BRPI0720419A2 - 8-etinilxantinas e derivados como antagonista de receptor a2a seletivos - Google Patents

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BRPI0720419A2
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Sanol Arznei Schwarz Gmbh
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "8- ETINILXANTINAS E DERIVADOS COMO ANTAGONISTAS DE RECEP- TOR A2A SELETIVOS".
Introdução
Receptores de adenosina representam uma subclasse do grupo de receptores acoplados à proteína G nucleotídeo e nucleosídeo de purina conhecidos como purinoceptores; os principais subtipos de receptor de ade- nosina farmacologicamente distintos são conhecidos como Ai1 A2a, A2b, e A3. Os subtipos de receptor de adenosina dominante no cérebro são Ai e A2a- Enquanto o subtipo de receptor de adenosina Ai é encontrado em todo o cérebro em alta densidade, a distribuição do receptor A2a é mais restrita; ele é encontrado em alta densidade no estriado (putâmen caudado, núcleo a- cumbente, tubérculo olfatória), onde ele é colocalizado com o receptor de dopamina D2 em neurônios de produtividade estriatopalidal. A localização discreta do receptor A2a no estriado e sua capacidade de antagonizar fun- cionalmente as ações do receptor de D2 induziram à sugestão da utilidade potencial de antagonistas de receptor A2a para o tratamento sintomático de doença de Parkinson (PD).
Os primeiros compostos que foram identificados como antago- nistas de receptor de adenosina foram as xantinas de ocorrência natural, cafeína (1,3,7-trimetilxantina) e teofilina (1,3-dimetilxantina, Daly e outro, Cell. Mol. Neurobiol., 1983, 3, 67). Estas xantinas são há muito tempo co- nhecidas reverterem os déficits motores em u ma variedade de modelos de PD. Entretanto, elas não são seletivas e de potência moderada.
Uma variedade de substituições sintéticas na porção xantina in- duziu à descoberta de que a introdução do grupo esterílio na posição 8 de xantinas foi crítica na obtenção de compostos dotados com propriedades antagonísticas de receptor seletivo de A2a (Ongini e outro, Trends Pharma- col. Sci., 1996, 17, 364; Shimada e outro, J. Med. Chem., 1992, 36, 2343; Muller e outro, Curr. Pharm. Des., 1996, 2, 501; Baraldi e outro, Curr. Med. Chem., 1995, 2, 707). Os resultados deste esforço foi a descoberta dos compostos estruturalmente relacionados KF17837, (E)1,3-dipropil-8-(3,4- dimetoxistiril)-7-metilxantina, e seu análogo KW6002 (istradefilina), (E) 1,3- dietil-8-(3,4-dimetoxistiril)-7-metilxantina, cujas características farmacológi- cas foram extensivamente estudadas. A despeito de perfis in vitro similares, estas duas xantinas estruturalmente similares parecem ter potências in vivo dramaticamente diferentes, como avaliado pela atenuação de catalepsia em camundongos induzida por haloperidol, com KW6002 sendo claramente mais potente. Esta divergência na atividade in vivo pode ser devido às dife- renças em farmacocinéticos, farmacodinâmicos, metabolismo, e/ou biodis- ponibilidade (Kiec-Kononowicz e outro, Pure e Appl. Chem., 2001, 73, 1411). KW6002 foi escolhido por Kyowa-Hakko como um candidato de desenvolvi- mento de fármaco e mostrou potência em um teste clínico de Fase Il recen- temente completado (agora em testes de Fase III) como um novo tratamento para PD (Hauser e outro, Neurology, 2003, 61, 297; Weiss e outro, Neuro- logy, 2003, 61, 101).
Outro trabalho sobre xantinas 8-substituídas envolveu a substitu- ição de um grupo esteril fenila com um heterociclo ou a substituição da liga- ção dupla de estirila com seu análogo de aza (Del Giudice e outro, Eur. J. Med. Chem., 1996, 31, 59). Estes compostos são também bloqueadores de receptor A2A seletivos.
Outro método utilizou 3,7-dimetil-1-propargilxantina (DMPX) co- mo um ponto de partida para o desenvolvimento de xantinas de A2A seleti- vas. Em particular, 8-(m-bromoestiril)-DPMX foi descoberto ser muito potente e altamente seletiva quanto os receptores de adenosina A2a (Muller e outro, J. Med. Chem., 1997, 40, 4396).
Entretanto, uma desvantagem dos derivados de xantina seletiva de A2a é sua alta Iiofilicidade e baixa solubilidade em água, que limita seu uso em estudos in vivo. Para aumentar a solubilidade em água, grupos pola- res foram introduzidos no anel fenila como em p-sulfoestiril-DPMX (Muller e outro, Bioorg. Med. Chem., 1998, 6, 707). Estas modificações de modo geral induziram a uma queda em afinidade de receptor A2a dos compostos. Um método alternativo foi preparar profármacos solúveis em água, que conti- nham grupos polares que seriam divididos após aplicação in vivo (Muller e outro, Drug Dev. Res., 1998, 45, 190; Sauer e outro, J. Med. Chem., 2000, 43, 440). MSX-3 foi desenvolvido como um éster de ácido fosfórico de MSX- 2 (3-(3-hidroxipropil)-8-(/r?-metoxiestiril)-1-propargilxantina), que é um poten- te e seletivo antagonista de receptor de A2a solúvel em água (Sauer e outro, J. Med. Chem., 2000, 43, 440).
Entretanto, a presença das ligações duplas na posição 8 tornou todos estes compostos fotossensíveis (Muller e outro, Curr. Pharm. Des., 1996, 2, 501; Ongini e outro, Trends Pharmacol. Sci., 1996, 17, 364). Por exemplo, a curta exposição de soluções diluídas à luz do dia produz uma mistura de equilíbrio dos isômeros E/Z, onde apenas a forma E (enquanto possivelmente estando presente como o menor componente na mistura es- tável) possui afinidade de receptor A2a elevada.
Além disso, os compostos não são apenas instáveis em solução, porém também no estado sólido, onde eles sofrem dimerização formando derivados de ciclobutano que mostram afinidade e seletividade de receptor amplamente reduzidas (Hockemeyer e outro, 2004, 69, 3308).
A fim de evitar o fator de complicação de isomerização, que é
difícil previnir sob condições de laboratório normais, análogos configuracio-
nalmente estáveis de 8-estirilxantinas foram sintetizados.
Desse modo, 8-(feniletinil)-1,3-dimetilpropargilxantina (DPMX) foi
descoberta como antagonista seletivo de A2a configuracionalmente estável
exibindo um valor de Ki no receptor de adenosina A2a de 300 nM e um maior
do que 10 vezes a seletividade versos o receptor de adenosina A1 (Muller e
outro, Eur. J. Med. Chem., 1997, 32, 709)
O
-N
8-(feniletinil)-DPMX
Entretanto, além da afinidade moderada no receptor A2a de rato,
8-(feniletinil)-1,3-dimetilpropargílxantina (8-feniletinil-DMPX) também mostrou ser apenas moderadamente afim com o receptor humano, tendo um valor de IC50 de > 300 nM e um Imax de apenas cerca de 37% (resultados não publi- cados). Entretanto, 8-(feniletinil)-DPMX parece não ser ativo nos Testes Ir- win e em modelos in vivo de catalepsia (tal como, por exemplo, reserpina, CGS-21680). Consequentemente, compostos configuracionalmente estáveis com uma afinidade superior com o receptor A2a de rato e/ou como receptor A2a humano do que o 8-(feniletinil)-DPMX poderia ser altamente desejável. Particularmente e preferivelmente, aqueles compostos podem ser ativos em um modelo in vivo de doença de Parkinson tal como, por exemplo, o modelo de catalepsia induzido por reserpina. Existe de preferência uma vaga indica- ção em Muller e outro, 1997, supra, que a introdução de substituintes no a-
3 nel fenila "possa talvez produzir antagonistas A2a-AR mais potentes e seleti- vos".
Descrição Detalhada
Surpreendentemente, derivados de 8-(feniletinil)-DPMX transpor- tando substituições na posição orto do anel fenila relativa à posição de Iiga- > ção a ligação tripla são mais ou menos inativos (veja tabela 2a). Também, derivados com duas substituições meta não mostraram uma melhora. Entre- tanto, de preferência inesperadamente, derivados com uma ligação mais potente no receptor (r)A2A- de rato e/ou no receptor (h)A2A humano podem ser obtidos se uma fenila for substituída com certos resíduos em posição meta. Adicionalmente, alguns substituintes em posição para (com relação à
ligação tripla) são também tolerados pelo acceptor A2a (veja tabelas 2a e 2b).
Descobriu-se, surpreendentemente, que enquanto 8-(feniletinil)- DPMX foi inativo em um modelo de catalepsia induzida por reserpina in vivo aguda bem como em um modelo de CGS sob as condições aplicadas (veja parte biológica), dois derivados transportando dois grupos metóxi e posição orto e para da fenila, e uma substituição de etila ou hidroxipropila na posição N3, respectivamente, mostraram efeitos significantes tanto na reserpina a- guda bem como no modelo de catalepsia induzida por CGS. ("composto de teste 1 "=(3-etil-8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1 -prop-2-ilnil-3,7-
diidropurina-2,6-diona); "composto de teste 2" = (3-(3-hidroxipropil)-8-(3,4- dimetoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona). Entretan- to, o composto de teste 1 também mostrou efeitos significantes em um mo- delo induzido por haloperidol de Doença de Parkinson.
De acordo com a presente invenção, antagonistas de receptor de A2a são, desse modo, 8-alquinilxantinas e derivados, que são representa- dos pela Fórmula Geral (Ia), e enantiômeros, diastereômeros, isômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste
„ formula (Ia)
R2
em que,
R2 é hidrogênio, metila NR6R7, ou
R2 é (C2-C4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, ou (C2-C4)-alquinila, ou
R é metila que é substituída com um resíduo selecionado de ciano, carbóxi, (C3-C5)-cicloalquila, (CrC2)alcoxicarbonila, (Cr C2)alquilcarbonila, mono(CrC2)alquilamino, di(C-i-C2)alquilamino, heterocicli- la, preferivelmente heterociclila contendo oxigênio, com 3 a 5 átomos de anel e heteroarila com 5 a 6 átomos de anel, ou
Λ
R é etila, que é substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, -carbóxi, metilcarbo- nila, metoxicarbonila, mono(Ci-C2)alquilamino, di(C-i-C2)alquilamino, -OR8, heterociclila contendo oxigênio com 3 a 5 átomos de anel, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de aminoácido do referido grupo hidroxila, ou
R2 é propila ou butila, que é substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, -carbóxi, - OR8, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de aminoácido do referido grupo hidroxila,
R3 é metila, propargila, butinila, ou cianometila;
R4 é uma heteroarila com cinco átomos de anel, preferivelmente selecionada de imidazolila, furan-3-ila, ou tien-3-ila, e opcionalmente substi- tuída com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, metila e me- tóxi ou
R4 é uma fenila que é substituída em posição meta e/ou para a sua posição de ligação na ligação tripla com um ou dois grupos selecionados de halogênio, amino, -OR51 e metila, ou
R4 é uma fenila que é anelada em posição meta e para a um segundo anel de cinco ou seis membros heterocíclico que contém um ou mais átomos de oxigênio, desse modo, formando um sistema de anel bicícli- co, que pode ser substituído com um ou dois resíduos selecionados de me- tóxi, metila ou hidroxila;
R5 é um hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-
alquinila, ou
R5 é (CrC5)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com halogênio, furan-3-ila, metóxi, etóxi, carbóxi, hidroxila ou um fosfato ou éster de aminoácido deste, ou -NR6R7,
R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou (CrC3)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco ou seis membros que pode conter um ou dois heteroátomos formadores de anel adicional de N e O, e cujo anel de cinco ou seis mem- bros pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos sele- cionados de C1-C3 alquila, hidroxil(CrC3)alquila, amino(CrC3)alquila, CrC3 alcoxil(CrC3)alquila, halo(CrC3)alquila, mono(CrC2)alquilamino(Ci- C3)alquila, e di(CrC2)alquilamino(CrC3 alquil);
R8 é (CrC3)-alquila ou (CrC3)-alcóxi-(CrC3)-alquila.
Outro aspecto da presente invenção são as novas 8- etinilxantinas que em posição N3 transporta um grupo R2 compreendendo pelo menos 2 átomos de carbono. Comparados a 8-(feniletinil)-DPMX e deri- vados com um grupo metila em posição N3, estes compostos com um com- primento de cadeia moderadamente estendido freqüentemente mostram uma ligação de A2A humano melhorada (veja tabelas 2b e 3). Entretanto, os dois representativos deste grupo de compostos que foram testados em mo- delos in vivo de Doença de Parkinson (compostos teste 1 e 2, veja também acima e as Figuras 4-7) mostraram atividade significante, visto que 8- (feniletinil)-DPMX não.
Consequentemente, uma modalidade da presente invenção refe- re-se a um composto de Fórmula Ia e enantiômeros, diastereômeros, isôme- ros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste, em que
R2 é (C2-C4^alquila1 (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-alquinila, ou R é metila, que é substituída com um resíduo selecionado de ciano, carbóxi, metilcarbonila, (C3-C5)-cicloalquila, metoxicarbonila, monome- tilamino, dimetilamino, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, ou uma heterociclila com 3 a 5 átomos de anel, ou
R2 é etila, que é substituída em um ou mais lugares com flúor, cloro, bromo, ciano, metilcarbonila, monometilamino, dimetilamino, uma he- terociclila contendo oxigênio com 3 a 5, preferivelmente com 3 átomos de anel, -OR8, hidroxila ou um éster de fosfato do referido grupo hidroxila,
R2 é propila, que é substituída em um ou mais lugares com flúor, cloro, bromo, ou ciano, metóxi, ou hidroxila ou um éster de fosfato do referi- do grupo hidroxila,
R2 é butila, que é substituída em um ou mais lugares com flúor, cloro, hidroxila ou um éster de fosfato do referido grupo hidroxila
R4 é imidazol-2-ila, furan-3-ila, ou tien-3-ila opcionalmente subs- tituída com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, metila, ou metóxi, ou
R4 é uma fenila que é pelo menos substituída em posição meta e é opcionalmente substituída em posição para em sua posição de ligação á ligação tripla com um resíduo selecionado do grupo constindo em halogênio, amino, -OR5, e metila, ou
R4 é uma fenila que é anelada em posição meta e para a um segundo anel de 5 ou 6 membros heterocíclico que contém um ou mais áto- mos de oxigênio, que pode ser substituído com um grupo metila, metóxi ou hidroxila; R5 é hidrogênio, (C-i-C3)-alquila, ou (C2-C3)-alquenila
ou
R5 é (CrC4)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com metóxi, carbóxi, furan-3-ila, OH, um éster de fosfato deste, ou -NR6R7,
R6 e R7 são independentemente hidrogênios ou (CrC3)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco ou seis membros que pode conter um átomo de nitrogênio adicional, e cujo anel de cinco ou seis membros pode ser não-substituído ou cujo pode ser substituído no referido átomo de nitrogênio adicional com um resíduo selecionado de C1-C2 alquila, hidroxil(CrC3)alquila, amino(Cr C3)alquila, CrC2 alcoxil(Ci-C2)alquila, halo(CrC2)alquila, mono(Cr C2)alquilamino(CrC2)alquila, e di(Ci-C2)alquilamino(CrC2alquil); e R8 é (CrC3)-alquila ou metóxi(C-i-C2)-alquila. Outro aspecto é um composto de acordo com a Fórmula Ia e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitá- veis deste, em que
R2 é um grupo etila, n-propila, alila, 2-fluoroetila, tien-2-ilmetila, ciclopropilmetila, metilcarboniletila, metoxicarbonilmetila, cianometila, 2- cianoetila, 3-cianopropila, dimetilaminoetila, (OH) 2 OP(0)-propila, hidroxieti- la, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, furan-2-ilmetila, furan-3-ilmetila, imida- zol-4-ilmetila, isoxazol-5-ilmetila, metoxietila, oxiran-2-ilmetila, oxiran-2-iletila, ou 2,3-diidroxipropila; e
R4 é uma fenila que é substituída em posição meta na sua posi- ção de ligação à ligação tripla com um grupo selecionado de metóxi, dimeti- laminopropilóxi, dimetilaminoetilóxi, furan-3-il-metilóxi, metila, metoxietilóxi, ou etóxi, e é opcionalmente substituída em posição para com metóxi, ou
R4 é uma fenila que é anelada em posição meta e para a sua posição de ligação para formar um metilenodioxifenila.
Outro aspecto é um composto de acordo com a Fórmula Ia e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitá- veis deste, em que R2 é hidrogênio ou metila;
R4 é imidazol-2-ila ou tien-3-ila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, metila, ou metóxi, ou
R4 é uma fenila que é substituída em posição meta na sua posi- ção de ligação à ligação tripla com um resíduo selecionado do grupo cons- tindo em amino, -OR5 e metila e que em posição para é não-substituída ou substituída com um halogênio, amino, OR5, ou metila, e preferivelmente com metóxi metila, flúor, cloro ou bromo; ou
R4 é uma fenila que é anelada em posição 3 e 4 a um segundo anel de 5 ou 6 membros heterocíclico que contém um ou mais átomos de oxigênio, desse modo, formando um sistema de anel bicíclico, que pode ser substituído com um grupo metila, metóxi ou hidroxila;
R5 é hidrogênio ou metila,
ou
R5 é (Ci-C4)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com metóxi, carbóxi, hidroxila ou um éster de fosfato deste, ou com -NR6R7, e
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, ou (Ci-C3)-alquila,
ou
R6 e R7 formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco ou seis membros que pode conter um ou dois heteroátomos formadores de anel adicional de N e O, e cujo anel de cinco ou seis membros pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos selecionados de CrC3 alquila, hidroxil(CrC3)alquila, ami- no(C-i-C3)alquila, C1-C3 alcoxil(CrC3)alquila, halo(CrC3)alquila, mono(Cr C2)alquilamino(CrC3)alquila, e di(C1-C2)alquilamino(CrC3 alquil).
De acordo com uma modalidade da presente invenção, se R4 for uma fenila que é substituída em posição meta a esta posição de ligação à ligação tripla com um cloro, em seguida o substituinte em posição para não será cloro, e em uma modalidade não é halogênio. Outra modalidade é um composto de Fórmula Ia e enantiôme- ros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste, em que
R4 é uma fenila que é substituída em posição meta e/ou para a em sua ligação à ligação tripla com cloro, metila, ou um grupo -OR51
R5 é metila, etila, ou (CrC4)-alquila que é substituída com OH, um éster de fosfato deste ou -NR6R7; e
ReR são independentemente hidrogênio, metila ou etila.
Uma desvantagem freqüentemente associada com Iigantes de afinidade elevada do receptor A2A, e particularmente com Iigantes de A2A com base em purina e xantina tais como 8-(feniletinil)-DMPX é a baixa solu- bilidade dos compostos. A polaridade e solubilidade aumentadas freqüente- mente induzem a um decréscimo em afinidade no receptor A2A. Um aspecto particular da presente invenção, desse modo, refere-se a compostos tendo solubilidade melhorada comparada a 8-(feniletinil)-DPMX, enquanto manten- do uma afinidade de A2A melhorada ou pelo menos comparável.
Um aspecto é, desse modo, um composto de Fórmula Ia como descrito e definido aqui, em que pelo menos um do grupo R2 ou do substitu- inte meta do anel fenila (R4) compreende:
- Uma amina primária, secundária ou terciária, tal como, por e- xemplo, metilaminoetila, ou NR6R7 como também definido aqui, ou
- OH bem como ésteres de aminoácido ou fosfato de um grupo
hidroxila.
Acordo com um aspecto, nos compostos de Fórmula Ia R4 é uma fenila que é substituída em posição meta a sua ligação à ligação tripla com o grupo di(CrC2)alquil amino (C2-C4)alcóxi
Outro aspecto da presente descrição é um composto represen- tado pela Fórmula Ia, em que R4 é uma tien-3-ila, furan-3-ila ou uma imida- zol-2-ila, cada uma das quais é opcionalmente substituída em um de seus átomos de C de formação de anel com um ou mais substituintes seleciona- dos de halogênio, metila, metóxi e metiltio ou em que o resíduo de imidazoli- Ia é substituída em sua posição N1 por um grupo metila ou etila. Outra modalidade da presente invenção é ter a Fórmula Geral
(IIIa)
K formula (IIIa)
e sais desta, em que
R2 é hidrogênio, metila NR6R7, ou
R2 é (C2-C4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, ou (C2-C4)-alquinila, ou
R2 é metila que é substituída com um resíduo selecionado de
ciano, carbóxi, (C3-C5)-cicloalquila, (CrC2)alcoxicarbonila, (C1-
C2)alquilcarbonila, mono(Ci-C2)alquilamino, di(CrC2)alquilamino, heterocicli-
Ia com 3 a 5 átomos de anel e heteroarila com 5 a 6 átomos de anel, ou 2 f
R é etila, que é substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, metilcarbonila, me- toxicarbonila, mono(CrC2)alquilamino, di(CrC2)alquilamino, oxiranila, ciclo- propila, dioxolanila, -OR8, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de aminoácido do referido grupo hidroxila, ou
R2 é propila ou butila, que é substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, -carbóxi, - OCH3, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de aminoácido do referi- do grupo hidroxila,
R3 é metila, propargila, butinila, ou cia no meti Ia; Rx e Ry são independentemente selecionados de halogênio, amino, -OR51 e metila, e Ry pode também ser hidrogênio, ou
Rx e Ry formam juntamente com os átomos de C ao qual eles são ligados um segundo anel de cinco ou seis membros heterocíclicos que contem um ou mais átomos de oxigênio, desse modo, formando um sistema de anel bicíclico, que pode ser substituído com um ou dois resíduos selecio- nados de metóxi, metila ou hidroxila; R5 é um hidrogênio, (Ci-C4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-
alquinila, ou
R5 é (CrC5)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com halogênio, furan-3-ila, metóxi, etóxi, carbóxi, hidroxila ou um fosfato ou éster de aminoácido deste, ou -NR6R7,
R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou (CrC3)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco ou seis membros que pode conter um ou dois heteroátomos formadores de anel adicional de N e O, e cujo anel de cinco ou seis mem- bros pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos sele- cionados de C1-C3 alquila, hidroxil(CrC3)alquila, amino(CrC3)alquila, CrC3 alcoxil(C1-C3)alquila, halo(C1-C3)alquila, mono(Ci-C2)alquilamino(Cr C3)alquila, e di(Ci-C2)alquilamino(CrC3 alquil);
R8 é (Ci-C3)-alquila ou (Ci-C3)-alcóxi-(CrC3)-alquila.
Outra modalidade da presente descrição é um composto de Fórmula llla, em que
R2 é (C2-C4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-alquinila, ou
R2 é metila, que é substituída com um resíduo selecionado de ciano, carbóxi, metilcarbonila, (C3-C5)-cicloalquila, metoxicarbonila, monome- tilamino, dimetilamino, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, ou
uma heterociclila com 3 a 5 átomos de anel, ou
2 r
R é etila, que é substituída em um ou mais lugares com flúor, cloro, bromo, ciano, metilcarbonila, monometilamino, dimetilamino, -OR8, oxiran-2-ila, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de um aminoácido do referido grupo hidroxila,
R2 é propila ou butila, que é substituída em um ou mais lugares com flúor, cloro, bromo, ou ciano, metóxi, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de um aminoácido do referido grupo hidroxila,
Rx é selecionado do grupo consistindo em halogênio, amino, metila, ou -OR5;
Ry é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, clo- ro, bromo, metila, ou metóxi; ou Rx e Ry formam juntamente com os átomos de C ao qual eles são ligados um segundo anel de 5 ou 6 membros heterocíclico que contém um ou mais átomos de oxigênio, desse modo, formando um sistema de anel bicíclico, que pode ser substituído com um ou dois resíduos selecionados de metóxi, metila ou hidroxila;
R5 é metila ou furanilmetila, ou
R5 é (CrC4)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com carbóxi, hidroxila ou um éster de fos- fato deste, ou -NR6R7;
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (CrC3)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco ou seis membros que pode conter um ou dois heteroátomos formadores de anel adicional de N e O, e cujo anel de cinco ou seis mem- bros pode ser não-substituído ou pode ser substituído no nitrogênio formador do segundo anel, se presente, com um ou mais resíduos selecionados de C1-C3 alquila, hidroxil (CrC3)alquila, amino(CrC3)alquila, CrC3 alcoxil(Cr C3)alquila, halo(CrC3)alquila, mono(CrC2)alquilamino(Ci-C3)alquila, e di(Cr C2)alquilamino(CrC3 alquil; e
R8 é metila.
Outra modalidade da presente invenção é um composto de Fór- mula Illa e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêutica- mente aceitáveis deste, em que
R2 é (C2-C5)-alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-alquinila, ou
Λ
R é metila, que é substituída com ciano, carbóxi, oxiran-2-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, isoxazol-5-ila, imidazol-4-ila, ci- clopropila ou metoxicarbonila; ou
R2 é etila, que é substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, oxiran-2-ila, mo- no(CrC2)alquila amino, di(CrC2)alquila amino, hidroxila ou um éster de fos- fato deste ou
R2 é propila, que é substituída em um ou mais lugares, do mes- mo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxila ou um éster de fosfato deste 2 p
R é butila, que é substituída em um ou mais lugares com hidro- xila ou um éster de fosfato do referido grupo hidroxila; e
Rx é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, metila, metóxi, etóxi, alilóxi, metoxietóxi, hidroxietóxi, mono(Cr C2)alquilaminopropóxi, mono(Ci-C2)alquilaminoetilóxi, di(Cr
C2)alquilaminopropóxi, di(Ci-C2)alquilaminoetilóxi, furanilmetilóxi, ou carbo- ximetilóxi;
Ry é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi, etóxi, flúor, e cloro, ou
Rx e Ry formam juntamente com os átomos de C ao qual eles são ligados um segundo anel de cinco membros heterocíclico que contém um ou dois heteroátomos formadores de anel entre OeN, desse modo, for- mando juntamente com o anel fenila um sistema de anel bicíclico.
Outra modalidade é um composto de acordo com a Fórmula Ia ou Illa como acima descrito, em que
R é etila, propila, butila, alila, butenila, propargila ou butinila, ou R2 é metila, que é substituída com um resíduo selecionado de ciano, carbóxi, metilcarbonila, metoxilcarbonila, ciclopropila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, ou oxiranila, ou
R é etila, que é substituída em um ou dois lugares com flúor, cloro, bromo, ciano, metilcarbonila, monometilamino, dimetilamino, metóxi, etóxi, hidroxila ou um éster de fosfato do referido grupo hidroxila,
R é propila, que é substituída em um ou dois lugares com flúor, cloro, bromo, ciano, metóxi, hidroxila ou um éster de fosfato do referido gru- po hidroxila, ou
R2 é butila, que é substituída em um ou mais lugares com hidro- xila ou é substituída com um éster de fosfato de um grupo hidroxila
Outra modalidade refere-se a um composto de Fórmula 11Ia, em que R2 é um hidrofóbico e Rx compreende um grupo polar. Um exemplo é um composto em que (a)
R2 é C2-C4 alquila, C3-C4 alquenila, C3-C4 alquinila, ou
R2 é metila, que é substituída com dano, oxiran-2-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, isoxazol-5-ila, imidazol-4-ila, ciclopropila, me- tilcarbonila, metoxicarbonila, ou
R2 é etila que é substituída com halogênio, ciano, metilcarbonila, ou oxiran-2-ila, ou
R2 é propila ou butila, que é substituída com halogênio ou ciano;
e íb)
Rx é amino ou OR5, e
Ry é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi, e
flúor,
R5 é CrC5 alquila que é substituída com um grupo hidroxila, um éster de fosfato de um grupo hidroxila, ou com NR6R7
R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (Ci-C2)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco membros que pode conter um átomo de nitrogênio formador de anel adicional cujo átomo de nitrogênio pode ser também substituído com um resíduo selecionado de CrC2 alquila, hidroxil(CrC3)alquila, amino(Cr C3)alquila, CrC2 alcoxil(C1-C2)alquila, halo(CrC2)alquila, mono(Cr C2)alquilamino(CrC2)alquila, edi(Ci-C2)alquilamino(CrC2alquil).
Outro aspecto é um composto de Fórmula llla, em que R2 é um grupo polar. Por exemplo, compostos em que
R2 é metila, que é substituída com
(i) metilamino, ou
(ii) di(CrC2)alquilamino; ou
R2 é etila, que é substituída com
(iii) um ou mais grupos -OH,
(iv) um éster de fosfato de um grupo OH
(v) metilamino, ou
(vi) di(Ci-C2)alquilamino; ou R2 é propila ou butila, cada uma das quais é substituído com
(i) um ou mais grupos -OH ou
(ii) um éster de fosfato de um grupo OH.
Outro aspecto da presente descrição são compostos de Fórmula
Illa1
R2 é etila, propila, butila; alila, butenila, propargila, metilcarbo- nilmetila, metilcarboniletila, metoxicarbonilmetila, carbóxi, cianometila, 2- cianoetila, 3-cianopropila, 2,3- diidroxipropila e os ésteres de fosfafo destes, furan-2-ilmetila, furan-3-ilmetila, tien-2-ilmetila, tien-3-ilmetila, isoxazol-5- 3 ilmetila, imidazol-4-ilmetila, oxiran-2-il-metila, 2-metoxietila, 2-hidroxietila e o éster de fosfato destes, oxiran-2-il-etila, 3-hidroxipropila e o éster de fosfato destes, 2-hidroxipropila e o éster de fosfato destes, 3-hidróxi-2-metilpropila e o éster de fosfato destes, 2,2,2-trifluoroetila, 3,3,3-trifluoropropila, ciclopro- pilmetila, 2-etoxietila, 2-metoxietila, 2-fluoroetila, 2-bromoetila, 3- j fluoropropila, 4-fluorobutila, 3-metoxipropila, metilaminoetila, ou N1N- dimetilaminoetila,
Uma modalidade preferida da presente invenção são compostos de Fórmula llla, como descrito aqui, em que R2 é metila.
Outro aspecto são compostos em que R2 é etila, n-propila ou fluoro(C2-C4)alquila
Em uma modalidade, se Rx for cloro então Ry não será halogê-
nio.
Um aspecto é um composto de Fórmula Illa como descrito e de- finido aqui, em que pelo menos um dos grupos R2 e Rx compreende uma amina terciária do tipo NR6R7 como também definido aqui, ou um grupo OMe, ou OH bem como ésteres de aminoácido ou fosfato de um grupo hi- droxila.
Em outra modalidade preferida da presente descrição, nos com- postos de Fórmula llla, R2 é dimetilaminoetila, carbóxi(C1-C3)alquila, ou hidróxi(C2-C4)alquila ou um éster de fosfato deste, e/ou em que Rx é metóxi ou um grupo N,N-di(CrC2)alquil amino (C2-C4)alcóxi
Em outra modalidade preferida da presente descrição, nos com- 10
15
20
postos de Fórmula Illa1 Rx e Ry são ambos metóxi.
Em outra modalidade específica, nos compostos de Fórmula Ia ou Illa R2 é NR6R71 em que R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e são preferivelmente selecionada de hidrogênio, metila, etila e propila. Exemplos particulares são compostos em que R2 é amino ou Ν,Ν-dimetilamino. Grupos R2 contendo amino geralmente tendem a conferir propriedades de solubili- dade favoráveis nos compostos.
Outro aspecto da presente invenção refere-se a compostos que além das propriedades de ligação de A2A também são inibidores de MAO-B. Tais compostos hence mostram efeitos sobre dois alvos conhecidos de fár- macos antiparkinsonianos, e são particularmente candidatos de interesse.
Em uma modalidade, estes compostos têm a Fórmula geral IVa
-Ry
Hal
formula (IVa)
em que Hal é cloro ou bromo, e em que R11 R2, R31 e Ry são como definidos como nos compostos de Fórmula Illa acima. Dois exemplos específicos são
8-(3-clorofeniletinil)-3,7-dímetil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona e 8- (3-bromofeniletinil)-3,7-dimetil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona que
ambos mostraram valores de inibição de Mao-B- na faixa submicromolar.
Em uma modalidade de Fórmula (IVa)1 Ry não é halogênio. Em uma modalidade mais específica de Fórmula (IVa)1 Ry é hidrogênio.
Outra modalidade é um composto de acordo com a Fórmula (Va)
formula (Va)
em que R2, R3 e R4 são como descritos na Fórmula (Ia) acima, e em que ζ é selecionada de hidrogênio, halogênio, metila, ou metóxi. I 18
Compostos específicos de acordo com a invenção são, por e- xemplo, porém não apenas os compostos listados na tabela 1. Os compos- tos preferidos são aqueles exibindo um Ki de menos do que 150 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, ou menos do que 20 nM com respeito ao receptor rA2A e/ou ao hA2A como mostrado nas tabelas 2a e 2b aqui. Par- ticularmente preferidos são aqueles compostos tendo seletividade sobre o receptor A1 respectivo de pelo menos um fator 10, mais preferivelmente de
um fator 30, e particularmente e preferivelmente de um fator de pelo menos 100.
3 Sais adequados dos compostos da presente invenção, por e-
xemplo, aqueles de Fórmula (Ia), (IIIa) e (IVa) geralmente têm um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Sais de adição ácidos farmaceuticamen- te aceitáveis dos compostos da presente invenção, por exemplo, aqueles de Fórmula (Ia), (IIIa) e (IVa) são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido benzenossul- fônico, benzoico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, iseti- ônico, láctico, lactobiônico, maléico, málico, metanossulfônico, succínico, p- toluenossulfônico e tartárico. Sais básicos farmaceuticamente aceitáveis a- dequados são sais de amônio, sais de metal de álcali (tais como sais de só- dio e potássio), sais de metal alcalino-terroso (tais como sais de magnésio e cálcio) e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dieta- nolamina, Iisina ou etilenodiamina.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável, tal como, por exemplo, trifluoroacetato, igualmente pertence à estrutura da invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais farmaceutica- mente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não terapêuticas, por exem- plo, in vitro.
Quando os compostos da presente invenção, por exemplo, a- queles de Fórmula (Ia), (IIIa) e (IVa) são substituídos com grupos alquenila, eles existem em várias modalidades na forma de seus isômeros E, seus i- sômeros Z, ou em misturas de isômeros E- e Z em quantidades iguais ou em que um dos isômeros, é enriquecido.
Também, os compostos da presente invenção, por exemplo, a- queles de Fórmula (Ia), (IIIa) e (IVa) podem ser na forma de seus racematos, misturas enriquecidas com enantiômeros, enantiômeros puros, diastereôme- ros e misturas destes no caso em que os compostos da presente invenção, por exemplo, aqueles de Fórmula (Ia), (IIIa) e (IVa) compreendem um ou mais centros de assimetria.
O termo "alquila" (sozinho ou em combinação com outro(s) ter- mo(s)) significa um substituinte de hidrocarbila saturada de cadeia linear ou ramificada preferivelmente contendo de 1 a cerca de 10 átomos de carbono (C1-C1CraIquiIa), mais preferivelmente de 1 a 8 átomos de carbono (C1-C8- alquila), ainda mais preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6- alquila), ainda mais preferivelmente de 1 a 5 átomos de carbono (C1-C5- alquila), ainda mais preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono (C1-C4- alquila), ou 2 a 5 átomos de carbono (C2-C5-alquila), ainda mais preferivel- mente de 2 a 4 átomos de carbono (C2-C4-alquila), de 2 a 3 átomos de car- bono (C2-C3-alquila), ou de 1 a 3 átomos de carbono (CrC3-alquila). Os gru- pos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, butila terciária, amila, hexila, e similares. Também, grupos alquila são não- substituídos se não indicado de outro modo, veja, por exemplo, haloalquila ou hidroxialquila.
Os termos "alquenila" e "alquinila" incluem radicais de cadeia linear ou ramificada de até 10 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 8 á- tomos de carbono, mais preferivelmente 2 a 6 átomos de carbono, mais pre- ferivelmente 2 a 5 átomos de carbono, e ainda mais preferivelmente de 2 a 4, ou ainda 2 a 3 átomos de carbono em que a cadeia de hidrocarboneto compreende pelo menos um carbono a ligação dupla de carbono (no caso de "alquenila") ou pelo menos um carbono a ligação triplas de carbono (no caso de "alquinila"). Exemplos de substituintes de "alquenila" incluem etenila ("vinila"), 2-propenila, 3-propenila ("alila"), 1,4-pentadienila, 1,4-butadienila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, pentenila, hexenila, e octenila. Exemplos de substituintes de "alquinila" incluem etinila, 2-propinila, 3-propinila ("pro- pargil"), 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, pentinila, hexinila, e octinila.
O termo "alcóxi" (sozinho ou em combinação com outro(s) ter- mo(s)) refere-se à -O-alquila e significa um substituinte de alcóxi de cadeia linear ou ramificada preferivelmente contendo de 1 a 10 átomos de carbono (C-i-C-io-alcóxi), mais preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono (C1-C6- alcóxi), ainda mais preferivelmente de 1 a 5 átomos de carbono (C1-C5- alcóxi), de 1 a 4 átomos de carbono (CrC4-alcóxi), ou de 1 cerca de 3 áto- mos de carbono (C1-C3-Blcoxi), os grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, pro- póxi, butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, pentóxi, hetóxi e similares.
O termo "alcoxialcóxi" refere-se a um grupo "alcóxi" como acima definido, que é substituído com pelo menos outro grupo "alcóxi". Em modali- dade preferida, "alcoxialcóxi" é um grupo "alcóxi" que é substituído por outro grupo "alcóxi".
O termo "alcoxialquila" refere-se a um grupo alquila como acima definido, que é substituído com pelo menos um grupo alcóxi como também acima definido. Em modalidade preferida, "alcoxialquila" é um grupo "alquila" que é substituído por outro grupo "alcóxi".
O termo "monoalquilamino" refere-se ao grupo -NHR em que R é uma "alquila" como também definido acima.
O termo "dialquilamino" refere-se ao grupo -N-RR1 em que ReR' são grupos "alquila" como também definido acima e que podem ser iguais ou diferentes. Por exemplo, o termo di(CrC2)alquilamino refere-se ao grupo -N- RR' em que R e R1 são independentemente selecionados de metila e etila.
O termo "monoalquilaminoalquila" refere-se ao grupo -R-NHR' em que ReR' são grupos "alquila" como também definido acima que podem ser iguais ou diferentes.
