BRPI0720257A2

BRPI0720257A2 - Composto, composição radiofarmacêutica, uso de um composto humano ou corpo, e, métodos de geração de imagem de um corpo de animal ou humano, e de monitoração do efeito do tratamento de um corpo de animal ou humano com uma droga.

Info

Publication number: BRPI0720257A2
Application number: BRPI0720257-1A
Authority: BR
Inventors: Torgrim Engell; Steven Fairway; Ingrid Henriksen
Original assignee: Ge Healthcare As
Priority date: 2006-12-11
Filing date: 2007-12-11
Publication date: 2014-02-25
Also published as: KR20090097868A; RU2009119917A; ES2346595T3; WO2008072973A3; CA2671564A1; WO2008072973A2; CN102321154A; ATE471724T1; CN101563108A; EP2101826A2; CN101563108B; MX2009006028A; US20100322857A1; EP2101826B1; AU2007332210A1; JP2010512310A; PL2101826T3; DE602007007362D1

Description

I “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO RADIOFARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO HUMANO OU CORPO, E, MÉTODOS DE GERAÇÃO DE IMAGEM DE UM CORPO DE ANIMAL OU HUMANO, E DE MONITORAÇÃO DO EFEITO DO TRATAMENTO DE UM CORPO DE ANIMAL OU HUMANO COM UMA DROGA”

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a compostos novos com base em peptídio radiomarcado e a sua utilização para a confecção de imagens de diagnóstico utilizando a tomografia de emissão de pósitrons (PET). 10 Tais compostos poderão então ser utilizados para o diagnóstico ou a terapia de, por exemplo, doenças malignas, doenças do coração, endometriose, doenças relacionadas com inflamação, artrite reumatóide e sarcomas de Kaposi.

Fundamento da invenção A aplicação de peptídeos bioativos radiomarcados para a

confecção de imagens para diagnóstico está ganhando importância na medicina nuclear. As moléculas biologicamente ativas que interagem seletivamente com tipos específicos de células são úteis para a administração de radioatividade em tecidos visados. Por exemplo, peptídeos radiomarcados 20 tendo um potencial significativo para a administração de radionuclídeos em tumores, infartos, e tecidos infectados, para a confecção de imagens de

• 1 o

diagnóstico e radioterapia. F, com a sua meia-vida de aproximadamente 110 minutos, é o nuclídeo de emissão de pósitrons de escolha para vários estudos de confecção de imagens de receptor. Assim sendo, os peptídeos bioativos

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marcados com F têm grande potencial clínico por causa da sua utilidade em PET para detectar quantitativamente e caracterizar uma larga variedade de doenças.

Novos vasos sanguíneos podem ser formados através de dois mecanismos diferentes: vasculogênese ou angiogênese. A angiogênese é a formação de novos vasos do sangue através de ramificação a partir de vasos existentes. O estímulo principal para este processo poderá ser o suprimento inadequado de nutrientes e oxigênio (hipoxia) para as células em um tecido. As células poderão responder através da secreção de fatores angiogênicos, dos quais existem muitos; um exemplo que é referido com freqüência, é o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Estes fatores iniciam a secreção de enzimas proteolíticas que decompõem as proteínas da membrana básica, assim como os inibidores que limitam a ação destas enzimas potencialmente perigosas. Outro efeito proeminente de fatores angiogênicos é fazer com que as células endoteliais migrem e se dividam. As células endoteliais que são ligadas na membrana básica que forma um lençol contínuo ao redor dos vasos sanguíneos sobre o lado contralumenal, não sofrem mitose. O efeito combinado de perda da ligação e de sinais dos receptores para os fatores angiogênicos é fazer com que as células endoteliais se movimentem, se multipliquem, e sejam arranjadas por si próprias, e finalmente para a síntese de uma membrana básica ao redor dos vasos novos.

