BRPI0720388A2 - Derivados de indolilmaleimida - Google Patents

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BRPI0720388A2
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hydrogen
mmol
alkoxy
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BRPI0720388-8A
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Eis Maurice Van
Peter Von Matt
Juergen Wagner
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Novartis Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE INDOLILMALEIMIDA".
A presente invenção refere-se aos novos derivados de indolilmaleimida, aos processos para a sua produção e às composições farmacêuticas que os contêm.
Mais particularmente, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I)
(!) em que
Ra é hidrogênio ou Ci.6alquila opcionalmente substituída;
Rb é hidrogênio; halogênio; CN; C-i-6alquila opcionalmente
substituída, por exemplo, por OH, Ci-6alcóxi, NH2, NHCi_6alquila, ou N(Ci. 6alquila)2; haloCi.6alquila; Ci-6alcóxi opcionalmente substituído; ou cadeia de Ci_6alcóxi opcionalmente substituída;
Rc é hidrogênio; halogênio; CN; C-|.6alquila opcionalmente substituída; C1^alcoxi opcionalmente substituído;
cada um de Rd e Re, independentemente, é hidrogênio; halogênio; CN; C-|.6alquila opcionalmente substituída;
e R é um radical de fórmula (a), (b), (c), (d), (e) ou (f);
R1 R2 R1a R2a R1b
(a) (b) (c) R
R
3c
N
(d)
(e)
(f)
em que
cada um de R1i R1a, R1^ Ric, Rid1 Rie1 R2, R2a, R2b, R2C, R2d, e R2e,
10
15
20
independentemente, é hidrogênio; C1-Salquila opcionalmente interrompida por um átomo de oxigênio e/ou opcionalmente substituída por OH1 C1. 6alcóxi, NH2, NHC-i.4alquila, N(C1^aIquiIa)2, C3-8Cicloalquila ou resíduo heterocíclico; C3.8cicloalquila; ou haloC-i-6alquila;
ou R1 e R2, R1a e R2a, Rib e R2b, R1C © R2c, Ria e R2d, ou R1e e R2e, respectivamente, formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um resíduo heterocíclico;
cada um de R3, R3a, R3b, R3c, R3d, e R3e, independentemente, é hidrogênio; halogênio; CN; NO2; O1^aIquiIa; haloC-i-6alquila;
R' é hidrogênio; C1-Balquila; halo-C-i-6alquila; CH2-C-i-5alquila, a C-i-5alquila sendo opcionalmente substituída por OH, C1^alcoxil NH2l NHC1. 6alquila, ou N(C1-GaIquiIa)2;
ou um derivado fisiologicamente hidrolisável dele, um sal, hidrato e/ou solvato dele.
O halogênio pode ser F, Cl, Br ou I, preferivelmente F, Cl ou Br, ainda mais preferivelmente F.
A alquila ou o alcóxi, como um grupo ou presente em um grupo, pode ser reto ou ramificado.
Os substituintes possíveis da alquila ou do alcóxi (como tal ou presente em uma cadeia de alcóxi) incluem, porém não estão limitados a, por exemplo, OH, halogênio, NH2, NHC1^aIquiIa, N(C1^aIquiIa)2, C1^alcoxi, C3_8cicloalquila e resíduo heterocíclico.
Quando uma alquila ou alcóxi for substituído, por exemplo, por OH1 NH2, NHCi-3alquila, N(C1-SaIquiIa)2, C3-8cicloalquila ou um resíduo heterocíclico, o substituinte está preferivelmente na posição terminal da cadeia de alquila ou alcóxi.
Por haloC-i-6alquila, por exemplo, como Rb, R-ι, R2, R-ia, R2a, R-ib, 5 R2b, Rid, R2d. R3, ou R’, ou haloCi.6alcóxi pretende-se Ci.6alquila ou Ci-6alcóxi, substituído por 1 a 5 halogênios, por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CHF2-CH2-O- ou -CF3-CH2-O-, preferivelmente -CF3.
Por Ci.6alquila interrompida por um átomo de oxigênio, por exemplo, como R-ι, Ria, Rib, R-ic, Rid1 Rie, R2, R2a, R2b, R2c, R2d, ou R2e, pretende-se Caalquila-0-Cbalquila, em que a soma de "a" mais "b" está compreendida entre 1 e 6, e a sendo diferente de 0. Os ditos índices a e b são selecionados a partir de um número inteiro.
Por alcóxi pretende-se -O-alquila. De preferência, o alcóxi é -O- CH3. Por cadeia de alcóxi pretende-se -O-alquila, em que a alquila é 15 opcionalmente interrompida por um ou dois átomos de O. Os exemplos de cadeia de alcóxi incluem, porém não estão limitados a OCH2CH2OCH2CH2OCH3, ou OCH2CH2OCH3. De preferência, a cadeia de alcóxi é terminada por -O-CH3. O alcóxi ou a cadeia de alcóxi, por exemplo, como Rbl pode ser não-substituída ou substituída, por exemplo, por 20 halogênio, OH, NH2, NHC-i-6alquila, ou N(Ci.6alquila)2. Por C3-8Cicloalquila, por exemplo, como R1, Ria, R-ib, Ric, Rid, Rie, R2, R2a, R2b, R2C, R2d, ou R2e, pretende-se um anel não aromático de três a oito, preferivelmente cinco a sete, elementos.
Por resíduo heterocíclico, por exemplo, como um substituinte da 25 alquila ou formado por R1 e R2, R1a e R2a, R-ib e R2b, R-ic e R2c, Rid e R2d , ou R1e e R2e, juntamente com 0 N ao qual eles estão ligados, respectivamente, pretende-se um anel heterocíclico saturado de cinco a oito, preferivelmente cinco a seis, elementos, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos, preferivelmente selecionados a partir de N e O. Se o resíduo heterocíclico for 30 um substituinte de uma cadeia de alquila, então a cadeia de alquila compreende pelo menos 2 átomos de carbono e o resíduo heterocíclico não está ligado ao primeiro átomo de carbono da cadeia de alquila. Se 0 resíduo heterocíclico for um substituinte de uma cadeia de alquila, ele pode estar ligado à cadeia de alquila através de um/do heteroátomo, por exemplo, N, ou através de um átomo de carbono do anel. De acordo com a invenção, o resíduo heterocíclico é opcionalmente substituído, sobre um ou mais átomos 5 de carbono do anel e/ou, por exemplo, se o resíduo heterocíclico formado por Ri e R2, Ria e R2a, Rib e R2bl Ric e R2c, Rid e R2d , ou Rie e R2e e o átomo de N ao qual eles estão ligados, sobre um heteroátomo do anel, quando presente.
Os exemplos de resíduos heterocíclicos podem ser derivados de uma piperidina, pirrolidina, morfolina, ou uma piperazina.
Os exemplos de um substituinte sobre um átomo de carbono do anel incluem, por exemplo, a Ci-6alquila, por exemplo, CH3.
O resíduo heterocíclico preferido é a piperazínila, opcionalmente substituída, por exemplo, por um resíduo de Ci-6alquila, por exemplo, sobre o heteroátomo.
De acordo com a invenção, os seguintes significados são preferidos individualmente ou em qualquer subcombinação:
1. Ra é hidrogênio ou Ci_6alquila, por exemplo, CH3;
2. Rb é hidrogênio; Ci.6alquila (por exemplo, CH3); halo-C-|.6alquila; C-i- ealcóxi não-substituído ou substituído por halogênio; cadeia de C-i-
6alcóxi não-substituída ou substituída por halogênio;
3. Rc é hidrogênio ou Ci_6alquila;
4. Rd é hidrogênio ou Ci-6alquila;
5. Re é hidrogênio;
6. Ré um radical de fórmula (a);
7. R é um radical de fórmula (d);
8. R é um radical de fórmula (e);
9. R é um radical selecionado a partir das fórmulas (a), (b), (c), (d), e (f);
10. cada um de Ri e R2, independentemente, é hidrogênio; Ci.6alquila opcionalmente interrompida por um oxigênio O (por exemplo,
CH2CH2OCH3) e opcionalmente substituída por C-i-6alcóxi; ou haloCi-6alquila (por exemplo, CH2F); 11. cada um de Ria e R2a, independentemente, é hidrogênio, ou Ci.6alquila ou haloC-i-6alquila (por exemplo, CF3);
12. cada um de R1c e R2c é hidrogênio;
13. cada um de R1d e R2d, independentemente, ê hidrogênio, C1^alquila (opcionalmente substituída por C-i-ealcóxi ou C3.8cicloalquila), IiaIoC1-
6alquila, ou C3.8cicloalquila;
14. cada um de R1e e R2e, independentemente, é hidrogênio ou C-i-ealquila opcionalmente substituída por C3.8cicloalquila;
15. R1 e R2 formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles
estão ligados, um resíduo heterocíclico, por exemplo, uma piperazinila;
16. R3 é hidrogênio, C^a^uNa, ou haloCi.6alquila (por exemplo, CF3);
17. R’ é hidrogênio, halo-C-|.6alquila (por exemplo, CF3) ou C-i-ealquila;
18. R é um radical de fórmula (a); Ra é hidrogênio ou C-i-6alquila; Rb é hidrogênio, C-|.6alquila, C-i-6alcóxi opcionalmente substituído por
halogênio ou cadeia de C-i_6alcóxi opcionalmente substituída por
halogênio; cada um de Rc, Rd e Re é hidrogênio; cada um de R1 e R2, independentemente, é hidrogênio, C1^alquila opcionalmente interrompida por um átomo de O, ou haloC-i-6alquila; R3 é hidrogênio ou C1^alquila;
19. R é um radical de fórmula (b); cada um de Ra e Rb, independentemente, é hidrogênio ou C1^alquila; cada um de Rc, Rd e Re é hidrogênio; cada um de R1, R2, e R3, independentemente, é hidrogênio ou C1^alquila;
20. R é um radical de fórmula (c); cada um de Ra, Rc, Rd e Re é hidrogênio; Rb é hidrogênio ou C1^alquila; cada um de R1, R2, e R3,
independentemente, é hidrogênio ou C-i-6alquila;
21. R é um radical de fórmula (d); cada um de Ra e Rbl independentemente, é hidrogênio ou C-i-6alquila; cada um de Rc, Rd e Re é hidrogênio; cada um de R1l R2, e R3, independentemente, é hidrogênio ou C1^alquila;
22. R é um radical de fórmula (e); cada um de Ra, Rb, e Rc, independentemente, é hidrogênio ou C1^alquila; cada um de Rd e Re é hidrogênio; cada um de Ri e R2, independentemente, é hidrogênio, C1. 6alquila (opcionalmente substituída por cicloC3-8alquila), cicloC3.8alquila ou haloCi-6alquila (por exemplo, CH2H2F); R3 é hidrogênio, Ci-6alquila, ou haloCi-6alquila (por exemplo, CF3); R’ é hidrogênio, ou C1^alquila opcionalmente substituída por OH;
23. R é um radical de fórmula (f); cada um de Ra, Rb. e Rc, independentemente, é hidrogênio ou Ci-6alquila; cada um de Rd e Re é hidrogênio; cada um de R1 e R2, independentemente, é hidrogênio, C1. 6alquila ou cicloC3.8alquila; R3 é hidrogênio ou C-i-6alquila.
A presente invenção também inclui um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), processo este que compreende reagir um composto de fórmula (!')
/
(I’)
em que as variáveis são como definidas acima, com um composto de fórmula (I")
R-CH2-CO-NH2 (I”);
em que R é um resíduo de fórmula (Γ)
em que
R1, R2, e R3 são como descritos acima,
AeB são átomos de Nitrogênio e D e E são átomos de
Carbono;
ou A e D são átomos de Nitrogênio, B é átomo de Carbono e E é átomo de Carbono ou átomo de Nitrogênio; ou A, B e E são todos átomos de Carbono e D é átomo de
Nitrogênio;
ou A é átomo de Nitrogênio opcionalmente substituído por C-t- 6alquila ou por hidroxil-C-i-6alquila ou átomo de Oxigênio e B, D e E são todos átomos de Carbono;
ou A é átomo de Nitrogênio opcionalmente substituído por C-i- 6alquila ou hidroxil-Ci-ealquila e B1 D e E são todos átomos de Carbono
e, em que requerido, converter o composto de fórmula (I) resultante, obtido na forma livre, em uma forma de sal, ou vice-versa, conforme apropriado. Em um composto de fórmula (Γ), o grupo éster metílico pode ser tipicamente substituível por um grupo éster C2 a C8-alquílico ou um grupo de éster benzílico.
Os processos podem convenientemente ser efetuados na presença de uma base forte, por exemplo, t-BuOK, por exemplo, conforme descrito em W002/38561, W02005/068454 e W02005/068455, os seus conteúdos sendo incorporados neste documento por referência, e conforme ilustrado nos Exemplos.
Os compostos de fórmula (Γ) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, como descrito em W002/38561, WO 03/08259, W02005/068454, W02005/068455 e PCT/EP2006/006732, os seus conteúdos sendo incorporados neste documento por referência, e conforme ilustrado nos Exemplos.
Os exemplos a seguir são ilustrativos da invenção, sem nenhuma limitação.
AIBN = azobisisobutironitrila
DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DMF = dimetilformamida
EtOAc = acetato de etila
FCC = cromatografia de coluna instantânea
TA = temperatura ambiente
THF = tetra-hidrofurano
TLC = cromatografia em camada fina Exemplo 1: 3-(5-Dimetilaminometil-2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-4- (7-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
A dimetilamina (solução aproximada, a 50% em DMF1 0,04 ml, 0,27 mmol, 2,0 equiv) é adicionada, na temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de éster 2-metil-3-[4-(7-metil-1H-indol- 3-il)-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-1 H-pirrol-3-il]-pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetílico do ácido metanossulfônico (80 mg, 0,17 mmol). A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 20 minutos. Após diluição com água, a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação através de cromatografia instantânea (CH2CI2 / MeOH 95 : 5) proporciona o composto do título (44 mg, 62%). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11,77 (s, 1H), 10,93 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,0 Hz1 1H), 6,79 (br s, 1H), 6,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 7,1 / 1,7 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). MS (ES+): 414 (M+H)+.
