BRPI0720252A2

BRPI0720252A2 - Uso de pró-fármacos de análogos de gaba para tratar doenças

Info

Publication number: BRPI0720252A2
Application number: BRPI0720252-0A
Authority: BR
Inventors: Ronald W Barret; Kennethy C Cundy
Original assignee: Xenoport Inc
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2007-12-06
Publication date: 2014-01-07
Also published as: MX2009006080A; PE20081389A1; EP2101752A1; US20120041061A1; AU2007332904A1; TW200845959A; CA2672044A1; EA200970487A1; US20080161393A1; CN101652133A; JP2010512314A; AR064212A1; WO2008073257A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE PROFÁRMACOS DE ANÁLOGOS DE GABA PARA TRATAR DOENÇAS".

Este pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C § 119(e) do Pedido de Patente U.S. Provisória N°. em série 60/873.561, depositado em 8 de 5 Dezembro de 2006, que é incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a métodos e composições descritos aqui referem-se a métodos para usar profármacos de análogos de GABA e 10 composições farmacêuticas desses para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, e composições farmacêuticas de profármacos de análogos de GABA úteis para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do 15 intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica em pacientes e a composições farmacêuticas de profármacos de análogos de GABA úteis para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica.

Antecedentes da Invenção

Enxaqueca, fibromialgia, síndrome do intestino irritável, asma, tosse, e fobia social são estimados como afetando entre 5% e 20% da população. Enquanto menos predominantes, a esclerose lateral amiotrófica e a doença de Parkinson são doenças neurodegenerativas significativas. A doença pulmonar 25 obstrutiva crônica é um grande problema de saúde global e crescente e é esperado para se tornar a terceira causa mais comum de morte e a quinta causa mais comum de incapacidade no mundo até 2020.

O análogo de ácido γ -aminobutírico (ácido γ -aminobutírico é abreviado aqui como GABA), gabapentina(l), foi aprovado nos Estados Unidos para o tratamento de ataques epiléticos, neuropatia diabética, neuralgia pós- herpética, e síndrome das pernas inquietas (Backonja e outros, JAMA 1998, 280, 1831 a 1836; Ruse e uuírua, Andeairieaia 2002, 57, 451 a 462). A 4

pregabalina(2), outro análogo de GABA, foi aprovada nos Estados Unidos para o tratamento de neuralgia pós-herpética. A gabapentina e/ou pregabalina foram também mostradas e são propostas como sendo eficazes no tratamento de um número de outros distúrbios médicas (Magnus, Epilepsia 1999, 40, S66-72) 5 incluindo enxaqueca (ver, por exemplo, Chronicle and Mulleners, Anticonvulsant drugs for migraine prophylaxis, The Cochrane Database of Systemic Reviews 2004, Issue 3; Mathew e outros, Headache 2001, 41(2), 119 a 128; Mathew e outros, Cephalalgia 1996, 16, 367; Wessely e outros, Cephalalgia, 1987, 7, 477 a 478; Mathew, Headache 2001, Nov-Dee (Suppl), S18 a S24; Di Trapani e 10 outros., Clin Ter 2000, 151, 145 a 148; e Capuano e outros, Clin Ter 2004, 155(2-3), 79 a 87); fibromialgia (ver, por exemplo, Nampiaparampil e Schmerling, Am J Manage Care 2004, 10, 794 a 800; Crofford, Curr Rheumatol Rep, 2004, 6, 274 a 280; Zareba, Drugs Today, 2005, 41(8), 509 a 516; e Dooley e outros, Publicação de Pedido de patente U.S. N°. 2004/0180959), esclerose lateral 15 amiotrófica (ver, por exemplo, Taylor, Rev Neurol, 1997 153(Suppl 1), S39 a S45; e Cory, Ann Pharmacother 1995, 29(11), 1160 a 1161), síndrome do intestino irritável (ver, por exemplo, Taylor, Rev Neurol, 1997 153(Suppl 1), S39 a S45; e Cory, Ann Pharmaeother 1995, 29(11), 1160 a 1161), fobia social (ver, por exemplo, Pande e outros, J Clin Psychopharmacol 1999, 19, 341 a 348; e 20 Pande e outros, J Clin Psychopharmacol 2000, 20(5), 544 a 546; Pande e outros, J Clin Psychopharmacol 2004, 24(2), 141 a 149; Selak, Curr Opin Investig Drugs 2001, 2(6), 828 a 834; Lauria-Homer e Pohl, Expert Opin Investlg Drugs 2003, 12(4), 663 a 672; Kasper e outros, Eur Neuropsychopharmacol 2002, 12 (Suppl), S341 a S342; Rickels e outros, 2002, Int J 25 Neuropsyehopharmaeol 2002, 5, 14 a 15; e Smith e outros, Eur Neuropsyehopharmaeol 2002, 12, S350), doença de Parkinson (ver, por exemplo, Olson e outros, Am J. Med 1997, 102(1), 60 a 66; Faulkner e outros, Ann Pharmaeother 2003, 37(2), 282 a 286; Marjama-Lyons e Koller, Drugs Aging 2000, 16(4), 273 a 278; e Van Blercom e outros, Clin Neuropharmacol 2004, 30 27(3), 124 a 128), tosse (Lee e Woo, Ann Oto Rhinol Laryngol 2005, 114(4), 253 a 257; Magistro, International Publication N°. WO 00/67742; e Mintz e Lee, Am J Meu 2006, 119, ei 3 a ei 5), e doenças pulmonares Iais corno asma, condições bronquiais, e doença pulmonar obstrutiva crônica (Lomia, N°. de Pedido Internacional WO 00/66096; Shrier e Taylor, EP 1192944; Magistro, WO 00/67742; e Bertrand e outros, US 2004/0143014).

estimularam interesse intensivo em preparar compostos relacionados que têm propriedades farmacêuticas superiores em comparação a GABA, por exemplo, a capacidade de cruzar a barreira sangue-cérebro (ver, por exemplo, Satzinger e outros, Patente U.S. N°. 4.024.175, Silverman e outros, Patente U.S. N°. 5.563.175; Horwell e outros, Patente U.S. N°. 6.020.370, Silverman e outros, Patente U.S. N°. 6.028.214, Horwell e outros, Patente U.S. N°. 6.103.932, Silverman e outros, Patente U.S. N°. 6.117.906; Silverman, Publicação Internacional N°. WO 92/09560; Silverman e outros, Publicação Internacional N°. WO 93/23383; Horwell e outros, Publicação Internacional N°. WO 97/29101, Horwell e outros, Publicação Internacional N°. WO 97/33858; Horwell e outros, Publicação Internacional N°. WO 97/33859; Bryans e outros, Publicação Internacional N°. WO 98/17627; Guglietta e outros, Publicação Internacional N°. WO 99/08671; Bryans e outros, Publicação Internacional N°. WO 99/21824; Bryans e outros, Publicação Internacional N°. WO 99/31057; Belliotti e outros, Publicação Internacional N°. WO 99/31074; Bryans e outros, Publicação Internacional N°. WO 99/31075; Bryans e outros, Publicação Internacional N°. WO 99/61424; Bryans e outros, Publicação Internacional N°. WO 2000/15611; Belliot e outros, Publicação Internacional N°. WO 00/31020; Bryans e outros, Publicação Internacional N°. WO 00/50027; e Bryans e outros, Publicação Internacional N°. WO 02/00209).

As amplas atividades farmacêuticas de análogos de GABA, tal como gabapentina(l) e pregabalina(2):

Gabapentina (1)

Pregabalina (2)

Outro problema significativo associado ao uso clínico de muitos análogos de GABA, incluindo gabapentina e pregabalina, é a rápida liberação sistêmica. Consequentemente, esses fármacos exigem dosagem freqüente para manter uma concentração terapêutica ou profilática na circulação sistêmica (Bryans e outros, Med. Res. Rev. 1999, 19, 149 a 177). Por exemplo, os regimes 5 de dosagem com doses de 300 a 600 mg de gabapentina administrada três vezes ao dia são tipicamente usados para terapia anticonvulsiva. Doses mais altas (1800 a 3600 mg/dia em três ou quatro doses divididas) são tipicamente usadas para o tratamento de estados de dor neuropática. As doses de gabapentina até 2400 mg/dia com 300 mg administrados oito vezes ao dia foram 10 mostradas como sendo eficazes em tratar enxaqueca (ver, por exemplo, Mathew e outros, Headache 2001, 41, 119 a 128; Mathew, Cephalalgia 1996, 16, 367; Magnus-Miller e outros, American Pain Society Program, 17a Reunião Anual, Resumo N°. 645, San Diego, CA, 5 a 8 de Novembro de 1998; Wessely e outros, Cephalalgia 1987, 7(Suppl 6), 477 a 478; Di Trapani e outros, Clin Ter 2000, 15 151, 145 a 148; e Capuano e outros, Clin Ter 2004, 155(2-3), 79 a 87). Embora as formulações de liberação sustentada sejam convencionalmente usadas para reduzir aa frequência de dosagem de fármacos que exibem rápida liberação sistêmica, formulações de liberação sustentada orais de gabapentina e pregabalina não foram desenvolvidas porque esses fármacos não são 20 absorvidos via o intestino grosso. De preferência, esses compostos são tipicamente absorvidos no intestino delgado por um ou mais transportadores de aminoácido (por exemplo, o “grande transportador de aminoácido neutro”, ver Jezyk e outros, Pharm. Res. 1999, 16, 519 a 526). O tempo de residência limitado de ambas as formas de dosagem oral convencional e de liberação 25 sustentada na região de absorção proximal do trato gastrointestinal necessita de dosagem diária freqüente de formas de dosagem oral convencionais desses fármacos, e tem impedido a aplicação bem-sucedida de tecnologias de liberação sustentada a muitos análogos de GABA.

Um método para superar a rápida liberação sistêmica de análogos de GABA é administrar uma formulação de dosagem de liberação sustentada contendo um profármaco de análogo de GABA colonicamente absorvido (Gallop e ouiros, PaLenies U.S. Nos. 6.818.787, 6.972.341, 7.026.351, e 7.060.727; e Publicação de Pedido de Patente U.S. Nos. 2006/0122125 e 2005/0154057; e Publicação Internacional Nos. WO 02/100347 e WO 02/100349, cada uma das quais é incorporada aqui a título de referência em sua totalidade). As formulações de liberação sustentada capacitam que um profármaco de análogo 5 de GABA colonicamente absorvido seja absorvido ao longo de uma região mais ampla do trato gastrointestinal do que o fármaco de origem incluindo através da parede do cólon, em que as formas de dosagem oral de liberação sustentada tipicamente gastam uma parte significativa de tempo de trânsito gastrointestinal. Esses profármacos são tipicamente convertidos no análogo de GABA de origem 10 mediante absorção in vivo.

Sumário da Invenção

Então, há uma necessidade por um método para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva 15 crônica, liberando um agente, tal como um profármaco de um análogo de GABA, por exemplo, em uma forma de dosagem de liberação sustentada, com uma taxa reduzida de liberação sistêmica, e sem efeitos colaterais significativos.

Em um primeiro aspecto, os métodos para tratar uma doença escolhida a partir de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, 20 síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica em um paciente são fornecidos, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto escolhido a partir da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV): um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, e um N-óxido farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, em que:

R1 é escolhido a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilaquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, 5 heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilaquila, e heteroarilalquila substituída;

R2 e R3 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, carbamoila, carbamoila substituída, 10 cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída, ou R2 e R3 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel escolhido a partir de cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, e anel ciclo-heteroalquila 15 substituída; e

R4 é escolhido a partir de acila, acila substituída, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída.

Em um segundo aspecto, os métodos para tratar uma doença escolhida a partir de enxaqueca, fibromíalgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica em um paciente são fornecidos, 25 compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto escolhido a partir da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV), um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, um solvato farmaceuticamente aceitável de 30 qualquer dos anteriores, e um N-óxido farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

Referência é agora íeiía ern deíaihes às modalidades fornecidas ί

pela presente descrição. As modalidades descritas não são destinadas a serem Iimitantes das reivindicações.

Descrição Detalhada da Invenção Definições

Um traço que não está entre duas letras ou símbolos é usado

para indicar um ponto de ligação para uma grupo ou substituinte. Por exemplo, - CONH2 é ligado através do átomo de carbono.

“Alquila” sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturada ou 10 insaturada derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcano, alceno ou alcino de origem. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, metila; etilas tais como etanila, etenila, e etinila; propilas tais como propan-1-ila, propan-2-ila, prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-ila (alila), prop-1 -in-1 -ila, 15 prop-2-in-1-ila, etc.] butilas tais como butan-1-ila, butan-2-ila, 2-metil-propan-1 -ila, 2-metil-propan-2-ila, but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1 -en-1 -ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1 -ila, buta-1,3-dien-2-ila, but-1-in-1-ila, but-1 -in-3-ila, but-3-in-1-ila, etc.] e seus similares.

O termo “alquila” é especificamente destinado a incluir grupos tendo

qualquer grau ou nível de saturação, isto é, grupos tendo ligações carbono- carbono exclusivamente únicas, grupos tendo uma ou mais ligações carbono- carbono duplas, grupos tendo uma ou mais ligações carbono-carbono triplas, e grupos tendo misturas de ligações carbono-carbono únicas, duplas e triplas. Em 25 que um nível específico de saturação é pretendido, os termos “alcanila”, “alquenila” e “alquinila” são usados. Em certas modalidades, um grupo alquila pode ter de 1 a 20 átomos de carbono, em certas modalidades, de 1 a 10 átomos de carbono, em certas modalidades, de 1 a 6 átomos de carbono, e em certas modalidades, de 1 a 3 átomos de carbono.

“Alcanila” sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um

radical alquila de cadeia linear ou ramificada saturado derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de urn único átomo de carbono de urn aicano de origem. Exemplos de grupos alcanila incluem, mas não estão limitados a, metanila, etanila, propanilas tais como propan-1-ila e propan-2-ila (isopropila), etc.] butanilas tais como butan-1-ila, butan-2-ila (sec-butila), 2-metil-propan-1 -ila (isobutila), 2-metil-propan-2-ila (f-butila), etc.] e seus similares.

5 “Alquenila” sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a

um radical alquila de cadeia linear ou ramificada insaturado tendo ao menos uma ligação dupla carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alceno de origem. O grupo pode estar ou em conformação cis ou trans em torno da ligação(ões) dupla(s). 10 Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, entenila, propenilas tais como prop-1-en-1-ila, prop-1-en-2-ila, prop-2-en-1-ila (alila), e prop-2-en-2-ila; butenilas tais como but-1-en-1-ila, but-1-en-2-ila, 2-metil-prop-1 -en-1 -ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-1-ila, but-2-en-2-ila, buta-1,3-dien-1 -ila, buta-1,3-dien-2-ila, etc.] e seus similares.

“Alquinila” sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a

um radical alquila de cadeia linear ou saturada insaturado tendo ao menos uma ligação tripla carbono-carbono derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um alcino de origem. Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a, etinila, propinilas tais como 20 prop-1-in-1-ila, prop-2-in-1 -ila, etc.] butinilas tais como but-1-in-1-ila, but-1-in-3-ila, but-3-in-1 -ila, etc.] e seus similares.

“Acila” sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -C(O)R30, em que R30 é escolhido a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, ciclo-heteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila e 25 heteroarilalquila, como definido aqui. Exemplos de grupos acila incluem, mas não estão limitados a, formila, acetila, ciclo-hexilcarbonila, ciclo- hexilmetilcarbonila, benzoila, benzilcarbonila e seus similares.

“Alcóxi” sozinho ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical -OR31 em que R31 é escolhido a partir de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, e arilalquila, como definido aqui. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não estão limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclo- riexiióxi, e seus similares. I 10

4

“Alcoxicarbonila” sozinho ou como parte de outro substituinte refere- se a um radical -C(O)OR32 em que R32 representa uma alquila, como definido aqui. Exemplos de grupos alcoxicarbonila incluem, mas não estão limitados a, metóxicarbonila, etóxicarbonila, propoxicarbonila, e butóxicarbonila, e seus 5 similares.

“Arila” sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical hidrocarboneto aromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático de origem. Arila abrange anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros, por exemplo, benzeno; sistemas de anel bicíclico em que ao menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, naftaleno, indano, e tetralina; e sistemas de anel tricíclico em que ao menos um anel é carbocíclico e aromático, por exemplo, fluoreno. Arila abrange múltiplos sistemas de anel tendo ao menos um anel aromático carbocíclico fundido em ao menos um anel aromático carbocíclico, anel cicloalquila, ou anel heterocicloalquila. Por exemplo, arila inclui anéis aromáticos carbocíclicos de 5 e 6 membros fundidos a um anel heterocicloalquila de 5 a 7 membros contendo um ou mais heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S. Para cada sistema de anel bicíclico fundido, em que somente um dos anéis é um anel aromático carbocíclico, o ponto de ligação pode estar no anel aromático carbocíclico ou no anel heterocicloalquila. Exemplos de grupos arila incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as- indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dien, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleideno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, e seus similares. Em certas modalidades, um grupo arila pode ter de a 20 átomos de carbono, e em certas modalidades, de 5 a 12 átomos de carbono. A arila, entretanto, não abrange ou se sobrepõe de qualquer forma com a heteroarila, separadamente definida aqui.

“Arilalquila” sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a urri radicai aiquiia acíclico rio quai urn dos átomos ue hidrogênio ligado a urn átomo de carbono, tipicamente um terminal ou átomo de carbono sp3, é substituído por um grupo arila. Exemplos de grupos arilalquila incluem, mas não estão limitados a, benzila, 2-feniletan-1-ila, 2-fenileten-1-ila, naftilmetila, 2-naftiletan-1-ila, 2-naftileten-1 -ila, naftobenzila, 2-naftofeniletan-1 -ila, e seus 5 similares. Em que as grupos alquila específicas são pretendidas, a nomenclatura arilalcanila, arilalquenila, ou arilalquinila é usada. Em certas modalidades, um grupo arilalquila é C7_30 arilalquila, por exemplo, a grupo alcanila, alquenila, ou alquinila do grupo arilalquila é C1^0 e a grupo arila é C6_20, e em certas modalidades, um grupo arilalquila é C7_20 arilalquila, por exemplo, a grupo 10 alcanila, alquenila, ou alquinila do grupo arilalquila é C1^ e a grupo arila é C6,12.

“AUC” é a área sob uma curva representando a concentração de um composto ou metabólito desse em um fluido biológico em um paciente como uma função do tempo seguindo a administração do composto ao paciente. Em certas modalidades, o composto pode ser um profármaco e o metabólito pode ser um fármaco. Exemplos de fluidos biológicos incluem plasma e sangue. A AUC pode ser determinada medindo-se a concentração de um composto ou metabólito desse em um fluido biológico tal como o plasma ou sangue usando métodos tal como espectrometria de massa em conjunto com cromatografia a líquido (LC/MS/MS), em vários intervalos de tempo, e calculando a área sob a curva de concentração de plasma contra tempo. Métodos adequados para calcular a AUC de uma curva de concentração de fármaco contra tempo são bem conhecidos na técnica. Como relevante à presente descrição, uma AUC para um análogo de GABA ou metabólito desse pode ser determinada medindo- se a concentração do análogo de GABA ou metabólito desse no plasma ou sangue de um paciente seguindo a administração de um composto de Fórmula

(I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) ao paciente.

“Carbamoil” sozinho ou como parte de outro substituinte refere-se ao radical -C(O)NR50R51 em que R50 e R51 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, alquila, cicloalquila, e arila como definido aqui.

“Biodisponibilidade” refere-se à taxa e quantidade de um fármaco

que alcança a circulação sistêmica de um paciente seguindo a administração do fármaco ou profármaco desse ao paciente e pode ser determinada avaiiando-se, i

por exemplo, o perfil de concentração de plasma ou sangue contra tempo para um fármaco. Os parâmetros úteis em caracterizar uma curva de concentração de plasma ou sangue contra tempo incluem a área sob a curva (AUC), tempo para concentração máxima (Tmax), e a concentração máxima de fármaco (Cmax), em 5 que Cmax é a concentração máxima de um fármaco no plasma ou sangue de um paciente seguindo a administração de uma dose do fármaco ou forma de fármaco ao paciente, e Tmax é o tempo para a concentração máxima (Cmax) de um fármaco no plasma ou sangue de um paciente seguindo a administração de uma dose do fármaco ou forma de fármaco ao paciente.

“Cmax” é a concentração máxima de um fármaco no plasma ou

sangue de um paciente seguindo a administração de uma dose do fármaco ou profármaco ao paciente.

“Tmax” é o tempo para a concentração máxima (pico) (Cmax) de um fármaco no plasma ou sangue de um paciente seguindo a administração de uma dose do fármaco ou profármaco ao paciente.

“Compostos” de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) descritas aqui, também se referem a “compostos fornecidos pela presente descrição” incluem quaisquer compostos específicos dentro dessas fórmulas. Os compostos podem ser identificados ou por sua estrutura química e/ou nome 20 químico. Quando a estrutura química e nome químico entram em conflito, a estrutura química é determinativa da identidade do composto. Os compostos descritos aqui podem compreender um ou mais centros estereogênicos e/ou ligações duplas e, então, podem existir como estereoisômeros tal como isômeros de ligação dupla (isto é, isômeros geométricos), enantiômeros, ou 25 diastereômero. Consequentemente, quaisquer estruturas químicas dentro do escopo da especificação descrita, no todo ou em parte, com uma configuração relativa abrangem todos os possíveis enantiômeros e estereoisômeros dos compostos ilustrados incluindo a forma estereoisomerícamente pura (por exemplo geometricamente pura, enantiomericamente pura, ou 30 diastereomericamente pura) e misturas enantiomérícas e estereoisomérica. As misturas enantioméricas e estereoisoméricas podem ser separadas em seus enantiômeros ou estereoisôrrieros componentes usando técnicas de separação ou técnicas de síntese quiral bem conhecidas pelos versados na técnica.

Os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) incluem, mas não estão limitados a, isômeros ópticos de compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV), racematos desses, e 5 outras misturas desses. Em tais modalidades, os únicos enantiômeros ou diastereômeros, isto é, formas oticamente ativas podem ser obtidos por síntese assimétrica ou por resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser executada, por exemplo, por métodos convencionais tal como cristalização na presença de um agente de separação, ou cromatografia, usando, por 10 exemplo, uma coluna de cromatografia a líquido de alta pressão (HPLC) quiral. Em adição, os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) incluem formas Z e E (ou formas cis- e trans-) de formas de equilíbrio com ligações duplas.

Os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) podem também existir em várias formas tautoméricas incluindo uma forma de enol, uma forma ceto, e combinações dessas, em que tais formas são possíveis. Os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) podem também existir na forma aza-enol, uma forma aza-ceto, e combinações desses, em que o tautoterismo Z-E é com relação à ligação carbamato. Consequentemente, as estruturas químicas representadas aqui abrangem todas as formas tautoméricas possíveis dos compostos ilustrados. Os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) também incluem compostos isotopicamente rotulados em que um ou mais átomos têm uma massa atômica diferente da massa atômica convencionalmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos aqui incluem, mas não estão limitados a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, etc. Os compostos podem existir em formas não solvadas bem como formas solvadas, incluindo formas hidratadas e como N-óxidos. Em geral, os compostos podem ser hidratados, solvados ou N-óxidos. Certos compostos podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. Os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) incluem sais farmaceuticamente aceiíáveis de quaisquer dos anteriores, soivatos farmaceuticamente aceitáveis I 14

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de quaisquer dos anteriores, bem como formas cristalinas de quaisquer dos anteriores.

Ademais, quando as estruturas parciais dos compostos são ilustradas, um asterisco (*) indica o ponto de ligação da estrutura parcial ao resto 5 da molécula.

“Cicloalquila” sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical alquila cíclico saturado ou parcialmente insaturado. Em que um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura “cicloalcanila” ou “cicloalquenila” é usada. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, mas não 10 estão limitados a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclo-hexano, e seus similares. Em certas modalidades, um grupo cicloalquila é C3_15 cicloalquila, e em certas modalidades, C5_12 cicloalquila.

“Ciclo-heteroalquila” sozinho ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical alquila cíclico saturado ou parcialmente insaturado no qual 15 um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com o mesmo heteroátomo ou heteroátomo diferente. Os heteroátomos típicos para substituir o átomo(s) de carbono incluem, mas não estão limitados a, N, P, O, S, Si, etc. Em que um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura “ciclo-heteroalcanila” ou 20 “ciclo-heteroalquenila” é usada. Exemplos de grupos ciclo-heteroalquila incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de epóxidos, azirinas, tiiranas, imidazolidina, morfolina, piperazina, piperídina, pirazolidina, pirrolidina, quinuclidina, e seus similares.

“Análogo de GABA” refere-se a um composto tendo a seguinte

estrutura:

Em que:

R6 é hidrogênio, ou R6 e R10 juntos com os átomos aos quais eles são ligados formam um anel escolhido a partir de um anel azetidina, azetidina substituída, pirrolidina, e pirrolidina substituída; R7 e R10 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída; e

R8 e R9 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila 10 substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída, ou R8 e R9 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel escolhido a partir de uma cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, e anel cicloalquila de ponte.

Em certas modalidades de um análogo de GABA, cada substituinte é

independentemente escolhido a partir de halogênío, -NH2, -OH, -CN, -COOH, - C(O)NH2, -C(O)OR5, e -NR53+ em que cada R5 é independentemente C^3 alquila.

Em certas modalidades de um análogo de GABA, R6 é hidrogênio.

Em certas modalidades de um análogo de GABA, R6 é hidrogênio,

R7 é hidrogênio, R10 é hidrogênio, e R8 e R9 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclo-hexila.

Em certas modalidades de um análogo de GABA, R6 é hidrogênio, R7 é hidrogênio, R10 é hidrogênio, R8 é hidrogênio e R9 é isobutila.

Em certas modalidades, um análogo de GABA é escolhido a partir

de gabapentina e pregabalina.

“Halogênio” refere-se a um grupo flúor, cloro, bromo ou iodo.

“Heteroalquila” sozinho ou como parte de outro substituinte refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais dos átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos com os mesmos grupos heteroatômicos ou diferentes grupos heteroatômicos. Exemplos de grupos heieroalômicos inciuem, mas não estão iimiiauos a, —O—, -S-, -O-O- ί

, -S-S-, -O-S- -NR37R38-, =N-N=, -N=N- -N=N-NR39R40, -PR41-, -P(O)2-, - POR42-, -O-P(O)2-, -SΟ-, -SO2-, -SnR43R44-, e seus similares, em que R37, R38, R39, R40, R411 R42, R43, e R44 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, 5 arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila ou heteroarilalquila substituída. Em que um nível específico de saturação é pretendido, a nomenclatura “heteroalcanila”, “heteroalquenila” ou “heteroalquinila” é usada.

“Heteroarila” sozinha ou como parte de outro substituinte refere-se a

um radical heteroaromático monovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de um sistema de anel heteroaromático. A heteroarila abrange múltiplos sistemas de anel tendo ao menos um anel heteroaromático fundido em ao menos um outro anel, que pode ser aromático ou 15 não aromático. A heteroarila abrange anéis monocíclicos aromáticos de 5 a 7 membros contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em certas modalidades, de 1 a 3 heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, com os átomos de anel restantes sendo carbono; e anéis heterocicloalquila bicíclicos contendo um ou mais, por exemplo, de 1 a 4, ou em certas modalidades, de 1 a 20 3 heteroátomos escolhidos a partir de N, O e S, com o restante dos átomos de anel sendo carbono e em que ao menos um heteroátomo está presente em um anel aromático. Por exemplo, a heteroarila inclui um anel heteroaromático de 5 a 7 membros fundido a um anel cicloalquila de 5 a 7 membros. Para cada sistema de anel heteroarila bicíclico fundido em que somente um dos anéis contém um 25 ou mais heteroátomos, o ponto de ligação pode ser no anel heteroaromático ou o anel cicloalquila. Em certas modalidades, quando o número total de átomos de N, S e O no grupo heteroarila excede um, os heteroátomos não são adjacentes um ao outro. Em certas modalidades, o número total de átomos de N, S e O no grupo heteroarila não é mais do que dois. Em certas modalidades, o número 30 total de átomos de N, S e O no heterociclo aromático não é mais do que um. A heteroarila não abrange ou se sobrepõe com a arila como definido aqui.

Exemplos de grupos heteroarila inciuern, rnas não estão Iimiiados a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazoi, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, 5 pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno e seus similares. Em certas modalidades, um grupo heteroarila é heteroarila de 5 a 20 membros, e em certas modalidades heteroarila de 5 a 10 membros. Em certas modalidades, os grupos heteroarila são aqueles derivados 10 de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol, ou pirazina.

“Heteroarilalquila” sozinho ou como parte de outro substituinte refere-se a um radical alquila acíclico no qual um dos átomos de hidrogênio ligados a um átomo de carbono, é substituído por um grupo heteroarila. 15 Tipicamente, um terminal ou átomo de carbono sp3 é o átomo substituído pelo grupo heteroarila. Em que as grupos alquila específicas são pretendidas, a nomenclatura “heteroarilalcanila”, “heteroarilalquenila” e “heteroarilalquinila” é usada. Em certas modalidades, um grupo heteroarilalquila é uma heteroarilalquila de 6 a 30 membros, por exemplo, a grupo alcanila, alquenila, ou 20 alquinila da heteroarilalquila tem de 1 a 10 membros e a grupo heteroarila é uma heteroarila de 5 a 20 membros, e em certas modalidades, a heteroarilalquila de 6 a 20 membros, por exemplo, a grupo alcanila, alquenila, ou alquinila da heteroarilalquila tem de 1 a 8 membros e a grupo heteroarila é uma heteroarila de 5 a 12 membros.

“Enxaqueca” significa um complexo de sintomas ocorrendo

periodicamente que é caracterizado por um ou mais dos seguintes sintomas: dor na cabeça que pode ser exacerbada por movimento ou atividade física, náusea e/ou vômito, diarréia, fotofobia, distúrbios visuais, incluindo aparições cintilantes de luz, alternações na consciência incluindo ataques, síncopes, e estado 30 confuso, vertigem, delírios, sensibilidade no couro cabeludo, ou parestesia. A combinação particular de sintomas e sua frequência e gravidade são usadas para classificar a enxaqueca em numerosas subclasses (ver, por exemplo, ί

Comitê de Classificação de Dor de Cabeça da Sociedade Internacional de Dor de Cabeça: Yje, International Classification of Headache Disorders, 2a Edição, Cephalalagia 2004, 24 (supl. 1), Blackwell Publishing). Nem toda enxaqueca necessita alcançar todos os critérios de enxaqueca para ser classificada como 5 tal. Por exemplo, uma pessoa pode ter dor de cabeça pulsante na região temporal esquerda de intensidade moderada piorada por atividade física. Essas características de dor de cabeça alcançam os critérios de enxaqueca. Entretanto, essa dor de cabeça pode não ser acompanhada por náuseas ou hípersensibilidade à Iuz ou barulho e, portanto, não preenchem todos os critérios 10 para enxaqueca. Ademais, se algumas das outras dores de cabeça dessa pessoa alcançam todos os critérios de enxaqueca, então a dor de cabeça pode também ser classificada como uma enxaqueca.

“Fibromialgia” significa um complexo de sintomas ocorrendo periodicamente que é caracterizado por dor nos músculos, tendões e juntas pelo corpo, mas especialmente ao longo da espinha. O corpo também é sensível de tocar em áreas específicas chamadas pontos dolorosos ou pontos-gatilho. Outros sintomas associados com a dor de fibromialgia incluem distúrbios do sono, depressão, cansaço ao longo do dia, dores de cabeça, diarréia alternada e constipação, enfraquecimento e formigamento nas mãos e pés, sensações de fraqueza, dificuldades de memória e vertigem. A etiologia da fibromialgia é desconhecida. Os critérios de classificação do Colégio Americano de Reumatologia para fibromialgia incluem dor no tecido macio difuso de duração de ao menos 3 meses e dor em palpitação em ao menos 11 dos 18 pontos dolorosos emparelhados (ver, por exemplo, Nampiaparampil e outros, Am J Manag Care 2004, 10, 794 a 800; Kranzler e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 2003/0130353; Taylor e outros, Publicação do Pedido de Patente U.S. N°. 2004/0138305; Dooley e outros, Publicação do Pedido de Patente U.S. N°. 2004/0180959; e Zeldis e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 2005/0119194). A fibromialgia pode ser classificada pela combinação de sintomas e pela gravidade e frequência dos sintomas (ver, por exemplo, Nampiaparampil e outros, Am J Manag Care 2004, 10, 794 a 800). Por exempio, urna pessoa pode ter dor em 8 a 10 poriios dolorosos, que sozinhos podem não alcançar os critérios para fibromialgia, mas se acompanhada por outros sintomas tal como rigidez matutina, fadiga, e distúrbios do sono, essas características preenchem os critérios para fibromialgia.

