BRPI0720829B1 - formas cristalinas de glyt1, seu método de preparação, seu uso e composição farmacêutica que as compreende - Google Patents

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Pinard Emmanuel
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Abstract

formas cristalinas de glyt1, seu método de preparação, seu uso e composição farmacêutica que as compreende a presente invenção refere-se a quatro formas cristalinas distintas e a uma forma amorfa de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((s)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]- metanona, e ao seu emprego na preparação de composições farmacêuticas. os compostos da presente invenção são adequados para a preparação de um medicamento útil para tratamento de psicoses, dor, disfunção neurodegenerativa em memória e aprendizado, esquizofrenia, demência eoutras doenças nas quais processos cognitivos são prejudicados, tais como transtorno de déficit de atenção ou a doença de alzheimer.

Description

CRISTALINAS DE GLYT1, SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO, SEU USO E
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE AS COMPREENDE”.
A presente invenção refere-se a quatro formas cristalinas distintas e a uma forma amorfa de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona, e a seu emprego na preparação de composições farmacêuticas.
[4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona foi descrita em pedido de patente de PCT publicado N° WO 2005/014563.
As quatro formas cristalinas distintas e forma amorfa de 4-(3flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona são adequadas para preparação de uma formulação farmacêutica.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a três formas cristalinas distintas A, B e C do seguinte composto:
F
Figure BRPI0720829B1_D0001
F
Figure BRPI0720829B1_D0002
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se à forma amorfa de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona.
Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma forma de cocristal de metilparabeno de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona.
Em um aspecto adicional, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina A, B, C ou uma forma amorfa ou uma forma de cocristal de metilparabeno de [4-(3flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona como um ingrediente ativo.
Petição 870190095707, de 25/09/2019, pág. 13/21 1 Ainda em um aspecto adicional, a invenção refere-se ao emprego de uma forma cristalina A, B, C ou uma forma amorfa ou uma forma de cocristal de metilparabeno de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin1 -il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona para 5 a preparação de um medicamento útil para tratamento de psicoses, dor, disfunção neurodegenerativa de memória e aprendizado, esquizofrenia, demência e outras doenças nas quais processos cognitivos são prejudicados, tais como transtorno de déficit de atenção ou doença de Alzheimer.
As formas sólidas acima mencionadas podem ser distinguidas por propriedades físicas e químicas que podem ser caracterizadas através de espectros de infravermelhos, padrões de difração de pó de raios X, comportamento de fusão ou temperaturas de transição vítrea.
Figura 1: apresenta um padrão de XRPD (Difração de Pó de Raios X) de um lote típico da forma A de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-215 i l)-piperazin-1 -il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]metanona.
Figura 2: apresenta um espectro de IV (Espectroscopia de Infravermelho) de um lote típico de forma A de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2il)-piperazin-1 -il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]20 metanona.
Figura 3: apresenta uma curva de DSC (Calorimetria Diferencial de Varredura) de um lote típico de forma A de [4-(3-flúor-5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metiletóxi)-fenil]-metanona.
Figura 4: apresenta uma curva de TGA (Análise Termogravimétrica) de um lote típico de forma A de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona.
Figura 5: apresenta um padrão de XRPD (Difração de Pó de 30 Raios X) de um lote típico de forma B de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona.
Figura 6: apresenta um espectro de IV (Infravermelho) de um lote típico de forma B de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il][5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona.
Figura 7: apresenta uma curva de DSC (Calorimetria Diferencial de Varredura) de um lote típico de forma B de [4-(3-flúor-5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metiletóxi)-fenil]-metanona.
Figura 8: apresenta uma curva de TGA (Análise Termogravimétrica) de um lote típico de forma B de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona.
Figura 9: apresenta um padrão de XRPD (Difração de Pó de Raios X) de um lote típico de forma C de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona.
Figura 10: apresenta um espectro de IV (Infravermelho) de um lote típico de forma C de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il][5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona.
Figura 11: apresenta uma curva de DSC (Calorimetria Diferencial de Varredura) de um lote típico de forma C de [4-(3-flúor-5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metiletóxi)-fenil]-metanona.
Figura 12: apresenta uma curva de TGA (Análise Termogravimétrica) de um lote típico de forma C de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona.
Figura 13: apresenta um padrão de XRPD (Difração de Pó de Raios X) de um lote típico da forma amorfa de [4-(3-flúor-5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metiletóxi)-fenil]-metanona.
Figura 14: apresenta um espectro de IV (Infravermelho) de um lote típico da forma amorfa de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)4 piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]metanona.
Figura 15: apresenta curvas de DSC (Calorimetria Diferencial de Varredura) de dois lotes típicos da forma amorfa de [4-(3-flúor-5trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-
1- metil-etóxi)-fenil]-metanona.
Figura 16: apresenta uma curva de TGA (Análise Termogravimétrica) de um lote típico da forma amorfa de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-
2- il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona.
Figura 17: apresenta uma isoterma de DVS (Absorção de Vapor Dinâmico) de um lote típico da forma amorfa de [4-(3-flúor-5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metiletóxi)-fenil]-metanona.
Figura 18: apresenta um padrão de XRPD (Difração de Pó de
Raios X) de um lote típico da forma de cocristal de metilparabeno de [4-(3flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona.
Figura 19: apresenta um espectro de IV (Infravermelho) de um 20 lote típico da forma de cocristal de metilparabeno de [4-(3-flúor-5trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona.
Figura 20: apresenta uma curva de DSC (Calorimetria Diferencial de Varredura) de um lote típico da forma de cocristal de metilparabeno de 25 [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona.
Figura 21: apresenta uma curva de TGA (Análise Termogravimétrica) de um lote típico da forma de cocristal de metilparabeno de [4-(3-flúor5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,230 triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona.
Tal como empregado aqui, formas amorfas ou amorfo indica um material que não tem ordem de faixa longa e como tal não apresenta picos de raios X nítidos, isto é, um pico de difração de Bragg. O padrão de
XRPD de um material amorfo é caracterizado por um ou mais halos amorfos.
