BRPI0719367A2 - Processo para a preparação de nebivolol - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NEBIVOLOL A presente invenção relaciona-se a um processo para a preparação de Nebivolol e, mais particularmente, a um processo aperfeiçoado para a síntese de 6-flúor croman álcool enantiomericamente enriquecidos ou derivados de epóxido de fórmula
OH
em que ReX são aqui definidos; como intermediários úteis na preparação de Nebivolol.
Nebivolol (também aqui referido como NBV), uma mistura de quantidades iguais de [2S[2R*[R[R*]]]]a,a 1 -[imino-bis (metileno)]bis [6-flúor-croman-2-metanol] (também aqui
referido como d-NBV) de fórmula (IA)
e seu [2R [2S* [S [S*] ] ] ] enantiômero (também aqui referido como 1-NBV) de fórmula (IB)
Nebivolol é caracterizado por propriedades de bloqueio β-adrenérgico e é útil para o tratamento de hipertensão essencial. Ele tem propriedades básicas e pode ser convertidos em suas formas de sal de adição ácida 10
15
20
25
farmaceuticamente aceitável por tratamento com ácidos adequados. 0 sal de adição ácida cloridrato é o produto comercializado.
É bem compreendido na técnica que a síntese das estruturas moleculares de a, a'-[imino-bis(metileno)] bis[croman-2-metanol] é desafiadora para a pessoa habilitada, por causa dos 4 átomos de carbono assimétricos que produzem uma mistura de 16 estereoisômeros (no caso de substituição assimétrica) ou uma mistura de 10 estereoisômeros (no caso de substituição simétrica). Como é aparente a partir da presença da simetria topológica na estrutura de a,a' [imino-bis(metileno)]bis[6 - flúor-croman-
2-metanol], os seguintes gerados.
estereoisômeros podem ser
XCWrCÜ''
OH
MOUU) - KaVhxiaI
'XCwXCr
Ch OH
í/íásjv -
XXXwxr
CM
'XCWyOOv
bri OK
tSA&Ç - SAí-.Ttel
'XCwXOr'
XCWvOCr'
OK CH
<&ΛϊΛ-KAiraM
’XX)rXX’ 'XCVWO'1
CH OH OH CM
OH 0H
ΑΛ M>-WkdI
0 Pedido de Patente Européia EP 145067 descreve métodos para a preparação de α,α1 -[imino-bis(metileno)] bis[croman-2-metanol] substituído incluindo os derivados 6,6' bisflúor, que compreendem a redução de ácido croman-2- carboxílico no aldeído correspondente e então transformação do aldeído no epóxido correspondente como uma mistura de quatro, (R,S), (S,R), (RR) e (SS) estereoisômeros.
Estereoisômeros de epóxido, são separados por cromatografia em coluna em racêmico (R,S) e (S,R) epóxido (aqui mistura A) e racêmico (R,R) e (SfS) epóxido (aqui mistura B), que representam os intermediários chaves do processo.
Mistura A (R,S; S,R) ou, alternativamente, mistura B 10 (R,R; S,S) é tratada com benzil amina para gerar o produto benzilado racêmico, que reage subseqüentemente com a mistura B (R,R; S,S) ou mistura A (R,S; S,R), respectivamente, para gerar uma mistura racêmica que compreende quatro dos possíveis isômeros de Nebivolol 15 benzilado de acordo com o seguinte esquema sintético:
’χχχ,
í SfR J- . (ff, $>■ epÓMxdo i S1S J-, epóirijdo
/ \
{ S.R)-, epáüido A í StS^, epoxido B
25
( StS)', ÍRrftyepóxLâo
ίΙΛΛΛ ) , ÍKiAS} bcnaii-NebiuOIol /S1ASiSh. «AXÃ/ beriail-Nebiirolol
A mistura racêmica de Nebivolol acima pode ser 3 0 separada por cromatografia para gerar o diastereômero desejado como um par de enantiômeros (R,S,S,S ; S,R,R,R) que são desbenzilados para gerar Nebivolol puro (racemato).
Alternativamente, a mistura racêmica de quatro isômeros de benzil-Nebivolol pode ser desbenzilada e, de 5 acordo com a Patente U.S. 5.759.580, o Nebivolol puro (R,S,S,S; S,R,R,R) é separado dos diastereoisômeros indesejados (R,S,R,R; S,R,S,S) por cristalização do primeiro como um sal de cloridrato.
Todavia, ambos procedimentos mostram, como uma 10 principal desvantagem, a perda de pelo menos, 50% em peso do material. De fato, durante a separação cromatográfica ou a cristalização, os dois diastereoisômeros indesejados, que estão presentes em quantidades iguais comparados a Nebivolol, são desperdiçados.
0 Pedido de Patente Européia EP 334429 descreve um
processo para a preparação de Nebivolol que compreende a resolução de ácido 6-flúor-croman-carboxílico pelo uso de ( + ) - desidroabietilamina, a conversão dos enantiômeros únicos em duas misturas separadas de epóxidos 20 diastereoisoméricos e a separação de das misturas assim obtidas em quatro epóxidos enantiomericamente puros que são favoravelmente combinados para gerar I-NBV e d-NBV. Todavia, o processo sintético acima sofre de algumas desvantagens significativas:
a reação de resolução de ácido croman-carboxíIico não
é fácil e requer várias etapas de procedimento como formação de cloreto de acila, amidação, hidrólise, etc.; o agente de resolução é dispendiosa e é usada em quantidade estequiométrica; os rendimentos são muito baixos, respectivamente 11,3% para ácido (+)-(S)-croman-carboxíIico e 9,2% para ácido (-)-(R)-croman-carboxilico; a transformação de ácido carboxilico a epóxido é realizada em temperaturas muito baixas e ela requer precauções especiais para evitar racemização; o processo inteiro envolve uma 5 número muito grande de etapas assim requerendo custos adicionais sobre a escala de manufatura em termos de utilitários, mão de obra e tempo necessários para completar o ciclo de produção.
A existência dos 4 centros estereogênicos dirigiu a pessoa habilitada para a exploração de métodos estereo- seletivos para a preparação de I-NBV e d-NBV. Por exemplo, Johannes C. W. e cols. (J. Am. Chem. Soc., 12 0, 8.340-8.347, 1998) e Chandrasekhar S. e cols. (Tetrahedron 56, 6.33 9- 6.344, 2000) descrevem as preparações totais enantio- seletivas de d-NBV; An-Guang Yu e cols. (Synlett 9, 1.465- 1.467, 2005) ilustra um método para a construção de intermediários de croman quiral, e Yang Yun-Xu e cols. (Chinese Journal of Organic Chemistry, 25(2), 201-203, 2005 e o Pedido de Patente Chinesa CN 1629154) mostram a síntese e resolução de intermediários de ácido (R) e (S) 6- fluorcroman carboxilico úteis para a síntese de d-NBV e 1- NBV.
Abordagens sintéticas totais alternativas adicionais para a preparação de NBV podem ser encontradas nos seguintes pedidos de patente internacionais: WO 2004/041805, WO 2006/016376 e WO 2006/025070.
Ê conhecido na técnica o papel chave de derivados de 6-flúor-cromano epóxido na preparação de NBV.
Isso torna ainda mais crítica a função dos referidos 3 0 epóxidos em forma enantiomericamente pura em vista da estereoquímica específica do ingrediente farmaceuticamente ativo e perda no rendimento em produto racêmico desejado NBV devido ás reações de resolução nas etapas finais de preparação clássica.
Portanto, seria desejável o estudo de métodos alternativos para a preparação de epóxidos enantiomericamente enriquecidos ou precursores diretos desses que permitem sobrepujar as desvantagens do processo descrito na técnica.
Nos descobrimos surpreendentemente uma síntese fácil e eficiente de intermediários chaves úteis na preparação de I-NBV e d-NBV, por meio de resolução cinética hidrolítica ou aminolítica realizada em derivados de epóxido terminal 6-flúor-cromano racêmico.