O termo "dialquilaminoalquila" refere-se ao grupo -Rn-NRR' em que R, R' e R" são grupos alquila (ou alquileno) como também definido aci- ma, que podem ser iguais ou diferentes. Por exemplo, o termo di(Cr C2)alquilamino(CrC3)alquila refere-se ao grupo NRR' que é ligado ao grupo R", em que ReR' são independentemente selecionados de metila e etila, e em que R" é metil(eno), etil(eno) ou propil(eno). Exemplos não Iimitantes de um tal grupo são N,N-dimetilaminopropila, Ν,Ν-dimetilaminoetila ou N1N- metiletilaminopropila.
O termo "alquilcarbonila" refere-se ao grupo -C(=0)-alquila em que "alquila" é como também definido acima.
O termo "alcoxicarbonila" refere-se ao grupo -C(=0)-0-alquila em que "alquila" é como também definido acima.
O termo "amino" significa uma porção de nitrogênio tendo dois substituintes de hidrogênio ligados ao átomo de nitrogênio.
O termo "aminoalquila" inclui um resíduo de "alquila" como tam- bém definido acima que é substituído uma ou mais vezes com um grupo a- mino. Exemplos incluem, porém não estão limitados à, 2-aminoetila, 3- aminopropila, ou 3-amino-2-metil-propila. O termo amino(CrC3)alquila refe- re-se a uma alquila com 1 a 3 átomos de carbono pelo menos um dos quais é substituído com um grupo amino. Preferivelmente, uma "aminoalquila" é
uma mono-aminoalquila, isto é, a alquila é substituída com apenas um grupo amino.
O termo "cicloalquila" quando utilizado sozinho ou em combina- ção com outro(s) termo(s) significa um grupo cíclico onde todos os átomos de anel são carbono saturado. Em várias modalidades, um grupo cicloalquila contém de 3 a 18 átomos de carbono de anel (C3-C18-cicloalquila), de 3 até átomos de carbono de anel (C3-C10-cicloalquila), mais preferivelmente de 3 até 6 átomos de anel (C3-C6-cicloalquila) e ainda mais preferivelmente de 3 até 5 átomos de anel (C3-C5-cicloalquila). Os grupos cicloalquila podem ser monocíclico, bicíclico, tricíclico, ou policíclico, e é preferivelmente monocícli- co. Exemplos de cícloalquilas de único anel incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e cicloexila. Uma cicloalquila alternativamente pode ser um sis- tema de anel fundido, em ponte ou espiro-cíclico de 2 ou 3 anéis tais como, por exemplo, norbornila, decalinila, bicicloeptanila, adamantila, e norpinanila, e os anéis podem ser fundidos.
O termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
O termo "haloalquila" inclui um resíduo de "alquila" como tam- bém definido acima que é substituído uma ou mais vezes com átomos de halogênio iguais ou diferentes. Exemplos incluem, porém não estão limitados a, -CF3, -CF2CI1 -CH2CH2F etc. O termo halo(CrC3)alquila refere-se a uma alquila com 1 a 3 átomos de carbono pelo menos um dos quais é substituído com um halogênio.
O termo "hidroxilalquila" inclui um resíduo de "alquila" como tam- bém definido acima que é substituído uma ou mais vezes com um grupo hi- droxila. Exemplos incluem, porém não estão limitados a, 2-hidroxietila, 3- hidroxipropila, 2,3-diidroxipropila, ou 3-hidróxi-2metil-propila. O termo hidro- xil(CrC3)alquila refere-se a uma alquila com 1 a 3 átomos de carbono pelo menos um dos quais é substituído com um grupo hidróxi.
"Heterociclila" é um grupo heterocíclico caracterizado por uma estrutura cíclica em que pelo menos um dos átomos de anel é um heteroá- tomo (isto é, diferente de carbono). Heterociclilas típicas têm um, dois, três ou quarto heteroátomos. Mais comumente e preferivelmente pelo menos um heteroátomo é independentemente selecionado de enxofre, nitrogênio e oxi- gênio. Menos comum heteroátomos incluem, P, As, Sb, Sn, Ge, e Si. Os grupos heterocíclicos incluem grupos heterocíclicos saturados e parcialmen- te saturados, e eles podem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou policí- clicos e podem ser anéis fundidos e são preferivelmente monocíclicos. Os heterocíclicos também incluem os assim chamados benzoeterocíclicos. Es- tes têm um anel benzeno fundido a um anel heterocíclico.
A valência de ligação de uma heterociclila está em um átomo de carbono ou em um átomo de nitrogênio e preferivelmente no átomo de car- bono. Em várias modalidades, o grupo heterociclila compreende 3 a 18 áto- mos de anel, preferivelmente 3 a 10 átomos de anel, mais preferivelmente 3 a 7 átomos de anel. Um anel heterociclila com 3 átomos de anel é, por e- xemplo, oxiranila ou aziridinila. Uma heterociclila com 4 átomos de anel é, por exemplo, azetidinila. Heterociclila com 5 átomos de anel abrange, por exemplo, os anéis: pirrolidinila, imidazolidinila e pirazolidinila. Anéis de hete- rociclila com 6 átomos de anel abrangem, por exemplo, os anéis: piperidinila, piperazinila, morfolinila e tiomorfinila. Anéis heterociclila com 7 átomos de anel abrangem, por exemplo, os anéis: azepanila, [1,3]-diazepanila e [1,4]- diazepanila. Anéis heterociclila com 3 a 6 átomos de anel, ou 3 a 5 átomos de anel são preferidos.
O termo "arila", quando utilizado sozinho ou em combinação com outro(s) termo(s), refere-se a um grupo aromático. Em várias modalida- des, a arila contém de 6 até 18 átomos de carbono de anel (C6.C18-arila), ou de 6 até 10 átomos de carbono de anel (C6-C10-arila), e inclui aromáticos polinucleares. Os grupos arila podem ser monocíclicos, bicíclicos, tricíclicos ou policíclicos e podem ser anéis fundidos. Um composto aromático polinu- clear como utilizado aqui, destina-se a abranger bicíclico e sistemas de anel aromáticos fundidos tricíclicos contendo de 10-18 átomos de carbono de a- nel. Grupos arila incluem fenila e aromáticos polinucleares, por exemplo, naftila, antracenila, fenantrenila, azulenila e similares. O grupo arila também tal como ferrocenila. Um grupo arila preferido é fenila.
O termo "benzoíla" significa um grupo acila da Fórmula -CO- C6H5 em que o anel fenila.
O termo "heteroarila" é uma heterociclila que é aromática. Em várias modalidades, uma heteroarila é monocíclica ou bicíclica contendo 1 a 3, preferivelmente 1 ou 2, ou 1 heteroátomo, especialmente N e/ou O e/ou S. O grupo heteroarila contém 5 a 18 átomos de anel, preferivelmente de 5 a 14 átomos de anel, mais preferivelmente de 5 a 6 átomos de anel. Preferivel- mente, o grupo "heteroarila" é ligado por meio de um átomo de carbono de anel, porém pode ser também ligado por meio de um átomo de nitrogênio. Exemplos específicos de substituintes de heteroarila incluem substituintes de anel de 6 membros tais como piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, e !5 1,3,5-, 1,2,4-, e 1,2,3-triazinil; de substituintes de anel 5 membros tais como tienila, imidazolila, furanila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, ou 1,3,4-oxadiazolila, pirrolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazolila e isotiazolila; substituintes de anel fundido de 6/5 membros tais como benzo- tiofuranila, isobenzotiofuranila, benzisoxazolila, benzoxazolila, purinila, e an- 0 tranilila; e anéis fundidos de 6/6 membros tais como quinolinila, isoquinolini- la, cinolinila, e quinazolinila.
Nos compostos de acordo com a presente invenção o termo "(C3-Ci8)-cicloalquil-carbonila" significa um grupo R-C(=0)-, em que R é um grupo C3-Ci8 cicloalquila como acima definido. O termo "arilcarbonila" signifi- ca um grupo R-C(=0)-, em que R é um grupo arila como acima definido. Ou- tros grupos contendo carbonila contendo são analogamente definidos.
O termo "carboidrato" significa o resíduo de um aldeído de polii- dróxi ou poliidróxi cetona da Fórmula CnH2nOn ou Cn(H2O)n, em que η > 3, preferivelmente 5-6, e grupos carboidrato correspondentes são, por exem- plo, descrito em Aspinal, The Polisaccharides, Nova Iorque: Academic Press 1982, 1983. Um grupo carboidrato preferido nos compostos de acordo com a presente invenção é um grupo glucosila, em particular Ι-β-D-glucopiranosila.
O termo "resíduo de aminoácido" significa o resíduo de um ami- noácido sintético ou de ocorrência natural. Os resíduos de aminoácidos de ocorrência natural particularmente preferidos são selecionado do grupo con- sistindo em glicila, valila, alanila, isoleucila, fenilalanila, prolila, serila, treoni- la, metionila, hidroxiprolila. O resíduo de aminoácido pode ser substituído por um grupo adequado. Exemplos são benzilglicila e N-acetilglicila.
Porções éster adequadas de ácidos inorgânicos podem ser deri- vados de ácidos inorgânicos tais como ácido enxofreico e fosfórico.
Em um aspecto mais geral da presente invenção, antagonistas de receptor A2a são selecionados de 8-alquinilxantinas e derivados, que são
representados pela Fórmula Geral (I),
(!)
em que,
X1, X2 são independentemente S, O, CH2, ou Z, em que Z é (Ak1)C(Ak2), em que Ak1 e Ak2 são independentemente grupos alquila ou H e o número total de átomos de carbono em Z é 1-6, preferivelmente 1-3, e preferivelmente 1, Y1, Y2 são independentemente uma ligação direta ou (C1-C3)-
alquileno,
R1 e R3 são independentemente hidrogênio, heterociclila opcio- nalmente substituída com 3 a 18 átomos de anel, arila opcionalmente substi- tuída, heteroarila opcionalmente substituída com 5 a 18 átomos de anel, - C(O)R51 -C(O)OR5-OR5, ou -OC(O)R5; ou
R1 e R3 são (CrC10)-alquila, (C2-Ci0)-alquenila, (C2-C10)- alquinila, ou (C3-C18)-cicloalquila, cada das quais pode opcionalmente ser substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com halogênio, hidroxila, ciano, amino, nitro, (C3-C18)-cicloalquila opcional- mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída com 3 a 18 áto- mos de anel, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente
substituída com 5 a 18 átomos de anel, -OC(O)R5ou-C(O)R5, ou -OR5;
2 r
R é hidrogênio, heterociclila opcionalmente substituída com 3 a 18 átomos de anel, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmen- te substituída com 5 a 18 átomos de anel, -NR6R7, -OR8, -C(O)R5, ou - C(O)OR8; ou
R2 é (CrC10)-alquila, (C2-C10)-alquenila, (C2-C10)-alquinila, ou (C3-C18)-cicloalquila, cada das quais pode opcionalmente ser substituído em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com halogênio, hi- droxila, ciano, nitro, opcionalmente substituída (C3-C18)-cicloalquila, heteroci- clila opcionalmente substituída com 3 a 18 átomos de anel, arila opcional- mente substituída, heteroarila opcionalmente substituída com 5 a 18 átomos de anel, -NR6R7, -OR8, -C(O)R5OU-C(O)OR8;
R4 é uma heterociclila opcionalmente substituída com 3 a 18 á- tomos de anel, opcionalmente substituída (C3-C18)-cicloalquila, ou heteroarila opcionalmente substituída com 5 a 18 átomos de anel, ou uma arila opcio- nalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo consis- tindo em halogênio, amino, nitro, ciano, -OR9, C(O)R9, -OC(O)R8 heterocicli- la opcionalmente substituída com 3 a 18 átomos de anel, (C3-C18)- cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída e he- teroarila opcionalmente substituída com 5 a 18 átomos de anel; ou R4 é uma arila opcionalmente substituída com (CrC10)-alquila, (C2-C10)-alquenila, (C2-C10)-alquinila, ou (C3-Ci8)-cicloalquila, cada das quais pode opcionalmente ser também substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro,
(CrC8)-alquila, (CrC6)-alcóxi, (CrCeJ-alcóxKCrC^-alcóxi, heterociclila com 3 a 18 átomos de anel, (C3-C18)-cicloalquila, arila, uma heteroarila com 5 a 18 átomos de anel, -C(O)R51 ou -OC(O)R5, com a condição, que se a arila for uma fenila, a fenila seja pelo menos uma vez substituída com um grupo diferente de hidrogênio,
3 R5 é um hidrogênio, (CrQO-alquila, (C2-C6)-alquenila, ou (C2-
C6)-alquinila; ou
'
R e uma (C-i-C6)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com hidroxila, (CrC6)-alcóxi, arila ou - NR6R7;
" 6 7
> R e R são independentemente hidrogênio, (CrC6)-alquila, (C2-
C6)-alquenila ou (C2-C6)-alquinila;
R8 é hidrogênio, (CrC10)-alquila, (C2-C10)-alquenila, ou (C2-C10)-
alquinila; ou
R8 é (CrC6)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com hidroxila, (CrC6)-alcóxi, arila ou - NR6R7; ou
R8 é (C3-C18)-cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída com 3 a 18 átomos de anel, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída com 5 a 18 átomos de a-
nel ou carboidrato; ou
8 *
R é formila, (CrCi0)-alquilcarbonila opcionalmente substituída, (C3-Ci8)-cicloalquilcarbonila opcionalmente substituída, arilcarbonila opcio- nalmente substituída, heteroarilcarbonila opcionalmente substituída em que a parte de heteroarila tem 5 a 18 átomos de anel, heterociclilcarbonila opcio- nalmente substituída em que a parte de heterociclila tem 3 a 18 átomos de anel, hidroxicarbonila, Ndroxil-(C1-C6)^IquiIcarboniIa, (C1-C10)- alcoxicarbonila, ariloxicarbonila opcionalmente substituída, benzoilacila, ben- ZOiIgIiciIa1 resíduo de aminoácido opcionalmente substituído; ou R8 é selecionada de
Mv
Q>-o. ^0r
e Q
em que M e Q independentemente representam hidrogênio, (CrCio)-alquila, arila opcionalmente substituída, ou fenóxi(CrC6)-alquila e em que M e Q podem formar +
um anel juntamente com o nitrogênio de amina; ou 8 '
R é uma porção éster de ácidos inorgânicos; ou
R8 é uma porção éster de ácido ascórbico; ou
R8 é -SiRkRjRu, em que Rk, Rj, Ru são independentemente sele- cionados de (CrC6)-alquila ou arila;
R9 é hidrogênio, (CrC10)-alquila, (C2-Ci0)-alquenila, ou (C2-C10)-
alquinila; ou
R9 é (CrC6)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com hidroxila, (CrC6)-alcóxi ou -NR6R7; ou R9 é (C3-C18)-cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída com 3 a 18 átomos de anel ou carboidrato; ou
R9 é formila, (CrC10)-alquilcarbonila opcionalmente substituída, (C3-C18)-cicloalquilcarbonila opcionalmente substituída, heterociclilcarbonila opcionalmente substituída em que a parte de heterociclila tem 3 a 18 átomos de anel, hidroxicarbonila, hidroxil-(CrC6)-alquilcarbonila, (C1-C10)- alcoxicarbonila ou um resíduo de aminoácido opcionalmente substituído; ou R9 é selecionado de
y^-co- J>l-SO2-
Q cr
e, ou
R9 é uma porção éster de ácidos inorgânicos, ou R9 é uma porção éster de ácido ascórbico, ou R9 é -SiRkRjRu, em que Rk, Rj, Ru são independentemente sele- cionados de (CrC6)-alquila e arila.
Os antagonistas incluem sais adequados de compostos da Fór- mula acima, bem como isômeros E e Z, misturas racêmicas, diastereômeros, isômeros óticos, e similares (onde aplicável).
Em várias modalidades, X1 e X2 de Fórmula Geral (I) são grupos iguais. Quando X1 e X2 são O, os compostos são entendidos como xantinas substituídas; quando X1 e X2 são Z, os compostos podem ser entendidos como derivados de purina ou purinas substituídas. Quando X1 e X2 são S, os compostos são entendidos como derivados de tioxantinas. Preferivelmente, X1 e X2 são ambos O.
Quando Y1 de Fórmula Geral (I) é uma ligação direta, os com- postos, sais, etc. de Fórmula (I) são derivados de 8-etinila, que é uma moda- lidade preferida. Em várias modalidades, tanto Y1 quanto Y2 são ligações diretas, assim o grupo R4 é diretamente ligado a um carbono de ligação tri- pla. Em várias modalidades, R1 é hidrogênio; ou é (CrC^-alquila, (C2-C8)- alquenila, (C2-C8)-alquinila, ou (C3-C6)-cicloalquila, cada das quais pode op- cionalmente ser substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, (C3-C6)- cicloalquila, heterociclila com 3 a 7 átomos de anel, arila, heteroarila com 5 a átomos de anel, -OC(O)R6 ou -C(O)R6
Em várias modalidades, R1 de Fórmula Geral (I) representa hi- drogênio, (CrC6)-alquila, alila, propargila, a (CrC6)-alquila substituída com um ou mais grupos ciano ou (C3-C6)-cicloalquila, ou um grupo metila substi- tuída com a 3 um anel heterocíclico de 7 membros. Exemplos do último in- cluem furanilmetila.
Ilustrativamente, R1 de Fórmula Geral (I) é um grupo (C1-C4)- alquila, cianometila, alila, ou propargila. Por exemplo, R1 é um grupo etila, alila ou propargila; ou um grupo propargila ou metila. Em várias e preferidas modalidades, R1 é propargila.
Em outra modalidade, R2 de Fórmula Geral (I) é H ou é selecio- nada de alila, propargila, amino, (CrC4)-alquil-C(0)0-, ou a (CrC6)-alquila, o último opcionalmente substituído com um ou mais grupos selecionados de hidroxila, halogênio, ciano, -NR6R7, -C(O)OH, -C(O)H, (CrCs^alcoxi, (C1- C3)-alcóxi-(Ci-C3)-alcóxi, (C1-C3VaIquiI-C(O)O-, uma heterociclila com 3 a 6 átomos de anel, éster de fosfato, ou éster de carboidrato.
Em outra modalidade R2 de Fórmula Geral (I) é hidrogênio ou um grupo metila, etila, alila, 2-bromoetila, amino, ciano-(CrC3)-alquila, pro- pargila, butil-C(0)0-, butil-C(0)0-metil-, metil-C(0)0-propil-, R6R7N-(C2-C3)- alquil-, epóxido-etila, dioxolano-etila, (0H)20P(0)-pr0pila, H-C(0)-etila, HO- C(0)-etila, hidroxil-(C2-C3)-alquila, diidroxipropila, glucosil-O-propila, metoxie- tóxi-etil-, ou triidroxipentik
Em modalidades particulares R2 de Fórmula Geral (I) representa um grupo hidrogênio, metila, etila, alila, 2-bromoetila, propargila, hidroxietila, hidroxipropila, diidroxipropila, (CH3)2-N-etila, (C>H)20P(0)-propila, ou dioxo- lano-etila ou metoxietila, oxiranilmetila, 2,3-diidroxipropila, cianometila, 2- cianoetila, 3-cianopropila, ou é selecionado do grupo consistindo em hidro- gênio, metila, etila, alila, propargila, hidroxietila, e hidroxipropila, ou R2 é hi- drogênio, metila etila, ou alila.
R3 de Fórmula Geral (I) é selecionado dos mesmos grupos como R1 acima observado. Em várias modalidades, R3 é um grupo metila, etila ou propargila, ou é furan-2-ilmetila.
Se R4 de Fórmula Geral (I) é uma fenila, a fenila é pelo menos uma vez substituída com um grupo diferente de hidrogênio.
Em várias modalidades, R4 de Fórmula Geral (I) é uma heteroci- clila com 3 a 7 átomos de anel; uma heteroarila com 5 a 10 átomos de anel; ou uma arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, amino, nitro, ciano, -OR5, -C(0)R6,- 0C(0)R6, (C3-C6)-cicloalquila, arila, heterociclila com 3 a 7 átomos de anel ou uma heteroarila com 5 a 10 átomos de anel. Além disso, R4 pode ser uma arila opcionalmente substituída com (C1-C8)-alquila, (C2-C8)-alquenila, (C2-C8)-alquinila, (C3-C6)-cicloalquila, cada das quais pode opcionalmente ser também substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferen- temente com halogênio, hidróxi, ciano, amino, nitro, (C1-C8)-alquila, (C1- C6)-alcóxi, (C1-C6)-alcóxi-(C1-C6)-alcóxi, (C3-C6)-cicloalquila, heterociclila com 3 a 7 átomos de anel, arila, -C(0)R6, ou -0C(0)R6.
Em várias modalidades R4 de Fórmula Geral (I) representa uma heterociclila com 5 átomos de anel selecionado do grupo consistindo em furi- Ia1 tienila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, dioxolanila, oxazolila, tiazolila, imi- dazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, isoxazolila, isotia- zolila, oxadiazolila, triazolila e tiadiazolila, ou uma fenila substituída com Ra e Rb, em que Ra e Rb são conectados aos átomos de carbono do anel fenila e formam juntamente um anel carbocíclico ou heterocíclico com de 3 a 6 á- tomos, ou uma arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos sele- cionados do grupo consistindo em (C1-C4)-alquil-, halogenila, nitro, amino, trifluorometil-, -OR5 e -0C(0)R6. Quando R4 é um heterociclo de anel de cinco membros, preferivelmente Y1 e Y2 são ligações diretas e o átomo de anel na posição 3 do anel (medido do ponto de ligação ao carbono tripla- mente ligado) é um heteroátomo. O anel heterocíclico de R4 de Fórmula Ge- ral (I) é opcionalmente substituído com alquila inferior, tal como metila.
Em várias modalidades, R4 de Fórmula Geral (I) é um tiofeno, furano, ou benzodioxol, ou uma fenila substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em metil-, halogênio, nitro, amino, - OC(O)CH3, metóxi, etóxi, hidroxietila, hidroxipropila, metoxietila, alila, hidro- xietóxi, hidroxipropóxi, e Ra e Rb acima descrito.
Em uma modalidade particular, R4 de Fórmula Geral (I) repre- senta uma fenila substituída com um ou mais grupos descritos aqui nas po- sições meta- e/ou para tais como mete-metoxifenila, ou 3,4-dimetoxifenila.
Preferivelmente R5 de Fórmula Geral (I) representa um hidrogê- nio, (C1-C4)-alquila, fenil-(C1-C3)-alquila, hidroxil-(C1-C4)-alquila, R6R7-N- (C1-C4)-alquila, ou alila.
Mais preferivelmente R5 de Fórmula Geral (I) representa hidro- gênio, metila, etila, hidroxil-(C2-C3)-alquila, (CH3)2-N-(C2-C3)-alquila, fenil- metila ou alila.
Em modalidades exemplares, R5 de Fórmula Geral (I) é um hi- drogênio, metila, etila, alila, hidroxil-(C2-C3)-alquila, ou (CH3)2-N-(C2-C3)- alquila.
Por exemplo, R5 de Fórmula Geral (I) é a metila, etila, alila, ou
hidroxietila. Preferivelmente R6 e R7 de Fórmula Geral (I) representam inde-
pendentemente um do outro hidrogênio ou um grupo (C1-C6)-alquila ou H ou um grupo (C1-C3)-alquila;
Mais preferivelmente R6 e R7 de Fórmula Geral (I) representam independentemente um do outro hidrogênio ou um grupo metila.
Em várias modalidades, R8 de Fórmula Geral (I) representa hi- drogênio, (C1-C6)-alquila, (C1-C6)-alcóxi-(C1-C6)-alquila, (C3-C6)- cicloalquila, benzila, alila, carboidrato, ou formila, (C1-C6)-alquilcarbonila, (C3-C6)-cicloalquilcarbonila, arilcarbonila, hidroxicarbonila, (C1-C6)- alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, benzoilacila, benzoilglicila, resíduo de ami- noácido, ou é selecionada do grupo
em que MeQ independentemente representam hidrogênio, (CrCeJ-alquila, arila, benzila, ou fenóxi(CrC6)-alquila e em que MeQ podem formar um anel de 3 a 6 átomos juntamente com o nitrogênio de amina, ou uma porção éster de ácidos inorgânicos (por exemplo, grupos de éster de fosfato ou sul- fato), ou uma porção éster de ácido ascórbico, ou -SiRkRjRu em que Rk, Rjl Ru são independentemente selecionados de (CrC4)-alquila e arila.
ante de Fórmula Geral (I) podem ser combinadas para fornecer outras mo- dalidades dos compostos. Em cada uma das modalidades X1 e X2 são O, S, ou Z como acima descrito, e em modalidades preferidas, X1 e X2 são ambos O, e Y1 e Y2 são ambos ligações diretas.
Um exemplo são os compostos de Fórmula (I) em que R1 é hidrogênio, (CrC6)-alquila, alila, propargila, ou a (C1-C6)- alquila substituída com um ou mais grupos cicloalquila,
alquil-C(0)0-, ou (CrC6)-alquila opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em hidroxila, halogênio, ciano, - NR6R7, -C(O)OH, -C(O)H, (CrC3)-alcóxi, (Ci-C3)-alcóxi-(CrC3)-alcóxi, (C1- C3)-alquil-C(0)0-, uma heterociclila com 3 a 6 átomos de anel, éster de fos-
Q
e
As várias possibilidades para R11 R2, R3, R41 R5, e assim por di-
2
R é um hidrogênio ou um grupo alila, propargila, amino, (C1-C4)- fato, ou éster de carboidrato,
R3 é um hidrogênio, (CrC8)-alquila, propargila, ou um grupo (Cr C3)-alquila substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo con- sistindo em hidroxila, halogênio, ciano, fenila, (C3-C6)-cicloalquila, -OC(O)R6 e -C(O)R61
R4 é uma heterociclila com 5 átomos de anel selecionado do grupo consistindo em furila, tienila, pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, dioxolani- Ia1 oxazolila, tiazolila, imidazolila, imidazolinila, pirazolila, pirazolinila, pirazo- Iidinila1 isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila e tiadiazolila, ou uma fenila substituída com Ra e Rb1 em que Ra e Rb são conectados aos átomos de carbono do anel fenila e formam juntamente um anel carbocíclico ou he- terocíclico de 3 a 6 átomos, ou uma arila opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em (CrC4)-alquila, halo- gênio, nitro, amino, trifluorometila, -OR5 e -OC(O)R6,
R5 é um hidrogênio, (CrC4)-alquila, fenil-(CrC3)-alquila, hidroxil- (C1-C4^alquila, R6R7-N-(CrC4)-alquila, ou alila, e
R6 e R7são independentemente hidrogênio ou um grupo (C1-C3)- alquila, ou enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêutica- mente aceitáveis deste.
Outro exemplo são compostos de Fórmula (I) em que R é uma (CrC4)-alquila, alila, ou uma propargila, R2 é hidrogênio ou um grupo metila, amino, etila, alila, bromoeti- la, ciano-(C2-C3)-alquila, propargila, butil-C(0)0-, butil-C(0)0-metil-, metil- C(0)0-propil-, R6R7N-(C2-C3)-alquil-, epóxido-etila, 1,3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-etila, dioxolano-propila, morfolina-etila, (OH)2OP(O)-pr0pila, H-C(O)- etila, H0-C(0)-etila, hidroxil-(C2-C3)-alquila, diidroxipropila, glucosil-O- propila, metoxietóxi-etil-, ou triidroxipentil-,
o
R é hidrogênio ou um grupo (CrC5)-alquila, hidroxietila, propar- gila, metil-C(0)-metila, fenil-metila, ciclobutilmetila, ou butil-C(0)0-metil-,
R4 é um tiofeno, furano, benzodioxol, ou uma fenila substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em metil-, halo- gênio, nitro, amino, trifluorometil-, -OC(O)CH3 e -OR5, R5 é um hidrogênio, metila, etila, hidroxil-(C2-C3)-alquila, (CH3)2- N-(C2-C3)-alquila, fenilmetila ou alila,
θ 7
ReR são independentemente hidrogênio ou um grupo metila, ou enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente acei- táveis deste.
Ainda outros Exemplos são expostos abaixo.
Compostos de Fórmula (I) em que: 2 #
R é um hidrogênio ou um grupo amino, metila, etila, alila, bro- moetila, cianometila, propargila, butil-C(0)0-, butil-C(0)0-metila, metil- C(0)0-propil-, (CH3)2-N-(C2-C3)-alquila, epóxido-etila, 3-dioxo-1,3-diidro-2H- isoindol-etila, dioxolano-propila, morfolina-etila, (OH) 2 OP(0)-propila, H- C(0)-etila, H0-C(0)-etila, hidroxietila, hidroxipropila, ou diidroxipropila, e
R4 é um benzodioxol, ou uma fenila substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em metil-, halogênio, nitro, amino, trifluorometila, -OC(O)CH3 e -OR5, ou enantiômeros, diastereômeros, isôme- ros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste.
Compostos de Fórmula (I) em que
R1 é um grupo etila, alila ou propargila,
R3 é um grupo metila, etila ou propargila,
R4 é fenila substituída com um ou mais grupos selecionados do grupo consistindo em metila, halogênio, -OC(O)CH3 e -OR5, e
R5 é um hidrogênio, metila, etila, alila, hidroxil-(C2-C3)-alquila, ou (CH3)2-N-(C2-C3)-alquila, ou enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste.
Compostos de Fórmula (I) em que
R1 é um grupo propargila,
R2 é um grupo hidrogênio, metila, etila, alila, propargila, hidroxie- tila ou hidroxipropila,
R é um grupo metila ou propargila; e
R5 é uma metila, etila, alila, ou hidroxietila, ou enantiômeros, di- astereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste.
Compostos de Fórmula Geral (I) em que R1 é um grupo propargila,
R2 é um grupo metila, etila, furan-2-ilmetila, furan-3-ilmetila, ou hidroxipropila, e
R4 é uma fenila substituída com um ou mais grupos metóxi ou um grupo meta-metilfenila, ou enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste.
Compostos de Fórmula Geral (I) em que
R1 é um grupo propargila,
R3 é um grupo metila, e
R4 é fenila substituída com um ou mais grupos metóxi, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
Compostos de Fórmula Geral (I) em que
R1 é um grupo propargila,
R2 é um grupo etila ou hidroxipropila, e
R4 é fenila substituída com dois grupos metóxi, incluindo sais
destes.
Em uma modalidade a presente invenção refere-se às composi- ções farmacêuticas compreendendo compostos de acordo com Fórmula (I), em que R1, R21 R3 e R4 têm os significados mostrados na tabela 1.
Em outra modalidade, compostos de Fórmula (II) são fornecidos, bem como sais deste e possíveis isômeros óticos, diastereômeros, e isôme- ros configuracionais (por exemplo, configurações E- e Z- acerca das ligações duplas). Em um aspecto, estes são compostos similares àqueles de Fórmula I, em que Y1 e Y2 são ligações diretas e em que R4 é um grupo fenila subs- tituída ou um heterocíclico. A substituição do grupo fenila está preferivelmen- te nas posições meta- e para- à posição de ligação ao grupo alquinila. Sais adequados incluem aqueles acima descritos para Fórmula Ia.
Xi
Ra
/ J
/ = R4 OD
x/^N-^n I
R2
Na Fórmula (II), os grupos têm os seguintes significados: Xi e X2 são independentemente CH2, O, ou S;
Ri é C-i_5 alquila, C2.4 alquenila, heteroarilmetila, ou C3.4 alquinila;
R2 é -H1 -CH3, -CH2CH3i -CH2CN1 -CH2CH2CN1 ou - CH2CH2CH2CN; além disso substituintes polares são tolerados em R2, por exemplo, aqueles contendo aceptores de ligação de hidrogênio;
Em modalidades não limitantes:
R2 é um grupo alifático A de 2 a 5 total átomos de carbono, em que os primeiros dois carbonos são ligados e o segundo carbono do anel é ligado a pelo menos um O de ligação simples, OH, OCH3, N de ligação du- pla, N de ligação tripla, =CH, =CH2, -CH=O e acetais deste, e halogênio; ou
R2 é um grupo alifático B de 3 a 5 carbonos totais, em que os primeiros três carbonos são ligados ao anel em uma cadeia, e o terceiro car- bono do anel é ligado ao O de ligação simples O ou ao OH; ou
R2 é uma metila substituída com um anel heterocíclico de 5 membros, preferivelmente um heteroaromático tal como tiofeno e furano;
R3 é -H, metila, etila, furan-2-ilmetila, ou propargila;
R4 é um anel heterocíclico opcionalmente substituído de 5 a 7 átomos de anel; em várias modalidades R4 é um heterociclo de 5- ou -6- membros, preferivelmente um heterociclo aromático. O anel é não- substituído ou preferivelmente substituído com grupos alquila inferior tais como (C1-C4) alquila e especialmente metila. Heterociclos exemplares inclu- em heterociclos aromáticos de cinco membros com O, S, ou N como hetero- átomos. Exemplos não limitantes incluem furano, tiofeno, pirrol, e imidazol. Em várias modalidades, R4 é ligado à ligação tripla de Fórmula (I), (II), ou (III) de tal maneira que um heteroátomo ocupe a posição 3, em que o ponto de ligação à ligação tripla é a posição 1; ou
R4 é um grupo de Fórmula (IIa)
Rx
Rz
em que opcionalmente, qualquer um dos dois adjacentes de Rx1 Ry1 e Rz juntamente com o anel fenila ao qual eles são ligados formam um anel de a 7 membros contendo zero, um ou dois átomos de oxigênio de anel;
Qualquer um dentre Rx1 Ry, e Rz não formando um anel é inde- pendentemente selecionado de H, CH3, halogênio, e OR171 em que R17 é (C1-C4 alquil)carbonila, (CrC4) alquila, hidróxi(Ci-C4) alquila, (C1- C4)alcóxi(CrC4)alquila, (C1-C4) alquenila, heterociclil(C-i-C4)alquila, ou (C1- C3)dialquilamino(C1-C4)alquila; e
pelo menos um dentre Rx, Ry, e Rz não é -H. Em várias modalidades de Fórmula II, R1 é propargila, R4 é Fórmula lia, e pelo menos um dentre Rx, Ry, e Rz, é metóxi. Em algumas modalidades, dois dentre Rx, Ry, e Rz são metóxi. Em várias modalidades, pelo menos um dentre Rx, Ry, e Rz é hidrogênio. Em várias modalidades, R3 é metila. Componentes adequados adicionais de R4 são fornecidos abaixo e nos Exemplos.
Quando R1 é propargila e X1 e X2 são ambos O, os compostos de Fórmula Ill são obtidos
tos para Fórmula I e II. Em uma modalidade representativa, Rx, Ry, e Rz são independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio, metila, metóxi, etóxi, e (C1-C3)-dialquilamino-(C1-C4)alquila. Como com a Fórmula Il e moda- lidades ilustrativas de Fórmula I, preferivelmente pelo menos um dentre Rx, Ry, e Rz é diferente de hidrogênio. Em modalidades particulares, um dentre Rx, Ry1 e Rz é um metóxi e os outros são hidrogênio; ou dois deles são me- tóxi e o terceiro é hidrogênio. Opcionalmente, qualquer um dos grupos metó- xi é também substituído com heterociclo opcionalmente substituído. Um e- xemplo do último é furan-2-ilmetóxi ou furan-3-ilmetóxi.
formula (IIIa)
Sais de compostos de Fórmula Ill incluem aqueles acima descri-
Ilustrativamente nas Fórmulas Il e III, o grupo R2 é selecionado de 2,3-diidroxipropila, cianometila, 2-cianoetila, 3-cianopropila, furan-2- ilmetila, furan-3-ilmetila, alila, glicidila, 2-metoxietila, propargila, 2-bromoetila, 2-hidroxietila, glicidilmetila, 3-hidroxipropila e o éster de fosfato destes, 2- hidroxipropila, 3-metoxipropila, 2-(N,N-dimetilamino)etila, hidrogênio, metila, e etila. Estes grupos são ilustrados também nos compostos abaixo forneci- dos nas Tabelas 1-6.
Em várias modalidades, os compostos da presente invenção tais como compostos de Fórmula Ia, llla, Il e Ill exibem uma alta afinidade para os receptores A2a quando avaliada em ratos e seres humanos, e são geral- mente úteis como agentes terapêuticos para condições mediadas pelo re- ceptor A2a e seus antagonistas. Além disso, estes compostos freqüentemen- te mostram seletividade acentuada pelo A2a sobre o receptor Ai (como indi- cado por valores de Ki avaliados), com a maioria mostrando uma sensibili- dade mais elevada mais do que 10 vezes a primeira, como indicado por um Ki para A2a que é inferior para pelo menos um fator de 10 do que o Ki para A1. Os dados de inibidor para um grupo representativo destes compostos são fornecidos nas tabelas.
Em várias modalidades, os compostos da presente descrição exibem um equilíbrio de ligação constante ou Ki ou 180 nM ou menos com respeito ao A2a, avaliado em receptores humanos ou em um modelo de ca- mundongos. Por seleção judiciosa de substituintes nas Fórmulas acima for- necidas, é possível fornecer inibidores tendo afinidade ainda mais elevada. Desse modo, em várias modalidades, os compostos exibem Ki menos do que 150 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, ou menos do que nM com respeito ao inibidor de A2a. São fornecidos compostos que têm um Ki tão baixo quanto 5 nM com respeito ao receptor A2a.
A provisão de antagonistas de A2a de afinidade elevada com ba- se na descrição atual é baseada em parte na descoberta de que certos ta- manhos de grupos substituintes no anel xantina, e certos padrões de substi- tuição a cerca do anel fenila de Fórmula Ila induzem a inibidores de afinida- de elevada. Por exemplo, quando R2 é diferente de hidrogênio, metila, etila, cianometila, cianoetila, ou cianopropila, é descrito que o segundo ou o tercei- ro átomo de carbono do nitrogênio de anel é ligado a certos grupos funcio- nais ou átomos a fim de ter afinidade elevada para receptores. A presença destes grupos é indicativa de estrutura correspondente dos próprios recepto- res. Em um aspecto, os inventores sondaram aquela estrutura identificando moléculas inibidoras que ligam-se firmemente com o sítio de ligação de re- ceptor. Especificamente, certos tipos e localizações de depois são forneci- dos pelos grupos alifáticos AeB descritos acima e exemplificados nos E- xemplos e Tabelas. Em particular, em várias modalidades tais depois são fornecidos nas posições 2 e 3 dos grupos alifáticos AeB.