Éster 2-metil-3-[4-(7-metil-1 H-indol-3-il)-2,5-dioxo-2,5-di-hidro-1 H-pirrol-3-il]- pirazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetílico do ácido metanossulfônico
O anidrido metanossulfônico (815 mg, 4,49 mmols, 4,3 equiv) é
adicionado, na temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 3-(5-hidroximetil-2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-4-(7-metil-1 H- indol-3-il)-pirrol-2,5-diona (400 mg, 1,04 mmol) e de trietilamina (0,314 ml, 2,25 mmols, 2,2 equiv) em THF anidro (10 ml). A mistura de reação é agitada por 1 hora na temperatura ambiente. A água é adicionada, e a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo (450 mg, 94%) é usado diretamente na transformação seguinte.
3-( 5-Hidroximetil-2-metil-pirazolo[ 1,5-a]piridin-3-il)-4-(7-metil-1H-indol-3-il)- pirrol-2,5-diona
O TBAF (1,0 M em THF, 1,4 ml, 1,4 mmol, 1,1 equiv) é adicionado a uma solução de 3-[5-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-metil- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-4-(7-metil-1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona em THF (10 ml). A mistura de reação é agitada por 1 hora, na temperatura ambiente. O 10 solvente é removido in vacuo, e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 até 20 : 80) para proporcionar o composto do título (400 mg, 84%). RMN 1H (400 MHz, άβ- DMSO): δ = 11,85 (br s, 1H), 10,99 (br s, 1H), 8,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,34 (m, 1H), 6,82 - 6,79 (m, 2 H), 6,51 (t, J = 8,1 15 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,38 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,79 (s, 3H). MS (ES+): 387 (M+H)+.
3-[5-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-4-(7- metil-1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
O terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 6,4 ml, 6,4 mmols, 3,0 equiv) é adicionado, gota a gota, na temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 2-(7-metil-1H-indol-3-il)-acetamida (400 mg, 2,13 mmols, 1,0 equiv) e de éster metílico do ácido [5-(terc-butil- difenil-silaniloximetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-oxo-acético (1,04 g,
2,13 mmols, 1,0 equiv) em tetra-hidrofurano anidro (10 ml, secado sobre peneiras moleculares). A mistura de reação é agitada por 15 minutos, na temperatura ambiente. Ela é então diluída com EtOAc e vertida em uma solução aquosa saturada de NH4CI. Após três extrações com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 5 ml), tratado com DBU (3,2 ml, 21,3 mmols, 10 equiv) e agitado sob uma atmosfera de argônio por 10 minutos, a 100 °C. Após esfriamento, a mistura de reação é diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação do resíduo através de 10 cromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 até 50 : 50) proporciona o composto do título (750 mg, 56%). RMN 1H (400 MHz, d6- DMSO): δ = 11,83 (br s, 1H), 11,02 (br s, 1H), 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 4H), 7,48 - 7,39 (m, 6H), 7,34 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,1 /1,7 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 7,1 Hz, 15 1H), 6,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,01 (s, 9H). MS (ES+): 625 (M+H)+.
Éster metílico do ácido [5-(terc-butil-difenil-sHanHoximetil)-2-metil- pirazolo[1,5-a]piridin-3-il]-oxo-acético
Em um tubo de reação, o éster metílico do ácido cloro-oxo- 20 acético (2,47 ml, 26,0 mmols, 4,0 equiv) é adicionado a uma solução de 5- (terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]piridina (2,6 g, 6,49 mmols) em THF (20 ml), sob uma atmosfera de argônio. O tubo é vedado sob argônio, e a mistura de reação é aquecida sob irradiação de micro- ondas por 15 minutos, a 120 °C. Após esfriamento, a mistura de reação é 25 cuidadosamente vertida em uma solução aquosa de carbonato de sódio. Após três extrações com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação através de cromatografia instantânea (hexano / EtOAc 4:1) proporciona o composto do título (2,9 g, 92%). RMN 1H (400 MHz1 d6-DMSO): δ = 8,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 8,11 (br s, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 4 H), 7,44-7,35 (m, 6H), 7,10 (dd, J = 7,1 / 1,9 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,03 (s, 9H). MS (ES+): 487 (M+H)+.
5-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-2-metil-pirazolo[1,5-a]piridina
tBuPh2SiO
Uma solução de O-mesitilenossulfonilidroxilamina (18,6 g, 77,8
mmols, 5,0 equiv) em clorofórmio (50 ml) é adicionada, a 0 a 10 °C, a uma solução de 4-(terc-butii-difenii-silaniloximetil)-2-prop-1-inil-piridina em clorofórmio (50 ml). A mistura resultante é agitada na temperatura ambiente, durante a noite. O solvente é removido in vacuo, e a N,N-dimetilformamida 10 (50 ml) é adicionada ao resíduo. O carbonato de potássio (4,30 g, 31,1 mmols, 2,0 equiv) é adicionado, e a mistura é agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. A 15 purificação através de cromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 a 30 : 70) proporciona o composto do título (2,6 g, 42%). RMN 1H (400 MHz, de-DMSO): δ = 8,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,58 (m, 4H), 7,43 - 7,35 (m, 7H), 6,64 (dd, J = 7,3 /1,9 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 0,99 (s, 9H). MS (ES+): 401 (M+H)+.
4-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-2-prop-1-inil-piridina
tBuPh2SiO
Um tubo de reação é carregado, sob uma atmosfera de argônio, com a 4-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-cloro-piridina (9,47 g, 24,79 mmols), o dicloreto de paládio(ll)-bis(trifenilfosfina) (1,78 g, 2,49 mmols, 0,1 equiv), o iodeto de cobre(l) (477 mg, 2,49 mmols, 0,1 equiv), e a 25 trifenilfosfina (3,94 g, 14,9 mmols, 0,6 equiv). O tubo é desgaseificado alternando três vezes entre vácuo e argônio. A dietilamina (39 ml) e a N,N- dimetilformamida (2,0 ml), e o propino (50% em THF, 10,1 g, 247 mmols, 10 equiv) são adicionados, sob uma atmosfera de argônio. O tubo é vedado, e a mistura de reação é aquecida sob irradiação de micro-ondas por 20 minutos, a 120 °C. Após esfriamento, a mistura de reação é vertida em uma solução aquosa semiconcentrada de NaHCO3. Após três extrações com EtOAc1 as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre 5 Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação através de cromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : 0 até 50 : 50) proporciona o composto do título (6,0 g, 63%). RMN 1H (400 MHz, d6- DMSO): δ = 8,41 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 4H), 7,43 - 7,32 (m, 11H), 7,27 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 2H), 1,99 (s, 3H), 0,98 (s, 9H). MS 10 (ES+): 386 (M+H)+.
4-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-2-cloro-piridina
tB UPh2SiO
O imidazol (2,32 g, 33,7 mmols, 1,1 equiv) e o cloreto de terc- butil-difenilsilila (8,0 ml, 33,7 mmols, 1,1 equiv) são adicionados seqüencialmente, na temperatura ambiente, a uma solução de (2-cloro- 15 piridin-4-il)-metanol (4,4 g, 30,6 mmols) em N,N-dimetilformamida (20 ml). A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A análise por TLC indica consumo completo do material de partida. O solvente é removido in vacuo, e o resíduo é purificado através de cromatografia instantânea (hexano / EtOAc 90 : 10) para produzir o composto do título 20 (10,7 g, 91 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,35 (d, J =5,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,67 (m, 4H), 7,48 - 7,35 (m, 11H), 7,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H),
1,14 (s, 9H). MS (ES+): 383 (M+H)+.
(2-Cloro-piridin-4-il)-metanol
O carbonildi-imidazol (CDI, 7,88 g, 46,2 mmols, 1,5 equiv) é adicionado, na temperatura ambiente, a uma solução de ácido 2- cloroisonicotínico (5,0 g, 30,8 mmols) em THF (70 ml). A mistura de reação é agitada na t.a. durante a noite, e então adicionada, gota a gota, a uma solução gelada (0 °C) de NaBK (6,07 g, 154 mmols, 5,0 eq) em água (175 ml). Após agitar por 10 minutos a 0 °C, o HCI (solução aquosa a 2 M) é cuidadosamente adicionado. Os voláteis são removidos através de evaporação rotativa, e o resíduo é dissolvido em uma solução aquosa a 10% de NaHCO3. Após cinco extrações com EtOAc, as camadas orgânicas 5 combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. A análise por RMN-1H do resíduo indicou pureza adequada para uso direto do produto (4,40 g, 99%) na etapa seguinte. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ = 8,37 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,23 (d, J = 5,1 Hz1 1H), 4,78 (s, 2H). MS (ES+): 144 (M+H)+.
Seguindo os procedimentos do Exemplo 1, podem ser obtidos os
compostos de fórmula A, em que Ra, Rb, Ri e R2 são como indicados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1
Ri R2 Ra Rb MS 2. H CH3 H H MH+386 3. H CH2CH2OCH3 H H MH+431 4. H CH2CH2F H H MH+419 5. H CH3 H CO MH+401 X O 6. CH3 CH3 H CH3 MH+415 7. H CH2CH2OCH3 H CH3 MH+445 8. H CH2CH2F H ΓΟ MH+433 X O 9. CO CH3 CH3 H MH+415 X O 10. H CO O H MH+401 X X O CO 11. H CH2CH2OCH3 CH3 H MH+ 445 12. CH3 CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 MH+ 519 13. CH3 CH3 H OCH2CH2OCH3 MH+475 Ri R2 Ra Rb MS 14. H CO H OCH2CH2OCH3 MH+461 X O 15. I CO CH3 H OCH3 MH+431 I O 16. H CH3 H OCH3 MH+417 17. H CH3 H OCH2CH2OCH2CH2OCH3 MH+505 18. CO CH3 H OCH2CH2F MH+463 I O 19. H CH3 H OCH2CH2F MH+ 449 Exemplo 20: 3-(6-Dimetilaminometil-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4- (1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
O anidrido metanossulfônico (30 mg, 0,20 mmol, 4,0 equiv) é adicionado na temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argônio, a uma 5 solução de 3-(6-hidroximetil-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(1H-indol-3- il)-pirrol-2,5-diona (20 mg, 0,05 mmol) e de trietilamina (0,014 ml, 0,10 mmol,
2,0 equiv) em THF anidro (5,0 ml). A mistura de reação é agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Os voláteis são removidos in vacuo, e o resíduo é dissolvido em uma solução de dimetilamina em EtOH (33%, 5,0 ml). A 10 mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. Após adição de água, a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre NaaSO4, filtradas, e concentradas in vacuo. A purificação por HPLC preparativa produz o composto do título como seu sal de trifluoracetato (11 mg, 54%). 15 RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11,32 (s, 1H), 10,56 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,54 (t, J =8,1 Hz, 1H), 5,73 (d, J =8,0 Hz, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+): 401 (M+H)+.
3-(6-Hidroximetil-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il)-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5- diona O ácido clorídrico (1,0 ml de uma solução a 4,0 M em dioxana) é adicionado a 3-[6-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-metil-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona (60 mg, 0,098 mmol). A mistura de reação é aquecida para 50 0C por 16 horas, sob uma atmosfera 5 de argônio. Após esfriamento, os voláteis são removidos in vacuo, e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea (gradiente de CH2CI2 / MeOH 100 : 0 até 90 : 10) para proporcionar o composto do título (25 mg, 68%). MS (ES+): 374 (M+H)+.
3-[6-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-4-(1H- indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
O terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,86 ml, 0,86 mmol,
3,0 equiv) é adicionado, gota a gota, na temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 2-(1H-indol-3-il)-acetamida (50 mg, 0,29 mmol, 1,0 equiv) e de éster etílico do ácido [6-(terc-butil-difenil- silaniloximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-3-il]-oxo-acético (158 mg, 0,32 mmol, 1,0 equiv) em tetra-hidrofurano anidro (1,0 ml, secado sobre peneiras moleculares). A mistura de reação é agitada por 15 minutos na temperatura ambiente. Ela é então diluída com EtOAc e vertida em uma solução aquosa saturada de NH4CI. Após três extrações com EtOAc1 as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 ml), tratado com DBU (0,43 ml, 2,9 mmols, 10 equiv) e agitado sob uma atmosfera de argônio por 5 minutos, a 110 0C. Após esfriamento, a mistura de reação é diluída com água e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo.
A purificação do resíduo através de cromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 100 : O até 50 : 50) proporciona o composto do título (60 mg, 34%). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ = 12,05 (br s, 1H),
11,25 (br s, 1H), 8,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 4H), 7,41 - 7,30 (m ,6H); 6,95 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,59 - 4,47 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 0,92 (s, 9H). MS (ES+): 612 (M+H)+.
Éster etílico do ácido [6-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-metil-imidazo[1,2- a]pirazin-3-il]-oxo-acético
OEt £
Em um tubo de reação, o éster etílico do ácido cloro-oxo-acético (0,51 ml, 4,5 mmols, 7,2 equiv) é adicionado a uma solução de 6-(terc-butil- difenil-silaniloximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]pirazina (250 m, 0,62 mmol) em THF anidro (5 ml), sob uma atmosfera de argônio. O tubo é vedado sob 15 argônio, e a mistura de reação é aquecida sob irradiação de micro-ondas por 30 minutos, a 120 °C. Após esfriamento, a mistura de reação é cuidadosamente vertida em uma solução aquosa de carbonato de sódio. Após três extrações com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação 20 através de cromatografia instantânea (hexano / EtOAc 4:1) proporciona o composto do título (200 mg, 64%). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9,49 (d, J = 1,4 Hz1 1H), 9,25 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 4H), 7,48 - 7,42 (m, 6H), 4,95 (s, 2H), 4,47 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7,4 Hz1 3H), 1,11 (s, 9H). MS (ES+): 502 (M+H)+.
