BRPI0719568A2 - Derivados de amino quinazolinas com propriedades de redução de plaquetas sanguíneas - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS 10
15
20
DE AMINO QUINAZOLINAS COM PROPRIEDADES DE REDUÇÃO DE PLAQUETAS SANGUÍNEAS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à descoberta de pró-fármacos de análogos 3- ou 5- substituídos do agente anagrelida redutor seletivo de pla- quetas o qual tem potencial reduzido para efeitos colaterais cardiovasculares e o qual, portanto, deve levar à adesão melhorada do paciente e à seguran- ça no tratamento de doenças mieloproliferativas. Mais especificamente, a presente invenção se refere a pró-fármacos de certos derivados de imidazo- quinazolinas os quais têm utilidade como agentes redutores de plaquetas em humanos. Os compostos da presente invenção funcionam pela inibição da formação de plaqueta sanguínea.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Cloridrato de Anagrelida (Agrylin®, Xagrid®) é uma nova imida- zoquinazolina oralmente administrada a qual reduz seletivamente a conta- gem de plaquetas em humanos e é usada para tais propósitos no tratamento de doenças mieloproliferativas (MPDs), tal como trombocitemia essencial (ET), onde uma elevada contagem de plaquetas pode por o paciente em um risco trombótico aumentado. A estrutura química da anagrelida, 6,7-dicloro- 1,5-di-hidroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-ona (cloridrato monohidratado), é mostrado na seguinte fórmula:
Cloridrato monohidratado de 6,7-dicloro-1,5-di-hidroimidazo[2,1-b]-qui- nazolin-2(3H)-ona
cardiovascular, taquicardia, palpitações etc e limitam a utilidade do fármaco. Esses são amplamente atribuídos ao metabolismo de 3-hidroxianagrelida. Este composto foi surpreendentemente descoberto ser cerca de 40 vezes
posição 3
Cl
Os principais efeitos colaterais da anagrelida são de natureza mais potente como um inibidor de PDE III, e, portanto, agente inotrópico po- tencial, do que a anagrelida por si só. Além disso, a exposição do plasma a este metabólito após o tratamento com anagrelida é tipicamente três vezes maior do que o fármaco por si só confirmando seu papel principal. Conse- 5 quentemente, uma série de análogos de anagrelida 3-substituídos tem sido investigada o que tem mostrado que é possível introduzir grupos bloqueado- res de metabolismo naquela posição e ainda reter as ações antimegacariocí- ticas do fármaco. Além disso, esses compostos têm consideravelmente me- nos potencial para efeitos cardiovasculares do que 3-hidroxianagrelida. O 10 obstáculo estérico indireto à formação do metabólito 3-hidroxi pode também ser alcançado pela substituição na posição 5. Os compostos 3-substituídos tipificados, pelos análogos dimetil ou espirociclopropila, são notavelmente menos solúveis em pH fisiológico (~7) do que o composto de origem o que apresenta um desafio significante à sua absorção eficiente.
A anagrelida HCI por si só é uma substância de fármaco pobre-
mente solúvel. Na faixa de pH de 4-8, a solubilidade é menor do que 10 pg/mL. A solubilidade aumenta em valores de pH acima e abaixo dessa fai- xa; por exemplo, em HCI 0,1 M, a solubilidade é ~170 pg/mL e em pH 11,4 aproxima-se de 1 mg/ml_. As constantes de dissociação (pKal e pKa2) de 20 2,9 e 9,8 foram estimadas a partir da solubilidade/perfil de pH da anagrelida HCI. Assim, muito acima da faixa de pH fisiológico o fármaco tem solubilida- de aquosa muito pobre. Até o material dissolvendo no estômago em pH 1-2 pode precipitar no duodeno em pH 5-6. Isto apresenta problemas potenciais para a absorção quantitativa a partir do sítio mais próprio para absorção, em 25 outras palavras o intestino delgado superior. Como uma conseqüência, a anagrelida é micronizada antes do preenchimento das cápsulas para uso clínico para assegurar a absorção máxima. Isto e a potência inerente da a- nagrelida como um agente antimegacariocítico - in vitro IC50 ~27 nM e doses in vivo de apenas 1-2 mg - serve para limitar o problema potencial de absor- 30 ção incompleta. De fato, um estudo de radiomarcação em humanos mostrou que seguindo a administração oral de 1 mg de fármaco marcado com 14C, >75% da radioatividade administrada foi recuperada implicando que pelo menos após esta dose a absorção era >75%. Entretanto, para aqueles paci- entes que requerem doses maiores ou como o resultado de insensibilidade relativa ao fármaco, alto metabolismo pré-sistêmico de primeira passagem, ou alto peso corporal, a possibilidade existe para absorção incompleta. Isso 5 poderia ser esperado levar a uma variabilidade aumentada em alcançar con- centrações plasmáticas do fármaco e conseqüente variabilidade na resposta do paciente.
Além disso, para análogos menos potentes da anagrelida, ape- sar deles poderem ter melhores perfis cardiovasculares, problemas de ab- sorção incompleta podem ser encontrados. Solubilidade em água melhorada através do uso de pró-fármacos de anel aberto da anagrelida apropriados podem, portanto, oferecer vantagem significativa em minimizar este risco.