Compostos preferidos em vários aspectos incluem 3-etil-8-(3,4- dimetoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona, a qual é dada como composto de teste 1 nas Tabelas. Este composto induz uma po- tente hiperlocomoção no Teste Irwin. Este composto também significante- mente reduz o tempo de catalepsia em modelos de catalepsia aguda induzi- da por reserpina CGS-21680. Estes modelos são, por exemplo, descritos por Ferré S. e outro, Neurosci. Let., 1991, 130, 162; Ferré S. e outro, Neurosci- ence, 1992, 51, 501; Kafka S.H. e outro, Eur. J. Pharma col., 1996, 295, 147; Rimondini R. e outro, Neuropsychopharmacology, 1997, 17, 82 e são incor- porados aqui por referência. O composto foi também eficaz em um modelo de haloperidol.
Outro composto útil é 3-(3-hidroxipropil)-8-(3,4-dimetoxifenileti- nil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona, mostrado como o com- posto de teste 2. Este composto induz uma potente hiperlocomoção no Tes- te Irwin. Este composto também reduz o tempo de catalepsia em modelos de catalepsia aguda induzida por CGS-21680 e reserpina. Outro composto pre- ferido é 8-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-7-metil-1 -prop-2-ilnil-3,7-diidro-1 H-purina- 2,6-diona.
Produtos intermediários utilizados para a produção de um com- posto de acordo com Fórmula Geral (I), (II), e (III) da invenção são aqueles de Fórmula Geral (IV), em que X1, X21 Y11 Y2j R1, R21 R3 e R4 têm os significados indicados em uma dentre as Fórmulas (Ia), (llla), (IVa)1 (Va), (I), (II), e (III). Os intermediários incluem sais, isômeros óticos, e diastereômeros dos compostos de Fórmula (IV). Em várias modalidades, um ou mais dentre R1, R2, e R3 são hidrogênio, e são subseqüentemente alquilados de acordo com a estratégia sintética, como abaixo descrito. Desse modo, em uma modalidade, R2 ou R3 de Fór- mula Geral (IV) representa para um hidrogênio. Em outra modalidade da in- venção tanto R2 quanto R3 de Fórmula Geral (IV) representam hidrogênio. Como também descrito abaixo, quando R1 no produto final for propargila, será vantajoso iniciar com um composto de Fórmula (IV) em que R1 é hidro- gênio e alquilar a última posição com propargila bromo, após fechamento de anel.
Quando R1 ou R2 é um hidrogênio e X1 e X2 são O ou S, os compostos podem existir em formas tautoméricas, na sólida ou em solução. Diferentes formas são ilustradas pelas Fórmulas V ou VI:
(ilustrado pelo caso em que Y1 e Y2 são ligações diretas) em que Xi e X2 são O ou S; X3 e X4 são -OH ou -SH; e R1, R2, R3, e R4 são como acima defini- dos.
Uma forma tautomérica de Fórmula (V) ou (VI) pode ser produ- zida de acordo com os métodos conhecidos pela pessoa na técnica, tais como, por exemplo, por Muller e outro, Synthesis, 1998, 1428. Este docu- mento é aqui incorporado por referência.
Em várias modalidades, os compostos de Fórmulas (Ia), (llla), (IVa), (Va), (I), (II), e (III) (mais adiante os "compostos") podem ser utilizados como compostos farmacêuticos com base em sua atividade antagonística seletiva com relação ao receptor de adenosina A2a- Onde os compostos têm grupos ionizáveis (grupos amino, grupos carboxila, e similares), antagonistas de A2a adequados são também selecionados de sais dos compostos, bem como de formas tautoméricas.
Em várias modalidades, os compostos exibem uma afinidade seletiva maior do que 3 vezes, preferivelmente maior do que 5 vezes, mais preferivelmente maior do que 10 vezes, ainda mais preferivelmente maior do que 50 vezes, mais preferivelmente maior do que 100 vezes quanto A2a so- bre Ai. Afinidade seletiva é determinada do modo usual comparando o Ki de um inibidor ou antagonista avaliado em um par de receptores. Se o Ki de um composto para um primeiro receptor for menor do que o Ki para um segundo receptor, é dito que o composto tem uma afinidade mais elevada para o pri- meiro receptor, ou que ele é seletivo para o primeiro. O grau de seletividade é indicado pela relação numérica dos respectivos valores de Ki. Se, por e- xemplo, Ki no primeiro receptor for menor por um fator de dez do que Ki para o segundo, é dito que a afinidade para o primeiro receptor é dez vezes aque- la para o segundo receptor. Em algumas situações, a seletividade versus o receptor de adenosine A1 é desejável, por exemplo, devido aos efeitos nega- tivos sobre as funções cardíacas e renais e no sistema nervoso central por compostos agindo no receptor de adenosina A1.
Com base em seu perfil de ação, os compostos de acordo com a invenção são adequados para prevenir ou tratar doenças tais como Doença de Parkinson (PD), catalepsia, distonia, síndrome discinética, síndrome das pernas inquietas, hemicrânia, dor, demência, distúrbios neurodegenerativos, abstinência de álcool e/ou condições isquêmicas tais como, por exemplo, acidente vascular cerebral ou isquemia cardíaca. Preferivelmente os com- postos são utilizados para tratar PD e/ou discinésia.
O termo "tratamento" de uma determinada doença como utiliza- do aqui inclui a eliminação ou o alívio de um ou mais sintomas das respecti- vas doenças.
Os objetos desta invenção são também composições farmacêu- ticas compreendendo um composto de acordo com Fórmulas gerais (Ia), (llla), (IVa)1 (Va)1 (I), (II), e (III). As composições farmacêuticas são úteis pa- ra a prevenção ou tratamento das doenças acima citadas. Em uma modali- dade preferida da invenção, a composição farmacêutica compreende veícu- los farmaceuticamente aceitáveis adequados adicionais.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados dependem da forma farmacêutica e são conhecidos por uma pessoa versada na técni- ca.
Como utilizado aqui, "veículos farmaceuticamente aceitáveis" inclui qualquer e todos solventes e mistura de solvente, meio de dispersão, agentes de complexação, excipientes tensoativos, veículos sólidos, revesti- mentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de retardamento de absorção e isotônicos para substâncias farmaceuticamente ativas e misturas destes, igualmente conhecidos na técnica.
Exemplos não Iimitantes para veículos farmaceuticamente acei- táveis incluem aqueles tendo componentes selecionados de gelatina, Iacto- se, álcoois de açúcar, (por exemplo, manitol, amido, amido de milho, e simi- lares), estearato de magnésio, talco, óleo vegetal, celulose microcristalina, carboximetil-celulose, polissorbato, Iauril sulfato de sódio, óxido de silício coloidal, copolividona, soluções aquosas tamponadas, etanol, polialquileno glicóis, (preferivelmente polietileno glicóis, por exemplo, PEG 400), propileno glicol, Tween® 80 (isto é, PEG (20) sorbitol monooleato), DMSO, mistura de água e co-solventes, por exemplo, soluções aquosas compreendendo álco- ois tipo etanol e/ou polialquileno glicóis tipo polietileno glicol, agentes de complexação tipo ciclodextrinas, por exemplo, a-ciclodextrina, (α-CD) ou hi- droxipropil-3-ciclodextrina (ΗΡ-β-CD), tensoativos tipo tensoativos aniônicos, não-iônicos e anfotéricos, sais de ácidos biliares ou lipídios, por exemplo, fosfolipídios animais ou vegetais, ésteres de polióis tipo glicerol e/ou polieti- Ieno glicol com ácidos graxos, agentes de formação micelas, e óleos tipo óleo de milho, ou mistura de dois ou mais dos componentes anteriormente mencionados.
Outros exemplos não Iimitantes de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados bem como aditivos adequados úteis nas composições da presente invenção são abaixo mencionados.
Em uma modalidade a presente invenção refere-se às composi- ções farmacêuticas da presente invenção formando, em meio aquoso, sis- temas de liberação de fármaco com base em lipídio (DDS). As referidas composições farmacêuticas compreendem pelo menos um tensoativo junto com pelo menos um composto de Fórmulas (Ia), (llla), (IVa)1 (Va), (I), (II), e (III) ou sal deste. Exemplos não Iimitantes de tensoativos adequados são mencionados acima. Em várias modalidades, sistemas de liberação de fár- maco com base em lipídio formam as seguintes estruturas:
- micelas, microemulsões, emulsões (isto é, estruturas de mon- tagem simples de lipídios e tensoativos)
- Iipossomas (isto é, montagens de bicamada fechada dispersas de uma fase Iamelar em água), ou
- nanopartículas de fases não Iamelares (por exemplo, cúbicas, hexagonais, esponjas).
Em algumas modalidades, os sistemas de liberação de fármaco com base em lipídio que formam micelas, microemulsões ou emulsões são preferidos. O valor de HLB (equilíbrio de hidrófilo-lipófilo) de tensoativos a- dequados ou misturas de tensoativo para a formação de micelas, microe- mulsões ou emulsões é em geral cerca de 8 a 18, cerca de 10 a 18, ou cerca de 12 a cerca de 16. Os sistemas de liberação de fármaco com base em li- pídios formam um SEDDS (sistema de liberação de fármaco auto- emulsificante) ou um SMEDDS (sistema de liberação de fármaco auto- microemulsificante). SEDDS e SMEDDS são misturas, idealmente isotrófi- cas, de óleo(s) (isto é, lipídio(s), por exemplo, um composto de Fórmula (I) ou sais deste), pelo menos um tensoativo, opcionalmente pelo menos um cotensoativo e opcionalmente pelo menos um co-solvente, que emulsifica-se espontaneamente para produzir emulsões óleo-em-água finas introduzidas em uma fase aquosa sob suave agitação. A suave agitação pode ser, por exemplo, provida por mobilidade gástrica.
As composições farmacêuticas podem também compreender outros excipientes e/ou aditivos. Outros excipientes e/ou aditivos adequados são anteriormente mencionados e abaixo. IO Os compostos ou uma composição farmacêutica podem ser ad-
ministrados de uma maneira conveniente, tal como por vias orais, intraveno- sas, intramusculares, intratecais ou subcutâneas. Administração entérica, parenteral ou oral é preferida. A administração oral é a mais preferida.
Os compostos podem ser oralmente administrados, por exem- pio, com um diluente inerte ou com um veículo comestível assimilável, fe- chados em cápsulas, prensados em comprimidos, ou ser incorporados dire- tamente no alimento da dieta. Para administração terapêutica oral, o com- posto ativo em modalidades exemplares é incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, wafers, pílulas, cápsulas de géis macias, pós, soluções, dispersões, líquidos e similares. Tais composições e preparações contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo, que está normalmente presente em um nível de pelo menos 1% por peso da composição administrada. Em várias modalidades, as composições contêm de 5 a cerca de 80% por peso do composto ativo.
Em várias modalidades, os comprimidos, pastilhas, pílulas, cáp- sulas e similares contêm um ou mais dos seguintes: um aglutinante tal como goma de tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes tais como fosfato de dicálcio; um agente desintegrante tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante tal como esteara- to de magnésio; e um agente adoçante tal como sacarose, Iactose ou saca- rina podem ser adicionados ou um agente aromatizante tal como hortelã- pimenta, óleo de gualtéria, ou aromatizante de cereja. Quando a forma de dosagem unitária for uma cápsula, ela poderá conter, além dos materiais do tipo acima, um veículo líquido.
Vários outros materiais podem estar presentes em revestimentos ou de outro modo modificar a forma física da unidade de dosagem. Por e- xemplo, comprimidos, pílulas, ou cápsulas podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto de Fór- mulas (Ia), (llla), (IVa), (Va), (I), (II), e (III), sacarose como um agente ado- çante, metila e propilparabenos como conservantes, uma tintura e aromati- zante tal como sabor cereja ou laranja.
Evidente, qualquer material utilizado na preparação de qualquer forma de unidade de dosagem para consumo humano deve ser farmaceuti- camente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas.
Em uma modalidade da invenção o composto de Fórmulas (Ia), (llla), (IVa), (Va), (I), (II), e (III) é incluído em uma cápsula. A cápsula pode ser uma cápsula de goma Iaca dura ou mole. A cápsula pode ser feita de qualquer material de formação de película adequado compreendendo, por exemplo, gelatina, derivados de celulose, pululan ou outros glicanos, álcool polivinílico, pectina, amidos modificados, tais como éteres de amido e amido oxidado, mais particularmente amido hidroxietilado (HES) ou amido hidroxi- propilado (HPS) - sozinhos ou misturas destes e se apropriado em uma mis- tura com um sistema de fixação ou outros componentes. Os derivados de celulose utilizados para a fabricação de cápsulas incluem, porém não são limitados à, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metil celu- lose, hidroximetil celulose, metilcelulose, etil celulose, acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, trimetilitato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetil celulose, sucinato de hidroxipropilmetil celulose, carboxi- metil celulose de sódio, e misturas destes. Derivados de celulose preferidos são hidroxipropila celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropila metil celulose, hidroximetil celulose, metilcelulose, e etil celulose.
Além disso, os compostos podem ser incorporados em formula- ções e preparações de liberação sustentada (composições de retardo). Por exemplo, formas de dosagem de liberação sustentada são contempladas onde os compostos são ligados a uma resina de permuta de íon que, opcio- nalmente, pode ser revestida com um revestimento de barreira de difusão para modificar as propriedades de liberação da resina.
Os compostos podem também ser administrados parenteralmen- te ou intraperitonealmente. Dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietilenos glicóis líquidos, e misturas destes e em óleos. Sob con- dições ordinárias de armazenagem e uso, estas preparações contêm um conservante para prevenir o desenvolvimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas adequadas para uso incluem soluções aquosas estéreis (onde solúveis em água) ou dispersões e pós estéreis para uma preparação improvisada de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos a forma é preferivelmente estéril e fluída até o ponto em que exista fácil aplicação por seringa, e deve ser adequada sob as condi- ções de fabricação e armazenagem, e deve ser preservada contra a ação contaminante de microorganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líqui- do, e similares), misturas adequadas destes, e óleos vegetais. A fluidez ade- quada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal co- mo lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerida no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos. A prevenção da ação de microorga- nismos pode ser realizada por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e simi- lares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exem- plo, açúcares ou cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizada pelo uso nas composições de agentes de retar- damento de absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis são preparadas incorporando o composto de Fórmulas (Ia), (llla), (IVa), (Va), (I), (II), e (III) na quantidade requerida no solvente apropriado com vários outros ingredientes acima e- numerados, como requerido, seguido pela esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas incorporando os vários ingredientes ativos esterelizados em um veículo que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes requeridos daqueles acima enumerados. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, os métodos pre- feridos de preparação são técnicas de secagem por congelamento e seca- gem a vácuo.
E especialmente vantajoso formular as composições farmacêuti- cas da presente invenção em forma de unidade de dosagem para a facilida- de de administração e uniformidade de dosagem. Forma de unidade de do- sagem como utilizado aqui se refere às unidades fisicamente discretas ade- quadas como dosagens unitárias para os indivíduos mamíferos a serem tra- tados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do composto de Fórmulas (Ia), (llla), (IVa), (Va), (I), (II), e (III) calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico re- querido. Os específicos para as novas formas de unidade de dosagem da invenção são ditados por e dependem diretamente de (a) características úni- cas do composto de Fórmulaa (Ia), (llla), (IVa), (Va), (I), (II), e (III) e do efeito terapêutico particular a ser obtido, e (b) das limitações inerentes na técnica de composição do composto de Fórmulas (Ia), (llla), (IVa), (Va), (I), (II), e (III) para o tratamento de doenças em pacientes tendo uma condição de do- ença em que a saúde corpórea é prejudicada.
Os compostos são compostos para administração conveniente e eficaz em quantidades eficazes com um veículo farmaceuticamente aceitável adequado e opcionalmente outros aditivos e excipientes adequados em for- ma de unidade de dosagem como anteriormente descrito. A dosagem do composto de Fórmulas (Ia), (llla), (IVa), (Va), (I), (II), e (III) varia dependendo da rotina de administração, idade e peso do paciente, natureza, e gravidade da doença a ser tratada, e outros fatores. Em várias modalidades, a dosa- gem diária é em geral de 2 a 2000 mg/d, por exemplo, 50 a 500 mg/d. dentro destas faixas, em várias modalidades subfaixas são selecionadas com um valor inferior de 2, 5, 10, 20, 25 50, 100, 200, 250, ou 400 mg/d, e faixas su- periores de 50, 100, 200, 250, 500, 600, 750, 1000, 1500, e 2000 mg/d. Os valores inferiores e valores superiores podem ser combinados para fornecer uma faixa de dosagem adequada, que dependerá de vários fatores tais co- mo aqueles acima observados. A dosagem diária pode ser administrada em uma unidade de dosagem única por dia ou em duas ou mais unidades de dosagem por dia.
Em várias modalidades, os compostos descritos aqui são com- binados com outros fármacos para fornecer terapia de combinação para do- ença de Parkinson ou outras doenças. Composições incluem pelo menos um dentre os inibidores de A2a descritos aqui e outro agente terapêutico selecio- nado de L-dopa (opcionalmente em combinação com inibidores de carboxi- Iase tais como carbidopa e benserazida, inibidores de COMT tais como tol- capona e entacapona, ou tanto com um inibidor de carboxilase quanto um inibidor de COMT); um inibidor de oxidase de monoamina tipo B tal como selegilina e rasagilina; um antagonista de glutamato tal como amantadina; um anticolinérgico tal como triexfenidila, benztropina, orfenadrina, e procicli- dina; e um agonista de dopamina tal como bromocriptina, cabergolina, per- golida, pramipexol, ropinirol, e rotigotina. Em todos os casos outro agente terapêutico pode ser selecionado do composto neutro ou de base, ou um sal farmaceuticamente aceitável. Em várias modalidades, um inibidor de A2a descrito aqui é combinado em uma forma de dosagem unitária com outro agente ou agentes terapêuticos. Em outras modalidades, o inibidor de A2a e outros agentes são combinados na forma de kit ou de outro modo fornecidos para administração juntos.
Métodos para o tratamento de doença de Parkinson ou outras indicações acima descritas acima incluem administrar um inibidor de A2a descrito aqui em terapia de combinação com um ou mais de L-dopa, um a- gonista de dopamina, um inibidor de MAO-B, um antagonista de glutamato, e um anticolinérgico, em que exemplos não Iimitantes dos agentes coterapêu- ticos. O inibidor de A2a e outro agente terapêutico são administrados juntos como uma dose única contendo os dois ingredientes ativos, ou separada- mente em formas de dosagem separadas, como apropriado. Nos exemplos não limitantes, um dentre os agentes é administrado em pílula ou comprimi- do ou outra forma de dosagem sólida, enquanto o outro é administrado em pílula ou comprimido ou outra forma de dosagem sólida, em um emplastro transdérmico, ou como uma forma injetável. Tabelas e Figuras
Tabela 1: Tabela 2a:
Tabela 2b:
Tabela 3:
Tabela 4:
Tabela 5:
Tabela 6:
Tabela 7:
Tabela 8:
Tabela 9:
Tabela 10: Figura 1:
Figura 2: Figura 3: Figura 4a & 4b:
Avaliação geral dos compostos da presente invenção Dados de ensaio radioligante 1; dados de receptores de rato
Dados de ensaio radioligante 1; dados de receptores hu- manos
Comparação de dados de Iigante de A2a humano quanto às diferentes substituições de N3
Dados de ensaio radioligante 2 incluindo o receptor de adenosina A2b (e parcialmente com outro ligantes) Dados do experimento de deslocamento de cloreto de só- dio
Dados de ensaio functional concernindo à inibição de re- ceptores de A1- e A2A-adenosina
Métodos e parâmetros comportamentais da bateria obser- vacional funtional (FOB)/Teste Irwin modificado Métodos e parâmetros comportamentais do cheque de animal curto (SAC)/Teste Irwin modificado Métodos e parâmetros comportamentais da observação subsequente (FU)/Teste Irwin modificado Dados de composto/Teste Irwin modificado Avaliação geral dos testes de catalepsia aguda induzida por Reserpina e catalepsia aguda induzida por CGS- 21680 (escala de tempo/aplicação de compostos) Tempo de catalepsia induzida por GS-21680 (veícu- lo/veículo) e cafeína de composto de referência Tempo de catalepsia induzida por reserpina com controle (veículo/veículo) e composto de referência apomorphine Redução significante de tempo de catalepsia em modelo de catalepsia induzida por CGS-21680 com composto de teste 1 (=3-etil-8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2- ilnil-3,7-diidropurina-2,6 diona)
Redução significante de tempo de catalepsia em modelo de catalepsia aguda induzida por reserpina com composto de teste 1
Redução de tempo de catalepsia em modelo de catalepsia aguda induzida por CGS-21680 com composto de teste 2 (=3-(3-hidroxipropil)-8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1- prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona) Redução significante de tempo de catalepsia em modelo de catalepsia aguda induzida por reserpina com composto de teste 2 Esquema de Síntese
Os compostos de acordo com Fórmulas (Ia), (IIIa)1 (IVa)1 (Va)1 (I), (II), e (III) da presente invenção podem ser preparados por qualquer pro- cesso conhecido por alguém versado na técnica. Em modalidades preferidas da presente invenção os compostos de acordo com Fórmulas (Ia), (IIIa)1 (I- Va), (Va), (I)1 (II)1 e (III) são preparados de acordo com seis diferentes méto- dos gerais (métodos A a F). Método A
De acordo com este método uma ligação de amida é formada pela reação de etapa (a), seguida por substituição seletiva no átomo de (e- tapa (b)). Subseqüentemente, o anel é fechado com reagentes desintegran- tes (etapa (c)) seguido pela substituição no átomo de N7 (etapa (e)). Este método (exceto etapa (c)) é descrito por Muller C.E. e outro, Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 709-719 e é incorporado aqui por referência.
A reação é mostrada no esquema abaixo:
Figura 5a * 5b:
Figura 6a & 6b:
Figura 7a & 7b: p.ex. DMF, p.ex. R2I R\ ' ^tr- r, ^
D.e,K,m, ' N VY^ p.ex. DMF, P4O10
p.ex. K2CO3, (b)
p.ex. DMF, p.ex. R p.ex. K2CO3,
p.ex. MeOH
.Y
(e)
em que X1, X21 Y11 Y21 R11 R2, R3 e R4 são definidos como acima menciona- do.
Etapa (a): A reação com o grupo 5-amino dos derivados de 5,6- diaminodiidropirimidina com ácidos carboxílicos diferentemente substituídos pode ser conduzida similarmente ao processo descrito por Muller C.E. e ou- tro, Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 709-719. Para esta etapa de formação de ligação de amida metanol ou outro solvente adequado na presença de um agente de condensação tais como, por exemplo, (dimetilaminopropil) etilcar- bodiiimida χ HCI (EDC), outras carbodiimidas, ou outros métodos e reagen- tes de acoplamente de amida adequados podem ser utilizados. A etapa po- de ser conduzida em temperatura ambiente e raramente demorar mais do que 3 horas.
Etapa (b): Um substituinte adicional (por exemplo, um grupo al- quila) é adicionado em posição N1 do intermediário obtido através da etapa (a). O intermediário pode ser suspenso DMF ou outro solvente preferivel- mente polar. A reação pode, por exemplo, ser conduzida em temperatura ambiente (até 60°C) com halogenetos substituídos por R2 (por exemplo, io- deto ou brometo) na presença de carbonato de potássio ou outra base ade- quada. Quando utilizando outra menos reativa, por exemplo, agentes de al- quilação temperaturas superiores podem ser requeridas. Os intermediários obtidos através desta etapa podem, por exemplo, ser precipitados com água opcionalmente na presença de diclorometano e cloreto de sódio. Etapa (c): O intermediário obtido através da etapa (b) é dissolvi- do (por exemplo, em DMF). A etapa de formação de anel ocorre em uma temperatura entre 70°C - 130°C, preferivelmente a IOO0C com um excesso de pentóxido de fósforo (P4O10) dentro de poucos minutos. Alternativamente, outras condições adequadas e/ou reagentes desintegrantes podem ser utili- zados para a reação de fechamento de anel.
Etapa (e): A adição de um substituinte em posição 7 do interme- diário obtido através da etapa (c) é conduzida em analogia à reação descrita sob a etapa (b). Outra purificação dos produtos pode ser conduzida com cromatografia de coluna e/ou transformação cristalina (por exemplo, com diclorometano/éter de petróleo). Método B
De acordo com este método, a etapa de fechamento de anel (a(1)) ou alternativamente (a(2)) diretamente segue a etapa de formação de ligação de amida acima descrita (etapa (a) no método A). A substituição em posição N3 e N7 pode ser feita em uma etapa (etapa (b)).
A reação é mostrada no esquema abaixo:
"v
XXJ
nh2 ρ.βχ. HMDS1
ρ.βχ. catalisador ou micro- ~ „i,
ondas, H P ex- DMF- R i· R I
ρ.βχ. 140-C, Ρ·®*· K2CO3,
ρ.βχ. 24-50 h p.ex. TA
(a (D) (b)
ou alternativamente
p.ex. DMF1 P4O10 p.ex. 100"C
(a (2))
em que X1, X2, Y1, Y21 R11 R21 R3 e R4 são definidos como acima menciona- do.
A Etapa (a (1)) a etapa de formação de anel pode ser conduzida em analogia aos procedimentos descritos utilizando hexametildissilazano (HMDS) como agente de condensação (Burbiel e outro, 2006, Beilstein J. Org. Chem. 6, 1375). O intermediário obtido através da etapa (b) é, portanto, suspenso em HMDS ou outros agentes de sililação na presença ou ausência de catalisador tal como trimetilclorosilano, ácido p-toluenossulfônico, sulfato de amônio. A reação ocorre em várias temperaturas, preferivelmente a 120°C -160°C, mais preferívelmente a 140°C dentro de preferivelmente 24- 50 horas. A reação pode ser acelerada por aquecimento por micro-onda. Outros agentes de diminuição de água tais como éster de trimetilsilila de á- cido fosfórico (PPSE) ou NaOH, dioxano/água podem ser utilizados. Entre- tanto, a decomposição do reagente pode ocorrer ou alternativamente: Etapa (a (2)) Esta etapa é similar à Etapa (c) do método A. Etapa (b) esta etapa é realizada em analogia às etapas (b) e (e) de método A. Método C
Etapa (a (1)) ou etapa (a (2)) do método B são usadas para fe- char o anel. Depois, a posição N7 é seletivamente substituída (etapa a) do método C). Opcionalmente, o intermediário substituído por N7 obtido através da etapa a) pode ser opcionalmente purificado mais adiante por cromatogra- fia de coluna. Etapa b) descreve a substituição em N3.
em que X11 X2, Y11 Y21 R11 R2j R3 e R4 são definidos como mencionados aci- ma.
Etapa (a) adição seletiva de N7 de um substituinte após a etapa de fechamento de anel descrita no método B (etapa (a (1)) ou etapa (a (2))) ocorre na presença de 1,6 equivalente de éster metílico de ácido sulfônico substituído (por exemplo, metilmesilato), um solvente tal como DMF e uma base, preferivelmente Et3N, preferivelmente em temperatura ambiente dentro de 1 hora. O(s) intermediário(s) obtido(s) através desta etapa pode(m) op- cionalmente ser purificado(s) por cromatografia de coluna. Portanto, o inter- mediário reage com um excesso de cloreto de pivaloiloximetila, DMF, K2CO3 em temperatura ambiente durante 1 1/2 hora aos diferentes intermediários substituídos por POM que podem facilmente ser separados por cromatogra- fia de coluna (por exemplo, com éter de petróleo/ácido acético 7/3). Alterna- tivamente, outros grupos de proteção podem ser introduzidos por métodos adequados conhecidos pela pessoa versada na técnica. O grupo N3-P0M pode em seguida ser clivado sob condições básicas, por exemplo, com Me- OH, THF, LiOH em temperatura ambiente dentro de 3-4 horas. Etapa (b) um substituinte é em seguida introduzido em N3 do intermediário obtido através da etapa (a) com halogenetos substituídos (ou composto com outro grupo de partida adequado) na presença de uma base e DMF ou outro solvente ade- quado, preferivelmente polar, em temperaturas ambiente ou elevadas. Preparação de 8-r(3.4-dimetoxifenil)etinin-7-metil-1-proD-2-ilnil-3.7-diidro-1H- purina-2.6-diona
A uma solução de 8-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-1-prop-2-ilnil-3,7- diidro-1 /-/-purina-2,6-diona (650 mg, 1,86 mmol) em DMF (10 ml_) e trietila- mina (0,4 ml_, 3 mmols) foi adicionado metanossulfonato de metila (286 mg, 2,60 mmols). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 ho- ras (controle de TLC: diclorometano/metanol, 9,5 : 0,5), hidrolisada com á- gua (30 ml_) e acidificada com ácido clorídrico diluído. O precipitado foi filtra- do sob pressão reduzida, lavado com água e secado a 70 °C.
A 8-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-7-metil-1 -prop-2-ilnil-3,7-diidro-1 H- purina-2,6-diona bruta (aproximadamente 452 mg, 1,24 mmol), contaminada com o material de partida e com o correspondente dimetilado (8-[(3,4- dimetoxifenil)etinil]-3,7-dimetil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidro-1H-purina-2,6-diona), foi suspensa em DMF seco (7 mL). Subseqüentemente carbonato de potás- sio seco (514 mg, 3,72 mmols) e pivalato de clorometila (654 mg, 4.34 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas (Controle TLC: diclorometano/metanol, 9.5 : 0,5, Rf = 0,60 para o produto principal) e o produto foi precipitado adicionando água (30 mL), filtrado sob pressão reduzida e secado a 70 °C. O produto bruto foi dis- solvido em um mínimo de etila acetato (aquecendo-se lentamente) e purifi- cado por cromatografia de coluna (eluente: éter de petróleo/etila acetato, 1:1) fornecendo 471 mg (79 % de produção durante duas etapas) de pivalato de {8-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-7-metil-2,6-dioxo-1 -prop-2-ilnil-1,2,6,7-
tetraidro-3H-purin-3-il}metila como um sólido incolor.
A uma solução de pivalato de {8-[(3,4-dimetoxifenil)etinil]-7-metil- 2,6-dioxo-1-prop-2-ilnil-1,2,6,7-tetraidro-3H-purin-3-il}metila (471 mg, 0,98 mmol) em uma mistura de 4:1 de tetraidrofurano seco e metanol (20 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (127 mg, 1,63 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas (Controle TLC: diclo- rometano/metanol, 9,5 : 0,5, Rf = 0,40 para o produto). Subseqüentemente o solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo restante foi dissolvido in água (30 mL) e acidificada com ácido clorídrico diluído. O precipitado foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com água e secado a 70 °C, produzin- do 334 mg (93 % produção para a reação de desproteção) do composto títu- lo.
Método D
Este método começa com um material de partida corresponden- te de 5,6-diaminodiidropirimidina que transporta hidrogênio na posição 3 (que se tornará a posição 1 no anel purina da última etinilxantina a ser sinte- tizada). O material de partida também transporta um não hidrogênio na posi- ção 1 do anel pirimidina, que será a posição 3 do anel purina do último pro- duto. Neste método, as posições do último composto de xantina são alquila- das na ordem primeiro a posição 3, em seguida a posição 7, em seguida a posição 1. Desse modo, em várias modalidades, o método contempla a in- trodução do grupo propargila de N-1 como a última etapa. Uma etapa de intermediário é a aquilação preferencial de N-7 sobre N-1, que prossegue com poucos produtos secundários por causa da nucleofilicidade muito de N- 7. Isto é ilustrado na etapa de alquilação de dimetilsulfato etapa no seguinte esquema:
o
HN Amh2 0A /=\ E°C. MeOH I h| /=\
XX; —- íxΜ 0^
0 γ 2 ~0 0.5 h, RT o
Zj / Jf
P2O5, DMF
100 °C, 10 Min
MN ΎΓ \
DMF, Et3N RT
O
Il
O
MIN TT \
ΑΛλ
//
DMF1 K2CO3 RT_
Q
θΑ
XM
O esquema ilustra primeiro a introdução (por incorporação no material de partida) do grupo R2 (etila na ilustração) em N-3 do anel xantina; em seguida a introdução de R3 (metila na ilustração) em posição N-7 por alquilação seletiva da posição 7 sobre a posição 1; e finalmente introdução do grupo R1 por alquilação da posição N-1, utilizando brometo de propargila na ilustração como o agente de alquilação.
Preparação de (6-amino-1 -etil-2.4-dioxo-1,2,3,4-tetraidropirimidin-5-il)amida de ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)propinóico
o
o
+
HO
W — / \ „ EDC, MeOH
V-/- \
RT, 1 h
O
HN
O^N NH
Uma mistura da 5,6-diamino-1-etiluracila (2,47 g, 14 mmols), á- cido 3,4-dimetoxifenilacetilécico (3 g, 14 mmols) e EDC (cloridrato de (1-(3- I 56
dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida; 2,5 g, 13 mmols) foi preparada em
V
150 ml de metanol e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com um pouco de meta- nol e secado a 60°C produzindo 2,3 g (45 %) de um sólido amarelo. Formação de 8-(3.4-dimetoxifeniletinin-3-etil-3.7-diidropurina-2.6-diona
U H ^^o fWdmf HN-VN /=\
Ill 100°C, 10min o^n^n \
J O
A uma solução agitada de ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)propinoico (6-amino-1-etil-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetraidropirimidin-5-il)amida (2,27 g, 6,3 mmols) em 12 ml de dimetilformamida seca foi adicionado pentóxido de fós- foro (5 g, 17 mmols). A mistura foi agitada a 100 0C durante 10 minutos e resfriada para temperatura ambiente. O produto foi precipitado adicionando água (100 ml), filtrado sob pressão reduzida, lavado completamente com água e secado a 70 °C, cristais amarelo claro produzindo 8-(3,4- dimetoxifeniletinil)-3-etil-3,7-diidro-purina-2,6-diona (1,6 g, 74%). Preparação de 8-(3.4-dimetoxifeniletinil)-3-etil-7-metil-3.7-diidropurina-2.6- diona
Il H DMF, ET3N, O
W-Ch CK
/J Z0 RT, 0.5 h 0^Jn n ^0
A uma solução de 8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-3-etil-3,7-diidro- purina-2,6-diona (1,52 g, 4,4 mmols) em 10 ml de dimetilformamida (DMF) foram adicionados trietilamina (3 ml, 20 mmols) e dimetilsulfato (0,65 ml, 7 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora. O produto foi precipitado adicionando água (40 ml), filtrado sob pressão redu- zida, lavado com água e secado a 70°C (310 mg, 20%). Síntese de 8-(3.4-dimetoxifeniletinil)-3-etil-7-metil-1-prop-2-ilnil-3.7- diidropurina-2.6-diona A uma mistura de 40 mg (0,11 mmol) de 8-(3,4- dimetoxifeniletinil)-3-etil-7-metil-3,7-diidropurina-2,6-diona e carbonato de potássio (75 mg, 0,5 mmol) em dimetilformamida (3 ml) foram adicionados brometo de propargila (0,4 mmol, 80 % em tolueno). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora (Controle TLC: diclorometa- no/metanol, 9,5 : 0,5). O produto foi precipitado por adição de água (30 ml), filtrado sob pressão reduzida, foi lavado com água e secado a 70° C. Outra purificação foi obtida por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/metanol, 9,5:0,5) e cristalização subsequente de diclorometano/éter de petróleo. Método E
As 8-etinil xantinas podem também ser feitas utilizando acopla- mento Sonogashira de uma alquina primária e um grupo arila halogenado, como descrito em Firth e outro, Tetrahedron Lett. 47, 2006, 3529-3533. De acordo com este esquema, os grupos de substituição são adicionados a um esqueleto de xantina nas posições 1, 3, 7, e 8 em uma ordem estratégica para tirar proveito na nucleoficilidade das posições. Em modalidade preferi- da, uma xantina 3-substituída é primeiro brominada na posição 8, seguido por uma alquilação na posição 7 para fornecer um intermediário de 8- bromoxantina 3,7-dissubstituída. O intermediário é reagido com um acetileno contendo um hidrogênio ativo e um grupo de proteção PG na posição do outro hidrogênio. Seguindo a remoção do grupo de proteção, isto fornece um intermediário de 8-etinila. O intermediário de 8-etinila passa por acoplamento Sonogashira para fornecer um intermediário de 8-ariletinila, que pode ser subseqüentemente alquilado em posição 1 (por exemplo, com brometo de propargila para introduzir o grupo 1-(2-propinila)) do anel xantina para forne- cer a etinilxantina como descrito aqui. Método E é ilustrado no seguinte es- quema, em que X é um grupo de partida adequado tal como Br e OTf, e pre- ferivelmente I: brometo de proparqila /
K2CO3
90 - 95%
Um grupo de proteção adequado é um grupo "acetona", como ilustrado no seguinte esquema:
"Aí. r
I Cu! Et/i O N
^ 60-70% J
ΐΡϊΟΗ / NaOH 90 - 95%
Método F
No método F, a síntese inicia-se com uma 1-substituída-6-amino uracila que é preparada por reação de uréia N-substituída com ácido cianoa- cético de acordo com procedimentos bem conhecidos. O substituinte na po- sição 1 da uracila se tornar-se-á a posição 3 do anel xantina no final da sín- tese. Um exemplo de uma síntese de método F é fornecido na Figura 8, em que o substituinte é etila para ilustração. Na prática, o substituinte pode ser qualquer um dos grupos R2 acima definido que não interfere com as reações de proteção e sintéticas descritas aqui.
O grupo 6-amino da 1-substituída-6-amino uracila é em seguida protegido, por exemplo, utilizando dimetilformamida de dimetil acetal (DMF DMA) como mostrado em Figura 8. Em seguida a uracila protegida é alquila- da na posição 3. A posição 3 da uracila se tornar-se-á a posição 1 da xanti- na. Grupos de alquilação adequados incluem aqueles que resultam na in- corporação de grupos R1 acima descritos. Na Figura 8, em um modelo ilus- trativo, brometo de propargila é utilizado para alquilar a uracila protegida por amino para incorporar um grupo 2-propinila em posição 3 da uracila.
Em seguida, o grupo 6-amino é desprotegido, e um grupo amino é introduzido na posição 5 da uracila. Em uma modalidade ilustrada na Figu- ra 8, o 6-amino é desprotegido antes de adicionar um grupo amino na posi- ção 5, ilustrativamente por nitrosação seguido por redução do grupo nitroso em um grupo amino.
