BRPI0719702A2

BRPI0719702A2 - Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0719702A2
Application number: BRPI0719702-0A
Authority: BR
Inventors: Nicolas Lachance; Chun Sing Li; Jean-Philippe Leclerc; Yeeman K Ramtohul
Original assignee: Merck Frosst Canada Ltd
Priority date: 2006-12-01
Filing date: 2007-11-28
Publication date: 2013-12-17
Also published as: ATE543816T1; CL2007003440A1; GT200900144A; CA2670703C; WO2008064474A1; AU2007327276B2; AU2007327276A1; AR064026A1; NO20092469L; MA31017B1; KR20090086623A; EA200970524A1; MX2009005713A; CA2670703A1; ECSP099375A; US8063224B2; TN2009000212A1; JP5050061B2; CO6190521A2; EP2099793A4

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO" CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados de azacicloalcano que são inibidores de estearoil-coenzima A delta-9 desaturase (SCD) e ao uso de referidos compostos para controlar, evitar e/ou tratar condições ou doenças mediadas pela atividade de SCD. Os compostos da presente invenção são úteis para o controle, prevenção e tratamento de condições e doenças relacionadas com a síntese e o metabolismo anormais de lipídeos, que incluem doença cardiovascular, tal como aterosclerose; obesidade; diabetes; doença neurológica; síndrome metabólica; resistência à insulina; câncer; e esteatose hepática. FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Pelo menos três classes de acil-coenzima A (CoA) desaturases graxas (delta-5, delta-6 e delta-9 desaturases) são responsáveis pela formação de duplas ligações em acil-CoA graxos monoinsaturados e poliinsaturados ou então a partir de fontes dietéticas ou pela síntese de novo em mamíferos. As estearoil-CoA desaturases específicas delta-9 (SCD) catalizam a formação limitadora de taxa da dupla ligação eis na posição C9-C10 em acil-CoA graxos monoinsaturados. Os substratos preferidos são estearoil-CoA e palmitoil-CoA, sendo que os oleoil e palmitoleoil-CoA resultantes são componentes principais da biossíntese de fosfolipídeos, triglicerídeos, ésteres de colesterol e ésteres de ceras (Dobrzyn e Natami, Obesitv Reviews, 6: 169- 174 (2005)).

A proteína SCD microssômica hepática de rato foi isolada e caracterizada pela primeira vez em 1974 (Strittmatter e col., PNAS, 71: 4565- 4569 (1974)). Desde então se clonou e estudou numerosos genes de SCD de mamíferos de diversas espécies. Por exemplo, identificou-se dois genes de rato (SCD1 e SCD2, Thiede e cols., J. Biol. Chem., 261, 13230-13235 (1986)), Mihara, K., J. Biochem. TTokio). 108: 1022-1029 (1990)); quatro genes de camundongos (SCD1, SCD2, SCD3 e SCD4) (Miyazaki e cols., L Biol. Chem., 278: 33904-33911 (2003)); e dois genes humanos (SCD1 e ACOD4 (SCD2)), (Zhang, e cols., Biochem. J., 340: 255-264 (1991); Beiraghi, e cols., Gene, 309: 11-21 (2003); Zhang e cols., Biochem. J., 388: 135-142 (2005)). A implicação de Ias SCD no metabolismo dos ácidos graxos foi conhecido em ratos e camundongos desde os anos 70 (Oshino, N., Arch. Biochem. Biophys., 149: 378-387 (1972)). Isto foi corroborado adicionalmente pelos estudos biológicos de a) camundongos Asebia que portam a mutação natural no gene SCDl (Zheng e cols., Nature Genetics, 23: 268-270 (1999)), b) camundongos com SCDl inativado a partir da deleção gênica dirigida (Ntambi, e cols., PNAS, 99: 11482-11486 (2002), e c) a supressão da expressão de SCDl durante a perda de peso induzida com leptina (Cohen e cols., Science, 297: 240-243 (2002)). Os benefícios potenciais da inibição farmacológica da atividade de SCD foram demonstrados com inibidores oligonucleotídicos não codificantes (ASO) em camundongos (Jiang, e cols., J. Clin. Invest., 115: 1030-1038 (2005)). A inibição, com ASO, da atividade de SCD reduziu a síntese de ácidos graxos e aumentou a oxidação de ácidos graxos nos hepatócitos primários de camundongo. O tratamento dos camundongos com SCD-ASO proporcionou a prevenção da obesidade induzida pela dieta, reduziu a adiposidade corporal, a hepatomegalia, a esteatose, Os níveis plasmáticos de insulina e glicose pós- prandiais, reduziu a síntese de novo de ácidos graxos, reduziu a expressão de genes lipogênicos e aumentou a expressão de genes que promovem o consumo energético em tecidos hepáticos e adiposos. Assim, a inibição de SCD representa uma estratégia terapêutica inédita no tratamento da obesidade e distúrbios metabólicos relacionados.

Existem indícios convincentes que corroboram que a atividade aumentada de SCD nos seres humanos está implicada diretamente em diversos processos de doença comuns. Por exemplo, existe uma lipogênese hepática elevada que produz secreção de triglicerídeos em pacientes com doença hepática não alcoólicos (Diraison, e cols., Diabetes Metabolism, 29: 478-485 (2003)); Donnelly, e cols., J. Clin. Invest., 115: 1343-1351 (2005)). A lipogênese de novo pós-prandial é significativamente elevada nos sujeitos obesos (Marques-Lopes, e cols., American Journal of Clinicai Nutrition, 73: 252-261 (2001)). Existe uma correlação significativa entre uma atividade elevada de SCD e um aumento do perfil de risco cardiovascular que inclui teor elevado de triglicerídeos no plasma, um índice de massa corporal elevado e um HDL plasmático reduzido (Attie, e cols., J. Lipid Res., 43: 1899-1907 (2002)). A atividade de SCD desempenha um papel fundamental no controle da proliferação e sobrevivência de células humanas transformadas (Scaglia e Igal, J. Biol. Chem., (2005)). Além dos oligonucleotídeos não codificantes mencionados

anteriormente, os inibidores da atividade de SCD incluem os análogos de substratos de ácidos graxos tia não seletivos [B. Behrouzian e P.H. Buist, Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 68: 107-112 (2003)], ácidos graxos ciclopropenóides (Raju e Reiser, J. Biol. Chem., 242: 379-384 (1967)), certos isômeros de ácidos graxos de cadeia larga conjugados (Park, e cols., Biochim. Biophvs. Acta. 1486: 285-292 (2000)), uma série de derivados de piridazina que são descritos nas publicações de pedidos de patentes internacionais publicadas WO 2005/011653, WO 2005/011654, WO 2005/011656, WO 2005/011656, e WO 2005/011657, todas cedidas à Xenon Pharmaceuticals, Inc., e uma série de derivados heterocíclicos que são descritos nas publicações de pedidos de patentes internacionais WO 2006/014168, WO 2006/034279, WO 2006/034312, WO 2006/034315, WO 2006/034338, WO 2006/034341, WO 2006/034440, WO 2006/034441, e WO 2006/034446, todas cedidas à Xenon Pharmaceuticals, Inc. A presente invenção refere-se a derivados de azacicloalcano inéditos como inibidores de estearoil-CoA delta-9 desaturase que são úteis no tratamento e/ou na prevenção de diversas condições e doenças mediadas pela atividade de SCD que incluem as que se referem, embora sem limitação, a níveis lipídicos elevados, como é exemplificado na doença do fígado gorduroso não devida ao álcool, doença cardiovascular, obesidade, diabetes, síndrome metabólica, e resistência à insulina.

O papel da estearoil-coenzima A desaturase no metabolismo lipídico foi descrito por M. Miyazaki e J.M. Ntambi, Prostaglandins, Leukotrienes, and Essential Fatty Acids, 68: 113-121 (2003). O potencial terapêutico da manipulação farmacológica da atividade de SCD foi descrito por A. Dobryzn e J.M. Ntambi, em "Stearoyl-CoA desaturase as a new drug target for obesity treatment," Obesitv Reviews. 6: 169-174 (2005). SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a derivados de azacicloalcano da

fórmula estrutural I:

r r7 r6 *

rVr

W—Nm X-Y-Ar

R9WfR12

R10R11

Estes derivados de azacicloalcano são eficazes como inibidores de SCD. Portanto, são úteis para o tratamento, controle ou prevenção de distúrbios que respondem à inibição de SCD, como o diabetes, resistência à insulina, distúrbios dos lipídeos, obesidade, aterosclerose, e síndrome metabólica.

A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem os compostos da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se refere a métodos para o tratamento, controle, ou prevenção de distúrbios, doenças, ou condições que respondem à inibição de SCD em um sujeito que disto necessita por meio de da administração dos compostos e composições farmacêuticas da presente invenção.

A presente invenção também se refere a métodos para o tratamento, controle, ou prevenção de diabetes do tipo 2, resistência à insulina, obesidade, distúrbios dos lipídeos, aterosclerose, e síndrome metabólica por meio da administração dos compostos e composições farmacêuticas da presente invenção.

A presente invenção também se refere a métodos para o tratamento, controle, ou prevenção de obesidade por meio da administração dos compostos da presente invenção combinados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente que se sabe que é útil para tratar a condição.

A presente invenção também se refere a métodos para o tratamento, controle, ou prevenção de diabetes do tipo 2 por meio da administração dos compostos da presente invenção combinados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente que se sabe que é útil para tratar a condição.

A presente invenção também se refere a métodos para o tratamento, controle, ou prevenção de aterosclerose por meio da administração dos compostos da presente invenção combinados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente que se sabe que é útil para tratar a condição.

A presente invenção também se refere a métodos para o tratamento, controle, ou prevenção de distúrbios dos lipídeos por meio da administração dos compostos da presente invenção combinados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente que se sabe que é útil para tratar a condição. 10

15

A presente invenção também se refere a métodos para tratar síndrome metabólica por meio da administração dos compostos da presente invenção combinados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente que se sabe que é útil para tratar a condição. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a derivados de azacicloalcano úteis como inibidores de SCD. Os compostos da presente invenção são descritos pela fórmula estrutural I:

8 R7 R6 .

V

W—Nh X-Y-Ar

R10R11 (!)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; sendo que: q é O ou 1; r é O ou 1; Z é O, S, ou NR4;

X-Y é N-C(O), N-CRaRb, CR14-O, CR14-S(O)0.2, ou CR13-

CRaRb;

Ra e Rb são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila Ci_3, sendo que o alquila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados independentemente dentre flúor e hidróxi;

W é heteroarila selecionado do grupo constituído de:

rHV rHV r,!> rH

N-N , N-N . \ çj N

N

Y

R1

W //

Y

R1

.R2

\ /7

\ //

R2

Y

R1^0vA

^ Y

R2

R

R1

N ^n1 T-i JM' e ^N ; N=N , R'

R1 é heteroarila selecionado do grupo constituído de:

RV% n;aN rc^n rV^N

X N

Rc^ ,O,

" ' N l>

^ N

N-

sendo que Rc é -(CH2)mC02H, -(CH2)mC02alquila Cu3, - (CH2)m-Z-(CH2)pC02H, ou -(CH2)m-Z-(CH2)pC02alquila Ci_3; sendo que qualquer átomo de carbono dos grupos metileno (CH2) de (CH2)m ou (CH2)p é opcionalmente substituído por um hidróxi, um amino ou um ou dois átomos de flúor; e sendo que referido anel heteroarila R1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado independentemente do grupo constituído por ciano, halogênio, alquila Cm, alcóxi Cm, alquiltio CM, alquilsulfonila Cm, e trifluorometila;

cada R é selecionado independentemente do grupo constituído

de:

hidrogênio,

halogênio,

hidróxi,

ciano,

amino,

nitro,

alquila C 1.4, opcionalmente substituído por de um a cinco átomos de flúor,

alcóxi C 1.4, opcionalmente substituído por de um a cinco átomos de flúor,

alquiltio Cm, opcionalmente substituído por de um a cinco átomos de flúor,

alquil C 1.4 sulfonila, carbóxi,

alquilóxi C 1.4 carbonila, e alquil Cm carbonila;

Ar é fenila, naftila, ou heteroarila opcionalmente substituído por de um a cinco substituintes R3;

cada R3 é selecionado independentemente do grupo constituído

de: alquila Ci_6, alquenila C2-e,

(CH2)n-fenila,

(CH2)n-naftila,

(CH2)n-heteroarila,

(CH2)n-heterociclila,

(CH2)ncicloalquila C3.7,

halogênio,

nitro,

(CH2)nOR4,

(CH2)nN(R4)2,

(CH2)nC=N,

(CH2)IiCO2R4,

(CH2)IiNR4SO2R4

(CH2)nSO2N(R4)2,

(CH2)nS(0)o-2R4,

(CH2)nNR4C(O)N(R4)2,

(CH2)nC(O)N(R4)2,

(CH2)nNR4C(O)R4,

(CH2)nNR4CO2R4,

(CH2)nC(O)R4,

O(CH2)nC(O)N(R4)2,

(CH2)s-Z-(CH2)t-fenila,

(CH2)S-Z-(CH2)Miaflila,

(CH2)s-Z-(CH2)t-heteroarila,

(CH2)s-Z-(CH2)t-heterociclila,

(CH2)s-Z-(CH2)t-cicloalquila C3.

(CH2)s-Z-(CH2)t-OR4,

(CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)I-NR4SO2R4,

(CH2)s-Z-(CH2)t-C=N,

(CH2)s-Z-(CH2)I-CO2R4,

(CH2)s-Z-(CH2)I-SO2N(R4)2,

(CH2)s-Z-(CH2)t-S(0)o-2R4,

(CH2)s-Z-(CH2)I-NR4C(O)N(R4)2,

(CH2)s-Z-(CH2)I-C(O)N(R4)2,

(CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(0)R4,

(CH2)s-Z-(CH2)I-NR4CO2R4,

(CH2)s-Z-(CH2)I-C(O)R4,

CF3,

CH2CF3,

OCF3, e

OCH2CF3;

em que fenila, naftila, heteroarila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídos por de um a três substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, hidróxi, alquila cm, trifluorometila, e alcóxi C 1.4, opcionalmente substituído por de um a cinco átomos de flúor e sendo que qualquer átomo de carbono de um metileno (CH2) de R3 é opcionalmente substituído por de um a dois grupos selecionados independentemente dentre flúor, hidróxi, e alquila cm; ou dois substituintes quando se encontram no mesmo grupo metileno (CH2) são considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão unidos formando um grupo ciclopropila;

cada R4 é selecionado independentemente do grupo constituído

por

hidrogênio, alquila Ci-6, (CH2)n-fenila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)n-naftila, e (CH2)ncicloalquila C3.7,

sendo que alquila, fenila, heteroarila, e cicloalquila são opcionalmente substituídos por de um a três grupos selecionados independentemente dentre halogênio, alquila C 1.4 e alcóxi C]_4; ou dois grupos R juntamente com o átomo a que estão unidos formam um sistema de anel cíclico monocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é selecionado dentre O, S, NH, e Nalquila Cm;

R5, R6, R7, R8, R95 R10, R11, e R12 são, cada um, independentemente hidrogênio, flúor, ou alquila C1.3, sendo que o alquila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados independentemente dentre flúor e hidróxi;

13

R é hidrogênio, alquila Ci_3, flúor, ou hidróxi; cada R14 é hidrogênio ou alquila Ci_3. cada m é independentemente um número inteiro de 0 a 4; cada ρ é independentemente um número inteiro de 1 a 3; cada η é independentemente um número inteiro de 0 a 2; cada s é independentemente um número inteiro de 1 a 3; e cada t é independentemente um número inteiro de 1 a 3; Em uma concretização dos compostos da presente invenção, m é 1 ou 2. Em uma classe desta concretização, m é 1.

Em uma segunda concretização dos compostos da presente invenção, q e r são ambos 1, proporcionando um anel piperidina de 6 membros.

Em uma terceira concretização dos compostos da presente invenção, q é 1 e r é 0, proporcionando um anel pirrolidina de 5 membros.

Em uma quarta concretização dos compostos da presente invenção, q e r são ambos 0, proporcionando um anel azetidina de 4 membros. Em uma quinta concretização dos compostos da presente invenção, X-Y é N-C(O). Em uma classe desta concretização, Ar é fenila substituído por de um a três substituintes R3 como definido previamente.

Em uma sexta concretização dos compostos da presente invenção, X-Y é CH-O. Em uma classe desta concretização, Ar é fenila substituído por de um a três substituintes R3 como definido previamente.

Em uma sétima concretização dos compostos da presente invenção, X-Y é CH-S(0)p. Em uma classe desta concretização, Ar é fenila substituído por de um a três substituintes R3 como definido previamente.

Em uma oitava concretização dos compostos da presente

invenção, X-Y é N-CRaRb. Em uma classe desta concretização, Ar é fenila substituído por de um a três substituintes R3 como definido previamente. No entanto, em outra classe desta concretização, Ra e Rb são hidrogênio e Ar é fenila substituído por de um a três substituintes R3.

Em uma nona concretização dos compostos da presente

invenção, X-Y é CR13-CRaRb. Em uma classe desta concretização, Ar é fenila substituído por de um a três substituintes R3 como definido previamente. No entanto, em outra classe desta concretização, Ra, Rb e R13 são hidrogênio e Ar é fenila substituído por de um a três substituintes R3.

Em uma concretização adicional dos compostos da presente

invenção, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são, cada um, hidrogênio.

No entanto, em outra concretização adicional, W é heteroarila selecionado do grupo constituído de:

1 2

sendo que R1 e Rz são como definido previamente. Em uma classe desta concretização, R é hidrogênio.

Em outra classe desta concretização, W é

R

2

1 2

sendo que são como definido acima.

Em outra concretização adicional, R1 é heteroarila selecionado do grupo constituído de

rv% rc^ rc^

n=( m n=\ V >- 1 V-

-N^ Rc.,

rc-0 x j wv e s

sendo que Rc é -CH2CO2H ou -CH2C02alquila Ci_3. Em uma classe desta concretização, R1 é

rvn^n

k

Em uma outra concretização adicional dos compostos da presente invenção, q e r são ambos 1; X-Y é CH-O; W é heteroarila selecionado do grupo constituído de:

e R1 é heteroarila selecionado do grupo constituído de: n=( . ' x

N N -^N7 v ,

K nK

y' y ■ χ '

M DC On

"-q , T<

Vj y

sendo que Rc é -CH2CO2H ou -CH2C02alquila C^3.

2 5 6 7 8 9 10

Em uma classe desta concretização, R,R,R,R,R,R,R ,

11 12

R , e R são, cada um, hidrogênio.

Em outra classe desta concretização, W é

R2

eR1 é

RV%

K

y

sendo que Rc é -CH2CO2H ou -CH2C02alquila Cm.

Em uma subclasse desta classe, R2, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11,

12

e R são, cada um, hidrogênio.

Exemplos ilustrativos, porém não limitantes, dos compostos da presente invenção que são úteis como inibidores de SCD compreendem os seguintes:

o

H0' N^

/N

N S. f

//—N )—O CF·, " / \ F

e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Como usado no presente documento, aplica-se as seguintes

definições.

"Alquila", bem como outros grupos que possuem o prefixo "ale" ou "alqu", como alcóxi, alcanoíla, alquenila, e alquinila, significa cadeias de carbono que podem ser lineares ou ramificadas e suas combinações, exceto se a cadeia de carbono for definida de outra forma. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, s- e t-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, e similares. Quando o número de átomos de carbono o permitir, por exemplo, de C3.10, o termo alquila também inclui grupos cicloalquila e combinações de cadeias alquila lineares ou ramificadas combinadas com estruturas cicloalquila. Quando não se especifica qualquer número de átomos de carbono, isto significa Ci.6.

"Cicloalquila" é um subconjunto de alquila e quer dizer um anel carbocíclico saturado que possui um número de átomos de carbono especificado. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloeptila, ciclooctila, e similares. Um grupo cicloalquila é geralmente monocíclico exceto se indicado ao contrário. Os grupos cicloalquila são saturados exceto se definido de outra forma.

O termo "alquenila" deve significar alquenos de cadeia linear ou ramificada que apresentam o número de átomos de carbono especificado. Exemplos de alquenila incluem vinila, 1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, e similares.

O termo "alcóxi" refere-se a alcóxidos de cadeia linear ou ramificada com o número de átomos de carbono especificado (por exemplo, alcóxi Ci.ô), ou qualquer número nesta faixa [ou seja, metóxi (MeO-), etóxi, isopropóxi, etc.].

O termo "alquiltio" refere-se a sulfetos de alquila de cadeia

linear ou ramificada com o número de átomos de carbono especificado (por exemplo, alquiltio Ci_6), ou qualquer número nesta faixa [ou seja, metiltio (MeS-), etiltio, isopropiltio, etc.].