É portanto um primeiro objetivo da presente invenção um processo para a separação de epóxido terminal racêmico de fórmula
O
(I)
em que R é um grupo de fórmula
o
O
para gerar um álcool substituído enantiomericamente enriquecido de fórmula em que X é grupo hidroxi ou amino; e, respectivamente, um epóxido enantiomericamente enriquecido de fórmula
(IJla) (H n>)
que compreende uma resolução cinética hidrolítica ou aminolítica realizada na presença de um complexo de catalisador não racêmico metal de transição-ligante.
Os epóxidos terminais racêmicos de fórmula I são intermediários na preparação de NBV e eles são obtidos de acordo com métodos conhecidos. Alguns processos sintéticos para a preparação dos substratos acima da presente invenção são descritos nos seguintes documentos: EP 0331078, US 4654362, WO 2004/041805, Synlett 2005, 9, páginas 1.465- 1.467 .
Um composto de fórmula Ia em que R é um grupo a 6- flúor-3,4-dihidro-l-benzopirano é preparado de acordo com a EP 145067 acima citada. 4-flúor-fenol reage com dimetil acetilenodicarboxilato para gerar um composto de fenoxi- etileno de fórmula
IV
que é hidrolisado em meio alcalino; o derivado de ácido dicarboxíIico assim obtido reage com ácido sulfúrico para gerar um composto de fórmula Que é convertido por hidrogenação catalítica em um composto de fórmula
Vl
v, COzH
Ácido 6-flúor-croman-carboxílico racêmico (VI) é
tratado com 1,11-carbonildiimidazol e é reduzido com hidreto de diisobutilalumínio em um composto de fórmula
VIl
CHO
15
que reage com hidreto de sódio e iodeto de trimetil sulfoxônio para gerar o epóxido correspondente como uma mistura de quatro (R,S), (SiR) , (R,R), and (S,S)
2 0 estereoisômeros de fórmula
o
Um composto de fórmula Ib em que R é um grupo 6-flúor-
4-oxo-4H-l-benzopirano é preparado pelo seguinte procedimento. Um composto de fórmula V é tratado com 1,1'- carbonildiimidazol e é reduzido com hidreto de diisobutilalumínio para gerar um composto de fórmula
30 que reage com hidreto de sódio e iodeto de trimetil sulfoxônio no epóxido racêmico correspondente de fórmula
0
Um composto de fórmula Ic em que R é um grupo 6-flúor- 4-oxo-l-benzopirano é preparado pelo seguinte procedimento. 5'-flúor-2’-hidroxiacetofenona reage com 2,2-dimetil-1,3 - dioxano-4-carbaldeído racêmico em meio alcalino para obter uma mistura de estereoisômeros de fórmula
que é tratada em meio ácido; o diol assim obtido reage com p-TsCl no composto tosilado correspondente de fórmula
o
Ib
0
O
IX
HO
que é tratada em meio alcalino para obter o epóxido correspondente como uma mistura de quatro (R,S), (S,R), (R,R), e (S,S) estereoisômeros de fórmula 10
Ic
Um composto de fórmula Id em que R é grupo 6-flúor cromen-2-il é preparado pelo seguinte procedimento. 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4-carbaldeido reage com reagente de vinil de Grignard para obter uma mistura de estereoisômeros de fórmula
Xl
que reage com 2-bromo-4-fluorfenol ou 2-bromo-4-fluorfenil acetato por catalisador de paládio para obter uma mistura de estereoisômeros de fórmula
20
25
XIS
que é tratada de acordo com procedimento usado para o composto IX para obter epóxido correspondente como uma mistura de quatro (R,S), (S,R), (R,R), and (S7S) estereoisômeros de fórmula F.
Id
Resoluções cinéticas hidrolíticas de epóxidos terminais catalisados por complexos de catalisador quiral 3 0 são bem conhecidas na técnica. Exemplos de resolução cinética de substratos cíclicos como epóxidos são descritos em U.S. 5.665.890, U.S. 5.929.232, U.S. 5.663.393, U.S. 6.262.278 e U.S. 2003/073855.
A resolução cinética hidrolítica ou aminolítica da invenção compreende o contato de um nucleófilo e uma mistura racêmica ou mistura diastereoisomérica de um composto de fórmula I na presença de um complexo catalisador não-racêmico de metal de transição-ligante.
Em particular, a resolução cinética compreende:
a) dissolução de um complexo catalisador em um
solvente aprótico ou prótico adequado;
b) ativação de um complexo catalisador por reação com um agente de oxidação adequado na presença de um ácido orgânico ou inorgânico;
c) contato do complexo catalisador ativo com uma
mistura racêmica ou mistura diastereoisomérica de um composto de fórmula I e um nucleófilo adequado; e d) filtração da mistura de reação.
Alternativamente, a resolução cinética compreende a
2 0 ativação do catalisador na presença do epóxido terminal de
acordo com as seguintes etapas:
a') contato de um agente de oxidação com uma mistura que compreende um composto racêmico ou diastereoisomérico de fórmula I, um complexo catalisador não racêmico, um
ácido orgânico ou inorgânico e um nucleófilo adequado; e b') filtração da mistura de reação.
Solventes apróticos adequados úteis na etapa de dissolução são tolueno, dicloro metano, clorofórmio e outros.
3 0 Solventes próticos adequados úteis na etapa de dissolução são alcoóis, preferivelmente, metanol, etanol e outros.
Agente de oxidação preferido é oxigênio, mais preferivelmente, introduzido na forma de ar.
5 Ácidos adequados úteis para preparar o complexo
catalisador ativo são ácidos de Bronsted. Preferivelmente, no processo de ativação da invenção são usados ácidos de Bronsted orgânicos. Mais preferivelmente, ácido aril ou alquil carboxílico como ácidos acético, propiônico, 10 isobutírico, fluoracético, benzóico, nitro benzóico, flúor benzóico, cloro benzóico e ciano benzóico são usados. Ainda mais preferivelmente, ácidos acético, benzóico e nitrobenzóico são usados.
Na etapa de contato, o complexo catalisador ativo pode ser usado diretamente como uma solução ou em forma sólida depois de precipitação.
A etapa de contato pode ser realizada em uma temperatura entre cerca de -10°C e cerca de 50°C. Preferivelmente, a etapa de contato é realizada em
2 0 temperatura ambiente.
Geralmente a resolução ocorre em 1 a 4 8 horas, preferivelmente, de um dia para o outro.
Etapa d/b', filtração, permite separar um álcool substituído enantiomericamente enriquecido de fórmula iia 25 ou IIb, que se precipita da mistura de reação, a partir de um epóxido enantiomericamente enriquecido de fórmula IIIa ou IIIb, que permanece no líquido principal. 0 referido epóxido de fórmula IIia ou IIIb pode ser, opcionalmente, isolado como derivado de benzil-amino álcool de acordo com 30 técnicas conhecidas. A resolução cinética hidrolítica ou aminolítica da invenção pode ocorrer com ou sem adição de solventes.
Geralmente a reação é realizada em éteres, alcoóis, solventes aromáticos ou alifáticos, solventes halogenados ou mistura desses.
Os solventes preferidos são terc-butil metil éter, álcool isopropílico, tolueno, heptano, diclorometano e outros.
Em geral, qualquer composto que tem um par reativo de elétrons e é capaz de unir um átomo de oxigênio ou nitrogênio ao substrato de fórmula I, é adequado como nucleófilo da resolução cinética da invenção.
Em particular, nucleófilos adequados de acordo com a invenção são nucleófilos de oxigênio como água, hidróxido, alcoóis, alcóxidos, carboxilatos ou peróxidos e nucleófilo de nitrogênio como azida, imida, amônia, hidrazina, carbamato ou amina.