W02004/063172 se refere ao uso de derivados de 2-amino-2H- quinazolina para produzir agentes terapêuticos para o tratamento de doen- ças mieloproliferativas, alta pressão sanguínea e broncodilatação.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção fornece pró-fármacos de derivados de anagrelida substituídos ou na posição 3- ou 5-. Nesses derivados de anagrelida, o me- tabolismo para um análogo da 3-hidroxianagrelida cardioativo é bloqueado 20 ou diretamente (substituição 3-) ou indiretamente (substituição 5-). Os pró- fármacos são notavelmente mais solúveis in vitro (e sob condições in vivo antecipadas) e seus análogos de anel fechado oferecem o potencial para melhor absorção a partir do trato Gl. Tais compostos poderiam espontanea- mente e completamente fechar o anel em pH 7 ou acima, oferecendo assim 25 um meio conveniente de entregar esses agentes antimegacariocíticos (redu- tores de plaqueta) de anel fechado à circulação sistêmica. Uma vez que o sítio de metabolismo preferido da anagrelida é a posição 3, tais compostos provavelmente apresentam perfil farmacocinético melhorado e, portanto, me- lhoram a adesão do paciente e conveniência permitindo um espectro mais 30 amplo de pacientes a serem efetivamente tratados. No caso dos compostos 5-substituídos é esperado que um grupo volumoso seja mais efetivo do que um grupo menor quando ciclizado para o análogo de anagrelida de "anel fechado". Grupos tais como t-butil e outros grupos bloqueadores volumosos são, portanto, esperados ser de maior utilidade quando substituídos na posi- ção 5. Um substituinte compreendendo um grupo grande na posição 5 é es- perado impedir estericamente o acesso à posição 3 pela metabolização do 5 sítio ativo do citocromo. Isto deve inibir a formação do metabólito cardioativo, 3-hidroxianagrelida.
Os compostos de anel fechado da presente invenção são espe- cialmente benéficos porque surpreendentemente eles possuem atividade inibitória de PDE Ill dramaticamente baixa (e portanto baixo potencial cardi- 10 oativo) do que o metabólito ativo da anagrelida, 3-hidroxianagrelida e ainda também surpreendentemente retêm sua atividade antimegacariocítica. De fato, estes compostos têm indícios terapêuticos os quais são muito mais fa- voráveis do que aqueles para a anagrelida por si só.
Em uma modalidade, a presente invenção compreende um pró- 15 fármaco de um análogo de anagrelida compreendendo um composto ana- grelida 3-, 5-, 3,3-, ou 5,5- substituído. Assim, por exemplo, nos derivados 3- substituídos, o metabolismo de primeira passagem (do análogo de anel rapi- damente fechado) para 3-hidroxianagrelida é diretamente bloqueado. Em particular, a invenção se refere a pró-fármacos de um análogo de anagrelida 20 onde o metabolismo de primeira passagem para o análogo correspondente de 3-hidroxianagrelida é efetivamente bloqueado.
De acordo com a presente invenção, é fornecido um composto de Fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo
onde:
R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio ou
um grupo bloqueador o qual funciona para prevenir reação metabólica ou diretamente ou indiretamente na posição 3;
ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 junto com o carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo bloqueador o qual funciona para prevenir reação metabólica ou diretamente ou indiretamente na posição 3- ou 5- de substitui- ção, o remanescente dos grupos R1 a R4 sendo hidrogênio
R5 é selecionado do grupo compreendendo: flúor, cloro, bromo e
iodo;
R6 é selecionado do grupo compreendendo: flúor, cloro, bromo e
iodo; e
R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo compre-
endendo: H; halo; ciano; Ci_6 alquila, C-i-6 haloalquila, Ci-6alcóxi, e C1-6 halo- alcóxi; e
R9 é H ou C1-6 alquila,
R10 é selecionado do grupo compreendendo: hidrogênio; Ci.6 15 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 álquinil e C3-8 cicloalquila onde cada um dos gru- pos antecedentes pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos esco- lhidos independentemente a partir do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, nitro, C1-4 alquilsulfonila e COOH; ou R10 é um cátion farmaceutica- mente aceitável, e 20 X é O ou S,
contanto que sempre R1, R2, R3 e R4 não sejam todos hidrogê- nio;
Em uma modalidade, quando um de R1 e R2 é metila e R3 e R4 são hidrogênio, então outro de R1 e R2 não é hidrogênio.
Em uma modalidade:
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo compre- endendo: H; halo; ciano; C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-Scicloal- quil onde os referidos grupos alquila, alquenila, alquinil ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 5 grupos escolhidos independente- 30 mente do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, nitro, C1.4 alquilsulfo- nila e COOH; Ci_6 hidroxialquila; C1^carboxialquila; e sulfeto;
ou R1 e R2 juntos com o carbono ao qual eles estão ligados for- mam um anel C3_8 carbocíclico que pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos escolhidos independentemente do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, nitro, C1.4 alquilsulfonila e COOH;
ou R1 e R2 juntos com o carbono ao qual eles estão ligados re- 5 presentam um grupo C2-6 alquenila, C2-6 alquinila ligado através de uma liga- ção dupla ao anel ao qual eles estão ligados e sendo opcionalmente substi- tuídos por um a três grupos independentemente selecionados do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, C1.4 haloalquila e COOH, contanto que sempre um de R1 ou R2 não é hidroxila quando o outro é metil.