6-(terc-Butil-difenil-silaniloximetíl)-2-metH-imidazo[ 1,2-a]pirazina
A bromoacetona (4,3 g, 31,4 mmols, 2,9 equiv) é adicionada a uma solução de 5-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-pirazin-2-ilamina (4,0 g, 10,7 mmols) em 1,2-dimetoxietano (20 ml) e sulfolano (20 ml). A mistura de reação é agitada durante a noite, a 50 °C. Então, uma solução aquosa a 10% de NaHCO3 (30 ml) é adicionada, e a mistura é aquecida até o refluxo por 1 hora. Após esfriamento, a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As 5 camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SC>4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia instantânea (hexano / EtOAc 3:1) proporciona o composto do título (1,7 g, 40%). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,78 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,63 - 7,61 (m, 4H); 7,41 - 7,35 (m, 6H), 4,72 (s, 10 2H), 2,34 (s, 3H), 1,00 (s, 9H). MS (ES+): 402 (M+H)+. 5-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-pirazin-2-Hamina
tBuPh2SiO^^^^N
"'Άνη,
O imidazol (1,88 g, 27,3 mmols, 1,1 equiv) e o cloreto de terc- butil-d ifenilsilila (6,5 ml, 27,3 mmols, 1,1 equiv) são adicionados seqüencialmente, na temperatura ambiente, a uma solução de (5-amino- 15 pirazin-2-il)-metanol (3,0 g, 24,0 mmols) em N,N-dimetilformamida (5 ml). A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 3 horas, diluída com água, e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SOi*, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é purificado através de cromatografia 20 instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 3 : 1 até 1 : 1) para produzir o composto do título (6,0 g, 67%). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 4H), 7,43 - 7,34 (m, 6H), 6,30 (br s, 2H), 4,56 (s, 2H), 0,94 (s, 9H). MS (ES+): 364 (M+H)+. (5-Amino-pirazin-2-il)-metanol
A uma solução de ácido 5-oxo-4,5-di-hidro-pirazina-2-carboxílico
(10,0 g, 71,4 mmols) em SOCI2 (50 ml) são adicionadas algumas gotas de Ν,Ν-dimetilformamida. A solução clara é aquecida até o refluxo por 4 horas. Após esfriamento, o solvente é removido in vacuo. O resíduo é dissolvido em dioxana anidra (25 ml). Esta solução é então adicionada, gota a gota, a 0 °C, a uma solução de boroidreto de sódio (8,44 g, 214 mmols, 3,0 equiv) em água (120 ml). A mistura de reação é agitada por 2 horas, a 0 °C, saturada com NaCI e tornada alcalina (pH = 9) pela adição de solução aquosa 5 saturada de KOH. Após três extrações com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é dissolvido em THF (10 ml) e solução aquosa concentradas de NH3 (25 ml). Esta mistura é aquecida até 170 0C em uma autoclave de aço inoxidável, por 48 horas. Após esfriamento, o solvente é removido in vacuo 10 para produzir o composto do título (2,9 g, 28%) de pureza suficiente para uso direto na reação seguinte. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7,91 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,26 (br s, 2H), 5,12 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 5,4 Hz1 2H). MS (ES+): 126 (M+H)+.
Seguindo os procedimentos do Exemplo 20, podem ser obtidos os compostos de fórmula B, em que Ra, Rb, Ri e R2 são como indicados na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2
R1 R2 Ra Rb MS 21. CH3 COi CH3 H MH+416 X O 22. CH3 CH3 H CO MH+416 X O 23. CO CH3 H H MH+401 X O Exemplo 24: 3-(6-Dimetilaminometil-2-metil-indolizin-3-il)-4-(1H-indol-3- il)-pirrol-2,5-diona O terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,24 ml, 0,24 mmol,
3,0 equiv) é adicionado, gota a gota, na temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de éster metílico do ácido (1H-indol-3- il)-oxo-acético (19,2 mg, 0,090 mmol, 1,1 equiv) e de 2-(6-dimetilaminometil- 5 2-metil-indolizin-3-il)-acetamida (20 mg, 0,08 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (1,0 ml, secado sobre peneiras moleculares). A mistura de reação é agitada por 30 minutos, na temperatura ambiente. Ela é então diluída com EtOAc e vertida em uma solução aquosa saturada de NH4CI. Após três extrações com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secadas 10 sobre Na2S04, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação do resíduo através de HPLC preparativa proporciona o composto do título (2 mg, 6%) como seu sal de trifluoracetato. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11,78 (s, 1H), 10,91 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,99 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 8,0 / 15 1,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 9,3 /1,3 Hz, 1H), 6,52 (dt, J = 8,1 / 1,0 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,67 (s, 6H), 1,93 (s, 3H). MS (ES+): 399 (M+H)+.
2-(6-DimetHaminometil-2-metil-indolizin-3-il)-acetamida
O éster terc-butílico do ácido (6-dimetilaminometil-2-metil- 20 indolizin-3-il)-acético (122 mg, 0,40 mmol) é dissolvido em CH2CI2 (10 ml) contendo 5% de ácido trifluoracético. A mistura é agitada por 14 horas, na temperatura ambiente, e então concentrada in vacuo. O resíduo forma azeótropo duas vezes com tolueno, é dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 ml) e tratado com carbonil diimidazol (76 mg, 0,44 mmol, 1,1 equiv). 25 Após 1 hora na temperatura ambiente, os voláteis são removidos in vacuo, e o ácido ativado é absorvido em amônia aquosa concentrada (10 ml). A mistura é agitada por 30 minutos, na temperatura ambiente, e então concentrada in vacuo. O resíduo é purificado via cromatografia instantânea (CH2CI2 / MeOH 7:1) para proporcionar o composto do título (90 mg, 91%). RMN 1H (400 MHz1 de-DMSO): δ = 7,31 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,75 (s, 1H),
6,61 (dd, J = 9,3 / 1,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,66 (s, 6H), 2,13 (s, 3H). MS (ES+): 246 (M+H)+.
Éster terc-butílico do ácido (6-dimetilaminometil-2-metii-indolizin-3-il)-acético
5 O éster terc-butílico do ácido (6-ciano-2-metil-indolizin-3-il)-
acético (500 mg, 1,76 mmol) é dissolvido em uma mistura de água (5,0 ml), piridina (10 ml) e ácido acético glacial (5,0 ml). O mono-hidrato de hipofosfito de sódio (1,51 g, 14,1 mmols, 8 equiv) e o níquel Raney (aprox. 210 mg) são adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida para 10 75 0C por 1 h, esfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada in vacuo. O resíduo é absorvido em THF (5,0 ml) e tratado com dimetilamina (solução a 5,3 M em EtOH, 1,66 ml, 8,8 mmols, 5,0 equiv). A mistura é agitada na temperatura ambiente por 18 horas. Uma solução de cianoboroidreto de sódio (128 mg, 1,94 mmol, 1,1 equiv) em 15 MeOH (0,5 ml) e o ácido acético glacial (5,0 ml) são adicionados, e a solução é agitada na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação é diluída com água e ajustada para pH 8 - 9 pela adição de solução aquosa concentrada de NaHC03. A extração com EtOAc, a lavagem com salmoura, a secagem sobre Na2SO4 e a remoção do solvente proporcionam o produto 20 de reação bruto. A purificação através de cromatografia instantânea (EtOAc / hexano 4:1, + 0,2% de NEt3) produz o composto do título (122 mg, 23%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ = 7,62 (s, 1H), 7,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 9,3 / 1,5 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,19 (s, 6H), 1,35 (s, 9H). MS (ES+): 303 (M+H)+.
Éster terc-butílico do ácido (6-ciano-2-metH-indolizin-3-H)-acético
Sob uma atmosfera de argônio, a 3-bromo-2-metil-indolizina-6- carbonitrila (500 mg, 2,12 mmols), o Pd2(Clba)3 (19,5 mg, 21,2 μιτιοΙβ, 0,01 equiv), o 1,2,3,4,5-pentafenil-1-(di-terc-butilfosfino)ferroceno (15,1 mg, 21,2 μΐηοΙβ, 0,01 equiv) e o reagente de Reformatsky recristalizado, isolado, preparado a partir do bromoacetato de terc-butila (609 mg, 2,33 mmols, 1,1 5 equiv), são colocados em um frasco de fundo redondo de 50 ml. Após três ciclos cuidadosos de degaseificação, o THF anidro (8 ml) é adicionado, e a mistura de reação é agitada na temperatura ambiente. Após 1 hora na temperatura ambiente, a análise por TLC indicou a conversão incompleta. Consequentemente, porções adicionais do sal de paládio, do aglutinante de 10 fosfino e do reagente de Reformatsky são adicionadas (mesmas quantidades que acima). Após 1 hora adicional, os reagentes são adicionados novamente, para obter a conversão completa após um tempo de reação total de 4 horas na temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída com água, e extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas 15 combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas in vacuo. A purificação do resíduo através de cromatografia instantânea (hexano / EtOAc 6:1) proporciona o composto do título (390 mg, 68%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ = 8,22 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,67 (dd, J = 9,3 / 1,5 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,31 20 (s, 3H), 1,44 (s, 9H). MS (ES+): 271 (M+H)+. 3-Bromo-2-metil-indolizina-6-carbonitrila
Uma solução de bromo (0,33 ml, 6,40 mmols, 1,0 equiv) em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é adicionada, sob uma atmosfera de argônio, a 0 °C, a uma solução de 2-metil-indolizina-6-carbonitrila (1,0 g, 6,40 mmols) 25 em 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura de reação é aquecida em um micro-ondas por 3 minutos, a 80 °C. Após esfriamento, a mistura de reação é diluída com EtOAc e solução aquosa concentrada de NaHCO3. A fase aquosa é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas, e 30 concentradas in vacuo. A purificação do resíduo através de cromatografia instantânea (hexano / EtOAc 4:1,+ 0,2% de NEt3) proporciona o composto do título (1,0 g, 53%). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8,97 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,28 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,3 / 1,5 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 1,0 Hz, 3H). MS (ES+): 236 (M+H)+.
2-Metil-indolizina-6-carbonitrila
A 1-bromo-propan-2-ona (2,26 ml) é adicionada, sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 5-ciano-2-metilpiridina (5,0 g, 41,9 mmols) em sulfolano (30 ml). A mistura de reação é agitada por 48 horas, a 45 °C, então diluída com EtOAc. O sal precipitado é filtrado e dissolvido em 10 água (50 ml). A solução aquosa é lavada com EtOAc, então uma solução aquosa a 10% de NaHCO3 (30 ml) é adicionada, e a mistura é aquecida até o refluxo por 1 hora. Após esfriamento, a mistura de reação é filtrada, e o filtrado é extraído três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas in vacuo. O resíduo é 15 purificado através de cromatografia instantânea (hexano / EtOAc 8:1,+ 0,2% de NEt3) para proporcionar o composto do título (5,50 g, 84%). RMN 1H (400 MHz, de-DMSO): δ = 9,10 - 9,09 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (d, J =
9,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,3 / 1,7 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 2,39 (s, 3H). MS (ES+): 157 (M+H)+.
Seguindo os procedimentos do Exemplo 24, podem ser obtidos
os compostos de fórmula C, onde Ra, Rb, Ri e R2 são como indicados na Tabela 3 abaixo. Tabela 3
Ri R2 Ra Rb MS CH3 CH3 H CH3 MH+413 Exemplo 26: 3-(6-Dimetilaminometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-(1 H- indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
O terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 0,55 ml, 0,55 mmol, 2,7 equiv) é adicionado, gota a gota, na temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de éster metílico do ácido (1H-indol-3- il)-oxo-acético (45 mg, 0,22 mmol, 1,1 equiv) e de 2-(6-dimetilaminometil- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acetamida (50 mg, 0,20 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (5,0 ml, secado sobre peneiras moleculares). A mistura de reação é agitada por 30 minutos, a 0 °C. Ela é então diluída com EtOAc e vertida em uma solução aquosa saturada de NH4CI. Após três extrações com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é dissolvido em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml), tratado com DBU (0,27 ml, 1,8 mmol, 8,9 equiv) e aquecido para 110 0C por 10 minutos. Após esfriamento, a mistura de reação é diluída com água e extraída três vezes com CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação do resíduo através de HPLC preparativa proporciona o composto do título (34 mg, 43%) como seu sal de trifluoracetato. RMN 1H (400 MHz, de-DMSO): δ = 12,11 (s, 1H), 11,27 (s, 1H), 9,47 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,78 - 7,76 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz,
1H), 7,29 (dd, J = 8,0 / 4,0 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 2,16 (s, 6H). MS (ES+): 386 (M+H)+.
2-(6-Dimetilaminometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acetamida ο
O hidróxido de lítio mono-hidrato (55 mg, 1,31 mmol, 1,5 equiv) é
adicionado a uma solução de éster etílico do ácido (6-dimetilaminometil- imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético (240 mg, 0,87 mmol) em dioxana (10 ml) e água (10 ml). Após 1 hora na temperatura ambiente, a mistura de reação é 5 concentrada in vacuo. O resíduo é absorvido em Ν,Ν-dimetilformamida (10 ml) e tratado com ácido trifluoracético (0,34 ml, 4,5 mmols, 4,5 equiv). O carbonildiimidazol (167 mg, 0,98 mmol, 1,0 equiv) é adicionado, e a mistura é agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Após a remoção do solvente, a amônia aquosa concentrada (10 ml) é adicionada ao ácido ativado. A 10 mistura é agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. Os voláteis são removidos in vacuo, e a purificação do resíduo através de cromatografia instantânea (CH2CI2 / MeOH 7 : 3) proporciona o composto do título (186 mg, 76%). RMN 1H (400 MHz, d4-MeOH): δ = 8,31 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9,0
2H), 2,42 (s, 6H). MS (ES+): 233 (M+H)+.