Os referidos nucleófilos são usados para introduzir um átomo de oxigênio ou de nitrogênio na reação de abertura de
2 0 epóxido estereo-seletivo para gerar um composto de fórmula IIa ou IIb em que X é acima definido.
Em uma modalidade da invenção, a resolução cinética é realizada na presença de nucleófilo adequado capaz de gerar diretamente um composto de fórmula IIa ou IIb em que X é um
2 5 grupo hidroxi ou amino.
A pessoa habilitada perceberá que a reação de epóxido terminal de acordo com a invenção com nucleófilos adicionais pode gerar compostos funcionalizados que são facilmente convertidos a intermediários úteis na preparação
3 0 de NBV em que o resíduo X é grupo hidroxi ou amino, de acordo com técnicas conhecidas.
Nucleófilos de oxigênio preferidos são água, hidróxido e carboxilatos como acetato, benzoato, formato, cloroformato e outros.
Nucleófilos de nitrogênio preferidos são carbamato,
azida como sódio azida ou trimetilsilil azida, imida como ftlimida ou succinimida e outros.
Nucleófilos mais preferidos de acordo com a invenção são água e carbamato, em particular, um (Ci-C4) -alquil ou benzil carbamato.
Água e benzil carbamato são os mais preferidos.
Catalisadores de complexo de metal não racêmicos de acordo com a invenção são compostos por um grande ligante orgânico em complexo com um átomo de metal de transição.
Geralmente, os ligantes orgânicos são ligantes
tetradentados ou tridentados assimétricos em complexo com um átomo de metal.
Preferivelmente, ligante de salen ou semelhantes a salen quirais são usados no processo da invenção. Particularmente preferidos são ligantes de salen revelados nas patentes U.S. 5.665.890, U.S. 5.929.232, U.S. 5.663.393 e U.S. 6.262.278 acima mencionadas.
Em uma modalidade preferida o metal de transição é selecionado de Mn, Cr, V, Fe, Co, Mo, W, Ru e Ni.
Preferivelmente, o metal de transição é Co ou Cr, o
primeiro sendo o mais preferido.
Catalisadores de complexo de Co(II) não racêmicos preferidos são o catalisador (SiS)-Co(II) (salen) e catalisador (R7R)-Co(II) (salen), respectivamente,
3 0 representados pelas fórmulas Catalisador de Jacobstri
c οτιρ 1« xô ( sikn CoC II)
(RfH)H[ " ' BfS ( 3,5 -di-terc-butilsalicilideno)-
1,2-ciclo-Keiotlod±ajTdrvOG»jL·alto (II)
(S1SH+W/V-Bb( 3,5 -d±-terc-butilsal3ff'il~idierLo) -
1,2-ciclo-hAMartfdisrainoGobalto (II)
CASW 176763-62-5
CAS N* 188264-84-β
Em uma modalidade da invenção catalisador de complexo
de Co(II) (salen) é prontamente convertido ao catalisador de Co(III) (salen) ativo desejado que tem um contra-ânion de carboxilato por exposição ao ar e na presença de um ácido orgânico.
Ácidos orgânicos preferidos são ácido acético, ácido
benzóico e ácido p-nitro-benzóico.
Alternativamente, catalisador de Co (III) ativo isolado por precipitação é diretamente usado na resolução cinética da invenção.
Catalisadores de complexo de Co(III) não racêmicos
preferidos são (S,S)-Co (III) (salen) (p-nitro-benzoato) , (R,R)-Co (M) (salen) (p-nitro-benzoato) , (S,S)-Co (III)
(salen) (acetato) e (R1R)-Co(III) (salen) (acetato) .
O complexo catalisador está presente em uma quantidade que compreende de 0,01 a 10 mol% com relação a um composto de fórmula I, preferivelmente de 0,01 a 5 mol% e de 0,05 a
1 mol% que representa a modalidade mais preferida da invenção.
Em uma modalidade preferida da invenção, a resolução
3 0 cinética compreende a etapa de contato de oxigênio com uma mistura de um epóxidos terminais racêmicos de fórmula I, um catalisador de complexo de Co(II) não racêmico, um ácido aril ou alquil carboxílico e água ou um carbamato adequado de fórmula H2NCOOR em que R é acima definido, em uma temperatura e por um tempo suficientes para produzir uma mistura dos alcoóis 2-substituídos enantiomericamente enriquecidos de fórmula II e epóxidos enantiomericamente enriquecidos correspondentes de fórmula III.
Alternativamente, os referidos epóxidos terminais racêmicos de fórmula I fazem contato com água ou um carbamato adequado de fórmula H2NCOOR em que R é acima definido na presença de um complexo não racêmico ativo de Co(III) que tem um contra-íon de aril ou alquil carboxilato.
Ao final do processo de resolução os alcoóis 2- substituídos enantiomericamente enriquecidos de fórmula II são isolados por filtração e epóxidos enantiomericamente enriquecidos correspondentes de fórmula III são recuperados nos líquidos principais.
É um outro objetivo da presente invenção um processo para a separação de epóxido terminal racêmico de fórmula
para gerar um álcool substituído enantiomericamente enriquecido de fórmula
F em que X é acima definido;
e, respectivamente, um epóxido enantiomericamente enriquecido de fórmula
10
15
20
25
OU
(IiIa) (IIIb)
que compreende a resolução cinética hidrolítica ou aminolítica realizada na presença de um complexo catalisador de metal de transição-ligante não racêmico.
0 processo de acordo com a invenção é direcionado a resolução cinética de mistura racêmica ou
diastereoisomérica de 6-flúor croman epóxido terminal e derivados desse.
Portanto, é evidente para a pessoa habilitada que o processo da invenção pode ser aplicado a compostos parcialmente resolvidos de fórmula Ia.
Em uma modalidade da invenção a resolução cinética é realizada em compostos parcialmente resolvidos de fórmula Ia
(S.RhíS.SJ-ípÓjádo
(R1RK(R1S)- *pojtxdo
30
na forma de misturas diastereoisoméricas preparadas de acordo com métodos conhecidos como aqueles relatos nos documentos EP334429 acima citados.
Em uma modalidade preferida da invenção a resolução cinética é realizada em compostos parcialmente resolvidos de fórmula Ia {S,R)-,(R_,5)- epóxxdo A <S^K(R.K)-cpójcLdo B
5
na forma de misturas racêmicas (mistura A ou mistura
B) .
As duas misturas racêmicas são obtidas de acordo com técnicas conhecidas, em particular por cromatografia de
acordo com os documentos EP145067 acima citados.
É um outro objetivo da presente invenção um processo para a separação de epóxido terminal racêmico de fórmula Ia que também compreende a resolução parcial dos quatro estereoisômeros de fórmula Ia em mistura A e mistura B.
Portanto, uma mistura de quatro estereoisômeros de
epóxidos de fórmula Ia é separada, por exemplo, por cromatografia, para obter dois diastereoisômeros de epóxidos cada um deles sendo uma mistura racêmica, por exemplo, epóxido A como uma mistura de (R,S) e (S,R)
2 0 enantiômeros (mistura A) e epóxido B como uma mistura de
(R,R) e (S,S) enantiômeros (mistura B).