A lei de Bragg descreve a difração de material cristalino com a equação:
2d sin teta = n lambda em que d = distância perpendicular entre pares de planos adjacentes em um cristal (d-espaçamento), teta = ângulo de Bragg, lambda = comprimento de onda e n = número inteiro.
Quando a lei de Bragg é cumprida, os feixes refletidos estão na fase e interferem construtivamente de forma que picos de difração de Bragg são observados no padrão de difração de raios X. Nos ângulos de incidência diferentes do ângulo de Bragg, feixes revestidos estão fora da fase e ocorre interferência destrutiva ou cancelamento. Material amorfo não satisfaz a lei de Bragg e nenhum pico de difração de Bragg é observado no padrão de difração de Raios X.
Um halo amorfo é um máximo de difração em forma de sino no padrão de difração de pó de raios X de uma substância amorfa. O FWHM de um halo amorfo é maior do que dois graus em 2-teta.
FWHM significa largura máxima a meio máximo que é uma largura de um pico que aparece em um padrão de XRPD em sua meia altura.
API é empregado aqui como um acrônimo de Ingrediente Farmacêutico Ativo.
DSC é empregado aqui como um acrônimo de Calorimetria Diferencial de Varredura. Curvas de DSC foram registradas empregando-se um calorímetro diferencial de varredura Mettler-Toledo® DSC820 ou DSC 821 com um sensor de FRS05. Testes de adequabilidade de sistema e calibrações foram realizados de acordo com o procedimento de operação padrão interno.
Para as medições de formas cristalinas aproximadamente 2-6 mg de amostra foram colocados em tachos de alumínio, pesados com precisão e hermeticamente fechados com tampas de perfuração. Antes da medi ção, as tampas foram automaticamente perfuradas resultando em aproximadamente furos de alfinete de 1,5 mm. As amostras foram aqui a seguir aquecidas sob um fluxo de nitrogênio de cerca de 100 mL/minuto empregando-se taxa de aquecimento de 10 K/minuto.
Para as medições de formas amorfas, aproximadamente 2 - 6 mg de amostra foram colocados em tachos de alumínio, pesados com precisão e hermeticamente fechados. As amostras foram a seguir aquecidas sob um fluxo de nitrogênio de cerca de 100 mL/minuto empregando-se taxas de aquecimento de 10 K/minuto.
DVS é empregado aqui como um acrônimo de Absorção de
Vapor Dinâmico. Isotermas de DVS foram coletados em um sistema de equilíbrio de umidade DVS-1 (SMS Suface Measurements Systems). Os isotermas de absorção/ desabsorção foram medidos gradativamente em uma faixa de 0% de RH a 90% de RH a 25 °C. Uma mudança de peso de < 0,002 mg/minuto foi escolhida como critério para mudança para o próximo nível de umidade relativa (com um tempo de equilíbrio máximo de seis horas, se o critério de peso não for conhecido). Os dados foram corrigidos para o conteúdo de umidade inicial das amostras; isto é, o peso após a secagem da amostra a 0% de umidade relativa foi considerado como o ponto zero.
Forma A é empregada aqui como abreviação para a forma cristalina A de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona.
Forma B é empregada aqui como abreviação para a forma cristalina B de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[525 metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona.
Forma C é empregada aqui como abreviação para a forma cristalina C de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona.
Forma de cocristal de metilparabeno é empregada aqui como 30 abreviação para a forma de cocristal de metilparabeno de [4-(3-flúor-5trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona.
IV é empregada aqui como um acrônimo de Infravermelho, consequentemente espectro de IV significa Espectro de Infra Vermelho. O espectro de IV da amostra foi registrado como filme de uma suspensão de Nujol que consiste em aproximadamente 5 mg da amostra e poucos Nujol entre duas placas de cloreto de sódio, com um espectrômetro de FT-IV em transmissão. O Espectrômetro foi um Nicolet® 20SXB ou equivalente (resolução: 2 cm’1, 32 ou mais varreduras coadicionadas, detector de MCT).
XRPD é empregado aqui como um acrônimo de Difração de Pó de Raios X. Padrões de difração de raios X foram registrados em condições ambientes em transmissão geométrica com um difratômetro de STOE STADI P (radiação de Cu Ka, monocromador primário, detector sensível de posição, faixa angular 3 a 42 2Teta (graus), aproximadamente 60 minutos de tempo de medida total). As amostras foram preparadas e analisadas sem procedimento adicional (por exemplo, moagem ou peneiramento) da substância.
Alternativamente, padrões de difração de Raios X foram registrados em transmissão geométrica com um difratômetro de STOE STADIP com radiação de CuKa (1,54 A) e um detector sensível de posição. As amostras (aproximadamente 50 mg) foram preparadas entre filmes de polímero fino (ou alumínio) e analisadas sem procedimento adicional (por exemplo moagem ou peneiramento) da substância.
Padrões de difração de raios X também foram medidos em um difratômetro de raios X de pó Scintag X1 equipado com uma fonte de radiação de Ka 1 de cobre selada. As amostras foram escaneadas de 2 a 36 2Teta (graus) a uma taxa de 1 grau 2Teta por minuto com incidente de larguras de feixe de incisão de 2 e 4 mm e difração largura de feixe de incisão de 0,3 e 0,2 mm.
Para análise de estrutura de cristal único, um único cristal foi montado em uma alça sobre um goniômetro e medido em condições ambientes. Alternativamente, o cristal foi resfriado em um fluxo de nitrogênio durante medição. Os Dados foram coletados em um Sistema de Difração de Placa de formação de Imagem de STOE (IPDS) de STOE (Darmstadt). Nes8 te caso, radiação de Mo de 0,71 A de comprimento de onda foi empregada para coleta de dados. Os dados foram processados com \PDS-software de STOE. A estrutura de cristal foi dissolvida e refinada com software cristalográfico padrão. Neste caso, o programa SheIXTL de Bruker AXS (Karlsruhe) foi empregado.