Neste estágio da síntese, uma uracila 5,6-diamino-1,3- dissubstituída foi formada, que é em seguida submetida a outras etapas sin- téticas para formar as 8-etinil xantinas. Por exemplo, a uracila 5,6-diamino- 1,3-dissubstituída é reagida com um ácido propinoico 3-substituído de acor- do com
NH2 HO „ H
N NH2 , ,
| O' N NH
L
> o
para fazer um composto de cadeia aberta que é em seguida de anel fechado para formar as 8-etilxantinas. No esquema acima, R4 tem o significado acima fornecido; na Figura 8, R4 é ilustrado como 3,4-dimetoxifenila a fim de que o produto de fechamento de anel seja o composto 11 da Tabelas. Outro deta- lhe das reações na Figura 8 é agora fornecido.
Preparação de N'-(3-etil-2,6-dioxo-1-prop-2-ilnil-1.2.3.6-tetraidropiriminin-4- iD-N.N-dimetilformamidina
9 ? DMF DMA 9 (não isolado) ^^^"Br
^lL ^m-^O" (MW = 119.2) ,Jl
hJJi |j ' d = 0.894 HN (80% em tolueno) ^^ N
I DMF/DMF DMA I N_ DMF, CH3CN1 I2 (cat.) ι N_
2 h, 40°C (controle TLC) / / 4 h, 80°C (controle TLC) /
Uma mistura de 6-amino-1-etiluracila (6,6 g, 43 mmols) em dime- tilformamida (DMF, 20 ml) e acetal de dimetila de dimetilformamida (DMF DMA, 8,5 ml, 63 mmols) foi aquecida a 40 0C durante 2 horas. Após uma conversão completa ser indicada por controle TLC (diclorometano/ metanol 9:1) o excesso de DMF DMA (ponto de ebulição : 104 °C) foi evaporado sob pressão reduzida (70 °C/15 kPa (150 mbar)). Subseqüentemente o resíduo foi diluído com acetonitrilo (50 ml) e K2CO3 (6,5 g, 47 mmols), 6 ml de bro- meto de propargila (80% em tolueno, 54 mmols) bem como uma quantidade catalítica de iodo (200 mg) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80°C durante 4 horas até que uma conversão completa pudesse ser observada por TLC (diclorometano/metanol = 9 : 1). Subseqüentemente os componen- tes voláteis foram removidos sob pressão reduzida (70 °C, 2,5 kPa (25 mbar)). O produto foi precipitado adicionando água, filtrado sob pressão re- duzida, lavado com água e diretamente utilizado pela a etapa seguinte. Preparação de (6-amino-1 -etil-3-proparailuracil)6-amino-1 -etil-3-prop-2-ilnil- 1 /-/-pirimidina-2.4-diona
CH3NH2/EtOH 12 h, RT (controle TLC)
61%
mw = 248,29 mw= 193 21 durante 3 etapas
c12h16n402 c9h11n302
A N'-(3-etil-2,6-dioxo-1 -prop-2-ilnil-1,2,3,6-tetraidropiriminin-4-il)- Ν,Ν-dimetilformamidina bruto foi suspensa em 60 ml de uma solução de 33 % de metilamina em etanol e agitada em temperatura ambiente durante a- proximadamente 12 horas até que uma clivagem completa do grupo de pro- teção pudesse ser observada Controle TLC (diclorometano/metanol = 9:1). Subseqüentemente, a metilamina e o solvente foram evaporados sob pres- são reduzida. O resíduo foi tratado com água e o produto foi filtrado sob pressão reduzida e secado a 70 0C (Produção: 5 g, 61 % durante 3 etapas).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 1,10 (t ,J=I Hz, 3H, CH2CH3), 2,96 (t, J = 2,5 Hz, 1H, eCH), 3,83 (q ,J=I Hz, 2H, CH2CH3), 4,43 (d, J = 2,5 Hz, 2H, SCCH2), 4,68 (s, 1H, C5H), 6,91 (s, 2H, NH2) ppm;
13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ 13,2 (CH3), 29,3 (= CCH2), 37,3 (CH2CH3), 72,3 (=ÇH), 74,8 (=CCH2), 80,3 (C5), 150,7 (C6), 154,6 (C2), 160,2 (C4) ppm.
Preparação de (6-amino-1 -etil-5-nitroso-3-Droparqiluracil)6-amino-1 -etil-5- nitroso-3-prop-2-ilnil-1H-pirimidina-2,4-diona
O Q
JJ 50% AcOH Il
^r N |] 50 °c· NaN°2 ^^n^Y^0
^ 87 %
Uma solução de 6-amino-1-etil-3-propargiluracila (5,g, 26 mmols) em 75 ml de 50 % ácido acético foi aquecida a 50 a 60 °C. Subseqüente- mente nitrilo de sódio (2.5 g, 36 mmols) foi adicionado em pequenas porções durante um período de 5 minutos. O final da reação foi indicado pela forma- ção de gases nítricos marrons. A solução violeta-intensa foi altamente con- centrada sob pressão reduzida. Os cristais violetas restantes foram suspen- sos em um mínimo de água, resfriada para 4 °C, filtrado sob pressão reduzi- da, lavado com metanol e secado a 70 °C. Produção: 5 g (87 %).
1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6): δ 1,12 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 3,15 (t, J = 2,5 Hz, 1H, =CH), 3,89 (q,J = I Hz1 2H, CH2CH3), 4,63 (d, J = 2,5 Hz, 2H, =CCH2), 9,21 (brs, 1H), 13,04 (s, 1H)ppm;
13C RMN (125 MHz, DMSO-cfe): δ 12,1 (CH3), 30,4 (=CCH2), 37,0 (CH2CH3)1 73,5 (=ÇH), 79,2 (=CCH2), 139,1 (C5), 145,4 (C6), 148,5 (C2), 159,4 (C4) ppm.
Formação de (5.6-diamino-1-etil-3-proparqiluracil) 5.6-diamino-1-etil-3-prop- 2-ilnil-1/-/-pirimidina-2.4-diona.
o
N 60 0C, Na2S2O
12.5 % NH3(aq)
■ ■ ^ T |l 90 %
2
Uma solução de 6-amino-1-etil-5-nitroso-3-propargiluracila (5 g, 23 mmols) em uma mistura de 25 ml de 25 % de solução de NH3 e 25 ml de água foi aquecida para 60 °C. Nesta temperatura, ditionita de sódio (aproxi- madamente 7 g, 40 mmol) foi adicionada até a cor vermelha-violeta original da solução desaparecer. A solução amarelada resultante foi concentrada sob pressão reduzida, saturada com cloreto de sódio e extraída com diclo- rometano (3 vezes com 75 ml cada). Os extratos orgânicos combinados fo- ram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados sob pressão reduzida for- necendo 4,2 g de um sólido incolor (Produção: 90 %). A oxidação resultante sensível à 5,6-diamino-1-etil-3-propargiluracila foi utilizada imediatamente pela etapa seguinte.
Preparação_de_(6-amino-1 -etil-3-prop-2-ilnil-2.4-dioxo-1,2.3.4-
tetraidropirimidin-5-inamida de ácido 3-(3.4-dimetoxifeninpropanoico
o^/ W p
NH< 7 o °H ^..JUj " = /Ko
11 —-- ^
76%
Uma mistura de 5,6-diamino-1-etil-3-propargiluracila (4,2 g, 20 mmols), ácido 3,4-dimetoxifenilacetilencarboxílico (4,2 g, 20 mmols) e EDC (cloridrato de (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida; 4.2 g, 22 mmols) em metanol (100 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O produto incolor foi precipitado adicionando água (aproximadamente 150 ml), filtrado sob pressão reduzida, lavado completamente com éter (Controle TLC indicou a pureza do produto; eluente: diclorometano/metanol 9 : 1) e secado a 60 °C. Produção: 6 g (76 %).
Formação de 8-(3.4-dimetoxifeniletinil)-3-etil-1-prop-2-ilnil-3.7-diidropurina- 2,6-diona
N
O
H íí /=\ P2O5, DMF /^^Μ'^-ν-Ν , ,
100 C 10 min.
NH, O
O N
>
82%
A uma solução de (6-amino-1-etil-3-prop-2-ilnil-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetraidro-pirimidin-5-il)amida ácido 3-(3,4-dimetoxifenil)propinoico (3,2 g, 8,0 mmols) em 15 ml de dimetilformamida seca foi adicionado pentóxido de só- dio (6 g). A mistura foi agitada a 100 0C durante 10 minutos e subseqüente- mente resfriada para temperatura ambiente. O produto foi precipitado adicio- nando água (aproximadamente 100 ml), filtrado sob pressão reduzida, lava- do completamente com água e secado a 70 °C, produzindo amarelo-claro 8- (3,4-dimetoxifeniletinil)-3-etil-1 -prop-2-ilnil-3,7-diidro-purina-2,6-diona (2,5 g, 82 %).
Síntese_de 8-(3,4-dimetoxifeniletinin-3-etil-7-metil-1-prop-2-ilnil-3.7-
diidropurina-2.6-diona.
o
— /^X K7CO,, Mel " /
° j \ DMF.RT, 30 min. q^N^N ^
Jo
/ 80 %
Uma mistura de 2.0 g (5,3 mmols) de 8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-3- etil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona, carbonato de potássio (0,83 g, 6 mmols) e iodeto de metila (0,6 ml, 10 mmols) em dimetilformamida (20 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora (Controle TLC: diclo- rometano/metanol, 9,5 : 0,5). O produto foi precipitado por adição de água (100 ml), filtrado sob pressão reduzida, foi lavado com água e secado a 70° C. Outra purificação foi obtida por cromatografia de coluna em sílica-gel (e- luente: diclorometano/metanol, 9,5:0,5) e cristalização subsequente de diclo- rometano/éter de petróleo. Produção: 1.76 g, 80 % (produto bruto); Ponto de Fusão: 221.5 °C.
Formação geral de 8-(ariletinin-3-etil-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina- 2,6-dionas
Também 8-(ariletinil)-3-etil-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina- 2,6-dionas são sintetizadas analogamente aos processos acima descritos utilizando 5,6-diamino-1-etil-3-propargiluracila e o ácido arilacetilênico cor- respondente como materiais de partida. Veja o seguinte esquema:
J^YY* + V-Ar __ wy O^VlNH2 H° KH.RT.21
B f —
,N——==—Ar ■NH.
P2Os, DMF
100 *C 10 min. ^gf^N^trK K5CO,, Mel
-ι I /> — Ar-*
DMF. RTf
mia 10
Ar β
-α
Substâncias de Partida:
Se a produção dos compostos de partida não for descrita, os últimos não serão conhecidos ou poderão ser produzidos de uma tal maneira
que seja similar aos compostos ou processos conhecidos que são descritos aqui.
Derivados de 5.6-diaminodiidropirimidina:
R!
X'
NK
em que X11 X^ e R1 são definidos como acima mencionado -, por exemplo, 5,6-diamino-3-propargiluracila - pode ser sintetizada como descrito na litera- tura (Muller, Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6539; Muller e outro, J. Med. Chem., 1997, 40, 4396, incorporado aqui por referência). 5,6-diaminouracilas 1,3-dissubstituídas são sintetizadas como anteriormente descrito (por exem- plo, Muller e outro, J. Med. Chem. 1993, 36, 3341, incorporado aqui por refe- rência).
Também 5,6-diaminouracila é fornecida por
X1
K
X
N
A
N
I
R2
NHc
^NH- em que X1, X2, e R2 são definidos aqui. Este material de partida é preferido para o método sintético D acima descrito.
Outro material de partida são ácidos carboxílicos substituídos* Ov
Y2-R4
HO
em que Y11 Y2 e R4 são definidos como acima mencionado.
Os ácidos carboxílicos substituídos podem, por exemplo, ser
sintetizados como abaixo descrito (método 1, 2 e 3). No método 1 alquinas são tratados com butil lítio em baixas temperaturas seguido por extinção com CO2. No método 2 ácidos carboxílicos contendo uma ligação dupla na posição a- são bromados seguido por desidrohalogenação induzindo à for- mação de uma ligação tripla. Método 3 utiliza uma reação Wittig iniciando dos aldeídos para produzir os ácidos carboxílicos de acetileno alvos.
Ácido fenilacetilenocarboxílico é comercialmente disponível. Ou- tros ácidos arilacetilenocarboxílicos, por exemplo, sintetizados como segue: Método 1
1. BuLi1 e.g,-70'C O
R ■ H ——--* R«_
Z CO, x
ON
Br
Método 3
R
RH^ / KQH' Et0H R< =...........(
) iii iiiiV á
Br OH
P Wittig O
,4-^ -R*--, (/
OH
H OH
em que R4 é uma arila opcionalmente substituída com acima mencionado (veja definição de R4 para outra explicação dos possíveis substituintes).
Método 1Material de partida: arilacetileno. Litiação do arilaceti- Ieno em baixas temperaturas e reação do intermediário com dióxido de car- bono de sólido.
Método 2): Material de partida: ácido cinâmico. Bromação de ácido cinâmico e desidrohalogenação com uma base forte (por exemplo, hidróxido de potássio).
Método 3): Material de partida: aldeído. Reação com reagentes tipo Wittig especiais e reação de eliminação catalisada subsequente com uma base.
Todos os três métodos são conhecidos pela pessoa versada na técnica. Para os compostos aqui descritos, os métodos 1 e 2 foram utiliza- dos.
Síntese 1 de ácido 3.4-dimetoxifenilacetilenocarboxílico:
h3c0YV^aOR ^ H3CO^IIor KOH/EtOH H3COy^IvAor H3COj^ (a) U CO^^ Br -HBr H
3CO
(b)
KOH/EtOH H3COx
-COOH
-HBr
H3CO
(c)
3 Síntese 2 de ácido 3.4-dimetoxifenilacetilenocarboxílim·
o
HC0XX XT-C00H
(a) (b) A presente invenção é ilustrada pelos seguintes Exemplos não
limitantes. Exemplos
5,6-diamino-3-prop-2-ilnil-1 H-pirimidina-2,4-diona: foram prepa- rados como descrito na literatura (Muller1 Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6539; Muller e outro, J. Med. Chem., 1997, 40, 4396, Hockemeyer e outro, 2004, J.
Org. Chem. 69, 3308). Estes documentos são incorporados aqui por referên- cia.
Ácidos 3-arilpropinoicos: foram preparados como descrito na literatura. Nos esquemas sintéticos abaixo, Ar representa um grupo arila, tal como um grupo fenila substituída.
Preparação_de_Amidas de 6-amino-2,4-dioxo-3-prop-2-ilnil-1.2.3.4- tetraidrooirimidin-5 -ila r)p áHrln ,5_í3rilnr/-M-vii-i/-vio/~> /Mrs ο^κλΙλ___ _íí__i_ a\
Uma mistura de 3 mmols do ácido 3-arilpropinoico correspoden- te, 3 mmols de 5,6-diamino-3-prop-2-ilnil-1H-pirimidina-2,4-diona recente- mente preparada e 3,2 mmols de cloridrato de (3-dimetilaminopropil)- etilcarbodiimida (EDC) em 40 mL de metanol foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado sob pressão reduzida e lava- do com 40 mL de metanol e secado a 70 °C. Análise de TLC (eluente: CH2CI2 : metanol = 5:1 ou 7:1) dos produtos mostrou pontos indicando dois tautômeros que podem também ser observados nos espectros de RMN. Preparação de Amidas de 6-amino-1-metil-2.4-dioxo-3-prop-2-ilnil-1.2.3.4- tetraidropirimidin-5-ila de ácido 3-arilpropinoico (de acordo com método A)
O Λ " --*
Uma solução de 1,5 mmol da amida de 6-amino-2,4-dioxo-3- prop-2-ilnil-1,2,3,4-tetraidropirimidin-5-ila de ácido 3-arilpropinoico substituí- do por N1, 2 mmols de carbonato de potássio seco e 5 mmols de iodeto de metila em 5 mL de DMF seco foi agitada em temperatura ambiente até que mais nenhum material de partida pudesse ser detectado por TLC (eluente: CH2CI2/metanol, 7:1). A análise de TCL mostrou dois pontos para os tautô- meros de produto. O produto foi precipitado adicionando 40 mL de água, filtrado sob pressão reduzida, lavado com 50 mL de água e secado a 70°C.
Formação_de_8-ariletinil-1-prop-2-ilnil-3.7-diidropurina-2.6-dionas e 8-
ariletinil-3-metil-1-prop-2-ilnil-3.7-diidropurina-2.6-dionas (de acordo com mé- todo A) R = H ou Me
A uma solução de 1 mmol da amida de 6-amino-2,4-dioxo-3- prop-2-ilnil-1,2,3,4-tetraidropirimidin-5-ila de ácido 3-arilpropinoico corres- pondente ou do material metilado em 5 mL de DMF foi adicionado pentóxido de sódio (aproximadamente 1,2 g, 8 mmols) sob agitação. A misturada agi- tada foi aquecida a 100°C durante 5 minutos e resfriada para temperatura ambiente. O produto foi precipitado adicionando água (30 mL), filtrado sob pressão reduzida, lavado completamente com água e secado a 70°C. Metilação de 8-ariletinil-3-metil-1-proD-2-ilnil-3.7-diidropurina-2.6-dionas à 8- ariletinil-3,7-dimetil-1-Dron-2-ilnil-3.7-diidropurina-2.6-dionas (de acordo com método A)
Uma suspensão de 1 mmol da 8-ariletinil-3-metil-1-prop-2-ilnil- 3,7-diidropurina-2,6-diona correspondente, K2CO3 (4 mmols) e 3 mmols de iodeto de metila em DMF (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente du- rante 0,5 hora (Controle TCL: eluente: CH2CI2/metanol, 9,5:0,5). Subseqüen- temente o produto foi precipitado adicionando água (50 mL), filtrado sob pressão reduzida, lavado com água (150 mL) e secado a 70°C. Outra purifi- cação foi obtida por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/metanol, 9,5:0,5) e/ou recristalização de diclorometano/éter de petró- leo.
3,7-dimetil-8-(3-nitrofeniletinil-1-prop-2-ilnil-3.7-diidropurina-2,6-diona
Para purificação (Método A) o produto bruto foi completamente dissolvido em clorofórmio, cristalizado adicionando éter, filtrado sob pressão reduzida e lavado com éter: cristais amarelos claros (Produção 85 %), Ponto de Fusão 286-289 0C (dec). Alquilação de 8-(3-metoxifeniletinilV3-mRtil-l-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2.6- dionas à 7-alquil-8-(3-metoxifeniletinil-3-metil-1-Drop-2-ilnil-3.7-diidropurina- 2,6-dionas (de acordo com método A)
O n
^X" U /R3
Oòo—Q Ip^ OÒO—Q
' O DMF, RT I o
/ /
Procedimento geral: A uma suspensão de 0,1 mmol da 8-(3-
metoxifeniletinil)-3-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidro-purina-2,6-diona correspon- dente e K2CO3 (0,5 mmol) em 3 mL de DMF foi adicionado 0,3 mmol do ha- Iogeneto de alquila correspondente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente até que mais nenhum material de partida pudesse ser observado por análise de TLC (eluente: dicloroetano/metanol, 9,5:0,5). Subseqüente- mente o produto foi precipitado adicionando água (25 mL), filtrado sob pres- são reduzida e secado a 70 °C. Outra purificação foi obtida por cromatogra- fia de coluna em sílica-gel (eluente: CH2CI2/metanol, 9,5:0,5) e/ou recristali- zação de diclorometano/éter de petróleo. Exemplos: veja a seguinte tabela.
R3 R3-X Condições de Reação R3-I 2 horas, temperatura ambiente R3-Br (solução em tolu- eno, 80 %) 0,5 horas, temperatura ambiente R3-Br 1 hora, temperatura ambiente R3-Br (solução em DMF) 1,5 horas, temperatura ambiente
Metilação de 8-ariletinil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2.6-dionas à 8-ariletinil- 3,7-dimetil-1-prop-2-ilnil-3.7-diidropurina-2.6-dionas (de acordo com método B) I 70
0
Mel, K2CO3, DMF, RT
Uma suspensão de 0,5 mmol da 8-ariletinil-1-prop-2-ilnil-3,7- diidropurina-2,6-diona correspondente, K2CO3 (4 mmols) e 3 mmols de iode- to de metila em DMF (15 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora (Controle TCL: eluente CH2CI2/metanol, 9,5:0,5). Subseqüentemen- te o produto foi precipitado adicionando água (50 mL), filtrado sob pressão reduzida, lavado com água (150 mL) e secado a 70°C. Outra purificação foi obtida por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente CH2CI2/metanol, 9,5:0,5) e recristalização subsequente de diclorometano/éter de petróleo como acima descrito
Outras 1-alquil-8-ariletinil-3,7-dimetil-3.7-diidroDurina-2.6-dionas (de acordo com o método acima descrito)
Outras 1-alquil-8-ariletinil-3,7-dimetil-3,7-diidropurina-2,6-dionas transportando substituintes de metila, alila, etila, propila, butila ou ciclobutil- metila na posição N1 do sistema de anel xantina foram preparadas analo- gamente aos procedimentos acima mencionados. 0
"H" H
NHi O
* y
HO
EDC1 MeOH, 1 h, RT
-Ar
DMF, P4O16, 100 *C, 10 min.
R= Metila, Etila, Propila, Butila, Alila ou Ciclobutila.
Preparação_de 8-(3-hidroxifeniletinil)-3.7-dimetil-1 -prop-2-ilnil-3.7-
diidropurina-2.6-diona
A uma solução de 100 mg (0,28 mmol) 8-(3-metoxifeniletinil)-3,7- dimetiM-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona em diclorometano ( 25 mL) foi adicionado tribrometo de boro (0,5 mL, 5,3 mmols) em temperatura ambien- te. Após alguns minutos, a precipitação de um sólido amarelo pôde ser ob- servada. A suspensão foi agitada durante 0,5-1 hora em temperatura ambi- ente até que nenhum material de partida pudesse ser detectado por análises de TLC (eluente: diclorometano/metanol, 9,5:0,5). Após hidrólise com solu- ção de NaHCO3 concentrada (50 mL) o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O precipitado foi filtrado sob pressão reduzida, lavado com água, secado a 70°C e purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel (eluente: dicloro-metano/metanol, 9,5:0,5 ou 9:1): Cristais incolores (Pro- dução: 76 %), Ponto de Fusão 2710C. Alquilação de 8-(3-hidroxifeniletinin-3.7-dimetil-1-proD-2-ilnil-3.7-diidroDurina-
2,6-diona
Procedimento geral: A uma suspensão de 8-(3-hidroxifeniletinil)- 3,7-dimetil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona (0,1 mmol) e K2CO3 (0,5 mmol) em 3 mL de DMF foi adicionado 0,12 - 0,4 mmol do halogeneto de alquila correspondente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente até que mais nenhum material de partida pudesse ser observado por análise de TLC (eluente: diclorometano/metanol, 9,5:0,5). Subseqüentemente o produto foi precipitado adicionando água, filtrado sob pressão reduzida e secado a 70°C (a menos que de outro modo observado, veja a seguinte tabela). O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel e re- cristalização subsequente de diclorometano/éter de petróleo. Exemplos: veja a seguinte tabela
R5 = como acima mencinado.
R5 R5-X (mmol) Condições de Reação, Purificação (E- Iuente por Cromatografia de Coluna) * ^^^^ R5-I (0,4) 1.5 horas, temperatura ambiente (CH2CI2 : MeOH = 9,5 : 0,5) R5-I (0,3) 45 minutos, temperatura ambiente (CH2CI2 : MeOH = 9,5 : 0,5) R5 R5-X (mmol) Condições de Reação, Purificação (E- Iuente por Cromatografia de Coluna) * HOCH2CH2I (0,3) 10 horas, temperatura ambiente; CH2CI2 : MeOH = 9,5 : 0,5 HO- CH2CH2CH2I (0,3) 10 horas, temperatura ambien- te;CH2CI2: MeOH = 9,5 : 0,5 \—N \ R5-CIHCI (0,12) 1,5 horas, 80 0C1 extração com CH2CI2, evaporação até secura, cro- matografia de coluna (CH2CI2: MeOH = 3:1) * ^ ^—N^ \ R5-CIHCI (0,12) 1.5 horas, 80 °C, extração com CH2CI2, evaporação até secura, cro- matografia de coluna (CH2CI2: MeOH = 3:1) *-> —O \ R5-Br (0,4) 10 horas, temperatura ambiente, (CH2CI2 : MeOH = 9,5 : 0,5) ■uo R5-Br em Et2O (aproximada- mente 0,3) 1,5 horas, temperatura ambiente , (CH2CI2 : MeOH = 9,5 : 0,5)
Acilação de 8-(3-hidroxifeniletinil)-3.7-dimetil-1-proD-2-ilnil-37-diidropurina-
2,6-diona
o
Uma mistura de 0,1 mmol de 8-(3-hidroxifeniletinil)-3,7-dimetil-1- prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona e 0,5 mL de anidrido acético foi aque- cida sob refluxo durante 15 minutos. Subseqüentemente a mistura foi hidroli- sada com solução de NaHC03-concentrada (50 mL) e o produto foi extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secados sobre MgS04 e filtrados e concentrados sobre vácuo. O resíduo cristalino foi tratado com éter e filtrado sob pressão reduzida produzindo 8-(3-acetoxifeniletinil)-3,7- dimetil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona: cristais Incolores (Produção > 95 %), Ponto de Fusão 238°C. 8-Ariletini-3-(3-hidroxipropil)-7-metil-1-nrnp-2-ilnil-3.7-diidropurina-2.6-dio
Uma mistura da amida de 6-amino-2,4-dioxo-3-prop-2-ilnil- 1,2,3,4-tetraidropirimidin-5-ila ácido 3-arilpropinoico (1 mmol), 250 mg K2CO3 (1,8 mmol), 4 mL de DMF seco e éster 3-iodopropílico de ácido acético (0,8 g, 3,5 mmols) foi agitada em temperatura ambiente até que nenhum material de partida pudesse ser detectado por análise de TLC (CH2CI2 : MeOH = 7:1).
Após tempos de reação de aproximadamente 16 a 20 horas 30 mL de salmoura foram adicionados e a mistura foi extraída cinco vezes com 50 mL de CH2CI2 cada. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados sob vácuo (o resíduo pelo menos sob 2 kPa (20 mbar) a 60-70°C a fim de remover traços de água). A DMF con- tendo resíduo oleoso foi dissolvida além dos 5 mL de DMF e tratado com um excesso de pentóxido de fósforo (aproximadamente 1 g). A mistura foi aque- cida durante 5 minutos sob agitação a 100°C, resfriada para temperatura ambiente e diluída com água (aproximadamente 30 ml). Em alguns casos a adição de dietil éter (5-10 ml) foi vantajosa a fim de dissolver o iodeto de al- quila não reagido. O precipitado foi filtrado sob vácuo, lavado com água (a- proximadamente 150 ml) e secado a 70°C ou diretamente suspenso em 8 mL de DMF e metilado com iodeto de metila (0,5 ml) na presença de K2CO3 (100 mg). Após tempos de reação de menos do que 0,5 hora (Controle TLC1 CH2CI2 : MeOH = 9:1) o produto foi precipitado adicionando-se água (apro- ximadamente 30 ml), filtrado sob vácuo, e lavado com água. O precipitado foi diretamente dissolvido em uma mistura de metanol (10 ml) e KOH (0,5 g) e refluxado durante 0,5 hora. Após resfriamento para temperatura ambiente, o produto foi precipitado adicionando água (aproximadamente 30 ml), filtrado sob pressão reduzida, lavado com água (aproximadamente 100 ml) e seca- do a 70°C. Outra purificação foi obtida por cromatografia de coluna em sílica- gel (CH2CI2 : MeOH = 9:1) e recristalização subsequente de CH2CI2/éter de petróleo.
Alquilação de Derivados de 8-K3.4-dimetoxifeniltetinin- e 8-K3-metoxifenin etinin-7-metil-1-DroD-2-ilnil-3.7-diidroDurina-2.6-diona.
I f 0
^^^ \r\ /=X r \ K2CO31DMF ^^,A^V
H R = CI1BrouI r 0
Procedimento geral:
A uma mistura do correspondente de 8-(feniletinil)-7-metil-1- prop-2-ilnilxantina correspondente (0,1 mmol) e K2CO3 (0,5 mmol) em DMF (3,5 mL) 0,3 mmol do agente de alquilação foi adicionado. A mistura foi agi- tada em temperatura ambiente ou aquecida até que que uma conversão completa pudesse ser detectada por TLC (Controle TLC: diclorometa- no/metanol, 9,5:0,5). Subseqüentemente o produto foi precipitado adicionan- do água (30 ml), filtrado sob pressão reduzida, lavado com água e secado a 70°C. Finalmente os produtos foram cristalizados de diclorometano/éter de petróleo, filtrado sob pressão reduzida e lavado com dietil éter. A outra puri- ficação foi obtida por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente: diclo- rometano/metanol, 9,5:0,5). Exemplos: veja as seguintes tabelas.
ho Io
/ R2 / R2 R2-X Condições de Reação LtSL^ R2-Br 3 horas, 80 0C R2-I 45 minutos, temperatura ambiente. R -Br (solução em tolueno) 1 hora, temperatura am- biente * R2-Br 3 horas, temperatura am- biente *-ν HO OH R2-Br 8 horas, 100 0C 1/ \ R2-CIHCI 1,5 hora, 80 0Cou 16 ho- ras, temperatura ambiente R2-Br 2 horas, 110 0C 0 R2-I 4 horas, temperatura am- biente 0 R2-I 4 horas, temperatura am- biente υ ----— —oòo—^ / I O -- R2 / R2 R2-X Condições de Reação (Trans- formação no Composto Final) * ^^^ R2-I 2 horas, temperatura ambiente 0 .—Α R-I 4 horas, temperatura ambiente R2-I 2 minutos, temperatura ambi- ente 0 R2-I 6 horas, temperatura ambiente; após a precipitação com água a mistura teve de ser acidifica- da R2-Br 1,5 horas, 100 0C I 76
R2-X
Condições de Reação (Trans- formação no Composto Final)
R2-Cl-HCI 20 horas, temperatura ambien
te
R2-Br
16 horas, temperatura ambien te
R2-CI HCI 16 horas' temperatura ambien
te
R2-Br
12 horas, temperatura ambien te
R2-I
24 horas, temperatura ambien te
R-Br
horas, temperatura ambien te
R2-Br
24 horas, temperatura ambien- te
R2-Br
18 horas, temperatura ambien- te
R2-Br 4 horas, temperatura ambiente
R2-Br 4 horas, temperatura ambiente
2 I
R-Br 4 horas, temperatura ambiente
R-Br
7 dias, 75 0C
R2-I
24 horas, temperatura ambien- te
R2-I
8 horas, temperatura ambiente R
R2-X
Condições de Reação (Trans- formação no Composto Final)
/ Nl
\
BOC
O
R2-Cl
24 horas, temperatura ambien te
R2-Br
horas, temperatura ambiente
R-Br
2 horas, temperatura ambiente
R-I
1 hora, temperatura ambiente
HO
R-Br
24 horas, temperatura ambien te
o
o
R-Br
1 hora, temperatura ambiente
R-Cl
dias, temperatura ambiente
R2-Cl
18 horas, 75 0C
R2-I
50 minutos, temperatura ambi- ente
R2-Br
4 horas, temperatura ambiente
R2-Br
3 horas, temperatura ambiente
R-Br
,5 hora, temperatura ambiente
R-Br
8 horas, temperatura ambien- te
R2-Br
8 horas, temperatura ambien- te R-X
Condições de Reação (Trans- formação no Composto Final)
R2-Br
4 horas, temperatura ambiente
R2-Br
16 horas, temperatura ambien te
R'
1 hora, temperatura ambiente
R2-Br
2 horas, temperatura ambiente
R-I
4 d, 50-60 0C
R-Br
2 horas, temperatura ambiente
R2-Br (solução em Et2O)
1 hora, temperatura ambiente
R2-Br (solução em DMF)
1 hora, temperatura ambiente
R2-Br
1 hora, temperatura ambiente
R-Br
1 hora, temperatura ambiente R2 R2-X Condições de Reação (Trans- formação no Composto Final) ★ Vo R2-Br 2 horas, temperatura ambiente * Vnh R2-Cl χ HCI 10 horas, 80 0C
Clivaqem nos derivados 3-(aminoalauin-8-í(3.4-dimetoxifenil)etinih-7-metil-1- prop-2-ilnil-3.7-diidropurina-2.6-diona
Procedimento geral:
Os derivados protegidos por amino bruto (0,1 mmol) foram dis- solvido em clorofórmio (7 mL) e tratados com ácido acético trifluórico (TFA; 0,7 mL). A mistura reacional foi agitada até que uma conversão completa pudesse ser detectada por TLC (Controle TLC: diclorometano/metanol, 9,5:0,5). Subseqüentemente o solvente foi removido sob pressão reduzida e uma mistura de metanol/trietilamina (8:2, 10 mL) foi adicionada. O produto foi precipitado adicionando água (30 ml), filtrado sob pressão reduzida, lava- do com água e secado a 70°C. Finalmente os produtos foram cristalizados de diclorometano/éter de petróleo, filtrado sob pressão reduzida e lavado com éter dietílico para produzir os derivados de amino primário desejados como sólidos brancos.
Os compostos na tabela 1 são sintetizados analogamente aos processos acima descritos.
Síntese de 8-(3.4-dimetoxifeniletinil)-3-dimetilamino-7-metil-1-prop-2-ilnil-3.7- diidro-purina-2.6-diona
Este composto pode ser produzido de acordo com os seguintes esquemas (a) ou (b)
(âi ^N ^ + Me3SiNCO
NaNO2 Na2S2O
AoOH ΝΗ,/Η,Ο
HN
.A1
O N NH2
P2O61 DMF
O N N IOmin., 100 "C I
\ H N-N
7 ^NH2
O
—ο
EDC
MeOH1 RT
MeSO2OMe NEl31 DMF
NaOEt1 EtOH
AlJ
0 N NH2
A
DMF1 K2CO3 0 ?
1 ' ι I >
N 0
/X /
EDC - Derivados de carbodiimida solúveis em água;
íb)
0
NH,
\. H o
NaOEt1 EtOH 0'" "N' ^NH2
N' + Me3SiNCO -- N-N __HN' -Ji
7 V-NH2 X U
Mim Π I
O
DMFDMA j? ^^Br
11 -- Λι
° Y ν~Λ dmf.ch.cn o^n^-n-
DMF/DMF DMA w | DMF1CH3CN1 ° N
40 X (controle TLC) ^Nv f1 K2CO31I2(Cat) ^N^ /
80 X (controle TLC)
N-
CH3NH2ItOH O O
12 h rt ^ Jl 60% AcOH -- 1 N=D NH^H2O
(controle TLC) Λ ^NaNO2 ^Na2S2Oj
O" N
N ^N
^rNH2 bH O „ P20si0mf
-N' Tf 2 ri Õ H_
cAAnh, __ L ~ ,00"C10"n
I ______.^«,^-NH
M EDC1 O^N NH2
' X MeOH1 RT,2h
O
K2CO31 Mel. DMF Jl /
^ /O
EDC = Derivados de carbodiimida solúveis em água; Síntese de 3-amino-8-r3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3.7-diidro- purina-2.6-diona
Este composto pode ser produzido de acordo com o seguinte esquema
Experimentos Biológicos
Ensaio de Ligação de Radioliaantfi 1:
Preparações de cérebro de rato foram utilizadas para amostras de receptor de adenosina A1- e A2a (AR) e células recombinantes humanas para A1-, A2a- e estudos de ligação de radioligantes de receptor de adenosi- na A3. Afinidade e seletividade foram testadas em experimentos de remoção com os seguintes radioligantes: [3H] CCPA para receptores de adenosina A1, [ H]MSX-2 para receptores A2a e [3H]PSB-11 para receptores A3. Os resulta- dos destes experimentos são descritos na tabela 2b (dados humanos) e ta- bela 2a (dados de ratos). Sistemas de teste de ligação de radioligante são, por exemplo, geralmente descrito por Muller e outro, Curr. Pharm. Des., 1996, 2, 501 e Weiler e outro, ChemMedChem 2006, 1, 891 e referências citadas aqui). Estes documentos são incorporado aqui por referência. Ensaio de Ligação de Radioligante 2; Perfil de Ligação de Receptor de An- tagonistas de Receptor Aoa incluindo o receptor de adenosina Aop-
Os ensaios formam realizados sob as condições descritas abai- xo. As referências de literatura são também fornecidas para cada ensaio: Adenosina A1:
Fonte: Células CHO recombinantes humanas
Ligante: 1 nM [3HJCCPA I 82
Temp./Tempo de Incubaçãoo: 60 minutos/22°C Ligante Não Específico: CPA (10 μΜ) Método de Detecção: Contagem de Cintilação
O ensaio de ligação de radioligante de adenosina A1 utilizado é também descrito em Rivkees S.A. e outro, J. Biol. Chem., 1995, 270, 20485 e é incorporado aqui por referência. Adenosina A2A:
Fonte: Células HEK-293 Recombinantes Humanas
Ligante: 6 nM [3HJCGS 21680
Temp./Tempo de Incubação: 120 minutos/22°C Ligante Não Específico: NECA (10 μΜ)
Método de Detecção: Contagem de Cintilação
O ensaio de ligação de radioligante de adenosina A2a utilizado é também descrito em Luthin D.R. e outro, Mol. Pharmacol11995, 47 e é incor- porado aqui por referência. Adenosina A2b:
Fonte: Células HEK-293 Recombinantes Humanas
Ligante: 0,5 nM [3HJMRS 1754
Temp./Tempo de Incubação.: 120 minutos/22°C 0 Ligante Não Específico: NECA
Método de Detecção: Contagem de Cintilação
O ensaio de ligação de radioligante de adenosina A26 utilizado é também descrito em Stehle J.H. e outro, Mol. Endocrinol1 1992, 6, 384 e é incorporado aqui por referência. Adenosina A3:
Fonte: Células HEK-293 Recombinantes Humanas
L'gante: 0,15 nM [125l]AB-meCA
Temp./Tempo de Incubação.: 120 minutos/22°C Ligante Não Específico: IB-meCA (1 μΜ) Método de Detecção: Contagem de Cintilação
O ensaio de ligação de radioligante de adenosina A3 utilizado é também descrito em Salvatore C.A. e outro, Proc. Natl. Acad. Sei. Estados Unidos da América, 1993, 90, 10365 e é incorporado aqui por referência.