Preferivelmente, os dois epóxidos AeB, (R,S;S,R) racemato e (R,R;S,S) racemato fazem contato separadamente com, alternativamente:
(a) um catalisador de complexo de Co (II) não
racêmico, um ácido aril ou alquil carboxxlico e água ou benzil carbamato na presença de oxigênio;
(b) água ou benzil carbamato na presença de um complexo de Co (III) não racêmico tendo um contra-ânion de
3 0 aril ou alquil carboxilato; em que o contato é realizado em uma temperatura e por um tempo suficientes para produzir uma mistura dos alcoóis
2 - substituídos enantiomericamente enriquecidos de fórmula IIa ou IIb (diol ou carbamato) e de epóxidos enantiomericamente enriquecidos correspondentes de fórmula IIIa ou IIIb de acordo com o seguinte esquema sintético
10
RtR- S.S- δ-rac erriato
cotfS.S)-
FU*- «.δ- ε,s * S1R - misturai «póiõdos
U
Sípaiajao por C z oon&t o grafia 1- «tapa
Resolução Cixietxca 2. etapa
R.S- S,R.
ft.-race3ra.to
cat. (R1R)v
«jt (S.SK
15
20
25
OH OH J-CEfMKRl - Xiito(StS)- ♦ ,.0 AM. (StS) * AAt. (RR)- '*4 ' ,,0 A M (R.S>- *M. (5.m - * OH QH XCSo (5.R) · XMe (R1S) - 30
em que XeR são acima definidos
como acima relatado, os alcoóis 2-substituídos enantiomericamente enriquecidos de fórmula II são isolados por filtração (xxto) e os epóxidos enantiomericamente enriquecidos correspondentes de formula III são recuperados nos líquidos principais (A.M.) ou, opcionalmente, convertidos em derivado de benzil-amino álcool correspondente de acordo com técnicas conhecidas.
A presente invenção também fornece um processo para a produção de Nebivolol por uma resolução cinética de intermediários chaves de epóxido terminal de fórmula I.
É um outro objetivo da presente invenção um processo para a preparação de NBV que compreende a separação de epóxido terminal racêmico de fórmula
<-<1
0)
em que R é um grupo de fórmula
"o" · "o' . "" 's^ Ό' ^ Ό'
para gerar um álcool substituído enantiomericamente enriquecido de fórmula
R
15
OH OH
(Ua) (Hb)
20
25
em que X é grupo hidroxi ou amino;
e, respectivamente, um epóxido enantiomericamente enriquecido de fórmula
OU
30
(IIla) (UIb)
que compreende a resolução cinética hidrolítica ou
aminolítica realizada na presença de um complexo
catalisador de metal de transição-ligante não racêmico.
Opcionalmente, um composto de fórmula IIa ou IIb em que X deriva de um nucleófilo de oxigênio adequado da invenção, é convertido em um composto de fórmula IIa ou IIb em que X é um grupo hidroxi de acordo com técnicas conhecidas. Um diol enantiomericamente enriquecido de fórmula IIa ou IIb é, por sua vez, facilmente transformados em epóxido correspondente em que a estereoquímica é mantida de acordo com técnicas conhecidas. Por exemplo, um diol de fórmula 5 IIa ou IIb pode ser submetido a uma reação de tosilação e então reage com uma base para gerar o composto de epóxido desej ado.
Portanto, iniciando a partir de epóxidos enantiomericamente enriquecidos é possível obter I-NBV e d- NBV por combinação favorável de estereoisômeros únicos de acordo com métodos conhecidos.
Assim, os compostos de fórmula IIa ou IIb e, respectivamente, IIIa ou IIIb em que R é um grupo 6-flúor- 4-oxo-l-benzopirano são convertidos em I-NBV e d-NBV de acordo com o que é revelado em WO 2004/041805.
Em uma modalidade preferida da invenção, o (R,R)-diol enantiomericamente enriquecido de fórmula II ou um precursor desse, isolado por filtração a partir de uma mistura de reação produzida por contato de catalisador não 20 racêmico de (R,R)-Co com racemato B de epóxido (R,R;S,S) e opcionalmente hidrolisado para gerar derivado de diol, é tosilado ao (R,R)-tosilato correspondente;
subseqüentemente, o (R,R)-tosilato é convertido no (R,R)- epóxido correspondente de fórmula III de acordo com o seguinte esquema
30
0 (S,R)-epóxido enantiomericamente enriquecido de fórmula III, recuperado do líquido principal da mistura de reação produzido por contato de catalisador não racêmico de (S,S)-Co com racemato A de epóxido (R,S;S,R), reage com benzil amina para gerar o (S,R)-benzilamino-álcool 5 correspondente de acordo com o seguinte esquema
0 (S,R)-benzilamino-álcool reage com (R,R)-epóxido de formula III para gerar (S,R,R,R)-benzil Nebivolol; que é, por sua vez, desbenzilado por hidrogenação catalítica para obter d-NBV.
Por outro lado, o (S,S)-epóxido enantiomericamente enriquecido de fórmula III é convertido no (S,S)- 15 benzilamino-álcool correspondente que então reage com o (R,S)-epóxido obtido a partir do (R1S)-diol enantiomericamente enriquecido de fórmula II, para gerar (R,S,S,S)-benzil Nebivolol. O último é desbenzilado por hidrogenação catalítica para obter 1-NBV.
A seqüência acima descrita de operações representa
apenas uma das possíveis combinações pelas quais é possível preparar o I-NBV e d-NBV desejado.
Por exemplo, se catalisador de (S,S)-Co não racêmico é aplicado na resolução cinética em racemato B de epóxido 25 (R,R;S,S), e catalisador de (RiR)-Co não racêmico é aplicado em racemato A de epóxido (R,S;S,R), nós obtemos, como um resultado, que o procedimento de ligação é realizado entre os intermediários quirais correspondentes derivados do (S,S)-diol enantiomericamente enriquecido de 30 fórmula II e o (R, S)-epóxido de fórmula III para gerar (R,S,S,S) Nebivolol (2-NBV) e , entre os intermediários quirais correspondentes derivados do (SiR)-diol enantiomericamente enriquecido de fórmula II e o (R,R)- epóxido de fórmula III para gerar (SiRiR7R) Nebivolol (d- NBV)
Os procedimentos acima relatados não são limitantes do escopo da invenção, a pessoa habilitada perceberá que outras combinações de epóxidos e alcoóis substituídos são ainda possíveis e não fogem do espírito da invenção.
Alternativamente, um composto de fórmula IIa ou IIb em
que X deriva de um nucleófilo de nitrogênio adequado da invenção, é opcionalmente convertido em um composto de fórmula IIa ou IIb em que X é um grupo amino de acordo com técnicas conhecidas.
Portanto, um amino álcool enantiomericamente
enriquecido de fórmula IIa ou IIb is, por sua vez, é favoravelmente combinado com o epóxido enantiomericamente enriquecido correspondente adequado de fórmula IIIa ou IIIb para gerar, novamente, o I-NBV e d-NBV desejados.
2 0 Em uma modalidade preferida da invenção, a reação de
ligação de um composto de fórmula IIa ou IIb em que R é um grupo 6-flúor-3,4-dihidro- 1-benzopirano e X é um grupo -NHC(=0)ORi e Ri é acima definido compreende as seguintes etapas.
Um composto enantiomericamente enriquecido de fórmula
IIa ou IIb é, separadamente, hidrolisado no amino-álcool correspondente de acordo com o seguinte esquema
OH OH
30 em que X é —NHC(=0)0Ri e Ri é um grupo (Ci-C4)-alquil ou benzil;
e amino-álcool enantiomericamente enriquecido assim obtido reage com epóxido enantiomericamente enriquecido correspondente de fórmula IIIa ou IIIb para gerar I-NBV e d-NBV desejados de acordo com métodos conhecidos (Tetrahedron 2000, 56, 6339-6344).
Os compostos de fórmula IIa ou IIb e IIIa ou IIIb em que R é grupo 6-flúor cromen-2-il ou 6-flúor-4-oxo-4H-l- benzopirano são convertidos em compostos de fórmula IIa ou IIb e IIIa ou IIIb em que R é um grupo 6-flúor-3,4-dihidro-
1-benzopirano e, respectivamente, 6-flúor-4-oxo-l- benzopirano de acordo com técnicas conhecidas como por reação de redução.