“Esclerose lateral amiotrófica” (ELA) é uma doença neurológica crônica, progressiva e quase invariavelmente fatal. A ELA é marcada por degeneração gradual das células nervosas no sistema nervoso central que controlam o movimento muscular voluntário. Os sintomas da ELA tipicamente começam nos membros com os paciente experimentando falta de jeito quando caminhando ou correndo ou dificuldade com simples tarefas que exigem destreza manual, ou podem experimentar dificuldade em falar claramente. Sem considerar a parte do corpo que é primeiro afetada pela ELA, fraqueza e atrofia nos músculos difunde para outras partes do corpo à medida que a doença progride. Os pacientes com ELA podem ter problemas crescentes com movimento, engolir (disfagia), falar ou formar palavras (disartria), tencionar e enrijecer os músculos (espasticidade), reflexos exagerados (hiperreflexia) incluindo um reflexo de ânsia de vômito hiperativo, sinal de Babinski no qual o maior dedo de estende para cima à medida que a sola do pé é estimulada de certa forma, fraqueza e atrofia muscular, câimbras musculares, espasmos musculares (fasciculações), e/ou o afeto pseudobulbar no qual um paciente dar risada ou chora incontrolavelmente. Como a ELA afeta somente os neurônios motores, a doença não confere à mente, personalidade, inteligência, memória da pessoa ou uma capacidade da pessoa ver, cheirar, provar, ouvir, sentir o toque, ou controlar os músculos dos olhos e a função da bexiga e intestino. O enfraquecimento do diafragma e dos músculos intercostais tipicamente leva à falha respiratória ou pneumonia.

O diagnóstico de ELA exige que os paciente tenham sinais e sintomas de danos nos neurônios motores superiores e inferiores que não podem ser atribuídos a outras causas. Testes usados para diagnosticar ELA incluem eletromiografia, velocidade da condução do nervo, e imagem de 30 ressonância magnética. Biomarcadores para ELA também foram identificados (ver, por exemplo, Dengere outros, Neurodegener Dis 2005, 2(3-4), 177 a 184; e Bowser e outros, Experi Rev Mol Diayn, Maio de 2006, 6(3), 387 a 398). A ELA I 20

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inclui todas as classificações de ALS conhecidas na técnica, incluindo, ELA clássica tipicamente afetando ambos os neurônios motores inferiores e superiores; a esclerose lateral primária tipicamente afetando somente os neurônios motores superiores; paralisia bulbar progressiva tipicamente iniciando 5 com dificuldades de engolir, de bochechar ou de falar; atrofia muscular progressiva tipicamente afetando somente os neurônios motores inferiores; e ELA familiar, que é uma versão genética de ELA.

“Síndrome do intestino irritável” é um distúrbio funcional do intestino caracterizada por dor abdominal e mudanças nos hábitos do intestino, que não 10 estão associados com quaisquer anormalidades vistas nos exames clínicos de rotina. Os sintomas típicos incluem dor abdominal inferior, e inchaço associado com alternação de hábitos do intestino e desconforto abdominal aliviado com a defecação. A síndrome do intestino irritável (IBS) pode estar associada com tensão, dor pélvica crônica, fibromialgia, síndrome de fadiga crônica, dor de 15 cabeça, disfunção sexual, distúrbios do sono, e certos distúrbios mentais.

A IBS pode ser diagnosticada usando os Critérios de Diagnóstico de Roma Il (Thompson e outros, Gut. 1999, 45 (supl. 2), 1143-47; e Roma II: Distúrbios Gastrointestinais Funcionais, Diagnóstico, Patofisiologia e Tratamento. Um Consenso Multinacional, Drossman e outros, Eds, Allen Press, 20 Lawrence KS1 2000), geralmente resumido como desconforto abdominal por 12 semanas ou mais nos 12 meses precedentes acompanhado por 2 ou mais dos seguintes: alívio de desconforto abdominal com defecação, início associado com uma mudança na frequência de fezes, e início associado com uma mudança na forma das fezes. A IBS pode ser classificada como IBS com diarréia 25 predominante, com constipação predominante, com padrão de fezes alternado, e IBS pós-infeccíosa. Os pacientes com IBS também relatam sintomas não gastrointestinais tal como fadiga, dor muscular, distúrbios do sono, disfunção sexual, dor nas costas, e dor de cabeça.

“Fobia social” ou “distúrbio de ansiedade social” é um distúrbio de ansiedade psiquiátrica caracterizada por ansiedade significativa por exposição a certas situações de desempenho ou certas situações sociais, frequentemente resultando ern anulação. A fobia social iriclui doenças e condições classificadas sob DMV-IV 300.23 (Manual de Diagnóstico e Estatística de Doenças Mentais, DSM-IV-TR, 4a Edição, Am. Psychiatric Assoe., páginas 450 a 456, 2000). As características associadas usualmente com a fobia social incluem hipersensibilidade a críticas, avaliação negativa ou rejeição, dificuldade de ser 5 afirmativo, e baixa autoestima ou sensação de inferioridade. A fobia social pode estar associada com outros distúrbios de ansiedade, distúrbios de humor, distúrbios de substância relacionada, e bulimia nervosa. A fobia social pode incluir outros distúrbios de personalidade negativa tal como fobia social global, fobia social específica, fobia simples, agorafobia, apifobia, tropofobia, 10 astrapofobia, triscaidecafobia, blenofobia, talassofobia, claustrofobia, esfecsofobia, cinofobia, ciofobia, decidofobia, eletrofobia, esolinofobia, eremofobia, pirofobia, gamofobia, pnigerofobia, ofidiofobia, odinofobia, nictofobia, oclofobia, musofobia, queraunofobia, catagelofobia, cacorrafiofobia, hidrofobia, ginofobia, gatofobia, gefirofobia, acrofobia, e amotofobia.

A “doença de Parkinson” é uma síndrome clínica que compreende

bradiquinesia (lentidão ou pobreza de movimento), rigidez muscular, tremor em descanso (que usualmente abate durante movimento voluntário), e um dano no equilíbrio postural levando a distúrbios de marcha e cair. Outros sintomas incluem distúrbios de marcha e postura tal como arrastar os pés, balanço dos 20 braços diminuído, postura refletida para frente, inclinada, virando “com perfeição”, festinação, congelamento da marcha e distonia, distúrbios da fala e de engolir tal como hipofonia, festinar a fala, babar, causas não motoras de distúrbios na fala/linguagem em ambas a linguagem expressiva e receptiva, e disfagia; bem como fadiga, expressões faciais mascaradas, mícrografia, 25 habilidade e coordenação motora fina prejudicada, coordenação motora bruta prejudicada, e pobreza de movimento. Os distúrbios de humor não motores associados com a doença de Parkinson incluem distúrbios no humor tal como depressão, distúrbios cognitivos tal como tempo de reação desaceierado, disfunção executiva, demência, perda de memória, e efeitos de medicação; 30 distúrbios do sono tal como sonolência ao longo do dia excessiva, insônia, e distúrbios no sono REM; distúrbios de sensação tal como percepção visual prejudicada, veríigerri e desmaio, propriocepção prejudicada, redução ou perda I 22

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do sentido de olfato, e dor; e distúrbios autonômicos tal como pele oleosa e dermatite seborréica, incontinência urinária, constipação e dismotilidade gástrica, função sexual alterada, e perda de peso.

A escala de avaliação da doença de Parkinson unificada é a 5 ferramenta clínica principal para o diagnóstico da doença de Parkinson (ver, por exemplo, Gelb e outros, Arch Neurol 1999, 56(1), 33 a 39; e Goetz, Mov Disord, Julho de 2003, 18(7), 738 a 750).

A tosse inclui tosse aguda e crônica de qualquer tipo, etiologia ou patogênese, e em particular, tosse associada à neuropatia sensorial laríngeal.

A asma é um distúrbio agudo ou crônico caracterizado por redução

amplamente reversível e freqüente no calibre dos brônquios e bronquíolos, devido, em graus variáveis, a espasmo muscular suave, edema mucosal e muco excessivo nos lúmens das vias aéreas. A asma inclui asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma mediada por IgE bronquial atópica, asma 15 bronquial, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patopsicológicos, asma extrínseca causada por fatores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou não aparente, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma induzida por exercícios, asma induzida por alérgenos, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por 20 infecção bacteriana, fúngica, protozoária ou viral, asma não alérgica, asma incipiente e síndrome do bebê chiador.

A doença pulmonar obstrutiva crônica inclui broncoconstrição crônica ou aguda, grande obstrução nas vias aéreas, bronquite crônica, pequena obstrução nas vias aéreas, e enfisema; pneumoconiose de qualquer tipo, 25 etiologia ou patogênese, tal como aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, síderose, silicose, bissinose, e pneumoconiose a talco; bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogênese, tal como bronquite aguda, bronquite Iaringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite cropus, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite 30 estreptocócica ou por estafilococo, e bronquite vesicular; e bronquiectasia de qualquer tipo, etiologia, ou patogênese, tal como bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capiiar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca, e bronquiectasia folicular.

“N-óxido” refere-se ao óxido de nitrogênio zwiteriônico de uma base de amina terciária.

“Sistema de anel aromático de origem” refere-se a um sistema de anel policíclico ou cíclico insaturado tendo um sistema de elétrons π (pi) conjugado. Incluídos dentro da definição de “sistema de anel aromática de origem” estão sistemas de anel fundido nos quais um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tal como, por exemplo, fluoreno, indano, indeno, fenaleno, etc. Exemplos de sistemas de anel aromático de origem incluem, mas não estão limitados a, aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4- dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, e seus similares.

“Sistema de anel heteroaromático de origem” refere-se a um sistema de anel aromático no qual um ou mais átomos de carbono (e quaisquer átomos de hidrogênio associados) são independentemente substituídos pelo mesmos heteroátomo ou heteroátomo diferente. Exemplos de heteroátomos para 20 substituir os átomos de carbono incluem, mas não estão limitados a, N, P, O, S, e Si, etc. Especificamente incluídos dentro da definição de “sistemas de anel heteroaromático de origem” estão sistema de anel fundido nos quais um ou mais dos anéis são aromáticos e um ou mais dos anéis são saturados ou insaturados, tal como, por exemplo, arsindol, benzodioxano, benzofurano, cromano, cromeno, 25 indol, indolina, xanteno, etc. Exemplos de sistemas de anel hereroaromático de origem incluem, mas não estão limitados a, arsindol, carbazol, β -carbolina, cromano, cromeno, quinolino, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, ísoíndolina, isoquinolino, isotiazol, naftiridina, oxadíazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, 30 ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, íiazol, tiofeno, iriazoi, xanteno, e seus similares. I 24

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“Paciente” refere-se a um mamífero, por exemplo, um humano.

“Farmaceuticamente aceitável” refere-se a aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na Farmacopéia Americana ou outra farmacopéía geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente, em humanos.

“Sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de um composto, que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem e que é farmaceuticamente aceitável. Tais sais incluem: (1) sais com adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos tal como ácido hidroclórico, 10 ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e seus similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4- 15 hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido 20 glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido Iauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esterárico, ácido mucônico, e seus similares; e (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto de origem é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, 25 um íon de metal alcalino terroso, ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N- metilglucamina e seus similares.

“Veículo farmaceuticamente aceitável” refere-se a um diluente farmaceuticamente aceitável, um adjuvante farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável, um carreador farmaceuticamente aceitável, ou uma combinação de quaisquer dos anteriores com a qual um composto fornecido pela presente descrição pode ser administrado a urri paciente e que não destrói a atividade farmacológica desse e que não é tóxico quando administrado em doses suficientes para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto.

“Composição farmacêutica” refere-se ao menos a um composto de 5 Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) e ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável, com o qual ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) é administrado a um paciente.

“Profármaco” refere-se a um derivado de uma molécula de fármaco que exige uma transformação dentro do corpo para liberar o fármaco ativo. Os profármacos são frequentemente, embora não necessariamente, farmacologicamente inativos até serem convertidos no fármaco de origem. Os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) são profármacos de análogos de GABA que podem ser metabolizados dentro do corpo de um paciente para formar o fármaco de origem análogo de GABA. “Pró- grupo” refere-se a um grupo ligado a um fármaco, tipicamente a um grupo funcional do fármaco, via ligação(ões) que são clivadas sob condições específicas de uso. A ligação(ões) entre o fármaco e o pró-grupo pode ser clivada por meios enzimáticos ou não enzimáticos. Sob as condições de uso, por exemplo, seguindo a administração a um paciente, a ligação(ões) entre o fármaco e o pró-grupo pode ser clivada para liberar o fármaco de origem. A clivagem do pró-grupo pode ser prosseguida espontaneamente, tal como via uma reação de hidrólise, ou pode ser catalizada ou induzida por outro agente, tal como por uma enzima, por luz, por ácido ou por uma mudança de exposição a um parâmetro ambiental ou físico, tal como uma mudança de temperatura, pH, etc. O agente pode ser endógeno às condições de uso, tal como uma enzima presente na circulação sistêmica de um paciente ao qual o profármaco é administrado ou às condições ácidas do estômago, ou o agente pode ser fornecido de forma exógena. Por exemplo, para um profármaco de Fórmula (I) e Fórmula (II), o fármaco é gabapentina ou pregabalina, respectivamente, e o pró- grupo tem a estrutura: R

,4

O

Y

o R3 R2 ο

X

Y

e, para um profármaco de Fórmula (III) e Fórmula (IV), o fármaco é gabapentina ou pregabalina, respectivamente, e o pró-grupo tem a estrutura:

quando ligado a um grupo reativo em uma molécula, máscara, reduz, ou impede essa reatividade. Exemplos de grupos de proteção podem ser encontrados em Wuts e Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,” John Wiley & Sons, 4a ed. 2006; Harrison e outros, “Compendium of Organic Synthetic Methods,” Vols.

1 a 11, John Wiley & Sons 1971 a 2003; Larock “Comprehensive Organic Transformations,” John Wiley & Sons, 2a ed. 2000; e Paquette, “Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,” John Wiley & Sons, 11a ed. 2003. Exemplos de grupos de proteção amino incluem, mas não estão limitados a, grupos formila, acetila, trifluoroacetila, benzila, benziloxicarbonila (CBZ), ter-butoxicarbonila

(Boc), trimetilsilia (TMS), 2-trimetilsil-etanossulfonila (SES), tritila e tritila substituída, aliloxicarbonila, 9-fluoroenilmetiloxicarbonila (FMOC), nitro-

veratriloxicarbonila (NVOC), e seus similares. Exemplos de grupos de proteção hidróxi incluem, mas não estão limitados àqueles nos quais o grupo hidróxi é ou acilado ou alquilado tal como benzil éter e tritil éter bem como alquil éteres, tetrahidropiranil éter, trialquilsilil éteres, e alil éteres.

uma ou mais moléculas de solvente em uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica. Tais moléculas de solventes são aqueles comumente usadas na técnica farmacêutica, que são conhecidas como sendo inócuas a um 25 paciente, por exemplo, água, etanol, e seus similares. Um complexo ou grupo molecular de um composto e um solvente pode ser estabilizado por forças íntramoleculares não-covalentes tais como, por exemplo, forças eletrostáticas, forças de Van der Waals, ou ligações de hidrogênio. O termo “hidrato” refere-se

5

Grupo de proteção” refere-se a um agrupamento de átomos, que

Solvato” refere-se a um complexo molecular de um composto com a um solvato no qual uma ou mais moléculas de solvente são água.

“Substituído” refere-se a um grupo no qual um ou mais átomos de hidrogênio são independentemente substituídos pelos mesmos substituintes ou diferentes substituintes. Exemplos de substituintes incluem, mas não estão limitados a, -M, -R60, -O, =0, -OR60, -SR60, -S-, =S, -NR60R61, =NR60, -CF3, - CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R60, - OS(O2)O-, -OS(O)2R60, -P(0)(0-)2, -P(O)(OR60)(O), -OP(O)(OR60)(OR61)1 - C(O)R60, -C(S)R60, -C(O)OR60, -C(O)NR60R61, -C(O)O-, -C(S)OR60, - NR62C(O)NR60R61, -NR62C(S)NR60R61, -NR62C(NR63)NR60R61, e -C(NR62)NR60R61 em que M é independentemente um halogênio; R60, R61, R62, e R63 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcóxi, alcóxi substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, e heteroarila substituída, ou R60 e R61 juntos com o átomo de hidrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel escolhido a partir de anel ciclo-heteroalquila e ciclo- heteroalquila substituída.

Em certas modalidades, cada grupo substituinte é independentemente escolhido a partir de halogênio, -NH2, -OH, -CN, -CF3, - COOH, -C(O)NH2, -C(O)OR64, e -NR642, em que cada R64 é independentemente C1^alquila.

“Liberação sustentada” refere-se à liberação de um composto a partir de uma forma de dosagem de composição farmacêutica em uma taxa eficaz para alcançar uma concentração terapêutica ou profilática do composto ou metabólito ativo desse, na circulação sistêmica de um paciente por um período 25 de tempo prolongado em relação ao alcançado através da administração de uma formulação de liberação imediata do mesmo composto pela mesma vía de administração. Em algumas modalidades, a liberação de um composto ocorre por um período de tempo de ao menos aproximadamente 4 horas, tal como ao menos aproximadamente 8 horas, ao menos aproximadamente 12 horas, ao 30 menos aproximadamente 16 horas, ao menos aproximadamente 20 horas, e em algumas modalidades, ao menos aproximadamente 24 horas.

“Tratar” ou “traiamerito” de qualquer doença ou distúrbio refere-se a interromper ou melhorar uma doença, distúrbio, ou ao menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, reduzir o risco de adquirir uma doença, distúrbio, ou ao menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, reduzir o desenvolvimento de uma doença, distúrbio ou ao menos um dos sintomas clínicos da doença ou distúrbio, ou reduzir o risco de desenvolver uma doença ou distúrbio ou ao menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio. “Tratar” ou “tratamento” também se refere a inibir a doença ou distúrbio, ou fisicamente (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos, e a inibir ao menos um parâmetro físico que pode ou não ser discernível ao paciente. Em certas modalidades, “tratar” ou “tratamento” refere-se a retardar o início da doença ou distúrbio ou ao menos um ou mais sintomas desses em um paciente que pode ser exposto ou prédisposto a uma doença ou distúrbio mesmo que o paciente ainda não experimente ou exiba sintomas da doença ou distúrbio.

Em certas modalidades, os termos “tratando” e “tratamento” e “tratar” referem-se a prevenir, reduzir, ou eliminar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica e/ou os sintomas 20 que acompanham enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica em um paciente. O tratamento se refere a qualquer indício de sucesso na prevenção, redução ou eliminação ou melhoria de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino 25 irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica incluindo qualquer parâmetro objetivo ou subjetivo tal como abatimento, remissão, diminuição dos sintomas, prevenção, ou diminuição de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar 30 obstrutiva crônica ou tornar a condição mais tolerável ao paciente, tornar a enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença puimonar obstrutiva crônica menos debilitante, ou melhor o bem-estar mental ou físico do paciente. Por exemplo, o sucesso do tratamento por métodos de tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar 5 obstrutiva crônica fornecidos pela presente descrição pode ser medido comparando-se a frequência e gravidade dos ataques de enxaqueca no ano antes do tratamento com um profármaco de análogo de GABA fornecido pela presente descrição ter iniciado, com a frequência e/ou gravidade de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia 10 social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica durante o ano seguindo o início do tratamento. A prevenção, tratamento, ou melhoria dos sintomas de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica pode ser baseada em 15 parâmetros objetivos ou subjetivos, incluindo os resultados de um exame físico, ou entrevista pessoal considerando a gravidade dos sintomas e a qualidade de vida, ou qualquer outro meio apropriado na técnica.

“Quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se à quantidade de um composto que, quando administrado a um sujeito para tratar uma doença ou 20 distúrbio, ou ao menos um dos sintomas clínicos de uma doença ou distúrbio, é suficiente para afetar tal tratamento da doença, distúrbio ou sintoma. A “quantidade terapeuticamente eficaz” pode variar dependendo, por exemplo, do composto, da doença, distúrbio, e/ou dos sintomas da doença ou distúrbio, gravidade da doença, distúrbio e/ou sintomas da doença ou distúrbio, da idade, 25 peso e/ou saúde do paciente a ser tratado, e do julgamento do médico que está prescrevendo. Uma quantidade apropriada em qualquer dado caso pode ser verificada pelos versados na técnica ou capaz de determinação por experimentação de rotina.

“Dose terapeuticamente eficaz” refere-se a uma dose que fornece tratamento eficaz de uma doença ou distúrbio em um paciente. Uma dose terapeuticamente eficaz pode variar de composto para composto, e de paciente para paciente, e pode depender de fatores tais corno condição do paciente e via de liberação. Uma dose terapeuticamente eficaz pode ser determinada de acordo com procedimentos farmacológicos de rotina conhecidos pelos versados na técnica.

Profármacos de Análogo de GABA

Em certas modalidades, um profármaco de um análogo de GABA é escolhido a partir de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) e Fórmula (IV): (Al) (IN)

(Il)

(I)

0 Jd Já °

C \ / o

χ£Λ

N ^cr o'

H 17

ι·ε ί

um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, e um N-óxido farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, em que:

R1 é escolhido a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilaquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilaquila, e heteroarilalquila substituída;

R2 e R3 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, 10 alquila, alquila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, carbamoila, carbamoila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída, ou R2 e R3 juntos com o átomo 15 de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel escolhido a partir de cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, e anel ciclo-heteroalquila substituída; e

Em certas modalidades, por exemplo, em que R4 é alquila substituída, cada grupo constituinte é independentemente escolhido a partir de halogênio, -NH2, -OH, -CN, -CF3, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)OR5, e -NR52 em que cada R5 é independentemente C1^alquila.

Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R1 é

hidrogênio.

Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R2 e R3 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio e C1^ alquila.

Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), ao menos urn de R2 e R3 é ouíro além de hidrogênio. Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R3 é escolhido a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, e sec- butila, e R2 é hidrogênio.

Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R3 é escolhido a partir de metila, etila, n-propila e isopropila. Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R2 é hidrogênio, e R3 é escolhido a partir de metila, etila, n-propila e isopropila.

Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R4 é escolhido a partir de Cv6 alquila e Cv6 alquila substituída. Em certas modalidades 10 de compostos de Fórmula (I) e (II), R4 é escolhido a partir de Cv6 alquila substituída, o grupo substituinte é escolhido a partir de hidrogênio, -NH2, -OH, - CN, -CF3, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)ORs, e -NR52, em que cada R5 é independentemente Cv3 alquila.

Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R4 é escolhido a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, n- pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila e 1,1-dietoxietila.

Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R4 é escolhido a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila e isobutila.

Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R1 e R2 são hidrogênio, R3 é Cv6 alquila, e R4 é escolhido a partir de Cv6 alquila e Cv6

alquila substituída. Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R1 e R2 são cada um hidrogênio, R3 é Cv6 alquila, e R4 é escolhido a partir de Cve alquila substituída, cada grupo constituinte é independentemente escolhido a partir de halogênio, -NH2, -OH, -CN, -CF3, -COOH, -C(O)NH2, -C(O)OR5, e - NR52 em que cada R5 é independentemente Cv3 alquila.

Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R1 e R2 são cada um hidrogênio, R3 é escolhido a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, e sec-butila, e R4 é escolhido a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, isopentila, sec- pentila, neopentila e 1,1-dietoxietila.

Em certas modalidades de compostos de Fórmula (I) e (II), R1 e R2 são caua urn hidrogênio, R3 é escolhido a pariir ue rneiiia, eiiia, n-propila, e isopropila, e R4 é escolhido a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila e isobutila.

Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), R4 é isopropila, R2 é hidrogênio e R3 é metila, é ácido 1-{[(a - 5 isobutanoiloxietóxi)carbonil]amínometil}-1-ciclo-hexano acético (composto de Fórmula (III)), um sal farmaceuticamente aceitável desse, um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores.

Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), R4 é isopropila, R2 é hidrogênio e R3 é metila, é uma forma cristalina de ácido 1-{[(S3- isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético (composto de Fórmula (III)) como descrito em Estrada e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 2005/015405, que é incorporada aqui a título de referência em sua totalidade. Em certas modalidades, o ácido 1-{[(a -isobutanoilo- xietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético cristalino tem picos de absorção característicos em 7,0° ± 0,3°, 8,2° ± 0,3°, 10,5° ± 0,3°, 12,8° ± 0,3°, 14,9° ± 0,3°, 16,4° ± 0,3°, 17,9° ± 0,3°, 18,1° ± 0,3°, 18,9° ± 0,3°, 20,9° ± 0,3°, 23,3° ± 0,3°, 25,3° ± 0,3°, e 26,6° ± 0,3° em um difratograma de raios-X. Em certas modalidades, o ácido 1-{[(a -isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1- ciclo-hexano acético cristalino tem um ponto de fusão na faixa de aproximadamente 63° C a aproximadamente 64° C, em certas modalidades, de aproximadamente 64° C a aproximadamente 66° C, e em certas modalidades, de aproximadamente 63° C a aproximadamente 66° C.

Exemplos de compostos de Fórmula (I) incluem: ácido 1-{[(oc - 25 acetoxietóxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético, ácido 1-{[(oc - propanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético, ácido 1-{[(oc - butanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1 -{[(oc - isobutanoíloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético (composto de Fórmula (III)), ácido 1-{[(a -pivaloxietóxi)carbonil]amínometil}-1-ciclo-hexano 30 acético, ácido 1-{[(a -acetoximetóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1-{[(oc -propanoiloximetóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético,

CÍOIUU I "\|Λ& -UUtCll IUl IUAl I I ιβιΟΑΙ jodl UUI llljdl I Ill IUII ICLII/- I -UIUIU-I ICAClI IU CX UCLIUU, ácido 1-{[(α -isobutanoiloximetóxí)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1 -{[(a -pivaloximetóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1- {[(a -acetoxipropoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1-{[(oc - propanoiloxipropoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1 -{[(a - 5 butanoiloxipropoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético, ácido 1 -{[(a - isobutanoiloxipropoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1 -{[(a - pivaloxipropoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético, ácido 1-{[(a - acetoxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1-{[(a - propanoiloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1 -{[(a - 10 butanoiloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético, ácido 1 -{[(a - isobutanoiloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético, ácido 1- {[(oc -pivaloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1- {[(a -acetoxibutoxi)carboníl]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1 -{[(a - propanoiloxibutoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético, ácido 1 -{[(a - 15 butanoiloxibutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1 -{[(a - isobutanoiloxibutoxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, ácido 1-{[(a - pivaloxibutoxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético, sais

farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores, solvatos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores, e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.

Exemplos de compostos de Fórmula (II) incluem: ácido 3-{[(a - acetoxietóxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóíco, ácido 3-{[(a -

propanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a - butanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(oc - 25 ísobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico (composto de Fórmula (IV)), ácido 3-{[(oc -pivaloxietóxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3- {[(a -acetoximetóxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a - propanoiloximetóxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a - butanoiloximetóxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a - 30 isobutanoiloximetóxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a - pivaloximetóxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a -

ClOClUAIpl UpUAlyOCJI UUI Illjdl IIII IUmc;LII/-0-| I ICLII-I ICAOI IUIOU, CtL-IUU - propanoiloxipropoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(α - butanoiloxipropoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(oc - isobutanoiloxipropoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a - pivaloxipropoxi)carbonil]amínometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(oc - 5 aceíoxiisopropoxi)carbonil]amínometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a - propanoiloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(oc - butanoiloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a - isobutanoiloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a - pivaloxiisopropoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(oc - 10 acetoxibutoxi)carbonil]aminometil}-5-metíl-hexanóico, ácido 3-{[(oc -

propanoiloxibutoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a - butanoiloxibutoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(a - isobutanoíloxibutoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, ácido 3-{[(oc - pivaloxibutoxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico, sais farmaceuticamente 15 aceitáveis de qualquer um dos anteriores, solvatos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores, e N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos anteriores.

Em certas modalidades, o composto de Fórmula (II) é ácido 3-{[(a - isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-5-metil-hexanóico (composto de Fórmula (IV)), um sal farmaceuticamente aceitável dessem um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.

Em certas modalidades, o composto de Fórmula (III) é ácido 1-{[(a - isobutanoiloxietóxi)carbonil]amínometil}-1-ciclo-hexano acético, um sal farmaceuticamente aceitável desse, um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.

Em certas modalidades, o composto de Fórmula (IV) é ácido 3-{[(oc - isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-5-metil hexanóico, um sal farmaceuticamente aceitável desse, um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável de qualquer urn dos anteriores. Métodos de Sintetizar Profármacos de Análogos de GABA

Os métodos para sintetizar profármacos de análogos de GABA, incluindo métodos para sintetizar compostos de Fórmula estrutural (I), Fórmula

(II), Fórmula (III) e (IV) são descritos em Gallop e outros, Publicação Internacional PCT N°. WO 02/100347, Gallop e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 2004/0077553, e Bhat e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 2005/0070715, cada um dos quais é incorporado a título de referência aqui em sua totalidade. Outros métodos para sintetizar profármacos de análogos de GABA também foram descritos (ver Bryans e outros, Publicação Internacional PCT N°. WO 01/90052; Pedido U.K. GB 2.362.646; Pedidos Europeus EP 1.201.240 e 1.178.034; Yatvin e outros, Patente U.S. N°. 6.024.977; Gallop e outros, Publicação Internacional PCT N°. WO 02/28881; Gallop e outros, Publicação Internacional PCT N0. WO 02/28883; Gallop e outros, Publicação Internacional N°. WO 02/28411; Gallop e outros, Publicação Internacional PCT N°. WO 02/32376; e Gallop e outros, Publicação Internacional PCT N°. WO 02/42414).

Métodos de Uso

Em certas modalidades, um profármaco de um análogo de GABA ou composição farmacêutica desse pode ser administrado a um paciente que sofre 20 de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica. A adequabilidade dos profármacos de análogo de GABA ou composições farmacêuticas desses para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença 25 de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica pode ser determinada por métodos conhecidos pelos versados na técnica.

Outros métodos, direcionados a novos usos terapêuticos de profármacos de análogos de GABA, incluindo métodos para usar compostos de Fórmula estrutural (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) são descritos em 30 Barrett, Publicação de Pedido de Patente U.S. Nos. 2005/0090550, 2004/0254246, e 2005/0192353; e Tran, Publicação de Pedido de Patente U.S. Nos. 2007/0049626 e 2007/0049627, cada um dos quais é incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.

Quando usada nos presentes métodos de tratamento, mediante a liberação de um profármaco de um análogo de GABA in vivo, uma forma de dosagem compreendendo um análogo de GABA ou composição farmacêutica 5 desse pode fornecer o análogo de GABA (por exemplo, gabapentina ou pregabalina) na circulação sistêmica de um paciente. O pró-grupo ou pró-grupos do profármaco pode ser clivada ou quimicamente e/ou enzimaticamente. Uma ou mais enzimas presentes no lúmen intestinal, tecido intestinal, sangue, fígado, cérebro, ou qualquer outro tecido adequado de um mamífero pode clivar o pró- 10 grupo ou pró-grupos do profármaco. O mecanismo de clivagem não é importante para os métodos atuais. Em certas modalidades, um análogo de GABA que é formado por clivagem do pró-grupo ou pró-grupos do fármaco de análogo de GABA correspondente não contém quantidades substanciais de contaminante Iactama (tal como, menos de aproximadamente 0,5% em peso, por exemplo, 15 menos de aproximadamente 0,2% em peso, e em certas modalidades, menos de aproximadamente 0,1% em peso) pelas razões descritas em Augart e outros, Patente U.S. N°. 6.054.482. O grau de liberação de contaminante Iactama a partir de um profármaco de análogo de GABA pode ser avaliado usando métodos analíticos in vitro padrão.

Alguns análogos de GABA terapeuticamente eficazes, por exemplo,

gabapentina e pregabalina, têm pobre permeabilidade passiva através da mucosa gastrointestinal, possivelmente por causa de seu caráter zwiteriônico em pH fisiológico. A gabapentina, pregabalina, e outros análogos de GABA são ativamente transportados através do trato gastrointestinal por um ou mais 25 transportadores de amínoácido (por exemplo, o “grande transportador de aminoácido neutro”). Entretanto, o grande transportador de aminoácido neutro é expresso predominantemente dentro de células revestindo o lúmen de uma região limitada do intestino delgado, que fornece uma janela limitada para absorção de fármaco e leva a uma biodisponibilidade de fármaco dependente de 30 dose total que diminui com dose crescente.

Os compostos descritos aqui, por exemplo, o profármaco de

ydUdpci Illl Id dUUU I 'UVu “IC>UUUldnOllUAIClUAJ jUdl UUl IllJdl I IN IUI I IClII/- I -UIUIU-I ICAdI IU acético (composto de Fórmula (III)), podem ser mais eficazes do que a molécula de fármaco de origem (por exemplo, gabapentina ou outro análogo de GABA) em tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença 5 pulmonar obstrutiva crônica porque os compostos descritos exigem menos tempo para alcançar uma concentração terapêutica na circulação sistêmica, isto é, os compostos descritos aqui têm um Tmax menor do que suas contrapartes de fármaco de origem quando tomados oralmente. Acredita-se que os compostos descritos aqui, por exemplo, o profármaco de gabapentina ácido 10 1-{[(oc -isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético (composto de Fórmula (III)), são absorvidos a partir do lúmen gastrointestinal no sangue por um mecanismo diferente daquele pelo qual a gabapentina e outros análogos de GABA conhecidos são absorvidos. Por exemplo, acredita-se que a gabapentina seja ativamente transportada através da parede do intestino por um 15 transportador carreador localizado no intestino delgado humano. O transportador de gabapentina é facilmente saturado, o que significa que a quantidade de gabapentina absorvida no sangue pode não ser proporcional à quantidade de gabapentina que é administrada oralmente, porque uma vez que o transportador é saturado, a absorção adicional de gabapentina não ocorre em qualquer grau 20 significativo. Em comparação à gabapentina, acredita-se que os compostos descritos aqui, por exemplo, o profármaco de gabapentina ácido 1-{[(a -isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético (composto de Fórmula (III)) são absorvidos através da parede do intestino ao longo de uma parte maior do trato gastrointestinal, incluindo o cólon.