Em um conjunto preferido de compostos, R1 é um grupo C1.4 al-
quila ou C3-8Cicloalquil.
Em um conjunto preferido de compostos, R2 é um grupo C1-4 al- quil ou C3.8cicloalquil.
Outros compostos preferidos são aqueles nos quais pelo menos um de R1 e R2 é -C(H)n(F)m ou -C(H)n(F)m-C(H)p(F)q, onde m = 2 ou 3, e n = (3-m); ep = 2ou3, eq = (3-p).
Mais preferivelmente pelo menos um de R1 e R2 é CF3 ou CHF2. Ainda mais preferivelmente, pelo menos um de R1 e R2 é CF3.
Em uma modalidade, R1 é preferivelmente metila, ciclopropila, CF3 ou CHF2. Ainda mais preferivelmente, R1 é metil.
Em uma modalidade, R2 é preferivelmente metila, ciclopropila, CF3 ou CHF2. Ainda mais preferivelmente, R2 é metil.
Em outro conjunto de compostos preferido, R1 e R2 juntos for- mam um grupo C3.s cicloalquil. Ainda mais preferivelmente este é um grupo ciclopropil.
Em uma modalidade:
R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo compre- endendo: H; halo; ciano; Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.8 cicloal- quila onde os referidos grupos alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila po- 30 dem ser opcionalmente substituídos por 1 a 5 grupos escolhidos indepen- dentemente do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, nitro, Ci_4 al- quilsulfonila e COOH; C1* hidroxialquila; C1^carboxialquila; e sulfeto; ou R e R4 juntos com o carbono ao qual eles estão ligados for- mam um anel C3-8 carbocíclico que pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos escolhidos independentemente do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, nitro, Ci-4haloalquila, Ci.4alquilsulfonila e COOH;
ou R3 e R4 juntos representam um grupo C2-6 alquenila, C2_6 al-
quinil ligado através de uma ligação dupla ao anel ao qual eles estão ligados e sendo opcionalmente substituídos por um a três grupos independentemen- te selecionados do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, Cm haloal- quila e COOH.
Em uma modalidade, R3 é H ou Ci_6 alquil. Preferivelmente, R3 é
H.
Em uma modalidade, R4 é H ou Ci_6 alquil. Preferivelmente, R4 é
H.
Em uma modalidade, R5 é cloro.
Em uma modalidade, R6 é cloro.
Em uma modalidade, R7 é H.
Em uma modalidade, R8 é H.
Em uma modalidade, R9 é H ou Me. Em uma modalidade, R9 é H e compostos nos quais R9 é H usufruem de boa solubilidade. Quando R9 é um grupo C1-6 alquila, tal como Me, a atividade de inibição de PDE Ill é efeti- vamente eliminada. Me representa um substituinte alquila particularmente preferido.
Em uma modalidade, R10 é H ou Ci-e alquila opcionalmente substituído. Mais preferivelmente, R10 é C1-6 alquil. Em uma modalidade al- ternativa, R10 é Na ou K, com Na sendo preferido.
Em uma modalidade, X é O.
Em uma outra modalidade,
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo compre- endendo: H; ciano; Ci.6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila onde os referidos grupos alquila, alquenila, alquinil ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 5 grupos escolhidos independentemente do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, nitro, Cm alquilsulfonila e COOH; Ci-6 hidroxialquila; C1^carboxialquila; e sulfeto;
ou R1 e R2 juntos com o carbono ao qual eles estão ligados for-
mam um anel C3.8 carbocíclico que pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos escolhidos independentemente do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, nitro, C^4 haloalquila, C-m alquilsulfonila e COOH;
ou R1 e R2 juntos representam um grupo C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila ligado através de uma ligação dupla ao anel ao qual eles estão liga- dos e sendo opcionalmente substituídos por um a três grupos independen- temente selecionados do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, C^4 haloalquila e COOH;
selecionados independentemente selecionados do grupo compreendendo: ciano; C1^ alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila onde os referidos grupos al- quila, alquenila, e alquinila podem ser opcionalmente substituídos;
ou onde R1 e R2 juntos com o carbono ao qual eles estão ligados formam um anel C3-Scarbociclico opcionalmente substituído
ou onde R1 e R2 juntos representam um grupo C2.6 alquenila ou C2-6 alquinila opcionalmente substituído.
Compostos individuais particularmente preferidos da invenção
incluem:
O derivado 3-metilanagrelida O derivado 3,3-dimetilanagrelida
μ /Me / Me
E o derivado espiro 3-ciclopropila correspondente
O OMe
Com relação ao uso dos compostos da invenção em humanos, é
fornecido:
Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de
fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável, o qual po- de ser adaptado para administração oral, parenteral, ou tópica;
Um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuti- camente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer um dos precedentes, para uso como um medicamento;
O uso do composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença selecionada de: doenças mieloproliferativas e doenças trombóticas generalizadas.
Um método para tratar uma doença selecionada de: doenças mieloproliferativas e doenças trombóticas generalizadas em humanos, o qual compreende tratar o referido humano com uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável 20 do mesmo, ou com uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos precedentes.
A presente invenção também abrange um método para tratar um paciente possuindo trombocitemia essencial ou outra doença mieloprolifera- tiva ou doença trombótica cardiovascular ou alta contagem de plaqueta san- guínea, cujo método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção.