Alternativamente, para radiação de síncrotron foi empregado para coleta de dados. Um único cristal foi montado em uma alça e resfriado a aproximadamente 100 K em um fluxo de nitrogênio. Os dados foram coletados no Swiss Light Source beamline X10SA empregando-se um detector de MAR CCD225 com radiação de síncrotron e dados processados com o programa XDS. A estrutura de cristal foi dissolvida e refinada com software cristalográfico padrão. Neste caso, o programa SheIXTL de Bruker AXS (Karlsruhe) foi empregado. A estrutura de cristal foi dissolvida e refinada com SheIXTL (Bruker AXS, Karlsruhe).
TGA é empregado aqui como um acrônimo de Análises Termo Gravimétricas (Thermo Gravimetric Analysis). Curvas de TGA foram medidas em um analisador termogravimétrico Mettler-Toledo® (TGA850 ou TGA851). Os testes de adequabilidade de sistema e calibrações foram realizados de acordo com o procedimento de operação de padrão interno.
Para as análises termogravimétricas, aproximadamente 5 a 10 mg de amostra foram colocados em tachos de alumínio, com precisão foram pesados e hermeticamente foram fechados com tampas de perfuração. Antes da medição, as tampas foram perfuradas automaticamente resultando em buracos fixos de aproximadamente 1,5 mm. As amostras foram a seguir aquecidas sob um fluxo de nitrogênio de cerca de 50 mL/ minuto empregando-se uma taxa de aquecimento de 5 K/ minuto.
Farmaceuticamente aceitável tal como veículo, excipiente, adjuvante, conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, agentes aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaração ou antioxidantes, farmaceuticamente aceitáveis etc., meios farmacologicamente aceitáveis e substancialmente não tóxicos para o paciente ao qual o composto particu9 lar é administrado.
Farmaceuticamente aceitável consequentemente significa substancialmente não tóxico para o paciente ao qual o material farmaceuticamente aceitável é administrado.
Um cocristal é formado entre um API molecular ou iônico e um formador de cocristal que é um sólido sob condições ambientes, isto é, um cocristal é um material cristalino multicomponente compreendendo dois ou mais sólidos (e condições ambientes).
Quantidade terapeuticamente eficaz significa uma quantidade que é eficaz para prevenir, aliviar ou melhorar sintomas de doença ou prolongar a sobrevivência do paciente a ser tratado.
Como anteriormente aqui acima mencionado, a presente invenção refere-se a quatro novas formas cristalinas e a uma forma amorfa do composto seguinte:
Figure BRPI0720829B1_D0003
[4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona
Foi constatado que [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona pode ser isolada, dependendo do método de preparação, tal como forma A, B, C ou forma de cocristal de metilparabeno e em uma forma amorfa.
As formas A, B e C podem ser isoladas de vários métodos de cristalização diferentes de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona tais como descritos aqui a seguir.
A forma amorfa pode ser obtida por liofilização ou concentração rápida de uma soiução de [4-(3-fiúor-5-trifiuorometii-piridin-2-il)-piperazin-1 il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona tal como descrito aqui a seguir.
A forma de cocristal de metilparabeno pode ser obtida por digestão ou recristalização da forma A, B, C ou forma amorfa e de metilparabeno 5 tal como descrito aqui a seguir.
Em uma certa modalidade da invenção, a forma A pode ser preparada por método que compreende as etapas de:
- qualquer recristalização de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]- metanona após semeadura;
- ou recristalização de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona e cristalização espontânea abaixo de cerca de 40 °C, sem semeadura.
Em uma certa modalidade, a forma A pode ser obtida através de recristalização de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona em etanol a certa temperatura e concentração após semeadura com cristalização subsequente durante resfriamento. A Forma A pode ser obtida normalmente 20 através de recristalização de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin1 -il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona em etanol e cristalização espontânea abaixo de 40°C, sem semeadura, com precipitação subsequente durante resfriamento. Entretanto, a formação da forma A não está limitada a etanol, etanol/ água, metanol, metanol/ água, 25 tolueno, 2-propanol, dioxano/água e dioxano.
Estes métodos de preparação e em particular a preparação de semeadura de cristais são também descritos nos exemplos aqui a seguir.
A forma A é uma forma livre de solvente quando nenhuma perda de peso significante é observada na curva TGA antes da decomposição.
A forma A pode ser caracterizada por pelo menos três picos selecionados dos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radiação de CuKa expressa em graus de 2Teta a aproximadamente: 13,1, 14.3,
15,4, 16,2, 17,1, 17,2, 17,6, 18,0, 19,8, 20,1,20,4, 21,0, 22,6, 24,3.
A forma A pode ser caracterizada por pelo menos cinco picos selecionados dos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radiação de CuKa expressa em graus de 2Teta a aproximadamente: 13,1,
14.3, 15,4, 16,2, 17,1, 17,2, 17,6, 18,0, 19,8, 20,1, 20,4, 21,0, 22,6, 24,3.
A forma A pode também ser caracterizada por pelo menos sete picos selecionados dos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radiação de CuKa expressa em graus de 2Teta em aproximadamente:
13,1, 14,3, 15,4, 16,2, 17,1, 17,2, 17,6, 18,0, 19,8, 20,1, 20,4, 21,0, 22,6,
24.3.
A forma A pode também ser caracterizada pelos seguintes picos de difração de Raios X obtidos com uma radiação de CuKa expressa em graus de 2Teta em aproximadamente: 13,1, 14.3, 15.4, 16.2, 17.1, 17.2, 17.6, 18.0, 19.8, 20.1,20,4, 21,0, 22,6 e 24,3.
O termo aproximadamente significa neste contexto que há uma incerteza nas medidas dos graus 2Teta de ± 0,2 (expressa em graus 2Teta).
A forma A pode também ser caracterizada pelo padrão de difração de raios X como substancialmente mostrado na figura 1.