Como os compostos descritos aqui podem ser eficazmente

formulados em formulações de liberação sustentada, que fornecem liberação sustentada de um profármaco de análogo de GABA no trato gastrointestinal, por exemplo, dentro do cólon, ao longo de um período de horas, os compostos, tais como o profármaco de gabapentina ácido

1-{[(oc -isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético (composto de Fórmula (III)), pode ser mais eficaz do que seus respectivos fármacos de origem (por exemplo, yabapentiria ou outro análogo de GABA) ern tratar I 40

enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica. A capacidade dos compostos fornecidos pela presente descrição a serem usados em formas de dosagem oral de liberação sustentada 5 pode reduzir a frequência de dosagem necessária para manutenção de uma concentração de fármaco terapeuticamente eficaz na circulação sistêmica.

As formas de dosagem compreendendo um profármaco de análogo de GABA fornecido pela presente descrição podem ser administradas ou aplicadas unicamente ou em combinação umas com as outras ou com outros 10 agentes. As formas de dosagem podem também liberar um profármaco de um análogo de GABA a um paciente em combinação com outro agente farmaceuticamente ativo incluindo outro profármaco de um análogo de GABA e/ou outro agente ativo conhecido ou capaz de tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença 15 de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica .

Em certas modalidades, os profármacos de análogo de GABA podem ser adequados para administração oral. Em certas modalidades, o pró- grupo ou pró-grupos são clivadas após absorção do profármaco de análogo de GABA pelo trato gastrointestinal (por exemplo, no tecido intestinal, sangue, 20 fígado ou outro tecido adequado do paciente) seguindo a administração oral do profármaco de análogo de GABA. O pró-grupo ou pró-grupos podem tornar o profármaco um substrato para um ou mais transportadores expressos no intestino grosso (isto é, cólon), e/ou para análogos de GABA que são pobremente absorvidos através da mucosa gastrointestinal (por exemplo, 25 gabapentina e pregabalina), e/ou podem facilitar a capacidade do profármaco ser passivamente absorvido através da mucosa gastrointestinal.

A enxaqueca é um distúrbio neurológica que é caracterizada por ataques recorrentes de dor de cabeça, com dor mais frequentemente ocorrendo em uma lateral da cabeça, acompanhada por várias combinações de sintomas 30 tal como náusea, vômito e sensibilidade à luz, som e odores. A enxaqueca é estimada em afetar 28 milhões de americanos maiores de 12 anos de idade (~1u% da população americana), com uma preponderância de 17,6% em mulheres, e 5,7% em homens. A enxaqueca é familiar e frequentemente hereditária, e é mais comum em mulheres, particularmente mulheres adultas jovens. A enxaqueca é reconhecida como uma doença crônica, não simplesmente como uma dor de cabeça.

5 O mecanismo exato de iniciação e progresso da enxaqueca não é

conhecido. A enxaqueca pode ocorrer a qualquer hora do dia ou da noite, mas ocorre mais frequentemente ao despertar de manhã. A enxaqueca pode ser disparada por vários fatores, tal como mudanças hormonais, estresse, alimentos, ausência de sono, sono excessivo, ou estímulo visual, auditivo, olfativo ou 10 somatossensorial. Em geral, há quatro fases para uma enxaqueca: pródromo, aura, a fase de ataque, e pósdromo. A fase de pródromo é um grupo de sintomas vagos que podem preceder um ataque de enxaqueca em várias horas, ou até alguns dias antes de um episódio de enxaqueca. Os sintomas de pródromo podem incluir sensibilidade à Iuz e som, mudanças no apetite, fadiga e 15 bocejos, malestar, mudanças de humor, e desejos por comida. As auras são distúrbios sensoriais que ocorrem antes do ataque de enxaqueca em um em cinco pacientes. As auras positivas incluem Iuz trêmula e brilhante ou formas na borda do campo de visão. Outras experiências de aura positiva são linhas e zigue-zague ou estrelas. As auras negativas são buracos escuros, manchas 20 cegas, ou visão em túnel. Os pacientes podem ter misturado auras positivas e negativas. Outros sintomas neurológicos que podem ocorrer ao mesmo tempo da aura incluem distúrbios da fala, formigamento, enfraquecimento, ou fraqueza em um braço ou perna, distúrbios de percepção tal como distorções de espaço e tamanho, e confusão. Um ataque de enxaqueca usualmente dura de 4 a 72 25 horas e tipicamente produz dor pulsante em uma lateral da cabeça, dor piorada por atividade física, náusea, sintomas visuais, formigamento facial ou enfraquecimento, sensibilidade extrema à Iuz e som, aparência pálida e sensação de frio, e menos usualmente Iacrimejamento e vermelhidão em um olho, inchaço nas pálpebras, e congestão nasal. Durante o ataque, a dor pode 30 migrar de uma parte da cabeça para outra, e pode irradiar de baixo do pescoço para os ombros. A sensibilidade do couro cabeludo ocorre na maioria dos pacientes durante ou após um ataque. Após um ataque de enxaqueca, há usualmente uma fase pósdromo, na qual os pacientes podem se sentir exaustos, irritados, e/ou serem incapazes de se concentrar. Outros tipos de enxaqueca incluem enxaquecas menstruais, enxaqueca oftalmológica, enxaqueca retinal, enxaqueca basilar, enxaqueca hemiplégica familiar, e estado enxaquecoso.

Teoriza-se que as pessoas propensas à enxaqueca têm um limite reduzido para excitabilidade neuronal, possivelmente devido à atividade reduzida inibidora do ácido γ -aminobutírico (GABA) neurotransmissor. O GABA normalmente inibe a atividade de neurotransmissor serotonina (5-HT) e glutamato, ambos dos quais parecem estar envolvidos em ataques de enxaqueca. O glutamato neurotransmissor excitatório está implicado em um fenômeno elétrico chamado depressão cortical alastrante, que pode iniciar um ataque de enxaqueca, enquanto a serotonina está implicada em mudanças vasculares que ocorrem à medida que a enxaqueca progride.

Há um número de fármacos que estão atualmente disponíveis para tratamento profilático de enxaqueca, incluindo propanolol, amitriptilina, valproato, verapamil, fenelzina, e metisergida, bem como fármacos tipo aspirina, tal como aspirina, naproxeno, ibuprofeno, ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, a ácido tolfenâmico. Tipicamente, esses fármacos precisam ser tomados diariamente, e alguns estão associados com efeitos colaterais graves ou as altas quantidades de dosagem para eficácia os tornam indesejáveis. A probabilidade estimada de sucesso com qualquer um desses fármacos profiláticos antienxaqueca é de aproximadamente 60% a 75% (ver, por exemplo, Harrison’s Principies of Internai Medicine, eds. Isselbacher e outros, McGraw-HiII, Inc., New York, pág. 69 (1994)).

Muitos compostos anticonvulsivos, por exemplo, topiramato, ácido valpróico, gabapentina, levetiracetuam, carbamazepina, isovaleramida, e 23- metil isovaleramida usados no tratamento de distúrbios com ataques são também eficazes tratamentos profiláticos de enxaqueca. Enquanto o mecanismo pelo qual esses compostos anticonvulsivos aliviam a enxaqueca não é conhecido, acredita-se que os compostos anticonvulsivos estabilizam o fenômeno episódico a partir de várias origens bioquímicas ou físicas e geralmente resuliarri em uma diminuição de excitabilidade do sistema nervoso central (SNC). Em particular, os fármacos antiepiiéticos que aumentam os níveis cerebrais de GABA, ou aumentando a síntese de GABA ou reduzindo seu colapso, parecem ser eficazes em prevenir a enxaqueca em certos indivíduos. Um número de estudos mostrou que a gabapentina é útil para prevenir 5 enxaqueca (ver, por exemplo, Mathew e outros, Headache 2001, 41, 119 a 128; Mathew, Cephalalgia 1996, 16, 367; Magnus-Miller e outros, American Pain Society Program, 17a Reunião Anual, Resumo N°. 645, San Diego, CA, 5 a 8 Novembro, 1998; e Wessely e outros, Cephalalgia 1987, 7(Supi 6), 477 a 478).

Os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição ou composição farmacêutica desses podem ser administrados a um paciente após a iniciação da enxaqueca. Por exemplo, um paciente pode estar na fase de dor de cabeça da enxaqueca ou na fase pósdromo antes do pós- fármaco ou composição ser administrado. Alternativamente, os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição ou composição farmacêutica desses podem ser administrados ao paciente antes que a enxaqueca inicie, tal como uma vez que o paciente percebe que uma enxaqueca está se desenvolvendo ou quando os sintomas iniciais da enxaqueca começaram. Os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição podem também ser administrados a um paciente em uma base progressiva ou crônica para tratar ocorrências recorrentes ou freqüentes de episódios de enxaqueca. Isso é conhecido como tratamento profilático.

A enxaqueca pode ser diagnosticada determinando se alguma dor de cabeça recorrente da pessoa alcança os critérios de enxaqueca como descrito, por exemplo, em The International Classification of Headache Disorders, 2a edição, Headache Classification Committee of the International Headache Society, Cephalalgia 2004, 24 (supl. 1).

A fibromialgia é uma condição caracterizada por dor nos músculos, tendões e juntas por todo o corpo, mas especialmente ao longo da espinha. O corpo também é sensível para tocar em áreas específicas referidas como pontos 30 dolorosos ou pontos-gatilho. Outros sintomas de fibromialgia incluem distúrbios do sono, depressão, cansaço ao longo do dia, dores de cabeça, diarréia e constipação alternadas, enfraquecimento e formigamento rias mãos e pés, sensações de fraqueza, dificuldades de memória e vertigem. Embora a etiologia da fibromialgia não seja conhecida, estresse, padrões de sono desordenados, produção anormal de químicas relacionadas à dor no sistema nervosos, e/ou baixos níveis de hormônio do crescimento, acredita-se que contribuem para o início da fibromialgia.

A fibromialgia usualmente ocorre em pessoas entre 20 e 60 anos de idade e estima-se que afete 3,4% de mulheres e 0,5% de homens. Estima-se que a incidência de fibromialgia primária juvenil em meninas em idade escolar seja aproximadamente 1,2%.

O tratamento atual de fibromialgia é baseado em sintomas, com o objetivo

de aliviar a dor, restaurar o sono, e melhorar a qualidade geral de vida. Vários tratamentos não farmacológicos incluem exercício, educação, e terapia comportamental e física. Os tratamentos farmacológicos incluem compostos tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina, analgésicos, relaxantes 15 musculares, e inibidores de ACE. Estudos sugerem que os fármacos antiepiléticos para fibromialgia tal como a gabapentina e a pregabalina são eficazes no tratamento de fibromialgia (ver, por exemplo, Nampiaparampil e Schmerling, Am J Manage Care 2004, 10, 794 a 800; Crofford, Curr Rheumatol Rep, 2004, 6, 274 a 280; Zareba, Drugs Today, 2005, 41(8), 509 a 516; e Dooley 20 e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 2004/0180959). A pregabalina é um Iigante α 2-δ que é mostrado como tendo atividade analgésica, ansiolítica, e anticonvulsiva em modelos animais (Crofford e outros, Arthritis & Rheumatism, 2005, 52(4), 1264 a 1273). Doses de 300 a 450 mg/dia de pregabalina foram mostradas como melhorando a qualidade de vida através 25 da diminuição de dor e fadiga (Crofford e outros, Arthritis & Rheumatism, 2005, 52(4), 1264 a 1273).

Os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição pode ser administrados a um paciente para tratar fibromialgia e doenças, distúrbios e condições associadas à fibromialgia. O tratamento de fibromialgia inclui diminuir a dor e a fadiga, e aumentar a qualidade de vida do paciente.

A esclerose iaíeral amiotrófica (ELA), íarnbém conhecida como doença de Lou Gehrig, é uma doença neurológica rapidamente progressiva e usualmente fatal que ataca a células nervosas responsáveis por controlar os músculos voluntários. A doença pertence a um grupo de distúrbios conhecidos como doença do neurônio motor, que é caracterizada pela degeneração gradual 5 e morte dos neurônios motores. Em ELA, ambos os neurônios motores superiores e os neurônios motores inferiores se degeneram ou morrem, parando de enviar mensagens aos músculos. Incapazes de funcionar, os músculos gradualmente enfraquecem, atrofiam e contraem-se espasmodicamente. Eventualmente, a capacidade do cérebro de iniciar e controlar o movimento 10 voluntário é perdida. Quando os músculos no diafragma e parede torácica falham, os pacientes perdem a capacidade de respirar sem suporte com ventilação. A maioria das pessoas com ELA morrem de falha respiratória, usualmente dentro de 3 a 5 anos a partir do início dos sintomas.

Aproximadamente 20.000 pessoas nos Estados Unidos têm ELA, e estima-se que 5.000 pessoas sejam diagnosticadas com a doença a cada ano. A etiologia de ELA não é conhecida.

Acredita-se que o riluzol, o primeiro fármaco aprovado pela FDA para tratar ELA, reduza o dano aos neurônios motores diminuindo a liberação de glutamato (ver, por exemplo, Hurko e Walsh, J Neurol Sci 2000, 180(1-2), 21-21; 20 e Gordon, Curr Neurol Neurosci Rep 2005, 5(1), 48 a 54). Estudos sugerem que a gabapentina é também eficaz em prevenir morte celular neuronal e então pode ser útil no tratamento de ELA (ver, por exemplo, Taylor, Rev Neurol, 1997, 153(Supl. 1), S39-45; e Cory, Ann Pharmacother 1995, 29(11), 1160 a 1161), embora outros estudos tenham mostrado resultados negativos (ver, por 25 exemplo, Miller e outros, Neurology, 2001, 56, 843 a 848).

Os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição podem ser administrados a um paciente para tratar ELA e doenças, distúrbios, e condições associadas com ELA.

A síndrome do intestino irritável (IBS) é um distúrbio da função do intestino (ver, por exemplo, Mertz, N Engl J Med 2003, 349, 2136 a 2146). Os pacientes que sofrem de IBS têm mudanças nos hábitos do intestino tal como constipação ou diarréia, e dor abdominal junío com ouíros sintomas I 46

ί

gastrointestinais tais como azia, saciedade prematura, náusea, inchaço abdominal, dispepsia e/ou urgência. Os sintomas não gastrointestinais incluem fadiga, dores musculares, fibromialgia, dores de cabeça, dores nas costas, distúrbios do sono, disfunção sexual, e sintomas urinários incluindo urgência 5 urinária, hesitação de urgência ou uma sensação de espasmo na bexiga. Estima-se que a IBS afete entre 15% e 20% da população dos Estados Unidos. Acredita-se que os sintomas de IBS sejam produzidos por função anormal dos nervos e músculos no intestino para levar o intestino a se tornar irritado ou excessivamente sensível a estímulo. Outros fatores postulados para contribuir 10 para IBS incluem infecção, modulação imune, e inflamação, bem como fatores genéticos (ver, por exemplo, Gilkin, Clin Ther 2005, 27(11), 1696 a 1709; Quigley, World J Gastroenterol 2006, 12(1), 1 a 5; Mayer e Collins, Gastroenterology 2002, 122(7), 2032 a 2048; e Mayer e outros, Dig Dis 2001, 19(3), 212 a 218).

Com base nos resultados positivos de estudos clínicos (ver, por

exemplo, Lee e outros, Aliment Pharmacol Ther 2005, 22(10), 981 a 988), o uso de gabapentina e outros análogos de GABA para tratar IBS foi proposto (ver, por exemplo, Bryans e outros, WO 00/50027, Bueno e outros, Patente U.S. N0. 6.127.418; Gaeta e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. N0. 20 2003/0119756; e Gaeta e Cintron, Publicação de Pedido de Patente U.S. N0. 2003/0119756). As doses de gabapentina até 600 mg/dia foram mostradas como sendo eficazes no tratamento de IBS (Lee e outros, Aliment Pharmacol Ther 2005, 22, 291 a 988).

Os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição podem ser administrados a um paciente para tratar IBS e doenças, distúrbios e condições associadas com IBS.

A fobia social, também chamada distúrbio de ansiedade social, é uma doença psiquiátrica comum que impõe debilitamento funcional persistente e incapacidade em pessoas que têm a distúrbio. A fobia social é caracterizada por 30 ansiedade extrema em situações sociais e de desempenho que incluem medo de humilhação, vergonha, ou análise por outras pessoas (Diagnostic and Siaiisticai Mariuai of Merital Disurders, DSM-IV-TR, Associação Americana Psiquiátrica, Washington DC, 2000). Em fobia social, todas as situações sociais são pobremente toleradas, enquanto a fobia social específica inclui ansiedade de desempenho ou fobia bem delineada. Por causa do medo persistente, as interações sociais ou situações de desempenho são ou evitadas ou prolongadas 5 com desconforto intenso, interferindo significativamente na rotina normal ou funcionamento da vida.

A fobia social é estimada em afetar 13% a 16% da população com uma idade média de início durante o período crítico entre 11 e 15 anos de idade (ver, por exemplo, Connor e outros, Epilepsia, 1999, 40 (Supl. 6), S60-S65; Li e 10 outros, J Psychiatry Neurosci 2001, 26(3), 190 a 202. A fobia social tende a ser crônica, afetando todas as áreas da vida de uma pessoa, e está associada com co-morbidez significativamente aumentada. Por exemplo, pessoas tendo fobia social são mais prováveis de também experimentar fobia simples, abuso do álcool por agorafobia, depressão maior, ansiedade generalizada, e distúrbio do 15 pânico, e tentar suicídio. Se deixada não tratada, a fobia social se tornará associada com morbidez extensiva e incapacidade, levando a debilitamento para toda vida no desenvolvimento social e funcionamento ocupacional.

Acredita-se que a desregulação da função neurotransmissora no cérebro, incluindo os sistemas neurotransmissores de noradrenalina, serotonina, ácido γ -aminobutírico, e dopamina, execute uma função na fobia social (ver, por exemplo, Millan, Progress in Neurobiology, 2003, 70, 83 a 244; e Li e outros, J Psyehiatry Neurosei 2001, 26(3), 190 a 202). Estudos clínicos mostraram que a gabapentina é eficaz em tratar a fobia social se medido por várias escalas de fobia social (Pande e outros, J Clin Psychiatry 1994, 54 Supl.), 31 a 35; Pande e outros, J Clin Psyehopharmaeol 1999, 19, 341 a 348; e Pande e outros, J Clin Psyehopharmaeol 2000, 20(5), 544 a 546). Outros estudos mostraram a eficácia terapêutica de pregabalina para tratar fobia social (ver, por exemplo, Pande e outros, J Clin Psyehopharmaeol 2004, 24(2), 141 a 149; Selak, Curr Opin Investig Drugs 2001, 2(6), 828 a 834; Lauria-Homer e Pohl, Expert Opin Investig Drugs 2003, 12(4), 663 a 672; Kasper e outros, Eur Neuropsyehopharmaeol

2002, 12 (Suppl), S341-S342; Rickels e outros, 2002, Int J Neurupsychupf tarmacui 2002, 5, 14 a 15, e Srniüi e ouíros, Eur ί

Neuropsychopharmacol 2002, 12, S350). Supõe-se que a gabapentina e a pregabalina mediam suas ações ansiolíticas através da interação com subunidades α 2/δ e α 2/δ 2 de canais de cálcio dependente de voltagem, potencialmente suprimindo a liberação de noradrenalina via uma redução de 5 liberação de glutamato (ver, Millan, Progres in Neurobiology, 2003, 70, pág. 107 a 108 e 165, e referências aqui citadas).

Os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição podem ser administrados a um paciente para tratar fobia social e doenças, distúrbios, e condições associadas com fobia social. As doses de 10 gabapentina de 600 a 3600 mg por dia se mostraram eficazes em aliviar os sintomas de fobia social (Pande e outros, J Clin Psychiatry 1994, 54 (Supi), S31-S35; Pande e outros, J Clin Psyehopharmaeol 1999, 19, 341 a 348; e Pande e outros, J Clin Psyehopharmaeol 2000, 20(5), 544 a 546).

A fobia social pode ser diagnosticada usando, por exemplo, 15 quaisquer dos seguintes testes: Escala de Ansiedade Social de Liebowitz (LSAS), Gravidade CGI de escala de doença, a Escala de Classificação de Hamilton para Ansiedade (HAM-A), a Escala de Classificação de Hamilton para Depressão (HAM-D), a Escala de Avaliação do Funcionamento Ocupacional e Social no eixo V de DSM-IV, Avaliação de Incapacidade da Organização Mundial 20 de Saúde no eixo Il (ICD10), Programação 2 (DAS-2), as Escalas de Incapacidade Sheehan, o Perfil de Incapacidade de Schneier, ou a Qualidade de Vida 100 da Organização Mundial de Saúde (WHOQOL-100).

A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo que afeta aproximadamente 1 % da população aos 55 anos de idade. 25 A manifestação patológica de DP é a perda de neurônios dopaminérgicos na Substância Negra, parte compacta, e na presença de inclusões intracitoplásmicas, chamadas corpos de Lewy, formadas principalmente por α - sinucleína e ubiquitina. Os sintomas principais de DP são tremor, bradiquinesia, hipoquinesia, e distúrbios de equilíbrio e coordenação. A terapia de substituição 30 de dopamina pode aliviar os sintomas de DP, entretanto, à medida que a doença progride, os efeitos colaterais relacionados ao fármaco emergem bem como sintomas incapacitantes que não são responsivos ao tratamento. Embora a causa da DP seja desconhecida,a perda de célula dopaminérgica tem sido associada com vários mecanismos de dano celular incluindo excitotoxicidade, homeostase de cálcio perturbada, inflamação, apoptose, metabolismo de energia de dor, e agregação de proteína. Como os pacientes com DP têm uma 5 expectativa de vida normal, eles precisam tolerar os sintomas debilitantes por muitos anos, impactando gravemente em sua qualidade de vida. Então, uma terapia neurodegenerativa que pode parar ou reduzir a perda contínua de neurônios dopaminérgicos é necessária.

Estudos clínicos sugerem que a gabapentina seja útil em melhorar a rigidez, bradiquinesia, e tremor associados com a DP (ver, por exemplo, Olson e outros, Am J. Med 1997, 102(1), 60 a 66; Faulkner e outros, Ann Pharmacother 2003, 37(2), 282 a 286; Marjama-Lyons e Koller, Drugs Aging 2000, 16(4), 273 a 278; e Van Blercom e outros, Clin Neuropharmacol 2004, 27(3), 124 a 128).

Os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição podem ser administrados a um paciente para tratar doença de Parkinson e doenças, distúrbios, e condições associadas com a doença de Parkinson. As doses de gabapentina até 1800 mg/dia se mostraram ser eficazes em tratar tremores associados com DP (Faulkner e outros, Ann Pharmacother

2003, 37(2), 282 a 286).

O reflexo da tosse, produzido pela ativação de receptores de tosse

localizados no trato respiratório, retira substâncias estranhas e irritativas inaladas do trato respiratório e em conjunto com o sistema mucociliar pode expelir secreção excessiva das vias aéreas produzida sob condições anormais do trato respiratório. A tosse pode ser causada por infecções do trato respiratório 25 superior agudas moderadas, alergias, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, câncer no pulmão, doença do refluxo gastroesofageal, gotejamento pós- nasal, e distúrbios do coração e ouvido. Entretanto, a tosse não produtiva crônica não tendo causa identificável é responsável por um percentual significativo de pacientes apresentando tosse. A tosse crônica está associada 30 com a exacerbação de sintomas asmáticos, fraturas nas costelas, dispnéia, músculos abdominais rompidos, pneumotórax, síncope, bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro grau, e perda de consciência. A tosse persistente e I 50

ί

inconírolável pode levar à morbidez e prejudica gravemente a qualidade de vida desses pacientes.

A gabapentina em doses de 100 mg/dia a 900 mg/dia mostrou-se ser eficaz em tratar tosse crônica e limpeza da garganta como uma manifestação de 5 neuropatia sensorial envolvendo o nervo Iaringeo recorrente ou superior (Lee e Woo, Ann Oto Rhinol Laryngol 2005, 114(4), 253 a 257), e em um estudo de um ano no qual 200 mg/dia a 16000 mg/dia foi administrado a pacientes com tosse crônica idiopática (Mintz e Lee, Am J Med 2006, 119, e13-e15). Foi proposto que os receptores e caminhos sensoriais regulando a tosse são regulados 10 anormalmente na tosse crônica (Mazzone, Cough 2005, 1(2); e Bastian e outros, Otol - Head Neck Surgery 2006, 135, 17 a 21). Sugere-se também que os análogos de GABA possam ser usados para tratar doenças pulmonares tal como doença pulmonar obstrutiva crônica e tosse como agentes de modulação de substância P (Magistro, Publicação Internacional N°. WO 00/67742). Assim, os 15 profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição podem ser administrados a um paciente para tratar tosse e doenças, distúrbios, e condições associadas com a tosse, e podem ser particularmente úteis no tratamento de tosse no qual há uma potologia tipo alodinia nos nervos laríngeos e bronquiais.

A asma é uma obstrução reversível das vias aéreas na qual as vias aéreas se contraem ocasionalmente e se tornam inflamadas, e é revestida com quantidade excessivas de muco. Os sintomas da asma incluem dispnéia, assobio, aperto no peito, e tosse. Os episódios de asma podem ser induzidos por alérgenos aerotransportados, alergias à comida, medicações, irritativos inalados, exercício físico, infecção respiratória, estresse psicológico, mudanças hormonais, clima frio, ou outros fatores. Uma das características da asma é a propensão das vias aéreas de responderem a estímulos que são, de outra forma, inócuos a sujeitos saldáveis, e as similaridades nos mecanismos contribuindo para hiperalgesia e alodinia em síndromes de dor clínica e a hiperresponsividade brônquica na asma foi reconhecida (Spina, Pulm Pharmacol Ther 2003, 16(1), 31 a 44). Os análogos de GABA tais como gabapentina e pregabalina são conhecidos como sendo eficazes no tratamento de dor neuropática e enião pode-se esperar que sejam eficazes ern tratar asma associada com hiperalgesia e alodinia. Então, os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição podem ser administrados a um paciente para tratar asma e doenças, distúrbios e condições associadas com asma.

5 A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), também conhecida

como doença das vias aéreas obstrutiva crônica, é um grupo de doenças caracterizadas pela limitação patológica do fluxo de ar nas vias aéreas que não é completamente reversível, e inclui condições tais como bronquite crônica, enfisema, bem como outros distúrbios no pulmão, tal como asbestose, 10 pneumoconiose, e neoplasmos pulmonares (ver, por exemplo, Barnes, Pharmacological Reviews, 2004, 56(4), 515 a 548). A limitação do fluxo de ar é usualmente progressiva e associada com uma resposta inflamatória anormal dos pulmões a partículas nocivas e gases. A DPOC é caracterizada por uma deficiência de respiração que dura meses ou anos, possivelmente acompanhada 15 por assobio, e uma tosse persistente com produção de saliva. A DPOC é mais frequentemente causada por fumo de tabaco, embora possa ser causada por outros irritativos aerotransportados tal como poeira de brasa, asbestos, poluição urbana, ou solventes. A DPOC abrange bronquiolite obstrutiva crônica com fibrose e obstrução das vias aéreas pequenas, e enfisema com aumento dos 20 espaços aéreos e destruição do parênquima do pulmão, perda de elasticidade do pulmão, e fechamento das vias aéreas pequenas.

Propôs-se que os análogos de GABA tal como gabapentina e pregabalina podem ser úteis no tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica (Bertrand, Publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 2004/0143014; e 25 Magistro, WO 00/67742. Então, os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição podem ser administrados a um paciente para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças, distúrbios e condições associadas com a doença pulmonar obstrutiva crônica. Outras doenças, distúrbios ou condições pulmonares para as quais os profármacos de análogo de 30 GABA fornecidos pela presente descrição podem ser úteis no tratamento incluem broncoconstrição aguda, grande obstrução das vias aéreas, bronquite crônica, pequena obstrução das vias aéreas, e enfisema; pneumoconiose tal I 52

como aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, bissinose, e pneumoconiose a talco; bronquite tal como bronquite aguda, bronquite Iaringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite cropus, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite 5 produtiva, bronquite estreptocócica ou por estafilococo, e bronquite vesicular; e bronquiectasia tal como bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca, e bronquiectasia folícular.

Composições Farmacêuticas As composições farmacêuticas fornecidas pela presente descrição

compreendem ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e/ou Fórmula (IV) e ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma composição farmacêutica pode compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e/ou Fórmula (IV) 15 e ao menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica pode compreender mais de um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e/ou Fórmula (IV). Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem diluentes, adjuvantes, excipientes e veículos.

As composições farmacêuticas podem ser produzidas usando

procedimentos e métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, as composições farmacêuticas podem ser fabricadas por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágeas, transformação em pó, emulsificação, encapsulamento, captura, ou liofilização. As composições 25 farmacêuticas podem ser formuladas usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis, diluentes, excipientes, ou auxiliares, que facilitam o processamento de compostos descritos aqui em preparações, que podem ser usadas farmaceuticamente. A formulação apropriada pode depender, em parte, da via de administração.

As composições farmacêuticas fornecidas pela presente descrição

podem fornecer níveis terapêuticos ou profiláticos de um análogo de GABA mediariie administração a um pacienie. O pró-grupo ou pró-grupos de um profármaco de análogo de GABA podem ser clivadas in vivo ou quimicamente e/ou enzimaticamente para liberar o análogo de GABA correspondente. Uma ou mais enzimas presentes no lúmen intestinal, tecido intestinal, sangue, fígado, cérebro, ou qualquer tecido adequado de um mamífero podem clivar 5 enzimaticamente o pró-grupo ou pró-grupos dos profármacos administrados. Por exemplo, o pró-grupo ou pró-grupos podem ser clivadas após absorção a partir do trato gastrointestinal (por exemplo, em tecido intestinal, sangue, fígado, ou outro tecido adequado de um mamífero). Em certas modalidades, um análogo de GABA permanece conjugado à pró-grupo ou pró-grupos durante o trânsito 10 através da barreira mucosal intestinal para fornecer proteção a partir do metabolismo pré-sistêmico. Em certas modalidades, um profármaco de análogo de GABA é essencialmente não metabolizado para liberar o análogo de GABA correspondente dentro de enterócitos, mas é metabolizado no fármaco de origem dentro da circulação sistêmica. A clivagem do pró-grupo ou pró-grupos 15 de um profármaco de análogo de GABA após a absorção pelo trato gastrointestinal pode permitir que o profármaco seja absorvido na circulação sistêmica ou por transporte ativo, difusão passiva, ou por uma combinação de ambos os processos ativos e passivos.

Os profármacos de análogo de GABA podem permanecer intactos 20 até após a passagem do profármaco através de uma barreira biológica, tal como a barreira sangue-cérebro. Em certas modalidades, os profármacos fornecidos pela presente descrição podem ser parcialmente clivados, por exemplo, uma ou mais, mas não todas, das pró-grupos podem ser clivadas antes da passagem através de uma barreira biológica ou antes de serem capturados por uma célula, 25 tecido ou órgão.

Os profármacos de análogo de GABA podem permanecer intactos na circulação sistêmica e serem absorvidos por células de um órgão, ou passivamente ou por mecanismos de transporte ativo. Em certas modalidades, um profármaco de análogo de GABA será lipofílico e pode passivamente 30 translocar através de membranas celulares. Seguindo a absorção celular, o profármaco de análogo de GABA pode ser clivado quimicamente e/ou enzimaticamente para iiberar urn análogo de GABA correspondente rio I 54

I

citoplasma celular, resultando em um aumento na concentração intracelular do análogo de GABA.

Em certas modalidades, uma composição farmacêutica pode compreender ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), 5 ou Fórmula (IV) em uma quantidade eficaz para o tratamento de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, em um paciente.

Em certas modalidades, uma composição farmacêutica pode incluir 10 um adjuvante que facilita a absorção de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) através do epitélio gastrointestinal. Tais intensificadores podem, por exemplo, abrir as junções íntimas no trato gastrointestinal ou modificar o efeito de componentes celulares, tal como p- glicoproteína e seus similares. Os intensificadores adequados podem incluir sais 15 de metal alcalino de ácido salicílico, tal como salicilato de sódio, ácido caprílico ou cáprico, tal como caprilato de sódio ou caprato de sódio, e seus similares. Os intensificadores podem incluir, por exemplo, sais biliares, tal como desoxicolato de sódio. Vários moduladores de p-glicoproteína são descritos em Fukazawa e outros, Patente U.S. N°. 5.112.817 e Pfister e outros, Patente U.S. N°. 20 5.643.909. Vários compostos de intensificação de absorção e materiais são descritos em Burnside e outros, Patente U.S. N°. 5.824.638, e Meezam e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 2006/0046962. Outros adjuvantes que melhoram a permeabilidade de membranas celulares incluem resorcinol, tensoativos, polietileno glicol, e ácidos biliares.

Em certas modalidades, uma composição farmacêutica pode incluir

um adjuvante que reduz a degradação enzimática de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV). O microencapsulamento usando microesferas proteinóides, lipossomos, polissacarídeos podem ser eficazes em reduzir a degradação enzimática de compostos administrados.