Éster etílico do ácido (6-dimetilaminometil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético
acético (770 mg, 3,15 mmols) é dissolvido em THF (10 ml) e tratado com um excesso de dimetilamina. A mistura de reação é agitada por 16 horas na 20 temperatura ambiente, em uma autoclave de aço inoxidável. Uma solução de cianoboroidreto de sódio (229 mg, 3,46 mmols, 1,1 equiv) em MeOH (1,0 ml) e o ácido acético glacial (1,1 ml) são adicionados, e a solução é agitada por 1 hora a 60 °C. A mistura de reação é diluída com água e ajustada para pH 8 a 9 pela adição de solução aquosa concentrada de NaHCO3. A 25 extração com EtOAc1 a lavagem com salmoura, a secagem sobre Na2SO4 e a remoção do solvente proporcionam o produto de reação bruto. A
Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 9,0 / 1,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,71 (s,
o
O éster etílico do ácido (6-formil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- purificação através de cromatografia instantânea (EtOAc / ciclo-hexano 4:1, + 0,2% de NEt3) produz o composto do título (242 mg, 29%). RMN 1H (400 MHz1 CDCI3): δ = 7,76 - 7,74 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 9,3 /1,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 9,1 / 1,7 Hz, 1H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71 (s, 2H), 5 3,23 (s, 2H), 2,06 (s, 6H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 262 (M+H)+. Éster etílico do ácido (6-formil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético
O éster etílico do ácido (6-ciano-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-acético (1,80 g, 7,46 mmols) é dissolvido em uma mistura de água (5,0 ml), piridina (10 ml) e ácido acético glacial (5,0 ml). O hipofosfito de sódio mono-hidrato 10 (6,03 g, 56,4 mmols, 8 equiv) e o níquel Raney (aprox. 1,2 g) são adicionados na temperatura ambiente. A mistura de reação é aquecida para 75 0C por 1 h, esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de Celite. O filtrado é extraído três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e 15 concentradas in vacuo. A purificação do resíduo através de cromatografia instantânea (ciclo-hexano / EtOAc 1:1, +0,1% de NEt3) proporciona o composto do título (770 mg, 42%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): δ = 10,01 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,23 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 2H), 1,30 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ES+): 233 (M+H)+.
Éster etílico do ácido (6-ciano-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-acético
A 2-amino-5-cianopiridina (5,0 g, 39,9 mmols) e o (E)-4- oxobutenoato de etila (5,92 g, 43,9 mmols, 1,1 equiv) são dissolvidos em acetonitrila (25 ml). A solução é aquecida por 14 horas a 90 °C. Após esfriamento, os voláteis são removidos in vacuo, e o resíduo é purificado por 25 cromatografia instantânea (gradiente hexano / EtOAc 100 : 0 até 50 : 50) para proporcionar o composto do título (2,77 g, 29%). RMN 1H (400 MHz, d6- DMSO): δ = 9,17-9,15 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 9,3 /1,0 Hz1 1H), 7,54 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 9,3 / 1,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,99 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 230 (M+H)+.
Exemplo 27: 3-(6-Dimetilaminometil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4- 5 (1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
O anidrido metanossulfônico (45 mg, 0,31 mmol, 4,0 equiv) é adicionado, na temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de 3-(6-hidroximetil-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4-(1 H-indol-3- il)-pirrol-2,5-diona (30 mg, 0,08 mmol) e de piridina (0,011 ml, 0,15 mmol, 2,0 equiv) em THF anidro (5,0 ml). A mistura de reação é agitada por 2 horas, na temperatura ambiente. Após adição de ácido clorídrico aquoso a 1 M, a fase aquosa é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O mesilato é dissolvido em uma solução de dimetilamina em EtOH (33%, 5,0 ml), e a mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 10 minutos. A água é adicionada, e a mistura é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas in vacuo. A purificação por HPLC preparativa produz o composto do título como o seu sal de trifluoracetato (24 mg, 77%). RMN 1H (400 MHz, d6- DMSO): δ = 12,12 (s, 1H), 11,26 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,3 / 1,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 7,1 /1,0 Hz, 1H), 6,50 (dt, J = 7,6 /1,0 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,48 (br s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00 (br s, 3H). (ES+): 400 (M+H)+.
3-(6-Hidroximetil-2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-4-( 1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5- diona Uma solução aquosa a 4 M de ácido clorídrico (5,0 ml) é adicionada a 3-[6-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-metil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-4-(1H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona (180 mg, 0,29 mmol). A mistura de reação é agitada por 24 horas, a 45 °C. Após a remoção dos voláteis in 5 vacuo, a purificação via cromatografia instantânea (CH2CI2 / MeOH 95 : 5) proporciona o composto do título (90 mg, 82%). RMN 1H (400 MHz, de- DMSO): δ = 11,94 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,0 / 1,8 Hz, 1H), 6,92 (dt, J = 7,8 / 1,0 Hz, 1H), 6,46 (dt, J = 7,6/ 1,0 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 8,0 Hz, 10 1H), 5,14 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 1,84 (s, 3H). (ES+): 373 (M+H)+.
3-[6-(terc~Butil-difenil-silaniloximetil)~2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il]-4-( 1H- indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
O terc-butóxido de potássio (1,0 M em THF, 1,90 ml, 1,90 mmol, 3,0 equiv) é adicionado, gota a gota, na temperatura ambiente, sob uma atmosfera de argônio, a uma solução de éster metílico do ácido (1H--indol-3- il)-oxo-acético (192 mg, 0,93 mmol, 1,5 equiv) e de 2-[6-(terc-butil-difenil- silaniloximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-acetamida (300 mg, 0,62 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (5,0 ml, secado sobre peneiras moleculares). A mistura de reação é agitada por 30 minutos a 0 °C, 30 minutos na temperatura ambiente e 1 hora a 45 °C. Ela é então diluída com EtOAc e vertida em uma solução aquosa saturada de NH4CI. Após três extrações com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação do resíduo através de cromatografia instantânea (gradiente de hexano / EtOAc 50 : 50 até 20 : 80) proporciona o composto do título (180 mg, 45%). MS (ES+): 611 (M+H)+.
2-[6-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-
acetamida
[6-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-3-il]-acético (950 mg, 1,85 mmol) em uma autoclave de vidro. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 48 horas. Após a remoção dos voláteis, o resíduo é recristalizado a partir de éter dietílico para proporcionar o composto do título (800 mg, 90%). MS (ES+): 458 (M+H)+.
Éster etílico do ácido [6-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-2-metil-imidazo[1,2- a]piridin-3-il]-acético
mmols, 2,0 equiv) e a trietilamina (1,10 ml, 7,86 mmols, 2,0 equiv) são 15 adicionados a uma solução de 5-(terc-butil-difenil-silaniloximetil)-piridin-2- ilamina em iso-propanol (10 ml). A mistura de reação é aquecida até o refluxo por 5 horas. Após esfriamento, os voláteis são removidos in vacuo. O resíduo é absorvido com água e EtOAc. A fase aquosa é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, 20 secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação através de cromatografia instantânea (hexano / AcOEt 1 : 1 até 1 : 4) proporciona o composto do título (1,10 g, 55%). MS (ES+): 487 (M+H)+. 5-(terc-Butil-difenil-silaniloximetil)-piridin-2-ilamina
5
A -78 °C, a amônia (25 ml) é adicionada ao éster etílico do ácido
OEt
O éster etílico do ácido 3-bromo-4-oxo-pentanoico (1,77 g, 7,86
A etil-diisopropíl-amina (1,47 ml, 8,4 mmols, 1,1 equiv) e o cloreto de terc-butil-difenilsilila (2,22 ml, 8,4 mmols, 1,1 equiv) são adicionados a uma solução de (6-amino-piridin-3-il)-metanol (1,0 g, 7,65 mmols) em Ν,Ν-dimetilformamida (10 ml). A mistura de reação é agitada por 2 horas na temperatura ambiente, antes dela ser diluída com água e extraída 5 três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é purificado através de cromatografia instantânea (EtOAc / hexano 1 : 1) para proporcionar o composto do título (2,10 g, 72%). RMN 1H (400 MHz, de-DMSO): δ = 7,78 (s, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 4H), 7,49 - 7,41 (m, 6H), 10 7,30 (dd, J = 8,4 / 2,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 (br s, 2H), 4,56 (s, 2H), 1,00 (s, 9H). MS (ES+): 363 (M+H)+.
(6-Amino-piridin-3-il)-metanol
adicionado a uma solução de ácido 6-aminonicotínico (5,0 g, 34,4 mmols) 15 em etanol (50 ml). Após aquecimento até o refluxo por 16 horas, a mistura de reação é cuidadosamente vertida em uma solução aquosa concentrada de Na2CO3. A fase aquosa é extraída três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo é dissolvido em THF anidro (25 20 ml). A -60 °C, o hidreto de lítio alumínio (2,68 g, 68,6 mmols, 3,0 equiv) é cuidadosamente adicionado. A mistura é aquecida para 0 °C, e então refluxada por 1 hora. Após esfriamento, a água (1,5 ml) e a solução aquosa a 5 N de NaOH (1,5 ml) são adicionadas. O precipitado é filtrado, e o filtrado é concentrado in vacuo. O resíduo é purificado através de cromatografia
instantânea (EtOAc / MeOH 95 : 5) para proporcionar o composto do título (2,15 g, 72%). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): δ = 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H),
obtidos os compostos de fórmula D, onde Ra, Rb, Ri, R2 e R3 são como indi-
O ácido sulfúrico concentrado (0,95 ml, 17,2 mmols, 0,5 equiv) é
7,32 (dd, J = 8,3 / 2,5 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 9,3 /1,0 Hz, 1H), 5,77 (br s, 2H), 4,88 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 5,5 Hz, 2H). MS (ES+): 125 (M+H)+.
Seguindo os procedimentos dos Exemplos 26 e 27, podem ser cados na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4
R3 Ri R2 Ra Rb MS 28. H CH3 CH3 H CH3 MH+ 400 29. H CO CH3 H H MH+ 386 X üí 30. H CH3 CH3 CO H MH+ 400 X O 31. CH3 H CH3 H H MH+ 386 32. CH3 H CH3 H CO MH+400 X O 33. CH3 CH3 CH3 H CO MH+414 X O 34. CH3 H CH3 CO H MH+ 400 X O 35. CH3 CH3 CH3 CO H MH+414 X O 36. CH3 CH3 CH3 H H MH+400 Exemplo 37: 3-(5-Dimetilaminometil-2-trifluormetil-1 H-indol-3-il)-4-(1 H- indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
H
A uma solução de 2-(5-dimetilaminometil-2-trifluormetil-1 H-indol-
3-il)-acetamida (59,2 mg, 0,198 mmol) e éster metílico do ácido (1H-indol-3- il)-oxo-acético (60,3 mg, 0,297 mmol) em THF anidro (4,0 ml_) é adicionada, gota a gota, uma solução a 1 M de /-BuOK em THF (0,898 mL), sob uma atmosfera de argônio, a 0 °C, seguida pela adição de DMF (1,0 mL). A mistura de reação vermelho-escura resultante é agitada por 1 h na temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com uma solução aquosa saturada de NH4CI e lavada com salmoura. A camada aquosa é extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas são secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em pressão reduzida para proporcionar um sólido 5 vermelho. O produto bruto é dissolvido em DMF (1,0 mL), o DBU (300 μί) é adicionado, e a solução assim obtida é aquecida por 5 min. a 100 °C. Após esfriamento, a mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada aquosa é extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas são secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em 10 pressão reduzida para proporcionar um sólido vermelho. A purificação por cromatografia em coluna instantânea (sílica-gel, EtOAc / ácido acético / água 8:1:1) proporciona o composto do título como um sólido laranja (11 mg, 0,024 mmol, 12 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 12,54 (bs, 1H), 11,78 (bs, 1H), 11,06 (bs, 1H), 7,95 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 15 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,51 (t, J = 8,1 Hz1 1 H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,10 (sistema AB: δΑ = 3,24 (d, Jab = -12,4 Hz, 1H), δΒ = 2,97 (d, Jab = -12,4 Hz, 1H), 1,70 (s, 6H). MS (ES+): 453 (M(C24H19F3N4O2^H)+.
2-( 5-Dimetilaminometil-2-trifluormetil-1 H-indol-3-il)-acetamida
Uma solução de éster etílico do ácido (5-dimetilaminometil-2-
trifluormetil-1H-indol-3-il)-acético (200 mg, 0,609 mmol) em uma mistura de metanol (5 mL) e amônia líquida (30 mL) é agitada por 6 dias, em uma autoclave, a 80 °C. Após evaporação cuidadosa da amônia, o solvente restante é evaporado in vacuo para proporcionar o composto do título como 25 um sólido vermelho (182 mg, 0,609 mmol, 100 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 12,18 (bs, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (bs, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (bs, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,62 (s, 6H). MS (ES+): 248 (M(C14H17N03)+H)+. MS (ES+): 300 (M(C14H16F3N3OHH)+.
Éster etílico do ácido (5-dimetilaminometil-2-trifluormetil-1H-indol-3-il)-acético
trifluormetil-1H-indol-3-il)-acético (378 mg, 0,93 mmol) em THF (16,0 mL) é 5 adicionada uma solução a 33 % de dimetilamina em etanol (8,0 mL). A mistura de reação resultante é agitada por 15 h na temperatura ambiente, seguida por remoção dos voláteis in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna instantânea (sílica-gel, CH2CI2 / MeOH 9:1) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (303 mg, 0,92 10 mmol, 99 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 298 K): δ = 12,31 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz1 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,64 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 329 (M(C16H19F3N2O2^H)+.