A forma A pode também ser caracterizada por um espectro de infravermelho que tem faixas agudas a 3032, 1645, 1623, 1600, 1581, 1501, 1342, 1331, 1314, 1291, 1266, 1245, 1154, 1130, 1088, 1054, 1012, 976, 951,922, 889, 824, 787, 758, 739, 714 e 636 cm’1 (± 3 cm'1).
A forma A pode também ser caracterizada pelo espectro de infravermelho como mostrado substancialmente na figura 2.
A forma A pode também ser caracterizada por um ponto de fusão com temperatura de início (DSC) na faixa de cerca de 138°C para 144°C.
Estas e outras características são mostradas nas figuras 1 a 4.
Uma única análise de estrutura de cristal de forma A foi administrada. A Tabela 1 lista os mesmos dados de estrutura de cristal. O padrão XRPD experimental coletado com a forma A corresponde ao padrão teórico calculado de dados de estrutura de cristal. Na única estrutura de cristal de forma A, o anel de piperazina mostra conformação de cadeia com o substituinte de piridina repousando na posição equatorial.
Tabela 1: Dados de estrutura de cristal para forma A cristalina
Nome Forma A
Fórmula Empírica C21 H20 F7 N3 O4 S
Peso de fórmula 543,46
Temperatura 88 K
Grupo espacial P2( 1)2(1)2
Dimensões de célula unitária a = 45,050(9) A alfa = 90 degraus B = 8,3500(17) A beta = 90 degraus C = 12,380(3) A gama = 90 degraus
Volume de célula 4657,0(16) A3
Moléculas em célula unitária 8
Densidade calculada 1,550 g/cm3
Em uma modalidade da invenção, o composto [4-(3-flúor-55 trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor1-metil-etóxi)-fenil]-metanona compreende pelo menos 70% de um polimorfo cristalino de forma A tal como descrito acima; em uma certa modalidade, compreende pelo menos 90% de um polimorfo cristalino de forma A tal como descrito acima; em uma certa modalidade, compreende pelo menos 96% de 10 um polimorfo cristalino de forma A tal como descrito acima; em uma certa modalidade, compreende pelo menos 99% de um polimorfo cristalino de forma A tal como descrito acima.
Em uma certa modalidade da invenção, a forma B pode ser preparada por um método que compreende as etapas de:
- ou semeadura de uma solução de [4-(3-flúor-5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metiletóxi)-feni!]-metanona;
- ou cristalização de uma solução de [4-(3-flúor-5-trifluorometil piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metiletóxi)-fenil]-metanona sem semeadura;
- ou recristalização de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona em um ou mais solventes e semeadura com a forma B.
A forma B pode ser obtida por semeadura de uma solução de etanol e resfriamento subsequente. A Forma B pode ser obtida ocasionalmente sem semeadura de uma solução de etanol e resfriamento subsequente. A Forma B pode também ser preparada por recristalização de [4-(3-flúor5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona em vários solventes e semeando com a forma B.
A Forma B é uma forma livre de solvente visto que nenhuma perda de peso significante é observada na curva de TGA antes da decomposição.
Estes métodos de preparação e em particular a preparação de semeadura de cristais são também descritos nos exemplos aqui a seguir.
A Forma B pode ser caracterizada por pelo menos três picos selecionados dos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radiação de CuKa expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 11,4, 15,4,
16,2, 16,2, 16,4, 17,8, 18,3, 19,2, 20,1,21,0, 22,0, 22,.5, 26,4.
A Forma B pode ser caracterizada por pelo menos cinco picos selecionados dos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radiação de CuKa expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 11,4, 15,4,
16,2, 16,2, 16,4, 17,8, 18,3, 19,2, 20,1,21,0, 22,0, 22,.5, 26,4.
A forma B pode ser caracterizada por pelo menos sete picos selecionados dos picos de difração de raios X seguintes obtidos com uma radiação de CuKa expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 11,4, 15,4,
16,2, 16,2, 16,4, 17,8, 18,3, 19,2, 20,1,21,0, 22,0, 22,.5, 26,4.
A forma B também pode ser caracterizada pelos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radiação de CuKa expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 11,4, 15,4, 16,2, 16,2, 16,4, 17,8, 18,3,
19,2, 20,1,21,0, 22,0, 22,5 e 264.
O termo aproximadamente significa neste contexto que há uma incerteza nas medidas dos graus 2Teta de ± 0,2 (expressa em graus 2Teta).
A forma B também pode ser caracterizada pelo padrão de difração de raios X como substancialmente mostrado na figura 5.
A Forma B também pode ser caracterizada por um espectro infravermelho que tem faixas agudas a: 1644, 1635, 1621, 1599, 1567, 1514, 1488, 1398, 1343, 1328, 1291, 1266, 1183, 1155, 1090, 1022, 1003, 973, 958, 938, 920, 897, 822, 783, 753, 740, 683 e 638 cm'1 (± 3 cm'1).
A forma B pode também ser caracterizada por um espectro infravermelho como substancialmente mostrado na figura 6.
A forma B também pode ser caracterizada por um ponto de fusão com a temperatura de início (DSC) na faixa de cerca de 151°C a 154 °C.
Estas e outras características são mostradas nas figuras 5 a 8.
Uma única análise de estrutura de cristal de forma B foi administrada. A Tabela 2 lista os mesmos dados de estrutura de cristal. O padrão de XRPD experimental coletado com a forma B corresponde ao padrão teórico calculado de dados de estrutura de cristal. Na estrutura de cristal única de forma B, o anel de piperazina mostra conformação de cadeia com o substitu20 inte de piridina permanecendo em posição axial.