Outra modalidade da presente invenção inclui um método para reduzir a contagem de plaqueta sanguínea em um paciente, cujo método compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente efe- tiva de um composto da presente invenção.
A presente invenção abrange o fornecimento dos compostos da presente invenção para os métodos listados acima, entre outros, onde a car- diotoxicidade é reduzida comparada ao uso da anagrelida.
A presente invenção também abrange composições farmacêuti-
cas compreendendo um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) incluem sais de adição ácida. Exemplos incluem sais de cloridrato e bro- midrato.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é direcionada a novos pró-fármacos de análogos 3- ou 5- substituídos do agente redutor de plaqueta estabelecido 20 anagrelida. Esses compostos fecham o anel espontaneamente em pH 7 e acima para produzir anagrelidas 3- ou 5- substituídas que retêm as proprie- dades antimegacariocíticas da anagrelida (portanto, atividade redutora de plaqueta), mas possuem baixa atividade de inibição de PDE Ill e, portanto, baixo potencial para efeitos colaterais cardiovasculares e anti-agregatórios 25 não desejados.
A substituição apropriada na posição 3 da molécula de anagreli- da bloqueia efetivamente o sítio principal de metabolismo e assim impede a formação da 3-OH anagrelida inibidora de PDE Ill altamente potente. Os a- nálogos 5-substituídos têm o potencial de impedir estericamente indireta- 30 mente o metabolismo na posição 3 preferida. Esses análogos de anagrelida 3- ou 5- substituídos também têm o potencial para características farmacoci- néticas melhoradas uma vez que a posição 3 na molécula de anagrelida é conhecida por ser o sitio principal de metabolismo o qual é o principal meca- nismo de depuração do fármaco.
O uso de pró-fármacos de "anel aberto" correspondentes destes análogos 3- ou 5- substituídos poderia oferecer o valor adicionado de taxas 5 melhoradas de dissolução e solubilidade em água, permitindo uma formula- ção mais fácil. Por exemplo, a solubilidade aquosa da anagrelida em pH 7 é <1 Oug/mL. Para etil-5,6-dicloro-3,4-di-hidro-2-(1 H)-iminoquinazolina-3- acetato HBr - um exemplo não substituído mas representativo desses pró- fármacos de anel aberto - a solubilidade é ~5,5 mg/mL em água destilada.
Tais pró-fármacos são prováveis de serem extremamente, rapi-
damente e completamente ciclizados no plasma para os análogos 3- alquilanagrelida de anel fechado. Por exemplo, a conversão rápida e quanti- tativa de etil-5,6-dicloro-3,4-di-hidro-2-(1H)-iminoquinazolina-3-acetato HBr- um exemplo não substituído mas representativo desses pró-fármacos de 15 anel aberto - para anagrelida foi demonstrada em plasma humano usando técnicas analíticas de LC/MS-MS. O plasma humano foi reforçado com o pró-fármaco da anagrelida (concentração fina 100 ng/mL). Imediatamente após a mistura, e a 15, 30, 45 e 60 minutos mais tarde, amostras foram ana- lisadas para o pró-fármaco da anagrelida e para anagrelida. Até no primeiro 20 ponto de medida nenhum pró-fármaco pôde ser encontrado, demonstrando a conversão rápida e completa para a anagrelida por si só. A figura 1 mostra os níveis do pró-fármaco da anagrelida, etil-5,6-dicloro-3,4-di-hidro-2-(1H)- iminoquinazolina-3-acetato e anagrelida observados em amostras de plasma humano, incubadas à temperatura ambiente durante uma hora.
O benefício potencial da solubilidade em água melhorada na ab-
sorção desses análogos de anel aberto foi mostrada em um estudo de bio- disponibilidade comparativa no cão. Usando o etil-5,6-dicloro-3,4-di-hidro-2- (1H)-iminoquinazolina-3-acetato HBr não substituído como um composto modelo, uma comparação foi feita da disponibilidade sistêmica da anagrelida 30 quando dada como este composto ou como anagrelida por si só em doses equimolares (7,7 & 6,1 mg/kg, respectivamente). O exame dos parâmetros farmacocinéticos para o pró-fármaco mostrou um Cmax aproximadamente 17 vezes maior, e uma média 16 vezes maior de AUC para a anagrelida do que quando o fármaco foi administrado por si só.
Esses resultados implicaram que a absorção inerente de anagre- lida nesta dose (6,1 mg/kg, apesar de 200 vezes acima da dose clínica) foi 5 comparativamente pobre (<6,25%) uma vez que existiu pouca evidência pa- ra mudanças marcadas no metabolismo, a alternativa provável de explica- ção. A razão de exposição de metabólito-para-fármaco após a anagrelida foi de 1,5 comparado a 0,9 após o pró-fármaco.
Esse estudo (ver tabelas abaixo) também mostrou que existiu 10 consideravelmente menos variabilidade no Cmax e AUC após o pró-fármaco. Por exemplo, Cmax para anagrelida após o pró-fármaco variou de 170 - 480 ngmL'1 (desvio padrão relativo, RSD, 26%) comparado a 9,5 a 44,3 ngmL'1 após a anagrelida por si só (RSD 62,5%). Similarmente, o AUC para anagre- lida após o pró-fármaco variou de 367 a 1470 ng.hmL"1 (RSD 34%) compa- 15 rado a 21,6 a 188 ng.hmL'1 (RSD 71%) após a anagrelida por si só. A menor variabilidade foi consistente com uma absorção mais eficiente. Este estudo ilustra os benefícios potenciais dos pró-fármacos de anel aberto para melho- rar a absorção.