Como aqui usado, os símbolos ReS mostram a
configuração absoluta nos átomos de carbono assimétricos; um triângulo sólido representa uma ligação na configuração superior; um triângulo tracejado representa uma ligação na configuração inferior; uma linha ondulada denota que a 20 ligação pode ser na configuração superior ou inferior e o asterisco significa que o átomo de carbono adjacente é um átomo de carbono assimétrico.
0 termo "mistura racêmica" refere-se a um composto na forma de uma mistura de estereoisômeros que são enantiômeros. O termo "mistura diastereomérica" refere-se a um composto na forma de uma mistura de estereoisômeros que não são enantiômeros.
0 termo "não racêmico" com relação ao catalisador quiral refere-se à preparação de catalisador que tem mais
3 0 que 5 0% de um dado enantiômero, preferivelmente pelo menos 75%.
A abreviação "Ph" como aqui usado representa o grupo fenil. A abreviação "Bn" como aqui usado representa o grupo benzil. A abreviação "Ts" como aqui usado representa o 5 grupo tosil.
0 termo "ácido de Bronsted" como aqui usado refere-se a qualquer entidade molecular que seja capaz de doar um próton.
A presente invenção desenvolve uma via estereo- 10 seletiva simples que permite a síntese de estereoisômeros de NBV únicos, ativos. De acordo com a invenção, os epóxidos de crotnan chaves são separados em dois diastereoisômeros ambos em mistura racêmica e, subseqüentemente, convertidos nos quatro estereoisômeros do 15 referido epóxido ou derivados de amino álcool correspondentes.
Uma combinação cuidadosa dos referidos
estereoisômeros, de acordo com técnicas conhecidas, leva apenas às formas I-NBV e d-NBV desejadas.
Há várias vantagens nessa síntese.
0 agente de resolução é usado em quantidade catalítica.
A resolução do epóxido racêmico por resolução cinética hidrolítica ou aminolítica da invenção é um processo muito 25 fácil porque ele apenas requer a etapa de filtração para separar um enantiômero como um álcool 2 - substituído enantiomericamente enriquecido de fórmula IIa ou IIb ,que se precipita da mistura de reação, a partir do segundo enantiômero como um epóxido enantiomericamente enriquecido
3 0 de fórmula IIIa ou IIIb, que permanece no líquido principal.
O epóxido enantiomericamente enriquecido de fórmula IIIa ou IIIb, recuperado do líquido principal, pode ser usado sem purificação ou, opcionalmente, isolado como derivado de benzil-amino álcool.
A resolução cinética hidrolítica ou aminolítica da invenção fornece álcool 2 - substituído enantiomericamente enriquecido de fórmula IIa ou IIb e, respectivamente, epóxido enantiomericamente enriquecido de fórmula IIIa ou 10 IIIb dotado com pureza ótica muito alta (por exemplo, maior que 9 9%).
0 processo inteiro envolve um menor número de etapas que os métodos previamente descritos e permite que seja evitada a formação de diastereoisômeros indesejados de 15 Nebivolol que podem ser descartados. Desse modo, a eficiência geral do processo é amplamente aumentada e como uma conseqüência, o custo da produção do ingrediente farmaceuticamente ativo pode, em princípio, ser diminuído.
De fato, de acordo com a invenção a mistura racêmica de epóxido AeB são apenas convertidas em substratos quirais que são inteiramente usados na preparação de NBV.
Em outras palavras, o processo da invenção leva apenas um intermediários dotado com estereoquímica adequada para preparar I-NBV e d-NBV desejados evitando perda em material útil.
Um aspecto adicional da presente invenção refere-se a um composto de fórmula:
Éster benzílico de ácido [(R)-2-((R)-6-flúor-croman-2- il) -2-hidroxi-etil]-carbâmico;
Éster benzílico de ácido [(S)-2-((S)-6-flúor-croman-2- il) -2-hidroxi-etil]-carbâmico;
Éster benzílico de ácido [(R)-2-((S)-6-flúor-croman-2-
il) -2-hidroxi-etil]-carbâmico;
Éster benzílico de ácido [(S)-2-((R)-6-flúor-croman-2- il)-2-hidroxi-etil]carbâmico;
como intermediários úteis na preparação de d-NBV e 1-
NBV.
Um aspecto adicional da presente invenção refere-se ao uso de catalisadores de (SiS)-Co (salen) ou (RjR)-Co
(salen) na resolução reação de epóxido terminal de fórmula I.
Um aspecto adicional da presente invenção refere-se ao uso de catalisadores de (S1S)-Co (salen) e (RfR)-Co (salen) na preparação de NBV.
Uma modalidade prática do processo da presente
invenção compreende a separação opcional de um composto de fórmula Ia em mistura racêmica A e mistura racêmica B; as referidas misturas racêmicas AeB são, separadamente, submetidas a uma resolução cinética aminolítica ou
hidrolítica na presença de um complexo catalisador não racêmico de metal de transição-ligante adequado preferivelmente um complexo catalisador não racêmico de (RfR ou SfS) salen Cof para gerar um álcool substituído enantiomericamente enriquecido de fórmula IIa ou IIb e,
2 5 respectivamente um epóxido enantiomericamente enriquecido
de fórmula IIIa ou IIIb; então, um álcool substituído de fórmula IIa ou IIb da resolução de mistura A ou mistura B é convertido em epóxido correspondente ou amino álcool, em que a estereoquímica é mantida, e reage com um epóxido
3 0 enantiomericamente enriquecido de fórmula IIIa ou IIIb da resolução de mistura B ou, respectivamente, mistura A ou derivado de benzil amino álcool correspondente desse; os últimos compostos são então convertidos em d-NBV ou I-NBV ou sais desses de acordo com métodos conhecidos.
Deve-se entender que embora a invenção seja descrita
junto com das modalidades preferidas dessa, aqueles habilitados na técnica estão cientes de que outras modalidades podem ser feitas sem fugir do espírito da invenção.
Para melhor ilustrar a invenção os seguintes exemplos
são agora apresentados.
Exemplo 1
Síntese de (R)-1-( (R)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)-
etano-1,2-diol
O catalisador (R,R)-(-)-N,N1-Bis-(3,5-di-terc-
butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diaminocobalto-(II)
(29,6 mg) foi dissolvido em tolueno (0,5 ml) e tratado com ácido 4-nitro-benzóico (16,5 mg) . A solução foi deixada em agitação em temperatura ambiente aberta ao ar por 1 hora
2 0 por cujo tempo a cor mudou de laranj a-vermelhado para marrom escuro.
A uma solução de catalisador o (±)-[IS*(S*)]-6-flúor- 3,4-dihidro-2-(oxiran-2-il)-2H-cromeno (5,121 g) e MTBE (6 ml) foram adicionados e a mistura obtida foi tratada com H2O (0,237 g).
A reação foi deixada em agitação a 25°C por 3 horas por cujo tempo uma mistura heterogênea foi obtida.
A reação foi diluída com heptano (5 ml) e resfriada a 0°C. Depois de 2 horas o sólido foi coletado por filtração a vácuo e enxaguado com heptano/MTBE 1/1 (10 ml) para gerar o diol de título como um pó branco (2,47 g, Pureza por HPLC: 99%, e.e. > 99%).
RMN: δΗ (4 0 0 MHz; CDCl3) 6,82-6,73 (3H, m) , 4,10-4,03 (1H, m) , 3,89-3,75 (3H, m) , 2,93- 2,74 (2H, m) , 2,65 (1H, b) ,
2,10 (1H, b), 2,04-1,90 (2H, m).
Exemplo 2
Síntese de (R)-1-((S)-6-flúor-3, 4-dihidro-2H-cromen-2-il)-
etano-1,2-diol
0 catalisador (R,R)-(-)-N,N1-Bis-(3,5-di-terc-
butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diaminocobalto-(II)
(54,9 mg) foi dissolvido em tolueno (2 ml) e tratado com ácido acético (11 mg). A solução foi deixada em agitação em temperatura ambiente aberta ao ar por lhe foi concentrada in vacuum para obter um sólido bruto marrom.
