BRPI0720741A2 - Derivados de primidila como inibidores da proteína cinase. - Google Patents

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Ulrike Reiff
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Edgar Voss
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIRIMIDILA COMO INIBIDORES DA PROTEÍNA CINASE".
A presente invenção refere-se aos novos derivados de pirimidila, a um processo para a sua fabricação, composições farmacêuticas contendo- os e sua fabricação, assim como o uso destes compostos como agentes farmaceuticamente ativos. Fundamentos da Invenção
As Proteína cinases ("PKs") são enzimas que catalisam a fosfo- rilação dos grupos de hidróxi em resíduos de tirosina, serina e treonina de proteínas (Hunter, T., Cell 50 (1987) 823-829). As conseqüências desta ati- vidade aparentemente simples são surpreendentes; crescimento, diferencia- ção e proliferação celular, isto é, virtualmente todos os aspectos da vida da célula em um meio ou um outro dependem da atividade da PK. Além disso, a atividade da PK anormal tem sido relacionada a um grande número de dis- túrbios, variando de doenças relativamente não-ameaçadoras da vida tais como psoríase a doenças extremamente virulentas tais como glioblastoma (câncer do cérebro).
As PKs podem ser convenientemente divididas em duas clas- ses, as proteína tirosina cinases (PTKs) e as serina treonina cinases (STKs). Um dos principais aspectos da atividade de PTK é o seu envol-
vimento com os receptores do fator de crescimento. Os receptores do fator de crescimento são proteínas da superfície celular. Quando ligados por um Iigante do fator de crescimento, os receptores do fator de crescimento são convertidos em uma forma ativa que interage com as proteínas sobre a su- perfície interna de uma membrana celular. Isto leva a fosforilação sobre os resíduos de tirosina do receptor e outras proteínas e à formação dentro da célula de complexos com uma variedade de moléculas sinalizadoras cito- plásmicas que, por sua vez, efetuam numerosas respostas celulares tais como a divisão celular (proliferação), diferenciação celular, crescimento celular, expressão dos efeitos metabólicos ao microambiente extracelular, etc. Para um debate mais completo, ver Schlessinger, J. and Ullrich, A., Neuron, 9 (1992) 383-391, que é incorporado por referência, incluindo quaisquer desenhos, como se completamente apresentado neste relatório descritivo.
Os receptores do fator de crescimento com atividade de PTK são conhecidos como tirosina cinases receptoras ("RTKs"). Eles compreen- dem uma grande família de receptores da transmembrana com diversas ati- vidades biológicas. No momento, pelo menos dezenove (19) subfamílias dis- tintas de RTKs foram identificadas. Um exemplo destas é a subfamília de- signada a "HER" RTKs, que inclui EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico), HER2 (receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2), HER3 e HER4. Estas RTKs consistem em um domínio de ligação ao Iigante de glicosilado extracelular, um domínio da transmembrana e um domínio catalítico citoplásmico intracelular que pode fosforilar os resíduos de tirosina nas proteínas.
Outra subfamília de RTK é referida como o grupo de receptores do fator de crescimento derivado da plaqueta ("PDGFR"), que inclui PDGFR- alfa, PDGFR-beta, receptor do fator 1 estimulador da colônia (CSF-1R), c-kit e flt-3. Estes receptores consistem em domínios extracelulares glicosilados compostos de 5 alças similares à imunoglobina e um domínio intracelular em que o domínio de tirosina cinase é interrompido por um domínio inerte de cinase.
Outro grupo que, por causa de sua similaridade à subfamília de
PDGFR, é às vezes incluído no último grupo é a subfamília do receptor da cinase do fígado fetal ("Flk"). Este grupo, contendo alças de imunoglobulina extracelulares preparados do receptor do domínio inserido de cinase / cina- se-1 do fígado fetal (KDR/Flk-1), e tirosina cinase 1 similar a barbatana (Flt-1 e Flt-4). O análogo humano de FLK-1 é o receptor contendo domínio inserido de cinase KDR, que também é conhecido como receptor 2 do fator de cres- cimento celular endotelial vascular ou VEGFR-2, visto que se liga ao VEGF com alta afinidade.
Dos três receptores da PTK (proteína tirosina cinases) para o VEGFR identificado VEGFR-1 (Flt-1); VEGRF-2 (Flk-1 ou KDR) e VEGFR-3 (Flt-4), o VEGFR-2 é de peculiar interesse.
O processo da angiogênese é o desenvolvimento de novos va- sos sangüíneos, geralmente capilares, de vasculatura preexistente. A angio- gênese é definida como envolvendo (i) a ativação das células endoteliais; (ii) permeabilidade vascular aumentada; (iii) subsequente dissolução da mem- brana basal e hemorragias de componentes plasmáticos que levam à forma- ção de uma matriz extracelular de gel de fibrina provisória; (iv) proliferação e mobilização de células endoteliais;(v) reorganização de células endoteliais mobilizadas para formar capilares funcionais; (vi) formação de alça capilar; e/ou (vii) deposição da membrana basal e recrutamento de células perivas- culares para os vasos recentemente formados. A angiogênese normal é ativada durante o crescimento tissular,
a partir do desenvolvimento embriônico através da maturidade, e depois en- tra um período de relativo repouso durante a idade adulta.
A angiogênese normal também é ativada durante a cicatrização de feridas, e em certos estágios do ciclo reprodutivo feminino. A angiogêne- se inapropriada e patológica tem sido associada com vários estados doenti- os incluindo várias retinopatias; doenças neuropatológicas como acidente vascular cerebral, mal de Alzheimer e doença neuronal motora, doença is- quêmica; aterosclerose; distúrbios inflamatórios crônicos; artrite reumatoide e câncer. O papel da angiogênese nos estados doentios é debatido, por e- xemplo, em Fan, T.P., e outros, Trends in Pharmacol Sei. 16 (1995) 57-66; Folkman, J., Nature Medicine 1 (1995) 27-31, e Greenberg, D.A., e outros, Nature 438 (2005) 954-959.
Foi proposto que várias tirosina cinases tipo receptor, e os fato- res de crescimento que se ligam a elas, desempenham um papel na angio- gênese, embora algumas podem promover a angiogênese indiretamente (Mustonen, T., e outros, J. Cell Biol. 129 (1995) 895-898). Uma destas tirosi- na cinases tipo receptor é a cinase do fígado fetal 1, também referido como FLK-1. O análogo humano de FLK-1 é o receptor contendo domínio inserido de cinase KDR, que também é conhecido como receptor do fator de cresci- mento da célula endotelial vascular 2 ou VEGFR-2, visto que se liga ao VEGF com alta afinidade. Finalmente, a versão de roedor deste receptor também foi chamado de NYK (Oelrichs, R.B., e outros, Oncogene 8 (1993) 11-15). O VEGF e ο KDR são um par de ligante-receptor que desempenha um papel vital na proliferação das células endoteliais vasculares e na forma- ção e germinação de vasos sangüíneos, referido como vasculogênese e an- giogênese respectivamente.
A angiogênese é caracterizada pela atividade excessiva do fator
de crescimento endotelial vascular (VEGF). O VEGF geralmente consiste em uma família de Iigantes (Klagsbrun, M., e outros, Cytokine & Growth Factor Reviews 7 (1996) 259-270). O VEGF liga-se ao receptor da tirosina cinase que atravesa a membrana de alta afinidade KDR e a tirosina cinase-1 similar a fms relacionado, também conhecido como Flt-1 ou receptor do fator de crescimento celular endotelial vascular 1 (VEGFR-1). As experiências des- providas de cultura celular e gene indicam que cada receptor contribui com os diferentes aspectos da angiogênese. O KDR media a função mitogênica de VEGF, enquanto o Flt-1 parece modular as funções não-mitogênicas, tais como aquelas associadas com a aderência celular. A inibição do KDR desta maneira modula o nível de atividade mitogênica do VEGF. De fato, o cresci- mento tumoral tem sido mostrado de ser suscetível aos efeitos antiangiogê- nicos de antagonístas do receptor de VEGF (Kim, K.J., e outros, Nature 362 (1993)841-844).
Aparecimentos sólidos podem, portanto, serem tratados com
inibidores da tirosina visto que estes tumores dependem da angiogênese para a formação dos vasos sangüíneos que são necessários para sustentar o seu desenvolvimento. Estes aparecimentos sólidos incluem leucemia mo- nocítica, carcinomas do cérebro, trato urogenital, sistema linfático, estôma- go, Iaringe e pulmão, incluindo o adenocarcinoma do pulmão e carcinoma do pulmão de células pequenas. Outros exemplos incluem carcinomas em que a superexpressão ou ativação dos oncogenes de ativação de Raf (por e- xemplo, K-ras, erb-B) é observada. Tais carcinomas incluem o carcinoma pancreático e da mama. Os inibidores destas tirosina cinases são, portanto, adequados para a prevenção e tratamento de doenças proliferativas causa- das por estas enzimas.
A atividade angiogênica do VEGF não é limitada aos tumores. O VEGF é responsável pela atividade angiogênica produzida em diversos es- tados doentios incluindo várias retinopatias (por exemplo, na ou perto da retina na retinopatia diabética), doenças neuropatológicas como acidente vascular cerebral, mal de Alzheimer e doença neuronal motora, doença is- quêmica; aterosclerose; distúrbios inflamatórios crônicos; artrite reumatoide e câncer. O papel da angiogênese nos estados doentios é debatido, por e- xemplo, em Fan, T.P., e outros, Trends in Pharmacol Sei. 16 (1995) 57-66; Folkman, J., Nature Medicine 1 (1995) 27-31, e Greenberg, D.A., e outros, Nature 438 (2005) 954-959. Uma listagem mais completa das subfamílias de RTK conheci-
das é descrita em Plowman, G.D., e outros, Drugs News and Perspectives 7 (1994) 334-339, que é incorporado por referência, incluindo quaisquer dese- nhos, como se completamente apresentado neste relatório descritivo.
Além das RTKs, também existe uma família de PTKs inteira- mente intracelulares chamadas de "tirosina cinases não-receptoras" ou "tiro- sina cinases citoplásmicas". Esta última designação, abreviada "CTK", será aqui utilizada. As CTKs não contêm domínios extracelulares e da transmem- brana. No momento, mais de 24 CTKs em 11 subfamílias (Src, Frk, Btk, Csk, Abi, Zap70, Fes, Fak, Jak, LIMK e Ack) foram identificadas. A subfamília Src parece até agora ser o maior grupo de CTKs e inclui Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk. Um outro grupo importante de CTKs é a família Abl in- cluindo Abl e Arg. Para um debate mais detalhado de CTKs, ver Bolen, J.B., Oneogene 8 (1993) 2025-2031, que é incorporado por referência, incluindo quaisquer desenhos, como se completamente apresentado neste relatório descritivo.
As serina/treonina cinases, STKs, como as CTKs, são predomi- nantemente intracelulares embora existam algumas cinases receptoras do tipo STK. As STKs são as mais comuns das cinases citosólicas; isto é, cina- ses que executam sua função nesta parte do citoplasma diferente das orga- nelas citoplásmicas e citoesqueleto. O citosol é a região dentro da célula onde muito da atividade metabólica e biossintética intermediário da célula ocorre; por exemplo, é no citosol que as proteínas são sintetizadas nos ri- bossomas. As STKs incluem CDk2, Raf, a família ZC das cinases, a família NEK das cinases, e BUB1.
A ação coordenada de ambas proteína cinases e fosfatases controla os níveis de fosforilação e, em conseqüência, a atividade das prote- ínas-alvo específicas. Um dos papéis predominantes da fosforilação de pro- teína está na transdução de sinal, onde os sinais extracelulares são amplifi- cados e propagados por uma cascata de eventos de fosforilação e desfosfo- rilação de proteína, por exemplo, na série de reações químicas ras/raf.
A Ras ativada é necessária para a ativação do proto-oncogene, mas as etapas bioquímicas através das quais a Ras ativa a proteína Raf-1 (Ser/Thr) cinase são agora bem-caracterizadas. Foi mostrado que a inibição do efeito de ras ativa mediante a inibição da via de sinalização de rat cinase pela administração de anticorpos de desativação à raf cinase ou pela coex- pressão da raf cinase negativa dominante ou MEK negativa dominante, o substrato de rat cinase, leva à reversão das células transformadas no fenóti- po de crescimento normal ver: Daum, G., e outros, Trends Biochem. Sei. 19 (1994) 474-480; Fridman, M., e outros, J Biol. Chem. 269 (1994) 30105- 30108. Kolch, W., e outros, Nature 349 (1991) 426-428, e para revisão, We- instein-Oppenheimer, C.R., e outros, Pharm. & Therap. 88 (2000) 229-279. As RTKs1 CTKs e STKs foram todas implicadas em um hospe-
deiro de condições patogênicas incluindo, significativamente, o câncer. Ou- tras condições patogênicas que foram associadas com as PTKs incluem, sem limitação, psoríase, cirrose hepática, diabetes, angiogênese, fibrose, restenose, doenças oculares, artrite reumatoide e outros distúrbios inflama- tórios, distúrbios imunológicos tais como doença autoimune, doença cardio- vascular tal como aterosclerose e uma variedade de distúrbios renais.
Com referência ao câncer, duas das principais hipóteses avan- çadas para explicar a proliferação celular excessiva que dirige o desenvolvi- mento tumoral referem-se às funções conhecidas de serem reguladas por PK. Isto é, foi sugerido que o crescimento celular maligno resulta de uma avaria nos mecanismos que controlam a divisão e/ou diferenciação celular. Foi mostrado que os produtos de proteína de vários proto-oncogenes estão 10
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envolvidos nos caminhos de transdução de sinal que regulam o crescimento e diferenciação celular. Estes produtos de proteína de proto-oncogenes in- cluem os fatores de crescimento extracelular, receptores da PTK do fator de crescimento da transmembrana (RTKs), PTKs citoplásmicas (CTKs) e STKs citosólicas, debatidos acima.
Em vista da evidente ligação entre as atividades celulares rela- cionadas com a PK e a ampla variedade de distúrbios humanos, não é ne- nhuma surpresa que uma grande quantidade de esforço está sendo gasta em uma tentativa de identificar meios para modular a atividade de PK. Algu- mas destas foram feitas para identificar moléculas pequenas que atuam co- mo inibidores de PK.
A WO 2002/032872 descreve os compostos de anel aromáticos nitrogenosos úteis como inibidores da PK. A WO 2003/099771 e a WO 2005/ 051366 referem-se aos derivados de diaril uréia úteis para o tratamento de do- enças dependentes do inibidor de PK. Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se aos derivados de pirimidila da fórmula geral I,
fórmula
em que
R1 é hidrogênio, halogêneo, -CF3, -OCF3, alquila, alcóxi, -Si(CH3)3, -CrC4-alquileno-CN, -CN ou -OCHF2;
R2 é hidrogênio, halogêneo, -CF3, -OCF3, alquila, alcóxi ou -CN; ou alternativamente R1 e R2 são adjacentes e juntamente com o átomo de carbono a qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído uma a três vezes com halo- gêneo ou alquila; X é hidrogênio, flúor ou cloro;
A é CrC6-alquileno, que é não-substituído ou substituído uma ou duas vezes por hidróxi;
e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos de acordo com esta invenção apresentam ativi-
dade como inibidores da proteína cinase. Muitas doenças são associadas com respostas celulares anormais ativadas por eventos mediados pela pro- teína cinase. Estas doenças incluem doenças autoimunes, doenças inflama- tórias, doenças neurológicas ou neurodegenerativas, câncer, doenças cardi- ovasculares, alergias e asma, mal de Alzheimer ou doenças relacionadas com hormônio. Consequentemente, existe um esforço substancial na quími- ca médica para encontrar inibidores da proteína cinase que são eficazes como agentes terapêuticos.
Os compostos de acordo com esta invenção em particular mos- tram atividade como inibidores da cinase, especialmente como inibidores da KDR cinase ou inibidores da Raf cinase, e podem, portanto, ser úteis para o tratamento de doenças mediadas por ditas cinases.
