BRPI0720862A2 - Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos como inibidores de rho-cinase - Google Patents

Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos como inibidores de rho-cinase Download PDF

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Olivier Plettenburg
Armin Hofmeister
Joachim Brendel
Matthias Loehn
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Sanofi Aventis
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ISOQUINOLINA E ISOQUINOLINONA SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDO- RES DE RHO CINASE".
A presente invenção refere-se novos derivados de isoquinolina e isoquinolilona como descrito nas reivindicações, suas preparações e seus usos no tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com a inibição de Rho-cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve de miosina.
A ativação de uma pequena GTPase RhoA sob estimulação de O agonista resulta na conversão de RhoA da forma de ligação de GDP inativa da forma de ligação de GTP ativa com uma ligação subsequente à e ativa- ção de Rho-cinase. Duas isoformas, Rho-cinase 1 e Rho-cinase 2, são co- nhecidas. Rho-cinase 2 é expressa em células do músculo liso vascular e células endoteliais. A ativação de Rho-cinase 2 pela RhoA ligada à GTP ati- va induz à sensibilização ao cálcio de células do músculo liso através da ini- bição mediada por fosforilação da atividade de fosfatase de cadeia leve de miosina e, desse modo, superregulação da atividade da cadeia leve regula- dora de miosina (Uehata e outro, Nature 1997, 389, 990-994).
Sabe-se que a Rho-cinase é envolvida em vasoconstrição, inclu- indo o desenvolvimento de tônus miogênico e hipercontratilidade de músculo liso (Gokina e outro, J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), contração do mús- culo liso brônquico (Yoshii e outro, Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190- 1200), asma (Setoguchi e outro, BrJ Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakaha- ra, e outro, Eur J 2000, 389,103) e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999 , 57, 1982-7), hipertensão, hiperten- são pulmonar (Fukumoto e outro, Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai e outro, Na- ture 1997, 389, 990-4 ) e hipertensão ocular e regulação de pressão intrao- cular (Honjo e outro, Invest. Oftalmol. Visual Sei. 2001, 42, 137-144), disfunção endotelial (Steioff e outro, Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249), angina (Ma- sumoto e outro, Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa e outro, JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatia, incluindo induzida por hipertensão, não-induzida por hipertensão, e nefropatias diabéticas, insuficiência renal e doença oclusiva arterial periférica (PAOD) (Wakino e outro, Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), infarto do miocárdio (Demiryurek e outro, Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori e outro, Circulation, 2004, 109, 2234-9), hipertrofia e insuficiência cardíaca (Yamakawa, e outro, hipertensão 2000, 35, 313-318, Liao e outro, Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C661-8, Kishi e outro, Circ 2005, 111, 2741-2747), doença cardíaca coronária, ateroesclerose, res- tenose (Pacaud e outro, Arch. Mal. Coeur 2005, 98, 249-254, Retzer, e ou- tro, FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, e outro, Biochem Biophys Res Com- mun 1999, 262, 211), diabetes, complicações diabéticas, utilização de glico- se e síndrome metabólica (Sandu, e outro, Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda e outro, Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfunção sexual, por exemplo, disfun- ção erétil peniano (Chitaley e outro, Nature Medicine 2001, 7, 119-122), reti- nopatia, inflamação, doenças imunes, AIDS, osteoporose, disfunções endó- crinas, por exemplo, hiperaldosteronismo, distúrbios do sistema nervoso central tais como degeneração neuronal e lesão da medula espinhal (Hara, e outro, JNeurosurg 2000, 93, 94), isquemia cerebral (Uehata, e outro, Nature 1997,389,990; Satoh e outro, Life Sei. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, e outro, Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, e outro, J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), vasoespasmo cerebral (Sato, e outro, Circ Res 2000, 87, 195; Kim, e outro, Neurosurgery 2000, 46,440), dor, por exemplo, dor neuropática (Tatsumi, e outro, Neuroscience 2005, 131, 491, lnoue, e outro, Nature me- dicine 2004, 10, 712), infecção de tratos digestivos com bactérias (WO 98/06433), desenvolvimento e progressão de câncer, neoplasia onde a inibi- ção de Rho cinase foi mostrada inibir desenvolvimento de célula de tumor e metástase (ltoh, e outro, Nature Medicine 1999, 5, 221; Somlyo, e outro, Res Commun 2000, 269, 652), angiogenêse (Uchida, e outro, Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40 ; Gingras, e outro, Biochem J 2000, 348, 273), motili- dade e proliferação de célula do músculo liso vascular (Tammy e outro, Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich e outro, Aterosclerose 2001, 155, 321-327), proliferação de célula endotelial, retração e motilidade de célula endotelial (Oikawa e outro, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640),formação de fibra de tensão (Kimura e outro, Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro e outro, J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), distúrbios trombóticos (Kikkawa, e outro, FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer e outro, Blood 1999, 94, 1665-1672, Klages, e outro, J Cell Biol 1999, 144, 745; Ret- zer, e outro, Cell Signal 2000, 12, 645) e agregação de leucócitos (Kawagu- chi, e outro, Eur J Pharmacol. 2000, 403,203-8; Sanchez-Madrid, e outro, J Immunol. 2003, 171,1023-34, Sanchez-Madrid, e outro, J Immunol. 2002, 168, 400-10), e reaborção óssea (Chellaiah, e outro, J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97). Ativação de sistema de transporte de permuta de Na/H (Kawagu- chi, e outro, Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8), mal de Alzheimer (Zhou e outro, Science 2003, 302, 1215-1217), ativação de aducina (Fukata e outro, J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), e em SREB (Sterol response binding element) sinalização e seus efeitos sobre o metabolismo de lipídios (Lin e outro, Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).
Portanto, um composto tendo efeito inibidor sobre Rho-cinase e/ou sobre fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve de miosina é útil para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovascu- Iares e não-cardiovasculares que envolvem Rho-cinase como a causa de doença primária ou secundária, tipo hipertensão, hipertensão pulmonar, hi- pertensão ocular, retinopatia, e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angi- na pectóris, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doença isquêmicas, insuficiência de órgão isquêmica (dano de órgão de extremidade), fibroide pulmonar, fígado fibroide, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo induzi- da por hipertensão, não-induzida por hipertensão, e nefropatias diabéticas, insuficiência renal, rim fibroide, glomerusclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome de angústia respiratória de adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, va- soespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, por exemplo, dor neuropática, degeneração neuronal, lesão da medula espinhal, mal de Alzheimer, parto prematuro, disfunção erétil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertro- fia prostática, diabetes e complicações de diabetes, síndrome metabólica, restenose do vaso sangüíneo, aterosclerose, inflamação, doenças autoimu- nes, AIDS, osteopatia tal como osteoporose, infecção de tratos digestivos com bactérias, sepse, desenvolvimento e progressão de câncer, por exem- plo, cânceres da mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases.
WO 01/64238 descreve derivados de isoquinolina-5-sulfonamida opcionalmente substituídos por um grupo heterocíclico ligado a -(CH2WO- (CH2W, -(CH2WS-(CH2)C6- ou -(CH2W úteis como agentes neuroprotetores.
WO 2004/106325 (Schering AG) descreve os pró-fármacos do inibidor de Rho-cinase fasudil transportando um grupo éter ou éster na posi- ção 1 do anel isoquinolina.
WO 2001/039726 descreve genericamente os derivados de ci- clo-hexila substituídos por -O-(C0-C10)alquil-heteroarila úteis para o trata- mento de infecções microbianas.
JP 10087629 A descreve derivados de isoquinolina úteis para o tratamento de doenças causadas por Heliobacter pylori tais como, por exemplo, gastrite, câncer ou úlcera. Os derivados de isoquinolina podem ser substituídos por OH na posição 1 e são preferivelmente 5-substituídas por X-KC1-C6) al- quileno)]0-i-Y em que X pode ser oxigênio e Y pode ser uma arila ou um gru- po heterocíclico.
Hagihara e outro, (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) des- crevem 6-benzilóxi-isoquinolina para o tratamento de infecções causadas por Heliobacter pylori.
US 5,480,883 descreve genericamente como inibidores de re- ceptor de EGF e/ou PDGF úteis para a inibição de proliferação celular com- postos da fórmula "Ar I-X-Ar II" em que X pode ser (CHR1)m-Z-(CHR1)n, por exemplo, Z-CH2, em que Z pode ser O, Ri é hidrogênio ou alquila, Ar I pode ser entre outros uma isoquinolona opcionalmente substituída e Ar Il pode ser entre outros um sistema heterocíclico saturado monocíclico C3.7 opcionalmente substituído.
WO 2005/030791 (Merck & Co.) descreve genericamente como inibidores de canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva etc., derivados de isoquinolona que são opcionalmente substituídos na posição 6 por um grupo (CReRf)pOR43 em que ρ pode ser zero, e R43 é por exemplo, um resí- duo de (C3-Ci0)cicloalquila opcionalmente substituído por NR51R52, em que R51e R52 podem ser hidrogênio, (CrC6)alquila etc.; ou R43 é um grupo R81 definido como um anel heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado de 4 a 6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; e são substituídos por um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído diretamente ligado na posição 4.