O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em (±)-[IS*(R*)]-6-flúor-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-il)-2H- cromeno (I g) e MTBE (2 ml) e a mistura obtida foi tratada com H2O (0,046 g) .
A reação foi deixada em agitação a 250C por 21 horas por cujo tempo a mistura heterogênea foi obtida.
A reação foi resfriada a 0°C e depois de 1 hora o sólido foi coletado por filtração a vácuo e enxaguado com MTBE (2 ml) para gerar o diol de título como um pó branco (0,417 g, Pureza por HPLC: 98%, e.e. > 99%).
RMN: δΗ (4 0 0 MHz; CDCl3) 6,83-6,69 (3H, m, Ar), 4,05-3,98 (1H, m) , 3,90-3,80 (3H, m) , 2,91-2,74 (2H, m) , 2,18-2,11 (1H, m) , 1, 91-1, 81 (1H, m) .
Exemplo 3
Síntese de (S)-1- ( (R)-6-flúor-3, 4-dihidro-2H-cromen-2-il)-
etano-1,2-diol O catalisador (S, S)-(-)-N,N'-Bis-(3,5-di-terc-
butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diaminocobalto-(II)
(54,9 mg) foi dissolvido em tolueno (2 ml) e tratado com AcOH (11 mg) . A solução foi deixada em agitação em temperatura ambiente aberta ao ar por 1 hora e foi concentrada in vacuo para obter um sólido bruto marrom.
O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em (±)-[IS*(R*)]-6-flúor-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-il)-2H- cromeno (I g) e MTBE (2 ml) e a mistura obtida foi tratada com H2O (0,046 g).
A reação foi deixada em agitação a 25°C por 21 horas por cujo tempo a mistura heterogênea foi obtida.
A reação foi resfriada a O0C e depois de 1 hora o sólido foi coletado por filtração a vácuo e enxaguado com MTBE (2 ml) para gerar o diol de título como um pó branco (0,417 g, Pureza por HPLC: 98%, e.e. > 99%).
RMN: δΗ (4 0 0 MHz; CDCl3) 6,83-6,69 (3H, m, Ar), 4,05-
3,98 (1H, m), 3,90-3,80 (3H, m), 2,91-2,74 (2H, m), 2,18-
2,11 (1H, m), 1,91-1,81 (1H, m).
2 0 Exemplo 4
Síntese de (R)-1-( (S)-6-flúor-3 , 4-dihidro-2H-cromen-2-il)- etano-1,2-diol e de (S)-2-(benzilamino)-1-((R) -6-flúor-3,4- dihidro-2H-cromen-2-il) -etanol
Parte A: o catalisador (R, R)-(-)-N,N1-Bis(3,5-di-terc- 25 butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano diamino-cobalto-(II) (60 mg) foi dissolvido em tolueno (5 ml) e tratado com ácido 4-nitro-benzóico (34,9 mg). A solução foi deixada em agitação em temperatura ambiente aberta ao ar por 1 hora e foi concentrada in vacuo para obter um sólido bruto marrom.
3 0 O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em (±)-[IS*(R*)]- 6-flúor-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-il)-2H- cromeno (4 g) e MTBE (4 ml) e a mistura obtida foi tratada com H2O (0,96 g) .
A reação foi deixada em agitação a 250C por 16 horas por cujo tempo a mistura heterogênea foi obtida.
A reação foi diluída com heptano (4 ml) e resfriada a 0°C. Depois de 2 horas o sólido foi coletado por filtração a vácuo e enxaguado com heptano/MTBE 1/1 (4 ml) para gerar o diol de título como um pó branco (1,2 g, Pureza por HPLC: 99%, e.e. > 99%).
Parte B: o filtrado foi concentrado por evaporação rotatória e etanol (10 ml) e benzilamina (3,3 g) foram adicionados ao resíduo. A mistura foi aquecida a 80°C e depois de 2 horas foi concentrada ín vacuum para obter um 15 resíduo oleoso. Esse foi diluído com tolueno (20 ml) e lavado com H2O (3 x 20 ml) . A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cristalização com etanol para gerar o benzilamino-álcool de título como um pó branco (1,4 g, Pureza por HPLC: 94%, e.e. > 99%).
RMN: δΗ(400 MHz; CDCl3) 7,37-7,27 (5H, m, Ar), 6,82-
6,67 (3H, m, Ar), 3,9-3,7 (4H, m), 3,0-2,95 (1H, dd), 2,88-
2,71 (3H, m) , 2,18-2,09 ( 1H, m) , 1,9-1,75 (1H, m) .
Exemplo 5
Síntese de (S)-1-((S)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)- etano-1,2-diol e de (R)-2-(benzilamino)-1-((R)-6-flúor-3, 4-
dihidro-2H-cromen-2-il)-etanol Parte A: o catalisador (S,S)-(+)-N,N'-Bis(3,5-di-terc- butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano diamino-cobalto-(II) (18,2 mg) foi dissolvido em tolueno (3 ml) e tratado com ácido 4-nitrobenzóico (10,8 mg) . A solução foi deixada em agitação em temperatura ambiente aberta ao ar por 1 hora e foi concentrada in vacuum para obter um sólido bruto marrom.
0 resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em (±)~[1S*(S*)]-6-flúor-3,4-dihidro-2-(oxiran-2 -il)-2H-
cromeno (3 g) e MTBE (4 ml) e a mistura obtida foi tratada com H2O (0,13 9 g).
A reação foi deixada em agitação a 250C por 18 horas por cujo tempo a mistura heterogênea foi obtida.
A reação foi diluída com heptano (8 ml) e resfriada a
0°C. Depois de 2 horas o sólido foi coletado por filtração a vácuo e enxaguado com heptano/MTBE 1/1 (2 ml) para gerar o diol de título como um pó branco (1,24 g, Pureza por HPLC: 97,5 %, e.e. > 99%).
Parte B: o filtrado foi concentrado por evaporação
rotatória e o heptano/tolueno 9/1 (10 ml) e benzilamina (2,48 g) foram adicionados ao resíduo. A mistura foi aquecida a 80 0C e depois de 4 horas foi deixado em aquecimento até a temperatura ambiente e o sólido foi 20 coletado por filtração a vácuo para gerar o benzilamino- álcool de título como um pó branco (0,94 g, Pureza por HPLC: 99%, e.e. > 99%).
RMN: δΗ (4 0 0 MHz; CDCl3) 7,39-7,27 (5H, m, Ar), 6,82-
6,67 (3H, m, Ar), 4,0-3,76 (4H, m) , 3,97-2,7 (4H, m) , 2,0- 1,8 (2H, m).
Exemplo 6
Síntese de éster benzílico de ácido [(R)-2-((R) -6-flúor- croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico
O catalisador (R,R)-(-)-N,N'-Bis(3,5-di-terc-
butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diaminocobalto-(II) (42 mg) foi dissolvido em MTBE (2 ml) e tratado com ácido 4- nitro-benzóico (22 mg) . A solução foi deixada em agitação em temperatura ambiente aberta ao ar por 1 hora por cujo tempo a cor mudou de laranja-vermelhado para marrom escuro.
A uma solução de catalisador benzil carbamato (116 mg)
e MTBE (0,5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 h, então o ( + )- [IS*(S*)]-6- flúor-3,4-dihidro-2-(oxiran-2-il)-2H-cromeno (324 mg) e MTBE (1 ml) foram adicionados e agitação foi continuada de um dia para o outro.
Uma mistura heterogênea foi obtida e o sólido foi coletado por filtração a vácuo e enxaguado com MTBE (1,5 ml) para gerar o CBZ-amino-álcool de título como um pó branco (Pureza por HPLC: 99%, e.e. > 99%).