O termo "alquilamino" refere-se a alquilaminas lineares ou ramificadas com o número de átomos de carbono especificado (por exemplo, alquilamino Ci_6), ou qualquer número nesta faixa [ou seja, metilamino, etilamino, isopropilamino, t-butilamino, etc.].

O termo "alquilsulfonila" refere-se a alquilsulfonas de cadeia linear ou ramificada com o número de átomos de carbono especificado (por exemplo, alquilsulfonila Ci.6), ou qualquer número nesta faixa [ou seja, metilsulfonila (MeSO2-), etilsulfonila, isopropilsulfonila, etc.].

O termo "alquilsulfinila" refere-se a sulfóxidos de alquila de cadeia linear ou ramificada com o número de átomos de carbono especificado (por exemplo, alquilsulfinila Ci_6), ou qualquer número nesta faixa [ou seja, metilsulfinila (MeSO-), etilsulfinila, isopropilsulfinila, etc.].

O termo "alquiloxicarbonila" refere-se a ésteres de um derivado de ácido carboxílico de cadeia linear ou ramificada da presente invenção com o número de átomos de carbono especificado (por exemplo, alquiloxicarbonila Ci.6), ou qualquer número nesta faixa [ou seja, metiloxicarbonila (MeOCO-), etiloxicarbonila, ou butiloxicarbonila].

"Arila" significa um anel aromático monocíclico ou policíclico que contém átomos de carbono no anel. Os arilas preferidos são sistemas de anéis aromáticos monocíclicos ou bicíclicos de 6 a 10 membros. Os arilas preferidos são fenila e naftila. O arila mais preferido é fenila.

"Heterociclila" refere-se a anéis ou sistemas de anéis não aromáticos saturados ou insaturados que contêm pelo menos um heteroátomo que é selecionado dentre O, S e N, que inclui adicionalmente as formas oxidadas de enxofre, ou seja, SO e SO2. Exemplos de heterociclos incluem tetraidrofiirano (THF), diidrofurano, 1,4-dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetraidropirano, diidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, 2-oxopiperidin-l-ila, 2-oxopirrolidin-l- ila, e 2-oxoazetidin-l-ila, e similares.

"Heteroarila" significa um heterociclo aromático ou parcialmente aromático que contém pelo menos um heteroátomo no anel que é selecionado dentre O, S e N. Os heteroarilas incluem, assim, heteroarilas condensados com outros tipos de anéis, como arilas, cicloalquilas e heterociclos que não são aromáticos. Exemplos de grupos heteroarila incluem: pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, oxazolila, oxadiazolila (em particular, l,3,4-oxadiazol-2-ila e l,2,4-oxadiazol-3-ila), tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furila, triazinila, tienila, pirimidila, bencisoxazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, diidrobenzofuranila, indolinila, piridazinila, indazolila, isoindolila, diidrobenzotienila, indolizinila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, naftiridinila, carbazolila, benzodioxolila, quinoxalinila, purinila, furazanila, isobenzilfuranila, bencimidazolila, benzofuranila, benzotienila, quinolila, indolila, isoquinolila, dibenzofuranila, e similares. Como grupos heterociclila e heteroarila, incluem-se os anéis e sistemas de anéis que contêm de 3 a 15 átomos e que formam de 1 a 3 anéis.

"Halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Geralmente prefere-se cloro e flúor. O mais preferido é flúor quando os halogênios são substituídos em um grupo alquila ou alcóxi (por exemplo CF3O e CF3CH2O).

Os compostos da fórmula estrutural I podem conter um ou

mais centros assimétricos e, assim, podem ocorrer em forma de racemizados e misturas racêmicas, enanciômeros únicos, misturas diastereoisoméricas e diastereoisômeros individuais. A presente invenção deve compreender todas as referidas formas isoméricas dos compostos da fórmula estrutural I. Os compostos da fórmula estrutural I podem ser separados

dando seus diastereoisômeros individuais, por exemplo, por meio da cristalização fracionada a partir de um solvente apropriado, por exemplo metanol ou acetato de etila ou uma mistura dos mesmos, ou por meio de cromatografía quiral usando uma fase estacionária opticamente ativa. A estereoquímica absoluta pode ser determinada por meio de cristalografia por raios X de produtos cristalinos ou de intermediários cristalinos que são derivados, se necessário, como um reagente que contém um centro assimétrico de configuração absoluta.

Alternativamente, é possível obter qualquer estereoisômero de um composto da fórmula estrutural geral I por meio de síntese estereoespecífica usando materiais iniciais ou reativos opticamente puros de configuração absoluta conhecida.

Se desejado, as misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas isolando-se os enanciômeros individuais. A separação pode ser realizada por meio de métodos conhecidos na técnica, como o acoplamento de uma mistura racêmica de compostos a um composto enanciomericamente puro, formando uma mistura diastereoisomérica, seguido de separação dos diastereoisômeros individuais por meio de métodos convencionais, como cristalização fracionada ou cromatografía. A reação de acoplamento é, freqüentemente, a formação de sais usando um ácido ou base enanciomericamente pura. Os derivados diastereoisoméricos podem ser convertidos então aos enanciômeros puros por meio de clivagem do resíduo quiral adicionado. A mistura racêmica dos compostos também pode ser separada diretamente por meio de métodos cromatográficos utilizando-se fases estacionárias quirais, métodos que são conhecidos na técnica.

Alguns dos compostos descritos no presente documento contêm duplas ligações olefínicas e, exceto se especificado em contrário, devem incluir isômeros geométricos tanto E como Z.

Alguns dos compostos descritos no presente documento podem existir em forma de tautômeros, que apresentam diferentes pontos de ligação de hidrogênio acompanhado de um ou mais deslocamentos de duplas ligações. Por exemplo, uma cetona e sua forma enol são tautômeros ceto-enol. Os tautômeros individuais, bem como suas misturas, estão incluídos nos dos compostos da presente invenção.

Deve-se compreender, como usado aqui, quando se faz referência aos compostos da fórmula estrutural I, também se pretende incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis, e também os sais que não são farmaceuticamente aceitáveis quando são usados como precursores para os compostos livres ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo em outras manipulações de síntese.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados em forma de um sal farmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais que são preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que incluem bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais de compostos básicos compreendidos pelo termo "sal farmaceuticamente aceitável" referem-se a sais não tóxicos dos compostos desta invenção que geralmente são preparados reagindo-se a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado. Sais representativos de compostos básicos da presente invenção incluem, embora sem limitação, os seguintes: acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, hexilresorcinato, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isocianato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, nitrato de metila, sulfato de metila, mucato, napsilato, nitrato, N- metilglucamina sal amônio, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato. Adicionalmente, quando os compostos da invenção portam um radical ácido, os sais farmaceuticamente aceitáveis apropriados dos mesmos incluem, embora sem limitação, sais derivados de bases inorgânicas que incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férricos, ferrosos, de litio, magnésio, mangânico, manganosos, de potássio, sódio, zinco, e similares. Prefere-se particularmente os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sodio. Os sais derivados de bases não tóxicos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, como arginina, betaína, cafeína, colina, N5N- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e similares.

Também, no caso de haver um grupo ácido carboxílico (- COOH) ou álcool nos compostos da presente invenção, é possível usar derivados de ésteres de ácido carboxílico farmaceuticamente aceitáveis, como metila, etila, ou pivaloiloximetila, ou derivados de acila dos alcoóis, como acetila, pivaloíla, benzoíla, e aminoacila. Incluem-se aqueles grupos de ésteres e acilas conhecidos na técnica para modificar as características de solubilidade ou hidrólise para uso como formulações de liberação sustentada ou pró-drogas.

Também se inclui na presente invenção os solvatos, em particular os hidratos, dos compostos de fórmula estrutural I.

Os presentes compostos são úteis em um procedimento de inibição da enzima estearoil-coenzima A delta-9 desaturase (SCD) em um paciente, como um mamífero que necessite de referida inibição, que compreenda a administração de uma quantidade eficaz do composto. Os compostos da presente invenção são, portanto, úteis para controlar, prevenir e/ou tratar condições e doenças mediadas por uma atividade elevada ou anormal da enzima SCD.

Assim, um aspecto da presente invenção refere-se a um procedimento para tratar hiperglicemia, diabetes ou resistência à insulina em um paciente mamífero que necessite de referido tratamento, que compreende administrar a referido paciente uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula estrutural I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Um segundo aspecto da presente invenção refere-se a um procedimento para tratar diabetes melito no insulinodependente (diabetes do tipo 2) em um paciente mamífero, que necessite de referido tratamento, que compreende administrar ao paciente uma quantidade eficaz como antidiabético de um composto de acordo com a fórmula estrutural I.

Um terceiro aspecto da presente invenção refere-se a um procedimento para tratar obesidade em um paciente mamífero, que necessite de referido tratamento, que compreende administrar a referido paciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I numa quantidade que seja eficaz para tratar obesidade.

Um quarto aspecto da invenção refere-se a um procedimento para tratar síndrome metabólica e suas seqüelas em um paciente mamífero, que necessite de referido tratamento, que compreende administrar a referido paciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I numa quantidade que seja eficaz para tratar síndrome metabólica e suas seqüelas. As seqüelas da síndrome metabólica incluem hipertensão, níveis sangüíneos elevados de glicose, elevados de triglicerídeos e baixos de colesterol HDL.

Um quinto aspecto da invenção refere-se a um procedimento para tratar um distúrbio de lipídeos selecionado do grupo constituído de dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo e LDL elevado em um paciente mamífero, que necessite de referido tratamento, que compreende administrar a referido paciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I numa quantidade que seja eficaz para tratar referido distúrbio de lipídeos.

Um sexto aspecto da invenção refere-se a um procedimento para tratar aterosclerose em um paciente mamífero, que necessite de referido tratamento, que compreende administrar a referido paciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I numa quantidade eficaz para tratar aterosclerose.

Um sétimo aspecto da invenção refere-se a um procedimento para tratar câncer em um paciente mamífero, que necessite de referido tratamento, que compreende administrar a referido paciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I numa quantidade eficaz para tratar câncer.

Um aspecto adicional da invenção refere-se a um procedimento para tratar uma condição que é selecionada do grupo constituído de (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios dos lipídeos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) níveis baixos de HDL, (11) níveis elevados de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) doença do fígado gorduroso, (21) síndrome do ovário policístico, (22) respiração alterada durante o sono, (23) síndrome metabólica, e (24) outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina seja um componente, em um paciente mamífero, que necessite de referido tratamento, que compreende administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I numa quantidade que seja eficaz para tratar referida condição.

No entanto, um aspecto adicional da invenção refere-se a um procedimento de retardar o inicio de uma condição selecionada do grupo constituído de (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios dos lipídeos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) níveis baixos de HDL, (11) níveis elevados de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) doença do fígado gorduroso, (21) síndrome do ovário policístico, (22) respiração alterada durante o sono, (23) síndrome metabólica, e (24) outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é um componente, e outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero, que necessite de referido tratamento, que compreende administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I numa quantidade que é eficaz para retardar o inicio de referida condição.

No entanto, um aspecto adicional da invenção refere-se a um procedimento para reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada do grupo constituído de (1) hiperglicemia, (2) baixa tolerância à glicose, (3) resistência à insulina, (4) obesidade, (5) distúrbios dos lipídeos, (6) dislipidemia, (7) hiperlipidemia, (8) hipertrigliceridemia, (9) hipercolesterolemia, (10) níveis baixos de HDL, (11) níveis elevados de LDL, (12) aterosclerose e suas seqüelas, (13) restenose vascular, (14) pancreatite, (15) obesidade abdominal, (16) doença neurodegenerativa, (17) retinopatía, (18) nefropatía, (19) neuropatía, (20) doença do fígado gorduroso, (21) síndrome do ovário policístico, (22) respiração alterada durante o sono, (23) síndrome metabólica, e (24) outras condições e distúrbios em que a resistência à insulina é um componente, em um paciente mamífero, que necessite de referido tratamento, que compreende administrar ao paciente um composto de acordo com a fórmula estrutural I numa quantidade que é eficaz para reduzir o risco de desenvolver referida condição.

Além dos primatas, como os seres humanos, diversos outros mamíferos podem ser tratados de acordo com o procedimento da presente invenção. Por exemplo, é possível tratar espécies de mamíferos que incluem, embora sem limitação, vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, cobaias, ratos ou outros bovinos, ovídeos, eqüinos, caninos, felinos, roedores, como camundongos. No entanto, o procedimento também pode ser praticado em outras espécies, como espécies de aves (por exemplo, frangos).

A presente invenção refere-se adicionalmente a um procedimento para a fabricação de uma droga para inibir a atividade enzimática da estearoil-coenzima A delta-9 desaturase em seres humanos e animais, que compreende combinar um composto da presente invenção com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula estrutural I na fabricação de uma droga para ser usada no tratamento de uma condição selecionada do grupo constituído de hiperglicemia, diabetes do tipo 2, resistência à insulina, obesidade, e um distúrbio de lipídeos em um mamífero, sendo que o distúrbio de lipídeos é selecionado do grupo constituído de dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, e LDL elevado.

O sujeito tratado com os presentes métodos geralmente é um mamífero, de preferência, um ser humano, homem ou mulher, em que se deseja inibir a atividade enzimática da estearoil-coenzima A delta-9 desaturase. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto a ser tratada que provocará a resposta biológica ou clínica de um tecido, sistema, animal ou ser humano pesquisado pelo investigador, veterinário, médico ou outro clínico. O termo "composição" como usado aqui deve englobar um

produto que compreende os ingredientes especificados, nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto produzido direta ou indiretamente pela combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Referido termo, com relação a uma composição farmacêutica, deve compreender um produto que compreende o(s) ingrediente(s) ativo(s) e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que formam o veículo, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, formação de complexos ou agregação de quaisquer dois ou mais ingredientes, ou a dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção englobam qualquer composição preparada misturando-se um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. "Farmaceuticamente aceitável" significa que o veículo, diluente ou excipiente deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não ser prejudicial para o receptor dos mesmos.

Os termos "administração de" e/ou "administrar" um composto deveriam ser compreendidos como significando proporcionar um composto da invenção ou uma pró-droga de um composto da invenção à pessoa que necessita de tratamento.

A utilidade dos compostos de acordo com a presente invenção como inibidores da atividade enzimática de estearoil-coenzima A delta-9 desaturase (SCD) pode ser demonstrada por meio dos seguintes ensaios microssômicos e com células completas:

I. Ensaio em microssomas hepáticos de rato com SCD induzida:

A atividade dos compostos da fórmula I contra a enzima SCD é determinada seguindo-se a conversão de estearoil-CoA radiomarcado a oleoil-CoA usando-se microssomas hepáticos de rato com SCDl induzida e um procedimento publicado anteriormente com algumas modificações (Joshi, e cols., J. Lipid Rés., 18: 32-36 (1977)). Após alimentar ratos wistar com uma dieta rica em carboidratos sem gordura (LabDiet n.° 5803, Purina) durante 3 dias, os fígados com SCD induzida foram homogeneizados (1:10 p/v) em sacarose 250 mM, EDTA 1 nM, DTT 5 mM e Tris-HCl 50 mM (pH 7,5). Após centrifugar durante 20 minutos (18.000 χ g/4 0C) para eliminar o tecido e os fragmentos celulares, preparou-se o microssoma centrifugando a 100.000 χ g (60 minutos) suspendendo-se o sedimento resultante com fosfato de sódio 100 mM, glicerol a 20 % e DTT 2 mM, o composto de amostra em 2 μΐ de DMSO foi incubado durante 15 minutos à temperatura ambiente com 180 μΐ do microssoma (usualmente a aproximadamente 100 μg/ml, em tamponador de Tris-HCl (100 mM, a pH 7,5), ATP (5 mM), coenzima A (0,1 mM), Triton X-100 (0,5 mM) e NADH (2 mM)). A reação foi iniciada adicionando-se 20 μΐ de [Η]- estearoil- CoA (concentração final de 2 μΜ com concentração de radioatividade a 1 μΏ/ηιΙ), e terminada com a adição de 150 μΐ de hidróxido de sódio 1 N. Após 60 minutos à temperatura ambiente para hidrolisar oleoil- CoA e estearoil-CoA, a solução foi acidificada por meio da adição de 150 μΐ de ácido fosfórico a 15 % (v/v) em etanol suplementado com 0,5 mg/ml de ácido esteárico e 0,5 mg/ml de ácido oléico. Após a quantificação do ácido [Η]-oléico

e o ácido [3H]-esteárico em uma HPLC equipada com uma coluna de fase invertida C-18 e um cintilômetro Packard Flow Scintillation Analyzer. Alternativamente, a mistura de reação (80 μΐ) foi misturada com uma suspensão aquosa de cloreto de cálcio/carbono (100 μΐ de 15 % (p/v) de carbono acrescido de 20 μΐ de CaCl2 2 Ν). A mistura resultante foi centrifugada para precipitar as espécies de ácidos graxos radioativas dando um pellet estável. Água tritiada da dessaturação catalisada por SCD de 9,10- [ H]-estearoil-CoA foi quantificada contando-se 50 μΐ do sobrenadante em um cintilômetro.

II. Ensaios com células completas de SCD (delta-9), delta-5 e delta-6 desaturase:

Cultivou-se células HepG2 humanas em placas de 24 poços em meio MEM (Gibco n.° de catálogo 11095-072) suplementado com soro bovino fetal inativado termicamente a 10 % a 37 0C com CO2 a 5 % em uma incubadora humidificada. O composto de amostra foi dissolvido no meio, foi incubado com as células que não haviam chegado ao estado de confluência durante 15 minutos a 37 0C. Adicionou-se ácido [l-14C]-esteárico a cada poço a uma concentração final de 0,05 μα/ml para detectar a formação de ácido [14C]-oléico catalisada por SCD. Usou-se 0,05 μα/ml de ácido [I-14C]- eicosatrienóico ou de ácido [l-14C]-linolênico acrescido de 2-amino-N-(3- clorofenil)benzamida (um inibidor de delta-5 desaturase) 10 μΜ para classificar as atividades de delta-5 e delta-6 desaturases, respectivamente. Após 4 horas de incubação a 37 0C, o meio de cultivo foi eliminado e as células marcadas foram lavadas com PBS (3 χ 1 ml) à temperatura ambiente. Os lipídeos celulares marcados foram hidrolisados em atmosfera de nitrogênio a 65 0C durante 1 hora usando-se 400 μΐ de hidróxido de sódio 2 N acrescido de 50 μΐ de L-a-fosfatidilcolina (2 mg/ml em isopropanol, Sigma n.° P-3556). Após acidificar com ácido fosfórico (60 μΐ), as espécies radioativas foram extraídas com 300 μΐ de acetonitrila e quantificadas com uma HPLC equipada com uma coluna de fase invertida C-18 e um cintilômetro Packard Flow Scintillation Analyzer. Os níveis de ácido [14C]-oléico comparados com os de ácido [14C]-esteárico, de ácido [I4C]-araquidônico comparado com os de ácido [14C]-eicosatrienóico, e de ácido [14C]-eicosatetraenóico (8,11,14,17) comparado com os de ácido [14C]-linolênico foram usados como os índices correspondentes da atividade de SCD, delta-5 e delta-6 desaturase, respectivamente.

Os inibidores de SCD da fórmula I, em particular, os inibidores dos Exemplos 1 a 20, mostram uma constante de inibição CI50 inferior a 1 μΜ e acrescido de habitualmente inferior a 0,1 μΜ. De uma forma geral, a proporção entre as CI50 de delta-5 ou delta-6 desaturases e de SCD para um composto da fórmula I, em particular para os Exemplos 1 a 20 é de pelo menos aproximadamente dez ou mais, e, de preferência, aproximadamente cem ou mais.

Eficácia in vivo dos compostos da presente invenção:

A eficácia in vivo dos compostos da fórmula I foi determinada monitorando-se a conversão de ácido [l-14C]-esteárico a ácido [1- 14C]oléico em animais, como se exemplifica mais adiante. Administrou-se aos camundongos um composto da fórmula I e, uma hora após, eles receberam o indicador radioativo, ácido [l-14C]-esteárico a 20 μΟ/1<£ por vía I.V.. Após 3 horas da administração do composto, extraiu-se o fígado e, depois, hidrolisou-se em hidróxido de sódio 10 N durante 24 h a 80 0C, para ser obter o conjunto completo de ácidos graxos hepáticos. Após a acidificação do extrato com ácido fosfórico, quantificou-se a quantidade de ácido [I-14C]- esteárico e de ácido [l-14C]-oléico com uma HPLC equipada com uma coluna de fase invertida C-18 e um cintilômetro Packard Flow Scintillation Analyzer.