Uma composição farmacêutica pode também incluir um ou mais

veículos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo excipientes, adjuvantes, carreadores, diluentes, liganíes, lubrificantes, uesintegrantes, corantes, estabilizantes, tensoativos, cargas, tampões, espessantes, emulsificantes, agentes umectantes, e seus similares. Os veículos podem ser selecionados para alterar a porosidade e permeabilidade de uma composição farmacêutica, alterar as propriedades de hidratação e desintegração, controlar a hidratação, melhorar 5 a fabricação, etc.

Em certas modalidades, uma composição farmacêutica pode ser formulada para administração oral. As composições farmacêuticas formuladas para administração oral podem fornecer absorção de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) por todo o trato 10 gastrointestinal, ou em uma região ou regiões particulares do trato gastrointestinal. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica pode ser formulada para melhorar a absorção de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) a partir do trato gastrointestinal inferior, e em certas modalidades, a partir do intestino grosso, incluindo o cólon. 15 Tais composições podem ser preparadas de uma maneira conhecida na técnica farmacêutica e podem adicionalmente compreender, em adição a ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, intensificadores de permeabilidade, e/ou um segundo agente terapêutico.

Em certas modalidades, uma composição farmacêutica pode

adicionalmente compreender substâncias para intensificar, modular, e/ou controlar a liberação, biodisponibilidade, eficácia terapêutica, potência terapêutica, estabilidade e seus similares. Por exemplo, para intensificar a eficácia terapêutica de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), 25 Fórmula (III), ou Fórmula (IV), pode ser administrado com um ou mais agentes ativos para aumentar a absorção ou difusão de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) a partir do trato gastrointestinal, ou para inibir a degradação do fármaco na circulação sistêmica. Em certas modalidades, ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), 30 Fórmula (III), ou Fórmula (IV) pode ser coadministrado com agentes ativos tendo efeitos farmacológicos que intensificam a eficácia terapêutica de ao menos um composto de Fórmuia (I), Fórrnuia (li), Fórmula (Mi), ou Fórmula (IV). As composições farmacêuticas podem tomar a forma de soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, pílulas, péletes, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação sustentada, supositórios, emulsões, aerossóis, aspersões, névoas, suspensões, ou quaisquer outras formas adequadas para uso.

As composições farmacêuticas compreendendo ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) podem ser formuladas para administração oral. As composições farmacêuticas para liberação oral podem estar na forma de comprimidos, comprimidos, suspensões aquosas e oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes, ou elixires, por exemplo. As composições oralmente administradas podem conter um ou mais agentes opcionais, por exemplo, agentes adoçantes tal como frutose, aspartame e/ou sacarina, agentes flavorizantes tal como hortelã, óleo de menta, cereja, ou outros sabores adequados, agentes corantes e agentes conservantes, para fornecer uma preparação farmaceuticamente palatável. Além disso, quando na forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal, fornecendo desse modo uma ação sustentada por um período estendido de tempo. As composições orais podem incluir veículos padrão tal como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose, carbonato de magnésio, etc. Tais veículos podem ser de grau farmacêutico.

Para preparações líquidas orais tais como, por exemplo, suspensões, elixires, e soluções, carreadores adequados, excipientes ou diluentes incluem água, solução salina, alquileno glicóis (por exemplo, propileno glicol), óleos de polialquileno glicóis (por exemplo, polietileno glicol), álcoois, tampões levemente ácidos entre pH 4 e pH 6 (por exemplo, acetato, citrato, ascorbato entre aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM), etc. Adicionalmente, agentes flavorizantes, conservantes, agentes corantes, sais biliares, acil carnitinas, e seus similares podem ser adicionados.

Quando o composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) é ácido, ele pode ser incluído em qualquer das formulações fornecidas pela presente descrição como o ácido iivre, urri sai farmaceuticamente aceitável, um solvato, ou um hidrato. Os sais farmaceuticamente aceitáveis que retêm substancialmente a atividade do ácido livre, podem ser preparados por reação com bases, e tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos e outros solventes práticos do que a forma de ácido livre correspondente. Em algumas modalidades, os sais de sódio de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) podem ser usados em uma formulação.

As composições farmacêuticas fornecidas pela presente descrição podem ser formuladas para administração parenteral incluindo administração por injeção, por exemplo, em uma veia (intravenosamente), uma artéria (intra- arterialmente), um músculo (intramuscularmente), sob a pele (subcutaneamente ou em uma formulação de depósito), ao pericárdio, às artérias coronárias, ou usadas como uma solução para liberação em um tecido ou órgão, por exemplo, uso em uma máquina de passagem cardiopulmonar ou para banhar tecidos ou órgãos de transplante. As composições injetáveis podem ser composições farmacêuticas para qualquer via de administração injetável, incluindo, mas não- Iimitada a, intravenosa, intra-arterial, intracoronária, pericardial, perivascular, intramuscular, subcutânea, intradérmica, intraperitoneal, e íntra-articular. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica injetável pode ser uma composição farmaceuticamente aceitável para administração diretamente no coração, pericárdio, ou artérias coronárias.

As composições farmacêuticas fornecidas pela presente descrição adequadas para administração parenteral podem compreender um ou mais compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) em combinação com um ou mais veículos não aquosos, miscíveis em água, aquosos isotônicos estéreis farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas para uso parenteral podem incluir substâncias que aumentam e mantêm a solubilidade do fármaco tal como agentes complexantes e agentes agindo na superfície, compostos que tornam a solução isotônica ou pH quase fisiológico tal como cloreto de sódio, dextrose, e glicerina, substâncias que intensificam a estabilidade química de uma solução tal como antioxidantes, gases inertes, ageriíes queiarvtes, e tampões, subsiâncias que intensificam a estabilidade química e física, substâncias que minimizam a autoagregação ou agregação induzida na interface, substâncias que minimizam a interação da proteína com interfaces, conservantes incluindo agentes antimicrobianos, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, e combinações de quaisquer dos anteriores. As composições farmacêuticas para administração parenteral podem ser formuladas como soluções, suspensões, emulsões, lipossomos, microesferas, nanossístemas, e pó para ser reconstituído como soluções.

Para liberação prolongada, uma composição farmacêutica pode ser fornecida como uma preparação de depósito, para administração por implantação, por exemplo, injeção subcutânea, intradérmica, ou intramuscular. Assim, em certas modalidades, uma composição farmacêutica pode ser formulada com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados, por exemplo, como uma emulsão em um óleo farmaceuticamente aceitável, resinas de troca de íons, ou como um derivado moderadamente solúvel, por exemplo, como uma forma de sal moderadamente solúvel de um composto de Fórmula (I), Fórmula

(II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV).

As composições farmacêuticas fornecida pela presente descrição podem ser formuladas tal como para fornecer liberação imediata, sustentada, ou retardada de um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) após a administração a um paciente empregando procedimentos conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Allen e outros, "Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems," 8a edição, Lippincott, Williams & Wilkíns, Agosto 2004). Em certas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula

(III), ou Fórmula (IV) pode ser formulada para formulação de liberação sustentada.

Ademais, as composições farmacêuticas fornecida pela presente descrição e como descrito aqui podem ser formuladas tal como para conter qualquer combinação de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV). Formas de Dosagem

As composições farmacêuticas fornecidas pela presente descrição podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária. Uma forma de dosagem unitária refere-se a uma unidade fisicamente discreta adequada como uma dose unitária para pacientes que passam por tratamento, com cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) calculada para produzir o efeito terapêutico pretendido. Uma forma de dosagem unitária pode ser para uma única dose diária, 1 a 2 vezes por dia, ou uma de múltiplas doses diárias, por exemplo, 2 a 4 vezes por dia. Quando múltiplas doses diárias são usadas, uma dosagem unitária pode ser a mesma ou diferente para cada dose. Uma ou mais formas de dosagem podem compreender uma dose, que pode ser administrada a um paciente em um único ponto no tempo ou durante um intervalo de tempo.

As composições farmacêuticas fornecidas pela presente descrição podem ser usadas em formas de dosagem que fornecem liberação imediata e/ou liberação controlada de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV). 0 tipo apropriado de forma de dosagem pode depender do tipo ou gravidade de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica sendo tratada, e no método de administração. Em certas modalidades, as formas de dosagem podem ser adaptadas para serem administradas a um paciente não mais do que duas vezes ao dia, e em certas modalidades, somente uma vez por dia. A dosagem pode ser fornecida sozinha ou em combinação com outros fármacos e pode continuar contanto que exigido para tratamento eficaz da doença, distúrbio ou condição.

As composições farmacêuticas compreendendo ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) podem ser formuladas para liberação imediata para administração parenteral, administração oral, ou por qualquer outra via apropriada de administração.

Os sistemas de liberação de fármaco controlados podem ser projetados para liberar um fármaco de tal forma que o nível de fármaco seja mantido dentro de urna faixa de concentração ue sangue íerapeuiicamente eficaz e níveis de sangue eficazes e seguros são mantidos por um período contanto que o sistema continue a liberar o fármaco em uma taxa particular. A liberação controlada de fármaco pode produzir níveis de sangue substancialmente constantes de um fármaco se comparado às flutuações observadas com formas de dosagem de liberação imediata administradas pela mesma via de administração. Para alguns fármacos, mantendo uma concentração de sangue e tecido constante por todo o curso de terapia é o modo mais desejável de tratamento. A liberação imediata desses fármacos pode levar os níveis de sangue a terem picos acima do nível exigido para produzir a resposta desejada, o que desperdiça o fármaco e pode causar ou exacerbar efeitos colaterais tóxicos. A liberação controlada de fármaco pode resultar em terapia ótima, e não somente pode reduzir a freqüência da dosagem, mas também pode reduzir a gravidade dos efeitos colaterais. Exemplos de formas de dosagem de liberação controlada incluem sistemas de dissolução controlada, sistemas de difusão controlada, resinas de troca de íons, sistemas osmoticamente controlados, sistemas de matriz desgastável, formulações independentes de pH, sistemas de retenção gástrica, e seus similares.

Em certas modalidades, as formas de dosagem oral fornecidas pela presente descrição podem ser formas de dosagem de liberação controlada. As tecnologias de liberação controlada podem melhorar a absorção de um fármaco em uma região ou regiões particulares do trato gastrointestinal. A forma de dosagem oral apropriada para uma composição farmacêutica fornecida pela presente descrição pode depender, ao menos em parte, das propriedades de absorção gastrointestinal do composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), a estabilidade do composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) no trato gastrointestinal, a farmacocinética do composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), e o perfil terapêutico pretendido do análogo de GABA correspondente. Uma forma de dosagem de liberação controlada apropriada pode ser selecionada para um composto particular de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV). Por exemplo, as formas de dosagem oral de retenção gástrica podem ser apropriadas para composios absorvidos primariamente a paríir do trato gastrointestinal superior, e formas de dosagem oral de liberação sustentada podem ser apropriadas para compostos absorvidos primariamente a partir do trato gastrointestinal inferior.

As composições farmacêuticas fornecidas pela presente descrição

podem ser praticadas com um número de diferentes formas de dosagem, que

podem ser adaptadas para fornecer liberação sustentada de ao menos um

composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) mediante

administração oral. As formas de dosagem oral de liberação sustentada incluem

qualquer forma de dosagem oral que mantém as concentrações terapêuticas de

um fármaco em um fluido biológico tal como o plasma, sangue, fluido

cerebroespinhal, ou em um tecido ou órgão por um período de tempo

prolongado. As formas de dosagem oral de liberação sustentada podem ser

usadas para liberar fármacos por um período de tempo prolongado e são úteis

quando deseja-se que um fármaco ou forma de fármaco seja liberado ao trato

gastrointestinal inferior. As formas de dosagem oral de liberação sustentada

incluem sistemas controlados por difusão tal como dispositivos de reservatório e

dispositivos matriz, sistemas de dissolução controlada, sistemas osmóticos, e

sistemas controlados por erosão. As formas de dosagem oral de liberação

sustentada e métodos para preparar as mesmas são bem conhecidos na técnica.

Em sistemas de controlados por difusão, um polímero insolúvel em água controla o fluxo de fluido e a saída subsequente de fármaco dissolvido a partir da forma de dosagem. Em dispositivos de reservatório, um núcleo compreendendo um fármaco é revestido com o polímero, e em sistemas de matriz, o fármaco é disperso por toda a matriz. Os polímeros de celulose, tal como etil celulose ou acetato de celulose, podem ser usados em dispositivos de reservatório. Exemplos de materiais úteis em sistemas de matriz incluem metacrilatos, acrilatos, polietileno, copolímeros de ácido acrílico, cloreto de polivinila, polivinil alcoóis de alto peso molecular, derivados de celulose, e compostos graxos tal como ácidos graxos, glicerídeos e cera de carnaúba.

Em sistemas de dissolução controlada, a taxa de dissolução do iarrnaco é controlada por polímeros lentamente solúveis ou por microencapsulamento. Uma vez que o revestimento é dissolvido, o fármaco se torna disponível para dissolução. Variando-se a espessura e/ou a composição do revestimento ou revestimentos, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Em alguns sistemas de dissolução controlada, uma fração da dose total pode compreender um componente de liberação imediata. Os sistemas de dissolução controlada incluem sistemas de dissolução encapsulados/reservatório e sistemas de dissolução de matriz. Os sistemas de dissolução encapsulados podem ser preparados revestindo-se partículas ou grânulos de fármaco com polímeros lentamente solúveis de diferentes espessuras ou por microencapsulamento. Exemplos de materiais de revestimento úteis em sistemas de dissolução controlada incluem gelatina, cera de carnaúba, goma laca, acetato ftalato celulose e acetato hidrato celulose. Os dispositivos de dissolução de matriz podem ser preparados, por exemplo, comprimindo-se um fármaco com um carreador de polímero lentamente solúvel em uma forma de comprimido.

A taxa de liberação do fármaco a partir de sistemas de bomba osmótica é determinada pelo fluxo de entrada de fluido através de uma membrana semipermeável em um reservatório, que contém um agente osmótico. O fármaco é ou misturado com o agente ou está localizado em um reservatório. A forma de dosagem contém um ou mais pequenos orifícios a partir dos quais o fármaco dissolvido é bombeado em uma taxa determinada pela taxa de entrada de água devido à pressão osmótica. À medida que a pressão osmótica dentro da forma de dosagem aumenta, o fármaco é liberado através do orifício(s). A taxa de liberação é constante e pode ser controlada dentro de limites íntimos produzindo concentrações de sangue e/ou plasma relativamente constantes do fármaco. Os sistemas de bomba osmótica podem fornecer uma liberação constante de fármaco independente do ambiente do trato gastrointestinal. A taxa de liberação de fármaco pode ser modificada alterando- se o agente osmótico e/ou o tamanho de um ou mais orifícios.

A liberação do fármaco a partir dos sistemas de erosão controlada é determinada pela taxa de erosão de uma matriz carreadora. O fármaco é disperso por iodo o polímero e a íaxa de liberação de fármaco depende da taxa de erosão do polímero. O polímero contendo fármaco pode degradar a partir do volume e/ou da superfície da forma de dosagem.

As formas de dosagem oral de liberação sustentada podem estar em qualquer forma apropriada para administração oral, tal como, por exemplo, na forma de comprimidos, pílulas, ou grânulos. Os grânulos podem ser preenchidos em cápsulas, comprimidos em comprimidos, ou incluídos em uma suspensão líquida. As formas de dosagem oral de liberação sustentada podem adicionalmente incluir um revestimento externo para fornecer, por exemplo, proteção ácida, facilidade de engolir, sabor, identificação, e seus similares. O Em certas modalidades, as formas de dosagem oral de liberação

sustentada podem compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as formas de dosagem oral de liberação sustentada podem compreender menos de uma > quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), e um veículo farmaceuticamente eficaz. Múltiplas formas de dosagem de liberação sustentada, cada forma de dosagem compreendendo menos de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula ' (|V)> Podem ser administradas em uma única hora ou ao longo de um período de tempo para fornecer uma dose terapeuticamente eficaz ou regime para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica.

As formas de dosagem oral de liberação sustentada fornecidas pela presente descrição podem liberar ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) a partir da forma de dosagem para facilitar a capacidade do composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) ser absorvido a partir de uma região apropriada do trato gastrointestinal, por exemplo, no cólon. Em certas modalidades, as formas de dosagem oral de liberação sustentada liberam ao menos um composto de ForrTiuia (i), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórrnuia (IV) a partir da forma de 10

dosagem ao longo de um período de ao menos aproximadamente 4 hora, ao menos aproximadamente 8 horas, ao menos aproximadamente 12 horas, ao menos aproximadamente 16 horas, ao menos aproximadamente 20 horas, e em certas modalidades, ao menos aproximadamente 24 horas. Em certas modalidades, as formas de dosagem oral de liberação controlada liberam ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) a partir da forma de dosagem em um padrão de liberação de aproximadamente 0% em peso a aproximadamente 20% em peso em aproximadamente 0 a aproximadamente 4 horas, aproximadamente 20% em peso a aproximadamente 50% em peso em aproximadamente 0 a aproximadamente 8 horas, aproximadamente 55% em peso a aproximadamente 85% em peso em aproximadamente 0 a aproximadamente 14 horas, e aproximadamente 80% em peso a aproximadamente 100% em peso em aproximadamente 0 a aproximadamente 24 horas. Em certas modalidades, as formas de dosagem oral de liberação sustentada liberam ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) a partir da forma de dosagem em um padrão de liberação de aproximadamente 0% em peso a aproximadamente 20% em peso em aproximadamente 0 a aproximadamente 4 horas, aproximadamente 20% em peso a aproximadamente 50% em peso em aproximadamente 0 a aproximadamente 8 horas, aproximadamente 55% em peso a aproximadamente 85% em peso em aproximadamente 0 a aproximadamente 14 horas, e aproximadamente 80% em peso a aproximadamente 100% em peso em aproximadamente 0 a aproximadamente 20 horas. Em certas modalidades, as formas de dosagem oral de liberação sustentada liberam ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) a partir da forma de dosagem em um padrão de liberação de aproximadamente 0% em peso a aproximadamente 20% em peso em aproximadamente 0 a aproximadamente 2 horas, aproximadamente 20% em peso a aproximadamente 50% em peso em aproximadamente 0 a aproximadamente 4 horas, aproximadamente 55% em peso a aproximadamente 85% em peso em aproximadamente 0 a aproximadamente 7 horas, e aproximadamente 80% em peso a aproximadamente 100% em peso em aproximadamente 0 a 15

aproximadamente 8 horas.

As formas de dosagem oral de liberação sustentada compreendendo ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) podem fornecer uma concentração do análogo de GABA correspondente no plasma, sangue, ou tecido de um paciente ao longo do tempo, seguindo a administração oral ao paciente. O perfil de concentração de um análogo de GABA pode exibir um AUC que é proporcional à dose do composto correspondente de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV).

Sem considerar a forma específica de forma de dosagem oral de liberação controlada usada, um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) pode ser liberado a partir de uma forma de dosagem oralmente administrada ao longo de um período de tempo suficiente para fornecer concentrações terapêuticas prolongadas do composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) no plasma e/ou sangue de um paciente que é eficaz para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica. Seguindo a administração oral, uma forma de dosagem oral compreendendo ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II)1 Fórmula (III), ou Fórmula (IV) pode fornecer uma concentração terapeuticamente eficaz do análogo de GABA correspondente no plasma e/ou sangue de um paciente por um período de tempo contínuo de ao menos aproximadamente 4 horas, de ao menos aproximadamente 8 horas, de ao menos aproximadamente 12 horas, de ao menos aproximadamente 16 horas, e em certas modalidades, de ao menos aproximadamente 20 horas seguindo a administração oral da forma de dosagem ao paciente. Os períodos de tempo contínuos durante os quais uma concentração terapeuticamente eficaz de um análogo de GABA é mantida podem ser os mesmos ou diferentes. O período de tempo contínuo durante o qual uma concentração de plasma terapeuticamente eficaz de um análogo de GABA é mantida pode iniciar imediatamente após a administração oral ou após um intervalo de tempo.

Em certas modalidades, as formas de dosagem podem liberar de aproximadamente 0% a aproximadamente 30% do prorármaco de aproximadamente 0 hora a aproximadamente 2 horas, e aproximadamente 20% a aproximadamente 50% do profármaco de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas, e aproximadamente 50% a aproximadamente 85% do profármaco de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 20 horas, e mais do que aproximadamente 75% do profármaco de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 18 horas. Em certas modalidades, as formas de dosagem oral de liberação sustentada podem fornecer um perfil de concentração de um análogo de GABA no sangue e/ou plasma de um paciente ao longo do tempo, que tem uma área sob a curva (AUC) que é proporcional à dose do profármaco de análogo de GABA administrado, e uma concentração máxima Cmax. Em certas modalidades, a Cmax pode ser menor do que aproximadamente 75%, e em certas modalidades, pode ser menor do que aproximadamente 60%, da Cmax obtida a partir da administração de uma dose equivalente do composto a partir de uma forma de dosagem oral de liberação imediata e a AUV é substancialmente a mensa da AUC obtida a partir da administração de uma dose equivalente do profármaco a partir de uma forma de dosagem oral de liberação imediata.

Em certas modalidades, as formas de dosagem podem ser administradas duas vezes ao dia, e em certas modalidades, uma vez ao dia, para fornecer uma concentração terapeuticamente eficaz de um análogo de

GABA, por exemplo, gabapentina ou pregabalina, na circulação sistêmica de um paciente.

Exemplos de formas de dosagem oral de liberação sustentada de análogos de GABA são descritas em Cundy e outros, Patente U.S. N°. 6.833.140, Publicação de Pedido de Patente U.S. Nos 2004/0198820 e 2006/0141034, cada um dos quais é incorporado aqui a título de referência em sua totalidade.

Métodos de Administração e Doses

Os métodos para o tratamento de uma doença escolhida a partir de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica compreendem administrar ao menos um profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórrnuia (ii), Fórmula (IiI)1 ou Fórmula (IV), ou uma composição farmacêutica de quaisquer dos anteriores, a um paciente em necessidade de tal tratamento.

Um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, ou uma composição farmacêutica desse pode ser administrada por qualquer via apropriada. Exemplos de vias adequadas de administração incluem, mas não estão limitadas a, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, inalação ou tópica. A administração pode ser sistêmica ou local. A administração pode ser injeção em bolus, infusão contínua, ou por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos, por exemplo, mucosa oral, mucosa reta e intestinal, etc. A administração pode ser sistêmica ou local. Em certas modalidades, ao menos um profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), ou composição farmacêutica de quaisquer dos anteriores pode ser administrada oralmente.

Em certas modalidades, ao menos um profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), ou composições farmacêuticas de qualquer dos anteriores podem ser liberadas a um paciente via formas de dosagem de liberação sustentada, por exemplo, formas de dosagem de liberação sustentada via oral. Quando usadas para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais profármacos de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) pode ser administrada ou aplicada exclusivamente ou em combinação com outros agentes. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais profármacos de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) pode também liberar um profármaco de análogo de GABA fornecido pela presente descrição em combinação com outro agente farmaceuticamente ativo, incluindo outro composto fornecido pela presente descrição. For exemplo, no tratamento de um paciente que sofre de enxaqueca, 4

fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, uma forma de dosagem compreendendo um profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) pode ser administrada em conjunto com um agente terapêutico conhecido ou que se acredita ser capaz de tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, respectivamente, ao menos um sintoma de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, ou ao menos uma condição associada com enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, respectivamente. A quantidade de profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I),

Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) que será eficaz no tratamento de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica em um paciente dependerá, em parte, da natureza da condição e pode ser determinada por técnicas clínicas padrão conhecidas na área. Em adição, ensaios in vitro ou in vivo podem ser empregados para auxiliar a identificar faixas de dosagem ótimas. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de profármaco de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) a ser administrada pode também depender, entre outros fatores, do sujeito que está sendo tratado, do peso do sujeito, da gravidade e/ou sintomas da enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, da maneira de administração e do julgamento do médico que prescreve.

Para administração sistêmica, uma dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios in vitro. Por exemplo, uma dose pode ser formulada em modelos animais para alcançar uma faixa de concentração de composição circulante benéfica. As doses iniciais podem também ser estimadas a partir de dados in vivo, por exemplo, modelos animais, usando técnicas que são conhecidas na área. Tal informação pode ser usada para determinar mais precisamente as doses úteis em humanos. Um versado na técnica pode otimizar a administração a humanos com base em dados de animais.

Em algumas modalidades, as formas de dosagem de liberação oral são adaptadas para serem administradas a um paciente de 1 a 3 vezes ao dia. Em algumas modalidades, as forma de dosagem oral de liberação sustentada são adaptadas para serem administradas a um paciente 1 a 2 vezes ao dia. A dosagem pode ser fornecida sozinha ou em combinação com outros fármacos e pode continuar contanto que exigido para tratamento eficaz de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica.

As faixas de dosagem adequadas para administração oral podem

depender da potência do fármaco de análogo de GABA particular (uma vez clivado a partir do pró-grupo ou pró-grupos), mas podem ser de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg do fármaco por quilograma de peso corporal por dia, por exemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I) pode ser administrado a um paciente em uma quantidade de aproximadamente 10 mg-equivalentes a aproximadamente 3600 mg-equivalentes de gabapentina por dia, em certas modalidades, de aproximadamente 200 mg-equivalentes a aproximadamente 2400 mg- equivalentes de gabapentina por dia, e em certas modalidades, de aproximadamente 400 mg-equivalentes a aproximadamente 1600 mg- equivalentes de gabapentina por dia, para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (II) pode ser

administrado a um paciente em uma quantidade de aproximadamente 10 mg- equivaleriíes a aproximadamente 1200 mg-equivalentes de pregabaiina por dia, em certas modalidades, de aproximadamente 50 mg-equivalentes a

aproximadamente 800 mg-equivalentes de pregabalina por dia, e em certas

modalidades, de aproximadamente 100 mg-equivalentes a aproximadamente

600 mg-equivalentes de pregabalina por dia para tratar enxaqueca, fibromialgia,

esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença

de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica. As faixas de

dosagem podem ser determinadas por métodos conhecidos pelos versados na técnica.

Em certas modalidades, um composto de Fórmula (III) pode ser

administrado a um paciente em uma quantidade de aproximadamente 10 mg-

equivalentes a aproximadamente 3600 mg-equivalentes de gabapentina por dia,

em certas modalidades, de aproximadamente 200 mg-equivalentes a

aproximadamente 2400 mg-equivalentes de gabapentina por dia, e em certas

modalidades, de aproximadamente 400 mg-equivalentes a aproximadamente

1600 mg-equivalentes de gabapentina por dia, para tratar enxaqueca,

fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia

social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica.

Em certas modalidades, um composto de Fórmula (IV) pode ser administrado a um paciente em uma quantidade de aproximadamente 10 mg- equivalentes a aproximadamente 1200 mg-equivalentes de pregabalina por dia, em certas modalidades, de aproximadamente 50 mg-equivalentes a aproximadamente 800 mg-equivalentes de pregabalina por dia, e em certas modalidades, de aproximadamente 100 mg-equivalentes a aproximadamente 600 mg-equivalentes de pregabalina por dia para tratar enxaqueca. Outros análogos de GABA podem ser mais potentes do que a gabapentina ou pregabalina e doses menores podem ser apropriadas para ambos o fármaco clivado e qualquer profármaco (medido em uma base molar equivalente). As faixas de dosagem podem ser determinadas por métodos conhecidos pelos versados na técnica.

Uma dose pode ser administrada em uma forma de dosagem única ou em múÍíipias formas de dosagem. Quando múltiplas formas de dosagem são usadas, a quantidade de composto contida dentro de cada dosagem pode ser a mesma ou diferente. A quantidade de um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) contido em uma dose pode depender da via de administração e se a enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica em um paciente é eficazmente tratada por administração aguda, crônica ou uma combinação de administração aguda e crônica.

Em certas modalidades, uma dose administrada é menor do que uma dose tóxica. A toxicidade das composições descritas aqui pode ser determinada por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, determinando o LD50 (a dose letal para 50% da população) ou o LD100 (a dose letal para 100% da população). A relação de dose entre o efeito tóxico e o efeito terapêutico é o índice terapêutico. Em certas modalidades, uma composição farmacêutica pode exibir um alto índice terapêutico. Os dados obtidos a partir desses ensaios com culturas de células e estudos em animais podem ser usados para formular uma faixa de dosagem que não é tóxica para uso em humanos. Uma dose de uma composição farmacêutica fornecida pela presente descrição pode estar dentro de uma faixa de concentrações circulantes, por exemplo, no sangue, plasma ou no sistema nervoso central, que incluem a dose eficaz e que exibe pouca ou nenhuma toxicidade. Uma dose pode variar dentro dessa faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. Em certas modalidades, uma dose crescente pode ser administrada.

A eficácia de administrar ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) para tratar enxaqueca pode ser avaliada usando modelos animais e humanos de enxaqueca e estudos clínicos. Os modelos animais e humanos são conhecidos (ver, por exemplo, Iversen, Cephalalgia, 2001, 21, 781 a 785; Gras e outros, Eur J Pharmacol 2000, 410, 43 a 51; Reuter e outros, FunctNeuroI 2000, 15 (Supl), 9 a 18; Parsons e Bingham, Funct Neurol 2000, 15 (Supl), 36 a 43; e De Vries e outros, Eur J Pharamcol 1999, 375, 61 a 74). Por exemplo, para delinear e avaliar a eficácia de um profármaco de análogo de GABA fornecido pela presente descrição, a freqüência de ataques de enxaqueca, sua gravidade e seus sintomas acompanhantes podem ser registrados e medidos na fase basal, e em 3 meses, e 6 meses, etc., seguindo o início do tratamento.

A atividade terapêutica da composição farmacêutica para tratar enxaqueca pode ser determinada em vários modelos animais de dor neuropática ou em estudos clinicamente relevantes de diferentes tipos de dor neuropática (ver, por exemplo, Eaton, J Rehabílitation Research and Deveiopment, 2003, 40(4), 41S-54S). A atividade terapêutica pode ser determinada sem determinar um mecanismo específico de ação. Os modelos animais para dor neuropática são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, modelos animais que determinam a atividade analgésica ou compostos que agem no SNC para reduzir o fenômeno de sensibilização central que resulta em dor a partir de estímulo não doloroso ou não nocivo. Outros modelos animais são conhecidos na técnica, tal como testes com placas de aquecimento, dor aguda em modelo e são úteis para determinar as propriedades analgésicas dos compostos que são eficazes quando estímulos dolorosos ou nocivos estão presentes. Acredita-se que a progressão da enxaqueca seja similar ao progresso da epilepsia porque um fenômeno episódico sustenta a iniciação do episódio epilético e, como tal, acredita-se que os modelos animais de epilepsia podem ser úteis em determinar um componente da atividade terapêutica da composição farmacêutica. A atividade terapêutica da composição farmacêutica pode também ser determinada em modelos animais (ver, por exemplo, Gras e outros, European J Pharmacology 2000, 410, 43 a 51; De Vries e outros, European J Pharmacology 1999, 375, 61 a 74; e Reuter e outros, Functional Neurology, 2000, 15(3), S9-S18) e modelos humanos (ver, por exemplo, Iverson, Cephalalgia, 2001, 21, 781 a 785) de enxaqueca.

A eficácia de administrar ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) para tratar fibromialgia pode ser avaliada usando modelos animais e humanos de fibromialgia e em resultados clínicos (ver, por exemplo, Dooley e outros, Publicação de Pedido de Patente u.S. N°. 2004/0180959; Tayior e outros, Publicação de Pedido de Patente U.S. Ν°. 2004/0138305; Crofford e outros, Arthritis & Rheumatism 2005, 52, 4, 1264 a 1273; Eaton, J Rehabilitation Research and Deveiopment 2003, 40(4), 41S-54S; Guay,, Am J Geriatr Pharmacother, 2005, 3, 274 a 287; Freynhagen e outros, Pain, 2005, 115, 254 a 263; Backonja e outros, Ciin Ther. 2003, 25, 81 a 104; Gidal e outros, Am J Manag Care. 2006, 12, S269-S278; e Argoff, JAOA, 2002, Supl. 3, 102(9), S21-S26). Em particular, os modelos animais de dor neuropática ou estudos clinicamente relevantes de diferentes tipos de dor neuropática revelaram-se úteis em avaliar a atividade terapêutica para tratar fibromialgia.

A eficácia de administrar ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) para tratar ELA pode ser avaliada usando modelos animais e humanos de ELA e estudos clínicos. Os modelos de doença natural de ELA incluem modelos de ratos (degeneração de neurônios motores, neuropatia motora progressiva, e síndrome de Wobbler) e modelo canino com atrofia muscular espinhal hereditária (Pioro e Mitsumoto, Ciin Neurosci, 1995-1996, 3(6), 375 a 385). Modelos animais experimentalmente produzidos e geneticamente elaborados de ELA são também úteis em avaliar a eficácia terapêutica (ver, por exemplo, Doble e Kennelu, Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2000, 1(5), 301 a 312; Grieb, Folia Neuropathol. 2004, 42(4), 239 a 248; e Price e outros, Rev Neurol (Paris), 1997, 153(8-9), 484 a 495). Especificamente, o modelo de ratos SOD1-G93A é um modelo reconhecido para ELA. Exemplos de protocolos de exames clínicos úteis em avaliar o tratamento de ELA são descritos, por exemplo, em Mitsumoto, Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. 2001,2 Supl 1, S10-S14, e Ludolph e Sperfeld, Neurodegener Dis. 2005, 2(3-4), 215 a 219.