WO 2005/030130 (Merck & Co.) descreve genericamente como inibidores de canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva etc., derivados de isoquinolina que podem ser substituídos por hidroxila na posição 1 e são opcionalmente substituídos na posição 6 por um grupo (CReRf)pOR43 em que ρ pode ser zero, e R43 é, por exemplo, um resíduo de (C3-Ci0)cicloalquila opcionalmente substituído por NR51R52, em que R51e R52 podem ser hidro- gênio, (C1-C6)alquila etc.; ou R43 é um grupo R81 definido como um anel he- terocíclico monocíclico insaturado ou saturado de 4 a 6 membros com 1,2,3 ou 4 heteroátomos; e são substituídos por um anel arila ou heteroarila op- cionalmente substituído diretamente ligado na posição 4.
WO 03/053330 (Ube) descreve genericamente derivados de i- soquinolona da fórmula
{Anel Aromático}-C(R)(R)(NH2)
O
Como inibidores de Rho-cinase.
WO 00/24718 (Akzo) descreve, entre outros, os derivados de 1- amino-isoquinolina para uso como inibidores de serina protease que são substituídos na posição 6 como um grupo -0-(CH2)m-E-D-J em que m é um ou dois e E, D, J são como definidos no Pedido.
EP-A-1 541 559 (Asahi) descreve genericamente derivados de
isoquinolina e isoquinolona substituídos na posição 5 por um grupo R3 como inibidores de Rho-cinase. Uma modalidade da presente invenção é um composto da fór-
Ri é H1 OH ou NH2;
R2 é hidrogênio, halogênio ou (CrC6)alquila; R3 é H,
halogênio,
(C-rC6)alquila,
(CrCeJalquileno-R',
OH,
O-R",
NH2,
NHR",
NR"R" ou
NH-C(O)-R",
R4 é
H,
halogênio,
hidróxi,
CN,
(C-i-C6)alquila,
R',
(CrC6)alquileno-R'; R5 é
mula (I)
8
(!)
em que Η, halogênio,
CN1
NO2,
(CrC6)alquila, (C2-C6)SlqueniIa1
R',
(CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila,
(CrC6)alquenileno-(C6-C10)arila,
(CrC6)alquileno-(C5-Ci0)heterociclila,
CH(OHHCi-C6)alquila,
NH2,
NH-R',
NH-SO2H1
NH-S02-(Ci-C6)alquila, NH-SO2-R',
NH-C(OHCi-C6)alquila,
NH-C(O)-R',
C(0)N[(CrC6)alquil]2,
C(O)OH, or
C(0)0-(C1-C6)alquila;
R6 é
H,
R',
(CrC8)alquila,
(CrC6JaIquiIeno-R',
(CrC6)alquileno-0-(CrC6)alquila,
(CrC6JaIquiIeno-O-R',
(CrC6)alquileno-CH[R']2,
(C1-C6JaIquiIeno-C(O)-R',
(CrC6)alquileno-C(0)NH2,
(CrC6)alquileno-C(0)NH-R', (CrC6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila,
(C1-C6)alqüileno-C(0)N[(CrC6)alquil]2)
(CrC6)alquileno-C(0)N[R']2;
(CrC6)alquileno-C(0)0-(Ci-C6)alquila,
C(0)0-(C-|-C6)alquila,
C(O)OR'
C(0)(CrC6)alquila, C(O)R',
C(0)NH-(CrC6)alquila, C(O)NHR',
C(0)N[(CrC6)alquil]R' C(0)N[(C1-C6)alquil]2, C(OHCrC6)alquileno-R', ou C(0)0(CrC6)alquileno-R'; R7 é H,
halogênio,
CN1
NO2,
(Ci-C6)alquila,
0-(CrC6)alquila,
(C2-C6)alquenila,
R',
(C1-C6)alquenileno-(C6-C10)arila,
(CrC6)alquileno-R',
CH(OH)-(Ci-C6)alquila,
NH2,
NH-R',
NH-SO2H1
NH-S02-(C1-C6)alquila,
NH-SO2-R',
SO2-NH2, NH-C(0)-(CrC6)alquila, NH-C(O)-R11
C(0)N[(CrC6)alquil]2,
C(O)OH1 ou C(0)0-(C1-C6)alquila;
Re é H, halogênio ou (CrC6)alquila; n é 1, 2, 3 ou 4; m é 1, 2, 3, 4 ou 5; e L é O ou 0-(CrC6)alquileno; em que R’ é
(C3-C8)cicloalquila,
(C5-C10)heterociclila,
(C6-C10)arila;
R” é
(C3-C8)CiCloaIquiIa,
(C5-C10)IieterocidiIa,
(C6-C10)arila,
(Ci-C6)alquila,
(CrC6)alquíleno-R’,
(Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (CrC6)alquileno-0-R’, ou (Ci-C6)alquileno-NRxRy; e
em que Rx e Ry são independentemente um do outro (Ci-C6)alquila,
(C5-Ci0)heterociclila,
(C6-C10)arila,
(CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterocíclila,
(Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila,
(Ci-C4)alquileno-NH(CrC6)alquila,
(CrC4)alquileno-N[(Ci-C6)alquil]2, ‘ (CrC4)alquileno-N[(C6-C10)aril]2, ou
(C1-C4)alquileno-N[(C5-Cio)heterociclil]2;
em que nos resíduos R4, R5, R6, R7 e R8 alquila, alquileno ou cicloalquila pode opcionalmente ser substituído uma ou mais vezes por OH, 5 OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 ou CON(CH3)2;
em que nos resíduos R2 a rs alquila ou alquileno pode opcional- mente ser substituído uma ou mais vezes por halogênio;
em que nos resíduos R3 a rs (C6-Cio)arila e (C5-Cio)heterociclila são não-substituídas ou substituídas uma ou mais vezes por grupos ade- quados independentemente selecionados de halogênio, OH, NO2, N3, CN, C (0)-(CrC6)alquila, C(OMCrC6)arila, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONH (Ci-C6)alquila, CON[(CrC6)alquil]2i (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C6)alquila, (CrC6) alquileno-OH, (C-i-C6)alquileno-NH2, (CrC6)alquileno-NH(CrC6)alquila, (CrC6) alquileno-N[(CrC6)alquil]2, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, O-(CrC6) alqui- Ia, 0-C(0)-(CrC6)alquila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(CrC6) alquila, S02N[(CrC6)alquil]2, S-(CrC6)alquila, SO-(CrC6)alquila, SO2-(C1-C6) alquila, S02-N=CH-N[(CrC6)alquil]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)alquila, Nf(C1-C6) alquil]2, NH-C(0)-(CrC6)alquila, NH-C(0)0-(CrC6)alquila, NH-SO2-(C1-C6) alquila, NH-S02-(C6-C-io)arila, NH-SO2-(C5-C10)heterociclila, N(CrC6)alquil- C(0)-(CrC6)alquila, N(CrC6)alquil-C(0)0-(CrC6)alquila, N(CrC6)alquil-C (0)-NH-(CrC6)alquil], (C6-C10)arila, (CrC6)alquileno-(C6-C10)arila, O-(C6-C10) arila, O-(CrC6)alquileno-(C6-C10)arila, (C5-C10)heterociclila, (CrC6)alquileno -(C5-C10)heterociclila, ou O-(CrC6)alquileno-(C5-C10)heterociclila, em que a (C6-C10)arila ou (C5-C10)heterociclila pode ser substituída uma a três vezes por um grupo independentemente selecionado de halogênio, OH, NO2, CN,
0-(CrC6)alquila, (CrC6)alquila, NH2, NH(CrC6)alquila, N[(CrC6)alquil]2, SO2CH3, COOH, C(0)0-(CrC6)alquila, CONH2, (CrC6)alquileno-0-(CrC6) alquila, (CrC6)alquileno-O-(C6-C10)arila, ou O-(CrC6)alquileno-(C6-C10)arila; ou em que (C6-C10)arila é vicinalmente substituída por um grupo 30 0-(CrC4)alquileno-0 por meio do qual um anel de 5 a 8 membros é formado juntamente com os átomos de carbono os átomos de oxigênio são ligados;
e em que substituintes de arila ou heterociclila de grupos (C6-C10) arila e (C5-C10)heterociclila não podem ser também substituídos por um gru- po contendo arila ou heterociclila;
e em que, se m durante 3, R6 não será H, (C5-Cio)heterociclila ou (C6-Ci0)arila; e
em que, se m durante 3 e R6 será um resíduo selecionado de (CrC8)alquila,
(C3-C8)cicloalquila,
(CrC6)alquileno-R’,
(CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila,
(CrC6)alquileno-0-R’,
(CrC6)alquileno-CH[R’]2,
(CrC6)alquileno-C(0)-R’,
(C1-C6)BlquiIeno-C(O)NH2,
(C-i-C6)alquileno-C(0)NH-R’, ou (Ci-C6)alquileno-C(0)N[R’]2;
alquila, alquileno ou cicloalquila no referido resíduo é substituído
uma ou mais vezes, preferivelmente uma a duas vezes, por OH, OCH3, CO- OH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 ou CON(CH3)2l
ou suas formas estereoisoméricas e/ou suas formas tautoméri- cas e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade preferida da presente invenção R1 é Η, o composto é desse modo caracterizado pela fórmula (II)
Ryl Rk
8
(II)
Em outra modalidade R1 é OH, o composto é, desse modo, ca- (III)
O composto de fórmula (III) tem uma forma tautomérica da fór-
mula (ΙΙΓ)
invenção.
