BRPI0719941A2 - Composto, uso de um composto, método para o tratamento de distúrbios ou condições metabólicos, composição farmacêutica, e, processo para a preparação de uma composição farmacêutica - Google Patents

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Kien S Du
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Description

“COMPOSTO, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS OU CONDIÇÕES METABÓLICOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito aos compostos novos que são úteis no tratamento e prevenção de distúrbios metabólicos, incluindo diabete melito (Tipo I e Tipo II), obesidade e distúrbios relacionados e também inclui métodos para fabricar, composições farmacêuticas contendo e usos terapêuticos para tais compostos.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A diabete melito é uma ameaça sempre crescente para a saúde humana. Por exemplo, nos Estados Unidos estimativas correntes sustentam que cerca de 16 milhões de pessoas sofrem de diabete melito.
A diabete Tipo I, também conhecida como diabete melito insulino-dependente (IDDM), é causada pela destruição autoimune das células β pancreáticas que produzem a insulina e necessita da administração regular de insulina exógena. Sem a insulina, as células não podem absorver açúcar (glicose), que elas precisam para produzir energia. Os sintomas da diabete Tipo I usualmente começam na infância ou adolescência. As pessoas frequentemente procuram ajuda médica porque elas estão seriamente doentes de sintomas repentinos de açúcar no sangue alto (hiperglicemia).
A diabete Tipo II, também conhecida como diabete melito não insulino-dependente (NIDDM), manifesta-se com uma incapacidade para regular adequadamente os níveis de glicose no sangue. A diabete Tipo II pode ser caracterizada por um defeito na secreção de insulina ou pela resistência à insulina, isto é aqueles que sofrem de diabete Tipo II têm muito pouca insulina ou não podem usar insulina eficazmente. A resistência à insulina refere-se à incapacidade dos tecidos corporais para responder adequadamente à insulina endógena. A resistência à insulina desenvolve-se por causa de múltiplos fatores, incluindo genéticos, obesidade, idade avançada e ter açúcar no sangue alto em períodos longos de tempo. A diabete Tipo II, algumas vezes chamada de diabete madura ou de início no adulto, pode se desenvolver em qualquer idade, mas mais habitualmente se toma evidente durante a idade adulta. As incidência da diabete do Tipo II em crianças, entretanto, está crescendo.
Nos diabéticos, os níveis de glicose se elevam no sangue e urina causando a urinação excessiva, sede, fome e problemas com o metabolismo de gordura e proteína. Se deixada não tratada, a diabete melito pode causar complicações ameaçadoras da vida, incluindo cegueira, insuficiência renal e doença cardíaca.
A diabete Tipo II é responsável por aproximadamente 90 a 95 % dos casos de diabete, matando cerca de 193.000 residentes nos U.S. a cada ano. A diabete Tipo II é a sétima causa principal de todas as mortes. Nas sociedades ocidentais, a diabete Tipo II correntemente afeta 6 % da população adulta com frequência mundial esperada crescer em 6 % por ano.
Embora existam certos traços hereditários que possam predispor indivíduos particulares a desenvolver a diabete Tipo II, a força motriz por detrás do aumento corrente na incidência da doença é o estilo de vida sedentário aumentado, dieta e obesidade agora prevalescentes nos países desenvolvidos. Cerca de 80 % dos diabéticos com diabete Tipo II estão significantemente acima do peso. Como mencionado acima, um número crescente de pessoas jovens estão desenvolvendo a doença. A diabete Tipo II é agora internacionalmente reconhecida como uma das maiores ameaças para a saúde humana no século 21.
A diabete Tipo II correntemente é tratada em diversos níveis. Um primeiro nível de terapia é através do uso de dieta e/ou exercícios, sozinhos ou em combinação com agentes terapêuticos. Tais agentes podem incluir insulina ou produtos farmacêuticos que diminuem os níveis de glicose do sangue. Cerca de 49 % dos indivíduos com diabete Tipo II requerem medicação(ões) oral(is), cerca de 40 % dos indivíduos requerem injeções de insulina ou uma combinação de injeções de insulina e medicação(ões) oral(is) e cerca de 10 % dos indivíduos podem usar dieta e exercícios sozinhos.
As terapias correntes para a diabete melito incluem: insulina; secretagogos de insulina, tais como sulfoniluréias, que aumentam a produção de insulina a partir das células □ pancreáticas; efetores que diminuem a glicose, tais como metformina que reduz a produção de glicose a partir do fígado; ativadores do receptor □ ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR-D), tais como as tiazolidinodionas, que realçam a ação da insulina; e inibidores da α-glicosidase que interferem com a produção de glicose do intestino. Existem, entretanto, deficiências associadas com os tratamentos correntemente disponíveis, incluindo episódios hipoglicêmicos, ganho de peso, perda na responsividade à terapia com o tempo, problemas gastrointestinais e edema.
Existem diversas áreas nas quais a pesquisa está sendo alvejada de modo a levar novas terapias, mais eficazes, ao mercado. Por exemplo, a pesquisa em andamento inclui explorar uma redução na produção de glicose hepática excessiva, realçando a via pelo qual a insulina transmite o seu sinal para as células tal que elas captem glicose, realçar a secreção de insulina estimulada pela glicose a partir das células □ pancreáticas e alvejar a obesidade e problemas associados com o metabolismo e acúmulo de gordura.
Um alvo particular é GPRl 19. GPRl 19 é um membro da família da rodopsina de receptores ligados à proteína G. Além do identificador “GPR119”, diversos outros identificadores existem, incluindo mas não limitados a RUP 3, Snorf 25, 19 AJ, GPR 116 (acreditado ser errôneo), AXOR 20 e PSI. GPRl 19 é expressado nas regiões gastrointestinais humanas e nas ilhotas humanas. A ativação de GPRl 19 tem sido demonstrada estimular cAMP intracelular e levam à GLP-I dependente de glicose e secreção de insulina. Ver, T. Soga et al., Biochemical and Biophysical Research Communications 326 (2005) 744-751, aqui incorporados por referência com respeito a um entendimento antecedente de GPRl 19.
5 Na diabete tipo 2 a ação de GLP-I sobre a célula β é mantida,
embora a secreção de GLP-1, por si só, seja reduzida. Mais recentemente, portanto, muitos pesquisadores focalizaram no GLP-1. Estudos mostram os efeitos de diminuição da glicose além da capacidade do GLPl para estimular a secreção de insulina dependente de glicose incluindo, mas não limitada a, uma inibição da liberação do hormônio glucagon a seguir das refeições, uma redução na taxa na qual os nutrientes são absorvidos na corrente sanguínea e uma redução da ingestão de alimento. Estudos demonstram que tratamentos para aumentar GLP-1, portanto, podem ser usados para uma variedade de condições e distúrbios incluindo mas não limitados a distúrbios metabólicos, distúrbios gastrointestinais, doenças inflamatórias, doença psicossomática, depressiva e neuropsiquiátrica incluindo mas não limitada a diabete melito (Tipo I e Tipo 2), síndrome metabólica, obesidade, controle do apetite e saciedade, perda de peso, estresse, inflamação, isquemia miocárdica/lesão de reperfusão, Doença de Alzheimer e outras doenças do sistema nervoso central.
O uso de GLP-1 exógeno em tratamento clínico é severamente limitado, entretanto, devido à sua rápida degradação pela protease DPP-IV. Existem múltiplos miméticos de GLP-I em desenvolvimento para a diabete tipo 2 que são relatados na literatura, todos são peptídeos modificados, que 25 demonstram meias-vidas mais longas do que o GLP-I endógeno. Por exemplo, o produto vendido sob a marca BYETTA® é o primeiro agente aprovado pelo FDA desta nova classe de medicamentos. Estes miméticos, entretanto, requerem injeção. Uma medicação oral que seja capaz de elevar a secreção de GLP-I é desejável. Os inibidores oralmente disponíveis de DPP- IV, que resultam na elevação em GLP-I intacto, são agora disponíveis, tais como sitagliptin, comercializado sob a marca JANUVIA®. Não obstante, uma molécula que pode estimular a secreção de GLP-I forneceria um benefício terapêutico. Uma molécula que estimulasse tanto a secreção de GLP-I quanto 5 a secreção de insulina através dos efeitos sobre a célula L e efeitos diretos sobre as células β manteria muita promessa para a terapia da diabete tipo 2.
A presente invenção identifica agonistas de GPRl 19 que aumentam a disposição da glicose em parte através da elevação de GIP, GLP-
1 e insulina. Além disso, estudos demonstram que agonistas de GPRl 19 tais 10 como os compostos da presente invenção podem estimular incretinas independentemente da glicose. GIP e GLP-1 são peptídeos, conhecidos como incretinas, secretadas de células KeL entero-endócrinas, respectivamente, em resposta à ingestão de nutrientes e têm uma ampla variedade de efeitos fisiológicos que foram descritos em numerosas publicações nas duas décadas 15 passadas. Ver, por exemplo, Bojanowska, E. et al., Med. Sei. Monit., 2005, Aug 11(8): RA271-8; Perry, T. et al., Curr. Alzheimer Res., 2005, July 2(3): 377-85; e Meier, J. J. et al., Diabetes Metab. Res. Rev., 2005, Mar-Apr; 21(2); 91-117 (cada uma aqui incorporada por referência com respeito a um entendimento antecedente de incretinas). Além disso, embora os mecanismos 20 reguladores da secreção de GLP-I permanecem incerto, a elevação rápida inicial em GLP-I a seguir de uma refeição pode ser um resultado de estimulação hormonal de aferentes neuronais que envolvem GIP. Ver, por exemplo, J. N. Roberge e P. L. Brubaker, Endocrinology 133 (1993), pp. 233- 240 (aqui incorporados por referência com respeito a tal divulgação). Além 25 disso, os aumentos posteriores em GLP-I podem envolver a ativação direta de células L pelos nutrientes no intestino delgado distai e no colônico. GIP e GLP-I são estimuladores potentes da capacidade do corpo para produzir insulina em resposta aos níveis elevados de açúcar no sangue. Na diabete Tipo 2, os pacientes demonstram uma responsividade diminuída ao GIP mas não ao GLP-1, com respeito à sua capacidade para estimular a secreção de insulina. O mecanismo por detrás da responsividade diminuída ao GIP permanece incerto visto que os diabéticos tipo 2 retêm sensibilidade a uma administração de bolo de GIP mas não a um infusão contínua (Meier et al.
2004 Diabetes 53 S220-S224). Além disso estudos recentes com um derivado de ácido graxo de ação longa de GIP mostrou efeitos benéficos sobre a homeostase da glicose em camundongos ob/ob a seguir de 14 dias de tratamento (Irwin N. et al. (2006) J. Med. Chem. 49, 1047-1054.)
Agonistas para GPRl 19 podem ser de valor terapêutico para a diabete e condições associadas, particularmente diabete Tipo II, obesidade, intolerância à glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica X, hiperlipidemia, hipercolesterolemia e aterosclerose.
As piridazinas são divulgadas na Patente U.S. 5.231.184, incluindo composto números 145, 152, 153 e 163 tendo 4 anéis.
SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO
É fornecido um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
R3
R1— AIk^-A -ή—^ B —j—Q—C—C -J R6 (i)
R4
em que
Rl é selecionado do grupo que consiste de halogênio, F3C-, NC-, HO-, Ar-, R7S-, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7NHS(0)2-, R7(alquila C1. 5)NS(0)2-, R7C(O)-, R7OC(O)-, R8R9NS(0)2-, R7NHC(O)-, R8R9NC(O)-, R7S(0)2NH-e R7C(0)NH-;
Alk é uma ligação direta ou alquileno de 1 a 3 carbonos;
Os anéis AeB são independentemente selecionados do grupo que consiste de: (R2)1 Üi)
(R2)n
iv)
<R2>„
V)
vii)
R é uma substituição para for um átomo de hidrogênio e é
independentemente selecionado do grupo que consiste de halogênio, -CF3, - OH, alquila C^5, cicloalquila C3.7 e alcoxila Ci.5; n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
Q é -O-, -S-, -NH-, -NR7-, -S(O)-Ou -S(O)2-;
R3 e R4 são independentemente -H, alquila Ci_5, cicloalquila C3_7 ou alquila Ci_5 substituído por um anel heterocíclico de 3 a 7 membros ou R3 eR4 são alquila e são combinados para formar um anel de 3 a 7 membros; O anel C é:
R5 é uma substituição para um hidrogênio do anel e é
independentemente selecionado do grupo que consiste de halogênio, -OH, - CN, alquila C 1.5, cicloalquila C3.7 e alquila C 1.5 substituído por um anel heterocíclico de 3 a 7 membros; p é 0, I, 2 ou 3;
R6 é -C(O)C(O)R7j-C(O)OR105 -C(O)R105 -S(0)2alquila Cm, - S(0)2cicloalquila C3.7, -S(O)2NR8R95 Ar5 -CH2Ar, -C(0)NH-alquila Ci.5, - C(O)NHcicloalquila C3.7, -C(O)NHalquila Cm-At ou -C(O)NRlOR11;
R7 é independentemente selecionado do grupo que consiste de
cicloalquila C3.7, fenila,
fenil(alquileno Ci_4),
um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros no anel, e alquila Ci„5 substituído por um grupo heterocíclico de 3 a 7
membros no anel,
membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente substituídos por um ou mais de halogênio, -OH, alcoxila Ci_5, um anel heteroarila de 5 a 6 membros,
-NR8R9 ou -C(0)NR8R9;
O Q
R° e R são independentemente selecionados do grupo que consiste de -H, cicloalquila C3_7, -C(O)Oalquila Ci_5 e um grupo heterocíclico
8 9
de 3 a 7 membros ou R e R são alquila e juntos combinam para formar um anel tendo de 4 a 7 átomos no anel e opcionalmente contendo um heterogrupo selecionado de -O-, -NH-e -N(alquila Ci.5)-e em que o dito anel tendo de 4 a 7 átomos no anel é opcionalmente substituído por oxo;
R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que
consiste de
alquila Cm alquenila Cm
cicloalquila C3_7, e Ar,
membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente substituídos por halogênio, -OH, -Ar, -CH2Ar ou -C(O)NR8R9; e Ar é arila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, que podem ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CF3, cicloalquila C3.7, -CN, -OR7, -NR8R9 e -NO2
As formas de realização da invenção incluem uma composição farmacêutica que compreendem um composto da presente invenção e um composto da invenção para o uso como uma substância terapêutica ativa.
Um aspecto da invenção é um composto da invenção para o uso no tratamento (incluindo profilaxia) de doenças e condições mediadas através de GPRl 19.
Um aspecto da invenção é um composto da invenção para o uso no tratamento (incluindo profilaxia) de distúrbios ou condições metabólicos, tais como diabete e/ou obesidade.
Um aspecto da invenção é o uso de um composto da invenção na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento (incluindo profilaxia) de distúrbios ou condições metabólicos, tais como diabete e/ou obesidade.
Um aspecto da invenção é um método para o tratamento (incluindo profilaxia) de distúrbios ou condições metabólicos, tais como diabete ou obesidade, que compreende a administração de um composto da invenção.
Uma forma de realização da invenção é um método para aumentar a secreção de GLP-I em uma maneira independente e dependente de glicose através da administração de um agonista de GPRl 19, tal como um composto da invenção.
Uma forma de realização da invenção é um método para reduzir a ingestão de alimento através da administração de um agonista de GPRl 19, tal como um composto da invenção.
A presente invenção abrange todas as combinações de grupos particulares e preferidos aqui descritos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO
PREFERIDAS
Um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
NC-, HO-, Ar-, R7S-, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7NHS(0)2-, R7(alquila C1. 5)NS(0)2-, R7C(O)-, R7OC(O)-, R8R9NS(0)2-, R7NHC(O)-, R8R9NC(O)-, R7S(0)2NH-e R7C(0)NH-;
Ri— AIk
Alk é uma ligação direta ou alquileno de 1 a 3 carbonos;
Os anéis AeB são independentemente selecionados do grupo
que consiste de:
iv)
v)
vi)
n
e
Vii) R2 é uma substituição para um átomo de hidrogênio e é independentemente selecionado do grupo que consiste de halogênio, -CF3, - OH, alquila Cm, cicloalquila C3.7 e alcoxila Cm; n é 0, 1, 2, 3 ou 4;
Q é -O-, -S-, -NH-, -NR7-, -S(O)-Ou -S(O)2-;
R3eR4 são independentemente -H, alquila CM, cicloalquila C3. 7 ou alquila C 1.5 substituído por um anel heterocíclico de 3 a 7 membros ou R eR4 são alquila e são combinados para formar um anel de 3 a 7 membros;
O anel C é:
R5 é uma substituição para um hidrogênio do anel e é independentemente selecionado do grupo que consiste de halogênio, -OH, - CN, alquila CM, cicloalquila C3.7 e alquila Cm substituído por um anel heterocíclico de 3 a 7 membros;
p é 0, 1, 2 ou 3;
R6 é -C(O)C(O)R7,-C(O)OR10, -C(O)R10, -S(0)2alquila CM, - S(0)2cicloalquila C3.7, -S(O)2NR8R6, Ar, -CH2Ar, -C(O)NHalquila Cm, - C(O)NHcicloalquila C3.7, -C(O)NHalquila Cm-At ou -C(O)NRlORl 1;
n 4
R é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CM, cicloalquila C3.7, fenila,
fenil(alquileno Cm),
um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros no anel, e alquila C 1.5 substituído por um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros no anel, membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente substituídos por um ou mais de halogênio, -OH, alcoxila CM, um anel heteroarila de 5 a 6 membros,
-NR8R9 ou -C(0)NR8R9;
R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste de -H, alquila Ci_5, cicloalquila C3.7, -C(O)Oalquila Ci_5 e um grupo 5 heterocíclico de 3 a 7 membros ou R8 e R9 são alquila e juntos combinam para formar um anel tendo de 4 a 7 átomos no anel e opcionalmente contendo um heterogrupo selecionado de -O-, -NH-e -N(alquila Ci.5) e em que o dito anel tendo 4 a 7 átomos no anel é opcionalmente substituído por oxo;
R10 e R11 são independentemente selecionado do grupo que
IO consiste de
alquila C 1.5, alquenila C1.5, cicloalquila C3.7, e Ar,
membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente
substituídos por halogênio, -OH, alquila Ci_5, alcoxila Ci_5, -Ar, -CH2Ar ou - C(O)NR8R9; e
Ar é arila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, que pode ser substituído por um ou mais substituintes independentemente
selecionados de halogênio, -CF3, alquila Ci_5, cicloalquila C3.7, -CN, -OR7, - NR8R9 e -NO2.
em uma forma de realização da invenção da Fórmula (I), compostos tendo a fórmula (Ia) abaixo são fornecidos.
Na fórmula (Ia) R1 é selecionado do grupo que consiste de F3C-, NC-, Ar-, R7S-, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7NHS(O)2-, R7(alquila C1. 5)NS(0)2-, R7C(O)-, R70C(0)-, R8R9NS(O)2-, R7NHC(0)-e R8R9NC(0)-. na fórmula (Ia), o anel B é selecionado do grupo que consiste
de:
2
De acordo com fórmula (Ia), R é uma substituição para um átomo de hidrogênio e é independentemente selecionado do grupo que consiste de halogênio, -CF3, alquila Cm, cicloalquila C3.7 e alcoxila Cm; e n é 0,1,2.
•3
R da Fórmula (Ia) é selecionado do grupo que consiste de -H, alquila Cm e cicloalquila C3_7.
E R6 da Fórmula (Ia) é -C(O)C(O)R75-C(O)OR19, -C(O)R10, - S(O)2 alquila Cm, -S(0)2cicloalquila C3.7, -S(O)2NR8R9, Ar, -CH2Ar, - C(O)NHalquila CM, C(O)NHcicloalquila C3_7, -C(O)NHalquila Cm-At ou - C(0)NR10R11.
Na fórmula (Ia), R é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila CM, cicloalquila C3.7, fenila, fenil(alquileno Ci_4), um 15 grupo heterocíclico de 3 a 7 membros no anel e alquila Cm substituído por um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros no anel, membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente substituídos por um ou mais de halogênio, -OH, alcoxila CM, um anel heteroarila de 5 a 6 membros, -NR8R9 ou -C(0)NR8R9.
O Q
Na fórmula (Ia), ReR são independentemente selecionados
do grupo que consiste de -H, alquila CM, cicloalquila C3_7, -C(O)Oalquila Cm
Ú Q
e um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros ou R e R são alquila e juntos combinam para formar um anel tendo de 4 a 7 átomos no anel e opcionalmente contendo um heterogrupo selecionado de -O-, -NH-e -N(alquila CM)-e em que o dito anel tendo de 4 a 7
átomos no anel é opcionalmente substituído por oxo. R10 da Fórmula (Ia) é selecionado do grupo que consiste de alquila Cm, alquenila C1-5, cicloalquila C3.7 e Ar, membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente substituídos por halogênio, -OH, alquila C 1.5, alcoxila Ci_5, -Ar, -CH2Ar ou -C(O)NR8R9. E, na fórmula (Ia) Ar é arila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, que pode ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio,
-CF3, alquila C1.5, cicloalquila C3.7, -CN, -OR7, -NR8R9 e -
N02.
Em uma forma de realização da Fórmula (Ia), o anel B é:
Em uma outra forma de realização da Fórmula (Ia) o anel B é:
Ainda em uma outra forma de realização da Fórmula (Ia) o
anel B é:
Em uma outra forma de realização da invenção os compostos da Fórmula (I) são fornecidos de acordo com a fórmula (Ib) abaixo:
Na fórmula (Ib), o anel B é selecionado do grupo que consiste 2 β Na fórmula (Ib), R é selecionado do grupo que consiste de -H5
halogênio, -CF3, -CH3 e -CH2CH3.
Na fórmula (Ib), t é 1 ou 2.
λ
R da Fórmula (Ib) é selecionado do grupo que consiste de -H, -CH3 e -CH2CH3.
Na fórmula (Ib) R6 é -C(O)OR165 -C(O)R10 ou Ar* onde Ar* é selecionado do grupo que consiste de:
12
em que R é selecionado de um grupo que consiste de alquila
• · 13
Cm e cicloalquila C3.7; e R é selecionado de um grupo que consiste de -H, halogênio, alquila Cm e cicloalquila C3.7.
Na fórmula (Ib) R7a é independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila Cm e cicloalquila C3_7.
E R10 de acordo com fórmula (Ib) é selecionado do grupo que consiste de: alquila CM, alquenila CM, cicloalquila C3.7 e Ar, membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente substituídos por halogênio, - OH, alquila CM, alcoxila CM, -Ar ou -CH2Ar.
E na fórmula (Ib) Ar é arila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, que pode ser substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CF3, alquila Cm e cicloalquila C3.7.
Λ
Em uma forma de realização da Fórmula (Ib), R é -CH3. Em
o
um forma de realização preferida da Fórmula (Ib), R é -CH3 e a estereoquímica do carbono estereogênico é (S). Em uma forma de realização da Fórmula (Ib), R6 é -C(O)OR10 e R10 é selecionado do grupo que consiste de: alquila Ci_5 e cicloalquila C3.7.
Em uma forma de realização da Fórmula (Ib) o anel B é:
E em uma outra forma de realização da Fórmula (Ib) o anel B
é:
A presente invenção é descrita em termos conhecidos e avaliados por aqueles habilitados na técnica, para facilidade de referência certos termos doravante são definidos. O fato de que certos termos são definidos, entretanto, não devem ser considerados como indicativo de que estes termos definidos são usados em uma maneira incompatível com o significado comum ou, alternativamente, que qualquer termo que não esteja definido é indefinido ou não usado dentro do significado comum e aceito. Ao invés, acredita-se que todos os termos aqui usados descrevam a invenção tal que uma pessoa de habilidade comum possa avaliar o escopo da presente invenção. As seguintes definições são intencionadas a clarificar, mas não limitar, os termos definidos.
“Alquila” refere-se a porção de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada monovalente, por exemplo de cerca de 1 a 12 átomos de carbono, incluindo metila, etila, n-propila, isopropila, isobutila, n-butila, terc- butila, isopentila e n-pentila.
Um número específico de átomos em um grupo, tais como átomos de carbono, será representado, por exemplo, pela frase “alquila Cx- Cy,” que refere-se a um grupo alquila, contendo o número especificado de átomos de carbono. “Alquenila” refere-se a uma porção de hidrocarboneto alifática de cadeia reta ou ramificada monovalente, por exemplo de cerca de 1 a 12 carbonos, contendo um ou mais ligações duplas de carbono para carbono, tais como vinila e alila.
“Alquileno” refere-se a uma porção de hidrocarboneto alifática de cadeia reta ou ramificada bivalente, por exemplo de cerca de I a 10 átomos de carbono, incluindo metileno, etileno, n-propileno e n-butileno.
“Cicloalquila” refere-se a uma porção de anel de hidrocarboneto cíclica alifática monovalente, por exemplo de cerca de 1 a 12 carbonos, incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. O termo “cicloalquila” inclui um sistema de anel fundido onde um anel cicloalquila, tal como um anel de ciclopentila, é fundido com um anel aromático, aqui um anel de arila, tal como um anel de benzeno, para formar grupos tais como indano.
“Heterocíclico” refere-se a um sistema de anel mono- ou policíclico monovalente, por exemplo de cerca de 3 a 12 membros, que pode ser aromático, não ter nenhuma insaturação ou pode conter um ou mais graus de insaturação, contendo 1 ou mais heteroátomos incluindo N, O e/ou S, incluindo N-óxidos, óxidos e dióxidos de enxofre. Tais anéis podem ser fundidos a um ou mais de um outro anel(éis) heterocíclico(s) ou anel(éis) cicloalquila. Tais sistemas de anel fundidos incluem um anel heterocíclico saturado (tal como um anel de pirrolidina) fundido com um anel aromático, tal como um anel de benzeno para formar grupos tais como indolina. Os exemplos de grupos heterocíclicos incluem tetraidrofurano, pirano, 1,4- dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, piridina, pirrolidina, morfolina, tetraidrotiopirano e tetraidrotiofeno.
“Arila” refere-se a um anel de benzeno monovalente ou a um sistema de anel de benzeno fundido, por exemplo de cerca de 6 a 14 carbonos, tais como sistemas de anel de antraceno, fenantreno ou nafitaleno, incluindo fenila, 2-naftila e 1-naftila.
“Heteroarila” refere-se a um anel monocíclico aromático monovalente, por exemplo de 5 a 7 membros ou a um sistema de anel aromático bicíclico fundido que compreende dois anéis aromáticos que 5 contém um ou mais átomos N, S e/ou O, incluindo N-óxidos, óxidos e dióxidos de enxofre, incluindo furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol, benzimidizolila, imidazopiridinila, 10 pirazolopiridinila e pirazolopirimidinila.
“Alcóxi” e “alcoxila” referem-se a um grupo monovalente -O-
alquila.
“Halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
Aspectos particulares da invenção incluem a fórmula (I) como definida acima com a condição de que Ar seja outro que não piridazina, em particular R6 não é piridazina ligada ao nitrogênio do anel C por intermédio da posição 3 da piridazina ou que Ar não é uma tal piridazina quando Alk é uma ligação direta e R1 é halogênio, F3C-, HO- ou R7C(0)-.
R1, em particular, pode ser CH3S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, 20 (-CH2CH2-)CH-NHC(0)-, (CH3)2CHCH2NHC(0)-, HOCH2CH2NHs(O)2-, CH3OCH2CH2S(O)2-, HOCH2CH2S(O)2-, (-CH2CH2CH2CH2-)N-C(0)-, CH3OCH2CH2NHs(O)2-, CH30CH2C(CH3)HNHS(0)2-, CH3OCH2CH2- CH2S(O)2-, CH3CH2OC(O)-, CH3S(O)-, C6H5CH2NHC(O)-, C6H5NH-C(O)-, C6H5C(O)-, HOCH2-, CH3S(O)2NH-, CH3CH2NHC(O)-, (CH3)2-NC(O)-, 25 H2NC(O)-, (CH3CH2)NC(O)-, 0(-CH2CH2-)2N-C(0)-, (-CH2-CH2CH2CH2-) CH-NHC(O)-, H0CH2CH2NHC(0)-, (-CH=N-N=CH-)N-NHC(0)-, (CH3)3C0C(0)NHCH2CH2NHS(0)2-, 0(-CH2CH2-)2N-CH2-CH2NHS(0)2-, 0(-CH2CH2-)2N-CH2CH2N(CH3)S(0)2-, (-CH2CH2CH2C (0)-)N- CH2CH2CH2NHS(O)2-, N(-CH2CH2-)2CH-CH2CH2NHS(0)2-, CH30CH2CH2CH2NHS(0)2-, Ch3OCH2CH2NHC(O)-, CH3-, CH3S-, CF3-, (CH3)2CHS-, (CH3)3C-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2CH2NHC(0)-, 0(-CH2CH2-)N-S(0)2-, (CH3)2CHNHS(O)2-, H2NC(O)CH2S(O)2-, (CH3)2NCH2CH2NHs(O)2-, (-CH2CH2CH2CH2CH2-)N-CH2CH2NHS (O)2-, 5 H2NCH2CH2NHS(O)2-, H0CH2CH2NHC(0)-, 0(-CH2CH2-)2N- CH2CH2CH2NHS(O)2-, Br-, H3COCH2CH2S-, H2NC(O)CH2S-, H3COCH2CH2CH2S-, (R)-CH3S(O)-Ou (S)-CH3S(O).
O anel Aeo anel B, em particular, podem ser da Fórmula i), ii) ou iii); e o anel B, em particular, pode ser da Fórmula iv), v), vi) ou vii), todos com n = 0. A ligação dos anéis A, B e C nos compostos da Fórmula (I) é como representado nas fórmulas aqui, em particular o anel C é ligado com o nitrogênio de viii) diretamente ligado à valência aberta de R6.
R2, em particular, pode ser -F, -OCH3 ou -OH com n, em particular, sendo 0, 1 ou 2.
R6, em particular, pode ser -C(O)OC(CH3)3, -C(-N=CH-)(=N-
CH=)C-CH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-Br, -C(=N-)(- 0-N=)C-CH(CH3)2, -C(=N-)(-0-N=)C-CH2CH(CH3)2, -C(=N-) (-0-N=)C- CH3, -C(-N=CH-)(=N-C(CF3)=)CH, C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH2CH3, - C(-N=CH-)(=N-CH=)C-F, C(-NCH-)(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-), -CH2- 20 C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH(CH3)2, -C(-CHCH-) (=N-N=)C-C1, -C(O)- CH(-CH2CH2CH2-), -C(0)-C(=CH-CH=)(-S-)C-H, -C(O)-CH=C(CH3)2, - C(O)-CH2C(CH3)3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-F, -CH2-C(=CH-CH=)(- C(C1)=CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-C1, -CH2-C(=CH-CH=)(- CH=C(C1)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(- 25 CH=CH-)C-CF3, CH2-C(=C(F)-CH=X-CH=C(F)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(- CH=C(CH3)-)C-CH3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CN, -CH2-Q=C(F)- CH=)(-CH=C(OCH3)-)C-H, -CH2-C(=C(Br)-CH=)(-CH=CH-)C-H, -CH2-C (=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Br, CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH3, -CH2- C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CH3, CH2-C(=CH-C(CH3)=)(-CH=CH-)C-H, - CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OC(CH3)3, C(-N=)(=N-0-)C-N(CH3)2, -C(- CH=CH-)(=N-N=)C-N(CH3)2), -C(O)-CX=CH-CH=X-O-) C-H5 -C(O)- N(CH2CH3)2, -C(0)-C(=C-)(-N(CH3)-N=)C-CH3, -C(O)-C(CH3)2CH2CH3, - C(0)-C(-CH=)(=C(CH3)-0-)C-CH3, -C(-N=CH-) (=CHC(C1)=)N, -C(O)- 5 C(=CH-)(-0-N=)C-H, -C(=CH-CH=)(-N=C (CF3)-)C-H, -C(0)C(0))CH3, - C(O)C(O)C(CH3)3, -C(0)0CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-H OU C(O)OCH2CH2F.
R7, em particular, pode ser -CH3, -CH(CH3)2, -CH(-CH2CH2-), -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)CH2OCH3, - 10 CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH3, -CH2C6H5, -C6H5, -CH(-CH2CH2CH2CH2-), - N(-CH=N-N=CH-), -CH2CH2NHC(O)OC (CH3)3, -CH2CH2-N(CH2CH2)2O, CH2CH2CH2-N(-C(0)CH2CH2CH2-), -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)N, CH2CH2CH2CH3, -CH2CH2N(CH3)2 ou -C(CH3)3.
O Q
R e R , em particular, podem ser ambos -CH3, ambos -H, ambos -CH2CH3, -H e -C(O)OC(CH3)3 ou podem ser alquila e combinarem-se para formar -CH2CH2CH2CH2-, CH2CH2CH2CH2CH2-Ou -CH2CH2OCH2CH2-
R10 e R11, em particular, podem ser -C(CH3)3, -CH(CH3)2, - CH(-CH2CH2CH2-), -CH=C(CH3)2, -CH2C(CH3)3 ou -CH2CH3.
Ar, em particular, pode ser fenila substituído por 1 ou 2 de -F,
-Cl, -CF3, -CH3, -CN, -OC(CH3)3, -F, -OCH3 ou -Br ou Ar pode ser -C(=N-) (-0-N=)C-alquila C,.5. Ar, mais particularmente, pode ser -C(-N=CH-)(=N- CH=)C-CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-Br, -C(=N-)(-0-N=)C-CH(CH3)2, C(=N-)(-0-N=)C-CH2CH(CH3)2, -C(=N-)(-0-N=)C-CH3, -C(-N=CH-)(=N- 25 C(CF3)=)C-H, C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH2 CH3, -C(-N=CH-)(=N- CH=)C-F, C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-), -C(=CH-CH=)(-CH=CH- )C-OCH(CH3)2, C(-CH=CH-)(=N-N=)C-C1, -C(=CH-CH=)(-S-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-F, -C(=CH-CH=)(-C(C1)=CH-)C-H, -C(=CH- CH=)(-CH=CH-)C-C1, -C(=CH-CH=)(-CH=C(C1)-)C-H, -C(=CH-CH=)(- CH=C(F)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CF3, -C(=C(F)-CH=)(- CH=C(F)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=C(CH3)-)C-CH3, -C(=CH-CH=)(- CH=CH-)C-CN, -C(=C(F)-CH=) (-CH=C(OCH3)-)C-H, -C(=C(Br)-CH=)(- CH=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Br, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C- 5 OCH3, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CH3, -C(=CH-C(CH3)=)(-CH=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OC(CH3)3, -C(-N=)(=N-0-)C-N(CH3)2, -C(- CH=CH-)(=N-N=)C-N(CH3)2, -C(=CH-CH=)(-0-)C-H, -C(=C-)(-N(CH3)- N=)C-CH3, -C(-CH=)(=C(CH3)-0-)C-CH3, -C(-N=CH-)(=CH-C(C1)=)N, -C(=CH-)(-0-N=)C-H, C(=CH-CH=)(-N=C(CF3)-)C-H, -C(=CH-CH=)(- 10 N=CH)C-CF3, -C(=N-)(-S-N=)CCH(CH3)2, -C(=N-N=)(-S-)C-CH(CH3)2 OU - C(=N-)(-N=N-)N-CH(CH3)2.
Os compostos da Fórmula (I) podem cristalizar em mais do que uma forma, uma característica conhecida como polimorfismo e tais formas polimórficas (“polimorfos”) estão dentro do escopo dos compostos da 15 invenção. O polimorfismo no geral pode ocorrer como uma resposta às mudanças na temperatura, pressão ou ambos e pode também resultar de variações no processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas tais como padrões de difração de raio x, solubilidade e ponto de fusão.
Certos dos compostos aqui descritos podem ser capazes de
existir como estereoisômeros tais como tendo um carbono quiral, enxofre de sulfóxido ou ligação dupla por meio dos quais os compostos podem existir como enantiômeros R ou S ou isômeros E ou Z. O escopo da presente invenção inclui todos de tais isômeros individuais, racematos, enantiômeros 25 purificados e misturas enantiomericamente enriquecidas dos compostos da Fórmula (I).
Tipicamente, mas não absolutamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais abrangidos dentro do termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se aos sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Os sais dos compostos da presente invenção podem compreender sais de adição de ácido. Os sais representativos incluem os sais de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, clavulanato, citrato, dicloridreto, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidreto, cloridreto, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, maleato de monopotássio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglicamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, trimetilamônio e valerato. Outros sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de compostos desta invenção e estes devem ser considerados formar um outro aspecto da invenção.
Incluídos dentro do escopo da invenção os compostos são solvatos de compostos da fórmula representada. “Solvato” refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da Fórmula (I) ou um sal ou derivados destes fisiologicamente funcionais) e um solvente. Tais solventes, para o propósito da invenção, não deve interferir com a atividade biológica do soluto. Preferivelmente o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável tal como água, etanol e ácido acético.
“Derivado fisiologicamente funcional” refere-se a qualquer derivado farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção que, na administração a um mamífero, é capaz de fornecer (direta ou indiretamente) um composto da presente invenção ou um metabólito ativo deste. Tais derivados, por exemplo, ésteres e amidas, estarão evidentes àqueles habilitados na técnica, sem experimentação indevida. Referência pode ser feita à divulgação do Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5a Edição, Vol. 1: Principies and Practice, que é aqui incorporada por referência até o grau em que o mesmo divulga derivados fisiologicamente funcionais.
“Quantidade eficaz” significa que a quantidade de um medicamento ou agente farmacêutico que evocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurada, por exemplo, por um pesquisador ou médico.
“Quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, quando comparada a um paciente correspondente que não tenha recebido tal quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção ou melhora de uma doença, distúrbio ou efeito colateral ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. O termo também inclui dentro do seu escopo quantidades eficazes para realçar a função fisiológica normal. Para o uso em terapia, as quantidades terapeuticamente eficazes de um composto da Fórmula (I), assim como sais, solvatos e derivados destes fisiologicamente funcionais, podem ser administrados como o produto químico bruto. Adicionalmente, o ingrediente ativo pode ser apresentado como uma composição farmacêutica.
Consequentemente, a invenção fornece ainda composições farmacêuticas que incluem quantidades eficazes de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato ou derivados do mesmo fisiologicamente funcionais e um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os carreador(es), diluente(s) ou excipiente(s) devem ser aceitáveis, no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletério para o receptor da composição farmacêutica.
Em um outro aspecto da invenção é fornecido um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo misturar um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato ou derivados do mesmo fisiologicamente funcionais, com um ou mais carreadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de vários fatores. A espécie, idade e peso do receptor, a condição exata que requer tratamento e a sua gravidade, a natureza da formulação e a via de administração são todos fatores a serem considerados. A quantidade terapeuticamente eficaz por fim deve estar na critério do médico ou veterinário atendente. Uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) para o tratamento de seres humanos ou outros mamíferos que sofrem de distúrbios metabólicos tais como diabete e obesidade, no geral, deve estar na faixa de cerca de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia. Mais usualmente a quantidade eficaz deve estar na faixa de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, para um mamífero adulto de 70 kg a quantidade real por dia usualmente seria de 7 a 700 mg. Esta quantidade pode ser dada em uma dose única por dia ou em várias (tal como duas, três, quatro, cinco ou mais) sub-doses por dia tal que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal, solvato ou derivado destes fisiologicamente funcional, pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto da Fórmula (I) por si. Dosagens similares devem ser apropriadas para o tratamento das outras condições aqui aludidas e para a profilaxia.
As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Uma tal unidade pode conter, como um exemplo não limitante, 0,5 mg a 1 g de um composto da fórmula (I), dependendo da condição que é tratada, da via de administração e da idade, peso e condição do paciente. As formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose ou sub-dose diárias de um ingrediente ativo. Tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia. As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para a administração por qualquer via apropriada, por exemplo por uma via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais formulações podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica da farmácia, por exemplo levando-se em associação o ingrediente ativo com o(s) carreador(es) ou excipiente(s).
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração oral podem ser apresentadas como unidades separadas tais como cápsulas ou tabletes; pós ou grânulos; soluções ou suspensões, cada uma com líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes batidos comestíveis; ou emulsões líquidas de óleo em água ou de água em óleo. Para a administração oral na forma de um tablete ou cápsula, o componente medicamentoso ativo pode ser combinado com um carreador inerte oral, não tóxico farmaceuticamente aceitável tal como etanol, glicerol ou água. No geral, os pós são preparados pela cominuição do composto a um tamanho fino adequado e misturando com um carreador farmacêutico apropriada tal como um carboidrato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Agentes flavorizantes, conservantes, dispersantes e agentes corantes também podem estar presentes.
As cápsulas são fabricadas preparando-se uma mistura em pó, líquida ou suspensão e encapsulando com gelatina ou algum outro material de casca apropriada. Glidantes e lubrificantes tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol sólido podem ser adicionados à mistura antes da encapsulação. Um agente desintegrante ou solubilizante tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio também podem ser adicionados para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida. Os agentes aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes e agentes corantes adequados também podem ser incorporados na mistura. Os exemplos de aglutinantes incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes do 5 milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol e ceras. Os lubrificantes úteis nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio e cloreto de sódio. Desintegradores incluem amido, metil celulose, agar, bentonita e goma IO xantana.
Os tabletes são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando ou triturando, adicionando um lubrificante e desintegrante e prensando em tabletes. Uma mistura em pó pode ser preparada misturando-se o composto, adequadamente cominuído, com um diluente ou 15 base como descrito acima. Os ingredientes opcionais incluem aglutinantes tais como carboximetil celulose, alginatos, gelatinas ou polivinil pirrolidona, retardantes de solução tais como parafina, aceleradores de reabsorção tais como um sal quaternário e/ou agentes de absorção tais como bentonita, caulim ou difosfato de cálcio. A mistura em pó pode ser granulada úmida com 20 um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando através de uma peneira. Como uma alternativa para a granulação, a mistura em pó pode ser conduzida através da máquina de tabletagem e o resultado é pelotas imperfeitamente formadas quebradas em grânulos. Os grânulos podem ser 25 lubrificados para impedir que grudem nas matrizes que formam o tablete por meio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é depois comprimida em tabletes. Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com um carreador inerte isento de fluxo e comprimidos em tabletes diretamente sem ir através das etapas de granulação ou pelotização. Um revestimento protetor claro ou opaco que consiste de um revestimento de selagem de goma laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera podem ser fornecidos. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir dosagens unitárias diferentes.
Os fluidos orais tais como soluções, xaropes e elixires podem ser preparados na forma de dosagem unitária de modo que uma dada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto. Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto em uma solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto que os elixires são preparados através do uso de um veículo alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas no geral pela dispersão do composto em um veículo não tóxico. Os solubilizantes e emulsificantes tais como álcoois isoestearílicos etoxilados e éteres de polióxi etileno sorbitol, conservantes; aditivos de sabor tais como óleo de hortelã ou adoçantes naturais, sacarina ou outros adoçantes artificiais; também podem ser adicionados.
Onde apropriado, as formulações unitárias de dosagem para a administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação também pode ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como por exemplo revestindo-se ou embutindo-se material particulado nos polímeros ou cera.
Os compostos da Fórmula (I) e sais, solvatos e derivados destes fisiologicamente funcionais, também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossomas, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multiilamelares. Lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da Fórmula (I) e sais, solvatos e derivados destes fisiologicamente funcionais também podem ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais ao qual as moléculas de composto são ligadas. Os compostos também podem ser ligados com polímeros solúveis como carreadores de medicamento rotuláveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamida-fenol, poliidroxietilaspartamidafenol ou polietilenooxidopolilisina substituído com resíduos de palmitoíla. Além disso, os compostos podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção da liberação controlada de um medicamento; por exemplo, ácido polilático, caprolactona poliépsilon, ácido poliidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulado ou anfipático de hidrogéis.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastros separados intencionados a permanecer em contato íntimo com a epiderme do receptor por um período prolongado de tempo. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do emplastro pela iontoforese como descrito no Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizações, aerossóis ou óleos.
Para os tratamentos do olho ou outros tecidos externos, por exemplo boca e pele, as formulações podem ser aplicadas como um unguento ou creme tópico. Quando formulado em um unguento, o ingrediente ativo pode ser utilizado com uma base de unguento parafínico ou uma miscível em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado em um creme com uma base de creme de óleo em água ou uma base de água em óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para as administrações tópicas ao olho incluem gotas oculares em que o ingrediente ativo é dissolvido ou colocado em suspensão em um carreador adequado, especialmente um solvente aquoso.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração tópica na boca incluem comprimidos, pastilhas e colutórios.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração 5 nasal, onde o carreador é um sólido, incluem um pó grosso tendo um tamanho de partícula por exemplo na faixa de 20 a 500 mícrons. O pó é administrado na maneira em que a aspiração é tomada, isto é, pela inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. As formulações adequadas em que o carreador é um líquido, para a administração 10 como uma pulverização nasal ou como gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração pela inalação incluem poeiras ou névoas de partícula fina, que podem ser geradas por meio de vários tipos de aerossóis, nebulizadores ou insufladores pressurizados de dose medida.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração vaginal podem ser apresentadas como formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverização.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração parenteral incluem soluções de injeção estéril aquosa e não aquosa que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos que tomam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões 25 estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou dose múltipla, por exemplo ampolas e frascos selados e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (Iiofilizada) que requer apenas a adição do carreador líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes.
Os compostos da presente invenção e seus sais, solvatos e derivados destes fisiologicamente funcionais, podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos. O(s) composto(s) da Fórmula (I) e o(s) outro((s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) pode(m) ser administrado(s) juntos ou separadamente e, quando administrado(s) separadamente, a administração pode ocorrer simultânea ou seqüencialmente, em qualquer ordem. As quantidades do(s) composto(s) da Fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) e os controles de tempo relativos de administração serão selecionados de modo a obter o efeito terapêutico combinado desejado. A administração em combinação de um composto da Fórmula (I), sais, solvatos ou derivados destes fisiologicamente funcionais com outros agentes de tratamento pode ser em combinação pela administração concomitante em: (1) uma composição farmacêutica unitária incluindo ambos os compostos; ou (2) composições farmacêuticas separadas cada uma incluindo um dos compostos. Alternativamente, a combinação pode ser administrada separadamente em uma maneira seqüencial em que um agente de tratamento é administrado primeiro e o outro em segundo lugar ou vice-versa. Tal administração seqüencial pode ser próxima no tempo ou afastado no tempo.
Os compostos da presente invenção podem ser usados no tratamento de uma variedade de distúrbios e condições. Como tais, os 25 compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com uma variedade de outros agentes terapêuticos úteis no tratamento ou profilaxia destes distúrbios ou condições. Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com dieta, exercício, insulina, um realçador da sensibilidade à insulina, um inibidor da absorção da glicose, uma biguanida, um realçador da secreção da insulina, um inibidor de SGLT2, uma insulina ou análogo da insulina, um antagonista do receptor de glucagon, um estimulante de cinase do receptor de insulina, um inibidor da tripeptidil peptidase II, um inibidor da dipeptidil peptidase IV, um inibidor da tirosina fosfatase-1 B de proteína, um inibidor da glicogênio fosforilase, um agonista de AXOR 109, um inibidor da glicose-6-fosfatase, um inibidor da frutose-bisfosfatase, um inibidor da piruvato desidrogenase, um inibidor da gliconeogênese hepática, D-chiroinsitol, um inibidor da glicogênio sintase cinase-3, peptídeo-1 semelhante ao glucagon, um análogo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon, um agonista do peptídeo-1 semelhante ao glucagon, amilina, um análogo de amilina, um agonista de amilina, um inibidor da aldose redutase, um inibidor da formação de produtos finais da glicação avançada, um inibidor da cinase C de proteína, um antagonista do receptor do ácido γ-aminobutírico, um antagonista do canal de sódio, um inibidor do fator de transcrito NF-κΒ, um inibidor da peroxidase de lipídeo, um inibidor da dipeptidase ácida ligada em α N-acetilado, fator de crescimento semelhante à insulina I, fator de crescimento derivado de plaqueta, um análogo do fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de nervo, um derivado de camitina, uridina, 5-hidróxi-l-metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexide, Y-128, anti-diarréicos, catárticos, um inibidor da hidroximetilglutaril coenzima A redutase, um derivado do ácido fíbrico, um agonista do adrenoceptor β3, um inibidor da acil-coenzima A colesterol aciltransferase, probcol, um agonista do receptor do hormônio da tireóide, um inibidor da absorção de colesterol, um inibidor da lipase, um inibidor da proteína de transferência de triglicerídeo microssômico, um inibidor da lipoxigenase, um inibidor da camitina palmitoil-transferase, um inibidor da esqualeno sintase, um realçador do receptor de lipoproteína de densidade baixa, um derivado do ácido nicotínico, um sequestrante do ácido biliar, um inibidor do cotransportador de sódio/ácido biliar, um inibidor da proteína de transferência de éster de colesterol, um supressor do apetite, um inibidor da enzima que converte a angiotensina, um inibidor da endopeptidase neutra, um antagonista do receptor de angiotensina II, um inibidor da enzima que converte endotelina, um antagonista do receptor de endotelina, um agente diurético, um antagonista de cálcio, um agente antiipertensivo vasodilatador, um agente bloqueador simpático, um agente antiipertensivo que atua centralmente, um agonista de adrenoceptor ot2, um agente antiplaquetas, um inibidor da síntese de ácido úrico, um agente uricossúrico e um alcalinizador urinário.
Os compostos exemplares são doravante descritos, entretanto, uma combinação dentro do escopo da presente invenção não deve ser limitada por esta descrição específica. Ao invés, qualquer combinação dentro do alcance daqueles habilitados na técnica é considerada. Além disso, esta listagem de compostos exemplares inclui os compostos livres, assim como sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais.
Como realçadores da sensibilidade à insulina, agonistas do receptor γ ativados pelo proliferador de peroxissoma tais como troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, darglitazona, GI-262570, isaglitazona, LG- 100641, NC-2100, T-174, DRF-2189, CLX-0921, CS-OlI, GW-1929, ciglitazona, englitazona e NIP-221, agonistas do receptor ativados pelo proliferador de peroxissoma tais como GW-9578 e BM-170744, agonistas do receptor α/γ ativados pelo proliferador de peroxissoma tais como GW- 409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158 e DRF-MDX8, agonistas do receptor de retinóide X tais como ALRT268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 e bexaroteno e outros realçadores da sensibilidade de insulina tais como reglixano, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM- 13125, BM-501050, HQL-975, CLX0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020 e GW-501516 são ilustrados. Os realçadores da sensibilidade à insulina podem ser usados para a diabete, tolerância à glicose prejudicada, complicações diabéticas, obesidade, hiper- insulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo de lipídeo ou aterosclerose e mais preferivelmente para a diabete, tolerância à glicose prejudicada ou hiperinsulinemia. Acredita- se que tais compostos melhorem a perturbação da transdução de sinal da insulina em tecidos periféricos e realcem a captação de glicose nos tecidos do sangue, levando a uma diminuição do nível de glicose do sangue.
Como inibidores da absorção de glicose, por exemplo, inibidores da α-glicosidase tais como acarbose, voglibose, miglitol, CKD- 711, emiglitato, MDL-25.637, camiglibose e MDL-73.945 e inibidores da a- amilase tais como AZM-127 são ilustrados. Os inibidores da absorção de glicose podem ser usados para a diabete, tolerância à glicose prejudicada, complicações diabéticas, obesidade ou hiperinsulinemia e mais preferivelmente para tolerância à glicose prejudicada. Acredita-se que tais compostos inibam a digestão enzimática gastrointestinal dos carboidratos contidos nos alimentos e inibam e/ou retardem a absorção de glicose no corpo.
Como biguanidas, fenformina, buformina, metformina ou semelhantes são ilustrados. As biguanidas podem ser usadas para a diabete, tolerância à glicose prejudicada, complicações diabéticas ou hiperinsulinemia e mais preferivelmente para a diabete, tolerância à glicose prejudicada ou hiperinsulinemia. Acredita-se que tais compostos diminuam o nível de glicose do sangue pelos efeitos inibidores na giconeogênese hepática, efeitos aceleradores sobre a glicólise anaeróbica em tecidos ou melhore efeitos sobre a resistência à insulina em tecidos periféricos.
Como realçadores da secreção de insulina, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, glicopiramida, gliburida (glibenclamida), gliclazida, l-butil-3-metanililuréia, carbutamida, glibomurida, glipizida, gliquidosona, glisoxapida, glibutiazol, glibuzol, gliexamida, glimidina sódica, glipinamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida, nateglinida, mitiglinida cálcica hidratada, repaglinida ou semelhantes são ilustrados. Além disso, os realçadores da secreção de insulina incluem ativadores da glicocinase tais como RO-28-1675. Realçadores da secreção de insulina podem ser usados para a diabete, tolerância à glicose prejudicada ou complicações diabéticas e mais preferivelmente para a diabete ou tolerância à glicose prejudicada. Acredita-se que tais compostos diminuam o nível de glicose do sangue pela ação sobre as células β pancreáticas e realcem a secreção de insulina.
Como inibidores de SGLT2, os compostos descritos nas publicações de patente japonesas N~ Hei 10-237089 e 2001-288178 e Publicações Internacionais Nes WO 01/16147, WOO1/27128, WOO1/68660, WOOl/74834, WOOl/74835, W002/28872, W002/36602, W002/44192, W002/53573 e WO 03/99836 são ilustrados. Além disso, os inibidores identificados como GW869682 e GSKl89075 também são ilustrados. Os inibidores de SGLT2 podem ser usados para a diabete, tolerância à glicose prejudicada, complicações diabéticas, obesidade ou hiperinsulinemia e mais preferivelmente para a diabete, tolerância à glicose prejudicada, obesidade ou hiperinsulinemia. Acredita-se que tais compostos diminuam o nível de glicose do sangue pela inibição da reabsorção da glicose no túbulo proximal dos rins.
Como insulina ou análogos de insulina, a insulina humana, a insulina derivada de animal, análogos de insulina derivados de ser humano ou animal ou semelhantes são ilustrados. Estas preparações podem ser usadas para a diabete, tolerância à glicose prejudicada ou complicações diabéticas e mais preferivelmente para a diabete ou tolerância à glicose prejudicada.
AXORl09, também conhecido como TGR5, BG37, M-BAR ou hGPCR19, é um receptor ligado á proteína G do ácido biliar primariamente expressado em monócitos/macrófagos, pulmão, baço e no trato intestinal. Os agonistas de AXORl 09 podem ser usados para a diabete melito, estresse, obesidade, controle do apetite e saciedade, Alzheimer, inflamação e doenças do sistema nervoso central. Acredita-se que os agonistas de AXORl 09 moderem os nível de glicose do sangue pela estimulação da liberação de GLP-I a partir das células enteroendócrinas.
Como antagonistas do receptor de glucagon, BAY-27-9955, NNC-92-1687 ou semelhantes são ilustrados; como estimulantes da cinase do receptor de insulina, TER-17411, L-783281, KRX-613 ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da tripeptidil peptidase II, UCL-1397 ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da dipeptidil peptidase IV, vildagliptina, sitigliptina, denagliptina, saxagliptina, TSL-225, P-32/98 ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da tirosina fosfatase IB de proteína, PTP-112, OC-86839, PNU-177496 ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da glicogênio fosforilase, NN-4201, CP-368296 ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da frutose bisfosfatase, R-13 2917 ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da piruvato desidrogenase, AZD-7545 ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da gliconeogênese hepática, FR-225659 ou semelhantes são ilustrados; como análogos do peptídeo-1 semelhante a glucagon, exendina-4, CJC-1131 ou semelhantes são ilustrados; como agonistas do peptídeo-1 semelhante a glucagon; AZM-134, LY-315902 ou semelhantes são ilustrados; e como amilina, análogos de amilina ou agonistas de amilina, acetato de pranlintídeo ou semelhantes são ilustrados. Estes medicamentos, inibidores da glicose-6-fosfatase, D- chiroinsitol, inibidores da glicogênio sintase cinase-3 e peptídeo-1 semelhante a glucagon podem ser usados para a diabete, tolerância à glicose prejudicada, complicações diabéticas ou hiperinsulinemia e mais preferivelmente para a diabete ou tolerância à glicose prejudicada.
Como inibidores da aldose redutase, gamolenato de ascorbila, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbinila, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat, metosorbinila, AL-1567, imirestat, Ml 6209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS- 3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, lindolrestat ou semelhantes são ilustrados. Os inibidores da aldose redutase podem ser usados para complicações diabéticas. Acredita-se que tais compostos inibam a aldose redutase e diminuam o acúmulo intracelular excessivo de sorbitol na via do poliol acelerado que estão em condição hiperglicêmica contínua nos tecidos em complicações diabéticas.
Como inibidores da formação de produtos finais da glicação avançada, piridoxamina, OPB-9195, ALT-946, ALT-711, cloridreto de pimagedina ou semelhantes são ilustrados. Os inibidores da formação de produtos finais da glicação avançada podem ser usados para complicações diabéticas. Acredita-se que tais compostos inibam a formação de produtos finais da glicação avançada que são accelated na condição hiperglicêmica contínua na diabete e declinando do dano celular.
Como inibidores da cinase C de proteína, LY-333531, midostaurina ou semelhantes são ilustrados. Os inibidores da cinase C de proteína podem ser usados para complicações diabéticas. Acredita-se que tais compostos inibam a atividade da cinase C de proteína, que é accelated na condição hiperglicêmica contínua em pacientes diabéticos.