A inibição da KDR ou Raf cinase exerce efeito antiangiogênico e/ou antiproliferativo nas linhagens celulares de tumor. Isto indica que os inibidores da KDR e/ou Raf cinase podem ser úteis no tratamento de doen- ças hiperproliferativas tais como câncer e em particular cânceres colorretais, da mama, do pulmão, da próstata, pancreáticos, gástricos, da vesícula, ova- rianos, melanomas, neuroblastomas, cervicais, do rim ou renais, Ieucemias ou linfomas.
A KDR cinase é ainda conhecida de estar envolvida em uma
variedade de outros estados doentios. Os compostos da presente invenção podem ser ainda usados como inibidores da KDR cinase, na prevenção e terapia de, por exemplo, doenças em que a angiogênese é parte da patolo- gia total, por exemplo, várias retinopatias (por exemplo, na vascularização retinal diabética), doenças neuropatológicas como acidente vascular cere- bral, mal de Alzheimer e doença do neurônio motor, doença isquêmica; ate- rosclerose, distúrbios inflamatórios crônicos; artrite reumatoide, assim como várias formas de câncer, visto que o crescimento tumoral é conhecido de ser dependente da angiogênese (Fan, T.P., e outros, Trends in Pharmacol Sei. 16 (1995) 57-66; Folkman, J., Nature Medicine 1 (1995) 27-31, e Greenberg, D.A., e outros, Nature 438 (2005) 954-959, Weidner, N., e outros, N. Engl. J.
Med. 324(1991) 1-8).
Os objetivos da presente invenção são os compostos de fórmula I e seus tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, formas enantioméri- cas, diastereoisômeros e racematos, seu uso como inibidores da proteína cinase, em particular inibidores da KDR e/ou Raf cinase, a preparação dos compostos mencionados acima no tratamento, controle ou prevenção de enfermidades, especialmente de enfermidades e distúrbios como menciona- dos acima como tumores ou câncer (por exemplo, cânceres colorretais, da mama, do pulmão, da próstata, pancreáticos, gástricos, da vesícula, ovaria- nos, melanomas, neuroblastomas, cervicais, do rim ou renais, Ieucemias ou linfomas) ou na fabricação de medicamentos ou composições farmacêuticas correspondentes. Descrição Detalhada da Invenção 1. Definições
O termo "alquila" como aqui usado significa um hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada saturado contendo de 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, 2-butila, t-butila, n-pentila, n-hexila.
O termo "alcóxi" como aqui usado significa um grupo de alquil- O- em que a alquila é definida como acima. O termo "halogêneo" como aqui usado significa flúor, cloro, bro-
mo ou iodo, preferivelmente flúor, cloro ou bromo e mais preferivelmente flúor ou cloro.
O termo "CrC6-alquileno" como aqui usado significa um hidro- carboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada saturado, preferivelmente de cadeia reta contendo de 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono, e mais preferivelmente de 2 a 5 tal como metileno, etileno, trimetileno (1,3-propileno); tetrametileno (butileno), pentametileno, metil-meti- leno, etil-metileno, metil-etileno (1,2-propileno), 1,1 -dimetil-etileno, 1,2-dimetil -etileno, etil-etileno, n-propil-etileno, isopropil-etileno, terc-butil-etileno, 1-metil- trimetileno, 2-metil-trimetileno, 1-etil-trimetileno, 1-etil-trimetileno, 2-etil-trime- tileno e similares, preferivelmente etileno, trimetileno; tetrametileno, metil- etileno, 1,1-dimetil-etileno, isopropil-etileno e terc-butil-etileno.
O termo " CrC6-alquileno, que é substituído uma vez ou duas vezes por hidróxi" como aqui usado significa CrC6-alquileno como definido acima o qual é substituído uma vez ou duas vezes por hidróxi, com a condição de que os grupos de hidróxi (incluindo estes um ou dois hidróxi e o grupo de hidróxi de fórmula I) não são substituídos no mesmo átomo de carbono. E- xemplos de tal CrC6-alquileno, que é substituído uma vez ou duas vezes por hidróxi são, por exemplo, hidróxi-etileno, hidróxi-trimetileno (1-hidróxi- 1,3-propileno e 2-hidróxi-1,3-propileno), 1,2-di-hidróxi-trimetileno, 1,2-di-hi- dróxi-tetra meti leno, 2,3-di-hidróxi-tetrametileno hidroximetil-metileno, hidroxietil -metileno, hidroximetil-etilene, 1-hidroximetil-2-metil-etileno, 1-hidróxi-2-hidro- ximetil-etileno, 1-hidróxi-2-hidroxietil-etileno, propil-etileno, 1-hidroximetil-tri- metileno, 1,2-diidroximetil-trimetileno, 1-hidróxi-2-hidroximetil-trimetileno, e ou- tros mais, preferivelmente hidroximetil-etileno, 1-hidroximetil-2-metil-etileno.
O termo "-CrC4-alquileno" como aqui usado significa alquileno como definido acima, contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
Como aqui usado o termo "anel heterocíclico de 5 ou 6 mem- bros" formado por R1 e R2 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, significa um hidrocarboneto cíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 átomos de anel dos quais 1 ou 2 átomos são substituídos por heteroátomos selecionados de S, N ou O, preferivelmente de N ou O, e os átomos de carbono remanescentes, onde possível, sendo não-substituídos ou substituídos de uma a três vezes com halogêneo, preferivelmente flúor, ou alquila. Exemplos de tais "anéis heterocíclicos de 5 ou 6 membros", for- madois por R1 e R2 incluem pirrolidina, 3,3-dimetil-pirrolidina, [1,4]dioxano, [1,3]dioxolano ou 2,2-diflúor-[1,3]dioxolano que formam juntamente com o componente de fenila ao qual eles são fundidos um 2,3-di-hidro-1H-indol, 2,3-di-hidro-1 H-isoindol, 3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1 H-indol, 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxina, benzo[1,3]dioxol, ou 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol, preferi- velmente 3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indol e 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol.
Como aqui usado, um "veículo farmaceuticamente aceitável" é planejado para incluir qualquer um e todos os materiais compatíveis com a administração farmacêutica incluindo solventes, meio de dispersão, revesti- mentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de re- tardo da absorção, e outros materiais e compostos compatíveis com a admi- nistração farmacêutica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional seja incompatível com o composto ativo, seu uso nas compo- sições da invenção são contemplados. Os compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
Como aqui usado, o termo "uma quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto significa uma quantidade de composto que é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar os sintomas ou prolongar a sobrevivência do indivíduo sendo tratado. A determinação de uma quantidade terapeutica- mente eficaz está dentro da habilidade na técnica.
A quantidade ou dosagem terapeuticamente eficaz de um com- posto de acordo com esta invenção pode variar dentro de amplos limites e pode ser determinada em uma maneira conhecida na técnica. Tal dosagem será ajustada às necessidades individuais em cada caso particular incluindo o(s) composto(s) específico(s) administrado(s).a via de administração, a condição sendo tratada, assim como o paciente a ser tratado. Em geral, no caso de administração oral ou parenteral a seres humanos adultos pesando aproximadamente 70 Kg, uma dose diária de cerca de 10 mg a cerca de 10.000 mg, preferivelmente de cerca de 200 mg a cerca de 1.000 mg, seria apropriada, embora o limite superior possa ser excedido quando indicado. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas, ou para administração parenteral, pode ser fornecida como infusão contínua.
Como aqui usado, em relação à espectrometria de massa (MS) o termo "ESI+" refere-se ao modo de ionização por eletropulverização positi- vo, o termo "ESI-" refere-se ao modo de ionização por eletropulverização negativa, o termo "AP+" refere-se ao modo de ionização por pressão atmos- férica positiva e o termo "AP-" refere-se ao modo de ionização por pressão atmosférica negativa. 2. Descrição Detalhada R1 é hidrogênio, halogêneo, -CF3, -OCF3, alquila, alcóxi, -Si(CH3)3,
-Ci-C4-alquileno-CN, -CN ou -OCHF2, preferivelmente hidrogênio, CF3l -OCF3l alquila, -Si(CH3)3, ou -CrC4-alquileno-CN.
R2 é hidrogênio, halogêneo, -CF3, -OCF3, alquila, alcóxi ou -CN preferivelmente hidrogênio, halogêneo ou alcóxi. Ou alternativamente R1 e R2 são adjacentes e juntamente com o
átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterociclo de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído de uma a três vezes com halogêneo ou alquila, preferivelmente um anel heterocíclico selecionado de 3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1 H-indol e 2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol. X é hidrogênio, flúor ou cloro; preferivelmente hidrogênio ou flú-
or, mais preferivelmente hidrogênio.
A é CrC6-alquileno, que é não-substituído ou substituído uma vez ou duas vezes, preferivelmente uma vez, por hidróxi; preferivelmente o Ci-C6-alquileno é não-substituído por hidróxi. Preferivelmente a posição de R1 no anel de fenila é meta para o
grupo de -NH-C(O)-NH.
Preferivelmente a posição de -NH-A-OH no anel de pirimidina é meta para o grupo de -O-fenileno, que significa que a posição 2 e 6 são pre- feridas (de acordo com a numeração mostrada na seguinte estrutura parci- al).
a-0H
I
2 NH 3 N^N1
^o
5
Uma forma de realização da invenção é os compostos de fórmu- la I, em que
R1 é hidrogênio, CF3, -OCF3, alquila, -Si(CH3)3, ou -CrC4-alqui- leno-CN;
R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi;
ou alternativamente R1 e R2 são adjacentes e juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído uma a duas vezes com flúor ou alquila;
X é hidrogênio, flúor ou cloro;
A é CrC6-alquileno, que é não-substituído ou substituído uma vez ou duas vezes, preferivelmente uma vez, por hidróxi. Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo
consistindo em:
1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(4-trifluorometóxi fenil)-ureia;
1-(44erc-butil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-pro 1 -(4-cloro-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia; 1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-fenil-ureia; 1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(4-trim uréia;
1-[4-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-fenil}-ureia;
1-[3-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-fenil}-ureia; e
1-[3-(ciano-metil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-ureia.
Uma outra forma de realização da invenção são os compostos
de fórmula l-a,
A-OH / HN
fórmula l-a, em que
R1 é hidrogênio, -CF3, -OCF3, alquila, ou -CrC4-alquileno-CN; R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi; ou alternativamente R1 e R2 são adjacentes e juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído uma a duas vezes com flúor ou alquila;
X é hidrogênio, flúor ou cloro; e
A é CrC6-alquileno, que é não-substituído ou substituído uma vez ou duas vezes, preferivelmente uma vez, por hidróxi.
Outra forma de realização da invenção é os compostos de fór- mula l-a, em que
R1 é hidrogênio, CF3, -OCF3, alquila, ou -CrC4-alquileno-CN; e R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi. Uma outra forma de realização da invenção é os compostos de
fórmula l-a, em que
R1 é hidrogênio, CF3, -OCF3 ou alquila; e R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi.
Uma outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula l-a, em que
R1 é hidrogênio, CF3, -OCF3 ou alquila; R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi; e X é flúor ou cloro.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:
1-{3-cloro-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(4-cloro-3- trifluorometil-fenil)-ureia;
1-{2-cloro-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(4-cloro-3- trifluorometil-fenil)-ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-flúor-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)- pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia; e
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{2-flúor-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)- pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia.
Uma outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula l-a, em que
R1 é hidrogênio, CF3, -OCF3 ou alquila; R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi; e X é hidrogênio.
Uma outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula l-a, em que
R1 é -CF3, -OCF3 ou alquila;
R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi;
X é hidrogênio; e
A é CrC6-alquileno, que é não-substituído. Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:
1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(2-metóxi-5-trifluorometil -fenil)-ureia;
1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(3-trifluorometóxi- fenil)-ureia;
1-(3-terc-butil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}- ureia;
1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-iló^ uréia;
1-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-fenil}-ureia;
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-fenil}-ureia;
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(4-hidróxi-butilamino)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-ureia;
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-ureia;
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenN)-3-{4-[2-(3-hidró^^ fenil}-ureia; 1-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirim fenil}-ureia;
1-{4-[2-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(3-trifluo uréia;
1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2-hidróxi-1 -metil-etilamino)-pirimi- din-4-ilóxi]-fenil}-ureia;
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2-^^ ilóxi]-fenil}-ureia;
1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidróxi-1,1 -dimetil-etilamino)-pirimi- din-4-ilóxi]-fenil}-ureia;
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-1-hidroximetil-2-metil-propilam -pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia;
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propila- mino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia; 1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-1 -hidroximetil-2,2-dimetil-propila- mino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia;
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilami no)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2-N ilóxi]-fenil}-ureia; e
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2-hidróxi-1-metil-etilamino din-4-ilóxi]-fenil}-ureia.
Uma outra forma de realização da invenção é os compostos de fórmula l-a, em que R1 é -CF3, -OCF3 ou alquila;
R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi; X é hidrogênio; e
A é CrC6-alquileno, que é substituído uma vez ou duas vezes, preferivelmente uma vez, por hidróxi. Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo
consistindo em:
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etilamino)- pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia;
1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((1 R,2R)-2-hidróxi-1 -hidroximetil- propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia; e
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-344-[2-((1S,2S)-2-hidróxi-1-hidroximey propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia.
Uma outra forma de realização da invenção é os compostos de fórmula l-a, em que
R1 e R2 são adjacentes e juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído uma a duas vezes com flúor ou alquila; X é hidrogênio, flúor ou cloro; e
A é CrC6-alquileno, que é não-substituído ou substituído uma vez ou duas vezes, preferivelmente uma vez, por hidróxi.
Uma outra forma de realização da invenção é os compostos de fórmula l-a, em que
R1 e R2 são adjacentes e juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído uma a duas vezes com flúor ou alquila; X é hidrogênio; e A é CrC6-alquileno, que é não-substituído.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:
1-(2,2-diflúor-benzo[1,3]dioxol-5-il)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-fenil}-ureia; e
1 -(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-il)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimi- din-4-ilóxi]-fenil}-ureia.
Uma outra forma de realização da invenção é os compostos de
fórmula l-b,
fórmula l-b, em que
R1 é hidrogênio, -CF3, -OCF3, alquila, ou -C-i-C4-alquileno-CN; R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi; ou alternativamente R1 e R2 são adjacentes e juntamente com átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído de uma a duas vezes com flúor ou alquila,
X é hidrogênio, flúor ou cloro; e
A é CrC6-alquileno, que é não-substituído ou substituído uma vez ou duas vezes, preferível mente uma vez, por hidróxi.
Uma outra forma de realização da invenção são os compostos de fórmula l-b, em que
R1 é -CF3, -OCF3 ou alquila; e R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi. Uma outra forma de realização da invenção são os compostos
de fórmula l-a, em que
R1 é -CF3 ou -OCF3; R2 é hidrogênio ou halogêneo; X é hidrogênio; e A é CrCe-alquileno, que é não-substituído.
Tais compostos, por exemplo, podem ser selecionados do grupo consistindo em:
1-{4-[6-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)- ureia;
1-{4-[6-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)- ureia;
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-ureia; e
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-fenil}-ureia.
Uma modalidade da invenção é um processo para preparação dos compostos de fórmula I, mediante a reação de um composto de fórmu- Ia IV,
O
fórmula IV,
em que R11 R2 e X possuem o significado dado para a fórmula I, com um composto de fórmula IVa,
H2N OH
ϊ
fórmula IVa1
em que A possui o significado dado para a fórmula I, para fornecer os compostos de fórmula I,
fórmula I,
em que R11 R2, X e A possuem o significado dado para a fórmula I.
Os compostos de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente acei- tável destes, que são objetos da presente invenção, podem ser preparados por qualquer processo conhecido de ser aplicável à preparação de compos- tos quimicamente relacionados. Tais processos, quando usados para prepa- rar um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, são ilustrados pelos seguintes esquemas representativos de 1 a 3 (e os e- xemplos) em que, a não ser que de outra maneira mencionada, R1, R2, X e A possuem o significado dado mais acima para a fórmula I. Os materiais de partida necessários são comercialmente disponíveis ou eles podem ser obti- dos por procedimentos-padrão de química orgânica. A preparação de tais materiais de partida é, por exemplo, descrita dentro dos exemplos acompa- nhantes ou na literatura citada abaixo com respeito ao esquema 1. Alternati- vamente os materiais de partida necessários são obteníveis por procedimen- tos análogos a aqueles ilustrados que estão dentro da habilidade ordinária de um químico orgânico. Esquema 1:
No esquema 1, um método preferível para a preparação dos compostos de fórmula I é descrito.