Éster etílico do ácido (1 -acetil-5~bromometil-2-trifluormetil-1 H-indol-3-il)- acético
trifluormetil-1H-indol-3-il)-acético (3,25 g, 9,94 mmols), AIBN (408 mg, 2,49 mmols) e A/-bromossuccinimida (1,77 g, 9,94 mmols) em tetraclorometano (50 mL) é aquecida para 80 0C por 2 h. Após esfriamento até a temperatura 20 ambiente, a mistura de reação é filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna instantânea (sílica- gel, ciclo-hexano / EtOAc 9:1) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo (2,44 g, 6,02 mmols, 61 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 298 K): δ = 7,88 (s, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
O
H
A uma solução de éster etílico do ácido (1-acetil-5-bromometil-2-
O
O
Uma mistura de éster etílico do ácido (1-acetil-5-metil-2- 4,62 (s, 2Η), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 423 (M(C16H1579BrF3NO3HH2O)+.
Éster etílico do ácido (1 -acetil-5-metil-2-trifluormetil-1 H-indol-3-il)-acético
A uma solução de éster etílico do ácido (5-metil-2-trifluormetil- 1 H-indol~3-il)-acético (4,90 g, 17,2 mmols) em DMF (25 mL) é adicionada uma suspensão de NaH a 60 % em óleo mineral (824 mg, 20,6 mmols). A mistura de reação é agitada por 1 h na temperatura ambiente. Após esfriamento para 0 °C, o cloreto de acetila (1,84 mL, 25,8 mmols) é adicionado, gota a gota. A mistura de reação resultante é agitada por 1 h na temperatura ambiente, finalizada com uma solução saturada aquosa de NH4CI e dividida entre a água e o EtOAc. As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida para proporcionar um óleo marrom. A purificação por cromatografia em coluna instantânea (sílica-gel, ciclo-hexano / EtOAc 95 : 5) proporciona o composto do título como um sólido amarelo (2,89 g, 8,83 mmols, 51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 298 K): δ = 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (q, J = 2,2 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 345 (M(C16H16F3N03)+H20)+.
Éster etílico do ácido (5-metil-2-trifluormetH-1H-indol-3-il)-acético
Uma mistura de éster etílico do ácido 5,5,5-triflúor-4-oxo- pentanóico (6,00 g, 30,3 mmols) e cloridrato de p-tolilidrazina (4,80 g, 30,3 mmols) em etanol (25 mL) é esfriada para 0 °C. A solução é saturada com gás HCI e aquecida ao refluxo por 18 h, sob uma atmosfera de argônio. Após esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação é concentrada por evaporação rotativa. O resíduo é dividido entre uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e o EtOAc. As camadas são separadas e a 5 fase aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas em pressão reduzida para proporcionar um óleo marrom. A purificação por cromatografia em coluna instantânea (sílica-gel, gradiente de ciclo-hexano / EtOAc 10 : O a 9 : 1) proporciona o composto do título como 10 cristais laranjas (5,14 g, 18,0 mmols, 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 298 K): δ = 12,17 (bs, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz1 1H), 4,25 (q, J =7,1 Hz1 2H), 4,06 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,34 (t, J =7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 286 (M(Ci4H14F3NO2HH)+.
Éster etílico do ácido 5,5,5-triflúor-4-oxo-pentanóico
O
O F
Em um frasco de fundo redondo, com um gargalo, equipado com
um topo de destilação e resfriador, uma mistura de éster dietílico do ácido 2- (2,2,2-triflúor-acetil)-succínico (54,6 g, 202 mmols) e ácido borônico (12,5 g, 202 mmols) é aquecida para 170 °C. O aquecimento é continuado por 4 h, durante cujo tempo o etanol é gradualmente destilado à medida que ele é 20 formado. Após esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação é vertida sobre gelo e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04 e concentradas em pressão reduzida para proporcionar um óleo marrom. O produto bruto é purificado por destilação (60 °C, 1 x 106 mPa (10 mbar)) para 25 proporcionar o composto do título como um líquido incolor (17,3 g, 87,3 mmols, 43 %). RMN 1H (400 MHz1 CDCI3, 298 K): δ = 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 6,4 Hz1 2H), 2,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,45 (t, J =7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 199 (M(C7H9F303)+H)+.
Éster dietílico do ácido 2-(2,2,2-triflúor-acetil)-succínico Sob uma atmosfera de argônio, o éster etílico do ácido trifluoracético (107 mL, 899 mmols) é adicionado, gota a gota, durante 30 min., a uma suspensão a 60 % de NaH em óleo mineral (22,6 g, 940 mmols). A suspensão branca resultante é aquecida para 60 0C e o éster etílico do 5 ácido succínico (62,0 mL, 370 mmols) é adicionado, gota a gota, durante 5 h. A mistura de reação é aquecida por 18 h a 65 °C, esfriada até a temperatura ambiente e cuidadosamente adicionada a uma mistura de gelo (130 mg) e uma solução aquosa a 6 M de H2SO4 (200 mL). A solução marrom-escura é extraída duas vezes com TBME e as fases orgânicas combinadas são 10 lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas em pressão reduzida para proporcionar um óleo marrom. O produto bruto é purificado por destilação bulbo a bulbo (100-120 °C, 1 x 105 mPa (1 mbar)) para proporcionar o composto do título como um líquido amarelo-claro (77,9 g, 288 mmols, 78 5). MS (ES+): 271 (M(C10H13F3O5HH)+.
Seguindo os procedimentos do Exemplo 37, podem ser obtidos
os compostos de fórmula E, em que Ra, Rb, Rc, R1. R2, R3 e R4 são como indicados na Tabela 5 abaixo.
Tabela 5
R3 R’ R1 R2 Ra Rb Rc MS 38. H H H H I H H MH+ 371 CO I O 39. H H H H H H H MH+ 357 40. H H CH3 CH3 H H H MH+ 385 41. H H CO CH3 CH3 H H MH+ 399 I O R3 R’ Ri R2 Ra Rb Rc MS 42. CF3 H CH3 CH3 H CH3 H MH+ 467 43. CH3 H CH3 CH3 CH3 H H MH+ 413 44. CH3 H CH3 CH3 H CH3 H MH+413 45. CH3 H CH3 CH3 H H CH3 MH+413 46. CO H CH3 CH3 CH3 H H MH+ 467 LL o 47. CO H CH3 CH3 H H CH3 MH+ 467 LL o 48. CH3 H H CH2CH2F CH3 H H MH+ 431 49. CH3 H H CH2CH2F H CH3 H MH+ 431 50. CH3 H H CH3 H CH3 H MH+ 399 51. CH3 H H CH3 CH3 H H MH+ 399 52. CF3 H H -CHCH2CH2- H H CH3 MH+ 479 53. CF3 H H -CHCH2CH2- CH3 H H MH+ 479 54. CF3 H H CH3 H CH3 H MH+ 453 55. CF3 H H X CH3 H H MH+ 453 O 56. CF3 H H CH2CH(CH2CH2) CH3 H H MH+ 493 57. CH3 CH2CH2CH2OH CH3 CH3 H CH3 H MH+ 471 58. CH3 CH2CH2CH2OH H CH3 CH3 H H MH+ 457 59. CH3 CH2CH2CH2OH CH3 CH3 CH3 H H MH+ 471 60. CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H MH+ 427 61. CH3 CO CH3 CH3 H CH3 H MH+ 427 X O Exemplo 62: 3-(5-Dimetilaminometil-benzofuran-3-il)-4-(1 H-indol-3-il)- pirrol-2,5-diona
A uma solução de 2-(5-dimetilaminometil-benzofuran-3-il)- acetamida (91 mg, 0,39 mmol) e éster metílico do ácido (1H-indol-3-il)-oxo- acético (119 mg, 0,59 mmol) em THF anidro (5,0 mL) é adicionada, gota a gota, uma solução a 1 M de t-BuOK em THF (1,6 ml), sob uma atmosfera de argônio, a 0 °C. A mistura de reação vermelho-escura resultante é agitada por 5 min. a 0 0C e 30 min. em temperatura ambiente, seguida por divisão entre salmoura e EtOAc. As camadas são separadas e a camada aquosa é 5 extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida para proporcionar um sólido laranja. A purificação por cro- matografia em coluna instantânea (sílica-gel, EtOAc / ácido acético / água 7 : 1:1) proporciona o composto do título como um sólido laranja (91,4 mg, 10 0,237 mmol, 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 11,90 (bs, 1H), 11,06 (bs, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,47 (d,J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,60 (s,1H), 2,98 (s, 2H), 1,69 (s, 6H). MS (ES+): 386 (M(C23Hi9N3O3HH)+.
2-(5-Dimetilaminometil-benzofuran-3-il)-acetamida
Uma solução de éster metílico do ácido (5-dimetilaminometil- benzofuran-3-il)-acético (170 mg, 0,69 mmol) em uma mistura de metanol (15 mL) e amônia líquida (15 mL) é agitada por 2 dias, em uma autoclave, a 60 °C. Após evaporação cuidadosa da amônia, o solvente restante é evapo- 20 rado in vacuo para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (160 mg, 0,69 mmol, 100 %). MS (ES+): 233 (M(Ci3Hi6N202)+H)+.
Éster metílico do ácido (5-dimetilaminometil-benzofuran-3-il)-acético
A uma solução de éster metílico do ácido (5-bromometil- benzofuran-3-il)-acético (198 mg, 0,70 mmol) em THF (4,0 mL) é adicionada uma solução a 5,6 M de dimetilamina em etanol (1,0 mL). A mistura de rea- ção resultante é agitada por 2 h na temperatura ambiente, filtrada através de um microfiltro (25 μιη) e o filtrado concentrado em pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo (170 mg, 0,69 mmol, 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 298 K): δ = 7,56 (s, 1H), 7,45 (s, 5 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,24 (s, 3H). MS (ES+): 248 (M(Ci4H17N03)+H)+.
Éster metílico do ácido (5-bromometil-benzofuran-3-il)-acético
A uma solução de éster metílico do ácido (5-metil-benzofuran-3- il)-acético (3,1 g, 15,0 mmols) em tetraclorometano (200 mL) é adicionada a 10 /V-bromossuccinimida (2,80 g, 15,0 mmols). A mistura de reação é aquecida para 45 0C por 1,5 h, sob irradiação simultânea por uma lâmpada de UV de 300 W. A mistura de reação é filtrada e o filtrado concentrado in vacuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna instantânea (sílica- gel, ciclo-hexano / EtOAc 98 : 2) para proporcionar o composto do título co- 15 mo cristais amarelos (0,67 g, 2,37 mmols, 16 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 298 K): δ = 7,68 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H).
Éster metílico do ácido (5-metil-benzofuran-3-il)-acético
O ácido (5-metil-benzofuran-3-il)-acético (8,9 g, 47,0 mmols) é 20 suspenso em uma solução a 1,25 M de HCI em metanol (200 mL) e a mistu- ra de reação resultante é aquecida por 2 h no refluxo. Após evaporação dos voláteis através da evaporação rotativa, o resíduo é purificado por cromato- grafia em coluna instantânea (sílica-gel, ciclo-hexano / EtOAc 98 : 2) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (8,80 g, 41,3 mmols, 25 92 %). RMN 1H (400 MHz1 CDCI3, 298 K): δ = 7,61 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz1 1 Η), 7,36 (s, 1 Η), 7,14 (d, J= 8,3 Hz, 1 Η), 3,76 (s, 3Η), 3,71 (s, 2Η), 2,48 (s, 3H).
Ácido (5-metil-benzofuran-3-il)-acético
A 4-clorometil-6-metil-cromen-2-ona (10,4 g, 50,0 mmols) é sus- 5 pensa em uma solução aquosa a 1,0 M de NaOH (400 mL). A mistura de reação é aquecida sob refluxo por 30 min., até que uma solução clara seja obtida. A mistura de reação é esfriada em um banho de gelo e cuidadosa- mente neutralizada com uma solução aquosa a 2 M de HCI (200 mL). Adi- ciona-se mais de uma solução aquosa a 2 M de HCI até que um precipitado 10 branco se formasse (pH < 5). O precipitado é coletado através de filtração por sucção, lavado com uma pequena quantidade de uma solução aquosa a
1 M de HCI e secado in vacuo a 50 0C para proporcionar o composto do títu- lo como um pó branco (9,94 g, 47 mmols, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 298 K): δ = 7,63 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
4-Clorometil-6-metil-cromen-2-ona
A uma mistura de 4-metilfenol (21,6 g, 200 mmols) e éster etílico do ácido 4-cloro-3-oxo-butírico (32,9 g, 200 mmols) é adicionada, gota a go- ta, durante 30 min, a 0 0C, uma mistura de ácido sulfúrico concentrado (180 20 mL) e água (60 mL). A solução clara resultante é agitada por 18 h em tempe- ratura ambiente, durante cujo tempo forma-se um precipitado branco. A mis- tura de reação é vertida sobre gelo moído (1 kg) e 0 precipitado formado é coletado, lavado com água e secado in vacuo a 50 0C para produzir 0 com- posto do título como um pó branco (35,8 g, 172 mmols, 86 %). RMN 1H (400 25 MHz, CDCI3, 298 K): δ = 7,45 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1 Η), 6,58 (s, 1Η), 4,69 (s, 1 Η), 2,46 (s, 3Η).
Exemplo 63: 3-(5-Dimetilaminometil-2-metil-benzofuran-3-il)-4-(7-rnetil-
1 H-indol-3-il)-pirrol-2,5-diona
H
A uma solução de 2-(5-dimetilaminometil-2-metil-benzofuran-3- il)-acetamida (111 mg, 0,406 mmol) e éster metílico do ácido (7-metil-1H- indol-3-il)-oxo-acético (132 mg, 0,608 mmol) em THF anidro (4,0 mL) é adi- cionada, gota a gota, uma solução a 1 M de f-BuOK em THF (2,0 ml), a 0 °C, sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação vermelho-escura resul- tante é agitada por 1 h, a 0 0C1 diluída com EtOAc, lavada com solução a- quosa saturada de NH4CI e lavada com salmoura. As fases aquosas combi- nadas são extraídas com EtOAc e as fases orgânicas combinadas são se- cadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida para proporcionar um sólido laranja. A purificação por cromatografia em coluna instantânea (sílica-gel, EtOAc / ácido acético / água 7:1 : 1) proporciona o composto do título como um sólido laranja (122 mg, 0,295 mmol, 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, 298 K): δ = 11,88 (bs, 1H), 11,07 (bs, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,75 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,40-3,16 (m, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,12 (s, 2H), 1,84 (s, 6H). MS (ES+): 414 (M(C25H23N3O3HH)+.