Os presentes compostos são úteis adicionalmente em um procedimento para a prevenção ou tratamento das doenças, distúrbios e condições mencionados anteriormente combinados com outros agentes. Os compostos da presente invenção podem ser usados combinados com outro ou outros fármacos no tratamento, prevenção, supressão ou melhora de doenças ou condições para as quais podem ser úteis. Os compostos da fórmula I ou os outros fármacos, quando a combinação dos fármacos for mais segura ou mais eficaz do que qualquer um dos fármacos em separado. Referido(s) outro(s) fármaco(s) podem ser administrados pela via, e na quantidade em que são usados comumente, de forma concomitante ou seqüencial com um composto da fórmula I. Quando se usa um composto da fórmula I de forma concomitante com outro ou outros fármacos, prefere-se uma composição farmacêutica em forma de mono-dose que contenha referidos outros fármacos e o composto da fórmula I. No entanto, a politerapia também inclui tratamentos em que o composto da fórmula I e outro ou outros fármacos são administrados com posologias superpostas. Considera-se também que quando são usados combinados com outro ou outros princípios ativos, os compostos da presente invenção e os outros princípios ativos podem ser usados em doses menores do que quando cada um é usado em separado. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem as que contêm outro ou outros princípios ativos, adicionalmente a um composto da fórmula I.

Exemplos de outros princípios ativos que podem ser administrados combinados com um composto da fórmula I, e também administrados em separado ou na mesma composição farmacêutica, incluem, embora sem limitação:

(a) inibidores de dipeptidil peptidase-IV (DPP-4);

(b) sensibilizadores à insulina que incluem (i) agonistas de PPARy, como as glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, balaglitazona, e similares) e outros ligantes de PPAR, que incluem agonistas duais de PPARa/γ, como KRP-297, muraglitazar, naveglitazar, Galida, TAK-559, agonistas de PPARa, como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozila, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), e moduladores seletivos de PPARy (SPPARyM)5 como os que são descritos nos documentos WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, e WO 2004/066963; (ii) biguanidas, como cloridrato de metformina e (iii) inibidores de proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-1B);

(c) insulina ou miméticos de insulina, que incluem insulina de atividade rápida, insulina ordinária, insulina de atividade prolongada, formas de insulina em complexos e similares, administrados por qualquer vía convencional, como injeção subcutânea, intradérmica ou intramuscular, oral, transdérmica, intranasal, intrapulmonar, e similares;

(d) sulfoniluréias e outros secretagogos de insulina, como tolbutamida, gliburida, glipizida, glimepirida, e meglitinidas, como nateglinida e repaglinida;

(e) inibidores de α-glucosidase (tais como acarbose e miglitol);

(f) antagonistas dos receptores de glucagônio, como os que são descritos nos documentos WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088, e WO 00/69810;

(g) GLP-1, análogos ou miméticos de GLP-I e agonistas dos receptores GLP-1, como exendina-4 (exenatida), liraglutida (NN-2211), CJC- 1131, LY-307161, e os que se encontram descritos nos documentos WO 00/42026 e WO 00/59887;

(h) miméticos de GIP e GIP, como os que se encontram descritos no documento WO 00/58360, e agonistas dos receptores de GIP;

(i) PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas dos receptores PACAP, como os que se encontram descritos no documento WO 01/23420;

(j) agentes redutores do colesterol, como (i) inibidores de HMG-CoA redutase (lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, e rosuvastatina, e outras estatinas), (ii) sequestrantes (colestiramina, colestipol, e derivados de dialquilaminoalquila de um dextrano reticulado), (iii) álcool de nicotinila, ácido nicotínico ou um sal do mesmo, (iv) agonistas de PPARa tais como derivados do ácido fenofíbrico (gemfibrozila, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), (v) agonistas duais de PPARa/γ, como naveglitazar e muraglitazar, (vi) inibidores da absorção do colesterol, como beta-sitoesterol e ezetimiba, (vii) inibidores de CETP, como torcetrapib, JTT-705 e os compostos que se encontram descritos nos documentos W02005/l00298, W02006/014357, e W02006/014413 e (viii) antioxidantes fenólicos, como probucol;

(k) agonistas de PPARô, como os que se encontram descritos no documento WO 97/28149;

(1) compostos antiobesidade, como fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistato, antagonistas do neuropeptídio Yl ou Y5, agonistas invertidos dos receptores CB1, agonistas dos receptores β3 adrenérgicos, agonistas dos receptores de melanocortina, em particular agonistas do receptor de melanocortma-4, antagonistas de grelina, agonistas dos receptores de bombesina (tais como agonistas do subtipo 3 de receptor de bombesina) e antagonistas dos receptores do hormônio concentrador de melanina (MCH);

(m) inibidores do transporte dos ácidos biliares ileais;

(n) agentes destinados ao uso em condições inflamatórias, como aspirina, fármacos antiinflamatórios não esteróides (ΑΓΝΕ), glucocorticóides, azulfidina, e inibidores seletivos de cicloxigenase-2 (COX- 2);

(o) agentes antiipertensivos, como diuréticos, por exemplo, hidroclorotiazida, furosemida e similares; fármacos bloqueadores beta adrenérgicos, como propranolol, metaprolol e similares; inibidores de ACE (tais como enalaprila, lisinoprila, captoprila, quinaprila, e tandolaprila); bloqueadores dos receptores A-II (como losartan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, e eprosartan) e bloqueadores dos canais de cálcio, como amlodipina, diltiazem e verapamila;

(p) ativadores de glucoquinase (GKA), como os que se encontram descritos nos documentos WO 03/015774; WO 04/076420; e WO 04/081001;

(q) inibidores de 11 β-hidroxiesteróide desidrogenase de tipo 1, como os que se encontram descritos na patente dos Estados Unidos n° 6.730.690; e em WO 03/104207; e WO 04/058741;

(r) inibidores de frutose 1,6-bisfosfatase, como os que se encontram descritos nas patentes dos Estados Unidos n.° 6.054.587; 6.110.903; 6.284.748; 6.399.782; e 6.489.476;

(s) inibidores de acetil CoA carboxilase-1 e/ou -2;

(t) ativadores de AMPK; e (u) agonistas de GPR-119.

Os inibidores de dipeptidil peptidase-IV que podem ser

combinados com os compostos da fórmula estrutural I incluem os que se encontram descritos na patente dos Estados Unidos n.° 6.699.871; em WO 02/076450 (3 de outubro de 2002); WO 03/004498 (16 de janeiro de 2003); WO 03/004496 (16 de janeiro de 2003); EP 1 258 476 (20 de novembro de 20 2002); WO 02/083128 (24 de outubro de 2002); WO 02/062764 (15 de agosto de 2002); WO 03/000250 (3 de janeiro de 2003); WO 03/002530 (9 de janeiro de 2003); WO 03/002531 (9 de janeiro de 2003); WO 03/002553 (9 de janeiro de 2003); WO 03/002593 (9 de janeiro de 2003); WO 03/000180 (3 de janeiro de 2003); WO 03/082817 (9 de outubro de 2003); WO 03/000181 (3 de 25 janeiro de 2003); WO 04/007468 (22 de janeiro de 2004); WO 04/032836 (24 de abril de 2004); WO 04/037169 (6 de maio de 2004); e WO 04/043940 (27 de maio de 2004). Os compostos inibidores específicos de DPP-IV incluem sitagliptina (MK-0431); vildagliptina (LAF 237); denagliptina; P93/01; saxagliptina (BMS 477118); R00730699; MP513; alogliptina (SYR-322); ΑΒΤ-279; PHXl 149; GRC-8200; TS021; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Compostos antiobesidade que podem ser combinados com compostos da fórmula estrutural I incluem fenfluramina, dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas dos neuropeptídios Y1 ou Y5, antagonistas ou agonistas invertidos dos receptores de canabinóides CB1, agonistas dos receptores de melanocortina, em particular, agonistas dos receptores de melanocortina-4, antagonistas de grelina, agonistas dos receptores de bombesina e antagonistas dos receptores do hormônio concentrador de melanina (MCH). Para revisar os compostos anti-obesidade que podem ser combinados com os compostos da fórmula estrutural I, ver S. Chaki e cols., “Recent advances in feeding suppressing agents: potential therapeutic strategy for the treatment of obesity,” Expert Opin. Ther. Patents, 11: 1677-1692 (2001); D. Spanswick e K. Lee, “Emerging antiobesity drugs,” Expert Opin. Emerging Drugs, 8: 217-237 (2003); e J.A. Femandez-Lopez, e cols., “Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity,” Drugs, 62: 915-944 (2002).

Os antagonistas de neuropeptídio Y5 que podem ser combinados com os compostos da fórmula estrutural I incluem os que se encontram descritos na patente dos Estados Unidos n.° 6.335.345 (1 de janeiro de 2002) e o documento WO 01/14376 (1 de março de 2001); e compostos específicos que são identificados como GW 59884A; GW 569180A; LY366377; e CGP-71683A.

Os antagonistas ou agonistas invertidos de receptores canabinóides CB1 que podem ser combinados com os compostos da fórmula I incluem os que se encontram descritos na Publicação PCT WO 03/007887; na patente dos Estados Unidos n.° 5.624.941, como rimonabant; na patente dos Estados Unidos n.° 6.972.295, como taranabant; na publicação PCT WO 02/076949, como SLV-319; na patente dos Estados Unidos n.° 6.028.084; Publicação PCT WO 98/41519; Publicação PCT WO 00/10968; Publicação PCT WO 99/02499; na patente dos Estados Unidos n.° 5.532.237; na patente dos Estados Unidos n.° 5.292.736; Publicação PCT WO 03/086288; Publicação PCT WO 03/087037; Publicação PCT WO 04/048317; Publicação 5 PCT WO 03/007887; Publicação PCT WO 03/063781; Publicação PCT WO 03/075660; Publicação PCT WO 03/077847; Publicação PCT WO 03/082190; Publicação PCT WO 03/082191; Publicação PCT WO 03/087037; Publicação PCT WO 03/086288; Publicação PCT WO 04/012671; Publicação PCT WO 04/029204; Publicação PCT WO 10 04/040040; Publicação PCT WO 01/64632; Publicação PCT WO 01/64633; e Publicação PCT WO 01/64634.

Os agonistas do receptor de melanocortina-4 (MC4R) úteis na presente invenção incluem, embora sem limitação, os que se encontram descritos nos documentos US 6.294.534, US 6.350.760, 6.376.509, 6.410.548, 15 6.458.790, US 6.472.398, US 5837521, US 6699873 que são incorporados aqui integralmente por referência; nas Publicações de Pedidos de Patentes dos Estados Unidos n.° US 2002/0004512, US2002/0019523, US2002/0137664, US2003/0236262, US2003/0225060, US2003/0092732, US2003/109556, US 2002/0177151, US 2002/187932, US 2003/0113263, que são incorporados 20 aqui integralmente por referência; e nos documentos WO 99/64002, WO 00/74679, WO 02/15909, WO 01/70708, WO 01/70337, WO 01/91752, WO 02/068387, WO 02/068388, WO 02/067869, WO 03/007949, WO 2004/024720, WO 2004/089307, WO 2004/078716, WO 2004/078717, WO 2004/037797, WO 01/58891, WO 02/070511, WO 02/079146, WO 25 03/009847, WO 03/057671, WO 03/068738, WO 03/092690, WO 02/059095, WO 02/059107, WO 02/059108, WO 02/059117, WO 02/085925, WO 03/004480, WO 03/009850, WO 03/013571, WO 03/031410, WO 03/053927, WO 03/061660, WO 03/066597, WO 03/094918, WO 03/099818, WO 04/037797, WO 04/048345, WO 02/018327, WO 02/080896, WO 02/081443, WO 03/066587, WO 03/066597, WO 03/099818, WO 02/062766, WO 03/000663, WO 03/000666, WO 03/003977, WO 03/040107, WO 03/040117, WO 03/040118, WO 03/013509, WO 03/057671, WO 02/079753, WO 02//092566, WO 03/-093234, WO 03/095474, e WO 03/104761.

Um aspecto particular da politerapia refere-se a um procedimento para tratar uma condição selecionada do grupo constituído de hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis baixos de HDL, níveis elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, e dislipidemia, em um paciente mamífero que necessite de referido tratamento, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA redutase.

Mais particularmente, este aspecto de politerapia refere-se a um procedimento para tratar uma condição selecionada do grupo constituído de hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis baixos de HDL, níveis elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia em um paciente mamífero que necessite de referido tratamento, sendo que o inibidor de HMG- CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo constituído de lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, e rosuvastatina.

Em outro aspecto da invenção, descreve-se um procedimento para reduzir o risco de desenvolver uma condição selecionada do grupo constituído de hipercolesterolemia, aterosclerose, níveis baixos de HDL, níveis elevados de LDL, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia e dislipidemia, e as seqüelas de referidas condições compreendendo administrar a um paciente mamífero que necessite de referido tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA redutase.

Em outro aspecto da invenção, descreve-se um procedimento para retardar o inicio ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano, que necessite de referido tratamento, compreendendo administrar a referido paciente uma quantidade eficaz de um composto da fórmula estrutural I e um inibidor de HMG-CoA redutase.

Mais particularmente, descreve-se um procedimento para retardar o inicio ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano que necessite de referido tratamento, sendo que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina selecionada do grupo constituído de: lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, e rosuvastatina.

Em outro aspecto da invenção, descreve-se um procedimento para retardar o inicio ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano que necessite de referido tratamento, sendo que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina e que compreende adicionalmente administrar um inibidor da absorção do colesterol.

Mais particularmente, descreve-se um procedimento para retardar o inicio ou reduzir o risco de desenvolver aterosclerose em um paciente humano que necessite de referido tratamento, sendo que o inibidor de HMG-CoA redutase é uma estatina, e o inibidor da absorção do colesterol é ezetimiba.

Em outro aspecto da invenção, descreve-se uma composição farmacêutica que compreende:

(1) um composto da fórmula estrutural I;

(2) um ou mais compostos selecionados do grupo constituído

de:

(a) inibidores de dipeptidil peptidase-IV (DPP-4);

(b) sensibilizadores à insulina que incluem (i) agonistas de PPARy, como as glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, rosiglitazona, balaglitazona, e similares) e outros ligantes de PPAR, que incluem agonistas duais de PPARa/γ, como KRP-297, muraglitazar, naveglitazar, Galida, TAK-559, agonistas de PPARa, como derivados de ácido fenofíbrico (gemfibrozila, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), e moduladores seletivos de PPARy (SPPARyM), como os que se encontram descritos nos documentos WO 02/060388, WO 02/08188, WO 2004/019869, WO 2004/020409, WO 2004/020408, e WO 2004/066963; (ii) biguanidas, como cloridrato de metformina e (iii) inibidores da proteína tirosina fosfatase-ΙΒ (PTP-1B);

(e) inibidores de α-glucosidase (como acarbose e miglitol);

(f) antagonistas dos receptores de glucagônio, como os que se encontram descritos nos documentos WO 98/04528, WO 99/01423, WO 00/39088, e WO 00/69810;

(i) PACAP, miméticos de PACAP, e agonistas dos receptores PACAP tais como Os que se encontram descritos no documento WO 01/23420;

(j) agentes redutores do colesterol tais como (i) inibidores de HMG-CoA redutase (lovastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, e rosuvastatina, e outras estatinas), (ii) sequestrantes (eolestiramina, colestipol, e derivados de dialquilaminoalquila de um dextrano reticulado), (iii) álcool de nicotinila, ácido nicotínico ou um 5 sal do mesmo, (iv) agonistas de PPARa tais como derivados do ácido fenofíbrico (gemfibrozila, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), (v) agonistas duais de PPARa/γ, como naveglitazar e muraglitazar, (vi) inibidores da absorção do colesterol, como beta-sitoesterol e ezetimiba, (vii) inibidores de CETP, como torcetrapib, JTT-705 e os compostos que se encontram descritos 10 nos documentos W02005/l00298, W02006/014357, e W02006/014413 e (viii) antioxidantes fenólicos, como probucol;

(k) agonistas de PPAR6, como os que se encontram descritos no documento WO 97/28149;

(1) compostos antiobesidade, como fenfluramina, 15 dexfenfluramina, fentermina, sibutramina, orlistat, antagonistas do neuropeptídio Y1 ou Y5, agonistas invertidos dos receptores CB1, agonistas dos receptores β3 adrenérgicos, agonistas dos receptores de melanocortina, em particular agonistas do receptor de melanocortina-4, antagonistas de grelina, agonistas dos receptores de bombesina (tais como agonistas do 20 subtipo 3 de receptor de bombesina) e antagonistas dos receptores do hormônio concentrador de melanina (MCH);

(m) inibidores do transporte do ácido biliar ileal;

(n) agentes usados condições inflamatórias tais como aspirina, fármacos antiinflamatórios não esteróides (ΑΓΝΕ), glucocorticóides, azulfidina, e inibidores seletivos de cicloxigenase-2 (COX-2);

(o) agentes antiipertensivos, como diuréticos, por exemplo, hidroclorotiazida, furosemida e similares; fármacos bloqueadores beta adrenérgicos, como propranolol, metaprolol e similares; inibidores de ACE (tais como enalapril, lisinopril, captopril, quinapril, e tandolapril); bloqueadores dos receptores A-II (tais como artan, candesartan, irbesartan, valsartan, telmisartan, e eprosartan) e bloqueadores dos canais de cálcio tais como amlodipina, diltiazem e verapamila;

(q) inibidores de 1 Ιβ-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1, como os que se encontram descritos na patente dos Estados Unidos n° 6.730.690; em WO 03/104207; e WO 04/058741;

(s) inibidores de acetil CoA carboxilase-1 e/ou -2;

(t) ativadores de AMPK; e

(u) agonistas de GPR-119; e

(3) um veículo farmaceuticamente aceitável.

Quando se usa um composto da presente invenção de forma concomitante com outro ou outros fármacos, prefere-se uma composição farmacêutica que contém referidos outros fármacos adicionalmente ao composto da presente invenção. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem as que também contêm outro ou outros princípios ativos, adicionalmente a um composto da presente invenção.

A relação em peso entre o composto da presente invenção e o segundo princípio ativo pode variar e dependerá da dose eficaz de cada ingrediente. De uma forma geral, se usará uma dose eficaz de cada um. Assim, por exemplo, combinando-se um composto da presente invenção com outro agente, a proporção em peso entre o composto da presente invenção e o outro agente de forma geral variará desde aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, de preferência, de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. As combinações de um composto da presente invenção e outros princípios ativos de forma general também se encontrarão na faixa mencionada previamente, mas, em cada caso, deveria-se usar uma dose eficaz de cada princípio ativo.

Nessas combinações, o composto da presente invenção e os outros agentes ativos podem ser administrados de forma separada ou conjunta. Adicionalmente, a administração de um elemento pode ser anterior, concorrente, ou posterior à administração do(s) outro(s) agente(s).

Os compostos da presente invenção podem ser administrados por vía oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracistemal, injeção subcutânea ou implante), por meio de spray para inalação, por vía de administração nasal, vaginal, retal, sublingual, ou tópica e podem ser formulados sozinhos ou conjuntamente em formulações de dose unitária adequadas que contêm suportes, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis convencionais não tóxicos para cada vía de administração. Adicionalmente ao tratamento dos animais de sangue quente, como camundongos, ratos, cavalos, gado bovino, ovino, cães, gatos, macacos, etc.,os compostos da invenção são eficazes para seu uso em seres humanos.

As composições farmacêuticas para a administração dos compostos desta invenção podem ser apresentadas convenientemente em forma de dose unitária e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica farmacêutica. Todos os métodos incluem a etapa de associar o princípio ativo com o veículo que constitui um ou mais ingredientes auxiliares. De uma forma geral, as composições farmacêuticas são preparadas associando-se de maneira uniforme e íntima o princípio ativo com um veículo líquido ou um veículo sólido finamente fracionado ou ambos, e depois, se necessário, dando ao produto a forma desejada para a formulação. Na composição farmacêutica, o presente composto ativo está incluído numa quantidade suficiente para produzir o efeito desejado sobre o processo ou a condição de doenças. Como usado aqui, o termo "composição" deve abranger um produto que compreende os ingredientes especificados, nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto produzido direta ou indiretamente pela combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

As composições farmacêuticas que contêm o princípio ativo podem encontrar-se em forma apropriada para uso oral, por exemplo, em forma de comprimidos, pastilhas, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsões, cápsulas duras ou moles ou xaropes ou elixires. As composições destinadas ao uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer procedimento conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e referidas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo constituído de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes para proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e agradáveis. Os comprimidos contêm o princípio ativo misturado com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são apropriados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desagregação, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou goma arábica, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no tubo gastrintestinal e proporcionar, assim, uma ação sustentada durante um período mais prolongado. Por exemplo, é possível usar um material retardador, como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila. Eles também podem ser revestidos por meio das técnicas que se encontram descritas nas patentes dos Estados Unidos 4.256.108; 4.166.452; e 4.265.874 formando comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.