Tabela 1
Parâmetros farmacocinéticos da anagrelida seguindo uma
administração oral única (cápsula) de anagrelida ou de um pró-fármaco éster de anel aberto de anagrelida para cães machos em doses equiva- lentes molares.
Anagrelida (6,1 mg/kg)
Número de identificação do cão Cmax Tmax AUCo-t AUCinfin k'1 (horas) (ng/mL) (horas) (ng.h/mL) (ng.h/mL) (horas) 1 15,7 16 141 - E - 3 14,8 1,5 42,0 42,3C 0,4459° 1,6° 11 25,0 2 188 193c 0,3119° O CN CNÍ 23 9,50 1,5 21,6 23,1a 0,1953° 3,5a 29 44,3 1 88,9 89,3 0,3031 2,3 Média 21,9 1,5b 96,3 - - - SD 137 68,9 - - - Pró-fámaco éster da anagrelida (7,5 mg/kg) Número de identi¬ Cmax Tmax AUCo-t AUCjnfjn k‘1 ttó ficação do cão (ng/mL) (horas) (ng.h/mL) (ng.h/mL) (horas) (horas) 1 213 3 678 679 0,1969 3,5 3a 170 1 367 369 0,3071 2,3 11 418 4 1440 1440d 0,1789d 3,9d 23 334 3 951 952 0,4941 1,4 29 353 6 1470 1470 0,4857 1,4 Média 330 3,5b 1130 1030 0,3922 1,8f SD 86 390 400 0,1692 a Animal vomitou ca 1 hora pós-dose, excluído do cálculo da média b Mediana
c Estimado com base em somente dois pontos de dados, portanto não encontrou com os critérios de aceitação, excluído do cálculo da média d Não pôde ser estimado de acordo com todos os critérios de aceitação, excluído do cálculo da média
e Não pôde ser estimado a partir dos dados disponíveis f Calculado como ln2/(constante de taxa média)
Tabela 2
Parâmetros farmacocinéticos de 3-hidroxi anagrelida, se- guindo uma administração oral única (cápsula) de anagrelida ou de um pró-fármaco éster de anagrelida para cães machos em doses equiva- lentes molares.
Anagrelida (6,1 mg/kg)
Número de identifi¬ Cmax T max AUC0., AUCjnfin k'1 t1/2 cação do cão (ng/mL) (horas) (ng.h/mL) (ng.h/mL) (horas) (horas) 1 14,1 16 131 - D - 3 18,0 1,5 64,6 65,0 0,2854 2,4 11 29,9 16 274 - D - 23 19,4 1,5 50,7 51,8 0,2314 3,0 29 43,0 1,5 122 123 0,2966 2,3 Média 24,9 1,5b 128 79,9 0,2711 <u CO CsT SD 11,7 89 37,9 0,0349 - Pró-fámaco éster da anagre ida (7,5 mg/kg) Número de identi¬ Cmax Tmax AUCo-t AUCjnfin k'1 t1/2 ficação do cão (ng/mL) (horas) (ng.h/mL) (ng.h/mL) (horas) (horas) 1 185 3 564 566 0,1569 4,4 3a 106 1,5 303 303 0,2510 2,8 11 347 4 1280 1290° 0,1235c O i<°- in 23 269 3 876 878 0,4425 1,6 29 241 6 1240 1240 0,3776 1,8 Média 261 3,5b 990 895 0,3257 2,16 SD 67 337 337 0,1497 a Animal vomitou ca 1 hora pós-dose, exc uído do cálculo da méd ia b Mediana
0 Não pôde ser estimado de acordo com todos os critérios de aceitação (excluído do cálculo da média) d Não pôde ser estimado a partir dos dados disponíveis e Calculado como ln2/(constante de taxa média)
Para aqueles análogos de anagrelida 3- ou 5- substituídos os quais têm uma potência terapêutica mais baixa (mas não atividade inerente) do que a anagrelida por si só, uma dose absoluta potencialmente maior pode ser necessária a qual poderia apresentar problemas de absorção. Por e- 5 xemplo, 3,3-dimetil anagrelida (IC50 antimegacariocítico ~160nM cf 27nM para anagrelida) pode ser necessário ser dado em 6 vezes a dose clínica atual de anagrelida. Nesta situação a absorção pode ser menos do que completa e um pró-fármaco pode ser necessário para assegurar a eficiência de absorção a partir do trato Gl.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados de uma
maneira análoga àquela descrita em US 4256748 e US 6388073. As descri- ções dos procedimentos sintéticos usados em cada um desses documentos tem a intenção especificamente de serem incorporadas nesta descrição e formar parte da descrição desta invenção. Os conteúdos não estão apresen- 15 tados aqui por completo para propósitos de brevidade, mas a pessoa habili- tada é especificamente direcionada a estes documentos.