No esquema 1, R11 R2, X e A possuem o significado como dado acima para a fórmula I.
Os isocianatos Il são reagidos com aminofenóis em solventes apróticos convencionais, tipicamente THF ou diclorometano para fornecer fenol IV. A substituição aromática nucleofílica de 4-cloro-2-metilsulfanil- pirimidina ou 6-cloro-4-metilsulfanil-pirimidina com o sal de fenolato de IV pode ser executada em solvente apróticos dipolares auxiliados por uma base adequada. As condições de reação apropriadas incluem hidreto de sódio em dimetil formamida ou carbonato de potássio/césio em acetona ou 2- butanona. A uréia V formada pode ser oxidada em sulfona Vl por métodos conhecidos na técnica. Os reagentes típicos para esta transformação são peróxidos orgânicos como ácido 3-cloro-peroxibenzóico ou hidroperóxido de t-butila ou peróxidos inorgânicos como Oxone®, hidrogenperóxido. O agente oxidante mais preferido é ácido 3-cloro-peroxibenzóico. Para obter a substi- tuição do componente de sulfona por aminas apropriadas (etapa 4), os com- ponentes são misturados sem ou em um solvente aprótico polar tal como diclorometano, THF e agitados em temperatura ambiente ou aquecidos. Se um solvente for usado THF é o único mais preferível. Dependendo da reati- vidade da amina especial um equivalente ou um excesso é utilizado. Esquema 2:
O Esquema 2 mostra um caminho alternativo para os compostos de fórmula I mediante o começo a partir da parte de pirimidina.
o ι. -N
\
S
O
ι
-N
OH
Vll
etapa 1
\
χ s
N
redução etapa 2
/
NH,
etapa 3 a
CDl
,N ν
etapa 3bPuCV Y
/
oxidação
etapa 4
S=O ^ ^ HyN OH
N'^ N _,
etapa 5
Vl
H H
Y1
O
Esquema 2
No esquema 2, R11 R21 X e A possuem o significado como dado acima para a fórmula I.
Desta maneira, 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina ou 6-cloro-4- metilsulfanil-pirimidina é substituída com p-nitrofenóis de fórmula geral VII. Este processo é executado na presença de uma base adequada como hidre- to de sódio em dimetilformamida ou carbonato de potássio ou carbonato de césio em acetona ou 2-butanona. Na etapa 2 os compostos de nitro obtidos Vll são reduzidos por reagentes bem-conhecidos como hidretos de metal complexos em solventes inertes, metais de base tais como ferro ou zinco sob condições práticas ou por hidrogenação. O método preferível é a hidro- genação catalítica, mais preferível a hidrogenação por paládio em carvão vegetal. A transformação das anilinas obtidas IX em uréias V pode ser al- cançada por dois procedimentos diferentes, ou com anteriormente descrito no esquema 1 mediante a reação com isocianatos da fórmula geral Il ou mediante o uso de carbonil-di-imidazol (CDI) e anilinas da fórmula geral X. As etapas finais para os compostos desejados de fórmula I já foram descri- tas no esquema 1. Esquema 3:
O Esquema 3 descreve um caminho adicional para os compostos de fórmula I por uma introdução prematura da cadeia lateral de pirimidina.
Cl
H,N OR
HN-A' N-^N
° <1
Cl'
etapa 1 Cl H ou grupo χι de proteção
etapa 2
O" H ,OR
ι, X N-A
O-nV^ N^N
Xll
redução u k *
M H?N N
etapa 3
OR
etaPa4a-
Xlll
R\
NH,
R\
CDI
IX etapa 4 b Rj-
d H X
íU
H ^R N-A
I (R=H)
desproteção
(Rnot H)
etapa 5
Esquema 3
No esquema 1, R11 R2, X e A possuem o significado como dado acima para a fórmula I e R é hidrogênio ou um grupo de proteção de hidróxi.
A reação de 2,4-dicloropirimidina ou 4,6-dicloropirimidina com um aminoálcool (usado em excesso ou na presença de uma base tal como trietilamina) fornece pirimidinas de fórmula XI. As condições de reação para as etapas 2, 3, e 4 são similares àquelas explicadas no esquema 2 com re- lação às transformações correspondentes. No caso em que R representa um grupo de proteção, uma etapa de desproteção adicional é requerida de mo- do a obter os compostos I. Os grupos de proteção típicos são grupos de pro- teção de silila tais como t-butil-dimetilsilila que são removidos mediante a adição de fluoreto (etapa 5). Outros grupos de proteção adequados são por exemplo t-butoxicarbonila ou seus derivados, que são removidos mediante a adição de ácidos fortes como ácido trifluoroacético (etapa 5).
Os compostos de fórmula I podem conter um ou mais centros de quiral e podem depois estar presente em uma forma racêmica, enantioméri- ca ou diastereomérica. Os racematos podem ser separados de acordo com métodos conhecidos nos enantiômeros. Por exemplo, os sais diastereoméri- cos que podem ser separados pela cristalização são formados a partir das misturas racêmicas mediante a reação com um ácido opticamente ativo tal como, por exemplo, ácido D- ou L-canforsulfônico. Alternativamente, a sepa- ração dos enantiômeros também pode ser alcançada mediante o uso de cromatografia em fases de HPLC quiral que são comercialmente disponíveis.
A composição farmacêutica ou os medicamentos contendo um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável des- te e um veículo farmaceuticamente aceitável são um objetivo da presente invenção, como é um processo para a sua produção, que compreende apre- sentar um ou mais compostos da presente invenção e/ou sais farmaceuti- camente aceitáveis e, se desejável, um ou mais de outras substâncias tera- peuticamente valiosas em uma forma de administração galênica juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Uma modalidade da invenção é uma composição farmacêutica, contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I, juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Uma outra modalidade da invenção é uma composição farma- cêutica, contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I, para a inibição do crescimento tumoral. Uma outra modalidade da invenção é uma composição farma-
cêutica, contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I, para o tratamento de câncer. Uma outra modalidade da invenção é uma composição farma- cêutica, contendo um ou mais compostos de acordo com a fórmula I, para o tratamento de câncer.
Uma outra modalidade da invenção é uma composição farma- cêutica contendo um ou mais compostos de fórmula I como ingredientes ati- vos juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis para o tratamen- to de cânceres colorretais, da mama, do pulmão, da próstata, pancreáticos, gástricos, da vesícula, ovariano, melanomas, neuroblastomas, cervicais, do rim ou renais, Ieucemias ou linfomas. Uma outra modalidade da invenção é uma composição farma-
cêutica contendo um ou mais compostos de fórmula I como ingredientes ati- vos juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis para o tratamen- to de doenças em que a angiogênese é parte da patologia total, por exem- plo, inflamação, vascularização retinal diabética, assim como várias formas de câncer.
Uma outra modalidade da invenção é uma composição farma- cêutica contendo um ou mais compostos de fórmula I como ingredientes ati- vos juntamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis para o tratamen- to de doenças mediadas por uma ativação inapropriada de uma KDR e/ou Raf cinase.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula I, para a fabricação de composições farmacêuticas correspondentes para a inibição do crescimento tumoral.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula I, para a fabricação de composições farmacêuticas correspondentes para o tratamento de câncer.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula I, para a fabricação de composições farmacêuticas correspondentes para o tratamento de doenças mediadas por uma ativação inapropriada de KDR.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um composto de acordo com a fórmula I, para a fabricação de composições farmacêuticas correspondentes para o tratamento de doenças mediadas por uma ativação inapropriada de Raf cinase.
Uma outra modalidade da invenção é o uso dos compostos de fórmula I como inibidores de KDR.
5 Uma outra modalidade da invenção é o uso dos compostos de
fórmula I como inibidores da Raf cinase.
Uma outra modalidade da invenção é o uso dos compostos de fórmula I como agentes anti-angiogênicos.
Uma outra modalidade da invenção é o uso dos compostos de fórmula I como agentes anti-proliferativos.
Uma outra modalidade da invenção é o uso de um ou mais com- postos de fórmula I para o tratamento de câncer.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceu- ticamente aceitável" se refere aos sais de adição de ácido convencionais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos de fórmula I e são formados de bases orgânicas ou inorgânicas não-tóxicas adequadas ou, se os compostos de fórmula I contiverem um grupo básico em R11 de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Exemplos de sais de adição de base incluem a- queles derivados de hidróxidos de sódio, potássio, amônio, amônio quater- nário (tais como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamônio), especialmente de sódio. Exemplos de sais de adição de ácido incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido hi- droiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico, e aqueles derivados de ácidos orgânicos tais como ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, e similares. A modificação química de um composto farmacêutico (isto é, um medicamento) em um sal é uma técnica bem conhecida para os químicos farmacêuticos de se obter estabilidade física e química melhorada, higroscopicidade, capacidade de circulação e solubilidade de compostos. Vide, por exemplo, Stahl, P. H., and Wermut, G. (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Aeta (VHCA), Zurieh (2002), ou Bastin1 R.J., e outros, Organie Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435.
Atividade Farmacolóqica:
Os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente acei- 5 táveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Foi observado que os ditos compostos apresentam atividade antiproliferativa e antiangiogênica. Consequentemente os compostos da presente invenção são úteis na terapia e/ou prevenção de doenças proliferativas tais como câncer. A atividade dos presentes compostos como agentes anti-proliferativos é demonstrada pelo 10 seguinte ensaio biológico:
Ensaio CelITiter-GIo™ em células HCT 116:
O CelITiter-GIo™ Luminescent Cell Viability Assay (Promega) é um método homogêneo de determinação do número de células viáveis em cultura com base na quantificação do ATP presente, que sinaliza a presença de células metabolicamente ativas.
As células HCT 116 (carcinoma do colon humano, ATCC-No. CCI-247) foram cultivadas em meio RPMI 1640 com GlutaMAX™ I (Invitro- gen, Cat-No. 61870-010), 5 % Soro de Bezerro Fetal (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)); 100 Unidades/ml de penicilina/100 pg/ml de estreptomicina (= 20 Pen/Strep da Invitrogen Cat. No. 15140). Para o ensaio, as células foram semeadas em placas de 384 poços, 1000 células por poço, no mesmo meio. No dia seguinte, os compostos de testes foram adicionados em várias con- centrações variando de 30 μΜ a 0,0015 μΜ (10 concentrações, diluídas 1:3). Após 5 dias, o ensaio Ce I ITiter-G Io™ foi realizado de acordo com as instru- 25 ções do fabricante (CelITiter-GIo™ Luminescent Cell Viability Assay, from Promega). Em resumo: a placa de células foi equilibrada para a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos e depois o reagente CeIITi- ter-GIo™ foi adicionado. Os conteúdos foram cuidadosamente misturados durante 15 minutos para induzir a Iise celular. Após 45 minutos, o sinal Iumi- 30 nescente foi medido em Victor 2, (espectrofotômetro de múltiplos poços de varredura, Wallac). Detalhes:
1° dia:
- Meio: RPMI 1640 com GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-Nr. 61870), 5 % FCS (Sigma Cat.-No. F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat No.
15140).
- HCT116 (ATCC-No. CCI-247): 1000 células em 60 μΙ por po- ço de placa com 384 poços (Greiner 781098, pClear-plate white)
- Após semeadura incubar as placas 24 h em 37 °C, 5 % CO2 2° dia: Indução (Tratamento com compostos, 10 concentrações):
De modo a obter uma concentração final de 30 μΜ como con-
centração mais elevada 3,5 μΙ de solução de estoque de composto 10 mM foram adicionados em 163 μΙ de meio. Depois a etapa e) do procedimento de diluição descrita abaixo, foi seguida.
De modo a obter as segundas concentrações mais elevadas
para as mais baixas, uma diluição serial com etapas de diluição de 1:3 foi seguida de acordo com o procedimento (a -e) como aqui descrito abaixo:
a) para a segunda concentração mais elevada adicionar 10 μΙ de solução de estoque 10 mM de composto em 20 μΙ de dimetilsulfóxido (DM- SO)
b) diluir 8x 1:3 (sempre 10 μΙ a 20 μΙ de DMSO) nesta série de
diluição de DMSO (resulta em 9 poços com concentrações de 3333,3 μΜ a
0,51 μΜ)
c) diluir cada concentração 1: 47,6 (3,5 μΙ de diluição de com- posto em 163 μΙ de meio)
e) adicionar 10 μΙ de cada concentração em 60 μΙ de meio na
placa de células resultando na concentração final de DMSO : 0,3 % em cada poço e resultando na concentração final 10 de compostos variando de 30 μΜ a 0,0015 μΜ.
- Cada composto é testado em triplícata.
- Incubar 120 h (5 dias) em 37 °C, 5 % CO2
Análise:
- Adicionar 30 μΙ de CelITiter-GIo™ Reagente por poço, - agitar 15 minutos em temperatura ambiente
- incubar mais 45 minutos em temperatura ambiente sem agitação
Medição:
- spectrofotômetro de múltiplos poços de varredura Victor 2 (Wallac), modo Luminescente (0,5 seg/leitura, 477 nm)
- Determinar IC50 usando um ajuste de curva não-linear (XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))
Com todos os compostos uma inibição significativa de viabilida- de celular HCT 116 foi detectada, que é exemplificada pelos compostos mostrados na Tabela 1.
Resultados: Tabela 1
Exemplos IC50 HCT 116 [μΜ] 2 0,67 9 3,99 14 1,52 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 17, 18, 20, 21, 22, 0,30-10,00 24, 25, 26, 28, 29 A atividade dos presentes compostos como agentes antiangio- gênicos é demonstrada pelo seguinte ensaio biológico:
Ensaio CelITiter-GIo™ em células HUVEC induzidas por VEGF:
Células HUVEC-e (Human Umbilical Vein Endothelial Cells, from
Promocell Cat-No. C-12200) foram submetidas à tripsina, giradas e plaquea- das em placas de 384 poços em 1500 células por poço em 60 μΙ de meio basal endotelial (EBM-2 from Promocell, Cat-No. C-22211) com 0,5 % de Soro de Bezerro Fetal (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)). As células foram 20 incubadas durante a noite em 37 °C, e no dia seguinte, os compostos de teste (solução de estoque 140 pmol/l em meio com 4,2 % dimetilsulfóxido (DMSO)) foram adicionados em 5 μΙ de meio em uma faixa de concentração final de 10 μηηοΙ/Ι a 0,5 nmol/l e 0,3 % DMSO. Os compostos foram testados em triplicatas. Após 2 hrs 5 μΙ de VEGF (VEGF 165, R&D Systems, Cat-No. 25 293-VE-010, solução de estoque 280 ng/ml em meio) foram adicionados em uma concentração final de 20 ng/ml. As células foram incubadas durante 72 horas a 37 0C em meio. O número de células foi quantificada usando CeIITi- ter-GIo™ Luminescent Cell Viability Assay (from Promega) de acordo com as instruções do fornecedor. Este ensaio mede o número de células viáveis por poço mediante a medição do sinal Iuminescente com base na quantidade de 5 ATP celular. As IC50 são determinadas usando um ajuste da curva não- Iinear (XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK)) (vide também o ensaio CelITiter-GIo™ em células HCT 116 acima).
Com todos os compostos uma inibição significativa da viabilida- de de células HUVEC foi detectada, que é exemplificada pelos compostos mostrados na Tabela 1.
Resultados: Tabela 2
Exemplos IC50 HCT 116 [μΜ] 1 0,067 6 0,257 28 0,082 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 17, 18, 19, 0,005-0,750 20, 21,22, 23, 25, 26, 29 Os compostos de acordo com a presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas. As composições farma- 15 cêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina sólidas e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de suposi- tórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
As composições farmacêuticas acima mencionadas podem ser
obtidas mediante o processamento dos compostos de acordo com esta in- venção com veículos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitá- veis. Lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e outros mais podem ser usados, por exemplo, como tais veículos 25 para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina sólidas. Os veículos adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semisólidos ou líquidos, e outros mais. Dependendo da natureza da substância ativa nenhum veículo é, entretanto, geralmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macias. Os veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por e- 5 xemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e outros mais. Os veículos ade- quados para supositórios são, por exemplo, óleos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos naturais ou hidrogenados, e outros mais.