(IV)
(Iir)
A forma tautomérica é também uma modalidade da presente Em uma outra modalidade R1 é NH2 e o composto tem a fórmula
(IV)
R1 é preferivelmente H ou OH.
R3 é preferivelmente H, halogênio, (C1-C4)alquileno-R’, O-R” ou NHR”. O mais preferido é que R3 seja H ou NHR”. O mais preferido é que R3 seja H, NH-(C5-C6)heterociclila ou NH-fenila, especialmente preferidos são H, NH-(C5-C6)IieteroariIa contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenila. O mais especialmente preferido é que R3 seja H.
Exemplos de R3 substituintes são Preferivelmente, R4 é H, halogênio ou (Ci-C6)alquila. O mais preferido é que R4 seja H, halogênio ou (C-i-C4)alquila. O mais preferido é que R4 seja H.
Preferivelmente, R5 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, (C2-C6) alquenila, R\ NH-(C6-C10)arila ou (C1-C6)alquileno-R’. Mais preferivelmente é que R5 seja H, halogênio, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R’, NH-(C6-C10) arila ou (C-i-C6)alquileno-R’. Mais preferivelmente é que R5Seja H, halogênio, (C-i-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C6-C10)arila, NH-(C6-C10)arila, (C1-C2)BlquiI- (C6-C-io)arila ou (C5-C10)heteroarila. Especialmente preferido é que R5 seja H, halogênio, fenila, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C6-C10)arila ou (C5-C6) heteroarila. O mais especialmente preferido é que R5 seja H, halogênio, me- tila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila.
Exemplos de R5 são hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila, nitrila, nitro, (p-metóxi)-fenila, N-anilina, benzila, 2-propenila, s-butenila, ciclopropila, tetrazol, amino, 4-metóxi-anilina ou N-acetila, preferivelmente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila.
O mais preferido é que R5 seja H, halogênio, metila, ou etila, o mais preferido é que R5 seja H.
Preferivelmente, R6 é H, (C-i-C6)alquila, R’, (C1-C4)BlquiIeno -(C5-C10)arila, (C1-C4)Blquileno-(C3-Ce)CicIoaIquiIa, (CrC4)alquileno-(C5-C10) heterociclila, (C1-C6)BlquiIeno-O-(C1-C6)BlquiIa, (C-|-C4)alquileno-C(O)-(C5-C10) heterociclila, (CrC4)alquileno-C(OHC6-Cio)arila, (CrC6)alquileno-C(0)N[ (CrC6)alquil]2, (C1-C6)BlquiIeno-C(O)NH-(C1-C6)BlquiIa, (C-i-C6)alquileno- 11 C(0)0-(CrC6)alquila,
C(0)0-(CrC6)alquila, C(OXCrC6)alquila, C(O)R', C(O)NH-(CrC6) alquila, C(0)N[(CrC6)alquil]2, ou C(0)(CrC6)alquileno-R’.
Em uma outra modalidade preferida R6 é H, (CrC6)alquila, (C5-Ci0) 5 heterociclila, (C3-C8)cicloalquila, (C6-Ci0)arila, (CrC4)alquileno-(C3-C8)ciclo- alquila, (CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, (CrC4)alquileno-(C6-Ci0)arila, (CrC6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-C(0)N[(CrC6)alquil]2, (CrC6)alquileno-C(0)NH-(CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-C(0)0-(CrC6) al- quila, C(0)0-(CrC6)alquila, C(0)(CrC6)alquila, C(O)-(C5-Ci0)heterociclila, 10 C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(0)NH-(CrC6)alquila, C(0)N[(CrC6)alquil]2, C(O) (CrC6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, C(O) (CrC6)alquileno- C5-C10) heteroci- clila, ou C(O)(CrC6)alquileno--(C6-Ci0)arila:
Em uma outra modalidade o mais preferido é que R6 seja H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C5-C10)heterociclila, (C5-Ci0)arila, (C1-C4) 15 alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C1-C4)alquileno-(C5-C1o)heterociclila, (CrC4)al- quileno-(C6-C10)arila, (CrC6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-C(0) NH-(CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-C(0)N[(CrC6)alquil]2, C(O)O-(C1-C6) alquila, C(0)(CrC6)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(O)-(C5-C10)heterocicli- la, C(0)NH-(CrC6)alquila, C(0)N[(CrC6)alquil]2f C(O)(C1-C6) alquileno -(C3-C8) 20 cicloalquila, C(O)(CrC6)alquileno-(C5-C10)heterociclila, ou C(O)(C1-C6) alqui- leno--(C6-Cio)arila.
Em uma modalidade o mais preferido é que R6 seja H, (C1-C6) alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C6-C10)arila, (CrC4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C1-C4)alquileno-(C5-C10)heterociclila, (CrC4)alquileno-(C6-C10)arila, (CrC4) 25 alquileno-0-(CrC4)alquila, C(0)(CrC6)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(O)- (C5-C10)heterociclila, C(0)(CrC4)alquileno- (C5-C10)heterociclila, ou C(O) (CrC4)alquileno-(C6-C10)arila.
Em uma modalidade ainda mais preferida é que R6 seja H,
(CrC6)alquila,
(C3-C8)cicloalquila;
(CrC4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila; (CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila em que heterociclila é não- substituída ou substituída uma ou mais vezes, preferivelmente uma ou duas vezes, por (CrC4)alquila;
(CrC4)alquileno-(C6-C.,o)arila em que arila é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes, preferivelmente uma a duas vezes, por ha- logênio, (CrC4)alquila especialmente CH3 ou CF3, 0-(CrC4)alquila especi- almente OCH3, S02-(Ci-C4)alquila especialmente S(O)2CH3 ou SO2CF3, ou SO2-N =CH-N[(CrC6)alquil]2 especialmente SO2-N=CH-N(CH3)2;
C(0)(CrC6)alquila, preferivelmente C(0)(Ci-C4)alquila, C(0)(C3-C6)cicloalquila,
C(0)-(C5-C6)heterociclila em que a heterociclila é não-substi- tuída;
C(0)(CrC4)alquileno-(C5-C1o)heterociclila em que a heterociclila é não-substituída; ou
C(0)(Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila em que a arila é não-substi- tuída ou substituída uma ou mais vezes, preferivelmente uma a duas vezes, por halogênio; em que
um resíduo de (CrC4)alquila ou (Ci-C6)alquila é não-substituído ou substituído uma a três vezes, preferivelmente uma ou duas vezes, por um grupo independentemente selecionado de OH, halogênio, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2,
um resíduo de (C1-C4JaIquiIeno é não-substituído ou substituído uma vez por amino ou N(CH3)2 e um resíduo (C3-C8)cicloalquila é não- substituído ou substituído uma vez por NH2.
Em outra modalidade especialmente preferido é que R6 seja (CrC6)alquileno-C(0)NH2, (C1-C6)alquileno-C(0)NH-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-C(0)N[(C1-C6)alquil]2,
C(0)(CrC6)alquila, preferivelmente CÍOXCrCzOalquila, C(0)(C3-C6)cicloalquila, em que a cicloalquila é não-substituída ou substituída uma vez por NH2,
C(0)-(C5-C6)heterociclila em que a heterociclila é não-substituída; C(O)(Ci-C4)alquileno-(C5-C10)heterociclila em que a heterociclila é não-substituída;
C(O)(Ci-C4)alquileno-(C6-C10)arila em que a arila é não-substi- tuída ou substituída uma ou mais vezes, preferivelmente uma a duas vezes, por halogênio;
em que um resíduo de (CrC4)alquila ou (C-i-C6)alquila é não- substituído ou substituído uma a três vezes, preferivelmente uma ou duas vezes, por um grupo independentemente selecionado de OH, halogênio, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2, um resíduo de (C1-C4JaIquiIeno é não-substituído ou substituído uma vez por amino, NH(CH3) ou N(CH3)2; ou é
(CrC6)alquila, em que alquila substituída uma vez com amino.
O mais preferido é que R6 seja
C(0)(C-i-C6)alquila, preferivelmente C(0)(C-i-C4)alquila, em que a alquila é insaturada ou, preferivelmente, substituída uma a três vezes, preferivelmente uma ou duas vezes, mais preferivelmente uma vez, por um grupo independentemente selecionado de OH, halogênio, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2;
C(0)-(C5-C6)heterociclila em que a heterociclila é não-substituída; C(0)-(C3-C6)cicloalquila, em que cicloalquila é não-substituída ou substituída por amino, ou
C(O)(C1-C4)alquileno-(C6-C10)arila em que a arila é fenila que é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes, preferivelmente uma a três vezes, mais preferivelmente uma vez, por halogênio e em que o alquile- no é não-substituído ou, preferivelmente, substituído uma vez por amino, NH(CH3) ou N(CH3)2.
Especialmente preferido é que R6 seja H, (C-i-C6)alquila ou (C3-Cg) cicloalquila. Em uma modalidade ainda mais especialmente preferida R6 é H, preferivelmente (CrC6)alquila não-substituída ou preferivelmente (C3-C8) cicloalquila não-substituída. 0 mais preferido é que R6 seja H.
Em uma modalidade de um composto de fórmula (I) R6 não é
terc-butiloxicarbonila.
Como exemplos destas modalidades, R6 é hidrogênio, metila, etila, propila, isopropila, 3-metil-butila, 2-metil-propila, butila, pentila, 3,3,3- trifuoropropila, 4,4,4-trifluorobutila ou um substituinte selecionado do grupo que consiste em
,Cl
Cl
'Cl
N
-N>
'N
%
\\
O N-
N
O
s
.ο
ν^ν
\\
O
/
O
NK
N
, OU
Outros exemplos de R6 são
O
NH
NHn
O NH. NH.