Como antagonistas do receptor do ácido γ-aminobutírico, topiramato ou semelhantes são ilustrados; como antagonistas do canal de sódio, cloridreto de mexiletino, oxcarbazepina ou semelhantes são ilustrados; como inibidores do fator NF-κΒ de transcrito, dexlipotam ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da peroxidase lipídica, mesilato de tirilazad ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da dipeptidase ácido ligados em α N-acetilados, GPI-5693 ou semelhantes são ilustrados; e como derivados de camitina, camitina, cloridreto de levacecamina, cloreto de levocamitina, levocamitina, ST-261 ou semelhantes são ilustrados. Estes medicamentos, o fator de crescimento semelhante à insulina I, fator de crescimento derivado de plaqueta, análogos do fator de crescimento derivado de plaqueta, fator de crescimento epidérmico, fator de crescimento de nervo, uridina, 5-hidróxi-l- metil-hidantoína, EGB-761, bimoclomol, sulodexida e Y-128 podem ser usados para complicações diabéticas.
Como antidiarréicos ou catárticos, policarbofil cálcico, tanato de albumina, subnitrato de bismuto ou semelhantes são ilustrados. Estes medicamentos podem ser usados para diarréia, constipação ou condições similares que possam acompanhar a diabete ou outros distúrbios metabólicos.
Como inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A redutase, cerivastatina sódica, pravastatina sódica, lovastatina, simvastatina, fluvastatina sódica, atorvastatina cálcica hidratada, SC-45355, SQ-33600, CP- 83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x-2678, BAY- 10-2987, pitavastatina cálcica, rosuvastatina cálcica, colestolona, dalvastatina, acitemato, mevastatina, crilvastatina, BMS-180431, BMY-21950, glenvastatina, carvastatina, BMY-22089, bervastatina ou semelhantes são ilustrados. Os inibidores da hidroximetilglutaril coenzima A redutase podem ser usados para a hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo de lipídeo ou aterosclerose e mais preferivelmente para hiperlipidemia, hipercolesterolemia ou aterosclerose. Acredita-se que tais compostos diminuam o nível de colesterol do sangue pela inibição da hidroximetilglutaril coenzima A redutase.
Como derivados do ácido fíbrico, bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, clofibrato de alumínio, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, genfibrozila, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, sinfibrato, teofibrato, AHL-157 ou semelhantes são ilustrados. Os derivados de ácido fíbrico podem ser usados para hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo de lipídeo ou aterosclerose e mais preferivelmente para hiperlipidemia, hipertrigliceridemia ou aterosclerose. Acredita-se que tais compostos ativem a lipase de lipoproteína hepática e realce a oxidação de ácido graxo, levando a uma diminuição dos níveis de triglicerídeo do sangue.
Como agonistas do adrenoceptor de β3, BRL-28410, SR- 5 58611 A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP- 114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353 (solabegron), N-5984, GW-2696, YMl 78 ou semelhantes são ilustrados. Os agonistas do 10 adrenoceptor de β3 podem ser usados para a diabete, obesidade, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertrigliceridemia, distúrbio do metabolismo de lipídeo, incontinência urinária e IBS.
Como os inibidores da acil-coenzima A colesterol aciltransferase, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U- 15 76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-145237, T-2591, J-104127, R-755, FCE- 28654, YIC-C8-434, avasimibe, CI-976, RP-64477, F-1394, eldacimibe, CS- 505, CL-283546, YM-17E, lecimibide, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004, eflucimibe ou semelhantes são ilustrados. Os inibidores da acil- 20 coenzima A colesterol aciltransferase podem ser usados para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou distúrbio do metabolismo de lipídeo e mais preferivelmente para hiperlipidemia ou hipercolesterolemia. Acredita-se que tais compostos diminuam os níveis de colesterol do sangue peela inibição da acil-coenzima A colesterol aciltransferase.
Como agonistas do receptor do hormônio da tiróide, liotironina
sódica, levotiroxina sódica, KB-2611 ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da absorção de colesterol, ezetimibe, SCH-48461 ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da lipase, orlistat, ATL-962, AZM-131, RED- 103004 ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da camitina palmitoiltransferase, etomoxir ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da esqualeno sintase, SDZ268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856 ou semelhantes são ilustrados; como derivados do ácido nicotínico, ácido nicotínico, nicotinamida, nicomol, niceritrol, acipimox, nicorandila ou semelhantes são ilustrados; como sequestrantes do ácido biliar, colestiramina, colestilan, cloridreto de colesevelam, GT-102-279 ou semelhantes são ilustrados; como inibidores do cotransportador de sódio/ ácido biliar, 264W94, S-8921, SD-5613 ou semelhantes são ilustrados; e como inibidores da proteína de transferência do éster de colesterol, PNU-107368E, SC-795, JTT-705, CP-529414 ou semelhantes são ilustrados. Probcol, inibidores da proteína de transferência de trigilcerídeo microssômico, inibidores da lipoxigenase e realçadores do receptor de lipoproteína de baixa densidade podem ser usados para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia ou distúrbio do metabolismo de lipídeo.
Como supressores do apetite, inibidores da recaptação de monoamina, inibidores da recaptação de serotonina, estimulantes que liberam serotonina, agonistas de serotonina (especialmente agonistas 5HT2C), inibidores da recaptação de noradrenalina, estimulantes que liberam noradrenalina, agonistas de adrenoceptor oti, agonistas de adrenoceptor β2, agonistas de dopamina, antagonistas do receptor de canabinóide, antagonistas do receptor do ácido γ-aminobutírico, antagonistas da histamina H3, L- histidina, leptina, análogos de leptina, agonistas do receptor de leptina, agonistas do receptor de melanocortina (especialmente, agonistas MC3-R, agonistas MC4-R), hormônio estimulador de α-melanócito, transcrito regulado por cocaína e anfetamina, proteína de mogno, agonistas de enterostatina, calcitonina, peptídeo relacionado com o gene de calcitonina, bombesina, agonistas de colecistocinina (especialmente agonistas de CCK-A), hormônio liberador de corticotropina, análogos do hormônio que libera corticotrofma, agonistas do hormônio que libera corticotropina, urocortina, somatostatina, análogos de somatostatina, agonistas do receptor de somatostatina, peptídeo ativador da adenilato ciclase da pituitária, fator neurotrófico derivado do cérebro, fator neurotrófico ciliar, hormônio que libera tirotropina, neurotensina, sauvagina, antagonistas do neuropeptídeo Y, antagonistas do peptídeo opióide, antagonistas de galanina, antagonistas do hormônio que concentra melanina, inibidores da proteína relacionada com agouti e antagonistas do receptor de orexina são ilustrados. Como inibidores da recaptação de monoamina, mazindol ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da recaptação de serotonina, cloridreto de dexfenfluramina, fenfluramina, cloridreto de sibutramina, maleato de fluvoxamina, cloridreto de sertralina ou semelhantes são ilustrados; como agonistas de serotonina, inotriptan, (+)-norfenfluramina ou semelhantes são ilustrados; como inibidores da recaptação de noradrenalina, bupropion, GW-320659 ou semelhantes são ilustrados; como estimulantes da liberação de noradrenalina, rolipram, YM-992 ou semelhantes são ilustrados; como agonistas do adrenoceptor β2, anfetamina, dextroanfetamina, fentermina, benzfetamina, metanfetamina, fendimetrazina, fenmetrazina, dietilpropion, fenilpropanolamina, clobenzorex ou semelhantes são ilustrados; como agonistas de dopamina, ER-230, doprexin, mesilato de bromocriptina ou semelhantes são ilustrados; como antagonistas do receptor de canabinóide, rimonabant ou semelhantes são ilustrados; como antagonistas do receptor do ácido γ-aminobutírico, topiramato ou semelhantes são ilustrados; como antagonistas da H3-Iiistamina, GT-2394 ou semelhantes são ilustrados; como leptina, análogos de leptina ou agonostas do receptor de leptina, LY-355101 ou semelhantes são ilustrados; como agonistas de colecistocinina (especialmente agonistas de CCK-A), SR-146131, SSR-125180, BP-3,200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A- 71378 ou semelhantes são ilustrados; e como antagonistas de neuropeptídeo Y, SR-120819-A, PD-160170, NGD-95-1, ΒΙΒΡ-3226, 1229-U-91, CGP- 71683, ΒΙΒΟ-3304, CP-671906-01, J-115814 ou semelhantes são ilustrados.
Como inibidores da enzima que converte angiotensina, captopril, maleato de enalapri, alacepril, cloridreto de delapril, ramipril, lisinopril, cloridreto de imidapril, cloridreto de benazepril, monoidrato de ceronapril, cilazapril, fosinopril sódico, perindopril erbumina, moveltipril cálcico, cloridreto de quinapril, cloridreto de espirapril, cloridreto de temocapril, trandolapril, zofenopril cálcico, cloridreto de moexipril, rentiapril ou semelhantes são ilustrados, inibidores da enzima que converte angiotensina podem ser usados para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como inibidores da endopeptidase neutra, omapatrilat, MDL- 100240, fasidotril, sampatrilat, GW-660511X, mixanpril, SA-7060, E-4030, SLV- 306, ecadotril ou semelhantes são ilustrados. Os inibidores da endopeptidase neutra podem ser usados para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como antagonistas do receptor de angiotensina II, candesartan cilexetila, candesartan cilexetila/hidroclorotiazida, lossartan potássico, mesilato de eprossartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L- 158809, EXP-3312, olmesartan, tasossartan, KT-3-671, GA-Ol 13, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 ou semelhantes são ilustrados. Antagonistas do receptor de angiotensina II podem ser usados para complicações diabéticas ou hipertensão.
Como inibidores da enzima que converte endotelina, CGS- 31447, CGS-35066, SM19712 ou semelhantes são ilustrados; como antagonistas do receptor de endotelina, L-749805, TBC3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, sitaxsentan sódico, BMS- 193884, darusontan, TBC-3711, bosentan, tezosentan sódico, J-104132, YM- 598, S-0139, SB-234551, RPR-11803 IA, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan, BMS-207940 ou semelhantes são ilustrados. Tais medicamentos podem ser usados para complicações diabéticas ou hipertensão e mais preferivelmente para a hipertensão. Como agentes diuréticos, clortalidona, metolazona, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzil-hidroclorotiazida, penflutizida, meticlotiazida, indapamida, tripamida, mefrasida, azosemida, ácido etacrínico, torasemida, piretanida, furosemida, bumetanida, meticrane, canrenoato de potássio, espironolactona, trianterene, aminofilina, cloridreto de cicletanina, LLU-E, PNU-80873A, isosorbida, D- manitol, D-sorbitol, frutose, glicerina, acetazolamida, metazolamida, FR- 179544, OPC-31260, lixivaptan, cloridreto de conivaptan ou semelhantes são ilustrados. Os medicamentos diuréticos podem ser usados para complicações diabéticas, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou edema e mais preferivelmente para hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou edema. Acredita-se que tais compostos reduzam a pressão sanguínea ou melhorem edema pelo aumento da excreção urinária.
Como antagonistas de cálcio, aranidipina, cloridreto de efonidipina, cloridreto de nicardipina, cloridreto de bamidipina, cloridreto de benidipina, cloridreto de manidipina, cilnidipina, nisoldipina, nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, besilato de anlodipina, pranidipina, cloridreto de lercanidipina, isradipina, elgodipina, azelnidipina, lacidipina, cloridreto de vatanidipina, lemildipina, cloridreto de diltiazem, maleato de clentiazem, cloridreto de verapamil, S-verapamil, cloridreto de fasudil, cloridreto de bepridil, cloridreto de galopamil ou semelhantes são ilustrados; como agentes anti- hipertensivos vasodilatadores, indapamida, cloridreto de todralazina, cloridreto de hidralazina, cadralazina, budralazina ou semelhantes são ilustrados; como agentes bloqueadores simpáticos, cloridreto de amosulalol, cloridreto de terazosin, cloridreto de bunazosin, cloridreto de prazosin, mesilato de doxazosin, cloridreto de propranolol, atenolol, tartarato de metoprolol, carvedilol, nipradilol, cloridreto de celiprolol, nebivolol, cloridreto de betaxolol, pindolol, cloridreto de tertatolol, cloridreto de bevantolol, maleato de timolol, cloridreto de carteolol, hemifumarato de bisoprolol, malonato de bopindolol, nipradilol, sulfato de penbutolol, cloridreto de acebutolol, cloridreto de tilisolol, nadolol, urapidil, indoramin ou semelhantes são ilustrados; como agentes anti-hipertensivos que atua centralmente, reserpina ou semelhantes são ilustrados; e como agonistas de adrenoceptor a2, cloridreto de clonidina, metildopa, CHF-103 5, acetato de guanabenz, cloridreto de guanfacina, moxonidina, lofexidina, cloridreto de talipexol ou semelhantes são ilustrados. Estes medicamentos podem ser usados para a hipertensão.
Como agentes antiplaquetas, cloridreto de ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, icosapentato de etila, cloridreto de sarpogrelato, dicloridreto de dilazep, trapidil, beraprost sódico, aspirina ou semelhantes são ilustrados. Os agentes antiplaquetas podem ser usados para a aterosclerose ou insuficiência cardíaca congestiva.
Como inibidores da síntese de ácido úrico, alopurinol, oxipurinol ou semelhantes são ilustrados; como agentes uricossúricos, benzbromarona, probenecid ou semelhantes são ilustrados; e como alcalinizantes urinários, hidrogeno carbonato de sódio, citrato de potássio, citrate de sódio ou semelhantes são ilustrados. Estes medicamentos podem ser usados para a hiperuricemia ou gota.
Como mencionado, os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos ou podem ser combinados com outro terapias médicas para tratar e/ou prevenir uma variedade de distúrbios e condições. Mais particularmente, as doenças e condições de distúrbios metabólicos, tais como diabete, incluindo mas não limitadas à diabete tipos I e II, obesidade, intolerância à glicose, resistência à insulina, síndrome metabólica X, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, arterosclerose, doenças neurodegenerativas e outras indicações tais como acidente vascular cerebral.
Os compostos desta invenção podem ser fabricados por uma variedade de métodos. Os métodos sintéticos gerais ilustrativos são apresentados abaixo seguidos por uma descrição da síntese exemplar de compostos específicos da invenção como ilustrados nos exemplos.
Nos exemplos descritos abaixo, grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos são utilizados onde necessário de acordo com os princípios gerais da química sintética. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão da síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (1991) Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, incorporados por referência com respeito aos grupos de proteção). Estes grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto usando métodos que estão facilmente evidentes àqueles habilitados na técnica. A seleção de processos assim como as condições de reação e a ordem de sua execução devem ser compatíveis com a preparação de compostos da Fórmula (I).
Aqueles habilitados na técnica reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da Fórmula (I). Consequentemente, a presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis e inclui não apenas compostos racêmicos mas também os enantiômeros individuais. Quando um composto é desejado como um enantiômero único, tal pode ser obtido pela síntese estereoespecífica, pela resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente ou pelos métodos cromatográficos quirais como são conhecidos na técnica. A resolução do produto final, um intermediário ou um material de partida pode ser efetuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds popr E. L. Eliel, S. H. Wilen e L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994), incorporados por referência com respeito à estereoquímica.
Os novos compostos da presente invenção não devem ser limitados por qualquer processo sintético específico aqui descrito.
Seção Experimental Os símbolos e convenções usadas nas seguintes descrições de processos, esquemas e os exemplos são compatíveis com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry.
A menos que de outro modo indicado, todas as temperaturas são expressadas em°C (graus Centígrados). Todas as reações foram conduzidas na temperatura ambiente a menos que de outro modo mencionado. A menos que de outro modo indicado, as definições para as porções nas fórmulas (II) a (XXVIII) são como definidas acima para a fórmula (I) e LG representa um grupo de partida tal como hidroxila. As abreviações e definições incluem HPLC (cromatografia líquida de alta pressão), LC-MS (cromatografia líquida- espectrometria de massa), RMN (ressonância magnética nuclear), NMP (1- metil-2-pirrolidinona), HATU (hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)- Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-urônio), TBTU (tetrafluoroborato de O-benzotriazol-l-il- Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametilurônio); HOBT (1-hidroxibenzotriazol); TFA (ácido trifluoroacético); DMF (dimetilformamida); DIAD (azodicarboxilato de di- isopropila); DME (1,2-dimetoxietano); THF (tetraidrofiirano); DMSO (sulfóxido de dimetila); MeOH (metanol); EtOH (etanol); Et3N (trietilamina); AcOH (ácido acético); NMP (l-metil-2-pirrolidinona); EtOAc (acetato de etila); aq (aquoso); e m-CPBA (ácido meta-cloroperbenzóico); Tr (tempo de retenção); DAST ((trifluoreto de dietilamino)enxofre); BOC2O (bicarbonato de di-terc-butila).
Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um instrumento Varian VXR-300, um Varian Unity-300, um Varian Unity-400 ou um General Electric QE-300. As mudanças químicas são expressadas em partes por milhão (ppm, unidades □). As constantes de ligação são em unidades de hertz (Hz). Os padrões de separação descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) ou bs (singleto amplo).
Os espectros de massa foram obtidos em espectrômetros de massa Micromass Platform ou ZMD da Micromass Ltd., Altricham, UK, usando Ionização Química Atmosférica (APCI) ou Ionização de Eletropulverização (ESI).
As reações de microonda foram conduzidas usando Emrys® Optimizer/SmithSynthesizer da Biotage usando protocolos padrão que são conhecidos na técnica.
A estereoquímica absoluta de sulfóxidos enantiopuros quirais foi
determinada usando o Dicroísmo Circular Vibracional (VCD), uma técnica espectroscópica capaz de designar com segurança a estereoquímica absoluta (Freedman et al., Chirality, 2003, 15: 743-758). Os espectros de VCD experimentais foram adquiridos usando um espectrômetro VCD da BioTools IO Chiral/R® equipado com um modulador fotoelástico dual (PEM) e operando a 4 cm'1 de resolução na região infravermelho intermediária (2000-800 cm'1).
As configurações absolutas foram designadas pela comparação do sinal (+/-) de uma faixa VCD intensa a 954 cm'1 no espectro VCD experimental para o sinal da faixa correspondente nos espectros de referência. 15 O sinal (+/-) desta faixa VCD é conhecido ser altamente diagnóstico para a estereoquímica absoluta do grupo metil sulfmila aromático (Stefens, P. J. et al. J. Org. Chem., 2001, 66, 3671).
Esquemas Sintéticos Esquema 1
*OH
R— Alk-Μβτ, Cl)^ B J-QH (Il) «
Nq
R1-AiM- A 4{Sr.CÍ)+ Bt B 4QH
«o
{IV} (V)
Reagentes e condições: a) Pd(PPh3)4 ou PdCl2(PPh3)2, Na2CO3,
DME, aquecimento; b) Ph3P, DIAD, THF; ou K2CO3, DMF, aquecimento. Os compostos com base em biarila podem ser preparados pelo seguinte Esquema sintético geral I. Uma reação de ligação de Suzuki sob condições a) entre um ácido aril borônico substituído (II) e um brometo de arila ou haleto de heteroarila apropriadamente substituídos (brometo ou 5 cloreto) (III) podem fornecer o composto de (VI). Para as condições de reação de Suzuki, ver N. Miyaura e A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168; e A. Suzuki, em Metal- catalyzed Cross-coupling Reactions, F. Diederich e P. J. Stang., Eds.; Wiley- VCH: Nova Iorque, 1998, 49-97. Os compostos da Fórmula (VI) também 10 podem ser preparados por intermédio de uma reação de ligação de Suzuki similar entre (IV) e (V) sob as condições a).
Quando Q é -O-, o composto (VI) pode reagir com um intermediário (VII) onde LG é HO-sob condições de reação de Mitsunobu b) para dar o composto da Fórmula (I), ver Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1 e para uma 15 revisão da reação de Mitsunobu ver D. L. Hughes Organic Reactions 42, 335. O tratamento do composto (VT) com um intermediário da Fórmula (VII) onde LG-é mesila sob as condições b) na presença de uma base (tal como K2CO3) em DMF também pode fornecer o composto (I). Para a formação de mesilato (VII) a partir do seu álcool correspondente, ver R. K. Crossland e K. L. Servis, J. Org. Chem., 20 1970, 35, 3195-3196. Para as condições de reação para o deslocamento de mesilato, ver P. J. Gilligan, et al., J. Med. Chem., 1992,35,4344-4361.
Esquema 2
i- Reagentes e condições: a) Ph3P, DIAD, THF; ou K2CO3, DMF5 aquecimento; b) Pd(PPh3)4 ou PdCl2(PPh3)2, Na2CO3, DME, aquecimento; c) (i) nBuLi, -78°C; (ii) B(0-iPr)3; (iii) HCl.
Um método sintético alternativo para fabricar compostos da Fórmula (I) é mostrado no Esquema 2. O composto (VIII) pode ser fabricado a partir de (III) e o álcool (VII) onde LG-é HO-usando as condições da reação de Mitsunobu a) ou a partir de (III) e o mesilato (VII) em que LG-é mesila na presença de uma base adequada tal como K2CO3. A ligação de Suzuki de
(VIII) com um ácido borônico (II) pode fornecer um composto da Fórmula (I) usando condições de reação relativas ao Esquema 1 resumido como b).
Alternativamente, o brometo (VIII) pode ser convertido ao ácido borônico
(IX) sob as condições c), que pode depois ligado com brometo (IV) para dar (I) sob as condições de ligação de Suzuki b). Para a formação de ácidos borônicos a partir de brometos, ver Yuichi Kobayashi, et al., Eur. J. Org.
Chem., 2000, 3825-3834 e Weijie Li, et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 5394- 5397.
Esquema 3
CXM)
Reagentes e condições: a) CuI, L-prolina, NaOH, R7SO2Na, DMSO, IIO0C ou CuI, NaOH, R7SO2Na, DMSO, 120°C; b) Oxone®, acetona (com ou sem MeOH), água; c) 30 % de H2O2, l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2- propanol.
As sulfonas dentro da definição de R1 no anel “A” podem ser introduzidas usando um precursor contendo sulfona tal como (II) ou (IV) no Esquema 1 e Esquema 2. Além disso, no Esquema 3 seguinte, o composto contendo sulfona (XII) pode ser obtido através da sulfonação do composto
(X) usando um sal de sódio do ácido sulfínico substituído na presença de CuI representado como a), ver W. Zhu e D. Ma., J. Org. Chem., 2005, 70, 2696- 2700 e K. R. Campos, et al., J. Org. Chem., 2005, 70, 268-274, para a conversão de haletos de arila ou alquila nas sulfonas correspondentes. Em segundo lugar, o sulfeto (XI), na oxidação com Oxone®, também produz o composto (XII), resumido como b), ver I. K. Khanna, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 1619-1633. O composto (XI) também pode ser tratado, como resumido em c), com um oxidante tal como 30 % de H2O2 aquoso em l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol para dar o sulfóxido racêmico (XIII), ver K. S. Ravikumar, et al., Eur. J. Org. Chem., 1998, 2937-2940. Os sulfóxidos racêmicos podem ser separados usando métodos de HPLC quiral para dar os enantiômeros puros ou enriquecidos (R e S).
No Esquema 3, Y é -H ou -C(R3R4)-Anel C-R6 através do qual (XII) e (XIII) são tipos de (VI) e (I), respectivamente.
Esquema 4
NaHCO3, H2O, CH2Cl2, 0°C; (ii) CNBr, CH2Cl2, 0°C até a temperatura ambiente; c) (i) ZnCl2 I N em éter, EtOAc, temperatura ambiente; (ii) HCl conc., EtOH, refluxo.
O intermediário (XVIII) pode ser fabricado de acordo com o Esquema 4. Refluxando a alquil nitrila (XIV) onde Ra é alquila ou cicloalquila
Reagentes e condições: a) H2NOH, H2O, EtOH, refluxo; b) (i) com hidroxilamina em etanol e água produz N-hidróxi alquilimidamida (XV). O tratamento de 4-hidroxilmetil piperidina (XVI) com brometo de cianogênio dá N-ciano piperidina (XVII). A reação de ligação de (XV) e (XVII) na presença de ZnCl2 resultaria na formação de N-oxadiazol 4-hidroximetil 5 piperidina (XVIII) depois do trabalho ácido, que pode ser subsequentemente usado, como um composto da Fórmula (VII), no Esquema 1 e Esquema 2. Para as condições de reação, ver R. M. Jones, et al., WO 2005/121121A2.
120°C para criar grupos -C(O)OR10, -C(O)R10, -S(O)2R10 ou -CH2Ar como R6; c) R-N=C=X (X é O ou S), solvente para criar grupos -C(O)NHR10 ou -
grupos -Ar como R6; e) (i) CNBr, Et3N, CH2Cl2; (ii) H2NOH-HCl, EtOH, refluxo; (iii) RCO2H, TBTU, HOBT, DIPEA, temperatura ambiente até IlO0C ou cloreto de fosgeno imínio, Et3N, dicloroetano, 85°C para criar oxadiazolila como R6; f) ou ArCHO, resina de cianoboroidreto, HOAc catalítico, CH2Cl2 para criar vários grupos -CH2Ar como R6.
Várias grupos em R6 da Fórmula (XX) podem ser introduzidos
por uma seqüência que envolva a desproteção de um grupo de proteção adequado, tal como um grupo Boc no composto (XIX), com TFA ou HCl, resumido como a). Uma vez desprotegido, isto pode ser seguido pela reação
Esquema 5
R = Alk
a; depois b ou c ou d ou e ou f
(XlX)
(XX)
Reagentes e condições: a) TFA, CH2Cl2 ou HCl, dioxano; b) RSC(=0)C1, base, CH2Cl2; ou ROCOC1, base, CH2Cl2; ou RCOC1, Et3N, CHCl3; ou RSO2Cl, Et3N, CH2Cl2; ou ArCH2X, base, CH3CN, microonda
C(S)NHR10 como R6; d) α-halo heteroarilas, base, aquecimento para criar com uma variedade de eletrófilos, incluindo mas não limitados a benzila ou haletos semelhantes a benzila, cloroformiatos, cloretos de acila e cloretos de sulfonila representados como b), isocianatos e tioisocianatos representados como c) e α-halo heteroarilas representados como d). As reações com eletrófilos podem ser realizadas em um solvente adequado tal como diclorometano, clorofórmio, tetraidrofurano, acetonitrila ou DMSO sob condições conhecidas por aqueles habilitados na técnica.
O (XIX) desprotegido também pode ser reagido com brometo de cianogênio para dar o derivado de cianoamina correspondente que por sua vez pode ser convertido a um heterociclo, incluindo mas não limitado a um oxadiazol, resumido como e). Para a síntese de 3-amino-l,2,4-oxadiazol, ver R. Cadilla, et al., WO 2003/74495 Al. para a síntese de 3,5-diamino-l,2,4- oxadiazol, ver E. Cohnen e B. Armah, US 4446142 Al. Para uma revisão da síntese de tetrazóis, ver R. J. Herr, Bioorg. Med. Chem., 2002, 10, 3379-3393. Para a síntese de tetrazóis, ver G. Bohnart, et al., WO 2007/087443 A2.
Alternativamente, os compostos (XX) em que R6 é ArCH2- podem ser fabricados a partir de (XIX) desprotegido e aril aldeídos usando uma resina de cianoboro-hidreto/ protocolo de aminação redutiva de AcOH, resumido como f).
Esquema 6 Reagentes e condições: a) Cl3CC(O)Cl [ou (Cl3CCO)2O], piridina, CH2Cl2, -15°C; b) R3MgBr em éter ou THF CH2Cl2, -78 a 0°C; c) (XXI), MeOH, temperatura ambiente; d) quando Rb = CBz: H2, Pd/C, EtOH.
Os intermediários (XXIII) e (XXIV) podem ser fabricados de 5 acordo com o Esquema 6. O tratamento de N-hidróxi alquilimidamida (XV) com cloreto de tricloroacetila ou seu anidrido relacionado em piridina e diclorometano em temperatura baixa dá o intermediário (XXI). A adição de Alquil Grignard ao aldeído (XXII) produz o álcool secundário como um racemato. Quando Rb = H, a ligação de (XXIII) com o intermediário (XXI) 10 em metanol na temperatura ambiente produz (XXIV). A preparação do derivado NH de (XXIII) pode ser realizada pela remoção do grupo Rb, fornecendo um grupo de proteção adequado
(P), tal como um carbamato de benzila (CBz), pelo uso das condições de hidrogenólise (hidrogênio, Pd/C, solvente).
Esquema 7
* Λ
HHOAC
(XXVI (XXVi) (XXVII) (XXVIII)
Reagentes e condições: a) [N-[(lR,2R)-2-(amino-N)-l,2- difeniletil]-2,4,6-trimetilbenzenossulfonamidato-N]cloro[(l,2,3,4,5,6-n)-l- metil-4-(l-metiletil)benzeno]rutênio, Et3N, HCO2H, temperatura ambiente; b) PtO2, H2, HOAc, MeOH, temperatura ambiente; c) (i) quando R6 = C(O)O-I- 20 Pr: ClC(0)0-i-Pr, K2CO3, H2O, 0°C; (ii) (XXI), MeOH, K2CO3, temperatura ambiente.
Os intermediários enantioenriquecidos ou enantiopuros do tipo (XXVIII) podem ser preparados de acordo com o Esquema 7. 4-Acetilpiridina pode ser enantiosseletivamente reduzido com um catalisador de rutênio (ver as referência: Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; lkariya, T.; Noyori, R; J. 10
15
20
Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917) e TEA e ácido fórmico para produzir álcool secundário (XXVI). Redução do anel de piridina pode ser realizado com um catalisador de metal de transição, tal como óxido de platina (PtO2), em metanol e ácido acético sob uma atmosfera de hidrogênio. A conversão do NH em um grupo adequado (por exemplo, um carbamato) pode ser realizado com um cloroformiato de alquila em diclorometano na presença de uma base ou um heterociclo usando uma seqüência similar descrita no Esquema 6.
As reduções enantiosseletivas de intermediários mais gerais (cetonas outras que não metil aril cetonas, tais como etil cetonas) podem ser realizadas por aqueles habilitados na técnica usando métodos descritos em, mas não limitados a, revisões ou reduções assimétricas; ver: Ohkuma, Takeshi; Noyori, Ryoj i. “Hidrogenation of carbonil groups,” Comprehensive Asymmetric Catalysis, Suplemento 2004, 1, 1-41; e Noyori, Ryoji; Hashiguchi, Shohei. “Asymmetric Transfer Hidrogenation Catalyzed by Chiral Ruthenium Complexes,” Accounts of Chemical Research 1997, 30(2), 97-102; Okana, K.; Murata, K.; lkariya, T. “ Stereoselective synthesis of optically active pyridyl alcohols via asymmetric transfer hidrogenation of pyridyl ketones,” Tetrahedron Lett. 2000, 41, 9277; Noyori, R; Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis; John Wiley & Sons: Nova Iorque, 1994 Capítulo 2.
Esquema 8
25
Reagentes e condições: a) Ph3P, DIAD, THF; ou K2CO3, DMF, aquecimento.
Os compostos com base em biarila enantioenriquecidos ou enantiopuros dos compostos tipo (I) podem ser preparados pelo seguinte Esquema sintético geral 8. Como foi anteriormente descrito, quando Q é -O-, o composto (VI) pode reagir com um intermediário (VII) onde LG é HO-sob as condições da reação de Mitsunobu sob a) para dar o composto da Fórmula (I), ver Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1 e para uma revisão da reação de 5 Mitsunobu ver D. L. Hughes Organic Reactions 42, 335. O tratamento do composto (VI) com um intermediário da Fórmula (VII) onde LG-é mesila sob a) condições na presença de uma base (tal como K2CO3) em DMF também pode fornecer o composto (I). Esta seqüência se processa com a inversão da estereoquímica no carbono estereogênico sob ambas as condições (LG = OH 10 ou OMs).
Os compostos da Fórmula (I) também podem ser preparados na maneira enantioenriquecida através da separação quiral de material racêmico ou enantioenriquecido usando, mas não limitado à, tecnologia SFC chiral preparativa. Para uma revisão, ver: Christopher Welch, et al., LCGC North America Janeiro de 2005, 23(1), 16 -29.
Além dos métodos sintéticos gerais acima e modificações padrão a estes como conhecido na técnica, os compostos da Fórmula (I) podem ser obtidos pela reação de outros compostos da Fórmula (I) tais como pela conversão entre os vários grupos R1, R3, R4, R5, R6 e R7. Por exemplo, 20 ver Larock, R. C. em Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functionals Group Preparations, VCH Publishers: Nova Iorque, 1990.
Também dentro do escopo da invenção estão os novos intermediários descritos acima e nos Exemplos.
Exemplos
Os seguintes exemplos específicos são incluídos como
ilustrações e não devem ser interpretados como limitantes do escopo da presente invenção.
Exemplo 1: 4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila »Ύ^ Υ°Ί<
O 1
Etapa 1: Ácido [4-(Metilsulfonil)fenil]borônico (0,69 g, 3,40 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-bromofenol (0,5 g, 2,83 mmoles) em DME (25 ml), seguido pela adição de Na2CO3 2 M (25 ml) e Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,14 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 3 horas, 5 depois esfriada até a temperatura ambiente e extraída com éter. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um sólido branco amarelado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 50 % de EtOAc/hexano para dar 0,45 g (64 %) de 10 4’-(metilsulfonil)-4-bifenilol como um sólido branco. Alternativamente, 4’- (metilsulfonil)-4-bifenilol foi preparado a partir de 4-bromofenil metil sulfona (2 g, 8,5 mmoles), ácido (4-hidroxifenil)borônico (1,76 g, 12,75 mmoles), Na2CO3 2 M (100 ml) e Pd(PPh3)4 (0,1 g, 0,08 mmoles) em DME (100 ml) de uma maneira similar às condições acima. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 15 7,97 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,92 (s, 1H), 3,08 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 249 (M + H).
Etapa 2: Uma solução de 4’-(metilsulfonil)-4-bifenilol (0,15 g, 0,60 mmol), N-Boc-4-piperidinometanol (0,14 g, 0,60 mmol) e Ph3P (0,16 g, 20 0,66 mmol) em THF (4 ml) foi esfriada a -20°C. Azodicarboxilato de diisopropila (0,13 g, 94 %, 0,60 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi mantida entre -20°C e 0°C por 3 horas, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com 25 NaHCO3 saturado aquoso e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 40 % de EtOAc/hexano para dar 0,20 g (74 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,97 (d, 2H, J = 7,6 5 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,03 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 4,15 -4,05 (m, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,13 (s, 3H), 2,90 -2,70 (bs, 2H), 2,10 -1,95 (m, 1H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 446 (Μ + H).
Exemplo 2: 5-Etil-2-[4-({[4’-(metilsulfonil)-4-
bifenilil] óxi} metil)-1 -piperidinil]pirimidina
H
Etapa 1: 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)-l- piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (Exemplo 1, 87 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (4 ml). Éter (3 ml) foi adicionado seguido pela adição de HCl 4 M em 1,4-dioxano (3 ml) e HCl 2 M em éter (3 ml). A 15 mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Éter (15 ml) foi adicionado e o sólido branco foi coletado por intermédio de filtração e lavado com éter para produzir 71 mg (95 %) de cloridreto de 4- ({[4,-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)piperidina como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,98 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,3 20 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,97 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,50 -3,40 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,10 -3,00 (m, 2H), 2,25 -2,05 (m, 3H), 1,70 -1,55 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 346 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)- 4-bifenilil]óxi}metil)-piperidina (70 mg, 0,18 mmol), 2-cloro-5-etil- pirimidina (30 μΐ, 0,24 mmol) e diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,55 mmol) em NMP (3 ml) foi aquecida a 80°C durante a noite. Depois mais 2-cloro-5- etilpirimidina (0,1 ml) foi adicionada, a mistura de reação foi aquecida a 80°C por 4 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e foi diluída 5 com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um óleo marrom. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 50 % de EtOAc/hexano seguido pela trituração com hexanos quentes contendo 1 % de MeOH para dar 28 mg (34 %) do composto do título
como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,18 (bs, 2H), 7,96 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,85 -4,70 (m, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,08 (s, 3H),
3,00 -2,85 (m, 2H), 2,55 -2,40 (m, 2H), 2,20 -2,05 (m, 1H), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,45 -1,30 (m, 2H), 1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz); LRMS (ESI), m/z 452 (M + H).
Exemplo 3: Trifluoroacetato de 2-[4-({[4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} -metil)-1 -piperidinil] -4-(trifluorometil)pirimidina
X
Cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)- piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol) foi 20 adicionado a uma solução de 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (0,03 g, 0,14 mmol) em CH3CN (2 ml), seguido pela adição de diisopropiletilamina (0,04 g, 0,28 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura foi depois concentrada a vácuo e purificada pela HPLC preparativa de fase reversa usando o gradiente de CH3CN: H2O (0: 100 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar o composto do título (8 mg, 10 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,49 (d, 1 H, J = 5,0 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,73 (d, IHjJ = 4,8 Hz), 4,92 -4,85 (m, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,08 (s, 3H), 3,02 -2,93 (m, 2H), 2,21 -2,11 (m, IH),
2,01 -1,95 (m, 2H), 1,45 -1,33 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 492 (Μ + H).
Exemplo 4: Trifluoroacetato de 2-[4-({[4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil]óxi} -metil)-1 -piperidinil]-5-propilpirimidina
0
-F
^ nF
, ^
Il
Nvjss**
Cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)- piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-5-propilpirimidina (0,03 g, 0,14 mmol) em CH3CN (2 ml), seguido pela adição de diisopropiletilamina (0,04 g, 0,28 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite. A reação foi depois concentrada a vácuo e purificada pela HPLC preparativa de fase reversa usando o gradiente de CH3CN: H2O (0: 100 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar o composto do título (18 mg, 20 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,21 (bs, 2H), 7,97 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,86 -4,79 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,08 (s, 3H), 3,04 -2,94 (m, 2H), 2,42 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,20 -2,08 (m, 1 H), 2,03 -1,98 (m, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,47 -1,35 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz); LRMS (ESI), m/z 466 (Μ + H).
Exemplo 5: Trifluoroacetato de 5-Fluoro-2-[4-({[4’- (metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 -piperidini IJpirimidina Cloridreto de 4-({[4,-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)- piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-5-fluoropirimidina (0,02 g, 0,14 mmol) em CH3CN (2 ml), seguido pela adição de diisopropiletilamina (0,04 g, 0,28 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 20 minutos usando aquecimento de microonda. A reação foi depois concentrada a vácuo e purificada pela HPLC preparativa de fase reversa usando o gradiente de CH3CN: H2O (0: 100 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar o composto do título (5 mg, 7 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,23 -8,22 (m, 2H), 7,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,79 -4,73 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,08 (s, 3H), 3,00 -2,98 (m, 2H), 2,01 -1,93 (m, 2H), 1,63 -1,53 (m, 3H); LRMS (ESI), m/z 442 (Μ + H).
Exemplo 6: Trifluoroacetato de 3-cloro-6-[4-({[4’- (metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 -piperidinil]piridazina
Ct
Cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)- piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,1 g, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução de 3,6-dicloropiridazina (0,04 g, 0,29 mmol) em CH3CN (2 ml), seguido pela adição de diisopropiletilamina (0,04 g, 0,29 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 160°C usando aquecimento de microonda por 40 minutos e depois purificada pela HPLC preparativa de fase reversa usando o gradiente de CH3CN: H2O (0: 100 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar o composto do título (3 mg, 15 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5 7,72 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,39 (d, IH, J = 9,4 Hz), 7,21 (d, IH, J = 10,5 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,51 -4,41 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,28 -3,19 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,28 -2,16 (m, IH), 2,12 -2,05 (m, 2H), 1,69 -1,41 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 458 (Μ + H).
Exemplo 7: Trifiuoroacetato de 4-cloro-6-[4-({[4’- (metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi) metil)-1 -piperidinil]pirimidina
N^N
Cloridreto de 4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)- piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,1 g, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução de 4,6-dicloropirimidina (0,04 g, 0,29 mmol) em CH3CN (2 ml), seguido pela adição de diisopropiletilamina (0,02 g, 0,14 15 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi depois purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando o gradiente de CH3CN: H2O (0: 100 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar o composto do título (3 mg, 12 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,44 (s, 1 H), 7,97 (d, 2H, J = 20 8,5 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,56 (s, 1 H), 4,55 -4,44 (m, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,08 (s, 3H), 3,05 -3,00 (m, 2H), 2,27 -2,15 (m, IH), 2,07 -1,99 (m, 2H), 1,48 -1,37 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 458 (Μ + H).
Exemplo 8: 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)-l- piperidino-carboxilato de 1-metiletila
^YY
o 1
Diisopropiletilamina (0,23 ml, 1,30 mmoles) foi adicionada a uma suspensão de cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,165 g, 0,43 mmol) em CH2Cl2 (10 ml). A mistura foi esfriada a 0°C em um banho de gelo e cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 0,48 ml, 0,48 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1,5 hora, depois diluída com éter, lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 45 a 50 % de EtOAc/hexano para dar 0,152 g (82 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,90 -4,80 (m, IH), 4,20 -4,10 (m, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,13 (s, 3H), 2,95 -2,75 (m, 2H), 2,10 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 432 (Μ + H).
Exemplo 9: 4-({[4’-(metiltio)-4-bifenilil]óxi}metil)-l- piperidino-carboxilato de 1-metiletila
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O 1
Etapa I: Cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 43,4 ml, 43,4 mmoles) foi adicionado às gotas a uma mistura de 4- piperidinometanol (5 g, 43,4 mmoles) e trietilamina (12,1 ml, 86,8 mmoles) em CH2Cl2 (150 ml) a 0°C em 20 minutos. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com água, seguida pela salmoura. A camada orgânica foi separada e secada em MgSO4, filtrada e o 5 filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 5 % de MeOH/CH2Cl2 para dar 7,76 g (89 %) de 4-(hidroximetil)-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,93 -4,78 (m, IH), 4,19 -4,09 (m, 2H), 3,47 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 2,75 -2,65 (m, 2H), 1,75 -1,56 (m, 3H), 1,21 (d, 10 6H, J = 6,2 Hz), 1,17-1,06 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 202 (Μ + H).
Etapa 2: Azodicarboxilato de diisopropila (9,1 ml, 46,27 mmoles) em THF (15 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de 4- (hidroximetil)-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (7,76 g, 38,56 mmoles), 4-bromofenol (6,67 g, 38,56 mmoles) e Ph3P (13,15 g, 50,12 mmoles) em 15 THF (85 ml) a -20°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 25 % de EtOAc/hexano para dar o produto bruto. O produto bruto foi absorvido em Et2O (250 ml) e lavado com NaOH 1 20 N (aq). Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para dar 7,5 g (55 %) de 4-{[(4-bromofenil)óxi]metil}-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,35 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,75 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,96 -4,83 (m, 1 H), 4,24 -4,14 (m, 2H), 3,75 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,81 -2,71 (m, 2H), 25 2,02 -1,87 (m, 1 H), 1,85 -1,75 (m, 2H), 1,33 -1,13 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 356/358 (M + H).
Etapa 3: Uma mistura de ácido [4-(metiltio)fenil]borônico (16,8 mg, 0,1 mmol) e 4-{[(4-bromofenil)óxi]metil}-l-piperidino-carboxilato de 1-metiletila (36 mg, 0,10 mmol), Pd(PPh3)4 (5 mg, 0,004 mmol), Na2CO3 2 M (I ml) e DME (1 ml) foi aquecida a 80°C durante a noite. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, transferida para uma coluna Varian Chem Elut de 1 ml, eluída com EtOAc e o filtrado concentrado. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de MeOH: H2O (20: 80 a 100: 0) com 0,1 % de ácido fórmico como um modificador para produzir o composto do título (7,4 mg, 12 %). LRMS (ESI), m/z 422 (M + Na).
Exemplo 10: 4-({[4’-(trifluorometil)-4-bifenilil]óxi}metil)-l- piperidino-carboxilato de 1-metiletila
Y°r
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O
O composto do título (2,2 mg, 5 %) foi preparado a partir de
ácido [4-(trifluorometil)fenil]borônico (19 mg, 0,1 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,10 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. LRMS (ESI), m/z 444 (M + Na).
Exemplo 11: 4-[({4’-[(etilóxi)carbonil]-4-bifenilil}óxi)metil]-
1-piperidino-carboxilato de 1-metiletila
YtY
O 1
O composto do título (2,4 mg, 6 %) foi preparado a partir do ácido {4-[(etilóxi)carbonil]fenil}borônico (19,4 mg, 0,1 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,10 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. LRMS (ESI), m/z 448 (M + Na). Exemplo 12: 4- [( { 4 ’ - [(1 -metiletil)tio] -4-bifenilil} óxi)metil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila
ácido {4-[(l-metiletil)tio]fenil)borônico (19,6 mg, 0,1 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,10 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. LRMS (ESI), m/z 450 (M + Na).
Exemplo 13: 4-({[4,-(metilsulfinil)-4-bifenilil]óxi}metil)-l- piperidino-carboxilato de (±)- 1-metiletila
ácido (±)-[4-(metilsulfmil)fenil]borônico (18,4 mg, 0,1 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,10 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. LRMS (ESI), m/z 416 (Μ + H).
Exemplo 14: 4-{[(4’-{[(fenilmetil)amino]carbonil}-4- bifenilil)óxi]-metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
O composto do título (7,1 mg, 17 %) foi preparado a partir de
O composto do título (6,6 mg, 16 %) foi preparado a partir do O composto do título (7,1 mg, 15 %) foi preparado a partir do ácido (4-{[(fenilmetil)amino] carbonil}fenil)borônico (25,5 mg, 0,1 mmol) e 4- {[(4-bromofenil)óxi] metil} -1 -piperidinocarboxilato de 1 -metiletila (Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,10 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. LRMS (ESI), m/z 487 (Μ + H).
Exemplo 15: 4-({[4’-(etilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)-l- piperidino-carboxilato de 1-metiletila
O composto do título (8,9 mg, 20 %) foi preparado a partir do ácido [4-(etilsulfonil)fenil]borônico (21,4 mg, 0,1 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,10 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. LRMS (ESI), m/z 446 (Μ + H).
Exemplo 16: 4-({[4’-(l-pirrolidinilcarbonil)-4-
bifenilil]óxi}metil)-!-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
O composto do título (8,6 mg, 19 %) foi preparado a partir do ácido [4-(l-pirrolidinilcarbonil) fenil]borônico (21,9 mg, 0,1 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,10 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. LRMS (ESI), m/z 451 (Μ + H).
Exemplo 17: 4-[({4,-[(fenilamino)carbonil]-4- bifenilil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1-metiletila O composto do título (7,4 mg, 16 %) foi preparado a partir do
ácido {4-[(fenilamino)carbonil]fenil}borônico (24,1 mg, 0,1 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,10 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. LRMS (ESI), m/z 495 (M + Na).
Exemplo 18: 4-({[4’-(fenilcarbonil)-4-bifenilil]óxi}metil)-l- piperidino-carboxilato de 1-metiletila
ácido [4-(fenilcarbonil)fenil]borônico (22,6 mg, 0,1 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,10 mmol) de uma maneira similar ao exemplo 9, Etapa 3. LRMS (ESI), m/z 480 (M + Na).
Exemplo 19: 4-({[4,-(hidroximetil)-4-bifenilil]óxi}metil)-l- piperidino-carboxilato de 1-metiletila
O composto do título (3,0 mg, 7 %) foi preparado a partir do O composto do título (1,6 mg, 4 %) foi preparado a partir do ácido [4-(hidroximetil)fenil]borônico (15,2 mg, 0,1 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,10 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. LRMS (ESI), m/z 406 (M + Na).
Exemplo 20: l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-({[4,- (metil-sulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)piperidina
O-N
Etapa I: Uma solução de 4-piperidinometanol (10 g, 86,8 mmoles) em CH2Cl2 (20 ml) foi adicionada às gotas a um pasta fluida de NaHCO3 (14,6 g, 173,6 mmoles) em água (10 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e depois carregado com brometo de cianogênio (3,0 M em CH2Cl2, 32 ml, 95,5 mmoles) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando de 0 a 100 % de EtOAc/hexano para dar 7,88 g (65 %) de 4-(hidroximetil)-l- piperidinacarbonitrila como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 3,52 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,50 -3,40 (m, 2H), 3,05 -2,95 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,68 -1,54 (m, IH) 1,44 -1,29 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 141 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de 2-metilpropanonitrila (10 ml, 110 mmoles), 50 % de hidroxilamina em água (30 ml, 440 mmoles) e etanol (50 ml) foi agitada no refluxo por 3 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente e concentrada para dar N-hidróxi-2-metil-propanimidamida (11,05 g, 98 %) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,67 (s, IH), 5,21 (s, 2H), 2,31 -2,11 (m, IH), 1,02 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 103 (Μ + H).
Etapa 3: Uma solução de ZnCl2 I N em Et2O (60,7 ml, 60,7 mmoles) foi adicionada às gotas em 15 minutos a uma solução de 4- (hidroximetil)-1-piperidinocarbonitrila (7,09 g, 50,6 mmoles) e N-hidróxi-2- metilpropanimidamida (6,2 g, 60,7 mmoles) em EtOAc (150 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada na temperatura ambiente por 15 minutos, decantada e triturada com Et2O para dar um sólido branco. O sólido foi aquecido em uma solução de HCl concentrado (15 ml) e etanol (30 ml) por 1 hora. Etanol foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi carregado com água (150 ml). A mistura foi neutralizada com Na2CO3 e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado.
O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 100 % de EtOAc/hexano para dar 4,44 g (39 %) de {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}-metanol como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,20 -4,10 (m, 2H), 3,51 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,07 -2,97 (m, 2H), 2,90 -2,75 (m, 1 H), 1,85 -1,75 (m, 2H), 1,76 -1,62 (m, IH), 1,36 -1,19 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 226 (Μ + H).
Etapa 4: Azodicarboxilato de diisopropila (0,102 ml, 0,52 mmoles) em THF (1 ml) foi adicionado às gotas a uma solução de 4’- (metilsulfonil)-4-bifenilol (preparado como no Exemplo 1, Etapa 1, 100 mg, 0,40 mmoles), {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metanol (como preparado no Exemplo 20, Etapa 3, 91 mg, 0,40 mmoles) e Ph3P (126 mg, 0,48 mmol) em THF (5 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (30: 70 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 31 mg (17 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 5 Hz), 4,26 -4,16 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,22 -3,03 (m, 5H), 2,96 - 2,85 (m, IH), 2,14 -2,03 (m, IH), 2,03 -1,93 (m, 2H), 1,56 -1,40 (m, 2H), 1,29 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 456 (Μ + H).
Exemplo 21: l-[3-(2-Metilpropil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- ({[4’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi) metil)piperidina
O-
Etapa I: Uma solução de ZnCl2 I N em Et2O (8,2 ml, 8,2
mmoles) foi adicionada às gotas em 15 minutos a uma solução de 4- (hidroximetil)-l-piperidinocarbonitrila (Exemplo 20, Etapa 1, 955 mg, 6,8 mmoles), N-hidróxi-3-metilbutanimidamida (950 mg, 8,2 mmoles) em EtOAc (25 ml) na temperatura ambiente. A reação foi deixada na temperatura 15 ambiente por 15 minutos. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com Et2O e secado ao ar para dar um sólido branco. O sólido foi aquecido em uma solução de HCl concentrada (2,5 ml) e etanol (5 ml) por 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo resultante foi carregado com água (25 ml), neutralizado com Na2CO3 e extraído com CH2Cl2. Os orgânicos foram 20 secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2 para dar 485 mg (30 %) de l-[3-(2-metilpropil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}-metanol como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,22 -4,12 (m, 2H), 3,53 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,11 -3,01 (m, 2Η), 2,39 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,13 -2,00 (m, 1 H), 1,88 -1,78 (m, 2H), 1,79 - 1,66 (m, IH), 1,39 -1,23 (m, 2H), 0,96 (d, 2H, J = 6,7 Hz); LRMS (ESI), m/z 240 (Μ + H).
Etapa 2: 4-{[(4-Bromofenil)óxi]metil}-l-[3-(2-metilpropil)- 5 l,2,4-oxadiazol-5-il]piperidina (334 mg, 42 %) foi preparada como um sólido branco a partir de l-[3-(2-metilpropil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil}metanol (485 mg, 2,03 mmoles), 4-bromofenol (351 mg, 2,03 mmoles) e Ph3P (640 mg, 2,44 mmoles) em THF (10 ml) seguido por azodicarboxilato de diisopropila (0,52 ml, 2,64 mmoles) de uma maneira 10 similar ao Exemplo I, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,36 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,25 -4,15 (m, 2H), 3,79 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,41 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,14-1,99 (m, 2H), 1,98 -
1.88 (m, 2H), 1,51-1,33 (m, 2H), 0,97 (d, 6H, J = 6,7 Hz); LRMS (ESI), m/z 394/396 (Μ + H).
Etapa 3: Uma mistura do ácido [4-(metilsulfonil)fenil]-
borônico (170 mg, 0,85 mmol), 4-{[(4-bromofenil)óxi]metil}-l-[3-(2- metilpropil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]piperidina (334 mg, 0,85 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 2 M (5 ml) e DME (5 ml) foi aquecida a 80°C por 2 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente 20 e os orgânicos foram particionados, depois concentrados. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (25: 75 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 121 mg (30 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,4 25 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,25 -4,15 (m, 2H),
3.89 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,20-3,10 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,43 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 2,17 -2,02 (m, 2H), 2,04 -1,94 (m, 2H), 1,59 -1,37 (m, 2H), 0,97 (d, 6H, J = 6,7 Hz); LRMS (ESI), m/z 470 (Μ + H).
Exemplo 22: 1-(3-Ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-({ [4’- (metil-sulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
O'N
O composto do título (8 mg, 0,2 %) foi preparado a partir de N-hidroxiciclopropanocarboximidamida (1,28 g, 12,8 mmoles) de uma maneira similar ao Exemplo 20, Etapas 1 a 4. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,18 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 6,2 Hz),
3,17 -2,99 (m, 5H), 2,14 -2,02 (m, 1 H), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,90 -1,80 (m, 1H), 1,52 -1,37 (m, 2H), 0,95 (d, 4H, J= 11,3 Hz); LRMS (ESI), m/z 454 (M + H).
Exemplo 23: l-[3-(l,l-Dimetiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-
( {[4 ’ -(metil-sulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
P
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~ -N
O composto do título (105 mg, 3 %) foi preparado a partir de N-hidróxi-2,2-dimetilpropanimidamida (1 ml, 9,05 mmoles) de uma maneira similar ao Exemplo 20, Etapas 1 a 4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 15 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,22 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,89 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,21 -3,01 (m, 5H), 2,15 -2,03 (m, 1H), 2,02 -1,92 (m, 2H), 1,581,41 (m, 2H), 1,32 (s, 9H); LRMS (ESI), m/z 470 (Μ + H).
Exemplo 24: l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-[({4’- [(1 -metil-etil)sulfonil]-4-bifenilil}óxi)metil]piperidina Etapa 1: 4- {[(4-Bromofenil)óxi]metil} -1 -[3-(l -metiletil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]piperidina (322 mg, 42 %) foi preparada a partir de {1 -[3-(l- metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metanol (preparado como no Exemplo 20, Etapa 3, 450 mg, 2,0 mmoles), 4-bromofenol (346 mg, 2,0 5 mmoles) e Ph3P (629 mg, 2,4 mmoles) em THF (5 ml) seguida por azodicarboxilato de diisopropila (0,512 ml, 2,6 mmoles) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,36 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 6,76 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,28 -4,18 (m, 2H), 3,79 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,14 -3,04 (m, 2H), 2,94 -2,82 (m, IH), 2,10 -1,94 (m, IH), 1,97 -1,87 10 (m, 2H), 1,49 -1,36 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 380/382 (M + H).
Etapa 2: l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-[({4’-[(l- metiletil)tio]-4-bifenilil}óxi)metil]piperidina (20 mg, 5 %) foi preparada como um sólido branco a partir do ácido {4-[(l-metiletil)tio]-fenil}borônico 15 (167 mg, 0,85 mmol), 4-{[(4-bromofenil)-óxi]metil}-l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]piperidina (322 mg, 0,85 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 2 M (5 ml) e DME (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,57 -7,39 (m, 6H),
6,94 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,28 -4,18 (m, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,46 - 3,30 (m, IH), 3,20 -3,08 (m, 2H), 2,98 -2,85 (m, IH), 2,16 -2,03 (m, IH),
2,03 -1,93 (m, 2H), 1,55 -1,39 (m, 2H), 1,36 -1,24 (m, 12H); LRMS (ESI), m/z 452 (Μ + H).
Etapa 3: Uma mistura de l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]-4-[({4’-[(l-metiletil)tio]-4-bifenilil}óxi)metil]piperidina (20 mg, 0,04 mmol) e m-CPBA (16 mg, 77 %, 0,09 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi agitada a O0C por 15 minutos, depois na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (30: 70 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 10 mg (52 %) do composto do 5 título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J =
8,8 Hz), 4,28 -4,18 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,29 -3,07 (m, 3H), 2,98 -2,83 (m, IH), 2,14 -2,04 (m, 1 H), 2,02 -1,92 (m, 2H), 1,57 -1,39 (m, 2H), 1,32 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,29 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 484 (M + H).
Exemplo 25: N-Ciclopropil-4’-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -4-bifenilcarboxamida
VV<
°'N
O composto do título (9 mg, 5 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido {4-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}- 15 borônico (41 mg, 0,2 mmoles), 4-{[(4-bromofenil)óxi]metil}-l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]piperidina (preparado como no Exemplo 24, Etapa 1, 76 mg, 0,2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 2 M (1 ml) e DME (1 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 20 MHz, CDCl3) : δ 7,78 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J - 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,26 (s, IH), 4,28 -4,18 (m, 2H),
3,88 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,17-3,07 (m, 2H), 2,98 -2,84 (m, 2H), 2,13 -2,02 (m, IH), 2,05 -1,92 (m, 2H), 1,55 -1,40 (m, 2H), 1,29 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 0,94 -0,84 (m, 2H), 0,67 -0,60 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 461 (Μ + H). 15
74
Exemplo 26: l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-({[4’-
(1 -pirrolidinil-carbonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
o
sólido amarelo a partir do ácido [4-(l-pirrolidinilcarbonil)fenil]borônico (44 mg, 0,2 mmol), 4-{[(4-bromofenil)óxi]metil}-l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]piperidina (preparado como no Exemplo 24, Etapa 1, 76 mg, 0,2 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,04 mmol), Na2CO3 2 M (I ml) e DME (1 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 1 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,58 (s, 4H), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,26 -4,16 (m, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,52 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,18-3,08 (m, 2H), 2,99 -2,84 (m, IH), 2,15-1,85 (m, 7H), 1,57 -1,40 (m, 2H), 1,29 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 475 (Μ + H).