RMN: δΗ(400 MHz; CDCl3) 7,37-7,27 (5H, m, Ar), 6,82-
6,72 (3H, m, Ar), 5,34 (1H, sb) , 5,10 (2H, s), 3,93-3,87 (1H, ddd) , 3,85-3,75 (1H, m) , 3,55-3,37 (2H, m) , 2,9-2,7 (3H, m), 2,1-2,0 (1H, m), 1,95-1,80 (1H, m)
Exemplo 7
Síntese de éster benzílico de ácido [(S)-2-((S)-6-flúor-
croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico
O catalisador (S,S)-(+)-N,N'-Bis(3,5-di-terc-
butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino-cobalto-(II) (14,5 mg) foi dissolvido em tolueno (1 ml) and tratado com 25 ácido 4-nitro-benzóico (8 mg) . A solução foi deixada em agitação em temperatura ambiente aberta ao ar por 1 hora e foi concentrada in vacuum para obter um sólido bruto marrom.
Ao resíduo de catalisador resultante benzil carbamato (97 mg), MTBE (0,5 ml) e (±)-[IS*(S*)]-6-flúor-3,4-dihidro- 2-(oxiran-2-il)-2H-cromeno (250 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
Uma mistura heterogênea foi obtida e o sólido foi coletado por filtração a vácuo e enxaguado com MTBE para gerar o CBZ-amino-álcool de título como um pó branco (Pureza por HPLC: 99%, e.e. > 99%).
Exemplo 8
Síntese de éster benzílico de ácido [(S)-2-((R)-6-flúor- croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico
0 catalisador (S,S)-(+)-N,N'-Bis-(3,5-di-terc-
butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diaminocobalto-(H) (58 mg) foi dissolvido em diclorometano (3,0 ml) e tratado com ácido 4-nitro benzóico (35 mg) . A solução foi deixada em 15 agitação em temperatura ambiente aberta ao ar por 1 hora por cujo tempo a cor mudou de laranj a-verme lhado para marrom escuro e então foi concentrada in vacuo para obter um sólido bruto marrom.
Ao resíduo de catalisador resultante benzil carbamato (176 mg), MTBE (0,5 ml) e (±) - [IS*(R*)] -6-flúor-3,4- dihidro-2-(oxiran-2-il)-2H-cromeno (450 mg) foram
adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
Uma mistura heterogênea foi obtida e o sólido foi coletado por filtração a vácuo e enxaguado com MTBE para gerar o CBZ-amino-álcool de título como um pó branco (112 mg, Pureza por HPLC: 99%, e.e. > 99%).
RMN: Ôh (400 MHz; CDCl3) 7,42-7,32 (5H, m, Ar), 6,84- 6,70 (3H, m, Ar), 5,25 (1H, sb) , 5,14 (2H, s) , 3,97-3,91 (1H, m) , 3,87-3,81 (1H, m) , 3,74-3,65 (1H, m) , 3,44-3,34 (IH, m) , 2,91-2,74 (2Η, m) , 2,25-2,15 (1Η, m) , 1,90-1,78 (IH, m)
Exemplo 9
Síntese de éster benzílico de ácido [(R)-2-((S)-6-flúor- croman-2-il)-2-hidroxi-etill-carbâmico
0 catalisador (R,R)-(+)-N,N1-Bis-(3,5-di-terc-
butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano-diamino cobalto-(II) (29 mg) foi dissolvido em diclorometano (1,5 ml) e tratado com ácido 4-nitrobenzóico (16 mg). A solução foi deixada em 10 agitação em temperatura ambiente aberta ao ar por 1 h por cujo tempo a cor mudou de laranja-vermelhado para marrom escuro e então foi concentrada in vacuo para obter um sólido bruto marrom.
Ao resíduo de catalisador resultante benzil carbamato (175 mg), MTBE (0,5 ml) e (±) - [IS*(R*)] -6-flúor-3,4- dihidro-2-(oxiran-2-il)-2H-cromeno (450 mg) foram
adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro.
Uma mistura heterogênea foi obtida e o sólido foi coletado por filtração a vácuo e enxaguado com MTBE para gerar o CBZ-amino-álcool de título como um pó branco (Pureza por HPLC: 99%, e.e. > 99%).
Exemplo 10
Síntese de 2-amino-146-flúor-(2R)-3H,4H-2-2cromenil]- (IR) - etan-l-ol
A uma solução de éster benzílico de ácido [(R)-2-((R)- 6-flúor-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]carbâmico (0,250 g) em metanol seco (5 ml) em temperatura ambiente foi adicionado 10% Pd-carvão (8 mg) e foram agitados sob atmosfera de
3 0 hidrogênio (3 bar (300 kPa)). Depois de 8 horas a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o composto de título (0,14 g) como um óleo.
Exemplo 11
Síntese de 2-amino-l-[6-flúor-(2R)-3H,4H-2-2cromenil]- (IS) -
etan-l-ol
A uma solução de éster benzílico de ácido [(S)-2-((R) - 6-flúor-croman-2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico (0,250 g) em metanol seco (5 ml) em temperatura ambiente foi adicionado 10% Pd-carvão (8 mg) e foram agitados sob atmosfera de hidrogênio (3 bar (300 kPa)).
Depois de 8 horas a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob vácuo para gerar o composto de título (0,14 g) como um óleo.
Exemplo 12
Síntese de (-)-(R,S,S,S)-a, a'-imino-bis-(metileno)-bis-(6- flúor-3,4-dihidro-2H,l-benzopiran-2-metanol)-cloridrato
O líquido principal obtido no Exemplo 6 foi concentrado por evaporação rotatória e o resíduo foi 20 dissolvido em t-butanol seco (5 ml) . 2-amino-1- [6-flúor- (2R)-3H,4H-2-2cromenil]- (IS)-etan-l-ol e uma quantidade catalítica de BF3-O(Et)2 foram adicionados e a mistura resultante foi refluída por 4 horas.
O solvente foi removido sob vácuo e lavado com salmoura e extraído com acetato de etila e seco sobre Na2SO4. Os voláteis foram concentrados e o resíduo dissolvido em EtOH e gás de HCl seco foi passado através da solução para formar o sal de cloridrato do título.
RMN: δΗ (4 0 0 MHz; CD3OD) 6,84-6,74 (6H, m) , 4,12-3,89 (4H, m), 3,52-3,18 (4H, m), 2,96-2,77 (4H, m), 2,28-2,20 (1 H, m) , 2,05-1,86 (2Η, m) , 1,83-1,72 (1Η, m) .
Exemplo 13
Síntese de (+)-(S,R,R,R)-α,α'-imino-bis-(metileno)-bis-(6- flúor-3,4-dihidro-2H,1-benzopiran-2-metanol)-cloridrato
0 líquido principal obtido no Exemplo 8 foi
concentrado por evaporação rotatória e o resíduo foi dissolvido em t-butanol seco (5 ml) . 2-amino-l-[6-flúor- (2R)-3H,4H-2-2cromenil]- (IR)-etan-l-ol e uma quantidade catalítica de BF3.O(Et)2 foram adicionados e a mistura resultante foi refluída por 4 horas.
0 solvente foi removido sob vácuo e lavado com salmoura e extraído com acetato de etila e seco sobre Na2SO4. Os voláteis foram concentrados e o resíduo dissolvido em EtOH e gás de HCl seco foi passado através da solução para formar o sal de cloridrato do título.
RMN: δΗ (4 0 0 MHz; CD3OD) 6,84-6,74 (6H, m) , 4,12-3,89 (4H, m), 3,52-3,18 (4H, m), 2,96-2,77 (4H, m), 2,28-2,20 (1
H, m) , 2,05-1,86 (2H, m) , 1,83-1,72 (1H, m) .