Tabela 2: Dados de estrutura de cristal para a forma B de cristal
Nome Forma B
Fórmula empírica C21 H20 F7 N3 O4 S
Peso de fórmula 543,46
Temperatura 88 K
Grupo espacial P2(1)
Dimensões de célula unitária A = 16,420(3) A alfa - 90 degraus B = 6,1000(12) A beta = 106,49(3) degraus C = 23,750(5) A gama = 90 degraus
Volume de célula 2281,0(8) A3
Moléculas em célula unitária 4
Densidade calculada 1,583 g/cm3
Em uma modalidade da invenção, o composto [4-(3-flúor-5trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor1-metil-etóxi)-fenil]-metanona compreende pelo menos 70% de um polimorfo cristalino de forma B tal como descrito acima, em uma certa modalidade, 5 compreende pelo menos 90% de um polimorfo cristalino de forma B tal como descrito acima; em uma certa modalidade, compreende pelo menos 96% de um polimorfo cristalino de forma B tal como descrito acima; em uma certa modalidade, compreende pelo menos 99% de um polimorfo cristalino de forma B tal como descrito acima.
Em uma certa modalidade da invenção, a forma C pode ser preparada por um método que compreende as etapas de:
- qualquer cristalização de (4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona;
- ou por cristalização de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona semeando com a forma C;
- ou por têmpera de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona a aproximadamente 150°C e resfriamento subsequente.
A Forma C pode ser obtida através de cristalização de uma solução de tolueno ou tolueno/ n-heptano a 100°C. A forma C também pode ser preparada através de cristalização de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona em vários solventes e semeadura com a forma C. Além disso, a forma C pode ser obtida por têmpera de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona a 150°C durante 2 horas e resfriamento rápido subsequente.
Estes métodos de preparaçao e em particular a preparação de semeadura de cristais são também descritos nos exemplos aqui a seguir.
A forma C é uma forma livre de solvente visto que nenhuma perda de peso significante é observada na curva de TGA antes da decomposição.
A forma C pode ser caracterizada por pelo menos três picos selecionados dos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radiação de CuKa expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 14,9, 15,7,
16,7, 17,7, 17,8, 18,7, 19,7, 21,8, 22,0, 25,2.
A forma C pode ser caracterizada por pelo menos cinco picos 10 selecionados dos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radiação de CuKa expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 14,9, 15,7,
16,7, 17,7, 17,8, 18,7, 19,7, 21,8, 22,0, 25,2.
A forma C pode ser caracterizada por pelo menos sete picos selecionados dos seguintes picos de difração de raios X obtidos com uma radi15 ação de CuKa expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 14,9, 15,7,
16,7, 17,7, 17,8, 18,7, 19,7, 21,8, 22,0, 25,2.
Forma C também pode ser caracterizada pelos picos de difração de Raios X seguintes obtidos com uma radiação de CuKa expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 14,9, 15,7, 16,7, 17,7, 17,8, 18,7, 19,7,
21,8, 22,0 e 25,2.
O termo aproximadamente significa neste contexto que há uma incerteza nas medidas dos graus 2Teta de ± 0,2 (expresso em graus 2Teta).
Forma C também pode ser caracterizada pelo padrão de difração de Raios X como substancialmente mostrado na figura 9.
Forma C também pode ser caracterizada por um espectro de infravermelho que tem faixas agudas a: 1641, 1622, 1601, 1581, 1566, 1514, 1398, 1378, 1341, 1322, 1309, 1294, 1281, 1159, 1087, 1023, 1009, 966, 934, 917, 901,822, 784, 757, 681 e 640 cm’1 (± 3 cm'1).
Forma C também pode ser caracterizada através de espectro de infravermelho como substancialmente mostrado na figura 10.
Forma C também pode ser caracterizada por um ponto de fusão com temperatura de início (DSC) na faixa de cerca de 152 °C para 156 °C.
Estas e outras características são mostradas nas figuras 9 a 12.
Em uma modalidade da invenção, o composto [4-(3-flúor-5trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-
1- metil-etóxi)-fenil]-metanona compreende pelo menos 70% de um polimorfo cristalino de forma C como descrito acima; em uma certa modalidade, ele compreende pelo menos 90% de um polimorfo cristalino de forma C como descrito acima; em uma certa modalidade, ele compreende pelo menos 96% de um polimorfo cristalino de forma C como descrito acima; em uma certa modalidade, ele compreende pelo menos 99% de um polimorfo cristalino de forma C como descrito acima.
Em uma certa modalidade da invenção, a forma amorfa pode ser preparada por um método que compreende as etapas de:
- ou evaporação rápida de uma solução de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-
2- il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona em cerca de 40°C sob vácuo;
- ou liofilização de uma solução de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona.
A forma amorfa pode ser obtida de uma solução de etanol em evaporação rápida em cerca de 40°C sob vácuo. A forma amorfa também pode ser obtida por liofilização de uma solução de 1,0 g de [4-(3-flúor-5trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor1-metil-etóxi)-fenil]-metanona em 50 mL de acetonitrilo (condensador a 46°C e vácuo a 0-0,1 kPa (0 - 1 mbar)).
Estes métodos de preparação da forma amorfa também são descritos nos exemplos aqui em seguida.
A forma amorfa pode ser caracterizada pela falta de picos de difração de Raios X agudos em seu padrão de XRPD.
A forma amorfa também pode ser caracterizada pelo padrão de difração de Raios X como substancialmente mostrado na figura 13.
A forma amorfa também pode ser caracterizada por um espectro de infravermelho que tem faixas agudas a 1642, 1622, 1599, 1579, 1509, * 1487, 1399, 1329, 1293, 1253, 1159, 1124, 1090, 1016, 960, 920, 903, 889,
827, 782, 763, 739 e 636 cm’1 (± 3 cm'1).
A forma amorfa também pode ser caracterizada através de espectro de infravermelho como substancialmente mostrado na figura 14.
A forma amorfa também pode ser caracterizada por uma temperatura de transição de vidro (DSC, taxa de aquecimento 10 K/minuto, tacho fechado) de cerca de 48 °C a cerca de 65 °C (A temperatura de transição de vidro é largamente dependente do conteúdo de solvente/água).
Estas e outras características são mostradas nas figuras 13 a 10 17.