Exemplo 27: 4’-[({l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} -metil)óxi]-N-(fenilmetil)-4-bifenilcarboxamida
ácido (4-{[(fenilmetil)amino]carbonil}fenil)borônico (51 mg, 0,2 mmol) e 4- {[(4-bromofenil)óxi]metil} -1 - [3 -(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-piperidina (preparado como no Exemplo 24, Etapa 1, 76 mg, 0,2 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 1 e trabalhado de uma maneira similar ao
O composto do título (4 mg, 4 %) foi preparado como um
O composto do título (2 mg, 2 %) foi preparado a partir do Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
7,61 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,39 -7,28 (m, 5H), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,41 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 4,68 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 4,26 -4,16 (m, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,18 -3,06 (m, 2H), 2,96 -2,85 (m, IH),
2,13 -2,01 (m, IH), 2,02 -1,92 (m, 2H), 1,55 -1,40 (m, 2H), 1,29 (d, 6H, J =
7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 511 (Μ + H).
Exemplo 28: l-(3-Metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-({[4’- (metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
Etapa 1: [l-(3-Metil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-4-piperidinil]- 10 metanol (143 mg, 13 %) foi preparado a partir de uma solução de ZnCl2 I N em Et2O (6,8 ml, 6,8 mmoles), 4-(hidroximetil)-l-piperidino-carbonitrila (preparado como no Exemplo 20, Etapa 1, 0,79 g, 5,6 mmoles) e N- hidroxiacetamidina (0,5 g, 6,8 mmoles) em EtOAc (10 ml) seguida por HCl concentrado (2 ml) em EtOH (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 20, 15 Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,22 -4,10 (m, 2H), 3,54 (d, 2H, J =
6,4 Hz), 3,11 -3,01 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,89 -1,79 (m, 2H), 1,78 -1,69 (m, IH), 1,41-1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 198 (Μ + H).
Etapa 3: O composto do título (43 mg, 21 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 4’-(metilsulfonil)-4-bifenilol (preparado 20 como no Exemplo I, Etapa 1, 120 mg, 0,48 mmol), [l-(3-metil-l,2,4- oxadiazol-5-il)-4-piperidinil]metanol (143 mg, 0,73 mmol) e Ph3P (191 mg, 0,73 mmol) em THF (5 ml) seguido por azodicarboxilato de diisopropila (0,144 ml, 0,73 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,25 -4,15 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, J =
6,4 Hz), 3,22 -3,08 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,04 -1,94 (m, 2H),
1,55 -1,42 (m, 3H); LRMS (ESI), m/z 428 (Μ + H).
Exemplo 29: 4-[({4’-[(etilamino)carbonil]-4-bifenilil}óxi) metil]-l-piperidino-carboxilato de 1-metiletila
N
H
νγ
o 1
O composto do título (11 mg, 26 %) foi preparado como um sólido castanho a partir do ácido {4-[(etilamino)carbonil]fenil}borônico (19 mg, 0,1 mmol), 4-{[(4-bromofenil)óxi]metil}-l-piperidino-carboxilato de 1- 10 metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 0,01 mmol), Na2CO3 2 M (I ml) e DME (1 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,80 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 15 Hz), 6,09 (t, 1 H, J = 5,4 Hz), 4,98 -4,84 (m, IH), 4,20 (bs, 2H), 3,85 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,61-3,41 (m, 2H), 2,87 -2,71 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,90 -
1,80 (m, 2H), 1,32 -1,13 (m, 11H); LRMS (ESI), m/z 425 (Μ + H).
Exemplo 30: 4[({4’-[(dimetilamino)carbonil]-4-
bifenilil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila O composto do título (29 mg, 27 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido {4-[(dimetilamino)carbonil]fenil}-borônico
(39 mg, 0,2 mmol), 4-{[(4-bromofenil)óxi]metil}-l-piperidino-carboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 71 mg, 0,2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 2 M (I ml) e DME (1 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,63 -7,42 (m, 6H),
6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,98 -4,81 (m, IH), 4,20 (bs, 2H), 3,84 (d, 2H, J =
6,4 Hz), 3,13 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,84 -2,74 (m, 2H), 2,08 -1,92 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,37 -1,14 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 425 (Μ + H).
Exemplo 31: 4-( {[4 ’ -(aminocarbonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila
O
ácido [4-(aminocarbonil)fenil]borônico (33 mg, 0,2 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 71 mg, 0,2 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9,
O composto do título (15 mg, 15 %) foi preparado a partir do
Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,86 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,09 (s, 2H),
4,99 -4,86 (m, IH), 4,28 -4,14 (m, 2H), 3,85 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,84 -2,74 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,34 -1,18 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 419 (M + Na).
Exemplo 32: 4-[({4’-[(dietilamino)carbonil]-4-bifenilil}óxi)
metil]-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila 10
15
O composto do título (39 mg, 34 %) foi preparado a partir do ácido {4-[(dietilamino)carbonil]fenil}borônico (44 mg, 0,2 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 71 mg, 0,2 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,56 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,97 -4,86 (m,
1 H), 4,21 (bs, 2H), 3,84 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,56 (bs, 2H), 3,32 (bs, 2H), 2,84 -2,74 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,38 -1,06 (m, 14H); LRMS (ESI), m/z 453 (Μ + H).
Exemplo 33: 4-({[4,-(4-morfolinilcarbonil)-4-bifenilil]óxi} metil)-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
20
nT0
O
O composto do título (37 mg, 32 %) foi preparado a partir do ácido [4-(4-morfolinilcarbonil)fenil]borônico (47 mg, 0,2 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi] metil}- 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 71 mg, 0,2 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,58 (m, 2H) 7,51 (d, 2H, J - 8,8 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,97 -4,86 (m, 1 H),
4,21 (bs, 2H), 3,85 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,72 (bs, 6H), 3,53 (bs, 2H), 2,84 - 2,74 (m, 2Η), 2,05 -1,95 (m, I Η), 1,90 -1,80 (m, 2Η), 1,36 -1,26 (m, 2Η),
1,24 (d, 6Η, J = 6,4 Hz); LRMS (ESI), m/z 467 (Μ + H).
Exemplo 34: 4-[({4’-[(butilamino)carbonil]-4-bifenilil}óxi) metil]-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
γγ
O 1
O composto do título (26 mg, 23 %) foi preparado a partir do
ácido {4-[(butilamino)carbonil]fenil}borônico (44 mg, 0,2 mmol) e 4-{[(4- bromofenil)óxi]metil}- 1-piperidinocarboxilato 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 71 mg, 0,2 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, 10 Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,11 (t, IH, J =
5,7 Hz), 5,01 -4,83 (m, IH), 4,21 (bs, 2H), 3,85 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,53 -3,39 (m, 2H), 2,83 -2,73 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,67 -
1,55 (m, 2H), 1,46 -1,37 (m, 2H), 1,36 -1,25 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz); LRMS (ESI), m/z 453 (Μ + H).
Exemplo 35: 4-[({4’-[(ciclopropilamino)carbonil]-4- bifenilil}óxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
ϊΎ
-Y-
O
O composto do título (13 mg, 12 %) foi preparado a partir do ácido{4-[(ciclopropilamino)carbonil]fenil}borônico (41 mg, 0,2 mmol), 4- {[(4-bromofenil)óxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 1-metil-etila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 71 mg, 0,2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 2 M (I ml) e DME (1 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,77 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,24 (s, 1 H),
4,97 -4,84 (m, 1 H), 4,21 (bs, 2H), 3,84 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,96 -2,86 (m, 1 H), 2,83 -2,73 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,36 -1,26 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 0,93 -0,84 (m, 2H), 0,66 -0,60 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 437 (Μ + H).
Exemplo 36: 4-[({4’-[(ciclopentilamino)carbonil]-4-
bifenilil}óxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
CL,
H
W°y
O 1
O composto do título (14 mg, 12 %) foi preparado a partir do ácido {4-[(ciclopentilamino)carbonil]fenil}borônico (47 mg, 0,2 mmol) e 4- {[(4-bromofenil)óxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado 15 como no Exemplo 9, Etapa 2, 71 mg, 0,2 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,78 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,04 (d, 1 H, J = 7,4 Hz), 4,97 -4,86 (m, 1 H), 4,48 -4,37 (m, 1 H), 4,21 (bs, 2H), 3,85 (d, 20 2H, J = 6,4 Hz), 2,83 -2,73 (m, 2H), 2,17 -2,06 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, IH),
1,90 -1,80 (m, 2H), 1,78 -1,62 (m, 4H), 1,55 -1,45 (m, 2H), 1,35 -1,26 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,2 Hz); LRMS (ESI), m/z 465 (Μ + H).
Exemplo 37: 4-{[(4’-{[(2-metilpropil)amino]carbonil}-4- bifenilil)óxi]-metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila τΥ ,Os
ο
O composto do título (21 mg, 19 %) foi preparado a partir do ácido (4-{[(2-metilpropil)amino]carbonil}fenil)borônico (44 mg, 0,2 mmol) e 4- {[(4-bromofenil)óxi] metil} -1 -piperidinocarboxilato de 1 -metiletil (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 71 mg, 0,2 mmol) de uma maneira 5 similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,80 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
7,60 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,9 Hz),
6,17 (t, IH, J = 5,8 Hz), 4,97 -4,84 (m, IH), 4,21 (bs, 2H), 3,85 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,34 -3,27 (m, 2H), 2,83 -2,73 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,95 -1,89 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,26 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 0,99 (d, 6H, J = 6,7 Hz); LRMS (ESI), m/z 453 (Μ + H).
Exemplo 38: 4-{[(4’-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-4- bifenilil)óxi]-metil}- 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
O ·
Etapa I: Uma mistura do ácido 4’-{[(l-{[(l-metiletil)óxi]- 15 carbonil}-4-piperidinil)metil]óxi}-4-bifenilcarboxílico foi preparado a partir do ácido 4-(diidroxiboranil)benzóico (466 mg, 2,81 mmoles), 4-{[(4- bromofenil)óxi] metil}- 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 1 g, 2,81 mmoles), Pd (PPh3)2Cl2 (100 mg, 0,14 mmol), Na2CO3 2 M (3 ml) e DME (3 ml) agitada a 80°C durante a noite. A 20 mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, carregada com MeOH e o precipitado resultante foi separado por filtração. O filtrado foi concentrado e purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 5 % de MeOHyCH2Cl2, seguido por uma recristalização a partir de MeOH para dar 100 mg (9 %) do ácido 4,-{[(l-{[(l-metiletil)óxi]carbonil}-4- piperidinil)metil]óxi}-4-bifenilcarboxílico como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,97 -4,87 (m, 1 H), 4,27 -4,17 (m, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,84 -2,74 (m, 2H), 2,06 -1,96 (m, IH),
1,90 1,80 (m, 2H), 1,37-1,27 (m, 2H), 1,25 (d, 6H, J - 6,2 Hz); LRMS (ESI), m/z 398 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura do ácido 4’-{[(l-{[(l- metiletil)óxi]carbonil}-4-piperidinil)metil]óxi}-4-bifenilcarboxílico (73 mg, 0,18 mmol) e cloreto de tionila (1 ml) em CH2Cl2 (3 ml) foi aquecida no refluxo por 2 horas, depois concentrada. O bruto resultante foi carregado com CH2Cl2 (3 ml), seguido por uma solução de 2-aminoetanol (0,054 ml, 0,09 mmol) em CH2Cl2 (2 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 50 mg (50 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,83 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J - 8,9 Hz), 5,04 -4,81 (m, 1 H), 4,21 (bs, 2H), 3,89 -3,81 (m, 4H), 3,71 -3,60 (m, 2H), 2,84 -2,74 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, 2H), 1,89 -1,79 (m, 2H), 1,36 -1,26 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J =
6,2 Hz); LRMS (ESI), m/z 441 (Μ + H).
Exemplo 39: 4-[({4’-[(metilsulfonil)amino]-4-
bifenilil}óxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila 10
15
20
O composto do título (11 mg, 25 %) foi preparado como um sólido castanho a partir do ácido {4-[(metilsulfonil)amino]fenil}borônico (22 mg, 0,1 mmol), 4-{[(4-bromofenil)óxi]metil}- 1-piperidino-carboxilato de 1- metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 36 mg, 0,1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(25 mg, 0,04 mmol), Na2CO3 2 M (I ml) e DME (1 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,55 -7,45 (m, 4H), 7,30 -7,20 (m, 2H), 6,95 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,38 (s, 1 H), 4,99 -4,83 (m, 1 H), 3,84 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,03 (s, 3H), 2,84 -2,74 (m, 2H), 2,05 -1,94 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,37 -1,18 (m, 10H); LRMS (ESI), m/z 447 (Μ + H).
Exemplo 40: Trifluoroacetato de N,N-dimetil-3-[4-({[4’- (metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 -piperidinil] -1,2,4-oxadiazol-5-amina
N"V"Nv 1
Ti V-N
N-O
\
Etapa 1: Brometo de cianogênio (3,0 M em CH2Cl2, 0,1 ml, 0,3 mmol) foi adicionado às gotas a uma mistura de cloridreto de 4-({[4’- (metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 100 mg, 0,3 mmol) e trietilamina (0,083 ml, 0,6 mmoles) em CH2Cl2 (5 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 5 % de MeOHZCH2Cl2 para dar 60 mg (54 %) de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil]óxi}metil)-l-piperidinocarbonitrila como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 3,87 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,58 - 3,47 (m, 2Η), 3,08 (s, 3Η), 1,96 -1,86 (m, 2Η), 1,53 (bs, 5H); LRMS (ESI), m/z 393 (M + Na).
Etapa 2: Uma mistura de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil]óxi} metil)-1-piperidinocarbonitrila (60 mg, 0,16 mmol) e cloridreto 5 de hidroxilamina (11 mg, 0,16 mmol) em etanol (5 ml) foi aquecida a 80°C por 2 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 10 % de MeOHZCH2Cl2 para dar 60 mg (93 %) de N-hidróxi-4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)-l- 10 piperidinocarboximidamida como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,93 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 7,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,91 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,84 -3,74 (m, 2H), 3,22 (s, 3H),
3,02 -2,96 (m, 2H), 2,05 (bs, 2H), 1,861,76 (m, 2H), 1,36 -1,22 (m, 2H); LRMS (ESI), mZz 404 (Μ + H).
Etapa 3: Uma mistura de N-hidróxi-4-({[4’-(metilsulfonil)-4-
bifenilil] óxi} metil)-1-piperidinocarboximidamida (60 mg, 0,15 mmol), cloreto fosgênio imínio (73 mg, 0,45 mmol) e trietilamina (0,105 ml, 0,75 mmol) em dicloroetano (3 ml) foi aquecida a 85°C durante a noite. A mistura foi filtrada e concentrada. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, 20 filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (0,5: 99,5 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 1,9 mg (2 %) do composto do título como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 25 8,9 Hz), 4,06 -3,96 (m, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,11 -3,07 (m, 6H), 2,99 -2,89 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,09 -1,99 (m, IH), 1,96 -1,86 (m, 2H), 1,51 -1,37 (m, 2H); LRMS (ESI), mZz 457 (Μ + H).
Exemplo 41: 4-({[4’-(4-morfolinilsulfonil)-4-
bifenilil] óxi} metil)-1 -piperidinocarboxilato de 1 -metiletila ^nYV
ο 1
O composto do título (10 mg, 8 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido [4-(4-morfolinilsulfonil)fenil]borônico (54 mg, 0,2 mmol), 4-{[(4-bromofenil)óxi] metil}-1-piperidino-carboxilato de 1- metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 71 mg, 0,2 mmol), 5 Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 2 M (I ml) e DME (1 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : 5 7,78 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,97 -4,86 (m, 1 H), 4,22 (bs, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,78 -3,73 (m, 4H), 3,07 -3,01 (m, 10 4H), 2,84 -2,74 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,91 -1,81 (m, 2H), 1,37 -1,27 (m, 2H), 1,25 (d, 6H, J = 6,4 Hz); LRMS (ESI), m/z 503 (Μ + H).
Exemplo 42: 4-{[(4’-{[(l-metiletil)amino]sulfonil}-4- bifenilil)óxi]metil} -1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
VY
r» I
N H
O
V
O
O composto do título (9,4 mg, 8 %) foi preparado a partir do 15 ácido (4-{[(l-metiletil)amino]sulfonil} fenil)borônico (49 mg, 0,2 mmol) e 4- {[(4-bromofenil)óxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 71 mg, 0,2 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,89 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,66 (d, 2H, 20 J = 8,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,97 -4,87 (m, I Η), 4,28 -4,18 (m, 2Η), 3,85 (d, 2Η, J = 6,4 Hz), 3,58 -3,45 (m, IH), 2,84 -
2,74 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,37 -1,27 (m, 3H), 1,25 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 1,11 (d, 6H, J = 6,5 Hz); LRMS (ESI), m/z 475 (M + H).
Exemplo 43: Trifluoroacetato de 4-[({4’-[(4H-l,2,4-triazol-4- ilamino)-carbonil]-4-bifenilil} óxi)metil]-1 -piperidinocarboxilato de 1 - metiletila
no' ~ Ψ
F
0YsI
O
O composto do título (8 mg, 7 %) foi preparado a partir do cloridreto do ácido {4-[(4H-l,2,4-triazol-4-ilamino)carbonil]fenil}-borônico (54 mg, 0,2 mmol) e 4-{[(4-bromofenil)óxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de
1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 71 mg, 0,2 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,35 (s, 2H), 8,08 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,95 -4,83 (m, 1 H), 4,20 (bs, 2H), 3,84 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 2,83 -
2,73 (m, 2H), 2,48 (s, IH), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,89 -1,79 (m, 2H), 1,36 -1,26 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,4 Hz); LRMS (ESI), m/z 464 (Μ + H).
Exemplo 44: 4-{[(4’-{[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}-4- bifenilil)óxi]-metil}- 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
vr
rv. ? O composto do título (25 mg, 26 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido (4-{[(2-hidroxietil)amino]- sulfonil}fenil)borônico (49 mg, 0,2 mmol), 4-{[(4-bromofenil)óxi]-metil}-1- piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 2, 5 71 mg, 0,2 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 2 M (1 ml) e DME (1 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ
7,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
6,98 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,98 -4,86 (m, 2H), 4,21 (bs, 2H), 3,85 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,75 -3,69 (m, 2H), 3,19 -3,12 (m, 2H), 2,84 -2,74 (m, 2H), 2,05 -
1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 3H), 1,37 -1,27 (m, 2H), 1,25 (d, 6H, J = 6,4 Hz); LRMS (ESI), m/z 477 (Μ + H).
Exemplo 45: 4-[({4’-[(l-metiletil)sulfonil]-4-
bifenilil}óxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
O composto do título (188 mg, 60 %) foi preparado como um
sólido branco a partir de 4-[({4’-[(l-metiletil)tio]-4-bifenilil}óxi)-metil]-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 12, 290 mg, 0,68 mmol) e m-CPBA (259 mg, 77 %, 1,5 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 24, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,01 -4,84 (m, IH), 4,22 (bs, 2H), 3,85 (d, 2H, J =
6,4 Hz), 3,27 -3,15 (m, IH), 2,84 -2,74 (m, 2H), 2,08 -1,93 (m, IH), 1,90 -
1,80 (m, 2H), 1,38-1,15 (m, 14H); LRMS (ESI), m/z 460 (Μ + H).
Exemplo 46: Trifluoroacetato de l-[(4-Fluorofenil)metil]-4- ( {[4 ’ -(metil-sulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
Cloridreto de 4-({[4,-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)- piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol) foi adicionado a uma solução de cloreto de 4-fluorobenzila (0,02 g, 0,14 mmol) em CH3CN (2 ml), seguida pela adição de diisopropiletilamina (0,04 g, 0,28 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 20 minutos usando aquecimento de microonda. A reação foi depois concentrada a vácuo e purificada pela HPLC preparativa de fase reversa usando o gradiente de CH3CN: H2O (0: 100 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar o composto do título (40 mg, 50 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,46 (dd, 2H, Ja = 8,1 Hz, Jb = 5,1 Hz), 7,14 (t, 2H, J = 8,5 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,19 (s, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,69 -3,61 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,72 -2,61 (m, 2H), 2,13 -1,88 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 454 (Μ + H).
Exemplo 47: Trifluoroacetato de l-[(4-Clorofenil)metil]-4- ( {[4 ’ -(metil-sulfonil)-4-bifenilil]óxi} metil)piperidina
O composto do título (33 mg, 40 %) foi preparado como um sólido branco a partir de cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil]óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), cloreto de 4-clorobenzila (0,02 g, 0,14 mmol), diisopropiletilamina (0,04 g, 0,28 mmol) e CH3CN (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 46. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,44 (s, 4H), 6,96 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,19 (s, 2H), 3,91 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 3,70 -3,62 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,72 -2,61 (m, 2H), 2,13-1,89 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 470 (Μ + H).
Exemplo 48: Trifluoroacetato de l-[(3-clorofenil)metil]-4- ( {[4 ’ -(metil-sulfonil)-4-bifenilil]óxi} metil)piperidina
O composto do título (33 mg, 40 %) foi preparado como um 10 sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4,-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), cloreto de 3-clorobenzila (0,02 g, 0,14 mmol), diisopropiletilamina (0,04 g, 0,28 mmol) e CH3CN (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 46. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,3 15 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,48 -7,40 (m, 4H), 6,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
4,18 (s, 2H), 3,91 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 3,70 -3,62 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,72 -
2,61 (m, 2H), 2,12-1,94 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 470 (Μ + H).
Exemplo 49: Trifluoroacetato de l-[(2-clorofenil)metil]-4- ( {[4 ’ -(metil-sulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
20
O composto do título (28 mg, 34 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), cloreto de 2-clorobenzila (0,02 g, 0,14 mmol), diisopropil-etilamina (0,04 g, 0,28 mmol) e CH3CN (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 46. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,78 -7,76 (m, 1 H),
7.72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,48 -7,40 (m, 1 H), 7,42 - 7,40 (m, 2H), 6,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,43 (s, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 5,7 Hz),
3.72 -3,63 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,88 -2,72 (m, 2H), 2,13 -1,91 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 470 (Μ + H).
Exemplo 50: Trifluoroacetato de l-[(3-fluorofenil)metil]-4-
({[4 ’ -(metil-sulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
.P
K1
TS
F
ο- Λ
L .μ. IL
F
Cloridreto de 4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)- piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-fluorobenzaldeído (0,02 g, 0,14 mmol) em 15 CH2Cl2 (2 ml), seguido pela adição da resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi depois filtrada, concentrada a vácuo e purificada pela HPLC preparativa de fase reversa usando o gradiente de CH3CN: H2O (0: 100 a 90: 20 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar o composto do título (11 mg, 14 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,55 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,79 - 7,42 (m, IH), 7,35 (d, IH, J = 7,7 Hz), 7,24 -7,16 (m, 2H), 6,96 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 4,21 (s, 2H), 3,91 (d, 2H, J = 2,8 Hz), 3,72 -3,62 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,75 -2,64 (m, 2H), 2,14-1,95 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 454 (Μ + H). Exemplo 51: Trifluoroacetato de 4-({[4’-(Metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} -metil)-1 - {[4-(trifluorometil)fenil]metil} piperidina
O composto do título (5 mg, 6 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- 5 óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 4-(trifluorometil)benzaldeído (0,02 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido pela resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) : δ 7,94 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 10 7,90 -7,85 (m, 4H), 7,76 -7,68 (m, 4H), 7,05 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,40 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 3,91 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,60 -3,55 (m, IH), 3,47 -3,37 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,07 -2,96 (m, 2H), 2,01 -1,94 (m, 2H), 1,59 -1,47 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 504 (Μ + H).
Exemplo 52: Trifluoroacetato de l-[(2,5-difluorofenil)metil]- 4-({ [4,-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)piperidina
O composto do título (20 mg, 25 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 2,5-difluorobenzaldeído (0,02 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido 20 pela resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,36 -7,30 (m, IH), 7,18 -7,11 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 3,72 -3,64 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,81 -2,71 (m, 3H), 2,14-1,99 (m, 3H), 1,97 -1,85 (m, 2H), 1,28 -1,23 (m, 1 H); LRMS (ESI), m/z 472 (Μ + H).
Exemplo 53: Trifluoroacetato de l-[(3,4-dimetilfenil)metil]-4- ( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
O composto do título (20 mg, 25 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4,-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- 10 óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 3,4-dimetilbenzaldeído (0,02 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido pela resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,7 15 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,11 -7,07 (m, IH), 6,94 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,13 (s, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,71 -3,62 (m, 2H),
3,08 (s, 3H), 2,71 -2,60 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,10 -1,87 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 464 (M + H).
Exemplo 54: Trifluoroacetato de l-{[2-fluoro-5- (metilóxi)fenil] metil} -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
O composto do título (25 mg, 30 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil]óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 2-fluoro-5-metoxibenzaldeído (0,02 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido pela resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e 5 quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,17 -7,13 (m, IH), 7,05 (t, IH, J = 9,1 Hz), 6,97 -6,92 (m, 3H), 4,24 (s, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 5,7 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,71 -3,64 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,81 -2,70 (m, 2H), 2,12-1,87 (m, 5H);
LRMS (ESI), m/z 484 (Μ + H).
Exemplo 55: Trifluoroacetato de l-{[4-(metilóxi)fenil]metil}- 4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi} metil)piperidina
O composto do título (23 mg, 28 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- 15 óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 4-metoxibenzaldeído (0,02 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido pela resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,96 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,6 20 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,96 -6,89 (m, 4H),
4,14 (s, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,68 -3,60 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,69 -2,57 (m, 2H), 2,09 -1,84 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 466 (M + H).
Exemplo 56: Trifluoroacetato de l-[(2-bromofenil)metil]-4- ({[4,-(metil-sulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)piperidina ο
HO'
Br
O composto do título (26 mg, 29 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 2-bromobenzaldeído (0,02 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido 5 pela resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,96 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,76 -7,68 (m, 3H),
7,64 (dd, IH5Ja= 8,0 Hz, Jb = 1,2 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,43 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,47 (s, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 3,73 -3,62 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,92 -2,82 (m, 2H), 2,12 -2,02 (m, 3H),
1,97 -1,84 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 514/516 (Μ + H).
Exemplo 57: Trifluoroacetato de l-[(4-bromofenil)metil]-4- ({[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
-9 O
HO"ri
'0XuCr6'
O composto do título (30 mg, 34 %) foi preparado como um 15 sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4,-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 4-bromobenzaldeído (0,02 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido pela resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1H 20 RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,96 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,69 -3,59 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,71 -2,61 (m, 2H), 2,12 -1,84 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 514/516 (M + H).
Exemplo 58: Trifluoroacetato de 4-{[4-({[4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil]-óxi}metil)-l-piperidinil]metil}benzonitrila
O
HO'%Cp
»N,
O composto do título (25 mg, 31 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 4-cianobenzaldeído (0,02 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido pela 10 resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,96 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,25 (s, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,70 -3,61 (m, 2H), 15 3,08 (s, 3H), 2,74 -2,64 (m, 2H), 2,12-1,86 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 461 (Μ + H).
Exemplo 59: Trifluoroacetato de l-[(3-metilfenil)metil]-4- ( {[4 ’ -(metil-sulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
o
F
O composto do título (16 mg, 20 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 3-metilbenzaldeído (0,02 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido pela resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,96 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,34 -7,16 (m, 4H), 6,94 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,15 (s, 2H),
3,88 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 3,69 -3,59 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,72 -2,60 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,08 -1,86 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 450 (Μ + H).
Exemplo 60: Trifluoroacetato de l-[(4-metilfenil)metil]-4- ( {[4 ’ -(metil-sulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
O composto do título (23 mg, 30 %) foi preparado como um
sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 4-metilbenzaldeído (0,03 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido pela resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e quantidade pequena do 15 ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,96 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,16 (s, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 3,68 -3,58 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,72 -2,58 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,06 -1,89 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 450 (Μ + H). 20 Exemplo 61: Trifluoroacetato de l-({4-[(l-metiletil)óxi]
fenil} metil)-4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
O composto do título (38 mg, 45 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 4-[(l-metiletil)óxi]benzaldeído (0,02 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido pela resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e 5 quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,96 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,62 -4,53 (m, 1 H), 4,13 (s, 2H),
3,88 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 3,68 -3,58 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,70 -2,58 (m, 2H), 2,06 -1,89 (m, 5H), 1,84 (d, 6H, J = 6,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 494 (Μ + H).
Exemplo 62: Trifluoroacetato de l-({4-[(l,l-dimetiletil)óxi] fenil} metil)-4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina
HcAfCp
F
0„
r ir
O composto do título (20 mg, 30 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]- 15 óxi}metil)piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol), 4-[(l,l-dimetiletil)óxi]benzaldeído (0,03 g, 0,14 mmol) e CH2Cl2 (2 ml) seguido pela resina macroporosa de cianoboroidreto (2,8 mmoles) e quantidade pequena do ácido acético (0,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 50. 1HRMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,96 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,71 (d, 20 2H, J = 8,7 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 5,3 Hz), 3,63 (d, 2H, J = 11,8 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,59 -2,29 (m, 2H), 2,06 -1,89 (m, 5H), 1,36 (s, 9H); LRMS (ESI), m/z 508 (Μ + H).
Exemplo 63: Trifluoroacetato de 2-[4-({[4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil]-óxi} metil)-1 -piperidinil]-6-(trifluorometil)piridina Cloridreto de 4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)- piperidina (preparado como no Exemplo 2, Etapa 1, 0,05 g, 0,14 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina (0,01 g, 0,14 mmol) em DMSO (2 ml), seguido pela adição de NaO-t-Bu (0,3 g, 0,3 mmol) 5 e uma quantidade catalítica de Pd(P(O-Tol)3)2Cl2. A mistura de reação foi aquecida a 200°C por 10 minutos usando aquecimento de microonda. A reação foi depois purificada pela HPLC preparativa de fase reversa usando o gradiente de CH3CN: H2O (0: 100 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar o composto do título (3 mg, 4 %) como um sólido 10 branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,97 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,60 -7,53 (m, 3H), 7,00 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,94 (d, IH5J = 7,4 Hz), 6,86 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 4,46 -4,40 (m, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,3 Hz),
3,09 (s, 3H), 3,00 -2,92 (m, 2H), 2,01 -1,95 (m, 3H), 1,51 -1,40 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 491 (Μ + H).
Exemplo 64: 4-({[3-fluoro-4’-(metilsulfonil)-4-
bifenilil]óxi}metil)-1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
F
o 1
Etapa 1: 3-Fluoro-4’-(metilsulfonil)-4-bifenilol (0,42 g, 62 %) foi preparado como um sólido branco amarelado de ácido [4- (metilsulfonil)fenil]borônico (0,58 g, 2,82 mmoles), 4-bromo-2-fluorofenol (0,5 g, 2,57 mmoles), Na2CO3 2 M (15 ml) e Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,03 mmol) em DME (15 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa I. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,40 -7,30 (m, 2H), 7,11 (t, IH, J = 8,6 Hz), 5,22 (d, IH5J = 4,1 Hz), 3,08 (s, 3H); LRMS (APCI), m/z 267 (Μ + H).
Etapa 2: O composto do título (0,32 g, 88 %) foi preparado
como um sólido branco a partir do 3-fluoro4’-(metilsulfonil)-4-bifenilol (0,21 g, 0,79 mmoles), N-Boc-4-piperidinometanol (0,18 g, 0,79 mmol) e Ph3P (0,21 g, 0,79 mmol) em THF (5 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,17 g, 94 %, 0,79 mmol) em THF (1,5 ml) de uma maneira 10 similar ao Exemplo I, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,40 -7,30 (m, 2H), 7,06 (t, IH, J = 8,5 Hz), 4,25 -4,15 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,80 -2,70 (m, 2H), 2,10 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 464 (Μ + H).
Exemplo 65: 4-({[2’-fluoro-4’-(metilsulfonil)-4-
bifenilil] óxi} metil)-1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
Etapa I: Em um frasco sob N2 foram colocados CuBr2 (1,49 g,
6,60 mmoles), nitrito de terc-butila (1,22 ml, 90 %, 9,25 mmoles) e CH3CN (15 ml). A solução foi aquecida a 65°C e 2-fluoro-4-(metilsulfonil)anilina 20 (1,0 g, 5,29 mmoles) em CH3CN (15 ml) foi adicionada às gotas em 10 minutos. Depois que a adição foi completada, a mistura de reação foi deixada a 650C por 1 hora, depois esfriada até a temperatura ambiente, vertida em um frasco contendo 20 % de HCl (100 ml) e extraída com éter (2 x 75 ml). O extrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura, secado em 25 Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um sólido marrom. O produto bruto foi triturado com hexanos quentes para dar 1,10 g (82 %) de l-bromo-2-fluoro-4-(metilsulfonil)benzeno como um sólido marrom claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,80 (dd, IHjJa= 8,3 Hz, Jb = 6,3 Hz), 7,70 (dd, IHjJa= 7,5 Hz, Jb = 2,0 Hz), 7,61 (dd, 1 H, Ja = 8,3 Hz, Jb = 2,0 Hz), 3,06 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 253/255 (Μ + H).
Etapa 2: 2’-Fluoro-4’-(metilsulfonil)-4-bifenilol (0,34 g, 65 %) foi preparado como um sólido branco amarelado do ácido (4-hidróxi- fenil)borônico (0,30 g, 2,07 mmoles), l-bromo-2-fluoro-4-(metilsulfonil) - benzeno (0,5 g, 1,98 mmol), Na2CO3 2 M (12 ml) e Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,02 10 mmol) em DME (12 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa I. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,76 (dd, IH, Ja = 8,0 Hz, Jb = 1,5 Hz), 7,74 - 7,69 (m, 1 H), 7,64 -7,58 (m, 1 H), 7,47 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 6,94 (d, 2H, J =
8,5 Hz), 4,94 (bs, IH), 3,10 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 267 (Μ + H).
Etapa 3: O composto do título (0,51 g, 85 %) foi preparado 15 como um sólido branco a partir do 2’-fluoro-4,-(metilsulfonil)-4-bifenilol (0,34 g, 1,28 mmoles), N-Boc-4-piperidinometanol (0,29 g, 1,28 mmol) e Ph3P (0,34 g, 1,28 mmol) em THF (8 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,28 g, 94 %, 1,28 mmol) em THF (2,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,85 -7,70 20 (m, 3H), 7,54 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,15 -4,05 (m, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,16 (s, 3H), 2,90 -2,75 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 464 (Μ + H).
Exemplo 66: 4-({[2’-fluoro-4,-(metilsulfonil)-4-
bifenilil]óxi}metil)-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila Etapa 1: 4-({[2,-fluoro-4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}- metil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (Exemplo 65, 0,484 g, 1,04 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 ml). A esta solução foi adicionado éter (15 ml), seguido pela adição de HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (15 ml) e HCl 5 2 M em éter (15 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O sólido branco foi coletado por intermédio de filtração e lavado com éter para produzir 0,386 mg (92 %) de cloridreto de 4-({[2’- fluoro-4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)piperídina como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,85 -7,50 (m, 3H), 7,56 (d, 2H, J = 10 7,3 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,98 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,50 -3,40 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,10 -3,00 (m, 2H), 2,25 -2,05 (m, 3H), 1,70 -1,55 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 364 (Μ + H).
}Etapa 2: Diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,75 mmol) foi adicionada a uma suspensão de cloridreto de 4-({[2’-fluoro-4’- (metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)piperidina (0,10 g, 0,25 mmol) em CH2Cl2 (7 ml). A mistura foi esfriada a 0°C em um banho de gelo e cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 0,28 ml, 0,28 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi depois concentrada para dar o produto bruto como um óleo incolor. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 5:6 EtOAc/hexano para dar 0,11 g (98 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,80 -7,70 (m, 2H), 7,65 -7,55 (m, IH), 7,50 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,92 (septeto, IH, J = 6,1 Hz), 4,25 -4,15 (m, 2H), 3,86 (d, 2H, J =
6,3 Hz), 3,09 (s, 3H), 2,85 -2,75 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,10 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 450 (Μ + H).
Exemplo 67: 5-Bromo-2-[4-({[2,-fluoro-4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil] -óxi} metil)-1 -piperidinil]pirimidina Uma mistura de cloridreto de 4-({[2’-fluoro-4’-(metil- sulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)piperidina (Exemplo 66, Etapa 1, 0,12 g, 0,30 mmol), 2-cloro-5-bromopirimidina (89 mg, 0,45 mmol) e K2CO3 (0,13 g, 0,90 mmol) em DMSO (5 ml) foi desgaseificada, purgada com N2 e aquecida a IOO0C durante a noite. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi vertida em água (50 ml) e extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um sólido amarelo. O produto bruto foi triturado com hexanos quentes contendo 1 % de MeOH para dar 0,142 g (91 %) do composto do título como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,29 (s, 2H), 7,80 -7,70 (m, 2H),
7,65 -7,55 (m, 1 H), 7,50 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,85 -
4,75 (m, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09 (s, 3H), 3,00 -2,90 (m, 2H), 2,20 -
2,05 (m, IH), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,45 -1,30 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 520/522 (Μ + H).
Exemplo 68: 4-({[3-fluoro-4’-(metilsulfonil)-4-
bifenililjóxi} metil)-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
,O*
O
Etapa 1: Cloridreto de 4-({[3-Fluoro-4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil]óxi}metil)piperidina (0,23 g, 88 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 4-({[3-fluoro-4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}-metil)-l- piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (Exemplo 64, 0,30 g, 0,65 mmol),
1,4-dioxano (12 ml), éter (9 ml), HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (9 ml) e HCl 2 M em éter (9 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 66, Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,99 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,55 - 7,45 (m, 2H), 7,25 -7,20 (m, 1 H), 4,04 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,50 -3,40 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,10 -3,00 (m, 2H), 2,30 -2,15 (m, IH), 2,15 -2,05 (m, 2H),
1,75 -1,60 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 364 (Μ + H).
Etapa 2: O composto do título (83 mg, 92 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloridreto de 4-({[3-fluoro-4’- 10 (metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)piperidina (80 mg, 0,20 mmol), diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,60 mmol), cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 0,22 ml, 0,22 mmol) e diclorometano (6 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 66, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,40 -7,25 (m, 2H), 7,10 -7,00 (m, IH), 15 4,92 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,22 (bs, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,15 -2,00 (m, 1 H), 1,95 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 450 (Μ + H).
Exemplo 69: 4-({[2-fluoro-4’-(metilsulfonil)-4-
bifenilil] óxi} metil)-1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
Etapa 1: 2-Fluoro-4’-(metilsulfonil)-4-bifenilol (0,58 g, 71 %)
foi preparado como um sólido branco a partir do ácido [4- (metilsulfonil)fenil]borônico (0,69 g, 3,38 mmoles), 4-bromo-3-fluoro-fenol (0,6 g, 3,05 mmoles), Na2CO3 2 M (18 ml) e Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,03 mmol) em DME (18 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa I. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,98 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,40 -7,30 (m, I Η), 6,80 -6,65 (m, 2Η), 5,10 (s, IH), 3,09 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 267 (Μ + Η).
Etapa 2: O composto do título foi preparado como um sólido branco a partir do 2-fluoro-4’-(metilsulfonil)-4-bifenilol (0,25 g, 0,94 mmol), 5 N-Boc-4-piperidinometanol (0,21 g, 0,94 mmol) e Ph3P (0,25 g, 0,94 mmol) em THF (6 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,20 g, 94 %, 0,94 mmol) em THF (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2. O produto bruto foi triturado com hexano quente contendo 1 % de MeOH para dar 20 mg do composto do título como um sólido branco. O filtrado foi 10 purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 3:4 EtOAc/hexano para dar 0,34 g adicional (global 83 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 7,99 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,50 -7,40 (m, 1 H), 6,90 -6,80 (m, 2H), 4,20 -
4,10 (m, 2H), 3,91 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,14 (s, 3H), 2,90 -2,70 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 486 (M + Na).
Exemplo 70: 4-[({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-
piridinil}óxi)metil]-1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
Etapa I: Uma solução de N-Boc-4-piperidinometanol (1,0 g, 20 4,50 mmoles) em DMSO (2 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão de NaH (dispersão a 60 % óleo mineral, 0,27 g, 6,76 mmoles) em DMSO (4 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora depois de 30 minutos a 50°C. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e uma solução de 2,5-dibromopiridina (1,12 g, 4,73 mmoles) em DMSO (4 ml) 25 foi adicionada às gotas e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, vertida em água, depois extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um óleo âmbar. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1:8 EtOAc/hexano para dar 1,40 g (84 %) de 4-{[(5-bromo-
2-piridinil)óxi]-metil}- 1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila como um sólido branco depois do repouso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,16 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,64 (dd, IH, Ja = 8,7 Hz, Jb = 2,3 Hz), 6,64 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,20 -4,10 (m, 4H), 2,80 -2,65 (m, 2H), 2,00 -1,85 10 (m, IH), 1,85 -1,70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,30 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 371/373 (M + H).
Etapa 2: O composto do título (0,39 g, 93 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borônico (0,23 g, 1,13 mmol), 4-{[(5-bromo-2-piridinil)óxi]metil}-l-piperidino- 15 carboxilato de 1,1-dimetiletila (0,35 g, 0,94 mmol), Na2CO3 2 M (5 ml) e Pd(PPh3)4 (10 mg, 0,01 mmol) em DAlE (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa I. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,46 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,05 -8,00 (m, 3H), 7,86 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,92 (d, IH, J = 8,6 Hz),
4,21 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 4,15 -4,05 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,00 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,75 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 447 (Μ + H).
Exemplo 71: 4-[({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-
piridinil}óxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
V
0
Etapa I: Dicloridreto de 5[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (0,32 g, 94 %) foi preparado como um sólido amarelo claro a partir do 4-[({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-piridinil}óxi)metil]- 1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (Exemplo 70, 0,36 g, 0,81 mmol),
1,4-dioxano (16 ml), éter (12 ml), HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (12 ml) e HCl 2 M em éter (12 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 66, Etapa I. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,48 (d, IH, J = 2,5 Hz), 8,06 (dd, IH, Ja = 8,6 Hz, Jb = 2,5 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,94 (d, IH, J =
8,6 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,50 -3,40 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,10 -3,00 (m, 2H), 2,30 -2,15 (m, IH), 2,15 -2,05 (m, 2H), 1,70 -1,55 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 347 (Μ + H).
Etapa 2: O composto do título (151 mg, 98 %) foi preparado
como um sólido branco de dicloridreto de 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (0,15 g, 0,36 mmol), diisopropiletil-amina (0,26 ml, 1,43 mmol) e cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 0,40 ml, 0,40 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 66, Etapa 2. 1H RMN (400 15 MHz, CD3OD) : δ 8,46 (d, IH, J = 2,4 Hz), 8,10 -8,00 (m, 3H), 7,86 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,90 -4,80 (m, IH), 4,21 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 4,20 -4,10 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 2,90 -2,75 (m, 2H), 2,10 -2,00 (m, IH),
1,90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 433 (Μ + H).
Exemplo 72: 5-Etil-2-{4-[({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2- piridinil} óxi)-metil]-1 -piperidinil }pirimidina
Uma mistura de dicloridreto de 5[4-(metilsulfonil)fenil]-2-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (Exemplo 71, Etapa 1, 0,16 g, 0,38 mmol), 2- cloro-5-etilpirimidina (0,1 ml, 0,76 mmol) e K2CO3 (0,26 g, 1,91 mmol) em CH3CN (3 ml) foi desgaseificada, purgada com N2 e aquecida a 80°C durante a noite. Depois mais CH3CN (2 ml) foi adicionado, a mistura de reação foi aquecida a 80°C por dois dias. A mistura foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um sólido amarelo 5 claro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 2:5 EtOAc/CH2Cl2 para dar 0,114 g (66 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ
8,39 (d, IH, J = 2,5 Hz), 8,20 (bs, 2H), 8,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,82 (dd, 1 H, Ja = 8,7 Hz, Jb = 2,6 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,85 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,81 (bs, 2H), 4,24 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,08 (s, 3H), 3,05 -2,85 (m, 2H), 2,55 -2,40 (m, 2H), 2,20 -2,05 (m, IH), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,45 -1,30 (m, 2H),
1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz); LRMS (ESI), m/z 453 (Μ + H).
Exemplo 73: 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-
piridinil} óxi)metil]-1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
"ΥΊ
^Νγ°γ:
Etapa 1: 4-{[(6-cloro-3-piridinil)óxi]metil}-l-piperidino-
carboxilato de 1,1-dimetiletila (0,80 g, 54 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 2-cloro-5-hidroxipiridina (0,60 g, 4,51 mmoles), N-Boc-4- piperidinometanol (1,0 g, 4,51 mmoles) e Ph3P (1,20 g, 4,51 mmoles) em THF (25 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,97 g, 94 %, 4,51 20 mmoles) em THF (8 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,04 (bs, IH), 7,25 -7,15 (m, 2H), 4,20 -4,10 (m, 2H), 3,82 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 2,80 -2,70 (m, 2H), 2,05 -1,90 (m, 1 H), 1,85 -1,75 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 327 (Μ + H).
Etapa 2: O composto do título foi preparado como um sólido branco a partir do ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borônico (0,44 g, 2,15 mmoles), 4-{[(6-eloro-3-piridinil)óxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 1,1- dimetiletila de (0,54 g, 1,65 mmol), Na2CO3 2 M (5 ml) e PdCl2(PPh3)2 (0,12 g) em DMF (20 ml). A mistura de reação foi aquecida a 85°C sob N2 por 5 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente e extraída com EtOAc (70 5 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um sólido cinza. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 25 % de EtOAc/CH2Cl2 para dar o composto do título (0,44 g, 60 %) como um sólido
branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,36 (d, IH, J = 2,9 Hz), 8,18 (d,
piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (preparado como no Exemplo 73, 0,132 g, 0,30 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (9 ml). TFA (0,30 ml) foi 20 adicionado a esta solução e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O excesso TFA e CH2Cl2 foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em CH2Cl2 (9 ml). A solução foi esfriada a 0°C em um banho de gelo e diisopropiletilamina (1,5 ml) foi adicionada, seguida pela adição do cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 0,36 ml, 0,36 25 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e
2H, J = 8,6 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,92 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,49 (dd, IH, Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,9 Hz), 4,20 -4,10 (m, 2H), 3,99 (d, 2H, J = 6,3 Hz),
3,15 (s, 3H), 2,90 -2,75 (m, 2H), 2,10 -2,00 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,25 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 447 (Μ + H).
15
Exemplo 74: 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-
piridinil}óxi)metil]-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
o
4- [({ 6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - agitada por 2 horas, depois diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um sólido amarelo claro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 9:4 EtOAc/hexano para dar 0,12 g (93 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,40 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,14 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,74 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,35 -7,25 (m, 1 H),
4,92 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,23 (bs, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,40 -1,20 (m, 8H); LRMS (APCI), m/z 433 (Μ + H).
Preparação alternativa: Ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borônico (0,17 g, 0,84 mmol) e 4-{[(6-bromo-3-piridinil)óxi]metil}-1-piperidino- carboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 81, Etapa 1, 0,25 g, 0,70 mmoles) foram misturados com DME (4 ml) e Na2CO3 2 M (4 ml). A mistura foi desgaseificada com N2, depois PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,07 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi desgaseificada mais uma vez com N2 e aquecida a 80°C por 6 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A mistura foi lavada com água e salmoura e a camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um sólido marrom. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 25 % de EtOAc/CH2Cl2 seguido pela trituração com hexano contendo 1 % de MeOH para dar 0,245 g (81 %) do composto do título como um sólido branco.
Exemplo 75: 4-[({4-[6-(metilsulfonil)-3-
piridinil] fenil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila Etapa I: Uma solução de 2,5-dibromopiridina (1,0 g, 4,22 mmoles) em DMF (15 ml) foi tratada com tiometóxido de sódio (0,69 g, 95 %, 9,29 mmoles) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos, foi diluída com água e depois extraída com éter. O extrato 5 orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o sulfeto bruto como um óleo incolor. O sulfeto bruto foi dissolvido em acetona (120 ml) e foi tratado com água (50 ml) seguido pelo Oxone® (7,80 g, 12,7 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas. Depois mais água foi 10 adicionada, a mistura foi extraída com éter (200 ml) e EtOAc (150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água e salmoura, secadas em Na2SO4, filtradas e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um óleo marrom claro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia na coluna de gel de sílica ISCO eluído com um gradiente de 0 a 15 45 % de EtOAc: hexano para dar 0,54 g (54 % de 2,5-dibromopiridina) de 5- bromo-2-(metilsulfonil)-piridina como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,78 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,10 (dd, IH, Ja = 8,3 Hz, Jb = 2,2 Hz),
7,98 (d, IH, J = 8,3 Hz), 3,22 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 236/238 (Μ + H).
Etapa 2: 4-[6-(metilsulfonil)-3-piridinil]fenol foi preparado como um sólido marrom a partir do ácido (4-hidroxifenil)borônico (0,34 g,
2,40 mmoles), 5-bromo-2-(metilsulfonil)piridina (0,54 g, 2,29 mmoles), Na2CO3 2 M (15 ml) e Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,02 mmol) em DME (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 1. O produto bruto foi triturado com 1:1 CH2Cl2/hexano para dar 0,45 g (79 %) de 4-[6-(metilsulfonil)-3-piridinil]fenol como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,88 (s, IH),
9,01 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,30 (dd, 1 H, Ja = 8,3 Hz, Jb = 2,2 Hz), 8,02 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,27 (s, 3H); LRMS (APCI), m/z 250 (Μ + H).
Etapa 3: O composto do título (0,34 g, 75 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 4-[6-(metilsulfonil)-3-piridinil]fenol (0,25 g, 1,00 mmol), N-Boc-4-piperidinometanol (0,23 g, 1,00 mmol) e Ph3P (0,27 g, 1,00 mmol) em THF (6 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,22 g, 94 %, 1,0 mmol) em THF (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 5 I, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,96 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,28 (dd, IH, Ja = 8,3 Hz, Jb = 2,2 Hz), 8,10 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,70 (d, 2H, J =
8,8 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,20 -4,10 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,1 Hz),
3,24 (s, 3H), 2,90 -2,70 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (APCI), m/z 469 (M + Na).
Exemplo 76: 4-[({6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-
piridinil} óxi)-metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
^νυ°ί<
O 1
Etapa 1: 4-{[(6-bromo-3-piridinil)óxi]metil}-1-piperidino- carboxilato de 1,1-dimetiletila (0,88 g, 83 %) foi preparado como um sólido amarelo claro a partir do 2-bromo-5-hidroxipiridina (0,50 g, 2,87 mmoles), N- 15 Boc-4-piperidinometanol (0,64 g, 2,87 mmoles) e Ph3P (0,77 g, 2,87 mmoles) em THF (15 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,62 g, 94 %, 2,87 mmoles) em THF (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2. O material foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 5 a 20 % de EtOAc/hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,04 20 (bs, IH), 7,36 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,15 -7,05 (m, IH), 4,25 -4,10 (m, 2H),
3,82 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 2,80 -2,70 (m, 2H), 2,05 -1,90 (m, IH), 1,85 -1,75 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 393/395 (M + Na).
Etapa 2: 4-({[6-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-piridinil]óxi}- metil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,23 g, -90 % pureza, 42 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido (4-bromo-2- fluorofenil)borônico (0,30 g, 1,36 mmol), 4-{[(6-bromo-3- piridinil)óxi]metil}- 1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,44 g, 1,19 mmol), Na2CO3 2 M (2 ml) e PdCl2(PPh3)2 (85 mg, 0,12 mmol) em DME (4 5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. O material foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 20 % de EtOAc/hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,38 (d, 1 H, J = 2,7 Hz),
7,90 -7,85 (m, IH), 7,72 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,45 -7,30 (m, 2H), 7,30 -7,25 (m, IH), 4,25 -4,10 (m, 2H), 3,99 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,95 -2,80 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,25 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 465/467 (Μ + H).
Etapa 3: Uma mistura de 4-({[6-(4-bromo-2-fluorofenil)-3- piridinil] óxi}metil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,214 g, 0,46 mmol), sal sódico do ácido metanossulfônico (71 mg, 80 %, 0,55 mmol), L- 15 prolina (11 mg, 0,09 mmol), CuI (9 mg, 0,05 mmol) e NaOH (4 mg, 0,09 mmol) em DMSO (2,5 ml) foi desgaseificada, purgada com N2 e aquecida a IlO0C por 48 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e foi vertida em água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi 20 concentrado para dar o produto bruto como um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 25 % de EtOAc/CH2Cl2 para dar 62,5 mg (29 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,40 (d, IH, J = 3,0 Hz), 8,15 -8,10 (m, IH), 7,90 -7,75 (m, 3H), 7,50 (dd, IH, Ja = 8,8 Hz, Jb = 25 2,9 Hz), 4,20 -4,10 (m, 2H), 4,00 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,18 (s, 3H), 2,90 -2,75 (m, 2H), 2,15 -2,00 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40 -1,25 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 465 (Μ + H).
Exemplo 77: 4-[({6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil}óxi)-metil]-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila 4- [( { 6- [2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)-metil] - 1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (preparado como no Exemplo 76, 47 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (3 ml) e tratado com TFA (0,20 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 6 horas. A mistura foi 5 depois esfriada a 0°C em um banho de gelo, e diisopropiletilamina (1,0 ml) foi adicionada, seguida pela adição do cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 0,12 ml, 0,12 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite, depois diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi 10 concentrado para dar o produto bruto como um sólido marrom claro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 25 % de EtOAc/CH2Cl2 para dar 32 mg (70 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,40 (d, IH, J = 2,9 Hz), 8,20 -8,10 (m, IH), 7,90 -7,75 (m, 3H), 7,50 (dd, IH, Ja = 8,8 15 Hz, Jb = 3,0 Hz), 4,90 -4,80 (m, IH), 4,25 -4,15 (m, 2H), 4,00 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,18 (s, 3H), 2,95 -2,80 (m, 2H), 2,15 -2,00 (m, IH), 1,95 -1,85 (m, 2H),
1,40 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 451 (Μ + H).
Exemplo 78: 4-[({4-[5-(metilsulfonil)-2-
piridinil] fenil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
.O
;s
G
YY
η I
O
Etapa 1: 4-(5-Bromo-2-piridinil)fenol (0,25 g, 24 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido (4-hidroxifenil)borônico (0,60 g, 4,22 mmoles), 2,5-dibromopiridina (1,0 g, 4,22 mmoles), Na2CO3 2 M (6 ml), EtOH (2 ml) e Pd(PPh3)4 (0,15 g, 0,13 mmol) em tolueno (4 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 1, exceto que a foi aquecida 5 durante a noite. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,68 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,90 -7,80 (m, 3H), 7,56 (d, IH, J = 8,5 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,18 (bs, IH); LRMS (ESI), m/z 250/252 (Μ + H).
Etapa 2: 4-({[4-(5-bromo-2-piridinil)fenil]óxi}metil)-l- piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,27 g, 60 %) foi preparado como 10 um sólido branco a partir do 4-(5-bromo2-piridinil)fenol (0,25 g, 1,0 mmol), N-Boc-4-piperidinometanol (0,23 g, 1,0 mmol) e Ph3P (0,27 g, 1,0 mmol) em THF (7 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,22 g, 94 %, 1,0 mmol) em THF (3 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,69 (s, 1 H), 7,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,85 (d, 1 15 H, J = 8,5 Hz), 7,57 (d, IH, J = 8,5 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,25 -4,10 (m, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,05 -1,90 (m, 1 H),
1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 446/448 (Μ + H).
Etapa 3: O composto do título (0,20 g, 80 %) foi preparado 20 como um sólido branco a partir do 4-({[4-(5-bromo-2-piridinil)fenil]- óxi}metil)-1-piperidinocarboxilato do 1,1-dimetiletila (0,25 g, 0,60 mmol), sal sódico do ácido metanossulfônico (0,12 g, 80 %, 0,91 mmol), L-prolina (14 mg, 0,12 mmol), CuI (12 mg, 0,06 mmol) e NaOH (5 mg, 0,12 mmol) em DMSO (3 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 76, Etapa 3. 1H RMN (400 25 MHz, CD3OD) : δ 9,05 (d, IH, J = 2,2 Hz), 8,30 (dd, IH, Ja = 8,4 Hz, Jb = 2,3 Hz), 8,09 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 8,04 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,20 -4,10 (m, 2H), 3,93 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,21 (s, 3H), 2,90 -2,70 (m, 2H), 2,10 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 447 (Μ + H). Exemplo 79: 4-[({4-[5-(metilsulfonil)-2-
piridinil] fenil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1 -metiletila
Y° o
O composto do título (53 mg, 91 %) foi preparado como um sólido branco amarelado a partir do 4-[({4-[5-(metilsulfonil)-2-piridinil]- 5 fenil}óxi)metil]- 1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (Exemplo 78, 60 mg, 0,13 mmol) e TFA (0,25 ml) em CH2Cl2 (4 ml) depois diisopropiletilamina (1,5 ml) e cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 0,16 ml, 0,16 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 74. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 9,12 (s, 1 H), 8,21 (d, 1H,J = 8,3 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,8 10 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,92 (septeto, IH5J =
6,3 Hz), 4,21 (bs, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,13 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 433 (Μ + H).