As composições farmacêuticas podem, além do mais, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsifi- cantes, adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para a variação da pressão osmótica, tamponantes, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
Uma composição farmacêutica compreende, por exemplo, o se- guinte:
a) Formulação de Comprimido (Granulação úmida):
Item Ingredientes mg/comprimido 1. Composto de fórmula (I) 5 25 100 500 2. Lactose Anidrica DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose Microcristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimento de Fabricação:
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos em 50 0C.
3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem adequado.
4. Adicionar o item 5 e mistura durante três minutos; comprimir em uma prensa adequada. b) Formulação de Cápsula:
Item Ingredientes mg/cápsula 1. Composto de fórmula (I) 5 25 100 500 2. Lactose Hidratada 159 123 148 ___ 3. Amido de Milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimento de Fabricação:
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado durante 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos.
3. Rechear em uma cápsula adequada.
Os seguintes exemplos são fornecidos para auxiliar o entendi- mento da presente invenção, o verdadeiro escopo da qual é apresentado nas reivindicações anexas. Fica entendido que modificações podem ser fei- tas nos procedimentos apresentados sem divergir do espírito da invenção.
Procedimentos Experimentais:
Exemplos:
Exemplo 1
1-(4-f2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-3-(2-metóxi-5-trifluoro- metil-feniO-ureia i) 3-(4-cloro-pirimidin-2-ilamino)-propan-1-ol
Uma mistura de 99,8 g (0,670 mol) de 2,4-dicloropirimidina, 52,8 g (0,703 mol) de 3-amino-propan-1-ol e 135,6 g (1,34 mol) de trietilamina foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. O resíduo foi tratado com uma mistura de 500 ml de solução saturada de carbonato de sódio e 1000 20 ml de acetato de etila. A fase orgânica seca (sulfato de sódio) e evaporada para fornecer um óleo que se solidificou no refrigerador durante a noite. O material foi extraído com 200 ml acetato de etila e a fração solúvel contendo
o 2-isômero evaporado (o 4-isômero premanece insolúvel em acetato de etila). A cromatografia em sílica (acetato de etila) forneceu 28,9 g (23 %) de 3-(4-cloro-pirimidin-2-ilamino)-propan-1 -ol. MS: 188.05 (ESI+)
1H-RMN (400 Hz, [DfiI DMSO): δ = 1,67 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,30 (m, 2H, CH2-NH 3,46 (q, 2H, CH2-OH), 4,44 (t, 1H, OH), 6,63(d, 1H, 5-H- pirimidina), 7,59 (t, 1H, NH), 8,21 (br, 1H, 6-H-pirimidina).
ii) 3-[4-(4-nitro-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol
1,37 g (54,3 mmols) de hidreto de sódio foi fornecido a uma so- lução de 7,19 g (51,7 mmols) de 4-nitrofenol em 97 ml de DMF. A agitação continuou durante 30 min. em temperatura ambiente. 9,70 g (51,7 mmols) de
3-(4-cloro-pirimidin-2-ilamino)-propan-1-ol foram adicionados e a mistura a- 10 quecida para 140 0C durante 15 h. A mistura de reação foi evaporada, ab- sorvida com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi extraída com solução de carbonato de sódio, seca (sulfato de sódio) e evaporada. O óleo amarelo obtido (11 g) foi dissolvido em 10 ml de diclorometano e purifi- cado por cromatografia em sílica (acetato de etila) para fornecer 8,66 g (58 15 %) de 3-[4-(4-nitro-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol MS: 291,27 (ESI+), 289,2 (ESI-)
iii) 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1 -ol
Uma solução de 8,66 g (29,8 mmols) de 3-[4-(4-nitro-fenóxi)- pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em uma mistura de 173 ml de THF e 173 ml 20 de metanol foi hidrogenada em 3,46 g de 10 % paládio em carvão vegetal durante 8 h. O catalisador foi extraído por filtração e o filtrado evaporada. O óleo obtido foi tratado com uma pequena quantidade de THF e o precipitado removido por filtração. A evaporação do filtrado forneceu um óleo que foi purificado por cromatografia em sílica (diclorometano/etanol 95:5) para for- 25 necer 5,77 g (74 %) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol como óleo incolor.
MS: 261,12 (ESI+)
1H-RMN (400 Hz. ÍPsl DMSO): δ = 1,61 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,21 (br, 2H, CH2-NH ), 3,44 (q, 2H, CH2-OH), 4,39 (br, 1H, OH), 5,00 (s, 2H, NH2), 5,91 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 6,58 (2H, d, Ar-NH2), 6,80 (d, 2H, Ar- NH2), 6,98 (br, 1H, CH2NH), 8,06 (br, d, 1H, 6-H-pirimidina).
iv) 1-{4-[2-(3-hidróxi-propílamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(2- metóxi-5-trifluorometil-fenil)-ureia
205,6 mg (1,268 mmol) de 1,1’-carbonil-di-imidazol (CDI) foram fornecidos a uma solução de 220,3 mg (1,153 mmol) de 2-metóxi-5-(triflu- orometil)anilina em 4,0 ml de diclorometano. Após agitação durante 2 h um precipitado formado foi dissolvido mediante a adição de 5 ml de THF e a mistura agitada durante 12 h em temperatura ambiente Uma solução de
300.0 mg (1,153 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-
1 -ol em 6 ml de diclorometano foi adicionada e a mistura agitada durante 5 d em temperatura ambiente A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi
purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol 95:5). O material obtido foi lavado com éter e dissolvido em etanol quente e evapora- do. Após tratamento com uma pequena quantidade de etanol, o precipitado foi isolado por filtração e seco. Rendimento: 172 mg (31 %) do composto do título.
MS: 478,41 (ESI+), 476,54 (ESI-)
1H-RMN (400 Hz. ÍDrI DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2-CHrCH2), 3,21 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 3,98 (s, 3H, OCH3), 4,37 (br, 1H, OH), 6,05 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,00 (br, 1H, CH2NH), 7,10 (d, 2H, 3-H/5- H-Ar-NH), 7,21 (d, 1H, 3-H-ArCF3), 7,32 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,49 (d, 2H, 2-
H/6-H-Ar-NH), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,49 (s, 1H, ureia-NH), 8,55 (s, 1H, 6-H-ArCF3), 8,49 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 2
1-(4-f2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-3-(3-trifluorometóxi-fenil) - ureia
149 mg (0,92 mmol) de 1,1 ’-Carbonil-di-imidazol (CDI) foram forne-
cidos a uma solução de 148 mg (0,838 mmol) de 3-trifluorometoxianilina em
4.0 ml de diclorometano e agitados durante 12 h. Uma solução de 218 mg (0,838 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em 6 ml de diclorometano foi adicionada e a mistura agitada durante 12 h em
temperatura ambiente A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi puri- ficado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol 95:5). O mate- rial obtido foi lavado com diclorometano, o precipitado foi isolado por filtração e seco. Rendimento: 140 mg (36 %) do composto do título.
MS: 464,47 (ESI+), 462,62 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz, [DfiI DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,22 (br, 2H, CH2-NH), 3,40 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,06 (br, 1H, 5- H-pirimidina), 6,94 (d, 1H, ArOCF3), 7,02 (br, 1H, CH2NH), 7,10 (d, 2H, 3- H/5-H-Ar-NH), 7,30 (d, 1H, ArOCF3), 7,40 (t, 1H, 5-H-ArOCF3), 7,48 (d, 2H,
2-H/6-H-Ar-NH), 7,69 (s, 1H, 2-H-ArOCF3), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,81 (s, 1H, ureia-NH), 9,00 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 3
1-(4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxil-fenil)-3-(4-trifluorometóxi- feniP-ureia
180 mg (1,11 mmol) de 1,1’-Carbonil-di-imidazol (CDI) foram fornecidos a uma solução de 179 mg (1,01 mmol) de 3-trifluorometoxianilina em 4,0 ml de diclorometano e agitados durante 12 h. Uma solução de 263 mg (1,01 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em
6,0 ml de diclorometano foi adicionada dentro de 30 min. e a mistura agitada durante 12 h em temperatura ambiente A mistura de reação foi filtrada, o filtrado evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (di- clorometano/metanol 95:5). O material obtido foi lavado com diclorometano, 20 o precipitado foi isolado por filtração e seco. Rendimento: 160 mg (34 %) do composto do título.
MS: 464,47 (ESI+), 462,47 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. [DrI DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2-CHrCH2), 3,22 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,06 (br, 1H, 5- H-pirimidina), 7,01 (br, 1H, CH2NH), 7,11 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,28 (d, 2H, ArOCF3), 7,48 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,56 (d, 2H, ArOCF3), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,76 (s, 1H, ureia-NH), 8,87 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 4
1-(3-terc-butil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-ureia
172 mg (1,06 mmol) de 1,1’-Carbonil-di-imidazol (CDI) foram
fornecidos a uma solução de 144 mg (0,964 mmol) de 3-t-butilanilina em 4,0 ml de diclorometano e agitados durante 12 h. Uma solução de 263 mg (0,964 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em
6,0 ml de diclorometano foi adicionada dentro de 30 min. e a mistura agitada durante 12 h em temperatura ambiente A mistura de reação foi filtrada, o filtrado evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (di- 5 clorometano/metanol 95:5). O material obtido foi lavado com éter e o precipi- tado foi isolado por filtração e seco. Rendimento: 170 mg (41 %) do compos- to do título.
MS: 436,1 (ESI+), 434,07 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. TDrI DMSO): δ = 1,26 (s, 9H, t-Bu), 1,59 (quinteto, 2H, 10 CH2-Chb-CH2), 3,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,04 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,00 (d, 1H, Ar-t-Bu), 7,04 (br, 1H, CH2NH), 7,08 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,20 (t, 1H, 5-H-Ar-t-Bu), 7,29 (d, 1H, Ar-t-Bu), 7,46 (s, 1H, 2-H-Ar-t-Bu), 7,47 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,64 (s, 1H, ureia-NH), 8,68 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 5
1-(4-terc-butil-fenil)-3-(4-í2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-ureia
Uma solução de 154 mg (0,880 mmol) de isocianato de 4-t-butil- fenila em 3 ml de THF foi fornecida em 0 0C a uma solução de 229 mg (0,880 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em 5 20 ml de THF dentro de 10 min. Após agitação durante a noite a mistura de re- ação foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol 97:3). O material obtido foi lavado com diclorometa- no e o precipitado foi isolado por filtração e seco. Rendimento: 80 mg (21 %) do composto do título.
MS: 436,41 (ESI+), 434,35 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. fPRl DMSO): δ = 1,26 (s, 9H, t-Bu), 1,59 (quinteto, 2H, CH2-Chb-CH2), 3,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CjH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,05 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,03 (br, 1H, CH2Nhi), 7,08 (d, 2H, 3-H/5- H-Ar-NH), 7,29 (d, 2H, Ar-t-Bu), 7,36 (d, 2H, Ar-t-Bu), 7,47 (d, 2H, 2-H/6-H- 30 Ar-NH), 8,11 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,58 (s, 1H, ureia-NH), 8,68 (s, 1H, u- reia-NH). Exemplo 6
1-(4-cloro-fenil)-3-(4-í2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-ureia
Uma solução de 159 mg (1,033 mmol) de isocianato de 4-cloro- fenila em 3 ml de THF foi fornecida em 0 0C a uma solução de 269 mg 5 (1,033 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em 5 ml de THF dentro de 10 min. Após agitação durante a noite a mistura de re- ação foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila). O material obtido foi recristalizado a partir de 9 ml de me- tanol para fornecer 69 mg (16 %) do composto do título.
MS: 414,3 (ESI+), 412,23 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. ÍDrI DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,05 (br, 1H, 5-H- pirimidina), 7,03 (br, 1H, CH2NH), 7,10 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,33 (d, 2H, ArCI), 7,48 (m, 4H, 2-H/6-H-Ar-NH, ArCI), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,78 (s, 1H, ureia-NH), 8,85 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 7
1-(4-í2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-
ureia
Uma solução de 244 mg (1,306 mmol) de isocianato de 3-triflu- 20 orometila em 3 ml de THF foi fornecida em 0 0C a uma solução de 229 mg (0,880 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em 5 ml de THF dentro de 10 min. Após agitação durante a noite a mistura de re- ação foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol 95:5). O material obtido foi lavado com éter e o pre- 25 cipitado foi isolado por filtração e seco. Rendimento: 170 mg (29 %) do com- posto do título.
MS: 448,36 (ESI+), 446,30 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. ÍPrI DMSO): δ = 1,59 (br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,21 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,05 (br, 1H, 5-H- pirimidina), 7,01 (br, 1H, CH2NH), 7,10 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,31 (d, 1H,
4-H-ArCFs), 7,51 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,51 (t, 1H, 5-H-ArCF3), 7,59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,01 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,84 (s, 1H, ureia-NH), 9,05 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 8
1-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-l4-r2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1
-fenill-ureia
Uma solução de 233 mg (1,37 mmol) de isocianato de 2-flúor-5-
trifluorometila em 3 ml de THF foi fornecida em 0 0C a uma solução de 296 mg (1,37 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em 5 ml de THF dentro de 10 min. Após agitação durante a noite a mistura de reação foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel 10 (diclorometano/metanol 95:5). O material obtido foi lavado com éter e o pre- cipitado foi isolado por filtração e seco. Rendimento: 150 mg (28 %) do com- posto do título.
MS: 466,1 (ESI+), 464,01 (ESI-)
1H-RMN (400 Hz, ÍPfil DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,23 15 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,07 (br, 1H, 5- H-pirimidina), 7,03 (br, 1H, CH2NH), 7,12 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,40 (m, 1H, ArCF3), 7,50 (m, 3H, 2-H/6-H-Ar-NH, ArCF3), 8,12 (d, 1H, 6-H- pirimidina), 8,62 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,89 (s, 1H, ureia-NH), 9,23 (s, 1H, u- reia-NH).
Exemplo 9
1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-{4-r2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxfl
-feniD-ureia
Uma solução de 494 mg (2,23 mmols) de isocianato de 4-cloro-
3-trifluorometil-fenila em 10 ml de THF foi adicionada dentro de 15 min. a 25 uma solução de 580 mg (2,23 mmols) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-propan-1-ol em 10 ml de THF e a agitação continuou durante a noi- te. A mistura de reação foi evaporada e purificada por HPLC/MS (Reprosil 100 C18, 10 pm, metanol/água 80:20) para fornecer 500 mg de óleo que se solidificou mediante o tratamento com uma pequena quantidade de éter. O 30 precipitado foi filtrado e seco para produzir 400 mg do composto do título.
MS: 482,19 (ESI+), 480,13 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. TPfiI PMSO): δ = 1,60 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,22 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,35 (br, 1H, OH), 6,05 (br, 1H, 5- H-pirimidina), 7,00 (br, 1H, CH2NH), 7,10 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,49 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,60 (d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,65 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,10 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,87 (s, 1H, ureia-NH), 9,14 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 10
1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-|4-f2-(4-hidróxi-butilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-
feniD-ureia
i) 2-metilsulfanil-4-(4-nitrofenóxi)-pirimidina
5,19 g de 95 % hidreto de sódio (205 mmols) foram fornecidos
em 0 0C a uma solução de 25,98 g (187 mmols) de p-nitrofenol e agitados durante 30 min. 30,0 g de 4-cloro-2-metilsulfanil pirimidina foram adicionados e a mistura agitada durante 4 h em 80 °C. Após agitação durante 12 h a 70 0C a mistura de reação foi despejada em água (1000 ml) e o precipitado for- 15 mado lavado com água e dissolvido em acetato de etila. Após extração com HCI a 1N, a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. O resíduo foi lavado com éter e seco para fornecer 17,3 g (94 %) de 2-metilsulfanil-4- (4-nitrofenóxi)-pirimidina.