A angiogênese é proeminente no crescimento e na remodelação de tecidos, incluindo a cura de ferimentos e processos inflamatórios. Os tumores devem iniciar a angiogênese quando eles alcançam o tamanho de milímetros para manter a sua velocidade de crescimento. A angiogênese é acompanhada por alterações características nas células endoteliais e no seu ambiente. A superfície desta células é remodelada na preparação para a migração, e estruturas críticas são expostas onde a membrana básica é degradada, além da variedade de proteínas que são envolvidas na execução e controle da proteólise. No caso de tumores, a rede de vasos sanguíneos resultante usualmente é desorganizada, com a formação de enroscamentos agudos e desvios arteriovenosos. A inibição da angiogênese é também considerada como sendo uma estratégia promissora para a terapia contra tumores. As transformações que acompanham a angiogênese são também muito promissoras para diagnóstico, um exemplo sendo doenças malignas, mas o conceito também mostra grande perspectiva em relação a inflamações e uma variedade de doenças relacionadas com inflamações, incluindo a aterosclerose, os macrofágios de lesões iniciais ateroescleróticas sendo fontes em potencial de fatores angiogênicos.

A WO 2003/006491 descreve compostos com base em peptídeo que visam receptores integrados associados com a angiogênese. A solicitação internacional PCT/GB2004/001952 descreve métodos

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adequados para a marcação de vetores biologicamente ativos com F. No entanto, existe uma necessidade por outros compostos com base em peptídeo tendo utilidade para técnicas de formação de imagem de diagnóstico, tais como PET.

A discussão ou citação de uma referência aqui não deve ser considerada como uma admissão de que tal referência é a arte anterior em relação à presente invenção.

Descrição detalhada da invenção

A presente invenção refere-se a novos compostos com

base em peptídeo e a sua utilização para a confecção de imagens de

diagnóstico utilizando PET. Os compostos novos com base no peptídeo 18 · ·

F discutidos aqui mostram uma boa biodistribuição (menos ligação com o fígado e outros órgãos) em torno de 15% maior em comparação com qualquer agente anterior relativamente bem sucedido que foi desenvolvido.

Uma realização da presente invenção incluí um composto da

fórmula (1), \ H O Λ H O \_0 O \ H O

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onde X é um carbono ou nitrogênio.

Ainda outra realização da invenção envolve um composto da

fórmula 2,

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onde Y é um carbono ou oxigênio e X é um nitrogênio ou

carbono.

Agentes de formação de imagem PET. Os compostos da fórmula (1) e (2) são preparados por métodos standard de síntese de peptídeos, por exemplo, síntese de peptídeos em fase sólida, conforme descrito em Atherton, E. e Sheppard, R.C.; "Solid Phase Synthesis"; IRL Press: Oxford, 1989. A incorporação do grupo aminoxi em um composto da fórmula (I) é feita através da formação de uma ligação estável de amida formada pela reação de uma função de amina de peptídeo com um ácido ativado e introduzido durante ou após a síntese do peptídio.

Ainda uma outra realização da invenção detalha uma composição radiofarmacêutica constituída de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula 1 ou 2, juntamente com um ou mais auxiliares, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda outra realização da presente invenção detalha um composto da fórmula 1 ou 2 para uso médico, especialmente no diagnóstico in vzvo ou formação de imagem, por exemplo, através de PET, de uma doença ou condição associada com a angiogênese.

O termo "doenças e condições associadas com a angiogênese" inclui aquelas doenças e condições referidas abaixo. É também feita referência a este respeito à WO 98/47541.

As doenças e condições associadas com a angiogênese

incluem formas diferentes de câncer e metástase, por exemplo, o câncer do seio, pele, colorretal, pancreático, da próstata, pulmões ou ovário.

Outras doenças e condições associadas com a angiogênese são inflamação (por exemplo, inflamação crônica), aterosclerose, artrite reumatóide e gengivite.

Outras doenças e condições associadas com a angiogênese são más formações arteriovenosas, astrocitomas, coriocarcinomas, glioblastomas, gliomas, hemangiomas (infantil, capilar), hepatomas, endométrio hiperplástico, miocárdio isquêmico, endometriose, sarcoma de Kaposi, 25 degeneração macular, melanoma, neuroblastomas, doença de oclusão de artéria periférica, osteoartrite, psoríase, retinopatia (diabética, proliferativa), escleroderma, seminomas e colite ulcerativa.

Ainda outra realização da presente invenção detalha um uso de um composto da fórmula 1 ou 2 para a fabricação de um produto radio- farmacêutico para uso no método de formação de imagens in vivo.

Ainda outra realização da presente invenção mostra um método de geração de uma imagem de um corpo de animal ou humano constituído da administração de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ao referido corpo e a geração de uma imagem pelo menos de uma parte do referido corpo no qual o referido composto foi distribuído utilizando-se PET.