Exemplo 80: 5-Etil-2-{4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil} óxi)-metil] -1 -piperidinil} pirimidina
4- [( { 6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (preparado como no Exemplo 73, Etapa 2, 0,15 g, 0,34 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (10 ml). TFA (0,35 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. Um excesso de TFA e CH2Cl2 foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em DMSO (6 ml). Carbonato de potássio (1 g) foi adicionado, seguido pela adição de 2-cloro-5-etil-pirimidina (63 μΐ, 0,50 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada, purgada com N2 e aquecida a IOO0C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida 5 em água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um sólido marrom claro. O produto bruto foi triturado com hexano quente contendo 1 % de MeOH para dar 0,14 g (92 %) do composto do título como um sólido creme-branco. 1H RMN (400 MHz, 10 CDCl3) : δ 8,40 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 8,19 (bs, 2H), 8,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
8,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,73 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,35 -7,25 (m, IH), 4,90 -
4,75 (m, 2H), 3,94 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,08 (s, 3H), 3,00 -2,90 (m, 2H), 2,55 -
2,40 (m, 2H), 2,25 -2,10 (m, IH), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,50 -1,30 (m, 2H),
1,19 (t, 3H, J = 7,5 Hz); LRMS (APCI), m/z 453 (Μ + H).
Exemplo 81: 4-({[6-(4-{[2-(metóxi)etil]sulfonil}fenil)-3-
piridinil]óxi}-metil)-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
Etapa 1: 4- {[(6-bromo-3 -piridinil)óxi] metil} -1 -
piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,71 g, 58 %) foi preparado como um sólido amarelo claro a partir de 2-bromo-5-hidroxipiridina (0,60 g, 3,45 20 mmoles), 4-(hidróxi-metil)- 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 1, 0,71 g, 3,45 mmoles) e Ph3P (0,92 g, 3,45 mmoles) em THF (18 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,75 g, 94 %, 3,45 mmoles) em THF (6 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,04 (bs, IH), 7,36 (d, IH, J = 8,8 25 Hz), 7,15 -7,05 (m, IH), 4,91 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,30 -4,10 (m, 2H), 3,82 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,05 -1,90 (m, IH), 1,90 -1,75 (m, 2H), 1,35 -1,15 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 357/359 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura do ácido 4-mercaptofenilborônico (1,0 g, 90 %, 5,84 mmoles), l-bromo-2-metoxietano (1,8 g, 13 mmoles) e K2CO3 5 (2,70 g, 19,5 mmoles) em CH3CN (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois CH3CN foi removido, água foi adicionada ao resíduo e o sólido foi coletado por intermédio de filtração e lavado com água para dar 0,9 g do ácido (4-{[2-(metóxi)etil]-tio}fenil)borônico bruto (75 % puro pela LC-MS). O ácido borônico bruto foi usado sem outra purificação. 10 Etapa 3: 4-({[6-(4-{[2-(metóxi)etil]tio}fenil)-3-piridinil]-
óxi}metil)-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,19 g, 61 %) foi preparado como um sólido amarelo claro a partir do ácido (4- {[2- (metóxi)etil]tio}fenil)borônico (0,23 g, 75 % puro, 0,80 mmol), 4-{[(6- bromo-3-piridinil)óxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (da Etapa 15 1, 0,25 g, 0,70 mmol), Na2CO3 2 M (2 ml) e PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0,07 mmol) em DME (3 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,34 (d, IH, J = 2,7 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,64 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,30 -7,25 (m, 1 H),
4,92 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,23 (bs, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,59 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,37 (s, 3H), 3,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,95 -2,80 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 445 (Μ + H).
Etapa 4: Uma solução de 4-({[6-(4-{[2-(metilóxi)etil]- tio}fenil)-3-piridinil]óxi}metil)-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,19 25 g, 0,43 mmol) em acetona (12 ml) e água (5 ml) foi tratada com Oxone® (0,79 g, 1,28 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Depois mais água foi adicionada, a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água e salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um sólido branco. O produto bruto foi triturado com hexano quente contendo 1 % de MeOH e 1 % de CH2Cl2 para dar 0,163 g (80 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,40 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 8,12 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,74 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,30 -7,25 (m, IH), 4,92 (septeto, IH5J =
6,2 Hz), 4,23 (bs, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,75 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,41 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,24 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 1 H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 477 (Μ + H).
Exemplo 82: 4-{[(6-{4-[(2-hidroxietil)sulfonil]fenil}-3- piridinil)óxi]-metil}- 1-piperidinocarboxilato de I-Metiletila
yV
O 1
Uma solução de 4-({[6-(4-{[2-(metóxi)etil]sulfonil}fenil)-3- piridinil]óxi}metil)- 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 81, 0,13 g, 0,27 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi tratada com BBr3 (1,0 M em CH2Cl2, 1,64 ml, 1,64 mmol) a -78°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a 15 10°C e vertida em gelo e NaHCO3 aquoso. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um sólido marrom. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 2:4:0,1 20 EtOAc/CH2Cl2/MeOH para dar 66 mg (53 %) do composto do título como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,36 (d, IH, J =
2.9 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,92 (d, 1 H, J =
8,8 Hz), 7,49 (dd, IH5Ja= 8,8 Hz, Jb = 2,9 Hz), 4,90 -4,80 (m, IH), 4,25 -
4.10 (m, 2H), 3,99 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,88 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,95 -2,75 (m, 2H), 2,15 -2,00 (m, IH), 1,95 -1,80 (m, 2H), 1,35 - 1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 463 (Μ + H).
Exemplo 83: 2-[2-Fhioro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[({l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina
Etapa I: Uma mistura de Pd(PPh3)2Cl2 (0,42 g, 0,57 mmol) e 2-bromo-5-hidroxipiridina (1,0 g, 5,75 mmoles) em DME (20 ml) foi desgaseificada com N2. Na2CO3 2 M (10 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 10 minutos, ácido 4-Bromo-2- fluorobenzenoborônico (1,48 g, 6,61 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi desgaseificada mais uma vez, purgada com N2 e aquecida a 80°C durante a noite, depois esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre água e EtOAc. HCl concentrado foi adicionado cuidadosamente para ajustar o pH aquoso a cerca de 8, a mistura foi filtrada através de Celite® e a camada de EtOAc foi separada e lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um óleo marrom escuro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 20 % de EtOAc/hexano para dar 0,168 g do 6-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-piridinol como um sólido branco amarelado. As frações impuras foram combinadas, concentradas e ainda purificadas com 1:5 acetona/hexano para dar 78 mg adicionais de 6-(4-bromo-2-fluorofenil)-3- piridinol (0,246 g global, 16 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,20 (d, IH, J = 2,7 Hz), 7,75 -7,65 (m, IH), 7,62 (dd, IH, Ja = 8,7 Hz, Jb =
2,1 Hz), 7,50 -7,40 (m, 2H), 7,28 (dd, IH, Ja = 8,5 Hz, Jb = 2,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 268/270 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de 6-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-piridinol (0,245 g, 0,91 mmol), sal sódico do ácido metanossulfônico (0,47 g, 80 %,
3,66 mmoles), CuI (0,70 g, 3,66 mmoles) e NaOH (44 mg, 1,10 mmol) em DMSO (20 ml) foi desgaseificada com N2 três vezes e aquecida a 120°C durante a noite. Depois a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, HCl 5 I N foi adicionado par ajustar o pH aquoso a cerca de 8. A mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com água e salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um óleo viscoso marrom claro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 10 2:4:0,1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH para dar 0,166 g (68 %) do 6-[2-fluoro-4- (metilsulfonil)fenil]-3-piridinol como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,26 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,15 -8,05 (m, IH), 7,90 -7,75 (m, 2H),
7,74 (dd, 1 H, Ja = 8,6 Hz, Jb = 2,1 Hz), 7,32 (dd, IH5J1 = 8,6 Hz, Jb = 2,8 Hz), 3,18 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 268 (Μ + H).
Etapa 3: O composto do título (54 mg, 38 %) foi preparado
como um sólido branco a partir do 6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinol (80 mg, 0,30 mmol), 1-[3-(1-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil}metanol (preparado como no Exemplo 20, Etapas 1 a 3, 71 mg, 0,30 mmol) e Ph3P (80 mg, 0,30 mmol) em THF (3 ml) seguido pelo 20 azodicarboxilato de diisopropila (65 mg, 94 %, 0,30 mmol) em THF (1 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ
8,40 (d, IH, J = 2,9 Hz), 8,15 -8,10 (m, IH), 7,90 -7,75 (m, 3H), 7,51 (dd, IH, Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,9 Hz), 4,20 -4,10 (m, 2H), 4,04 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,25 -
3,10 (m, 5H), 2,85 (septeto, IH, J = 6,9 Hz), 2,25 -2,10 (m, 1 H), 2,05 -1,95 (m, 2H), 1,55 -1,40 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 475 (Μ + H).
Exemplo 84: 4-{[(6-{4-[(2-amino-2-oxoetil)sulfonil]fenil}-3- piridinil)-óxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila Etapa I: Uma mistura de ácido 4-mercaptofenilborônico (1,0 g, 90 %, 5,84 mmoles), 2-bromoacetamida (1,8 g, 13 mmoles) e K2CO3 (2,70 g, 19,5 mmoles) em CH3CN (20 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois CH3CN foi removido, água foi adicionada ao resíduo 5 e o sólido foi coletado por intermédio de filtração e lavado com água para dar 0,6 g (49 %) do ácido {4-[(2-amino-2-oxoetil)tio]fenil}borônico como um sólido branco. O ácido borônico foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) : δ 8,00 (s, 2H), 7,68 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,55 (bs, 1 H), 7,24 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,15 (bs, 1H), 3,61 (s, 2H); LRMS (APCI), m/z 10 210 (M-H).
Etapa 2: 4-{[(6-{4-[(2-amino-2-oxoetil)tio]fenil}-3- piridinil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,139 g, 75 %) foi preparado como um sólido amarelo claro a partir do ácido {4-[(2-amino-2- oxoetil)tio]fenil} borônico (0,11 g, 0,50 mmol), 4-{[(6-bromo-3- 15 piridinil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 81, Etapa 1, 0,15 g, 0,42 mmol), Na2CO3 2 M (2 ml), Pd(PPh3)2Cl2 (30 mg, 0,04 mmol) e DME (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,36 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,35 -7,25 (m, 1 H), 20 6,65 (bs, 1 H), 5,41 (bs, 1 H), 4,92 (septeto, IHjJ = 6,2 Hz), 4,23 (bs, 2H),
3.90 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,67 (s, 2H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10 -1,95 (m, 1H),
1.90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 444 (Μ + H).
Etapa 3: O composto do título (67 mg, 51 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 4-{[(6-{4-[(2-amino-2-oxoetil)tio]-fenil}- 3-piridinil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,123 g, 0,28 mmol) e Oxone® (0,52 g, 0,83 mmol) em acetona (7 ml), MeOH (15 ml) e água (4 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 81, Etapa 4, exceto que o MeOH foi adicionado. O produto bruto foi carregado em uma coluna de gel de sílica. Depois lavando com 50 % de EtOAcZCH2Cl2, 2: 5 acetona/CH2Cl2 e 5 1: 1: 0,1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH, o gel de sílica foi transferido em um béquer, agitado com uma solução de 1: 1: 0,1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH (300 ml). O gel de sílica foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado a um sólido branco amarelado, que foi triturado com hexano quente contendo 1 % de MeOH para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400
Etapa I: Uma mistura do ácido 4-mercaptofenilborônico (1,0 g, 90 %, 5,84 mmoles), l-bromo-3-metoxipropano (1,83 g, 11,7 mmoles), K2CO3 (2,45 g, 17,5 mmoles) e a quantidade catalítica de NaI em CH3CN (20
removido, água foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em
foi adicionada a este resíduo oleoso e a camada aquosa foi acidificada até o pH cerca de 2 com HCl concentrado. A deixada repousar na temperatura
MHz, CDCl3) : δ 8,40 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 8,16 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,30 -7,25 (m, 1 H), 6,76 (bs, 1 H), 5,57 (bs, 1 H), 4,92 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,23 (bs, 2H), 4,04 (s, 2H),
3,92 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10 -1,95 (m, 1H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 476 (Μ + H).
15
Exemplo 85: 4-({[6-(4-{[3-(metóxi)propil]sulfonil}fenil)-3- piridinil] -óxi} -metil)-1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Depois CH3CN foi
Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar um óleo leitoso. Água ambiente durante a noite e o sólido branco amarelado foi coletado por intermédio de filtração e lavado com água e hexano para dar 1,07 g (81 %) do ácido (4-{[3-(metóxi)propil]-tio}fenil)borônico como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) : δ 7,98 (s, 2H), 7,68 (d, 2H, J = 5 8,0 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 3,38 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,19 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,85 -1,70 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 225 (Μ -H).
Etapa 2: 4-({[6-(4-{[3-(metóxi)propil]tio}fenil)-3-piridinil]- óxi}metil)-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,384 g, 86 %) foi preparado como um sólido amarelo a partir do ácido (4-{[3-(metóxi)- 10 propil]tio}fenil)borônico (0,27 g, 1,13 mmoles), 4-{[(6-bromo-3- piridinil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (preparado como no Exemplo 76, Etapa 1, 0,35 g, 0,94 mmol), Na2CO3 2 M (5 ml) e PdCl2(PPh3)2 (68 mg, 0,09 mmol) em DME (6 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,34 (d, 1 H, J = 2,2 15 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,63 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,25 -7,20 (m, IH), 4,17 (bs, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,48 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,04 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,05 -
1,80 (m, 5H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 473 (M + H).
Etapa 3: O composto do título (0,347 g, 85 %) foi preparado
como um sólido branco a partir do 4-({[6-(4-{[3-(metóxi)propil]tio}-fenil)-3- piridinil]óxi}metil)-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,382 g, 0,81 mmol) e Oxone® (1,49 g, 2,43 mmoles) em acetona (25 ml) e água (10 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 81, Etapa 4. IH RMN (400 MHz, CDCl3) : 25 δ 8,40 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,73 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,29 (dd, IH, Ja = 8,7 Hz, Jb = 2,8 Hz), 4,18 (bs, 2H),
3,91 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,42 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,25 -3,20 (m, 2H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H),
1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 505 (Μ + H). Exemplo 86: Trifluoroacetato de 5-({[l-(2-Furanilcarbonil)-4- piperidinil]metil}óxi)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina
Etapa 1: 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi)-metil]-
1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (6,87 g, 88 %) foi preparado como um sólido cinza a partir de 1,1-dimetiletila 4-{[(6-cloro-3-piridinil)óxi]metil}-
1-piperidinocarboxilato (preparado como no Exemplo 73, Etapa 1, 5,73 g,
17,5 mmoles), ácido [4-(metilsulfonil)-fenil]borônico (3,85 g, 17,53 mmoles), Pd(PPh3)4 (10,13 g, 8,76 mmoles), Na2CO3 2 M (26 ml) em DME (170 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa I. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 10 8,40 (d, IH, J = 2,9 Hz), 8,15-8,12 (m, 2H), 8,02 -7,99 (m, 2H), 7,73 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,28 (dd, 1 H, Ja = 8,7 Hz, Jb = 3,0 Hz), 4,19 (bs, 2H), 3,91 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,81 -2,71 (m, 2H), 2,07 -1,96 (m, IH), 1,87 -
1,82 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,36 -1,24 (m, 2H); LRMS (APCI), m/z 447 (M + H).
Etapa 2: Uma solução de 4[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-
piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (5,47 g, 12,25 mmoles) em 1,4-dioxano (70 ml) foi tratada com HCl 4,0 M em 1,4-dioxano (30 ml, 122 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura • r ambiente por 16 horas. Eter dietílico foi adicionado à mistura de reação e o sólido resultante foi coletado pela filtração. O produto bruto foi depois dissolvido em metanol e filtrado. O filtrado foi concentrado para dar 4,36 g (85 %) de dicloridreto de 2[4-(metil-sulfonil)fenil]-5-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,62 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,31 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,23 -8,12 (m, 5H), 4,22 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,51 -3,46 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,13-3,05 (m, 10
15
20
2Η), 2,34 -2,23 (m, IH), 2,16 -2,10 (m, 2Η), 1,75 -1,64 (m, 2H); LRMS (APCI), m/z 347 (Μ + Η).
Etapa 3: dicloridreto de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (0,035 g, 0,08 mmol) e trietilamina (0,04 ml, 0,25 mmol) em CHCl3 (1,5 ml) foi adicionado ao cloreto de 2-furoíla (0,013 g, 0,1 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 40°C por 16 horas e concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,1 % de TFA como um modificador para dar 22 mg (60 %) do composto do título como um sólido branco. LRMS (APCI), m/z 441 (Μ + H).
Exemplo 87: Trifluoroacetato de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5- ( {[ 1 -(2-tienilcarbonil)-4-piperidinil]metil} óxi)piridina
O composto do título (27 mg, 57 %) foi preparado como um sólido branco a partir do dicloridreto de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (Exemplo 86, Etapa 2, 0,035 g, 0,1 mmol), cloreto de 2-tiofenocarbonila (0,015 g, 0,1 mmol) e trietilamina (0,04 ml, 0,25 mmol) em CHCl3 (1,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 86, Etapa 3. LRMS (APCI), m/z 457 (Μ + H).
Exemplo 88: Trifluoroacetato de 5-({[l-(ciclobutilcarbonil)-4- piperidinil] metil} óxi)-2- [4-(metilsulfonil)fenil]piridina
O O composto do título (25 mg, 55 %) foi preparado como um sólido branco a partir do dicloridreto de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (Exemplo 86, Etapa 2, 0,035 g, 0,1 mmol), cloreto de ciclobutanocarbonila (0,011 g, 0,1 mmol) e trietilamina (0,04 ml, 5 0,25 mmol) em CHCl3 (1,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 86, Etapa 3. LRMS (APCI), m/z 429 (Μ + H).
Exemplo 89: Trifluoroacetato de 5-({[l-(3-metil-2-butenoil)-4- piperidinil] metil} óxi)-2- [4-(metilsulfonil)fenil]piridina
O composto do título (19 mg, 42 %) foi preparado como um 10 sólido branco a partir do dicloridreto 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (Exemplo 86, Etapa 2, 0,035 g, 0,1 mmol), cloreto de 3,3-dimetilacrila (0,011 g, 0,1 mmol) e trietilamina (0,04 ml, 0,25 mmol) em CHCl3 (1,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 86, Etapa 3. LRMS (APCI), m/z 429 (Μ + H).
Exemplo 90: Trifluoroacetato de 5-({[l-(2,2-dimetilbutanoil)-
4-piperidinil]metil}óxi)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina
o
O composto do título (19 mg, 41 %) foi preparado como um sólido branco a partir do dicloridreto de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (Exemplo 86, Etapa 2, 0,035 g, 0,1 mmol), cloreto de 2,2-dimetilbutirila (0,014 g, 0,1 mmol) e trietilamina (0,04 ml, 0,25 mmol) em CHCl3 (1,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 86, Etapa 3. LRMS (APCI), m/z 445 (Μ + H).
Exemplo 91: Trifluoroacetato de N,N-dietil-4-[({6-[4- (metilsulfonil)-fenil]-3-piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxamida
O composto do título (9 mg, 19 %) foi preparado como um
sólido branco a partir do dicloridreto de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (Exemplo 86, Etapa 2, 0,035 g, 0,1 mmol), cloreto de dietilcarbamila (0,014 g, 0,1 mmol) e trietilamina (0,04 ml, 0,25 mmol) em CHCl3 (1,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 86, Etapa 3.
LRMS (APCI), m/z 446 (Μ + H).
Exemplo 92: Trifluoroacetato de 5-({[l-(3,3-dimetilbutanoil)- 4-piperidinil] metil} óxi)-2- [4-(metilsulfonil)fenil]piridina
.0
F
,N„
O
O composto do título (3 mg, 6 %) foi preparado como um sólido branco a partir do dicloridreto de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- 15 piperidimlmetil)óxi]piridina (Exemplo 86, Etapa 2, 0,035 g, 0,1 mmol), cloreto de t-butilacetila (0,014 g, 0,1 mmol) e trietilamina (0,04 ml, 0,25 mmol) em CHCl3 (1,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 86, Etapa 3. LRMS (APCI), m/z 445 (Μ + H).
Exemplo 93: Trifluoroacetato de 5-[({l-[(l,3-dimetil-lH- pirazol-5 -il)-carbonil]-4-piperidinil} metil)óxi]-2- [4-(metilsulfonil)fenil] piridina
O composto do título (15 mg, 31 %) foi preparado como um sólido branco a partir do dicloridreto 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (Exemplo 86, Etapa 2, 0,035 g, 0,1 mmol), cloreto de l,3-dimetilpirazol-5-carbonila (0,016 g, 0,1 mmol) e trietil-amina (0,04 ml, 0,25 mmol) em CHCI3 (1,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 86, Etapa 3. LRMS (APCI), m/z 469 (Μ + H).
Exemplo 94: trifluoroacetato de 5-[({l-[(2,5-dimetil-3- furanil)carbonil]-4-piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina
O composto do título (12 mg, 25 %) foi preparado como um sólido branco a partir do dicloridreto de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (Exemplo 86, Etapa 2, 0,035 g, 0,1 mmol), cloreto de 2,5-dimetil-3-furoila (0,014 g, 0,1 mmol) e trietilamina (0,04 ml,
0,25 mmol) em CHCl3 (1,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 86, Etapa 3. LRMS (APCI), m/z 469 (Μ + H).
Exemplo 95: Trifluoroacetato de 5-({[l-(5-isoxazolilcarbonil)- 4-piperidinil]metil} óxi)-2- [4-(metilsulfonil)fenil]piridina Trietilamina (0,04 ml, 0,25 mmol) foi adicionada a uma solução de dicloridreto de 2-[4~(metilsulfonil)fenil]-5-[(4-piperidinil- metil)óxi]piridina (Exemplo 86, Etapa 2, 0,035 g, 0,1 mmol) em CHCI3 (1,0 ml) e agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. Cloreto de isoxazol-5- carbonila (0,013 g, 0,1 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitado na temperatura ambiente por 16 horas, depois concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,1 % de TFA como um modificador para dar 8 mg (17 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,40 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,31 (d, IH, J = 1,5 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,73 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,30 -7,27 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 4,78 -4,74 (m, IH), 4,26 -4,22 (m, IH), 3,95 (d, 2H, J = 4,9 Hz), 3,24-3,18 (m, IH), 3,07 (s, 3H), 2,91 -2,83 (m, IH), 2,26 -2,14 (m, IH), 2,04 -1,97 (m, 2H), 1,56 -1,43 (m, 2H); LRMS (APCI), m/z 442 (Μ + H).
Exemplo 96: 4-[({6-[4-(l-pirrolidinilcarbonil)fenil]-3- piridinil}óxi)-metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
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O
Etapa 1: 4- {[(6- {4- [(etilóxi)carbonil] fenil} -3 -piridinil)óxi] metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila foi preparado como um sólido branco amarelado a partir de 4-{[(6-bromo-3-piridinil)óxi]metil}-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 81, Etapa
1, 0,13 g, 0,67 mmol), ácido {4-[(etilóxi)carbonil]fenil}borônico (0,30 g, 0,84 mmol), Na2CO3 2 M (10 ml) e Pd(PPh3)4 (0,01 g, 0,01 mmol) em DME (10 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa I. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,39 (d, IH5J = 2,7 Hz), 8,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,72 (d, IHsJ = 8,8 Hz), 7,31 -7,26 (m, IH), 4,94 -4,87 (m, IH),
4,38 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 4,28 -4,16 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,82 -
2,72 (m, 2H), 2,06 -1,94 (m, 1 H), 1,87 -1,80 (m, 4H), 1,39 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 1,23 (d, 6H, J = 6,4 Hz); LRMS (ESI), m/z 427 (Μ + H).
Etapa 2: 4-{[(6-{4-[(etilóxi)carbonil]fenil}-3-piridinil)óxi]-
metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,3 g, 0,70 mmol) foi adicionado a uma solução de NaOH (0,06 g, 1,4 mmol) em etanol (10 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite, neutralizada com HCl INe secada por congelamento para dar o ácido 4-(5-{[(l-{[(l- 10 metiletil)óxi]carbonil}-4-piperidinil)metil]óxi}-2-piridinil)benzóico, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,38 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 8,12 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,01 -7,97 (m, 3H), 7,53 -7,49 (m, IH),
4.77 -4,71 (m, IH), 4,04 -3,94 (m, 4H), 2,07 (bs, 3H), 1,80 -1,72 (m, 2H),
1,19 -1,13 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 399 (Μ + H).
Etapa 3: Ácido 4-(5-{[(l-{[(l-metiletil)óxi]carbonil}-4-
piperidinil)metil]óxi}-2-piridinil)benzóico (0,05 g, 0,13 mmol) foi adicionado a uma solução de pirrolidina (0,01 g, 0,13 mmol) em DMF (2 ml), seguido pela adição de HATU (0,05 g, 0,13 mmol) e diisopropil-etilamina (0,02 g, 0,13 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 10 20 minutos. A reação foi depois purificada pela HPLC preparativa de fase reversa usando o gradiente de CH3CN: H2O (0: 100 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador. O material liofilizado resultante foi convertido para sua base livre pela dissolução do sólido em CH2Cl2, lavando com NaHCO3 saturado aquoso e concentração a vácuo para dar o composto do 25 título (15 mg, 25 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,44 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,27 -7,20 (m, 1 H), 4,95 -4,85 (m, 1 H), 4,29 -4,12 (m, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,68 -3,59 (m, 2H), 3,47 -3,41 (m, 2H),
2.78 -2,72 (m, 2H), 2,04 -1,78 (m, 7H), 1,34 -1,28 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,2 Hz); LRMS (ESI), m/z 452 (Μ + H).
Exemplo 97 de: Trifluoroacetato de 4-[({6-[4-(4- morfolinilcarbonil)-fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1 - metiletila
O composto do título (5 mg, 6 %) foi preparado como uma
película clara a partir do ácido 4-(5-{[(l-{[(l-metiletil)óxi]carbonil}-4- piperidinil)metil]óxi}-2-piridinil)benzóico (Exemplo 96, Etapa 2, 0,05 g, 0,13 mmol), morfolina (0,01 g, 0,13 mmol), HATU (0,05 g, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (0,02 g, 0,13 mmol) em DMF (2 ml) de uma maneira 10 similar ao Exemplo 96, Etapa 3, exceto que nenhuma etapa de base livre foi usada 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,66 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,89 -7,78 (m, 4H), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 4,97 -4,87 (m, IH), 4,28 -4,18 (m, 2H),
4,02 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,85 -3,61 (m, 6H), 3,52 -3,39 (m, 2H), 2,85 -2,71 (m, 2H), 2,11 -2,00 (m, IH), 1,87 -1,80 (m, 2H), 1,39 -1,26 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,2 Hz); LRMS (ESI), m/z 468 (Μ + H).
Exemplo 98: Trifluoroacetato de 4-({[6-(4-{[(2-hidroxietil) amino] -carbonil} fenil)-3 -piridinil] óxi} metil)-1 -piperidinocarboxilato de 1 - metil-etila
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O 1
O composto do título (5 mg, 7 %) foi preparado como uma película clara a partir do ácido 4-(5-{[(!-{[(l-metiletil)óxi]carbonil}-4- piperidinil)metil]óxi}-2-piridinil)benzóico (Exemplo 96, Etapa 2, 0,05 g, 0,13 mmol), 2-aminoetanol (0,01 g, 0,13 mmol), HATU (0,05 g, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (0,02 g, 0,13 mmol) em DMF (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 96, Etapa 3, exceto que nenhuma etapa de base livre foi 5 usada. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,61 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,91 -7,78 (m, 5H), 7,67 -7,60 (m, IH), 7,12 (s, IH), 4,97 -4,86 (m, IH), 4,29 -4,15 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,85 -3,79 (m, 2H), 3,64 -3,57 (m, 2H), 2,83 -
2,72 (m, 2H), 2,09 -2,07 (m, IH), 1,86 1,78 (m, 2H), 1,39 -1,26 (m, 2H), 1,23 (d, 6H, J = 6,2 Hz); LRMS (ESI), m/z 442 (Μ + H).
Exemplo 99: Trifluoroacetato de 4-[({6-[4-({[2-(metilóxi)etil]
amino}-carbonil)fenil]-3-piridinil }óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1- metil-etila
O composto do título (5 mg, 7 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido 4-(5-{[(l-{[(l-metiletil)óxi] carbonil}-4- 15 piperidinil)metil]óxi}-2-piridinil)benzóico (Exemplo 96, Etapa 2, 0,05 g, 0,13 mmol), 2-metoxietilamina (0,01 g, 0,13 mmol), HATU (0,05 g, 0,13 mmol), diisopropiletilamina (0,02 g, 0,13 mmol) em DMF (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 96, Etapa 3, exceto que nenhuma etapa de base livre foi usada. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,63 (d, IH1J = 2,5 Hz), 7,92 -7,86 20 (m, 4H), 7,82 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,64 -7,60 (m, IH), 6,77 -6,72 (m, IH), 4,96 -4,86 (m, IH), 4,28 -4,16 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,70 -3,62 (m, 2H), 3,60 -3,55 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,83 -2,73 (m, 2H), 2,09 -2,07 (m, IH), 1,86 -1,79 (m,<2H), 1,39 -1,26 (m, IH), 1,23 (d, 6H, J = 6,2 Hz); LRMS (ESI), m/z 456 (M + H).
Exemplo 100: 5-[({l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina
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Etapa I: Uma mistura de 2-metilpropanonitrila (100 g, 1,45 mol), cloridreto de hidroxilamina (111 g, 1,59 mol) e NaOH (64 g, 1,59 mol) em EtOH (2 L) e água (500 ml) foi agitada no refluxo durante a noite. A 5 mistura foi evaporada até a secura e extraída com diclorometano. O extrato orgânico foi secado em Na2SO4 e concentrado para produzir a N-hidróxi-2- metilpropanimidamida desejada (50 g, 34 %).
Etapa 2: Uma solução de 4-piperidinometanol (140 g, 1,22 mol) em CH2Cl2 (1 L) foi tratada com um pasta fluida de NaHCO3 (205 g, 10 2,44 mol) em água (1,4 L) a 0°C. A mistura foi agitada a O0C por 15 minutos e depois carregada com uma solução de brometo de cianogênio em CH2Cl2, (1,34 mol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A camada aquosa foi separada e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secados em 15 Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi combinado com outros lotes similarmente fabricados e purificados pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica para dar 300 g de 4-(hidroximetil)-l-piperidino- carbonitrila.
Etapa 3: Uma solução de ZnCl2 I N em Et2O (182 ml, 182 20 mmoles) foi adicionada a uma solução de 4-(hidroximetil)-l-piperidino- carbonitrila (21,3 g, 152 mmoles) e N-hidróxi-2-metilpropanimidamida (18,6 g, 182 mmoles) em EtOAc (50 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi deixada na temperatura ambiente por 30 minutos, decantada e foi tratada com HCl concentrado (45 ml) e etanol 20 ml). A mistura foi aquecida
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N x no refluxo por 2 horas. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo resultante foi carregado com água e o pH foi ajustado a básico com K2CO3. A mistura foi extraída com EtOAc e o material obtido foi combinado com 9 outros lotes similarmente preparados e purificados pela cromatografia em gel 5 de sílica para dar 150 g do {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} metanol.
Etapa 4: Uma solução de {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]-4-piperidinil}metanol (preparado como na Etapa 3, 174 g, 0,77 mol) e trietilamina (140 ml, 1,0 mol) em diclorometano (1 L) a 50C foi tratada com uma solução de cloreto de metanossulfonila (69 ml, 0,89 mol) em diclorometano (150 ml) em um período de 1 hora. A mistura foi agitada a 5°C por 30 minutos e depois foi extinta pela adição de água (400 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos e depois o extrato orgânico foi lavado com água (2 x 400 ml), secado (MgSO4) e concentrado. O resíduo foi tratado com heptano (1 L), agitado por 3 horas e o sólido resultante foi coletado pela filtração (lavagem com heptano) e secado ao ar para produzir metanossulfonato de {1- [3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metila (219,7 g, 94 %) como um sólido branco amarelado. 1RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,21 -4,15 (m, 2H), 4,08 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,04 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,86 (septeto, IH, J = 6,9 Hz), 2,05 -1,93 (m, IH), 1,88 -1,81 (m, 2H), 1,43 -1,31 (m, 2H),
1,26 (d, 6H, J = 6,8 Hz); LRMS (ESI), m/z 304 (Μ + H).
Etapa 5: Uma mistura de 6-bromo-3-piridinol (36 g, 207 mmoles), ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borônico (50 g, 250 mmoles), Na2CO3 2 M (315 ml) e DME (500 ml) foi desgaseificada com N2 por 30 minutos e 25 depois Pd(PPh3)4 (12 g, 10 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80°C por 18 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano (500 ml) e água (500 ml) e agitada por 30 minutos. A reação foi filtrada e os sólidos foram enxaguados com diclorometano e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram extraídos com NaOH I N (2 x 600 ml) e depois esfriados a 50C e o pH foi ajustado até ~8 com HCl 6 N. O precipitado resultante foi coletado pela filtração (lavagem com água) e secado ao ar para produzir um sólido amarelo. Este procedimento foi repetido e os sólidos 5 foram combinados para fornecer (71,2 g, 68 %) do 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-
3-piridinol. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) : δ 10,27 (s, IH), 8,25 (d, IH, J =
2,7 Hz), 8,21 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,00 -7,90 (m, 3H), 7,27 (dd, IHfJa = 8,7 Hz, Jb = 2,8 Hz), 3,21 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 250 (Μ + H).
Etapa 6: Uma mistura de metanossulfonato de {l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metila (82,3 g, 271 mmoles), 6- [4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinol (71,0 g, 285 mmoles), carbonato de potássio em pó (118 g, 855 mmoles) e N,N-dimetilformamida (750 ml) foi mecanicamente agitada e aquecida a 80°C sob nitrogênio por 20 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada (3 L) e deixada repousar por 1 hora. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água (2 x 500 ml) e secado ao ar. O sólido foi absorvido em diclorometano (300 ml) e metanol (500 ml). O diclorometano foi lentamente removido por intermédio de rotovap a 55°C. A solução de metanol foi deixada repousar na temperatura ambiente por 16 horas. O sólido cristalino resultante foi filtrado, enxaguado com metanol frio e secado sob vácuo a 60°C por 18 horas para produzir o produto desejado (105,7 g, 84 %) como um sólido castanho claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,41 (d, IH, J = 2,8 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,74 (d, 1H,J = 8,7 Hz), 7,29 (dd, 1 H, Ja = 8,7 Hz, Jb = 3,0 Hz), 4,24 (d, 2H, J = 13,1 Hz), 3,95 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,17 - 3,04 (m, 5H), 2,94 -2,84 (m, IH), 2,11 (bs, IH), 1,97 (d, 2H, J = 12,6 Hz),
1,54 -1,42 (m, 2H), 1,29 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 457 (Μ + H).
Preparação alternativa: Etapa 1: 2-Bromo-5-[({l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina (220 mg, 29 %) foi preparado como um sólido branco a partir do {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metanol (preparado como no Exemplo 20, Etapas 1 a 3, 348 mg, 2,0 mmoles), 6-bromo-3-piridinol (348 mg, 2,0 mmoles) e Ph3P (629 mg, 2,4 mmoles) em THF (5 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,51 ml, 2,6 mmoles) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,04 (s, 1 H),
7,37 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,08 (d, IH1J = 8,8 Hz), 4,26 -4,16 (m, 2H), 3,85 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,14-3,04 (m, 2H), 2,95 -2,76 (m, IH), 2,11-1,96 (m, IH), 1,98 -1,88 (m, 2H), 1,52 -1,36 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 381/383 (Μ + H).
Etapa 2: 5-[({ l-[3-(l-Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-
piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina (51 mg, 21 %) foi preparado a partir de 2-bromo-5-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil}metil)óxi]piridina (220 mg, 0,52 mmol), ácido [4- (metilsulfonil)fenil]borônico (105 mg, 0,52 mmol), Na2CO3 2 M (5 ml), 15 Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,04 mmol) e DME (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3.
Exemplo 101: Cloridreto de 5-[({l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -2- {4- [(1 -metiletil)sulfonil] fenil} piridina
H-Gi
Wv<
Etapa 1: 6-{4-[(l-Metiletil)sulfonil]fenil}-3-piridinol (0,47 g,
29 %) foi preparado como um sólido castanho a partir do ácido {4-[(l- metiletil)sulfonil]fenil}borônico (1,97 g, 8,62 mmoles), 6-bromo-3-piridinol (1 g, 5,75 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg, 0,28 mmol), Na2CO3 2 M (5 ml) e DME (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. O material foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 0 a 5 % de MeOHZCH2Cl2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,36 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,68 (d, IH5J = 8,8 Hz), 7,30 (dd, 1 H, Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,9 Hz), 3,32 -3,16 (m, IH), 1,30 (d, 6H, 5 J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 276 (Μ -H).
Etapa 2: O composto do título foi preparado a partir de 6-{4- [(l-metiletil)sulfonil]fenil}3-piridinol (470 mg, 1,69 mmol), {l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metanol (preparado como no Exemplo 20, Etapa 3, 571 mg, 2,54 mmoles) e Ph3P (666 mg, 2,54 mmoles) 10 em THF (10 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,5 ml, 2,54 mmoles) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador e o sólido resultante foi absorvido em CH2Cl2 e liberado da base com Na2CO3 15 saturado. O sólido resultante foi absorvido em CH2Cl2, tratado com HCl 4 N em dioxano (0,31 ml) e deixado repousar na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi concentrada para dar o composto do título (0,67 g, 76 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,49 (d, IH, J =
2,8 Hz), 8,21 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,90 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,63 (d, IH, J = 8,8 Hz), 4,32 -4,22 (m, 2H), 4,02 (d, 2H, J = 6,2 Hz),
3,27 -3,19 (m, IH), 3,18 -3,08 (m, 2H), 2,96 -2,85 (m, IH), 2,20 -2,09 (m, IH), 2,04 -1,90 (m, 2H), 1,58 -1,43 (m, 2H), 1,33 -1,27 (m, 12H); LRMS (ESI), m/z 485 (Μ + H).
Exemplo 102: Trifluoroacetato de 4-{[(6-{4-[(l- metiletil)sulfonil]fenil}-3-piridinil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1- metiletila O composto do título (40 mg, 19 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 6-{4-[(l-metiletil)sulfonil]fenil}-3-piridinol (a partir de 0,2 g adicional do material impuro obtido do Exemplo 101, Etapa 1, que foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador, 100 mg, 0,36 mmol), 4-(hidroximetil)-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 1, 109 mg, 0,54 mmol) e Ph3P (141 mg, 0,54 mmol) em THP (2 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,106 ml, 0,54 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2 e purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,40 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 8,11 (d, 2H, J = 8,8 Fiz), 7,94 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,73 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,29 (dd, 1 H, Ja = 8,8 Hz, Jb = 3,1 Hz), 4,97 -4,85 (m, IH), 4,22 (bs, 2H), 3,91 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,27-3,15 (m, IH), 2,84 -2,74 (m, 2H), 2,08 -1,98 (m, 1 H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,77 (bs, 2H), 1,31 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,25 (d, 6H, J = 6,2 Hz); LRMS (ESI), m/z 461 (Μ + H).
Exemplo 103: 4-({[2-(metóxi)-4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil]óxi}metil)-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila Etapa 1: 4’-(Metilsulfonil)-2,4-bifenildiol (500 mg, 36 %) foi preparado como um óleo claro a partir do ácido [4- (metilsulfonil)fenil]borônico (1,06 g, 5,29 mmoles), 4-bromo-l,3-benzenodiol (1 g, 5,29 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0,14 mmol), Na2CO3 2 M (5 ml) e DME (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dé) δ 9,68 (s, IH), 9,52 (s, IH), 7,88 -7,80 (m, 2H), 7,75 -7,69 (m, 2H), 7,13 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,41 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 6,32 (dd, I H, Ja = 8,4 Hz, Jb = 2,4 Hz), 3,31 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 263 (Μ -H).
Etapa 2: 4-({[2-Hidróxi-4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi} metil)-l -piperidinocarboxilato (90 mg, 11 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 4,-(metilsulfonil)-2,4-bifenildiol (500 mg, 1,89 mmol), 4- (hidroximetil)-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 1, 380 mg, 1,89 mmol) e Ph3P (595 mg, 2,27 mmoles) em THF (10 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,484 ml, 2,46 mmoles) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,90 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,16 (d, IH, J =
8,1 Hz), 6,56 -6,51 (m, 2H), 4,95 -4,86 (m, IH), 4,15 (bs, 3H), 3,77 (bs, 2H),
3,09 (s, 3H), 2,79 -2,69 (m, 2H), 1,97 -1,87 (m, IH), 1,76 -1,66 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,2 Hz), 1,21 -1,14 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 446 (Μ -H).
Etapa 3: NaH (dispersão a 60 % de óleo mineral, 12 mg, 0,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-({[2-hidróxi-4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil]óxi}metil)-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (65 mg, 0,15 mmol) em THF (2 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi carregada com l-cloro-2-(metilóxi)etano (0,014 ml, 0,15 mmol) e foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, depois no refluxo por 4 horas. A reação não pareceu prosseguir; portanto, iodometano (0,014 ml, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida no refluxo durante a noite. A mistura foi extinta com MeOH e concentrada. O produto bruto foi absorvido em MeOH, filtrado e o filtrado foi concentrado e purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 39 mg (56 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,6 5 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,59 (dd, 1 H, Ja = 8,4 Hz, Jb = 2,4 Hz), 6,53 (d, IH, J = 2,4 Hz), 4,96 -4,83 (m, IH), 4,20 -4,10 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,84 -
3,76 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,78 -2,68 (m, 2H), 1,97 -1,87 (m, IH), 1,76 -1,66 (m, 2H), 1,27 -1,11 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 462 (Μ + H).
Exemplo 104: N-(2-Hidroxietil)-4’-[({l-[3-(l-metiletil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-4-bifenilsulfonamida
O composto do título (4 mg, 2 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido (4-{[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}fenil)- borônico (98 mg, 0,4 mmol), 4-{[(4-bromofenil)óxi]metil}-l-[3-(l-metiletil)-
1.2.4-oxadiazol-5-il]piperidina (preparado como no Exemplo 24, Etapa 1, 152 mg, 0,4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0,14 mmol), Na2CO3 2 M (2 ml) e
DME (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,68 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,84 (t, IH, J = 6,1 Hz), 4,26 -4,16 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,76 -3,70 (m, 2H), 3,20 -3,07 (m, 4H), 20 2,98 -2,85 (m, IH), 2,38 -2,18 (m, IH), 2,10 -2,04 (m, IH), 2,03 -1,93 (m, 2H), 1,57 -1,40 (m, 2H), 1,29 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 501 (M + H).
Exemplo 105: N-(2-Hidroxietil)-4-{5-[({l-[3-(l-metiletil)-
1.2.4-oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -2-piridinil} benzenossulfonamida
Etapa 1: 2-Bromo-5-[({ 1 -[3-(l -metiletil)-l ,2,4-oxadiazol-5-il]-
4-piperidinil}metil)óxi]piridina (1 g, 60 %) foi preparada a partir de {l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metanol (preparado como no 5 Exemplo 20, Etapa 3, 1 g, 4,4 mmoles), 6-bromo-3-piridinol (522 mg, 3 mmoles), Ph3P (1,15 g, 4,4 mmoles), azodicarboxilato de diisopropila (0,866 ml, 4,4 mmoles), azodicarboxilato de diisopropila (0,866 ml, 4,4 mmoles) e THF (15 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2 e purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (30: 10 70 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,04 (d, IH, J = 3,1 Hz), 7,37 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,08 (dd, 1 H, Ja = 8,7 Hz, Jb = 3,2 Hz), 4,22 (d, 2H, J = 13,1 Hz), 3,85 (d, 2H, J = 6,3 Hz),
3,09 (m, 2H), 2,89 (m, IH), 2,13-1,99 (m, 1 H), 1,93 (d, 2H, J = 12,4 Hz),
1,54 -1,35 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 381/383 (M + H).
Etapa 2: O composto do título (30 mg, 15 %) foi preparado como um sólido branco amarelado a partir do ácido (4-{[(2-hidroxietil)- amino]sulfonil}fenil)borônico (98 mg, 0,4 mmol), 2-bromo-5-[({l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina (153 mg, 0,4 20 mmol), Pd(PPh3)4(100 mg, 0,14 mmol), Na2CO3 2 M (2 ml) e DME (4 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ
8,39 (s, 1 H), 8,07 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,72 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,30 (d, IH, J = 6,5 Hz), 5,07 (t, IH, J = 5,8 Hz), 4,28 -4,18 (m, 2H), 3,94 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,73 -3,65 (m, 2H), 3,17-3,04 (m, 4H), 2,96 - 2,80 (m, I Η), 2,06 -1,92 (m, 3Η), 1,571,40 (m, 2Η), 1,28 (d, 6Η, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 502 (Μ + H).
Exemplo 106: Trifluoroacetato de 2,5-difluoro-N-(2- hidroxietil)-4 ’-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil}
metil)óxi]-4-bifenil-sulfonamida
Etapa I: Uma solução de cloreto de 4-bromo-2,5-difluoro- benzenossulfonila (1,17 g, 4 mmoles) em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionada a uma solução de 2-aminoetanol (0,36 ml, 6 mmoles) e trietilamina (1,67 ml, 12 mmoles) em CH2Cl2 (12 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada 10 na temperatura ambiente por 1 hora e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2 para dar 884 mg (70 %) de 4-bromo-2,5-difluoro-N-(2- hidroxietil)benzenossulfonamida como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,67 (dd, IH, Ja = 7,2 Hz, Jb = 6,0 Hz), 7,47 (dd, IH, Ja = 8,7 15 Hz, Jb = 5,1 Hz), 5,39 -5,14 (m, IH), 3,78 -3,64 (m, 2H), 3,26 -3,10 (m, 2H),
1,73 (bs, IH); LRMS (ESI), m/z 314/316 (Μ -H).
Etapa 2: n-Butillítio (2,5 M em hexanos, 0,56 ml, 1,4 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução de 4-{[(4-bromofenil)óxi]metil}-l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]piperidina (preparado como no Exemplo 24, 20 Etapa 1, 380 mg, I mmol) em THF (5 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a - 78°C por 2 horas e foi depois carregada com uma solução esfriada (-78°C) de borato de triisopropila (0,46 ml, 2 mmoles) em THF (3 ml) a -78°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi carregado com HCl I N (20 ml) e agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi depois extraída com Et2O e os extratos orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela 5 cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 7 % de MeOHZCH2Cl2 para dar 120 mg (35 %) do ácido {4-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]fenil}borônico como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 2H), 7,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,86 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,04 -3,92 (m, 2H), 3,85 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,15 -3,05 (m, 10 2H), 2,84 -2,73 (m, IH), 2,04 -1,94 (m, IH), 1,88 -1,78 (m, 2H), 1,37 -1,22 (m, 2H), 1,16 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), mZz 346 (Μ + H).
Etapa 3: O composto do título (20 mg, 19 %) foi preparado como um sólido amarelo a partir do ácido {4-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]fenil}borônico (55 mg, 0,16 mmol), 4- 15 bromo-2,5-difluoro-N-(2-hidroxietil)benzenossulfonamida (50 mg, 0,16 mmol), Pd(PPh3)4 (50 mg, 0,023 mmol), Na2CO3 2 M (I ml) e DME (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 1 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,66 (dd, 1 H, Ja = 9,4 Hz, Jb = 5,9 Hz), 7,52 -7,46 (m, 2H), 7,33 -7,24 (m, 1 H), 6,98 (d, 2H, 20 J = 8,8 Hz), 5,20 (t, IH, J = 6,1 Hz), 4,28 -4,16 (m, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,80 -3,74 (m, 2H), 3,26-3,18 (m, 2H), 3,19-3,07 (m, 2H), 2,98 -2,84 (m, IH), 2,11 (bs, 2H), 2,02 -1,92 (m, 2H), 1,54 -1,40 (m, 2H), 1,29 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), mZz 537 (Μ + H).
Exemplo 107: Trifluoroacetato de 5-[({l-[5-(l-metiletil)-l,2,4-
oxadiazol-3 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -2- [4-(metilsulfonil)fenil]piridina
o
HOjVp
F ' Etapa 1: N-Hidróxi-4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboximidamida (35 mg, 29 %) foi preparado a partir do dicloridreto de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- piperidinilmetil)óxi]piridina (preparado como no Exemplo 86, Etapa 2, 113 5 mg, 0,3 mmol, teor de HCl indeterminado) na maneira similar ao Exemplo 40, Etapas Iel1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 10,51 (s, IH), 9,87 (s, IH),
8,40 (d, IH, J = 3,1 Hz), 8,29 -8,20 (m, 2H), 8,09 -7,91 (m, 4H), 7,51 (dd, 1
H, Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,9 Hz), 3,99 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,83 -3,71 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,10 -2,94 (m, 2H), 2,12 -2,02 (m, IH), 1,87 -1,74 (m, 2H), 1,37 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 403 (Μ -H).
Etapa 2: Uma mistura de ácido 2-metilpropanóico (0,008 ml,
0,09 mmol), TBTU (29 mg, 0,09 mmol), HOBt (2,7 mg, 0,02 mmol) e N-etil- N-(l-metiletil)-2-propanamina (0,078 ml, 0,45 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 5 minutos. A mistura foi carregada com N-hidróxi-4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi)-metil]- 1-piperidino- carboximidamida (35 mg, 0,09 mmol) e agitada na temperatura ambiente por
1 hora, depois a IlO0C por 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada e o produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (0,5: 99,5 a 90: 10) com 20 0,05 % de TFA como um modificador para dar 6 mg (12 %) do composto do título como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,49 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 8,12 -7,98 (m, 4H), 7,75 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,40 (dd, 1 H, Ja =
8,6 Hz, Jb = 2,4 Hz), 4,13 -4,03 (m, 2H), 3,95 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,08 (s, 3H), 3,00 -2,88 (m, 2H), 2,15 (bs, 2H), 1,98 -1,86 (m, 2H), 1,54 -1,38 (m, 2H), 1,36 -1,30 (m, 6H); LRMS (ESI), m/z 457 (Μ + H).
Exemplo 108: {2-[({4’-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol5- il] -4-piperidinil} metil)óxi] -4-bifenilil} sulfonil)amino] etil} carbamato de 1,1- dimetiletila t
^nTnK
0~Ν λ
Etapa 1: Cloreto de 4-Bromobenzenossulfonila (256 mg, 1 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução de (2-aminoetil)carbamato de 1,1-dimetiletila (197 mg, 1 mmol) e trietilamina (0,42 ml, 3 mmoles) em CH2Cl2 (5 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura 5 ambiente durante a noite. A mistura foi depois concentrada e o produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 5 % de MeOHZCH2Cl2 para dar 362 mg (96 %) de (2-{[(4- bromofenil)sulfonil]amino}etil)carbamato de 1,1-dimetiletila como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,75 -7,68 (m, 2H), 7,67 -7,61 (m, 10 2H), 5,28 (bs, 1 H), 4,78 (bs, 1 H), 3,26 -3,20 (m, 2H), 3,11 -3,03 (m, 2H), 1,43 (s, 9H); LRMS (ESI), mZz 379Z381 (Μ + H).
Etapa 2: (2-{[(4,-hidróxi-4-bifenilil)sulfonil]amino}etil)- carbamato de 1,1-dimetiletila (246 mg, 65 %) foi preparado como um sólido branco amarelado a partir do ácido (4-hidroxifenil)borônico (132 mg, 0,96 15 mmol), (2-{[(4-bromofenil)sulfonil]amino}etil)carbamato de 1,1-dimetiletila (362 mg, 0,96 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0,14 mmol), Na2CO3 2 M (2 ml) e DME (4 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3 e trabalhado de uma maneira similar ao Exemplo 9, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,70 (s, IH), 7,75 (s, 4H), 7,61 (t, IH, J = 5,9 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 8,6 20 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,76 (t, 1 H, J = 5,6 Hz), 2,97 -2,89 (m, 2H),
2,76 -2,68 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); LRMS (ESI), mZz 391 (Μ -H).
Etapa 3: O composto do título (169 mg, 45 %) foi preparado como um sólido branco a partir do (2-{[(4’-hidróxi-4-bifenilil)sulfonil]- amino}etil)carbamato de 1,1-dimetiletila (246 mg, 0,63 mmol), {l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metanol (preparado como no Exemplo 20, Etapa 3, 214 mg, 0,95 mmol) e Ph3P (249 mg, 0,95 mmol) em THF (5 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,187 ml, 0,95 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2, 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 7,84 -7,72 (m, 4H), 7,70 -7,60 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,76 (t, 1 H, J = 5,4 Hz), 4,03 -3,91 (m, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,15 -
3,05 (m, 2H), 2,98 -2,88 (m, 2H), 2,83 -2,67 (m, 3H), 2,06 -1,94 (m, IH),
1,89 -1,79 (m, 2H), 1,38 -1,24 (m, 11H), 1,14 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 600 (Μ + H).
Exemplo 109: Trifluoroacetato de 4’-[({l-[3-(l-metiletil)- l,2,4-oxa-diazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-4- bifenil-sulfonamida
O
HO'
O composto do título (146 mg, 21 %) foi preparado a partir de 2-(4-morfolinil)etilamina (0,13 ml, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 108, Etapas 1 a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,86 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,02 (bs, IH), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,26 -4,14 (m, 2H), 4,04 -3,94 (m, 4H), 3,87 (d, 2H, J =
6,2 Hz), 3,67 -3,57 (m, 2H), 3,45 -3,35 (m, 2H), 3,30 -3,22 (m, 2H), 3,17 -
3,05 (m, 2H), 3,02 -2,82 (m, 3H), 2,12 -2,02 (m, IH), 2,00 -1,90 (m, 2H),
1,52 -1,39 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 570 (Μ + H). Exemplo 110: Trifluoroacetato de N-[2-(dimetilamino)etil]-4’-
[( {1 - [3 -(1 -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi]-4-bifenil- sulfonamida 10
15 ,N.
O composto do título (116 mg, 18 %) foi preparado a partir de N,N-dimetil-l,2-etanodiamina (0,11 ml, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 108, Etapas 1 a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,87 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,16 (bs, IH), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,26 -4,14 (m, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,40 -3,25 (m, 4H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,89 (m, IH), 2,12 -2,01 (m, IH),
2,00 -1,90 (m, 2H), 1,53 -1,39 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 528 (M + H).
Exemplo 111: Trifluoroacetato de 4’-[({l-[3-(l-metiletil)-
l,2,4-oxa-diazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-N-[2-(l-piperidinil)etil]-4- bifenil-sulfonamida
O
HO'
TV<
O-N λ
20
O composto do título (68 mg, 10%) foi preparado a partir de
2-(l-piperidinil)etilamina (0,143 ml, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 108, Etapas 1 a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,86 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,06 (bs, IH), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,25 -4,15 (m, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,75 -3,65 (m, 2H), 3,40 -3,33 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 2H), 3,17-3,05 (m, 2H), 2,94 - 2,85 (m, IH), 2,80 -2,65 (m, 2H), 2,12 -2,01 (m, IH), 2,00 -1,80 (m, 7H),
1,54 -1,37 (m, 3H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 568 (Μ + H).
Exemplo 112 Trifluoroacetato de: N-(2-aminoetil)-4’-[({l-[3- (1 -metil-etil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] -4-piperidinil} metil)óxi] -4- bifenilsulfonamida
H2N
F
O
Uma mistura de {2-[({4’-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxa-
diazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -4-bifenilillsulfonil)amino] etil} - 5 carbamato de 1,1-dimetiletila (Exemplo 108, 160 mg, 0,27 mmol) e TFA (0,3 ml) em CH2Cl2 (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora. O produto bruto foi concentrado e purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (0,5: 99,5 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 123 mg (91 %) do composto do título 10 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,09 (bs, 2H), 7,86
(ESI), m/z 500 (Μ + H).
Exemplo 113: 4’-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil}metil)óxi]-N-[2-(metóxi)etil]-4-bifenilsulfonamida
O composto do título (124 mg, 24 %) foi preparado a partir de
2-(metóxi)etilamina (0,087 ml, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo
(d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,33 (bs, 1 H), 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,24 -4,14 (m, 2H), 3,84 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,27 (bs, 4H), 3,14-3,04 (m, 2H), 2,94 -2,81 (m, 1 H), 2,10 -2,00 (m, IH), 1,98 -1,88 (m, 2H), 1,51 -1,37 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS 108, Etapas I a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
4,83 (t, IH, J = 6,0 Hz), 4,25 -4,15 (m, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,45 -
3,37 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,17-3,04 (m, 4H), 2,93 -2,81 (m, IH), 2,12 -2,01 (m, IH), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,53 -1,38 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 515 (Μ + H).
Exemplo 114: (±)-4’-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il] -4-piperidinil} metil)óxi] -N- [ 1 -metil-2-(metóxi)etil] -4-bifenilsulfonamida
«Ti
ΤΉ
Ο-n
O composto do título (149 mg, 28 %) foi preparado a partir de (±)-l-(metóxi)-2-propilamina (0,105 ml, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 108, Etapas 1 a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,88 (d, 2H, J =
8,6 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,84 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,24 -4,14 (m, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,2 Hz),
3,52 -3,41 (m, IH), 3,22-3,18 (m, 5H), 3,16-3,04 (m, 2H), 2,93 -2,83 (m, IH), 2,12 -2,01 (m, IH), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,53 -1,38 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,11 (d, 3H, J = 6,8 Hz); LRMS (ESI), m/z 529 (Μ + H).