MS: 264.17 (ESI+)
1H-RMN (400 Hz. TPsl DMSO): δ = 2,35 (s, 3H, SCH3), 6,95 (d, 1H, 5-H- pirimidina), 7,56 (d, 2H, 2-H/6-H-ArN02), 8,34 (d, 2H, 3-H/5-H-ArN02), 8,59 (d, 1H, 6-H-pirimidina).
ii) 4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina
Uma mistura de 120,0 g (456 mmols) de 2-metilsulfanil-4-(4- 25 nitrofenóxi)-pirimidina, 1200 ml de etanol, 1200 ml de THF, e 24,0 g de 10 % paládio/C é hidrogenada em 4,6 Kpa (46 mbar) de pressão de hidrogênio em temperatura ambiente durante 8 h. O catalisador foi removido por filtração, lavado com 600 ml de etanol, depois 300 ml de THF e os filtrados combina- dos evaporados. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de 700 ml de ace- 30 tato de etila e 300 ml de THF. A solução foi seca por sulfato de sódio e eva- porada. O resíduo foi agitado com 250 ml de iso-hexano, o precipitado isola- do e lavado com 400 ml de iso-hexano. A secagem em vácuo na temperatu- ra ambiente forneceu 102,5 g (96 %) de 4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)- fenilamina.
MS: 234,2 (ESI+)
1H-RMN (400 Hz. ÍDel DMSO): δ = 2,39 (s, 3H, SCH3), 5,10 (s, 2H, NH2), 6,58 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 6,60 (d, 2H, 2-H/6-H-ArNH2), 6,85 (d, 2H, 3-H/5- H-ArNH2), 8,42 (d, 1H, 6-H-pirimidina).
iii) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metilsulfanil-pirimidin-
4-ilóxi)-fenil]-ureia
Uma solução de 4,81 g (21,7 mmols) de isocianato de 4-cloro-3- 10 trifluorometil-fenila em 100 ml de THF foi adicionada dentro de 45 min. gota a gota em 0 0C a uma solução de 5,06 g (21,7 mmols) de 4-(2-metilsulfanil- pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina e a agitação continuou em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada e Iixiviada com 100 ml de diclorometano. O precipitado foi isolado e seco para fornecer 8,53 g (86 %) 15 de 1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia.
MS: 455,47 (ESI+), 453,57 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. TDrI DMSO): δ = 2,37 (s, 3H, SCH3), 6,73 (d, 1H, 5-H- pirimidina), 7,17 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,54 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,61 (d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,65 (s, 1H, 6-H-ArCF3), 8,11 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,48 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,94 (s, 1H, ureia-NH), 9,19 (s, 1H, ureia-NH).
iv) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimi- din-4-ilóxi)-fenil]-ureia
7,42 g (16,3 mmols) de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2- 25 metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia foram dissolvidos em uma mistura de 300 ml de acetato de etila e 150 ml de diclorometano. Uma solução de 5,92 g de 77 % ácido 3-cloro-peroxibenzóico em 80 ml de diclorometano foi adicionada gota a gota em -20 °C. A mistura de reação foi deixada se aque- cer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após extração 30 com solução de carbonato de sódio a 2 M, a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio ) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (acetato de etila / n-heptano 2:1) para fornecer 4,7 g (59 %) de 1-(4-cloro-3- trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia como sólido amorfo branco.
MS: 487,19 (ESI+), 485,13 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. FDrI DMSO): δ = 3,29 (s, 3H, SO2CH3), 7,25 (d, 2H, 3-H/5- H-Ar-NH), 7,34 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,58 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,61 (d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,66 (s, 1H, 6-H-ArCF3), 8,11 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,89 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 9,00 (s, 1H, ureia-NH), 9,23 (s, 1H, ureia-NH).
v) 1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-{4-[2-(4-hidróxi-butilamino)-piri- midin-4-ilóxi]-fenil}-ureia Uma mistura de 216 mg (0,444 mmol) de 1-(4-cloro-3-trifluoro-
metil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia, 87,0 mg (0,976 mmol) de 4-amino-butan-1-ol e 5 ml de THF foi agitada em tempera- tura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica (diclorometano / etanol 96:4). Rendi- mento 127 mg (58 %) do composto do título.
MS: 496,34 (ESI+), 494,29 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. fPR1 DMSO): δ = 1,38, 1,45 (m, 4H,-CH2-CiH2-CH2OH), 3,18 (br, 2H, CIH2-NH), 3,37 (m, 2H, CIH2-OH), 4,35 (t, 1H, OH), 6,05 (br, 1H,
5-H-pirimidina), 7,1 (br, 1H, CH2NH), 7,10 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,49 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,61 (d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,65 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,10 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,11 (br, 1H, 6-H-pirimidina), 8,89 (s, 1H, ureia-NH), 9,17 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 11
1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-(4-f2-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi1- fenill-ureia
Uma mistura de 144 mg (0,296 mmol) de 1-(4-cloro-3-trifluoro- metil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia, 40 mg (0,65 mmol) de 2-aminoetanol e 5 ml de THF foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo purificado por 30 cromatografia em sílica (diclorometano / etanol 96:4). Rendimento 56 mg (40 %) do composto do título.
MS: 468,36 (ESI+), 466,3 (ESI-). 1H-RMN (400 Hz. ΓΡβΙ DMSO): δ = 3,28 (br, 2H, CH2-NH), 3,43 (m, 2H, CH2- OH), 4,57 (t, 1H, OH), 6,08 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 6,95 (br, 1H, CH2NH), 7,10 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,49 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,61 (d, 1H, 5-H- ArCF3), 7,65 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,10 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,11 (d, 1H, 6-H- pirimidina), 8,94 (s, 1H, ureia-NH), 9,21 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 12
1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-3-{4-r2-(3-hidróxi-butilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-
fenilV-ureia
O composto foi preparado de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3- [4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia e 4-amino-butan-2-ol como descrito no exemplo 10 com relação a 4-amino-butan-1-ol em lugar.
1H-RMN (400 Hz. ÍPsl DMSO): δ = 1,02 (br, 3H, CH3), 1,49 (m, 2H,-CH2- CHOH-), 3,22 (br, 2H, CH2-NH), 3,6 (br, 1H, OH), 4,43 (m, 1H, CHOH), 6,06 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,0 (br, 1H, CH2NH), 7,11 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 15 7,50 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,61 (d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,65 (d, 1H, 6-H- ArCF3), 8,10 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,12 (br, 1H, 6-H-pirimidina), 8,87 (s, 1H, ureia-NH), 9,13 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 13
1-(4-f2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-3-fenil-ureia 283 mg (1,75 mmol) de 1,1’-Carbonil-di-imidazol (CDI) foram
fornecidos a uma solução de 262 mg (1,59 mmol) de 3-trimetilsilanil-fe- nilamina (Kimes, A.S., J. Med. Chem. 35 (1992) 4683-4689) em 4,0 ml de dicloro-metano e agitados durante 12 h. Uma solução de 413 mg (1,59 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em 6 ml de 25 diclorometano foi adicionada dentro de 30 min. e a mistura agitada durante 12 h em temperatura ambiente A mistura de reação foi evaporada e o resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/etanol 96:4). O material obtido foi lavado com éter, o precipitado foi isolado por fil- tração e seco. Rendimento: 126 mg do composto do título.
MS: 380,15 (ESI+), 378,13 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. TDfiI DMSO): δ = 1,59 (br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,05 (br, 1H, 5-H- pirimidina), 6,97 (t, 1H, 4-H-F), 7,02 (br, 1H, CH2NH), 7,09 (d, 2H, 3-H/5-H- Ar-NH), 7,28 (t, 2H, 3-H/5-H-F), 7,46 (t, 4H, 2-H/6-H-F, 2-H/6-H-Ar-NH), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,67 (s, 1H, ureia-NH), 8,72 (s, 1H, ureia-NH). Exemplo 14
5 1-(4-í2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-3-(4-trimetilsilanil-fenil)- ureia
187 mg (1,15 mmol) de 1,1’-Carbonil-di-imidazol (CDI) foram fornecidos a uma solução de 182 mg (1,10 mmol) de 4-trimetilsilanil-fe- nilamina (Kimes, A.S., J. Med. Chem. 35, (1992) 4683-4689) em 4,0 ml de 10 dicloro-metano e agitados durante 12 h. Uma solução de 286 mg (1,10 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em 6 ml de diclorometano foi adicionada dentro de 30 min. e a mistura agitada durante 12 h em temperatura ambiente A mistura de reação foi evaporada e o resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol 15 95:5). O material obtido foi lavado com éter, o precipitado foi isolado por fil- tração e seco. Rendimento: 90 mg do composto do título.
MS: 452,63 (ESI+).
1H-RMN (400 Hz. [Del DMSO): δ = 0,22 (s, 9H, CH3), 1,59 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,25 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,05 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,03 (br, 1H, CH2NH), 7,08 (d, 2H, 3-H/5- H-Ar-NH), 7,44 (m, 6H, Ar-Si, 2-H/6-H-Ar-NH), 8,13d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,74, 1H, ureia-NH), 8,76, 1H, ureia-NH).
Exemplo 15
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(3-cloro-4-f2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimi- din-4-ilóxi1-fenil)-ureia
i) 3-[4-(2-cloro-4-nitro-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol 370 mg (14,7 mmols) de hidreto de sódio foram fornecidos a uma solução de 2,31 g (13,3 mmols) de 2-cloro-4-nitrofenol em 25 ml DMF. A agitação continuou durante 30 min. em temperatura ambiente. 2,50 g (13,3 30 mmols) de 3-(4-cloro-pirimidin-2-ilamino)-propan-1-ol foram adicionados e a mistura aquecida para 140 0C durante 24 h. A mistura de reação foi evapo- rada, absorvida com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica foi extraída com solução de carbonato de sódio, seca (sulfato de sódio) e eva- porada. O material obtido foi dissolvido em 3 ml de diclorometano e purifica- do por cromatografia em sílica (diclorometano/etanol 95:5) para fornecer
2.92 g (67 %) de 3-[4-(2-cloro-4-nitro-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol. JMSi 325,37 (ESI+), 323,33 (ESI).
1H-RMN (400 Hz. fDfil DMSO): δ = 1,60 (br, 2H, CH2-Chb-CH2), 3,24 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CJH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,34 (d, 1H, 5-H- pirimidina), 7,09 (br, 1H, NH), 7,67 (d, 1H, 6-H-ArN02), 8,26 (d, 1H, 6-H- pirimidina), 8,28 (d, 1H, 5-H-ArN02), 8,48 (s, 1H, S-H-ArNO2),
ii) 3-[4-(4-amino-2-cloro-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1 -ol
Uma solução de 1,00 g (3,08 mmols) de 3-[4-(2-cloro-4-nitro- fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em uma mistura de 30 ml de acetato de etila foi hidrogenada por 200 mg de paládio em sulfato de bário durante 10 h. O catalisador foi extraído por filtração e o filtrado evaporado. O óleo 15 obtido foi dissolvido em acetato de etila e purificado por cromatografia em sílica (acetato de etila) para fornecer 510 mg (56 %) de 3-[4-(4-amino-2- cloro-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol como óleo incolor.
JVJSi 295,18 (ESI+)
1H-RMN (400 Hz. fPR1 DMSO): δ = 1,58 (m, 2H, CH2-CJH2-CH2), 3,22 (br, 2H, CJH2-NH ), 3,38 (q, 2H, CJH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 5,30 (s, 2H, NH2), 6,02 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 6,53 (1H, d, 5-H-Ar-NH2), 6,68 (s, 1H, 3-H-Ar-NH2),
6.93 (d, 1H, 6-H-Ar-NH2), 7,0 (br, 1H, CH2NH), 8,10 (br, d, 1H, 6-H- pirimidina).
iii) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-cloro-4-[2-(3-hidróxi-propila- mino)-pirímidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia
Uma solução de 205 mg (0,926 mmol) de isocianato de 4-cloro-
3-trifluorometil-fenila em 3 ml de THF foi adicionada dentro de 10 min. a uma solução de 273 mg (0,926 mmol) de 3-[4-(4-amino-2-cloro-fenóxi)-pirimidin- 2-ilamino]-propan-1-ol em 3 ml de THF e a agitação continuou durante a noi- 30 te. A mistura de reação foi evaporada e purificada por cromatografia em síli- ca (diclorometano/etanol 97:3). O material obtido foi agitado com diclorome- tano. O precipitado foi filtrado e seco para produzir 130 mg do composto do título.
MS: 515,87 (ESI+), 513,87 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. fDfi1 DMSO): δ = 1,58 (br, 2H, CH2-CHrCH2), 3,25 (br, 2H, CH2-NH), 3,35 (br, 2H, CH2-OH), 4,35 (br, 1H, OH), 6,16 (br, 1H, 5-H- 5 pirimidina), 7,02 (br, 1H, CH2NH), 7,26 (d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7,37 (d, 1H, 6-H- Ar-NH), 7,62 (d, 1H, 5-H-ArCF3), 7,67 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 7,79 (s, 1H, 2-H- Ar-NH), 8,10 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,16 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 9,08 (s, 1H, ureia-NH), 9,26 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 16
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(2-cloro-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin- 4-ilóxi1-fenil)-ureia
i) 4-(3-cloro-4-nitro-fenóxi)-2-metilsulfanil-pirimidina
160 mg (6,34 mmols) de 95 % hidreto de sódio foram fornecidos a uma solução de 1,00 g (5,76 mmols) de 3-cloro-4-nitrofenol em 15 ml de 15 DMF. A agitação continuou durante 30 min. em temperatura ambiente. 925 mg (5,76 mmols) de 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina foram adicionados e a mistura aquecida para 80 0C durante 16 h. A mistura de reação foi evapora- da, absorvida com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi extraída com água, seca (sulfato de sódio) e evaporada. O material obtido foi 20 dissolvido em acetato de etila e purificado por cromatografia em sílica (ace- tato de etila/n-heptano) para fornecer 1,10 g (64 %) de 4-(3-cloro-4-nitro- fenóxi)-2-metilsulfanil-pirimidina.
MS: 325,37 (ESI+), 323,33 (ESI-)
1H-RMN (400 Hz. ÍPsl DMSO): δ = 2,37 (s, 3H, SCH3), 6,96 (d, 1H, 5-H- pirimidina), 7,54 (d, 1H, 6-H-ArN02), 7,87 (s, 1H, 2-H-ArN02), 8,21 (d, 1H, 5- H-ArNO2), 8,59 (d, 1H, 6-H-pirimidina).
ii) 2-cloro-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina
Uma mistura de 1,10 g (3,69 mmols) de 2-metilsulfanil-4-(3- cloro-4-nitrofenóxi)-pirimidina, 20 ml de etanol, 20 ml de THF, e 300 mg de paládio/BaS04 é hidrogenada em 5 KPa (50 mbar) de pressão de hidrogênio em temperatura ambiente durante 8 h. O catalisador foi removido por filtra- ção, lavado com 20 ml de etanol e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (acetato de etila/iso-hexano 2:7) para fornecer 320 mg (32 %) de 2-cloro-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina.
MS: 268,33 (ESI+)
1H-RMN (400 Hz, TDfiI DMSO): δ = 2,38 (s, 3H, SCH3), 5,36 (s, 2H, NH2), 6,66 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 6,83 (d, 1H, 6-H-ArNH2), 6,92 (d, 1H, 5-H- ArNH2), 7,15 (s, 1H, 3-H-ArNH2), 8,45 (d, 1H, 6-H-pirimidina).
iii) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-cloro-4-(2-metilsulfanil-piri- midin-4-ilóxi)-fenil]-ureia
Uma solução de 281 mg (1,27 mmol) de isocianato de 4-cloro-3- 10 trifluorometil-fenila em 3 ml de THF foi adicionada dentro de 5 min. gota a gota em 0 0C a uma solução de 340 mg (1,27 mmol) de 2-cloro-4-(2- metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina e a agitação continuou em tempera- tura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada e purifica- da por cromatografia em sílica (acetato de etila/iso-hexano 1:4) para fornecer 15 162 mg (26 %) de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-cloro-4-(2-metilsulfanil- pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia.
MS: 488,88 (ESI+).