2-(5-Dimetilaminometil-2-metil-benzofuran-3-il)-acetamida
Uma solução de éster etílico do ácido (5-dimetilaminometil-2- metil-benzofuran-3-il)-acético (744 mg, 2,70 mmols) em uma mistura de me- tanol (5 mL) e amônia líquida (40 mL) é agitada por 3 dias, em uma autocla- ve, a 70 °C. Após evaporação cuidadosa da amônia, o solvente restante é evaporado in vacuo para proporcionar o composto do título como um sólido bege (662 mg, 2,42 mmols, 90 %). RMN 1H (400 MHz, DMSOd6, 298 Κ): δ = 5 7,48 (bs, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 8,6 Hz1 1H), 6,93 (bs, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,15 (s, 6H). MS (ES+): 247 (M(C16H1404)+H)+.
Éster etílico do ácido (5-dimetilaminometil-2-metH-benzofuran-3-H)-acético
A uma solução de éster etílico do ácido (5-formil-2-metil- benzofuran-3-il)-acético (1,00 g, 4,06 mmols) em etanol anidro (25 mL) é adicionada uma solução a 5 M de dimetilamina em etanol (4,1 mL). A mistu- ra de reação resultante é agitada por 18 h, em temperatura ambiente. O áci- do acético (1,4 mL) e o NaBH3CN (279 mg, 4,22 mmols) são adicionados e a mistura de reação resultante é aquecida a 50 0C por 4 h. Após esfriamento até a temperatura ambiente, os solventes são removidos por evaporação rotativa. O resíduo é absorvido em água, basificado (pH = 8) com uma solu- ção aquosa saturada de NaHCO3 e extraído duas vezes com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e con- centradas in vacuo. O produto bruto é purificado por cromatografia em colu- na instantânea (sílica-gel, gradiente de diclorometano / metanol 10 : 0 até 9 : 1) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (744 mg, 2,70 mmols, 67 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 298 Κ): δ = 7,39 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,14 (q, J =7,1 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 276 (M(C16H2iN03)+H)+.
Éster etílico do ácido (5-formil-2-metil-benzofuran-3-il)-acético Uma mistura de éster etílico do ácido (5-ciano-2-metil- benzofuran-3-il)-acético (4,31 g, 17,7 mmols), NaPH2O2 H2O (14,99 g, 141 mmols) e níquel Raney (3,06 g, 35,4 mmols) em uma mistura de água (50 mL), ácido acético (50 mL) e piridina (100 mL), é aquecida por 2 h a 100 °C, 5 sob uma atmosfera de argônio. Após esfriamento até a temperatura ambien- te, a mistura de reação é filtrada sobre HyFIo e o filtrado concentrado por evaporação rotativa. O resíduo é dividido entre a água e o TBME, as cama- das são separadas e a fase aquosa é extraída com TBME. As camadas or- gânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa a 1 M de HCI, 10 uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. Após secagem sobre Na2SO4 e evaporação do solvente in vacuo, o produto bruto é obtido como um óleo marrom. A purificação adicional por cromatografia em coluna instan- tânea (sílica-gel, gradiente de ciclo-hexano / EtOAc 100 : 0 até 6:1) propor- ciona o composto do título como cristais incolores (2,59 g, 10,5 mmols, 60 15 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 298 Κ): δ = 10,08 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,19 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 247 (M(C14H1404)+H)+. Éster etílico do ácido (5-ciano-2-metil-benzofuran-3-il)-acético
Uma mistura de éster etílico do ácido (5-bromo-2-metil- 20 benzofuran-3-il)-acético (6,8 g, 22,9 mmols) e CuCN (3,1 g, 34,3 mmols) em DMF anidra (20 mL) é aquecida por 16 h ao refluxo (165 °C), sob uma at- mosfera de argônio. Após esfriamento até a temperatura ambiente, uma so- lução de NaCN (5,8 g, 114 mmols) em água (30 mL) é adicionada. A mistura de reação é dividida entre a água e o tolueno, as camadas são separadas e 25 a fase aquosa é extraída com tolueno. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução aquosa a 10 % de NaCN e salmoura, seca- das sobre NasSO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida para pro- porcionar o composto do título como um sólido marrom (4,31 g, 17,7 mmols, 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 298 Κ): δ = 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,51- 7,43 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,26 (t, J =
7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 244 (M(Ci4H13N03)+H)+.
Éster etílico do ácido (5-bromo-2-metil-benzofuran-3-il)-acético
Uma mistura de 5-bromo-2-metil-benzofuran-3-ona (6,8 g, 29,9 mmols) e éster etílico do ácido (trifenil-fosfanilideno)-acético (17,4 g, 44,9 10 mmols) em tolueno anidro é aquecida por 40 h, a 120 °C, sob uma atmosfera de argônio. Após esfriamento até a temperatura ambiente, os voláteis são removidos por evaporação rotativa. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna instantânea (sílica-gel, gradiente de ciclo-hexano / EtOAc 100 : 0 até 90 : 10) para proporcionar uma mistura de dois produtos regioisoméricos. 15 A mistura de produtos (7,1 g, 31,3 mmols) é dissolvida em uma solução a
1.25 M de HCI em etanol e aquecida ao refluxo por 1 h. Após esfriamento até a temperatura ambiente, o solvente é removido por evaporação rotativa para produzir o composto do título como um óleo amarelo-claro (6,9 g, 23,2 mmols, 78 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3, 298 Κ): δ = 7,59 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,42 (s, 3H),
1.25 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+): 297 (M(Ci3Hi379Br03)+H)+.
5-Bromo-2-metil-benzofuran-3-ona
o
Uma suspensão de éster 5-bromo-2-metil-benzofuran-3-ílico do ácido acético (18,9 g, 70,4 mmols) em metanol (232 mL) e uma solução a- quosa a 1 M de HCI (44 mL) é aquecida sob refluxo (75 °C), por 7 h. Após esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação é concentrada por evaporação rotativa. O resíduo é diluído com água e extraído três vezes com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com á- gua, salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo 5 (14,7 g, 64,7 mmols, 92 %). MS (ES+): 227 (M(C9H779Br02)+H)+.
Éster 5-bromo-2-metil-benzofuran-3-ílico do ácido acético
Uma mistura de ácido 5-bromo-2-(1-carbóxi-etóxi)-benzoico (31,2 g, 108 mmols), anidrido acético (216 mL) e acetato de sódio anidro (21,8 g, 266 mmols) é aquecida sob refluxo (150 °C), por 4 h. Após esfria- 10 mento até a temperatura ambiente, a mistura de reação é cuidadosamente finalizada com água gelada (500 mL). Um precipitado branco é formado, o qual é coletado através de filtração por sucção, completamente lavado com água e secado in vacuo a 45 °C, para proporcionar o composto do título co- mo um pó branco (19,0 g, 70,6 mmols, 65 %). MS (ES+): 269 15 (M(CnH979Br03)+H)+.
Ácido 5-bromo-2-( 1-carbóxi-etóxi)-benzoico
O
Uma solução de éster metílico do ácido 5-bromo-2-(1- etoxicarbonil-etóxi)-benzoico (41,1 g, 124 mmols), em uma mistura de THF (250 mL), MeOH (250 mL) e uma solução aquosa a 5 M de NaOH (300 mL), 20 é aquecida sob refluxo (85 0C) por 16 h. Após esfriamento até a temperatura ambiente, a suspensão resultante é concentrada por evaporação rotativa. O resíduo é dissolvido em água e acidificado com uma solução concentrada aquosa de HCI, sob esfriamento com gelo. A fase aquosa é extraída duas vezes com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em pressão re- duzida para proporcionar o composto do título como um sólido bege (31,5 g, 109 mmols, 88 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 298 Κ): δ = 13,04 (bs, 2H),
benzóico (25,0 g, 103 mmols), éster etílico do ácido 2-bromo-propiônico 10 (18,6 g, 103 mmols) e carbonato de potássio (50,2 g, 360 mmols), em aceto- na (500 mL), é aquecida sob refluxo, por 24 h. A mistura de reação é filtrada, e o filtrado concentrado por evaporação rotativa. O resíduo é dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com água. A camada orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em pressão reduzida para proporcionar 15 o composto do título como um óleo incolor (34,1 g, 103 mmols, 100 %). RMN
obtidos os compostos de fórmula F, onde Ra, Rb, Rc, R-ι, R2, e R3 são como indicados na Tabela 6 abaixo.
H
7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,9 Hz,
1H), 4,90 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS (ES+): 289 (M(C10H979BrO5)+H)+.
Éster metílico do ácido 5-bromo-2-(1-etoxicarbonH-etóxi)-benzóico
O
O
Uma mistura de éster metílico do ácido 5-bromo-2-hidróxi-
H (400 MHz, CDCI3, 298 Κ): δ = 7,91 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8,
2,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,71 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,65 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz1 3H). MS (ES+): 331 (M(C13H1579BrO5HH)+.
20
Seguindo os procedimentos dos Exemplos 62 e 63, podem ser
F Tabela 6
R3 Ri R2 Ra Rb Rc MS 64. H CH3 CH3 H H H MH+ 386 65. H j CH3 H CO H MH+ 400 CO I I O O 66. H H -CHCH2CH2- CO H H MH+ 412 I O 67. H H -CHCH2CH2- H CO H CM X T- O M- + I 68. H H -CHCH2CH2- H H CH3 MH+ 412 69. H H CH3 CH3 H H MH+ 386 70. 0 CO CH3 0 H H MH+414 1 Oi 1 CO CO 71. CO CH3 CO H CO H MH+414 I I I O O O Os compostos da invenção, isto é, de fórmula (I), na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, exibem propriedades far- macológicas valiosas, por exemplo, inibição da atividade da Cinase Protéica
5 C (PKC), por exemplo, das isoformas da PKC como α, β, δ, ε, η ou θ, em particular as isoformas α e β.
Em uma outra modalidade da invenção, os compostos da inven- ção, isto é de fórmula (I), na forma livre ou na forma de sai farmaceuticamen- te aceitável, inibem a ativação e a proliferação das células T, por exemplo, 10 por inibição da produção por células T ou citocinas, por exemplo, a IL-2, por inibição da resposta proliferativa das células T às citocinas, por exemplo, a IL-2, por exemplo, como indicado nos testes in vitro e in vivo, e são, portan- to, indicados para terapia.
A. In vitro 1. Ensaio com a Cinase Protéica C
Os compostos da invenção são testados quanto à sua atividade sobre diferentes isoformas da PKC de acordo com o seguinte método. O ensaio é efetuado em uma placa de microtítulo de 384 poços, branca com fundo claro, com superfície de não-ligação. A mistura de reação (25 μΙ) con- 20 tém 1,5 μΜ de um substrato receptor de tridecapeptídeo que imita a pseudo seqüência de substrato da PKC α com a substituição de Ala -> Ser, 10 μΜ de 33P-ATP, 10 mM de Mg(NO3)2, 0,2 mM de CaCI2, PKC em uma concen- tração de proteína variando de 25 a 400 ng/ml (dependendo do isótipo usa- do), vesículas de lipídios (contendo 30 mol% de fosfatidilserina, 5 mol% de DAG e 65 mol% de fosfatidilcolina) em uma concentração final de lipídio de
0,5 mM, em 20 mM de tampão de Tris-HCI pH 7,4 + 0,1% de BSA. A incuba- ção é efetuada por 60 min, na temperatura ambiente. A reação é interrompi- 5 da por adição de 50 μΙ de mistura de interrupção (100 mM de EDTA, 200 μΜ de ATP, 0,1% de Triton X-100, 0,375 mg/poço de glóbulos de SPA revesti- dos com estreptavidina em solução salina tamponada com fosfato s/ Ca, Mg. Após 10 min de incubação em temperatura ambiente, a suspensão é girada por 10 min a 300g. A radioatividade incorporada é medida em um contador 10 Trilux por 1 min. A medição de IC50 é efetuada sobre uma base de rotina por incubação de uma diluição em série de inibidor em concentrações variando entre 1 a 1000 μΜ. Os valores de IC50 são calculados a partir do gráfico por adaptação da curva com o software XL fit®.
2. Ensaio com a Cinase Protéica C Θ
A PKC0 recombinante humana é usada sob as condições de
ensaio como descritas acima. Neste ensaio, os compostos da invenção ini- bem a PKC Θ com uma IC5o < 1 μΜ.
3. Ensaio com a Cinase Protéica Ca
A PKCa recombinante humana é obtida da Oxford Biomedical Research e é usada sob as condições de ensaio como descritas na Seção A.1 acima. Neste ensaio, os compostos da invenção inibem a PKCa com uma IC50 < 1 μΜ. Por exemplo, o composto do exemplo 6 inibe a PKCa com uma IC5O de 1,4 nM; o composto do exemplo 51 com uma IC50 de 0,3 nM.
4. Ensaio com a Cinase Protéica CB1
A PKCpi recombinante humana é obtida da Oxford Biomedical
Research e é usada sob as condições de ensaio como descritas na Seção A.1 acima. Neste ensaio, os compostos da invenção inibem a PKCpi com uma IC50 < 1 μΜ. Por exemplo, o composto do exemplo 24 inibe a PKCpI com uma IC50 de 18,2 nM; o composto do exemplo 47 com uma IC5o de 0,9 nM.
5. Ensaio com a Cinase Protéica C5
A PKCô recombinante humana é obtida da Oxford Biomedical Research e é usada sob as condições de ensaio como descritas na Seção A.1 acima. Neste ensaio, os compostos da invenção inibem a PKCô com uma IC50 < 1 μΜ.
6. Ensaio com a Cinase Protéica Cs
A PKCs recombinante humana é obtida da Oxford Biomedical
Research e é usada sob as condições de ensaio como descritas na Seção
A.1 acima. Neste ensaio, os compostos de fórmulas (I), (II) e (III) inibem a PKCs com uma IC50 < 1 μΜ.