A ligação de Iigante específica aos receptores é definida como a diferença entre a ligação total e a ligação não específica determinada na presença de um excesso de Iigante não rotulado. Os resultados são expres- sos como um percentual de ligação específica de controle e como percentual de inibição de ligação específica de controle obtido na presença dos com- postos teste. Os resultados mostrando uma inibição maior do que 50% são considerados representar efeitos significantes dos compostos teste.
Os resultados dos ensaios de ligação são descritos na tabela 4 como a inibição de % de ligação de agonista a 1 pmol/l ( > 50 % de inibição de ligação de agonista é comumente considerado como um forte sinal). Co- mo pode ser observado da tabela 4, todos os compostos ligam-se especifi- camente ao receptor A2A-
Experimento de Deslocamento de Cloreto de Sódio:
Os compostos foram testados em um experimento de desloca- mento de cloreto de sódio se eles são funcionalmente acoplados aos recep- tores de adenosina A2a de estriado de rato. Neste experimento, o valor de IC50 é avaliado com e sem cloreto de sódio presente (100 mM). A presença de uma concentração relativamente elevada de cloreto de sódio não deve influenciar a afinidade dos antagonistas. Entretanto, a afinidade de agonistas de A2a AR deve ser atenuada e, portanto, induzir a um valor de IC50 elevado. Como pode ser observado da tabela 5, a ausência e presença de cloreto de sódio não influenciam do valor de Ki dos compostos examinados. Isto con- firma a função antagonística de A2a- dos compostos. (Gao e outro, Biochem. Pharmacol., 2000, 60, 669, incorporado aqui por referência).
Ensaio Funcional Concernindo a Inibição de Receptores de Adenosina Ar e
15
A? a-:
O seguinte experimento avaliou os compostos da invenção quanto a sua atividade antagonística funcional em duas linhagens celulares expressando as células de receptores de adenosina A1 ou A2a humana re- combinante. Células CHO-DUKX expressando adenosina A1 ou A2a humana recombinante (chamadas CHO-DUKX-SRE-Luci-AI-44 e CHO-DUKX-CRE- Α2α-1 9, respectivamente) são preparadas. Estas linhagens celulares origina- ram-se de células CHO-DUKX (DSMZ: ACC 126), e têm o plasmídeo de ge- ne repórter pSRE-Luci ou pCRE-Luci (Biofrontera Pharmaceuticals, Alema- nha) estavelmente integradas. As células CHO-DUKX-SRE-Luci-AI-44 e CHO-DUKX-CRE-A2A-19 são cultivadas em DMEM/F12-Mix (Invitrogen, San Diego, CA1 #31331-028) suplementadas com 10 % FBS inativado por calor (PAA Laboratories, Alemanha, #A15-649), 0,2 mg/ml de Higromicina B (Invi- trogen, San Diego, CA, #1113347) e 0,4 mg/ml de G418 (Invitrogen, San Diego, CA, #10131-019). As células são desenvolvidas em uma câmara u- midificada a 37°C, 5% CO2. cDNA codificando os respectivos receptores humanos foi clonado de preparações de mRNA humano por RT-PCR com iniciadores específicos de seqüência abrangendo os códons de partida e interrupção, respectivamente, utilizando Taq polimerases de alta fidelidade (Pfu, Stratagen; Pfx, Invitrogen). Inserções de cDNA foram direcionalmente subclonadas no vetor de expressão pCineo (Promega) e sequenciadas. As seqüências de aminoácido deduzidas foram de acordo com àquelas publica- das em GenBank. Os plasmídeos de expressão foram introduzidos em cé- lulas eucarióticas alojando o gene repórter Iuciferase impulsionado por um elemento promotor com base em SRE (CHO-DUKX-SRE) ou elemento pro- motor com base em CRE (CHO-DUKX-CRE) como indicado no nome da linhagem celular.
O receptor investigado foi mostrado ativar o respectivo gene re- pórter na linhagem celular selecionada. Transfecções foram realizadas em placas de 6 cavidades utilizando o reagente Lipofectamina Plus (Invitrogen, San Diego, CA) de acordo com as instruções do fabricante. Dois dias após transfecção as células foram selecionadas para resistência de G418 (0,4 mg/ml) e desenvolvidas durante 10 dias. As células foram semeadas em placas de 96 cavidades em uma diluição limitada de 2 células por cavidade. Duas semanas depois, colônias simples foram divididas em três cavidades e testadas quanto à atuação agonista. As linhagens celulares utilizadas para este estudo exibiram sinais mais fortes em termos de indução de duplicação e intensidade de sinal absoluta em unidades de luz relativas (RLUs) e foram farmacologicamente caracterizadas.
O ensaio de Iuciferase repórter foi em seguida utilizado para avaliar as curvas de resposta de concentração. As células foram semeadas em placas de microtitulação de 96 cavidades brancas (Becton Dickinson, Heidelberg1 Alemanha, #353296) em uma densidade de aproximadamente 30,000 células por cavidade em meio de desenvolvimento, suplementadas com 0,2 mg/ml de Higromicina (Invitrogen, San Diego, CA) e 0,4 mg/ml de G418 (Invitrogen, San Diego, CA). Após 24 horas, o meio de desenvolvimen- to foi removido, as células lavadas e incubadas também com 90 μΙ de meio sem suplementos e soro. As células foram submetidas à inanição sob estas condições durante 15-20 horas antes da estimulação pelo antagonista. Os compostos teste (solução de matéria-prima de teste: 10 mM em DMSO, as soluções de matéria-prima foram mantidas congeladas a menos de 20°C em alíquotas até o uso) foram adicionados às células após diluição em PBS de matérias-prima de DMSO. Os itens de teste foram serialmente diluídos de matéria-prima (com PBS (Invitrogen, San Diego, CA, #14190-094, Lot #3091940) às concentrações finais de 10 x. Visto que as soluções de maté- ria-prima foram preparadas em 100 % de DMSO, o meio de incubação final continha DMSO em concentrações menores do que 0,3 %. Concentrações de DMSO abaixo de 4 % não influenciam o resultado do experimento. Com uma pipeta de multicanais, 10 μΙ de uma diluição do item de teste foram adi- cionados a 90 μΙ de meio. Os itens de teste foram testados em 14 diferentes concentrações abrangendo, após diluição final na cavidade, uma faixa de concentração de 10"13 M a 3x10"5 M. Após uma incubação de 5 minutos, as células foram estimuladas durante 4 horas a 37°C com agonista nas concen- trações de EC80 calculadas respectivas (3,5 μΜ de ADAC para o receptor A1, 60 nM de NECA para o A2a), obtidas dos experimentos de resposta de concentração dos ensaios de receptor (dados não mostrados). Subseqüen- temente, o meio foi removido e as células foram Iisadas pela adição de 20 μΙ de tampão de Iise (25 mM Tris/HCI pH 7,8, 0,4 mM de DTT, 0,4 mM de CD- TA, 2,5 % de Glicerol, 0,25 % de Triton X-100) e 30 μΙ de reagente de ensaio de Iuciferase (20 mM de Tricina, 1,07 mM de Mg(C03)4 χ Mg(OH)2 χ 5H20, 2,67 mM de MgS04 χ 7H20, 0,1 mM de EDTA, 33,3 mM de DTT, 0,27 mM de CoA χ 2H20, 0,47 mM de D-Luciferin, 0,53 mM de ATP). Após mistura, a luminescência da solução foi avaliada integrativa durante 3 segundos em um Ascent Fluoroskan FL (Labsystems, Helsinki, Finland). Valores de IC50 e o efeito antagonístico máximo, Imax, foram calculados das curvas de resposta de concentração dos compostos. Os dados foram comparados às curvas de resposta de concentração de CPX (8-Ciclopentila 1,3-diprofilxantina, Sigma, C-101), um antagonista de receptor A1, e 5-amino-7-(P-feniletil)-2-(8- furil)pirazolo(4,3-e)-1,2,4-triazolo(1,5-c)pirimidina (Sigma, S-4568), um anta- gonista de receptor A2a- os receptores foram estimulados com 3,5 μΜ de ADAC (congênere de amina de adenosina, Sigma, A-111) para o TeceptorA1 e 60 nM de NECA (5-(N-etilcarboxamido)-adenosina, Sigma, E-2387) para A2a-
O sinal de base (base = média de valores de diluente; PBS foi utilizado como diluente) foi subtraído de cada ponto de dados. O ajuste de curva foi realizado para determinar os valores de IC50, Imax e ρ utilizando O- RIGIN (Software Microcal, Northhampton, MA, U.S.A.). O seguinte modelo foi aplicado:
ÍA}-A2Ka2
\ + [x/X0J
Este modelo representa uma equação logística de parâmetro quatro para a descrição da ação de antagonista. Os parâmetros são valor inicial (A1), valor final (A2), X a Y50 (X0), e força (p). Para comparar os valo- res de Imax dos itens de teste com o Imax do antagonista correspondente os valores de Imax % foram calculados como Imax em % do antagonista corres- pondente. Os valores de Ki foram calculados utilizando a equação: Ki = IC50/(1+concentração utilizada de agonista/EC50). Os resultados são descri- tos na tabela 6. Os compostos provaram ser antagonistas totais em recep- tors de adenosina A2a. Teste Irwin modificado:
Neste, os compostos da presente invenção foram analisados quanto aos efeitos colaterais comportamentais basais, autonômicos, neuro- lógicos e toxicológicos em ratos. Para este propósito, uma bateria observa- cional funcional (FOB) em forma de um Teste Irwin (Irwin S., Psychophar- macologia, 1968, 13, 222; 1968; Warburton D.M. Psychopharmacology, 2002, 163, 4; Haggerty G. C. e outro, J. Amer. Coll .Toxicol., 1991, 10, 677; Mattsson J.L. e outro, J. Amer. Coll. Toxicol., 1996, 15, 239, todas as refe- rências são incoporadas aqui por referência) modificado e validado pela Test Facility foi utilizado. Cada composto de teste foi testado em oito doses (0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1,0, 3,0, 10,0 e 30,0 mg/kg). Todos os compostos foram dis- solvidos em DMSO (volume de administração 1 ml/kg). Cada grupo de dose incluiu três animais. Dois grupos de veículos (DMSO e Labrasol) serviram como controles negativos.
No primeiro dia de cada semana de teste todas as soluções de composto de teste necessárias para o teste (1-2 semanas) foram preparadas por meio uma série de diluições iniciando com a concentração mais elevada. Todos os compostos teste dissolvidos em DMSO foram administrados e um volume de 1 ml/kg. Soluções contendo DMSO foram armazenadas a -18°C. Todas as soluções foram liqüefeitas para administração em temperatura ambiente 16-20 horas antes do início do teste.
Projeto de estudo e escala de tempo: 4-7 dias: Aclimatização e Manuseio dos animais 1 dia: Dia do teste com
(a) Quatro baterias observacionais funcionais repetidas (FOB):
minutos, 60 minutos, 120 minutos, 180 minutos seguintes à
administração do composto.
(b) Cheque do animal curto (SAC):
300 min seguintes à administração do composto 1 dia: Observação subsequente (FU):
24 horas (1440 minutos) seguintes à administração do composto.
Em todas as partes experimentais, um etologista experiente utili- zou listas de métodos e parâmetros comportamentais predeterminados a fim de avaliar o comportamento do animal (veja tabela 7 para bateria observa- cional funcional (FOB), tabela 8 para cheque do animal curto (SAC) e tabela 10
9 para observação subsequente (FU).
Uma avaliação estatística dos dados foi realizada o que facilitou uma taxação dos efeitos dos compostos sobre cada parâmetro. As relações dose-resposta não são necessariamente lineares. Não ficou claro a priori se a resposta seria dependente da dose ou se os efeitos de dose baixa, média ou elevada ocorreriam. Portanto, os dados foram correlacionados contra um grupo de diferentes modelos numéricos de curvas de resposta de dose. Para este tipo de avaliação os tempos de avaliação não foram diferenciados. Um valor médio sobre todos os tempos de avaliação foi calculado para cada a- nimal. Este valor foi tirado como uma avaliação dentro do vetror de observa- ção. A série completa de parâmetros avaliados para o animal (cada um ava- liando em tempo prolongado) formou o vetor de observação. Cada dose foi em seguida representada por três vetores de observação (3 animais por do- se). Os efeitos de todas as doses foram comparados com veículo (DMSO) como os vetores de observação para a dose zero. Um grupo comum de 24 animais para a dose zero foi utilizado para todos os compostos a serem tes- tados. Para cada composto de teste os valores obtidos para cada parâmetro juntamente com valor do grupo de animais tratados por veículo (DMSO) fo- ram em seguida correlacionados com modelos de resposta de dose teóricos (perfis de análise). Visto que 8 doses tiveram de ser utilizadas, existiram 8 modelos, cada qual assumindo que o efeito de composto máximo ocorreu em uma dentre estas doses. Efeitos de outras doses foram assumidos a se- rem atenuados com um declive linearmente descendente da curva teórica. Valores de correlação e significância estatística de regressão foram em se- guida calculados. Uma probabilidade de erro de p<0,05 (teste de duas cau- das) foi tirada como o nível de significância. As regressões não significantes foram negligenciadas. Em conseqüências, cada parâmetro foi avaliado como não afetato ou afetado pelo composto em uma relação dose-resposta de acordo com tipo 1 (efeito de dose baixa) até o tipo 8 (efeito de dose eleva- da). A resposta de dose é maxima para o efeito com o maior coecifiente de correlação absoluto. Os resultados foram em seguida sumarizados e visuali- zados em uma matriz de resultado para cada composto de teste. O resultado deste estudo é descrito de forma resumida na tabela 10 (0,01 - 30 mg/kg). Em resumo, os compostos da presente invenção induzem a uma potente hiperlocomoção.
Testes de Catalepsia Aguda Induzida por CGS-21680 e Catalepsia Aguda induzida por Reserpina:
Os animais foram administrados com Reserpina ou CGS-21680 de acordo com métodos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Estes modelos e procedimentos são, por exemplo, descritos por Ferré S. e outro, Neurosci. Let., 1991, 130, 162; Ferré S. e outro, Neuroscience, 1992, 51, 501; Kafka S.H. e outro, Eur. J. Pharmacol., 1996, 295, 147; Rimondini R. e outro, Neuropsychopharmacology, 1997, 17, 82 e são incorporados aqui por referência. No modelo de catalepsia aguda induzida por CGS-21680 (modelo CGS) os compostos teste (TC, compostos de acordo com a presente inven- ção) e CGS-21680 (i.p. 2 mg/kg) foram administrados 60 minutos antes de iniciar a avaliação de barra de catalepsia e teste comportamental descritos abaixo (veja também Figura 1). No modelo de catalepsia aguda induzida por Reserpina (Resperina modelo RES) (subcutaneamente, 3 mg/kg) foi injetado
24 horas antes da aplicação do composto de teste. A avaliação da barra de catalepsia ocorreu 60 minutos após a aplicação do composto de teste (veja Figura 1). Os compostos teste foram administrados i.p. em DMSO nas se- guintes doses (mg/kg): 0,1, 0,3, 1,3, 10.
Dimetilsulfóxido (DMSO) foi utilizado como veículo para os com- postos teste e Reserpina. A Reserpina foi dissolvida em DMSO em uma concentração de 3 mg/ml. Uma solução de ciclodextrina a 10% (pe- so/volume) foi utilizada como veículo para CGS-21680. CGS 21680 foi dis- solvido em ciclodextrina a 10% (peso/volume) em uma concentração de 2 mg/ml.
Cafeína foi utilizada como um composto de referência no modelo de catalepsia induzida por CGS-21680. Uma solução de cafeína foi prepara- da com água para propósitos de injeção em uma concentração de 30 mg/ml. A solução foi administrada intraperitonealmente em um volume de 1 ml/kg (30 mg/kg) 30 minutos antes do início do teste e após o pré-tratamento de CGS-21680 (1 hora antes do teste).
Apomorfina foi utilizada como um composto de referência no modelo de catalepsia induzida por Reserpina. Solução de injeção de apo- morfina foi diluída com água purificada em uma concentração de 0,3 mg/ml.
A solução foi administrada subcutaneamente (s.c.) em um volume de 1 ml/kg (0,3 mg/kg) 20 minutos antes do início do teste após o pré-tratamento de Reserpina (25 horas hora antes do teste).
A barra de catalepsia bar após a administração de CGS-21680 foi avaliada (CAT) como segue: O rato foi colocado com suas patas diantei- 10 ras sobre um tronco de madeira. Se ele não descer dentro de 30 segundos, A experiência terminou e 30 segundos foram tirados como o tempo para a- quela experiência. Se o animal desceu mais rápido do que 1 segundo, a ex- periência foi considerada como inválida. Se mais do que 20 experiências foram classificadas como inválidas, os valores de todas as experiências não 15 concluídas foram anotados como 0. O animal foi testado até cinco experiên- cias terem sido concluídas e o tempo para cada experiência foi observado. Apenas os valores das últimas três experiências foram utilizados para a aná- lise. Os seguintes parâmetros foram calculados: tempo máximo para descer (s) e tempo médio para descer (s).
A barra de catalepsia bar após a administração de Reserpina foi
avaliada (CAT) como segue: O rato foi colocado com suas patas dianteiras sobre um tronco de madeira. Se ele não descer dentro de 30 segundos, a experiência terminou e 30 segundos foram tirados como o tempo para aque- la experiência. O animal foi testado por três experiências e o tempo para ca- 25 da experiência foi anotado. Os seguintes parâmetros foram calculados: tem- po máximo para descer (s) e tempo médio para descer (s).
A observação comportamental (BO) incluiu a avaliação do tônus corporal, plano inclinado e resistência à grade.
Tônus corporal:
O rato é pego na mão do observador e o tônus corporal do ani-
mal é classificado como normal, macio ou duro. A classificação é imediata- mente realizada após tirar o animal de sua gaiola residência antes do de- sempenho de teste de catalepsia. Os seguintes parâmetros foram calcula- dos: ocorrência média de tônus corporal duro e ocorrência média de tônus corporal macio.
Plano inclinado:
O rato é horizontalmente colocado em um plano inclinado duran- te um tempo máximo de 30 segundos. O tempo para alcançar a base ou to- po é avaliado. Se o animal não alcançar a base ou topo da grade após 30 segundos o teste de plano inclinado é interrompido e 30 segundos são to- mados como o resultado. O teste é realizado após o teste de após catalepsi- a. O tempo para deixar o(s) plano(s) inclinado(s) foi avaliado.
Resistência à grade:
O rato é colocado sobre uma grade e o observador puxa o ani- mal novamente por seu rabo. A resistência (patas dianteiras e patas trasei- ras) pela qual ele mantém-se sobre a grade é classificada como agarrando e puxando, agarrando sem puxar e nenhum agarramento. O teste é realizado após o teste de plano inclinado. Os seguintes parâmetros foram calculados: escore médio de resistência à grade para dianteira e escore médio de resis- tência à grade de pata traseira.
Todos os testes estatísticos foram realizados por duas caudas com um valor de p<0,05 considerado como significante.
Para avaliar os efeitos sobre o pré-tratamento de CGS-21680 e Reserpina comparados às comparações estatísticas de controles tratados por veículo entre os grupos teste foram realizadas utilizando um teste esta- tístico U.
Para avaliar os efeitos de compostos teste sobre os animais pré- tratados com CGS-21680 e Reserpina análises de correlação incluindo ani- mais de grupos de teste e os respectivos grupos tratados por composto de teste foram realizadas.
Adicionalmente, comparações paramétricas e não paramétricas para a avaliação de catalepsia média foram realizadas para avaliar a confia- bilidade do método. No caso de teste paramétrico uma análise de GLM foi realizada incluindo os animais de um grupo de controle (os animais tratados apenas por veículo) e os respectivos grupos tratados com composto de teste com dose com um fator categórico. No caso de um resultado significante, um teste post hoc de Dunnett foi realizado entre os grupos de composto de teste e um grupo de controle como grupo de referência. No caso de teste não pa- 5 ramétrico um teste Kruskal-Wallis H- foi realizado incluindo animais de um grupo de controle e os respectivos grupos de composto de teste. No caso de um resultado significante comparações de teste U foram realizadas entre um grupo de controle e os grupos tatados com diferentes doses do composto de teste.
A Figura 2 mostra o tempo de catalepsia induzida por CGS-
21680 com controle (veículo/veículo) e composto de referência cafeína (mé- dia ± SEM. N = 24). CGS-21680 comparado ao veículo significantemente aumentou a classificação do tônus corporal macio e diminuiu a classificação do duro. Tempo deixando plano inclinado e resistência à grade não foram 15 afetados. Comparada apenas aos animais tratados por CGS-21680 cafeína aumentou a classificação de tônus corporal duro e diminuiu a classificação do macio ao nível de animais tratados apenas por veículo. Cafeína diminuiu significantemente os valores médios e máximos de catalepsia em animais pré-tratados com CGS-21680 para um nível ainda menor do que aquels de 20 animais tratados apenas por veículo.
A Figura 3 mostra o tempo de catalepsia induzida por Reserpina com o controle (veículo/veículo) e composto de referência apomorfina (mé- dio± SEM. N = 24). Reserpina comparada ao veículo significantemente au- mentou os valores médio e máximos de catalepsia. Comparada aos animais 25 tratados por Reserpina apenas apomorfina diminuiu os valores médios e máximos de catalepsia a um nível que foi ainda maior do que animais trata- dos por veículos apenas.
As Figura 4a e Figura 4b mostram a redução significante de tempo de catalepsia em modelo de catalepsia aguda induzido por CGS- 21680 com composto de teste 1 (=3-etil-8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1- prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6 diona).
As Figura 5a e Figura 5b mostram a redução significante de I
tempo de catalepsia em modelo de catalepsia aguda induzida por Reserpina
í
com composto de teste 1 (=3-etil-8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2- inil-3,7-diidropurina-2,6 diona).
O composto de teste 1 significantemente aumentou o tônus cor- 5 poral duro e diminuiu o tônus corporal macio, os valores médios e máximos de catalepsia após o tratamento de CGS-21680. Adicionalmente, o compos- to de teste 1 induziu a uma quantidade superior de resistência à grade. Os efeitos foram dependentes de dose com uma dose de 1 mg/kg e 10 mg/kg tendo os efeitos maiores. Composto de teste 1 significantemente reduziu os 10 valores médios de catalepsia após tratamento com Reserpina. Os efeitos foram dependentes de dose com uma dose de 1 mg/kg e 10 mg/kg tendo os efeitos mais fortes. Os valores de catalepsia máximos foram apenas fraca- mente reduzido pela dose de 1 mg/kg.
As Figura 6a e Figura 6b mostram a redução de tempo de cata- 15 Iepsia em modelo de catalepsia aguda induzido por CGS-21680 com com- posto de teste 2 (=3-(3-hidroxipropil)-8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1- prop-2-inil-3,7-diidropurina-2,6-diona.
As Figura 7a e Figura 7b mostram a redução significante de tempo de catalepsia em modelo de catalepsia aguda induzida por Reserpina 20 com composto de teste 2 (=3-(3-hidroxipropil)-8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7- metil-1-prop-2-inil-3,7-diidropurina-2,6-diona.
O composto de teste 2 significantemente aumentou tônus corpo- ral duro (efeito mais forte a 0,1 mg/kg) e diminuiu o tônus corporal macio (e- feito mais forte a 10 mg/kg) após tratamento com CGS-21680. Não existem
25 efeitos significantes sobre qualquer outro parâmetro avaliado após o trata- mento com CGS-21680. Composto de teste 2 significantemente diminuiu os valores médios e máximos de catalepsia após o tratamento com Reserpina. Os efeitos foram dependentes de dose com a dose mais elevada tendo os efeitos mais fortes. Média ± erro padrão da média (SEM) é indicada nas figu- 30 ras 2, 3, 4b, 5b, 6b e 7b. Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN CO -CH3 -~Ç) 8-(2-Metoxifeniletinil)-3,7- M9W 348,4, cristais incolores, ponto de fusão 282,3 0C11H X ---0 dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- RMN (CDCI3): 2,17 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,09 (s, O diidropurína-2,6-diona 3H), 4,78 (s, 2H), 6,91-6,6,97 (m, 3H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,52- I (Exemplo Comparativo 2) 7,54 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,9, 30,5, 33,2, 55,8, 70,5, 78,6, 80,9, 94,6, 107,8, 109,7, 110,7, 120,7, 131,8, 133,7, 136,7, 148,3, 150,7, 153,8, 160,9 ppm, -CH3 -CH3 3,7-Dimetil-8-(2,4,5- MW 360,4, cristais incolores, ponto de fusão 262,2 °C, 1H trimetilfeniletinil)-1 -prop-2- RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,24 (s, inil-3,7-diidropurina-2,6- 3H), 2,44 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,78 (d, J = 2,2 diona Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,33 (s, 1H) ppm, (Exemplo Comparativo 3) 13C RMN (CDCI3): 19,1, 19,9, 20,2, 29,9, 30,5, 33,2, 70,5, 78,6, 79,7, 97,3, 107,7, 117,3, 131,2, 133,5, 134,3, 136,7, 138,3, 139,6, 148,3, 150,7, 153,7 ppm, I -CH3 I I 8-(3,5-Dimetoxifeniletinil)- MW 378,4, cristais incolores, ponto de fusão 228 DC, 1H RMN O °"Çr° 3,7-dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,5 Hz1 1H), 3,59 (s, 3H), 3,79 (s, 6H), X * diidropurina-2,6-diona 4,07 (s, 3H), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,53 (t, J = 2,2 Hz, 1H), CO 6,72 (d, J = 2,2, 2H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,9, 30,6, 33,3, 55,4, 70,6, 76,2, 78,5, 97,5, 103,6, 107,8, 109,9, 121,5, 136,1, 148,2, 150,7, 153,8, 160,7 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * CO I O 3-Etil-8-(3,4- MW 392,4, cristais incolores, ponto de fusão 221,5 °C, 1H x I / dimetoxifeniletinil)-7-metil- RMN (CDCI3): 1,35 (t, J = 7,25 Hz1 3H, CH3), 2,17 (t, J = 2,5 0 I 1-prop-2-inil-3,7- Hz1 1H), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, 1 diidropurina-2,6-diona NCH3), 4,18 (q, J = 7,25 Hz, 2H, CH2), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H), (Composto de teste 1) 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2 e 1,9 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 13,4, 30,5, 33,2, 38,8, 55,9, 56,0, 70,5, 75,8, 78,6, 97,9, 107,8, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,5, 147,8, 148,9, 150,1, 151,1, 153,8 ppm, CO CO *^Q 8-[3-(3- MW 392,4, cristais incolores, ponto de fusão 199,2 0C1 1H X X í Hidroxipropóxi)feniletinil]- RMN (CDCI3): 1,68 (t, J = 5,4 Hz, 1H, OH), 2,04 (m, 2H, CH2), O O OH 3,7-dimetil-1 -prop-2-inil- 2,17 (t, J = 2,2 Hz1 1H), 3,59 (s, 3H, N3CH3), 3,85 (m, 2H, I I 3,7diidropurina-2,6-diona CH2), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,12 (m, 2H, CH2), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H CH2), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,11-7,12 (m, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,9, 30,6, 31,9, 33,2, 60,0, 65,7, 70,6, 76,6, 78,5, 97,3, 107,8, 117,3, 117,4, 121,3, 124,7, 129,8, 136,1, 148,2, 150,7, 153,8, 158,7 ppm, CD
cn Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN -CH3 CO o--- 8-(3-Metoxifeniletinil)-3,7- MW 348,4, cristais incolores, ponto de fusão 234,7 °C, 1H X dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- RMN (500 MHz1 CDCI3): δ = 2,17 (t, J = 2,52 Hz, 1H, CCH, O diidropurina-2,6-diona 1H), 3,59 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, N3CH3), 4,07 (s, 3H, I N7CH3), 4,79 (d, J = 2,52 Hz, 2H, CH2-CCH, 2H), 6,98 (ddd, J = 1,26 I 2,52 e 8,43 Hz, 1H, 5Ή), 7,16 (dd, J = 1,26 e 2,52 Hz, 1H, 2Ή), 7,19 (dt, J = 1,26 e 7,56 Hz1 1H, 6Ή), 7,29 (dd, J = 7,57 e 8,36 Hz, 1H, 4Ή) ppm, 13C RMN (125 MHz1 CDCI3): δ = 29,9, 30,6, 33,3, 55,4 (OCH3), 70,6, 76,5, 78,5, 97,4, 107,8, 116,8, 116,9, 121,2, 124,6, 129,8, 136,1, 148,2, 150,7, 153,8, 159,5 ppm, -CH3 -CH3 3,7-Dimetil-8-(3- MW 332,4, cristais incolores: ponto de fusão 218,7 °C; 1H metilfeniletinil)-1 -prop-2-init- RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,59 (s, 3,7-diidropurina-2,6-diona 3H), 4,07 (s, 3H), 4,78 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 2H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 21,2, 29,9, 30,5, 33,2, 70,5, 76,5, 78,6, 97,8, 107,8, 120,1, 128,6, 129,3, 131,2, 132,6, 136,3, 138,5, 148,3, 150,7, 153,7 ppm, CO -CH3 Cl 8-(3-Clorofeniletinil)-3,7- MW 352,8, cristais incolores: ponto de fusão 216,6 °C; 1H X dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,07 (s, O diidropurina-2,6-diona 3H), 4,78 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, I 1H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,57-7,58 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,9, 30,6, 33,3, 70,6, 77,7, 78,5, 95,6, 108,0, 122,0, 130,0, 130,2, 130,5, 131,9, 134,6, 135,6, 148,2, 150,6, 153,8 ppm, CD
σ> I Continuação Tabela 1
R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN CO -CH3 3,7-Dimetil-8-(4- MW 332,4, cristais incolores, ponto de fusão 224,3 0C, 1H X metilfeniletini!)-1 -prop-2-inii- RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,59 (s, O 3,7-diidropurina-2,6-diona 3H), 4,06 (s, 3H), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,18-7,20 (m, 2H), r 7,47-7,49 (m, 2H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 21,7, 29,9, 30,5, 33,2, 70,5, 76,3, 78,6, 97,9, 107,7, 117,2, 129,5, 132,1, 136,4, 140,9, 148,3, 150,7, 153,8 ppm, -CH3 CO F 8-(3-Fluorofeniletinil)-3,7- MW 336,3, cristais incolores: ponto de fusão 220,6 °C, 1H X dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,2 Hz1 1H), 3,59 (s, 3H), 4,07 (s, <-> diidropurina-2,6-diona 3H), 4,78 (d, J = 2,2 Hz1 2H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1 I 1H), 7,34-7,39 (m, 2H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,9, 30,6, 33,3, 70,6, 77,5, 78,5, 95,8 (d), 108,0, 117,7 (d), 118,8 (d), 122,1 (d), 128,0 (d), 130,4 (d), 135,7, 148,2, 150,6, 153,8, 162,3 (d) ppm, -CH3 CO ---Q 8-(3-Bromofeniletinil)-3,7- MW 397,2, cristais incolores: ponto de fusão 211,2 0C; 1H X Br dimetil-1 -prop-2-ini)-3,7- RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,07 (s, O diidropurina-2,6-diona 3H), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, I 1H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,73-7,74 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,9, 30,6, 33,3, 70,6, 77,9, 78,5, 95,5, 108,0, 122,3, 122,5, 130,1, 130,6, 133,4, 134,7, 135,6, 148,2, 150,6, 153,8 ppm, I Continuação Tabela 1