1H-RMN (400 Hz. TDfiI DMSO): δ = 2,37 (s, 3H, SCH3), 6,81 (d, 1H, 5-H- pirimidina), 7,24 (d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7,51 (s, 1H, 3-H-Ar-NH), 7,63 (m, 2H, 5- H/6-H-ArCF3), 8,12 (d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,15 (d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8,46 (s, 1H, ureia-NH), 8,51 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 9,83 (s, 1H, ureia-NH).
iv) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-cloro-4-(2-metanossulfonil -pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia
162 mg (0,331 mmol) de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-cloro- 4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia foram dissolvidos em uma mis- tura de 4 ml de acetato de etila e 5 ml de diclorometano. Uma solução de
167 mg (0,745 mmol) de 77 % ácido 3-cloro-peroxibenzóico em 10 ml de diclorometano/acetato de etila 1:1 foi adicionada gota a gota em -20 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada 30 durante a noite. Após extração com solução de carbonato de sódio a 2 M, a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio ) e evaporada. O resíduo foi purifica- do por cromatografia em sílica (acetato de etila) para fornecer 71 mg (41 %) de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-cloro-4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4- ilóxi)-fenil]-ureia.
MS: 520,92 (ESI+).
1H-RMN (400 Hz. ÍDfi1 DMSO): δ = 3,29 (s, 3H, SO2CH3), ), 7,33 (d, 1H, 5-H- Ar-NH), 7,43 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,63 (m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 7,89 (s, 1H, 3-H-Ar-NH), 8,12 (d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,20 (d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8,51 (s, 1H, ureia-NH), 8,92 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 9,87 (s, 1H, ureia-NH).
v) 1-{2-cloro-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3- (4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureia Uma mistura de 71 mg (0,145 mmol) de 1-(4-cloro-3-trifluorome-
til-fenil)-3-[2-cloro-4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia, 23 mg (0,30 mmol) de 3-amino-propan-1-ol e 2 ml de THF foi agitada em tempera- tura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica (diclorometano / etanol 96:4). Rendi- mento 21 mg (28 %) do composto do título.
MS: 515,97 (ESI+).
1H-RMN (400 Hz. TDfiI DMSO): δ = 1,59 (br, 4H,-CH2-CH2-CH2OH), 3,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,15 (br, 1H, 5-H- pirimidina), 7,1 (br, 1H, CH2NH), 7,17 (d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7,41 (s, 1H, 3-H- Ar-NH), 7,63 (m, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8,08 (d, 1H, 6-H-Ar-NH), 8,11 (d, 1H,
2-H-ArCF3), 8,15 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,45 (s, 1H, ureia-NH), 9,81 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 17
1-(4-cloro-3-trifluorometil-feniD-3-(3-flúor-4-r2-(3-hidróxi-propilamino)- pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-ureia
i) 3-[4-(2-flúor-4-nitro-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol 358 mg (14,2 mmols) de hidreto de sódio a 95 % foram forneci- dos a uma solução de 2,12 g (13,5 mmols) de 2-flúor-4-nitrofenol em 25 ml de DMF. A agitação continuou durante 30 min. em temperatura ambiente. 30 2,53 g (13,5 mmols) de 3-(4-cloro-pirimidin-2-ilamino)-propan-1-ol foram adi- cionados e a mistura aquecida para 140 0C durante 24 h. A mistura de rea- ção foi evaporada, absorvida com água e extraída com diclorometano. A fa- se orgânica foi extraída com solução de carbonato de sódio, seca (sulfato de sódio) e evaporada. O material obtido foi purificado por cromatografia em sílica (diclorometano/etanol 95:5) para fornecer 2,92 g (70 %) de 3-[4-(2- flúor-4-nitro-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol como óleo levemente amarelo.
MS: 309,26 (ESI+), 307,21 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. ÍDsl DMSQV δ = 1,69 (m, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,47 (br, 2H, CH2-NH), 3,59 (t, 2H, CH2-OH), 5,11 (br, 1H, OH), 6,30 (d, 1H, 5-H- pirimidina), 7,26 (s, 1H, NH), 7,39 (t, 1H, 6-H-ArN02), 8,08 (m, 2H, 3-H/5-H- ArNO2), 8,20 (d, 1H, 6-H-pirimidina).
ii) 3-[4-(4-amino-2-flúor-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol
Uma solução de 2,90 g (9,41 mmols) de 3-[4-(2-flúor-4-nitro-
fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em uma mistura de 50 ml de TH/meta- nol 1:1 foi hidrogenada por 500 mg de 10 % Pd/C durante 10 h. O catalisador 15 foi extraído por filtração e o filtrado evaporado. O óleo obtido foi dissolvido em acetato de etila e purificado por cromatografia em sílica (diclorometano/ metanol 94:6) para fornecer 1,70 g (65 %) de 3-[4-(4-amino-2-flúor-fenóxi)- pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol.
MS: 279.27 (ESI+)
1H-RMN (400 Hz. ΓΡ«1 DMSO): δ = 1,58 (br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,22 (br, 2H, CH2-NH ), 3,38 (br 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 5,30 (s, 2H, NH2), 6,07 (br, 1H, pirimidina), 6,36 (1H, d, 5-H-Ar-NH2), 6,44 (d, 1H, 3-H-Ar-NH2), 6,91 (d, 1H, 6-H-Ar-NH2), 6,98 (br, 1H, CH2NH), 8,10 (br, d, 1H, pirimidina).
iii) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-flúor-4-[2-(3-hidróxi-propi- lamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia
Uma solução de 228 mg (1,03 mmol) de isocianato de 4-cloro-3- trifluorometil-fenila em 3 ml de THF foi adicionada dentro de 10 min. a uma solução de 286 mg (1,03 mmol) de 3-[4-(4-amino-2-flúor-fenóxi)-pirimidin-2- ilamino]-propan-1-ol em 5 ml de THF e a agitação continuou durante a noite. 30 A mistura de reação foi evaporada e purificada por cromatografia em sílica (diclorometano/etanol 97:3). O material obtido foi agitado com diclorometano. O precipitado foi filtrado e seco para produzir 130 mg do composto do título. MS: 500,41 (ESI+), 498,37 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz, TDrI DMSO): δ = 1,58 (br, 2H, CH2-CHrCH2), 3,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,3 (br, 2H, CIH2-OH), 4,36 (br, 1H, OH), 6,19 (br, 1H, 5-H- pirimidina), 7,01 (br, 1H, CH2NH), 7,23 (m, 2H, 5-H/6-H-Ar-NH), 7,64 (m 3H, 5-H/6-H-ArCF3, 2-H-Ar-NH), 8,10 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,15 (br, 1H, 6-H- pirimidina), 9,09 (s, 1H, ureia-NH), 9,25 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 18
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(2-flúor-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin -4-ilóxil-fenill-ureia i) 4-(3-flúor-4-nitro-fenóxi)-2-metilsulfanil-pirimidina
173 mg (6,85 mmols) de 95 % hidreto de sódio foram fornecidos a uma solução de 979 mg (6,23 mmols) de 3-flúor-4-nitrofenol em 10 ml DMF. A agitação continuou durante 30 min. em temperatura ambiente. 1,00 g (6,23 mmols) de 4-cloro-2-metilsulfanil-pirimidina foi adicionado e a mistura 15 aquecida para 80 0C durante 16 h. A mistura de reação foi evaporada, ab- sorvida com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi extraí- da com água, seca (sulfato de sódio) e evaporada. O material obtido foi dis- solvido em acetato de etila e purificado por cromatografia em sílica (acetato de etila/n-heptano 1:2) para fornecer 570 mg de 4-(3-flúor-4-nitro-fenóxi)-2- 20 metilsulfanil-pirimidina.
MS: 282,24 (ESI+).
1H-RMN (400 Hz. FDrI DMSO): δ = 2,37 (s, 3H, SCH3), 6,98 (d, 1H, 5-H- pirimidina), 7,40 (d, 1H, 6-H-ArN02), 7,71 (d, 1H, 2-H-ArN02), 8,29 (d, 1H, 5- H-ArNO2), 8,61 (d, 1H, 6-H-pirimidina).
ii) 2-flúor-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina
Uma mistura de 570 mg (2,03 mmols) de 2-metilsulfanil-4-(3- flúor-4-nitrofenóxi)-pirimidina, 10 ml de etanol, 10 ml de THF e 200 mg de 10 % paládio/C é hidrogenada em 5 KPa (50 mbar) de pressão de hidrogênio em temperatura ambiente durante 8 h. O catalisador foi removido por filtra- 30 ção, lavado com 10 ml de etanol e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica (acetato de etila/n-heptano 1:2) para fornecer 200 mg (39 %) de 2-flúor-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina. MS: 252,16 (ESI+).
1H-RMN (400 Hz. TDrI DMSO): δ = 2,38 (s, 3H, SCH3), 5,14 (s, 2H, NH2), 6,65 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 6,77 (d, 1H, 5-H-ArNH2), 6,81 (t, 1H, 6-H- ArNH2), 7,01 (d, 1H, 3-H-ArNH2), 8,45 (d, 1H, 6-H-pirimidina).
iii) 1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-flúor-4-(2-metilsulfanil-piri-
midin-4-ilóxi)-fenil]-ureia.
Uma solução de 162 mg (0,732 mmol) de isocianato de 4-cloro-
3-trifluorometil-fenila em 3 ml de THF foi adicionada dentro de 5 min. gota a gota em 0 0C a uma solução de 184 mg (0,732 mmol) de 2-flúor-4-(2-
metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina e a agitação continuou em tempera- tura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi evaporada e tratada com 10 ml de éter. Isolamento do precipitado forneceu 140 mg (40 %) de 1- (4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-flúor-4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)- fenil]-ureia.
MS: 473.35 (ESI+). 471.31 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. ÍPR1 DMSO): δ = 2,38 (s, 3H, SCH3), 6,80 (d, 1H, 5-H- pirimidina), 7,08 (d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7,33 (s, 1H, 3-H-Ar-NH), 7,63 (m, 2H, 5- H/6-H-ArCF3), 8,10 (t, 1H, 6-H-Ar-NH), 8,12 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,51 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,73 (s, 1H, ureia-NH), 9,53 (s, 1H, ureia-NH).
iv) 1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-flúor-4-(2-metanossulfo-
nil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia.
133 mg (0,281 mmol) de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-flúor-
4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia foram dissolvidos em uma mis- tura de 4 ml de acetato de etila e 5 ml de diclorometano. Uma solução de
139 mg (0,619 mmol) de 77 % ácido 3-cloro-peroxibenzóico em 10 ml de diclorometano/acetato de etila 1:1 foi adicionada gota a gota em -20 °C. A mistura de reação foi deixada se aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Após extração com 2 M solução de carbonato de sódio, a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio ) e evaporada. Tratamento 30 do resíduo com acetato de etila e isolamento do precipitado forneceu 99 mg (70 %) de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[2-flúor-4-(2-metanossulfonil-piri- midin-4-ilóxi)-fenil]-ureia. MS: 505,44 (ESI+), 503,40 (ESI-).
v) 1-{2-flúor-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3- (4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureia
Uma mistura de 98 mg (0,194 mmol) de 1 -(4-cloro-3-trifluorome- 5 til-fenil)-3-[2-flúor-4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia, 32 mg (0,43 mmol) de 3-amino-propan-1-ol e 5 ml de THF foi agitada em tempera- tura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica (diclorometano / etanol 96:4). Rendi- mento 20 mg (21 %) do composto do título.
MS: 500,42 (ESI+), 498,38 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. \D«\ DMSO): δ = 1,59 (br, 2H,-CH2-CH2-CH2OH), 3,28 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,36 (br, 1H, OH), 6,13 (br, 1H, 5-H- pirimidina), 7,01 (d, 1H, 5-H-Ar-NH), 7,05 (br, 1H, CH2NH), 7,23 (d, 1H, 3-H- Ar-NH), 7,62 (s, 2H, 5-H/6-H-ArCF3), 8,02 (m, 1H, 6-H-Ar-NH), 8,12 (d, 1H, 15 2-H-ArCF3), 8,15 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,69 (s, 1H, ureia-NH), 9,51 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 19
1-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-(4-r2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-
ilóxil-feniD-ureia
i) [4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-il]-(3-trimetilsilanilóxi-propíl)-amina
1,99 ml (1,99 mmol) de 1M cloreto de t-butil-dimetilsilila em di- clorometano foi adicionado em 0 cC a uma solução de 470 mg (1,81 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol e 256 mg (2,53 mmols) de trietilamina em 5 ml de diclorometano. A mistura de reação foi 25 agitada durante 12 h em temperatura ambiente e extraída com água. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. O material obtido foi purifi- cado por cromatografia em sílica (acetato de etila/n-heptano 1:1) para forne- cer 520 mg (77 %) de [4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-il]-(3-trimetilsilanilóxi- propil)-amina.
MS: 375.28 (ESI+).
1H-RMN (400 Hz. TDrI DMSO): δ = 0,00 (s, 6H, SiCH3), 0,84 (s, 9H, CH3), 1,64 (quinteto, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,20 (br, 2H, CH2-NH ), 3,58 (t, 2H, CH2- OSi), 4,99 (s, 2Η, NH2), 5,91 (br, 1H, pirimidina), 6,55 (2H, d, Ar-NH2), 6,77 (d, 2H, Ar-NH2), 6,96 (br, 1H, CH2NH), 8,05 (br, d, 1H, pirimidina).
ii) 1-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)- pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia.
105 mg (0,65 mmol) de 1,1’-Carbonil-di-imidazol (CDI) foi forne-
cido a uma solução de 115 mg (0,59 mmol) de 2-cloro-5-(trifluorometil)anilina em 4,0 ml de diclorometano. Após agitação durante 12 h em temperatura ambiente uma solução de 220 mg (0,59 mmol) de [4-(4-amino-fenóxi)- pirimidin-2-il]-(3-trimetilsilanilóxi-propil)-amina em 6 ml de diclorometano den- 10 tro de 30 min. foi adicionada e a mistura agitada durante 5 dias em tempera- tura ambiente. Uma solução de 1,4 ml (1,4 mmol) de fluoreto de 1 M tetrabu- tilamônio em THF foi fornecida à mistura e a agitação continuou durante 12 h. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica-gel (diclorometano/etanol 96:4). Rendimento: 6 mg (2 %) do 15 composto do título.
MS: 482,43 (ESI+), 480,45 (ESI-)
1H-RMN (400 Hz. [Del DMSO): δ = 1,59 (quinteto, 2H, CH2-CHrCH2), 3,21 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,06 (br, 1H, 5- H-pirimidina), 7,05 (br, 1H, CH2NH), 7,12 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,37 (d, 20 1H, 3-H-ArCF3), 7,51 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,72 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 8,13 (br, 1H, 6-H-pirimidina), 8,62 (s, 1H, 6-H-ArCF3), 8,64 (s, 1H, ureia-NH), 9,62 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 20
1-(4-[6-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxil-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia i) 4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina
A uma solução de 4,6-dicloro-pirimidina (10,0 g, 67 mmols) em THF (55 ml), tiometilato de sódio (5,175 g, 74 mmols) é adicionado sob at- mosfera de gás inerte. A mistura de reação é agitada em 60 0C durante a noite. Após esfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação é 30 diluída com acetato de etila e água (100 ml cada). A fase orgânica é removi- da e a fase aquosa é extraída com actetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas e secas, e o solvente é evaporado para fornecer 9,74 g (90 %) de um sólido amarelo-claro (contém cerca 9 % de material de partida e ca. 9 % de 4,6-dimetilsulfanil-pirimídina) que é usado sem mais pu- rificação.
MS: 160,76 (AP+).