As formulações para uso oral também podem ser apresentadas em forma de cápsulas de gelatina dura, sendo que o princípio ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim ou em forma de cápsulas de gelatina mole, sendo que o princípio ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

Suspensões aquosas contêm os princípios ativos misturados com excipientes apropriados para a fabricação de suspensões aquosas. Referidos excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilceluse de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma arábica; os agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo natural, por exemplo, lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitol. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p- hidroxibenzoato etílico ou n-propílico, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e um ou mais agentes edulcorantes, como sacarose ou sacarina.

Suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo-se o princípio ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um óleo mineral, como a parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante,

r

por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. E possível adicionar agentes edulcorantes, como os que foram descritos previamente e agentes aromatizantes, proporcionando uma preparação oral agradável. Estas composições podem ser conservadas por meio da adição de um antioxidante, como o ácido ascórbico.

Os pós e grânulos dispersáveis apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa por meio da adição de água proporcionam o princípio ativo misturado com um agente dispersante ou umectante, um agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes apropriados e os agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já indicados previamente. Também podem estar presentes excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.

As composições farmacêuticas da invenção também podem encontrar-se em forma de emulsões de óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas dos mesmos. Os agentes emulsionantes apropriados podem ser gomas naturais, por exemplo, goma arábica ou goma tragacanto, fosfatídeos naturais, por exemplo, soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitol, e produtos de condensação de referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monooleato de polioxietileno sorbitol. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes e aromatizantes.

Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Referidas formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As composições farmacêuticas podem encontrar-se em forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida usando-se os agentes dispersantes ou umectantes e os agentes de suspensão conhecidos já indicados previamente. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, em forma de uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser usados compreende-se a água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, usa-se convencionalmente óleos fixos como um solvente ou meio de suspensão. Para tanto, é possível usar qualquer óleo fixo brando que inclui monoglicerídeos ou diglicerídeos sintéticos. Adicionalmente, é possível usar ácidos graxos, como ácido oléico, na preparação de injetáveis.

Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em forma de supositórios para a administração do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o fármaco com um excipiente não irritante apropriado que seja sólido a temperaturas habituais, mas não líquido na temperatura retal e, portanto, se fundirão no reto liberando

o fármaco. Referidos materiais são manteiga de cacau e polietileno glicóis.

Para uso tópico, usa-se cremes, ungüentos, gelatinas, soluções ou suspensões, etc., que contêm os compostos da presente invenção. (Neste pedido, a aplicação tópica incluirá enxaguantes bucais e soluções para gargarejo).

A composição farmacêutica e o procedimento da presente invenção pode compreender adicionalmente outros compostos terapeuticamente ativos como indicado aqui, e que são aplicados usualmente no tratamento das condições patológicas mencionadas previamente.

No tratamento ou prevenção das condições que requerem a inibição da atividade enzimática de estearoil-CoA delta-9 desaturase, um nível de dosagem apropriado, de uma forma general, será de aproximadamente 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal do paciente por dia, que pode ser administrada em dose única ou em doses múltiplas. De 5 preferência, o nível de dosagem será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 250 mg/kg por dia; acrescido, de preferência, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg por dia. Um nível de dosagem apropriado pode ser aproximadamente de 0,01 a 250 mg/kg por dia, aproximadamente de 0,05 a 100 mg/kg por dia, ou aproximadamente de 0,1 a 10 50 mg/kg por dia. Nesta faixa, a dosagem pode ser de 0,05 a 0,5, de 0,5 a 5 ou de 5 a 50 mg/kg por dia. Para a administração oral, as composições são proporcionadas, de preferência, em forma de comprimidos que contêm de 1,0 a 1000 mg do princípio ativo, de forma particular 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0,

25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0, e 1000,0 mg do princípio ativo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Os compostos podem ser administrados com uma posologia de 1 a 4 vezes por dia, de preferência, uma ou duas vezes por dia.

Quando se trata õu previne diabetes melito e/ou hiperglicemia 20 ou hipertrigliceridemia ou outras doenças para as quais os compostos da presente invenção são indicados, obtém-se resultados geralmente satisfatórios quando os compostos da presente invenção são administrados numa dosagem diária de cerca de 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por quilograma de peso corporal do animal, de preferência, administrados numa dose diária única ou 25 em doses divididas de duas ou seis vezes ao dia, ou em forma de liberação sustentada. Para a maior partes dos mamíferos maiores, a dose diária total é de cerca de 1,0 mg a cerca de 1000 mg, de preferência, de cerca de 1 mg a cerca de 50 mg. No caso de um ser humano adulto de 70 kg, a dose diária total será geralmente de cerca de 7 mg a cerca de 350 mg. Este regime de 25

dosagem pode ser ajustado para proporcionar a resposta terapêutica ótima.

Deve-se compreender, contudo, que o nível de dosagem específico e a frequência da dose para qualquer paciente particular podem variar e dependerão de uma variedade de fatores que incluem a atividade do composto específico usado, a estabilidade metabólica e a duração da ação deste composto, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo, a dieta, o modo e o tempo de administração, a taxa de excreção, combinação de drogas, a gravidade da condição do quadro particular, e o hospedeiro que está sendo submetido a terapia.

Lista de abreviaturas Alq APCI,

Ar

Boc =

br

/-BuONO

d

DBU DDQ DMF

DIBAL-H

DMSO

ESI

ESMS

EtOAc

HATU

HPLC

alquila

ionização química sob pressão atmosférica arila

í-butoxicarbonila

largo

nitrito de í-butila dubleto

l,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno

2,3 -dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona

TV, TV- dimetilformamida

hidreto de diisobutilalumínio

sulfóxido de dimetila

ionização por eletropulverização

espectroscopia de massa com ionização por

eletropulverização

acetato de etila

hexafluorofosfato de (9-(7-azabenzotriazol-1 -il)-

A^7V,7Vf,jV'-tetrametilurônio

cromatografía líquida de alto desempenho m = multipleto

min = minutos

MeOH = álcool metílico

EM = espectroscopia de massa

NaHMDS = bis(trimetilsilil)amida de sódio

NMP = l-metil-2-pirrolidinona

RMN = espectroscopia por ressonância magnética nuclear

PG = grupo protetor

t.a. = temperatura ambiente

s = singleto

t = tripleto

TFAA = anidrido trifluoroacético

Tf2O = anidrido trifluorometanossulfônico

THF = tetraidrofurano

TLC = cromatografía de camada fina

TsOH = ácido tolueno-4-sulfônico

Preparação de compostos da invenção:

Os compostos da fórmula estrutural I podem ser preparados de - acordo com os métodos dos seguintes Esquemas e Exemplos, usando-se materiais apropriados e que são exemplificados adicionalmente com os exemplos específicos a seguir. Os compostos ilustrados não devem ser interpretados, contudo, como formando um único gênero que é considerado como a invenção. Os Exemplos ilustram detalhes adicionais para a preparação dos compostos da presente invenção. Aqueles com prática na técnica compreenderão facilmente que, na preparação destes compostos, é possível usar variações conhecidas das condições e processos dos métodos preparativos a seguir. Todas as temperaturas são em graus Celsius, exceto se indicado diferentemente. Os espectros de massas (EM) foram medidos por meio de espectroscopia de massa com ionização por eletropulverização (EMIES).

Método A:

Uma heteroarilamina 1 substituída de forma apropriada é reagida com nitrito de t-butila e halogeneto de cobre (II) anidro em um solvente, como acetonitrila, dando o halogeneto 2. Tratamento de 2 com hidróxido de amônio concentrado em um solvente como THF dá a amida 3. A desidratação com TFAA ou Tf2O em um solvente, como CH2Cl2, proporciona a nitrila intermediária 4.

rjq^jSzv-NH2 CI.Br”-H=N'^W-'CI. Br

1

NC

Desidratação \ „

-----VV—Cl, Br

4

Método B:

Uma halo-heteroarilamina 5 substituída apropriadamente é

reagida com nitrito de t-butila e cianeto cuproso anidro em um solvente, como acetonitrila, dando a nitrila intermediária 4.

H2Nx t-BuONO NC\

W-CI1Br CuCN " W-CI1Br

Método C:

A nitrila intermediária 4 é reagida com uma amina cíclica 6 15 substituída de forma apropriada na presença de uma base, como DBU, ou um carbonato de metal alcalino (K, Na, Cs) em um solvente, como THF, 1,4- dioxano, e DMF numa faixa de temperaturas desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo. Tratamento extrativo e purificação por meio de cromatografía flash em coluna dão o produto acoplado 7 Método D: O éster intermediário 2 é reagido com uma amina cíclica 6 substituída de forma apropriada na presença de uma base, como DBU, ou um carbonato de metal alcalino (K, Na, Cs) em um solvente, como THF, 1,4- dioxano, e DMF numa faixa de temperaturas desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo. Tratamento extrativo e purificação por meio de cromatografía flash em coluna dão o produto acoplado 8. O grupo éster de 8 é hidrolisado com uma base alcalina, como NaOH, em um solvente, como THF, aquoso, com um solvente alcoólico, como MeOH, desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo dando um intermediário do ácido carboxílico. O ácido carboxílico é então convertido a amida 9 por meio do cloreto de ácido correspondente com ΝΉ3 em um solvente, como THF, ou em uma reação de amidação direta, como o descreve McMurray [Tetraedron Lett., 2501 (1999)] com NH4Cl na presença de um reagente de acoplamento, como HATU e uma base, como 7V,7V-diisopropilamina em um solvente, como -DMF.-A desidratação da amida 9 com TFAA ou T£20 em um solvente, como CH2Cl2, dá a nitrila 7.

0

O

W-CI1Br

+ HN

\

w—N x-\

Ar

'—' Ar

8

2

6

0

1. Base

2. Amidação H2N

Λ

Desidratação

yy—N

X-Y Método E: A nitrila intermediária 7 preparada de acordo com o procedimento C ou D é reagida com NaN3 na presença de um catalisador de ácido ue Lewis, como cloridrato de piridina em um solvente, como NMP, ou com NaN3 na presença de um catalisador de ácido de Lewis, como ZnBr2 em um solvente, como 2-propanol e água dando o tetrazol intermediário 10. Alquilação com um halo-éster, como bromoacetato de etila na presença de uma base, como Cs2CO3 ou KOt_Bu, em um solvente, como DMF, dá usualmente uma mistura de JJ_ e 12, que pode ser separada por meio de cromatografía flash em coluna, hidrólise dos grupos éster de 11 e 12 com uma base alcalina, como hidróxido de sódio, em um solvente, como THF, com um solvente alcoólico, como MeOH, numa faixa de temperaturas desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo dá os ácidos carboxílicos

14 e 15. As estruturas de 14 e 15 podem ser confirmadas adicionalmente por meio de cristalografia de raios X ou por meio de experimentos de RMN correlação de múltiplas ligações heteronucleares (15N gHMBC).

Bromoacetato de etila Método F:

10

15

A nitrila intermediária 7 preparada de acordo com o método C ou D é reagida com sulfeto de hidrogênio na presença de uma base, como trietilamina ou etóxido de sódio alcalino em um solvente, como 1,4-dioxano ou etanol dando a tioamida 16. A tioamida intermediária 16 é realizada subseqüentemente com um alfa-halo ceto éster, como 4-cloroacetoacetato de metila dando o éster intermediário 17. A hidrólise do grupo éster com uma base alcalina, como hidróxido de sódio em um solvente, como THF, com um solvente alcoólico, como MeOH numa faixa de temperaturas desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo dá o ácido carboxílico J_8.

NC\.. .ΓΛ. „ H2S Λ γ-λ

-H2N yy—_x-Y^

16

MeO

\N~\

7

X-Y

Ar

A- cloro ac eto acetato de metila

HO

Base

X-Y

—* Ar

18

Método G:

Quando W representa um radical isoxazol, uma mistura da oxima 19 e um éster de acrilato 20 é reagida na presença de uma base, como bicarbonato de potássio ou de sódio, em um sistema de solventes, como EtOAc, THF, EtOAc-H2O dando um intermediário, que é tratado com amônia em um solvente alcoólico ou em hidróxido de amônio concentrado em um solvente, como THF, dando a bromoisoxazolinamida 2L A oxidação de 21 com iodo, na presença de uma base, como acetato de sódio, DDQ, ou MnO2 em um solvente, como benzeno, halobenzeno e tolueno numa faixa de temperaturas desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo dá o intermediário isoxazol 23. A isoxazolamida 23 é convertida subsequentemente ao tetrazol 24 por meio de um intermediário de nitrila correspondente de acordo com as etapas apropriadas do Método D e E. O tetrazol 24 é então reagido com um éster de bromoacetato na presença de uma base, como Et3N, ou um carbonato de metal alcalino (K, Na, Cs) em um solvente, como THF, 1,4-dioxano ou DMF numa faixa de temperaturas desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo. O intermediário tetrazol de éster 2-alquilado é obtido usualmente juntamente com o isômero 1- alquilado que pode ser separado por meio de cromatografía. A hidrólise do grupo éster do intermediário tetrazol de éster 2-alquilado com uma base alcalina, como hidróxido de sódio, em um solvente, como THF, com um solvente alcoólico, como MeOH numa faixa de temperaturas desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo dá o ácido carboxílico 25. Quando se usa um éster de t-butila, o grupo éster é clivado com TFAA, em um solvente, como CH2Cl2, ou um ácido, como ácido fórmico em água numa faixa de temperaturas desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo dando 25. A estrutura de 25 pode ser confirmada adicionalmente por meio de experimentos de RMN gHMBC 15N. Ν'0Η

JL

Br^^Br

19

HN^_^x-Y

6

Ar

, Base

O

Oxidaçao

H2N

23

1. Bromoatetato

2. Desproteção

1. TFAA1EtjN

2. NaN3

O

HO

X-Y

Ar

10

Método H:

Uma amina cíclica substituída de forma apropriada 6 é reagida com brometo de cianogênio na presença de uma base, como trietilamina, em um solvente, como THF, dando o derivado de cianamida 26. A reação de cianamida 26 com cloridrato de hidroxilamina em EtOH/água na presença de uma base, como carbonato de sódio em condições de temperatura de refluxo dá a carboximidamida 27. A reação de carboximidamida 27 com um cloreto de ácido de heteroarila substituído de forma apropriada 28 na presença de uma base, como trietilamina e hidreto de sódio, em um solvente, como THF, à temperatura ambiente ou em condições de temperatura de refluxo dá o intermediário 29. A alquilação do nitrogênio da heteroarila com um halo éster, como bromoacetato de etila, na presença de uma base, como trietilamina e hidreto de sódio, em um solvente, como THF, dá o intermediário de acetato de heteroarila. O grupo éster pode ser hidrolisado com NaOH aquoso em um solvente, como THF e MeOH, numa faixa de temperaturas desde aproximadamente a temperatura ambiente até aproximadamente a temperatura de refluxo, seguido de tratamento extrativo e purificação por meio de eromatografía flash em coluna ou recristalização dando o produto final 30.

HN

ΓΛ-,

Base, BrCN

\r

NC

-J \-Y

N H2OH. HCI1 Base

HO-N

26

i—V

>-N W

H2N '—f X 27

.0

HetAii—? 23

Base Δ

HO2C^Zhlet aN-N }—\

>r

i) Base, Bromoacetato de etila

ii) Hidrólise

HetAr

30

0-r\f >—' \r

29

Método I:

O intermediário de nitrila 7 preparado de acordo com o

procedimento C ou D é reagido com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base, como um carbonato de metal alcalino (K, Na, Cs) em um solvente, como DMF, EtOH, THF, e 1,4-dioxano numa faixa de temperaturas desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo dando a 15 carboximidamida 31. A reação com um halogeneto de ácido carboxílico substituído apropriadamente 32 na presença de uma base, como piridina, em um solvente, como CH2Cl2 dá um intermediário que subsequentemente é convertido a 33 por meio de refluxo em piridina. A clivagem do grupo éster de 33 por meio de hidrólise com uma base alcalina (NaOH) em um solvente, 20 como THF, ou com um solvente alcoólico, como MeOH dá o produto final 34. R<:0

NC

xw—«

λ—' Λ- N—t \

31

^nW—η V -y

-Y

Ί

v-^ pf

34

Método J:

O ácido carboxílico 35 preparado de acordo com o procedimento E ou G, sendo que o anel fenila porta um grupo halogênio, como indicado, é submetido a acoplamento cruzado em condições de tipo Suzuki com um ácido arilborônico e uma base, como Na2CO3 aquoso na presença de um catalisador, como Pd(Ph3P)4 em um solvente, como tolueno, a uma temperatura apropriada dando o produto de biarila 36.

HO-X ,KtN Η0Λ

"w-r

^ \ Acoplamento cruzado ^ j-.

N IN-N X-Y R de Suzuki Ν~1Λ/—N X

X=CI1 Br1I

Ar-B(0K)2

Base "Pd'

$ (! \ Base 36

PREPARACAO DOS INTERMEDIÁRIOS:

Intermediário 1

HN ) O CF

3

4-r2-(Trifluorometil)fenóxilpiperidina

A uma solução de 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de t-butila (25 g, 124 mmol), 2-hidróxi-benzotrifluoreto (22 g, 136 mmol) e trifenilfosfino (39 g, 149 mmol) em THF adicionou-se por gotejamento azodicarboxilato de dietila (23,5 ml, 149 mmol) a 0 °C. A mistura foi então aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 14 h. A mistura foi concentrada e diluída com Et2O, lavada com NaOH INe água e, depois, foi secada sobre Na2SO4. A mistura foi concentrada e diluída com Et2O / hexanos (35:65). Filtrou-se o óxido de fosfino precipitado, e o filtrado foi concentrado.

O resíduo foi purificado por meio de cromatografía em coluna com gel de sílica (eluindo com 35 % de Et2O / hexanos) dando 4-[2- (trifluorometil)fenóxi]-piperidina-l-carboxilato de t-butila como um sólido.

Adicionou-se ácido trifluoroacético (26,3 ml, 342 mmol) a uma solução de 4-[2-(trifluorometil)fenóxi]piperidin-l-carboxilato de t-butila 10 (29,5 g, 85 mmol) em CH2Cl2 (171 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi eliminado por meio de evaporação. O resíduo foi diluído com EtOAc (200 ml), lavado com NaOH 2 N (3 x 100 ml), salmoura, secado sobre Na2SO4, e evaporado dando o composto titular como um óleo.

INTERMEDIÁRIO 2

F

4-(2-Bromo-5 -fluorofenóxi)piperidina

A uma solução de 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de t-butila (50.6 g, 251 mmol) e azodicarboxilato de di-t-butila (71,0 g, 308 mmol) em THF (350 ml) adicionou-se 2-bromo-5-fluorofenol (36 ml, 324 mmol). A 20 mistura foi resfriada a -78 0C e adicionou-se uma solução de trifenilfosfino (81,5 g, 311 mmol) em CH2Cl2 (130 ml) por meio de uma cânula. A reação foi aquecida em seguida à temperatura ambiente e foi agitada de um dia para

o outro. Os solventes foram eliminados em vácuo, e o óleo bruto foi dissolvido em EtOH (200 ml). A solução foi resfriada a -78 0C e tratada com HCl 4 M em 1,4-dioxano (450 ml). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada 24 h. Após este tempo, os solventes foram eliminados em vácuo. Os sais foram neutralizados com NaOH I N (750 ml) e extraídos com uma mistura de Et2Orhexanos (1:1) várias vezes. As fases orgânicas foram combinadas e concentradas à secura. O material bruto foi tratado com heptano (1 1) e um precipitado branco foi filtrado e descartado. A fase heptano foi 5 diluída com Et2O e tratada com HCl 4 M em 1,4-dioxano (100 ml). O precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração e lavado três vezes com Et20:hexanos (1:1). Os sais foram neutralizados com NaOH I N (500 ml) e extraídos com uma mistura de Et20:hexanos (1:1) várias vezes. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (MgSO4), 10 filtradas e concentradas. O material bruto foi dissolvido em heptano (2 1), lavado quatro vezes com NaOH I N (250 ml), salmoura e secado (MgSO4). A fase orgânica foi filtrada e concentrada à secura dando o produto titular como um óleo incolor.

RMN 1H (500 MHz, acetona-^): δ 7,58 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,70 (td, 1H), 4,64-4,58 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 2H), 2,73-2,66 (m, 2 H),

2,02-1,94 (m, 2H), 1,69-1,60 (m, 2H).