R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN I I OH 8-(3-Hidroxifeniletinil)-3,7- MW 334,3, cristais incolores, ponto de fusão 271 °C; 1H RMN O O dimetil-1 -prop-2-ini)-3,7- (DMSO-d6): 3,08 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), X X diidropurina-2,6-diona 4,60 (d, J = 2,2 Hz1 2H), 6,91-6,94 (m, 1H), 7,02-7,03 (m, 1H), CO CO 7,10-7,12 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 9,85 (s, 1H, OH) ppm, 13C RMN (DMSO-d6): 29,6, 30,2, 33,2, 73,0, 76,9, 79,5, 96,6, 107,5, 118,2, 120,7, 122,9, 130,1, 130,4, 135,2, 147,7, 150,2, 153,2, 157,6 ppm, I CO I -Q 8-(3-Etoxifeniletinil)-3,7- MW 362,4, cristais incolores (yield > 95 %), ponto de fusão X o _O dímetil-1 -prop-2-inil-3,7- 204,2 0C, 1H RMN (DMSO-Ci6):): 1,33 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 3,09 O X diidropurina-2,6-diona (t, J = 2,5 Hz1 1H), 3,43 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,07 (q, J = 6,9 I CO Hz1 2H), 4,60 (d, J = 2,5 Hz1 2H), 7,07-7,09 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,36-7,39 (m, 1H) ppm, 13C RMN (DMSO-Ci6): 14,7, 29,6, 30,3, 33,2, 63,6, 73,1, 77,2, 79,5, 96,4, 107,5, 117,2, 117,6, 120,9, 124,4, 130,4, 135,1, 147,7, 150,2, 153,2, 158,7 ppm, CO CO ~Q* 8-(3-Acetoxifeniletinil)-3,7- MW 376,4, off white crystals, ponto de fusão 238 °C, 1H RMN X X O dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- (CDCI3):): 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), O O -< diidropurina-2,6-diona 4,07 (s, 3H), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,33- I I O 7,34 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 21,1, 29,9, 30,6, 33,3, 70,6, 77,4, 78,5, 96,2, 107,9, 121,6, 123,9, 125,2, 129,6, 129,8, 135,8, 148,2, 150,6, 150,7, 153,8, 169,0 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN CO -CH3 NH2 8-(3-Aminofeniletinil)-3,7- MW 333,4,1H RMN (DMSO-Cf6): 3,05 (t, J = 2,5 Hz), 3,43 (s, X dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- 3H), 3,97 (s, 3H), 4,60 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 677-6,80 (m, 1H), O diidropurina-2,6-diona 6,88-6,90 (m,2H), 7,13-7,17 (m, 1H)ppm, I 13C RMN (DMSO-d6): 29,6, 30,2, 33,1, 72,9, 76,4, 79,5, 97,3, 107,4, 117,3, 117,4, 120,1, 120,7, 135,3, 147,4, 147,7, 150,2, 153,1 ppm, Λ , -CH3 -Q 8-(3-Aliloxifeniletinil)-3,7- MW 374,4, cristais incolores (yield > 95 %), ponto de fusão X Vy0 dimetíl-1 -prop-2-inil-3,7- 189,2 °C, 1H RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,2 Hz1 1H), 3,59 (s, 9 diidropurina-2,6-diona 3H), 4,07 (s, 3H), 4,54 (m, 2H), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 5,29 (m, 1H), 5,40 (m, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,99-7,01 (m, 1H), 7,11- 7,12 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,9, 30,6, 33,3, 68,9, 70,6, 76,5, 78,5, 97,3, 107,8, 117,6, 117,7, 118,0, 121,3, 124,8, 129,8, 132,6, 136,1, 148,2, 150,7, 153,8, 158,5 ppm, J -CH3 o--- 3-(3-Hidroxipropil)-8-[3- MW 392,4, cristais incolores, ponto de fusão 177 °C, 1H RMN metoxifeniletinil]-7-metil-1 - (CDCI3): 1,97 (m, 2H, CH2), 2,18 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,54 (m, prop-2-inil-3,7-diidropurina- 2H, CH2), 3,81 (s, 3H, CH3), 4,07 (s, 3H, CH3), 4,28 (m, 2H, 2,6-diona CH2), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,98-6,99 (m, 1H), 7,00-7,09 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 30,6, 31,0, 33,3, 40,0, 55,4, 58,1, 70,7, 76,3, 78,3, 97,8, 107,8, 116,8, 117,1, 121,1, 124,7, 129,8, 136,2, 148,1, 150,9, 153,6, 159,5 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * -CH3 -Q 3-Etil-8-(3-metoxifeniletinil)- MW 362,4, cristais incolores, ponto de fusão 174 °C, 1H RMN Zl o--- 7-metil-1 -prop-2-inil-3,7- (CDCI3): 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H, CH3), 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H), diidropurina-2,6-diona 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,19 (q, J = 6,9 Hz, 2H, NCH2), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,10- 7,11 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 13,5, 30,5, 33,2, 38,8, 55,4, 70,5, 76,6, 78,6, 97,3, 107,9, 116,8, 116,9, 121,3, 124,6, 129,8, 136,1, 147,8, 150,1, 153,9, 159,5 ppm, * -CH3 3-Etil-7-metil-8-(3- MW 346,4, cristais incolores, ponto de fusão 211,7 0C, 1H metilfeniletinil)-1 -prop-2-inil- RMN (CDCI3): 1,35 (t, J = 6,95 Hz, 3H, CH3), 2,17 (t, J = 2,5 3,7-diidropurína-2,6-diona Hz, 1H), 2,36 (s, 3H, CH3), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,18 (q, J = 6,95 Hz, 2H, NCH2), 4,77 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,39-7,42 (m, 2H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 13,4, 21,2, 30,5, 33,2, 38,8, 70,5, 76,6, 78,6, 97,7, 107,9, 120,2, 128,6, 129,2, 131,2, 132,6, 136,3, 138,5, 147,8, 150,1, 153,9 ppm, ★ -CH3 -Q 8'(3-Clorofeniletinil)-3-etil- MW 366,8, cristais incolores, ponto de fusão 170,5 °C, 1H Cl 7-metil-1 -prop-2-inil-3,7- RMN (CDCI3): 1,35 (t, J = 7,25 Hz, 3H, CH3), 2,17 (t, J = 2,5 diidropurina-2,6-diona Hz, 1H), 4,08 (s, 3H, N7CH3), 4,18 (q, J = 7,25 Hz, 2H, NCH2), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,40-7,42 (m, 1H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,58-7,59 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 13,3, 30,5, 33,3, 38,8, 70,5, 77,8, 78,5, 95,6, 108,1, 122,1, 129,9, 130,2, 130,5, 131,9, 134,6, 135,7, 147,7, 150,1, 153,9 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN -CH3 CO O 8-{3,4-Dimetoxifeniletinil)- MW 378,4, cristais incolores, ponto de fusão 235,5 °C, 1H X / 3,7-dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- RMN (500 MHz, CDCI3): δ = 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), O diidropurina-2,6-diona 3,60 (s, 3H, N3CH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), I 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,79 (d, J = 2,5 Hz1 2H, CH2CCH), 6,86 (d, J = 8,52 Hz, 1 Η, 6Ή), 7,08 (d, J = 1,89 Hz1 1 Η, 2Ή), 7,22 (dd, J = 1,89 e 8,20 Hz1 1 Η, 5Ή) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 29,7, 30,4, 32,2, 56,0 (OCH3)1 56,1 (OCH3), 70,5, 75,7, 78,6, 98,0, 107,4, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,6, 148,3, 148,9, 150,7, 151,2, 153,8 ppm, * -CH3 -Q 8-(3-Metoxifeniletinil)-7- MW 372,4, cristais incolores, ponto de fusão 217,4 °C, 1H o--- metil-1,3-diprop-2-inil-3,7- RMN (CDCI3): 2,18 (t, J = 2,55 Hz, 1H), 2,55 (t, J = 2,55 Hz, diidropurina-2,6-diona 1H), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, NCH3), 4,78 (d, J = 2,55 Hz, 2H), 4,88 (d, J = 2,55 Hz, 2H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,10- 7,11 (m, 1H), 7,18-7,19 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 30,7, 32,7, 33,3, 55,4, 70,7, 72,2, 76,5, 77,3, 78,3, 97,6, 107,9, 116,8, 116,9, 121,2, 124,7, 129,8, 136,3, 146,9, 149,8, 153,6, 159,5 ppm, -CH3 -Q 8-(3-Metoxifeniletinil)-3- MW 372,4, cristais incolores, ponto de fusão 227,1 °C, 1H o--- metil-1,7-diprop-2-inil-3,7- RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,5 Hz1 1H), 2,42 (t, J = 2,5 Hz, 1H), diidropurina-2,6-diona 3,60 (s, 3H, NCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,79 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 5,28 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,98-7,00 (m, 1H), 7,13-7,14 (m, 1H), 7,20-7,23 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,9, 30,6, 35,7, 55,4, 70,6, 74,2, 76,2, 77,2, 78,3, 98,4, 106,7, 116,9, 117,0, 121,1, 124,7, 129,8, 135,8, 148,3, 150,6, 153,4, 159,5 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN CO O 3-(3-Hidroxipropil)-8-(3,4- MW 422,44, cristais incolores, ponto de fusão 203,1 °C, 1H X / dimetoxifeniletinil)-7-metil- RMN (CDCI3): 1,97 (tt, J = 5,6/5,7 Hz, 2H, CH2), 2,17 (t, J = 2,5 O 1-prop-2-inil-3,7- Hz, 1H), 3,54 (t, J = 5,6 Hz1 2H, CH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,90 I diidropurina-2,6-diona (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,27 (t, J = 5,7 Hz, 2H, (,,Composto de teste 2") CH2), 4,78 (d, J = 2,5 Hz1 2H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2/1,6 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 30,6, 31,0, 33,3, 40,0, 56,0, 56,1, 58,0, 70,7, 75,4, 78,3, 98,6, 107,5, 111,1, 112,0, 114,4, 126,2, 136,5, 148,0, 148,9, 150,9, 151,3, 153,6 ppm, J CO 3-(3-Hidroxipropil)-7-metil- MW 376,42, cristais incolores, ponto de fusão 184 °C, 1H RMN X 8-(3-metilfeniletinil)-1 -prop- (CDCI3): 1,97 (m, 2H, CH2), 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,36 (s, O 2-inil-3,7-diidropurina-2,6- 3H, CH3), 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 2H, CH2), 4,07 (s, 3H, NCH3), I diona 4,28 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,24- 7,29 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 2H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 21,2, 30,6, 31,0, 33,3, 40,0, 58,0, 70,7, 76,2, 78,3, 98,3, 107,7, 120,0, 128,6, 129,3, 131,3, 132,7, 136,3, 138,6, 148,0, 150,9, 153,6 ppm, CO -CH3 -Qa 8-(4-Metoxifeniletinil)-3,7- MW 348,3 cristais incolores: ponto de fusão 245 °C; 1H RMN X dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), O diidropurina-2,6-diona 4,06 (s, 3H), 4,78 (d, J = 2,5 Hz1 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz1 2H), I 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,8, 30,5, 33,2, 55,4, 70,5, 75,9, 78,6, 98,0, 107,6, 114,4, 133,9, 136,6, 148,3, 150,7, 153,7, 161,2 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN r1' -CH3 -Q 3-Alil-8-(3-metoxifeniletinil)- MW 374,40, cristais incolores, ponto de fusão 169,8 °C, 1H O 7-metil-1-prop-2-inil-3,7- RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,2 Hz1 1H), 3,81 (s, 3H, OCH3), / diidropurina-2,6-diona 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,72 (m, 2H), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 5,22 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,10-7,11 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 30,5, 33,2, 45,4, 55,4, 70,6, 76,6, 78,5, 97,4, 107,8, 116,8, 116,9, 118,4, 121,3, 124,6, 129,8, 131,2, 136,2, 147,8, 150,2, 153,8, 159,5 ppm, * -CH3 -Q 8-( 3-Metoxif en il etinil )-7- MW 334,3, cristais incolores, ponto de fusão 281 °C, 1H RMN I 0 metil-1-prop-2-inil-3,7- (DMSO-d6): 3,07 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,97 H / diidropurina-2,6-diona (s, 3H, N7CH3), 4,55 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 1H), 12,13 (s, 1H, N3H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,5, 33,0, 55,6, 72,9, 77,4, 79,7, 96,0, 107,4, 116,7, 117,1, 121,0, 124,5, 130,6, 135,2, 147,0, 150,2, 153,9, 159,4 ppm, CO CO 8-(3,4- MW 362,35, cristais incolores: ponto de fusão 273,5 °C; 1H X X Metilenodioxifeniletinil)-3,7- RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,05 (s, O υ dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- 3H), 4,78 (d, J = 2,6 Hz1 2H), 6,02 (s, 2H, O2CH2), 6,81 (d, J = I 1 diidropurina-2,6-diona 8,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,6 e 8,2) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,8, 30,5, 33,2, 70,5, 75,2, 78,5, 97,7, 101,8 (O2CH2)1 107,7, 108,8, 111,7, 113,4, 127,6, 136,4, 147,7, 148,3, 149,7, 150,7, 153,7 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN ★ -CH3 ---Q 3-(2-Hidroxietii)-8-(3- MW 378,39, cristais incolores, ponto de fusão 212,8 0C, 1H OH O metoxifeniletinil)-7-metil-1- RMN (CDCI3): 2,18 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 5,4 Hz, 1H, / prop-2-inil-3,7-diidropurina- OH), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,98 (m, 2H, CH2), 4,07 (s, 3H, 2,6-diona N7CH3), 4,37 (m, 2H, CH2), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,98-7,00 (m, 1H), 7,09-7,10 (m, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H)ppm, 13C RMN (CDCI3): 30,7, 33,3, 46,2, 55,4, 61,5, 70,7, 76,4, 78,3, 97,6, 107,9, 116,8, 117,0, 121,2, 124,7, 129,8, 136,0, 148,0, 151,2, 153,6, 159,5 ppm, * I I o 8-(3,4-Dimetoxifeniletinil)-3- MW 435,5, cristais incolores, ponto de fusão 201,1 °C, 1H r1 0 / (2-dimetilaminoetil)-7-metil- RMN (CDCI3): 2,16 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 2,30 (s, 6H, N(CH3)2), 1 1-prop-2-inil-3,7- 2,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H, CH2), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, CO diidropurina-2,6-diona OCH3), 4,05 (s, 3H, N7CH3), 4,23 (t, J = 6,6 Hz1 2H, CH2), 4,77 (d, J = 2,2 Hz1 2H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,2/8,5 Hz1 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 30,5, 33,2, 41,4, 45,7, 55,99, 56,0, 56,8, 70,5, 75,9, 78,6, 97,7, 107,8, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,4, 148,1, 148,9, 150,5, 151,1, 153,9 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN CO CO O 8-[3-(3- MW 419,5, cristais incolores, ponto de fusão 135,9 °C, 1H X X N--- Dimetilaminopropó- RMN (CDCI3): 1,95 (dt, J = 7 Hz, 2H, CH2), 2,17 (t, J = 2,6 Hz, O O / xí)feniletinil]-3,7-dimetil-1- 1H), 2,24 (s, 6H, N(CH3)2), 2,44 (t, J =7 Hz, 2H, CH2), 3,59 (s, I I prop-2-inil-3,7diidropurina- 3H, N3CH3), 4,01 (t, J =7 Hz, 2H, CH2), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 2,6-diona 4,78 (d, J = 2,6 Hz, 2H CH2), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,16-7,18 (m, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 27,4, 29,9, 30,6, 33,3, 45,5, 56,2, 66,4, 70,6, 76,5, 78,5, 97,5, 107,8, 117,4, 117,5, 121,2, 124,5, 129,8, 136,2, 148,2, 150,7, 153,8, 158,9 ppm, CO I CO '-Q 8-[3-(2- MW 378,4, cristais incolores, ponto de fusão 242,7 °C, 1H X X O Hidroxietóxi)feniletinil]-3,7- RMN (DMSO-d6): 3,09 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,43 (s, 3H, N3CH3), O o S dímetil-1 -prop-2-inil- 3,72 (q, J = 5,1 Hz, 2H, CH2), 4,00 (s, 3H, N7CH3), 4,04 (t, J = I ' I HO 3,7diidropurina-2,6-diona 4,7 Hz, 2H, CH2), 4,60 (d, J = 2,6 Hz1 2H, CH2), 4,85 (t, J = 5,4 I _ (JH06041): Hz, 1H, OH), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 1H) ppm, 13C RMN (DMSO-d6): 29,6, 30,3, 33,3, 59,6, 70,0, 73,1, 77,2, 79,5, 96,4, 107,5, 117,3, 117,7, 120,8, 124,4, 130,1, 135,1, 147,7, 150,2, 153,2, 158,9 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN CO I 'hQ 8-[3-(2- MW 405,5, cristais incolores, ponto de fusão 159,7 °C, 1H X Ò 1 O Dimetilamínoetó- RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,32 (s, 6H, N(CH3)2), υ X s xi)feniletinil]-3,7-dimetil-1- 2,73 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 3,59 (s, 3H, N3CH3), 4,06 (t, J = I CO ---N prop-2-inil-3,7diidropurina- 5,7 Hz, 2H, CH2), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,78 (d, J = 2,6 Hz, 2H \ 2,6-diona CH2), 6,99-7,02 (m, 1H), 7,12-7,13 (m, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,9, 30,6, 33,3, 45,9, 58,1, 66,2, 70,6, 76,5, 78,5, 97,4, 107,8, 117,48, 117,52, 121,2, 124,7, 129,8, 136,1, 148,2, 150,7, 153,8, 158,7 ppm, CO -CH3 O 8-[3-(2- MW 392,4, cristais incolores, ponto de fusão 200,8 °C, 1H X ---o Metoxietóxi)feniletinil]-3,7- RMN (CDCI3): 2,17 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H, COCH3), O dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- 3,59 (s, 3H, N3CH3), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 2H, CH2), 4,07 (s, 3H, I diidropurina-2,6-diona N7CH3), 4,12 (t, J = 4,8 Hz, 2H, CH2), 4,78 (d, J = 2,6 Hz, 2H CH2), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,27- 7,30 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 29,9, 30,6, 33,2, 59,3, 67,5, 70,6, 70,8, 76,5, 78,5, 97,4, 107,5, 117,5, 117,6, 121,2, 124,8, 129,8, 136,1, 148,2, 150,7, 153,8, 15,7 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN • } I “Ck Éster de mono{3-[8-[(3,4- MW 502,4, sólido amarelo pálido, ponto de fusão 182,3 °C, 1H Il J 0 O dimetoxifenil)etinil]-7-metil- RMN (500 MHz1 DMSO-d6): δ = 1,95-2,02 (m, 2H), 3,09 (t, J = HO-P---O 1 / 2,6-dioxo-1 -prop-2-inil- 2,52 Hz, 1H, CCH), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), OH CO 1,2,6,7-tetraidropurin-3- 3,90 (q, J = 6,62 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H, N7CH3), 4,06 (t, J = 6,93 íl]propil> ester de ácido (E)- Hz, 2H), 4,60 (d, J = 2,52 Hz1 2H, CH2-CCH), 7,05 (d, J = 8,20 fosfórico Hz, 1 Η, 6Ή), 7,27 (d, J = 1,89 Hz, 1 Η, 2Ή), 7,31 (dd, J = 1,89 e 8,20 Hz, 1H, 5Ή) ppm, 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ = 28,7 (d, J = 7,23 Hz, CH2CH2CH2O), 30,3, 33,2, 40,6, 55,8 (OCH3), 55,9 (OCH3)1 63,3 (d, J = 4,98 Hz, CH2CH2CH2O), 73,1, 76,3, 79,6, 97,4, 107,5, 111,6, 112,1, 114,8, 126,0, 135,6, 147,4, 148,9, 149,9, 151,1, 153,2 ppm, 31P RMN (202 MHz, DMSO-d6): δ = -0,62 (dd, J = 4,92 e 7,38 Hz) ppm, ESI +01 m/z 503 (M + H+), * CO ---Q* 3-(2-Bromoetil)-8-(3- MW 441,3, cristais incolores, ponto de fusão 162,6 0C, 1H r1 X O metoxifeniletinil)-7-metil-1 - RMN (CDCI3): 2,18 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,0, 2H, Br O / prop-2-inil-3,7-diidropurina- CH2Br), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,51 (t, J = I 2,6-diona 7,0, 2H, CH2CH2N ), 4,77 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,98-7,00 (m, 1H), 7,10-7,11 (m, 1H), 7,19-7,20 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 27,3, 30,6, 33,3, 44,3, 55,4, 70,7, 76,5, 78,3, 97,6, 107,8, 116,8, 117,0, 121,2, 124,7, 129,8, 131,2, 147,4, 150,2, 153,6, 159,5 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * I -Q (R/S)-3-(2,3-Diidroxipropil)- MW 408,4, cristais incolores, ponto de fusão 176,1 °C, 1H OH CO O 8-(3-metoxifeniletinil)-7- RMN (CDCI3)'. 2,19 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 5,7 Hz, 1H), X / metil-1 -prop-2-inil-3,7- 3,40 (t, J = 7,0 Hz), 3,58 (m, 2H, CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), O diidropurina-2,6-diona 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,08 (m, 1H), 4,33 (ddd, J = 5,4, 14,5 e I 35,6 Hz), 6,98-7,00 (m, 1H), 7,09-7,10 (m, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 30,8, 33,4, 45,6, 55,4, 62,9, 70,3, 70,9, 76,1, 78,1, 98,1, 107,8, 116,8, 117,1, 121,0, 124,7, 129,9, 136,1, 148,0, 151,7, 153,4, 159,5 ppm, * CO -Q 8-(3-Metoxifeniletinil)-3-(2- MW 405,5, cristais incolores, ponto de fusão 162 °C, 1H RMN r1 X O dimetilaminoetil)-7-metil-1- (CDCI3): 2,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 6H, NCH3), 2,70 (t, J O / prop-2-inil-3,7-diidropurina- = 6,7 Hz, 2H, CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), I 2,6-diona 4,23 (t, J = 6,7 Hz, 2H, CH2), 4,77 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 6,97- 6,99 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H)ppm, 13C RMN (CDCI3): 30,5, 33,2, 41,4, 45,8, 55,4, 56,8, 70,5, 77,2, 78,6, 97,2, 108,0, 116,8, 116,9, 121,4, 124,7, 129,8, 136,0, 148,0, 150,5, 153,9, 159,5 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * CO ---Q 3-[2-(1,3-D ioxol an-2-il )etil]- MW 434,5, cristais incolores, ponto de fusão 133,9 °C,1H RMN X O 8-[(3-metoxifenil)etinil]-7- (500 MHz1 CDCI3): δ = 2,15 (t, J = 2,52 Hz, 1H, CCH), 2,16 - O / metil-1 -prop-2-inil-3,7- 2,20 (m, 2H), 3,79 - 3,82 (m, 2H), 3,83 (s, 3H, OCH), 3,92 - I diidropurina-2,6-diona 3,96 (m, 2H), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,34 (t, J = 6,94 Hz1 2H), 4,79 (d, J = 2,52 Hz, 2H, CH2-CCH), 5,01 (t, J = 4,42 Hz, 1H, CH), 6,98 (ddd, J = 1,261 2,52 e 8,43 Hz, 1H, 5'-H), 7,11 (dd, J = 1,26 e 2,52 Hz, 1H, 2Ή), 7,19 (d, J = 7,88 Hz, 1H, 6Ή), 7,29 (t, J = 7,88 Hz, 1H, 4Ή) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 30,3, 31,4, 33,3, 38,5, 55,6 (OCH3), 64,5, 73,1, 77,3, 79,5, 96,4, 101,8, 107,7, 116,7, 117,3, 120,9, 124,5, 130,3, 135,1, 147,3, 149,8, 153,2, 159,4 ppm, * -CH3 *^Q 8-(3-Metoxifeniletinil)-7- MW 390,4, cristais incolores, ponto de fusão 190,5 °C, 1H 4' O metil-3-(2-oxiran-2-ilmetil)- RMN (CDCI3): 2,18 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 2,6 e 5,0 / 1-prop-2-inil-3,7- Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 3,8 e 5,0 Hz, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,82 (s, diidropurina-2,6-diona 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,31 (ddd, J = 5, 15 e 59 Hz1 2H), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,10-7,11 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 30,6, 33,3, 45,1, 46,3, 59,0, 55,4, 70,7, 76,6, 78,4, 97,5, 107,9, 116,8, 116,9, 121,2, 124,7, 129,8, 136,2, 147,8, 150,5, 153,7, 159,5 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN // * Λ -CH3 -C^0X {8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 403,4, cristais incolores, ponto de fusão 265,9 °C, 1H O 7-metil-2,6-dioxo-1 -prop-2- RMN (500 MHz, CDCI3): δ = 2,20 (t, J = 2,21 Hz, 1H, CCH), / inil-1,2,6,7-tetraidropurin-3- 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,08 (s, 3H, N7CH3), il}acetonitrilo 4,77 (d, J = 2,21 Hz, 2H, CH2-CCH), 5,00 (s, 2H, CH2CN), 6,87 (d, J = 8,51 Hz, 1 Η, 6Ή), 7,07 (d, J = 1,89 Hz, 1 Η, 2Ή), 7,23 (dd, J = 1,89 e 8,20 Hz, 1 Η, 5Ή) ppm, 13C RMN (125 MHz1 CDCI3): δ = 30,5, 30,8, 33,4, 56,0 (OCH3)1 56,1 (OCH3), 71,2, 75,4, 77,9, 98,8, 107,7, 111,2, 111,9, 113,8, 114,4, 126,2, 136,9, 146,0, 148,9, 149,6, 151,4, 153,1 ppm, / CO -C^0V 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 434,5, cristais incolores, ponto de fusão 197,4 °C, 1H 0\ X O 7-metil-3-(2-oxiran-2-iletil)- RMN (500 MHz, CDCI3): δ = 1,96 - 2,09 (m, 2H), 1,99 (t, J = O / 1-prop-2-inil-3,7- 2,52 Hz, 1H, CCH), 2,42 (dd, J = 2,52 e 5,04 Hz, 1H), 2,69 (dd, I diidropurina-2,6-diona J = 3,78 e 489 Hz, 1H), 3,01-3,07 (m, 1H), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,25 - 4,32 (m, 1H), 4,32 - 4,40 (m, 1H), 4,78 (d, J = 2,52 Hz, 2H, CH2-CCH), 6,86 (d, J = 8,52 Hz, 1 Η, 6Ή), 7,07 (d, J = 1,89 Hz1 1 Η, 2Ή), 7,22 (dd, J = 1,89 e 8,20 Hz, 1 Η, 5Ή) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 30,5, 31,2, 33,2, 40,8, 46,4, 50,0, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 70,5, 75,8, 78,5, 98,0, 107,8, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,5, 147,8, 148,9, 150,4, 151,4, 153,8 ppm, 110 Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * 5 O 8-(3,4-Dimetoxifeniletinil)-3- MW 416,4, cristais incolores, ponto de fusão 183,6 °C, 1H J / etil-1,7-diprop-2-inil-3,7- RMN (CDCI3): 1,36 (t, J = 7,3 Hz, 3H, CH3), 2,17 (t, J = 2,5 Hz, diidropurina-2,6-diona 1H), 2,43 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,18 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 5,27 (d, J = 2,2 Hz1 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 1,9/8,6 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 13,4, 30,5, 35,6, 38,9, 56,01, 56,04, 70,6, 74,0, 75,5, 76,4, 78,5, 98,9, 106,7, 111,2, 112,2, 114,5, 126,2, 136,2, 147,9, 148,9, 150,1, 151,3, 153,5 ppm, I -CH3 O (R/S)-3-(2,3-Diidroxipropil)- MW 438,4, cristais incolores, ponto de fusão 204,6 0C, 1H O / 8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7- RMN (CDCI3): 2,18 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 3,58 (m, 2H, CH2), 3,90 S“\_. metil-1 -prop-2-inil-3,7- (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,08 diidropurina-2,6-diona (m, 1H), 4,33 (ddd, J = 5/15/36 Hz), 4,77 (d, J = 2,5 Hz1 2H), 6,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2/9 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 30,8, 33,4, 45,7, 56,0, 56,1, 62,8, 70,3, 70,9, 75,3, 78,1, 98,9, 107,6, 111,2, 111,9, 114,3, 126,2, 136,4, 148,0, 148,9, 151,4, 151,6, 153,4 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN ★ -1 O 8-(3,4-Dimetoxifeniletinil)-3- M = 449,5, cristais incolores, ponto de fusão 186,1 °C, 1H 7 CO / (3-dimetilaminopropil)-7- RMN (CDCI3): 2,01 (tt, J = 6,9/7,3, CH2), 2,16 (t, J = 2,6 Hz, I X metil-1-prop-2-inil-3,7- 1H), 2,30 (s, 6H, N(CH3)2), 2,49 (t, J = 6,9 Hz, 2H, CH2), 3,89 O diidropurina-2,6-diona (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,18 I (t, J = 7,3 Hz, 2H, CH2), 4,77 (d, J = 2,6 Hz1 2H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz1 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9/8,5 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (CDCI3): 25,6, 30,5, 33,2, 41,8, 45,0, 56,0, 56,1, 56,6, 70,5, 75,8, 78,6, 97,9, 107,8, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,5, 147,9, 148,9, 150,4, 151,1, 153,8 ppm, * -CH3 O Acetato de 3-{8-[(3,4- MW 450,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = r1 / dimetoxifenil)etinil]-7-metil- 1,98 (s, 3H, COCH3), 2,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,89 (s, V 2,6-dioxo-1 -prop-2-inil- 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,41 (q, J O 1,2,6,7-tetraidropurin-3- = 3,8 Hz, 4H, CH2CH2O), 4,77 (d, J = 2,5 Hz, 2H, CH2CCH), il}etila 6,86 (d, J = 8,5 Hz1 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz1 1H), 7,22 (dd, J = r'1 1,9 e 8,2 Hz1 1H) ppm, 0^r 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 20,9, 30,6, 33,2, 42,3, 56,0 O (OCH3), 56,1 (OCH3), 61,2, 70,5, 75,7, 78,5, 98,0, 107,7, 111,2, 112,2, 114,4, 126,1, 136,5, 147,8, 148,9, 150,5, 151,2, 153,7, 170,9 ppm, 112 Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * I O 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 408,4, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = rJ 0 / 3-(2-hidroxietil)-7-metil-1 - 2,18 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 2,85 (t, J = 5,4 Hz, 1H, OH), OH 1 prop-2-inil-3,7-diidropurina- 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,97 (q, J = 4,7 Hz1 CJ I 2,6-diona 2H, CH2CH2OH), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,37 (t, J = 4,4 Hz, 2H, OÒ0~Ch CH2CH2OH), 4,78 (d, J = 1,9 Hz, 2H, CH2CCH), 6,86 (d, J = r1 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 e 8,2 OH Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 30,7, 33,3, 46,2, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 61,6, 70,7, 75,6, 78,4, 98,3, 107,8, 111,2, 112,1, 114,4, 126,1, 136,4, 148,1, 148,9, 150,5, 151,2, 153,6 ppm, y/ * * -CH3 -Q-oX 3-{8-[(3,4- MW 417,4, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): δ = J O Dimetoxifenil)etinil]-7-metil- 2,19 (t, J = 2,5 Hz1 1H, CCH), 2,91 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,89 (s, U / 2,6-dioxo-1 -prop-2-inil- 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,44 (t, J 1,2,6,7-tetraidropurin-3- = 6,9 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 2,2 Hz, 2H, CH2CCH), 6,87 (d, J = il}propanonitrilo 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 e 8,2 ili Hz1 1H) ppm, N 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 16,6, 30,6, 33,3, 38,9, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3)1 70,9, 75,5, 78,2, 98,4, 107,8, 111,2, 112,1, 114,4, 116,7 (CN), 126,2, 136,7, 147,0, 148,9, 150,1, 151,3, 153,5 ppm, 113 Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * -CH3 O (R/S)-8-[(3,4- MW 422,4, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): δ = TO J / Dimetoxifenil)etinil]-3-(2- 1,28 (d, J = 5,7 Hz1 3H, CHOHCH3), 1,60 (s, 1H, OH), 2,18 (t, T* hidroxípropil)-7-metil-1 - J = 2,2 Hz, 1H, CCH), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), prop-2-inil-3,7-diidropurina- 3,92 (m, 1H), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,21 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 2,6-diona 4,78 (d, J = 2,5 Hz1 2H, CH2CCH), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), H°y 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 e 8,4 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): <5 = 21,2 (CHOHCH3), 30,7, 33,3, 50.7, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3)1 67,1, 70,7, 75,6, 78,4, 98,2, 107.7, 111,2, 112,2, 114,4, 126,1, 136,4, 148,3, 148,9, 151,2, 151,4, 153,6 ppm, ESI +01 m/z 423 (M+H+), // * * -CH3 O 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 436,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): δ = / 3-(3-metoxipropil)-7-metil- 2,05 (td, J = 6,3 e 6,9 Hz1 2H), 2,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 1-prop-2-inil-3,7- 3,29 (s, 3H, CH2CH2CH2OCH3), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,89 diidropurina-2,6-diona (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,22 OÍD---Ch (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 2,5 Hz1 2H, CH2CCH), 6,86 (d, ° J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz1 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 28,1, 30,5, 33,2,41,3, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 58,6, 70,2, 70,5, 75,9, 78,7, 97,8, 107,7, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,5, 148,0, 148,9, 150,4, 151,1, 153,9 ppm, 114 Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * I ^Q-tV Éster etílico de ácido {8- MW 450,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = \/° O O [(3,4-Dimetoxifenil)etinil]-7- 1,27 (t, J = 7,3 Hz1 3H, CO2CH2CH3), 2,17 (t, J = 2,2 Hz, 1H, X / metil-1 -prop-2-inil-1,2,6,7- CCH), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, CO tetraidropurin-3-il}acético N7CH3), 4,22 (q, J = 6,9 Hz, 2H, CO2CH2CH3), 4,77 (d, J = 2,2 oío---Q-^ Hz, 2H, CH2CCH), 4,84 (s, 2H, CH2CO2Et), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, v^o 1H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,9 e 8,5 Hz1 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 14,1, 30,6, 33,2, 43,9, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 61,9, 70,7, 75,7, 78,3, 98,1, 107,6, 111,1, 112,2, 114,4, 126,1, 136,5, 147,5, 148,9, 150,4, 151,2, 153,7, 167,4 (CO2Et) ppm, * CO O Éster metilico de ácido {8- MW 436,4, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = V X / [(3,4-Dimetoxifenil)etinil]-7- 2,17 (t, J = 2,2 Hz1 1H, CCH), 3,76 (s, 3H, CO2CH3), 3,88 (s, Z0 O metil-1 -prop-2-inil-1,2,6,7- 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,77 (d, J I tetraidropurin-3-il}acético = 2,2 Hz, 2H, CH2CCH), 4,86 (s, 2H, CH2CO2Me), 6,87 (d, J = J 0 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,9 e 8,5 / Hz, 1H) ppm, Z0 13C RMN (125 MHz1 CDCI3): δ = 30,6, 33,3, 43,8, 52,7 (CO2CH3)1 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 70,7, 75,6, 78,3, 98,2, 107,6, 111,1, 112,2, 114,4, 126,1, 136,5, 147,5, 148,9, 150,4, 151,2, 153,7, 167,9 (CO2Et) ppm, 115 Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * * ------1 O 4-{8-[(3,4- MW 431,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = CO / Dimetoxifenil)etinil]-7-metil- 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 2,20 (q, J = 6,9 Hz1 2H), 2,45 (t, X 2,6-dioxo-1 -prop-2-inil- J = 7,6 Hz1 2H), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,07 O 1,2,6,7-tetraidropurin-3- (s, 3H, N7CH3), 4,24 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,77 (d, J = 2,5 Hz, I il}butybutironitrilo 2H, CH2CCH), 4,86 (s, 2H, CH2CO2Me), 6,86 (d, J = 8,5 Hz1 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,9 e 8,5 Hz1 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz1 CDCI3): δ = 15,0, 24,3, 30,6, 33,3, 42,3, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 70,7, 75,6, 78,4, 98,2, 107,8, 111,2, 112,2, 114,4, 118,9, 126,2, 136,6, 147,6, 148,9, 150,6, 151,2, 153,6 ppm, * I O 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 406,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = Λ O / 3-isopropil-7-metil-1 -prop- 1,57 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 2,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,89 X 2-inil-3,7-diidropurina-2,6- (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,76 CO diona (d, J = 2,5 Hz, 2H, CH2CCH), 5,18 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz1 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 e 8,5 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz1 CDCI3): δ = 19,6 (2xCH3), 30,4, 33,1, 48,8, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 70,4, 75,9, 78,7, 97,6, 108,1, 111,1, 112,4, 114,4, 126,1, 136,0, 147,8, 148,9, 149,9, 151,1, 153,9 ppm, 116 Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * CO O 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 420,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): õ = S / 3-isobutil-7-metil-1 -prop-2- 0,93 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 2,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 2,31 I inil-3,7-diidropurina-2,6- (m, 1H), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 3,95 (d, J = diona 7,6 Hz1 2H), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,78 (d, J = 1,9 Hz, 2H, V CH2CCH), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,6 e 8,5 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz1 CDCI3): <5 = 19,9 (2xCH3), 27,2, 30,5, 33,2, 50,5, 56,0 (OCH3)1 56,1 (OCH3), 70,4, 75,9, 78,6, 97,8, 107,6, 111,1, 112,4, 114,4, 126,1, 136,4, 148,4, 148,9, 150,6, 151,1, 153,9 ppm, * CO *^Q°\ 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 410,4, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = r1 X O 7-metil-3-(2-fluoroetil)-1 - 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, F O / prop-2-inil-3,7-diidropurina- OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,46 (dt, J = 23,6 e 4,7 Hz, 2H), I 2,6-diona 4,71 (t, J = 4,7 Hz1 1H), 4,77 (d, J = 2,5 Hz, 2H, CH2CCH), OÒO---Q--V 4,81 (t, J = 4,4 Hz1 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = r1 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz1 1H) ppm, F 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 30,6, 33,2, 43,4 e 43,6 (d, CH2F), 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 70,7, 75,7, 78,4, 79,7, 81,0, 98,1, 107,7, 111,1, 112,2, 114,4, 126,1, 136,5, 147,9, 148,9, 150,4, 151,2, 153,7 ppm, 117 Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN // * * CO ~Q~\ 3-Alil-8-[(3,4- MW 404,4, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): <5 = Ij X O Dimetoxifenil)etinil]-7-metil- 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, υ / 1-prop-2-inil-3,7- OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,72 (dt, J = 1,3 e 5,7 Hz, 2H, I diidropurina-2,6-diona CH2CHCH2), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H, CH2CCH), 5,21 (dd, J = oio-ch 0,9 e 10,4 Hz1 1H, CH2CHCH2), 5,29 (dd, J = 1,3 e 17,0 Hz, 1H, CH2CHCH2), 5,98 (m, 1H, CH2CHCH2), 6,85 (d, J = 8,2 Hz1 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 30,5, 33,2, 45,4, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3)1 70,6, 75,8, 78,5, 98,0, 107,7, 111,1, 112,3, 114,4, 118,3, 126,1, 131,6, 136,6, 147,8, 148,9, 150,2, 151,2, 153,8 ppm, * CO O (R)-8-[(3,4- MW 436,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = o X / Dimetoxifenil)etinil]-3-(3- 1,06 (d, J = 7,3 Hz1 3H), 1,58 (s, 1H, OH), 2,13 (s, 1H), 2,17 (t, T (R) O hidróxi-2-metilpropil)-7- J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,35 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,85 (dd, J = HO I metil-1 -prop-2-inil-3,7- 6,3 e 8,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 diidropurina-2,6-diona (s, 3H, N7CH3), 4,10 (m, 1H), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H, OÒ0~Ch CH2CCH), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), HO 7,21 (dd, J = 1,6 e 8,5 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 14,7, 30,7, 33,3, 35,2, 45,3, 56,0 (OCH3)1 56,1 (OCH3)1 63,1, 70,7, 75,5, 78,4, 98,5, 107,5, 111,1, 112,1, 114,4, 126,2, 136,4, 148,3, 148,9, 151,1, 151,3, 153,6 ppm, [a]o = +2,63° 118 Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * CO O 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 434,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = X / 7-metil-3-(1-metil-2- 1,69 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 2,17 (s, O oxopropil)-1 -prop-2-inil-3,7- 3H), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,08 (s, 3H, I diidropurina-2,6-diona N7CH3), 4,75 (d, J = 2,2 Hz, 2H, CH2CCH), 5,27 (q, J = 6,9 Hz, /° 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz1 1H), 7,21 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 14,0, 26,4, 30,5, 33,3, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 59,4, 70,7, 75,6, 78,3, 98,2, 107,8, 111,1, 112,2, 114,4, 126,1, 136,4, 147,3, 148,9, 149,9, 151,2, 153,6, 202,9 ppm, * * -CH3 O 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etínil]- MW 448,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): δ = / 7-metil-3-(3-oxopentil)-1 - 1,04 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 2,45 (q, prop-2-inil-3,7-diidropurina- J = 7,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H, OCH3), 2,6-diona 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,39 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,76 (d, J = 2,5 Hz1 2H, CH2CCH), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 e 8,5 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz1 CDCI3): δ = 29,7, 30,5, 33,2, 36,0, 38,9, 40,0, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 70,6, 75,7, 78,5, 98,0, 107,8, 111,1, 112,2, 114,4, 126,1, 136,6, 147,7, 148,9, 150,2, 151,2, 153,7, 208,7 ppm, ESI +01 m/z 449 (M+H+), 119 Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * I CO O 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 420,4, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = V X / 7-metil-3-(2-oxopropil)-1 - 2,16 (t, J = 2,2 Hz1 1H, CCH), 2,26 (s, 3H), 3,88 (s, 3H, OCH3), I O prop-2-inil-3,7-diidropurina- 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,76 (d, J = 2,5 Hz1 I 2,6-diona 2H, CH2CCH), 4,90 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz1 1H), 7,04 (d, J ch = 1,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz1 1H) ppm, /° 13C RMN (125 MHz1 CDCI3): δ = 27,1, 30,6, 33,2, 51,7, 56,0 (OCH3)1 56,1 (OCH3), 70,7, 75,6, 78,3, 98,1, 107,5, 111,1, 112,2, 114,4, 126,1, 136,5, 147,5, 148,9, 150,4, 151,2, 153,7, 200,0 ppm, * * -CH3 ~C^o\ 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 438,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): δ = O 3-(4-fluorobutil)-7-metil-1- 1,77 (m, 2H), 1,91 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,17 (t, J = 2,2 Hz, 1H, / prop-2-inil-3,7-diidropurina- CCH), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, 2,6-diona N7CH3), 4,17 (t, J = 7,3 Hz1 2H), 4,42 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,51 OÍ0~Ch (t, J = 6,0 Hz1 1H), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H, CH2CCH), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,6 e 8,2 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz1 CDCI3): δ = 23,9 e 24,0 (d, CH2CH2CH2F), 27,5 e 27,7 (d, CH2CH2CH2F), 30,5, 32,2, 43,1, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3)1 70,5, 75,8, 78,5, 82,9 e 84,2 (d, CH2CH2CH2F), 98,0, 107,7, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,5, 147,9, 148,9, 150,4, 151,2, 153,8 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * CO O 3-But-3-enil-8-[(3,4- MW 418,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = X / dimetoxifenil)etinil]-7-metil- 2,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 2,54 (q, J = 7,3 Hz1 2H), 3,89 (s, 0 1-prop-2-inil-3,7- 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,19 (t, J 1 diidropurina-2,6-diona = 7,3 Hz1 2H), 4,77 (d, J = 2,5 Hz1 2H, CH2CCH), 5,01 (dd, J = / 1,6 e 10,1 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 1,9 e 17,0 Hz1 1H), 5,82 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,9 Hz1 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 e 8,5 Hz, 1H)ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 30,5, 32,2, 33,2, 42,8, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 70,5, 75,8, 78,6, 97,9, 107,7, 111,1, 112,3, 114,4, 117,5, 126,1, 134,3, 136,5, 147,9, 148,9, 150,3, 151,1, 153,8 ppm, * CO *^^°\ 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 418,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = V X 0 7-metil-3-(2-metilalil)-1 - 1,80 (s, 3H), 2,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,88 (s, 3H, OCH3), O / prop-2-inil-3,7-diidropurina- 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,64 (s, 2H), 4,71 (s, I 2,6-diona 1H), 4,79 (d, J = 2,5 Hz, 2H, CH2CCH), 4,89 (t, J = 1,3 Hz, V 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 20,4, 30,6, 33,2, 48,2, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3)1 70,5, 75,9, 78,5, 97,9, 107,6, 111,1, 111,4, 112,3, 114,4, 126,1, 136,6, 139,0, 148,1, 148,9, 150,3, 151,1, 153,8 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * I -Q-c^ 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 436,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = fJ 0 O 3-(2-etoxietil)-7-metil-1 - 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,16 (t, J = 2,2 Hz1 1H, CCH), 3,52 (q, I' 1 / prop-2-inil-3,7-diidropurina- J = 6,9 Hz1 2H), 3,78 (t, J = 6,0 Hz1 2H), 3,89 (s, 3H, OCH3), CO 2,6-diona 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,32 (t, J = 6,0 Hz1 r° 2H), 4,77 (d, J = 2,5 Hz, 2H, CH2CCH), 4,89 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz1 CDCI3): δ = 15,1, 30,5, 33,2, 42,6, 56,0 (OCH3)1 56,1 (OCH3), 66,2, 66,8, 70,5, 75,9, 78,6, 97,8, 107,7, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,4, 148,1, 148,9, 150,5, 151,1, 153,9 ppm, * CO *-Q^°\ 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 424,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = X O 3-(3-fluoropropil)-7-metil-1 - 2,16 (q, J = 6,9 Hz1 2H), 2,22 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,89 (s, O / prop-2-inil-3,7-diidropurina- 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,28 (t, J I 2,6-diona = 6,6 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 5,7 Hz, 1H, CH2F), 4,59 (t, J = 5,7 OÍD---Ch Hz1 1H, CH2F), 4,78 (d, J = 1,6 Hz, 2H, CH2CCH), 6,86 (d, J = / ' 8,2 Hz1 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,6 e 8,2 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 28,9 e 29,1 (d, CH2CH2CH2F), 30,5, 33,2, 40,3 e 40,4 (d, CH2CH2CH2F), 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 70,6, 75,8, 78,5, 81,1 e 82,4 (d, CH2CH2CH2F), 98,0, 107,8, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,6, 147,8, 148,9, 150,4, 151,2, 153,8, ppm, i Continuação Tabela 1