7. Ensaio com a Cinase Protéica Cn
A ΡΚΟη recombinante humana é obtida da PanVera e é usada
sob as condições de ensaio como descritas na Seção A.1 acima. Neste en- saio, os compostos da invenção inibem a ΡΚΟη com uma IC50 < 1 μΜ.
8. Ensaio de coestimulacão da CD28
O ensaio é efetuado com as células Jurkat transfectadas com uma construção humana de gene promotor/relator de interleucina-2, confor- me descrito por Baumann G e outros em Transplant Proc. 1992:24:43-8, o gene relator de β-galactosidase sendo substituído pelo gene de Iuciferase (de Wet J., e outros, Mol. Cell Biol. 1987, 7(2), 725-737). As células são es- timuladas por anticorpos acoplados à fase sólida ou miristato acetato de phorbol (PMA) e o do ionóforo de Ca++ ionomicina como se segue. Para o estímulo mediado pelo anticorpo, as placas de microtítulo Microlite TM1 (Dy- natech) são revestidas com 3 Og/ml de anticorpos anti-lgG Fc de camun- dongo em cabra (Jackson) em 55 μΙ de solução salina tamponada com fosfa- to (PBS) por poço, por três horas, na TA. As placas são bloqueadas após a remoção dos anticorpos por incubação com 2% de soro albumina bovina (BSA) em PBS (300 μΙ por poço), por 2 horas, na TA. Após lavar três vezes com 300 μΙ de PBS por poço, 10 ng/ml de anticorpos antirreceptores de célu- las T (WT31, Becton & Dickinson) e 300 ng/ml de anticorpos anti-CD28 (15E8) em 50 μΙ de 2% de BSA/PBS são adicionados como anticorpos esti- muladores e incubados durante a noite a 4°C. Finalmente, as placas são lavadas três vezes com 300 μΙ de PBS por poço. Sete diluições em série de três vezes dos compostos de teste, em duplicatas, em meio de ensaio (RPMI 1640/10% de soro de bezerro fetal (FCS) contendo 50 μΜ de 2- mercaptoetanol, 100 unidades/ml de penicilina e 100 μς/ιηΙ de estreptomici- na) são preparadas em placas separadas, misturadas com as células Jurkat transfectadas (clone K22 290_H23) e incubadas por 30 minutos a 37°C em 5 5% de CO2. 100 μΙ desta mistura contendo 1x105 células são então transfe- ridos para as placas de ensaio revestidas com anticorpo. Em paralelo, 100 μΙ são incubados com 40 ng/ml de PMA e 2 μΜ de ionomicina. Após incubação por 5,5 horas a 37°C, em 5% de CO2, o nível de Iuciferase é determinado por medição de bioluminescência. As placas são centrifugadas por 10 min a 10 500 g e o sobrenadante é removido por batidas leves. O tampão de Iise con- tendo 25 mM de Trisfosfato, pH 7,8, 2 mM de DTT, 2 mM de ácido 1,2- diaminociclo-hexano-N,N,N',N-tetraacético, 10 % (v/v) de glicerol e 1 % (v/v) de Triton X-100 é adicionado (20 μΙ por poço). As placas são incubadas na TA por 10 minutos, sob agitação constante. A atividade da Iuciferase é avali- 15 ada com uma leitora de bioluminescência (Labsystem, Helsinki1 Finlândia) após adição automática de 50 μΙ por poço de tampão de reação de Iucifera- se contendo 20 mM de Tricina, 1,07 mM de (MgC03)4Mg(0H)2x5H20, 2,67 mM de MgSO4, 0,1 mM de EDTA, 33,3 mM de DTT, 270 μΜ de coenzima A, 470 μΜ de Iuciferina (Chemie Brunschwig AG), 530 μΜ de ATP, pH 7,8. O 20 tempo de retardo é 0,5 segundo, 0 tempo de medição total é 1 ou 2 segun- dos. Os valores de controles baixos são unidades de Iuz a partir das células estimuladas por antirreceptores de células T ou por PMA, os controles altos são a partir de células estimuladas por antirreceptores de células T/anti- CD28 ou por PMA/ionomicina sem nenhuma amostra de teste. Os controles 25 baixos são subtraídos de todos os valores. A inibição obtida na presença de um composto de teste é calculada como a porcentagem de inibição do con- trole alto. A concentração de compostos de teste que resulta em inibição de 50% (IC50) é determinada a partir das curvas de respostas às doses. Neste ensaio, os compostos da invenção inibem as células Jurkat estimuladas por 30 antirreceptores de células T/anti-CD28 e por PMA/ionomicina com uma IC50 < 1 μΜ.
9. Reação de Linfócitos Mistos (MLR) Aloqênicos A MLR bidirecional é efetuada de acordo com procedimentos padrão (J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 e Meo T. e outros, Immunological Methods, Nova York, Academic Press, 1979, 227-39). Resumidamente, as células do baço de camundongos CBA e BALB/c (1,6 x 105 células a partir 5 de cada cepa por poço em placas de microtítulo de cultura de tecido de fun- do plano, 3,2 x 105 no total) são incubadas em meio RPMI contendo 10% de FCS, 100 U/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina (Gibco BRL, Ba- sel, Suíça), 50 μΜ de 2-mercaptoetanol (Fluka, Buchs, Suíça) e compostos diluídos em série. São efetuadas sete etapas de diluição de três vezes em 10 duplicatas por composto de teste. Após quatro dias de incubação, 1 μΟί de 3H-timidina é adicionado. As células são coletadas após um período de incu- bação adicional de cinco horas, e a 3H-timidina incorporada é determinada de acordo com procedimentos padrão. Os valores de base (controle baixo) da MLR são a proliferação das células de BALB/c sozinhas. Os controles 15 baixos são subtraídos de todos os valores. Os controles altos sem nenhuma amostra são adotados como 100% de proliferação. A porcentagem de inibi- ção pelas amostras é calculada, e as concentrações requeridas para 50% de inibição (valores de IC50) são determinadas.
Resultados
Os compostos da invenção podem exibir tipicamente uma seleti-
vidade de aproximadamente 10 vezes, também tipicamente aproximadamen- te 20 vezes, e normalmente aproximadamente 100 vezes para as isoformas da PKC α e β, e opcionalmente Θ, sobre uma ou mais das outras isoformas da PKC, por exemplo, sobre uma ou mais das isoformas da PKC seleciona- 25 das a partir de δ, ε, e η, tipicamente sobre a isoforma da PKC δ, também ti- picamente sobre as isoformas da PKC ε e η e geralmente sobre as isofor- mas da PKC δ, ε e η.
A seletividade para as isoformas da PKC α, β ou Θ sobre uma ou mais das outras isoformas da PKC pode ser determinada comparando-se a IC50 do composto para a PKC α, β ou Θ com a IC5o do composto para as ou- tras isoformas da PKC, por exemplo, θ, ε, η. A dita seletividade pode ser de- terminada calculando-se a razão de IC5o do composto para as isoformas da PKC δ, ε ou η para a IC5o do composto para a PKC α, β ou Θ. Os valores de IC50 podem ser obtidos, por exemplo, de acordo com o ensaio da PKC des- crito abaixo.
Tipicamente, os compostos da invenção podem exibir um valor 5 de IC50 para as PKCs α e β, e opcionalmente Θ, de <1 μΜ, preferivelmente <100 nM, mais preferivelmente <50 nM, ainda mais preferivelmente <25 nM no ensaio mencionado acima.
B. In vivo
Transplante de coração de rato Combinação de cepas usada: Lewis Macho (haplótipo RT1) e BN
(haplótipo RT1). Os animais são anestesiados usando isofluorano de inala- ção. Após a heparinização do rato doador através da veia cava inferior ab- dominal com exsanguinação simultânea via a aorta, o tórax é aberto e o co- ração rapidamente esfriado. A aorta é ligada e dividida distai até o primeiro 15 ramo e o tronco braquiocefálico é dividido na primeira bifurcação. A artéria pulmonar esquerda é ligada e dividida e o lado direito dividido, porém deixa- do aberto. Todos os outros vasos são dissecados livres, ligados e divididos e o coração do doador é removido para solução salina com gelo.
O receptor é preparado por dissecação e fixação cruzada com grampo da aorta abdominal infrarrenal e a veia cava. O enxerto é implantado com anastomoses términos-laterais, usando sutura de monofilamentos 10/0, entre o tronco braquiocefálico do doador e a aorta do receptor e a artéria pulmonar direita do doador à veia cava do receptor. Os grampos são remo- vidos, o enxerto amarrado de modo retroabdominal, os conteúdos abdomi- nais lavados com solução salina quente e o animal é fechado e deixado re- cuperar-se sob uma lâmpada de aquecimento. A sobrevivência do enxerto é monitorada por palpação diária do coração do doador que pulsa através da parede abdominal. A rejeição é considerada estar completa quando o bati- mento cardíaco interrompe. São obtidos aumentos na sobrevivência do en- xerto nos animais tratados com um composto da invenção administrado o- ralmente em uma dose diária de 1 a 30 mg/kg bid.
Modelo de Enxerto v. Hospedeiro As células do baço (2x107) dos ratos Wistar/F são injetadas sub- cutaneamente na pata posterior direita dos ratos híbridos (Wistar/F x Fischer 344)F. A pata esquerda é deixada não-tratada. Os animais são tratados com os compostos de teste em 4 dias consecutivos (0 a 3). Os Iinfonodos poplí- 5 teos são removidos no dia 7, e as diferenças de pesos entre dois Iinfonodos correspondentes são determinadas. Os resultados são expressos como a inibição do aumento de Iinfonodos (dada em por cento) comparando as dife- renças de pesos dos Iinfonodos nos grupos experimentais com a diferença de peso entre os Iinfonodos correspondentes de um grupo de animais deixa- 10 dos não-tratados com um composto de teste.
Os compostos da invenção são, portanto, úteis no tratamento e/ou na prevenção de doenças ou distúrbios mediados por linfócitos T e/ou PKC, por exemplo, rejeição aguda ou crônica de alo- ou xenoenxertos de órgãos ou tecidos, doenças do enxerto versus hospedeiro, aterosclerose,
oclusão vascular devida à lesão vascular, tais como angioplastia, reesteno- se, obesidade, síndrome X, tolerância prejudicada à glicose, síndrome do ovário policístico, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obs- trutiva crônica, doenças do SNC, tais como doença de Alzheimer ou esclero- se lateral amiotrófica, câncer, doenças infecciosas, tais como AIDS, choque 20 séptico ou síndrome da angústia respiratória de adulto, isquemia/lesão por reperfusão, por exemplo, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, isquemia do intestino, insuficiência renal ou choque hemorrágico, ou choque traumático, por exemplo, lesão traumática do cérebro. Os compostos da in- venção são também úteis no tratamento e/ou na prevenção de doenças ou 25 distúrbios inflamatórios agudos ou crônicos ou doenças autoimunes media- das por células T, por exemplo, artrite reumatoide, osteoartrite, Iupo eritema- toso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabete tipo I ou Il e os distúrbios associados a ela, doenças respiratórias, tais como asma ou lesão inflamatória do pulmão, lesão inflamatória do fíga- 30 do, lesão inflamatória glomerular, manifestações cutâneas de distúrbios ou doenças imunologicamente mediadas, doenças inflamatórias ou hiperprolife- rativas da pele (tais como psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, dermatite de contato irritante e adicionalmente dermatites eczema- tosas, dermatite seborreica), doenças inflamatórias do olho, por exemplo, síndrome de Sjoegren, ceratoconjuntivite ou uveíte, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn ou colite ulcerativa. Para os usos acima mencio- 5 nados, a dosagem requerida obviamente variará dependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado. Em geral, resultados satisfatórios são indicados serem obtidos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/kg de peso do cor- po. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, os seres 10 humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg, convenien- temente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou na forma de retardo.
Os compostos da invenção são também úteis no tratamento e/ou na prevenção de doenças e distúrbios cardiovasculares, por exemplo, hiper- tensão, isquemia cardiovascular, ou para melhorar a função cardíaca após isquemia.
Os compostos da invenção são também úteis no tratamento e/ou na prevenção de doenças e distúrbios oculares, por exemplo, que envolvam inflamação e neovascularização.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qual-
quer rota convencional, em particular de modo enteral, por exemplo, oral- mente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteral- mente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, topi- camente, por exemplo, na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou 25 em uma forma nasal ou de um supositório. As composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmacêutico aceitável podem ser manufaturadas no modo con- vencional, por mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente acei- 30 tável. As formas de dosagens de unidades para a administração oral con- têm, por exemplo, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg de substância ati- va. A administração tópica é, por exemplo, à pele. Uma forma adi- cional de administração tópica é ao olho.
Os compostos da invenção podem ser administrados na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, conforme indicado acima. Tais sais podem ser preparados no modo convencional e exibem a mesma ordem de atividade que os compostos livres.
De acordo com o precedente, a presente invenção adicional- mente proporciona:
1.1 Um método para prevenir ou tratar distúrbios ou doenças 10 mediadas por linfócitos T e/ou PKC, por exemplo, tais como indicadas aci- ma, em um paciente que necessita de tal tratamento, método este que com- preende administrar ao dito paciente uma quantidade efetiva de um compos- to da invenção, por exemplo, um inibidor seletivo das PKCs α e β, e opcio- nalmente Θ, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
1.2 Um método para prevenir ou tratar rejeição ao transplante
aguda ou crônica ou doenças inflamatórias ou autoimunes mediadas por células T, por exemplo, como indicadas acima, em um paciente que necessi- ta de tal tratamento, método este que compreende administrar ao dito paci- ente uma quantidade efetiva de um composto da invenção, por exemplo, um 20 inibidor seletivo das PKCs α e β, e opcionalmente Θ, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dele.