Exemplo 115: Trifluoroacetato de N-Metil-4’-[({l-[3-(l- metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil} metil)óxi] -N- [2-(4- morfolinil)etil]-4-bifenilsulfonamida
o
"N Iodometano (0,004 ml, 0,07 mmol) foi adicionado a uma solução de trifluoroacetato de 4’-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} metil)óxi] -N- [2-(4-morfolinil)etil] -4-bifenilsulfonamida (Exemplo
109, 46 mg, 0,07 mmol) e KOH (12 mg, 0,21 mmol) em EtOH (1 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregada com iodometano adicional (0,006 ml, 0,11 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregada com iodometano adicional (0,006 ml, 0,11 mmol) e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com MeOH e concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (0,5: 99,5 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 19 mg (39 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,80 -7,75 (m, 2H), 7,71 -7,66 (m, 2H), 7,52 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,25 - 4,15 (m, 2H), 4,07 -3,83 (m, 6H), 3,78 -3,55 (m, 3H), 3,51 -3,32 (m, 4H),
3,17 -2,97 (m, 3H), 2,95 -2,85 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 2,14 -2,02 (m, 1 H), 2,01 -1,91 (m, 2H), 1,54 -1,39 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 584 (Μ + H).
Exemplo 116: Trifluoroacetato de 4’-[({l-[3-(l-metiletil)- l,2,4-oxa-diazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-N43-(4-morfolinil)propil]-4- bifenil-sulfonamida
O composto do título (87 mg, 12 %) foi preparado a partir de
3-(4-morfolinil)-l-propilamina (0,146 ml, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 108, Etapas 1 a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,19 (bs, IH), 4,24 -4,14 (m, 2H), 4,03 -3,79 (m, 6H), 3,60 -3,50 (m, 2H), 3,29 -3,19 (m, 2H), 3,18 -3,08 (m, 2H), 3,03 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,96 -
2,81 (m, 3H), 2,13 -1,85 (m, 5H), 1,55 -1,37 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 584 (Μ + H).
Exemplo 117: 4’-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} metil)óxi] -N- [3 -(2-oxo-1 -pirrolidinil)propil] -4-bifenil- sulfonamida
Q
χν<
O composto do título (116 mg, 20 %) foi preparado a partir de l-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona (142 mg, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 108, Etapas 1 a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,88 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (d, 2H, J =
8,8 Hz), 5,94 (t, IH, J = 6,6 Hz), 4,27 -4,17 (m, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,4 Hz),
3,40 -3,26 (m, 4H), 3,16 -3,04 (m, 2H), 2,95 -2,82 (m, 3H), 2,32 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 2,14 -2,02 (m, IH), 2,00 -1,89 (m, 4H), 1,77 -1,63 (m, 2H), 1,54 -
1,36 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 582 (Μ + H).
Exemplo 118: Trifluoroacetato de 4’-[({l-[3-(l-metiletil)-
1,2,4-oxa-diazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -N- [2-(4-piridinil)etil] -A- bifenil-sulfonamida
HO O composto do título (82 mg, 12 %) foi preparado a partir de
2-(4-piridinil)etilamina (122 mg, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 108, Etapas 1 a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,84 (d, 2H, J =
8,2 Hz), 7,69 -7,60 (m, 5H), 7,53 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,97 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,46 (bs, IH), 4,25 -4,15 (m, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,37 (bs, 2H), 3,17 -3,04 (m, 5H), 2,93 -2,80 (m, IH), 2,14 -2,01 (m, IH), 2,00 -1,90 (m, 2H),
1,54 -1,37 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 562 (Μ + H).
Exemplo 119: 4’-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} metil)óxi] -N- [3 -(metóxi)propil] -4-bifenilsulfonamida
O composto do título (200 mg, 38 %) foi preparado a partir de
3-(metóxi)-l-propilamina (89 mg, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 108, Etapas 1 a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,87 (d, 2H, J =
8,6 Hz), 7,65 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,08 (t, IH, J = 5,8 Hz), 4,28 -4,18 (m, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,44 -3,36 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,17 -3,04 (m, 4H), 2,95 -2,82 (m, IH), 2,14 -2,00 (m, IH), 2,01 -1,91 (m, 2H), 1,75 -1,67 (m, 2H), 1,55 -1,40 (m, 2H),
1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 529 (Μ + H).
Exemplo 120: 4-({[6-(4-{[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}fenil)-
3-piridinil] óxi}metil)-l -piperidinocarboxilato de 1-metiletila
O composto do título (70 mg, 27 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido (4-{[(2-hidroxietil)amino]sulfonil}fenil)- borônico (130 mg, 0,55 mmol), 4-{[(6-bromo-3-piridinil)óxi]metil}-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 81, Etapa
1, 197 mg, 0,55 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0,14 mmol), Na2CO3 2 M (2 ml) e DME (4 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,36 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,69 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,26 (dd, IHjJa= 8,8 Hz, Jb =
2,9 Hz), 5,11 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 4,96 -4,83 (m, 1 H), 4,20 (bs, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,70 -3,61 (m, 2H), 3,13 -2,99 (m, 2H), 2,83 -2,70 (m, 2H), 2,07 -1,92 (m, IH), 1,89 -1,79 (m, 2H), 1,70 (bs, IH), 1,37 -1,17 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 478 (Μ + H).
Exemplo 121: Trifluoroacetato de 4-[({6-[4-({[2-(metóxi)etil] amino } -sulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1 - metil-etila
O '
Etapa 1: 4-Bromo-N-[2-(metóxi)etil]benzenossulfonamida
(512 mg, 87 %) foi preparado como um sólido branco a partir do cloreto de 4- bromobenzenossulfonila (511 mg, 2 mmoles), 2-(metóxi)etilamina (0,174 ml,
2 mmoles) e trietilamina (0,836 ml, 6 mmoles) em CH2Cl2 (10 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 108, Etapa I. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,77 -7,67 (m, 2H), 7,66 -7,59 (m, 2H), 4,86 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 3,45 -3,34 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,14 -3,04 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 294/296 (M + H).
Etapa 2: n-Butillítio (2,5 M em hexanos, 8,36 ml, 20,89 mmoles) foi adicionado às gotas a uma solução de 4-bromo-N-[2- (metóxi)etil]benzenossulfonamida (0,5 g, 1,72 mmoles) e borato de triisopropila (4,8 ml, 20,89 mmoles) em THF (15 ml) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 3 horas e deixada aquecer até a temperatura ambiente, agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com 5 água (5 ml) e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 30 % de NH3 2 M em MeOH/CH2Cl2 para dar 400 mg (89 %) do ácido [4-({ [2- (metóxi)etil]amino}sulfonil)fenil]borônico como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) : δ 8,06 -7,28 (m, 4H), 3,25-3,19 (m, 2H), 3,16-3,06 10 (m, 3H), 2,88 -2,74 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 258 (Μ -H).
Etapa 3: O composto do título (138 mg, 30 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido [4-({[2-(metóxi)etil]- amino}sulfonil)fenil]borônico (200 mg, 0,77 mmol), 4-{[(6-bromo-3- piridinil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 81, Etapa 1, 15 276 mg, 0,77 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (100 mg, 0,14 mmol), Na2CO3 2 M (2 ml) e DME (4 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,49 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,73 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,40 (dd, 1 H, Ja = 8,7 Hz, Jb = 2,8 Hz), 4,96 -
4,84 (m, 2H), 4,21 (bs, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,41 -3,34 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,19 -3,09 (m, 2H), 2,84 -2,72 (m, 2H), 2,10 -1,92 (m, IH), 1,88 -1,78 (m, 2H), 1,39 -1,17 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 492 (M + H).
Exemplo 122: Trifluoroacetato de 4-[({6-[2-fluoro-4-({[2- (metóxi)etil] -amino} sulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila
o O composto do título (78 mg, 6 %) foi preparado a partir do cloreto de 4-bromo-3-fluorobenzenossulfonila (0,296 ml, 2 mmoles) e 2- (metóxi)etilamina (0,174 ml, 2 mmoles) de uma maneira similar ao Exemplo 121, Etapas 1 a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,45 (d, IH, J = 2,8 Hz), 8,10 -8,00 (m, IH), 7,77 (dd, IH, Ja = 8,9 Hz, Jb = 1,9 Hz), 7,70 (dd, IH, Ja =
8,2 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,64 (dd, IH, Ja = 10,4 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,32 (dd, IH, Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,9 Hz), 5,10 (t, IH, J = 5,8 Hz), 4,96 -4,82 (m, IH), 4,20 (bs, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,43 -3,35 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,19-3,09 (m, 2H), 2,82 -2,72 (m, 2H), 2,07 -1,93 (m, IH), 1,88 -1,78 (m, 2H), 1,39 -1,16 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 510 (Μ + H).
Exemplo 123: 2-Fluoro-4’-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -N- [2-(metóxi)etil] -A- bifenilsulfonamida
ϊΜ
0~N
O composto do título (11 mg, 2 %) foi preparado a partir do 15 cloreto de 4-bromo-3-fluorobenzenossulfonila (0,148 ml, 1 mmol) e 2- (metóxi)etilamina (0,087 ml, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 108, Etapas 1 a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,63 -7,49 (m, 3H), 7,44 (dd, 2H, Ja = 8,6 Hz, Jb = 1,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,19 -4,09 (m, 2H), 3,50 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,31 (t, 2H, J = 5,4 Hz), 3,26 (s, 3H), 3,10 -3,00 20 (m, 4H), 2,96 -2,83 (m, IH), 2,03 -1,90 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,34 -
1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 533 (Μ + H).
Exemplo 124: 2,5-Difluoro-4’-[({ l-[3-(l-metiletil)-1,2,4- oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -N- [2-(metóxi)etil] -A- bifenilsulfonamida O composto do título (60 mg, 11%) foi preparado a partir de cloreto de 4-bromo-2,5-difluorobenzeno sulfonila (292 mg, 1 mmol) e 2- (metóxi)etilamina (0,087 ml, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 108, Etapas 1 a 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,63 (dd, IH, Ja = 9,6 Hz, Jb = 5,8 Hz), 7,46 -7,38 (m, 2H), 7,26 -7,19 (m, IH), 6,92 (d, 2H, J = 8,8 Hz),
4,20 -4,10 (m, 2H), 3,47 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,40 (t, 2H, J = 5,1 Hz), 3,25 -
3,18 (m, 5H), 3,10 -2,98 (m, 2H), 2,96 -2,84 (m, IH), 2,03 -1,89 (m, IH), 1,88 -1,78 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 551 (Μ + H).
Exemplo 125: 2-Fluoro-N-(2-hidroxietil)-4’-[({l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-4-bifenilsulfonamida
Wvx
O-N X
O composto do título (25 mg, 5 %) foi preparado a partir do cloreto de 4-bromo-3-fluorobenzenossulfonila (0,148 ml, 1 mmol) e 2- aminoetanol (0,06 ml, 1 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 106, Etapas 1 -3. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,70 -7,59 (m, 2H), 7,57 -7,51 (m, 1 H), 7,48 (dd, 2H, Ja = 8,7 Hz, Jb = 1,6 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz),
5,04 (t, IH, J = 5,0 Hz), 4,24 -4,14 (m, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,77 -
3,70 (m, 2H), 3,44 -3,36 (m, IH), 3,20 -3,07 (m, 4H), 2,96 -2,84 (m, IH), 2,14 -2,01 (m, IH), 2,01 -1,91 (m, 2H), 1,53 -1,39 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J =
7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 519 (Μ + H).
Exemplo 126: 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridazinil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
η I
-V0'
o
Etapa I: Uma solução de N-Boc-4-piperidinometanol (1,0 g,
4,50 mmoles) foi adicionada às gotas a uma suspensão de NaH (60 % de óleo mineral, 0,27 g, 6,76 mmoles) em DMSO (2 ml). A mistura foi agitada na 5 temperatura ambiente por 1 hora, depois de 30 minutos a 50°C. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e uma solução de 3,6-dicloropiridazina (0,73 g, 4,73 mmoles) em DMSO (4 ml) foi adicionado às gotas, e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, vertida em água, depois extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada em 10 Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um óleo marrom avermelhado escuro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica ISCO eluído com um gradiente de EtOAc: hexano (0 a 30 %) para dar 0,85 g (56 %) de a 4-{[(6-cloro-3- piridazinil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletil como um 15 sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,36 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,94 (d, 1 H, J = 9,1 Hz), 4,34 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,20 -4,10 (m, 2H), 2,80 -2,65 (m, 2H), 2,10 -1,95 (m, 1 H), 1,85 -1,70 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 328 (Μ + H).
Etapa 2: O composto do título (0,22 g, 40 %) foi preparado 20 como um sólido branco a partir do ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borônico (0,30 g, 1,46 mmoles), 4-{[(6-cloro-3-piridazinil)óxi]metil}-l-piperidino - carboxilato de 1,1-dimetiletila (0,40 g, 1,22 mmol), Na2CO3 2 M (7 ml) e Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,01 mmol) em DME (7 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa I. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,25 (d, 2H, J = 8,3 25 Hz), 8,16 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 8,09 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,30 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,42 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 4,15 -4,05 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,90 -2,75 (m, 2H), 2,20 -2,05 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,25 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 448 (Μ + H).
Exemplo 127: 4-[({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-
pirimidinil} óxi)metil]-1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
^nYcV
O 1
Etapa I: Uma solução de N-Boc-4-piperidinometanol (1,0 g,
4,50 mmoles) em DMSO (2 ml) foi adicionada às gotas a uma suspensão de NaH (60 % de óleo mineral, 0,27 g, 6,76 mmoles) em DMSO (4 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, depois de 30 minutos a 50°C. Esfriada até a temperatura ambiente, uma solução de 5-bromo-2- iodopirimidina (1,38 g, 4,73 mmoles) em DMSO (4 ml) foi adicionada às gotas e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois aquecida a IOO0C por 5 horas. Esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água, extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi lavado com água e salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um óleo marrom escuro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna de gel de sílica ISCO eluída com um gradiente de EtOAc: hexano (hexano a 15 % de EtOAc) para dar 0,455 g (28 %) de 4-{[(5-bromo-2-pirimidinil)óxi]metil}-l- piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,51 (s, 2H), 4,20 -4,10 (m, 4H), 2,80 -2,65 (m, 2H),
2,05 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,75 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 372/374 (Μ + H).
Etapa 2: O composto do título (0,51 g, 94 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borônico (0,30 g, 1,45 mmol), 4-{[(5-bromo-2-pirimidinil)óxi]metil}-l-piperidino - carboxilato de 1,1-dimetiletila (0,45 g, 1,21 mmol), Na2CO3 2 M (7 ml) e Pd(PPh3)4 (15 mg, 0,013 mmoles) em DME (7 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa I. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,92 (s, 2H), 8,06 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,33 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 4,20 -4,10 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,90 -2,70 (m, 2H), 2,15 -2,00 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,35 -1,25 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 448 (Μ + H).
Exemplo 128: 4-[({2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-
pirimidinil} óxi)metil]-1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila
yV
η I
O
,0,
O
Etapa 1: 4-({[2-(4-bromofenil)-5-pirimidinil]óxi}metil)-l-
piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila foi preparado (0,387 g, 76 %) como um sólido branco a partir de 2-(4-bromofenil)-pirimidina-5-ol (0,30 g, 1,19 mmol), N-Boc-4-piperidinometanol (0,27 g, 1,19 mmol) e Ph3P (0,32 g, 1,19 mmol) em THF (8 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (0,26 g, 15 94 %, 1,19 mmol) em THF (3 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 1, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,44 (s, 2H), 8,22 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,59 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,25 -4,10 (m, 2H), 3,94 (d, 2H, J = 6,1 Hz),
2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 448/450 (Μ + H).
Etapa 2: O composto do título (0,12 g, 31 %) foi preparado
como um sólido branco a partir do 4-({[2-(4-bromofenil)-5-pirimidinil]- óxi}metil)-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,385 g, 0,86 mmoles), sal sódico do ácido metanossufônico (0,16 g, 80 %, 1,29 mmoles), L-prolina (20 mg, 0,17 mmol), CuI (17 mg, 0,09 mmol) e NaOH (7 mg, 0,17 mmol) em DMSO (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 76, Etapa 3. 1H RMN (400 MHzj CD3OD) : δ 8,60 (s, 2H), 8,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,20 -4,10 (m, 2H), 4,08 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,15 (s, 3H), 2,90 -2,75 (m, 2H), 2,15 -2,00 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40 -1,25 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 448 (Μ + H).
Exemplo 129: 4-[({2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-
pirímidinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
Λχ.
ο η
ο 1
O composto do título (80 mg, 92 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 4-[({2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-pirimidinil}- óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (Exemplo 128, 90 mg, 10 0,20 mmol) e TFA (1,0 ml) em CH2Cl2 (6 ml) depois diisopropiletil-amina (1,0 ml) e cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 0,22 ml, 0,22 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 74. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,56 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,48 (s, 2H), 8,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,92 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,24 (bs, 2H), 3,97 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,08 (s, 15 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,40 -1,20 (m, 8H); LRMS (APCI), m/z 434 (Μ + H).
Exemplo 130: 5-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} -metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]pirimidina
Etapa 1: 2-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-pirimidinol (0,19 g, 40 %) foi preparado como um sólido marrom claro a partir de 2-(4-bromofenil)- pirimidin-5-ol (0,50 g, 1,89 mmol), sal sódico do ácido metanossulfônico (0,73 g, 80 %, 5,68 mmoles) e CuI (1,08 g, 5,68 mmoles) em DMSO (15 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 83, Etapa 2. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 2:4: 5 0,1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH para dar 0,116 g 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5- pirimidinol como um sólido marrom claro. As frações impuras foram combinadas e ainda purificadas pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 2: 6: 0,1 EtOAc/CH2Cl2/MeOH para dar 0,075 g adicional de 2-[4-(metil-sulfonil)fenil]-5-pirimidinol como um sólido marrom claro (40
% de rendimento global). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,82 (s, IH),
como um sólido branco a partir do 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-pirimidinol
(0,106 g, 0,42 mmol), l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil}metanol (preparado como no Exemplo 20, Etapa 3, 0,10 g, 0,42 mmol) e Ph3P (0,12 g, 0,42 mmol) em THF (3 ml) seguido pelo azodicarboxilato de diisopropila (92 mg, 94 %, 0,42 mmol) em THF (1 ml) de uma maneira similar ao Exemplo I, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 20 8,61 (s, 2H), 8,58 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,25 -4,10 (m, 2H), 4,12 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,25 -3,10 (m, 5H), 2,85 (septeto, IH, J = 7,0 Hz), 2,25 -2,10 (m, IH), 2,05 -1,90 (m, 2H), 1,551,40 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J = 7,1 Hz); LRMS (ESI), m/z 458 (Μ + H).
8,60 -8,40 (m, 4H), 8,00 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,23 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 251 (M + H).
Etapa 2: O composto do título (0,145 g, 75 %) foi preparado
â
Exemplo 131: 4- [( { 2-fluoro-4- [5 -(metilsulfonil)-2- piridinil]fenil }óxi)-metil]-l -piperidinocarboxilato de 1-metiletila
o Etapa 1: Ácido (4-benzilóxi-3-fluorofenil)borônico (1,06 g,
4.22 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de 2,5-dibromopiridina (1,0 g,
4.22 mmoles) em tolueno (8 ml), seguido pela adição de Na2CO3 2 M (6 ml) e Pd(PPh3)4 (0,15 g, 0,13 mmol) e EtOH (2 ml). A mistura de reação foi
desgaseificada com N2 e aquecida a 90°C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrada através de uma almofada de gel de sílica e o filtrado foi concentrado para dar um sólido, que foi recristalizado a partir de 10 MeOH para dar 1,16 g (77 %) de 5-bromo-2-{3-fluoro-4- [(fenilmetil)óxi]fenil}piridina como um sólido amarelo fraco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,69 (d, IH5J = 2,2 Hz), 7,85 (dd, 1 H, Ja = 8,4 Hz, Jb = 2,1 Hz), 7,77 (dd, IH, Ja = 12,4 Hz, Jb = 2,1 Hz), 7,67 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,54 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,50 -7,30 (m, 5H), 7,07 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,20 (s, 2H); 15 LRMS (ESI), m/z 358/360 (Μ + H).
Etapa 2: 2-{3-Fluoro-4-[(fenilmetil)óxi]fenill-5-(metil- sulfonil)piridina (0,168 g, 34 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 5-bromo-2-{3-fluoro-4-[(fenilmetil)óxi]fenil}piridina (0,50 g, 1,40 mmol), sal sódico do ácido metanossulfônico (0,72 g, 80 %, 5,58 mmoles) CuI (0,80 20 g, 4,19 mmoles), NaOH (67 mg, 1,68 mmol) e água (0,4 ml) em DMSO (15 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 83, Etapa 2. O produto bruto foi triturado com MeOH quente contendo 5 % de CHCl3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 9,14 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 8,22 (dd, IH9Ja= 8,3 Hz, Jb = 2,5 Hz),
7,91 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,90 -7,70 (m, 2H), 7,50 -7,30 (m, 5H), 7,11 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,23 (s, 2H), 3,13 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 358 (Μ + H).
Etapa 3: Uma solução de 2-{3-fluoro-4-[(fenilmetil)óxi]- fenil}-5-(metilsulfonil)piridina (0,166 g, 0,46 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) foi esfriada a -78°C. BBr3 (0,18 ml, 1,86 mmoles) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada a -78°C a 0°C por 2 horas, vertida em água e NaHCC>3 aquoso e extraída com EtOAc (60 ml x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar um sólido, que foi triturado com hexanos quentes contendo 1 % de CH2Cl2 e 1 % de MeOH para dar 0,115 g (93 %) de 2- fluoro-4-[5-(metilsulfonil)-2-piridinil]fenol como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 9,05 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 8,29 (dd, 1 H, Ja = 8,4 Hz, Jb = 2,4 Hz), 8,03 (d, IHjJ= 8,3 Hz), 7,92 (dd, IHsJa= 12,6 Hz, Jb =
2,2 Hz), 7,85 -7,75 (m, 1 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 3,21 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 268 (Μ + H).
Etapa 4: Uma solução de 4-(hidroximetil)-l-piperidino- carboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 1, 0,5 g, 2,36 mmoles) em CH2Cl2 (5 ml) foi esfriada a 0°C. Et3N (0,5 ml, 3,54 mmoles) foi adicionado, seguido pela adição às gotas do cloreto de metanossulfonila (0,2 ml,
2,60 mmoles). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora e diluída com CH2Cl2. A mistura foi lavada com água, NaHCO3 saturado aquoso, salmoura e secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 0,71 g do 4-{[(metilsulfonil)óxi]metil}-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila bruto como um sólido marrom claro, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,90 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,25 -4,15 (m, 2H), 4,06 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,01 (s, 3H), 2,80 -2,65 (m, 2H), 2,00 -1,85 (m, IH), 1,80 -1,65 (m, 2H), 1,30 -1,15 (m, 8H).
Etapa 5: Uma mistura de 2-fluoro-4-[5-(metilsulfonil)-2- piridinil]fenol (0,114 g, 0,43 mmol), 4-{[(metilsulfonil)óxi]metil}-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,18 g, 0,55 mmol) e K2CO3 (0,12 g, 0,85 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, depois aquecida a 70°C durante a noite. Esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (30 ml) e o precipitado foi coletado, lavado com água e secado ao ar. O sólido foi ainda triturado com MeOH quente para dar 0,125 g (65 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz5 CDCl3) : δ 9,14 (d, IH, J = 1,7 Hz), 8,23 (dd, IH, Ja =
8,4 Hz, Jb = 2,0 Hz), 7,90 -7,75 (m, 3H), 7,05 (t, IH, J = 8,4 Hz), 4,92 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,30 -4,10 (m, 2H), 3,94 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,13 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,15 -2,00 (m, IH), 1,95 -1,80 (m, 2H), 1,40 -1,25 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,3 Hz); LRMS (ESI), m/z 451 (Μ + H).
Exemplo 132: 4-{[(6-{4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-3- piridinil)óxi]-metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
Y ,o.
o
Etapa 1: 4-[({6-[4-(hidroximetil)fenil]-3-piridinil}óxi)-metil]- 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (208 mg, 77 %) foi preparado como um sólido branco a partir do ácido 4-(hidroximetil)-fenilborônico (130 mg, 0,84 mmol), 4- {[(6-bromo-3-piridinil)óxi]metil}-l -piperidinocarboxilato de
1-metiletila (preparado como no Exemplo 81, Etapa 1, 250 mg, 0,70 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (50 mg, 0,07 mmol), Na2CO3 2 M (4 ml) e DME (4 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,37 (bs, 1 H), 7,94 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,70 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2H, J =
8,1 Hz), 7,45 -7,30 (bs, 1 H), 4,91 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,74 (s, 2H),
4,21 (bs, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 385 (Μ + H).
Etapa 2: Cloreto de oxila (42 μΐ, 0,47 mmol) foi adicionado a 20 uma solução de 4-[({6-[4-(hidroximetil)fenil]-3-piridinil }óxi)metil]-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,165 g, 0,43 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) e DMF (0,5 ml) a 0°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A remoção de CH2Cl2 e excesso do cloreto de oxila sob pressão reduzida deu 4-[({6-[4-(clorometil)fenil]-3-piridinil}óxi)metil]-l- 25 piperidinocarboxilato de 1-metiletila bruto como um óleo marrom escuro. 4- [( { 6- [4-(clorometil)fenil] -3 -piridinil} óxi)-metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1 - metiletila bruto foi misturado com tiometóxido de sódio (64 mg, 0,86 mmoles) em DMF e aquecido a IOO0C durante a noite. Tiometóxido de sódio adicional (64 mg, 0,86 mmoles) foi adicionado e o aquecimento foi 5 continuado a IOO0C durante a noite. Esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água e extraída com Et2O. O estrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar um sólido amarelo. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 10 11 EtOAc/CFI2Cl2 a 1: 8 EtOAc/CH2Cl2 para dar 32 mg (18 %) de 4-{[(6-{4- [(metiltio)metil] fenil} -3-piridinil)óxi]metil}-1 -piperidinocarboxilato 1 -
metiletila como um sólido branco. LRMS (ESI), m/z 415 (Μ + H).
Etapa 3: O composto do título (26 mg, 78 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 4-{[(6-{4-[(metiltio)metil]fenill-3- 15 piridinil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (31 mg, 0,07 mmol) e Oxone® (0,19 g, 0,3 mmol) em acetona (4 ml) e água (1,5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 81, Etapa 4. O produto bruto foi triturado com hexano quente contendo 1 % de MeOH para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,37 (d, IH, J = 2,7 20 Hz), 7,97 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,67 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,30 -7,20 (m, 1 H), 4,92 (septeto, IH1J = 6,2 Hz), 4,29 (s, 2H), 4,22 (bs, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,85 -2,70 (m, 5H), 2,10 -1,95 (m, IH),
1,90 -1,80 (m, 2H), 1,40 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 447 (Μ + H).
Exemplo 133: 4-[({2-fluoro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil}óxi)-metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
a°r
Y Etapa I: Uma solução de 2-amino-3-hidroxipiridina (2 g, 17,8 mmoles) em HBr aquoso a 48 % (75 ml) foi esfriada a O0C foi cuidadosamente tratada com NaNO2 (10,0 g, 0,14 mol) em porções. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, depois neutralizada até o pH cerca de 7 com 5 NaOH 2 N e extraída com EtOAc (100 ml x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar um sólido marrom. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna de gel de sílica eluída com 50 % de EtOAc/hexanos para dar 1,10 g (55 %) de 2-fluoro-3-piridinol 10 como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) :δ 7,80 -7,70 (m, IH),
7,60 -7,50 (m, IH), 7,15 -7,05 (m, IH); LRMS (ESI), m/z 114 (M + H).
Etapa 2: Uma solução agitada de 2-fluoro-3-piridinol (1,10 g,
9,73 mmoles) e NaOAc (0,80 g, 9,73 mmoles) em HOAc (10 ml) foi tratada com Br2 (1,56 g, 9,73 mmoles) a 5°C e a mistura de reação foi deixada 15 aquecer até a temperatura ambiente e agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi vertida em gelo e neutralizada com NaOH 2 N até o pH cerca de 7 e depois extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar um óleo amarelo. O material bruto foi purificado pela 20 cromatografia cintilante em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 20 EtOAc/CH2Cl2 para dar um óleo incolor, que solidificou depois do repouso. O sólido foi recristalizado a partir de hexanos para dar 0,2 g (11 %) de 6-bromo-
2-fluoro-3-piridinol como um sólido branco. O filtrado foi concentrado a um sólido, que foi recristalizado a partir de 2: 1 hexanos/benzeno para dar 0,57 g adicionais (31 %) de 6-bromo-2-fluoro-3-piridinol como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 10,77 (s, IH), 7,40 -7,30 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 192/194 (Μ + H).
Etapa 3: 4-{[(6-bromo-2-fluoro-3-piridinil)óxi]metil}-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,238 g, 68 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 6-bromo-2-fluoro-3-piridinol (0,18 g, 0,94 mmol), 4- {[(metilsulfonil)óxi]metil}l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 131, Etapa 4, 0,38 g, 1,22 mmol) e K2CO3 (0,26 g, 1,88 mmol) em DMF (10 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 131, Etapa 5. O 5 produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 35 % de EtOAc/hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,27 (d, IH5J = 8,3 Hz), 7,20 -7,10 (m, IH), 4,91 (septeto, IH, J =
6,2 Hz), 4,30 -4,10 (m, 2H), 3,85 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10 -1,95 (m, 1 H), 1,90 -1,75 (m, 2H), 1,45 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 375/377 (M + H).
Etapa 4: O composto do título (197 mg, 70 %) foi preparado como um sólido cinza claro a partir do ácido [4-(metilsulfonil)fenil]-borônico (160 mg, 0,75 mmol), 4-{[(6-bromo-2-fluoro-3-piridinil)óxi]-metil}-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila (235 mg, 0,63 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (45 15 mg, 0,06 mmol), Na2CO3 2 M (4 ml) e DME (4 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. O produto bruto foi triturado com MeOH para dar o composto do título como um sólido cinza claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,63 (d, 1 H, J = 8,3 Hz),
7,40 -7,30 (m, 1 H), 4,92 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,30 -4,15 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,07 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,15 -2,00 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,40 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 451 (Μ + H).
Exemplo 134: 4-[({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-
pirazinil}óxi)metil]-!-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
Etapa 1: Nitrito de sódio (0,54 g, 7,53 mmoles) foi adicionado às porções ao H2SO4 concentrado (3,8 ml) a O0C. A mistura foi aquecida a 50°C até que todo o NaNO2 tenha sido dissolvido e a mistura foi mais uma vez esfriada a 0°C. Uma solução de 2-amino-5-bromopirazina (1 g, 5,57 mmoles) em H2SO4 concentrado (5,8 ml) foi adicionada às gotas à solução de nitrônio. O banho de gelo foi removido e a mistura foi aquecida até a 5 temperatura ambiente e agitada por 15 minutos, depois aquecida a 45°C por 10 minutos. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água gelada (40 ml). O pH foi ajustado a cerca de 4 com NaOH 2 N. A mistura foi extraída com EtOAc (60 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secados em Na2SO4, filtrados 10 e o filtrado foi concentrado a um sólido amarelo, que foi triturado com hexanos para dar 0,664 g (68 %) de 5-bromo-2-pirazinol (e tautômeros destes) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,07 (s, 1 H), 7,62 (s, IH); LRMS (ESI), m/z 175/177 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de 5-bromo-2-pirazinol (e tautômeros destes) (0,2 g, 1,14 mmol), 4-{[(metilsulfonil)óxi]metil}-l-piperidino- carboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 131, Etapa 4, 0,51 g,
1,71 mmol) e K2CO3 (0,32 g, 2,29 mmoles) em DMF (12 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, depois aquecida a 70°C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água e depois 20 extraída com EtOAc (60 ml x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura e secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar 4-{[(5-bromo-2-pirazinil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1- metiletila bruto um óleo marrom, que foi usado sem outra purificação.
Etapa 3: O composto do título (0,303 g, 61 %) foi preparado 25 como um sólido branco a partir do ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borônico (0,28 g, 1,37 mmoles), 4-{[(5-bromo2-pirazinil)óxi]metil}-l-piperidino- carboxilato de 1-metiletila (material bruto preparado na Etapa 2), Pd(PPh3)2Cl2 (82 mg, 0,11 mmol), Na2CO3 2 M (8 ml) e DME (8 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 20 acetona/CH2Cl2 a 1: 10 acetona/CH2Cl2 seguido pela trituração com hexanos quentes contendo 1 % de MeOH para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : 6 8,56 (s, IH), 8,31 (s, IH), 8,12 5 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 4,92 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,30 -4,10 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,40 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 434 (Μ + H).
Exemplo 135: 3-{[(l-{[(l-metiletil)óxi]carbonil}-4- piperidinil)metil]-óxi}-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-piridinocarboxilato de metila
Etapa I: Uma mistura de ácido 3-hidroxipicolínico (2 g, 14,1 mmoles) em MeOH (100 ml) contendo H2SO4 concentrado (4 ml) foi refluxada por 18 horas. A mistura foi concentrada a cerca de 40 ml, diluída com água (150 ml), ajustada até o pH em tomo de 6 com Na2CO3 e depois 15 extraída com CHCl3 (100 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para dar 1,71 g (79 %) de 3-hidróxi-2-piridinocarboxilato de metila como cristais brancos amarelados. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 10,63 (s, IH), 8,30 -8,25 (m, IH), 7,50 -7,35 (m, 2H), 4,06 (s, 3H); LRMS 20 (ESI), m/z 154 (M + H).
Etapa 2: Uma solução agitada de 3-hidróxi-2-piridino- carboxilato de metila (1,69 g, 11,0 mmol) em água (75 ml) na temperatura ambiente foi tratada às gotas com bromo (2,39 g, 15,0 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas, tempo durante o qual um precipitado branco fino formou-se. A mistura foi extraída com CH2Cl2 (100 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secados em Na2SO^ filtrados e o filtrado foi concentrado para dar 2,11 g (82 %) de 6-bromo-3-hidróxi-2-piridinocarboxilato de metila como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 10,69 (s, 1H), 7,55 5 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,04 (s, 3H); LRMS (APCI), m/z 232/234 (Μ + H).
Etapa 3: 6-bromo-3-{[(l-{[(l-metiletil)óxi]carbonil}-4- piperidinil)metil]óxi}-2-piridinocarboxilato de metila (0,945 g, 86 % puro) foi preparado como um óleo incolor a partir do 6-bromo-3-hidróxi-2- 10 piridinocarboxilato de metila (0,70 g, 2,78 mmoles), 4-{[(metil- sulfonil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 131, Etapa 4, 1,23 g, 4,16 mmoles) e K2CO3 (0,78 g, 5,55 mmoles) em DMF (30 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 131, Etapa 5. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna 15 de gel de sílica ISCO usando 0 a 45 % de EtOAc/hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,53 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 7,21 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 4,91 (septeto, 1H,J = 6,2 Hz), 4,30 -4,10 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,86 (d, 2H, J =
6,3 Hz), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 1H), 1,90 -1,75 (m, 2H), 1,35 -
1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 415/417 (Μ + H).
Etapa 4: O composto do título (0,785 g, 82 %) foi preparado
como um sólido amarelo claro a partir do ácido [4-(metilsulfonil)fenil]- borônico (0,48 g, 2,36 mmoles), 6-bromo-3-{[(l-{[(l-metiletil)óxi]- carbonil}-4-piperidinil)metil]óxi}-2-piridinocarboxilato de metila (0,945 g, 86 % puro), Pd(PPh3)2Cl2 (0,14 g, 0,20 mmol), Na2CO3 2 M (6 ml) e DME 25 (20 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 10 acetona/CH2Cl2 seguido pela trituração com hexanos quentes contendo 1 % de MeOH para dar o composto do título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ
8,15 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,41 (d, IH, J = 8,8 Hz), 4,92 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,30 -4,10 (m, 2H),
3,99 (s, 3H), 3,94 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,06 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,15 -
2,00 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,40 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 491 (Μ + H).
Exemplo 136: 4-[({2-(fluorometil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil}-óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
^YY
O 1
Etapa I: NaBH4 (32 mg, 0,82 mmoles) foi adicionado a uma solução agitada de 3-{[(l-{[(l-metiletil)óxi]carbonil}-4-piperidinil)metil] óxi}-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-piridinocarboxilato de metila (Exemplo 135, 0,20 g, 0,41 mmol) em THF (4 ml) a 0°C. MeOH (2 ml) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 horas, depois deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi aquecida a 70°C por 2 horas, mais NaBH4 (100 mg, 2,56 mmoles) foi adicionado, o aquecimento foi continuado a 70°C por 2 horas, depois mais NaBH4 (100 mg, 2,56 mmoles) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 70°C por 2 horas, esfriada até a temperatura ambiente, extinta com NH4Cl saturada aquoso e extraída com EtOAc (70 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado a um óleo marrom claro. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 8 acetona/CH2Cl2 para dar 0,153 g (81 %) de 4-[({2-(hidroximetil)-6-[4- (metilsulfonil)-fenil]-3-piridinil}óxi)metil]-1 -piperidinocarboxilato de 1 - metiletila como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,15 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,71 (d, I HJ = 8,6 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,93 (septeto, IHJ = 6,2 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,22 (bs, 2H), 3,91 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,09 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,15 -2,00 (m, IH),
1,90 -1,80 (m, 2H), 1,40 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 463 (Μ + H).
Etapa 2: Uma solução de 4-[({2-(hidroximetil)-6-[4-(metil- sulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1 -metil-etila (131 mg, 0,28 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi esfriada a -78°C. DAST (0,12 ml,
0,85 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi vertida em NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc (50 ml x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura e secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado 10 foi concentrado a um óleo vermelho apurpurado. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna de gel de sílica eluída com 20 % de EtOAc/CH2Cl2 para dar 86 mg (66 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,16 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,80 -7,75 (m, 1 H), 7,31 (d, 1H,J = 8,8 Hz), 15 5,58 (d, 2H, J = 47,4 Hz), 4,92 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,22 (bs, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,07 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,15 -2,00 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,40 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 465 (Μ + H).
Exemplo 137: {4-[({6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil}óxi)-metil]-l-piperidinil}(oxo)acetato de metila
O
Etapa I: Uma mistura de N-Boc-4-piperidinometanol (5,0 g,
23,22 mmoles), Et3N (4,85 ml, 34,83 mmoles) em CH2Cl2 (100 ml) a 0°C foi tratada às gotas com cloreto de metanossulfonila (2,16 ml, 27,86 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 0,5 hora, diluída com CH2Cl2 e lavada com água e salmoura. A camada de CH2Cl2 foi secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi misturado com 6-bromo-3-piridinol (6,06 g, 34,83 mmoles) e K2CO3 (6,41 g, 46,44 mmoles) em DMF. A mistura resultante foi aquecida a 65°C durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre água e EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com NaOH 2 N, água, salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e o 5 filtrado foi concentrado para dar o produto bruto, que foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica para dar 5,88 g (68 %) de 4- {[(6-bromo-3 -piridinil)óxi]metil} -1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,00 (IH, d, J = 3,1 Hz), 7,32 (d, IH5J = 8,6 Hz), 7,05 (dd, IHJa = 8,7 Hz, Jb = 3,2 Hz), 4,13 (bs, 2H), 3,79 (d, 2H, J = 10 6,5 Hz), 2,80 -2,65 (m, 2H), 2,00 -1,85 (m, 1 H), 1,80 -1,70 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,30-1,15 (m, 2H).
Etapa 2: Ácido 4-bromo-2-fluorobenzenoborônico (0,69 g, 3,10 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-{[(6-bromo-3-piridinil)- óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (1,0 g, 2,70 mmoles) em DME (30 ml), seguido pela adição de Na2CO3 2 M (8 ml) e Pd(PPh3)4 (0,16 g, 0,13 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e aquecida a 80°C por 4 horas, depois esfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (70 ml x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 5 EtOAc/hexanos para dar 0,785 g (63 %) de 4-({[6-(4-bromo-2- fluorofenil)-3 -pirídinil]óxi}metil)-1 -piperidino-carboxilato de 1,1 -dimetiletila como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,38 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,90 -7,85 (m, 1 H), 7,75 -7,65 (m, 1 H), 7,40 -7,30 (m, 2H),
7,30 -7,20 (m, IH), 4,18 (bs, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,35 -1,25 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 465/467 (Μ + H).
Etapa 3: Uma mistura de 4-({[6-(4-bromo-2-fluorofenil)-3- piridinil]óxi}metil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,781 g, 1,68 mmoles), sal sódico do ácido metanossulfônico (0,86 g, 80 %, 6,71 mmoles), CuI (1,28 g, 6,71 mmol) e NaOH (81 mg, 2,02 mmoles) em DMSO (20 ml) e água (0,5 ml) foi desgaseificada, purgada com N2 e aquecida a IIO0C por 48 5 horas. Depois esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (75 ml) e EtOAc (75 ml) e filtrada através de Celite®. O sólido em Celite® foi ainda lavado com EtOAc. O filtrado e lavagem foram combinados e transferidos a um funil de separação. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi 10 concentrado para dar o produto bruto como um sólido amarelo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 25 % de EtOAc/CH2Cl2 seguido pela trituração com hexanos quentes contendo 1 % de MeOH para dar 0,5 g (64 %) de 4-[({6-[2-fluoro-4- (metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1,1- 15 dimetiletila como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) : δ 8,40 (d, IH, J = 3,0 Hz), 8,15 -8,10 (m, IH), 7,90 -7,75 (m, 3H), 7,50 (dd, IH, Ja = 8,8 Hz, Jb = 3,0 Hz), 4,20 -4,10 (m, 2H), 4,00 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,18 (s, 3H),
2,90 -2,75 (m, 2H), 2,15 -2,00 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,40 -1,25 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 465 (Μ + H).
Etapa 4: Uma solução de 4-[({642-fluoro-4-(metilsulfonil)-
fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila (0,15 g, 0,32 mmoles) em CH2Cl2 (10 ml) foi tratada com TFA (0,3 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. CH2Cl2 e o excesso do TFA foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em 25 CH2Cl2 (5 ml) e esfriado em um banho de gelo. Diisopropiletilamina (1,5 ml) foi adicionada, seguida pela adição de cloreto de metil oxalila (34 μΐ, 0,36 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite, extinta com NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc (50 ml x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura e secado 10
15
20
em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado a um óleo marrom viscoso. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 5 acetona/CH2Cl2 para dar 0,112 g (77 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,42 (d, 1
H, J = 2,9 Hz), 8,23 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,85 -7,80 (m, 2H), 7,73 (dd, IH, Ja =
10,3 Hz, Jb = 1,5 Hz), 7,27 (dd, IH, Ja = 10,8 Hz, Jb = 2,9 Hz), 4,65 -4,55 (m, IH), 4,00 -3,90 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 -3,70 (m, IH), 3,25 -3,10 (m, IH), 3,09 (s, 3H), 2,80 -2,70 (m, IH), 2,25 -2,10 (m, IH), 2,001,90 (m, 2H), 1,50 -
I,35 (m, 2H); LRMS (APCI), m/z 451 (Μ + H).
Exemplo 138: l-{4-[({6-[2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil} -óxi)metil] -1 -piperidinil} -3,3 -dimetil-1 -oxo-2-butanona
25
Uma solução de {4-[({6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil}óxi)metil]-l-piperidinil}(oxo)acetato de metila (Exemplo 137, 95 mg, 0,21 mmol) em THF (4 ml) a -78°C foi tratada com cloreto de terc- butilmagnésio (I M em THF, 0,26 ml, 0,26 mmol). A mistura foi agitada a - 78°C por 3 horas. Cloreto de terc-butilmagnésio adicional (I M em THF, 0,22 ml, 0,22 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -78°C por 3 horas. Mais cloreto de terc-butilmagnésio (I M em THF, 0,25 ml, 0,25 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora, extinta com NH4Cl saturado aquoso e extraída com EtOAc (50 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado a um óleo marrom viscoso claro. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 10 acetona/CH2Cl2 para dar 50 mg (50 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,42 (d, I H, J = 2,9 Hz), 8,23 (t, IH5J = 7,8 Hz), 7,85 -7,77 (m, 2H), 7,73 (dd, IH, Ja = 10,3 Hz, Jb = 1,5 Hz), 7,30 -7,25 (m, IH), 4,65 -4,55 (m, IH),
3,95 -3,85 (m, 2H), 3,55 -3,45 (m, IH), 3,15 -3,05 (m, 4H), 2,80 -2,70 (m, IH), 2,25 -2,10 (m, IH), 2,00 -1,85 (m, 2H), 1,50 -1,30 (m, 2H), 1,27 (s, 9H); LRMS (ESI), m/z 477 (Μ + H).
Exemplo 139: 4-[l-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-
piridinil}óxi)etil]-1 -piperidinocarboxilato de (±)-fenilmetila
Etapa 1: Uma solução de N-(benziloxicarbonil)-4-formil- piperidina (1 g, 3,92 mmoles) em Et2O (40 ml) a -78°C foi tratada com 10 brometo de metilmagnésio (em Et2O 3 M, 3,2 ml, 9,60 mmoles). A mistura de reação foi agitada a -78°C por 2 horas, extinta com NH4CI saturado aquoso e extraída com Et2O. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura e secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado a um óleo incolor. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna de 15 gel de sílica ISCO usando 0 a 70 % de EtOAc/hexanos para dar 0,64 g (62 %) de 4-(l-hidroxietil)-l-piperidinocarboxilato de (±)-fenilmetila como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,40 -7,25 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 4,30 -4,15 (m, 2H), 3,65 -3,55 (m, IH), 2,80 -2,65 (m, 2H), 1,90 -1,80 (m, IH),
1,80 -1,70 (m, IH), 1,70 -1,55 (m, IH), 1,30 -1,10 (m, 5H).
Etapa 2: Uma mistura de 4-(l-hidroxietil)-l -piperidino-
carboxilato de (±)-fenilmetila (0,64 g, 2,43 mmoles), Et3N (1,03 ml, 7,29 mmoles) em CH2Cl2 (50 ml) a 0°C foi tratada às gotas com cloreto de metanossulfonila (0,38 ml, 4,86 mmoles). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora, depois na temperatura ambiente por 1,5 hora, diluída com CH2Cl2 (100 ml) e lavada com NaH2PO4 I M (50 ml x 2) e salmoura (25 ml). A camada CH2Cl2 foi secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um óleo marrom claro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna de gel de sílica ISCO usando O a 45 % de EtOAc/hexanos para dar 0,73 g (88 %) de 4-{l- 5 [(metilsulfonil)óxi]etill-l-piperidino-carboxilato de (±)-fenilmetila como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,40 -7,25 (m, 5H), 5,12 (s, 2H),
4,70 -4,60 (m, IH), 4,25 (bs, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,80 -2,65 (m, 2H), 1,85 -1,60 (m, 3H), 1,40 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,35 -1,20 (m, 2H).
Etapa 3: Uma mistura de 6-bromo-3-piridinol (0,31 g, 1,78 10 mmoles), 4- {l-[(metilsulfonil)óxi]etil}-l -piperidinocarboxilato de (±)- fenilmetila (0,73 g, 2,14 mmoles) e K2CO3 (0,50 g, 3,57 mmoles) em DMF (12 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, depois aquecida a 70°C durante a noite, depois aquecida a 100°C por 27 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água e extraída com EtOAc 15 (60 ml x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura e secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado para dar 4-{l-[(6- bromo-3-piridinil)óxi]etil}-l-piperidinocarboxilato de (±)-fenilmetila bruto como um óleo marrom, que foi usado sem outra purificação.
Etapa 4: O composto do título (0,415 g, 47 %) foi preparado como uma espuma branca do ácido [(4-metilsulfonil)fenil]borônico (0,44 g,
2,14 mmoles), 4-{ l-[(6-bromo-3-piridinil)óxi]etil}-l-piperidino-carboxilato de (±)-fenilmetila, Pd(PPh3)2Cl2 (0,12 g, 0,18 mmol), Na2CO3 2 M (6 ml) e DME (20 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna de gel de 25 sílica eluída com 1: 20 acetona/CH2Cl2 a 1: 15 acetona/CH2Cl2 para dar o composto do título como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ
8,38 (d, IH5J = 2,9 Hz), 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,74 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,40 -7,25 (m, 6H), 5,13 (s, 2H), 4,40 -4,20 (m, 3H),
3,08 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 1,95 -1,65 (m, 3H), 1,45 -1,20 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 495 (Μ + H).
Exemplo 140: 4-[l-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-
piridinil} óxí)etil]-1 -piperidinocarboxilato de (±)-l-metiletila
VY
o 1
Etapa 1: 4-[l-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinillóxi)-etil]- 5 1-piperidinocarboxilato de (±)-fenilmetila (Exemplo 139, 0,37 g, 0,75 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 ml) e THF (5 ml). 10 % de Pd/C (40 mg, tipo Degussa) foi adicionado e a mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio usando um balão de H2 na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado para dar 10 0,27 g (100 %) de (±)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-{[l-(4-piperidinil)etil]óxi} piridina como um óleo incolor viscoso. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,38 (d, IH5J = 2,9 Hz), 8,12 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,72 (d, IH5J= 8,8 Hz), 7,30 -7,25 (m, 1 H), 4,30 -4,20 (m, 1 H), 3,20-3,10 (m, 2H),
3,08 (s, 3H), 2,70 -2,60 (m, 2H), 1,95 -1,65 (m, 3H), 1,45 -1,25 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 361 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de (±)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-{[l- (4-piperidinil)etil]óxi}piridina (0,27 g, 0,75 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) e THF (5 ml) foi tratada com diisopropiletilamina (0,27 ml, 1,50 mmol). A mistura foi esfriada a 0°C e depois cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 20 0,82 ml, 0,82 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante a noite, diluída com CH2Cl2 (100 ml) e lavada com água, salmoura e secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado a um óleo marrom claro. O material bruto foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna de gel de sílica eluída 25 com 1: 5 acetona/CH2Cl2 para dar 0,31 g (93 %) do composto do título como 10
15
uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,38 (d, IH, J = 2,9 Hz),
8,13 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,73 (d, 1 H, J = 8,8 Hz),
7,35 -7,25 (m, 1 H), 4,91 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,35 -4,15 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,80 -2,65 (m, 2H), 1,95 -1,65 (m, 3H), 1,45 -1,25 (m, 5H), 1,23 (d, 6H, J = 6,3 Hz); LRMS (ESI), m/z 447 (Μ + H).
Exemplo 141: 4-[(lS)-l-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil} óxi)etil] -1 -piperidinocarboxilato de 1-metiletila
O 4-[l-({ 6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)etil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila racêmico (preparado como no Exemplo 140) foi submetido à análise de HPLC quiral [coluna: AS-H, coluna de fase móvel: 80 % de CO2: 20 % de MeOH (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 280 nm] e depois separados para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título foi isolado como uma espuma branca com Tr de
13,23 minutos (segundo pico de eluição). A estereoquímica absoluta (S) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 142: 4-[l-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi) propil]-l-piperidinocarboxilato de (±)- 1-metiletila
YY
η 1
20
,N. ,O»
O
Etapa 1: 4-[l-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi) propil]-l-piperidinocarboxilato de (±)-fenilmetila (0,29 g, 18 %) foi preparado como uma espuma branca de N-(benziloxicarbonil)-4- formilpiperidina (I g, 3,92 mmoles) e brometo de etilmagnésio (3 M em Et2O,
5,2 ml, 15,6 mmoles) de uma maneira similar ao Exemplo 139, Etapas 1 a 4. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,39 (d, IH, J = 2,9 Hz), 8,13 (d, 2H, J - 8,3 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,73 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,40 -7,25 (m, 6H), 5 5,12 (s, 2H), 4,26 (bs, 2H), 4,20 -4,10 (m, IH), 3,08 (s, 3H), 2,85 -2,65 (m, 2H), 1,95 -1,60 (m, 5H), 1,45 -1,30 (m, 2H), 0,97 (t, 3H, J = 7,5 Hz); LRMS (ESI), m/z 509 (Μ + H).
Etapa 2: O composto do título (0,147 g, 63 %) foi preparado como uma espuma branca a partir de 4-[l-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- 10 piridinil }óxi)propil]-l-piperidinocarboxilato de (±)-fenilmetila (0,26 g, 0,51 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 140, Etapas 1 e 2. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 70 % de EtOAc/hexanos para dar o composto do título como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,41 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 15 8,15 (d, 2H, J - 8,1 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,76 (d, IH1J = 8,8 Hz),
7,45 -7,30 (m, 1 H), 4,90 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,30 -4,10 (m, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,80 -2,65 (m, 2H), 1,95 -1,60 (m, 5H), 1,45 -1,25 (m, 2H), 1,23 (d, 6H, J = 6,4 Hz), 0,98 (t, 3H, J = 7,3 Hz); LRMS (ESI), m/z 461 (Μ + H).
Exemplo 143: 4-[(lR)-l-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil }óxi)-propil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
O 4- [ 1 -({6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinillóxi)propil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila racêmico (preparado como no Exemplo 142) foi submetido à análise de HPLC quiral [coluna: AS-H, coluna de fase móvel: 80 % de CO2: 20 % de MeOH (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 215 nm] e depois separados para dar dois enantiômeros (R 10
15
e S). O composto do título foi isolado como uma espuma branca com Tr de 10,65 minutos (primeiro pico de eluição). A estereoquímica absoluta (R) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 144: 4-[(lS)-l-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil}óxi)-propil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
IsL -O» /
Y Y
O 1
O 4-[l-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinillóxi) propil]-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila racêmico (preparado como no Exemplo 142) foi submetido à análise de HPLC quiral [coluna: AS-H, coluna de fase móvel: 80 % de CO2: 20 % de MeOH (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 215 nm] e depois separadas para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título foi isolado como uma espuma branca com Tr de
14,60 min (segundo pico de eluição). A estereoquímica absoluta (S) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 145: 2-[({l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} -metil)óxi] -5-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazina
20
Etapa I: Uma mistura de 2-amino-5-bromopirazina (0,5 g,
2,79 mmoles) e ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borônico (0,57 g, 2,79 mmoles) em 1,4-dioxano (10 ml) e MeOH (4 ml) foi tratada com Na2CO3 2 M (4 ml) e Pd(PPh3)4 (65 mg, 0,06 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e aquecida a IOO0C por 3 horas. Mais de 1,4-dioxano e MeOH foram removidos sob pressão reduzida. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (50 ml x 4). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado a um sólido marrom, que foi triturado com CH2Cl2 para dar 0,465 g (67 %) de 5-[4- (metilsulfonil)fenil]-2-pirazinamina como um sólido amarelo. O filtrado foi lavado com HCl I N (25 ml) e a camada aquosa foi separada e basificada com NaOH 4 N. A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml x 2) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para dar 0,045 g adicional (7 %) de 5-[4- (metilsulfonil)fenil]-2-pirazinamina como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 8,63 (s, IH), 8,15 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,97 (s, 1 H), 7,91 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,81 (s, 2H), 3,20 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 250 (Μ + H).
Etapa 2: NaNO2 (0,20 g, 2,76 mmoles) foi adicionado em porções ao H2SO4 concentrado (1,4 ml) a 0°C. A mistura foi aquecida a 5O0C até que todo o NaNO2 tenha sido dissolvido e a mistura foi mais uma vez esfriada a 0°C. Uma solução de 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinamina (0,51 g, 2,05 mmoles) em H2SO4 concentrado (4,2 ml) foi adicionado às gotas à solução de nitrônio. O banho de gelo foi removido e a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 15 minutos, depois aquecida a 45°C por 30 minutos. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água. O pH foi ajustado a cerca de 4 com NaOH 4 N e o sólido foi coletado, lavada com água e secado ao ar para dar 0,415 g (81 %) de 5-[4- (metilsulfonil)fenil]-2-pirazinol (e tautômeros destes) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,77 (bs, 1 H), 8,30 -8,05 (m, 4H), 7,92 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 3,21 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 251 (Μ + H).
Etapa 3: Uma mistura de 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinol (e tautômeros destes) (0,15 g, 0,60 mmol), metanossulfonato de {l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinillmetila (preparado como no Exemplo 100, Etapa 4, exceto que em uma escala pequena nenhuma lavagem 10
15
20
com heptano foi realizada, 0,25 g, 0,81 mmol) e K2CO3 (0,17 g, 1,20 mmol) em DMF (6 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois aquecida a IOO0C por 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (60 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado a um sólido marrom. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 20 acetona/CH2Cl2 a 1: 15 acetona/CH2Cl2 para dar
0,14 g (51 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,55 (d, 1 H, J = 0,9 Hz), 8,31 (s, 1 H), 8,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 4,30 -4,20 (m, 4H), 3,10 -3,05 (m, 5H), 2,91 (septeto, IH, J = 7,0 Hz), 2,10 -2,00 (m, 1 H), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,55 -1,40 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 6,6 Hz); LRMS (ESI), m/z 458 (Μ + H).
Exemplo 146: (±)-5-[(l-{l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il] -4-piperidinil} etil)óxi] -2- [4-(metilsulfonil)fenil]piridina
ΎΉ
Q-N
Etapa I: Uma solução de {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]-4-piperidinil}metanol (preparado como no Exemplo 20, Etapa 3, 1,50 g, 6,33 mmoles) em CH2Cl2 (30 ml) foi tratada com clorocromato de piridínio (2,09 g, 9,49 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 5 horas. Et2O (50 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por minutos, filtrada através de um tampão de Celite® no topo de um camada de gel de sílica e o filtrado foi concentrado. O resíduo marrom resultante foi misturado com Et2O (100 ml) e filtrado. O filtrado foi secado em Na2SO4, filtrado e concentrado para dar 1,10 g (78 %) de l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinocarbaldeído como um óleo marrom claro que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 9,69 (s, 1 H),
4,15 -4,00 (m, 2H), 3,30 -3,20 (m, 2H), 2,88 (septeto, IH, J = 7,0 Hz), 2,55 -
2,45 (m, IH), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,80 -1,65 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
Etapa 2: Uma solução de l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]-4-piperidinocarbaldeído (1,1 g, 4,93 mmoles) em THF (25 ml) a -IO0C foi tratada às gotas com brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O, 3,94 ml, 11,8 mmoles). A mistura foi agitada a -IO0C a -5°C em um período de 2 horas. A 10 reação foi cuidadosamente extinta pela adição de NH4Cl saturado aquoso e o aquoso foi extraído com éter (6 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4 e concentrados. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 0 a 70 % de EtOAc/hexanos para dar 0,39 g (33 %) de (±)-l-{l-[3-(l- 15 metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinilletanol como um óleo amarelo claro.