A eficácia de administrar ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) para tratar IBS pode ser avaliada em estudos clínicos (ver, por exemplo, Lesbros-Pantoflickova e outros, Aliment Pharmacol Ther. 2004, 20(11), 1253 a 1269; e Lee e outros, Aliment Pharmacol Ther. 2005, 22(1), 981 a 988) e/ou usando modelos animais (ver, por exemplo, Mayer e Collins1 Gastroenterology. 2002, 1222(7), 2032 a 2048). Um modelo animal de hipersensibilidade visceral crônica usando irritação mecânica e química do cóiori de raios neoriatais fornece um modeio conveniente para l

estudar IBS, validando os componentes neurológicos de dor abdominal funcional, e agentes de teste que podem reduzir a hipersensibilidade visceral (Al- Chaer e outros, Gastroenterology 2000, 119, 1276 a 1285). Para estudos clínicos, os pacientes podem ser avaliados para IBS no critério Roma II. Os pacientes mantêm um diário do dia a dia de seus sintomas, tal como, por exemplo, dor aliviada por defecação, freqüência de fezes, consistência das fezes, distensão abdominal, passagem de muco, e término da evacuação, antes e durante o tratamento com um composto teste. Em adição, aos pacientes pode ser pedido que eles avaliem globalmente sua melhora subjetiva em uma escala de 0 a 4.

A eficácia de administrar ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) para tratar fobia social pode ser avaliada em exames clínicos usando critérios baseados, por exemplo, na Escala de Ansiedade durante a Interação Social (ver, por exemplo, Rodebaugh e outros, Psychol Assess 2006, 18(2), 231 a 237), O Escore de Ansiedade Social de Liebowitz (Stein e outros, Psychopharmacology (Berl). 2001, 158(3), 267 a 272; Liebowitz e outros, J Clin Psychiatry. 2002, 63(1), 66 a 74; e Stein e outros, JAMA. 1998, 280(8), 708 a 713), e/ou as ferramentas de avaliação de fobia social (Tharwani e Davidson, Psyehiatr Clin North Am. 2001, 24(4), 643 a 659). Os modelos animais de distúrbios de ansiedade social, tal como o modelo de estresse por subordinação, o modelo de demanda-procura variável, e modelos de ligação animal, que podem ser empregados para avaliar a eficácia de compostos fornecidos pela presente descrição para tratar fobia social e são descritos, por exemplo, em Mathew e outros, Am J Psyehiatry. 2001, 158(1), 1558 a 1567.

A eficácia de administrar ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) para tratar doença de Parkinson pode ser avaliada usando modelos animais e humanos de doença de Parkinson e estudos clínicos. Modelos animais e humanos de DP são conhecidos (ver, por exemplo, 0'Neil e outros, CNS Drug Rev. 2005, 11(1), 77 a 96; Faulkner e outros, Ann. Pharmaeother. 2003, 37(2), 282 a 286; Olson e outros, Am. J. Med. 1997, 102(1), 60 a 66; Van Biercorn e ouirus, Cliri Neuropharmacoi. 2004, 27(3), 124 a 128; Cho e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 341, 6 a 12; Emborg, J. Neuro. Meth. 2004, 139, 121 a 143; Tolwani e outros, LabAnim Sci 1999, 49(4), 363 a 371; Hirsch e outros, J Neural Transm Suppl 2003, 65, 89 a 100; Orth e Tabrizi, Mov Disord 2003, 18(7), 729 a 737; e Betarbet e outros, Bioessays 2002, 24(4), 308 a 318).

A eficácia de administrar ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) para tratar tosse pode ser avaliada usando modelos animais de tosse e em estudos clínicos. Por exemplo, modelos animais de tosse são descritos, por exemplo, por Bolser e outros, Br. J Pharmacol 1993, 110, 491 a 495; Adcock e outros, Br. J Pharmacology 2003, 138, 407 a 416; Bolser e outros, Eur J Pharmacol 1995, 277, 159 a 164; Lewis e outros, Pulmonary Pharmaeology & Therapeuties 2007, 20, 325 a 333; Mackenzie e outros, Drug Diseovery Today 2004, 1(3), 297 a 302; e Bolser e outros, J Applied Physiology 1999, 86(3), 1017 a 1024. Um modelo de tosse por capsaicina em sujeitos humanos saudáveis é descrito, por exemplo, em Dicpinigaitis e Dobkin, Chest 1997, 111(4), 996 a 999.

A eficácia de administrar ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) para tratar asma pode ser avaliada usando modelos animais de asma e em estudos clínicos. Por exemplo, modelos de ratos de asma são descritos por Kips e outros, Eur Respir J 2003, 22, 374 a 382.

A eficácia de administrar ao menos um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica pode ser avaliada usando modelos animais de doença pulmonar obstrutiva crônica e em estudos clínicos. Por exemplo, modelos de ratos de doença pulmonar obstrutiva crônica são descritos por Brusselle e outros, Pulmonary Pharmaeology & Therapeuties 2006, 19, 155 a 165; e Vlahos e outros, Pulmonary Pharmaeology & Therapeuties 2006, 19, 12 a 17; Kinoshita e outros, BioehemieaI Biophysieal Res Commun 2007, 354, 712 a 719; Churg e outros, Am J Respir Crit Care Med 2003, 168, 199 a 207; e Mortorana e outros, Am J Crit Care Med 2005, 172, 848 a 853.

Ern cerias modalidades, a administração oral de urna forma de 10

15

dosagem oral de liberação sustentada compreendendo um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) pode fornecer uma concentração terapeuticamente eficaz de um análogo de GABA, tal como gabapentina ou pregabalina, no plasma sangüíneo de um paciente por um período de tempo de ao menos aproximadamente 4 horas após a administração da forma de dosagem, em certas modalidades, por um período de tempo de ao menos aproximadamente 8 horas, e em certas modalidades, por um período de tempo de ao menos aproximadamente 12 horas, e em certas modalidades, por um período de tempo de ao menos aproximadamente 24 horas.

Um profármaco de análogo de GABA fornecido pela presente descrição ou composição farmacêutica desse pode ser administrado a um paciente em necessidade de tratamento nara finyannpra fihr^midoio —„„

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lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma quantidade total de profármaco de análogo de GABA que resulta em uma mudança detectável na freqüência ou gravidade dos sintomas de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar nO obstrutiva crônica do paciente. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode fornecer uma concentração do profármaco de análogo de GABA que é farmacologicamente ativa e terapeuticamente eficaz. Terapia de Combinação

Em certas modalidades, ao menos um profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), ou composições farmacêuticas de quaisquer dos anteriores pode ser usado em terapia de combinação com ao menos outro agente terapêutico incluindo um profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV). O profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), ou composição farmacêutica de qualquer um dos anteriores e o agente terapêutico adicional podem agir aditivamente ou, em certas modalidades, sinergisücameníe, íai que a combinação dos agentes terapêuticos juntos são, por exemplo, mais eficazes, seguros e/ou produzem poucos ou menos efeitos colaterais graves. Em certas modalidades, um profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), ou uma composição farmacêutica de quaisquer dos anteriores pode ser administrado simultaneamente à administração de outro agente terapêutico. Em certas modalidades, um profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), ou composição farmacêutica de quaisquer dos anteriores pode ser administrado antes ou subsequente à administração de outro agente terapêutico e assim pode ter regimes com programações sobrepostas. O agente terapêutico adicional que pode ser eficaz para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável. fobia social rinmna Hp ParH η cr» η ac ma toccq

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OU doença pulmonar obstrutiva crônica, pode ser eficaz em tratar ao menos um sintoma de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, pode ser eficaz em tratar um efeito colateral de administrar o profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, ou condição além de enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica. Em certas modalidades nas quais um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) é administrado junto com um agente terapêutico adicional para tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica, cada um dos agentes pode ser usado em doses menores do que quando usados separadamente.

Os métodos fornecidos pela presente descrição incluem a administração de um ou mais compostos ou composições farmacêuticas fornecidos peía presente descrição e um ou mais agentes terapêuticos já que a administração combinada não inibe a eficácia terapêutica de um ou mais compostos fornecidos pela presente descrição e/ou não produz efeitos de combinação adversos.

Em certas modalidades, as composições fornecidas pela presente descrição podem ser administradas simultaneamente à administração de outro agente terapêutico, que pode ser parte da mesma composição farmacêutica ou forma de dosagem, ou em uma composição ou forma de dosagem diferente daquela contendo os compostos fornecidos pela presente descrição. Em certas modalidades, os compostos fornecidos pela presente descrição podem ser administrados antes ou subsequente à administração de um agente terapêutico adicional. Em certas modalidades de terapia de combinação, a terapia de combinação compreende alternar entre administrar uma composição fornecida pela presente descrição e uma composição compreendendo um agente terapêutico adicional, por exemplo, minimizar efeitos colaterais adversos associados com um fármaco particular. Quando um composto fornecido pela presente descrição é administrado simultaneamente a outro agente terapêutico que potencialmente pode produzir efeitos colaterais adversos, mas não-limitados a, toxicidade, o agente terapêutico pode vantajosamente ser administrado em uma dose que cai abaixo do limite no qual o efeito colateral adverso é produzido.

A relação de peso de um composto fornecido pela presente descrição para um segundo agente terapêutico pode ser variada e pode depender da dose eficaz de cada agente. Uma dose terapeuticamente eficaz de cada composto será usada. Assim, por exemplo, quando um composto fornecido pela presente descrição é combinado com outro agente terapêutico, a relação de peso do composto fornecido pela presente descrição para o segundo agente terapêutico pode ser de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000, e em certas modalidades, de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200.

Combinações de um composto fornecido pela presente descrição e um segundo agente terapêutico podem também estar dentro da faixa mencionada acima, mas em cada caso, uma dose eficaz de cada composto ativo pode ser usada. Em tais combinações, um composto fornecido pela presente descrição e o segundo agente terapêutico podem ser administrados separadamente ou em conjunto. Em adição, a administração de um elemento pode ser antes, simultaneamente, ou subsequente à administração de outro agente(s) terapêutico(s). Consequentemente, os compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos que são conhecidos como sendo benéficos em tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica ou outros agentes terapêuticos que afetam os receptores ou enzimas que ou aumentam a eficácia, segurança, conveniência, ou reduzem os efeitos colaterais indesejados ou toxicidade dos compostos fornecidos pela presente descrição. Um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) e o outro agente terapêutico podem ser coadministrados, ou em terapia concomitante ou em uma combinação fixa. O agente terapêutico adicional pode ser administrado pela mesma via ou via diferente da usada para administrar um composto de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV), ou composição farmacêutica de quaisquer dos anteriores.

Em certas modalidades, os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição ou composições farmacêuticas desses podem ser administrados a um paciente para o tratamento de enxaqueca em combinação com uma terapia ou agente terapêutico conhecido ou que se acredita ser eficaz no tratamento de enxaqueca, ou em certas modalidades, uma doença, distúrbio, ou condição associada com enxaqueca. A terapia com fármaco para enxaqueca pode ser adaptada para a gravidade e freqüência de dores de cabeça de enxaqueca. Para ataques ocasionais, o tratamento agudo pode ser indicado, mas para ataques ocorrendo duas ou mais vezes por mês, ou quando os ataques impactam amplamente na vida diária do paciente, a terapia profilática em uma base em andamento pode ser indicada.

Os fármacos úteis para tratar enxaqueca podem prevenir uma enxaqueca de ocorrer, abortar uma enxaqueca que está começando, ou aliviar dor durante o episódio de enxaqueca.

Os iraíameritos de enxaqueca profiláiicos reduzem a freqüência de ι

enxaquecas e incluem agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), beta-bloqueadores adrenérgicos, bloqueadores de canal de cálcio, antidepressivos tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina seletivos, anticonvulsivos, antagonistas de receptor de NMDA, inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ECA)1 bloqueadores dos receptores da angiotensina (ARBs), antagonistas de leucotrieno, agonistas de dopamina, agonistas 5HT-1D seletivos, agonistas 5HT-1F seletivos, antagonistas de AMPA/KA, antagonistas de CGRP (peptídeo relacionado ao gene da calcitonina), inibidores de NOS (óxido nítrico sintetase), bloqueadores de depressão cortical alastrante, e outra terapia. Exemplos de NSAIDs úteis para prevenir enxaqueca incluem aspirina, ibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, ácido mefenâmico, e naproxeno. Exemplos de beta-bloqueadores adrenérgicos úteis para prevenir enxaqueca incluem acebutolol, atenolol, imilol, metoprolol, nadolol, pindolol, propanolol, e timolol. Exemplos de bloqueadores de canal de cálcio úteis para prevenir enxaqueca incluem anlodipina, diltiazem, dotarizina, felodipina, flunarazina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, e varapamil. Exemplos de antidepressivos tricíclicos úteis para prevenir enxaqueca incluem amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina, e protriptilina. Exemplos de inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs) úteis para prevenir enxaqueca incluem fluoxetina, metisergida, nefazodona, paroxetina, sertralina, e venlafaxina. Exemplos de outros antidepressivos úteis para prevenir enxaqueca incluem bupropiona, nefazodona, norepinefrina e trazodona.

Exemplos de anticonvulsivos (antiepiléticos) úteis para prevenir enxaqueca incluem divalproex de sódio, felbamato, gabapentina, lamitrigina, Ievetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, valproato, e zonisamida. Exemplos de antagonistas de receptor de NMDA úteis para prevenir enxaqueca incluem dextrometorfano, magnésio e cetamina. Exemplos de inibidores de enzima de conversão de angiotensina (ECA) úteis para prevenir enxaqueca incluem lisinopril, Exemplos de bloqueadores de receptor de angiotensina (ARBs) úteis para prevenir enxaqueca incluem candesartana. Exemplos de antagonistas de leucotrieno úteis para prevenir enxaqueca incluem zileuton, zaíiriukasí, rnoníeiukasí e praniukasL Exemplos de aruagoriisías de dopamina úteis para prevenir enxaqueca incluem a -di-idroergocriptina. Exemplos de outra terapia útil para prevenir enxaqueca incluem toxina butolínica, magnésio, terapia hormonal, riboflaina, metilergonovina, cipro-heptadina e fenelzina e terapias complementares tais como aconselhamento/psicoterapia, treinamento de relaxamento, relaxamento muscular progressivo, imagística guiada, respiração diafragmática, bioretorno, acupuntura, e terapia física e de massagem.

Os tratamentos de enxaqueca aguda pretendidos para eliminar ou reduzir a gravidade da dor de cabeça e quaisquer sintomas associados após uma enxaqueca ter começado incluem agonistas de receptor de serotonina, tal como triptanos (agonistas de 5-hidroxitriptofano (5-HT)), por exemplo, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano e zoImitriptano; compostos baseados em ergotamina tal como di-idroergotamina e ergotamina; antieméticos tal como metoclopramida e proclorperazina; e composto que fornecem efeitos analgésicos. Outros exemplos de fármacos usados para tratar enxaqueca uma

vez iniciada incluem, acetaminofeno-aspirina, cafeína, cipro-heptadina, metisergida, ácido valpróico, NSAIDs tais como diclofenaco, flurbiprofeno, cetaprofeno, cetorolac, ibuprofeno, indometacina, meciofenamato, e naproxeno de sódio, opióides tal como codeína, meperidina e oxicodona e glicocorticóides incluindo dexametasona, prednisona, e metilprednisolona.

Os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição podem também ser administrados em conjunto com fármacos que são úteis para tratar sintomas associados com enxaqueca, tal como náusea e vômito, e depressão. Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir vômito incluem, mas não estão limitados a, antagonistas do receptor 5- HT3 tal como ondasetron, dolasetron, granisetron, e tropisetron; antagonistas de receptor de dopamina tal como proclorperazina, tietilperazina, clorpromazina, metoclopramida, e domperidona; glicocorticóides tais como dexametasona; e benzodiazepinas tais como Iorazepam e alprazolam. Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir depressão incluem, mas não estão limitados a, antidepressivos tricíclicos tais como amitriptilina, amoxapina, bupropiona, ciomiprarnina, uesiprarriina, doxepina, irniprarnirta, maprotiliria, I 82

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nefazodona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina e venlafaxina; inibidores de recaptação de serotonina seletivos tais como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, e setralina; inibidores de monoamina oxidase tais como isocarboxazida, pargilina, fenizina, e tranilcipromina; e psicoestimulantes tais como dextroamfetamina e metilfenidato.

Em certas modalidades, os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição e composições farmacêuticas desses podem ser administrados a um paciente para tratar fibromialgia em conjunto com uma terapia ou outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita serem eficazes em tratar fibromialgia, ou em certas modalidades, uma doença, distúrbio, ou condição associada com fibromialgia. A terapia com fármaco para fibromialgia pode ser adaptada para a gravidade e freqüência de episódios de fibromialgia. Para episódios ocasionais, o tratamento agudo pode ser indicado. Para episódios de fibromialgia ocorrendo duas a três vezes por mês, ou quando ataques impactam muito na vida diária do paciente, a terapia crônica em uma base em andamento pode ser apropriada.

Os tratamentos para fibromialgia que reduzem a freqüência de episódios incluem agentes anti-inflamatórios não-esteroidais (NSAIDs), beta- bloqueadores adrenérgicos, bloqueadores de canal de cálcio, antidepressivos tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina seletivos, anticonvulsivos, antagonistas de receptores de NMDA, agonistas de dopamina, antagonistas de receptor 5-HT3 seletivos, opióides, relaxantes musculares, hipnóticos sedativos, e outra terapia. Exemplos de NSAIDs úteis para tratar fibromialgia incluem aspirina, ibuprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, ácido mefenâmico, e naproxeno. Exemplos de beta-bloqueadores adrenérgicos úteis para prevenir fibromialgia incluem acebutolol, atenolol, imilol, metoprolol, nadolol, píndolol, propanolol, e timolol. Exemplos de bloqueadores de canal de cálcio úteis para tratar fibromialgia incluem anlodipina, diltiazem, dotarizina, felodipina, flunarazina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, e varapamil. Exemplos de antidepressivos tricíclicos úteis para tratar fibromialgia incluem amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina, ciclobenzaprina e protriptilina. Exempios de inibidores de recaptação de seroíoniria seletivos úteis para tratar fibromialgia incluem fluoxetina, metisergida, nefazodona, paroxetina, sertralina, citalopram e venlafaxina. Exemplos de outros antidepressivos úteis para tratar fibromialgia incluem bupropiona, nefazodona, norepinefrina, venlafaxina, duloxetina e trazodona. Exemplos de outros anticonvulsivos (antiepiléticos) úteis para tratar fibromialgia incluem divalproex de sódio, felbamato, gabapentina, lamitrigina, Ievetiracetam, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, valproato, e zonisamida. Exemplos de antagonistas de receptor de NMDA úteis para tratar fibromialgia incluem dextrometorfano, magnésio e cetamina. Exemplos de antagonistas de dopamina úteis para tratar fibromialgia incluem 23-di-idroergocriptina. Exemplos de opióides úteis para prevenir fibromialgia são tramadol, oxicodona, e metadona. Um exemplo de um relaxante muscular útil para tratar fibromialgia é ciclobenzaprina. Exemplos de terapias úteis para tratar fibromialgia incluem exercício, interferona, hormônio de crescimento, terapia hormonal, dieta baixa em gordura animal e alta em fibras, e terapias complementares tais como aconselhamento/psicoterapia, treinamento de relaxamento, relaxamento muscular progressivo, imagística guiada, respiração diafragmática, biorretomo, acupuntura, e terapia física e de massagem.

Os tratamentos de fibromialgia aguda pretendem eliminar ou reduzir a gravidade de dor muscular/esqueletal e quaisquer sintomas associados incluem agonistas de receptor de serotonina, tais como triptanos (agonistas de 5-hidroxitriptofano (5-HT)), por exemplo, almotriptano, eletriptano, flovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano, e zolmitriptano; compostos baseados em ergotamina tal como di-idroergotamina e ergotamina; antiemétícos tal como metoclopramida e proclorperazina; e compostos que fornecem efeitos analgésicos.

Outros exemplos de fármacos úteis para tratar fibromialgia incluem acetaminofeno-aspirina, cafeína, cipro-heptadina, metisergida, ácido valpróico, NSASDs tais como diclofenaco, flurbiprofeno, cetaprofeno, cetorolac, ibuprofeno, índometacina, meclofenamato, e naproxeno de sódio, opióides tal como codeína, meperidina e oxicodona e glicocorticóides incluindo dexametasona, prednisona, e metilprednisoiona. i

Os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição podem também ser administrados em conjunto com fármacos que são úteis para tratar sintomas associados com fibromialgia, tal como dor de cabeça de enxaqueca, e depressão. Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar enxaqueca incluem beta-bloqueadores tais como atenolol, metoprolol, propanolol, timolol, e nadolol; NSAIDs tais como fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, e naproxeno; bloqueadores de canal de cálcio tal como verapamil, diltiazem, nicardipina, nifedipina, e nimodipina; medicação antiepilepsia tal como gabapentina, divalproex de sódio, e topiramato; antidepressivos tricíclicos tais como amitriptilina, doxepina, imipramina, nortriptilina, protriptilina, e desipramina; inibidores de recaptação de serotonina tais como fluoxetina, setralina, paroxetina, nefazodona, e venlafaxina. Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar depressão incluem antidepressivos tricíclicos tais como amitriptilina, amoxapina, bupropiona, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nefazodona, nortriptilina, protriptilina, trazodona, trimipramina, e venlafaxina; inibidores de recaptação de serotonina seletivos tais como fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e setralina; inibidores de monoamina oxidase tais como isocarboxazida, pargilina, fenizina, e tranilcipromina; e psicoestimulantes tais como dextroanfetamina e metilfenidato. Em certas modalidades, os profármacos de análogo de GABA

fornecidos pela presente descrição e composições farmacêuticas desses podem ser administrados a um paciente para tratar esclerose lateral amiotrófica em combinação com uma terapia ou outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita ser eficaz em tratar ELA, ou em certas modalidades, uma doença, distúrbio, ou condição associada com ELA. Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar ELA incluem baclofeno, fatores neurotróficos, riluzol, tizanidina, benzodiazepinas tais como clonazepano e dantroleno.

Em certas modalidades, os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição e composições farmacêuticas desses podem ser administrados a um paciente para tratar síndrome do intestino irritável em combinação com uma terapia ou outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita ser eficaz em iratar IBS, ou em cerias modalidades, urna doença, distúrbio, ou condição associada com IBS.

Exemplos de agentes terapêuticos úteis para tratar IBS incluem antagonistas de receptor muscarínico tal como pirenzapina, metoctramina, ipratrópio, tiotrópio, escopolamina, metescopolamina, homatropina, homatropina, metilbrometo, e metantelina; agonistas de 5-HT4 tal como tegaserod, prucaloprida; antagonistas de 5-HT4 tal como alosetron; antagonista de 5-HT3 tal como cilansetron; agonista de 5-HT4/antagonista de 5-HT3 ta! como renzaprida; agonistas de κ -opióide tal como fedotozina e asimadolina; antagonistas de CRF-1; ativadores de canal de cálcio tal como lubiprostona; benzodiazepinas tal como dextofisopam; moduladores de neuroquinina tal como talnetante; antibióticos e probióticos; agentes α -2-adrenérgicos; antagonistas de receptor de colecistoquinina tal como loxiglumida, dexloxiglumida; antiespasmódicos tal como hiosciamina, e diciclomina, antidiarréicos tal como Ioperamida e difenoxilato; suplementos de fibras tal como psílio, metil celulose, e policarbofilo de cálcio; antidepressivos tricíclicos tal como nortriptilina, desipamina, amitriptilina e imipramina; SSRIs; antidepressivos tais como fluoxetina e paroxetina, bupropiona e venlafaxina.

O tratamento de IBS pode compreender terapias psicológicas. O tratamento de IBS pode também compreender modificação da dieta de um paciente. Por exemplo, pode-se recomendar que um paciente com IBS evite feijão, repolho, sorbitol, e frutose. Uma dieta baixa em gorduras e rica em fibras pode também auxiliar alguns pacientes com IBS. A atividade física regular pode também auxiliar a manter o funcionamento apropriado do trato gastrointestinal.

Em certas modalidades, os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição e composições farmacêuticas desses podem ser administrados a um paciente para tratar fobia social em combinação com uma terapia ou outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita ser eficaz em tratar fobia social, ou em certas modalidades, uma doença, distúrbio, ou condição associada com fobia social. Exemplos de agentes terapêuticos úteis em tratar fobia social

incluem sertralina.

Os agentes terapêuticos úteis para tratar doenças, distúrbios, e l

condições associadas com a fobia social tal como outros distúrbios de ansiedade, por exemplo, ataque de pânico, agorafobia, distúrbio do pânico, fobia específica, distúrbio compulsiva obsessiva, distúrbio de estresse pos-traumático, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade devido a uma condição médica geral, distúrbio de ansiedade induzida por substância, incluem agente antidepressivo, inibidores de recaptação de norepinefrina, inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), inibidores de monoamina oxidase (MAOls), inibidores reversíveis de monoamina oxidase (RIMAs), inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF), antagonistas de α -adrenorreceptor, e antidepressivos atípicos. Exemplos de inibidores de recaptação de norepinefrina úteis incluem tricíclicos com amina terciária, e tricíclicos com amina secundária. Exemplos de tricíclicos com amina terciária úteis incluem amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, e trimipramina. Exemplos de tricíclicos com amina secundária úteis incluem amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina, e protriptilina. Exemplos de inibidores de recaptação de serotonina seletivos úteis incluem fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram, venlafaxina, mirtazapina, nefazodona, e sertralina. Exemplos de inibidores de monoamina oxidase úteis incluem isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, e selegilina. Exemplos de inibidores reversíveis úteis de monoamina oxidase incluem moclobemida. Exemplos de inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina incluem venlafaxina. Exemplos de antidepressivos atípicos úteis incluem bupropiona, lítio, nefazodona, trazodona, e viloxazina. Agentes antiansiedade incluem benzodiazepinas e agonistas ou antagonistas de 5-ΗΤ,Αι tal como agonistas parciais de 5-HTIA, e antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF). Exemplos de benzodiazepinas úteis incluem alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, brotizolam, clobazam, demoxepam, estazolam, flumazenil, flurazepam, midazolam, nitrazepam, nordazepam, quazepam, temazepam, triazolam, e prazepam. Exemplos de agonistas ou antagonistas de receptor de 5-HTIA incluem buspirona, fiesirioxano, gepiroria, íiospirona, zolpicona, zoipidem, zalepion, e ipsapirona. Outros agentes terapêuticos úteis para tratar fobia social e doenças, distúrbios, e condições associadas incluem tranqüilizantes, tal como barbitúricos, por exemplo, amobarbital, fenobarbital, secobarbital, e tiopental; e propanodiol carbamatos, tal como meprobamato e tibamato.

Em certas modalidades, os profármacos de análogo de GABA

fornecidos pela presente descrição e composições farmacêuticas desses podem ser administrados a um paciente para tratar doença de Parkinson em combinação com uma terapia ou outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita ser eficaz em tratar doença de Parkinson, ou em certas modalidades, uma doença, distúrbio, ou condição associada com a doença de Parkinson. Os agentes terapêuticos úteis para tratar doença de Parkinson incluem precursores de dopamina tal como levodopa, agonistas de dopamina tal como bromocriptina, pergolida, pramipexol, e ropinirol, inibidores de MAO-B tal como selegilina, fármacos anticolinérgicos tais como amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, amantadina, e trimipramina, algumas antihistaminas tal como difenidramina; fármacos antivirais tal como amantadina; e beta-bloqueadores tal como propanolol.

Em certas modalidades, os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição e composições farmacêuticas desses podem ser administrados a um paciente para tratar tosse em combinação com uma terapia ou outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita ser eficaz em tratar tosse, ou em certas modalidades, uma doença, distúrbio, ou condição associada com tosse. Exemplos de fármacos úteis para tratar tosse incluem acetaminofeno, benzonatato, carbetapentano, carbinoxamina, clorfeniramina, codeína, dextrometorfano, difenidramina, sulfonato de guaiacol, guaifenesina, homatropina, metil brometo de homatropina, hidrocodona, hidromorfona, moguisteína, iodeto de potássio, prometazina e pseudoefedrina. Outras terapias antitussígenas incluem nocicpetina/orfanina, taquiquininas, antagonistas de receptor de potencial transiente valinóide tipo 1 (TRPV-1), abridores de canal de potássio, diuréticos e metilxantinas.

Ern certas modalidades, os profármacos de análogo de GABA ί

fornecidos pela presente descrição e composições farmacêuticas desses podem ser administrados a um paciente para tratar asma em combinação com uma terapia ou outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita ser eficaz em tratar asma, ou em certas modalidades, uma doença, distúrbio, ou condição associada com asma. Exemplos de fármacos úteis em tratar asma incluem albuterol, aminofilina, beclometasona, bitolterol, budesonida, cromolina, efedrina, epinefrina, flunisolida, fluticasona, formoterol, hidrocortisona, isoproterenol, levalbuterol, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, pirbuterol, metaproterenol, racepinefrina, omalizumabe, oxitrifílina, mometusona, montelukast, nedocromil, oxtrifilina, pirbuterol, salmeterol, terbutalina, teofilina, triamcinolona, zafirlukast, e zileuton.

Em certas modalidades, os profármacos de análogo de GABA fornecidos pela presente descrição e composições farmacêuticas desses podem ser administrados a um paciente para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica em combinação com uma terapia ou outro agente terapêutico conhecido ou que se acredita ser eficaz em tratar doença pulmonar obstrutiva crônica, ou em certas modalidades, uma doença, distúrbio, ou condição associada com doença pulmonar obstrutiva crônica. Exemplos de fármacos úteis para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica incluem albuterol, arformoterol, azitromicina, bitolterol, epinefrina, fluticasona, formoterol, ipratrópio, isoproterenol, levabuterol, metaproterenol, pirbuterol, racepinefrina, salmeterol, e tiotrópio. Os fármacos úteis para tratar doença pulmonar obstrutiva crônica incluem broncodilatadores tal como agonistas <Q2 tal como salbutamol, bambuterol, clenbuterol, fenoterol, e formoterol; antimuscarínicos M3 tal como ipratrópio; antagonistas de Ieucotrieno tal como montelukast, pranlukast, e zafirlukast; cromônios tal como cromoglicato e nedocromil; xantinas tais como teofilina; corticoesteróides tais como beclometasona, mometasona, e fluticasona; e antagonistas de TNF tais como infliximabe, adalimumabe, e etanercept. Outros tratamentos para doença obstrutiva crônica incluem terapia com oxigênio, e reabilitação pulmonar. Exemplos

A invenção é adicionalmente definida a título dos seguintes exemplos, que descrevem a síntese de profármacos de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) e Fórmula (IV), preparação de formas de dosagem de liberação sustentada compreendendo ao menos um profármaco de análogo de GABA, e método de tratar enxaqueca, fibromialgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica compreendendo administrar ao menos um profármaco de análogo de GABA de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) e Fórmula (IV). Estará aparente aos versados na técnica que muitas modificações, em ambos materiais e métodos, podem ser praticadas sem abandonar o espírito da invenção. Os exemplos 8 a 13 são proféticos.

No exemplo abaixo, as seguintes abreviações têm os seguintes

significados. Se uma abreviação não é definida, o significado geralmente aceito se aplica.

Cm = centímetro g grama h hora J Joules kp = quilopascal kg = quilograma kV = quilovolt L litro LC/MS = cromatografia a líquido/espectroscopia de massa mA = miliampéres mg = miligrama min = minuto mol = moles ml_ = mililitro mm = milímetro μ g = micrograma μ L = microlitro μ M = micromolar v/v = volume por volume

Exerripio 1 Ácido 1 -{[(α -lsobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1 -Ciclo-hexano Acético via Intermediário TrimetiIsiIiI Éster

Etapa A: Ácido 1 -{[(a -Cloroetóxi)carbonil]aminometil}-1-Ciclo- hexano Acético

Em um frasco de fundo redondo de 5 litros e 3 gargalos contendo d i cloro meta no (1,6 L) foi adicionada gabapentina (120,4 g, 0,704 mol) seguido por trietilamina (294 mL, 2,11 mol). O clorotrimetilsilano (178 ml_, 1,40 mol) foi lentamente adicionado enquanto mantendo a temperatura reacional abaixo de 15° C e a suspensão resultante foi agitada por 30 min. Cloroformato de 1- cloroetila (100 g, 0,704 mol) foi então lentamente adicionado enquanto mantendo a temperatura abaixo de 15° C. Após a adição ter terminado, trietilamina adicional (88 mL, 0,63 mol) foi adicionada e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. O silil éster resultante foi convertido via estímulo ácido no ácido correspondente lavando-se a mistura reacional com água (2 χ 1L), seguido por 1N de Hcl (2 χ 2L), e então salmoura (2 χ 500 mL). Após secar sobre sulfato de sódio anidro e removendo-se o solvente em vácuo, o produto bruto (190 g) foi obtido como um óleo laranja e usado na Etapa B sem purificação adicional. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 1,41 - 1,57 (m, 10H), 1,78

(d, 3H), 2,33 (s, 2H), 3,27 (d, 2H), 5,42 (br, s, 1H), 6,55 (q, 1H).