Uma pessoa habilitada na arte estará ciente de variações de, e alternativas para, os processos referentes a US 4256748 o que permite os compostos individuais definidos pela fórmula (I) a serem obtidos tendo sido 20 agora revelados como alvos desejáveis. A presente invenção, portanto, ain- da abrange métodos para produzir um composto da presente invenção à extensão que tais processos produzem novos intermediários e/ou empregam novas características de processo.
Também será apreciado por uma pessoa habilitada na arte que 25 os compostos da invenção podem ser feitos pela adaptação dos métodos aqui descritos e/ou adaptação de métodos conhecidos na arte, por exemplo, a arte descrita aqui, ou usando livros textos padrões tais como "Comprehen- sive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Transformati- ons", RC Larock, WiIey-VCH (1999 ou edições posteriores), "March's Advan- 30 ced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", MB Smith, J. March, Wiley, (5a edição ou posterior) "Advanced Organic Chemistry, Part B1 Reactions and Synthesis", FA Carey, RJ Sundberg, Kluwer Acade- mic/Plenum Publications, (2001 ou edições posteriores), "Organic Synthesis - The Disconnection Approach", S Wanen (Wiley), (1982 ou edições posterio- res), "Designing Organic Syntheses" S Wanen (Wiley) (1983 ou edições pos- teriores), "Guidebook To Organic Synthesis" RK Mackie e DM Smith (Long- man) (1982 ou edições posteriores), etc., e as referências daqui como um guia.
Também será aparente para uma pessoa habilitada na arte que grupos funcionais sensíveis podem necessitar serem protegidos e desprote- gidos durante a síntese de um composto da invenção. Isto pode ser alcan- çado por métodos convencionais, por exemplo, como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" por TW Greene e PGM Wuts, John Wiley & Sons Ine (1999), e referências daqui. Definições:
Halo significa um grupo selecionado de: flúor, cloro, bromo ou
iodo.
O termo "alquila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, C-mo alquila significa um alquila linear ou ramificado contendo pelo menos 1 e no máximo 10 átomos de carbono. Exemplos de "alquila" como usado aqui in- cluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, isobutila, isopropila, t-butila, hexila, heptila, octila, nonil e decil. Um grupo C1-4 alquila é uma modalidade, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropi- Ia, n-butila, isobutila ou t-butil.
O termo "cicloalquila" como usado aqui se refere a um anel hi- drocarboneto monocíclico não-aromático de 3 a 8 átomos de carbono tais como, por exemplo, mas não limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptil. O termo "espirocíclico" como usado aqui se refere a um sistema
de anel junto a um segundo sistema de anel em um átomo de carbono.
O termo "alcóxi" como usado aqui se refere a um grupo de ca- deia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo oxigênio e o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, Ci_6 alcoxi significa um alcoxi linear ou ramificado contendo pelo menos 1 e no máximo 6 átomos de carbono. Exemplos de "alcóxi" como usado aqui incluem, mas não estão Ii- mitados a, metóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2-óxi, 2-metilprop-l- óxi, 2-metilprop-2-óxi, pentoxi e hexilóxi. Um grupo C1.4 alcoxi é uma modali- dade, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, prop-2-óxi, butóxi, but-2-oxi ou 2- metilprop-2-óxi.
O termo "hidroxialquila" como usado aqui como um grupo se re- fere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono, o qual é substituído por 1-3 grupos hi- droxil. Por exemplo, Ci_4 hidroxialquil significa uma cadeia alquil linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono e pelo menos um grupo hidroxil. Exemplos de tal grupo incluem hidroximetila, hidroxietila, hidroxipro- pila, hidroxiisopropila, hidroxibutil e similares.
O termo "alquenila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla. Por exemplo, o termo "C2-6 alquenila" significa um alquenila linear ou ramificado contendo pelo menos 2 e no máximo 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de "alque- nila" como usado aqui incluem, mas não estão limitados a, etenila, 2- propenila, 3-butenila, 2-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 3-metil-2-butenila, 3-metilbut-2-enila, 3-hexenila e 1,1 -dimetilbut-2-enil. Será apreciado que nos grupos da forma O-C2-6 alquenila, a ligação dupla é preferivelmente não ad- jacente ao oxigênio.
O termo "alquinila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla. Por exemplo, o termo "C2-e alquinila" significa um alquinil linear ou ramificado contendo pelo menos 2 e no máximo 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de "alquini- Ia" como usado aqui incluem, mas não estão limitados a, etinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-butinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 3-metil-2-butinila, 3-metilbut-2- inila, 3-hexinila e 1,1-dimetilbut-2-inil. Será apreciado que nos grupos da for- ma O-C2-6 alquinila, a ligação tripla é preferivelmente não adjacente ao oxi- gênio. O termo "halo" se refere a halogênios tais como átomos de flúor, clo- ro, bromo e iodo.
O termo "sulfeto" se refere a um radical de Ra-S-Rbl onde um á- tomo de enxofre é covalentemente ligado às duas cadeias de hidrocarbone- to, Ra e Rb, onde as duas cadeias de hidrocarboneto podem ser, por exem- pio, mas não limitadas a, qualquer uma discutida acima.