O
, ou
O
O asterisco (*) indica onde a ligação é conectada ao átomo de N
do anel. Preferivelmente, R7 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, O-(CrC6)
alquila, (C2-C6)alquenila, R’ ou (CrC6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila. O mais preferido é que R7 seja H, halogênio, CN, (CrC4JaIquiIa, 0-(CrC4)alquila, (CrC4)alquenila, fenila, ciclopropila ou (C5-C6)heteroarila. Mais preferivel- 5 mente é que R7 seja H, flúor, cloro, bromo, metila, etila, metóxi, propila, feni- la, nitrila, ciclopropila, tienila ou vinila, mais especialmente preferido é que R7 seja H, flúor, cloro, bromo, metila, propila ou metóxi. O mais preferido é que R7 seja H.
Re é preferivelmente H, halogênio ou (CrC4)alquila. O mais pre- ferido é que R8 seja H, Cl1 F, metila ou etila. O mais preferido é que R8 seja H.
Preferivelmente, R2 é H, halogênio ou (CrC4)alquila. Preferivel- mente, R2 é H ou (CrC2)alquila. O mais preferido é que R2 seja H, metila ou etila. O mais preferido é que R2 seja H. R2 pode ser ligado a qualquer átomo de carbono do anel incluindo a posição onde o grupo Iigador L é ligado.
Preferivelmente, n é 1, 2 ou 3. O mais preferido é que n seja 1
ou 2. O mais preferido é que n seja 1.
por meio de um átomo de carbono de anel. Em uma modalidade preferida, m é 3 e L é ligado à posição 4 do anel piperidina
Preferivelmente m é 2, 3 ou 4. O mais preferido é que m seja 3. Em outra modalidade m é 1, 2, 4 ou 5.
O grupo Iigador L pode ser ligado ao anel em qualquer posição
ou L é ligado à posição 3 do anel piperidina
Em uma modalidade especialmente preferida, L é ligado à posi-
ção 4 do anel piperidina. * Em outra modalidade preferida, L é O-metileno, O-etileno ou
preferivelmente O. Em outra modalidade preferida L é O-metileno ou O. O mais preferivelmente é que m seja 3 e L seja O-metileno, O-etileno ou O li- gado à posição 4 do anel piperidina.
5 Nos resíduos R2 a R8 uma alquila ou alquileno pode opcional-
mente ser substituído uma ou mais vezes por halogênio. Preferivelmente alquila ou alquileno é substituído uma a três vezes por halogênio seleciona- do de cloro ou bromo, porém pode ser substituído por flúor uma vez ou mais, por exemplo, sendo perfluorado. Preferivelmente halogênio é Flúor. Mais 10 preferido é que uma alquila ou alquileno não seja halogenado.
Nos resíduos R4, Rs, R6, R7 e R8 alquila, alquileno ou cicloalquila pode opcionalmente ser substituído uma ou mais vezes por um grupo inde- pendentemente selecionado de OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 ou CON(CH3)2.
15 Se substituído, o número de substituintes estará preferivelmente
entre 1, 2, 3 ou 4, mais preferivelmente 1 ou 2 com 1 sendo ainda mais pre- ferido. Preferivelmente um alquileno ou cicloalquila não é substituído. Mais preferivelmente uma alquila, alquileno ou cicloalquila não é substituído. Pre- ferivelmente em R4, R5, R7 e R8 uma alquila, alquileno ou cicloalquila não é 20 substituído. O mais preferido é que em R4, R5, R6, R7 e R8 uma alquila, alqui- leno ou cicloalquila não seja substituído.
Nas modalidades preferidas da presente invenção um ou mais ou todos os grupos contidos nos compostos de fórmula (I) podem indepen- dentemente um do outro ter qualquer uma das definições preferidas, mais 25 preferidas ou as mais preferidas dos grupos acima especificados ou qual- quer uma ou algumas das denotações específicas que são compreendidas dos grupos e acima especificados, todas as combinações de definições pre- feridas, mais preferidas ou a mais preferida e/ou denotações específicas sendo um objeto da presente invenção. Também com respeito a todas as 30 modalidades a invenção inclui os compostos da fórmula (I) em todas as for- mas esteroisoméricas e misturas de formas estereoisoméricas em todas as relações, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo nos substituintes exemplificados vide supra marca
o ponto onde o substituinte é ligado, o que significa, por exemplo, a um substituinte de R3
emé3eR1éHum composto da fórmula
Cl
(R2)
Uma modalidade preferida é um composto da fórmula (I) em que
Ri é H ou OH;
R2 é hidrogênio, halogênio, ou (Ci-C6)alquila;
R3 é H, halogênio, (C-i-C4)alquileno-R\ 0-R” ou NHR”;
R4 é H, halogênio ou (CrC6)alquila;
R5 é H, (CrC6)alquila, halogênio, CN1 (C2-C6)alquenila, (C6-Cio)
arila, NH-(C6-Cio)arila, (C1-C6)alquileno-(C6-C1o)arila, (C5-Ci0)heterociclila ou (Ci-C6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila;
R6 é H, R’, (C1-C8JaIquiIa, (CrC6)alquileno-R’, (C1-C6JaIquiIeno-
0-(C-i-C6)alquila, (C1-CeJaIquiIeno-O-R', (C-i-C6)alquileno-CH[R’]2, (C1-C6) alquileno-C(0)NH2, (C-i-C6)alquileno-C(0)NH-R’, (C-i-C6)alquileno-C(0)N [(CrC4)alquil]2, C(0)(CrC4)alquila ou (C1-C6)alquileno-C(0)N[R']2,
CíOP^CrCeJalquila, C(0)(CrC6)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(O)NH-(C1-C6)BlquiIa, C(0)N[(CrC6)alquil]2, C(0)(C1-C6)alquileno-C3-C8) ci- cloalquila, C(O) (C-i-C6)alquileno-C5-C10)heterociclila ou C(O) (C1-C6) alquile- no-(C6-Cio)arila. * R7 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, 0-(CrC6)alquila, (C2-C6)
alquenila ou R’;
Re é H, halogênio ou (C-i-C6)alquila; m é 2, 3 ou 4 5 n é 1, 2 ou 3, e
L é O, O-metileno ou O-etileno;
ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Uma outra modalidade preferida é um composto da fórmula (I)
em que
Ri é H ou OH;
R2 é H ou (C-i-C/Oalquila;
R3 é H, halogênio ou NHR”, em que R” é como acima definido; R4 é H, halogênio ou (Ci-C4)alquila;
R5éH, (CrC6)alquila, halogênio, (C2-C4)alquenila, (C6-Cio)arila,
(C1-C6)alquileno-(C6-C1o)arila ou (C5-Ci0)heterociclila;
R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C8)alquila, (CrC6)alquileno-0- (Ci-C6)alquila, (CrC3)alquileno-R’, C(0)0-(Ci-C6)alquila, C(0)(Ci-C6)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(0)-(C5-Cio)heterociclila, C(0)NH-(CrC6)alquila,
C(0)N[(Ci-C6)alquil]2, C(0)(CrC3)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, C(O)(CrC3) alquileno-(C5-Cio)heterociclila, ou C(0)(CrC3)alquileno--(C6-Cio)arila;
R7 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, 0(CrC6)alquila, (C2-C6) alquenila ou R’;
R8 ê H, halogênio ou (CrC6)alquila;
m é 2, 3 ou 4
n é 1, 2 ou 3; e L é O;
ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
Uma modalidade especialmente preferida é um composto da
fórmula (I) em que
Ri é H ou OH; R2 é H, (CrC4JaIquiIa;
R3 é H, NH-(C5-C6)IieteroariIa ou NH-fenila;
R4 é H, halogênio ou (CrC4)alquila;
R5 é H, (CrC4)alquila, halogênio, (CrC4)alquenila, (C6-Cio)arila, (CrC2)alquil-(C6-Ci0)arila ou (C5-C6)heteroarila;
R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (CrCsíalquila, (CrC3JaIquiIeno-R'; C
(0)(CrC6)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(0)-(C5-Cio)heterociclila, C(O) (CrC3)alquileno- (C5-C10)heterociclila, ou C(0)(CrC3)alquileno--(C6-Cio)arila.
R7 é H, halogênio, CN1 (CrC4)alquila, 0(CrC4)alquila, (CrC4)
alquenila, fenila, ciclopropila, (C5-C6)heteroarila;
R8 é H, halogênio ou (CrC4)alquila; m é 3 nê1;e Lê O;
ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
Em uma modalidade um composto de fórmula (I) não é (2S)-1-terc-butoxicarbonil-2-(2-(1-amino-isoquinolin-6-óxi)etil)-piperidina ou (2S)-1-terc-butoxicarbonil-2-(2-(1-amino-isoquinolin-6-óxi)etil)-pirrolidina.