Etapa 3: Uma solução de (±)-l-{l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}etanol (0,39 g) em CH2CH2 (35 ml) a 0°C foi tratada com cloreto de metanossulfonila (0,26 ml, 3,26 mmoles) e Et3N (0,69 20 ml, 4,89 mmoles) e agitada a 0°C por 1 hora depois na temperatura ambiente por 15 horas. A mistura foi diluída com CH2CH2 (80 ml), lavada com NaH2PO4 I M (50 ml x 2) e salmoura (35 ml) e secada em Na2SO4 e concentrada para produzir metanossulfonato (±)-l-{l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil]etila bruto (0,53 g, 100 %) como um óleo 25 marrom claro. O produto bruto foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,75 -4,65 (m, IH), 4,30 -4,15 (m, 2H), 3,10 -2,95 (m, 5H),
2,89 (septeto, IH, J = 7,0 Hz), 1,95 -1,70 (m, 3H), 1,55 -1,35 (m, 5H), 1,28 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
Etapa 4: Ácido (4-metilsulfonilfenil)borônico (4,40 g, 21,55 mmoles) foi adicionado a uma solução de 6-bromo-3-piridinol (2,5 g, 14,37 mmoles) em DME (125 ml), seguido pela adição de Na2CO3 2 M (75 ml) e Pd(PPh3)4 (0,83 g, 0,72 mmoles). A mistura de reação foi desgaseificada com N2 e aquecida a 80°C durante a noite, depois esfriada até a temperatura 5 ambiente. Água (50 ml), NaOH I N (50 ml), salmoura (50 ml) e CH2Cl2 (150 ml) foram adicionados. A camada de CH2Cl2 foi separada e a camada aquosa foi lavada com CH2Cl2 (100 ml). O extrato combinado de CH2Cl2 foi ainda lavado com uma mistura de água (50 ml), NaOH I N (50 ml) e salmoura (50 ml). As camadas aquosas foram combinadas e lavadas com CH2Cl2 (100 ml), 10 neutralizadas com HCl concentrado e extraídas com EtOAc (250 ml x 2). O extrato combinado de EtOAc foi filtrado através de celite no topo de um camada de gel de sílica, que foi ainda lavada com EtOAc (100 ml). O filtrado de EtOAc foi lavado com salmoura e secado em Na2SO4, filtrado e concentrado até um sólido amarelo claro, que foi triturado com quantidade 15 pequena de MeOH quente para dar 2,20 g (61 %) de 6-[4- (metilsulfonil)fenil]-3-piridinol como um sólido branco.
Etapa 5: O composto do título (0,295 g, 54 %) foi preparado como uma espuma branca de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinol (0,29 g,
1,16 mmol), metanossulfonato de (±)-l-{l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxa-diazol- 20 5-il]-4-piperidinil]etila (0,53 g, bruto), K2CO3 (0,32 g, 2,32 mmoles) em DMF (10 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 139, Etapa 3. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 7 acetona/CH2Cl2 para dar o composto do título como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,38 (d, IH, J - 3,0 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,5 25 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,74 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,35 -7,25 (m, IH),
4,35 -4,25 (m, IH), 4,25 -4,15 (m, 2H), 3,10 -3,00 (m, 5H), 2,87 (septeto, IH, J = 7,0 Hz), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,95 -1,75 (m, 2H), 1,40 -1,20 (m, 2H), 1,34 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,27 (d, 6H, J - 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 471 (Μ + H).
Exemplo 147: 5-[((IR)-l-{l-[3-(l-Metiletil)-!,2,4-oxadiazol- -il] -4-piperidinil} etil)óxi] -2- [4-(metilsulfonil)fenil]piridina
Ό
A
- [(1 - {1 - [3 -(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] -4-
piperidinil} etil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina racêmica (preparada como no Exemplo 146) foi submetida à análise de HPLC quiral [coluna: AS- 5 H, coluna de fase móvel: 75 % de CO2: 25 % de MeOH (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 215 nm] e depois separados para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título foi isolado como uma espuma branca com Tr de 10,25 min (primeiro pico de eluição). A estereoquímica absoluta (R) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 148: 5-[((lS)-l-{l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-
5-il]-4-piperidinil}etil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina
etil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina racêmica (preparada como no Exemplo 146) foi submetida á análise de HPLC quiral [coluna: AS-H, coluna 15 de fase móvel: 75 % de CO2: 25 % de MeOH (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 215 nm] e depois separada para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título foi isolado como uma espuma branca com Tr de 14,89 min (segundo pico de eluição). A estereoquímica absoluta (S) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo comparativo 149: 4-{[(2’-fluoro-6,-metil-2,3’-
,0
A 5-[(l-{l-[3-(l-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil} bipiridin-5-il)óxi]metil} -1 -piperidinocarboxilato de 1 -metiletila
i^nY0
O
Etapa 1: 4-{[(2,-fluoro-6,-metil-2,3’-bipiridin-5-il)óxi]metil}-
1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,21 g, 72 %) foi preparado como um sólido branco amarelado a partir do ácido 2-fluoro-6-picolino-3-borônico (0,14 g, 0,87 mmol), 4-{[(6-bromo-3-piridinil)óxi]metil}-l- piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (preparado como no Exemplo 76, Etapa 1, 0,27 g, 0,72 mmol), Na2CO3 2 M (2,5 ml) e PdCl2(PPli3)2 (26 mg,
0,04 mmol) em DME (8 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 10 acetona/CH2Cl2 para dar 4-{[(2,-fluoro-6’-metil-2,3’- bipiridin-5-il)óxi]metil}-l-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,45 -8,35 (m, 2H),
7,81 (d, IH, J = 8,0 Hz), 7,30 -7,25 (m, IH), 7,15 -7,10 (m, IH), 4,16 (bs, 2H), 3,88 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,80 -2,65 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 402 (Μ + H).
Etapa 2: O composto do título (0,166 g, 96 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 4-{[(2’-fluoro-6’-metil-2,3,-bipiridin-5- il)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,18 g, 0,45 mmol) e 20 TFA (0,35 ml) em CH2Cl2 (10 ml) depois diisopropiletilamina (2,0 ml) e cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 0,54 ml, 0,54 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 74. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 10 acetona/CH2Cl2 para dar o composto do título como um sólido branco. 1H 25 RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,45 -8,35 (m, 2H), 7,82 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,30 -7,25 (m, IH), 7,20 -7,10 (m, IH), 4,91 (septeto, IH, J = 6,3 Hz), 4,22 (bs, 2H), 3,89 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,10 -1,95 (m, 1 H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,40 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 388 (M + H).
Exemplo 150: 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi) metil]-l-piperidinocarboxilato de 2-fluoroetila
Etapa I: Uma mistura de N-Boc-4-piperidinometanol (1,0 g,
4,51 mmoles), Et3N (1,30 ml, 9,01 mmoles) em CH2Cl2 (20 ml) a 0°C foi tratada às gotas com cloreto de metanossulfonila (0,39 ml, 4,96 mmoles). A 10 mistura de reação foi agitada a 0°C a 50C por 1,5 hora, foi diluída com CH2Cl2 (100 ml) e lavada com NaH2PO4 I M (50 ml x 2) e salmoura (25 ml). A camada de CH2Cl2 foi secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado a um óleo marrom, que solidificou no esfriamento para dar 1,35 g (100 %) de 4-{[(metilsulfonil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1,1- 15 dimetiletila como um sólido marrom, que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,20 -4,10 (m, 2H), 4,04 (d, 2H, J = 6,5 Hz),
2,99 (s, 3H), 2,75 -2,60 (m, 2H), 1,95 -1,85 (m, IH), 1,75 -1,65 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,30-1,10 (m, 2H).
Etapa 2: 4- [({6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] - 1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,34 g, 95 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinol (Exemplo 146, Etapa 4, 0,20 g, 0,80 mmol), 4-{[(metilsulfonil)óxi]-metil}-l- piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,33 g, 1,12 mmol), K2CO3 (0,23 g,
1,60 mmol) em DMF (7 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 139, Etapa 3. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água (50 ml). O precipitado foi coletado e lavado com água, secado ao ar para dar 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi)metil]-l- piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,40 (bs, 1 H), 8,14 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 8,01 (d, 2H, J 5 = 7,3 Hz), 7,80 -7,70 (m, IH), 7,34 (bs, IH), 4,18 (bs, 2H), 3,91 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,07 (s, 3H), 2,85 -2,65 (m, 2H), 2,10 -1,95 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,40 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 447 (Μ + H).
Etapa 3: O composto do título (0,105 g, 90 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- 10 piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (0,12 g, 0,27 mmol) e TFA (0,20 ml) em CH2Cl2 (6 ml) depois diisopropiletil-amina (1,2 ml) e cloroformiato de 2-fluoroetila (42 4, 0,32 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 74. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 7 acetona/CH2Cl2 para dar o 15 composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ
8,39 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,13 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,73 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,35 -7,25 (m, 1 H), 4,70 -4,55 (m, 2H), 4,40 -4,15 (m, 4H), 3,91 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,06 (s, 3H), 2,84 (bs, 2H), 2,10-1,95 (m, IH), 1,95 -1,80 (m, 2H), 1,40 -1,25 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 437 (Μ + H). Exemplo 151: 5-Fluoro-2-{4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-
piridinil} -óxi)-metil] -1 -piperidinil} pirimidina
O composto do título (91 mg, 84 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi)- metil]-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (preparado como no Exemplo 150, Etapa 2, 0,11 g, 0,25 mmol) e TFA (0,20 ml) em CH2Cl2 (6 ml) depois K2CO3 (0,75 g) e 2-cloro-5-fluoropirimidina (47 4, 0,27 mmol) em DMSO (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 80. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 5 15 acetona/CH2Cl2 para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,42 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,18 (s, 2H), 8,14 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,76 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,45 -7,35 (m, 1 H), 4,80 -4,70 (m, 2H), 3,94 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 3,07 (s, 3H), 3,00 -2,85 (m, 2H), 2,10 -2,05 (m, IH), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,45 -1,30 (m, 2H); LRMS 10 (ESI), m/z 443 (Μ + H).
Exemplo 152: 5-Fluoro-2-{4-[({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2- pirazinil} -óxi)-metil] -1 -piperidinil} pirimidino
F
Etapa I: Uma solução de 2-cloro-5-fluoropirimidina (1,1 g,
8,05 mmoles) e 4-piperidinometanol (1,14 g, 9,66 mmoles) em DMSO (20 15 - ml) foi tratada com K2CO3 (2,23 g, 16,10 mmoles). A mistura de reação foi aquecida a IOO0C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água e extraída com CH2Cl2 (60 ml x 3). Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um óleo 20 marrom. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 40 % de EtOAc/hexanos para dar 1,62 g (95 %) de [l-(5-fluoro-2-pirimidinil)-4-piperidinil]metanol como um sólido branco no repouso. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,18 (s, 2H), 4,75 -4,65 (m, 2H),
3,51 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 2,95 -2,80 (m, 2H), 1,85 -1,70 (m, 3H), 1,30-1,15 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 212 (Μ + H).
Etapa 2: metanossulfonato de [l-(5-Fhioro-2-pirimidinil)-4- piperidinil]metila (0,235 g, 89 %) foi preparado como um sólido branco a partir do l[l-(5-fluoro-2-pirimidinil)-4-piperidinil]metanol (isolado como um 5 subproduto na etapa de adição de metil Grignard no Exemplo 153, Etapa 2, mas também poderia ser preparado como na Etapa 1 acima, 0,192 g, 0,91 mmol), cloreto de metanossulfonila (0,09 ml, 1,09 mmol), Et3N (0,26 ml, 1,82 mmol) e CH2Cl2 (15 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 150, Etapa I. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de 10 sílica ISCO usando 0 a 45 % de EtOAc/hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,18 (s, 2H), 4,75 -4,65 (m, 2H), 4,07 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,00 (s, 3H),
2,95 -2,80 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 1 H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 290 (Μ + H).
Etapa 3: Uma mistura de 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinol (e tautômeros destes) (preparada como no Exemplo 145, Etapa 2, 0,15 g, 0,60 mmol), metanossulfonato de [l-(5-fluoro-2-pirimidinil)-4-piperidinil]metila (0,234 g, 0,81 mmol) e K2CO3 (0,17 g, 1,20 mmol) em DMF (6 ml) foi agitada a 100°C em um banho de óleo pré aquecido por 2,5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, tratada com água e a mistura foi extraída com EtOAc (60 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para dar o produto bruto como um sólido marrom claro. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 30 acetona/CH2Cl2 depois 1: 20 acetona/CH2Cl2 para dar 0,132 g (50 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,55 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,18 (s, 2H), 8,11 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 8,02 (d, 2H, J - 8,1 Hz), 4,80 -4,65 (m, 2H), 4,25 (d, 2H, J = 6,6 Hz),
3,07 (s, 3H), 3,00 -2,85 (m, 2H), 2,10 -2,05 (m, IH), 2,00 -1,85 (m, 2H), 1,45 -1,30 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 444 (Μ + H). Exemplo 153: (±)-5-Fluoro-2-{4-[l-({6-[4-(metilsulfonil) fenil] -3 -piridinil} óxi)etil] -1 -piperidinil} pirimidina
Etapa 1: l-(5-Fluoro-2-pirimidinil)-4-piperidinocarbaldeído (0,96 g, 60 %) foi preparado como um sólido branco a partir do [l-(5-fluoro- 5 2-pirimidinil)-4-piperidinil]metanol (preparado como no Exemplo 152, Etapa
1, 1,62 g, 7,67 mmoles) e PCC (clorocromato de piridínio, 2,53 g, 11,50 mmoles) em CH2Cl2 (36 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 146, Etapa
1. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 20 % de EtOAc/hexanos para dar l-(5-fluoro-2- 10 pirimidinil)-4-piperidino-carbaldeído como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 9,68 (s, IH), 8,20 (s, 2H), 4,55 -4,45 (m, 2H), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,60 -2,45 (m, IH), 2,05 -1,90 (m, 2H), 1,70 -1,55 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 210 (M + H).
Etapa 2: metanossulfonato de (±)-l-[l-(5-fluoro-2- 15 pirimidinil)-4-piperidinil]etila (0,24 g) foi preparado como um óleo incolor a partir do l-(5-fluoro-2-pirimidinil)-4-piperidinocarbaldeído e brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O) depois cloreto de metanossulfonila e Et3N de uma maneira similar ao Exemplo 139, Etapas 1 e 2. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 20 a 40 % de EtOAc/hexanos para dar metanossulfonato de (±)-l-[l-(5-fluoro-2- pirimidinil)-4-piperidinil]etil como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,17 (s, 2H), 4,80 -4,70 (m, 2H), 4,70 -4,60 (m, IH), 2,99 (s, 3H),
2,90 -2,75 (m, 2H), 1,95 -1,70 (m, 3H), 1,40 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,35 -1,25 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 304 (Μ + H). Etapa 3: O composto do título (0,184 g, 51 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinol (Exemplo 146, Etapa 3, 0,16 g, 0,63 mmol), metanossulfonato de (±)-l-[l-(5- fluoro-2-pirimidinil)-4-piperidinil]etila (0,24 g, 0,79 mmol) e K2CO3 (0,18 g, 5 1,27 mmol) em DMF (6 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 152, Etapa 3. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 55 % de EtOAc/hexanos para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,37 (d, IH, J = 2,9 Hz), 8,17 (s, 2H), 8,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,72 (d, 1 10 H, J = 8,8 Hz), 7,35 -7,25 (m, 1 H), 4,80 -4,70 (m, 2H), 4,35 -4,25 (m, IH),
3,07 (s, 3H), 2,95 -2,80 (m, 2H), 2,05 -1,75 (m, 3H), 1,451,25 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 457 (Μ + H).
Exemplo 154: 5-Fluoro-2-{4-[(lS)-l-({6-[4-(metilsulfonil) fenil] -3 -piridinil} óxi)etil] -1 -piperidinil} pirimidina
O 5-fluoro-2-{4-[l-({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}-
óxi)etil]-l-piperidinil}pirimidina racêmica (preparada como no Exemplo 153) foi submetida à análise de HPLC quiral [coluna: OJ-H, coluna de fase móvel: 70 % de CO2: 30 % de MeOH (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 215 nm] e depois separadas para dar dois enantiômeros (R e S). O 20 composto do título foi isolado como um sólido branco amarelado com Tr de 21,34 min (primeiro pico de eluição). A estereoquímica absoluta (S) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 155: 5-Fluoro-2-{4-[(lR)-l-({6-[4-(metilsulfonil) fenil] -3 -piridinil} óxi)etil] -1 -piperidinil} pirimidina A 5 -fluoro-2- {4- [ I -( { 6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} - óxi)etil]-l-piperidinil}pirimidina racêmica (preparada como no Exemplo 153) foi submetida à análise de HPLC quiral [coluna: OJ-H5 coluna de fase móvel: 70 % de CO2: 30 % de MeOH (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 254 nm] e depois separadas para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título foi isolado como um sólido branco amarelado com Tr de 30,59 min (segundo pico de eluição). A estereoquímica absoluta (R) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 156: (±)-2-[(l-{l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il] -4-piperidinil} etil)óxi] -5 - [4-(metilsulfonil)fenil]pirazina
Etapa I: Uma solução de 3-(l-metiletil)-5-(triclorometil)- 1,2,4-oxadiazol (preparada como no Exemplo 158, Síntese alternativa, Etapa 3, 179 g, 0,78 mol) em MeOH (300 ml) foi tratada com 4-piperidinometanol (108 g, 0,94 mol) e agitada e aquecida a 50°C durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante em uma coluna de gel de sílica para dar {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol5-il]-4- piperidinil}metanol (60 g, 34 %) como um óleo amarelo claro.
Etapa 2: Uma solução de {l-[3-(l-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5- il]-4-piperidinil}metanol (1,50 g, 6,66 mmoles) em CH2Cl2 (50 ml) a O0C foi tratada com periodinano de Dess-Martin (2,91 g, 6,66 mmoles). A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi extinta com Na2S2O3 aquoso a 20 % (100 ml) e NaHCO3 aquoso saturada (100 ml) e depois agitada por 10 minutos. A camada CH2Cl2 foi separada e lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi 5 concentrado para dar o produto bruto como um óleo incolor turvo. O produto bruto foi dissolvido em 100 ml de EtOAc/hexanos 1:1, filtrado através de uma almofada de gel de sílica, lavada com 200 ml de EtOAc/hexanos 1:1. O filtrado foi concentrado para dar 1,07 g (72 %) de 1 - [3-(1-metiletil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinocarbaldeído como um óleo incolor claro, que foi 10 usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 9,68 (s, IH),
4,15 -4,00 (m, 2H), 3,30 -3,20 (m, 2H), 2,86 (septeto, IH, J = 7,0 Hz), 2,55 -
2,45 (m, IH), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,80 -1,65 (m, 2H), 1,26 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Etapa 3: metanossulfonato de (±)-l-{l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- 15 oxadiazol-5-il]-4-piperidinil }etila (0,74 g, 49 %) foi preparado como um óleo marrom claro a partir de 1-[3-(1-metiletil)-1,2,4-oxa-diazol-5-il]-4- piperidinocarbaldeído (1,07 g, 4,79 mmoles) e brometo de metilmagnésio (3 M em Et2O, 3,51 ml, 10,54 mmol) depois cloreto de metanossulfonila (0,22 ml, 2,81 mmol) e Et3N (0,66 ml, 4,68 mmoles) de uma maneira similar ao 20 Exemplo 139, Etapas 1 e 2. O produto bruto foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,70 -4,60 (m, IH), 4,30 -4,15 (m, 2H), 3,10 -
2,95 (m, 5H), 2,87 (septeto, 1 H, J = 7,0 Hz), 1,95 -1,70 (m, 3H), 1,55 -1,35 (m, 5H), 1,26 (d, 6H, J = 6,8 Hz).
Etapa 4: O composto do título (0,212 g, 26 %) foi preparado como uma espuma branca de 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinol (e tautômeros destes) (preparado como no Exemplo 145, Etapas 1 e 2, 0,43 g,
1,72 mmol), metanossulfonato de (±)-l-{l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]-4-piperidinil}etila (0,74 g, 2,32 mmoles) e K2CO3 (0,48 g, 3,44 mmoles) em DMF (15 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 152, Etapas 3. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 25 % de EtOAc/CH2Cl2, seguido pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 50 % de EtOAc/hexanos para dar (±)-2- [(1 - {1 - [3 -(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil} etil)óxi] -5- [4- 5 (metilsulfonil)fenil]pirazina como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,53 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 8,10 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,20 -5,10 (m, IH), 4,35 -4,20 (m, 2H), 3,15 -3,00 (m, 5H), 2,91 (septeto, IH, J = 7,0 Hz), 2,00 -1,80 (m, 3H), 1,60 -1,40 (m, 2H), 1,34 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 1,28 (d, 6H, J = 7,1 Hz); LRMS (ESI), m/z 472 (Μ + H).
Exemplo 157: 2-[((lR)-l-{l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-
5-il]-4-piperidinil}etil)óxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazina
A 2-[(1 - {1 - [3-(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil} etil)óxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazina racêmica (preparada como no Exemplo 156) foi submetida à análise de HPLC quiral [coluna: AS-H, coluna 15 de fase móvel: 70 % de CO2: 30 % de MeOH (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 215 nm] e depois separadas para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título foi isolado como um sólido branco amarelado com Tr de 23,42 min (primeiro pico de eluição). A estereoquímica absoluta (R) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 158: 2-[((lS)-l-{l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-
5-il]-4-piperidinil}etil)óxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazina A 2-[(l-{l-[3-(l-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il]-4-piperidinil} etil)óxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazina racêmica (preparada como no Exemplo 156) foi submetida à análise de HPLC quiral [coluna: AS-H, coluna de fase móvel: 70 % de CO2: 30 % de MeOH (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 215 nm] e depois separadas para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título foi isolado como um sólido branco amarelado com Tr de 25,83 min (segundo pico de eluição). A estereoquímica absoluta (S) foi designada pela análise AB initio VCD.
Preparação alternativa de material enantiomericamente
enriquecido:
Etapa I: Trietilamina (315 ml, 2,26 moles) foi adicionada às gotas ao ácido fórmico (150 ml, 3,91 mol) com agitação suspensa enquanto se mantém a temperatura interna abaixo de 60°C com esfriamento em banho de gelo. 4-acetilpiridina pura (100 ml, 0,904 mol) foi depois rapidamente adicionada enquanto se mantém a temperatura abaixo de 50°C. Seguindo esta adição, a reação foi deixada esfriar a 28°C e o catalisador de rutênio quiral [N-[(lR,2R)-2-(amino-N)-l,2-difeniletil]-2,4,6- trimetilbenzenossulfonamidato-N] cloro[( 1,2,3,4,5,6-n)-1 -metil-4-( 1 -metiletil) benzeno]rutênio (CAS# 177552-91-9; para preparação de catalisador, ver: Uematsu, N.; Fujii, A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R.; J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 4916 -4917) (3 g, 4,46 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada sob vácuo doméstico por 4 horas e depois durante a noite sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi adicionada às gotas a uma solução agitada de 10 % de Na2CO3 (4 L) e depois extraída com EtOAc (3x1 L). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas uma vez com salmoura (1 L), tratadas com MgSO4 e carvão vegetal descolorizante Draco G-60 e filtradas através de um tampão de gel de sílica de 100 g lavandas com 10 % de MeOH/EtOAc (I L). O filtrado foi concentrado para fornecer um óleo escuro que cristalizou no repouso. O sólido foi dissolvido em éter t-butil metílico quente (250 ml) e a solução quente foi filtrada para remover uma pequena quantidade de material insolúvel. O filtrado foi deixado agitar com esfriando até a temperatura ambiente e depois a -15°C. Os sólidos foram coletados pela filtração, lavados com éter t-butil metílico frio e heptano e 5 depois secados sob alto vácuo para produzir (lR)-l-(4-piridinil)etanol como um sólido bege escuro (62 g, 52,9 % de rendimento). Este material sólido foi 96 % ee com base na HPLC quiral (condições de HPLC: coluna AS-H, 5 % de MeOHZCO2, 40°C, 140 bar, 2 ml/min). O filtrado foi combinado com sólido insolúvel da cristalização e concentrado a vácuo para produzir (IR)-I- 10 (4-piridinil)-etanol adicional como um óleo escuro (37,5 g, 32 % de rendimento). Este material oleoso foi 78 % ee com base na HPLC quiral (ver condições de HPLC acima). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,47 -8,43 (m, 2H), 7,32 -7,28 (m, 2H), 5,37 (d, 1 H, J = 4,4 Hz), 4,72 -4,64 (m, 1 H), 1,44 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Etapa 2: Uma solução de (lR)-l-(4-piridinil)etanol (37 g, 0,3
mol, 78 % ee) em MeOH (2 L) foi carregada com PtO2 (5 g) sob atmosfera de nitrogênio seguida pelo ácido acético (19 ml). A mistura foi evacuada e purgada com hidrogênio várias vezes e depois agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 d na temperatura ambiente. A mistura foi filtrada para 20 remover o catalisador e o filtrado foi concentrado a vácuo e triturado com EtOAc para produzir um sólido de cor creme que foi coletado pela filtração. A torta de filtro foi dissolvida em MeOH (500 ml) e 50 % de NaOH (15,8 g) foi adicionado. A solução resultante foi agitada a 25°C por 30 minutos e concentrada. O sólido resultante foi triturado com Et2O (700 ml) e agitado a 25 25°C por 30 minutos, os sólidos foram removidos pela filtração e o filtrado foi secado em MgSO4 e mais uma vez filtrado. O filtrado final foi concentrado para produzir (lR)-l-(4-piperidinil)etanol (22 g, 57 % de rendimento) como um sólido bege claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 3,50 (quint, IH, J = 6,3 Hz), 3,13 -3,01 (m, 2H), 2,61 -2,47 (m, 2H), 1,88 (br, 2H), 1,84 -1,73 (m, IH), 1,631,52 (m, IH), 1,41 -1,27 (m, IH), 1,23 -1,05 (m, 2Η),
1,13 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
Etapa 3: Uma solução agitada de N-hidróxi-2-metil- propanimidamida (16,33 g, 160 mmoles) em piridina (16,81 ml, 208 mmoles) e diclorometano (165 ml) a -15°C foi tratada com cloreto de tricloroacetila (19,63 ml, 176 mmoles) em 40 minutos. A reação foi deixada aquecer até a
r
temperatura ambiente e agitada por 42 horas. Agua (100 ml) foi adicionada e a reação foi agitada por 30 minutos. O diclorometano foi removido e o resíduo foi diluído com água (50 ml) e extraído com éter (300 ml). A camada 10 de éter foi lavada com água, secada em MgSO4 e concentrada para produzir 3- (l-metiletil)-5-(triclorometil)-l,2,4-oxadiazol (28,0 g, 76 % de rendimento) como um líquido laranja. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 3,13 (septeto, IH, J = 7,0 Hz), 1,36 (d, 6H, J = 7,0 Hz).
Etapa 4: Uma solução de 3-(l-metiletil)-5-(triclorometil)- 1,2,4-oxadiazol (25,8 g, 112 mmoles) e (lR)-l-(4-piperidinil)etanol (13,4 g, 104 mmoles) em MeOH (15 ml) foi agitada na temperatura ambiente sob uma corrente de nitrogênio por 7 dias. A reação foi diluída com MeOH (40 ml), esfriada em um banho de gelo e NaOH I N (25 ml) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A reação foi particionada em EtOAc (300 ml) / NaOH I N (75 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi saturada com NaCl e extraída com EtOAc (200 ml). As camadas de EtOAc combinadas foram secadas em MgSO4, concentradas e colocadas sob alto vácuo por 18 horas para produzir (IR)-I- {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}etanol (16,75 g, 68 %) como um óleo laranja. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,14 (m, 2H), 3,57 (quint, IH, J = 6,3 Hz), 2,98 (m, 2H), 2,83 (septeto, IH, J = 7,0 Hz), 1,90 (m, IH), 1,86 (br, IH), 1,67 (m, IH), 1,45 (m, IH), 1,33 (m, 2H), 1,23 (d, 6H, J =
7,0 Hz), 1,16 (d, 3H, J = 6,3 Hz); LRMS (ESI), m/z 240 (Μ + H).
Etapa 5: Uma solução de (lR)-l-{l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}etanol (1,68 g, 7,0 mmoles) em dicloro-metano (100 ml) a 0°C foi tratada com Et3N (1,98 ml, 14,0 mmoles) seguida pelo cloreto de metanossulfonila (0,66 ml, 8,4 mmoles). A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, depois na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi 5 diluída com diclorometano (50 ml), lavada com NaH2PO4 I M (75 ml x 2) e salmoura e secada em Na2SO4 e concentrada para dar metanossulfonato de (lR)-l-{l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}etila (2,23 g, 7,0 mmoles, 100 % de rendimento) como um óleo marrom, que foi usada sem outra purificação.
Etapa 6: Uma mistura de 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinol
(e tautômeros destes) (preparada como no Exemplo 145, Etapa 2, 1,3 g, 5,19 mmoles), metanossulfonato de (lR)-l-{l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]-4-piperidinil}etila (2,23 g, 7,0 mmoles, 70 % ee) e K2CO3 (1,45 g, 10,4 mmol) em DMF (35 ml) foi agitada a IOO0C em um banho de óleo pré 15 aquecido durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, tratada com água e a mistura foi extraída com EtOAc (75 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado a um óleo marrom, que foi pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 50 % de 20 EtOAc/hexanos seguida pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 60 % de EtOAc/hexanos para dar 2-R(lS)-l-{l-[3-(l- metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} etil)óxi] - 5 - [4-(metilsulfonil) fenil]pirazina (0,73 g, 70 % ee, 30 %) como um sólido branco. O sólido foi submetido à separação quiral (similar às condições usadas acima por exemplo 25 158) para produzir 0,30 g do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,53 (d, 1 H, J = 1,3 Hz), 8,25 (d, IH5I= 1,3 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,20 -5,10 (m, IH),
4,35 -4,20 (m, 2H), 3,15-3,00 (m, 5H), 2,90 (septeto, 1 H, J = 7,0 Hz), 2,00 -
1,80 (m, 3H), 1,60 -1,40 (m, 2H), 1,34 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,28 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 472 (Μ + H). Exemplo 159: 2-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[({l-[5- (trifluorometil)-2-pirídinil]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina
O composto do título (73 mg, 66 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}- óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (preparado como no Exemplo 150, Etapa 2, 0,10 g, 0,22 mmol) e TFA (0,18 ml) em CH2Cl2 (6 ml) depois K2CO3 (0,62 g) e 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (50 mg, 0,27 mmol) em DMSO (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 80. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 16 acetona/CH2Cl2 para dar o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,40 (d, 1 H, J = 2,9 Hz),
8,36 (s, 1 H), 8,24 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,02 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,75 -7,70 (m, 1 H), 7,51 (dd, IH, Ja = 8,8 Hz, Jb = 3,0 Hz), 6,94 (d, IH, J = 9,1 Hz), 4,50 -4,40 (m, 2H), 3,99 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 3,21 (s, 3H),
3,00 -2,90 (m, 2H), 2,20 -2,05 (m, 1 H), 1,90 -1,80 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 492 (Μ + H).
Exemplo 160: 4-[l-({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-
pirazinil}óxi)etil]-1 -piperidinocarboxilato de (±)-1,1 -dimetiletila Etapa 1: (±)-l-(4-Piperidinil)etanol (ver referência: WO 9725992A, 12,44 g, 65,7 mmoles) em 1,2-dicloroetano (500 ml) foi agitado na temperatura ambiente e BOC2O (14,36 g, 65,8 mmoles) foi adicionado seguido pelo Et3N (19 ml, 136 mmoles). A mistura agitada foi aquecida no 5 refluxo brando por 15 minutos e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A solução foi lavada duas vezes com 10 % de ácido cítrico, uma vez com 10 % de Na2CO3, secada em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir 4-(l-hidroxietil)-l -piperidinocarboxilato de (±)- 1,1-dimetiletila (14 g, 93 % de rendimento) como um óleo âmbar claro. 1H 10 RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 4,35 (d, 1 H, J = 4,8 Hz), 3,92 (m, 2H), 3,32 (m, IH), 2,59 (m, 2H), 1,68 (m, IH), 1,47 (m, IH), 1,34 (s, 9H), 1,25 (m, 1 H), 1,08 -0,88 (m, 2H), 0,97 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
Etapa 2: 4-{l-(metilsulfonil)óxi]etil}-l-piperidino-carboxilato (±)-1,1 -dimetiletila (0,74 g, 49 %) foi preparado como um óleo marrom claro a partir do 4-(l-hidroxietil)-l-piperidinocarboxilato de (±)-1,1-dimetiletila (0,56 g, 2,44 mmoles), cloreto de metanossulfonila (0,23 ml, 2,93 mmoles) e Et3N (0,69 ml, 4,88 mmoles) de uma maneira similar ao Exemplo 150, Etapa
I. O produto bruto foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,70 -4,55 (m, IH), 4,20 -4,10 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,70 -2,55 (m, 2H), 1,80 -1,60 (m, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,38 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,35-1,15 (m, 2H).
Etapa 3: O composto do título (0,463 g, 58 %) foi preparado como uma espuma branca de 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinol (e tautômeros destes) (preparado como no Exemplo 145, Etapa 2, 0,43 g, 1,72 25 mmol), 4-{l-[(metilsulfonil)óxi]etil}-l-piperidinocarboxilato de (±)-l,l- dimetiletila (0,74 g, 2,41 mmol) e K2CO3 (0,48 g, 3,44 mmoles) em DMF (15 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 150, Etapa 3. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 2 EtOAc/hexanos depois 40 % de EtOAc/hexanos para dar o composto do título como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,53 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 8,10 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,02 (d, 2H, J - 8,3 Hz), 5,15 -5,05 (m, IH),
4,20 -4,10 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,75 -2,60 (m, 2H), 1,85 -1,55 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,40 -1,20 (m, 5H); LRMS (ESI), m/z 462 (Μ + H).
Exemplo 161: 2-[2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[({l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]pirazina
O-H
Etapa 1: 5-[2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinamina (0,30 g, 50 %) foi preparada como um sólido marrom amarelado a partir da 2- amino-5-bromopirazina (0,4 g, 2,23 mmoles), ácido [2-fluoro-4- 10 (metilsulfonil)fenil]borônico (0,50 g, 2,23 mmoles), Na2CO3 2 M (4 ml), Pd(PPh3)4 (52 mg, 0,05 mmol) em 1,4-dioxano (8 ml) e MeOH (4 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 145, Etapa I. O produto bruto foi triturado com CH2Cl2 para dar 5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinamina como um sólido marrom amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,41 (s, 1 H), 15 8,11 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,01 (s, IH), 7,85 -7,75 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 3,26 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 268 (Μ + H).
Etapa 2: 5-[2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinol (e tautômeros destes) (0,25 g, 86 %) foi preparado como um sólido marrom amarelado a partir da 5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinamina (0,29 20 g, 1,09 mmol), NaNO2 (0,104 g, 1,47 mmol) e concentrado H2SO4 (6 ml total) de uma maneira similar ao Exemplo 145, Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,70 (bs, 1 H), 8,20 -8,05 (m, 2H), 7,93 (bs, IH), 7,90 -7,75 (m, 2H), 3,26 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 269 (Μ + H).
Etapa 3: O composto do título (0,13 g, 49 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2- pirazinol (e tautômeros destes) (0,15 g, 0,56 mmol), metanossulfonato de {1- [3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metila (preparado como no Exemplo 100, Etapas 1 a 4, 0,23 g, 0,76 mmol) e K2CO3 (0,16 g, 1,12 mmol) em DMF (6 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 152, Etapa 3. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 50 % de EtOAc/hexanos para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,66 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H, J = 1,0 Hz), 8,23 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,82 (dd, IH5Ja= 8,2 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1 H, Ja = 10,2 Hz, Jb = 1,6 Hz), 4,40 -4,30 (m, 2H), 4,29 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,25 -3,10 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,98 (septeto, IH, J = 7,0 Hz), 2,20 -
2,05 (m, 1 H), 2,05 -1,90 (m, 2H), 1,60 -1,40 (m, 2H), 1,32 (d, 6H, J - 6,8 Hz); LRMS (ESI), m/z 476 (Μ + H).
Preparação alternativa para o Exemplo 161:
Etapa I: Uma suspensão agitada de l-bromo-2-fluoro-4- iodobenzeno (100 g, 332 mmoles), NiBr2 (7,26 g, 33,2 mmoles), 2,2-dipiridila (5,19 g, 33,2 mmoles) e pó de zinco (27,2 g, 415 mmoles) em DMF (600 ml) foi tratada com MeS-SMe (15,65 g, 166 mmoles) e a mistura foi aquecida em um banho de areia ajustado a 80°C. Depois de 10 minutos (a cor muda para preto e reação foi completa de acordo com a análise de HPLC), a mistura foi vertida em água. HCl I N (100 ml) foi adicionado junto com Et2O (300 ml) e a suspensão foi filtrada através de um funil de frita de vidro. O tampão de zinco foi ainda lavado com Et2O e a camada de Et2O foi separada e a camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x). Os extratos orgânicos foram depois secados em Na2SO4 e o solvente evaporado (observe que o produto não é volátil) para produzir l-bromo-2-fluoro-4-(metiltio)benzeno (180 g), que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,43 -7,38 (m, IH), 6,97 (dd, IH, Ja = 9,1 Hz, Jb = 2,0 Hz), 6,90 -6,86 (m, IH), 2,46 (s, 3H).
Etapa 2: Uma solução agitada de l-bromo-2-fluoro-4- (metiltio)benzeno (180 g, 814 mmoles) a -78°C em THF (500 ml) foi tratada com n-BuLi (358 ml, 2,5 M em hexanos, 895 mmoles) em 1,5 hora. Depois de 15 minutos a -78°C, B(OMe)3 (254 g, 244 moles) foi adicionado em 1,5 hora e a mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura 5 ambiente. HCl a 10 % aquoso (100 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada por 5 minutos. Et2O (500 ml) foi adicionado e a camada orgânica foi separada e lavada com NaOH 2 M (300 ml). A fase aquosa foi enxaguada uma vez mais com Et2O. A fase aquosa foi depois acidificada com HCl a 10 % aquoso até o pH ~4 e o sólido resultante foi coletado para dar ácido [2-fluoro-4- 10 (metiltio)fenil]borônico (24,7 g). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,70 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,03 (dd, 1 H, Ja = 8,1 Hz, Jb = 1,6 Hz), 6,88 (dd, 1 H, Ja = 11,7 Hz, Jb = 1,6 Hz), 2,49 (s, 3H).
Etapa 3: Uma mistura do ácido [2-fluoro-4-(metiltio)fenil]- borônico (5 g, 26,9 mmoles), 5-bromo-2-pirazinamina (4,7 g, 26,9 mmoles), 15 Pd(PPh3)4 (0,62 g, 0,54 mmol), Na2CO3 2 M (25 ml), 1,4-dioxano (50 ml) e metanol (25 ml) foi agitada e aquecida a 100°C por 5 horas, depois a 25°C durante a noite. A reação foi carregado com água (300 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). Os extratos orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados até a secura para dar um sólido castanho. O sólido foi triturado 20 com CH2Cl2, filtrado e o sólido secado ao ar para produzir 5-[2-fluoro-4- (metiltio)fenil]-2-pirazinamina (3,43 g, 54 % de rendimento) como um sólido castanho. O filtrado foi concentrado até a secura para dar sólido adicional (2,5 g) que foi purificado pela cromatografia de SiO2 (0 a 25 % de EtOAc/hexanos, 20 minutos gradiente; depois 25 % de EtOAc/hexanos, 60 25 min.; coluna de 100 g) para produzir produto adicional (940 mg, 15 % de rendimento) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, IH), 8,10 (d, IH, J = 1,4 Hz), 7,83 (t, IH, J = 8,3 Hz), 7,10 (dd, IH, Ja = 8,3 Hz, Jb = 1,9 Hz), 7,00 (dd, IH, Ja = 12,1 Hz, Jb = 1,9 Hz), 4,80 (bs, 2H), 2,50 (s, 3H). Etapa 4: Nitrito de sódio (1,73 g, 25,1 mmol) foi adicionado às porções ao ácido sulfurico concentrado (20 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 45°C até homogêneo, esfriada a 0°C e carregada com uma solução de 5-[2- fhioro-4-(metiltio)fenil]-2-pirazinamina (4,37 g, 18,6 mmoles) em ácido 5 sulfurico concentrado (55 ml) a 0°C. A reação foi deixada aquecer a 25°C, agitada por 15 minutos, depois a 45°C por 1 hora. A reação foi vertida em gelo e o pH foi ajustado para ~4 com NaOH 10 N. O precipitado castanho resultante foi filtrado, lavado com água e secado ao ar para produzir um sólido castanho. O sólido foi refluxado em EtOH (300 ml), filtrado quente e o 10 filtrado concentrado para produzir 5[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]-2-pirazinol (e tautômeros destes) (3,16 g, 72 % de rendimento, pureza = 87 %) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 8,14 (d, IH, J - 1,2 Hz),
7,72 -7,86 (m, 2H), 7,24 -7,15 (m, 2H), 2,52 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 237 (Μ + H).
Etapa 5: Uma mistura de 5[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]-2-
pirazinol (e tautômeros destes) (0,35 g, 1,48 mmol), metanossulfonato de {1- [3-(1-metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metila (preparado como no Exemplo 100, Etapa 4, 0,61 g, 2,0 mmoles) e K2CO3 (0,42 g, 2,96 mmoles) em DMF (14 ml) foi agitada a IOO0C em um banho de óleo pré aquecido por 20 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, tratada com água e a mistura foi extraída com EtOAc (70 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado a um sólido marrom, que foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 1: 25 25 acetona/CH2Cl2 para dar 2-[2-fluoro-4-(metiltio)-fenil]-5-[({l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)-óxi]pirazina (0,3 g, 44 % de rendimento) como um sólido bege claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,54 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H, J = 1,3 Hz), 7,86 (t, 1 H, J = 8,3 Hz), 7,10 (dd, 1 H, Ja = 8,3 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,00 (dd, I H5Ja= 12,1 Hz, Jb = 1,9 Hz), 4,30 -4,20 (m, 4Η), 3,20 -3,05 (m, 2Η), 2,92 (septeto, I H, J = 7,0 Hz), 2,50 (s, 3Η), 2,20 -2,05 (m, I Η), 2,00 -1,90 (m, 2Η), 1,55 -1,40 (m, 2Η), 1,29 (d, 6Η, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 444 (Μ + Η).
Etapa 6: Uma mistura de 2-[2-fiuoro-4-(metiltio)fenil]-5-[({l- [3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-pirazina (0,3 g, 0,66 mmol) em acetona (15 ml), água (8 ml), metanol (10 ml) e THF (10 ml) foi tratada com Oxone® (1,21 g, 1,97 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água (60 ml) foi adicionada, a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura e secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado a um sólido bege claro, que foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 50 % de EtOAc/hexanos para dar 0,27 g (87 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,66 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H, J = 1,3 Hz), 8,23 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,82 (dd, 1 H, Ja = 8,2 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,76 (dd, IHjJa= 10,2 Hz, Jb = 1,7 Hz), 4,35 -4,20 (m, 4H), 3,20 -3,05 (m, 5H), 2,93 (septeto, 1H,J = 6,7 Hz),
2,20 -2,05 (m, 1 H), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,55 -1,40 (m, 2H), 1,30 (d, 6H, J =
6,8 Hz); LRMS (ESI), m/z 476 (Μ + H).
Exemplo 162: 4-[l-({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-
pirazinil}óxi)etil]-l-piperidinocarboxilato de (±)- 1-metiletila
jT1
O
O composto do título (0,21 g, 98 %) foi preparado como uma espuma branca de 4-[l-({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinillóxi)-etil]-l- piperidinocarboxilato de (±)-1,1 -dimetiletila (Exemplo 160, 0,22 g, 0,48 mmol) e TFA (0,37 ml) em CH2Cl2 (16 ml) depois diisopropil-etilamina (1,25 ml) e cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 0,57 ml, 0,57 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 74. O material bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica eluída com 50 % de EtOAc/hexanos para produzir 4-[l-({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2- 5 pirazinillóxi)etil]-l-piperidinocarboxilato (±)- 1-metiletila como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,53 (d, 1 H, J = 1,0 Hz), 8,24 (d, 1
H, J = 1,2 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,15 -5,05 (m, IH), 4,89 (septeto, IH, J = 6,3 Hz), 4,30 -4,15 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,75 -2,65 (m, 2H), 1,85 -1,65 (m, 3H), 1,40 -1,25 (m, 5H), 1,22 (d, 6H, J = 6,3 Hz); LRMS (ESI), m/z 448 (Μ + H).
Exemplo 163: 4-[(lS)-l-({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2- pirazinil} óxi)-etil] -1 -piperidinocarboxilato de 1 -metiletila
'N* '0'
Lnvc
I
O 4- [ 1 -( { 5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2-pirazinil} óxi)etil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila racêmico (preparado como no Exemplo 15 162) foi submetido à análise de HPLC quiral [coluna: AS-H, coluna de fase móvel: 85 % de CO2: 15 % de MeOH (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 215 nm] e depois separado para dar dois enantiômeros (R e S), que foram ainda purificados pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 50 % de EtOAc/ hexanos. O composto do título foi 20 isolado como uma espuma branca com Tr de 13,37 minutos (primeiro pico de eluição). A estereoquímica absoluta (S) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 164: 4-[(lR)-l-({5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2- pirazinil}óxi)-etil]-l -piperidinocarboxilato de 1-metiletila O 4-[l-({5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2-pirazinil} óxi)etil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila racêmico (preparado como no Exemplo 162) foi submetido à análise de HPLC quiral [coluna: AS-H, coluna de fase móvel: 85 % de CO2: 15 % de MeOH (2 ml/min), pressão de 140 bar, 5 temperatura 40°C, 215 nm] e depois separado para dar dois enantiômeros (R e S), que foram ainda purificados pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando O a 50 % de EtOAc/ hexanos. O composto do título foi isolado como uma espuma branca com Tr de 17,00 min (segundo pico de eluição). A estereoquímica absoluta (R) foi designada pela análise AB initio 10 VCD.
Exemplo 165: 4-[({5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2- pirazinil}óxi)-metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
F Ή O T Ί
,o,
O
O composto do título (80 mg, 49 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinol (e 15 tautômeros destes) (preparado como no Exemplo 161, Etapa 2, 98 mg, 0,37 mmol), 4-{[(metilsulfonil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 131, Etapa 4, 0,138 g, 0,49 mmol) e K2CO3 (0,102 g, 0,73 mmol) em DMF (4 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 152, Etapa 3. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma 20 coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 50 % de EtOAc/hexanos para dar o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,66 (s, 1 H), 8,33 (d, 1 H, J = 1,3 Hz), 8,23 (t, IH5J = 7,8 Hz), 7,85 -7,70 (m, 2H), 4,91 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,30 -4,15 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,10 -1,95 (m, IH), 1,85 -1,75 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 452 (Μ + H).
Exemplo 166: 2[2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[((lS)-l- {1 -[3-(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil} etil)óxi]pirazina
ΤΉ
0"M '
Etapa 1: Metanossulfonato de (IR)-l-{l-[3-(l-metiletil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}etila (0,75 g, 2,29 mmoles) preparado de (IR)-I- 10 {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}etanol (preparado como no Exemplo 158, Síntese alternativa, Etapa 4, 0,55 g, 2,3 mmoles), cloreto de metanossulfonila (0,21 ml, 2,7 mmoles) e Et3N (0,48 ml, 3,4 mmoles) em diclorometano (30 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 139, Etapa 2, exceto nenhuma etapa de purificação foi necessária.
Etapa 2: Uma mistura de 5-[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]-2-
pirazinol (e tautômeros destes) (preparado como no Exemplo 161, Síntese alternativa, Etapa 4, 0,40 g, 1,69 mmol), metanossulfonato de (lR)-l-{l-[3- (l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}etila bruto (0,75 g, 2,29 mmoles) e K2CO3 (0,48 g, 3,39 mmoles) em DMF (16 ml) foi agitada a 20 IOO0C em um banho de óleo pré aquecido durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, tratada com água e a mistura foi extraída com EtOAc (60 ml x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura e secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado a um óleo marrom, que foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica 25 ISCO usando 0 a 30 % de EtOAc/hexanos para dar 0,335 g (43 %) de 2-[2- fluoro-4-(metiltio)fenil]-5-[( I - {I-[3-(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil}-etil)óxi]-pirazina como um óleo viscoso amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,52 (s, 1 H), 8,23 (d, 1 H, J = 1,0 Hz), 7,85 (t, IH, J = 8,2 Hz), 7,10 (dd, IH, Ja = 8,3 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,00 (dd, IH, Ja = 12,1 Hz, Jb = 5 1,6 Hz), 5,20 -5,05 (m, IH), 4,25 -4,15 (m, 2H), 3,10 -2,95 (m, 2H), 2,87 (septeto, 1 H, J = 6,9 Hz), 2,50 (s, 3H), 2,00 -1,75 (m, 3H), 1,55 -1,40 (m, 2H), 1,33 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 458 (Μ + H).
Etapa 3: Uma mistura de 2-[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]-5-[(l- {l-[3-(l -metiletil)-1,2,·4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil }etil)óxi]-pirazina (0,33 g, 0,72 mmol) em acetona (25 ml) e água (10 ml) foi tratada com Oxone® (1,33 g, 2,17 mmoles). A mistura de reação foi agitada na temperatura
r
ambiente durante a noite. Agua (60 ml) foi adicionada, a mistura foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura e secado em Na2SO4, filtrado e o filtrado foi concentrado a um sólido bege claro, que foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 55 % de EtOAc/hexanos para dar 2-[2-fluoro-4- (metilsulfonil)fenil]-5-[((lS)-l-{l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil}etil)óxi]-pirazina (0,255 g, 70 % ee, 72 %) como um sólido branco. O sólido foi submetido à separação quiral [coluna: OJ-H, coluna de fase móvel: 75 % de CO2: 25 % de um 9/1 mistura de MeOH/CHCl3 (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 215 nm] para dar dois enantiômeros (R e S), com o isômero (S) eluindo primeiro. O material foi triturado com 9 % de EtOAc/hexanos para produzir o composto do título (0,15 g) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,64 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 8,22 (t, IH5J = 7,7 Hz), 7,82 (dd, IHlJa = 8,2 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,75 (dd, 1 H, Ja = 10,3 Hz, Jb = 1,7 Hz), 5,25 -5,10 (m, IH),
4,30 -4,15 (m, 2H), 3,10 -3,00 (m, 5H), 2,87 (septeto, 1 H, J = 6,9 Hz), 2,00 -
1,80 (m, 3H), 1,55 -1,40 (m, 2H), 1,34 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 1,26 (d, 6H, J = 6,8 Hz); LRMS (ESI), m/z 490 (Μ + H).
Exemplo 167: 4-[(lS)-l-({5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-
2-pirazinil}óxi)etil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila
Vr
r\ 1 .v.
o
Etapa 1: (lR)-l-(4-piridinil)etanol (61 g, 495 mmoles, 96 % ee) foi dissolvido em MeOH (1,5 L). A mistura foi fluxada com nitrogênio e AcOH (40 ml, 0,7 mol) e PtO2 (15 g) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi removido pela filtração e lavado com MeOH (2 x 100 ml) e o filtrado foi concentrado. O resíduo sólido foi misturado com EtOAc (500 ml) e agitado durante a noite. O sólido resultante foi coletado pela filtração, lavado com EtOAc (3 x 100 ml) e secado sob vácuo durante a noite para produzir sal do ácido(lR)-l-(4-piperidinil)etanol acético (74,5 g, 79 % de rendimento) como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 3,30 (m, IH), 3,03 (m, 2H), 2,55 -2,50 (m, 2H), 1,76 -1,69 (m, IH), 1,69 (s, 3H), 1,51 - 1,44 (m, IH), 1,27 -1,16 (m, 3H), 0,96 (d, 3H, J = 6,3 Hz).
Etapa 2: Uma solução de sal do ácido (IR)-I-(4- piperidinil)etanol acético (1 g, 5,28 mmoles) em água (10 ml) foi esfriada a O0C em um banho de gelo. Uma solução de K2CO3 (3,65 g, 26,4 mmoles) em água (8 ml) foi adicionada, seguida pela adição às gotas do cloroformiato de 20 isopropila (I M em tolueno, 21,1 ml, 21,1 mmoles). A mistura de reação foi a partir de O0C até a temperatura ambiente em 2 horas, depois na temperatura ambiente durante a noite, diluída com CH2Cl2 (100 ml), lavada com HCl 1 N, água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para dar um óleo marrom, que foi dissolvido em MeOH (15 ml). K2CO3 (1 g, 7,24 25 mmoles) e água (5 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com água, salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para dar 1,11 g (98 %) de 4- [(1R)-l-hidroxietil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila como um óleo 5 incolor, que foi usado sem outra purificação ( % ee não determinada). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,88 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,25 -4,10 (m, 2H), 3,60 -3,50 (m, 1 H), 2,75 -2,60 (m, 2H), 1,85 -1,75 (m, IH), 1,65 -1,55 (m, IH), 1,50 -1,35 (m, IH), 1,25 -1,10 (m, 11H).
Etapa 3: 4-{(lR)-l-[(metilsulfonil)óxi]etil}-l-piperidino- 10 carboxilato de 1-metiletila (0,7 g, 100 %) foi preparado como um óleo amarelo claro a partir de 4-[(IR)-l-hidroxietil]-l-piperidinocarboxilato de 1- metiletila (0,5 g, 2,32 mmoles), cloreto de metanossulfonila (0,22 ml, 2,79 mmoles), Et3N (0,49 ml, 3,48 mmoles) e CH2Cl2 (30 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 150, Etapa I. O material bruto foi usado sem outra 15 purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,88 (septeto, IH, J = 6,2 Hz),
4,70 -4,55 (m, IH), 4,30 -4,10 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,75 -2,60 (m, 2H), 1,80 -1,60 (m, 3H), 1,38 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 1,35 -1,15 (m, 8H).
Etapa 4: 4-[(lS)-l-({5-[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]-2- pirazinil}óxi)etil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,334 g, 45 %) foi 20 preparado como um óleo amarelo a partir de 5[2-fluoro-4-(metiltio)-fenil]-2- pirazinol (e tautômeros destes) (preparado como no Exemplo 161, Síntese alternativa, Etapa 4, 0,405 g, 1,71 mmol), 4-{(lR)-l-[(metilsulfonil)óxi]etil}- 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila bruto (0,70 g, 2,32 mmoles) e K2CO3 (0,48 g, 3,43 mmoles) em DMF (15 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 25 166, Etapa 2. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 25 % de EtOAc/hexanos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,52 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H, J = 1,3 Hz), 7,85 (t, 1 H, J =
8,3 Hz), 7,10 (dd, 1 H, Ja = 8,3 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,01 (dd, IH, Ja = 12,1 Hz, Jb = 1,8 Hz), 5,15 -5,05 (m, IH), 4,89 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,19 (bs, 2H), 2,80 -2,65 (m, 2Η), 2,50 (s, 3Η), 1,85 -1,65 (m, 3Η), 1,40 -1,15 (m, 11H); LRMS (ESI), m/z 434 (Μ + H).
Etapa 5: O composto do título (0,195 g) foi preparado a partir de 4-[(IS)-I-({5 - [2-fluoro-4-(metiltio)fenil] -2-pirazinil} óxi)etil] -1 -
5 piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,33 g, 0,76 mmol) e Oxone® (1,41 g, 2,29 mmoles) em acetona (25 ml) e água (10 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 166, Etapa 2. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica ISCO usando 0 a 50 % de EtOAc/hexanos, seguido pela separação quiral em uma coluna AS-H com 25 % de MeOH em 10 CO2, 140 bar, 40°C a 2 ml/min. O primeiro pico de eluição foi ainda purificado pela trituração com 9 % de EtOAc/hexanos para produzir o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,64 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,20 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,85 -7,70 (m, 2H), 5,20 -5,10 (m, IH), 4,89 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,30 -4,15 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 15 2,80 -2,65 (m, 2H), 1,90 -1,65 (m, 3H), 1,40 -1,15 (m, 11H); LRMS (ESI), m/z 466 (Μ + H).