Etapa B: Ácido 1-{[(a -lsobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1- Ciclo-hexano Acético (3)

A um frasco de fundo redondo de 3 litros com 3 gargalos foi adicionado ácido isobutírico (254 g, 2,9 mois) seguido por trietilamina (395 mL, 2,84 mols). A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e uma solução de ácido bruto a partir da etapa reacional acima (190 g, 0,69 mol) em diclorometano (80 mL) foi adicionada de um modo controlado enquanto mantendo a temperatura abaixo de 30Ό. A solução amarela pálida resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi então diluída com um volume de diclorometano e lavada com água (6 χ 500 mL), bicarbonato de potássio aquoso (3 χ 500 mL), e salmoura (2 χ 500 mL). Após secar sobre sulfato de sódio anidro, a remoção do solvente em vácuo forneceu o produto bruío como um óleo vermelho escuro (87 g). urna parte (35 g) desse produto foi carregada em uma coluna de gel de sílica de fase normal Biotage® de 800 g e eluída com 40% de dietil éter em hexano (6 L), que após a remoção do solvente em vácuo produziu o produto como um óleo incolor (13,5 g). Isso foi repetido com uma segunda parte de 35 g de produto bruto resultando em 13,5 g adicionais de ácido 1 -{[(a -isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-

ciclo-hexano acético. Uma amostra do produto (25 g) foi recristalizada por dissolução em heptano (325 mL) a 70 C, seguida por resfriamento lento à temperatura ambiente. O produto cristalino branco (23 g) foi isolado por filtração. Ponto de fusão: 63 a 64°C. Exemplo 2

Ácido 1 -{[(a -isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético via um Intermediário Alil Éster

Etapa A: Cloridrato de Acetato de Alil 1 -aminometil-1 -ciclo-hexano Um frasco de fundo redondo de 3 L e três gargalos seco adaptado com uma barra de agitação magnética e um funil de adição com equalizador de pressão de 500 mL foi pulverizado com gás nitrogênio. O frasco foi carregado com gabapentina (171 g, 1,0 mol) e alil álcool (1 L, 852 g, 14,6 mols) e a mistura inteira foi resfriada a O0 C em um banho de água gelada. Cloreto de tionila (225 mL, 360 g, 3,0 mol) foi adicionado por gotejamento ao longo de um período de 1 há solução agitada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 16 h, e então foi diluída com etil éter (2 L) e resfriada a 0°C enquanto sob agitação. Após vários minutos, os cristais brancos formados, que foram coletados por filtração. O produto bruto foi recristalizado a partir de uma mistura de 1/3 (v/v) de etanol e etil éter (2 L) para obter o produto como um sólido branco (220 g, 88% de rendimento). Ponto de fusão: 138-142Ό. 1H RMN (CD3OD, 400 MHz): δ 1,36- 1,54 (m, 10H), 2,57 (s, 2H), 3,05 (s, 2H), 4,61 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,22 (dd,J = 10,4, 1,2 Hz, 1H), 5,33 (dd,J = 17,2, 1,4 Hz, 1H), 5,90 -6,00 (m, 1H). MS (ESI) m/z 212,0 (M+CI)+.

Etapa B: Acetato de Alil 1 -{[(a -cloroetóxi)carbonil]aminometil}-1- ciclo-hexano

A uma solução do sal cloridrato acima (220 g, 0,89 mol) em diciororneíano (1 L) foi adicionado Ieriiarnenie 1-cioroeiii cloroformato (101,7 mL, i

132,3 g, 0,92 mol). A mistura reacionaí foi resfriada a 0°C e 4-metilmorfolina (205 mL, 188,9 g, 1,87 mol) foi lentamente adicionado ao longo de um período de 1 h enquanto mantendo uma temperatura de menos de 10° C. A solução turva resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. Etanol (150 mL) foi adicionado e a mistura reacionaí foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura reacionaí foi então diluída com éter (2,5 L), lavada com água (1 L), e salmoura (1 L). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para obter o composto título como um líquido viscoso amarelo claro (282 g, 100% de rendimento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 1,35 - 1,58 (m, 10H), 1,78

(d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,32 (s, 2H), 3,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,25 (dd, J = 10,4, 1 Hz1 1H), 5,32 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,52 (br, 1H, NH), 5,90 - 5,94 (m, 1H), 6,54 (q, J = 5,6 Hz, 1H).

Etapa C: Acetato de Alil 1-{[(a -isobutanoiloxietóxi)car- bonil]aminometil}-1-ciclo-hexano A uma mistura de ácido isobutírico (432 mL, 391,5 g, 4,4 mols) e A-

metilmorfolina (488 mL, 449 g, 4,4 mols) foi adicionada uma solução do clorocarbamato da etapa anterior (282 g, 0,88 mol) em ácido isobutírico (432 mL, 391,5 g, 4,4 mols). A adição ocorreu em O0 C ao longo de um período de 30 min. A solução turva resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A mistura reacionaí foi diluída com éter (2,5 L) e lavada com água (3 χ 500 mL) seguida por bicarbonato de potássio aquoso a 10% (6 χ 500 mL), e então salmoura (500 mL). A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para fornecer o composto título como um líquido viscoso (328 g, 100% de rendimento). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): δ 1,15 (d, J = 7,2 Hz, 6H),

1,35 - 1,58 (m, 10H), 2,31 (s, 2H), 2,51 (m, 1H), 3,19 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,24 (dd, J= 10, 1 Hz, 1H), 5,32 (dd, J= 17, 1,2 Hz, 1H), 5,35 (br, 1H), 5,84 - 5,94 (m, 1H), 6,78 (q, J = 5,6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 392,24 (M+H)+.

Etapa D: Desproteção de Acetato de Alil 1 -{[(23- isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometi!}-1 -ciclo-hexano

A uma suspensão de formato de amônio (112 g, 1,7 mol) em etanol (500 mL) foi adicionado o aiil ésier acima (328 g, 0,88 mol) junto com ru/C a 10% (15 g) sob uma atmosfera de nitrogênio. Após 6 h, a mistura reacionai foi manipulada removendo-se o catalisador por fiitração. O catalisador foi lavado com etanol (2 χ 250 mL) e os filtrados foram combinados e evaporados. O produto bruto foi dissolvido em éter (2 L) e a fase orgânica foi lavada com 2N de HCI (2 χ 2L) para converter o sal de amônio na forma ácida, seguido pela lavagem com água (1 L) e salmoura (1 L). A camada de éter foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para obter o produto bruto como um líquido viscoso (240 g, 82% de rendimento).

Etapa E: Cristalização de Ácido 1 -{[(a -isobutanoiloxietóxi)car- boníl]aminometil}-1-ciclo-hexano acético

Um frasco de fundo redondo de 3 L foi equipado com um banho de óleo quente, um adaptador de entrada de nitrogênio, um termômetro interno, um agitador mecânico elevado, e um condensador de refluxo. O frasco foi pulverizado com nitrogênio e carregado com uma mistura de 1/10 (v/v) de acetato etílico/heptano (1,2 L) e o produto bruto a partir da reação anterior (240 g). O frasco foi aquecido até que o produto foi dissolvido, e então resfriado de acordo com a seguinte tabela: _______

Tempo (min) Temp. Interna (° C) Aparência Comentários 0 18 Sólida em solvente Iniciou o banho de óleo quente 48 turva Lenta dissolução do produto 58 Solução clara Desligar banho de óleo 60 Solução clara Máxima temp. alcançada 45 43 Turva Composto cristalizando 60 36 Solução Ieitosa Semeada com material ref. puro 90 24 Sólida em solução _ I 94

i

O frasco foi então resfriado a 4 C e agitado de um dia para o outro (o resfriamento melhora o rendimento). O produto foi filtrado e lavado com heptano (2 χ 100 mL), então seco sob pressão reduzida (25 mm de Hg (0,033 atm) a 30°C por 18 h para produzir ácido 1-{[(oc - isobutanoiloxietóxi)carboníl]aminometil}-1-ciclo-hexano acético (185 g) como um sólido branco cristalino. Exemplo 3

Análise por Difração de Raios X de ácido 1-{[(S- isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1 -ciclo-hexano acético Cristalino Os difratogramas de raios-X (XRPDs) de amostras cristalinas de

ácido 1 -{[(a -isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético produzidas de acordo com os Exemplos 1 e 2 acima foram obtidos usando um difratômetro de raios-X Bruker D8 Discover usando radiação Cu Kcx . O instrumento foi equipado com feixes óticos paralelos e um detector de área H- STAR bidimensional. A voltagem e a amperagem do tubo foram configuradas para 40 kV e 40 mA, respectivamente. O feixe de raios-X colimado foi reduzido a um tamanho pontual de aproximadamente 0,5 mm de diâmetro. O detector de área foi localizado a 15 cm do centro do goniômetro e a resolução angular é aproximadamente 0,033°/pixel. O detector cobriu uma faixa de 35° em 2-teta (2Θ ) dentro de um quadro. O ângulo entre o feixe de raio-X e a lâmina de amostra horizontal foi configurado para 4o e o centro do detector de área foi configurado para um ângulo de 18°. Essa geometria permitiu a medição de 2-teta de 4,5° a 39,5° dentro de um quadro. O tempo médio típico foi 3 minutos para cada padrão XRPD coletado. Uma amostra de coríndon (NIST 1976) foi usada para calibrar o instrumento XRPD. Ambas as amostras forneceram padrões de difratograma equivalentes. Exemplo 4

Análise de Ponto de Fusão e de Calorimetria Diferencial de Varredura de Ácido 1 -{[(a -isobutanoiioxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo- hexano acético

Os pontos de fusão de amostras cristalinas de ácido 1-{[(S3- isobutarioiÍoxieióxi)caruoriií]arriinoriieíii}-1-ciclo-hexano acético produzidas de acordo com os Exemplos 1 e 2 acima foram medidos usando um aparelho de ponto de fusão Electrothermal 9200 e determinados como sendo 63-64° C.

A análise de calorimetria diferencial de varredura (DSC) de amostras cristalinas de ácido 1-{[(a -isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo- hexano acético produzidas de acordo com os Exemplos 1 e 2 acima foram medidas usando o instrumento Perkin Elmer Série 7, varrendo de 25° C a 250° C em uma taxa de varredura de 5° C/min. Uma parte de teste da amostra foi localizada em uma panela de alumínio e a tampa comprimida para eliminar qualquer emenda visível entre a tampa e a panela. Uma panela vazia foi preparada da mesma maneira de um controle. As panelas foram localizadas no Calorímetro Diferencial de Varredura. As amostras foram analisadas usando um gradiente de temperatura apropriado (Equilíbrio em Temp. Inicial, Isotérmicas, Taxa de Rampa, Temp. Final). A análise DSC mostrou uma transição endotérmica com uma temperatura de início de 58,3° C e um cIH de 72,39 J/g. No endoterma de pico de 63-64° C, a amostra visivelmente derreteu. Exemplo 5

Ácido {[(1-isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano

acético (3)

A uma solução de gabapentina (6,8 g, 0,04 mol) em ágia (40 mL) foi adicionada uma solução de [(1-isobutanoiloxietóxi)carboniloxi]succinimida (10 g, 0,036 mol) em acetonitrila (40 mL) ao longo de um período de 30 min. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional foi diluída com metil ter-butil éter (200 mL), lavada com água (2 χ 100 mL), e salmoura (50 mL). A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, e concentrada em vácuo para obter o composto título como um sólido branco (12 g, quantitativo).

O seguinte procedimento foi usado para cristalizar o composto título. O composto sólido (12 g) foi suspenso em metilciclo-hexano: metil ter-butil éter 10:1 (60 mL). A suspensão foi lentamente aquecida até 50°C ao longo de um período de 30 min. A solução clara foi então permitida a resfriar à temperatura ambiente. A mistura turva foi semeada com 5 mg do composto título na forma cristalina. A mistura reacioriai adicionalmente resinou a 0 a 4°C por 2 h. O produto sólido foi filtrado e lavado com metilciclo-hexano (2 χ 10 mL) para fornecer o composto título (3) como um sólido cristalino branco (10 g, 83% de rendimento). O material sólido cristalino teve um ponto de fusão de aproximadamente 64 a 66° C como determinado usando o método de ponto de fusão de capilar aberto. Exemplo 6

Preparação de uma Forma de Dosagem Oral de Liberação Sustentada de ácido 1-{[(a -isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo- hexano acético (3)

As formas de dosagem oral de liberação sustentada contendo o profármaco de gabapentina, ácido 1-{[(S-

isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético (composto (3)), foram preparadas de acordo com o procedimento descrito em Cundy1 Publicação de Pedido de Patente U.S. N°. 2006/0141034, que é incorporada aqui a título de referência em sua totalidade. Os comprimidos de liberação sustentada oral contendo o composto (3) foram feitos tendo os ingredientes mostrados na Tabela 1:

_Tabela 1. Ingredientes de Comprimidos de Liberação Sustentada Oral

Quantidade/

Comprimido Composição Categoria do

(mg/comprimido(% peso) Ingrediente

)

Ingrediente Fabricante

Composto (3)

Fosfato

de

Cálcio dibásico, USP

Gliceril

Behenato, NF Talco, USP

XenoPort (Santa Clara, CA)

Rhodia

600

518,26

(Chicago, IL) Gattefosse

(Saint Pirest, 60,05 Cedex, França) Barrett Minerais

45,8

39,56

(Mount Vernon, IN)

80,02

4,58

3,11

Profármaco Diluente

Lubrificante/ Agente de Controle de liberação

Antiaderente Sióxido de silício Cabot

5,43 0,41 Glidante

coloidal, NF (Tuscola, IL) Lauril Sulfato de Fisher

24 1,84 Tensoativo

Sódio (Fairlawn, NJ)

Estearato de Mallinckrodt

22,22 1,69 Lubrificante

Magnésio, NF (Phillipsburg, NJ)___

Total 1310 100

Os comprimidos foram feitos de acordo com as seguintes etapas. O composto (3), fosfato de cálcio dibásico, gliceril behenato, talco, e dióxido de silício coloidal foram pesados, varridos através de uma peneira de #20 mesh e misturados em um misturador V por 15 minutos. A parte empelotada do Iauril sulfato de sódio foi pesada e passada através de uma peneira de #30 mesh. A parte empelotada do estearato de magnésio foi pesada e passada através de uma peneira de #40 mesh. O Iauril sulfato de sódio e o estearato de magnésio varridos foram adicionados ao misturador V e misturados por 5 min. A mistura foi descarregada e comprimida em pelotas de aproximadamente 400 mg de peso em uma máquina de compressão de comprimidos. As pelotas foram então passadas através de um moedor Comil 194 Ultra (Quadro Engineering, Inc., Milburn, NJ) para obter o material moído para compressão adicional. A parte em comprimido do Iauril sulfato de sódio foi pesada e passada através de uma peneira de #30 mesh. A parte em comprimido do estearato de magnésio foi pesada e passada através de uma peneira de #40 mesh. O material moído e as partes em comprimidos do Iauril sulfato de sódio e estearato de magnésio foram adicionadas ao misturador V e misturadas por 3 min. O material misturado foi descarregado e comprimido para formar comprimidos tendo um peso total de aproximadamente 1310 mg e um composto (3) carregando de aproximadamente 600 mg (45,8% em peso). Os comprimidos tiveram uma dureza final média de 16,1 a 22,2 kp (158 a 219 Newtons). Aprecia-se que a forma de dosagem oral de liberação sustentada pode ser opcionalmente revestida. Por exemplo, um comprimido pode ser revestido com Opadry Il (39,3 mg/comprimido). l

Exemplo 7

Farmacocinética de ácido 1-{[(a -

isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético (3) administrado oralmente

Um estudo de única dose alimentados/em jejum, em cruzamento,

randomizado da segurança, tolerabilidade, e farmacocinética da administração oral de ácido 1-{[(oc -isobutanoiloxietóxi)carbonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético (3) em sujeitos adultos saudáveis foi conduzido. A forma de dosagem de liberação sustentada oral do Exemplo 6 (não revestido) foi usada nesse estudo. O estudo foi projetado para avaliar o desempenho dessa formulação em humanos em comparação á formulação em cápsulas de gabapentina comercial (Neurontin-f-5, Pfizer). Doze voluntários adultos saudáveis (7 homens e 5 mulheres) participaram desse estudo. O peso corporal médio foi 75,6 kg. Todos os indivíduos receberam dois tratamentos diferentes em uma ordem aleatória com um intervalo de uma semana entre os tratamentos. Os dois tratamentos foram: (a) uma única dose oral de comprimidos do Exemplo 6 (2 χ 600 mg) após um jejum de um dia para o outro; e (b) uma única dose oral de comprimidos do Exemplo 6 (2 χ 600 mg) após um café da manhã com alto teor de gordura.

As amostras de plasma e sangue foram coletadas de todos os sujeitos antes da dosagem, e em 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18, 24 e 36 horas após dosagem. As amostras de urina foram coletadas de todos os sujeitos antes da dosagem, e saída de urina completa foi obtida nos intervalos de 0 a 4 h, 4 a 8 h, 8 a 12 h, 12 a 18 h, 18 a 24 h, e 24 a 36 h após a dosagem. As amostras de sangue foram arrefecidas imediatamente com metanol e armazenadas congeladas a < 70Ό. As alíquotas de amostra foram preparadas para análise de gabapentina e o composto (3) usando métodos LC/MS/MS específicos e sensíveis.

A média ± SD Cmax para gabapentina no sangue após a dosagem oral dos comprimidos (em jejum) foi 4,21 ± 1,15 μ g/mL. Seguindo a administração dos comprimidos após um café da manhã com alto teor de gordura, a Cmax de gabapentina no sangue foi adicionalmente aumentada para

υ,_l ι ,uu v^y/uii_. /-ν meüicj ± ou aaU^/ μαια yaucipci ι li a ια ι iu sariyue apus a dosagem oral dos comprimidos (em jejum) foi 54,5 ± 12,2 μ g.h/mL. Seguindo a administração dos comprimidos após um café da manhã com alto teor de gordura, a AUC de gabapentina no sangue foi adicionalmente aumentada para 83,0 ± 21,8 μ g.h/mL. Na presença de alimento, a exposição à gabapentina

após administração oral dos comprimidos aumentou mais 52% comparado a dos sujeitos em jejum.

O tempo para níveis de sangue de pico (Tmax) de gabapentina foi significativamente atrasado após a administração oral dos comprimidos. Em sujeitos em jejum, a administração oral dos comprimidos forneceu um Tmax de gabapentina de 5,08 ± 1,62 h. Esse se compara a um Tmax típico de liberação imediata de gabapentina de aproximadamente 2 a 4 h. O Tmax de gabapentina após a administração oral dos comprimidos foi adicionalmente retardado para 8,40 ± 2,07 h na presença de alimento. A meia vida de eliminação de terminal aparente para gabapentina no sangue foi similar para todos os tratamentos: 6,47 ± 0,77 h para os comprimidos em sujeitos em jejum, e 5,38 ± 0,80 h para os comprimidos em sujeitos alimentados.

Seguindo a administração oral dos comprimidos, o percentual da dose de gabapentina recuperado na urina foi 46,5 ± 15,8% para sujeitos em jejum e 73,7 ± 7,2% para sujeitos alimentados.

A exposição ao profármaco intacto no sangue após a administração oral dos comprimidos foi baixa. Após a dosagem oral dos comprimidos em sujeitos em jejum, concentrações de composto (3) intacto no sangue alcançaram um máximo de 0,040 μ g/mL, aproximadamente 1,0% da concentração de gabapentina de pico correspondente. Similarmente, a AUC do composto (3) no sangue desses sujeitos foi 0,3% da AUC correspondente de gabapentina no sangue. Após a dosagem oral dos comprimidos em sujeitos alimentados, as concentrações de composto (3) intacto no sangue alcançou um máximo de 0,018 μ g/mL, aproximadamente 0,3% da concentração de gabapentina de pico correspondente. Similarmente, a AUC do composto (3) no sangue desses sujeitos foi menos de 0,1% da AUC correspondente de gabapentina no sangue. Exemplo 8

Uso de ívíodeios Anirnais e Exames Clínicos para Avaliar a Eficácia 10

de Compostos de Fórmulas (I) a (IV) para Tratar Enxaqueca

A atividade terapêutica de compostos fornecidos pela presente descrição pode ser determinada em vários modelos animais de dor neuropática ou em estudos clinicamente relevantes de diferentes tipos de dor neuropática. Modelos de animais para dor neuropática são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, modelos animais que determinam a atividade analgésica ou compostos que agem no SNC para reduzir o fenômeno de sensibilização central que resulta em dor a partir de estímulo não doloroso ou não nocivo. Outros modelos animais que são conhecidos na técnica, tal como testes de lâmina quente, dor aguda do modelo e são úteis para determinar propriedades analgésicas de compostos que são eficazes quando estímulos dolorosos ou nocivos estão presentes. Acredita-se que a progressão de enxaquecas seja similar à progressão de epilepsia (como um fenômeno episódico sustenta a iniciação do episódio epilético) e, como tal, acredita-se que os modelos animais de epilepsia podem ser úteis em determinar a eficácia em tratar enxaqueca.

Atividade Analgésica

O seguinte teste pode ser usado para avaliar a atividade analgésica de um profármaco de análogo de GABA. O composto teste é administrado oralmente em ratos. A morfina é administrada como uma substância de referência a 64 mg/kg em ratos sob as mesmas condições experimentais. Um veículo é administrado a ratos como uma substância de controle sob as mesmas condições experimentais. O composto teste, morfina, ou veículo é administrado ao rato em um estudo cego. Sessenta minutos após o composto teste, morfina, ou ou veículo são administrados, os ratos são localizados em uma lâmina de metal quente mantida a 54° C e circundada por um cilindro Plexiglass (ver, por exemplo, Eddy e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953, 107, 385 a 393). O tempo levado para os ratos lamberem suas patas é um índice de atividade analgésica. Os analgésicos eficazes aumentam a latência ou quantidade de tempo para lamber. A latência para a primeira lambida da pata é medida, até um tempo máximo de 30 seg para impedir dano no tecido dos ratos. Hiperrefiexia e Testes dos Reflexos Fiexores

20 A avaliação de hiperreflexia, dor, e tônus muscular em ratos transeccionados na medula espinhal crônicos é executada usando ratos derivados de Holtzman albinos machos pesando de 270 a 530 gm. Os ratos são alojados independentemente e têm acesso contínuo a alimento e água por todos os experimentos. Os animais são anestesiados usando uma mistura de isoflurano e oxigênio em uma taxa de fluxo de 4 L/min.

Os ratos são localizados em um quadro estereotáxico e a anestesia é mantida. Uma incisão é feita tal que os músculos paraespinhais podem ser retraídos e uma Iaminectomia executada entre T6 a T9. Uma parte de um a dois milímetros da medula espinhal é removida por evacuação e substituída com uma espuma em gel para reduzir o sangramento, após o qual a incisão é fechada em camadas.

Seguindo a transecção, os ratos são localizados em um ambiente no qual a temperatura ambiente é elevada a aproximadamente 26,67° C (80° F) com um aquecedor de espaço para manter a temperatura corporal. Na manhã seguinte pós-cirurgia, os traseiros dos ratos são banhados e sua urina retirada manualmente aplicando-se pressão em suas bexigas. Os experimentos são conduzidos entre 21 e 28 dias após cirurgia. Para as primeiras duas semanas pós-cirurgia, 0,25 mL de um antibiótico são administrados aos ratos para prevenir infecção na bexiga. Um antibiótico tópico é aplicado a qualquer parte da pele que mostra sinais de lesões de decúbito. Dentro de aproximadamente duas semanas, todos os animais ganham novamente controle da bexiga e a eles não é mais dado tratamento antibiótico. A avaliação de hiperreflexia e reflexos flexores é executada antes e após o tratamento com fármaco tal que cada animal serve como seu próprio controle.

A avaliação inicial de hiperreflexia é executada classificando-se a resposta de hiperreflexia produzida com um estímulo inócuo, tal como sonda de metal. Uma sonda de metal é pressionada contra o abdômen inferior em quatro sítios específicos. A resposta é avaliada para cada uma das quatro tentativas usando uma escala que vai de zero (nenhuma resposta em todas as quatro tentativas) a quatro (uma reação tônico-clônica máxima produzida em todas as quatro íeruaiivas). Todos os escores, pré e pósiraiamento, são transformados para indicar o percentual de hiperreflexia, dor, ou tônus muscular. Os dados são analisados usando métodos estatísticos apropriados.

Após determinar a hiperreflexia antes do tratamento com fármaco, o composto de teste é administrado aos ratos.

As respostas do reflexo flexor polissináptico, produzidas por estímulos que ativam aferentes de alto limite, são registradas como atividade EMG do músculo tendinoso ipsilateral. Choques elétricos supramaximais são aplicados à pata e eletrodos de registro são localizados no músculo bíceps femoral semitendinoso. Cinco conjuntos de estímulos são feitos a cada ponto no tempo. O reflexo flexor é registrado, em períodos com e sem o composto de teste, a cada 30 min uma vez que uma resposta basal estável é alcançada. Os dados no tempo zero representam valores de controle prétratamento. As respostas são determinadas em ratos que sofreram transecção na medula espinhal observando-se a resposta dos reflexos flexores antes do tratamento e em cada um de 30, 60, 90 e 120 min seguindo a administração do composto de teste, baclofeno (10 mg/kg s.c.) e veículo (água, 12 ml/kg p.o.), respectivamente. A eficácia é indicada quando um composto de teste é mostrado para reduzir a magnitude das respostas do reflexo flexor em um rato transeccionado na medula espinhal em todos os pontos no tempo com eficácia similar ao baclofeno, o controle positivo.

Testes de Hipersensibilidade Cutânea

Os efeitos do composto de teste na ativação nociceptiva do sistema trigeminovascular são determinados usando o modelo de enxaqueca descrito em Goadsby e outros, Brain 2002, 125, 1392 a 1401. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de teste é administrada a gatos. Para servir como controles positivo e negativo, um veículo controle é administrado aos gatos. A eficácia é indicada para compostos que inibem a ativação trigeminovascular comparada à ativação trigeminovascular nos gatos que recebem o veículo. Bocejo

O bocejo é um comportamento que esteve ligado à ativação de neurotransmissão dopaminérgica. O bocejo é parte de uma síndrome comporiamentai que ocorre ria maior parte dos paciente durante o ataque de enxaqueca. O bloqueio de bocejo induzido por quinpirole em ratos foi usado como um modelo animal para estudar o antagonismo potencial de sintomas de enxaqueca.

Ratos Sprague Dawley machos são aclimatizados por 12 dias antes do teste e na hora do estudo. Os ratos são alojados em gaiolas de aço de tamanho padrão com quatro animais por gaiola e são mantidos em um programação de luz/escuro de 12 horas.

O composto de teste ou veículo é administrado 15 min antes do agonista D2 de dopamina quinpirole no veículo ou o veículo sozinho é administrado aos animais. Os animais são então localizados individualmente em gaiolas de observação de plexiglass 15,24 χ 15,24 cm (6 χ 6 polegadas) e o número de bocejos é contado pelos 30 min subsequentes. Os dados são analisados por um método estatístico apropriado.

O agonista D2 de dopamina quinpirole pode produzir uma média de 13 a 15 bocejos por 30 minutos, enquanto nenhum comportamento de bocejo é tipicamente observado em animais tratados com veículo. Os compostos que inibem o bocejo induzido por quinpirole podem ser eficazes em tratar enxaqueca. Modelo animal de Extravasamento de Proteína Dura

O seguinte modelo animal pode ser empregado para determinar a capacidade do profármaco de análogo de GABA inibir extravasamento de proteína, um ensaio funcional exemplificado do mecanismo neuronal de enxaqueca.

Os ratos ou porquinhos da indica são anestesiados com pentobarbital de sódio intraperitonealmente (65 mg/kg ou 45 mg/kg, respectivamente) e localizados em um quadro estereotáxico com a barra incisora configurada em -3,5 mm para ratos ou -4,0 mm para porquinhos da índia. Seguindo uma incisão sagital no meio do escalpo, dois pares de orifícios bilaterais são perfurados através do crânio (6 mm posteriormente, 2,0 e 4,0 mm lateralmente em ratos; 4 mm posteriormente e 3,2 e 5,2 mm lateralmente em porquinhos da indica, todas as coordenadas referidas à bregma). Pares de eletrodos estimulantes de aço inoxidável, isolados exceto nas pontas são abaixados airavés dos orifícios em ambos os hemisférios até uma profundidade de 9 mm (ratos) ou 10,5 (porquinhos da índia) a partir do dura.

A veia femoral é exposta e uma dose de um composto de teste é administrada. Aproximadamente 7 min mais tarde, um corante fluorescente (por exemplo, azul de Evans) é administrado. O corante fluorescente complexa com proteínas no sangue e funciona como um marcador para extravasamento de proteína. Dez (10) min pósinfecção do composto de teste, o gânglio trigeminal esquerdo é estimulado por 3 minutos em uma intensidade de corrente de 1,0 mA (5 Hz1 4 mseg de duração) com um potenciostato/galvanostato. Quinze minutos seguindo o estímulo, os animais são mortos e dessangrados com 20 ml_ de solução salina. O topo do crânio é removido para facilitar a coleta das membranas duras. As amostras de membranas são removidas de ambos os hemisférios, lavadas com água e espalhadas em lâminas de microscópio. Uma vez secos, os tecidos são cobertos com uma solução de glicerol/água a 70%. Um microscópio de fluorescência equipado com um monocromador de graduação e um espectrofotômetro é usado para quantificar a quantidade de corante fluorescente em cada amostra.

O extravasamento induzido pelo estímulo elétrico do gânglio trigeminal é um efeito ipsilateral (isto é, ocorre somente na lateral da dura na qual o gânglio trigeminal é estimulado). Isso permite que outra metade (não estimulada) da dura a ser usada como um controle. A relação da quantidade de extravasamento na dura a partir da lateral estimulada, sobre a quantidade de extravasamento na lateral não estimulada, é calculada. Os animais de controle dosados com somente solução salina, produzem, por exemplo, uma relação de aproximadamente 2,0 em ratos e aproximadamente 1,8 em porquinhos da índia. Em contraste, um composto que efetivamente impede o extravasamento na dura a partir da lateral estimulada produz uma relação de aproximadamente 1.0. As curvas de dose-resposta podem ser geradas para um composto de teste e a dose que inibe o extravasamento em 50% (ID50) ou 100% (ID100) pode ser determinada.

Modelo de Abrasamento da Amígdala

Uma relação foi relatada entre a enxaqueca, doença afetiva e epiiepsia. Embora os irês distúrbios sejarri distintas, elas são todas desregulações paroximais do sistema nervoso que parcialmente se sobrepõem em sua farmacologia. O modelo de abrasamento para ataques complexo- parciais é baseado no desenvolvimento progressivo de ataques combinados com padrões paroximais eletroencefalográficos (EEG) induzidos pelo estímulo elétrico inicialmente subconvulsivo repetido de estruturas límbicas, por exemplo, núcleo basolateral da amígdala. Uma vez estabelecido, o fenômeno persiste por meses. Como os ataques de abrasamento na amígdala em animais compartilham numerosas características com ataques complexo-parciais em humanos, é um modelo animal útil de ataques complexo-parciais (Loscher e outros, Epilepsy Res. 1993, 15(3), 207 a 219). Uma vantagem de usar o modelo de abrasamento da amígdala é que ambos os parâmetros EEG e comportamentais dos ataques parciais e generalizados podem ser medidos, Ademais, o modelo de abrasamento da amígdala é relatado como sendo apropriado para estudar doenças tais como enxaqueca, doença afetiva e epilepsia que têm sua gravidade aumentada ao longo do tempo e de uma maneira que está relacionada ao número de episódios sintomáticos.

Os ratos são obtidos em uma idade de 11 a 12 semanas (peso corporal 180 a 200 gm). Os ratos são mantidos separadamente em gaiolas plásticas em temperatura controlada (23° C) e umidade (aproximadamente 50% UR) com um ciclo de luz de 12 horas. Os ratos recebem dieta padrão e água da torneira à vontade.

Para implantação de estímulo e eletrodos de registro, os ratos são anestesiados e recebem implantação estereotáxica de um eletrodo bipolar na amígdala basolateral direita. As coordenadas para implantação do eletrodo são AP - 2,2 mm, L - 4,8 mm, V - 8,5 mm. Todas as coordenadas são medidas a partir da bregma. Parafusos no crânio servem como o eletrodo de referência. O conjunto de eletrodos é conectado ao crânio por cimento acrílico dentário. Após o período pós-operativo de 2 semanas, estímulos de corrente constantes (500 OA, 1 ms, pulsos de onda quadrada monofásicos, 50/seg por 1 seg) são liberados à amígdala em intervalos de 1/dia até 5 ataques de dez estágios serem produzidos. A susceptibilidade elétrica da região estimulada (limite para indução de após as descargas) é registrada no primeiro dia do experimento (limite após a I 106

ι

descarga inicial) bem como após a aquisição de abrasamento (com um intervalo de ao menos 4 dias após o décimo estágio de 5 ataques) usando um procedimento ascendente. A intensidade da corrente inicial é 1 OA1 e a intensidade da corrente é aumentada em etapas de aproximadamente 20% da corrente anterior em intervalos de 1 min até que uma descarga de ao menos 3 seg de duração seja produzida. Em adição ao limite após a descarga, os seguintes parâmetros de ataques de abrasamento são medidos em ratos completamente abrasados após o estímulo com a corrente limite após descarga: a gravidade do ataque é classificada como segue: (1) imobilidade, fechamento dos olhos, agitação das vibrissas, aspiração, espasmo facial clônico; (2) balançamento da cabeça associado com espasmo facial clônico mais grave; (3) espasmo clônico da pata dianteira; (4) exploração vertical, freqüentemente acompanhado por espasmo clônico bilateral das patas dianteiras; (5) exploração vertical com perda de equilíbrio e cair acompanhado por ataques clônicos generalizados. A duração 1 do ataque é a duração dos ataques límbicos (estágio 1-2) e/ou motores (estágio 3 - 5). A duração 2 do ataque inclui o tempo de ataques límbicos e/ou motores mais o tempo adjacente de imobilidade. A duração 1 após descarga (ADD 1) é o tempo de picos no EEG registrados a partir do sítio de estímulo com uma freqüência de ao menos 1/seg. A duração 2 após a descarga (ADD 2) é o tempo total de picos ocorrendo no EEG incluindo aqueles, que seguiram o ADD 1 com menor freqüência e amplitude.