Em outra modalidade e um composto de fórmula (I) em que
R1 é NH2 ou OH; R3 e R8 são H; R4 é H quando R1 for NH2 ou R4 é H ou bromo quando R1 for OH; R5 é H; R7 é H ou metila; m é 2, 3, ou 4; L é O;
R6 não será H, pirrolila, metila, hidroxipropila, ou fenilmetila em
que o grupo fenila é não-substituído ou substituído por metanossulfonila, metila, flúor, ou metóxi.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) selecionado de
8. 7-cloro-6-[1-(2-metilamino-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-2H-isoqui-
nolin-1-ona,
10. 6-[1 -(2-amino-3,3-dimetil-butiril)-piperídin-4-ilóxi]-7-cloro-2H- isoquinolin-1-ona, < 11. 6-[1'(2-amino-propionil)-piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H-isoqui-
nolin-1-ona,
12. 6-[1 -(2-amino-2-metil-propionil)-piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H- isoquinolin-1-ona
5 13. 6-[1 -((S)-2-amino-butiril)-piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H-
isoquinolin-1-ona,
14. 6-[1 -((S)-2-amino-4-metil-pentanoil)-piperidin-4-ilóxi]-7-cloro- 2H-isoquinolin-1 -ona,
15. 7-cloro-6-[1 -((S)-pirrolidina-2-carbonil)-piperidin-4-ilóxi]-2H-
isoquinolin-1-ona,
16. 7-cloro-6-[1 -(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-2H- isoquinolin-1-ona,
17. 6-[1 -((S)-2-amino-propionil)-piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H- isoquinolin-1-ona,
18. 6-[1 -((S)-2-amino-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H-
isoquinolin-1-ona,
19. 6-[1-(1-amino-ciclopropanocarbonil)-piperidin-4-ilóxi]-7-cloro- 2H-isoquinolin-1 -ona,
20. 6-[1-((S)-2-amino-pentanoil)-piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H-
isoquinolin-1-ona,
22. 6-{1-[(S)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilóxi}- 7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona,
23. 6-{1-[(S)-2-amino-3-(4-flúor-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilóxi}- 7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona,
24. 6-[1 -(2-amino-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona,
25. 6-[1-((R)-2-amino-pentanoil)-piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-
1-ona,
26. 6-[1-((S)-2-amino-4-metil-pentanoil)-piperidin-4-ilóxi]-2H- isoquinolin-1-ona,
27. 6-{1 -[(S)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilóxi}-
2H-isoquinolin-1 -ona,
28. 6-[1 -(2-metilamino-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1 - ona
29. 6-[1-((S)-Pirrolidina-2-carbonil)-piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquino-
lin-1-ona,
30. 6-[1-((S)-2-amino-3,3-dimetil-butiril)-piperidin-4-ilóxi]-2H-iso- 5 quinolin-1-ona,
31. 6-[1 -((S)-2-amino-butiril)-piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1 -
ona,
32. 6-[1-((S)-2-arnino-propionil)-piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-
1-ona,
34. 6-[1 -((R)-2-amino-propionil)-piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-
1-ona,
35. 6-[1-((S)-2-amino-2-fenil-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquino-
lin-1-ona,
36. 6-[1-((S)-2-amino-hexanoil)-piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-
1-ona,
37. 6-[1-((S)-2-amino-4-metil-pentanoil)-piperidin-4-ilóxi]-2H- isoquinolin-1-ona,
38. 6-{1-[(S)-2-amino-3-(4-flúor-fenil)-propionil]-piperidin-4-ilóxi}- 2H-isoquinolin-1 -ona,
39. 6-[1 -(2-amino-2-metil-propionil)-piperidin-4-ilóxi]-2H-isoqui-
nolin-1-ona, ou
40. 6-[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin- 1-ona, ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em outra modalidade a presente invenção refere-se a um com-
posto de fórmula (I) selecionado de
41. éster etílico de ácido [4-(7-cloro-1-oxo-1,2-d-hiidro-isoquino- lin-6-ilóxi)-piperidin-1-il]-acético,
42. ácido [4-(7-cloro-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-pipe- ridin-1-il]-acético,
43. 2-[4-(7-cloro-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin- 1-il]-N,N-dimetil-acetamida, * 44. 2-[4-(7-cloro-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-
1 -ilJ-N-etil-acetamida,
45. 2-[4-(7-cloro-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-
1-il]-N-metil-acetamida, ou 5 46. 2-[4-(7-cloro-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-
1-il]-N-propril-acetamida, ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméri- cas e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) selecionado de 52.6-(azepan-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
53. 6- ((R)-(pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
54. 6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona,
55. 6-(azepan-4-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona,
56. 6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-7—cloro-2H-isoquinolin-1 -ona,
57.6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
58. 6-(azetidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona,
59. 6-(azepan-4-ilóxi)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1 -ona,
60. 4,7-dimetil-6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
61.4,7-dimetil-6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona,
62.4,7-dimetil-6-(1-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
64. 6-(1-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
66. 6-((R)-1 -benzil-pirrolidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona
67. 6-((S)-1 -benzil-pirrolidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona,
68. 6-(azepan-4-ilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona,
69. 7-metil-6-((R)-1-pirrolidin-3-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona,
70. 7-metil-6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona, ou
71. 7-metil-6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona, mais preferivelmente
55. 6-(azepan-4-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona,
56. 6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-7—cloro-2H-isoquinolin-1-ona,
57. 6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona,
58. 6-(azetidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona, 59. 6-(azepan-4-ilóxi)-4,7-dimetil-2H-isoquinolin-1 -ona,
60. 4,7-dimetil-6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
61.4,7-dimetil-6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona,
62. 4,7-dimetil-6-(1 -metil-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona,
66. 6-((R)-1 -benzil-pirrolidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona
67. 6-((S)-1 -benzil-pirrolidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona,
68. 6-(azepan-4-ilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona,
69. 7-metil-6-((R)-1 -pirrolidin-3-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona,
70. 7-metil-6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona, ou 10 71.7-metil-6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona,
ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.
Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) selecionado de 72. 6-[1 -((S)-2-amino-propril)-piperidin-3-ilóxi]-2H-isoquinolin-1 -
ona,
73. 6-[1-((S)-2-amino-propril)-piperidin-4-ilóxi]-5-flúor-4-metil-2H- isoquinolin-1-ona,
74. 6-[1-((R)-2-amino-3-hidróxi-propril)-piperidin-4-ilóxi]-2H- isoquinolin-1-ona, ou
75. 6-[1-((R)-2-amino-3-hidróxi-propril)-piperidin-4-ilóxi]-5-flúor-4- metil-2H-isoquinolin-1-ona, ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautomé- ricas e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. (Numeração correspon- dente ao Composto/Exemplo número)
Como em qualquer modalidade da invenção, nas modalidades
precedentes que contêm definições preferidas, mais preferidas, as mais pre- feridas ou exemplares de compostos de acordo com a invenção, um ou mais ou todos os grupos podem ter quaisquer de suas definições preferidas, mais preferidas e as mais preferidas acima especificadas ou qualquer uma ou al- 30 gumas das denotações específicas que são compreendidas por definições e são acima especificadas.
O padrão de substituição de isoquinolina é numerado de acordo com as normas de IUPAC:
Todas as referências ao(s) "composto(s) de fórmula (1)" a seguir referem-se ao(s) composto(s) da fórmula (I), (II), (III), (III') e (IV) como acima descrito, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e/ou as suas formas es- 5 tereoisoméricas, polimorfos e solvatos. Derivados fisiologicamente funcio- nais como descrito aqui são também incluídos.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) significam tanto seus sais orgânicos quanto inorgânicos como descrito em Remington’s Pharmaceutical Sciences (17a edição, página 1418 (1985)). Por 10 causa da estabilidade física e química e a solubilidade, a preferência é dada aos grupos acídicos entre outros aos sais de sódio, potássio, cálcio e amô- nio; a preferência é dada aos grupos básicos entre outros aos sais de ácido maléico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido metilsulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou de ácidos 15 carboxílicos ou ácidos sulfônicos, por exemplo, como cloridratos, bromidra- tos, fosfatos, sulfatos, metanossulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fu- maratos, maleatos, gluconatos, e sais de aminoácidos, de bases naturais ou ácidos carboxílicos. A preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) que são capazes de formar sal, incluindo suas for- 20 mas estereoisoméricas, ocorre de uma maneira conhecida por si. Os com- postos da fórmula (I) formam sais de metal de álea li, metal alcalino-terroso ou amônio opcionalmente substituído estáveis com reagentes básicos tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoolatos e amônio ou bases orgânicas, por exemplo, trimetil- ou trietilamina, etanolamina, dietanolamina 25 ou trietanolamina, trometamol ou outros aminoácidos básicos, por exemplo, lisina, ornitina ou arginina. Onde os compostos da fórmula (I) têm grupos básicos, sais de adição de ácido estáveis podem também ser preparados com ácidos fortes. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfôni- co, benzoico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, láctico, lactobiônico, maléico, málico, metanossulfônico, succínico, p-tolu- enossulfônico e tartárico.
Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitáveis tais como, por exemplo, trifluoroacetato igualmente pertencentes à estrutura da inven- ção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais far- maceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não-terapêuticas, por exemplo, in vitro.
O termo "derivado fisíologicamente funcional" usado aqui refere- se a qualquer derivado fisíologicamente tolerado de um composto da fórmula
(I) da invenção, por exemplo um N-óxido, que sob administração a um ma- mífero tal como, por exemplo, um ser humano é capaz de formar (direta ou indiretamente) um composto da fórmula (I) ou um metabólito ativo do mes- mo.