Os compostos da invenção, isto é aqueles de fórmula (I), quando ciclizados podem possuir atividade antimegacariocítica em humanos. Tal atividade pode ser avaliada usando um modelo bem estabelecido. A avalia- ção da atividade antimegacariocítica in vivo - e potencialmente, portanto, da capacidade de redução de plaquetas - dos pró-fármacos de anagrelida pode ser determinada usando o modelo de megacariocitopoiese (Cohen-Solal et al., Thromb. Haemost. 1997, 78:37-41 e Cramer et al., Blood, 1997, 89:2336- 46). Isto envolve o exame da diferenciação de células embrionárias CD34+ humanas dentro dos megacariócitos os quais no final das contas eleva as plaquetas sangüíneas.
Os compostos da invenção podem ser particularmente úteis no tratamento de doenças mieloproliferativas. Os compostos podem também encontrar utilidade no tratamento de doenças trombóticas generalizadas.
É para ser apreciado que referências ao tratamento incluem pro- filaxias assim como o alívio e/ou a cura de sintomas estabelecidos com a condição. "Tratar" ou "tratamento" de um estado, desordem ou condição in- clui: (1) prevenir ou atrasar o aparecimento de sintomas clínicos de um esta- do, desordem ou condição se desenvolvendo em um humano que pode ser afligido com ou predisposto ao estado, desordem ou condição, (2) inibir o estado, desordem ou condição, isto é, interromper, reduzir ou atrasar o de- senvolvimento de uma doença ou uma recidiva da mesma (no caso de tra- tamento de manutenção) ou pelo menos um sintoma clínico ou subclínico da mesma, ou (3) aliviar ou atenuar a doença, isto é, causar a regressão do estado, desordem ou condição ou pelo menos de um de seus sintomas clíni- cos ou subclínicos.
Doenças mieloproliferativas as quais podem ser tratáveis com os compostos da presente invenção incluem: trombocitemia essencial, policite- mia vera, mielofibrose idiopática crônica, leucemia mielóide crônica com trombocitose residual, trombocitose reativa imediatamente precedente a pro- cedimentos cirúrgicos, como um intermediário ou medidas preventivas para minimizar o risco da formação de trombo durante ou após a cirurgia. Doenças cardiovasculares trombóticas (TCVD) (isto é, pacientes
com risco trombótico generalizado aumentado) as quais podem ser tratáveis com os compostos da presente invenção incluem: infarto do miocárdio (ata- que cardíaco), derrame trombótico, pacientes tendo se submetido a coloca- ção de "stent" coronário. Os compostos da presente invenção podem também encontrar
utilidade na indicação para a redução de eventos aterotrombóticos como seguem: infarto do miocárdio recente, derrame recente, ou doença arterial periférica estabelecida, síndrome coronária aguda (angina instável/infarto do miocárdio não-Qwave), morte cardiovascular, infarto do miocárdio, derrame, e isquemia refratária. Exemplo 1
O derivado espirociclopropilanagrelida pode ser preparado u- sando química estabelecida como descrito previamente de acordo com o seguinte esquema reacional. Outros derivados podem ser feitos de uma ma- neira similar. O produto final é obtido pela ciclização do precursor ciclopropil na presença de brometo de cianogênio e etanol.
Exemplo 2
As solubilidades de vários sais foi investigada em três solventes [água destilada (pH 5,0), formato de amônia 50 mM (pH 7,9) e ácido clorídri- co 0,1 M (pH 0,6)]. Um excesso do sal foi suspenso no meio escolhido e so- nicado por 3 minutos. A mistura foi centrifugada por 10 minutos, o sobrena- dante líquido foi coletado e a solubilidade foi medida. A Tabela 3 mostra os resultados das medidas.
Solubilidades de 2-(2-Amino-5,6-dicloro-4H-quinazolin-3-il)- propionatos 2,2-dissubstituídos (pg mL1 a ca. 20°C)
bosto Formato de Amônia (50 mM, pH 7,9) Agua (PH 5,0) Acido clorídrico (0,1 M, pH 0,6) Η HBr I I )=o cr y n^ > il Me Me 4 20 215 M .NH2 nr^ ι Cl Me Me 16 7340 46 « I HSf α 1 2 35 ^^N NH2 \ Il ίΓ ΗΒγ Cl ^ Instável 7060 6430 H N 1 HCI f^f^""V=O Cl 11 10 169
As figuras mostram que os compostos da invenção têm solubili- dade substancialmente melhorada sobre suas contrapartes de anel fechado, isto significa que os compostos podem ser formulados e administrados aos pacientes em dosagens mais elevadas do que é possível para as versões de anel fechado. Isso representa uma vantagem clínica mais importante.