O composto de teste é administrado aos animais preparados. Os experimentos de controle são executados 2 a 3 dias antes de cada experimento com o composto de teste. Para determinações de controle, os ratos recebem veículo (por exemplo, solução salina) com o tempo de prétratamento do respectivo experimento com o composto de teste. Para todos os experimentos com o composto de teste, ao menos 4 dias são interpostos entre 2 injeções de fármaco de modo a evitar alterações na potência do fármaco devido ao acúmulo ou tolerância. Os dados são analisados usando método estatísticos apropriados. Em adição a registrar parâmetros anticonvulsivos, ratos abrasados

podem ser observados por efeitos adversos de modo a estimar um índice terapêutico. Os testes incluem observações de campo aberto, o teste Rotarod, e a temperatura corporal. Os testes usados para avaliar os efeitos adversos são executados da mesma maneira em experimentos de controle e com fármaco em dois tempos diferentes, exatamente antes da aplicação de fármaco ou veículo e 13 min após a aplicação.

O teste Rotarod é executado com uma haste de 6 cm de diâmetro e

velocidade de rotação de 8 rpm. O déficit neurológico é indicado por incapacidade dos animais manterem seu equilíbrio por ao menos 1 min na haste giratória. Os ratos são treinados antes da avaliação do Rotarod para manter seu equilíbrio na haste. Após o tratamento com um composto deteste ou veículo, os ratos que não são capazes de manter seu equilíbrio na haste por três tentativas subsequentes de 1 min são considerados como exibindo déficit neurológico.

Em adição a essas estimativas quantitativas de déficit neurológico, as alterações comportamentais após a administração do composto de teste são observados na gaiola e após localizar os animais em um campo aberto de 90 a 100 cm de diâmetro. O tônus muscular é estimado por palpação do abdômen. O grau de déficits no comportamento após a administração de um composto de teste é determinado por um sistema de classificação. Os animais são removidos da gaiola, localizados em um campo aberto, observados por aproximadamente 1 minuto e classificados separadamente para ataxia, patas afastadas da linha mediana do corpo, reflexo do lado direito reduzido, postura corporal horizontal, marcha em círculos, cauda Straub, piloereção, hipolocomoção e hiperlocomoção (o tônus muscular abdominal é avaliado por palpação no fim do período de observação). Todos os outros parâmetros, exceto ataxia, são pontuados de 0 a 3: (0) ausente; (1) duvidoso; (2) presente; (3) intenso. Para ataxia: (1) leve ataxia nas pernas traseiras (cambaleando nos quartos traseiros); (2) ataxia mais pronunciada com arrastamento das pernas traseiras; (3) aumento adicional de ataxia e arrastamento mais pronunciado das pernas traseiras; (4) ataxia marcada, os animais perdem o equilíbrio durante a locomoção para frente; (5) ataxia muito marcada com perda freqüente de equilíbrio durante a locomoção para frente; (6) perda permanente de reflexos do lado direito, mas o animal ainda tenta se mover para frente. A temperatura corporal retal é medida. O peso corporal dos animais é registrado uma vez ao dia antes do composto deteste ser administrado. Os dados são analisados por um método estatístico apropriado. A capacidade de um composto de teste aumentar o limite elétrico para indução de descargas, diminuir a gravidade dos ataques, reduzir a duração dos ataques, e reduzir a duração total das descargas indica a eficácia em tratar enxaqueca.

Protocolo de Exame Clínico

A eficácia de um ou mais compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), ou Fórmula (IV) em tratar enxaqueca pode ser avaliada usando um exame clínico de grupo paralelo, controlado com placebo, duplo-cego, randomizado. O objetivo principal do estudo é avaliar a segurança e eficácia de um composto de teste contra placebo no tratamento de episódios recorrentes de enxaqueca com base na mudança da fase basal para a fase de duplo-cego na taxa de episódio de enxaqueca mensalmente (28 dias). Os objetivos secundários são (a) avaliar o efeito de tratamento com um composto de teste contra placebo em pacientes com enxaqueca em porcentagem de sujeitos respondendo ao tratamento (50% ou mais de redução na taxa de episódio de enxaqueca mensalmente) e mudança da fase basal para a fase de duplo-cego em (b)dias de enxaqueca por mês, (c) duração média da enxaqueca, (d) uso de medicação de resgate, (e) gravidade média de dor de cabeça de enxaqueca, (f) gravidade média de sintomas associados com enxaqueca (náusea, vômito, fotofobia, fonofobia); fornecer dados de eficácia e segurança para a comparação de uma dose de um composto de teste no tratamento de enxaqueca; e avaliar o efeito de tratamento com uma dose de um composto de teste contra placebo em pacientes com enxaqueca em medidas específicas para enxaqueca de qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) e medidas de qualidade de vida SF-36, bem como a correlação entre HRQL e freqüência de enxaqueca.

O exame clínico é um estudo multicêntrico de grupo paralelo, controlado com placebo, duplo-cego, randomizado para avaliar a eficácia e segurança de uma ou mais doses de um composto de teste contra placebo em profilaxia de enxaqueca. Os pacientes são randomízados em grupos de tratamento. Os pacientes devem ser diagnosticados com enxaqueca por ao menos doze meses, com ou sem aura, como definido pela Sociedade iniernacionaí de Dor de Cabeça (HIS). Os critérios de diagnóstico IHS diferem da definição de um período de enxaqueca utilizado neste estudo para avaliação de eficácia. Para os propósitos deste estudo, um período de enxaqueca é definido como a duração de vinte e quatro horas começando com o início de sintomas de enxaqueca dolorosos, ou aura com tratamento abortivo/resgate com sucesso.

Qualquer recorrência durante o período de vinte e quatro horas é considerada parte do episódio inicial. Se a dor de enxaqueca persistir além do período de vinte e quatro horas, para os propósitos deste estudo, esse é considerado um novo episódio.

Há quatro fases no exame clínico: Basal, Duplo-Cega central, Extensão Cega, e Redução Gradual/Saída.

A Fase Basal dura até 42 dias e incluiu dois períodos: Livre de Fármaco e Basal Prospectiva. Na Visita 1 Basal (varredura), os sujeitos são avaliados para assegurar que eles alcançam os critérios de inclusão/exclusão. Em adição, um histórico de dor de cabeça retrospectivo de três meses é registrado. Durante cada um dos três meses antes da Visita 1, os paciente não deveriam ter tido mais do que 8 enxaquecas e não mais do que 15 dias de dor de cabeça totais (enxaqueca mais outros tipos de dor de cabeça). Os pacientes qualificados então passam por outros procedimentos de estudo e a eles é dado registro de medicação para dor de cabeça/resgate. Os pacientes mantêm esse registro da Visita 1 por toda a sua participação no exame clínico, documentando a ocorrência de quaisquer dores de cabeça, ou auras, bem como a duração, gravidade e sintomatologia de quaisquer ataques de enxaqueca. Os pacientes também registram o uso de qualquer medicação abortiva/resgate tomada para o alívio de dor de cabeça de enxaqueca e sintomas associados, ou durante uma aura para prevenir a dor de enxaqueca ou aliviar os sintomas. Em adição, para cada ataque de enxaqueca, os pacientes respondem às questões no registro de dor de cabeça considerando a perda de trabalho e produtividade.

Se no início do exame, pacientes qualificados estão tomando qualquer medicação profilática para tratar suas enxaquecas, eles entram em um Período Livre de Fármaco de até 14 dias para diminuir gradativamente essas medicações. Esse período livre de fármaco é a partir da hora em que o paciente eritra rio Período Basai Prospecíivo, 28 dias ariíes da Visita 2 (randorriização). Na Visita 2 Basal (Dia 1), a informação de registro de medicação para dor de cabeça/resgate é revisada. Para ser qualificado para randomização no exame, um paciente precisa ter tido 3 a 12 episódios de enxaqueca, mas não mais do que 15 (enxaqueca e não enxaqueca), dias de dor de cabeça durante os 28 dias antes da Visita 2.

Na Fase Duplo-Cega Central, os pacientes que completam a Fase Basal e alcançam os critérios de entrada (incluindo a taxa de enxaqueca/dor de cabeça do Período Basal Prospectivo) são randomizados em grupos de tratamento representando uma ou mais doses de composto de teste ou placebo. A Fase Duplo-Cega Central tem dois períodos: Titulação e Manutenção.

O período de Titulação imediatamente segue a Fase Basal e se estende por oito semanas (56 dias). Durante esse período, os pacientes randomizados para o composto de teste são iniciados em uma dose inicial e a dose diária é aumentada semanalmente até a dose atribuída ser alcançada (ou dose máxima tolerada, a que for menor). A partir da terceira semana de Titulação até o fim do Período de Manutenção, um máximo de duas reduções de nível de dose são permitidas para problemas de tolerabilidade inaceitáveis. Se um paciente ainda está no Período de Titulação, após uma redução de dose, a readministração é tentada para se aproximar da dose atribuída ao paciente, e, se com sucesso, a dose é reduzida novamente até a dose original reduzida. Os pacientes que já tiveram sua dose de medicação de estudo diminuída em dois níveis, e ainda estão experimentando problemas de tolerabilidade inaceitáveis, que autorizam reduções de dose adicionais, saem do estudo, ou entram na Fase de Extensão Aberta, em que sua dose é adicionalmente ajustada. Visitas clínicas ocorrem, por exemplo, no Dia 19 (Visita 3) e no Dia 57 (Visita 4/Fim da Titulação).

Durante o Período de Manutenção de 18 semanas, os pacientes permanecem na dose do composto de teste alcançada no fim do Período de Titulação (a dose atribuída ou a dose máxima tolerada). Se um paciente experimenta problemas de tolerabilidade inaceitáveis, a dose é reduzida, mas somente até o ponto em que não há mais do que duas reduções de dose para a Fase Centrai (Titulação mais Manutenção). Nenhuma readminisíração é permitida durante o Período de Manutenção, assim um paciente continua na dose reduzida pelo restante do período. Os pacientes que já tiveram sua dose de medicação de estudo diminuída em dois níveis, e estão ainda experimentando problemas de tolerabilidade inaceitáveis, que autorizariam reduções de dose adicionais, saem do estudo. As visitas clínicas ocorrem, por exemplo, no Dia 83 (Visita 5), Dia 113 (Visita 6), Dia 141 (Visita 7) e Dia 183 (Visita 8/Visita Final Duplo-Cega Central ou Retirada Precoce).

Os pacientes são considerados como tendo completado a Fase Duplo-Cega Central se eles completam todas as 26 semanas da Fase (8 semanas de Titulação e 18 semanas de Manutenção) sem medicação de estudo prematuramente descontinuada. Somente os pacientes que completam todas as 26 semanas na Fase Central têm a opção de entrar na Fase de Extensão Cega.

Durante a Fase de Extensão Cega, os pacientes permanecem no composto de teste na mesma dose em que eles alcançaram a Fase Central por seis meses, ou até quen eles retiram. Durante essa fase, os pacientes não são permitidos a ajustar a dose do composto de teste. Os pacientes são vistos trimestralmente durante essa fase (Visitas 10 e 11/Visita Final de Extensão Cega). Os pacientes são considerados como tendo completado a Fase de Extensão Cega se eles completam todos os seis meses da Fase sem descontinuar prematuramente o composto de teste.

Na Fase de Redução Gradual/Saída, os pacientes que estão saindo do estudo têm sua medicação de estudo diminuída gradualmente. Se um paciente sai do estudo durante a Fase Duplo-Cega Central (Período de Titulação ou Manutenção), ele ou ela tem sua medicação de estudo diminuída gradualmente em um modelo cego. O comprimento da diminuição é durante sete semanas, mas variado de acordo com a dose que o paciente obtém. Os pacientes que saem do estudo durante a Fase de Extensão Cega têm sua medicação diminuída seguindo a programação de diminuição recomendada.

Os exames físicos (incluindo altura) e exames neurológicos são executados no início e no fim do estudo. Um eletrocardiograma basal é executado no início do estudo. Os sinais vitais e peso são registrados em cada visita ciíriica. Os eventos adversos são registrados. As avaliações de qualidade ι

de vida são executadas em intervalos, por exemplo, Visita 2 (Dia 1), 4 (Dia 57, Saída da Titulação), 6 (Dia 113) e 8 (Dia 183/Visita Final Duplo-Cega Central/Retirada Precoce). A informação de Uso de Recurso de Cuidados de Saúde em intervalos, por exemplo, Visitas 3 a 8. A ocorrência de quaisquer dores de cabeça ou auras, gravidade e sintomatologia de quaisquer dores de cabeça de enxaqueca, e o uso de medicação de resgate é transcrita a partir do registo de dor de cabeça do paciente para seu formulário de registro de caso em cada visita.

As avaliações de eficácia são baseadas em informação registrada no registro de medicação de dor de cabeça/resgate do sujeito e avaliações de Qualidade de Vida Relacionada à Saúde. No registro de dor de cabeça/resgate, os pacientes documentam o seguinte por toda a sua participação no estudo: ocorrência e duração de dores de cabeça (e auras se nenhuma dor de cabeça se desenvolve), gravidade da dor de enxaqueca e sintomas associados, bem como o uso de medicação tomada para aliviar a dor de enxaqueca ou sintomas (ou tomada durante uma aura para aliviar os sintomas ou prevenir a dor de enxaqueca). As avaliações de Qualidade de Vida Relaciona à Saúde (HRQL) são completadas em intervalos especificados por todo o estudo. O questionário de Qualidade de Vida Específico para Enxaqueca (MSQ), e o Formulário-36 Curto de Estudo de Resultados Médicos (SF-36) pode ser usado para avaliar HRQL.

O critério de eficácia principal é a redução dos episódios de enxaqueca por mês (28 dias) durante a Fase Duplo-Cega Central comparada ao Período Basal Prospectivo de 28 dias. O critério de eficácia secundário inclui a porcentagem de pacientes respondendo ao tratamento (50% ou mais de redução na taxa de episódios de enxaqueca mensalmente (28 dias)) e redução do Período Basal Prospectivo à Fase Duplo-Cega Central em (a) dias de enxaqueca por mês, (b) taxa mensal de todos os tipos de dores de cabeça, (c) duração média da enxaqueca, (d) uso de medicação de resgate, (e) gravidade média de dor de cabeça de enxaqueca, e (f) gravidade média de sintomas associados à enxaqueca (náusea, vômito, fotofobia, fonofobia). Também incluído nos critérios de eficácia secundários está o efeito de LratarTienio corri o composto de teste contra placebo em medidas específicas para enxaqueca de qualidade de vida relacionada à saúde (HRQL) e medidas de qualidade de vida SF-36, bem como a correlação entre HRQL e a freqüência de enxaqueca. O Formulário 36 Curto de Estudo de Resultados Médicos (SF-36) é a medida genérica mais freqüentemente usada de HRQL em pacientes com enxaqueca e tem sido usado em vários estudos de enxaqueca. O SF-36 é um questionário de 36 itens medindo oito domínios. O SF-36 tem se mostrado confiável e válido em uma ampla variedade de populações de pacientes bem como pacientes com enxaqueca. O questionário de qualidade de vida específico para enxaqueca (MSQ) pode também ser administrado. O MSQ é um instrumento específico de doença desenvolvido para avaliar a qualidade de vida em relação à enxaqueca. Por exemplo, a versão 2.1 tem 14 itens dentro de três domínios. O MSQ foi usado mais freqüentemente em exames clínicos publicados de terapia de enxaqueca e tem demonstrado evidência de confiabilidade, validade e responsividade. Exemplo 9

Uso de Modelos Animais para Avaliar a Eficácia de Compostos de Fórmulas (I) a (IV) para Tratar Fibromialgia

A eficácia para tratar fibromialgia pode ser avaliada usando modelos animais de dor neuropática conhecida na técnica tal como, por exemplo, modelo de hiperalgesia na pata induzida por carragenina, o teste dos filamento de von Frey, a lesão de constrição crônica, o modelo Chung de dor neuropática em ratos, o teste de Hargreaves, o modelo de alodinia ao frio, bem como outros testes.

O teste de hiperalgesia na pata induzida por carragenina é um

modelo de dor inflamatória. Uma injeção subcutânea de carragenina é feita nas patas traseiras esquerdas de ratos. Os ratos são tratados com um composto a ser avaliado antes da injeção de carragenina (por exemplo, 30 minutos) ou após a injeção de carragenina (por exemplo, duas horas). A sensibilidade à pressão na pata para cada animal é testada com um analgesímetro três horas após a injeção de carragenina (ver, por exemplo, Randall e outros, Arch. Int. Fharmacudyn. 1957, 111, 409 a 419). 4

Os efeitos de compostos de teste em edema na pata induzido por carragenina podem também ser examinados. Esse teste permite uma avaliação da capacidade de um composto reverter ou prevenir a formação de edema incitado por injeção de carragenina na pata (Vinegar e outros, J. Phamacol. Exp.

Ther. 1969, 166, 96 a 103). O teste de edema na pata é executado usando um pletilsmômetro para medições da pata. Após a administração de um composto de teste, uma solução de carragenina é injetada de forma subcutânea na sola do pé lateral na superfície plantar da pata traseira esquerda de um animal. Três horas póstratamento com carragenina, o volume da pata traseira tratada (esquerda) e a pata traseira não tratada (direita) é medido usando um pletismômetro.

O efeito dos compostos em alodinia mecânica pode ser determinado usando o teste de filamento de von Frey em ratos com uma ligação íntima do nervo espinhal L-5. O teste de von Frey é reconhecido como um modelo de neuropatia periférica dolorosa. O procedimento cirúrgico é descrito por Kim e outros, Pain 1992, 50, 355 a 363. O teste de von Frey é executado dentro da área ciática ou de inervação safenosa das patas traseiras. Uma série logarítmica de 10 monofilamentos Semmes-Weinstein calibrados é aplicada randomicamente às patas traseiras direitas para determinar a rigidez limite devido à intensidade do estímulo exigida para produzir uma resposta de retirada de pata (Chaplan e outros, J. Neurosci. Methods 1994, 53, 55 a 63). Esquivamento e lambida da pata e retirada da pata na lateral ligada são consideradas respostas positivas. A rigidez logarítmica dos pelos é determinada por Iog10 (miligramas χ 10). A faixa de monofilamentos usada nesses

experimentos (0,407 a 15,136 gm) produz uma inclinação Iogaritmicamente graduada. Os dados de limite de resposta 50% interpolados são expressos como intensidade de estímulo em Iog10 (miligramas χ 10) ou como grama fibra força. As avaliações são feitas antes (basal) e em tempos específicos após a administração do composto de teste. Observadores comportamentais são cegos aos grupos de tratamento. As respostas são usadas para calcular o limite de retirada de pata de 50% (limite absoluto) ajustando uma função psicométrica integrai Gaussiana usando um rnéiudo de ajustamento de probabilidade máxima e esse método de ajustamento permite análises estatísticas paramétricas.

As repostas a alodinia ao quente e ao frio bem como sensações de alodinia mecânica podem ser avaliadas em ratos tendo uma lesão de constrição crônica (CCI). No modelo de CCI1 uma mononeuropatia unilateral pode ser produzida em ratos anestesiados como descrito em Bennett e outros, Pain 1988, 33, 87 a 107. O aspecto lateral de cada membro traseiro é raspado e lavado com Nolvasan. Usando técnicas assépticas, uma incisão é feita no aspecto lateral do membro traseiro no nível íntimo intermediário. O bíceps femoral é simplesmente dissecado para expor o nervo ciático. No membro traseiro direito de cada rato, quatro ligaduras frouxamente apertadas são feitas em torno do nervo ciático aproximadamente 1 a 2 mm separadas. Na lateral esquerda de cada rato, uma dissecção idêntica é executada, exceto que o nervo ciático não é ligado (controle). O músculo e a pele sobrejacente são fechados. As respostas dos ratos com CCI podem então ser determinadas usando um modelo de alodinia ao quente ou ao frio.

No modelo de Chung de dor neuropática, as respostas de alodinia ao quente e ao frio bem como as sensações de alodinia mecânica são avaliadas como descrito abaixo em ratos seguindo a lesão no nervo espinhal (por exemplo, ligação, transação). O modelo de Chung é inicialmente descrito em Kim e Chung, Pain 1992, 50, 355 a 363.

O teste de Hargreaves é outro modelo de calor radiante para dor (Hargreaves e outros, Pain 1998, 32, 77 a 88). Os ratos com CCI são testados para hiperalgesia térmica ao menos 10 dias pós-operação. O aparelho de teste compreende uma plataforma de vidro aquecida (26,26° C a 27,78° C) (80 a 82° F). Oito ratos por vez, representando todos os grupos de teste, são confinados individualmente em gaiolas plásticas invertidas no piso de vidro da plataforma ao menos 15 minutos antes do teste. Uma fonte de calor radiante localizada embaixo do vidro é apontada na região plantar da pata traseira de cada rato. A aplicação de calor é continuada até que a pata é retirada (latência de retirada) ou o tempo decorrido é 20 segundos. Esse exame é também aplicado à perna operada de controle. Dois a quatro exames são conduzidos em cada pata, aiíernadamente, corri ao menos 5 minutos de iniervaio entre eles. A rriédia desses valores representa a latência de retirada.

O aparelho de teste e métodos de teste comportamental para o modelo de alodinia ao frio são descrito em Gogas e outros, Analgesia 1997, 3, 111 a 118. O aparelho para testar alodinia ao frio em ratos neuropáticos (CCI) compreende uma câmara de Plexiglass com uma lâmina de metal de 6 cm a partir da base da câmara. A câmara é preenchida com gelo e água até uma profundidade de 2,5 cm acima da lâmina de metal, com a temperatura do banho mantida em O a 4o C por todo o teste. Cada rato é localizado na câmara individualmente, um cronômetro iniciado, e a latência de resposta do animal é medida. Uma "resposta" é definida como uma retirada rápida da pata traseira ligada direita completamente fora da água quando o animal está parado e não girando. Um mancar exagerado enquanto o animal está andando e virando não é pontuado como uma resposta. As pontuações basais para retirada da perda ligada da água tipicamente estão na faixa de 7 a 13 segundos. O tempo de imersão máximo é 20 segundos com um intervalo de 20 minutos entre os exames.

Esses e outros modelos de dor neuropática são descritos, por exemplo, em Bennett e Xie, Pain 1988, 33, 87 a 107; Chaplan e outros, J. Neurosci. Meth. 1994, 53, 55 a 63; Fox e outros, Pain 2003, 105, 355 a 362; Milligan e outros, Brain Res. 2000, 861, 105 a 116; De Vry e outros, Eur. J. Pharmacol. 2004, 491, 137 a 148; e Polomano e outros, Pain 2001, 94, 293 a 304.

Exemplo 10

Uso de Modelos Animais para Avaliar a Eficácia de Compostos de Fórmulas (I) a (IV) para Tratar Síndrome do Intestino Irritável

O aumento do número de defecações induzidas por estresse Iimitante pode ser usado como um modelo patológico de síndrome do intestino irritável (Miyata e outros, J. Pharmacol. Exp. Ther 1992, 261, 297 a 303). Usando o método de Williams e outros, a eficácia dos compostos de teste em reduzir o número de defecações em ratos é avaliada Williams e outros, Gastroenterology 1988, 94, 611 a 621). Um composto de teste é administrado a ratos, e após 1 nora, suas pernas dianteiras são fixas em seus troncos com fila adesiva sob anestesia de éter (carga de estresse limitante). Uma hora após afixar a limitação, o número de defecações é contado e o número comparado ao de um grupo de controle. Devido à carga do estresse limitante, o número de defecações dos ratos no grupo de controle aumenta significativamente. Os compostos mostrando utilidade em tratar IBS reduzem o aumento no número de defecações induzidas pelo estresse limitante.

O modelo de hiperalgesia induzida por zimosano tem também se mostrado útil para avaliar a eficácia do tratamento para IBS. A instilação intracolônica de zimosano, um derivado da parede celular de leveduras, que age como um inflamógeno, produz inflamação colônica e melhora as respostas visceromotoras à distensão colorretal como uma medida de resposta à dor (Coutinho e outros, Brain Res 1996, 736, 7 a 15).

Para cirurgicamente preparar ratos no modelo de hiperalgesia, os ratos são primeiro profundamente anestesiados. Os eletrodos são costurados na musculatura do oblíquo externo para registro eletromiográfico (EMG). Os condutores do eletrodo são colocados subcutaneamente e exteriorizados na nuca para acesso futuro. Após a cirurgia, os ratos são alojados separadamente e permitidos a recuperar por ao menos 3 dias antes do teste.

Na hora do teste, o cólon descendente e o reto são distendidos por inflação controlada por pressão de um balão de látex flexível de 7 a 8 cm de comprimento amarrado em torno de um tubo flexível. O balão é lubrificado, inserido no cólon via o ânus, e preso aderindo o cateter do balão à base do rabo. A distensão colorretal fásica nociva (CRD, 80 mmHg, 20 seg) é alcançada abrindo-se uma passagem solenóide para um reservatório de ar de pressão constante. A pressão intracolônica é continuamente monitorada pelo auxílio de um dispositivo de controle de pressão. A resposta, quantificada como a resposta visceromotora (VMR), é a contração da musculatura abdominal e dos membros traseiros. A atividade EMG produzida por contração da musculatura do oblíquo externo é quantificada. Cada tentativa de distensão dura aproximadamente 60 seg, e a atividade EMG é quantificada antes, durante e após a distensão. O aumento na atividade EMG durante a distensão é definido como a resposta.

As resposias basais estáveis a CRD (80 rnrnHg, 20 seg, 4 min i

separadas) são obtidas em ratos não sedados conscientes antes do tratamento, seguido por engorda oral com um composto de teste. Os animais de controle recebem veículo somente. Dezesseis (16) horas seguindo a administração, uma resposta pré-zimosano é medida, seguida por doses adicionais do composto de teste. Os animais são então brevemente anestesiados com halotano, e zimosano (1 ml_, 25 mg/ml_) é instilado no cólon com uma agulha de engorda inserida até uma profundidade de aproximadamente 7 a 8 cm , para produzir inflamação e melhorar a VMR para CRD. Quatro horas após o tratamento intracolônico, as respostas a CRD são quantificadas como descrito no parágrafo anterior.

A eficácia de um composto para tratar IBS pode também ser avaliada usando outros modelos de distensão de dor visceral. Uma variedade de ensaios pode ser usada para avaliar as respostas visceromotora e à dor para distensão retal (ver, por exemplo, Gunter e outros, Physiol. Behav. 2000, 69(3), 379 a 382; Depoortere e outros, J. PharmacoL and Exp. Ther. 2000, 294(3), 983 a 990; Morteau e outros, Fund. Clin. Pharmacol. 1994, 8(6), 553 a 562; GSIIon e outros, Gastroenterology 2001, (Supl. 1), 120(5), A19-A20; e Gschossmann e outros, Eur. J. Gastro. Hepat. 2002, 14(10), 1067 a 1072. A dor visceral pode levar a reações viscerais, que podem se manifestar como, por exemplo, contrações dos músculos abdominais. O número de contrações dos músculos abdominais ocorrendo após um estímulo de dor mecânica produzido por distensão do intestino grosso pode assim ser usado como uma medida para determinar a sensibilidade visceral à dor. Por exemplo, a capacidade de um composto de teste reverter a hiperssensibilidade colônica induzida por ácido acético em um modelo roedor pode ser usada para avaliar a eficácia de um composto de teste para tratar a síndrome do intestino irritável. Os ratos adultos são alojados em uma instalação animal em condições padrão. Seguindo uma semana de aclimatização à instalação do animal, os ratos são trazidos ao laboratório e manipulados diariamente por outra semana para os propósitos de acomodação. A resposta comportamental visceromotora à distensão colorretal é medida contando-se o número de contrações abdominais registradas por um medidor de cepas suiurado ria musculatura abdominal em animais desenfreados acordados como descrito em Gunter e outros, Physiol. Behav. 2000, 69(3). 379 a 382. Um cateter de balão de látex de 5 cm inserido via o canal anal no cólon é usado para distensões colorretais. As distensões tônicas de pressão constante são executadas de uma maneira gradual (15, 30, ou 60 mmHg) e são mantidas por um período de 10 min e os números de contrações dos músculos abdominais são registradas para medir o nível de sensação colônica. Uma recuperação de 10 min é permitida entre as distensões.

A hiperssensibilidade colônica induzida por ácido acético em ratos é descrita por Langlois e outros, Eur. J. Pharmacol. 1996, 318, 141 a 144; e Plourde e outros, Am. J. Physiol. 1997, 273, G191-G196. Por exemplo, uma baixa concentração de ácido acético (1,5 ml, 0,6%) é administrada intracolonicamente para sensibilizar o cólon sem causar dano histológico à mucosa colônica. O composto de teste ou veículo sozinho é administrado aos ratos 30 min antes da iniciação do protocolo para distensão colorretal. Três distensões colorretais consecutivas em 15, 30 ou 60 mmHg aplicadas em intervalos de 10 min são registradas. As respostas visceromotoras são avaliadas como o número de contrações de músculos abdominais registradas durante os períodos de 10 min de distensão colorretal. Os animais de controle não injetados não sensibilizados e sensibilizados servem para demonstrar os níveis inferior e superior de resposta, respectivamente. A capacidade de um composto de teste para reduzir significativamente aumentos induzidos por sensibilização colorretal nas respostas visceromotoras à distensão colorretal nos animais testados pode ser preditiva da eficácia do composto de teste em tratar IBS em humanos.

A capacidade de um composto suprimir contrações da bexiga induzidas por ovalbumina em animais sensibilizados foi também mostrada como sendo um modelo útil para condições gastrointestinais inflamatórias tal como IBS (ver, por exemplo, Ahluwalia e outros, Br. J. Pharmacol. 1998, 124, 190 a 196). Ratos Sprague-Dawley são utilizados para esse estudo. Os animais são divididos em grupos. Um primeiro grupo serve como o controle e um segundo grupo é sensibilizado com ovalbumina (OA). Outros grupos são também sensibilizados como descrito, mas submetidos a composto de teste de engorda orai antes de provocação aguda de ovalbumina. A sensibilização dos animais é executada com uma injeção intraperitoneal de uma mistura de 1 mg OA e 100 mg de hidróxido de alumínio suspenso em 1 mL de solução salina. Quatorze dias mais tarde, esses ratos sensibilizados são anestesiados com uma injeção subcutânea de uretano (1,2 g/kg) para administração de OA intravesical (10 mg/mL) e avaliação da hiperatividade da bexiga. Os animais no primeiro grupo recebem solução salina (controle), o segundo grupo de animais recebe aproximadamente 2 mL de OA (10 mg/mL de OA em solução salina estéril), e outros grupos de animal recebem composto de teste oral 60 min antes de provocação com OA aguda (2 mL de 10 mg/mL de OA).

Para avaliar a superatividade da bexiga nos animais, uma incisão de 1 cm é feita ao longo da linha central do abdômen inferior. A bexiga é exteriorizada, e cateterizada por meio de um tubo de polietileno inserido no domo da bexiga e suturado no local usando uma sutura de seda trançada 2-0. A bexiga é retornada para o abdômen, com a linha de cateter escapando através da incisão. O cateter é então conectado a um transdutor de pressão e conectado a uma bomba de infusão. Durante a cistometria da bexiga de preenchimento contínuo, a pressão é registrada com o transdutor.