Exemplo 168: 4-[({6-[2-fluoro-4-(metilsulfmil)fenil]-3- piridinil} óxi)-metil] -1 -piperidinocarboxilato de (±)-1 -metiletila
Etapa 1: 4- [({6- [2-fluoro-4-(metiltio)fenil] -3 -piridinil} óxi)- 20 metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (0,16 g, 55 %) foi preparado como um sólido amarelo claro a partir de ácido [2-fluoro-4- (metiltio)fenil]borônico (preparado como no Exemplo 161, Síntese alternativa, Etapa 2, 0,26 g, 1,4 mmol), 4-{[(6-bromo-3-piridinil)-óxi]metil}- 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 81, 25 Etapa 1, 0,25 g, 0,7 mmol), Na2CO3 (0,148 g, 1,4 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (49 mg, 0,07 mmol), água (I ml) e DME (2 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 21, Etapa 3. LRMS (APCI), m/z 419 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de 4-[({6-[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]-3- piridinillóxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (50 mg, 0,12 mmol) em l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (2 ml) foi tratada com H2O2 aquoso a 30 % (0,027 ml, 0,24 mmol) na temperatura ambiente. Depois de 2 horas, Na2SO3 saturada aquoso (5 ml) foi adicionado cuidadosamente e a mistura foi agitada por 10 minutos. EtOAc (3 ml) foi adicionado, a camada orgânica foi separada e secada em Na2SO4 e o solvente separado por evaporação. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,1 % de TFA como um modificador para dar 25 mg (48 %) do composto do título como um sólido branco. 1HRMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,41 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,14 (t, IH, J = 7,8 Hz), 7,78 (dd, IH, Ja = 8,7 Hz, Jb = 1,5 Hz), 7,51 (dd, IH, Ja = 10,5 Hz, Jb = 1,4 Hz), 7,44 (dd, IH, Ja = 8,2 Hz, Jb = 1,5 Hz), 7,30 -
7,23 (m, IH), 4,92 (septeto, IH, J = 6,2 Hz), 4,30 -4,15 (m, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,85 -2,74 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,06 -1,96 (m, IH), 1,85 (m, 2H), 1,88 -1,22 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 6,4 Hz); LRMS (ESI), m/z 435 (M + H).
Exemplo 169: Cloridreto de 5-[({l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-
oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina
k/N
Hei r
O-
Etapa I: Uma mistura de 6-bromo-3-piridinol (7 g, 40 mmoles), ácido [4-(Metilsulfonil)fenil]borônico (8 g, 40 mmoles), Na2CO3 2 M (30 ml), PdCl2(PPh3)2 (I g) e DME (60 ml) sob N2 foi aquecida a 80°C durante a noite. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc e água. O precipitado resultante foi separado por filtração e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados. A fase 5 aquosa foi também concentrada. Cada um dos resíduos foi recristalizado a partir de MeOH. O material sólido da recristalização da fase orgânica e os líquidos precursores tanto da recristalização aquosa quanto orgânica foram combinados, concentrados e purificados pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando O a 10 % de MeOH/CH2Cl2 para dar 6-[4- 10 (metilsulfonil)fenil]-3-piridinol (2,9 g, 29 %) como um sólido castanho.
Etapa 2: Azodicarboxilato de diisopropila (0,175 ml, 0,89 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução de 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinol (150 mg, 0,59 mmoles), {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil}metanol (preparado como no Exemplo 20, Etapas 1 a 3, 200 mg, 15 0,89 mmol), PPh3 (233 mg, 0,89 mmol) e THF (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi concentrada e o bruto resultante foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando um gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador, depois absorvido em 20 CH2Cl2 e base livre com NaHCO3 saturado (aq) para dar 5-[({l-[3-(l- metiletil)-1,2,4-oxadiazol- 5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -2- [4- (metilsulfonil)fenil]piridina (220 mg) como um sólido branco.
Etapa 3: Uma mistura do sólido branco resultante (50 mg, 0,11 mmol) em THF (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente como HCl 4 N em 25 dioxano (28 μΐ) foi adicionado às gotas. O precipitado branco resultante foi filtrado, secado ao ar, depois triturado com éter dietílico para dar 3.5 mg (65 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,46 (d, IH, J = 0,7 Hz), 8,18 (bs, 2H), 8,05 (bs, 2H), 7,83 (bs, IH), 7,61 -7,45 (m, IH), 4,24 (d, 2H, J = 10,4 Hz), 4,00 (d, 2H, J = 0,6 Hz), 3,21 -3,03 (m, 5Η), 2,89 (m, IH), 2,15 (d, IH, J = 1,1 Hz), 1,96 (bs, 2H), 1,50 (bs, 2H), 1,28 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 457 (Μ + H).
Exemplo 170: 4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]tio}metil)-l- piperidino-carboxilato de 1-metiletila
•v
O
Etapa 1: Cloreto de metanossulfonila (0,28 ml, 3,6 mmoles)
foi adicionado às gotas a uma solução de 4-(hidroximetil)-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 9, Etapa 1, 600 mg, 3 mmoles), trietilamina (0,627 ml, 4,5 mmoles) e CH2-Cl2 (10 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a O0C por 30 minutos, depois na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi lavada com água e os orgânicos foram concentrados. O material bruto resultante foi misturado com 4- bromobenzenotiol (567 mg, 3 mmoles) e K2C03 (829 mg, 6 mmoles) em DMF (10 ml) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregada com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 10 % de EtOAc/hexanos para dar 292 mg (26 %) de 4-{[(4-bromofenil)tio]metil}- 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 7,37 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,95 -4,82 (m, IH), 4,15 -4,09 (m, 2H), 2,80 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 2,72 -2,60 (m, 2H),
1,85 -1,77 (m, 2H), 1,70 -1,60 (m, 1 H), 1,24 -1,08 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 372/374 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de 4-{[(4-bromofenil)tio]metil}-l- piperidinocarboxilato de 1-metiletila (292 mg, 0,78 mmol), ácido [4- (metilsulfonil)fenil]borônico (157 mg, 0,78 mmol), Na2CO3 2 M (2 ml) e Pd(PPh3)2Cl2 (200 mg, 0,28 mmol) em DME (8 ml) agitada a 80°C por 3 horas, depois na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em uma coluna Varian Chem Elut, fluxada com EtOAc e os orgânicos concentrados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma 5 coluna de gel de sílica usando 0 a 30 % de EtOAc/hexanos para dar 105 mg (30 %) do composto do título como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz,
g, 43,1 mmoles), 6-bromo3-piridinol (5 g, 28,7 mmoles), Na2CO3 2 M (44 ml), Pd(PPh3)4 (1,7 g, 1,4 mmol) e DME (70 ml) foi desgaseificada com N2 por 30 minutos e agitada e aquecida a 80°C por 18 horas. A mistura foi carregada com água e CH2Cl2 e a camada orgânica foi lavada com NaOH I N (100 ml). A camada aquosa básica foi lavada com Et2O, esfriada em um 20 banho de gelo e o pH foi ajustado a cerca de 10 com HCl 6 N. O sólido resultante foi coletado, lavada com água e secado ao ar para dar 6-[4- (metiltio)fenil]-3-piridinol (4,3 g, 69 %) como um sólido amarelo. A reação foi repetida em duas vezes a escala (10 g de 6-bromo-3-piridinol) para fornecer 9,1 g (72 %) do produto. A reação foi repetida em 10 x a escala
CDCl3) : δ 7,98 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,51 (d, 2H, J =
8,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 4,89 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,20 -4,10 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,89 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 2,75 -2,64 (m, 2H), 1,90 -1,80
(m, 2H), 1,79 -1,65 (m, IH), 1,28 -1,12 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 448 (M + H).
Exemplo 171: (±)-5-[({l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]- 4-piperidinil} metil)óxi] -2- [4-(metilsulfinil)fenil]piridina
9
Etapa 1: Uma mistura de ácido [4-(metiltio)fenil]borônico (7,2 (101,5 g de 6-bromo-3-piridinol) para fornecer 53,7 g do produto. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) : δ 9,96 (s, 1 H), 8,15 (d, IH, J = 2,6 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,73 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,18 (dd, IH, Ja = 8,6 Hz, Jb = 2,9 Hz), 2,46 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 218 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de 6-[4-(metiltio)fenil]-3-piridinol (53,2 g, 245 mmoles), metanossulfonato de (l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]-4-piperidinil}metila (preparado como no Exemplo 100, Etapa 4, 74,3 g, 735 mmoles), K2CO3 (101,5 g, 735 mmoles) e DMF (500 ml) foi agitada a 80°C por 2 horas. A mistura foi carregada com água, deixada repousar por 30 minutos e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água, heptano e secado ao ar para dar 5-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metiltio)-fenil]piridina (93,7 g, 90 %) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,32 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,61 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,5 Hz),
7,22 (d, IH, J = 3,0 Hz), 4,30 -4,10 (m, 2H), 3,90 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,15 -
3,05 (m, 2H), 2,92 -2,82 (m, IH), 2,50 (s, 3H), 2,14 -1,99 (m, IH), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,55 -1,40 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 6,3 Hz); LRMS (ESI), m/z 425 (Μ + H).
Etapa 3: Uma solução de 5-[({ l-[3-(l-metiletil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metiltio)fenil]piridina (93,7 g, 221 mol) em l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (300 ml) a 5°C foi tratada com H2O2 aquoso a 30 % (29 ml, 287 mol) em um período de 1,5 hora em uma tal razão para manter a temperatura entre aproximadamente 6 a 10°C. A reação foi agitada a 5°C por 2,5 horas. A reação foi diluída com CH2Cl2 (600 ml), extinta pela adição de Na2SO3 saturada aquoso (400 ml), deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com Na2SO3 saturada aquoso (400 ml x 2), salmoura e foi secada em MgSO4 e concentrada para dar um sólido castanho. O sólido foi recristalizado a partir de MeOH para fornecer o composto do título (83,5 g, 86 %) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,37 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,74 -7,64 (m, 3H), 7,27 (dd, 1H, Ja = 8,7 Hz, Jb = 2,8 Hz), 4,30 -4,15 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,20 -3,05 (m, 2H), 2,87 (septeto, 1 H, J = 6,9 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,19 -2,01 (m, 1H), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,55 -1,40 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 441 (Μ + H).
Exemplo 172: 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil} amino)metil]-l-piperidinocarboxilato trifluoroacetato de 1,1-dimetiletila
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Etapa I: TBTU (2,86 g, 8,9 mmoles) e diisopropiletilamina (1,55 ml, 8,9 mmoles) foram adicionados a uma mistura do ácido 1-{[(1,1- dimetiletil)-óxi]carbonil}-4-piperidinocarboxílico (1,35 g, 5,9 mmoles) em DMF (20 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora, carregado com 6-bromo-3-piridinamina (1,13 g, 6,5 mmoles), depois agitada a 50°C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, carregada com água (200 ml) e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secados em MgS04, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 50 % de EtOAc/hexanos para dar 1,75 g (77 %) de 4-{[(6- bromo-3 -piridinil)amino] carbonil 1-1 -piperidino-carboxilato de 1,1- dimetiletila como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,32 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 8,07 (dd, IH5Ja= 8,6 Hz, Jb - 2,8 Hz), 7,44 -7,39 (m, 2H), 4,16 (bs, 2H), 2,90 -2,65 (m, 2H), 2,45 -2,35 (m, 1H), 1,95 -1,80 (m, 2H), 1,79 -1,65 (m, 2H), 1,44 (s, 9H); LRMS (ESI), m/z 384 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de 4-{[(6-bromo-3-piridinil)amino]- carbonil}-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (1,75 g, 4,55 mmoles), ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borônico (911 mg, 4,55 mmoles), Na2CO3 2 M (5 ml) e Pd(PPh3)2Cl2 (400 mg, 0,57 mmol) em DME (10 ml) foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e a fase 5 orgânica foi separada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 5 % de MeOH/CH2Cl2 para dar 1,41 g (68 %) 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil}amino)carbonil]-l-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,74 (bs, 1H), 10 8,57 -8,46 (m, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,81 (d, IHiJ= 8,7 Hz), 4,28 -4,11 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,85 -2,74 (m, 2H), 2,55 - 2,44 (m, 1H), 2,00 -1,80 (m, 2H), 1,82 -1,69 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); LRMS (ESI), m/z 460 (Μ + H).
Etapa 3: Uma suspensão de 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- 15 piridinillamino)carbonil]-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (100 mg, 0,22 mmol) em THF (2 ml) foi adicionada às gotas a BH3-THF 1,8 M (0,856 ml, 1,54 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada no refluxo por 2 horas, depois na temperatura ambiente durante a noite. Nenhuma reação pareceu ocorrer. A mistura foi depois carregada com BH3-THF 1,0 M (1,54 20 ml, 1,54 mmol) na temperatura ambiente e refluxada por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente, extinta com metanol e concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (0,5: 99,5 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 30 mg (24 %) do composto do título como um sólido branco 25 amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,26 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 8,05 - 7,95 (m, 4H), 7,64 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,07 (dd, 1 H, Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,7 Hz), 4,13 (bs, 2H), 3,11 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,06 (s, 3H), 2,80 -2,60 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,26 -1,11 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 444 (Μ -H). Exemplo 173: 4-[({6-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-
piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato trifluoroacetato de (±)-1 - metiletila
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Etapa 1: Uma mistura de ácido [4-(metiltio)fenil]borônico (66 mg, 0,39 mmol), 4-{[(6-bromo-3-piridinil)óxi]metil}-l-piperidino-carboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 81, Etapa 1, 140 mg, 0,39 mmol), PdCl2(PPli3)2 (50 mg), Na2CO3 2 M (I ml) e DME (2 ml) foi agitada e aquecida em um microonda a 120°C por 10 minutos, esfriada até a temperatura ambiente e os orgânicos foram separadas. A fase aquosa foi lavada com EtOAc. Os orgânicos foram combinadas, secados em MgSÜ4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 50 % de EtOAc/hexanos para dar 140 mg (90 %) de 4-[({6-[4-(metiltio)fenil]-3- piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,32 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,84 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,22 (bs, 1 H),
4,90 (septeto, 1 H, J = 6,3 Hz), 4,20 (bs, 2H), 3,87 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,85 -
2,70 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,04 -1,94 (m, IH), 1,90 -1,75 (m, 2H), 1,35 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 401 (Μ + H).
Etapa 2: O composto do título (370 mg, 99 %) foi preparado
como um sólido branco amarelado a partir do 4-[({6-[4-(metiltio)fenil]-3- piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (preparado como no Exemplo 173, Etapa 1, 360 mg, 0,9 mmol), H2O2 (aq) a 30 % (0,612 ml, 5,4 mmoles) e l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (3 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 171, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,50 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,05 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,78 -7,71 (m, 3H), 7,45 (dd, 1 H, Ja =
8,7 Hz, Jb = 2,5 Hz), 4,91 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,21 (bs, 2H), 3,93 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 2,84 -2,72 (m, 5 H), 2,09 -1,96 (m, IH), 1,90 -1,80 (m, 2H),
1,37 -1,20 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 417 (Μ + H).
Exemplo 174: 4-[({6-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-
piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de (R)-I-metiletila
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O sulfóxido racêmico do 4-[({6-[4-(metilsulfinil)fenil]-3- piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 173, 10 370 mg) foi submetido à análise de HPLC quiral [coluna: Chiralpak AS-H, coluna de fase móvel: 65 % de CO2: 35 % de MeOH (1 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 215 nm] e depois separação para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título (100 mg) foi isolado como um sólido branco com Tr de 3,73 min (primeiro pico de eluição). A 15 estereoquímica absoluta (R) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 175: 4-[({6-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-
piridinil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de (S)-1 -metiletila
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O sulfóxido racêmico do 4-[({6-[4-(metilsulfinil)fenil]-3- piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (Exemplo 173, 370 mg) foi submetido à análise HPLC quiral [coluna: Chiralpak AS-H, coluna de fase móvel: 65 % de CO2: 35 % de MeOH (1 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 40°C, 215 nm] e depois a separação para dar dois enantiômeros (Re S). O composto do título (99 mg) foi isolado como um sólido branco amarelado com Tr de 7,24 min (segundo pico de eluição). A 5 estereoquímica absoluta (S) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 176: (±)-2-[2-fhioro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-[({l-[3- (I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi]piridina
Etapa I: Uma mistura de 6-bromo-3-piridinol (42,2 g, 242 mmoles), ácido [2-fluoro-4-(metiltio)fenil]borônico (preparado como no 10 Exemplo 161, Síntese alternativa, Etapa 2, 54,1 g, 291 mmoles), Na2CO3 2 M (410 ml), Pd(PPh3)4 (14 g, 12 mmoles) e DME (550 ml) foi desgaseificada com N2 por 30 minutos e depois a mistura foi aquecida a 80°C por 5 horas. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura foi diluída com diclorometano (500 ml) e água (200 ml) e 15 agitada por 30 minutos. A reação foi filtrada e os sólidos foram enxaguados com diclorometano e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram extraídos com NaOH I N (2 x 300 ml) e depois a camada básica foi esfriada em um banho de gelo e o pH foi ajustado a ~1 com HCl concentrado. EtOAc foi adicionado, a mistura foi 20 agitada por 1 hora e o precipitado resultante foi coletado pela filtração (lavagem de EtOAc) e secado ao ar para dar 52,6 g (80 %) de cloridreto de 6- [2-fluoro-4-(metiltio)fenil]-3-piridinol como um sólido amarelo claro . 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,36 (d, IH5J = 2,8 Hz), 7,87 (t, IH5J = 8,3 Hz), 7,69 (dd, IH5Ja= 8,7 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,22 (bs, 1 H), 7,11 -7,07 (m, 1 Η), 6,98 (dd, I Η, Ja = 12,1 Hz, Jb = 1,8 Hz), 4,30 -4,10 (m, 2Η), 3,90 (d, 2Η, J = 6,3 Hz), 3,14 -3,06 (m, 2Η), 2,93 -2,79 (m, IH), 2,49 (s, 3H), 2,11 -2,03 (m, IH), 2,00 -1,85 (m, 2H), 1,50 -1,38 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 443 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de metanossulfonato de {l-[3-(l-
metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metila (preparado como no Exemplo 100, Etapa 4, 50,4 g, 166 mmoles), cloridreto de 6-[2-fluoro-4- (metiltio)fenil]-3-piridinol (47,6 g, 175 mmoles), carbonato de potássio em pó (72,6 g, 525 mmoles) e N,N-dimetilformamida (450 ml) foi mecanicamente 10 agitada e aquecida a 80°C sob nitrogênio por 48 horas. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água gelada (2,5 L) e deixada repousar por 30 minutos. O sólido resultante foi filtrado, enxaguado com água (500 ml), heptano (500 ml) e secado ao ar para produzir 2-[2-fluoro-4- (metiltio)fenil]-5-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- 15 piperidinil}metil)óxi]piridina (67,5 g, 92 %) como um sólido castanho claro.
Etapa 3: O composto do título (109 g, 76 %) foi preparado como um sólido branco a partir do 2-[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]-5-[({l-[3-(l- metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina (preparados como na Etapa 2, 138 g, 312 mmoles), H2O2 (aq) a 30 % (41 ml, 410 mmoles) 20 e l,l,l,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (400 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 171, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,39 (d, IH, J = 2,8 Hz), 8,13(t, IH, J = 7,8 Hz), 7,77 (dd, IH, Ja = 8,7 Hz, Jb = 1,9 Hz), 7,50 (dd, IH, Ja = 10,4 Hz, Jb = 1,6 Hz), 7,43 (dd, IH, Ja = 8,1 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,26 (d, IH, J = 3,0 Hz), 4,27 -4,16 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,20 -3,00 (m, 25 2H), 2,87 (septeto, IH, J = 7,0 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,15 -2,03 (m, IH), 2,00 -
1,90 (m, 2H), 1,52 -1,40 (m, 2H), 1,27 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 459 (Μ + H).
Exemplo 177: (R)-2-[2-fluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-[({l-[3- (l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina O sulfóxido racêmico de 2-[2-fluoro-4-(metilsulfmil)fenil]-5- [({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-piridina (preparado como no Exemplo 176, 195 mg) foi submetido à análise de HPLC quiral [coluna: Chiralpak AS-H, coluna de fase móvel: 65 % de CO2: 35 % (80 % de MeOH: 20 % CHCI3) (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 30°C, 280 nm] e depois separação para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título (32 mg) foi isolado como um sólido branco amarelado com Tr de 11,25 min (primeiro pico de eluição). A estereoquímica absoluta (R) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 178: (S)-2-[2-fluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5-[({l-[3- (1 -metil-etil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina
O sulfóxido racêmico de 2-[2-fluoro-4-(metilsulfinil)fenil]-5- [( {1 - [3 -(1 -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -piridina (preparado como no Exemplo 176, 195 mg) foi submetido à análise de HPLC quiral [coluna: Chiralpak AS-H, coluna de fase móvel: 65 % de CO2: 35 % (80 % de MeOH: 20 % CHCl3) (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 30°C, 280 nm] e depois separação para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título (39 mg) foi isolado como um sólido branco amarelado com Tr de 16,69 min (segundo pico de eluição). A estereoquímica absoluta (s) foi designada pela análise AB initio VCD.
O Exemplo 179: (R)-5-[({l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il] -4-piperidinil} metil)óxi] -2- [4-(metilsulfinil)fenil]piridina
O sulfóxido racêmico de 5-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -2- [4-(metilsulfinil)fenil]piridina (preparado como no Exemplo 171, 290 mg) foi submetido à análise de HPLC quiral [coluna: Chiralcel OJ-H, coluna de fase móvel: 80 % de CO2: 20 % (80 % de MeOH: 20 % de CHCI3) (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 30°C, 254 nm] e depois separação para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título (25 mg) foi isolado um sólido castanho com Tr de 11,15 min (primeiro pico de eluição). A estereoquímica absoluta (R) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 180: (S)-5-[({l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]- 4-piperidinil} metil)óxi]-2- [4-(metilsulfinil)fenil]piridina
O sulfóxido racêmico de 5-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfinil)fenil]piridina (preparado como no Exemplo 171, 290 mg) foi submetido à análise de HPLC quiral [coluna: Chiralcel OJ-H, coluna de fase móvel: 80 % de CO2: 20 % (80 % de MeOH: 20 % de CHCl3) (2 ml/min), pressão de 140 bar, temperatura 30°C, 254 nm] e depois separação para dar dois enantiômeros (R e S). O composto do título (28 mg) foi isolado um sólido castanho com Tr de 12,11 min (segundo pico de eluição). A estereoquímica absoluta (S) foi designada pela análise AB initio VCD.
Exemplo 181: 4-[({6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil} -amino)-metil]-1 -piperidinocarboxilato de 1 -metiletila
Etapa I: Cloroformiato de isopropila (1,0 M em tolueno, 55
ml, 55 mmoles) foi adicionado às gotas a uma mistura de ácido 4- piperidinocarboxílico (6,5 g, 50 mmoles) e hidróxido de sódio (4,4 g, 110 mmoles) em água (25 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A fase aquosa foi separada e ajustada 10 até o pH = 1 com HCl concentrado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado para dar 10,2 g (95 %) do ácido l-{[(l-metiletil)óxi]carbonil}-4- piperidinocarboxílico como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,89 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,04 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 2,97 -2,79 (m, 2H), 15 2,58 -2,38 (m, 1 H), 2,00 -1,80 (m, 2H), 1,72 -1,53 (m, 2H), 1,21 (d, 6H, J =
6,3 Hz); LRMS (ESI), m/z 214 (M -H). Etapa 2: 4-{[(4- bromofenil)amino]carbonil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (1,86 g, 54 %) foi preparado como um sólido branco a partir do TBTU (4,48 g, 13,95 mmoles), diisopropiletilamina (2,43 ml, 13,95 mmoles), ácido 1-{[(1- 20 metiletil)óxi]-carbonil}-4-piperidinocarboxílico (2 g, 9,3 mmoles), DMF (25 ml) e 6-bromo-3-piridinamina (1,77 g, 10,23 mmoles) de uma maneira similar ao Exemplo 172, Etapa I. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,32 (d, 1 H, J =
2,7 Hz), 8,07 (dd, 1 H, Ja = 8,7 Hz, Jb = 2,7 Hz), 7,42 (d, 1 H, J = 8,7 Hz),
7,37 (bs, 1 H), 4,90 (septeto, 1 H, J = 6,3 Hz), 4,21 (dd, 2H, Ja = 2,4 Hz, Jb = 1,4 Hz), 2,87 -2,73 (m, 2Η), 2,47 -2,35 (m, I Η), 1,89 (d, 2Η, J= 11,9 Hz), 1,80 -1,66 (m, 2H), 1,22 (d, 6H, J = 6,2 Hz); LRMS (ESI), m/z 370/372 (M + H).
Etapa 3: Uma mistura de 4-{[(4-bromofenil)amino]-carbonil}- 5 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (596 mg, 1,61 mmol), ácido [2-fluoro-
4-(metiltio)fenil]borônico (preparado como no Exemplo 161, Síntese alternativa, Etapa 2, 300 mg, 1,61 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (112 mg, 0,16 mmol), Na2CO3 2 M (2 ml) e DME (6 ml) foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi carregada com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram 10 secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 70 % de EtOAc/hexanos, seguido pela purificação pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 410 mg (59 %) de 4-[({6-[2-fluoro-4- 15 (metiltio)-fenil]-3-piridinil}amino)carbonil]-l-piperidinocarboxilato de 1- metiletila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 9,03 (bs,
1 H), 7,90 -7,83 (m, 1 H), 7,70 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,67 -7,59 (m, IH), 7,47 (dd, IH, Ja = 7,6 Hz, Jb = 3,0 Hz), 7,13 (dd, IH, Ja = 8,4 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,03 (dd, 1 H, Ja = 11,9 Hz, Jb = 1,7 Hz), 4,90 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,27 -4,09 20 (m, 2H), 2,88 -2,72 (m, 2H), 2,70 -2,55 (m, IH), 2,51 (s, 3H), 2,00 -1,80 (m, 2H), 1,80 -1,65 (m, 2H), 1,23 (d, 6H, J = 6,2 Hz); LRMS (ESI), m/z 432 (M + H).
Etapa 4: 4-[({6-[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]-3-piridinil}- amino)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (195 mg, 49 %) foi 25 preparado como um sólido amarelo a partir do 4-[({6-[2-fluoro-4- (metiltio)fenil] -3 -piridinillamino)carbonil] -1 -piperidinocarboxilato de 1 - metiletila (410 mg, 0,95 mmol), BH3-THF I M (2,85 ml, 2,85 mmoles) e THF (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 172, Etapa 3, exceto que nenhum BH3-THF 1,8 M foi usado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,45 (bs, 1 H), 7,70 (d, IH5J = 9,0 Hz), 7,64 -7,56 (m, 1 H), 7,35 (d, 1 H, J = 9,1 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,01 (d, 1 H, J = 11,8 Hz), 4,95 -4,82 (m, 1 H), 4,24 -4,08 (m, 2H), 3,08 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 2,80 -2,60 (m, 2H), 2,50 (d, 3H, J = 2,1 Hz), 1,85 -1,70 (m, 2H), 1,32 -1,09 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 418 (Μ + H).
Etapa 5: O composto do título (38 mg, 35 %) foi preparado
como um sólido castanho a partir do 4-[({6-[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]-3- piridinil}amino)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila (100 mg, 0,24 mmol), m-CPBA (62 mg, 0,36 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 24, Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,25 (t, IH, J 10 =7,9 Hz), 8,17 (d, IH, J = 2,4 Hz), 7,79 (dd, IH, Ja = 8,2 Hz, Jb = 1,8 Hz), 7,77 -7,69 (m, 2H), 6,96 (dd, IHfJa= 8,6 Hz, Jb = 2,7 Hz), 4,93 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,22 (bs, 2H), 3,15 -3,00 (m, 5H), 2,80 -2,65 (m, 2H), 1,90 -1,70 (m, 3H), 1,30 -1,19 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 450 (Μ + H).
Exemplo 182: Trifluoroacetato de 5-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4- tiadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina
Y ή
F S-N'
Etapa 1: Cloreto de metanossulfonila (224 μΐ, 2,89 mmoles) foi adicionado a uma mistura de 4-(hidroximetil)-l -piperidinocarboxilato de
1,1-dimetiletila (519 mg, 2,41 mmoles), trietilamina (504 μΐ, 3,62 mmoles) e CH2Cl2 (10 ml) a 0°C. A mistura agitada na temperatura ambiente por 1 hora e foi depois concentrada.
Etapa 2: Uma mistura de 6-bromo-3-piridinol (1,28 g, 7,35 mmoles), ácido [4-(metilsulfonil)fenil]borônico (1,47 g, 7,35 mmoles) e Na2CO3 2 M (5 ml) em DMF (15 ml) foi tratada com PdCl2(PPh3)2 (0,52 g, 0,74 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. A reação foi tratada com catalisador adicional (PdCl2(PPh3)2, 0,26 g, 0,37 mmol) e foi aquecida a 50°C durante a noite, depois foi aquecida a 90°C durante a noite. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e foi diluída com EtOAc e água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo resultante foi tratado com MeOH e esfriado em um banho de gelo. O precipitado resultante foi coletado, lavado com MeOH frio e secado ao ar e os filtrados foram combinados e reservado. O sólido castanho resultante foi dissolvido em 10 % de MeOH/CH2Cl2 e carregado em uma coluna de sílica a 220 g, que foi eluída com 1 a 5 % de MeOH/CH2Cl2 em 30 minutos, seguido por 5 % de MeOHZCH2Cl2 por 30 minutos para fornecer 6-[4-(metilsulfonil)- fenil]-3-piridinol (0,36 g, 20 %) como um sólido castanho. Os líquidos precursores da etapa de trituração com MeOH foram concentrados e purificados pela cromatografia 1 a 5 % de MeOH/CH2Cl2 em 20 minutos fornecendo produto adicional (0,24 g, 33 % de produção global) como um sólido castanho.
Etapa 3: O resíduo resultante da Etapa 1 foi carregado com 6- [4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinol (602 mg, 2,41 mmoles), K2CO3 (666 mg,
4,82 mmoles), DMF (10 ml) e foi agitado a 90°C durante a noite. A mistura foi carregada com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 25 a 75 % de EtOAc/hexanos para dar 462 mg (43 %) de 4-[({6-[4- (metilsulfonil)fenil]-3-piridinil} óxi)metil]-1 -piperidinocarboxilato de 1,1- dimetiletila como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,45 (bs., IH), 8,18 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,82 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,51 (s, IH), 4,27 -4,11 (m, 2H), 3,95 (d, 2H, J = 6,1 Hz),
3,08 (s, 3H), 2,82 -2,67 (m, 2H), 2,08 -1,96 (m, IH), 1,87 -1,77 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,38 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 447 (Μ + H). Etapa 4: HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 ml) foi adicionado a uma mistura de 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi)metil]-1 - piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (462 mg, 1,03 mmol) em 1,4- dioxano (10 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregada com HCl 4 N adicional em 1,4-dioxano (1 ml) e agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi depois carregada com TFA (2 ml) e agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi concentrada, diluída com água, basificada com NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (5: 95 a 75: 25) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 107 mg (23 %) de trifluoroacetato de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- piperidinilmetil)óxi]-piridina como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : δ 8,59 -8,50 (m, 1 H), 8,44 (d, IH5J = 2,9 Hz), 8,28 (d, 2H, J =
8,6 Hz), 8,08 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,55 (dd, 1 H, Ja =
8,8 Hz, Jb = 3,0 Hz), 4,04 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,40 -3,25 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,00 -2,86 (m, 2H), 2,16 -2,06 (m, IH), 2,05 -1,90 (m, 2H), 1,56 -1,40 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 347 (Μ + H).
Etapa 6: t-Butilnitrito (50 %, 2,3 ml, 17,22 mmoles) foi
adicionado às gotas a uma solução desgaseificada de CuBr2 (1,64 g, 7,35 mmoles) em acetona (30 ml) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 90 minutos, depois carregada com uma solução de
3-(l-metiletil)-l,2,4-tiadiazol-5-amina (1 g, 7 mmoles) em acetona (7 ml) e 25 agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi esfriada a 0°C e foi carregada às gotas com 48 % de HBr (1,8 ml, 4,65 mmoles). A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e depois levada até a temperatura ambiente. A mistura foi carregada com água (100 ml) e CH2Cl2 (75 ml), depois agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. Os orgânicos foram separados, secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando O a 15 % de EtOAc/hexano para dar 1,07 g (74 %) de 5-bromo-3-(l-metiletil)-l,2,4- tiadiazol como um óleo dourado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 3,29 5 (septeto, IH5J = 6,9 Hz), 1,37 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 207/209 (Μ + H).
Etapa 7: Uma mistura de trifluoroacetato de 2 [4- (metilsulfonil)fenil]-5-[(4-piperidinilmetil)óxi]piridina (107 mg, 0,23 mmol),
5-bromo-3-(l-metiletil)-l,2,4-tiadiazol (48 mg, 0,23 mmol), trietilamina 10 (0,096 ml, 0,69 mol) e 1,2-dicloroetano (3 ml) foi agitada e aquecida no refluxo por 2 horas e a mistura foi concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (30: 70 a 70: 30) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 25 mg (19 %) do composto do título como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 15 MHz, CDCl3) : δ 8,49 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 8,13 -8,06 (m, 2H), 8,06 -7,99 (m, 2H), 7,76 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,39 (dd, IH, Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,6 Hz), 4,06 -
3,94 (m, 4H), 3,27-3,17 (m, 2H), 3,12 -2,99 (m, 4H), 2,23 -2,08 (m, 1 H),
2,05 -1,95 (m, 2H), 1,65 -1,50 (m, 2H), 1,31 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 473 (M + H).
Exemplo 183: 2-[2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[({l-[3-(l-
metiletil)-1 ,2,4-tiadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi]piridina
o
'TH
Etapa I: Uma mistura de 4-piperidinilmetanol (115 mg, 1 mmol), 5-bromo-3-(l~metiletil)-l,2,4-tiadiazol (Exemplo 182, Etapa 6, 207 mg, 1 mmol), trietilamina (0,42 ml, 3 mmoles) e CH2Cl2 (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregada com A- piperidinilmetanol adicional (58 mg, 0,5 mmol) e foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi carregada com água e extraída com CH2Cl2. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi 5 concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2 para dar 159 mg (66 %) de {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-4-piperidinil}metanol como um óleo dourado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 3,98 -3,88 (m, 2H), 3,54 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,20 -3,05 (m, 2H), 3,02 (septeto, 1H,J = 6,9 Hz), 1,90 -1,80 10 (m, 2H), 1,82 -1,70 (m, 1 H), 1,42 -1,25 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 242 (M + H).
Etapa 2: Cloreto de metanossulfonila (54 μΐ, 0,69 mmol) foi adicionado às gotas a uma solução de {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]- 4-piperidinil}metanol (159 mg, 0,66 mmol) e trietilamina (0,102 ml, 0,73 15 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, lavada com água e os orgânicos foram concentrados. O material bruto resultante foi carregado com 6-bromo-3-piridinol (115 mg, 0,66 mmol), K2CO3 (184 mg, 1,32 mmol), DMF (3 ml) e depois agitado a 90°C durante a noite. A mistura foi carregada com água e extraída com CH2Cl2. Os orgânicos 20 foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 125 mg (48 %) de 2-bromo-5-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-tiadiazol-5- il]-4-piperidinil }metil)óxi]piridina como um sólido branco amarelado. 1H 25 RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,05 (d, 1 H, J = 3,1 Hz), 7,37 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,09 (dd, IH, Ja = 8,7 Hz, Jb = 3,2 Hz), 4,10 -3,90 (m, 2H), 3,86 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,30 -3,10 (m, 2H), 3,05 (septeto, IH, J = 6,9 Hz), 2,20 -2,00 (m, IH), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,60 -1,40 (m, 2H), 1,30 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 397/399 (Μ + H). Etapa 3: Uma mistura de 2-bromo-5-[({l-[3-(l-metiletil)-
1,2,4-tiadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina (125 mg, 0,31 mmol), ácido [2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]borônico (69 mg, 0,31 mmol), Na2COa
2 M (2 ml) e Pd(PPh3)2Cl2 (22 mg, 0,031 mmol) em DME (4 ml) foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi carregada com ácido [2-fluoro-4- (metilsulfonil)fenil]borônico adicional (69 mg, 0,31 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (22 mg, 0,031 mmol) e foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi carregada com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 20 mg (13 %) do composto do título como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,54 (d, IH1J = 2,7 Hz), 8,08 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,86 - 7,79 (m, 2H), 7,76 (dd, IH5Ja = 9,9 Hz, Jb = 1,7 Hz), 7,43 (dd, IH, Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,9 Hz), 4,10 -3,90 (m, 4H), 3,36 -3,20 (m, 2H), 3,12 -3,01 (m, 4H),
2,25 -2,10 (m, IH), 2,06 -1,97 (m, 2H), 1,65 -1,50 (m, 2H), 1,30 (d, 6H, J =
6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 491 (Μ + H).
Exemplo 184: 5-[({l-[5-(l-metiletil)-l,3,4-tiadiazol-2-il]-4- piperidinil}-metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina
Etapa 1: Cloreto de metanossulfonila (1,8 ml, 23,4 mmoles)
foi adicionado a uma mistura de 4-(hidroximetil)-l-piperidinocarboxilato de
1,1-dimetiletila (4,8 g, 22,3 mmoles), trietilamina (3,4 ml, 24,5 mmoles) e CH2Cl2 (100 ml) a 0°C. A mistura agitada a O0C por 1 hora. A mistura foi lavada com água. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi carregado com 6-bromo-3- piridinol (3,88 g, 22,3 mmoles), K2CO3 (6,16 g, 44,6 mmoles), DMF (50 ml) e foi agitado a 90°C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e foi ajustada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura 5 foi carregada com água e foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O precipitado castanho resultante foi filtrado, lavado com água e secado ao ar. O precipitado foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2 para dar 3,6 g (43 %) de 4-{[(6-bromo-3- piridinil)óxi]-metil}-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila como um 10 sólido branco e 3,5 g de 4-{[(6-bromo-3-piridinil)óxi]metil}-l-piperidino- carboxilato de 1,1-dimetiletila que conteve impurezas. O lote impuro foi repurificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 2,5 % de MeOH/CH2Cl2 para dar 2,8 g (34 %) de 4-{[(6-bromo-3- piridinil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila como um 15 sólido branco amarelado que ainda conteve uma impureza de -17 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,02 (d, IH, J = 3,0 Hz), 7,34 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,06 (dd, IH, Ja = 8,7 Hz, Jb = 3,1 Hz), 4,15 (d, 2H, J = 10,3 Hz), 3,80 (d, 2H, J =
6,3 Hz), 2,72 (t, 2H, J = 12,4 Hz), 2,01 -1,85 (m, IH), 1,79 (d, 2H, J = 12,8 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,32 -1,13 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 371/373 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura do ácido [4-(metilsulfonil)fenil]-
borônico (540 mg, 2,7 mmoles), 4-{[(6-bromo-3-piridinil)óxi]metil}-l- piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila (1 g, 2,7 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (190 mg, 0,27 mmol), DME (10 ml) e Na2CO3 2 M (5 ml) foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, carregada 25 com água e extraída com Et2O. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. A fase aquosa foi ainda extraída com CH2Cl2. Os extratos de CH2Cl2 foram combinados com os extratos de Et2O, secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 1,5 % de MeOH/CH2Cl2, seguido pela recristalização a partir de MeOH. O material recristalizado e o líquido precursor foram combinados, depois concentrados para dar 705 mg (58 %) de 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil}óxi)metil]-l-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila como um 5 sólido branco amarelado. Este material conteve uma impureza menor que foi carregada para a etapa seguinte. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,41 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,01 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,75 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,34 (d, IH5J = 8,2 Hz), 4,26 -4,10 (m, 2H), 3,92 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,07 (s, 3H), 2,83 -2,66 (m, 2H), 2,10-1,94 (m, IH), 1,84 (d, 2H, J = 10 12,82 Hz), 1,46 (s, 9H), 1,3 8 -1,21 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 447 (Μ + H).
Etapa 3: TFA (2 ml) foi adicionado a uma solução de 4-[({6- [4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil} óxi)metil]-1 -piperidino-carboxilato de 1,1- dimetiletila (705 mg, 1,58 mmol) em CH2Cl2 (50 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A 15 mistura foi concentrada e o produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 10 % de MeOH/CH2Cl2 dá 460 mg (84 %) de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4-piperidinilmetil)óxi]piridina como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) : δ 8,44 (d, IH, J = 2,9 Hz), 8,29 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,08 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 8,6 20 Hz), 7,55 (dd, 1 H, Ja = 8,8 Hz, Jb = 3,0 Hz), 4,04 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,40 -
3,25 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,01 -2,83 (m, 2H), 2,22 -2,02 (m, 1 H), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,60 -1,37 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 347 (Μ + H).
Etapa 4: Cloretocarbonato de 4-nitrofenila (268 mg, 1,33 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- 25 piperidinilmetil)óxi]piridina (460 mg, 1,33 mmol), diisopropiletilamina (0,695 ml, 4 mmoles) em CH2Cl2 (20 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, depois concentrada e o produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 5 % de MeOH/CH2Cl2 dá 456 mg (67 %) de 4-[({6-[4- (metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi)metil]-l-piperidino-carboxilato de 4- nitrofenila como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) : δ 8,43 (d, IH, J = 2,7 Hz), 8,25 (d, 2H, J = 9,2 Hz), 8,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,76 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,37 -7,27 (m, 3H), 4,45 -4,30 (m, 5 2H), 3,98 (d, 2H, J = 5,1 Hz), 3,16 -3,03 (m, 4H), 3,00 -2,88 (m, IH), 2,21 -
2,06 (m, IH), 2,04 -1,92 (m, 2H), 1,55 -1,35 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 512 (Μ + H).
Etapa 5: Hidrazina (0,140 ml, 4,45 mmoles) foi adicionada a uma mistura de 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi)metil]-l- piperidinocarboxilato de 4-nitrofenila (456 mg, 0,89 mmol) em etanol (30 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregada com etanol adicional (30 ml) e hidrazina (5 ml, 159 mmoles), agitada no refluxo até homogêneo (15 minutos), depois na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada até a secura, carregada com 4:1 EtOH: CH2Cl2 e MP-Carbonato (8 g). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas, filtrada, lavada com 4: I EtOH: CH2Cl2 e o filtrado foi concentrado para dar 352 mg (98 %) de 4-[({6-[4-(metilsulfonil)-fenil]-3-piridinil}óxi)metil]-l-piperidino- carboidrazida como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,43 (d, IH5J = 2,9 Hz), 8,28 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,06 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,61 (bs, 1 H), 7,54 (dd, 1 H, Ja = 8,8 Hz, Jb = 3,0 Hz), 4,03 -3,92 (m, 4H), 3,84 (d, 2H, J = 3,2 Hz), 3,25 (s, 3H),
2,74 -2,64 (m, 2H), 2,05 -1,88 (m, 1 H), 1,79 -1,67 (m, 2H), 1,23 -1,09 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 405 (Μ + H).
Etapa 6: TBTU (279 mg, 0,87 mmol) e HOBT (24 mg, 0,17
mmol) foram adicionados a uma mistura de ácido 2-metilpropanóico (81 μΐ, 0,87 mmol), diisopropiletilamina (0,758 ml, 4,35 mmoles) em DMF (5 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi carregada com 4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarboidrazida (352 mg, 0,87 mmol) e foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi carregada com água e ajustada na temperatura ambiente durante a noite. O precipitado castanho resultante foi filtrado, lavado com água e secado em um estufa a 5 vácuo para dar 350 mg (85 %) de N’-(2-metilpropanoil)-4-[({6-[4- (metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi)-metil]-1 -piperidinocarboidrazida como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) : δ 9,31 (d, 1 H, J = 1,9 Hz), 8,44 (d, IH5J = 2,9 Hz), 8,36 (d, 1 H, J = 1,9 Hz), 8,29 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,06 (d, IH5J = 8,8 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,55 (dd, 1 H, Ja = 8,8 10 Hz, Jb = 3,0 Hz), 4,08 -3,96 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 2,80 -2,70 (m, 2H), 2,41 (septeto, IH, J = 6,8 Hz), 2,08 -1,92 (m, IH), 1,82 -1,73 (m, 2H), 1,30-1,10 (m, 2H), 1,02 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 475 (Μ + H).
Etapa 7: Uma mistura de N’-(2-metilpropanoil)-4-[({6-[4- (metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi)metil]-1 -piperidinocarboidrazida (175 15 mg, 0,37 mmol), [2,4-bis(4-metoxifenil)-l,3-ditia-2,4-difosfoetano-2,4- dissulfeto] (Reagente de Lawesson, 150 mg, 0,37 mmol) e tolueno (3 ml) foi agitada no refluxo por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 20 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador seguido pela purificação pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (5: 95 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 51 mg (29 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,44 (d, IH, J = 2,3 Hz), 8,16-8,10 (m, 2H), 8,02 (d, 2H, J = 8,4 25 Hz), 7,77 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,37 (d, IH, J = 6,9 Hz), 4,18 -4,08 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J = 5,9 Hz), 3,34 -3,21 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,16 (bs, IH), 2,07 -1,98 (m, 2H), 1,68-1,51 (m, 2H), 1,36 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 473 (Μ + H).
Exemplo 185: 4-[({6-[2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil} óxi)-metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila
Etapa I: Bromo (2,52 ml, 48,9 mmoles) foi adicionado às gotas a uma solução de 3-(metiltio)benzeno de 1-metila (6,14 g, 44,4 mmoles) em ácido acético (150 ml) a 0°C. A reação foi depois agitada na temperatura 5 ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada e o produto bruto resultante foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 10 % de EtOAc/hexano para dar 7,94 g (82 %) de l-bromo-2-metil-4- (metiltio)benzeno como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) : δ
7,40 (d, IH, J = 8,3 Hz), 7,10 (d, IH, J = 2,1 Hz), 6,92 (dd, IH, Ja = 8,3 Hz, Jb = 2,2 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 218 (Μ + H).
Etapa 2: terc-Butilítio 1,7 M em pentano (6,70 ml, 11,39 mmoles) foi adicionado às gotas a uma solução de l-bromo-2-metil-4- (metiltio)benzeno (1,2 g, 5,53 mmoles) em éter dietílico (120 ml) a -78°C em 15 minutos. A mistura foi agitada a -78°C por 2 minutos, depois carregada 15 com borato de trimetila (0,661 ml, 5,91 mmoles) às gotas em 2 minutos a - 78°C, agitada a -78°C por 15 minutos, depois levada até a temperatura ambiente. A mistura foi extinta com NH4Cl saturado aquoso (14 ml), agitada na temperatura ambiente por 15 minutos, carregada com HCl I M (12 ml), agitada na temperatura ambiente por 2 minutos e os orgânicos foram 20 separados. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 20 a 100 % de EtOAc/hexano para dar 503 mg (50 %) de ácido [2-metil-4-(metil-tio)fenil]borônico como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,79 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,09 -7,00 (m, 2Η), 2,61 (s, 3Η), 2,46 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 183 (Μ + Η).
Etapa 3: Uma mistura de N-Boc-4-piperidinometanol (4,8 g,
22,3 mmoles), Et3N (3,4 ml, 24,5 mmoles) em CH2Cl2 (100 ml) a 0°C foi tratada às gotas com cloreto de metanossulfonila (1,8 ml, 23,4 mmoles). A 5 mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 hora e depois foi lavada com água duas vezes. A camada CH2Cl2 foi secada em MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi misturado com 6-bromo-3-piridinol (3,88 g, 22,3 mmoles) e K2CO3 (6,2 g, 44,6 mmoles) em DMF (50 ml). A mistura resultante foi aquecida a 90°C durante a noite, esfriada até a temperatura 10 ambiente, sat durante a noite, depois foi extinta com água e agitada na temperatura ambiente por 4 horas. O precipitado resultante foi coletado, lavado com água e secado ao ar. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 10 % de MeOHZCH2Cl2 para dar 3,6 g (43 %) de 4-{[(6-bromo-3-piridinil)óxi]metil}- 15 1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetil-etila como um sólido branco junto com um pouco material impuro. O material impuro foi repurificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 2,5 % de MeOH/CH2Cl2 para dar um adicional de 2,8 g (77 % de produção global) de
4- {[(6-bromo-3 -piridinil)óxi]-metil} -1 -piperidino-carboxilato de 1,1- dimetiletila como um sólido branco amarelado.
Etapa 4: Uma mistura de ácido [2-metil-4- (metiltio)fenil]borônico (50 mg, 0,275 mmol), 4-{[(6-bromo-3- piridinil)óxi]metil}-l-piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (102 mg, 0,275 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (38,6 mg, 0,055 mmol), DME (2 ml) e Na2CO3 2 25 M (3 ml) foi agitada a 80°C por 2 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente; os orgânicos foram separadas e concentrados. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (10: 90 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 101 mg (82 %) de 4-[({6-[2-metil-4-(metiltio)-fenil]-3- piridinil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,67 (d, IH, J = 2,2 Hz), 7,84 -7,75 (m, IH), 7,71 -7,60 (m, 2H), 7,53 -7,44 (m, 2H), 4,23 -4,11 (m, 2H), 4,01 (d, 2H, J = 6,1 Hz), 2,83 -2,68 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,10 -2,01 (m, 5 IH), 1,90 -1,75 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,38 -1,22 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 429 (M + H).
Etapa 5: m-CPBA (89 mg, 0,518 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- [({6- [2-metil-4-(metiltio)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila (101 mg, 0,236 mmol) em CH2Cl2 10 (3 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 15 minutos, depois na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (5: 95 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 60 mg (55 %) do composto do título como um óleo dourado. 1H RMN 15 (400 MHz, CDCl3) : δ 8,57 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,917,81 (m, 2H), 7,57 -7,43 (m, 3H), 4,24 -4,13 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J = 6,2 Hz), 3,08 (s, 3H), 2,85 -2,70 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,10 -1,97 (m, IH), 1,88 -1,79 (m, 2H), 1,47 (s, 9H),
1,40 -1,20 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 461 (Μ + H).
Exemplo 186: 4-[({6-[2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil}óxi)-metil]-l -piperidinocarboxilato de 1-metiletila
Yr
o 1
Etapa I: Uma mistura de 4-[({6-[2-metil-4-(metilsulfonil)- fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila (Exemplo 185, 57 mg, 0,124 mmol), TFA (0,095 ml, 1,24 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi agitada na temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi concentrada para dar (80 mg, de rendimento quantitativo) trifluoroacetato de 2-[2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4-piperidinil-metil)óxi]piridina como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,78 (d, IH5J = 2,0 Hz), 7,97 -7,83 (m, 3H), 7,69 (d, IH, J = 8,7 Hz), 7,58 -7,48 (m, IH), 4,17 (d, 2H, J =
5,5 Hz), 3,70 -3,55 (m, 2H), 3,14 -3,01 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 2,34 -2,21 (m, 2H), 2,25 -2,10 (m, 2H), 1,97 -1,83 (m, 2H); LRMS (ESI), m/z 361 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de trifluoroacetato de 2-[2-metil-4- (metilsulfonil)fenil]-5-[(4-piperidinilmetil)óxi]piridina (80 mg, 0,169 mmol), cloroformiato de isopropila (I M em tolueno, 0,169 ml, 0,169 mmol) e trietilamina (0,070 ml, 0,506 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi agitada na 10 temperatura ambiente por 1 hora, depois concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (5: 95 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador, depois base livre em CH2Cl2 com MP-Carbonato para dar 26 mg (35 %) do composto do título como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,38 15 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,86 -7,76 (m, 2H), 7,55 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,37 -7,31 (m, 1 H), 7,29 -7,25 (m, 1 H), 4,92 (septeto, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,22 (bs, 2H),
3,90 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,90 -2,70 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,09 -
1,95 (m, IH), 1,95 -1,80 (m, 2H), 1,39 -1,22 (m, 8H); LRMS (ESI), m/z 447 (Μ + H).
Exemplo 187: 5-[({l-[3-(l-Metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-
piperidinil} metil)óxi] -2- [2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]piridina
Etapa I: Uma mistura de 6-bromo-3-piridinol (1 g, 5,75 mmoles), metanossulfonato de {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidiniljmetila (preparado como no Exemplo 100, Etapas 1 a 4, 1,74 g, 5,75 mmoles), carbonato de potássio (1,59 g, 11,49 mmoles) e DMF (15 ml) agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, carregada com água (100 ml) e foi extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e concentrados. O produto 5 bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 50 % de EtOAc/hexano para dar 1,76 g (80 %) de 2-bromo-5-[({l-[3-(l- metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,03 (d, 1 H, J = 3,1 Hz), 7,36 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,07 (dd, IH5Ja = 8,7 Hz, Jb = 3,1 Hz), 4,21 (dd, 10 2H, Ja = 11,0 Hz, Jb = 2,1 Hz), 3,84 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,09 (m, 2H), 2,94 -
2,83 (m, IH), 2,12 -1,98 (m, IH), 1,92 (d, 2H, J = 12,2 Hz), 1,36 -1,53 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 381/383 (Μ + H).
Etapa 2: Uma mistura de 2-bromo-5-[({l-[3-(l-metiletil)-
l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina (419 mg, 1,1 mmol), 15 ácido [2-metil-4-(metiltio)fenil]borônico (Exemplo 185, Etapa 2, 200 mg, 1,1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (154 mg, 0,22 mmol), DME (6 ml) e 2 M Na2CO3 (9 ml) foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, carregada com CH2Cl2, e os orgânicos foram separadas. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O 20 produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 50 % de EtOAc/hexano, seguido pela purificação pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (5: 95 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 153 mg (32 %) de 5-[({l- [3 -(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -242-metil-4- 25 (metiltio)fenil]piridina como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,69 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,66 (dd, 1 H, Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,0 Hz), 7,54 (d, IH, J = 8,8 Hz), 7,31 (d, IH, J = 8,6 Hz), 7,21 -7,11 (m, 2H), 4,30 -4,15 (m, 2H), 4,02 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,20 -3,00 (m, 2H), 2,89 (septeto, 1 H, J = 7,0 Hz), 2,50 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,22 -2,04 (m, 1 H), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,60 -1,40 (m, 2Η), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 439 (Μ + H).
Etapa 3: O composto do título (84 mg, 51 %) foi preparado
como um sólido branco a partir do 5-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5- il]-4-piperidinil}metil)óxi]-242-metil-4-(metiltio)fenil]-piridina (153 mg, 5 0,349 mmol), m-CPBA (132 mg, 0,767 mmol) e CH2Cl2 (5 ml) de uma maneira similar ao Exemplo 185, Etapa 5 com a etapa adicional de preparar a base livre com CH2Cl2 e MP-Carbonato. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,42 (s, 1 H), 7,89 -7,80 (m, 2H), 7,58 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,42 (bs, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 2H), 3,97 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,20 -3,05 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,95 - 10 2,82 (m, IH), 2,45 (s, 3H), 2,18 -2,05 (m, IH), 2,00 -1,90 (m, 2H), 1,60 -1,40 (m, 2H), 1,28 (d, 6H, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 471 (Μ + H).
borônico (preparado como no Exemplo 185, Etapa 2, 253 mg, 1,390 mmol),
5-bromo-2-pirazinamina (242 mg, 1,390 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (195 mg, 0,278 mmol), DME (5 ml) e Na2CO3 2 M (8 ml) foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, carregada com CH2Cl2 e água e agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi filtrada, 20 os orgânicos foram separadas e a camada aquosa foi lavada com CH2Cl2. Os orgânicos foram reunidos, secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 50 % de EtOAc/hexano para dar 190 mg (59 %) de 5-[2-metil-4-(metiltio)fenil]-2-pirazinamina como um sólido
Exemplo 188: 2-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} metil)óxi] -542-metil-4-(metilsulfonil)fenil]pirazina
o o
Etapa I: Uma mistura de ácido [2-metil-4-(metiltio)fenil]- branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,13 (s, IH), 8,05 (s, IH), 7,29 (d, IH, J = 8,5 Hz), 7,17 -7,12 (m, 2H), 4,97 -4,82 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 232 (Μ + H).
Etapa 2: Nitrito de sódio (77 mg, 1,109 mmol) foi adicionado às porções ao ácido sulfürico concentrado (2 ml) a 0°C. A mistura foi agitada a 45°C até homogêneo, esfriada a 0°C e carregada com uma solução de 5-[2- metil-4-(metiltio)fenil]-2-pirazinamina (190 mg, 0,821 mmol) ácido sulfürico (3 ml) a 0°C. A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada na temperatura ambiente por 15 minutos, depois a 45°C por 5 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água, e o pH foi ajustado para ~4 com NaOH 10 N. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado ao ar para dar 100 mg (52 %) de 5-[2-metil-4-(metiltio)fenil]-2- pirazinol (e tautômeros destes) como um sólido castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 12,61 -12,37 (m, IH), 8,08 (d, IH, J = 1,0 Hz), 7,72 - 7,45 (m, IH), 7,30 (d, IH5J = 8,1 Hz), 7,22 -7,06 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); LRMS (ESI), m/z 233 (Μ + H).
Etapa 3: Uma mistura de 5-[2-metil-4-(metiltio)fenil]-2- pirazinol (e tautômeros destes) (100 mg, 0,430 mmol), metanossulfonato de {l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metila (preparado como 20 no Exemplo 100, Etapas 1 a 4, 131 mg, 0,430 mmol), K2CO3 (119 mg, 0,861 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, carregada com água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram secados em MgSO4, filtrados e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado pela HPLC preparativa de fase 25 reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (20: 80 a 100: 0) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 92 mg (49 %) de 2-[({l-[3-(l-metiletil)-
1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -5 - [2-metil-4-(metiltio)fenil] - pirazina como um sólido branco amarelado. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,28 (d, 1 H, J = 1,3 Hz), 8,14 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 7,31 (d, IH, J = 8,1 Hz), 7,19 -7,12 (m, 2Η), 4,32 -4,21 (m, 4Η), 3,20 -3,00 (m, 2Η), 2,93 (septeto, IH, J = 6,9 Hz), 2,50 (s, 3Η), 2,36 (s, 3Η), 2,18 -2,05 (m, IH), 2,05 -1,90 (m, 2Η), 1,60 -1,40 (m, 2Η), 1,30 (d, 6Η, J = 7,0 Hz); LRMS (ESI), m/z 440 (Μ + H).