Derivados fisíologicamente funcionais incluem pró-fármacos dos compostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H. Okada e outro, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metaboli- zados in vivo em um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem por si só ser ativos ou não.
A invenção refere-se aos compostos da fórmula (I), (II), (III) ou (III') na forma de suas formas estereoisoméricas, que incluem racematos, misturas racêmicas, enantiômeros e diastereômeros puros e misturas dos mesmos.
Os compostos da invenção podem também existir em várias formas polimorfas, por exemplo, como formas polimorfas amorfas e cristali- nas. Todas as formas polimorfas pertencem à estrutura da invenção e são um outro aspecto da invenção.
Se os radiais ou substituintes puderem ocorrer mais do que uma vez nos compostos da fórmula (I), eles podem todos, independentemente * um do outro, ter o significado estabelecido e ser idênticos ou diferentes.
Os termos (CrC2)alquila, (CrC4JaIquiIa, (CrC6) alquila, (C1-Cs) alquila e os substituintes de alquileno correspondentes são entendidos como um resíduo de hidrocarboneto que pode ser, isto é, de cadeia linear, ou rami- 5 ficada e têm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, respectivamente. Isto também aplica-se se um grupo alquila ocorrer como um substituinte em ou- tro grupo, por exemplo, em um grupo alcóxi (O-alquil), S-alquila ou a -0(Cr C6)alquileno-0-, um grupo alcoxicarbonila ou um grupo arilalquila. Exemplos de grupos alquila são metila, etila, propila, butila, pentila ou hexila, os n- 10 isômeros de todos estes grupos, isopropila, isobutila, 1-metilbutila, isopentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, isoexila, sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. Grupos alquila ou alquileno podem - se não esta- belecido de outro modo - ser halogenados uma vez ou mais, por exemplo, grupos alquila podem ser fluorados, por exemplo, perfluorados. Exemplos de 15 grupos alquila halogenados são CF3 e CH2CF3, OCF3, SCF3, ou -O-(CF2)2- O-. Alquenila são, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila (= alil), 2- butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila ou 1,3- pentadienila.
Alquinila são, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila (= pro- pargil) ou 2-butinila.
Halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
Os grupos (C3-C8)cicloalquila são grupos alquila cíclica conten- do 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono de anel como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclo-octila, que podem também ser substituídos 25 e/ou contêm 1 ou 2 ligações duplas (grupos cicloalquila insaturados) como, por exemplo, ciclopentenila ou ciclo-hexenila pode ser ligada por meio de qualquar átomo de carbono.
Um grupo (C6-C10)arila significa um anel aromatico ou um siste- ma de anel que compreende dois anéis aromáticos que são fundidos ou de outro modo ligados, por exemplo, um grupo fenila, naftila, bifenila, tetra-hidro- naftila, alfa- ou beta-tetralon-, indanil- ou indan-1-on-ila. Um grupo (C6-C1O) arila preferido é fenila. Um grupo (C5-Cio)heterociclila significa um sistema de anel mo- no ou bicíclico em que um ou mais átomos de carbono podem ser substituí- dos por um ou mais heteroátomos tais como, por exemplo 1, 2 ou 3 átomos de nitrogênio, 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou com- 5 binações de diferentes heteroátomos. Os resíduos de heterociclila podem ser ligados em quaisquer posições, por exemplo, na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7, ou posição 8. Os gru- pos (C5-Cio)heterociclila podem ser (1) aromáticos [= grupos heteroarila] ou
(2) saturados ou (3) aromáticos mistos/saturados.
Grupo (C5-C10)heterociclila adequado inclui acridinila, azocinila,
benzimidazolila, benzofurila, benzomorfolinila, benzotienila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, furanila, quinazolini- la, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, crome- 15 nila, cromen-2-onila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di- hidrofuro[2,3-b]-tetra-hidrofuran, furila, furazanila, homomorfolinila, homopi- perazinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1 H-indazolila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolil), isotiazolila, isoxazolila, 20 morfolínila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadia- zolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, prolinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, 25 pirazolila, piridazinila, piridonila, pirido-oxazóis, piridoimidazóis, piridotiazóis, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tiada- zinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tia- diazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila. Piridila significa tanto 2-, 3- 30 quanto 4-piridila. Tienila significa tanto 2- quanto 3-tienila. Furila significa tanto 2- quanto 3-furila. Também incluídos são os N-óxidos correspondentes destes compostos, por exemplo, 1-óxi-2-, 3- ou 4-piridila. ‘ Substituições nos resíduos de (C5-Ci0)heterociclila podem ocor-
rer nos átomos de carbono ou nos átomos de nitrogênio livres.
Exemplos preferidos de resíduos de (C5-Ci0)heterociclila são pirazinila, piridila, pirimidinila, pirazolila, morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, 5 piperidinila, tienila, benzofurila, quinolinila, tetrazolila e triazolila.
Grupos (C6-Cio)arila e (C5-Cio)heterociclila são não-substituídos ou, se não estabelecido de outro modo, substituído uma ou mais vezes, pre- ferivelmente uma a duas vezes, por grupos adequados independentemente selecionados de halogênio, OH, NO2, N3, CN, C(0)-(CrC6)alquila, C(O)-(C1-C6) 10 arila, COOH, COO(CrC6)alquila, CONH2, CONHÍCrC^alquila, CON[(CrC6) alquil]2, (C3-C8)cicloalquila, (C1-C6)alquila, (C-i-C6)alquileno-OH, (CrC6)alqui- Ieno-NH2, (C1-C6)alquileno-NH(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-N[(C1-C6) al- quil]2, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquínila, 0-(CrC6)alquila, O-C(O)-(C1-C6) alquila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(CrC6)alquila, S02N[(C1-C6)alquil]2, 15 S-íC-i-C^alquilaiSO-ÍCrCeíalquila, S02-(C-i-C6)alquila, SO2-N=CH-Nt(C1-C6) alquil]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)alquila, N[(CrC6)alquil]2, NH-C(O)-(C1-C6) alquila, NH-C(0)0-(C-|-C6)alquila, NH-SO2-(C1-C6)BlquiIal NH-SO2-(C6-C1O) arila, NH-SO^Cs-C-ioJheterociclila, N(CrC6)alquil-C(0)-(CrC6)alquila, N(C1-C6) alquil-C(0)0-(CrC6)alquila, NíC-i-CeJalquil-CÍOJ-NH-ÍC-i-C^alquil], (C6-C10) 20 arila, (C1-C6)BlquiIeno-(C6-C10)BriIa, O-(C6-C10)arila, 0-(Ci-C6)alquileno -(C6-C10)arila, (C5-C10)heterociclila, (C-i-CeOalquileno-ÍCs-C-ioJheterociclila, O- (C1-C6)Blquileno-(C5-C10)HeterocicIiIa, em que a (C6-C-io)arila ou (C5-C10) he- terociclila pode ser substituída uma a 3 vezes por um grupo independente- mente selecionado de halogênio, OH, NO2, CN1 O-(C1-C6)BlquiIal (C1-C6) 25 alquila, NH2l NH(CrC6)alquila, N[(CrC6)alquil]2, SO2CH3, COOH1 C(O)O- (C1-C6)BlquiIal CONH2, (C-i-CeJalquileno-O-íCrC^alquila, (C-i-C6)alquileno- O-(C6-C10)arila, O-(CrC6)alquileno-(C6-C10)arila; ou em que (C6-C10)arila ê vicinalmente substituída por um grupo 0-(CrC4)alquileno-0 por meio do qual um anel de 5 a 8 membros é formado juntamente com os átomos de 30 carbono os átomos de oxigênio estão ligados. Substituintes de arila ou hete- rociclila de grupos (C6-C10)arila e (C5-C-io)heterociclila não podem ser tam- bém substituídos por um grupo contendo arila ou heterociclila. Substituintes preferidos para grupos (C6-Cio)arila são (CrC4) alquila, 0-(CrC4)alquila, O-fenila, fenila, C(0)0-(CrC6)alquila, C(O)OH, C (0)-(CrC4)alquila, halogênio, NO2, SO2NH2, CN1 S02-(CrC4)alquila, SO2-N= CH-N[(Ci-C6)alquil]2, NH-S02-(CrC4)alquila, NH2, NH-C(0)-(CrC4)alquila, 5 (C3-C8)cicloalquila, (CrC4)alquil-OH, C(0)N[(CrC4)alquil]2, CONH(CrC6) alqui- la, C(O)NH2, N[(CrC4)alquil]2, (CrC4)alquileno-(C6-Cio)arila, em que a (C6-Cio)arila pode ser também substituída uma a três vezes, preferivelmente uma vez, por (CrC4)alquila, (CrC4)alquileno-0-(CrC6)alquila, (C6-C10)arila O-(CrC6)alquil-(C6-C10)arila, ou pode ser vicinalmente substituída por um 10 grupo 0-(CrC4)alquileno-0 por meio do qual um anel de 5 a 8 membros é formado juntamente com os átomos de carbono os átomos de oxigênio estão ligados. Substituintes mais preferidos para (C6-Ci0)arila são halogênio, CN, fenila, O-fenila, NH-C(0)-(CrC4)alquila especialmente NH-C(O)-CH3, C(O)- (CrC4)alquila especialmente C(O)-CH3, (CrC4)alquila especialmente CH3 ou 15 CF3, 0-(CrC4)alquíla especialmente O-CH3i SO2-NH2, S02-(CrC4)alquila especialmente SO2-CH3 ou SO2-CF3 ou S02-N=CH-N[(CrC4)alquil]2 especi- almente S02-N=CH-N[(CH3)2.