Para obter as medidas de cistometria, a bexiga é primeiro infundida com solução salina a 0,9% quente (37° C) a 40 OL/min (2,4 mL/h) e ao menos minutos de ciclos de evacuação estáveis são registrados durante as medidas de infusão (Chuang e outros, Urology 2003, 61, 664 a 670). Esse procedimento é seguido por infusão intravesical de OA (10 mg/mL) e contrações na bexiga são registradas. A freqüência de contrações (evacuações), intervalo intercontrátil (ICI) e contrações de evacuação (NVC) são calculadas a partir desses registros. A inibição de contrações musculares suaves da bexiga, que levam a um aumento no NVC e uma diminuição no ICI induzida por provocação intravesical aguda de animais sensibilizados por OA podem indicar a utilidade em tratar IBS. Exemplo 11

Uso de Modelos Animais para Avaliar a Eficácia de Compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) e Fórmula (IV) para Tratar Fobia Social

Os modelos animais podem ser usados para avaliar a eficácia de um composto em tratar um disiúrbio afetiva iai como fobia social. Modelo de Sobressalto Potencializado por Medo

O paradigma de sobressalto potencializado por medo, por exemplo, sobressalto aumentado na presença de um estímulo de medo condicionado (CFS), é um paradigma de medo aprendido que mostrou envolver a amígdala central (ver, por exemplo, Davis, Behav. Neurosci. 1986, 100, 814 a 824; e Helton e outros, J. Pharmaco!. Exp. Ther 1998, 284, 651 a 660). O sobressalto potencializado por medo que incita o processo neurológico que imita a patologia comportamental se manifesta na distúrbio de estresse prótraumático e outras doenças baseadas em ansiedade. A ansiedade elevada prejudica o processamento sensorial com deterioração conseqüente de memória, cognição, e função social. Os estados ansiogênicos vistos em condições humanas tais como fobia social generalizada (Stein e outros, Arch. Geri. Psychiatry 2002, 59, 1027 a 1034) ou modelos animais de ansiedade induzidos por fármaco (Sanders e Shekhar, PharmacoL Biochem. Behav. 1995, 52, 701 a 706) são acompanhados por função anormal da amígdala. Os estudos humanos demonstraram que ambas as respostas basais e potencializadas por medo podem ser inibidas por fármacos ansiolíticos tais como benzodiazepina, alprazolam (Riba e outros, Psychopharmacology (BerI) 2001, 157, 358 a 367). As medidas de resposta a sobressalto potencializado por medo em ratos e humanos fornecem uma indicação para a atividade ansiolítica potencial de um fármaco (ver, por exemplo, Belzung, Current Opinion in Investigational Drugs. 2001, 2(8), 1108 a 1111; e Nestler e outros, Neuron, 2002, 34, 13 a 25). Assim, esses modelos conhecidos podem ser usados para confirmar a eficácia de um ou mais compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) e Fórmula (IV) como terapias para distúrbios afetivas.

Ratos Sprague-Dawley machos pesando de 350 a 450 g são usados. Os animais são mantidos em um ciclo de luz-escuro de 12:12 horas com alimento e água continuamente disponíveis. Os animais são treinados e testados em gaiolas de Plexiglass® de tela de arame de 8 χ 15 χ 15 cm3. Cada piso de gaiola consiste em quatro barras de aço inoxidável de 6 mm de diâmetro espaçada 18 mm uma da outra. Cada gaiola é suspensa entre molas de compressão dentro de um quadro de aço e localizada dentro de uma câmara de atenuação de som ventilada de 90 χ 70 χ 70 cm3. O ruído de fundo (60 dB de banda ampla) é fornecido por um gerador de ruído e liberado através de autofalantes de alta freqüência localizados 5 cm em frente de cada gaiola. As medidas de nível de som (nível de pressão de som) são feitas com um medidor de nível de som (escala A; entrada aleatória) com um microfone localizado 7 cm a partir do centro do autofalante (aproximando a distância do ouvido do rato a partir do autofalante).

As respostas de sobressalto são incitadas por rajadas de ruído branco de 95 dB de 50 mseg (5 mseg de elevação/decaimento) liberadas através dos mesmos autofalantes usados para fornecer ruído de fundo. Um acelerômetro afixado na base de cada gaiola produz uma saída de tensão proporcional à velocidade do movimento da gaiola. Essa saída é amplificada e digitalizada. A amplitude do sobressalto é definida como a tensão pico a pico máxima que ocorre durante os primeiros 200 mseg após o início do estímulo de produção do sobressalto.

O estímulo condicionado (CS) é uma luz de 3,7 seg (80 lux) produzida por um bulbo fluorescente de 8 W (100 mseg de tempo de enxágue) localizada 10 cm atrás de cada gaiola. A luminosidade é medida usando um medidor de luz. Um segundo estímulo é um choque de 0,5 segundo liberado às barras no piso e produzido por um gerador de choque. As intensidades dos choques (medidas como, por exemplo, em Cassella e outros, Physiol Behav 1986, 36, 1187 a 1191) são 0,4 mA.

Os compostos de teste são administrados antes da avaliação. Para adaptar os animais para avaliação, em cada um dos próximos 2 dias, os animais são localizados nas câmaras de teste e apresentados com 30 rajadas de ruído de 95 dB em um intervalo interestímulos (ISI) de 30 seg. A amplitude de sobressalto média através dos 30 estímulos no segundo dia é usada para dividir os ratos em grupos com amplitudes de sobressalto similares.

Para condicionar ao medo os animais de teste, em cada um dos próximos 2 dias, os ratos são retornados às câmaras de teste e 5 min depois dados o primeiro de 10 pares de luz-choque nos pés. O choque de 0,4 mA por 0,5 seg é iiberado durante os últimos 0,5 seg da íuz de 3,7 seg. O intervalo médio entre tentativas (ITI) é 4 min (faixa, 3 a 5 min).

Vinte e quatro (24) horas após a última sessão de condicionamento ao medo, o composto de teste ou veículo é administrado aos ratos e os ratos são imediatamente localizados nas câmaras de teste. Após 5 min, os ratos recebem 30 rajadas de ruído de 95 dB (30 seg ISI) para habituar a resposta ao sobressalto a uma fase basal estável antes das tentativas de teste. Cada tentativa de teste (18 total) envolve a apresentação de uma rajada de ruído de uma de 3 intensidades (95, 100 ou 105 dB); metade dessas ocorrendo na presença e metade na ausência da luz CS. Nas tentativas de CS, o estímulo de sobressalto é apresentado 3,2 seg após o início da luz de 3,7 seg. Os tipos de tentativa são apresentados em uma ordem irregular equilibrada (30 seg ITI) com a restrição de que cada um dos 6 tipos de tentativas ocorrem uma vez dentro de cada um dos 3 blocos de tentativas.

Os estímulos de sobressalto inicial da sessão de teste são usados para habituar as respostas de sobressalto aos níveis assintóticos e não estão incluídos em análises estatísticas. As respostas de sobressalto subsequentes geradas pelas três intensidades de sobressalto diferentes são a média para cada animal para obter uma única pontuação para ambos os estímulos de sobressalto sozinhos (basal) e as tentativas de estímulo de sobressalto de CS. Uma pontuação de diferença é computada para cada animal subtraindo-se as amplitudes de sobressalto basal médias a partir das amplitudes médias de sobressalto na presença do CS. A análise dos dados é executada usando métodos estatísticos apropriados. Atividade e Medidas de Observação Funcional Os ratos são dosados com veículo ou composto de teste a partir do

dia 25 pós-natal ao dia 70 pós-natal. A atividade Iocomotora de 10 ratos selecionados aleatoriamente por sexo/grupo é medida no dia 30 pós-natal (adolescente) e no dia 72 pós-natal (adulto). No dia 30 pós-natal e no dia 72 pós- natal, cada rato é localizado em uma gaiola apertada equipada com o Sistema de Atividade de Feixe Fotoelétrico automatizado. A atividade Iocomotora é monitorada durante uma sessão de 60 min composta de 12 intervalos de 5 min. O número ioíal de quebras rio feixe fotoelétrico que ocorrem durante cada um I 124

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dos 12 intervalos de 5 min é registrado. Mudanças na habituação para novos ambientes são avaliadas comparando a atividade Iocomotora ao longo de 3 intervalos de sessão entre o controle contra grupos de teste para habituação. A emocionalidade é determinada pelas seguintes facetas comportamentais incluindo defecações, urinação, exploração vertical, higiene, e reforço (ver, por exemplo, Hall, J. Comp. Physiol. Psychoi., 1936, 22, 325 a 352; e Spyker, in Behavioral Toxicology, Ed. Weiss and Laties, Plenum Press, New York, pág. 311 a 349, 1975). Uma avaliação de observação funcional é executada no dia 75 pós-natal aos parâmetros descritos por Irwin, Psychopharmacologia 1968, 13, 222 a 257, para avaliar o modo de andar, postura, comportamento anormal, e vocalização.

Navegação Espacial em um Labirinto de Piscina em forma de M

Os fármacos com atividade ansiolítica ou antidepressiva freqüentemente demonstram efeitos colaterais indesejados, tal como sedação, amnésia ou outro debilitamento cognitivo, hiperatividade ou hipoatividade. Um teste padrão para esses efeitos colaterais indesejados é quantificar a atividade e emocionalidade a um novo ambiente em ratos após exposição repetida ao fármaco. Um teste adicional para medir os efeitos de um fármaco em aspectos de aprendizado e memória no Labirinto de Piscina em Forma de M. O Labirinto de Piscina em Forma de M foi desenvolvido para testar o

aprendizado espacial e memória (por exemplo, memória funcional). O animal não tem dicas visuais ou espaciais na piscina e deve contar com dicas extra o labirinto (por exemplo, estrutura de luz fora da piscina que pode ser vista pelo animal nadante). Através de uma série de tentativas, um rato desenvolve "aprendizado do local" ou conhecimento sobre a posição da plataforma de escape com base nas dicas extra labirinto. A plataforma pode ser movida para um braço diferente da configuração em M a cada dia, combinando memória espacial com memória de trabalho. Esse paradigma envolve extinção da memória anterior e resolução de um novo problema espacial. Muitos fármacos que têm efeitos ansiolíticos ou antidepressivos têm efeitos prejudiciais na memória funcional importante para a vida diária. Adicionalmente, as tarefas de aprendizado e memória espacial ern roedores durante as atividades estressantes, tal como escapar da água, são úteis para avaliar os fármacos para efeitos colaterais indesejados de debilitamento de memória funcional. Os resultados em roedores correlacionam bem como aqueles em humanos e outros mamíferos. O desempenho diminuído nesse modelo indica um efeito colateral cognitivo ou Iocomotor negativo de tratamento com o fármaco. Uma otimização pode indicar cognição otimizada devido a estresse ou ansiedade reduzida a partir do desempenho da tarefa.

Como um exemplo, o veículo ou composto de teste é administrado a ratos no dia 25 pós-natal até o dia 70 pós-natal (45 dias). O aprendizado e memória são avaliados em um labirinto em M de água. A avaliação consiste em tentativas/dia para cada animal em 4 dias sucessivos para avaliar a memória em curto prazo. Os animais são avaliados por sua capacidade de escapar do labirinto via uma plataforma localizada no braço iluminado de um labirinto em forma de M. Após a localização do animal no braço central do labirinto em forma de M, a lateral de destino é variada para cada animal em cada tentativa de acordo com uma seqüência gerada por computador predeterminada. Os mesmos animais são também testados 5 dias após o teste inicial para avaliar a memória em longo prazo. Em cada dia cada animal é permitido 10 tentativas no labirinto e o tempo de escapar é medido. A análise dos dados é executada usando métodos de análise estatística apropriados. Teste de Interação Social

O Teste de Interação Social é outro teste que pode ser usado para avaliar as propriedades ansiolíticas (ver, por exemplo, File e Hyde, Pharmacol Biochem Behav 1979, Jul 11(1), 65 a 69). Os ratos são permitidos a se aclimatarem à instalação de cuidado

animal por 5 dias e são alojados unicamente por 5 dias antes do teste com acesso livre a alimento e água. Os animais são manipulados por 5 min por dia. O Teste de Interação Social pode ser executado como descrito por Kennett e outros, Neuropharmacology 1997, 36(4-5), 601 a 608). No dia do teste, a pares de ratos combinados por peso, não familiarizados uns aos outros, são dados tratamentos idênticos e retornados a suas gaiolas de origem. Os animais são aleatoriamente divididos em grupos de iraiamenlo e a eles é administrado o I 126

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composto de teste, veículo, ou clordiazepóxido (5 mg/kg). A dosagem é ao menos 1 h antes do teste. Os ratos são subseqüentemente localizados em uma caixa de teste Perspex branca ou arena (54 χ 37 χ 26 cm3) na qual o piso é dividido em 24 quadrados iguais, por 15 min. O ruído de fundo é aplicado. As sessões são gravadas em vídeo. A interação social ativa, definida como tempo envolvido em cuidar, fungar, morder, esmurrar, lutar, seguir e rastejar sobre e sob, é pontuada. O número de episódios de exploração vertical (o animal eleva completamente seu corpo em seus membros traseiros), higiene (lamber, morder, coçar o corpo), e lavagem da face (isto é, mãos são movidas repetidamente sobre a face), e número de quadrados cruzados são pontuados. A interação social passiva (os animais estão um ao lado do outro ou um em cima do outro) não é pontuada. Os dados de interação social são analisados por métodos estatísticos apropriados. Exemplo 12

Uso de Modelos Animais para Avaliar a Eficácia de Compostos de

Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) para Tratar Esclerose Lateral Amiotrófica

Um modelo de ratos de ELA associada à mutação S0D1 foi desenvolvido, no qual os ratos expressam a mutação de superóxido dismutase (SOD) humana glicina.fwdarw.alanina no resíduo 93 (SOD1). Esses ratos com SOD1 exibem um ganho dominante da propriedade adversa de SOD, e desenvolvem degeneração do neurônio motor e disfunção similar à da ELA humana (Gurney e outros, Science 1994, 264(5166), 1772 a 1775; Gurney e outros, Ann. Neuro!. 1996, 39, 147 a 157; Gurney, J. Neurol. Sei. 1997, 152, S67-73; Ripps e outros, Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1995, 92(3), 689 a 693; e Bruijn e outros, Proe Natl Aead Sei U.S.A. 1997, 94(14), 7606 a 7611). O rato transgênico com SOD1 mostra sinais de fraqueza dos membros posteriores em aproximadamente 3 meses de idade e morrem em 4 meses. As características comuns a ELA humana incluem astrocitose, microglíose, estresse oxidativo, níveis aumentados de ciclooxigenase/prostaglandina, e, à medida que a doença progride, perda profunda de neurônio motor.

Os estudos são executados em ralos íransgêriicos superexpressando mutações Cu/Zn-SOD G93A humanas (B6SJL-TgN (SOD1- G93A) 1 Gur) e ratos B6/SJL não transgênicos e seus animais selvagens. Os ratos são alojados em um ciclo de dia/luz de 12 h e (iniciando no 45 dia de idade) permitidos acesso à vontade ou a comida suplementada com o composto de teste, ou, como um controle, comida prensada a frio de fórmula regular processada em péletes idênticos. A genotipagem pode ser conduzida em 21 dias de idade como descrito em Gurney e outros, Science 1994, 264(5166), 1772 a 1775. Os ratos S0D1 são separados em grupos e tratados com um composto de teste ou servem como controles.

Os ratos são observados diariamente e pesados semanalmente. Para avaliar o estado de saúde, os ratos são pesados semanalmente e examinados por mudanças na lacrimação/salivação, fechamento da pálpebra, giro da orelha e respostas pupilares, orientação do bigode, reflexos posturais e de volta às condições normais e pontuação de condição corporal geral. Um exame patológico geral é conduzido na hora do sacrifício.

O desempenho da coordenação motora dos animais pode ser avaliado por um ou mais métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, a coordenação motora pode ser avaliada usando um método de pontuação neurológica. Em pontuação neurológica, a pontuação neurológica de cada membro é monitorada e registrada de acordo com uma escala de 4 ponto definida: (O) reflexo normal nos membros posteriores (o animal inclinará seus membros posteriores quando elevado por seu rabo); (1) reflexo anormal dos membros posteriores (ausência de inclinação do peso nos membros posteriores, o animal é elevado pelo rabo); (2) reflexo anormal dos membros e evidência da paralisia; (3) ausência de reflexo e paralisia completa; e (4) incapacidade de voltarem à condição de origem quando localizados nas laterais em 30 segundos ou encontrados mortos. O ponto final principal é a sobrevivência com pontos finais secundários de pontuação neurológica e peso corporal. As observações de pontuação neurológica e peso corporal são feitas e registradas cinco dias por semana. A análise de dados é executada usando métodos estatísticos apropriados.

O íeste Roía Rod avalia a capacidade de um animai ficar em um pino giratório permitindo a avaliação da coordenação motora e sensibilidade proprioceptiva. O aparelho é uma haste automatizada de 3 cm de diâmetro girando, por exemplo, em 12 voltas por min. O teste Rotarod mede o quanto o rato pode se manter no eixo sem cair. O teste pode ser parado após um limite arbitrário de 120 seg. O animal deveria cair antes de 120 seg, o desempenho é registrado e duas tentativas adicionais são executadas. O tempo médio de 3 tentativas é calculado. Um déficit motor é indicado por uma diminuição do tempo de caminhada.

No teste de grade, os ratos são localizados em uma grade (comprimento de 37 cm, largura de 10,5 cm, tamanho da malha 1 χ 1 cm2) situada acima de um suporte plano. O número de vezes que o rato põe suas patas através da grade é contado e serve como uma medida para a coordenação motora. O teste de Suspensão

O teste de suspensão avalia a capacidade de um animal se suspender em um fio. O aparelho é um fio esticado horizontalmente 40 cm acima de uma mesa. O animal é conectado ao fio por suas patas dianteiras. O tempo necessário pelo animal apanhar o fio que está em suas patas traseiras é registrado (60 seg máx) durante três tentativas consecutivas.

As medidas eletrofisiológicas (EMG) podem também ser usadas para avaliar a condição de atividade motora. Os registros eletromiográficos são executados usando um aparelho de eletromiografia. Durante o monitoramento EMG, os ratos são anestesiados. Os parâmetros medidos são a amplitude e a latência do potencial de ação no músculo do composto (CMAP). O CMAP é medido no músculo gastrocnêmio após estímulo do nervo ciático. Um eletrodo de referência é inserido próximo ao tendão de Aquiles e uma agulha ativa localizada na base do rabo. Uma agulha terra é inserida nas costas dos ratos. O nervo ciático é estimulado com um único pulso de 0,2 mseg em intensidade supramaximal (12,9 mA). A amplitude (mV) e a latência da resposta (ms) são medidas. A amplitude é indicativa do número de unidades motoras ativas, enquanto a latência distai reflete a velocidade de condução do nervo motor.

A eficácia dos compostos de teste pode também ser avaliada usando análise de biomarcador. Para avaliar a regulação dos biomarcadores de proteína em ratos SOD1 durante o início de debilitamento motor, amostras de medula espinha lombar (extratos de proteína) são aplicadas a Arranjos ProteinaChip com propriedades químicas/bioquímicas de superfície variáveis e analisadas, por exemplo, por espectrometria de massas por tempo de vôo com ionização/dessorção a laser otimizado em superfície. Então, usando os métodos de análise de perfil de massa de proteína integrado, os dados são usados para comparar os perfis de expressão de proteína dos vários grupos de tratamento. A análise pode ser executada usando métodos estatísticos apropriados. Exemplo 13

Uso de Exames Clínicos para Avaliar a Eficácia de Compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III) e Fórmula (IV) para Tratar Doença de Parkinson.

O seguinte estudo clínico pode ser usado para avaliar a eficácia de um composto em tratar doença de Parkinson.

Os pacientes com DP idiopática preenchendo os critérios propostos pelo Queen Square Brain Bank (Gibb e outros, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988, 51, 745 a 752) com flutuações motoras e uma resposta de análogo de GABA de curta duração definida (1,5 a 4 horas) são produzidas por inclusão. As disquinesias de dose de pico clinicamente relevantes seguindo cada dose matutina de sua medicação atual são prérrequisito adicional. Os pacientes são também exigidos a terem sido estáveis em uma dose fixa de tratamento por um período de ao menos um mês antes de iniciar o estudo. Os pacientes são excluídos se seu regime de fármaco atual inclui formulações de liberação lenta de L-Dopa, inibidores de COMT, selegilina, fármacos anticolinérgicos, ou outros fármacos que poderiam potencialmente interferir com a absorção gástrica (por exemplo, antiácidos). Outros critérios de exclusão incluem pacientes com sintomas psicóticos ou aqueles em pacientes com tratamento antipsicótico com debilitamento cognitivo clinicamente relevante, definido como pontuação MMS (Estado Mini Mental) de menos de 24 (Folstein e outros, J Psychiatr Res 1975, 12, 189 a 198), risco de gravidez, estágio 5 da escala de Hoehn & Yahr em diabetes meliiius instável, grave, e condições rnédicas íais corno doença cardiovascular instável ou debilitamento hepático ou renal de moderado a grave. O exame de sangue completo, testes de sangue de função renal e de fígado são obtidos na fase basal e após o término do estudo.

Um projeto de estudo cruzado, duplo-cego e randomizado é usado. Cada paciente é randomizado na ordem na qual ou LD/DC ou uma das dosagens do composto de teste é administrado em uma provocação de única dose de modo duplo-cego em três sessões consecutivas. Os pacientes são admitidos em um hospital por uma estadia de um dia para o outro antes da administração do composto de teste na manhã seguinte em três ocasiões separadas em intervalos semanais. Após a retirada de toda a medicação antiparkinsoniana a partir da meia noite do dia anterior, o composto de teste é administrado exatamente ao mesmo tempo na manhã em cada paciente sob condições de jejum.

Os pacientes são randomizados com relação à ordem dos dias nos quais eles recebem placebo ou composto de teste. A farmacocinética de um composto de teste pode ser avalida monitorando-se a concentração de análogo de GABA no plasma pelo tempo. Antes da administração, um cateter intravenoso de 22 G é inserido no antebraço de um paciente. Amostras de sangue de 5 m!_ cada são tiradas na fase basal e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 140, 160, 180, 210, e 240 minutos após administrar um composto de teste ou até que um estado off completo tenha sido alcançado se esse ocorre antes de 240 minutos após a administração. As amostras são centrifugadas imediatamente no fim de cada avaliação e armazenadas congeladas até o ensaio. Os níveis de análogo de GABA no plasma são avaliados por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). Na última avaliação, o sangue adicional pode ser retirado para hematologia de rotina, açúcar no sangue, função do fígado e renal.

Para avaliação clínica, a função motora é avaliada usando o escore motor UPDRS (Escala Unificada de Classificação da Doença de Parkinson) e Teste Cerebral (Giovanni e outros, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999, 67, 624 a 629), que é um teste de adesivagem executado com a mão mais afetada do paciente no teclado de um computador laptop. Esses testes são executados na fase basal e imediatamente seguindo cada amostra de sangue até que os pacientes alcançam seu estado "on" completo, e então em 3 intervalos de 20 min, e intervalos de 30 min até que os pacientes alcançam seu estado "off" basal. Uma vez que os pacientes alcançam seu estado on completo, os registros em vídeo são executadas três vezes em intervalos de 20 min. As seguintes tarefas motoras e mentais, que foram mostradas como aumentando a disquinesia (Duriff e outros, Mov Disord 1999, 14, 242 a 245) são monitoradas durante cada sessão de vídeo: (1) sentar parado por 1 minuto; (2) executar cálculos mentais; (3) vestir um casaco e abotoá-lo; (4) pegar um copo de água e beber; e (5) caminhar. As fitas de vídeo são pontuadas usando, por exemplo, versões da Escala de Classificação de Goetz e a Escala de Movimentos Involuntários Anormais para documentar um possível aumento na disquinesia induzida pelo composto de teste.

A ocorrência atual e gravidade da disquinesia são medidas com um Monitor de Disquinesia (Manson e outros, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000, 68, 196 a 201). O dispositivo é adesivado ao ombro de um paciente no lado mais afetado. O monitor registra durante o tempo inteiro de uma sessão de provocação e fornecer uma medida da freqüência e gravidade da disquinesias que estão ocorrendo.

Os resultados podem ser analisados usando métodos estatísticos apropriados. Exemplo 14

Uso de um Exame Clínico para Avaliar a Eficácia de Compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) para TratarAsma

Sujeitos adultos (não fumantes) com asma de suave a moderada estável são arrolados (ver, por exemplo, Van Schoor e Pauwels, Eur Respir J 2002, 19, 997 a 1002). Um projeto cruzado de dois períodos controlado com placebo, duplo-cego, randomizado é usado. No dia de triagem 1, os pacientes passam por uma provocação com metacolina (< 8 mg/mL). O volume expiratório forçado basal em um segundo (FEV1) antes de cada provocação subsequente precisa estar dentro de 15% do FEV1 basal de triagem obtido na primeira visita. Uma provocação com neuroquinina (1X10-6 mol/mL) no dia de triagem 2 é executada de 24 a 72 horas rnais tarde. O período um do estuado começa dentro de 10 dias após a visita dois. Primeiro, uma provocação com metacolina e uma com neuroquinina-A (NKA) é executada nos dias 1 e 0, respectivamente. Na visita quatro, o composto de teste é administrado em uma dose apropriada e por um período apropriado de tempo. Nos últimos 2 dias do período de tratamento, as provocações com metacolina e NKA são repetidas. Seguindo o período um de tratamento, há um período livre de fármaco de aproximadamente semanas, seguindo o qual os pacientes passam para outra medicação ou placebo no período dois do estudo, que é idêntico ao período um. Os testes da função pulmonar são executados usando um espirômetro. A provocação com metacolina é executada inalando concentrações dobradas de metacolina até que o FEV1 caia em > 20% do FEV1 basal pósdiluente desse dia como descrito por Cockcroft e outros, Clin Allergy 1977, 7, 235 a 243. A provocação com NKA é executada inalando concentrações aumentadas de NKA como descrito por Van Schoor e outros, Eur Respir J 1998, 12, 17 a 23. O efeito de um tratamento na responsividade das vias aéreas é determinado usando métodos estatísticos apropriados. Exemplo 15

Uso de Modelos Animais e Exames Clínicos para Avaliar a Eficácia de Compostos de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) para Tratar Tosse

Porquinhos da índia machos são individualmente localizados em uma câmara de exposição de perspex vedada e permitidos a se aclimatizarem antes da administração de estímulos tussígenos ou composto de teste por aerossol. As respostas de tosse são induzidas por exposição a um aerossol de ou ácido cítrico (20%, 10 min) ou capsaicina (15 μ Μ, 4 min) em taxas de fluxo de 2 L/min e 3L/min, respectivamente. Um observador monitora continuamente os animais, e o número de tosses contadas ao longo de um período de 15 min a partir do começo da administração de aerossol do estímulo tussígeno. Os porquinhos da índia são então alocados aleatoriamente para receber ou composto de teste ou controle, e a exposição a estímulos tussígenos repetidos e o número de tosses registrados. Modelo Humano 10

Sujeitos não fumantes saudáveis que não experimentam sintomas de infecção no trato respiratório ou alergia sazonal por ao menos 4 semanas antes da avaliação e que demonstram função pulmonar normal são arrolados. Os sujeitos inalam únicos sopros de solução de capsaicina (na faixa de 0,98 μ mol/L a 1.000 μ mol/L) a partir de um nebulizador acionado por ar comprimido controlado por um dosímetro. Os únicos sopros de solução capsaicina são dados em ordem ascendente, com inalações de solução salina aleatoriamente entremeadas para aumentar a cegueira da provocação, até que a concentração induzindo cinco ou mais tosses seja alcançada. Os sopros são liberados em intervalos de 1 min. O número de tosses em resposta a cada concentração de capsaicina durante o período de 1 min imediatamente após cada inalação é registrado por um observador cegado. Os sujeitos não sabem que o ponto final do estudo é o número de tosses induzido. Após passarem por provocação de tosse com capsaicina basal, os sujeitos são aleatoriamente designados, de uma maneira duplo-cega, e administrados com um composto de teste em uma dose apropriada ou placebo, após o qual a provocação de tosse é repetida. Uma resposta significativa pode ser definida como um aumento de quatro vezes ou mais na concentração de capsaicina exigida para produzir cinco ou mais tosses. Exemplo 16

Uso de Modelo Animal para Avaliar a Eficácia de Compostos de

Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV) para Tratar Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica

Um modelo animal usando ratos cronicamente expostos à fumaça de cigarro pode ser usado para avaliar a eficácia em tratar enfisema em ratos cronicamente expostos à fumaça de cigarro é usado (ver, por exemplo, Martorana e outros, Am J Respir Crit Care Med, 2005, 172, 848 a 835; e Cavarra e outros, Am J Respir Crit Care Med 2001, 164, 886 a 890). Ratos machos C57B1/6J de seis meses de idade são usados. No estudo agudo, os ratos são expostos ou ao ar ambiente ou à fumaça de cinco cigarros por 20 minutos. No estudo crônico, os ratos são expostos ou ao ar ambiente ou à fumaça de três cigarros/dia por 5 dias/semana por 7 meses.

Para o esíudo agudo, os raios são divididos em írês grupos de 40

30 animais cada. Esses grupos são então divididos em quatro subgrupos de 10 ratos cada como segue: (1) nenhum tratamento/expostos ao ar; (2) nenhum tratamento/expostos à fumaça; (3) uma primeira dose de composto de teste mais expostos à fumaça; e (4) uma segunda dose de composto de teste. No primeiro grupo, a capacidade antioxidante equivalente ao trolox é avaliada no fim da exposição no fluido de lavagem broncoalveolar. No segundo grupo, as citoquinas e quemoquinas são determinadas no fluido de lavagem broncoalveolar usando um painel de citoquinas comercial em 4 horas; e no terceiro grupo, a contagem de células no fluido de lavagem broncoalveolar é avaliada em 24 horas.

Para o estudo crônico, cinco grupos de animais são usados: (1) nenhum tratamento/expostos ao ar; (2) uma primeira dose de um composto de teste mais expostos ao ar; (3) nenhum tratamento/expostos à fumaça; (4) uma segunda dose do composto de teste mais expostos à fumaça; e (5) a primeira dose do composto de teste mais expostos à fumaça. Sete meses após a exposição crônica ao ar ambiente ou à fumaça de cigarro, 5 a 12 animais de cada grupo são mortos e os pulmões fixos intraquealmente com formalina. O volume do pulmão é medido por deslocamento de água. Os pulmões estão manchados. A avaliação de enfisema inclui a área de superfície interna e interseção linear média. A densidade de volume de macrófagos, marcados imuno-histoquimicamente com anticorpos monoclonais Mac-3 antirratos é determinada por contagem de pontos. Um rato é considerado como tendo metaplasia de células calciformes quando ao menos um ou mais brônquios médios/pulmão mostraram um manchamento com ácido de Schiff periódico positivo. Para a determinação de desmosina, os pulmões frescos são homogeneizados, processados, e analisados por cromatografia líquida de alta pressão.

Finalmente, dever-se-ia notar que há formas alternativas de implementar as modalidades descritas aqui. Consequentemente, as presentes modalidades são consideradas como ilustrativas e não restritivas. Ademais, as reivindicações não estão limitadas aos detalhes dados aqui, e são conferidas em seu escopo completo e equivalentes dessas.

Claims

1. Método para tratar uma doença escolhida a partir de enxaqueca, fibromíalgia, esclerose lateral amiotrófica, síndrome do intestino irritável, fobia social, doença de Parkinson, asma, tosse, ou doença pulmonar obstrutiva crônica em um paciente, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um composto escolhido a partir da Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (III), e Fórmula (IV): <formula>formula see original document page 136</formula> (IV) um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, e um N-óxido farmaceuticamente aceitável de qualquer dos anteriores, em que: R1 é escolhido a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilaquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquiía substituída, heteroaiquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilaquila, e heteroarilalquila substituída; R2 e R3 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, alquila, alquila substituída, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, carbamoila, carbamoila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, ciclo- heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída, ou R2 e R3 juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel escolhido a partir de cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, e anel ciclo-heteroalquila substituída; e R4 é escolhido a partir de acila, acila substituída, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, ciclo-heteroalquila, ciclo-heteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila, e heteroarilalquila substituída.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidrogênio.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e Rs são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio e C1^ alquila.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que ao menos um de R2 e R3 é outro além de hidrogênio.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é escolhido a partir de metila, etila, n-propila, ísopropila, n-butila, isobutila, e sec-butila e R2 é hidrogênio.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é escolhido a Partir de C1^ alquila e Cm alquila substituída.

7. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é escolhido a partir de metila, etila, n-propila. ísopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, n- pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, e 1,1-dietoxietila.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são cada um hidrogênio, R3 é C1^ alquila, e R* é escolhido a partir de C^6 alquila e Cv6 alquila substituída.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 e R2 são cada um hidrogênio, R-1 é escolhido a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, e sec-butila, e R^ é escolhido a partir de metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila, e 1,1-dietoxietila. <

10.Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um composto de Fórmula (III), ácido 1-{[(a-isobutanoiloxietóxi)car- bonil]aminometil}-1-ciclo-hexano acético, um sal farmaceuticamente aceitável desse, um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, ou um N-óxido farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é um composto de Fórmula (IV), ácido 3-{[(a-isobutanoiloxietóxi)carbo- nil]aminometil}-5-metil hexanóico, um sal farmaceuticamente aceitável desse, um solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores, ou um N- óxido farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é escolhido a partir da Fórmula (I) e da Fórmula (III) e é administrado em uma quantidade de aproximadamente 10 mg-equivalentes a aproximadamente 3600 mg-equivalentes de gabapentina por dia.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é escolhido a partir da Fórmula (II) e da Fórmula (IV) e é administrado em uma quantidade de aproximadamente 10 mg-equivalentes a aproximadamente 1200 mg-equivalentes de pregabalina por dia.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é administrado oralmente.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, compreendendo administrar o composto em uma forma de dosagem oral de liberação sustentada.

16. Método, de acordo com a reivindicação 15; em que a quantidade terapeuticamente eficaz de gabapentina ou pregabalina é mantida no plasma do paciente por um período de ao menos 4 horas após administrar o composto.

17. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a doença é enxaqueca.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, em que o método de tratamento compreende tratar profilaticamente.

19. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a doença é fibromialgia.

20. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a doença é esclerose lateral amiotrófica.

21. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a doença é fobia social.

22. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a doença é doença de Parkinson.

23. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a doença é tosse.

24. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a doença é asma.

25. Método, de acordo com a reivindicação 1, em que a doença é doença pulmonar obstrutiva crônica.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a25, em que o composto é o composto de Fórmula (III).