1H-RMN (400 Hz, [D6] DMSO): δ = 2,57 (s, 3H, SCH3), 7,68 (s, 1H, 5-H- pirimidina), 8,79 (s, 1H, 2-H-pirimidina).
ii) 4-metilsulfanil-6-(4-nitro-fenóxi)-pirimidina
A uma solução de 4-nitrofenol (8,04 g, 58 mmols) em DMF (36 ml) é adicionado a 0 0C hidreto de sódio (2,5 g, 63 mmols, 60 % em óleo mi- 10 neral) e a agitação continuou durante 30 minutos em temperatura ambiente Uma solução de 4-cloro-6-metilsulfanil-pirimidina (8,44 g, 52,5 mmols) em DMF (12 ml) é adicionada e a mistura de reação é lacrada em um tubo de reação e aquecida no microondas a 130 0C durante 20 minutos. A mistura de reação é absorvida em acetato de etila e água. A fase orgânica é lavada, 15 seca e evaporada. Recristalização a partir de acetato de etila resulta em 6,08 g (44 %) de um pó esbranquiçado de pureza suficiente.
MS: 263,55 (AP+).
1H-RMN (400 Hz. TDrI DMSO): δ = 2,58 (s, 3H, SCH3), 7,20 (s, 1H, 5-H- pirimidina), 7,51 (d, 2H, 2-H/6-H-ArN02), 8,33 (d, 2H, 3-H/5-H-ArN02), 8,59 (s, 1H, 2-H-pirimidina).
iii) 4-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina
Uma solução de 4-metilsulfanil-6-(4-nitro-fenóxi)-pirimidina (0,5 g, 1,9 mmol) em etanol/THF (25 ml, 1:1) é adicionado catalisador (10 % Pd/C, 0,3 g, 0,28 mmol). O material de partida é hidrogenado em 0,4 MPa (4 25 bar) durante 4 h em temperatura ambiente O catalisador é extraído por filtra- ção e o solvente é removido. Devido à instabilidade, o produto é usado sem mais purificação durante a reação subsequente.
MS: 233,73 (AP+).
1H-RMN (400 Hz. TDfiI DMSO): δ = 2,51 (s, 3H, SCH3), 5,11 (s, 2H, NH2), 6,59 (d, 2H, 2-H/6-H-ArNH2), 6,78 (s, 1H, 5-H-pirimidina), 6,83 (d, 2H, 3-H/5- H-ArNH2), 8,51 (s, 1H, 2-H-pirimidina).
iv) 1-[4-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil- fenil)-ureia
Uma solução de 4-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina (1,3 g, 5,5 mmols) em THF (24 ml) é esfriada para 0°C. Uma solução de iso- cianato de 3-(trifluorometil)fenila (790 μΙ, 5,5 mmols) em THF (24 ml) é adi- 5 cionada e a agitação continuou durante a noite em temperatura ambiente O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por cromatografia em sílica-gel usando um eluente de acetato de etila/heptano (1:1) para fornecer 1,76 g (75 %) de um pó branco.
MS: 420,73 (AP+), 418,78 (AP-).
1H-RMN (400 Hz. ÍPR1 DMSO): δ = 2,55 (s, 3H, SCH3), 6,96 (s, 1H, 5-H- pirimidina), 7,13 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,31 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,48-7,55 (m, 3H, 2-H/6-H-Ar-NH & 5-H-ArCF3), 7,59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,02 (s, 1H,
2-H-ArCF3), 8,54 (s, 1H, 2-H-pirimidina), 8,87 (s, 1H, ureia-NH), 9,06 (s, 1H, ureia-NH).
v) 1 -[4-(6-Metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-(3-trifluorome-
til-fenil)-ureia
A uma solução de 1-[4-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3- (3-trifluorometil-fenil)-ureia (1,66 g, 3,95 mmols) em DMF (33 ml) é adiciona- do ácido m-cloroperbenzóico (2,0 g, 11,8 mmols). A mistura de reação é agi-
tada durante a noite em temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (200 ml), lavada, seca e evaporada para fornecer 1,85 g (rendimento quanti- tativo) de um pó branco.
MS: 452,84 (AP+), 450,86 (AP-).
1H-RMN (400 Hz. ÍDrI DMSO): δ = 3,36 (s, 3H, SO2CH3), 7,22 (d, 2H, 3-H/5-
H-Ar-NH), 7,32 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,50-7,61 (m, 5H, 5-H-ArCF3, 6-H-ArCF3,
2-H/6-H-Ar-NH, 5-H-pirimidina), 8,03 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,94 (s, 1H, ureia- NH), 9,01 (s, 1H, 2-H-pirimidina), 9,10 (s, 1H, ureia-NH).
vi) 1-{4-[6-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(3-triflu- orometil-fenil)-ureia
Uma solução de 1-[4-(6-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-
(3-trifluorometil-fenil)-ureia (100 mg, 0,22 mmol) em diclorometano (1 ml) e
2-aminoetanol (133 μΙ, 2,2 mmols) é lacrada em um tubo de reação e aque- cida no microondas em 110 0C durante 15 minutos. A mistura de reação é evaporada e purificada por HPLC preparativa para produzir 51 mg (53 %) de um pó branco.
MS: 433,89 (AP+), 431,99 (AP-).
1H-RMN (400 Hz. ÍDrI DMSO): δ = 3,30 (m, 2H, CH2-NH), 3,48 (m, 2H, CH2- OH), 4,69 (br s, 1H, OH), 5,80 (s, 1H, 5-H-pirimidina), 7,06 (d, 2H, 3-H/5-H- Ar-NH), 7,28-7,32 (m, 2H, 4-H-ArCF3, NH-pirimidina), 7,48-7,54 (m, 3H, 5-H- ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,02 (s, 1H, 2-H-pirimidina), 8,11 (d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,96 (s, 1H, ureia-NH), 9,17 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 21
1-(4-í6-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil}-3-(3-trifluorometil-feniD-
ureia
Uma solução de 1-[4-(6-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3- (3-trifluorometil-fenil)-ureia (100 mg, 0,22 mmol) em diclorometano (1 ml) e 15 2-aminopropanol (168 μΙ, 2,2 mmols) é lacrada em um tubo de reação e a- quecida no microondas em 110 0C durante 15 minutos. A mistura de reação é evaporada e purificada por HPLC preparativa para produzir 55 mg (55 %) de um pó branco.
MS: 447,99 (AP+), 445,95 (AP-).
1H-RMN (400 Hz. [DrI DMSO): δ = 1,64 (m, 2H, intermediário CH2), 3,30 (m, 2H, CH2-NH), 3,44 (dt, 2H, CH2-OH), 4,45 (t, 1H, OH), 5,74 (s, 1H, 5-H- pirimidina), 7,07 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,27-7,32 (m, 2H, 4-H-ArCF3, NH- pirimidina), 7,48-7,54 (m, 3H, 5-H-ArCF3> 2-H/6-H-Ar-NH), 7,59 (d, 1H, 6-H- ArCF3), 8,01 (s, 1H, 2-H-pirimidina), 8,11 (d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,88 (s, 1H, 25 ureia-NH), 9,08 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 22
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-r6-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-
feniD-ureia
i) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-metilsulfanil-pirimidin-4- ilóxi)-fenil]-ureia
Uma solução de 4-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina (1,3 g, 5,5 mmols) em THF (24 ml) é esfriada para 0 °C. Uma solução de isocianato de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenila (1,22 g, 5,5 mmols) em THF (24 ml) é adicionada por gotejamento e a agitação continuou durante a noite em temperatura ambiente. O solvente é evaporado e o produto bruto é purifica- do por cromatografia sílica-gel usando um eluente de acetato de eti- la/heptano (1:1) para fornecer 1,78 g (70 %) de um sólido branco.
MS: 454,68 (AP+), 452,72 (AP-).
1H-RMN (400 Hz. TDrI DMSO): δ = 2,54 (s, 3H, SCH3), 7,00 (s, 1H, 5-H- pirimidina), 7,19 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,52 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,60-
7,67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-H-ArCF3), 8,11 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,53 (s, 1H, 2-H-pirimidina), 8,93 (s, 1H, ureia-NH), 9,18 (s, 1H, ureia-NH).
ii) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-metanossulfonil-pirimi- din-4-ilóxi)-fenil]-ureia
A uma solução de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-metil- sulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia (1,7 g, 3,74 mmols) em DMF (32 ml) é 15 adicionado ácido m-cloroperbenzóico (1,94 g, 11,2 mmols). A mistura de re- ação é agitada durante a noite em temperatura ambiente, diluída com aceta- to de etila (200 ml), lavada, seca e evaporada para fornecer 1,93 g (rendi- mento quantitativo) de um pó branco.
MS: 486,78 (AP+), 484,84 (AP-).
1H-RMN (400 Hz. ÍDrI DMSO): δ = 3,36 (s, 3H, SO2CH3), 7,23 (d, 2H, 3-H/5- H-Ar-NH), 7,56-7,68 (m, 5H, 5-H-ArCF3, 6-H-ArCF3, 2-H/6-H-Ar-NH, 5-H- pirimidina), 8,12 (s, 1H, 2-H-ArCF3), 8,98 (s, 1H, ureia-NH), 9,00 (s, 1H, 2-H- pirimidina), 9,21 (s, 1H, ureia-NH).
iii) 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-(2-hidróxi-etilamino)- pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia
Uma solução de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-metanos- sulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia (100 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (1 ml) e 2-aminoetanol (124 μΙ, 2,0 mmols) é lacrada em um tubo de reação e aquecida no microondas em 110 0C durante 15 minutos. A mistura de reação 30 é evaporada e purificada por HPLC preparativa para produzir 50 mg (52 %) de um pó branco.
MS: 467,89 (AP+), 465,88 (AP-). 1H-RMN (400 Hz. TDrI DMSO): δ = 3,30 (m, 2H, CH2-NH), 3,48 (m, 2H, CH2- OH), 4,69 (br s, 1H, OH), 5,80 (s, 1H, 5-H-pirimidina), 7,06 (d, 2H, 3-H/5-H- Ar-NH), 7,31 (br s, 1H, NH-pirimidina), 7,48 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,60-
7,67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-H-ArCF3), 8,11 (m, 2H, 2-H-ArCF3 & 2-H- pirimidina), 8,98 (s, 1H, ureia-NH), 9,26 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 23
1-(4-cloro-3-trifluorometil-feniD-3-(4-r6-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-
ilóxil-feniD-ureia
Uma solução de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-metanos- 10 sulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-ureia (100 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (1 ml) e 2-aminopropanol (156 μΙ, 2,0 mmols) é lacrada em um tubo de reação e aquecida no microondas em 110 0C durante 15 minutos. A mistura de rea- ção é evaporada e purificada por HPLC preparativa para produzir 35 mg (36 %) de um pó branco.
MS: 481,93 (AP+).
1H-RMN (400 Hz. ÍDrI DMSO): δ = 1,64 (m, 2H, intermediário CH2), 3,30 (m, 2H, CH2-NH), 3,48 (dt, 2H, CH2-OH), 4,45 (br s, 1H, OH), 5,74 (s, 1H, 5-H- pirimidina), 7,07 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,28 (t, 1H, NH-pirimidina), 7,49 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,60-7,67 (m, 2H, 5-H-ArCF3 & 6-H-ArCF3), 8,11 (m, 20 2H, 2-H-ArCF3 & 2-H-pirimidina), 8,97 (s, 1H, ureia-NH), 9,25 (s, 1H, ureia- NH).
Exemplo 24
1-[4-(ciano-dimetil-metil)-fenin-3-(4-f2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1
-feniD-ureia
188 mg (1,16 mmol) de 1,1’-carbonil-di-imidazol (CDI) foram for-
necidos a uma solução de 175 mg (1,09 mmol) de 4-(ciano-dimetil-metil)- fenilamina (Hicks, T.A., J. Med. Chem. 22 (1979) 1460-1464) em 4,0 ml de dicloro-metano e agitados durante 12 h. Uma solução de 284 mg (1,09 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol em 6 ml de 30 diclorometano foi adicionada dentro de 30 min. e a mistura agitada durante 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada e o resí- duo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila). O mate- rial obtido foi deixado durante a noite com diclorometano, o precipitado filtra- do, lavado com éter e seco. Rendimento: 180 mg (37 %) do composto do título.
MS: 447,58 (ESI+).
1H-RMN (400 Hz. fPR1 DMSO): δ = 1,59 (br, 2H, CH2-CHrCH2), 1,67 (s, 6H, CH3), 3,22 (br, 2H, CH2-NH), 3,38 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,05 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,05 (br, 1H, CH2NH), 7,09 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,41 (d, 2H, Ar-C-CN), 7,49 (m, 4H, 2-H/6-H-Ar-NH, Ar-C-CN), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,75 (s, 1H, ureia-NH), 8,79 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 25
1-r3-(ciano-dimetil-metil)-fenill-3-(4-r2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1
-feniD-ureia
196 mg (1,21 mmol) de 1,1’-Carbonil-di-imidazol (CDI) foram fornecidos a uma solução de 176 mg (1,10 mmol) de 3-(ciano-dimetil-metil)- 15 fenilamina em 4,0 ml de dicloro-metano e agitados durante 12 h. Uma solu- ção de 286 mg (1,10 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- propan-1-ol em 6 ml de diclorometano foi adicionada dentro de 30 min. e a mistura agitada durante 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (di- 20 clorometano/etanol 96:4). O material obtido foi Iixiviado com éter, filtrado e seco. Rendimento 74 mg (15 %) do composto do título.
MS: 447,38 (ESI+), 445,32 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. TDrI DMSO): δ = 1,59 (br, 2H, CH2-CHrCH2), 1,68 (s, 6H, CH3), 3,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,38 (br, 1H, OH), 6,06 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 7,05 (br, 1H, CH2NH), 7,10 (m, 3H, 3-H/5-H-Ar-NH,
4-H-Ar-C-CN), 7,34 (t, 1H, 5-H-Ar-C-CN), 7,42 (d, 1H, 6-H-Ar-C-CN), 7,48 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,66 (s, 1H, 2-H-Ar-C-CN), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,72 (s, 1H, ureia-NH), 8,84 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 26
1-f3-(ciano-metil-metil)-fenil1-3-(4-r2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-
feniP-ureia
222 mg (1,37 mmol) de 1,1’-carbonil-di-imidazol (CDI) foram for- necidos a uma solução de 182 mg (1,24 mmol) de 2-(3-amino-fenil)- propionitrile em 4,0 ml de dicloro-metano e agitados durante 12 h. Uma solu- ção de 324 mg (1,24 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- propan-1-ol em 6 ml de diclorometano foi adicionada dentro de 30 min. e a 5 mistura agitada durante 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (di- clorometano/etanol 96:4). O material obtido foi Iixiviado com éter, filtrado e seco. Rendimento 200 mg (37 %) do composto do título.
MS: 433,21 (ESI+), 431,15 (ESI-).
1H-RMN (400 Hz. ÍDrI DMSO): δ = 1,54 (d, 3H, CH3), 1,59 (br, 2H, CH2-CHr CH2), 3,2 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,28 (q, 1H, -CH-CN), 4,38 (br, 1H, OH), 6,06 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 6,99 (d, 1H, 4-H-Ar-C-CN), 7,05 (br, 1H, CH2NH), 7,09 (d, 3H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,32 (t, 1H, 5-H-Ar-C- CN), 7,39 (d, 1H, 6-H-Ar-C-CN), 7,48 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,63 (s, 1H, 2- 15 H-Ar-C-CN), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,73 (s, 1H, ureia-NH), 8,82 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 27
1-(4-[2-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia
i) 1-[4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-
fenil)-ureia
Uma solução de 41,7 g (219 mmols) de isocianato de 3-trifluoro- metil-fenila em 50 ml de diclorometano foi adicionada dentro de 45 min. gota a gota em 5 a 10 0C a uma solução de 51,0 g (219 mmols) de 4-(2-metilsul- fanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina e a agitação continuou durante 5 h a 5 °C. A 25 mistura de reação foi mantida em um ambiente de esfriamento durante a noite em 4 °C. O precipitado formado foi isolado por filtração fria e lavado três vezes com 40 ml de diclorometano gelado. Após uma lavagem adicional com partes de iso-hexano (250 ml total) o produto foi seco a 40 0C em vácuo para fornecer 73,4 g (80 %) de 1-[4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- 3- 30 (3-trifluorometil-fenil)-ureia.