INTERMEDIÁRIO 3

5-Bromo-1 „3,4-tiadiazol-2-carbonitrila Etapa 1: 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etila A uma suspensão de 5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de

etila (10 g, 58 mmol) em CH3CN (180 ml) adicionou-se CuBr2 (25,7 g, 115 mmol). A mistura tomou-se verde escura e foi agitada adicionalmente durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se í-BuONO, 90 % (13,8 ml, 115 mmol) por gotejamento durante de 15 a 20 minutos. A mistura ficou 25 ligeiramente quente e desprendeu gás após cerca de ~ 5 minutos e, depois, durante toda a adição. Após se completar a adição e quando cessou o desprendimento de gás, a mistura foi aquecida a 60 0C durante 30 minutos. em seguida, o solvente foi evaporado em vácuo. Adicionou-se água e EtOAc e a mistura foi agitada no frasco até que a cor verde escura desaparecesse. A fase orgânica tomou-se marrom clara e a fase aquosa ficou verde com material insolúvel. Toda a mistura foi filtrada através de celite e lavada com 5 EtOAc. A fase EtOAc foi separada, lavada com uma solução diluída de salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada dando o composto titular. RMN 1H (400 MHz, acetona-úk): δ 4,52 (q, 2H), 1,43 (t, 3H).

Etapa 2: 5-Bromo-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida

A uma solução de 5-bromo-l,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de 10 etila (13,5 g, 56.9 mmol) em THF (50 ml), à temperatura ambiente, adicionou-se NH4OH (28 % em peso, 39,6 ml, 164 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e ocorreu um precipitado na fase aquosa. Os materiais voláteis foram eliminados em vácuo. A mistura foi diluída com água e o precipitado recolhido, lavado com água e 15 secado em vácuo dando o composto titular. RMN 1H (400 MHz, acetona-d6y) δ 7,99 (s, 1H), 7,55 (s, 1H).

Etapa 3: 5-Bromo-1,3,4-tiadiazol-2-carbonitrila

A uma solução de 5-bromo-l,3,4-tiadiazol-2-carboxamida (11 g, 53 mmol) e Et3N (17,1 ml, 122 mmol) em THF (106 ml) a 0 0C adicionou- 20 se TFAA (17 ml, 58 mmol). A mistura foi então aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos. O solvente foi evaporado em vácuo, o resíduo foi diluído com água. O precipitado foi recolhido, lavado com água e secado dando o composto titular. RMN 13C (300 MHz, CDCl3): δ 77,3, 109,0, 141,7.

Os Exemplos a seguir são oferecidos para ilustrar a invenção e

não devem ser interpretados como limitando de qualquer forma a invenção.

EXEMPLO 1 Acido Γ5 -(5 - { 4- Γ 2-(trifluorometil)fenóxi1 piperidin-1 -ilj -1,3,4-tiadiazol-2 -il)- 2//-tetrazol-2-ill acético

Etapa 1: 5- (4- Γ 2-(Trifluorometil)fenóxi1piperidin- l-ill-1,3,4-tiadiazol-2- amina

A uma solução de eloridrato de 4-[2-

(trifluorometil)fenóxi]piperidina (5,5 g, 2,2 mmol) em DMF (50 ml) adicionou-se 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-amina (3,3 g, 2,2 mmol) e K2CO3 (9,1 g, 6,6 mmol). A reação foi aquecida a 80 0C agitando-se de um dia para o outro. Após resfriar, o sal foi eliminado por filtração e o filtrado foi 10 evaporado em vácuo. O resíduo foi lavado com EtOAc dando o composto titular.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d^: S 7,57-7,60 (m, 2H), 7,29- 7,35 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 6,46 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,22-3,30 (m, 4H), 1,91-2,01 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H). EM: m/z 345 (MHf).

Etapa 2: 5- {4-r2-(Trifluorometil)fenóxi1piperidin-1 -ill -1,3,4-tiadiazol-2- carbonitrila

A uma suspensão de 5-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi]piperidin-

l-il}-l,3,4-tiadiazol-2-amina (10,0 g, 29,0 mmol) em CH3CN (150 ml) adicionou-se CuCN (5,3 g, 59,2 mmol) e /-BuONO (90 %) (8 ml, 60,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 50-60 0C durante

2 h até que TLC indicasse que o material inicial havia desaparecido. A mistura de reação foi despejada em água e adicionou-se CH2Cl2. O sólido foi eliminado por filtração e o filtrado foi extraído com CH2Cl2, secado (Na2SO4) e filtrado. Os solventes foram eliminados em vácuo dando o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografía em coluna com gel de sílica (eluindo com 5:1 éter de petróleo / EtOAc) dando o composto titular. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,61 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 6,93-7,06 (m, 2H), 4,86 (br s, 1H), 3,77-3,83 (m, 4H), 2,01-2,20 (m, 4H). EM: m/z 355 (MH+).

Etapa 3: 1-Γ5-(2H- T etrazol-5 -iD-1,3,4-tiadiazol-2-il1 -4- Γ 2- TtrifluorometiDfenoxilpiperidina

Uma suspensão de 5-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi]piperidin-l- il}-l,3,4-tiadiazol-2-carbonitrila (4,99 g, 14,1 mmol), NaN3 (4,65 g, 71,5 mmol) e cloridrato de piridínio (3,43 g, 29,7 mmol) em NMP (50 ml) foi 10 aquecida a 130 0C durante 18 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e despejada em HCl aquoso 0,5 N, extraída com EtOAc, lavada três vezes com HCl aquoso 0,5 N, e com solução aquosa de salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e filtrada. Evaporação do solvente seguida de trituração em uma mistura de MeOH / Et2O / heptano 15 (1:1:6) (v/v) com agitação durante 4 h à temperatura ambiente. Após este tempo, a suspensão foi resfriada com um banho de água gelada e o composto titular foi recolhido por filtração em forma de um sólido branco. O material foi secado em alto vácuo aquecendo-se a 50 0C durante de 1 a 2 h.

RMN 1H (300 MHz, DMSO-^6): δ 7,60-7,62 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 4,86-4,95 (m, 1H), 3,56-3,64 (m, 4H), 2,00-2,15 (m, 2H), 1,75-1,89 (m, 2H). EM: m/z 398 (MH+).

Etapa 4: Γ5 -(5- (4- Γ2-(trifluorometiDfenóxi]piperidin-1 -il I -1,3,4-tiadiazol-

2-iD-2H-tetrazol-2-illacetato_de_etila_e_Γ5-(5-(4-Γ2-

TtrifluorometiDfenoxilpiperidin-1 -il} -1,3,4-tiadiazol-2-il- !//-tetrazol-1 - il]acetato de etila

Una solução de l-[5-(2i/-tetrazol-5-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4- [2-(trifluorometil) fenóxi]piperidina (262 mg, 0,66 mmol) em DMF (5 ml) foi tratada com NaH (60 % em óleo) (42 mg, 1,05 mmol) a -78 °C. A mistura foi aquecida a 0 0C e, após 10 minutos, adicionou-se bromoacetato de etila (150 μΐ, 1,35 mmol) por gotejamento. A mistura de reação final foi aquecida e agitada à temperatura ambiente até que TLC indicasse que o material inicial havia desaparecido. A mistura de reação foi despejada em HCl aquoso 1 N, extraída com EtOAc e lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada 5 (Na2SO4) e filtrada. Os solventes foram eliminados em vácuo dando o produto bruto, que foi purificado por meio de cromatografía em coluna de gel de sílica (eluindo com de 10 a 50 % de EtOAc / hexanos) dando [5-(5-{4-[2- (trifluorometil)fenóxi]piperidin-1 -il} -1,3,4-tiadiazol-2-il)-2//-tetrazol-2- iljacetato de etila como o regioisômero mais polar, Rf= 0,2 (50 % de EtOAc / 10 hexanos). RMN 1H (400 MHz, acetona-d^: δ 7,70-7,61 (m, 2H), 7,40 (d, 1H),

7,14 (t, 1H), 5,81 (s, 2H), 5,10-5,04 (m, 1H), 4,31 (q, 2H), 3,94-3,85 (m, 2H), 3,86-3,77 (m, 2H), 2,29-2,20 (m, 2H), 2,11-2,03 (dd, 2H), 1,31 (t, 3H).

[5-(5-{4-[2-(Trifluorometil)fenóxi]piperidin-l-il}-l,3,4- tiadiazol-2-il)-l//-tetrazol-1-il]acetato de etila foi obtido como o regioisômero menos polar, (Rf = 0,3 (50 % de EtOAc / hexanos)).

RMN 1H (400 MHz, acetona-d6): δ 7,70-7,61 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 5,79 (s, 2H), 5,11-5,05 (m, 1H), 4,27 (q, 2H), 3,98-3,82 (m, 4H), 2,30-2,21 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,28 (t, 3H).

Etapa 5: Ácido Γ5-(5- {4-r2-(trifluorometil)fenóxi1piperidin-1 -il> -1,3 A- tiadiazol-2 -il)-2H-tetrazol-2-illacético

Uma solução de [5-(5-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi]piperidin-l- il}-l,3,4-tiadiazol-2-il)-2//-tetrazol-2-il]acetato de etila (134 mg, 0,28 mmol) em THF / MeOH (2:1) (v/v) (4,6 ml) foi tratada com NaOH aquoso I N (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até que TLC 25 indicasse que o material inicial havia desaparecido. A mistura de reação foi despejada em HCl aquoso 0,5 N, extraída com EtOAc, lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada (Na2SO4) e filtrada. Evaporação do solvente seguida de trituração em uma mistura de Et2O / heptano com agitação durante

1 h à temperatura ambiente. Após este tempo, o composto titular foi recolhido por filtração em forma de um sólido branco. RMN 1H (500 MHz, DMSOd6): δ 13,67 (br s, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,02-4,94 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 4H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 2H).EM: m/z 456,1 (MH+).

EXEMPLO 2

r

Acido Γ5-(5- {4-r2-('trifluorometinfenóxi1piperidin-1 -il) -1,3,4-tiadiazol-2-ilV 1//-tetrazol-1 -illacético

O composto titular foi preparado de modo similar ao descrito no Exemplo I, Etapa 5 a partir do regioisômero menos polar, [5-(5-{4-[2- (trifluorometil)fenóxi]piperidin-1 -il} -1,3,4-tiadiazol-2-il)-1 H-tetrazol-1 - il]acetato de etila obtido no Exemplo 1, etapa 4.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 13,91 (br s, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 5,80 (s, 2H), 5,01-4,94 (m, 1H), 3,78-3,67 (m, 4H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H).EM: m/z 456,1 (MH+).

EXEMPLO 3

r

Acido (5-(5-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1-ill-1,3,4-tiadiazol-2-il)- 2Z/-tetrazol-2-il)acético

Etapa 1: 5 - [4-(2-Bromo-5 -fluorofenóxi)piperidin-1 -il] -1,3,4-tiadiazol-2- carbonitrila A uma solução de 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidina (15,16 g, 52,5 mmol) em 1,4-dioxano (80 ml) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (base de Hünig ou DIPEA) (20 ml, 115 mmol) seguido de 5-bromo-1,3,4-tiadiazol-2-carbonitrila (10,02 g, 52,7 mmol). A mistura foi agitada 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi despejada depois em NH4Cl aquoso saturado, extraída com EtOAc, lavada com salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por meio de cromatografía em coluna com gel de sílica (eluindo com de 10 a 40 % de EtOAc / hexanos) dando o produto desejado como um óleo incolor.

RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): S 7,63 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,78 (td, 1H), 5,04-4,99 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,89-3,84 (m, 2H), 2,27-2,21 (m, 2H), 2,11-2,05 (m, 2H).

Etapa 2: 4-(2-Bromo-5-fluorofenóxp- l-r5-f2//-tetrazol-5-iD-1,3 A- tiadiazol-2-inpiperidina

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no Exemplo I, Etapa 3, com 5-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-il]-l,3,4- tiadiazol-2-carbonitrila (15,6 g), NaN3 (13,2 g, 204 mmol) e cloridrato de piridínio (9,47 g, 82,0 mmol) em NMP (70 ml), e purificação por meio de trituração com uma mistura de MeOH / Et2O / heptano dando o produto desejado em forma de um sólido branco.

RMN 1H (400 MHz, acetona-d6): δ 7,64 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 6,79 (td, 1H), 5,04-5,00 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 2H), 3,89-3,81 (m, 2H), 2,29-2,20 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H). EM: m/z 428,0, 426,0 (MH+).

Etapa 3: (5-{5-r4-f2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-iH-l,3,4-tiadiazol-

2-iü-2//-tetrazol-2-inacetato de etila e (5-(5-r4-('2-bromo-5- fluorofenóxppiperidin-1 -ill-13.4-tiadiazol-2-il1-1 -//-tetrazol-1 -il)acetato de etila

Os compostos titulares foram preparados de forma similar à descrita no Exemplo I, Etapa 4, com 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)-l-[5-(2//- tetrazol-5-il)-l,3,4-tiadiazol-2-il]piperidina (4,54 g, 10,66 mmol), NaH (60 % em óleo) (512 mg, 12,80 mmol) e bromoacetato de etila (1,6 ml, 14,37 mmol) em DMF (20 ml), e purificação por meio de cromatografía em coluna de gel 5 de sílica (eluindo com 10-50 % de EtOAc / hexanos). o isômero mais polar (Rf = 0,3 (50 % de EtOAc / hexanos)) era (5-{5-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-1 -il] -1,3,4-tiadiazol-2-il} -2H-tetrazol-2-il)acetato de etila.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,64 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,82 (td, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,93-4,89 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 3,84-3,77 (m, 2H), 3,72-3,66 (m, 2H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,24 (t, 3H).

O isômero menos polar (Rf = 0,5 (50 % de EtOAc / hexanos)) era (5 - {5-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -il] -1,3,4-tiadiazol-2-il}- IH- tetrazol-l-il)acetato de etila.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): δ 7,64 (dd, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,82 (td, 1H), 5,79 (s, 2H), 4,94-4,89 (m, 1H), 4,19 (q, 2H), 3,86-3,80 (m, 2H), 3,75-3,69 (m, 2H), 2,12-2,06 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,20 (t, 3H).

Etapa 4: Ácido (5-{5-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-il]-l,3,4- tiadiazol-2-il} -2//-tetrazol-2-il)acético

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no Exemplo I, Etapa 5, com (5-{5-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-il]- l,3,4-tiadiazol-2-il}-2//-tetrazol-2-il)acetato de etila (2,57 g) e NaOH I N (10 25 ml) em THF / MeOH (30 ml) (v/v) (0,1 M), e purificação por meio de trituração em uma mistura de Et2O / heptano dando o material desejado em forma de um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,89 (br s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,83 (td, 1H), 5,84 (s, 2H), 4,95-4,88 (m, 1H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,74-3,66 (m, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,92-1,84 (m, 2Η). EM: m/z 485,8, 483,8 (MHf).

EXEMPLO 4

Ácido (5-{5-r4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1-ill-1,3,4-tiadiazol-2-il|- 1//-tetrazol-1 -iPacético O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no

Exemplo I, Etapa 5, a partir do regioisômero menos polar, (5-{5-[4-(2- bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -il] -1,3,4-tiadiazol-2-il} -1//-tetrazol-1 - il)acetato de etila, obtido no Exemplo 3, Etapa 3.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,68 (br s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,83 (td, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,98-4,87 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,77-3,69 (m, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H).EM: m/z

486,0, 484,0 (MHf).

EXEMPLO 5

CF3

Ácido (2'- ( 4- Γ 2-f trifluorometiDfenóxil piperidin-1 -ill -2,5''-bi-1,3 -tiazol-4- iDacético

Etapa 1: 2- { 4- [2-(TrifluorometiDfenóxi]piperidin-1 -il I -1,3 -tiazol-5 - carboxilato de metila

Uma mistura de 2-bromo-l,3-tiazol-5-carboxilato de metila (10 g, 45 mmol) e 4-[2-(trifluorometil)fenóxi]piperidina (12,1 g, 50 mmol) em dioxano (160 ml) foi aquecida a 80-85 0C de um dia para o outro. Após resfriar, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado duas vezes com água, secada (Na2SO4) e concentrada. O material bruto foi purificado por meio de cromatografía em coluna com gel de sílica (eluindo com 50 % de EtOAc / hexanos) dando o composto titular em forma de um óleo amarelo claro.

RMN 1H (500 MHz, CDC13): δ 7,90 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 4,82 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80-3,70 (m, 4H), 2,12-2,02 (m, 4H).

Etapa 2: Acido 2-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi1piperidin-1 -il>-1,3-tiazol-5- carboxílico

Uma mistura de 2-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi]piperidin-l-il}-

l,3-tiazol-5-carboxilato de metila (16 g, 41,4 mmol) e NaOH I N (85 ml, 85 mmol) em THF / MeOH (1:1) (v/v) (300 ml) foi aquecida a 80 0C em um banho durante I h. Os solventes voláteis foram eliminados em vácuo. O 15 resíduo foi diluído com H2O, acidificado com HCl I N (2,2 eq) e extraído com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado com H2O, secado (Na2SO4) e concentrado dando o composto titular em forma de um sólido branco.

RMN 1H (400 MHz, acetona-d^.. δ 7,83 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,07-5,01 (m, 1H), 3,86-3,72 (m, 4H), 2,22- 2,13 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H).

Etapa 3: 2- {4- Γ 2-(Trifluorometil)fenóxi1piperidin-1 -il) -1,3 -tiazol-5- carboxamida

A uma solução de ácido 2-{4-[2- (trifluorometil)fenóxi]piperidin-l-il}-l,3-tiazol-5-carboxílico (14,5 g, 39 25 mmol), HOBt (5,3 g, 39 mmol)), HATU (23,7 g, 62 mmol) e NH4Cl (6,3 g, 117 mmol) em DMF (200 ml) à temperatura ambiente adicionou-se base de Hünig (34 ml, 195 mmol) durante aproximadamente 15 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após diluir com água, a mistura foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram combinados, lavados com NaOH 0,5 N (2 vezes), com salmoura diluída (1 vez), secados (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi triturado com Et2O / hexanos (1:1) dando o composto titular em forma de um sólido amarelo claro. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 7,79 (s, IH), 7,67-7,61 (m, 2H), 7,38 (d, 5 IH), 7,12 (t, IH), 5,02 (s, IH), 3,76 (t, 2H), 3,71-3,67 (m, 2H), 2,16 (t, 2H), 2,00-1,94 (m, 2H).

Etapa 4: 2- {4-r2-('Trifluorometil)fenóxi]piperidin- l-ilj-1,3 -tiazol-5- carbonitrila

Uma suspensão de 2-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi]piperidin-l- il}-l,3-tiazol-5-carboxamida (4 g, 10,8 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) foi resfriada com um banho de gelo e acetona. Depois adicionou-se Tf2O (2,0 ml,

11,9 mmol) por gotejamento durante aproximadamente 10 minutos. A mistura foi agitada durante 5 minutos e após foi retirada do banho refrigerante. Após agitar à temperatura ambiente durante mais 15 minutos, a mistura foi 15 inativada com água e extraída duas vezes com CH2Cl2. Os extratos de CH2Cl2 combinados foram lavados duas vezes com salmoura diluída, secados (Na2SO4) e concentrados. O material bruto foi purificado por meio de cromatografía em coluna com gel de sílica (eluindo com EtOAc a 40 % de EtOAc / hexanos) dando o composto titular em forma de um sólido amarelo 20 claro.

RMN 1H (400 MHz, acetona-d^.. δ 7,88 (s, IH), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,39 (d, IH), 7,14 (t, IH), 5,09-5,03 (m, IH), 3,87-3,75 (m, 4H), 2,24-

2,15 (m, 2H), 2,06-1,98 (m, 2H).

Etapa 5: 2-{4-r2-(Trífluorometil)fenóxilpiperidin-1 -il)-1,3-tiazol-5- carbotioamida

A uma solução de 2-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi]piperidin-l- il}-l,3-tiazol-5-carbonitrila (354 mg, 1,0 mmol) em dioxano adicionou-se Et3N (20 μΐ, 0,14 mmol) e borbulhou-se H2S (gás) através da solução durante aproximadamente 1 minuto. Após agitar à temperatura ambiente durante 3 h, adicionou-se etanol, seguido de NaOEt a 21 % em peso em etanol (238 μΐ, 0,6 mmol). Borbulhou-se mais H2S (gás) através da solução durante mais um minuto. Depois agitou-se toda a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Os materiais voláteis foram eliminados em vácuo. O resíduo foi 5 dissolvido em EtOAc, lavado duas vezes com água, secado (Na2SO4) e concentrado. A trituração com Et2O deu o composto titular em forma de um sólido amarelo claro.