Em uma modalidade da invenção, o composto [4-(3-flúor-5trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor1-metil-etóxi)-fenil]-metanona compreende pelo menos 70% de uma forma amorfa como descrito acima; em uma certa modalidade, ele compreende 15 pelo menos 90% de uma forma amorfa como descrito acima; em uma certa modalidade, ele compreende pelo menos 96% de uma forma amorfa como descrito acima; em uma certa modalidade, ele compreende pelo menos 99% de uma forma amorfa como descrito acima.
Em uma certa modalidade da invenção, a forma de cocristal de metilparabeno pode ser preparada por um método que compreende as etapas de recristalização de forma A, B, C ou forma amorfa e metilparabeno com ou sem semeadura em sistemas de solventes.
A forma de cocristal de metilparabeno pode ser produzida através de digestão em solventes como, por exemplo, etanol e água. Ela tam25 bém pode ser preparada por recristalização de forma A, B, C ou forma amorfa e metilparabeno com ou sem semeadura em sistemas de solventes que compreendem mas não estão limitados a etanol. A relação de 4-(3-flúor-5trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor1-metil-etóxi)-fenil]-metanona - metilparabeno pode variar de 1: 1 a 1: 10.
Estes métodos de preparação e em particular a preparação de cristais de semeadura também são elucidados nos exemplos aqui a seguir.
A forma de cocristal de metilparabeno pode ser caracterizada por pelo menos três picos selecionados dos picos de difração de Raios X seguintes obtidos com uma radiação de CuKo expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 8,0, 8,9, 10,5, 12,6, 15,2, 16,1, 17,7, 18,5, 19,8, 20,2,
21,7, 22,9, 24,2, 25,9.
A forma de cocristal de metilparabeno pode ser caracterizada por pelo menos cinco picos selecionados dos picos de difração de Raios X seguintes obtidos com uma radiação de CuKo expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 8,0, 8,9, 10,5, 12,6, 15,2, 16,1, 17,7, 18,5, 19,8, 20,2, 21,7, 22,9, 24,2, 25,9.
A forma de cocristal de metilparabeno pode ser caracterizada por pelo menos sete picos selecionados dos picos de difração de Raios X seguintes obtidos com uma radiação de CuKo expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 8,0, 8,9, 10,5, 12,6, 15,2, 16,1, 17,7, 18,5, 19,8, 20,2, 21,7, 22,9, 24,2, 25,9.
A forma de cocristal de metilparabeno também pode ser caracterizada pelo padrão de difração de Raios X seguinte obtido com uma radiação de CuKo expressa em graus 2Teta a aproximadamente: 8,0, 8,9, 10,5, 12,6, 15,2, 16,1, 17,7, 18,5, 19,8, 20,2, 21,7, 22,9, 24,2 e 25,9.
O termo aproximadamente significa neste contexto que há uma incerteza nas medidas dos graus 2Teta de ± 0,2 (expressa em graus 2Teta).
A forma de cocristal de metilparabeno também pode ser caracterizada pelo padrão de difração de Raios X como substancialmente mostrado na figura 18.
A forma de cocristal de metilparabeno também pode ser caracterizada por um espectro de infravermelho que tem faixas agudas a 3154, 3081, 1709, 1614, 1586, 1378, 1337, 1313, 1247, 1189, 1172, 1124, 1085, 1019, 959, 928, 916, 908, 894, 857, 783, 772, 729 e 702 cm’1 (± 3 cm’1).
A forma de cocristal de metilparabeno também pode ser caracterizada pelo espectro de infravermelho como substancialmente mostrado na figura 19.
Estas e outras características são mostradas nas figuras 18 a
21.
Uma única análise de estrutura de cristal do cocristal de metilparabeno foi administrada. A Tabela 3 listas alguns dados de estrutura de cristal. O padrão de XRPD experimental coletado com o cocristal de metilparabeno corresponde ao padrão teórico calculado dos dados de estrutura de 5 cristal.
Tabela 3: Dados de estrutura de cristal para a forma de cocristal de metilparabeno.
Nome forma de cocristal de metilparabeno
Fórmula empírica C29 H28 F7 N3 O7 S
Peso de fórmula 695,60
Temperatura 89 K
Grupo espacial P1
Dimensões de célula unitária um = 10,140(2) A alfa = 83,65(3) degraus B = 11,690(2) A beta = 79,88(3) degraus C = 13,870(3) A gama = 72,75(3) degraus
Volume de célula 1542,8(5) A3
Moléculas em célula unitária 2
Densidade calculada 1,497 g/cm3
Em uma modalidade da invenção, o composto compreende pelo menos 70% de um cocristal de metilparabeno de [4-(3-flúor-5-trifluorometil10 pi rid i n-2-il )-piperazi n-1 -il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metiletóxi)-fenil]-metanona como descrito acima; em uma certa modalidade, ele compreende pelo menos 90% de um cocristal de metilparabeno como descrito acima; em uma certa modalidade, ele compreende pelo menos 96% de um cocristal de metilparabeno como descrito acima; em uma certa modali15 dade, ele compreende pelo menos 99% de um cocristal de metilparabeno como descrito acima.
Tal como mencionado aqui acima, em um aspecto a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma ou mais das formas cristalinas A, B, C ou forma de cocristal de metilparabeno ou forma amorfa como o ingrediente ativo.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção, além de uma das formas cristalinas ou amorfas de acordo com a invenção mencionadas aqui acima, podem conter um veículo farmaceuticamente aceitável. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem veículos inertes, inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente. Lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácidos esteáricos ou seus sais e similares podem ser empregados, por exemplo, tal como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de invólucros duros. Veículos adequados para cápsulas de invólucro macios são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, semissólidos e polióis líquidos e similares. Dependendo da natureza da substância ativa nenhum veículo é, porém, normalmente requerido no caso de cápsulas de gelatina macias. Veículos adequados para as soluções incluem, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, e similares.
O ingrediente ativo pode ser formulado em baixas ou altas concentrações em uma composição que também compreende adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis usuais conhecidos na técnica.