Etapa 4: Oxone® (257 mg, 0,419 mmol) foi adicionado a uma 5 mistura de 2-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil) óxi]-5-[2-metil-4-(metiltio)fenil]pirazina (92 mg, 0,209 mmol) em acetona (3 ml) e água (0,5 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com NaHSO3 saturado aquoso, filtrada, e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi 10 purificado pela HPLC preparativa de fase reversa usando gradiente de CH3CN: H2O (5: 95 a 90: 10) com 0,05 % de TFA como um modificador para dar 65 mg (66 %) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 8,32 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 8,20 (d, 1 H, J = 1,4 Hz),
7,90 -7,79 (m, 2H), 7,58 (d, IH, J = 7,9 Hz), 4,31 -4,18 (m, 4H), 3,19 -3,04 (m, 5H), 2,97 -2,83 (m, IH), 2,46 (s, 3H), 2,18 -2,05 (m, IH), 2,00 -1,91 (m, 2H), 1,55 -1,40 (m, 2H), 1,29 (d, 6H, J = 6,9 Hz); LRMS (ESI), m/z 472 (M + H).
Composto 189: 5-[({l-[2-(l-Metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-4- piperidinil}-metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina
Etapa 1: 2-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[(4-piperidinilmetil)-
óxi]piridina (0,50 g, 78 %) foi preparada a partir de 4-[({6-[4-(metil- sulfonil)fenil]-3-piridinil }óxi)metil]-1 -piperidinocarboxilato de 1,1- dimetiletila (preparado como no Exemplo 150, Etapas 1 e 2 e purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 50 % CH2Cl2ZEtOAc, 0,79 g, 1,77 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 86, Etapa 2, exceto que o material foi purificado para dar base livre usando um coluna 4 x 10 g SCX e eluindo com CH2Cl2/MeOH/NH3.
Etapa 2: Uma solução de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(4- 5 piperidinilmetil)óxi]piridina (346 mg, I mmol) em MeOH (20 ml) foi tratada com NaOAc (574 mg, 7 mmoles) depois foi aquecida e agitada por 30 minutos. A suspensão foi depois tratada com uma solução de brometo de cianogênio (318 mg, 3 mmoles) em CH2Cl2 (1,5 ml) a 0°C. A mistura foi agitada e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a noite. A 10 mistura foi filtrada, lavada com MeOH e CH2Cl2 e o material foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 0 a 100 % de CH2Cl2/EtOAc, depois 2,5 % de MeOHZCH2Cl2 para produzir (4-[({6-[4- (metilsulfonil)fenil]-3-piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarbonitrila (250 mg, 61 %).
Etapa 3: Uma solução de (4-[({6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-
piridinil}óxi)metil]-l-piperidinocarbonitrila (241 mg, 0,65 mmol) em DMF (3 ml) foi tratada com cloreto de amônio (52 mg, 0,97 mmol) e azida de sódio (63 mg, 0,97 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a IOO0C por 19 horas. Depois de esfriar, o sólido foi removido pela filtração e lavado 20 com DMF. O filtrado foi concentrado e um quantidade pequena de MeOH e CH2Cl2 foi adicionada ao resíduo. Depois da sonificação, o precipitado resultante foi coletado e lavado com THF incluindo uma pequena quantidade de água. 2- [4-(Metilsulfonil)-fenil] -5 -( {[ 1 -(1 H-tetrazol-5 -il)-4-piperidinil] - metil}óxi)piridina foi obtida como um sólido cinza claro (170 mg, 60 %) 25 depois da secagem a vácuo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,44 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 8,28 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,07 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,99 (d, 2H, J =
8,6 Hz), 7,55 (dd, lH,Ja = 8,8 Hz, Jb = 2,9 Hz), 4,03 (d, 2H, J = 6,3 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 12,7 Hz), 3,25 (s, 3 H), 3,13 -3,00 (m, 2 H), 2,13 -2,01 (m, 1 H), 1,93 -1,84 (m, 2 H), 1,47 -1,31 (m, 2 H); LRMS (ESI), mZz 415 (Μ + H). Etapa 4: Uma solução de 2-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-({[l-(lH- tetrazol-5-il)-4-piperidinil]metil}óxi)piridina (157 mg, 0,38 mmol) em DMF (2 ml) e acetona (3 ml) foi adicionado carbonato de potássio (105 mg, 0,76 mmol) na temperatura ambiente. Depois de agitar por 15 minutos, 2- 5 iodopropano (193 mg, 1,14 mmol) foi adicionado por seringa e a mistura foi aquecida a 50°C por 16 horas. O sal foi removido pela filtração e lavado com MeOHZCH2Cl2. Depois da concentração, uma quantidade pequena de MeOHZCH2Cl2 foi adicionada e o precipitado resultante foi coletado e lavado com um quantidade pequena de MeOH. O material foi secado a vácuo para 10 dar o composto do título (130 mg, 71 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,44 (d, IH, J = 2,9 Hz), 8,34 -8,25 (m, 2H), 8,07 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,7 Hz) 7,55 (dd, 1 H, Ja = 8,8 Hz, Jb =
2,9 Hz), 4,88 (septeto, IH5J = 6,7 Hz), 4,03 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 3,98 (d, 2H, J = 12,6 Hz), 3,25 (s, 3H), 3,01 -2,86 (m, 2H), 2,11 -1,95 (m, IH), 1,94 -1,82 (m, 2H), 1,50 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 1,46 -1,30 (m, 2 H); LRMS (ESI), mZz 457 (Μ + H).
Exemplo 190: 5-[((lS)-l-{l-[2-(l-Metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-
4-piperidinil} -etil)óxi] -2- [4-(metilsulfonil)fenil]
°J'OyNN^
N-N X
Etapa I: Sal do ácido (lR)-l-(4-piperidinil)etanol acético 20 (Exemplo 167, Etapa 1, 568 mg, 3 mmoles, 94 % ee) e acetato de sódio (2,46 g, 30 mmoles) em MeOH (30 ml) foram agitados na temperatura ambiente por 15 minutos. Uma solução de brometo de cianogênio (953 mg, 9 mmoles) em CH2Cl2 (4 ml) foi adicionada a 0°C. A mistura foi agitada de 0°C a 25°C por 12 horas. O sal foi removido pela filtração e lavado pela CH2Cl2. Depois 25 da concentração, o produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando 70 % de EtOAc/ CH2Cl2 para dar 480 mg (99 %) de 4-[(lR)-l-hidroxietil]-l-piperidinocarbonitrila como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 3,69 (s, IH), 3,67 -3,57 (m, IH), 3,54 -3,43 (m, 2H),
3,08 -2,94 (m, 2H), 1,96 -1,84 (m, IH), 1,67 -1,65 (m, IH), 1,53 -1,35 (m, 5 3H), 1,20 (d, 3H, J = 6,3 Hz).
Etapa 2: Uma solução de 4-[(lR)-l-hidroxietil]-l-piperidino - carbonitrila (200 mg, 1,30 mmol) em DMF (5 ml) foi tratada com cloreto de amônio (104 mg, 1,95 mmol) e azida de sódio (126 mg, 1,95 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a IOO0C por 14 horas. Depois 10 de deixar a mistura esfriar, o sólido foi removido pela filtração e lavado com DMF. O filtrado foi concentrado para dar (lR)-l-[l-(lH-tetrazol5-il)-4- piperidinil]etanol, que foi usado sem outra purificação.
Etapa 3: Uma solução de (lR)-l-[l-(lH-tetrazol-5-il)-4- piperidinil]etanol (256 mg, 1,3 mmol) em DMF (1 ml) e acetona (5 ml) foi 15 tratada com carbonato de potássio (359 mg, 2,59 mmoles) na temperatura ambiente. Depois de agitar por 15 minutos, 2-iodopropano (661 mg, 3,89 mmoles) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50°C por 3 horas. O sal foi removido pela filtração e lavado por EtOAc. Depois da concentração, o produto bruto foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de 20 sílica usando gradiente de MeOH/CH2Cl2 (2,5 % a 12,5 %) para dar 225 mg (69 %) de (lR)-l-{l-[2-(l-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-4-piperidinil}etanol. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) : δ 4,85 (septeto, 1 H, J = 6,8 Hz), 4,24 -4,07 (m, 2H), 3,63 (quint, 1 H, J = 6,2 Hz), 2,94 -2,81 (m, 2H), 2,00 -1,89 (m, 1 H),
1,76 -1,68 (m, 1 H), 1,59 (d, 6H, J = 6,8 Hz) 1,53-1,31 (m, 4H), 1,22 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
Etapa 4: Uma mistura de (lR)-l-{142-(l-metiletil)-2H- tetrazol-5-il]-4-piperidinil}etanol (48 mg, 0,2 mmol), trifenilfosfina (105 mg, 0,4 mmol), azodicarboxilato de di-terc-butila (92 mg, 0,4 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2 (5 ml) e tratada com 6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinol (preparado como no Exemplo 100, Etapa 5, 50 mg, 0,2 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 14 horas. A reação foi extraída com CH2Cl2, lavada com Na2CO3 2 M e depois a camada orgânica foi tratada com coluna SCX. A eluição de MeOH/CH2Cl2/NH3 foi 5 concentrada e o resíduo foi purificado pela cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando gradiente de EtOAc/CH2Cl2 (0 a 100 %) para dar 55 mg (55 %) do composto do título como um sólido branco. Excesso enatiomérico não foi determinado. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) : 8,42 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 8,34 -8,23 (m, 2H), 8,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,99 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 10 7,56 (dd, 1 H, Ja = 8,8 Hz, Jb = 3,0 Hz), 4,88 (septeto, 1 H, J = 6,7 Hz), 4,52 (quint, 1 H, J = 6,1 Hz), 4,11 -3,91 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,97 -2,77 (m, 2H), 1,93 (d, 1H, J - 13,2 Hz) 1,89 -1,71 (m, 2H), 1,49 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 1,46 - 1,31 (m, 2H), 1,27 (d, 3H, J = 6,1 Hz); LRMS (ESI), m/z 471 (Μ + H).
Composto 191: 2-[((lS)-l-{l-[2-(l-Metiletil)-2H-tetrazol-5- il] -4-piperidinil} etil)óxi] -5 - [4-(metilsulfonil)fenil]pirazina
N-N
O composto do título (145 mg, 58 %) foi preparado a partir de 5-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-pirazinol (e tautômeros destes) (preparado como no Exemplo 145, Etapas 1 e 2, 125 mg, 0,5 mmol) e (IR)-1 -{1 -[2-( 1 - metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-4-piperidinil}etanol (preparado como no Exemplo 20 190, Etapa 3, 120 mg, 0,5 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 190, Etapa 4. Excesso enatiomérico não foi determinado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dg) : 8,91 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 8,41 (d, 1 H, J = 1,4 Hz), 8,34 -8,26 (m, 2H), 8,07 -7,99 (m, 2H), 5,13 (quint, 1 H, J = 6,2 Hz), 4,87 (septeto, 1 H, J = 6,7 Hz), 4,06 -3,91 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,95 -2,78 (m, 2H), 1,96-1,71 (m, 25 3H), 1,49 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 1,45 -1,35 (m, 2H), 1,32 (d, 3H, J = 6,2 Hz); LRMS (ESI), m/z 472 (Μ + H).
Exemplo 192: 2[2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5-[((lS)-l- {l-[2-(l-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-4-piperidinil}etil)óxi]piridina
Etapa 1: Oxone® (9,05 g, 14,7 mmoles) foi adicionado a uma solução de cloridreto de 6-[2-fluoro-4-(metiltio)fenil]-3-piridinol (preparado como no Exemplo 176, Etapa 1, 2 g, 7,4 mmoles) em acetona (45 ml) e água (15 ml) na temperatura ambiente. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A reação foi filtrada para remover o sólido e lavada pela CH2Cl2. O filtrado foi levada até o pH = 7 com Na2CO3 2 M e foi extraído com CH2Cl2. O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado em Na2S04 e evaporado até a secura. O resíduo foi tratado com uma pequena quantidade de CH2Cl2 e sonificado e depois o sólido foi coletado pela filtração e lavado com uma pequena quantidade de CH2Cl2. O filtrado foi evaporado até a secura mais uma vez, tratado com uma pequena quantidade de CH2Cl2 e sonificado. O sólido resultante foi coletado e lavado por uma pequena quantidade de CH2Cl2. Os sólidos foram combinados para dar 1,35 g (65 %) de 6-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-3-piridinol como um sólido rosa.
Etapa 2: O composto do título (48 mg, 45 %) foi preparado a partir de (55 mg, 0,21 mmol) e (lR)-l-{142-(l-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-4- 20 piperidinil}etanol (preparado como no Exemplo 190, Etapa 3, 49 mg, 0,21 mmol) de uma maneira similar ao Exemplo 190, Etapa 4. Excesso enatiomérico não foi determinado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 8,46 (d, 1 H, J = 2,8 Hz) 8,24 -8,13 (m, 1 H), 7,94 -7,79 (m, 3H), 7,58 (dd, 1 H, Ja = 8,9 Hz, Jb = 2,8 Hz), 4,88 (septeto, 1 H, J = 6,7 Hz), 4,52 (quint, 1 H, J = 6,1 25 Hz), 4,07 -3,92 (m, 2H), 2,90 -2,85 (m, 2H), 1,95 -1,83 (m, 1 H), 1,88 -1,71 (m, 2Η), 1,49 (d, 6H, J = 6,7 Hz), 1,45 -1,33 (m, 2H), 1,28 (d, 3H, J = 6,1 Hz); LRMS (ESI), m/z 489 (Μ + H).
Exemplo A
Efeitos in vivo de agonistas de GPRll9 sobre a liberação do
hormônio de incretina e homeostase da glicose em camundongos
Os agonistas de GPRl 19 melhoram a tolerância à glicose em
camundongos normais
Camundongos C57/B16 machos de 9 semanas de idade foram
jejuados por 16 horas e aleatoriamente agrupados (n = 10) para receber
veículo (0,5 % de HPMC/0,1 % de Tween), os produtos dos exemplos 77 e 83
(30 mg/kg) ou um controle positivo (10 mg/kg), a saber vildagliptina, um
inibidor de DPP-IV conhecido por estimular a insulina dependente de glicose.
O veículo ou compostos foram liberados oralmente por intermédio de uma
agulha de gavagem (p.o. a 10 ml/kg). O efeito dos agonistas de GPRl 19 sobre
a homeostase da glicose foi avaliada pela condução de um teste de tolerância
à glicose oral (OGTT; 2g dextrose por kg de peso corporal) uma hora depois
da administração de veículo ou compostos de teste. Os níveis de glicose do
sangue integral foram determinados antes da administração do composto,
imediatamente antes e 10, 20, 30, 45, 60, 90 e 120 depois da administração de
glicose, usando um Glicômetro (Freestile, Therasense).
A Tabela 1 resume as excursões da glicose durante a OGTT
como a área sob a curva de glicose corrigida com a referência média (cAUC;
± s.e.m.) dos animais em cada grupo de tratamento. Estes resultados ilustram
que os compostos da presente invenção, como demonstrado com os produtos
dos exemplos 77 e 83 e o composto DPP-IV de controle positivo
significantemente diminuiu a área sob a curva (AUC) da glicose no curso de
tempo de 120 minutos do experimento: f
Tabela I: Area sob a curva (cAUC) da glicose corrigida pela referência durante um teste de tolerância à glicose oral em camundongos C57B16/J conduzidos uma hora depois da administração oral de compostos ou veículo:
Tratamento Dose Glicose cAUC % de n Valor P (mg/kg) (mg/dl *min) Veículo vs Veículo Veículo 8718 ±330 10 Exemplo 77 30 6884 ± 694 21 % 10 <0,05 Exemplo 83 30 6754 ± 286 23 % 10 <0,05 vildagliptina 10 4185 d= 455 52% 10 <0,0001 Exemplo B
Agonistas de GPRl 19 elevam GIP e GLP-I em camundongos
normal
Camundongos C57/B16 machos de 10 semanas de idade foram
jejuados por 15 horas e aleatoriamente agrupados (n = 6 a 10) para receber veículo (0,5 % de HPMC/0,1 % de Tween) ou um agonistas de GPRl 19 da presente invenção a 30 mg/kg. 1 hora depois da administração do composto o sangue foi coletado pelo espetamento cardíaco a seguir da anestesia com iso- 10 fluorano. O sangue para análise de níveis plasmáticos de GLP-I total e GEP total foi colocado em tubos contendo K2-EDTA suplementado com um inibidor de DPP-IV para prevenir a degradação dos hormônios da incretina (30 M de concentração final). GLP-I total foi determinado usando um ensaio da Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Mariland). GIP foi determinado 15 usando um ensaio de ELISA da Linco (St. Charles, Missouri). Para cada grupo de tratamento a Tabela 2 resume os níveis plasmáticos médios de GLP-
1 total (± s.e.m.) do número de animais em cada grupo de tratamento como indicado.
Tabela 2: Níveis de GLP-I totais em camundongos C56B16/J, uma hora a seguir da administração oral de compostos ou veículo:
Tratamento Dose GLP-I Total Valor P Vezes de mudança n (mg/kg) (pg/ml) vs Veículo vs. Veículo Veículo 2,3 ± 1,2 8 Exemplo 77 30 7,5 ± 2,0 <0,0001 3,3 10 Exemplo 83 30 6,8 ± 1,8 <0,0001 3,0 6 A Tabela 3 resume os níveis plasmáticos médios de GIP total (± s.e.m.) do número de animais em cada grupo de tratamento como indicado. Tabela 3: Níveis de GIP totais em camundongos C56B16/J medidos uma hora a seguir da administração oral de compostos ou veículo: Tratamento Dose GIP Total Valor P Vezes de mudança n (mg/kg) (pg/ml) vs Veículo vs. Veículo Veículo 83 ± 13 8 Exemplo 77 30 182 ± 12 <0,0001 2,2 10 Exemplo 83 30 275 ± 29 <0,0001 3,3 6 Revisão dos Exemplos AeB
Estes resultados ilustram que os agonistas de GPRl 19 da presente invenção, como ilustrados pelo Exemplo 77 e Exemplo 83, aumentam os níveis de GLP-I e GIP circulantes totais 1 hora depois de dar o composto GPRl 19 comparado ao veículo. O tratamento com agonistas de GPRl 19 resultou em um aumento de 3 vezes no GLP-I total e 2 a 3 vezes de aumento nos níveis de GIP totais. Nos seres humanos tratados com inibidor de DPP-IV, aumentos nos níveis de GLP-I e GIP de magnitudes similares melhora a função da célula β em pacientes com diabete tipo 2 que pode ser esperado melhorar o controle glicêmico seguindo tratamento de longa duração. Referências:
Reimer MK5 Hoist JJ, Ahren B (2002) Long-term inhibition of dipeptidyl peptidase IV improves glucose tolerance and preserves islet function in mice. Eur J Endocrinology 146(5): 717-727
Man A, Sallas WM, He ILA, Watson C, Ligueros-Sailan M, Dunning BE, Deacon CF, Hoist JJ5 Foley JE. (2005) Vildagliptin, a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor, improves model-assessed beta-cell function in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 90(8): 4888-4894
Ristic S, Byiers S, Foley J, Holmes D (2005) Improved glycaemic control with dipeptidyl peptidase-4 inhibition in patients with type
2 diabetes: vildagliptin (LAF237) dose response. Diabetes, Obesity and Metabolism 7 (6): 692-698 Exemplo C
Testes quanto aos agonistas de GPRl 19
O ensaio consiste de células CHO-Kl 6CRE-luciferase que estavelmente expressam o receptor GPRl 19 humano plaquadas a 15000 células/reservatório em Meio de Eagle Modificado de Dulbecco: Mistura Nutriente F-12 (DMEM/F12), 5 % de Soro Bovino Fetal (FBS), 2 mM de I- glutamina em placas de ensaio de 384 reservatórios pretas. No dia seguinte, o meio é removido pela aspiração e substituído com 20 L de DMEM/F12, 2 mM de I-glutamina (nenhum FBS) utilizando um Matrix Multidrop. Os compostos de teste (25 μί) são depois pipetados na placa de ensaio usando um Packard Minitrak. As placas são depois incubadas por 5 horas a 37°C. Sob condições de luz suavizadas, 15 μΐ, de uma solução 1:1 contendo Steadilite® e solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco com I mM de CaCl2 e 1 mM de MgCl2 são adicionadas às placas usando um Matrix Multidrop. As placas são depois seladas com seladores de placa claros auto-adesivos e a quantidade de luciferase gerada é quantificada em um Wallac Viewlux®. Este sistema de ensaio foi validado usando agonistas de GPRl 19 conhecidos descritos na WO 2004/065380 Al. Os compostos também são testados na mesma maneira contra células sem o receptor de GPRl 19 de modo a checar quanto aos falso positivos.

Claims (34)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 258</formula> em que Rl é selecionado do grupo que consiste de halogênio, F3C-, NC-, HO-, Ar-, R7S-, R7S(O)-, R7S(O)2- R7NHS(0)2-, R7(alquila Ci.5)NS(0)2-, R7C(O)-, R7OC(O)-, R8R9NS(0)2-, R7NHC(O)-, R8R9NC(O)-, R7S(0)2NH-e R7C(0)NH-; Alk é uma ligação direta ou alquileno de 1 a 3 carbonos; Os anéis AeB são independentemente selecionados do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 258</formula> R é uma substituição para for um átomo de hidrogênio e é independentemente selecionado do grupo que consiste de halogênio, -CF3, - OH, alquila C 1.5, cicloalquila C3.7 e alcoxila C 1.5; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; Q é -O-, -S-, -NH-, -NR7-, -S(O)-OU -S(O)2-; R3 e R4 são independentemente -H, alquila C1.5, cicloalquila C3-7 ou alquila C 1.5 substituído por um anel heterocíclico de 3 a 7 membros ou R3 eR4 são alquila e são combinados para formar um anel de 3 a 7 membros; <formula>formula see original document page 259</formula> R5 é uma substituição para um hidrogênio do anel e é independentemente selecionado do grupo que consiste de halogênio, -OH, - CN, alquila C1.5, cicloalquila C3.7 e alquila Ci_5 substituído por um anel heterocíclico de 3 a 7 membros; p é 0, 1, 2 ou 3; R6 é -C(O)C(O)R75-C(O)OR10, -C(O)R10, -S(0)2alquila C1.5, - S(0)2cicloalquila C3.7, -S(O)2NR8R9, Ar, -CH2Ar, -C(0)NH-alquila C1.5, - C(O)NHcicloalquila C3.7, -C(O)NHalquila Cm-At ou -C(O)NRlOR11; R é independentemente selecionado do grupo que consiste de cicloalquila C3.7, fenila, fenil(alquileno C 1.4), um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros no anel, e alquila C 1.5 substituído por um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros no anel, membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente substituídos por um ou mais de halogênio, -OH, alcoxila Ci_5, um anel heteroarila de 5 a 6 membros, -NR8R9 ou -C(0)NR8R9; R0 e R são independentemente selecionados do grupo que consiste de -H, cicloalquila C3.7, -C(O)Oalquila Ci_5 e um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros ou R8 e R9 são alquila e juntos combinam para formar um anel tendo de 4 a 7 átomos no anel e opcionalmente contendo um heterogrupo selecionado de -O-, -NH-e -N(alquila Ci_5)-e em que o dito anel tendo de 4 a 7 átomos no anel é opcionalmente substituído por oxo; R10 e R11 são independentemente selecionados do grupo que consiste de alquila C 1.5 alquenila C 1.5 cicloalquila C3.7, e Ar, membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente substituídos por halogênio, -OH, -Ar, -CH2Ar ou -C(O)NR8R9; e Ar é arila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, que podem ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CF3, cicloalquila C3_7, -CN, -OR7, -NR8R9 e - NO2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é CH3S(O)2-, (CH3)2CHS(O)2-, (-CH2CH2-)CH-NHC(0)-, (CH3)2CHCH2NHC(0)-, HOCH2CH2NHs(O)2-, CH3OCH2 CH2S(O)2-, HOCH2CH2S(O)2-, (-CH2CH2CH2CH2-)N-C(0)-, CH3OCH2 CH2NHS(O)2-, Ch3OCH2C(CH3)HNHS(O)2-, CH3OCH2CH2CH2S(O)2-, CH3CH2OC(O)-, CH3S(O)-, C6H5CH2NHC(O)-, C6H5NHC(O)-, C6H5C-(O)-, HOCH2-, CH3S(O)2NH-, CH3CH2NHC(O)-, (CH3)2NC(O)-, H2NC-(O)-, (CH3CH2)NC(O)-, 0(-CH2CH2-)2N-C(0)-, (-CH2CH2CH2CH2-) CH- NHC(O)-, H0CH2CH2NHC(0)-, (-CH=N-N=CH-)N-NHC(0)-, (CH3)3C0C(0)NHCH2CH2NHS(0)2-, 0(-CH2CH2-)2N-CH2CH2NHS (O)2-, 0(-CH2CH2-)2N-CH2CH2N(CH3)S(0)2-, (-CH2CH2CH2C(0)-)N- CH2CH2CH2NHS(O)2-, N(-CH2CH2-)2CHCH2CH2NHS(0)2-, CH3OCH2- CH2CH2NHS(O)2-, CH30CH2CH2NHC(0)-, CH3-, CH3S-, CF3-, (CH3)2CHS- , (CH3)3C-, CH3CH2S(O)2-, CH3CH2CH2CH2NHC(0)-, 0(-CH2CH2-)N- S(O)2-, (CH3)2CHNHS(O)2-, H2NC(O)CH2S(O)2-, (CH3)2N- CH2CH2NHS(O)2-, (-CH2CH2CH2CH2CH2-)N-CH2CH2NH-S(0)2-, H2N- CH2CH2NHS(O)2-, H0CH2CH2NHC(0)-, 0(-CH2CH2-)2NCH2CH2- CH2NHS(O)2-, Br-, H3COCH2CH2S-, H2NC(O)CH2S-, H3COCH2CH2-CH2S-, (R)-CH3S(O)-Ou (S)-CH3S(O)-.
3. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que o anel A é da Fórmula i), ii) ou iii), com n = 0.
4. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 3, caracterizado pelo fato de que o anel B é da Fórmula i), ii), iii), iv), v), vi) ou vii), com n = 0.
5. Composto de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado pelo fato de que R2 é -F, -CH3, -OCH3, -OH, -C(O)OCH3 ou - CH2F.
6. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R6 é -C(O)OC(CH3)3, -C(-N=CH-)(=N- CH=)C-CH2CH3, -C(O)OCH(CH3)2, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-Br, -C(=N-)(- 0-N=)C-CH(CH3)2, -C(=N-)(-0-N=)C-CH2CH(CH3)2, -C(=N-) (-0-N=)C- CH3, -C(-N=CH-)(=N-C(CF3)=)C-H, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH2CH3, C(-N=CH-)(=N-CH=)C-F, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-), CH2- C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-C1, -C(O)- CH(-CH2CH2CH2-), -C(0)-C(=CH-CH=)(-S)C-H, C(O)-CH=C(CH3)2, -C(O)- CH2C(CH3)3, CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-F, -CH2-C(=CH-CH=)(- C(C1)=CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-C1, -CH2-C(=CH-CH=)(- CH=C(C1)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(- CH=CH-)C-CF3, -CH2-C(=C(F)-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -CH2-C(=CH- CH=)(-CH=C(CH3)-)C-CH3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CN, -CH2- C(=C(F)-CH=)(-CH=C(OCH3)-)C-H, -CH2-CC=C(Br)-CH=X-CH=CH-) C-H5 -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-Br, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C- OCH3, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CH3, CH2-C(=CH-C(CH3)=)(- CH=CH-)C-H, -CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH-)COC(CH3)3, -C(-N=)(=N-0- )C-N(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N-N=)C-N(CH3)2), -C(0)-C(=CH-CH=)(-0-)C- H, -C(O)-N(CH2CH3)2, -C(0)-C(=C-)(-N(CH3)-N=)CCH3, -C(O)- C(CH3)2CH2CH3, -C(0)-C(-CH=)(=C(CH3)-0-)C-CH3, -C(-N=CH-)(=CH- C(C1)=)N, -C(0)-C(=CH-)(-0-N=)C-H ou -C(=CH-CH=)(-N=C(CF3)-)CH, - C(O)C(O)OCH3, -C(O)C(O)C(CH3)3, -C(0)0CH2-C(=CH-CH=)(-CH=CH- )C-H ou -C(O)OCH2CH2F.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R7 é -CH3, -CH(CH3)2, -CH(-CH2CH2-), -CH2CH-(CH3)2, - CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH(CH3)CH2OCH3, -CH2CH2-CH2OCH3, - CH2CH3, -CH2C6H5, -C6H5, -CH(-CH2CH2CH2CH2-), -N(-CH=N-N=CH-), - CH2CH2NHC(0)0C(CH3)3, -CH2CH2-N(CH2CH2)2O, -CH2CH2CH2-N(- C(O)CH2CH2CH2-), -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)N, -CH2CH2CH2CH3, - CH2CH2N(CH3)2 ou -C(CH3)3.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R9 e R9 são (i) ambos -CH3, (ii) ambos -H, (iii) ambos - CH2CH3, (iv) -H e -C(O)OC(CH3)3 ou são (v) alquila e combinam para formar -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-Ou -CH2CH2OCH2-CH2-.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R10 e R11 são -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -CH(-CH2CH2CH2-), - CH=C(CH3)2, -CH2C(CH3)3 ou -CH2CH3.
10. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que Ar é C(-N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH3, -C(- N=CH-)(=N-CH=)C-Br, -C(=N-)(-0-N=)CCH(CH3)2, -C(=N-)(-0-N=)C- CH2CH(CH3)2, -C(=N-)(-0-N=)C-CH3, -C(-N=CH-)(=NC-(CF3)=)C-H, C(- N=CH-)(=N-CH=)C-CH2CH2CH3, -C(-N=CH-)(=N-CH=)C-F, C(-N=CH- )(=N-CH=)C-CH(-CH2CH2-), -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)COCH(CH3)2, C(- CH=CH-)(=N-N=)C-C1, -C(=CH-CH=)(-S-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH- )C-F, -C(=CH-CH=)(-C(C1)=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-C1, - C(=CH-CH=)(-CH=C(C1)-)C-H, -C-(=CH-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -C(=CH- CH=)(-CH=CH-)C-CF3, C(=C-(F)-CH=)(-CH=C(F)-)C-H, -C(=CH-CH=)(- CH=C(CH3)-)C-CH3, -C-(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-CN, -CX=C(F)-CH=X- CH=C(OCH3)-)C-H, -C(=C(Br)-CH=)(-CH=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(- CH=CH-)C-Br, -C-(=CH-CH=)(-CH=CH-)C-OCH3, -C(=CH-CH=)(- CH=CH-)C-CH3, -C(=CH-C(CH3)=)(-CH=CH-)C-H, -C(=CH-CH=)(- CH=CH-)C-OC-(CH3)3, C(-N=)(=N-0-)C-N(CH3)2, -C(-CH=CH-)(=N- N=)C-N(CH3)2, -C(=CH-CH=)(-0-)C-H, -C(=C-)(-N(CH3)-N=)C-CH3j C(- CH=)(=C-(CH3)-0-)C-CH3, -C(-N=CH-)(=CH-C(C1)=)N, C(=CH-)(-0- N=)C-H, -C(=CH-CH=)(-N=C(CF3)-)C-H, -C(=CH-CH=)(-N=CH)C-CF3j - C(=N-) (-S-N=)C-CH(CH3)2, -C(=N-N=)(-S-)C-CH(CH3)2 OU -C(=N-)(-N=N- ) N-CH(CH3)2.
11. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que a fórmula (!) é: <formula>formula see original document page 263</formula> em que R1 é selecionado do grupo que consiste de F3C-, NC-, Ar-, R7S-, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7NHS(O)2-, R7(alquila Ci.5)NS(0)2-, R7C(O)-, R70C(0)-, RSR9NS(O)2-, R7NHC(0)-e R8R9NC(0)-; O anel B é selecionado do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 264</formula> R é uma substituição para um átomo de hidrogênio e é independentemente selecionado do grupo que consiste de halogênio, -CF3, alquila C1.5, cicloalquila C3_7 e alcoxila Ci_5; n é 0, 1, 2; Ré selecionado do grupo que consiste de -H, alquila C 1.5 e cicloalquila C3.7; R6 é -C(O)C(O)R75-C(O)OR16y -C(O)R10, -S(0)2alquila Cx.5, - S(0)2cicloalquila C3.7, -S(O)2NR8R6, Ar, -CH2Ar, -C(O)NHalquila CU5, - C(O)NHcicloalquila C3.7, -C(O)NHalquila Ci.s-Ar ou -C(O)NRlORl 1; Ré independentemente selecionado do grupo que consiste de alquila Ci_5, cicloalquila C3.7, fenila, fenil(alquileno C 1.4), um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros no anel, e alquila C 1.5 substituído por um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros no anel, membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente substituídos por um ou mais de halogênio, -OH, alcoxila Ci_5, um anel heteroarila de 5 a 6 membros, -NR8R9 ou -C(0)NR8R9; R8eR9 são independentemente selecionados do grupo que consiste de -H, alquila Ci_5, cicloalquila C3.7, -C(O)Oalquila C1.5 e um grupo heterocíclico de 3 a 7 membros ou R e R são alquila e juntos combinam para formar um anel tendo de 4 a 7 átomos no anel e opcionalmente contendo um heterogrupo selecionado de -O-, -NH-e -N(alquila Ci„5)-e em que o dito anel tendo de 4 a 7 átomos no anel é opcionalmente substituído por oxo; R10 é selecionado do grupo que consiste de alquila C1-5, alquenila Ci_5, cicloalquila C3.7, e Ar, membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente substituídos por halogênio, -OH, alquila C1.5, alcoxila C,_5, -Ar, -CH2Ar ou - C(O)NR8R9; e Ar é arila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, que pode ser substituído por um ou mais substituintes independentemente n selecionados de halogênio, -CF3, alquila Ci_5, cicloalquila C3.7, -CN, -OR , - NR8R9 e -NO2.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o anel B é: <formula>formula see original document page 265</formula>
13. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o anel B é: <formula>formula see original document page 265</formula>
14. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o anel B é: <formula>formula see original document page 265</formula>
15. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula (I) é: <formula>formula see original document page 266</formula> em que o anel B é selecionado do grupo que consiste de <formula>formula see original document page 266</formula> R é selecionado do grupo que consiste de -H, halogênio, -CF3, -CH3 e -CH2CH3; t é 1 ou 2; R é selecionado do grupo que consiste de -H, -CH3 e - CH2CH3; R0 é -C(O)OR10, -C(O)Riu ou Ar* onde Ar* é selecionado do ,10 grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 266</formula> em que R é selecionado de um grupo que consiste de: alquila C 1.5 e cicloalquila C3.7 e R é selecionado de um grupo que consiste de -H, halogênio, alquila Ci_5 e cicloalquila C3.7; R7a é independentemente selecionado do grupo que consiste de: alquila C1.5 e cicloalquila C3.7; R10 é selecionado do grupo que consiste de: alquila Ci_5, alquenila Ci_5, cicloalquila C3.7, e Ar, membros do grupo estes que podem ser ainda opcionalmente substituídos por halogênio, -OH, alquila C1.5, alcoxila Ci_5, -Ar ou -CH2Ar; e Ar é arila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros, que podem ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -CF3, alquila C 1.5 e cicloalquila C3.7.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado Λ pelo fato de que R é -CH3.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que R é -CH3 e a estereoquímica do carbono estereogênico é (S).
18. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R6 é -C(O)OR10 e R10 é selecionado do grupo que consiste de: alquila C1.5, e cicloalquila C3_7.
19. Composto de acordo com a reivindicação 15, caraicterizado pelo fato de que o anel B é: <formula>formula see original document page 267</formula>
20. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o anel B é: <formula>formula see original document page 267</formula>
21. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de 4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] oxilmetil)-1 - piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila, . 5-Etil-2-[4-({[4’-(metilsulfonil)-4-bifenilil]oxilmetil)-l- piperidinil] -pirimidina, 2- [4-( {[4 ’ -(Metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 -piperidinil] - 4-(trifluorometil)pirimidina,2-[4-({[4,-(Metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)-l-piperidinil]- 5-propil-pirimidina, 5 -Fluoro-2- [4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinil] -pirimidina, 3 -Cloro-6- [4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinil]-piridazina, 4-Cloro-6- [4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinil] -pirimidina, 4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinocarboxilato de 1 -metiletila,4-( {[4 ’ -(metiltio)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinocarboxilato de 1 -metiletila, 4-( {[4 ’ -(trifluorometil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinocarboxilato de 1 -metiletila, 4- [({ 4 ’ - [(etilóxi)carbonil] -4-bifenilil} óxi)metil] -1 - piperidinocarboxilato de 1 -metiletila, 4- [({ 4 ’ - [(1 -metiletil)tio] -4-bifenilil} óxi)metil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4-( {[4 ’ -(metilsulfinil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinocarboxilato de (±)-l -metiletila,4-{[(4’-{ [(fenilmetil)amino] carbonil} -4-bifenilil)óxi]metil} -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4-( {[4 ’ -(etilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4-({[4’-(l -pirrolidinilcarbonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 4- [( { 4 ’ - [(fenilamino)carbonil] -4-bifenilil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 4-( {[4 ’ -(fenilcarbonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4-( {[4 ’ -(hidroximetil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 1 - [3 -(I -Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)- 4-bifenilil] óxi} metil)piperidina, 1 -[3-(2-Metilpropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-({ [4’- (metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina, 1 -(3 -Ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5 -il)-4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)- 4-bifenilil] óxi} metil)piperidina, 1 - [3 -(1,1 -Dimetiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4-( {[4 ’ - (metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)piperidina 1 - [3 -(I -Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4- [( { 4 ’ - [(1 - metiletil)sulfonil]-4-bifenilil}óxi)metil]piperidina, N-Ciclopropil-4 ’-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] -4- piperidinil} metil)óxi] -4-bifenilcarboxamida, 1 -[3-(I -Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-( {[4’-(1 - pirrolidinilcarbonil)-4-bifenilil]óxi}metil)piperidina, 4’-[({ l-[3-(l -Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4- piperidinil}metil)óxi]-N(fenilmetil)-4-bifenilcarboxamida, 1 -(3 -Metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil]óxi}-metil)piperidina, 4- [({4 ’ - [(etilamino)carbonil] -4-bifenilil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 4- [({4 ’ - [(dimetilamino)carbonil] -4-bifenilil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, .4-( {[4 ’ -(aminocarbonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinocarboxilato de 1 -metiletila, 4- [( { 4 ’ - [(dietilamino)carbonil] -4-bifenilil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila,4-( {[4 ’ -(4-morfolinilcarbonil)-4-bifenilil]óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 4- [( { 4 ’ - [(butilamino)carbonil] -4-bifenilil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila 4- [( { 4 ’ - [(ciclopropilamino)carbonil] -4-bifenilil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 4- [({4 ’ - [(ciclopentilamino)carbonil] -4-bifenilil] óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 4- {[(4 ’ - {[(2-metilpropil)amino] carbonil} -4- bifenilil)óxi]metil}-1 -piperidinocarboxilato de 1-metiletila,4- {[(4 ’ - {[(2-hidroxietil)amino] carbonil} -4- bifenilil)óxi]metil}-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4- [( { 4 ’ - [(metilsulfonil)amino] -4-bifenilil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, N,N-Dimetil-3 - [4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)- 1 -piperidinil]-l ,2,4-oxadiazol-5-amina, 4-( {[4 ’ -(4-morfolinilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 4- {[(4 ’- {[(1 -metiletil)amino] sulfonil} -4-bifenilil)óxi]metil} -1 - piperidinocarboxilato de 1 -metiletila,4-[({4’- [(4H-1,2,4-tiazol-4-ilamino)carbonil] -4- bifenilil}óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4- {[(4 ’ - {[(2-hidroxietil)amino] sulfonil} -4-bifenilil)óxi] - metil}-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4- [({4 ’ - [(1 -metiletil)sulfonil] -4-bifenilil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 1 - [(4-Fluorofenil)metil] -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} metil)-piperidina, 1 - [(4-Clorofenil)metil] -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil]óxi} metil)-piperidina, 1 - [(3 -Clorofenil)metil] -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} metil)-pipendina, 1 - [(2-Clorofenil)metil] -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} metil)-pipendina,1 - [(3 -Fluorofenil)metil] -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} metil)-pipendina, 4-( {[4 ’ -(Metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - {[4- (trifluorometil)fenil] -metil} piperidina, l-[(2,5-Difluorofenil)metil]-4-({[4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil]óxi}-metil)pipendina, 1 - [(3,4-Dimetilfenil)metil] -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} metil)-pipendina, 1 - {[2-Fluoro-5-(metilóxi)fenil]metil} -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)- 4-bifenilil] óxi} metil)piperidina,1 -{[4-(Metilóxi)fenil]metil}-4-({ [4’-(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} -metil)piperidina, 1 - [(2-Bromofenil)metil] -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} metil)-pipendina, 1 - [(4-Bromofenil)metil] -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} metil)-pipendina, 4- {[4-( {[4 ’ -(Metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidinil] metil} -benzonitrila, 1 - [(3 -Metilfenil)metil] -4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} metil)-pipendina, . 1 - [(4-Metilfenil)metil] -4-( {[4’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} metil)-pipendina,1-({4-[(l -Metiletil)óxi] fenil} metil)-4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil] -óxi} -metil)piperidina,1 -( {4- [(1,1 -Dimetiletil)óxi] fenil} metil)-4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)piperidina2-[4-({[4’-(Metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi}metil)-l-piperidinil] -6-(trifluorometil)piridina,4-( {[3 -fluoro-4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - pipendino-carboxilato de 1,1-dimetiletila, 4-( {[2 ’ -fluoro-4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila,4-( {[2 ’ -fluoro-4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 5 -Bromo-2- [4-( {[2 ’ -fluoro-4 ’ -(metilsulfonil)-4- bifenilil] óxi} metil)-1 -piperidinil]pirimidina,4-( {[3 -fluoro-4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 4-( {[2-fluoro-4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil]óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila,4- [( { 5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2-piridinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila, 4- [({5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2-piridinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila,5 -Etil-2- { 4- [({5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2-piridinil} óxi)metil] -1 -piperidinil} pirimidina,4- [({6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila,4- [({6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 4- [( { 4- [6-(metilsulfonil)-3 -piridinil] fenil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila,4- [({6- [2-fluoro4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] 1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila, 4- [( { 6- [2-fluoro4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4-[( { 4-[5-(metilsulfonil)-2-piridinil] fenil] óxi)metil] -1- piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila,4-[({4- [5 -(metilsulfonil)-2-piridinil] fenil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 5 -Etil-2- { 4- [( { 6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil] óxi)metil] -1 -piperidinil} pirimidina,4-( {[6-(4- {[2-(metóxi)etil] sulfonil} fenil)-3 - piridinil]óxi}metil)-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4-{[(6-{4-[(2-hidroxietil)sulfonil]fenil}-3-piridinil)óxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de1-metiletila, 2-[2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil]-5 - [( {1 - [3 -(1 -metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina,4-{[(6-{4- [(2-amino-2-oxoetil)sulfonil] fenil} -3 - piridinil)óxi]metil}-1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4-( {[6-(4- {[3 -(metóxi)propil] sulfonil} fenil)-3 - piridinil] óxi} metil)-1 -piperidinocarboxilato de 1,1 -dimetiletila, 5 -({[1 -(2-Furanilcarbonil)-4-piperidinil] metil} óxi)-2- [4- (metilsulfonil)-fenil]piridina, 2-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-({[l-(2-tienilcarbonil)-4- piperidinil] metil} -óxi)piridina, 5-({[l-(Ciclobutilcarbonil)-4-piperidinil]metil}óxi)-2-[4- (metilsulfonil)-fenil]piridina, . 5 -( {[ I -(3 -Metil-2-butenoil)-4-piperidinil]metil} óxi)-2- [4- (metilsulfonil)-fenil]piridina,5 -( {[ 1 -(2,2-Dimetilbutanoil)-4-piperidinil]metil} óxi)-2- [4- (metil-sulfonil)fenil]piridina, N,N-Dietil-4- [({ 6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 - piridinil} óxi)metil]-1 -piperidinocarboxamida, 5 -( {[ 1 -(3,3 -Dimetilbutanoil)-4-piperidinil] metil} óxi)-2- [4- (metil-sulfonil)fenil]piridina,5 - [({1 - [(1,3 -Dimetil-1 H-pirazol-5 -il)carbonil] -4- piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina, 5 - [({1 - [(2,5 -Dimetil-3 -furanil)carbonil] -A- piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina, 5 -( {[ 1 -(5 -Isoxazolilcarbonil)-4-piperidinil]metil} óxi)-2- [4- (metil-sulfonil)fenil]piridina,4-[({6-[4-(l -pinOlidinilcarbonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4- [({6- [4-(4-morfolinilcarbonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila,4-({[6-(4-{ [(2-hidroxietil)amino] carbonil} fenil)-3 - piridinil]óxi}metil)-1 -piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4- [( { 6- [4-( {[2-(metilóxi)etil] amino} carbonil)fenil] -3 - piridinil} óxi)-metil] -1 -piperidinocarboxilato de 1 -metiletila5-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4- piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina,5-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4- piperidinil} metil)óxi] -2- {4- [(1 -metiletil)sulfonil] fenil} piridina,4-{[(6-{4-[(l -metiletil) sulfonil] fenil} -3 -piridinil)óxi] metil} -1 - piperidinocarboxilato de 1 -metiletila, 4-( {[2-(metóxi)-4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, N-(2-Hidroxietil)-4 ’ - [( {1 - [3 -(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 - il] -4-piperidinil} metil)óxi] -4-bifenilsulfonamida, N-(2-Hidroxietil)-4- {5-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 - il]-4-piperidinil}metil)óxi]-2-piridinil}benzenossulfonamida, 2,5 -Difluoro-N-(2-hidroxietil)-4 ’-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4- oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -4-bifenilsulfonamida, 5-[({l-[5-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -4- piperidinil} metil)óxi] -2- [4-(metilsulfonil)fenil]piridina, {2-[({4’-[({l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} metil)-óxi] -4-bifenilil} sulfonil)amino] etil} carbamato de 1,1- dimetiletila, 4’-[{(l-[3-(l -Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4- piperidinil)metil} óxi] -N- [2-(4-morfolinil)etil] -4-bifenilsulfonamida, N- [2-(Dimetilamino)etil]-4 ’- [( {1 - [3 -(I -metiletil)-1,2,4- oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil} metil)óxi] -4-bifenilsulfonamida, 4’-[({l"[3-(l -Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4- piperidinil}metil)óxi]-N-[2-(l-piperidinil)etil]-4-bifenilsulfonamida, N-(2-aminoetil)-4 ’-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4-piperidinil]metil)óxi]-4-bifenilsulfonamida, 4 ’ - [({1 - [3 -(I -Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} metil)óxi] -N- [2-(metóxi)etil] -4-bifenilsulfonamida, (±)-4’-[({1 -[3-( I -Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} metil)-óxi] -N- [ 1 -metil-2-(metóxi)etil] -4-bifenilsulfonamida, N-Metil-4 ’-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4- piperidinil}-metil)óxi]-N-[2-(4-morfolinil)etil]-4-bifenilsulfonamida, 4 ’ - [( {1 - [3 -(1 -Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4- piperidinil} metil)óxi] -N- [3 -(4-morfolinil)propil] -4-bifenilsulfonamida,4’-[({1 -[3-(I -Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} metil)óxi] -N- [3 -(2-oxo-1 -pirrolidinil)propil] -A- bifenilsulfonamida, 4’-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4- piperidinil} metil)óxi] -N- [2-(4-piridinil)etil] -4-bifenilsulfonamida, 4 ’-[({-1 [3 -(I -Metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] -A- piperidinil} metil)óxi] -N- [3 -(metóxi)propil] -4-bifenilsulfonamida,4-({ [6-(4- {[(2-hidroxietil)amino] sulfonil} fenil)-3- piridinil]óxi}metil)-1 -piperidinocarboxilato de 1-metiletila,4-[({6-[4-({ [2-(metóxi)etil] amino} sulfonil)fenil] -3 - piridinil }óxi)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4- [({6- [2-fluoro-4-( {[2-(metóxi)etil] amino } sulfonil)fenil] -3 - piridinil }-óxi)metil]-l -piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 2-Fluoro-4’ - [({1 - [3 -(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-A- piperidinil} -metil)óxi] -N- [2-(metóxi)etil] -4-bifenilsulfonamida, 2,5 -Difluoro-4 ’-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol- 5 -il] -A- piperidinil} -metil)óxi] -N- [2-(metóxi)etil] -4-bifenilsulfonamida, 2-Fluoro-N-(2-hidroxietil)-4 ’-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4- oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]-4-bifenilsulfonamida, A-[( { 6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridazinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila, 4- [({5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2-pirimidinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila, A-[({2- [4-(metilsulfonil)fenil] -5 -pirimidinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila, A-[({2- [4-(metilsulfonil)fenil] -5 -pirimidinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 5-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -A- piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]pirimidina, A-[( {2-fluoro-4- [5 -(metilsulfonil)-2-piridinil] fenil} óxi)metil]- .1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4- {[(6- { 4- [(metilsulfonil)metil] fenil} -3 -piridinil)óxi] metil} -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4- [( {2-fluoro-6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1-piperidinocarboxilato de1-metiletila, 4- [( { 5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2-pirazinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1 -metiletila,3-{[(l-{[(l -metiletil)óxi] carbonil} -4-piperidinil)metil] óxi} -6- [4-(metil-sulfonil)fenil]-2-piridinocarboxilato de metila,4- [({2-(fluorometil)-6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 - piridinil }óxi)metil]-l -piperidinocarboxilato de 1-metiletila, { 4- [( { 6- [2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -l-piperidinil}(oxo)acetato de metila,1 - { 4- [( { 6- [2-Fluoro-4-(metilsulfonil)fenil] -3 - piridinil} óxi)metil]-1 -piperidinil} -3,3-dimetil-1 -oxo-2-butanona,4- [ 1 -({6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)etil] -1 - piperidino-carboxilato de (±)-fenilmetila,4-[l-({6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)etil] -1 - piperidino-carboxilato de (±)-1-metiletila,4-[(lS)-l-({ 6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)etil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila,4-[l-({6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)propil] -1 - piperidino-carboxilato de (±)-1-metiletila, 4-[(lR)-l-({ 6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)propil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila,4-[(lS)-l-({6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)propil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 2-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol- 5 -il] -4- pipendinil}metil)óxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazina, (±)-5 - [(I - {I - [3 -(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol- 5 -il] -4- pipendinil}etil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina, 5-[(( IR)-1 - {1 -[3 -(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4- pipendinil}etil)-óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina,5-[((lS)-l-{l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4- pipendinil}etil)-óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]pirídina,4-[( {6-[4-(metilsulfoml)feml]-3-piridiml} óxi)metil] -1- piperidino-carboxilato de 2-fluoroetila, 5 -Fluoro-2- { 4- [( { 6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 - piridinil }óxi)metil]- l-piperidinil}pirimidina, 5 -Fluoro-2- {4-[( { 5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2- pirazinil} óxi)metil] -1 -pipendinil }pirimidina, (±)-5 -Fluoro-2- {4-[l-({6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 - piridinil} óxi)etil] -1 -pipendinil} pirimidina, 5-Fluoro-2- {4-[(IS)-1 -( {6-[4-(metilsulfonil)fenil]-3- piridinil} óxi)etil] -1 -piperidinil} pirimidina, 5 -Fluoro-2- {4- [(IR)-1 -( { 6- [4-(metilsulfonil)fenil]-3 - piridinil} óxi)etil] -1 -piperidinil} pirimidina, (±)-2- [(l-{ l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -4- pipendinil} etil)óxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazina, 2-[((IR)-1 - {1 - [3-(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il] -4- piperidinil}etil)-óxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazina, 2- [((IS)-1 - {1 - [3 -(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} etil)-óxi] -5 - [4-(metilsulfonil)fenil]pirazina,2-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-[({l-[5-(trifluorometil)-2- piridinil] -4-piperidinil} metil)óxi]piridina,4-[l-({5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2-pirazinil} óxi)etil] -1 - piperidino-carboxilato de (±)-1,1-dimetiletila,2-[2-Fluoro4-(metilsulfonil)fenil]-5-[({l-[3-(l-metiletil)- . 1.2.4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]pirazina, 4- [ I -( { 5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2-pirazinil} óxi)etil] -1 - piperidino-carboxilato de (±)- 1-metiletila, 4-[(lS)-l-({5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2-pirazinil} óxi)etil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 4-[( IR)-1 -({5 - [4-(metilsulfonil)fenil] -2-pirazinil} óxi)etil] -1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila, 4- [( { 5 - [2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil] -2-pirazinil} óxi)metil] - 1-piperidinocarboxilato de 1-metiletila,2- [2-F luoro-4-(metilsulfonil)fenil] -5 - [((IS)-1 - {1 - [3 -(1 - metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}etil)óxi]pirazina, 4- [(IS)-1 -( { 5-[2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil] -2- pirazinil}óxi)etil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4- [( { 6- [2-fluoro-4-(metilsulfinil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] - 1 -piperidinocarboxilato de (±)-1 -metiletila, 4-( {[4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] tio } metil)-1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 5-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-oxadiazol- 5 -il]-4- piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfmil)fenil]piridina, 4- [({6- [4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} amino)metil] -1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila, 4- [({6- [4-(metilsulfinil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de (±)-1-metiletila, 4-[({6-[4-(metilsulfinil)fenil]-3-piridinil}óxi)metil]-l- piperidino-carboxilato de (R)-1-metiletila, 4- [( { 6- [4-(metilsulfinil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - piperidino-carboxilato de (S)-1-metiletila, (±)-2- [2-Fluoro-4-(metilsulfmil)fenil] - 5-[({l-[3-(l -metiletil)-1.2.4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina, (R)-2- [2-Fluoro-4-(metilsulfinil)fenil] -5 - [({l-[3-(l -metiletil)- 1.2.4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina, (S)-2- [2-Fluoro-4-(metilsulfinil)fenil] -5 - [( {1 -[3 -(1 -metiletil)- 1.2.4-oxadiazol-5-il]-4-piperidinil}metil)óxi]piridina, (R)-5-[({ l-[3-(l-metiletil)-l,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} metil)óxi] -2- [4-(metilsulfinil)fenil]piridina, (S)-5-[( {1 -[3-( I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfmil)fenil]piridina,4- [({ 6- [2-fluoro-4-(metilsulfonil)fenil] -3 - piridinil }amino)metil]-l-piperidinocarboxilato de 1-metiletila,5-[({l-[3-(l -metiletil)-1,2,4-tiadiazol-5 -il] -4- piperidinil}metil)óxi]-2-[4-(metilsulfonil)fenil]piridina, 2- [2-F luoro-4-(metilsulfonil)fenil] -5 - [({1 - [3 -(1 -metiletil)- 1.2.4-tiadiazol-5-il] -4-piperidinil} metil)óxi]piridina,5- [({1 - [5-( I -metiletil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-4- piperidinil} metil)óxi] -2- [4-(metilsulfonil)fenil]piridina, 4- [( { 6- [2-metil-4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila, 4- [({6- [2-metil-4-(metilsulfonil)fenil] -3 -piridinil} óxi)metil] -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 5- [({1 - [3 -(I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4- piperidinil} metil)óxi] -2- [2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]piridina, 2- [({1 - [3-( I -metiletil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il]-4- piperidinil}metil)óxi]-5-[2-metil-4-(metilsulfonil)fenil]pirazina, 5-[({ l-[2-(l-metiletil)-2H-tetrazol-5-il]-4- piperidinil} metil] óxi] -2- [4-(metilsulfonil)fenil]piridina, 5- [((IS)-1 - {1 - [2-( 1 -metiletil)-2H-tetrazol-5-il] -4- piperidinil} etil)óxi] -2- [4-(metilsulfonil)fenil], 2-[((1S)-1-{1-[2-( 1 -metiletil)-2H-tetrazol-5 -il] -4- piperidinil}etil)óxi]-5-[4-(metilsulfonil)fenil]pirazina, e 2- [2-Fluoro4-(metilsulfonil)fenil]-5-[(( IS)-1 - {1-[2-(l- metiletil)-2Htetrazol-5-il]-4-piperidinil}etil)óxi]piridina.
22. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de 4-( {[6-(4-bromo -2-fluorofenil)-3 -piridinil] óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1,1-dimetiletila, 4-({[6-(4-{ [2-(metóxi)etil] tio} fenil)-3 -piridinil] óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato de 1-metiletila,4- {[(6- { 4- [(2-amino-2-oxoetil)tio] fenil} -3 -piridinil)óxi]metil} -1-piperidinocarboxilato de1-metiletila,4-({[6-(4-{ [3 -(metóxi)propil] tio} fenil)-3 -piridinil] óxi} metil)-1-piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila,4- {[(6- {4-[(etilóxi)carbonil]fenil} -3-piridinil)óxi]metil} -1 - piperidinocarboxilato de 1-metiletila, 4-( {[2-Hidróxi-4 ’ -(metilsulfonil)-4-bifenilil] óxi} metil)-1 - piperidino-carboxilato e 4-( {[2-(4-bromofenil)-5-pirimidinil] óxi} metil)-1 - piperidinocarboxilato de 1,1-dimetiletila.
23. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que é para o uso como uma substância terapêutica ativa.
24. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de doenças e condições mediadas através da GPRl 19.
25. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de distúrbios ou condições metabólicos.
26. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é a diabete.
27. Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é a obesidade.
28. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 22, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento ou profilaxia de distúrbios ou condições metabólicos.
29. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ou condição é a diabete.
30. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a condição ou distúrbio é a obesidade.
31. Método para o tratamento de distúrbios ou condições metabólicos, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 22.
32. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido no reivindicação 1 a 22 ou um sal, solvato ou derivados do mesmo fisiologicamente funcional e pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
33. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende misturar um composto como definido nas reivindicações 1 a 22 ou um sal, solvato ou derivados do mesmo fisiologicamente funcional com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
34. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 22 ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo, caracterizado pelo fato de estar em combinação com pelo menos um agente terapêutico.
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