RMN 1H (400 MHz, acetona-d^.. δ 8,52 (s, IH), 8,32 (s, IH), 7,82 (s, IH), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,39 (d, IH), 7,13 (t, IH), 5,04 (t, IH), 3,84- 3,69 (m, 4H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 2H). EM (+IES) m/z 388 (MH+).

Etapa 6: (2'-{4-[2-ftrifluorometiDfenóxilpiperidin-1 -il I -2,5'-bi-1,3 -tiazol-

4-i Pacetato de metila

Uma mistura de 2-{4-[2-(trifluorometil)fenóxi]piperidin-l-il}- 15 l,3-tiazol-5-carbotioamida (240 mg, 0,62 mmol) e 4-cloroacetoacetato de metila (73 μΐ, 0,62 mmol) em metanol (3 ml) foi aquecida em um tubo fechado hermeticamente a de 80 a 85 0C de um dia para o outro. Após resfriar, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado duas vezes com água, secado (Na2SO4) e concentrado. O 20 material bruto foi purificado por meio de cromatografía em coluna com gel de sílica (eluindo-se com de 30 a 60 % de EtOAc / hexanos) dando o composto titular em forma de uma goma amarela clara.

RMN 1H (400 MHz, acetona-d6A δ 7,72 (s, IH), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,39 (d, IH), 7,26 (s, IH), 7,13 (t, IH), 5,06-5,00 (m, IH), 3,86-3,67 (m, 8H), 2,23-2,14 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H). EM (+IES) m/z 484 (MH+).

Etapa 7: Ácido (21-{4-Γ2-ftrifluorometiPfenóxilpiperidin-l-ill-2,5'-bi-1,3- tiazol-4-iPacético

Uma mistura de (2'-{4-[2-(trifhiorometil)fenóxi]piperidin-l- il}-2,5'-bi-l,3-tiazol-4-il)acetato de metila (220 mg, 0,44 mmol) em THF / MeOH (4:1) (v/v) (5 ml) foi tratada com NaOH I N (1 ml, 1 mmol) e foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 h. Os materiais voláteis foram eliminados em vácuo. O resíduo foi diluído com água, foi acidificado com HCl INe extraído com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado duas vezes 5 com água, secado (Na2SO4) e concentrado dando o composto titular em forma de uma espuma amarela.

RMN 1H (400 MHz, acetona-d^.. S 10,93 (s, IH), 7,72 (s, IH), 7,69-7,61 (m, 2H), 7,39 (d, IH), 7,28 (s, IH), 7,13 (t, IH), 5,07-5,01 (m, IH), 3,85-3,68 (m, 6H), 2,23-2,14 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H). EM (+IES) m/z 470 (MHf).

EXEMPLO 6

Ácido (5 - (3 - Γ 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -ill isoxazol-5 -il I -2 H- tetrazol-2-iQacético

Etapa 1: 3-bromo-4,5-diidroisoxazol-5-carboxilato de etila A uma mistura vigorosamente agitada de dibrometo de

hidroxicarbonimida (15,5 g, 76,4 mmol) e acrilato de etila (15,3 g, 153 mmol) em DMF (200 ml) adicionou-se uma solução aquosa de KHCO3 a 15 % em peso (102 ml, 153 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se água, e a mistura extraída duas vezes com 20 t-butiléter de metila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo dando o composto titular.

Etapa 2: 3-Bromo-4,5-diidroisoxazol-5-carboxamida

Uma mistura de 3-bromo-4,5-diidroisoxazol-5-carboxilato de etila (6,2 g, 28 mmol) e uma solução de amônia 2 M em MeOH (56 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante de 1 a 2 h. Os materiais voláteis foram eliminados em vácuo dando o composto titular bruto em forma de um sólido branco.

Etapa 3: 3-r4-f2-Bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-il1-4,5-diidroisoxazol- 5-carboxamida

Uma mistura de 3-bromo-4,5-diidroisoxazol-5-carboxamida (1,5 g, 7,77 mmol), 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidina (2,56 g, 9,33 mmol) e iV^iV-diisopropiletilamina (3,5 ml, 20,04 mmol) em etanol (15 ml) foi aquecida à temperatura de refluxo de um dia para o outro, em seguida, o 10 solvente foi evaporado em vácuo. O resíduo foi suspenso em água e foi agitado durante I h. O sólido foi recolhido, lavado com água e Et2O. A secagem em vácuo deu o composto titular em forma de um pó marrom claro.

RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 7,61 (dd, 1 H), 7,07 (dd, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,74 (td, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,85-4,78 (m, 2 H), 3,56-3,50 (m, 2 H), 3,40-3,23 (m, 4 H), 2,10-1,05 (m, 2H), 1,89-1,82 (m, 2 H).

Etapa 4: 3-r4-(2-Bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-illisoxazol-5- carboxamida

A uma suspensão agitada de 3-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-l-il]-4,5-diidroisoxazol-5-carboxamida (2,3 g, 5,96 20 mmol) e acetato de sódio (1,3 g, 15,85 mmol) em clorobenzeno (15 ml) adicionou-se iodo (2 g, 7,88 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 h. Após resfriar adicionou-se uma solução de Na2S2O3, água e EtOAc. A mistura foi agitada durante 5 minutos e filtrada através de celite para eliminar o material insolúvel. A fase orgânica foi então separada, lavada 25 com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi triturado com Et2O dando o composto titular em forma de um pó marrom claro.

RMN 1H (500 MHz, acetona-dó) δ 7,61 (m, 1 H), 7,51 (s, 1 H),

7,10 (dd, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 6,75 (td, 1 H), 4,89-4,84 (m, 1 H), 3,67-3,60 (m,

2 H), 3,45-3,38 (m, 2 H), 2,16-2,08 (m, 2 H), 1,98-1,88 (m, 2 H). Etapa 5: 3-í4-f2-Bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-inisoxazol-5-

carbonitrila

A uma suspensão de 3-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin- l-il]isoxazol-5-earboxamida (1,6 g, 4,2 mmol) e Et3N (1,5 ml, 10,8 mmol) em 5 CH2Cl2 (20 ml) adicionou-se TFAA (0,8 ml, 5,7 mmol) à temperatura de um banho com gelo. Obteve-se uma solução homogênea. Após a adição, o banho refrigerante foi eliminado, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi inativada com água (10-15 ml), seguida de NaHCO3 aquoso saturado (15-20 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 x 30 ml). Os 10 extratos de CH2Cl2 combinados foram lavados com salmoura diluída (40 ml), secados (Na2SO4) e concentrados. A cromatografía sobre gel de sílica e a eluição com hexanos:EtOAc (4:1) deu o composto titular em forma de uma goma incolor.

RMN 1H (400 MHz, acetona-d6): δ 7,62 (dd, IH), 7,33 (s, IH), 7,10 (dd, IH), 6,76 (td, IH), 4,93-4,86 (m, IH), 3,71-3,63 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 2H).

Etapa 6: 4-('2-Bromo- 5-fluorofenóxi)-1 - Γ5 -(T H-tetrazol-5 -iQisoxazol-3 - illpiperidina

Uma mistura de 3-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l- 20 il]isoxazol-5-carbonitrila (1,4 g, 3,82 mmol), piridínio (0,9 g, 7,79 mmol) e azida de sódio (1,3 g, 20,00 mmol) em NMP (12 ml) foi agitada e foi aquecida a 130 0C em um banho durante 2 h. Após resfriar, a mistura foi diluída com água e acidificada com HCl I N (ocorreu um precipitado). Toda a mistura foi então extraída com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado com 25 água (3 vezes), secado (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi triturado com éter dietílico dando o composto titular em forma de um pó marrom claro.

RMN 1H (400 MHz, acetona-d6): δ 7,63 (dd, IH), 7,12 (m, 2H), 6,76 (td, IH), 4,93-4,88 (m, IH), 3,77-3,69 (m, 2H), 3,55-3,47 (m, 2H), 2,21-2,13 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H). Etapa 7: (5 - (3 - Γ 4-f2-Bromo-5-fluorofenóxi)piperidin- 1-ill isoxazol-5-il} -

2/7-tetrazol-2-iOacetato de etila

Uma mistura de 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)-l-[5-(l//-tetrazol-

5-il)isoxazol-3-il]piperidina (1,2 g, 2,93 mmol), bromoacetato de etila (0,45 5 ml, 4,04 mmol) e trietilamina (0,75 ml, 5,38 mmol) em THF (12 ml) foi aquecida à temperatura de refluxo durante 2 h. Após resfriar, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado com água, secado (Na2SO4) e concentrado. A cromatografía Combi-Flash (40 g, 25-40 % de EtOAc em hexanos durante 20 minutos, 35 ml/min, 18 ml/fração) 10 deu o composto titular em forma de uma goma incolor, que continha aproximadamente 20 % do isômero 1-alquilado.

RMN 1H (400 MHz, acetona-ds): δ 7,63 (dd, IH), 7,14-7,09 (m, IH), 7,03 (s, IH), 6,76 (td, IH), 5,84 (s, 2H), 4,93-4,87 (m, IH), 4,34- 4,26 (m, 2H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,55-3,46 (m, 2H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,03- 1,91 (m,2H), 1,30 (t,3H).

Etapa 8: Ácido (5-{344-(2-bromo-5-fluorofenóx0piperidin-l-illisoxazol- 5 -il) -2H-tetrazol-2-il)acético

A uma solução de (5-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin- l-il]isoxazol-5-il}-2//-tetrazol-2-il)acetato de etila (1,3 g, 2,62 mmol) em 20 TKOF (15 ml) e MeOH (5 ml) adicionou-se hidróxido de sódio IM (5,25 ml, 5,25 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante I h. Os solventes voláteis foram eliminados em vácuo, o resíduo foi diluído com água (20 ml), foi acidificado com HCl IM (6 ml) e extraído com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado com água, secado (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi 25 triturado com éter dietílico dando o produto bruto, que continha aproximadamente 5 % do isômero I. A purificação adicional por meio de trituração em acetato de isopropila (2x, 80 0C de um dia para o outro, depois à temperatura ambiente de um dia para o outro) deu o composto titular em forma de um pó bege. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6): δ 13,90 (s, 1Η), 7,63 (dd, 1 Η), 7,29-7,24 (m, 2 Η), 6,81 (td, 1 Η), 5,86 (s, 2 Η), 4,84 (m, 1 Η), 3,63-3,55 (m, 2 Η), 3,43-3,33 (m, 2 Η), 2,06-2,00 (m, 2 Η), 1,78 (d, 2 Η). EM (+IES) m/z 467, 469.

EXEMPLO 7

r

Acido (3-|3-r4-(2-bromo-5-fluorofenóx0piperidin-l-in-l,2,4-oxadiazol-5-iH-

1 H-pirrol-1 -iDacético

Etapa 1: 4-(2-Bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -carbonitrila

A uma solução de 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidina (2,0 10 g, 7,30 mmol) em THF (24,3 ml) adicionou-se brometo de cianogênio (0,77 g, 7,30 mmol) seguido de trietilamina (1,01 ml, 7,3 mmol) a 0 °C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante mais I h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com HCl I N (20 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As frações orgânicas combinadas foram 15 lavadas com água (20 ml) e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida dando o composto titular em forma de um sólido que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.

RMN 1H (500 MHz, acetona-^): δ 7,62 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,76 (td, 1 H), 4,88-4,84 (m, 1 H), 3,55-3,48 (m, 2 H), 3,32-3,25 (m, 2 H), 2,16-2,09 (m, 2 H), 1,99-1,91 (m, 2 H).

Etapa 2: 4-f2-Bromo-5-fluorofenóxp-N,-hidroxipiperidin-1 - carboximidamida

Uma mistura de 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l- carbonitrila (1,6 g, 5,3 mmol), cloridrato de hidroxilamina (1,1 g, 16,1 mmol) e Na2CO3 (2,3 g, 92 mmol) em EtOH/água 4:1 (26 ml) foi aquecida a 80 0C durante I h. O solvente foi evaporado. O resíduo foi aeidifieado com HCl 6 N e foi lavado com Et2O (2x10 ml). A fase aquosa foi basificada com Na2CO3 sólido e extraída com EtOAc (3 x 20 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida 5 dando o composto titular em forma de uma espuma que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional. EM: m/z 332, 334 (MH+).

Etapa 3: 4-(2-Bromo-5 -fluorofenóxi)- 1-Γ5-0 H-pirrol-3-iP-1,2,4- oxadiazol-3 -illpiperidina

A uma mistura de ácido pirrol-3-carboxílico hidratado (93 mg, 0,723 mmol) em THF (2007 μΐ) adicionou-se cloreto de oxalila (264 μΐ, 3,01 mmol) seguido de DMF (10 μΐ) a 0 0C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante 0,5 h. O solvente foi evaporado, o resíduo foi diluído com THF (1 ml), foi evaporado de novo e secado em alto vácuo. O resíduo foi diluído com THF (2007 μΐ), adicionou-se 4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)-N'-hidroxipiperidin-l-carboximidamida (200 mg, 0,602 mmol) seguido de trietilamina (252 μΐ, 1,806 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h, depois foi aquecida a 80 0C durante 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, depois, adicionou-se hidreto de sódio (72,2 mg, 1,806 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h e, depois, foi aquecida a 80 0C durante I h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com água (2 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x2 ml). As frações orgânicas combinadas foram secados sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporados. A purificação por meio de cromatografía Combiflash (SiO2-12 g, eluição em gradiente de 30-60 % de EtOAc/hexanos durante 25 minutos) deu o produto titular. RMN 1H (500 MHz, acetona-^): δ 7,61 (s, 2 H), 7,11 (s, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 3,76 (s, 2 H), 3,54 (s, 2 H), 1,99-1,82 (m, 2 H),

2,10 (s, 2 H). EM: m/z 407, 409 (MH+).

Etapa 4: (3- {3-r4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -ill-1,2.4- oxadiazol-5-il} -1 //-pirrol-1 -iDacetato de etila

A uma solução de 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)-l-[5-(lH- pirrol-3-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il]piperidina (60 mg, 0,15 mmol) em DMF (491 μΐ) adicionou-se hidreto de sódio (11,8 mg, 0,3 mmol). Após 5 minutos, 5 adicionou-se bromoacetato de etila (25 μΐ, 0,22 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 0C durante 3 h. A mistura foi despejada sobre HCl I N gelado (2 ml) e foi extraída com EtOAc (3x2 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 ml) e, depois, foram secadas sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado. A purificação por meio de cromatografía Combiflash 10 (SiO2-12 g, eluição em gradiente de 30-60 % de EtOAc/hexanos durante 25 minutos) deu o composto titular.

RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 7,64-7,58 (m, 2 H), 7,10 (dd, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,75 (td, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,03-4,92 (m, 2 H), 4,88 (s, 1 H), 4,33-4,10 (m, 2 H), 3,80-3,72 (m, 2 H), 3,56-3,49 (m, 2 H), 2,17-2,06 (m, 2 H), 1,91 (dd, 2 H), 1,31-1,18 (m, 3 H). EM: m/z 493, 495 (MKTf).

Etapa 5: Ácido (3 - { 3 -r4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1-ill-1,2,4- oxadiazol-5-il 1-1 H-pirrol-1 -iDacético

A uma solução de (3-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin- l-il]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-l//-pirrol-l-il)acetato de etila (35 mg, 0,071 20 mmol) em THF (236 μΐ) e MeOH (118 μΐ) adicionou-se NaOH I N (142 μΐ, 0,142 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, o THF e o MeOH foram eliminados por meio de evaporação sob pressão reduzida e a fase aquosa foi lavada com Et2O (2x2 ml). A fase aquosa foi acidificada a pH 1 com HCl INe extraída com EtOAe (3x2 ml). As 25 frações orgânicas combinadas secados sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado dando o composto titular.

RMN 1H (500 MHz, acetona-í/6): δ 7,62-7,56 (m, 2 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,72 (td, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,96 (s, 2 H), 4,87-4,83 (m, 1 H), 3,76-3,69 (m, 2 H), 3,53-3,47 (m, 2 H), 2,11-2,05 (m, 2 H), 1,92- 1,84 (m, 2 Η). EM: m/z:467, 469 (MH+). EXEMPLO 8

F

Ácido (3- (3-r4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -ill-1,2,4-oxadiazol-5-il}-

1 H-pirazol-1 -iPacético

Etapa 1: 4-(2-Bromo-5-fluorofenóxp-1 - Γ5 -(1 H-pirazol-3 -il)-1,2,4- oxadiazol-3 -illpiperidina

Uma mistura de ácido 3-pirazolcarboxílico (55,7 mg, 0,497 mmol) em cloreto de tionila (989 μΐ, 13,55 mmol) foi aquecida a 80 0C durante 2 h. O excesso de cloreto de tionila foi eliminado por meio de evaporação. O resíduo foi diluído com THF (1 ml), foi evaporado e secado em alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (1505 μΐ) e adicionou-se (2- bromo-5-fluorofenóxi)-N'-hidroxipiperidin-1 -carboximidamida (150 mg, 0,452 mmol), seguido de trietilamina (189 μΐ, 1,355 mmol). A mistura foi aquecida a 80 0C durante I h. O solvente foi evaporado e adicionou-se NaHCO3 (2 ml). A fase aquosa extraída com EtOAc (3x2 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado. Purificação por meio de cromatografía Combiflash (SiO2-12 g, eluição em gradiente de 20 a 50 % de EtOAc/hexanos durante 25 minutos) deu o produto titular.

RMN 1H (500 MHz, acetona-ú^): δ 12,90 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,82-6,72 (m, 1 H), 4,92-4,88 (m, 1 H), 3,83-3,76 (m, 2 H), 3,64-3,55 (m, 2 H), 2,17-2,11 (m, 2 H), 1,98-

1,90 (m, 2 H). EM: m/z 408, 410 (MHf).

Etapa 2: Γ3 - (3 - Γ 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -ill -1,2.4- oxadiazol-5-iU-1 //-pirazol-1 -iPacetato de etila O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no Exemplo 7 (etapa 4) a partir de 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)-l-[5-(lH-pirazol-

3-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il]piperidina, hidreto de sódio e bromoacetato de etila e obtido como o isômero mais polar.

RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 7,69 (s, 1 H), 7,62 (dd, 1

H), 7,13-7,08 (m, 2 H), 6,76 (td, 1 H), 5,48 (s, 2 H), 4,92 (t, 1 H), 4,29-4,17 (m, 2 H), 3,81-3,72 (m, 2 H), 3,62-3,55 (m, 2 H), 2,17-2,10 (m, 2 H), 1,98-

1,90 (m, 2 H), 1,27-1,21 (m, 3 H). EM: m/z 494, 496 (MKf).

O isômero menos polar isolado era (5-{3-[4-(2-bromo-5- 10 fluorofenóxi)piperidin-1 -il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-l//-pirazol-l-il)acetato de etila. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 7,69 (s, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,13- 7,08 (m, 2 H), 6,76 (td, 1 H), 5,48 (s, 2 H), 4,92 (t, 1 H), 4,29-4,17 (m, 2 H), 3,81-3,72 (m, 2 H), 3,62-3,55 (m, 2 H), 2,17-2,10 (m, 2 H), 1,98-1,90 (m, 2 H), 1,27-1,21 (m, 3 H). EM: m/z 494, 496 (MHf).

Etapa 3: Ácido (3-(3-r4-(2-bromo-5-fluorofenóxppiperidin-l-il]-L2,4- oxadiazol-5-in - lH-pirazol-1 -il)acético

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no Exemplo 7 (etapa 5) a partir de (3-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l- il]-1,2,4-oxadiazol-5-il} -1 //-pirazol-1 -il)acetato de etila e NaOH aquoso. 20 RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 7,97 (s, 1 H), 7,62 (t, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 5,22 (s, 2 H), 4,91 (s, 1 H), 3,82-3,75 (m, 2 H), 3,63-3,57 (m, 2 H), 2,16-2,07 (m, 2 H), 1,94 (s, 2 H). EM: m/z 466, 468 (MHf).

EXEMPLO 9

F

Ácido (5-(3-r4-(2-bromo-5-fluorofenóxppiperidin-1 -il]-1,2,4-oxadiazol-5-il)- 1 H-pirazol-1 -il)acético

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no Exemplo 7 (etapa 5) a partir de (5-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l- il]-1,2,4-oxadiazol-5-il} -1 //-pirazol-1 -il)acetato de etila e NaOH aquoso.

RMN 1H (500 MHz, acetona-J*): δ 7,68 (d, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,14-7,08 (m, 2 H), 6,76 (td, 1 H), 5,49 (s, 2 H), 4,93-4,89 (m, 1 H), 3,81-3,74 (m, 2 H), 3,66-3,55 (m, 2 H), 2,16-2,10 (m, 2 H), 1,98-1,88 (m, 2 H). EM: m/z 466, 468 (MHf).