Em grupos fenila monossubstituídos o substituinte pode ser lo- calizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4, com a posição 3 e a 20 posição 4 sendo preferidas. Se um grupo fenila transporta dois substituintes, eles podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posi- ção 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Nos grupos fenila que transportam três substituintes os substituintes podem ser localizados na posição 2,3,4, posi- ção 2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6, ou posição 3,4,5.
As afirmações acima referindo-se aos grupos fenila correspon-
dentemente aplicam-se aos grupos divalente derivados dos grupos fenila, isto é, fenileno que pode ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno não- substituído ou substituído. As afirmações acima também correspondente- mente aplicam-se a um subgrupo arila em grupos arilalquileno. Exemplos de 30 grupos arilalquileno que podem também ser não-substituídos ou substituídos em um subgrupo arila bem como no subgrupo alquileno, são benzila, 1- feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilproprileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil-pro- * prileno.
Substituintes preferidos para grupos (C5-C-io)heterociclila são (CrC4)alquila, 0-(C-i-C4)alquila, (CrC4)alquileno-fenila, halogênio, (CrC4) alquileno-0-(CrC4)alquila, (C5-Ci0)heterociclila, (CrC4)alquileno-N[(CrC4) 5 alquil]2, ou (C6-Cio)arila, em que a (C6-Ci0)arila pode ser também substituída por (CrC4)alquila, 0-(CrC6)alquila, halogênio, (CrC4)alquileno-0-(CrC6) alquila, 0-(CrC6)alquil-(C6-C1o)arila, ou pode ser vicinalmente substituída por um grupo 0-(CrC4)alquileno-0 por meio do qual um anel de 5 a 8 mem- bros é formado juntamente com os átomos de carbono os átomos de oxigê- 10 nio estão ligados. Substituintes mais preferidos para grupos (C5-Ci0) hetero- ciclila são (CrC4)alquila, halogênio ou fenila, em que a fenila pode ser tam- bém substituída uma a três vezes, preferivelmente uma vez, por halogênio, (CrC4)alquila ou 0-(CrC4)alquila.
Os substituintes gerais e preferidos de grupos (C6-C10)arila e 15 (C5-C10)heterociclila podem ser combinados com as definições gerais e pre- feridas de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, n, m e L como acima descrito.
A presente invenção, portanto, também refere-se aos compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró- fármacos para uso como produtos farmacêuticos (ou medicamentos), ao dos 20 compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos para a produção de produtos farmacêuticos para o trata- mento e/ou prevenção de doenças associadas com Rho-cinase e/ou fosfori- lação mediada por Rho-cinase de cadeia leve de miosina , isto é, para o tra- tamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão 25 ocular, retinopatia, e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclu- siva arterial periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angina pectóris, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doença isquêmicas, insuficiência de órgão isquêmica (dano de órgão de extremidade), fibroide pulmonar, fí- gado fibroide, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo induzida por hiper- 30 tensão, não-induzida por hipertensão, e nefropatias diabéticas, insuficiência renal, rim fibroide, glomerusclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome de angústia respiratória de adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasoespasmo ce- rebral, isquemia cerebral, dor, por exemplo, dor neuropática, degeneração neuronal, lesão da medula espinhal, mal de Alzheimer, parto prematuro, dis- função erétil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, 5 diabetes e complicações de diabetes, síndrome metabólica, restenose do vaso sanguíneo, aterosclerose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, os- teopatia tal como osteoporose, infecção de tratos digestivos com bactérias, sepse, desenvolvimento e progressão de câncer, por exemplo, cânceres da mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases.
A presente invenção, além disso, refere-se às preparações far-
macêuticas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuti- camente aceitáveis e um veículo farmaceuticamente aceitável, isto é, uma ou mais substâncias-veículos (ou veículos) e/ou aditivos (ou excipientes) farmaceuticamente aceitáveis.
Os produtos farmacêuticos podem ser administrados oralmente, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laqueados, comprimidos revestidos, grânulos, cápsulas de gelatina duras e macias, so- luções, xaropes, emulsões, suspensões ou misturas de aerossol. A adminis- 20 tração, entretanto, pode também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente, na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, microcápsulas, implantes ou bastões, ou percutane- amente ou topicamente, por exemplo, na forma de unguentos, soluções ou 25 tinturas, ou de outras maneiras, por exemplo, na forma de aerossóis ou s- prays nasais.
As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas de uma maneira conhecida por si e familiares por alguém versa- do na técnica, substâncias veículo inorgânicas e/ou orgânicas inertes farma- 30 ceuticamente aceitáveis e/ou aditivos sendo usados além do(s) composto(s) da fórmula (I) e/ou seu (seus) sal(s) farmaceuticamente aceitável(s) e/ou seu (seus) pró-fármaco(s). Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimi- * dos revestidos e cápsulas de gelatina duras é possível usar, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc. Substâncias-veículos para cápsulas de gelatina macias e su- positórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semissólidos e líquidos, 5 óleos naturais ou endurecidos, etc. Substâncias-veículos adequadas para a produção de soluções, por exemplo, soluções de injeção, ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, ágar, solução salina, alcoóis, glicerol, polióis, sa- carose, açúcar invertido, óleos vegetais, etc. Substâncias-veículos adequa- das para microcápsulas, implantes ou bastões são, por exemplo, copolíme- 10 ros de ácido glicólico e ácido láctico. As preparações farmacêuticas normal- mente contêm cerca de 0,5 a cerca de 90 % por peso dos compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró- fármacos. A quantidade do ingrediente ativo da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos nas preparações far- 15 macêuticas normalmente é de cerca de 0,5 a cerca de 1000 mg, preferivel- mente de cerca de 1 a cerca de 500 mg.
Além dos ingredientes ativos da fórmula (I) e/ou seus sais far- maceuticamente aceitáveis e das substâncias-veículos, as preparações far- macêuticas podem conter um ou mais aditivos tais como, por exemplo, car- ■ 20 gas, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, agentes umidificantes, esta- bilizantes, emulsificantes, preservativos, adoçantes, colorantes, flavorizan- tes, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias de tampão, solven- tes, solubilizantes, agentes para obtenção de um efeito de depósito, sais para a alteração da pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxi- 25 dantes. Elas podem também conter dois ou mais compostos da fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. No caso em que uma prepara- ção farmacêutica contém dois ou mais compostos da fórmula (I) a seleção dos compostos individuais pode ter em vista um perfil farmacológico total específico da preparação farmacêutica. Por exemplo, um composto altamen- 30 te potente com uma curta duração de ação pode ser combinado com um composto de longa ação de potência inferior. A flexibilidade permitida com respeito à escolha de substituintes nos compostos da fórmula (I) permite muito controle sobre as propriedades biológicas e físico-químicas dos com- postos e, desse modo, permite a seleção de tais compostos desejados. A- demais, além de pelo menos um composto da fórmula (I) e/ou seus sais far- maceuticamente aceitáveis, as preparações farmacêuticas podem também conter um ou mais outros ingredientes terapeuticamente ou profilaticamente Quando usando os compostos da fórmula (I) a dose pode variar dentro de amplos limites, como é habitual e é conhecido ao médico, deve ser ajustada às condições individuais em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, do composto específico empregado, da natureza e gravidade da doença a ser tratada, do modo e da escala de administração, ou se uma condição aguda ou crônica é tratada ou se a profilaxia é realizada. Uma do- sagem apropriada pode ser estabilizada usando métodos clínicos bem co- nhecidos na técnica médica. Em geral, a dose diária para obter os resultados desejados em um adulto pesando cerca de 75 kg é de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, em par- ticular de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, (em cada caso em mg por kg de peso corporal). A dose diária pode ser dividida, em particular no caso da administração de quantidades relativamente maiores, em diversas adminis- trações, por exemplo, 2, 3 ou 4, espaçadas. Como usual, dependendo do comportamento individual pode ser necessário desviar-se ascendentemente ou descendentemente da dose diária indicada.
Além disso, os compostos da fórmula (I) podem ser usados co- mo intermediários de síntese para a preparação de outros compostos, em particular dos ingredientes farmacêuticos ativos, que são obteníveis dos compostos da fórmula I, por exemplo, por introdução de substituintes ou mo- dificações de grupos funcionais.
Em geral, grupos protetores que podem ainda estar presentes nos produtos obtidos na reação de acoplamento são em seguida removidos por procedimentos-padrão. Por exemplo, grupos de proteção de terc-butila, 30 em particular um grupo terc-butoxicarbonila que é uma forma de proteção de um grupo amino, pode ser desprotegido, isto é, convertidos no grupo amino, por tratamento com ácido trifluoroacético. Como já explicado, após a reação 10
15
de acoplamento outros grupos funcionais podem ser gerados de grupos pre- cursores adequados. Além disso, uma conversão em um sal farmaceutica- mente aceitável ou um pró-fármaco de um composto das fórmulas (I) pode em seguida ser realizada por processos conhecidos.