R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * CO *“Οά (S)-8-[(3,4- MW 436,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = T(S) X 0 Dimetoxifenil)etinil]-3-(3- 1,05 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 2,13 (s, 1H), 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, HO O / hidróxi-2-metilpropil)-7- CCH), 3,35 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,85 (dd, J = 6,0 e 8,8 Hz, ' metil-1 -prop-2-inil-3,7- 1H), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, diidropurina-2,6-diona N7CH3), 4,09 (m, 1H), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H, CH2CCH), 6,86 oio---Ch (d, J = 8,5 Hz1 1H), 7,05 (d, J = 1,9 Hz1 1H), 7,21 (dd, J = 1,9 e ys 8,5 Hz, 1H) ppm, HO 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 14,7, 30,7, 33,3, 35,1, 45,3, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3)1 63,1, 70,7, 75,5, 78,3, 98,5, 107,5, 111,1, 112,1, 114,4, 126,2, 136,4, 148,3, 148,9, 151,1, 151,3, 153,6 ppm, [afDx = +2.53° * CO *Ό^°\ 8-(3,4-Dimetoxifeniletinil)-3- MW 422,4, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = rJ X 0 (2-metoxietil)-7-metil-1 - 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,34 (s, 3H, OCH3), 3,75 (t, J = υ / prop-2-inil-3,7-diidropurina- 5,65 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, I 2,6-diona 3H, N7CH3), 4,33 (t, J = 5,65 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 2,5 Hz1 2H, oJo---Ch CH2CCH), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 1,6 e 8,5 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz1 CDCI3): δ = 30,5, 33,2, 42,7, 55,9, 56,0, 58,8, 69,1, 70,5, 75,9, 78,6, 97,8, 107,7, 111,1, 112,3, 114,4, 126,0, 136,4, 148,1, 148,9, 150,5, 151,1, 153,8 ppm, 123 Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN CO -CH3 _O / 8-(3,4-Dietoxifeniletinil)-3,7- MW 406,5, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ X dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- 1,45 (m, 6H, 2 x CH2CH3), 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,59 O diidropurina-2,6-diona (s, 3H N3CH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,07-4,12 (m, 4H, 2 x I OÒO-Q·} CH2CH3), 4,78 (d, J = 2,5 Hz1 2H, CH2CCH), 6,84 (d, J = 8,5 I _o ' Hz, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz1 1H), 7,18 (dd, J = 2,0/8,5 Hz1 1H) ppm, 13C-RMN: δ 14,6, 14,7, 29,8, 30,5, 33,2, 64,5, 64,7, 70,5, 75,6, 78,6, 98,3, 107,6, 112,0, 112,7, 116,3, 126,0, 136,6, 148,3, 148,4, 150,7, 151,0, 153,8 ppm, -CH3 * -Q 7-But-2-inil-8-(3- MW 386,4, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ O metoxifeniletinil)-3-metil-1 - 1,79 (t, J = 2,5 Hz, 3H, CCCH3), 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), / prop-2-inil-3,7-diidropurina- 3,59 (s, 3H, N3CH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,79 (d, J = 2,5 Hz, 2,6-diona 2H, NICH2CC), 5,21 (q, J = 2,5 Hz1 2H, N7CH2CC), 6,98-7,00 I o (m, 1H), 7,13-7,14 (m, 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,29-7,22 (m, / 1H) ppm, 13C-RMN: δ 3,6, 29,9, 30,6, 36,3, 55,4, 70,6, 71,8, 76,5, 78,5, 82,2, 98,0, 106,8, 116,8, 116,9, 121,3, 124,7, 129,8, 135,7, 148,2, 150,6, 153,4, 159,4 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN IO I ffJ _0 x 8-(3,4-Dietoxifeniletinil)-3- MW 420,5, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ X X etil-7-metil-1-prop-2-inil-3,7- 1,35 (t, J = 6,9 Hz, 3H, NCH2CH3) 1,45 (t, J = 6,9 Hz, 3H, O- CM o diidropurina-2,6-diona CH2CH3), 1,46 (t, J = 6,95 Hz, 3H, OCH2CH3), 2,17 (t, J = 2,2 O I I OÒO---Ch Hz, 1H, CCH), 4,06 (s, 3H N7CH3), 4,08 (q, J = 6,9 Hz, 2H, I I __y° OCH2CH3), 4,12 (q, J = 6,95 Hz1 2H, OCH2CH3), 4,18 (q, J = 6,95 Hz1 2H, NSCH2CH3), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H, CH2CCH), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 1,9/8,5 Hz1 1H) ppm, 13C-RMN: δ 13,4, 14,6, 14,7, 31,9, 33,2, 38,8, 64,5, 64,7, 70,5, 75,6, 78,7, 98,2, 107,8, 112,1, 112,7, 116,4, 126,0, 136,6, 147,8, 148,4, 150,2, 150,9, 153,9 ppm, CO r*N -q 7-Cianometil-8-(3- MW 373,4, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ X * 0 metoxifeniletinil)-3-metil-1 - 2,19 (t, J = 2,5 Hz1 1H, CCH), 3,61 (s, 3H, N3CH3), 3,83 (s, O / prop-2-inil-3,7-diidropurina- 3H, OCH3), 4,79 (d, J = 2,5 Hz1 2H, NICH2CC), 5,45 (s, 2H, I 2,6-diona N7CH2CN), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,15-7,16 (m, 1H), 7,24-7,26 1 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 1H) ppm, 13C-RMN: δ 30,0, 30,7, 33,2, 55,5, 71,0, 75,2, 78,0, 100,1, 106,4, 112,7, 116,9, 117,7, 120,4, 124,9, 130,0, 136,1, 148,5, 150,4, 153,5, 159,5 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN ★ CO O 3-Furan-2-ilmetil-8-(3,4- MW 444,5, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ £ X / dimetoxifeniletinil)-7-metil- 2,16 (t, J = 2,2 Hz1 1H, CCH), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, O 1-prop-2-inil-3,7- OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,76 (d, J = 2,2 Hz1 2H, I diidropurina-2,6-diona NICH2CC), 5,29 (s, 2H, N3CH2), 6,28-6,29 (m, 1H), 6,44-6,45 ^àh-ch (m, 1H), 6,85-6,86 (m, 1H), 7,07-7,08 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,32-7,33 (m, 1H) ppm, 13C-RMN: δ 30,6, 33,2, 39,5, 55,9, 56,0, 70,6, 75,9, 78,5, 98,0, 107,7, 109,7, 110,4, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,5, 142,5, 147,6, 148,9, 149,2, 150,2, 151,1, 153,7 ppm, -C2H5 -CH3 Cl 8-(3,4-Diclorofeniletinil)-3- MW 401,3, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): 8 etil-7-metil-1 -prop-2-inil-3,7- 1,35 (t, J = 7,25 Hz, 3H, NCH2CH3), 2,17 (t, J = 2,2 Hz, 1H, diidropurina-2,6-diona CCH), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,17 (q, J = 7,25 Hz1 2H, OÒO---Q-" NSCH2CH3), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H, CH2CCH), 7,42 (dd, J = 1,9/8,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, 1H) ppm, 13C-RMN: δ 13,3, 30,5, 33,3, 38,9, 70,6, 78,5, 78,6, 94,5, 108,2, 120,3, 130,8, 131,0, 133,2, 133,6, 135,0, 135,4, 147,7, 150,1, 153,9 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN CO I '^Qci 8-(3,4-diclorofeniletinil)-3,7- MW 387,2, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ I I Cl dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- 2,17 (t, J = 2,2 Hz1 1H, CCH), 3,59 (s, 3H, N3CH3), 4,07 (s, O O I diidropurina-2,6-diona 3H, N7CH3), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H, CH2CCH), 7,42 (dd, J = I x I I Cl 1,9/8,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz1 1H), 7,68 (d, J = 1,9 Hz, OJ 1H)ppm, 13C-RMN: δ 29,9, 30,6, 33,3, 70,6, 78,4, 78,5, 94,7, 108,1, 120,2, 130,9, 131,0, 133,2, 133,6, 135,0, 135,4, 148,2, 150,6, 153,8 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN -C2H5 CO 0 1 -Furan-3-ilmetil-8-(3,4- MW 434,5, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ X / d i m etoxife n i Ieti n i I )-3-eti I-7 - 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, O metil-3,7-diidropurina-2,6- 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H, I diona NSCH2CH3), 5,01 (s, 2H, NICH2), 6,51-6,52 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz1 1H), 7,22 (dd, J = 1,9/8,2 Hz, 1H), 7,30-7,31 (m, 1H), 7,54-7,55 (m, 1H) ppm, 13C-RMN: δ 13,4, 33,2, 35,4, 38,7, 55,9, 56,0, 75,9, 97,7, 108,0, 111,1, 111,5, 112,4, 114,4, 120,8, 126,0, 136,2, 142,1, 142,6, 147,6, 148,9, 150,7, 151,1, 154,5 ppm, <5* -CH3 O 3-Furan-3-ilmetil-8-(3,4- MW 444,5, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ / dimetoxifeniletinil)-7-metil- 2,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, 1-prop-2-inil-3,7- OCH3), 4,05 (s, 3H, N7CH3), 4,76 (d, J = 2,5 Hz, 2H, diidropurina-2,6-diona NICH2CC), 5,12 (s, 2H, N3CH2), 6,55-6,56 (m, 1H), 6,86-6,87 (m, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,30-7,31 (m, 1H), 7,60-7,61 (m, 1H) ppm, 13C-RMN: δ 30,5, 33,2, 37,6, 56,0, 56,1, 70,6, 75,8, 78,5, 97,9, 107,8, 111,1, 111,2, 112,3, 114,4, 119,9, 126,1, 136,5, 142,2, 142,9, 147,6, 148,9, 150,2, 151,2, 153,7 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN -CH3 -CH3 O-' 8-[3-(Furan-3-ilmetóxi) feni- MW 414,4, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ letinil]-3,7-dimetil-1 -prop-2- 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,59 (s, 3H, N3CH3), 4,07 (s, inil-3,7-diidropurina-2,6- 3H, N7CH3), 4,78 (d, J= 2,5 Hz, 2H, NICH2CC), 4,94 (s, 2H, diona OCH2), 6,46-6,47 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,16-7,17 (m, X 1 1H), 7,20-7,22 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,42-7,43 (m, 1H), _ /=\ ,0 7,49-7,50 (m, 1H) ppm, λ ~ U Q 13C-RMN: δ 29,9, 30,6, 33,3, 62,1, 70,6, 76,6, 78,5, 97,3, O^N N ---{ /r---1 107,9, 110,0, 117,7, 117,8, 120,8, 121,3, 125,0, 129,9, 136,1, I o---' 140,9, 143,7, 148,2, 150,7, 153,8, 158,4 ppm, -CH3 -CH3 *-{QF 8-(4-Fluoro-3- MW 366,4, cristais incolores, ponto de fusão 0C, 1H RMN (500 O metoxifeniletinil)-3,7- MHz1 CDCI3): δ = 2,17 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CCH), 3,59 (s, 3H, / dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- N3CH3) 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,08 (s, 3H, N7CH3), 4,78 (d, J = diidropurina-2,6-diona 2,2 Hz, 2H, CH2CC), 7,06-7,19 (m, 3H) ppm, I o- 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 29,9, 30,6, 33,3, 56,3 (OCH3), 70,6, 76,3, 78,5, 96,6 (d, J = 1 Hz), 107,8, 116,5-116,8 (m), 125,5 (d, J = 7 Hz), 136,0, 147,9 (d, J = 11 Hz), 148,2, 150,7, 152,7, 153,8, 154,8 ppm, -C2H5 -CH3 *~q~f 3-Etil-8-(4-fluoro-3- MW 380,4, cristais incolores, ponto de fusão °C, 1H RMN (500 O metoxifeniletinil)-7-metil-1 - MHz, CDCI3): δ = 1,35 (t, J = 7,25 Hz, 3H, CH2CH3), 2,17 (t, J / prop-2-inil-3,7-diidropurina- = 2,2 Hz, 1H, CCH), 3,89 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 2,6-diona 4,18 (q, J = 7,25 Hz, 2H, CH2CH3), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H, oio---Ch CH2CC), 7,06-7,19 (m, 3H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 13,4, 30,5, 33,3, 38,8, 56,3 (OCH3), 70,5, 76,4, 78,6, 96,5 (d, J = 1 Hz), 108,0, 116,6- 116,8 (m), 125,5 (d, J = 7 Hz), 136,0, 147,8, 147,9 (d, J = 12 Hz), 150,1, 152,7, 153,9, 154,7 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * [ O 8-(3,4-Dimetoxifeniletinil)-7 - MW 406,5, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ r1 ò / metil-3-propil-1 -prop-2-inil- 0,96 (t, J = 7,25 Hz, 3H, CH2CH2CH3), 1,80 (m, 2H, X 3,7-diidropurina-2,6-diona CH2CH2CH3) 2,16 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,89 (s, 3H, O- CO r' CH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,07 (m, 2H, I NSCH2CH2CH3), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H, NICH2CC), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9/8 Hz, 1H) ppm, 13C-RMN: δ 11,1, 21,3, 30,5, 33,2, 45,1, 56,0, 56,1, 70,4, 75,8, 78,6, 97,8, 107,7, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,5, 148,1, 148,9, 150,4, 151,1, 153,9, ppm, * CO O 8-(3,4-Dimetoxifeniletinil)-7- MW 460,5, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ X / metil-1 -prop-2-inil-3-tiofen- 2,16 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CCH), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,92 (s, 3H, υ 2-ilmetil-3,7-diidropurina- OCH3), 4,05 (s, 3H, N7CH3), 4,76 (d, J = 2,2 Hz, 2H, I 2,6-diona NICH2CC), 5,44 (s, 2H, N3CH2), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H, Hfenil), OÒO---Ch 6,92 (dd, J = 3/5 Hz, 1H, Htiofen) 7,05 (d, J = 2 Hz, 1H, Hfenii), Crj 7,20 (dd, J = 1/5 Hz, 1H, Htiofen), 7,23 (dd, J = 2/8 Hz, 1H, Hfe. nii). 7,27 (dd, J = 1/3 Hz, 1H, Htiofen) ppm, 13C-RMN: δ 30,5, 33,2, 41,0, 56,0, 56,1, 70,6, 75,9, 78,4, 98,0, 107,8, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 126,2, 126,6, 128,6, 136,5, 137,4, 147,4, 148,9, 150,1, 151,2, 153,7 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * -CH3 -hQ^0x 8-(3,4-Dimetoxifeniletinil)-7- MW 460,5, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ O metil-1 -prop-2-inil-3-tiofen- 2,16 (t, J = 2,5 Hz1 1H, CCH), 3,90 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, / 3-ilmetil-3,7-diidropurina- OCH3), 4,05 (s, 3H, N7CH3), 4,76 (d, J = 2,5 Hz1 2H, 2,6-diona NICH2CC), 5,27 (s, 2H, N3CH2), 6,86 (d, J = 8 Hz, 1H, Hfenii), (Tj 7,08 (d, J = 2 Hz, 1H, HfenIi), 7,21-7,27 (m, 3H), 7,45-7,46 (m, 1H, Htiofen) ppm, 13C-RMN: δ 30,5, 33,2, 41,4, 56,0, 56,1, 70,6, 75,9, 78,5, 97,9, 107,8, 111,1, 112,3, 114,4, 125,1, 125,7, 126,1, 128,6, 136,3, 136,5, 147,7, 148,9, 150,3, 151,2, 153,7 ppm, * I O 8-(3,4-Dimetoxifeniletinil)-3- MW 445,4, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ Crj X / isoxazol-5-ilmetil-7-metil-1 - 2,17 (t, J = 2,55 Hz1 1H, CCH), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, N-O υ prop-2-inil-3,7-diídropurina- 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,76 (d, J = 2,55 Hz, 2H, I 2,6-diona NICH2CC), 5,44 (s, 2H, N3CH2), 6,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H, Hiso. Crj xa20i), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H, Hfeni,), 7,07 (d J = 1,9 Hz, 1H, Hfenil), 7,22 (dd, J = 1,9/8 Hz1 1H, Hfeni,), 8,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H, Hisoxa. zoi) ppm, 13C-RMN: δ 30,7, 33,3, 38,1, 56,0, 56,1, 70,8, 75,6, 78,2, 98,3, 102,9, 107,7, 111,1, 112,1, 114,4, 126,1, 136,7, 147,2, 148,9, 150,1, 150,3, 151,2, 153,5, 165,8 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * -CH3 O 8-(3,4-Dimetoxifeniletinil)-3- MW 444,5, cristais incolores, 1H-RMN (DMSO-D6, 500 MHz): δ Nv T / (3H-imidazol-4-ilmetil)-7- 3,08 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, ^-NH metil-1 -prop-2-inil-3,7- OCH3), 3,99 (s, 3H, N7CH3), 4,60 (d, J = 2,5 Hz1 2H, diidropurina-2,6-diona NICH2CC), 5,07 (s, 2H, N3CH2), 6,94 (s, 1H, Himidazo,), 7,04 (d, N^rj J = 8 Hz, 1H, Hfenil), 7,26 (d J = 1,9 Hz, 1H, Hfenil), 7,29 (dd, J = V-NH 1,9/8 Hz, 1H, Hfenii), 7,50 (s, 1H, Himidazol), 11,90 (s, 1H, NH) ppm, 13C-RMN: δ 30,3, 33,1, 41,0, 55,8, 55,9, 73,1, 76,3, 79,6, 97,2, 107,7, 111,6, 112,1, 113,9, 114,8, 125,9, 134,9, 135,6, 136,0, 147,6, 148,9, 149,8, 151,1, 153,2 ppm, . . CO 0 3-Ciclopropilmetil-8-(3,4- MW 418,5, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ X / dimetoxifeniletinil)-7-metil- 0,49 (m, 4H, Hcic|0pr0pil), 1,37 (m, 1H, Hciciopropil), 2,17 (t, J = 2,55 O 1-prop-2-inil-3,7- Hz, 1H, CCH), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,00 (d, I diidropurina-2,6-diona J = 7,25 Hz, 2H, N3CH2), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,79 (d, J = y 2,55 Hz, 2H, NI CH2CC), 6,85 (d,J = 8,6 Hz1 1H), 7,07 (d,J = 1,9 Hz1 1H), 7,22 (dd, J = 1,9/8,6 Hz, 1H) ppm, 13C-RMN: δ 3,9, 10,0, 30,5, 33,2, 48,1, 55,9, 56,0, 70,5, 75,9, 78,7, 97,8, 107,8, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,4, 148,2, 148,9, 150,1, 151,1, 153,9 ppm, I Continuação Tabela 1
R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * -CH3 O 8-(3,4-Dimetoxifeniletinil)-7- MW 460,4, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ F--F / metil-1-prop-2-inil-3-(3,3,3- 2,18 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), 2,65 (m, 2H, CH2), 3,89 (s, 3H, F trifluoropropil)-3,7- OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,39 (m, 2H, diidropurina-2,6-diona CH2), 4,77 (d, J = 2,5 Hz1 2H, NICH2CC), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 4Í ° 1H), 7,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,9/8,6 Hz, 1H) F ppm, 13C-RMN: δ 30,6, 31,9 (q, J = 29 Hz), 33,3, 36,87 (q, J = 4 Hz), 56,0, 56,1, 70,7, 75,6, 78,3, 98,2, 107,8, 111,1, 112,2, 114,4, 125,7 (q, J = 277 Hz), 126,1, 136,7, 147,3, 148,9, 150,1, 151,2, 153,6 ppm, -C2H5 -CH3 O 3-Etil-7-metil-8-(3,4- MW 362,35, cristais incolores, 1H RMN (CDCI3): 1,34 (t, J = metilenodioxifeniletinil)-1 - 7,25 Hz, 3H, CH2CH3), 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H, prop-2-inil-3,7-diidropurina- N7CH3), 4,17 (q, J = 7,25 Hz, CH2CH3), 4,77 (d, J = 2,5 Hz, 2,6-diona 2H, NICH2CC), 6,01 (s, 2H, O2CH2), 6,81 (d, J = 7,9 Hz1 1H), 7,00 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,6 e 7,9) ppm, 13C RMN (CDCI3): 13,3, 30,5, 33,2, 38,8, 70,5, 75,6, 78,6, 97,6, 101,7 (O2CH2), 107,8, 108,8, 111,7, 113,4, 127,6, 136,4, 147,7, 147,8, 149,6, 150,1, 153,8 ppm, 133 Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * CO O 8-(3,4-Dimetoxifeniletinil)-7- MW 446,4, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ X / metil-1 -prop-2-inil-3-(2,2,2- 2,19 (t, J = 2,5 Hz1 1H, CCH), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, O trifluoroetil)-3,7- OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,76 (m, 2H, N3CH2), 4,78 (d, J = I diidropurina-2,6-diona 2,5 Hz, 2H, NICH2CC), 6,86 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,07 (d, J = X 1,9 Hz1 1H), 7,23 (dd, J = 1,9/8,55 Hz, 1H) ppm, 13C-RMN: δ 30,9, 33,3, 43,6 (q, J = 36 Hz), 56,0, 56,1, 70,9, 75,5, 78,1,98,4, 107,7, 111,1, 112,1, 114,4, 123,5 (q, J = 281 Hz), 126,2, 136,6, 147,1, 148,9, 150,2, 151,3, 153,4 ppm, -C2H5 -CH3 F 3-Etil-8-(3-fluoro-4- MW 380,4, cristais incolores, ponto de fusão °C, 1H RMN (500 metoxifeniletinil)-7-metil-1 - MHz, CDCI3): δ = 1,35 (t, J = 7,25 Hz, 3H, CH2CH3), 2,17 (t, J prop-2-inil-3,7-diidropurina- = 2,5 Hz, 1H, CCH), 3,92 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 2,6-diona 4,18 (q, J = 7,25 Hz, 2H, CH2CH3), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H, oio---Q-^ CH2CC), 6,95 (t J = 8,5 Hz1 1H), 7,31 (dd, J = 2/11 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 1,3/2/8,5 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): õ = 13,3, 30,5, 33,2, 38,8, 56,2 (OCH3), 70,5, 76,4, 78,6, 96,25 (d, J = 2,5 Hz), 107,9, 112,5 (d, J = 8,5 Hz), 113,28 (d, J = 2 Hz), 119,5 (d, J = 20 Hz), 129,2 (d, J = 3 Hz), 136,1 147,7, 149,8 (d, J = 11 Hz), 150,1, 151,7, 153,8, ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN -CH3 -CH3 F 8-(3-Fluoro-4- MW 366,4, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz1 CDCI3): δ = metoxifeniletinil)-3,7- 2,17 (t, J = 2,5 Hz1 1H, CCH), 3,58 (s, 3H, N3CH3), 3,92 (s, dimetil-1 -prop-2-inil-3,7- 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H, diidropurína-2,6-diona CH2CC), 6,95 (t J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2/11 Hz, 1H), OÒO---Q-V 7,32 (ddd, J = 1,3/2/8,5 Hz, 1H) ppm, I F 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 29,9, 30,6, 33,2, 56,3 (OCH3), 70,6, 76,3, 78,5, 96,4 (d, J = 2,5 Hz), 107,9, 112,5 (d, J = 8 Hz), 113,3 (d, J = 2 Hz), 119,5 (d, J = 20 Hz), 129,2 (d, J = 3 Hz), 136,1 148,2, 149,8 (d, J = 11 Hz), 150,1, 151,0, 152,7, 153,8, ppm, -C2H5 -CH3 -Ov 3-Etil-8-(4-metoxifeniletinil)- MW 362,4, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ 7-metil-1 -prop-2-inil-3,7- 1,35 (t, J = 7,25 Hz1 3H, NCH2CH3), 2,16 (t, J = 2,2 Hz, 1H, diidropurina-2,6-diona CCH), 3,83 (s, 3H, OCH3), 4,05 (s, 3H, N7CH3), 4,19 (q, J = ck 7,25 Hz, 2H, NSCH2CH3), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 2H, CH2CCH), 6,90 (m, J = 5/9 Hz, 2H), 7,54 (m, J = 5/9 Hz, 2H) ppm, 13C-RMN: δ 13,4, 30,4, 33,2, 38,8, 55,4, 70,5, 76,0, 78,7, 97,8, 107,8, 112,3, 114,4, 133,8, 136,6, 147,8, 150,2, 153,9, 161,1 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN -H -CH3 O 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 364,4, sólido incolor, ponto de fusão 279,7 °C, 1H RMN / 7-metil-1 -prop-2-inil-3,7- (500 MHz, DMSO-d6): δ = 3,07 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CCH), 3,80 diidropurina-2,6-diona (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, N7CH3), 4,55 (d, J = 2,2 Hz, 2H, CH2-CCH), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 6Ή), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η, 2Ή), 7,28 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz, 1H, 5Ή) ppm, 13C RMN: (125 MHz1 DMSO-d6): δ = 29,4, 33,0, 55,8 (OCH3), 55,9 (OCH3), 72,9, 76,4, 79,7, 96,9, 107,2, 111,7, 112,1, 114,8, 125,9, 135,7, 147,0, 148,9, 150,2, 151,1, 153,9 ppm, -H -CH3 O 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 364,4, sólido incolor, ponto de fusão 279,7 0C, 1H RMN / 7-metil-1 -prop-2-inil-3,7- (500 MHz, DMSOd6): δ = 3,07 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CCH), 3,80 diidro-1 /7-purina-2,6-diona (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,96 (s, 3H, N7CH3), 4,55 H (d, J = 2,2 Hz, 2H, CH2-CCH), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 6Ή), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η, 2Ή), 7,28 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz, 1H, 5Ή) ppm, 13C RMN (125 MHz1 DMSO-d6): δ = 29,4, 33,0, 55,8 (OCH3), 55,9 (OCH3), 72,9, 76,4, 79,7, 96,9, 107,2, 111,7, 112,1, 114,8, 125,9, 135,7, 147,0, 148,9, 150,2, 151,1, 153,9 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * -CH3 *Ό"Λ Ácido 4-[8-(3,4- MW 422,4, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ O^J 0 dimetoxifeniletinil)-7-metil- = 3,06 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CCH), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,81 (s, OH / 2,6-dioxo-1 -prop-2-inil- 3H, OCH3), 3,99 (s, 3H, N7CH3), 4,14 (s, 2H, CH2CO2Me), 1,2,6,7-tetraidropurin-3- 4,60 (d, J = 1,3 Hz, 2H, CH2CCH), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), il]acético 7,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz, 1H), 10,43 Oyj (s, 1H, OH) ppm, OH 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6): δ = 30,1, 33,1, 47,1, 55,8 (0- CH3), 55,9 (OCH3), 72,9, 76,4, 79,8, 97,0, 106,9, 111,8, 112,1, 114,9, 125,9, 135,4, 148,6, 148,9, 150,2, 151,1, 153,4, 167,6 (CO2H) ppm, ESI +01 m/z 423 (M+H+), /Λ CO ~Q 3-Etil-7-metil-1 -prop-2-inil- MW 338,4, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): 1,34 * X 8-tiofen-3-iletinil-3,7- (t, J = 7,25 Hz, 3H, CH2CH3), 2,17 (t, J = 2,2 Hz, 1H, CCH), υ diidropurina-2,6-diona 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,18 (q, J = 7,25 Hz, 2H, CH2CH3), 4,78 I o^n-^n (d, J = 2,2 Hz, 2H, NICH2CC), 7,25 (dd, J = 1,3/5,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 3,0/5,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,3/3,0 Hz, 1H) ppm, /λ -CH3 -O 3-Etil-7-metil-8-(3-metil-3H- MW 336,4, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ * N imidazol-4-iletinil)-1 -prop-2- 1,34 (t, J = 7,25 Hz, 3H, CH2CH3), 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, C- / inil-3,7-diidropurina-2,6- CH), 3,77 (s, 3H, Nimidaz0,CH3), 4,09 (s, 3H, N7CH3), 4,17 (q, J diona = 7,25 Hz, 2H, CH2CH3), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H, NICH2CC), X I 7,51 (br s, 1H), 7,55 (br s, 1H) ppm, ONn N 13C-RMN: δ 13,3, 30,5, 32,5, 33,3, 38,9, 70,6, 78,5, 84,4, 85,4, 108,1, 114,1, 135,6, 137,9, 139,8, 147,8, 150,1, 153,9 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN * -CH3 *^Q°\ 8-[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]- MW 434,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = O 7-metil-3-(2-oxobutil)-1 - 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H, COCH2CH3), 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, / prop-2-inil-3,7-diidropurina- CCH), 2,56 (q, J = 7,3 Hz, 2H, COCH2CH3), 3,87 (s, 3H, O- 2,6-diona CH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, N7CH3), 4,76 (d, J = 2,5 ch Hz, 2H, CH2CCH), 4,89 (s, 2H, CH2CO), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, Oy) P 1H), 7,05 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 1,6 e 8,5 Hz, 1H) ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 7,3, 30,6, 33,2, 33,3, 50,9, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3), 70,7, 75,6, 78,4, 98,0, 107,6, 111,1, 112,2, 114,4, 126,1, 136,5, 147,7, 148,9, 150,4, 151,2, 153,7, 202,9 ppm, cr- /Λ I -Qa 1 -Furan-2-ilmetil-8-(3,4- MW 434,5, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ * O O dimetoxifeniletinil)-3-etil-7- 1,33 (t, J = 7 Hz, 3H, CH2CH3), 3,88 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, IE / metil-3,7-diidropurina-2,6- 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,16 (q, J = 7 Hz1 2H, CO diona N3CH2CH3), 5,20 (s, 2H, NICH2), 6,28-6,29 (m, 1H), 6,38-6,39 (m, 1 H),6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9/8,2 Hz, 1H), 7,32-7,33 (m, 1H) ppm, 13C-RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 13,3, 33,2, 37,2, 38,7, 55,9, 56,0, 75,9, 97,7, 107,9, 109,2, 110,3, 111,1, 112,4, 114,4, 126,0, 136,3, 142,1, 147,6, 148,9, 150,4, 150,6, 151,1, 154,4 ppm, Continuação Tabela 1 R1 R2 R3 R4 Nome MW/ ponto de fusão /RMN /\ CO 3-Etil-8-furan-3-iletinil-7- MW 322,3, cristais incolores, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ * X metil-1 -prop-2-inil-3,7- 1,34 (t, J = 7,1 Hz1 3H, CH2CH3), 2,17 (t, J = 2,5 Hz, 1H, CCH), O diidropurina-2,6-diona 4,04 (s, 3H, N7CH3), 4,17 (q, J = 7,1 Hz1 2H, CH2CH3), 4,78 (d, I <3 J = 2,5 Hz1 2H, NICH2CC), 6,57 (dd, J = 0,8/1,9 Hz, 1H), 7,44 o^n^n (t, J = 1,7 Hz1 1H), 7,81 (dd, J = 0,8/1,6 Hz1 1H) ppm, J * CO -iQ^oX -[(3,4-Dimetoxifenil)etinil]-7- MW 421,5, cristais incolores, 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ = / X O metil-3-[2-(metilamino)etil]- 1,23 (s, 1H, NHCH3), 1,94 (t, J = 3,5 Hz1 3H, NHCH3), 2,17 (t, J O / 1-prop-2-inil-3,7- = 2,2 Hz, 1H, CCH), 3,44 (t, J = 6,0 Hz1 2H), 3,89 (s, 3H, O- I diidropurina-2,6-diona CH3), 3,91 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, N7CH3), 4,16 (t, J = 6,3 oio-ch Hz1 2H), 4,78 (d, J = 2,5 Hz, 2H, CH2CCH), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, r1 1H), 7,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,9 e 8,5 Hz, 1H) ^NH ppm, 13C RMN (125 MHz, CDCI3): δ = 26,8, 29,8, 30,5, 33,2, 42,6, 56,0 (OCH3), 56,1 (OCH3)1 70,6, 75,8, 78,5, 98,0, 107,7, 111,1, 112,3, 114,4, 126,1, 136,5, 147,9, 148,9, 150,4, 151,2, 153,8 ppm, ESI +Q1 m/z 422 (M+H+), Tabela 2a:
Estrutura Rat Ai AR Rat A2A AR córtex de rato estriado de rato [3H]CCPA [3H]MSX-2 Kl [nM] Ki [nM] Exemplo Comparativo 1 >1000 186160 O N N - 300 ± 7* I Exemplo Comparativo 2 >10000 >10000 I ---o Exemplo Comparativo 3 >10000 4340 ± 840 - Çj^ O^N N /- I o--- >10000 190 ±50 ÜXQ >10000 30,9 ± 8,0 I o--- oòo---o-·. >10000 123 ±38 I oòo---Ch >10000 32,7 ±6,1 I o / *00^ - O >10000 151 ±8,4 I Oyt>---q >10000 43,4 ± 11,6 Λ >10000 46,0 ± 9,0 'h^° zv^ Il <Ò Estrutura Rat Ai AR Rat A2a AR córtex de rato estriado de rato [3HJCCPA [3H]MSX-2 Ki [nM] Ki [nM] OÒO~Q >10000 151 ± 19 I Br Λ >10000 466 ± 36 ~yt° Il OÒC---Q ca, 10000 174142 I _ο I _ο / > 1 000 951 ± 224 1 O >10000 152 ±63 θίθ---Q >10000 90,0 ±35,7 ' /° O N N '-( -/ >10000 211 ±46 I O--- <3Ò0--- >10000 117 ±25 I O--- OÒO--- 186 ±3 40 ±1 I O--- OÍG---Q .-■ >10000 219 ± 52 I o--- Estrutura Rat Ai AR Rat A2a AR córtex de rato estriado de rato [3H]CCPA [3H]MSX-2 Ki [nM] Ki [nM] Q 11701731 140 + 12 I O -i O oM---Q / 194133 4915 0 N N N-( ---N I o--- \ O N N '---{ >1000 70,3 1 5,39 I 0 / OÒO---Q 425 1 99 173 + 35 I OH Λ > 10 000 166134 K zV2" Il <5> O N N '---(. 96,01 16,4 36,2 + 4,5 I o / O^N N M > 1000 56,2 + 12,9 I o / ^jÍ^q O >1000 66,4+19,0 o^n^n M H I 0--- Oho-<h > 1 000 194 + 39 I F O-V-O- > 1 000 > 1000 I Cl Estrutura Rat A1 AR Rat A2A AR córtex de rato estriado de rato [3H]CCPA [3H]MSX-2 Ki [nM] Ki [nM] Il > 1000 135 ±28 ^Z X Z =J^ o=( ZX Vo oòo---q~, >10000 15 ± 2 H ° H / oíu---<3 142 ±8 11,8 ± 1,6 /' HO <ώ>---q >10000 49,9 ±9,7 O1S >10000 76,3 ± 17,1 zVz-" Il Ò I <&>---Ch » 3000 47,2 ± 7,3 ^ /° <íÍO---Q >10000 80,7 ±21,1 OÒO--- 810 ±145 54 ±5 r1 κΝ\ y> > 1000 41,8 ±4,3 zVz^ Il jh Estrutura Rat A1 AR Rat A2A AR córtex de rato estriado de rato [3H]CCPA [3H]MSX-2 Ki [nM] Ki [nM] -OÒO---Q > 1000 103 ± 15 r' > OH OÒO---Q > 1000 69,8 ± 17,1 HO^^ Z0 OH oio---ch > 1000 42,3 ±5,7 I O HO / OH oòg~ο- 136±19 37±11 • / Il HO-P-O I OH OÒO---Q > 1000 90 ±25 r1 Br OÒO---Q >10000 80,7 ±21,1 Iij ^ _y° >1000 166±50 OÒCh~Ch >1000 45,9±13,5 r1 /0 Estrutura Rat Ai AR Rat A2a AR córtex de rato estriado de rato [3HJCCPA [3H]MSX-2 Ki [nM] Ki [nM] OH > 1000 45,5±10,4 í > 1000 40±0,6 N P > 1 000 76,4±32,9 Ill N -oio--- 189 ±33 13,3 ±1,4 ”°y 76,8 ± 22,9 6,74 ± 1,00 OÒO---Q >1 000 38,2 ± 12,0 *-0 64±5,4 19,2±1,4 -/ ' > 1 000 44,0 ± 6,2 Estrutura Rat Ai AR Rat A2a AR córtex de rato estriado de rato [3H]CCPA [3H]MSX-2 Ki [nM] Kl [nM] 0Yj /° > 1000 (n = 1) 272 ± 57 (n = 2) OH \\ > 1 000 22,9 ±7,6 O ) x-z >=o M ζγ2- Il Ό V OÒCh^ > 1000 5,16 ±1,91 OÒO---<3 > 1000 108 ±31 Λ ' 460 ± 61 119 ±26 o^n-^n /J 7 OÔO---Ch > 1000 167 ±82 ^Yj •O-itS---Q«, > 1 000 91,7 ±38,3 O^j /° λ 111 ±26 103 ± 15 "K.H °vh 2Yz" Il Estrutura Rat A1 AR Rat A2a AR córtex de rato estriado de rato [3H]CCPA [3H]MSX-2 Ki [nM] K [nM] > 1 OOO 13,4 ±6,5 OÒO--- > 1 000 118 ± 19 i > 1 000 5,54 ± 1,30 \ Vf0 V' Il OÍO---Ch > 1 000 9,99 ±0,70 F ^260---Q- > 1 000 43,1 ± 13,2 oio---ch > 1 000 103 ±21 Crj (So' > 1 000 10,2 ±4,2 __À ^Z NZ I CiO > X I > 1 000 9,5 ± 1,6 oòc·^^ 146 ±46 1,83 ±0,38 y HO Estrutura Rat Ai AR Rat A2a AR córtex de rato estriado de rato [3H]CCPA [3H]MSX-2 Ki [nM] Ki [nM] OÒO---Ch 157 ± 12 16 ± 6 z° OÍx>~Ch > 1 000 18,5 ±5 Oyj /° <y > 1 000 28,0 ± 4,2 0$íh~Ch > 1 000 28,8 ±4,1 V Nv T Vnh oio---Ch 234 ± 47 24,2 ± 3,8 F^F Q °' 209 ± 42 11,7 ± 1,7 Fy Il 176 ±59 34,9 ± 6,9 -z^z °fK V ^iio-Ch > 1000 28,6 ±9,7 y Estrutura Rat A1 AR Rat A2a AR córtex de rato estriado de rato [3H]CCPA [3H]MSX-2 Ki [nM] Ki [nM] I > 1 OOO 35,6 ± 14,1 6"°' Il "z^z I-Tk Vo I o--- 337 ± 67 30,1 ± 5,4 HO Q 467 ±6 47 ±2 y OÔO---Q 488 ± 253 141 ±28 oòo---Q > 1000 161 ±35 r1 /N\ \ >1 000 42,3 ±5,7 O OO ) vHh zYz" vjtA;U^ox 208 ± 54 90,9 ± 7,0 O^N N '-{ ' 6a- 1252 ±106 90,7 ± 11,2 Il nZ °γ(λ b“ Ch > 1000 17,9 ±5,5 Ci3 Estrutura Rat Ai AR Rat A2A AR córtex de rato estriado de rato [3H]CCPA [3H]MSX-2 Ki [nM] Ki [nM] & > 1 000 29,6 ±6,1 Il lo=th Vo Ch > 1 000 12,7 ±2,8 V, F OÒO--- > 1 000 52,6 ± 19,5 OÒO---Ch > 1 000 28,6 ± 13,3 > K&:h-ch > 1 000 16,3 ±2,8 / OÒO---Ch 286 ± 11 36,5 ±6,1 V Z0 oíxhch > 1 000 132 ±60 X 1 > 1000 220 ±21 OCA V-Cj0 o^n^n OÒO---Ch >1 000 134 ± 16 r"1 ^NH - Estrutura Rat A1 AR Rat A2A AR córtex de rato estriado de rato [3H]CCPA [3H]MSX-2 Ki [nM] Ki [nM] I > 1 000 132196 Õ I d” Il Vo CT > 1000 120 ± 18 Il ( O \ *Muller C.E. e outro, Eur. J. Med. Chem. 1997, 32, 709-719. Tabela 2b:
Estrutura Receptor de Receptor de adenosina Ai adenosina A2A humano recombi- humano recombi- nante [3H]CCPA nante [3H]MSX-2 Ki- [nM] Ki. [nM] Exemplo Comparativo 1 --- 314 ± 71* O N N '-' I oJo---Q >10000 608 ±111 I o--- I o > 3000 36,4 ± 0,6 / >10000 225 ± 52 <Ò>---Q >10000 423 ± 28 I Cl oM---Q >1000 226 ± 62 O^N N -{ /-OH I o--- Λ 1743 ± 546 11,6 ± 2,1 h\ ~U~ 2Vz^ Il 0Λ V Λ >1000 28,9 ± 1,3 2Yz- Il \ \ <1 / >1000 90,3 ± 13,7 O^N N -< /-N I xO^ \ ^ o-òv - Q-j nd 52,3 ± 13,4 I o Q O > 1000 < 10 O^N N ---( >---1 I O---' Estrutura Receptor de Receptor de adenosina Ai adenosina A2A humano recombi- humano recombi- nante [3H]CCPA nante [3H]MSX-2 Ki. [nM] Ki. [nM] <às~o^ >1000 18,4 ±3,0 H > OÒO---Q >3000 5,5 ± 1,4 I ο--- HO <i$0---Q >3000 64,8 ± 12,0 <>Ò0~Q > 3000 89,7 ± 16,1 <lÍC~Qn > 1000 17,7 ±0,7 ^ /° <Λι·--- > 20000 51,7 ± 8,7 r1 <ώ>---q > 3000 175 ± 44 /° OH O$0---Q-. nd 50,7 ±21,2 • / I' HO-P-O I OH <jío~q nd 35,6 ± 10,9 J 0 Ij Estrutura Receptor de Receptor de adenosina Ai adenosina A2A humano recombi- humano recombi- nante [3HJCCPA nante [3H]MSX-2 Ki. [nM] Ki. [nM] OÒO---Q nd 165 ± 14 r1 OH ^ _y° >1000 83,4 ±26,5 oio---Ch >1000 55,3 ±4,3 r1 /0 >---Ch >1000 59,8 ± 35,7 r1 OH Λ >1000 32,2 ±20,5 Vh Il OÒO---Ch >1000 84,3 ±31,0 r1 ili N ^V-Ch >1000 14,0 ±4,1 »y ^sio-Ch > 1000 13,9 ±0,8 CTj ér nd 96,3 ±3,1 Il I -Z^Z ~Μ*Λ O \ Estrutura Receptor de Receptor de adenosina Ai adenosina A2A humano recombi- humano recombi- nante [3H]CCPA nante [3H]MSX-2 Ki. [nM] Ki- [nM] OÒO---CK > 1000 123 ±62 / OÍ0~Ch > 1000 58,0 ± 13,3 cLK > 1000 8,4 ±6,7 V 2 v <y> Il OÍO---Ch >1000 36,6 ±8,7 OÒíh-Ch > 1 000 200 ± 99 V ^0---Ch >1000 127 ± 19 /k oio---ch >1000 30,8 ±4,9 r1 F OjXh--Ch >1000 100 ±28 O^N N '---( OÍ£h~Ch >1000 416 ±44 (n = 2) Crj Estrutura Receptor de Receptor de adenosina A1 adenosina A2A humano recombi- humano recombi- nante [3H]CCPA nante [3H]MSX-2 Ki. [nM] Ki. [nM] >1000 56,3 ± 26,4 (n = 2) \ Nd 54 (n = 1) OO > zyz" Il ch Nd 273 (n = 1) °y 6o' >1000 103 (n = 1) Il "z^z =-ΗΛ h»>j X ' v> Nd 569 ± 10,7 Z x Z^ Il OÒc.v---Ch >1000 62,7 ± 10,7 HO^J /0 HO I ο--- Nd 299 ± 72 OÒO---Ch > 1 000 738±146 oòo---ch > 1 000 38,2 ± 8,5 0V /° Estrutura Receptor de Receptor de adenosina A1 adenosina A2A humano recombi- humano recombi- nante [3HJCCPA nante [3H]MSX-2 Ki- [nM] Ki. [nM] οΛό---cí Nd 82,5 (n = 1) O^k-N-^N N Nd 82,1 ±26,0 (n = 2) *calculado por extrapolação. Uma curva de inibição total não foi possível de-
vido à solubilidade em água limitada do composto. Tabela 3a: N3-etila vs N3-metila e ligação de A?aR humano Estrutura Receptor de adenosina A2A Estrutura Receptor de adenosina A2a R2=metila humano recombinante R2=etila humano recombinante [3H]MSX-2 [3H]MSX-2 Ki. [nM] Ki. [nM] ois---ch 89,7 ± 16,1 OÒO---Cb 17,7 ±0,7 I o ^ Z0 / OÒQ---Q 608 ±111 OÒO---Q 64,8 ± 12,0 I o- Zj q 225 ± 52 <jòo~q 89,7 ± 16,1 Tabela 4:
Estrutura A1 AR A2a AR A2B AR A3 AR OÒO---Q 5 81 19 24 ! o / oio---Ch 4 95 14 38 ^ Z0 <ÓCh~Q-, 10 85 19 16 1 Z0 1 /° 24 86 22 37 <?6o---Q 41 93 6 37 y HO OÒQ---Ch 34 97 14 36 y HO OÒo~q 43 92 17 54 y Tabela 5:
Estrutura Ki [nM] Ki [nM] Deslocamento Estriado de rato (+100 mM NaCI) de Cloreto de rA 2A Estriado de rato Sódio [3H]MSX-2 rA2A Ki(+NaCI)/Ki (n = 3) [3H]MSX-2 (-NaCI) (n = 3) I o- 30,9 ±8,0 33,2 ±9,9 0,97 ± 0,03 o$o~q 43,4 ± 11,6 53,1 ±5,9 1,19 ± 0,16 OÒO---Q 46,0 ±9,0 39,5 ± 13,1 0,82 ±0,13 I ci Tabela 6 Estrutura A1 AR A1 AR A1 AR A2a AR A2aAR A2a AR IC50 μΜ Imax % Ki [μΜ] IC50 μΜ Imax % Ki [μΜ] •OV-Q Nenhuma Nenhuma Nenhuma 1,9 90 0,178 1 /° atividade atividade atividade significante significante significante detectada detectada detectada -:ii---ch 3.9 49 0.854 0,2 97 0,023 ^ z° -Oic--Ch Nenhuma Nenhuma Nenhuma 0,6 95 0,058 1 Z0 atividade atividade atividade significante significante significante detectada detectada detectada y 1.7 90 0.370 0,9 117 0,082 HO Continuação Tabela 6 Estrutura O > A1 AR A1 AR A2A AR A2a AR A2a AR cn -a Imax % Ki [μΜ] ICso μΜ Imax % Ki [μΜ] Is I o 2.3 55 0.501 0.5 86 0.047 / OÒO--- 1.8 92 0.401 0.3 117 0.026 / ’ HO OÒo~q 1.3 102 0.289 0.4 109 0.040 J CPX (antagonista de receptor 14 nM 100 3.1 AO 5-Amino-7-(P-feniletil)-2-(8- 6.7 nM 100 0.6 furil)pirazolo(4.3-e)-1.2.4- triazolo(1.5-c)pirimidina (anta¬ gonista de receptor A2a) I
Tabela 7:
FOB Registrado co¬ Método Parâmetro mo Gaiola residên¬ Postura corporal Escore - Normal cia - Dormindo - Corcunda. Postura de alívio - Deitado de lado - Postura corporal plana Reação de ma¬ Reação de ma¬ Escore - Fácil nipulação nipulação - Difícil - Imobilização Temperatura Temperatura Temperatura 0C corporal reta I Jara de inspe¬ Fechamento da Escore - Aberto ção pálpebra - Metade / 3A fechado - Fechado Lacrimação Escore - nenhum - umidade em torno dos olhos - umidade flui dos olhos Salivação Escore - Nenhum - Umidade em torno da boca - Umidade flui da boca Retrocesso Número N Arranhadura Número N (não-estereótipo) Saltos Número N FOB Registrado co¬ Método Parâmetro mo Reatividade ao Escore - Normal (girando a toque cabeça ou nenhum interesse) - Puxão de recolhi¬ mento - Congelamento - Ataque de mordida Reação de medo Escore - Aproximação - Nenhum - Puxão de recolhi¬ mento - Congelamento - Ataque de mordida Resposta de Escore - Puxão susto - Salto - Nenhum Beco de cami¬ Cruzamentos Número N nhada Acinesia Ocorrência Não / sim Caracterização Escore - Normal do modo de an¬ - Atordoamento dar - Atático - Retração de membros traseiros - Movimento dissimu¬ lado - n/a Plano Inclinado Reflexo para a Direção - Para cima direita - Para baixo - Nenhum Saída Tempo S Teste de barra Catalepsia Tempo S Testes Manuais Tônus muscular Escore - Normal I - Macio - Duro FOB Registrado co¬ Método Parâmetro mo Reflexo de fe¬ Ocorrência Sim/não chamento da pálpebra (olho direito/esquerdo) Luta Ocorrência Sim/não Teste de movi¬ Analgesia Tempo S mento rápido do rabo Teste de resis¬ Resistência à Escore - Agarrar e puxar tência à grade grade - patas - Agarrar sem puxar dianteiras - Nenhum agarra- mento Resistência à Escore - Agarrar e puxar grade - patas - Agarrar sem puxar traseiras - Nenhum agarra- mento Em todo o teste Piloereção Ocorrência Não / sim Estereótipos Ocorrência Não / sim - Lambendo - Varredura - Arranhadura - Mastigação Tremor Ocorrência Não / sim Convulsão Ocorrência Não / sim Puxões da cabe- Ocorrência Não / sim ça/Sacudidelas de cão molhado Passo com a Ocorrência Não / sim pata dianteira Postura corporal Ocorrência Não / sim plana Diarréia Ocorrência Não / sim FOB Registrado co¬ Método Parâmetro mo Vocalização Ocorrência Não / sim - Espontanea¬ mente - Durante o to¬ que T remor Ocorrência Não / sim Abdução da per¬ Ocorrência Não / sim na traseira Rabo Straub Ocorrência Não / sim Espirro Ocorrência Não / sim Tosse Ocorrência Não / sim Morte Ocorrência Não / sim Respiração Escore - Normal - Lento - Lento e plano - Lento e intermitente - Rápido - Rápido e uniforme Comportamento heterogêneo no¬ Tipo. Número e situ¬ tável ação ♦ 167
Tabela 8:
Método Parâmetro SAC Registrado co¬ mo Gaiola residên¬ Postura corporal Escore - Normal cia - Dormindo - Corcunda, postura de alívio - Deitado de lado - postura corporal plana Em todo o teste Piloereção Ocorrência Não / sim Estereótipos Ocorrência Não / sim - Lambendo - Varredura - Arranhadura - Mastigação T remor Ocorrência Não / sim Convulsão Ocorrência Não / sim Estremecimen¬ Ocorrência Não / sim tos da cabeça/ Sacudidelas de cão molhado Passo da pata Ocorrência Não / sim dianteira Postura corporal Ocorrência Não / sim plana Diarréia Ocorrência Não / sim Vocalização Ocorrência Não / sim - Espontanea¬ mente - Durante o to¬ que Tremor Ocorrência Não / sim Abdução da Ocorrência Não / sim perna traseira Rabo straub Ocorrência Não / sim I Espirro | Ocorrência Não / sim Método Parâmetro SAC Registrado co¬ mo Tosse Ocorrência Não / sim Morte Ocorrência Não / sim Comportamento Tipo. Número e heterogêneo situação notável Teste de barra Catalepsia Tempo S I 169
Tabela 9:
Método Parâmetro FU Registrado co¬ mo Gaiola residên¬ Postura corporal Escore - Normal cia - Dormindo - Corcunda. Postura de alívio - Deitado de lado - postura corporal plana Reação de Ma¬ Reação de ma¬ Escore - Fácil nipulação nipulação - Difícil - !mobilização Teste de barra Catalepsia Tempo s Peso Corporal Peso Corporal Peso g Temperatura Rectal Tempera¬ Temperatura 0C Corporal tura Em todo o teste Piloereção Ocorrência Não / sim Estereótipos Ocorrência Não / sim - Lambendo - Varredura - Arranhadura - Mastigação T remor Ocorrência Não / sim Convulsão Ocorrência Não / sim Estremecimen¬ Ocorrência Não / sim tos da cabeça/ Sacudidelas de cão molhado Passo da pata Ocorrência Não / sim dianteira Fiat postura Ocorrência Não / sim corporal Diarréia Ocorrência Não / sim Método Parâmetro FU Registrado co¬ mo Vocalização Ocorrência Não / sim - Espontanea¬ mente - Durante o to¬ que Tremor Ocorrência Não / sim Abdução da Ocorrência Não / sim perna traseira Rabo Straub Ocorrência Não / sim Espirro Ocorrência Não / sim Tosse Ocorrência Não / sim Morte Ocorrência Não / sim Respiração Escore - Normal - Lento - Lento e plano - Lento e intermitente - Rápido - Rápido e uniforme Comportamento Tipo. Número e heterogêneo situação notável ♦
Tabela 10:
Estrutura Pa¬ ^ Z° OÍx? - ■OÒO---Q drões / ? / HO HO Atividade ++Ί¬ ++ + Coordenação Ο - 0 Motora Catalepsia 0 0 0 Hipersensibilida- ++ 0 + de Temperatura + - 0 Respiração +++ +++ ++ Tremor 0 + 0 Estereótipos ++ + 0 +++ = efeito muito forte. ++ = efeito forte. + = efeito médio. 0 = nenhum efei- to. - = efeito negativo

Claims (27)

1. Composto representado pela Fórmula (Ia), e enantiômeros, diastereômeros, isômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste <formula>formula see original document page 180</formula>em que, R2 é hidrogênio, metila NR6R7OU R2 é (C2-C4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, ou (C2-C4)-alquinila, ou R2 é metila que é substituída com um resíduo selecionado de ciano, carbóxi, (C3-C5)-cicloalquila, (C-i-C2)alcoxicarbonila, (Cr C2)alquilcarbonila, mono(CrC2)alquilamino, di(Ci-C2)alquilamino, heterocicli- Ia com 3 a 5 átomos de anel e heteroarila com 5 a 6 átomos de anel, ou R2 é etila, que é substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, metilcarbonila, me- toxicarbonila, mono(CrC2)alquilamino, di(C-i-C2)alquilamino, -OR8, heteroci- clila contendo oxigênio com 3 a 5 átomos de anel, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de aminoácido do referido grupo hidroxila, ou R2 é propila ou butila, que é substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, -carbóxi, - OR8, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de um aminoácido do refe- rido grupo hidroxila, R3 é metila, propargila, butinila, ou cianometila; R4 é tien-3ila, furan-3ila ou imidazolila cada das quais pode ser substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, metila e metóxi, ou R4 é uma fenila que é substituída em posição meta e/ou para a sua posição de ligação na ligação tripla com um ou dois grupos selecionados de halogênio, amino, -OR51 e metila, ou R4 é uma fenila que é anelada em posição meta e para a um segundo anel de cinco ou seis membros heterocíclico que contém um ou mais átomos de oxigênio, desse modo, formando um sistema de anel bicícli-co, que pode ser substituído com um ou dois resíduos selecionados de me-tóxi, metila ou hidroxila; l R5 é um hidrogênio, (C-i-C4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)- alquinila, ou R5 é (CrC5)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com halogênio, furan-3-ila, metóxi, etóxi, carbóxi, hidroxila ou um fosfato ou éster de aminoácido deste, ou -NR6R7, R6e R7são independentemente hidrogênio ou (CrC3)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco ou seis membros que pode conter um ou dois heteroátomos formadores de anel adicional de N e O, e cujo anel de cinco ou seis membros pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos selecionados de C1-C3 alquila, hidroxil(C1-C3)alquila, amino(C1-C3)alquila, C1-C3 alcoxil(C1-C3)alquila, halo(C1-C3)alquila, mono(CrC2)alquilamino(C1-C3)alquila, e di(Ci-C2)alquilamino(C1-C3 alquil); R8 é (CrC3)-alquila ou (CrC3)-alcóxi-(C-i-C3)-alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste, em que R2é (C2-C4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-alquinila, ou R2 é metila, que é substituída com um resíduo selecionado de ciano, carbóxi, metilcarbonila, (C3-C5)-cicloalquila, metoxicarbonila, monome-tilamino, dimetilamino, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, ou uma heterociclila com 3 a 5 átomos de anel, ou R2 é etila, que é substituída em um ou mais lugares com flúor, cloro, bromo, ciano, metilcarbonila, monometilamino, dimetilamino, uma heterociclila contendo oxigênio com 3 átomos de anel, -OR8, hidroxila ou um éster de fosfato do referido grupo hidroxila, R2 é propila, que é substituída em um ou mais lugares com flúor, cloro, bromo, ou ciano, metóxi, hidroxila ou um éster de fosfato do referido grupo hidroxila, R2 é butila, que é substituída em um ou mais lugares com flúor, cloro, hidroxila ou um éster de fosfato do referido grupo hidroxila R4 é imidazol-2-ila, furan-3-ila, ou tien-3-ila opcionalmente subs- tituída com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, metila, ou metóxi, ou R4 é uma fenila que é pelo menos substituída em posição meta e é opcionalmente substituída em posição para em sua posição de ligação à ligação tripla com um resíduo selecionado do grupo constindo em halogênio, amino, -OR51 e metila, ou R4 é uma fenila que é anelada em posição meta e para a um segundo anel de 5 ou 6 membros heterocíclico que contém um ou mais áto- mos de oxigênio, que pode ser substituído com um grupo metila, metóxi ou hidroxila; R5 é hidrogênio, (Ci-C3)-alquila, ou (C2-C3)-alquenila ou R5 é (CrC4)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com metóxi, carbóxi, furan-3-ila, OH, um éster de fosfato deste, ou -NR6R7, R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou (CrC3)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco ou seis membros que pode conter um átomo de nitrogênio adi- cional, e cujo anel de cinco ou seis membros pode ser não-substituído ou cujo pode ser substituído no referido átomo de nitrogênio adicional com um resíduo selecionado de C1-C2 alquila, hidroxil(C1-C3)alquila, amino(C1- C3)alquila, C1-C2 alcoxil(C1-C2)alquila, halo(C1-C2)alquila, mono(C1- C2)alquilamino(C1-C2)alquila, e di(C1-C2)alquilamino(C1-C2alquil); e R8 é (C-i-C3)-alquila ou metóxi(CrC2)-alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêutica mente aceitáveis deste, em que R2 é um grupo etila, n-propila, alila, 2-fluoroetila, tíen-2-ilmetila, ciclopropilmetila, metilcarboniletila, metoxicarbonilmetila, cianometila, 2- cianoetila, 3-cianopropila, dimetilaminoetila, (OH) 2 OP(0)-propila, hidroxieti- Ia, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, furan-2-ilmetila, furan-3-ilmetila, imida- zol-4ilmetila, isoxazol-5-ilmetila, metoxietila, oxiran-2-ilmetila, oxiran-2-iletila, ou 2,3-diidroxipropila; e R4 é uma fenila que é substituída em posição meta na sua posi- ção de ligação à ligação tripla com um grupo selecionado de metóxi, dimeti- laminopropilóxi, dimetilaminoetilóxi, furan-3il-metilóxi, metila, metoxietilóxi, ou etóxi, e é opcionalmente substituída em posição para com metóxi, ou R4 é uma fenila que é anelada em posição meta e para a sua posição de ligação para formar um metilenodioxifenila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste, em que R2 é hidrogênio ou metila; R4 é ímidazol-2-ila ou tien-3-ila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, metila, ou metóxi, ou R4 é uma fenila que é substituída em posição meta na sua posi- ção de ligação à ligação tripla com um resíduo selecionado do grupo cons- tindo em amino, -OR5 e metila; e que em posição para é não-substituída ou substituída com metóxi, metila, ou flúor ou R4 é uma fenila que é anelada em posição 3 e 4 a um segundo anel de 5 ou 6 membros heterocíclico que contém um ou mais átomos de oxigênio, desse modo, formando um sistema de anel bicíclico, que pode ser substituído com um grupo metila, metóxi ou hidroxila; R5 é hidrogênio ou metila, ou R5 é (C-i-C4)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com metóxi, carbóxi, hidroxila ou um éster de fosfato deste, ou com -NR6R7, e R6 e R7 são independentemente hidrogênio, ou (Ci-C3)-alquila, ou R6 e R7 formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco ou seis membros que pode conter um ou dois heteroátomos formadores de anel adicional de N e O, e cujo anel de cinco ou seis membros pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos selecionados de C1-C3 alquila, hidroxil(C1-C3)alquila, ami- no(C1-C3)alquila, C1-C3 alcoxil(C1-C3)alquila, halo(C1-C3)alquila, mono(Cr C2)alquilamino(C1-C3)alquila, e di(CrC2)alquilamino(C1-C3 alquil).
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuti- camente aceitáveis deste, em que R4 é uma fenila que é substituída em posição meta e/ou para a em sua ligação à ligação tripla com cloro, metila, ou um grupo -OR5, R5 é metila, etila, ou (Ci-C4)-alquila que é substituída com OH, um éster de fosfato deste ou -NR6R7; e R6 e R7 são independentemente hidrogênio, metila ou etila.
6. Composto representado pela Fórmula Ia de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 ou 2 e enantiômeros, diastereômeros, isôme- ros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste, em que R4 é uma tien-3-ila, furan-3-ila ou uma imidazol-2-ila, cada das quais é opcionalmente substituí- da em um de seus átomos de C de formação de anel com um ou mais subs- tituintes selecionados de halogênio, metila, metóxi e metiltio e em que o re- síduo de imidazolila é opcionalmente substituída em sua posição N1 por um grupo metila ou etila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste, e tendo a Fórmula Geral (IIIa) <formula>formula see original document page 185</formula> e sais deste, em que R2 é hidrogênio, metila NR6R7, ou R2 é (C2-C4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, ou (C2-C4)-alquinila, ou R2 é metila que é substituída com um resíduo selecionado de ciano, carbóxi, (C3-C5)-cicloalquila, (Ci-C2)alcoxicarbonila, (Cr C2)alquilcarbonila, mono(CrC2)alquilamino, di(Ci-C2)alquilamino, heterocicli- Ia com 3 a 5 átomos de anel e heteroarila com 5 a 6 átomos de anel, ou R2 é etila, que é substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, metilcarbonila, me- toxicarbonila, mono(CrC2)alquilamino, di(CrC2)alquilamino, oxiranila, ciclo- propila, dioxolanila, -OR8, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de um aminoácido do referido grupo hidroxila, ou R2 é propila ou butila, que é substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, -carbóxi, - OCH3, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de aminoácido do referi- do grupo hidroxila, R3 é metila, propargila, butinila, ou cianometila; Rx e Ry são independentemente selecionados de halogênio, amino, -OR5, e metila, e Ry pode também ser hidrogênio, ou Rx e Ry formam juntamente com os átomos de C ao qual eles são ligados um segundo anel de cinco ou seis membros heterocíclico que contém um ou mais átomos de oxigênio, desse modo, formando um sistema de anel bicíclico, que pode ser substituído com um ou dois resíduos selecio- nados de metóxi, metila ou hidroxila; R5 é um hidrogênio, (CrC4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)- alquinila, ou R5 é (CrC5)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com halogênio, furan-3-ila, metóxi, etóxi, carbóxi, hidroxila ou um fosfato ou éster de aminoácido deste, ou -NR6R7, R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou (Ci-C3)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco ou seis membros que pode conter um ou dois heteroáto- mos formadores de anel adicional de N e O, e cujo anel de cinco ou seis membros pode ser não-substituído ou substituído com um ou mais resíduos selecionados de C1-C3 alquila, hidroxil(C1-C3)alquila, amino(C1-C3)alquila, C1-C3 alcoxil(C1-C3)alquila, halo(C1-C3)alquila, mono(Cr C2)alquilamino(C1-C3)alquila, e di(C-i-C2)alquilamino(C1-C3 alquil); R8 é (CrC3)-alquila ou (CrC3)-alcóxi-(C-i-C3)-alquila
8. Composto de acordo com a reivindicação 7 e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste, em que R2 é (C2-C4)-alquila, (C2-C4^alquenila1 (C2-C4)-alquinila, ou R2 é metila, que é substituída com um resíduo selecionado de ciano, carbóxi, metilcarbonila, (C3-C5)-cicloalquila, metoxicarbonila, monome- tilamino, dimetilamino, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, ou uma heterociclila com 3 a 5 átomos de anel, ou R2 é etila, que é substituída em um ou mais lugares com flúor, cloro, bromo, ciano, metilcarbonila, monometilamino, dimetilamino, -OR81 oxiran-2-ila, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de um aminoácido do referido grupo hidroxila, R2 é propila ou butila, que é substituída em um ou mais lugares com flúor, cloro, bromo, ou ciano, metóxi, hidroxila ou um éster de fosfato ou um éster de um aminoácido do referido grupo hidroxila, Rx é selecionado do grupo consistindo em halogênio, amino, metila, ou -OR5; Ry é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, clo- ro, bromo, metila, ou metóxi; ou Rx e Ry formam juntamente com os átomos de C ao qual eles são ligados um segundo anel de 5 ou 6 membros heterocíclico que contém um ou mais átomos de oxigênio, desse modo, formando um sistema de anel bicíclico, que pode ser substituído com um ou dois resíduos selecionados de metóxi, metila ou hidroxila; R5 é metila ou furanilmetila, ou R5 é (CrC4)-alquila substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente, com carbóxi, hidroxila ou um éster de fos- fato deste, ou -NR6R7; R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (CrC3)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco ou seis membros que pode conter um ou dois heteroátomos formadores de anel adicional de N e O, e cujo anel de cinco ou seis mem- bros pode ser não-substituído ou pode ser substituído no nitrogênio formador do segundo anel, se presente, com um ou mais resíduos selecionados de C1-C3 alquila, hidroxil(C1-C3)alquila, amino(C1-C3)alquila, C1-C3 alco- xil(C1-C3)alquila, halo(C1-C3)alquila, mono(Ci-C2)alquilamino(C1- C3)alquila, e di(CrC2)alquilamino(C1-C3 alquil; e R8 é metila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7 e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste, em que R2 é (C2-C5)-alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-alquinila, ou R2 é metila, que é substituída com ciano, carbóxi, oxiran-2-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, isoxazol-5-ila, imidazol-4-ila, ci- clopropila ou metoxicarbonila; ou R2 é etila, que é substituída em um ou mais lugares, do mesmo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, oxiran-2-ila, mo- no(Ci-C2)alquila amino, di(CrC2)alquila amino, hidroxila ou um éster de fos- fato deste ou R2 é propiia, que é substituída em um ou mais lugares, do mes- mo modo ou diferentemente com flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxila ou um éster de fosfato deste R2 é butila, que é substituída em um ou mais lugares com hidro- xila ou um éster de fosfato do referido grupo hidroxila; e Rx é selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, metila, metóxi, etóxi, alilóxi, metoxietóxi, hidroxietóxi, mono(C1- C2)alquilaminopropóxi, mono(C1-C2)alquilaminoetilóxi, di(C1- C2)alquilaminopropóxi, di(C1-C2)alquilaminoetilóxi, furanilmetilóxi, ou carbo- ximetilóxi; Ry é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi, etóxi, flúor, e cloro, ou Rx e Ry formam juntamente com os átomos de C ao qual eles são ligados um anel de cinco membros heterocíclico que contém um ou dois heteroátomos formadores de anel entre O e N1 desse modo, formando jun- tamente com o anel fenila um sistema de anel bicíclico.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-2 e 6-8 e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêutica- mente aceitáveis deste, em que R2 é etila, propila, butila, alila, butenila, propargila ou butinila, ou R2 é metila, que é substituída com um resíduo selecionado de ciano, carbóxi, metilcarbonila, metoxilcarbonila, ciclopropila, furanila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, ou oxiranila, ou R2 é etila, que é substituída em um ou dois lugares com flúor, cloro, bromo, ciano, metilcarbonila, monometilamino, dimetilamino, metóxi, etóxi, hidroxila ou um éster de fosfato do referido grupo hidroxila, R2 é propila, que é substituída em um ou dois lugares com flúor, cloro, bromo, ciano, metóxi, hidroxila ou um éster de fosfato do referido gru- po hidroxila, ou R2 é butila, que é substituída em um ou mais lugares com hidro- xila ou é substituída com um éster de fosfato de um grupo hidroxila
11. Composto de acordo com a reivindicação 8, e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste, em que (a) R2 é C2-C4 alquila, C3-C4 alquenila, C3-C4 alquinila, ou R2 é metila, que é substituída com ciano, oxiran-2-ila, furan-2-ila, furan-3-ila, tien-2-ila, tien-3-ila, isoxazol-5-ila, imidazol-4-ila, ciclopropila, me- tilcarbonila, metoxicarbonila, ou R2 é etila que é substituída com halogênio, ciano, metilcarbonila, ou oxiran-2-ila, ou R2 é propila ou butila, que é substituída com halogênio ou ciano; e (b) Rx é amino ou OR5, e Ry é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, metóxi, e flúor, R5 é CrC5 alquila que é substituída com um grupo hidroxila, um éster de fosfato de um grupo hidroxila, ou com NR6R7 R6 e R7 são independentemente hidrogênio, (CrC2)-alquila, ou formam juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de cinco membros que pode conter um átomo de nitrogênio formador de anel adicional cujo átomo de nitrogênio pode ser também substituído com um resíduo selecionado de C1-C2 alquila, hidroxil(C1-C3)alquila, amino(C1- C3)alquila, C1-C2 alcoxil(C1-C2)alquila, halo(C1-C2)alquila, mono(C1- C2)alquilamino(C1-C2)alquila, e di(C1-C2)alquilamino(C1-C2alquil).
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-11, e enantiômeros, diastereômeros, isômeros ou sais farmacêuticamente aceitáveis deste, em que R2 é metila, que é substituída com (vii) metilamino, ou (viii) di(CrC2)alquilamino; ou R2 é etila, que é substituída com (ix) um ou mais grupos -OH, (x) um éster de fosfato de um grupo OH (xi) metilamino, ou (xii) di(CrC2)alquilamino; ou R2 é propila ou butila, cada das quais é substituído com (iii) um ou mais grupos -OH ou (iv) um éster de fosfato de um grupo OH.
13.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8-12, em que R2 é etila, propila, butila; alila, butenila, propargila, metilcarbo- nilmetila, metilcarboniletila, metoxicarbonilmetila, carbóxi, cianometila, 2- cianoetila, 3-cianopropila, 2,3- diidroxipropila e os ésteres de fosfafo destes, furan-2-ilmetila, furan-3-ilmetila, tien-2-ilmetila, tien-3-ilmetila, isoxazol-5- ilmetila, imidazol-4-ilmetila, oxiran-2-il-metila, 2-metoxietila, 2-hidroxietila e o éster de fosfato destes, oxiran-2-il-etila, 3-hidroxipropila e o éster de fosfato deste, 2-hidroxipropila e o éster de fosfato destes, 3-hidróxi-2-metilpropila e o éster de fosfato destes, 2,2,2-trifluoroetila, 3,3,3-trifluoropropila, ciclopro- pilmetila, 2-etoxietila, 2-metoxietila, 2-fluoroetila, 2-bromoetila, 3- fluoropropila, 4-fluorobutila, 3-metoxipropila, metilaminoetila, ou N,N- dimetilaminoetila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R3 é metila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R2 é etila, n-propila ou fluoro(C2-C4)alquila.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 10-15, em que R2 é dimetilaminoetila, carbóxi(C1-C3)alquila, ou hidróxi(C2- C4)alquila ou um éster de fosfato deste, e/ou em que Rx é metóxi ou um grupo N,N-di(CrC2)alquil amino (C2-C4)alcóxi.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 16, em que Rx e Ry são ambos metóxi.
18. Composto de Fórmula IVa <formula>formula see original document page 190</formula> formula (IVa) em que Hal é cloro ou bromo, e R1 R , R1 e Ry são como definidos em qualquer uma das reivindicações 7 a 16.
19. Composto selecionado de <table>table see original document page 191</column></row><table> <table>table see original document page 192</column></row><table> <table>table see original document page 193</column></row><table> 7-but-2-ilnil-8-(3-metoxifeniletinil)-3-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6- diona 8-(3,4-dietoxifeniletinil)-3-etil-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6- diona 7-cianometil-8-(3-metoxifeniletinil)-3-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona 3-furan-2-ilmetil-8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7- diidropurina-2,6-diona 3-furan-3-ilmetil-8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7- diidropurina-2,6-diona 8-[3-(Furan-3-ilmetóxi)feniletinil]-3,7-dimetil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona 8-(4-fluoro-3-metoxifeniletinil)-3,7-dimetil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona 3-etil-8-(4-fluoro-3-metoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona 8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-3-propil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona 8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3-tiofen-3-ilmetil-3,7- diidropurina-2,6-diona 8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-3-isoxazol-5-ilmetil-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7- diidropurina-2,6-diona 8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-3-(3H-imidazol-4-ilmetil-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona 3-Ciclopropilmetil-8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7- diidropurina-2,6-diona 8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3-(3,3,3-trifluoropropil)-3,7-diidropurina-2,6-diona 3-etil-7-metil-8-(3,4-metilenodioxifeniletinil)-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona 8-(3,4-dimetoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,7- diidropurina-2,6-diona 3-etil-8-(3-fluoro-4-metoxifeniletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona 8-(3-fluoro-4-metoxifeniletinil)-3,7-dimetil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona 3-etil-8-(4-metoxifeníletinil)-7-metil-1-prop-2-ilnil-3,7-diidropurina-2,6-diona <formula>formula see original document page 195</formula>
20. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 19, para uso como um medicamento.
21. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 19, para uso como um medicamento para o tratamento de uma doença selecio- nada de Doença de Parkinson, catalepsia, distonia, síndrome discinética, síndrome das pernas inquietas, hemicrânia, dor, demência, distúrbios neuro- degenerativos, abstinência de álcool e/ou condições isquêmicas tais como, por exemplo, acidente vascular cerebral ou isquemia cardíaca.
22. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 19, para a produção de um agente farmacêutico para pre- venção e/ou tratamento de uma doença selecionada de Doença de Parkin- son, catalepsia, distonia, síndrome discinética, síndrome das pernas inquie- tas, hemicrânia, dor, demência, distúrbios neurodegenerativos, abstinência de álcool e/ou condições isquêmicas tais como, por exemplo, acidente vas- cular cerebral ou isquemia cardíaca.
23. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 20, e opcionalmente compreenden- do um ou mais veículos farmacêuticamente aceitáveis.
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, para prevenção e/ou tratamento de doenças tais como Doença de Parkin- son, catalepsia, distonia, síndrome discinética, síndrome das pernas inquie- tas, hemicrânia, dor, demência, distúrbios neurodegenerativos, abstinência de álcool e/ou condições isquêmicas tais como, por exemplo, acidente vas- cular cerebral ou isquemia cardíaca.
25. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23 ou reivindicação 24 adaptada para administração entérica, parenteral ou o- ral.
26. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 1 a 19 como antagonistas do receptor de adenosina A2a.
27. Método de tratamento de uma doença selecionada de Doen- ça de Parkinson, catalepsia, distonia, síndrome discinética, síndrome das pernas inquietas, hemicrânia, dor, demência, distúrbios neurodegenerativos, abstinência de álcool e/ou condições isquêmicas tais como, por exemplo, acidente vascular cerebral ou isquemia cardíaca adiministrando um compos- to como definido em qualquer uma das reivindicações 1-20 a um paciente em necessidade disto.
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