Estas composições farmacêuticas podem estar na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de casca dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. A invenção também fornece um processo para a produção de tais composições, que compreende introduzir as modificações acima mencionadas e formas em uma forma de administração galênica junto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
Além disso, as composições farmacêuticas podem conter conservantes farmaceuticamente aceitáveis, solubilizantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsificadores, adoçantes, corantes, agentes aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem em que o ingrediente ativo, isto é, as formas cristali nas ou amorfas de acordo com a invenção que são administradas pode variar dentro de amplos limites e terá, de fato de ser ajustada às exigências individuais em cada caso particular. No caso de administração oral, a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg, de prefe5 rência de cerca de 1 mg a cerca de 240 mg, e ainda mais preferivelmente de cerca de 3 mg a cerca de 120 mg por dia. A dosagem diária pode ser administrada como única dose ou em doses divididas e, além disso, o limite superior também pode ser excedido quando isto é indicado.
A Tabela aqui em seguida dá um exemplo de uma formulação 10 de cápsula típica que pode ser preparada de acordo com a invenção.
Formulação
Formulação de cápsula (Granulação úmida)
Tabela 4: Composição de formulação de cápsula
Item Ingredientes mg/cápsula
1,0 mg 3,0 mg 10,0 mg 25,0 mg 40,0 mg
1. Forma A de ingrediente ativo 1,00 3,00 10,00 25,00 40,00
2. Monoidrato de Lactose 114,00 112,00 105,00 90,00 75,00
3. Amido de Milho 60,00 60,00 60,00 60,00 60,00
4. Glicolato de Amido de Sódio 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00
5. Povidona 30 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00
6. Talco 4,00 4,00 4,00 4,00 4,00
7. Estearato de Magnésio 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
Total 200,00 200,00 200,00 200,00 200,00
Procedimento de Fabricação
1. Misture itens 1,2, 3, 4 e 5 em um misturador adequado.
2. Granule o pó misturado da etapa 1 com líquido de granulação.
3. Peneire a mistura recebida da etapa 2, seque e peneire os grânulos.
4. Adicione itens 6 e 7 aos grânulos secados e peneirados da etapa 3 e misture.
5. Encha a mistura da etapa 4 em uma cápsula adequada.
Exemplos
Preparação dos Compostos de Acordo com a Invenção
Exemplo 1
Preparação de forma A
Geral
A forma A pode ser produzida através de digestão em solventes tais como por exemplo metanol, etanol, 2-propanol, isopropilacetato, t-butil metil éter, tolueno ou misturas de solventes tais como acetona / água (por exemplo 1:1, peso/ peso), água/ metanol (por exemplo 1:1, peso/ peso), água/ etanol (por exemplo 0,4:0,6, peso/ peso). Também pode ser preparada por recristalização de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona com ou sem semeadura em sistemas de solventes compreendendo, mas não limitados a, etanol, água / etanol (por exemplo 0,6:0,4, peso/ peso). Procedimento de cristalização
30,0 g de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona foram dissolvidos em 150 g de etanol e aquecidos até 70°C. A solução foi filtrada quente. A temperatura foi reduzida para 40 - 42 °C. A 40 - 42 °C 300 mg de cristais de semeadura de forma A de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona foram adicionados. A temperatura foi mantida durante 1 hora a 40 - 42°C. Subseqüentemente, a suspensão foi resfriada com 0,3 K/ minuto até 0 a -5°C. Após agitação a 0 a -5°C durante 1 hora, os cristais foram filtrados, lavados com cerca de 20 mL de etanol (0 a -5 °C) e secos a 50 °C / 0-2 kPa (0-20 mbar) durante 14 horas. Produção: 26,31 g (87,7 %).
Preparação de cristais de semeadura de forma A
Cristais de semeadura de forma A podem ser preparados por digestão de uma suspensão de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]24 metanona em sistemas de solventes compreendendo, mas não limitados a, etanol, metanol e misturas de água de etanol/ água (por exemplo 0,4:0,6 peso/ peso). Após a agitação da suspensão da temperatura ambiente durante diversos dias os cristais de forma A foram filtrados e foram secados a 50 °C / 0-2 KPa (0-20 mbar) durante 14 horas. Pode ser necessário repetir este procedimento diversas vezes.
Propriedades do estado sólidos de forma A
Padrão de XRPD, Espectro de IV, curva de DSC , e Curva de TG de forma A são listados nas Figuras 1 a 4.
Exemplo 2
Preparação de forma B
Geral
A Forma B pode ser preparada através de recristalização de [4(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona com ou sem semeadura em diferentes sistemas de solventes que compreendem metanol, etanol, 1,4dioxano e misturas de água dos mesmos.
Procedimento de cristalização
30,0 g de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona foram dissolvidos em 150 g de etanol e aquecidos até 60°C. Dissolução de [4-(3-flúor5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona ocorreu entre 55 a 57°C. A solução foi filtrada quente. A temperatura foi reduzida para 40 a 42°C. A 40 a 42°C, 3,0g (10% em peso) de forma B de cristais de semeadura de [4-(3-flúor-5trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor1-metil-etóxi)-fenil]-metanona foram adicionados à solução clara. Subsequentemente a suspensão foi resfriada até 5°C no período de 5 horas. Os cristais foram filtrados, lavados com cerca de 10 mL de etanol (0°C) e secados a 50°C / 0-2 KPa (0-20 mbar) durante 14 horas. Produção: 29,17 g (88,4%).
Preparação de cristais de semeadura de forma B
Cristais de semeadura de forma B podem ser preparados por resfriamento rápido de uma solução altamente saturada de [4-(3-flúor-5trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor1-metil-etóxi)-fenil]-metanona em sistemas de solventes compreendendo, mas não limitados a, etanol, tetraidrofurano, tolueno ou 1,4-dioxano.