1H-RMN (400 Hz. TDsl DMSO): δ = 2,38 (s, 3H, SCH3), 6,72 (d, 1H, 5-H- pirimidina), 7,17 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,31 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,53 (t, 1H, 5-H-ArCFs), 7,56 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,02 (d, 1H, 2-H-ArCFs), 8,48 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,89 (s, 1H, ureia-NH), 9,07 (s, 1H, ureia-NH).
ii) 1-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-(3-trifluorome- 5 til-fenil)-ureia
73,0 g (174 mmols) de 1-[4-(2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil] -3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia foram fornecidos em 400 ml de acetato de eti- la. Uma solução de 79,9 g (347 mmols) de 77 % ácido 3-cloro-peroxiben- zóico em 300 ml de acetato de etila foi adicionada gota a gota dentro de 30 10 min. a -30 °C. A mistura de reação foi agitada durante 1 h sem esfriamento. Após extração com 150 ml de uma solução de carbonato de sódio a 2 M três vezes e uma vez com 150 ml de água a fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e evaporada. O resíduo foi Iixiviado com 80 ml acetato de etila em 40 0C durante 3 h. O precipitado foi filtrado e lavado com 4x 40 ml de acetato de 15 etila gelado. Após secagem em vácuo a 40 0C 51,8 g (66 %) de 3-(3-trifluoro- metil-fenil)-1-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil- fenil)-ureia foram obtidos.
1H-RMN (400 Hz. ÍPR1 DMSO): δ = 3,29 (s, 3H, SOCH3), 7,27 (d, 2H, 3-H/5- H-Ar-NH), 7,31 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,34 (d, 1H, 5-H-pirimidina), 7,52 (t, 1H, 5-H-ArCF3), 7,59 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,60 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,03 (d, 1H, 2-H-ArCF3), 8,88 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,94 (s, 1H, ureia-NH), 9,09 (s, 1H, ureia-NH).
iii) 1-{4-[2-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(3-triflu- orometil-fenil)-ureia
Uma mistura de 1,13 g (2,50 mmols) de 3-[4-(2-metanossulfonil-
pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-ureia, 458 mg (7,5 mmols) de
2-amino-etanol e 10 ml de acetato de etila foi agitada em temperatura ambi- ente durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e ex- traída 4x com 5 ml de água. A fase orgânica foi seca (sulfato de sódio) e e- 30 vaporada. O resíduo oleoso foi dissolvido em 5 ml de diclorometano por a- quecimento suave (30 0C). Durante a agitação por 1 h em temperatura am- biente a cristalização ocorreu. O precipitado foi isolado, lavado três vezes com 3 ml de diclorometano gelado e seco em vácuo a 50 °C. Rendimento 890 mg (80 %) do composto do título.
MS: 434,00 (AP+), 432,01 (AP-).
1H-RMN (400 Hz. ÍDrI DMSO): δ = 3,30 (br, 2H, CH2-NH), 3,44 (br, 2H, CH2- 5 OH), 4,58 (br, 1H, OH), 6,09 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 6,94 (br, 1H, CH2NH), 7,10 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,31 (d, 1H, 4-H-ArCF3), 7,51 (d, 2H, 2-H/6-H- Ar-NH), 7,52 (t, 1H, 5-H-ArCF3), 7,59 (d, 1H, 6-H-ArCF3), 8,02 (s, 1H, 2-H- ArCF3), 8,13 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,87 (s, 1H, ureia-NH), 9,07 (s, 1H, u- reia-NH).
Exemplo 28
1-(2.2-diflúor-benzo[1.31dioxol-5-il)-3-(4-í2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-
ilóxil-fenilVureia
168 mg (1,04 mmol) de 1,1’-Carbonil-di-imidazol (CDI) foram fornecidos a uma solução de 163 mg (0,941 mmol) de 2,2-diflúor-5-amino- 15 benzodioxol em 4,0 ml de diclorometano e agitados durante 12 h. Uma solu- ção de 245 mg (0,941 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- propan-1-ol em 6 ml de diclorometano foi adicionada e a mistura agitada du- rante 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi evaporada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/etanol 20 96:4). O material obtido foi lavado com diclorometano, o precipitado foi isola- do por filtração e seco. Rendimento: 126 mg (29 %) do composto do título. MS: 460,1 (AP+), 458,05 (AP-).
1H-RMN (400 Hz. ÍDrI DMSO): δ = 1,59 (br, 2H, CH2-CH2-CH2), 3,23 (br, 2H, CH2-NH), 3,40 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 6,05 (br, 1H, 5-H- 25 pirimidina), 7,05 (br, 1H, CH2NH), 7,09 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,10 (d, 1H, 6-H-ArOCF2), 7,31 (d, 1H, 5-H-ArOCF2), 7,47 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 7,66 (s, 1H, 2-H-ArOCF2), 8,12 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,77 (s, 1H, ureia-NH), 8,88 (s, 1H, ureia-NH).
Exemplo 29
1-(3.3-dimetil-2.3-di-hidro-1H-indol-6-il)-3-{4-í2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimi- din-4-ilóxi1-fenil)-ureia
i) éster fenílico de ácido 6-(3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin- 4-ilóxi]-fenil}-ureído)-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-indol-1 -carboxílico
278 mg (1,71 mmol) de 1,1’-Carbonil-di-imidazol (CDI) foram fornecidos a uma solução de 484 mg (1,63 mmol) de éster fenílico de ácido 6-amino-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico em 10 ml de THF. Uma 5 solução de 425 mg (1,63 mmol) de 3-[4-(4-amino-fenóxi)-pirimidin-2-ilamino]- propan-1-ol em 10 ml de THF foi adicionada dentro de 15 min. e a mistura agitada durante 12 h em temperatura ambiente A mistura de reação foi eva- porada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorome- tano/metanol 95:5). O material obtido foi lavado com diclorometano/éter, o 10 precipitado foi isolado por filtração e seco. Rendimento: 540 mg (57 %) do composto do título.
MS: 583,67 (ESI+).
ii) 1 -(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1 H-indol-6-il)-3-{4-[2-(3-hidróxi-pro- pilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia Uma mistura de 540 mg (927 mmols) de éster fenílico de ácido
6-(3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureído)-3,3-dimetil- 2,3-di-hidro-indol-1-carboxílico, 20 ml de THF e 150 mg de 10 % Pd/C é hidro- genada em pressão atmosférica durante 10 h. O catalisador é removido por filtração e o filtrado evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia em 20 sílica (diclorometano/metanol 95:5) e o material obtido (400 mg) agitado com diclorometano durante 1 h. O precipitado é isolado por filtração e lavado com diclorometano para fornecer 150 mg (36 %) do composto do título.
MS: 449,61 (AP+).
1H-RMN (400 Hz. fPRl DMSO): δ = 1,20 (s, 6H, CH3), 1,60 (br, 2H, CH2-CHr 25 CH2), 3,16 (s, 2H, 2-H-indol), 3,23 (br, 2H, CH2-NH), 3,39 (br, 2H, CH2-OH), 4,37 (br, 1H, OH), 5,45 (s, 1H, NH-indol), 6,05 (br, 1H, 5-H-pirimidina), 6,52 (d, 1H, 5-H-indol), 6,77 (s, 1H, 7-H-indole) 6,84 (d, 1H, 4-H-indol), 7,05 (br, 1H, CH2NH), 7,07 (d, 2H, 3-H/5-H-Ar-NH), 7,45 (d, 2H, 2-H/6-H-Ar-NH), 8,11 (d, 1H, 6-H-pirimidina), 8,35 (s, 1H, ureia-NH), 8,57 (s, 1H, ureia-NH). Exemplo 30
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-[2-((R)-2-hidróxi-1-metil-etilamino)-
pirimidin-4-ilóxil-fenill-ureia
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10, etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 482,1 (ESI+).
Exemplo 31
1-(4-cloro-3-trifluorometil-feni0-3-l4-r2-((R)-2-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxil-feniD-ureia
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10, etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 482,1 (ESI+).
Exemplo 32
1-(4-cloro-3-trifluorometil-feniD-3-(4-í2-(2-hidróxi-1.1-dimetil-etilamino)-pirímí- din-4-ilóxi1-fenil)-ureia O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10,
etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 496,1 (ESI+).
Exemplo 33
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-í2-(2-hidróxi-1-hidroximetil-etilamino)-
pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-ureia
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10, etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 498,1 (ESI+). Exemplo 34
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-[2-((S)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino)
-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-ureia.
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10, etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 510,1 (ESI+).
Exemplo 35
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-[2-((1R.2R)-2-hidróxi-1-hidroximetil-propi- lamino)-pirimidin-4-ilóxil-fenil)-ureia.
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10, etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 512,1 (ESI+).
Exemplo 36
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-[2-((R)-1-hidroximetil-2.2-dimetil-propila-
mino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil}-ureia.
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10,
etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 524,1 (ESI+).
Exemplo 37
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-r2-((S)-1-hidroximetil-2.2-dimetil-propila-
mino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-ureia.
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10, etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 524,1 (ESI+). Exemplo 38
1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-f2-(( 1 S,2S)-2-hidróxi-1 -hidroximetil-propi- lamino)-pirimidin-4-ilóxi1-fenil)-ureia
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10, etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 512,1 (ESI+).
Exemplo 39
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-r2-((R)-1-hidroximetil-2-metil-propilamino) -pirimidin-4-ilóxil-fenilHireia.
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10, etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 510,1 (ESI+).
Exemplo 40
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-f2-((S)-2-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-
ilóxil-feniD-ureia.
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10,
etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 482,1 (ESI+).
Exemplo 41
1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-(4-í2-((S)-2-hidróxi-1-metil-etilamino)-pirimi-
din-4-ilóxil-feniH-ureia
O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 10, etapa v) com subsequente purificação por HPLC de fase inversa, partindo de 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(2-metanossulfonil-pirimidin-4-ilóxi)-fenil]- ureia e a amina apropriada.
MS: 482,1 (ESI+).

Claims (10)

1. Composto de acordo com a fórmula I, <formula>formula see original document page 66</formula> fórmula I, em que R1 é hidrogênio, halogêneo, -CF3, -OCF3, alquila, alcóxi, -Si (CH3)3, -Ci-C4-alquileno-CN, -CN ou -OCHF2; R2é hidrogênio, halogêneo, -CF3, -OCF3) alquila, alcóxi ou -CN; ou alternativamente R1 e R2 são adjacentes e juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído de uma a três vezes com halogêneo ou alquila; X é hidrogênio, flúor ou cloro; A é CrC6-alquileno, que é não-substituído ou substituído uma vez ou duas vezes por hidróxi; e todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogênio, CF3, -OCF3, alquila, -Si(CH3)3, ou -C-1-C4-alquileno-CN; R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi; ou alternativamente R1 e R2 são adjacentes e juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído uma a duas vezes com flúor ou alquila; X é hidrogênio, flúor ou cloro; A é CrC6-alquileno, que é não-substituído ou substituído uma vez ou duas vezes por hidróxi.
3. Composto de acordo com a fórmula l-a, <formula>formula see original document page 67</formula> fórmula l-a, em que R1 é hidrogênio, -CF3, -OCF3, alquila, ou -CrC4-alquileno-CN; R2 ê hidrogênio, halogêneo ou alcóxi; ou alternativamente R1 e R2 são adjacentes e juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído uma a duas vezes com flúor ou alquila; X é hidrogênio, flúor ou cloro; e A é CrC6-alquileno, que é não-substituído ou substituído uma vez ou duas vezes por hidróxi.
4. Composto de acordo com a fórmula I, fórmula l-b, em que R1 é hidrogênio, -CF3, -OCF3, alquila, ou -Ci-C4-alquileno-CN; R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi; ou alternativamente R1 e R2 são adjacentes e juntamente com átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, que é não-substituído ou substituído uma a duas vezes com flúor ou alquila, X é hidrogênio, flúor ou cloro; e A é CrC6-alquileno, que é não-substituído ou substituído uma vez ou duas vezes por hidróxi.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que R1 é hidrogênio, CF3, -OCF3 ou alquila; e R2 é hidrogênio, halogêneo ou alcóxi.
6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, selecionados do grupo consistindo em:1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(4-trifluorometóxi-fenil) -ureia;1-(4-terc-butil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}- ureia;1-(4-cloro-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia;1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-fenil-ureia; 1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(4-trimetilsilanil-fenil)- ureia;1-[4-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi] -fenil}-ureia;1-[3-(ciano-dimetil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi] -fenil}-ureia; 1-[3-(ciano-metil-metil)-fenil]-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-ureia; 1-{3-cloro-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(4-cloro-3-tri- fluorometil-fenil)-ureia;1-{2-cloro-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(4-cloro-3-tri- fluorometil-fenil)-ureia;1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{3-flúor-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimi- din-4-ilóxi]-fenil}-ureia;1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{2-flúor-4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimi- din-4-ilóxi]-fenil}-ureia; 1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi] -fenil}-3-(2-metóxi-5-trifluoro- metil-fenil)-ureia;1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(3-trifluorometóxi- fenil)-ureia;1-(3-terc-butil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}- ureia; 1-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)- ureia; 1-(2-flúor-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi] -fenil}-ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi] -fenil}-ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(4-hidróxi-butilamino)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-butilamino)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-ureia; 1-(2-cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-fenil}-ureia; 1-{4-[2-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)- ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2-hidróxi-1-metil-etilamino)- pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia;1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-2-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-fenil}-ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etilamino)- pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-1-hidroximetil-2-metil- propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil -fenil)-3-{4-[2-((R)-1-hidroximetil-2,2-dimetil- propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil- fenil)-3-{4-[2-((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil- propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia;1 -(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((R)-1 -hidroximetil-2-metil- propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-fenil}-ureia;1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((S)-2-hidróxi-1-metil-etilamino)- pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia;1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2 -(2-hidróxi-1-hidroximetil-etilamino)- pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia;1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((1R,2R)-2-hidróxi-1-hidroximetil- propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia;1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[2-((1 S,2S)-2-hidróxi-1 -hidroximetil- propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia; 1 -(2,2-diflúor-benzo[1,3] dioxol-5-il)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-fenil}-ureia;1-(3,3-dimetil-2,3-di-hidro-1H-indol-6-il)-3-{4-[2-(3-hidróxi-propilamino)- pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-ureia; 1-{4-[6-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)- ureia; 1-{4-[6-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4-ilóxi]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)- ureia; 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-(2-hidróxi-etilamino)-pirimidin-4-ilóxi]- fenil}-ureia; e 1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-(3-hidróxi-propilamino)-pirimidin-4- ilóxi]-fenil}-ureia.
7. Processo para a preparação dos compostos de fórmula I, me- diante a reação de um composto de fórmula IV, <formula>formula see original document page 70</formula> fórmula IV, em que R11 R2 e X possuem o significado fornecido para a fórmula I como definida na reivindicação 1, com um composto de fórmula IVa, <formula>formula see original document page 71</formula> fórmula IVa1 em que A possui o significado fornecido para a fórmula I como definida na reivindicação 1, para fornecer os compostos de fórmula I, <formula>formula see original document page 71</formula> fórmula I, em que R11 R2, X e A possuem o significado fornecido para a fórmula I como definida na reivindicação 1.
8. Composição farmacêutica, contendo um ou mais compostos cmo definido nas reivindicações de 1 a 6, como ingredientes ativos junta- mente com veículos farmaceuticamente aceitáveis.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, para o tratamento de câncer.
10. Uso de uma composição farmacêutica de acordo com a rei- vindicação 8, para o tratamento de câncer.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP2470022A4 (en) * 2009-08-28 2014-08-06 Glaxosmithkline Llc COMPOUNDS AND METHODS
WO2015092423A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Respivert Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
AU2017444054B2 (en) * 2017-12-21 2021-10-07 Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors
CN108368060B (zh) * 2017-12-21 2020-09-15 中国科学院合肥物质科学研究院 一类嘧啶类衍生物激酶抑制剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE419239T1 (de) * 2000-10-20 2009-01-15 Eisai R&D Man Co Ltd Verfahren zur herstellung von 4-phenoxy chinolin derivaten
AR037647A1 (es) * 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
CA2494824A1 (en) * 2002-08-08 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes
EP1678147B1 (en) * 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
WO2005051366A2 (en) * 2003-11-28 2005-06-09 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
CN101541766B (zh) 2006-12-22 2011-07-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的嘧啶基衍生物

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