Claims (22)
1. Composto de Fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceutica-mente aceitável do mesmo <formula>formula see original document page 21</formula>caracterizado pelo fato de que R1, R2, R3 e R4 independentemente representam hidrogênio ou um grupo bloqueador o qual funciona para prevenir reação metabólica ou diretamente ou indiretamente na posição 3; ou R1 e R2 e/ou R3 e R4 junto com o carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo bloqueador o qual funciona para prevenir reação metabólica ou diretamente ou indiretamente na posição 3- ou 5- de substituição, o remanescente dos grupos R1 a R4 sendo hidrogênio; R5 é selecionado do grupo compreendendo: flúor, cloro, bromo e iodo; R6 é selecionado do grupo compreendendo: flúor, cloro, bromo e iodo; e R7 e R8 são independentemente selecionados do grupo compreendendo: H; halo; ciano; C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ci-6alcóxi, e C1-6 halo-alcóxi; e R9 é H ou Ci„6 alquila, R10 é selecionado do grupo compreendendo: hidrogênio; Ci_6 alquila, C2-6 alqueniia, C2-6 alquinila e C3-8 cicloalquil em que cada um dos grupos precedentes pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos escolhidos independentemente a partir do grupo compreendendo: halo, hi-droxila, ciano, nitro, C1-4 alquilsulfonila e COOH; ou R10 é um cátion farma-ceuticamente aceitável, e Xé O ou S1 contanto que sempre R11 R21 R3 e R4 não sejam todos hidrogênio.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo compre- endendo: H; halo; ciano; Ci_6 alquila, C2-6alquenila, C2-6alquinila, C3.8cicloal- quila em que os referidos grupos alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 5 grupos escolhidos indepen- dentemente do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, nitro, C1-4 al- quilsulfonil e COOH; Ci_6 hidroxialquila; Ci_6 carboxialquila; e sulfeto; ou em que R1 e R2 juntos com o carbono ao qual eles estão liga- dos formam um anel C3.8 carbocíclico que pode ser opcionalmente substituí- do por 1 a 5 grupos escolhidos independentemente do grupo compreenden- do: halo, hidroxila, ciano, nitro, Ci.4haloalquila, Ci_4alquilsulfonila e COOH; ou em que R1 e R2 juntos com o carbono ao qual eles estão liga- dos representam um grupo C2-6 alquenila, C2.6 alquinila ligado através de uma ligação dupla ao anel ao qual eles estão ligados e sendo opcionalmente substituídos por um a três grupos independentemente selecionados do gru- po compreendendo: halo, hidroxila, ciano, C1-4 haloalquil e COOH, contanto que sempre um de R1 ou R2 não é hidroxila quando o outro é metil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri- zado pelo fato de que R3 e R4 são independentemente selecionados do gru- po compreendendo: H; halo; ciano; Ci.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3-8 cicloalquila em que os referidos grupos alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por 1 a 5 grupos escolhi- dos independentemente do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, nitro, C1-4 alquilsulfonila e COOH; Ci_6 hidroxialquila; C1-6 carboxialquila; e sulfeto; ou R3 e R4 juntos com o carbono ao qual eles estão ligados for- mam um anel C3.8 carbocíclico que pode ser opcionalmente substituído por 1 a 5 grupos escolhidos independentemente do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, nitro, Cm haloalquila, C1-4 alquilsulfonil e COOH; ou R3 e R4 juntos representam um grupo C2-6 alquenila, C2.6 al- quimia ligado através de uma ligação dupla ao anel ao qual eles estão liga- dos e sendo opcionalmente substituídos por um a três grupos independen- temente selecionados do grupo compreendendo: halo, hidroxila, ciano, C1^4 haloalquila e COOH.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracteri- zado pelo fato de que R3 é H ou Ci_6 alquil.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, carac- terizado pelo fato de que R4 é H ou C^6 alquil.
6. Composto, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que R5 é cloro.
7. Composto, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que R6 é cloro.
8. Composto, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que R7 é H.
9. Composto, de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fato de que R8 é H.
10. Composto, de acordo com qualquer reivindicação preceden- te, caracterizado pelo fato de que R9 é H
11. Composto, de acordo com qualquer reivindicação de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R9 é Me.
12. Composto, de acordo com qualquer reivindicação preceden- te, caracterizado pelo fato de que R10 é C1-6 alquil.
13. Composto, de acordo com qualquer reivindicação preceden- te, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo C1-4 alquila ou C3-8 cicloal- quila opcionalmente substituído.
14. Composto, de acordo com qualquer reivindicação preceden- te, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupo C1-4 alquila ou C3-s cicloal- quila opcionalmente substituído.
15. Composto, de acordo com qualquer reivindicação preceden- te, caracterizado pelo fato de que R1 é metila, ciclopropila, CF3 ou CHF2.
16. Composto, de acordo com qualquer reivindicação preceden- te, caracterizado pelo fato de que R2 é metila, ciclopropila, CF3 ou CHF2.
17. Composto, de acordo com qualquer reivindicação 1 a 12, ca- racterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos formam um grupo C3.8 cicloalquila opcionalmente substituído.
18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de com- preender um composto de fórmula (I) ou fórmula (II) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 18, ou um sal ou solvato farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, junto com um diluente ou carreador farmaceutica- mente aceitável, a qual pode ser adaptada para administração oral, parente- ral ou tópica.
19. Composto de fórmula (I) ou de fórmula (II) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal ou solvato farmaceutica- mente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreen- dendo qualquer um dos precedentes, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.
20. Uso de um composto de fórmula (I) ou de fórmula (II) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para uma doença selecionada de: doenças mieloproliferativas e doenças trombóticas generalizadas.
21. Método para tratar uma doença selecionada de: doenças mi- eloproliferativas e doenças trombóticas generalizadas em um humano, ca- racterizado pelo fato de compreender o tratamento do referido humano com uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) ou de fórmula (II) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou com uma composição far- macêutica contendo qualquer um dos precedentes.
22. Uso de um composto de fórmula (I) ou de fórmula (II) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para a redução da contagem de plaquetas.
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