3,0 g de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona foram dissolvidos em 9 g de etanol e aquecidos até 70 °C. A solução foi filtrada quente. A temperatura da solução clara foi rapidamente reduzida para 0 a -5°C.
Os cristais foram filtrados, lavados com cerca de 20 mL de etanol (0 a -5°C) e secos a 50°C / 0-2 KPa (0-20 mbar) durante 14 horas. Podería ser necessário repetir este procedimento várias vezes.
Propriedades do estado sólidos de forma B
Padrão de XRPD, Espectro de IV, curva de DSC , e Curva de
TG de forma B são listados nas Figuras 5 a 8.
Exemplo 3
Preparação de forma C
Geral
A Forma C pode ser produzida através de digestão em solventes 20 tais como n-heptano, tolueno, o-xileno ou misturas de solventes tais como nheptano/ tolueno (por exemplo 1:0,8, peso/ peso). Também pode ser preparada através de recristalização de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona com semeadura em sistemas de solventes diferentes.
Procedimento de cristalização
45,0 g de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona foram digeridos em 43,4 g de tolueno e 54,7 g de n-heptano e aquecidos até 98 a 100°C. A suspensão foi agitada a 98 a 100 °C durante 48 horas. A suspen30 são foi filtrada quente. Os resíduos sólidos obtidos foram secados a 70 °C/ 0-2 kPa (0-20 mbar) durante 24 horas. Produção: 23,0 g (51,5%).
Propriedades do estado sólidos de forma C
Padrão de XRPD, Espectro de IV, curva de DSC , e Curva de
TG de forma C são listados nas Figuras 9 a 12.
Exemplo 4
Preparação da forma amorfa
Geral
Uma forma amorfa foi acessível da solução de etanol na evaporação rápida em cerca de 40 °C sob vácuo. Outra forma amorfa de [4-(3flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona foi acessível por meio de liofilização.
Procedimento de preparação
0,50 g de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5metanossuifonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona foi dissolvido em 50 g de etanol a 65°C. Ao centrifugar (evaporador rotatório) a 40 °C, vácuo máximo foi aplicado. Depois de concluir a evaporação do solvente, o 15 sólido foi também seco a cerca de 25 °C/ 0,5-2kPa (5-20 mbar) durante 18 horas. A análise revelou [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il][5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona amorfa.
Propriedades do estado sólidos da forma amorfa
Padrão de XRPD, Espectro de IV, curva de DSC , e Curva de
TG e absorção de umidade / desabsorção isotérmica da forma amorfa nas Figuras 13 a 17.
Exemplo 5
Preparação de uma forma de cocristal de metilparabeno
Geral
Cocristais de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il][5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona e metilparabeno podem ser produzidos por digestão em solventes como por exemplo etanol e água. Também podem ser preparados por recristalização de forma A, B, C ou forma amorfa de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)30 piperazin-1 -il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]metanona e metilparabeno com ou sem semeadura em sistemas de solventes compreendendo, mas estão limitados a, etanol. A relação de [4-(3-flúor
5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona de metilparabeno pode variar de 1: 1 a 1: 10.
Procedimento de preparação
100 mg de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1 -il]-[5metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona e 28 mg de metilparabeno (1 parte de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1 -metil-etóxi)-fenil]-metanona + 1 parte de metilparabeno) foram dissolvidos em 0,3 mL de etanol e aquecidos 10 até dissolver ambas as substâncias. A solução clara foi resfriada até temperatura ambiente sem agitação. Depois de 7 semanas os cristais foram filtrados, lavados com etanol/ água (60 / 40 peso/peso) e secos à temperatura ambiente / 0-2 kPa (0-20 mbar) durante 14 horas.
Propriedades do estado sólidos da forma de cocristal de metilparabeno
Padrão de XRPD, Espectro de IV, curva de DSC , e Curva de
TG do cocristal de metilparabeno são listados nas Figuras 18 a 21.

Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Forma cristalina A de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona, caracterizada pelo fato de que apresenta pelo menos três picos selecionados dos picos de difração de Raios X seguintes obtidos com uma radiação de CuKa, expressa em graus 2Teta = 13,1, 14,3, 15,4, 16,2, 17,1, 17,2, 17,6, 18,0, 19,8, 20,1,20,4, 21,0, 22,6 e 24,3 (± 0,2).
  2. 2. Forma cristalina A de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona, caracterizada pelo fato de que apresenta picos de difração de Raios X seguintes obtidos com uma radiação de CuKa, expressa em graus 2Teta = 13,1, 14,3, 15,4, 16,2, 17,1, 17,2, 17,6, 18,0, 19,8, 20,1, 20,4, 21,0, 22,6 e 24,3 (± 0,2).
  3. 3. Forma cristalina A de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona, caracterizada pelo fato de que apresenta um espectro de infravermelho que tem faixas agudas a 3032, 1645, 1623, 1600, 1581, 1501, 1342, 1331, 1314, 1291, 1266, 1245, 1154, 1130, 1088, 1054, 1012, 976, 951, 922, 889, 824, 787, 758, 739, 714 e 636 cm-1 (± 3 cm-1).
  4. 4. Método para preparação de uma forma cristalina A de [4-(3flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]-metanona, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:
    - ou recristalização de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona após semeadura;
    - ou recristalização de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)- piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona e cristalização espontânea abaixo de cerca de 40 °C, sem semeadura.
  5. 5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma forma cristalina A de [4-(3-flúor-5-trifluorometil-piridin-2-il)-
    Petição 870200005149, de 13/01/2020, pág. 4/10 piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil-etóxi)-fenil]metanona como um ingrediente ativo.
  6. 6. Uso de uma forma cristalina A de [4-(3-flúor-5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazin-1-il]-[5-metanossulfonil-2-((S)-2,2,2-triflúor-1-metil5 etóxi)-fenil]-metanona, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento útil para tratamento de psicoses, dor, disfunção de neurodegenerativa em memória e aprendizado, esquizofrenia, demência, transtorno de déficit de atenção e doença de Alzheimer.
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