Outra realização da presente invenção mostra um método de monitoração do efeito do tratamento de um corpo de animal ou humano com uma droga para combater uma condição associada com câncer, de preferência, 10 angiogênese, o referido método sendo composto da administração ao referido corpo de um composto da fórmula 1 ou 2 e a detecção da absorção do referido composto pelos receptores de célula, a referida administração e detecção, opcionalmente, mas de preferência, sendo efetuada antes, durante e após o tratamento com a referida droga.

Exemplos

A invenção é adicionalmente descrita no exemplo que se segue e de forma alguma pretende limitar o escopo da invenção.

A invenção é ilustrada através de exemplos nos quais são utilizadas as seguintes abreviaturas.

RMN: ressonância magnética nuclear

TFA: ácido trifluoracético

Boc :T-butoxicarbonila

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Um precursor para os compostos novos baseados no peptídeo F são feitos a partir de uma reação entre A (disponível da Bachem) e um subproduto da síntese de B (subproduto monoalquilado). Ver esquema 1 abaixo. Esquema I

B

1 Q »

O composto novo com base no peptídeo F apresentado aqui (4) onde Z é um carbono, é feito através da reação do precursor (3) mostrado acima com epifluoridrina ou com l-fluor-3-cloro-propan-2-ol. ver esquema 2 abaixo.

Esquema 2

(4) O fato dos materiais iniciais serem disponíveis imediatamente e serem conhecidos pode auxiliar a reduzir o tempo de desenvolvimento e os custos. A presente invenção também sugere que os compostos novos com

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base no peptídeo F para angiogênese possuem um perfil/propriedades biológicas superiores em comparação com outros compostos. Os compostos

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novos com base no peptídeo F discutidos aqui mostram uma boa

biodistribuição (menos ligação no fígado e outros órgãos) que é em tomo de

15% maior em comparação com qualquer agente desenvolvido anteriormente

relativamente bem sucedido.

A formação do 3-cloro-2-hidroxi- I-18Auoreto na temperatura

ambiente foi aprovada por ambos o 19F- e um espectrômetro 1H-RMN de 400

megahertz. Os testes de laboratório utilizando-se o epóxido, conforme

detalhado acima no esquema 2, para introduzir o fluoreto 18F em uma

molécula orgânica foram executados em água, na temperatura ambiente e

produziram uma quantidade relativa de 30% da molécula visada de fluoreto

orgânico. Esta quantidade obtida é em tomo de 2-3 vezes maior do que a

quantidade recuperada da molécula visada de fluoreto orgânico comparada

18 · · ·

com a marcação de F utilizando tosila (ou um grupo que sai semelhante, como triflato ou mesilato) como um grupo que sai.

Realizações específicas, citação de referências

A presente invenção não deve ser limitada no escopo através das realizações específicas descritas aqui. Na realidade, várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, se tomarão aparentes para aqueles adestrados na arte a partir da descrição mencionada anteriormente e pelas 25 figuras anexas. Tais modificações se destinam a ser enquadradas dentro do escopo das reivindicações anexas.

São citadas aqui várias publicações e solicitações de patente, as apresentações das quais são incorporadas aqui como referência na sua integridade.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de acordo com a fórmula (1): <formula>formula see original document page 10</formula> onde X é um carbono ou um nitrogênio.

2. Composto, caracterizado pelo fato de ser constituído pela fórmula (2): <formula>formula see original document page 10</formula> onde Y é carbono ou oxigênio e X é nitrogênio ou carbono.

3. Composição radiofarmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações I ou 2, juntamente com um ou mais auxiliares, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de se destinar ao uso médico, especialmente no diagnóstico ou formação de imagem in vivo, por exemplo, através de PET, de uma doença ou condição associada com a angiogênese.

5. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um produto radiofarmacêutico para uso no método de formação de imagens in vivo.

6. Método de geração de imagem de um corpo de animal ou humano, caracterizado pelo fato de ser constituído da administração de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 ao referido corpo e a geração de uma imagem pelo menos de uma parte do referido corpo no qual o referido composto foi distribuído, usando PET.

7. Método de monitoração do efeito do tratamento de um corpo de animal ou humano com uma droga para o combate de uma condição associada com câncer, de preferência, angiogênese, caracterizado pelo fato de ser composto da administração ao referido corpo de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2 e a detecção da absorção do referido composto pelos receptores de célula, a referida administração e detecção, opcionalmente, mas de preferência, sendo efetuada antes, durante e após o tratamento com a referida droga.