EXEMPLO 10

F

Ácido (4-(3-r4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -ill-1,2,4-oxadiazol-5-il| -1 H-pirazol-1 -iDacético

Etapa 1: 4-(,2-Bromo-5-fluorofenóxiVl-r5-('lH-pirazol-4-il)-1,2,4- oxadiazol-3-illpiperidina

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no Exemplo 8 (etapa 1) a partir de ácido 4-pirazolcarboxílico, cloreto de tionila e (2-bromo-5-fluorofenóxi)-N'-hidroxipiperidin-1 -carboximidamida. RMN 1H (500 MHz, acetona-í/ô): δ 12,82 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,11-7,96 (m, 1 H),

7,62 (dd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,75 (td, 1 H), 4,92-4,88 (m, 1 H), 3,80-3,73 (m, 2 H), 3,59-3,52 (m, 2 H), 2,17-2,11 (m, 2 H), 1,98-1,88 (m, 2 H). EM: m/z 408, 410 (MH+).

Etapa 2: (4- {3-r4-('2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -ill-1,2,4- oxadiazol-5-in - !//-pirazol-1 -iPacetato de etila

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no Exemplo 7 (etapa 4) a partir de 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)-l-[5-(lH-pirazol- 4-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il]piperidina, hidreto de sódio e bromoacetato de etila. RMN 1H (500 MHz5 acetona-d6): δ 8,47 (s, I Η), 8,04-7,99 (m, I Η), 7,62 (dd, 1 Η), 7,11 (dd, 1 Η), 6,75 (td, 1 Η), 5,19 (s, 2 Η), 4,92-4,88 (m, 1 Η), 4,30-4,19 (m, 2 Η), 3,80-3,70 (m, 2 Η), 3,59-3,52 (m, 2 Η), 2,15- 2,09 (m, 2 Η), 1,96-1,88 (m, 2 Η), 1,27 (t, 3 Η). EM: m/z 494, 496 (MHf). Etapa 3: Ácido (4- (3 - F4-(2-bromo-5 -fluorofenóxppiperidin-1 -ill-1,2,4- oxadiazol-5-in - lH-pirazol-1 -iDacético

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no Exemplo 7 (etapa 5) a partir de (4-{3-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l- il]-l,2,4-oxadiazol-5-il}-l//-pirazol-l-il)acetato de etila e NaOH aquoso.

RMN 1H (500 MHz, acetona-^): δ 8,48 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H),

7,62 (dd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,75 (td, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 4,90 (s, 1 H), 3,80- 3,74 (m, 2 H), 3,59-3,52 (m, 2 H), 2,15-2,08 (m, 2 H), 1,95-1,89 (m, 2 H). EM: m/z 466, 468 (MHf).

EXEMPLO 11

Na

Br

H

F

(5-{3-r4-('2-Bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-ill-l,2,4-oxadiazol-5-in-2H- tetrazol-2-i Pacetato de sódio

Etapa 1: 3 - Γ4-( 2-Bromo-5 -fluorofenóxppiperidin-1 -ill -1,2,4-oxadiazol-5 - carboxamida

A uma solução de (2-bromo-5-fluorofenóxi)-N’- hidroxipiperidin-l-carboximidamida (14,5 g, 43,7 mmol) e piridina (10,59 ml, 131 mmol) em THF (146 ml) adicionou-se cloreto de metiloxalila (8,91 ml, 96 mmol) a 0 °C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante I h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com HCl I N (200 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3x200 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografía Combiflash (SÍ02-300 g, eluição em gradiente de 80 a 100 % de EtOAc/hexanos durante 40 minutos) deu 3-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-l-il]-l,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metila como 5 composto menos polar e (6£)-7-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-il]- 3,4,9-trioxo-2,5-dioxa-6,8-diazadec-6-en-10-oato metílico como composto mais polar. Estes dois compostos foram combinados e foram dissolvidos em MeOH (146 ml), resfriados a 0 0C e borbulhou-se gás amônia através disto durante 5 minutos e agitou-se a 0 0C durante 15 minutos. A mistura foi então 10 aquecida à temperatura ambiente e foi agitada durante mais 4 h. A mistura foi diluída com Et2O (100 ml). O sólido foi filtrado e foi lavado com Et2O. O filtrado foi evaporado e secado em vácuo. O produto bruto foi filtrado através de gel de sílica e foi eluído com 2:1 de EtOAc/hexanos. A evaporação do solvente deu o composto titular. EM: m/z 585, 587 (MH+).

Etapa 2: 3-r4-(2-Bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-il1-l,2.,4-oxadiazol-5- carbonitrila

A uma solução de 3-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l- il]-l,2,4-oxadiazol-5-carboxamida (11 g, 28,6 mmol) e trietilamina (12,74 ml, 91 mmol) em THF (95 ml) adicionou-se anidrido trifluoroacético (6,05 ml, 20 42,8 mmol) por gotejamento a 0 °C. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com Et2O (50 ml) depois com solução diluída de NaHCO3 (100 ml). A fase aquosa foi extraída com Et2O (3x100 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado 25 sob pressão reduzida. A purificação por meio de cromatografía Combiflash (SiO2-120 g, com eluição em gradiente de 10 a 30 % de EtOAc/hexanos durante 25 minutos) deu o composto titular.

RMN 1H (500 MHz, acetona-^): δ 7,62 (dd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,76 (td, 1 H), 4,95-4,90 (m, 1 H), 3,80-3,73 (m, 2 H), 3,62 (ddd, 2 H), 2,17-2,10 (m, 2 Η), 1,98-1,91 (m, 2 Η).

Etapa 3: 4-(2-Bromo-5-fluorofenóxi)- 1-Γ5-Π H-tetrazol-5-iQ-1,2,4- oxadiazol-3-illpiperidina

Uma mistura de 3-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-il]- 5 l,2,4-oxadiazol-5-carbonitrila (8 g, 21,79 mmol), azida de sódio (2,125 g, 32,7 mmol) e cloreto de amônio (5,83 g, 109 mmol) em DMF (43,6 ml) foi aquecida a 100 0C durante 0,5 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com NaOH I N (50 ml), lavada com Et2O (2x50 ml). A fase aquosa foi acidificada a pH de aproximadamente 1 com HCl 2 N e extraída 10 com EtOAc (3x75 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x50 ml), depois foram secadas sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o produto foi dissolvido em uma quantidade pequena de EtOAc e precipitou-se com hexanos. O sólido foi filtrada e lavado com hexanos dando o composto titular. EM: m/z 410, 412 (MH+).

Etapa 4: (5-(5-r4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-ill-l,2,4- oxadiazol-3-il) -2H -tetrazol-2-il)acetato de etila

A uma solução de 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)-l-[5-(lH- tetrazol-5-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il]piperidina (2 g, 4,88 mmol) em DMF (16,25 ml) adicionou-se hidreto de sódio (0,390 g, 9,75 mmol). Após 5 20 minutos, adicionou-se bromoacetato de etila (1,352 ml, 12,19 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 0C durante 0,5 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, depois despejada sobre HCl 0,5 N gelado (100 ml) e extraída com EtOAc (3x25 ml). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e, depois, foram secadas sobre Na2SO4. O solvente 25 foi evaporado sob pressão reduzida. A purificação por meio de cromatografía Combiflash (SiO2-120 g, eluição em gradiente de 0 a 10 % Et20/CHC13 durante 25 minutos) deu o produto titular como isômero menos polar.

RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 7,63 (dd, 1 H), 7,13 (dd, 1 H), 6,76 (td, 1 H), 5,92 (s, 2 H), 4,97-4,92 (m, 1 H), 4,31 (q, 2 H), 3,88-3,78 (m, 2 Η), 3,70-3,62 (m, 2 Η), 2,21-2,13 (m, 2 Η), 2,01-1,93 (m, 2 Η), 1,31 (t, 3 Η).

O isômero mais polar isolado foi (5-{5-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-1 -il]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-1H -tetrazol-2-il)acetato de etila.

RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 7,63 (dd, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,77 (td, 1 H), 5,87 (s, 2 H), 4,97-4,93 (m, 1 H), 4,29 (q, 2 H), 3,85-3,77 (m, 2 H), 3,69-3,62 (m, 2 H), 2,19-2,12 (m, 2 H), 2,01-1,93 (m, 2 H), 1,30- 1,24 (m, 3 H).

Etapa 5: (5- (3- r4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin- 1-ill-1,2,4-isoxazol- 5-il)-2H-tetrazol-2-il)acetato de sódio

A uma solução de (5-{5-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin- l-il]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-2i7 -tetrazol-2-il)acetato de etila (1,65 g, 3,32 mmol) em THF (11,08 ml) e MeOH (5,54 ml) adicionou-se NaOH I N (3,32 15 ml, 3,32 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O THF e o MeOH foram evaporados e a fase aquosa foi diluída com água (2 ml) e lavada com Et2O (2x10 ml). A fase aquosa foi liofilizada dando o composto titular.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-J5): δ 7,63 (dd, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 6,80 (td, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,89-4,84 (m, 1 H), 3,74-3,66 (m, 2 H), 3,57- 3,50 (m, 2 H), 2,07-2,00 (m, 2 H), 1,83-1,77 (m, 2 H).EM (+IES) m/z 470 (MH+).

EXEMPLO 12

VN^^N^°wBr

+ o // \

Na ~

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no Exemplo 11 (etapa 5) a partir de (5-{5-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin- l-il]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-lif -tetrazol-2-il)acetato de etila do Exemplo 11 (etapa 4) e NaOH 1 N.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-J5): δ 7,66-7,58 (m, 1 H), 7,27 (dd, 1 H), 6,82-6,75 (m, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 4,87 (s, 1 H), 3,71-3,63 (m, 2 H), 3,55-3,48 (m, 2 H), 2,04 (d, 2 H), 1,80 (d, 2 H). EM (+IES) m/z 470 (MH+).

EXEMPLO 13

In^v>q

Ácido 3-('3-(5-r4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperídin-l-in-L3,4-tiadiazol-2- il) -1,2,4-oxadiazol-5-il)propanóico

Etapa 1: 5-r4-(2-Bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-ill-A^-hidróxi-L3,4- tiadiazol-2-carboximidamida

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita para o Exemplo 7, etapa 2 a partir de 5-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-

l-il]-l,3,4-tiadiazol-2-carbonitrila e cloridrato de hidroxilamina.

Etapa 2: 3-('3-{5-Γ4-( 2-bromo-5 -fluorofenóxOpiperidin- 1-ilT-1,3,4- tiadiazol-2-il i -1,2,4-oxadiazol-il)propanoato de etila

5-[4-(2-Bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-il]-A^-hidróxi-1,3,4- tiadiazol-2-carboximidamida (500 mg, 1,2 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2 (5 ml) e foi resfriada a 0 0C em um banho de água com gelo. A esta solução adicionou-se piridina (0,155 ml, 1,92 mmol) seguida de 3-cloro-3- 20 oxopropanoato de etila (270 mg, 1,8 mmol). Após agitar durante 1 h, o solvente foi eliminado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em piridina (8 ml) e agitado a 90 0C de um dia para o outro. O solvente foi eliminado e o resíduo foi fracionado entre EtOAc e água. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e evaporadas em vácuo. O 25 produto bruto foi purificado por meio de TLC preparativa dando o composto titular.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,48-7,52 (m, 1H), 6,61-6,70 (m, 2H), 4,70-4,72 (m, 1H), 4,14-4,19 (m, 2H), 3,78-3,92 (m, 4H), 3,28 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,03-2,10 (m, 4H), 1,24-1,27 (m, 3H).

Etapa 3: Ácido 3 -(3 - { 5 - Γ4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -ill-1,3,4- tiadiazol-2-il)-1.2..4-oxadiazol-5-il)propanóico

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no Exemplo 7 (etapa 5) a partir de 3-(3-{5-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-

l-il]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-l,2,4-oxadiazol-5-il)propanoato de etila e NaOH 1 N.

RMN 1H (400MHz, CDCl3): δ 7,48-7,52 (m, 1H), 6,61-6,70 (m, 2H), 4,70-4,72 (m, 1H), 3,85-3,92 (m, 2H), 3,77-3,83 (m, 2H), 3,29 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,03-2,10 (m, 4H). EM: m/z 498 (MHf).

EXEMPLO 14

Ácido_(5- {3 -Γ4-Γ5 -bromo-2-clorofenóxi)piperidin-1 -ill isoxazol-5-il) -2 H-

tetrazol-2-il)acético

Etapa 1: 4-(5 -Bromo-2-clorofenóxis)piperidina

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita para o Intermediário 1 a partir de 4-hidroxipiperidin-l-carboxilato de t-butila e 5-bromo-2-clorofenol.

Etapa 2: Ácido (5 - { 3 - Γ4-Γ5 -bromo-2-clorofenóxi)piperidin-1 -ill isoxazol- 5-ill-2//-tetrazol-2-il)acético

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita para o Exemplo 6, etapas 3 a 8, a partir de 3-bromo-4,5-diidroisoxazol-5- carboxamida e 4-(5-bromo-2-clorofenóxi)piperidina.

RMN 1H (500 MHz5 acetona-d6): δ 7,47 (d, 1 H), 7,39 (d, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 5,81 (s, 2 H), 4,94-4,89 (m, 1 H), 3,76-3,69 (m,

2 H), 3,49-3,42 (m, 2 H), 2,20-2,14 (m, 2 H), 1,99-1,91 (m, 2 H). EM (+ESI): m/z 483, 485 (MH+).

EXEMPLO 15

F

Ácido 3-(3-{3-r4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-iri-l,2,4-oxadiazol-5- iü -1 H-pirazol-1 -il)propanóico

Etapa 1: 3 -(3 - ( 3 - Γ4-( 2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -ill-1,2,4- oxadiazol-5-in-l//-pirazol-l-il')propanoato de etila

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita no Exemplo 7 (etapa 4) a partir de 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)-l-[5-(lH-pirazol- 3-il)-l,2,4-oxadiazol-3-il]piperidina, hidreto de sódio e 3-bromopropionato de etila e obteve-se em forma do isômero mais polar.

RMN 1H (500 MHz, acetona-J5): δ 7,91-7,86 (m, 1 H), 7,62

(dd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,87 (d, 1 H), 6,75 (td, 1 H), 4,92-4,88 (m, 1 H), 4,58 (t, 2 H), 4,15-4,04 (m, 2 H), 3,82-3,75 (m, 2 H), 3,65-3,53 (m, 2 H), 3,00 (t, 2 H), 2,17-2,11 (m, 2 H), 1,99-1,89 (m, 2 H), 1,21 (t, 3 H). EM: m/z 508, 510 (MH+).

Etapa 2: Ácido 3-Γ3-13-Γ4-('2-bromo-5-fluorofenóxOpiperidin-1 -ill-1,2,4- oxadiazol-5-il 1-1 H-pirazol-1 -il)propanóico

A uma solução de 3-(3-{3-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-1 -il]-1,2,4-oxadiazol-5-il} -1 //-pirazol-1 -il)propanoato de etila (75 mg, 0,148 mmol) em dioxano (492 μΐ) adicionou-se ácido acético (253 μΐ, 4,43 mmol) e HCl concentrado (363 μΐ, 4,43 mmol). A mistura foi aquecida a 90 0C durante I h. O solvente foi evaporado a um terço de seu volume, diluído com água (2 ml) e extraído com EtOAc (2x2 ml). As frações orgânicas combinadas foram extraídas com NaOH I N (1 ml), a fase aquosa 5 foi acidificada com 2 N HCl (1 ml) e extraída com EtOAc (3x2 ml). As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e o solvente evaporado. O produto foi triturado com hexanos (2x2 ml) e secado em alto vácuo dando o composto titular.

RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 10,95 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,75 (td, 1 H), 4,90 (d, 1 H), 4,57 (t, 2 H), 3,83-3,68 (m, 2 H), 3,61-3,54 (m, 2 H), 3,03 (t, 2 H), 2,16-2,11 (m, 2 H), 1,96-1,89 (m, 2 H). EM: m/z 480, 482 (MHf).

EXEMPLO 16

:

Ácido_(2iO-3-(3-(5-r4-(2-Bromo-5-fluorofenóxOpiperidin-l-iri-l,3,4-

tiadiazol-2-il|-1,2,4-oxadiazol-5-iQ-2-hidroxipropanóico

r

Etapa 1: Acido Γ(4i?)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-illacético

A uma suspensão de ácido D-(+)-málico (10 g, 75 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) adicionou-se 2,2-dimetoxipropano (23 g, 225 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (0,129 g, 0,75 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, filtrada através de gel de sílica (50 % de EtOAc / hexano) e concentrada dando o composto titular.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,70 (s, 1H), 4,69-4,73 (m, 1H), 2,97-3,04 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).

Etapa 2: Fluoreto de IY4i?)-2,2-dimetil-5-oxo-l,3-dioxolan-4-iHacetila A uma suspensão de ácido [(4i?)-2,2-dimetil-5-oxo-l,3- dioxolan-4-il]acético (100 mg, 0,6 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) adicionou-se trifluoreto de (dietilamino)enxofre (DAST) (111 mg, 0,7 mmol) a O0C e a solução resultante foi agitada a O0C durante 1 h. Adicionou-se mais CH2Cl2 (10 ml). Toda a mistura foi lavada com água fria duas vezes, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada em vácuo dando o composto titular. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,68-4,71 (m, 1H), 3,11-3,17 (m, 1H), 2,98- 3,04 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,58 (s, 3H).

Etapa 3: (5i?y5-rf3-{5-r4-(2-Bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-ill-l,3,4- tiadiazol-2-il}-l,2,4-oxadiazol-5-inmetill-2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-ona

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita para o Exemplo 13, etapa 2 a partir de 5-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-1 -il]-7V-hidróxi-1,3,4-tiadiazol-2-carboximidamida e fluoreto de [(4i?)-2,2-dimetil-5-oxo-l,3-dioxolan-4-il]acetila.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,51 (dd, 1H), 6,62-6,70 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 3,86-3,93 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 2H), 3,58-

3,63 (m, 1H), 3,38-3,44 (m, 1H), 2,04-2,10 (m, 4H), 1,62 (s, 3H), 1,59 (s, 3H).

Etapa 4: Ácido ( 2R)-3 -(3-Ι5-Γ 4-(2-bromo-5-fluorofenóxQpiperidin-1 -ill -

1,3,4-tiadiazol-2-il 1-1,2,4-oxadiazol-5-iD-2-hidroxipropanóico

A uma suspensão de (5i?)-5-[(3-{5-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-l-il]-l,3,4-tiadiazol-2-il}-l,2,4-oxadiazol-5-il)metil]- 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-ona (200 mg, 0,36 mmol) em MeOH (5 ml) adicionou-se KOH (61 mg, 1,08 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, ajustou-se um pH 1 com solução de HCl (1 mol/1), e, depois, se extraiu com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e evaporadas em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa dando o composto titular.

RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4): δ 7,55 (dd, 1H), 7,01 (dd, I Η), 6,65-6,72 (m, IH), 4,80 (m, IH), 4,70 (m, IH), 3,85-3,93 (m, 2Η), 3,72- 3,80 (m, 2Η), 3,48-3,54 (m, IH), 3,35 (m, I Η), 2,08-2,17 (m, 2Η), 1,98-2,06 (m, 2Η). EM: m/z 514 (MHf).

EXEMPLO 17

O /°-Ν

I

ΗΟ ÕH nV-S

κί \—O Br

Ν'" K

Ácido_f2>S>3-f3-{5-r4-(2-Bromo-5-fliiorofenóxi)piperidin-l-ill-l,3,4-

tiadiazol-2-il 1-1,2,4-oxadiazol-5-i0-2-hidroxipropanóico

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita para o Exemplo 16 a partir de 5-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-il]- 7V-hidróxi-l,3,4-tiadiazol-2-carboximidamida e ácido (S)-(-)-málico.

RMN 1H (400MHz, acetona-d6): δ 7,48 (dd, 1H), 7,00 (dd,

1H), 6,60-6,65 (m, 1H), 4,83-4,87 (m, 1H), 4,50-4,53 (m, 1H), 3,76-3,82 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, 2H), 3,37-3,42 (m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 2H), 1,90 (m, 2H). EM: m/z 514 (MHf).