Exemplo 14
Síntese de (S)-1-((R)-6-flúor-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il)- etano-1,2-diol e de (R)-2-(benzilamino)-1-((R) -6-flúor-3,4- dihidro-2H-cromen-2-il)-etanol Parte A: o catalisador (S,S)-(-)-N,N1-Bis -(3,5-di- terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclo-hexano diamino-cobalto- (II) (12,0 mg) foi dissolvido em tolueno (0,1 ml) e tratado com AcOH (6,6 mg) . A solução foi deixada em agitação em temperatura ambiente aberta ao ar por 1 hora e foi concentrada in vacuo para obter um sólido bruto marrom.
O resíduo de catalisador resultante foi dissolvido em
3 0 (2R)-6-flúor-2-[(2S)-oxiran-2-il] -3,4-dihidro-2H-cromeno (0,97 g) , (2R)-6 -flúor-2 - [(2R)-oxiran-2 -il]-3,4-
dihidro-2H cromeno (0,97 g) [mistura diastereoisomérica (R,R)-, (R,S)-epóxido) ] e MTBE (2,36 ml) e a mistura obtida foi tratada com H2O (0,099 g) .
A reação foi deixada em agitação a 250C por 24 horas
por cujo tempo a mistura heterogênea foi obtida.
A reação foi resfriada a 5 0C e depois de 1 hora o sólido foi coletado por filtração a vácuo e enxaguado com MTBE (2,8 ml) para gerar o diol de título como um pó branco (0,613 g, Pureza por HPLC: 97,7 %, e.e. > 99% ).
Parte B: o filtrado foi tratado de acordo com o procedimento experimental descrito no Exemplo 5, Parte B, para gerar o benzilamino-álcool de título como um pó branco.
RMN: δΗ(400 MHz; CDCl3) 6,83-6,69 (3H, m, Ar), 4,05-
3,98 (1H, m) , 3,90-3,80 (3H, m) , 2,91-2,74 (2H, m) , 2,18-
2,11 (1H, m), 1,91-1,81 (1H, m).
RMN: δΗ (4 0 0 MHz; CDCl3) 7,39-7,27 (5H, m, Ar), 6,82-
6,67 (3H, m, Ar), 4,0-3,76 (4H, m), 3,97-2,7 (4H, m), 2,0- 1,8 (2H, m).
Exemplo 15
Síntese de (R)-1-( (S)-6-flúor-3 , 4-dihidro-2H-cromen-2-il)- etano-1,2-diol e de (S)-2-(benzilamino)-1-((S)-6-flúor-3,4-
dihidro-2H-cromen-2-il)-etanol
Com trabalho de acordo com o procedimento experimental
descrito no Exemplo 14 mas na presença de catalisador de (R, R)-(-)-N,N1-Bis(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2- ciclo-hexano-diaminocobalto-(II) , foi realizada uma resolução cinética hidrolítica na mistura
diastereoisomérica de (S,R)-,(S,S)-epóxido para gerar os compostos de diol de título e benzilamino-álcool como pós brancos.
Claims (28)
1. Processo para a separação de epóxido terminal racêmico de fórmula <formula>formula see original document page 41</formula> (I) em que R é um grupo de fórmula <formula>formula see original document page 41</formula> para gerar um álcool substituído enantiomericamente enriquecido de fórmula <formula>formula see original document page 41</formula> em que X é grupo hidroxi ou amino; e, respectivamente, um epóxido enantiomericamente enriquecido de fórmula caracterizado pelo fato de que compreende uma resolução cinética hidrolítica ou aminolítica realizada na presença de um complexo de catalisador metal de transição-ligante não racêmico.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ligante é um ligante de salen quiral.
3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o metal de transição é Co.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o complexo catalisador de metal de transição-ligante não racêmico é um complexo catalisador de Co-(salen).
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o complexo catalisador não racêmico é catalisador de (SfS)-Co(II) (salen) ou catalisador de (RfR)-Co(II) (salen).
6. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o complexo catalisador não racêmico é selecionado de (S,S)-Co (III) -(salen)-(p-nitro- benzoato) , (R,R)-Co (III) -(salen)-(p-nitro-benzoato) , (S,S)- Co(III) -(salen)-(acetato) e (R,R)-Co (III) -(salen)- (acetato).
7. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de complexo catalisador é de 0,01 a 10 mol% com relação a um composto de fórmula I.
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a referida quantidade é de0,01 a 5 mol%.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a referida quantidade é de0,05 a 1 mol%.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida resolução cinética hidrolítica ou aminolítica compreende o contato de um nucleófilo e uma mistura racêmica ou mistura diastereoisomérica de um composto de fórmula I na presença de um complexo catalisador de metal de transição-ligante não racêmico.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a etapa de contato é realizada em uma temperatura entre cerca de -IO0C e cerca de 500C.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a etapa de contato é realizada em temperatura ambiente.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o referido nucleófilo é água, hidróxido, carboxilato, carbamato, azida ou imida.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido nucleófilo é água.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o referido nucleófilo é benzil carbamato.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referida resolução cinética compreende: a) dissolução de um complexo catalisador em um solvente aprótico ou prótico adequado; b) ativação de um complexo catalisador por reação com um agente de oxidação adequado na presença de um ácido orgânico ou inorgânico; c) contato do complexo catalisador ativo com uma mistura racêmica ou mistura diastereoisomérica de um composto de fórmula I e um nucleófilo adequado; e d) filtração da mistura de reação.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a referida resolução cinética compreende: a') contato de um agente de oxidação com uma mistura que compreende um composto racêmico ou diastereoisomérico de fórmula I, um complexo catalisador não racêmico, um ácido orgânico ou inorgânico e um nucleófilo adequado; e b1) filtração da mistura de reação.
18. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que o agente de oxidação é oxigênio.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o oxigênio é introduzido na forma de ar.
20. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que na ativação do complexo catalisador orgânico são usados ácidos de Bronsted.
21. Processo para a separação de epóxido terminal racêmico de fórmula <formula>formula see original document page 44</formula> para gerar um álcool substituído enantiomericamente enriquecido de fórmula <formula>formula see original document page 44</formula> em que X é acima definido; e, respectivamente, um epóxido enantiomericamente enriquecido de fórmula <formula>formula see original document page 45</formula> caracterizado pelo fato de que compreende a resolução cinética hidrolitica ou aminolítica realizada na presença de um complexo catalisador de metal de transição-ligante não racêmico.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a referida resolução cinética hidrolitica ou aminolítica é realizada em compostos de fórmula Ia parcialmente resolvido de fórmula Ia na forma de misturas diastereoisoméricas.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a referida resolução cinética hidrolitica ou aminolítica é realizada em compostos de fórmula Ia parcialmente resolvido de fórmula Ia <formula>formula see original document page 45</formula> na forma de misturas racêmicas.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por também compreender a resolução parcial dos quatro estereoisômeros de fórmula Ia em mistura A e mistura B.
25. Processo para a preparação de NBV caracterizado pelo fato de que compreende a separação de epóxido terminal racêmico de acordo com a reivindicação 1.
26. Composto caracterizado por ter a fórmula: éster benzílico de ácido [(R)-2-((R)-6-flúor-croman-2- il) -2-hidroxi-etil]-carbâmico; éster benzílico de ácido [(S)-2-((S)-6-flúor-croman- 2-il)-2-hidroxi-etil]-carbâmico; éster benzílico de ácido [(R)-2-((S)-6-flúor-croman-2- il) -2-hidroxi-etil]carbâmico; éster benzílico de ácido [(S)-2-((R)-6-flúor-croman-2- il)-2-hidroxi-etil]carbâmico.
27. Uso do complexo catalisador de (SiS)-Co (salen) ou (R,R)-Co (salen) caracterizado por ser na separação de epóxido terminal racêmico de fórmula I.
28. Uso do complexo catalisador de (S7S)-Co (salen) ou (R7R)-Co (salen) caracterizado por ser na preparação de NBV.
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