1.3 Um método para prevenir ou tratar doenças e distúrbios car- diovasculares, por exemplo, hipertensão, isquemia cardiovascular, ou para melhorar a função cardíaca após isquemia; em um paciente que necessita
de tal tratamento, método este que compreende administrar ao dito paciente uma quantidade efetiva de um composto da invenção, por exemplo, um ini- bidor seletivo das PKCs α e β, e opcionalmente Θ, ou um sal farmaceutica- mente aceitável dele.
1.4 Um método para prevenir ou tratar doenças e distúrbios ocu- lares, por exemplo, que envolvam inflamação e neovascularização, por e-
xemplo, como indicados acima, em um paciente que necessita de tal trata- mento, método este que compreende administrar ao dito paciente uma quan- tidade efetiva de um composto da invenção, por exemplo, um inibidor seleti- vo das PKCs α e β, e opcionalmente Θ, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel dele.
2. Um composto da invenção, por exemplo, um inibidor seletivo 5 das PKCs α e β, e opcionalmente Θ, na forma livre ou em uma forma de sal
farmaceuticamente aceitável, para uso como uma substância farmacêutica, por exemplo, em quaisquer dos métodos como indicados em 1.1 a 1.4 aci- ma.
3. Uma composição farmacêutica, por exemplo, para uso em 10 quaisquer dos métodos como em 1.1 a 1.4 acima mencionados, compreen- dendo um composto da invenção, por exemplo, um inibidor seletivo das PKCs α e β, e opcionalmente Θ, na forma livre ou forma de sal farmaceuti- camente aceitável, em associação a um diluente ou veículo farmaceutica- mente aceitável para ele.
4. Um composto da invenção, por exemplo, um inibidor seletivo
das PKCs α e β, e opcionalmente Θ, ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, para uso na preparação de uma composição farmacêutica para uso em quaisquer dos métodos como em 1.1 a 1.4 acima mencionados.
Os compostos da invenção podem ser administrados como o ingrediente ativo único ou junto com outros fármacos em regimes de imuno- modulação ou outros agentes anti-inflamatórios, por exemplo, para o trata- mento ou a prevenção de rejeição aguda ou crônica ao alo- ou ao xenoen- xerto ou distúrbios inflamatórios ou autoimunes. Por exemplo, eles podem ser usados em combinação com ciclosporinas, ou ascomicinas ou seus aná- Iogos ou derivados imunossupressores, por exemplo, ciclosporina A, ISA Tx247, FK-506, ABT-281, ASM 981; um inibidor de mTOR, por exemplo, ra- pamicina, 40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, CCI779, ABT578, ou um rapálogo, por exemplo, AP23573, AP23464, AP23675, AP23841, TAFA-93, biolimus 7 ou biolimus 9 etc.; corticosteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; um agonista de receptor de EDG tendo propriedades orientadoras de linfóci- tos de aceleração, por exemplo FTY 720 ou um análogo dele; Ieflunomida ou seus análogos; mizoribina; ácido micofenólico ou um sal dele, por exemplo, sal sódico; micofenolato mofetil; 15-desoxispergualina ou seus análogos; anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anticorpos mono- clonais para receptores de leucócitos, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, 5 CD150 (SLAM), 0X40, 4-1BB ou seus ligantes, por exemplo CD154; ou ou- tros compostos imunomoduladores, por exemplo, uma molécula Iigante re- combinante tendo pelo menos uma porção do domínio extracelular de C- TLA4 ou um seu mutante, por exemplo, pelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou um seu mutante unido a uma seqüência de proteína que não 10 seja de CTLA4, por exemplo, CTLA4lg (por exemplo, designada ATCC 68629) ou um seu mutante, por exemplo, LEA29Y, ou outros inibidores de moléculas de adesão, por exemplo, mAbs ou inibidores de baixo peso mole- cular incluindo os antagonistas de LFA-1, os antagonistas de Selectina e os antagonistas de VLA-4. Os compostos da invenção podem também ser ad- 15 ministrados juntamente com um fármaco antiproliferativo, por exemplo, um fármaco quimioterapêutico, por exemplo, conforme usado no tratamento de câncer, incluindo, porém não limitado aos inibidores da aromatase, anties- trogênios, inibidores da topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II, a- gentes ativos de microtúbulos, agentes alquilantes, inibidores da histona de- 20 sacetilase, inibidores da farnesil transferase, inibidores da COX-2, inibidores da MMP, inibidores de mTOR, antimetabólitos neoplásticos, compostos de platina, compostos que diminuem a atividade da cinase protéica e adicio- nalmente compostos antiangiogênicos, agonistas de gonadorelina, antian- drogênios, bengamidas, bisfosfonatos, anticorpos antiproliferativos e temo- 25 zolomida, ou com um fármaco antidiabético, um secretagogo de insulina ou intensificador da secreção de insulina, por exemplo, uma sulfonil ureia, por exemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetoexamida, 4-cloro-N- [(1 -pirolidinilamino)carbonil]-benzensulfonamida (glicopiramida), glibenclami- da (gliburida), gliclazida, 1-butil-3-metanilílureia, carbutamída, glibonurida, 30 glipizida, gliquidona, glisoxepid, glibutiazol, glibuzol, gli-hexamida, glimidina, glipinamida, fembutamida ou tolilciclamida, um derivado de agente insulino- trópico oral, por exemplo, um intensificador de insulina de curta ação, por exemplo, meglitinida, repaglinida, um derivado de ácido fenil acético, por exemplo, nateglinida, um inibidor da DPP IV, por exemplo, dicloridrato de 1- {2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etilamino}acetil-(2S)-ciano-pirrolidina, LAF237, GLP-1 ou um análogo de agonista de GLP-1, ou um sensibilizador de insuli- 5 na, por exemplo, um agonista de receptor ativado proliferador de peroxisso- ma γ (PPARy), por exemplo uma glitazona, um tipo que não seja glitazona, tal como um análogo de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, por exemplo, Gl- 262570, ou uma oxolidinadiona, por exemplo, JTT501, um agonista duplo de PPARy/PPARoi, por exemplo, DRF-554158, NC-2100 ou NN-622, um ago- 10 nista de receptor de retinoide X ou um rexinoide, por exemplo, ácido 2-[1- (3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftil)-ciclopropil]-piridina-5- carboxílico, ácido 4-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetraidro-2-naftil)-2- carbonil]-benzóico, ácido 9-cis retinóico ou um análogo, derivado ou um sal farmaceuticamente aceitável dele, em terapia de diabete.
De acordo com o precedente, a presente invenção proporciona
em um aspecto ainda adicional:
5. Um método como definido acima compreendendo a coadmi- nistração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quan- tidade terapeuticamente efetiva de um inibidor da PKC ou da ativação e da 20 proliferação de células T, por exemplo, um composto da invenção, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, e uma segunda subs- tância de fármaco, a dita segunda substância de fármaco sendo um fármaco imunossupressor, imunomodulador, anti-inflamatório, antiproliferativo ou an- tidiabético, por exemplo, conforme indicado acima.
6. Uma combinação terapêutica, por exemplo, um kit, compre-
endendo a) um inibidor da PKC ou da ativação e da proliferação de células T, por exemplo, um composto da invenção, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um segundo agente selecio- nado a partir de um fármaco imunossupressor, imunomodulador, anti- 30 inflamatório, antiproliferativo e antidiabético. O componente a) e o compo- nente b) podem ser usados concomitantemente ou em seqüência. O kit pode compreender instruções para a sua administração. Onde um inibidor da PKC ou da ativação e da proliferação das células T, por exemplo, um composto da invenção, por exemplo, um inibidor seletivo das PKCs α e β, e opcionalmente Θ, for administrado em conjunção com outra terapia imunossupressora/imunomoduladora, anti-inflamatória, 5 antiproliferativa ou antidiabética, por exemplo, para prevenir ou tratar a rejei- ção aguda ou crônica ao enxerto ou os distúrbios inflamatórios ou autoimu- nes, como acima especificados, as dosagens do composto imunossupres- sor, imunomodulador, anti-inflamatório, antiproliferativo ou antidiabético co- administrado obviamente variarão dependendo do tipo de cofármaco empre- 10 gado, por exemplo, se ele é um esteroide ou uma ciclosporina, do fármaco específico empregado, da condição que está sendo tratada e assim por dian- te.
Os compostos da invenção, isto é, de fórmula (I), têm um perfil farmacocinético interessante e atividades in vitro e in vivo interessantes.

Claims (16)

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 60</formula> em que Ra é hidrogênio ou C^alquila opcionalmente substituída; Rb é hidrogênio; halogênio; CN; Ci-6alquila opcionalmente substituída por OH, halogênio, Ci-6alcóxi, NH2, NHCi_6alquila, ou N(C-|. 6alquila)2', C-i.6alcóxi opcionalmente substituído; ou cadeia de C-i-6alcóxi opcionalmente substituída; em que o dito substituinte opcional sobre o dito Ci-6alcóxi e/ou a dita cadeia de Ci.6alcóxi é selecionado a partir de OH, halogênio, NH2, NHC-i-6alquila, N(Ci.6alquila)2, C-|.6alcóxi, C3-8Cidoalquila e resíduo heterocíclico; Rc é hidrogênio; halogênio; CN; Ci_6alquila opcionalmente substituída; C^ealcoxi opcionalmente substituído; o dito substituinte opcional sendo selecionado a partir de OH, halogênio, NH2, NHCi-6alquila, N^. 6alquila)2, Ci.6alcóxi, C3.8Cidoalquila e resíduo heterocíclico; cada um de Rd e Re, independentemente, é hidrogênio; halogênio; CN; C-|.6alquila opcionalmente substituída; o dito substituinte opcional sendo selecionado a partir de OH, halogênio, NH2, NHC-i-6alquila, N(Ci.6alquila)2, Ci-6alcóxi, C3-8Cicloalquila e resíduo heterocíclico; R é um radical de fórmula (a), (b), (c), (d), (e) ou (f); <formula>formula see original document page 60</formula> (a) (b) (c) <formula>formula see original document page 61</formula> onde cada um de R1, R1a, Rn3, Ric, Rm, Rie, R2, R2a, R2b, R2C, R2d, e R2e, independentemente, é hidrogênio; C1^alquila opcionalmente interrompida por um átomo de oxigênio e/ou opcionalmente substituída por OH, C-i- 6alcóxi, NH2, NHCi^alquila, N(C1^aIquiIa)2, C3-8Cicloalquila ou resíduo heterocíclico; C3-8Cicloalquila; ou haloC-i_6alquila; ou R1 e R2, R1a e R2a, R1b e R2bl R1c e R2c, R1d e R2dl ou R1e e R2e, respectivamente, formam, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, um resíduo heterocíclico; cada um de R3, R3a, R3bl R3c, R3d. e R3e, independentemente, é hidrogênio; halogênio; CN; NO2; C-i-6alquila; haloC-i-6alquila; R' é hidrogênio; C1^alquila; halo-C^alquila; CH2-C1-SaIquiIa, a C-^alquila sendo opcionalmente substituída por OH, C1^alccjxi, NH2, NHC1- 6alquila, ou N(C1^aIquiIa)2; ou um derivado fisiologicamente hidrolisável dele, um sal, hidrato e/ou solvato dele.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ra é hi- drogênio ou C-i-6 alquila, preferivelmente hidrogênio ou metila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rb é hi- drogênio; C1^alquila; halo-C-i-ealquila; C1^alcoxi não-substituído ou substituí- do por halogênio; cadeia de C1^alcoxi não-substituída ou substituída por ha- logênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rb é hi- drogênio ou metila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rc é hi- drogênio ou Ci-6alquila.
6. Composto de acordo corri a reivindicação 1, em que Rd é hi- drogênio ou C1^alquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Re é hi- drogênio.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R é um radical de fórmula (a); ou em que R é um radical de fórmula (d); ou em que R é um radical de fórmula (e).
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R é um radical de fórmula (a), (b), (c), (d), ou (f).
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, na prevenção ou no tratamento de distúrbios ou doenças media- das por linfócitos T e/ou PKC.
11. Composto de acordo com a reivindicação anterior em que os ditos distúrbios ou doenças mediadas por linfócitos T e/ou PKC é a rejeição aguda ou crônica de alo- ou xenoenxertos de órgãos ou tecidos, as doenças do enxerto versus hospedeiro, a aterosclerose, a oclusão vascular devida à lesão vascular, tal como a angioplastia, a reestenose, a obesidade, a sín- drome X, a tolerância prejudicada à glicose, a síndrome do ovário policístico, a hipertensão, a insuficiência cardíaca, a doença pulmonar obstrutiva crôni- ca, as doenças do SNC, tais como a doença de Alzheimer ou a esclerose lateral amiotrófica, o câncer, as doenças infecciosas, tais como a AIDS, o choque séptico ou a síndrome da angústia respiratória de adulto, a isquemi- a/lesão por reperfusão, por exemplo, o infarto do miocárdio, o acidente vas- cular cerebral, a isquemia do intestino, a insuficiência renal ou o choque he- morrágico, ou o choque traumático, por exemplo, a lesão traumática do cé- rebro.
12. Método para prevenir ou tratar rejeição aguda ou crônica ao transplante ou doenças inflamatórias ou autoimunes mediadas por células T em um paciente que necessita de tal tratamento, método este que compre- ende administrar ao dito paciente uma quantidade efetiva de um composto como definido na reivindicação 1.
13. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para ele.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, na manufatura de um medicamento para o trata- mento ou a prevenção de uma doença mediada por linfócitos T e/ou PKC.
15. Combinação terapêutica, por exemplo, um kit, compreen- dendo a) um inibidor da PKC ou da ativação e da proliferação de células T, 10 por exemplo, um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções anteriores, na forma livre ou na forma de sal farmaceuticamente aceitá- vel, e b) pelo menos um segundo agente selecionado a partir de um fármaco imunossupressor, imunomodulador, anti-inflamatório, antiproliferativo e anti- diabético.
16. Combinação terapêutica como definido na reivindicação 14, em que o componente a) e o componente b) podem ser usados concomitan- temente ou em seqüência.
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