EXEMPLO 18

o

F

3-('3-{5-Γ 4-(2-Bromo-5 -fluorofenóxQpiperidin-1 -ill -1,3,4-tiadiazol-2-il} -

1,2,4-oxadiazol-5-il)-L-alanina

Etapa 1: Éster g-etílico do ácido 7V-(trifluoroacetil)-L-aspártico

A uma suspensão de ácido L-aspártico (10 g, 75 mmol) em THF adicionou-se TFAA (133 g, 635 mmol) durante 0,5 h a 0 0C. Após a adição, a suspensão foi deixada aquecer à temperatura ambiente e continuou- se agitando durante 3 h. O solvente foi eliminado em vácuo. O resíduo branco foi aquecido sob refluxo em EtOH (200 ml) em atmosfera de N2 durante 30 minutos. O solvente foi eliminado em vácuo dando o composto titular. RMN 1H (400 MHz5 CDCl3): δ 7,44 (d, IH), 4,80-4,84 (m, IH), 4,27 (q, 2H), 3,15- 3,20 (m, IH), 2,96-3,20 (m, IH), 1,29 (t, 3H).

Etapa 2: Cloreto de 7V-(trifluoroacetilVL-3-aspartiletila

A uma solução de éster α-etílico do ácido 7V-(trifluoroacetil)-L- aspártico (3 g, 11,7 mmol) em tolueno seco (15 ml) adicionou-se SOCl2 (3 ml). Após agitar a refluxo durante 1 h, a solução foi resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado com tolueno frio. O sólido foi secado dando o composto titular. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ

4,71-4,75 (m, IH), 4,28-2,36 (m, 2H), 3,64-3,70 (m, IH), 3,56-3,61 (m, IH), 1,31 (t, J= 6 Hz, 3H).

Etapa 3: 3-Γ3-Ι5-Γ 4-('2-Bromo-5 -fluorofenóxDpiperidin-1 -ill-1,3 A- tiadiazol-2-ίΠ-1,2,4-oxadiazol-5-il)-iV-(trifluoroacetilVL-alaninato de etila

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita para o Exemplo 13, etapa 2 a partir de 5-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-1 -il] -iV-hidróxi-1,3,4-tiadiazol-2-carboximidamida e cloreto de JV-(trifluoroacetil)-L-P-aspartiletila.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, IH), 7,50 (dd, IH),

6,62-6,70 (m, 2H), 5,05-5,10 (m, IH), 4,71 (m, IH), 4,26 (q, 2H), 3,86-3,93 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 2H), 3,66-3,72 (m, IH), 3,57-3,66 (m, IH), 2,04-2,10 (m, 4H), 1,26 (t, 3H).

Etapa 4: 3 -(3 - (5 - Γ4-(2-Bromo-5 -fluorofenóxi)piperidin-1 -ill-1,3,4- tiadiazol-2-iH-l,2,4-oxadiazol-5-ilVL-alanina

A uma suspensão de 3-(3-{5-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-1 -il]-1,3,4-tiadiazol-2-il} -1,2,4-oxadiazol-5-il)-7V- (trifluoroacetil)-L-alaninato de etila (550 mg, 0,86 mmol) em EtOH (5 ml) e água (5 ml) adicionou-se NaOH (104 mg, 2,6 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução ajustou-se em pH 7 com solução de HCl (1 mol/1), depois foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, foram filtradas e evaporadas em vácuo. O produto bruto foi lavado com éter de petróleo/EtOAc dando o composto titular.

RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ 7,56 (dd, IH), 7,04 (dd, IH), 6,68-6,73 (m, IH), 4,90 (m, IH), 4,11-4,15 (m, IH), 3,88-3,95 (m, 2H), 3,76-3,88 (m, 2H), 3,66-3,74 (m, IH), 3,47-3,52 (m, IH), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,00-2,06 (m, 2H). EM: m/z SH(MH+).

EXEMPLO 19

Cl

/n^n

\\VAJl

N-O N ^

0r"OH

Ácido_{5-Γ3-(4-{Γ 4-cloro-4,-(trifluorometóxi)bifenil-3 -ill óxi} piperidin-1 -

il)isoxazol-5 -ill-2//-tetrazol-2-il) acético

A uma suspensão de ácido (5-{3-[4-(5-bromo-2- clorofenóxi)piperidin-1 -il]isoxazol-5-il}-2H-tetrazol-2-il)acético (130 mg, 15 0,269 mmol), ácido [4-(trifluorometóxi)fenil]bórico (98 mg, 0,476 mmol) e Pd(Ph3P)4 (25 mg, 0,022 mmol) em tolueno (4 ml) adicionou-se Na2CO3 aquoso 2 M (1,5 ml, 3,00 mmol). Após purgar a mistura heterogênea resultante com nitrogênio, ela foi aquecida ligeiramente a 80 0C durante 6 h agitando em atmosfera de nitrogênio. Após resfriar à temperatura ambiente, a 20 reação foi despejada em HCl aquoso INe extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e secada (Na2SO4). Os solventes foram eliminados sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por meio de cromatografía em coluna de gel de sílica (gradiente de 0 % a 3 % de HOAc/EtOAc). Após concentração, o sólido branco foi evaporado duas vezes e triturado com Et2CVheptano dando o composto titular em forma de um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,92 (br s, IH), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,30 (dd, IH), 7,27 (s, IH), 5,83 (s, 2H), 5,00-4,93 (m, IH), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,41-3,35 (m, 2H), 2,12-2,02 (s, 2H), 1,87-1,78 (m, 2H). EM: m/z 565 (MHf).

EXEMPLO 20

"■X

\^V>°wBr

F

r

Acido (5 - ( 2- Γ4-Γ2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-ill-1,3-oxazol-4-il)-2 H- tetrazol-2-iDacético Etapa 1: 2-r4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-ill-l,3-oxazol-4- carboxilato de etila

A uma solução de 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidina (3,281 g, 11,97 mmol) em EtOH (28,5 ml) adicionou-se 2-clorooxazol-4- carboxilato de etila (1 g, 5,70 mmol) e DIPEA (1,990 ml, 11,39 mmol). A 15 mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com HCl INe extraído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), foram filtradas e evaporadas sob pressão reduzida dando o composto titular.

RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 8,02 (s, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,73 (td, 1 H), 4,89-4,85 (m, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 3,79-3,72 (m, 2 H), 3,64-3,57 (m, 2 H), 2,12-2,06 (m, 2 H), 1,94-1,86 (m, 2 H), 1,28 (t,

3 H). EM (+IES) m/z 413 (MH+).

Etapa 2: 2- Γ 4-(2-Bromo-5 -fluorofenóxi)piperidin-1 -ill -1,3 -oxazol-4- carboxamida 2- [4-(2-Bromo-5 -fluorofenóxi)piperidin-1 -il] -1,3 -oxazol-4- carboxilato de etila (2,26 g, 5,47 mmol) foi dissolvido em MeOH (9 ml) em um tubo fechado hermeticamente. A mistura de reação foi resfriada a O 0C e borbulhou-se amônia na solução durante 5 minutos. A mistura de reação foi agitada a 60 0C durante 15 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.

0 resíduo foi purificado por meio de trituração de um dia para o outro em éter dando o composto titular.

RMN 1H (400 MHz, acetona-d6): δ 7,82 (s, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4,90-4,85 (m, 1 H), 3,76-3,72 (m, 2 H), 3,64-3,60 (m, 2 H), 2,10-2,05 (m, 2 H), 1,93-1,89 (m,

2 H). EM (+IES) m/z 470 (MH+).

Etapa 3: 2-r4-('2-Bromo-5-fluorofenóxis)piperidin-l-il]-l,3-oxazol-4- carbonitrila

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita para o Exemplo 6, etapa 5 a partir de 2-[4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-

1 -il] -1,3-oxazol-4-carboxamida.

RMN 1H (400 MHz, acetona-d6): δ 8,24 (s, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,73 (td, 1 H), 4,91-4,87 (m, 1 H), 3,77-3,73 (m, 2 H), 3,68-3,62 (m, 2 H), 2,11-2,05 (m, 2 H), 1,95-1,91 (m, 2 H). EM (+IES) m/z 470 (MH+).

Etapa 4: 4-(2-Bromo-5-fluorofenóxi)-l-r4-f2H-tetrazol-5-il)-l,3-oxazol-

2-illpiperidina

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita para o Exemplo 11, etapa 3 a partir de 2-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-l-il]-l ,3-oxazol-4-carbonitrila.

RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 8,21 (s, 1 H), 7,61 (dd, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,74 (dt, 1 H), 4,92-4,90 (m, 1 H), 3,84-3,79 (m, 2 H),

3,71-3,67 (m, 2 H), 2,16-2,11 (m, 2 H), 1,98-1,91 (m, 2 H). EM (+IES) m/z 470 (MH+). Etapa 5: (5-{2-r4-(2-Bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-l-il1-l.,3-oxazol-4-

1 11 -2H-tetrazol-2-i Oacetato de etila

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita para o Exemplo 6, etapa 7, a partir de 4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)-l-[4-(2H- 5 tetrazol-5-il)-l,3-oxazol-2-il]piperidina e bromoacetato de etila. A mistura de regioisômeros foi purificado por meio de cromatografía Combiflash (SiO2-12 g, eluição em gradiente de 15 a 50 % de EtOAc / hexanos durante 25 minutos) dando o produto titular como o isômero mais polar.

RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 8,10 (s, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 4,93-4,87 (m, 1 H), 4,26 (q, 2 H), 3,86-3,79 (m, 2 H), 3,71-3,65 (m, 2 H), 2,16-2,09 (m, 2 H), 1,97-1,91 (m,

2 H), 1,27 (t, 3 H). EM (+IES) m/z 470 (MH+).

r

Etapa 6: Acido (5- (2-Γ4-('2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -ill-1,3 - oxazol-4-il I -2//-tetrazol-2-iPacético O composto titular foi preparado de forma similar à descrita

para o Exemplo 7, etapa 5 a partir de (5-{2-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-1 -il]-1,3-oxazol-4-il} -2H-tetrazol-2-il)acetato de etila. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4): δ 8,10 (s, IH), 7,59 (t, IH), 7,10 (d, IH),

6,73 (t, IH), 5,69 (s, 2H), 4,85-4,93 (m, IH), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H). EM (+IES) m/z 467 (MH+).

EXEMPLO 21

Ácido (5 - ( 2- Γ4-(2-bromo-5-fluorofenóxi)piperidin-1 -il]-1,3-oxazol-4-il 1 -1H- tetrazol-1 -iDacético

Etapa 1: (5-{2-r4-f2-Bromo-5-íluorofenóxi)piperidin-1 -ill-1,3-oxazol-4- il I - ΙΗ-tetrazol-1 -iQacetato de etila As frações menos polares do Exemplo 20, etapa 5 foram juntadas e concentradas dando o composto titular. RMN 1H (500 MHz, acetona-d6): δ 8,26 (s, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 6,74 (td, 1 H), 5,68 (s, 2 H), 4,93-4,88 (m, 1 H), 4,21 (q, 2 H), 3,84-3,77 (m, 2 H), 3,71-3,64 (m, 2 H), 2,16-2,09 (m, 2 H), 1,97-1,90 (m, 2 H), 1,22 (t, 3 H). EM (+IES) m/z 495 (MH+).

_ f

Etapa 2: Acido (5 - ( 2- Γ 4-(2-bromo-5-fluorofenóxQpiperidin- l-ill-1,3- oxazol-4-il I -1 H-tetrazol-1 -iPacético

O composto titular foi preparado de forma similar à descrita para o Exemplo 7, etapa 5 a partir de (5-{2-[4-(2-bromo-5- fluorofenóxi)piperidin-l-il]-l,3-oxazol-4-il}-lH- tetrazol-l-il)acetato de etila. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d6): δ 8,10 (s, IH), 7,59 (t, IH), 7,10 (d, IH),

6,73 (t, IH), 5,69 (s, 2H), 4,85-4,93 (m, IH), 3,78-3,85 (m, 2H), 3,62-3,72 (m, 2H), 2,08-2,17 (m, 2H), 1,88-1,96 (m, 2H). EM (+IES) m/z 467 (MHf). Exemplo de una formulação farmacêutica

Como concretização específica de uma composição farmacêutica oral da presente invenção, um tablete com 100 mg de potência constitui-Ose de 100 mg de qualquer um dos Exemplos, 268 mg de celulose microcristalina, 20 mg de croscarmelose sódica, e 4 mg de estearato de magnésio. A celulose microcristalina ativa e a croscarmelose são misturadas primeiro. A mistura é lubrificada depois com estearato de magnésio e é comprimida a tabletes.

Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a concretizações específicas da mesma, aqueles com prática na técnica perceberão que é possível realizar várias trocas, modificações, e substituições sem afastar-se do espírito e abrangência da invenção. Por exemplo, podem ser aplicáveis doses diferentes das doses preferidas que foram descritas previamente, como conseqüência de variações na capacidade de resposta do ser humano que esteja sendo tratado para uma condição particular. Da mesma forma, a resposta farmacológica observada pode variar de acordo com, e dependendo, do composto ativo particular selecionado, ou se estão presentes veículos farmacêuticos, bem como do tipo de formulação e do modo de administração empregado, e referidas variações ou diferenças 5 esperadas nos resultados são consideradas de acordo com os objetos e práticas da presente invenção. Pretende-se, portanto, que a invenção só seja limitada pelo escopo das reivindicações a seguir, e que referidas reivindicações sejam interpretadas o mais amplamente quanto seja razoável.

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é de fórmula estrutural I: <formula>formula see original document page 98</formula> em que q é 0 ou 1; r é 0 ou 1; Z é O, S, ou NR4; X-Y é N-C(O), N-CRaRb, CR14-0, CR14-S(O)0.2, ou CR13- CRaRb; Ra e Rb são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-3, sendo que alquila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados independentemente dentre flúor e hidróxi; W é heteroarila selecionado do grupo constituído de: <formula>formula see original document page 98</formula> <formula>formula see original document page 99</formula> sendo que Rc é -(CH2)mC02H, -(CH2)mC02alquila Ci_3, - (CH2)m-Z-(CH2)pC02H, ou -(CH2)m-Z-(CH2)pC02alquila Ci_3; sendo que qualquer átomo de carbono dos grupos metileno (CH2) de (CH2)m ou (CH2)p é opcionalmente substituído por um hidróxi, um amino ou um ou dois átomos de flúor; e sendo que referido anel heteroarila R1 é opcionalmente substituído por um substituinte selecionado independentemente do grupo constituído de ciano, halogênio, alquila Ci_4, alcóxi Ci_4, alquiltio Ci.4, alquilsulfonila Cm, e trifluorometila; cada R é selecionado independentemente do grupo constituído de: hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, alquila Cm, opcionalmente substituído por de um a cinco átomos de flúor, alcóxi Cm, opcionalmente substituído por de um a cinco átomos de flúor, alquiltio Cm, opcionalmente substituído por de um a cinco átomos de flúor, alquil Cm sulfonila, carbóxi, alquilóxi Cm carbonila, e alquil Cm carbonila; Ar é fenila, naftila, ou heteroarila opcionalmente substituído por de um a cinco substituintes R3; cada R é selecionado independentemente do grupo constituído de: alquila Ci.6, alquenila C2-6, (CH2)n-fenila, (CH2)n-naftila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)n-heterociclila, (CH2)ncicloalquila C3.7, halogênio, nitro, (CH2)nOR4, (CH2)nN(R4)2, (CH2)nCsN, (CH2)nCO2R4, (CH2)nNR4SO2R4 (CH2)nSO2N(R4)2, (CH2)nS(0)o-2R4, (CH2)nNR4C(O)N(R4)2, (CH2)HC(O)N(R4)2, (CH2)nNR4C(O)R4, (CH2)nNR4CO2R4, (CH2)nC(O)R4, O(CH2)nC(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-fenila, (CH2)s-Z-(CH2)t-naftila, (CH2)s-Z-(CH2)t-heteroarila, (CH2)s-Z-(CH2)t-heterociclila, (CH2)s-Z-(CH2)t-cicloalquila C3. (CH2)s-Z-(CH2)t-OR4, (CH2)s-Z-(CH2)t-N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4S02R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-C=N, (CH2)s-Z-(CH2)t-C02R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-S02N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-S(O)0.2R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(0)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)I-C(O)N(R4)2, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C(0)R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-NR4C02R4, (CH2)s-Z-(CH2)t-C(0)R4, CF3, CH2CF3, OCF3, e OCH2CF3; em que fenila, naftila, heteroarila, cicloalquila, e heterociclila são opcionalmente substituídos por de um a três substituintes selecionados independentemente dentre halogênio, hidróxi, alquila Cm, trifluorometila, e alcóxi Ci.4, opcionalmente substituído por de um a cinco átomos de flúor e sendo que qualquer átomo de carbono de metileno (CH2) de R3 é opcionalmente substituído por de um a dois grupos selecionados independentemente dentre flúor, hidróxi, e alquila Ci_4; ou dois substituintes quando se encontram no mesmo grupo metileno (CH2) são considerados conjuntamente com o átomo de carbono a que estão unidos formando um grupo ciclopropila; cada R4 é selecionado independentemente do grupo constituído de hidrogênio, alquila Cj.6, (CH2)n-fenila, (CH2)n-heteroarila, (CH2)n-naftila, e (CH2)ncicloalquila C3.7, sendo que alquila, fenila, heteroarila, e cicloalquila são opcionalmente substituídos por de um a três grupos selecionados independentemente dentre halogênio, alquila Cm e alcóxi Cm; ou dois grupos R4 juntamente com o átomo a que estão unidos formam um sistema de anel cíclico monocíclico ou bicíclico de 4 a 8 membros que contém opcionalmente um heteroátomo adicional que é selecionado dentre O, S, NH, e Nalquila Cm', R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são, cada um, independentemente hidrogênio, flúor, ou alquila Ci_3, sendo que o alquila é opcionalmente substituído por de um a três substituintes selecionados independentemente dentre flúor e hidróxi; R13 é hidrogênio, alquila C1.3, flúor, ou hidróxi; cada R14 é hidrogênio ou alquila Ci_3. cada m é independentemente um número inteiro de 0 a 4; cada p é independentemente um número inteiro de 1 a 3; cada n é independentemente um número inteiro de 0 a 2; cada s é independentemente um número inteiro de 1 a 3; e cada t é independentemente um número inteiro de 1 a 3;

2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que m é 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que q e r são ambos 1.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que X-Y é CH-O.

5. Composto de acordo com a reivindicação 4 caracterizado pelo fato de que Ar é fenila substituído por de um a três substituintes R3.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, e R12 são hidrogênio.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que W é heteroarila em que selecionado do grupo constituído de: <formula>formula see original document page 104</formula>

8. Composto de acordo com a reivindicação 7 caracterizado pelo fato de que R é hidrogênio.

9. Composto de acordo com a reivindicação 7 caracterizado pelo fato de que R2 W é <formula>formula see original document page 104</formula>

10. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que R1 é heteroarila selecionado do grupo constituído de <formula>formula see original document page 104</formula> sendo que Rc é -CH2CO2H ou -CH2C02alquila Ci_3.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10 caracterizado pelo fato de que R1 é <formula>formula see original document page 104</formula>

12. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que q e r são ambos 1; X-Y é CH-O; W é heteroarila selecionado do grupo constituído de: <formula>formula see original document page 105</formula> e R1 é heteroarila selecionado do grupo constituído de: <formula>formula see original document page 105</formula> sendo que Rc é -CH2CO2H ou -CH2C02alquila C 1.3.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12 caracterizado pelo fato de que W é <formula>formula see original document page 105</formula> sendo que Rc é -CH2CO2H ou -CH2C02alquila C 1.3.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13 caracterizado pelo fato de que R2, R5, R6, R75 R85 R9, R10, R11, e R12 são, cada um, hidrogênio.

15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo constituído de: <formula>formula see original document page 106</formula> <formula>formula see original document page 107</formula>

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1 em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

17. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento, em um mamífero, de um distúrbio, uma condição, ou doença responsivos à inibição de estearoil- coenzima A delta-9 desaturase.

18. Uso de acordo com a reivindicação 17 caracterizado pelo fato de que referido distúrbio, condição, ou doença é selecionada do grupo constituído de diabetes do tipo 2, resistência à insulina, um distúrbio de lipídeos, obesidade, síndrome metabólica, doença do fígado gorduroso, e câncer.

19. Uso de acordo com a reivindicação 18 caracterizado pelo fato de que referido distúrbio de lipídeos é selecionado do grupo constituído de dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerose, hipercolesterolemia, HDL baixo, e LDL elevado.

20. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para ser usada no tratamento de diabetes do tipo 2, resistência à insulina, um distúrbio de lipídeos, obesidade, síndrome metabólica, e doença do fígado gorduroso em um mamífero.

21. Uso de acordo com a reivindicação 20 caracterizado pelo fato de que referido distúrbio de lipídeos é selecionado do grupo constituído de dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerose, hipercolesterolemia, HDL baixo, e LDL elevado.