Em geral, uma mistura reacional contendo um composto final da fórmula (I) ou um intermediário é preparada e, se desejado, o produto é em seguida purificado por processos habituais conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificado usan- do métodos bem conhecidos tais como, cromatografia ou cromatografia lí- quida de alto desempenho de fase reversa (RP-HPLC) ou outros métodos de separação com base, por exemplo, no tamanho, carga ou hidrofobicidade do composto. Similarmente, métodos bem conhecidos tais como análise de se- qüência de aminoácido, RMN, IR e espectrometria de massa (MS) podem ser usados para caracterização de um composto da invenção.
Isoquinolinas e isoquinolinonas podem ser sintetizadas por meio de uma variedade de métodos. Os seguintes esquemas ilustram alguns mo- dos possíveis de acessar as isoquinolonas, porém não se limitam à presente invenção.
Esquema 1:
Um aldeído adequadamente substituído, por exemplo, substituí- do por X ou Y sendo independentemente um do outro hidrogênio, alquila, alquilóxi ou haleto ligado em uma posição adequada, pode ser reagido com um composto adequado tal como, por exemplo, um acetal de aminoacetalde- ído, por exemplo, em um solvente como THF1 cloroformiato ou tolueno sob catalisador de ácido por ácido tolueno sulfônico ou outro ácido apropriado para fornecer imina (ii) em que Q’ pode ser, por exemplo, metila ou etila, que por sua vez pode ser cristalizado por métodos diferentes para a isoquinolina (iii). Por exemplo, isso pode ser feito pelo catalisador de ácido Lewis por áci- dos Lewis adequados como tetracloreto de titânio, haletos ferrosos, haletos de alumínio etc, em temperaturas ambientes variando para 100°C ou redu- zindo a amina à amina correspondente por ação de um agente de redução adequado como boroidreto de sódio, convertendo a amina em uma amina ou sulfonamida por reação com um cloreto de ácido adequado e cristalização subsequente à quinolina por ação de um ácido Lewis apropriado. A isoquino- lina (iii) por si própria pode em seguida ser convertida no N-óxido correspon- dente (iv) por ação de um agente oxidativo adequado como peróxido de hi- drogênio, ácido m-cloro perbenzoico ou outros em temperatura ambiente ou temperaturas elevadas. O N-óxido (iv) pode em seguida ser convertido no derivado de 1-cloro-isoquinolina (v) reagindo com um reagente como óxi clo- reto fosforoso na ou sem presença de pentacloreto fosforoso. O derivado (v) pode em seguida ser tornado em derivados de 1-alcóxi adequados reagindo com vários alcoóis Q-OH como álcool de metanol, etanol ou benzila na pre- sença de uma base adequada como hidreto de sódio e em um solvente ade- quado como dimetil formamida, dimetil acetamida ou outros. Alternativamen- te (v) pode ser diretamente convertido no derivado de isoquinolinona (vii) reagindo-o com um reagente como acetato de amônio.
Esquema 2
Alternativamente isoquinolinonas podem ser obtidas reagindo fluorobenzenos 3-formilados ou acilados adequados (viii), em que z é, por 10
exemplo, H ou alquila como metila ou etila, com um reagente como trietil fosfono acetato na presença de uma base adequada como hidreto de sódio para fornecer o éster de ácido cinâmico correspondente, que subsequente- mente é clivada por ação de uma base adequada como hidróxido de potás- sio, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio em um solvente adequado para liberar ácido (ix). (ix) pode em seguida ser convertido no cloreto de ácido correspondente por métodos bem conhecidos, que podem ser transferidos na azida de ácido por reação com azida de sódio em um solvente adequado como éter, cloroformiato ou acetona na ou sem a presença de água. A azida correspondente pode em seguida ser convertida na isoquinolinona (x) rea- gindo em um solvente adequado como difenilmetano ou difeniléter em tem- peratura ambiente.
P'N
(vi)
Ρ'Ν
(xiii)
Esquema 3:
Os 6-flúor-isoquinolonas obtidos acima, por exemplo, (vi), po- dem ser reagidos com alcoóis de amino substituído por P em que P é, por exemplo, hidrogênio, alquila ou um grupo de proteção como, por exemplo, Boc na presença de base tal como DBU, carbonato de césio ou hidreto de sódio para fornecer os derivados de alquilóxi substituído correspondentes
(xi). Eventualmente, esta conversão pode anteriormente ser realizada em estágios anteriores da síntese (por exemplo, reagindo um intermediário ade- quado). Entende-se que isto pode requerer em caso de proteção de isoqui- nolonas não-protegidas sobre nitrogênio ou oxigênio da porção isoquinolona por métodos adequados, como reação com haletos de benzila ou alquila a- dequadamente substituídas na presença de base. Derivados de isoquinolina podem ser obtidos empregando isoquinolinas de flúor como (iii) na reação como descrito para a conversão de (vi) em (xi), neste caso particular OQ equipara-se a H. O grupo amino de tais derivados pode ser modificado de 5 acordo com os procedimentos descritos a seguir.
Os produtos como (xi) obtidos por meio deste método podem em seguida tanto ser liberados quanto, se uma funcionalidade de amino a- dequada estiver presente, ser reagido com aldeídos ou cetonas adequados na presença de um agente redutor como boroidreto de triacetóxi de sódio, 10 boroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio em um solvente adequado e na presença de um agente de remoção de água como peneiras moleculares ou outro éster adequado. Este grupo amino pode ser liberado em uma etapa inicial como, por exemplo, remoção acídica de grupos de Boc. Além disso, um grupo amino pode ser acilado reagindo com um cloreto de ácido ade- 15 quado na presença de uma base como trietil amina ou base Hunig ou rea- gindo com um ácido carboxílico adequado na presença de uma base como trietilamina ou base Hunig e um agente de acoplamento como EDC, PyBOP ou TOTU.
No caso do uso de isoquinolonas protegidas, a clivagem dos grupos de proteção usados é requerida para liberar a isoquinolona desejada
(xii). Esta liberação, entretanto, pode ser realizada antes ou após a etapa de aminação redutiva, dependendo da natureza do ácido / cetona usada e do grupo de proteção usado.
Os derivados de isoquinolonas como (xii) podem ser obtidos 25 como bases livres ou como vários sais como, por exemplo, cloridratos, bro- midratos, fosfatos, trifluoroacetatos, sulfatos ou fumaratos. Os sais obtidos podem ser convertidos na base livre correspondente submetendo eles à cromatografia de permuta de íon ou, por exemplo, por tratamento alcalino aquoso e extração subsequente com solventes orgânicos adequados como, 30 por exemplo, terc-butil éter de metila, cloroformiato, acetato de etila ou mis- turas de isopropanol/diclorometano e evaporação subsequente até secura.
Os métodos gerais para a preparação dos derivados de isoqui- * nolina como acima descrito podem ser facilmente adaptados à preparação dos compostos da fórmula (I). Nos exemplos seguintes a preparação dos compostos da presente invenção é delineada em maior detalhe.
Consequentemente, os exemplos seguintes são parte da, e des- 5 tinados a ilustrar, porém, não limitam a presente invenção.
Entende-se que as modificações que não afetam substancial- mente a atividade das várias modalidades desta invenção estão incluídas dentro da invenção descrita aqui.
Métodos de LC/MS:
Método A:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2
Gradiente: ACN+0,05% de TFA : H2O + 0,05% de TFA
5:95 (0 minutos) a 95:5 (3,4 minutos) a 95:5 (4,4 minutos)
Fluxo 1 mL/minuto
Método B:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2
Gradiente: ACN+0,05% de TFA : H2O + 0,05% de TFA
5:95 (0 minutos) a 95:5 (2,5 minutos) a 95:5 (3,0 minutos)
Fluxo 1 mL/minuto
Método C:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 Gradiente: ACN : H2O + 0,05% de TFA
4:96(0 minutos) a 95:5 (2,0 minutos) a 95:5 (2,4 minutos)
Fluxo 1 mL/minuto
Método D:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2.1
Gradiente: Grad ACN+0,08% FA:H20+0,1%FA (Ácido Fórmico)
5:95 (Omin) a 95:5 (2,5 minutos) a 95:5 (3 minutos)
Fluxo 1,3 mL/minuto Método E:
Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2
Gradiente: ACN+0,05% de TFA : H20+0,05% de TFA
5:95 (0 minutos) a 95:5 (2,5 minutos) a 95:5 (3,2 minutos) 5 Fluxo 1,3 mL/minuto
Método F:
Fase estacionária: Col YMC-Pack Pro C18 RS 33 x 2.1
Gradiente: Grad ACN+0,1% FA : H20+0,1%FA (Ácido Fórmico)
5:95 (Omin) a 95:5 (2,5 minutos) a 95:5 (3 minutos)
Fluxo 1,3 mL/minuto
3-cloro-4-flúor-benzilH2,2-dimetóxi-etil)-amina (1)
F.
100 g (0,63 mol) de 3-cloro-4-flúor-benzaldeido foram dissolvi- dos em 300 ml de tolueno e 66,3 g (0,63 mol) de aminoacetaldeído-dimetila- cetal foram adicionados em temperatura ambiente. Após adição de 12,0 g 15 (0,06 mol) de mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico, a reação foi aque- cida em um aparelho Dean-Stark durante 3 horas. A solução foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e lavada duas vezes com solução de NaHCOa saturada e água. As soluções aquosas são extraídas com tolueno. As camadas orgânicas combinadas são secas com MgS04 e evaporadas. O 20 intermediário imina obtido é dissolvido diretamente em 300 mL de etanol e 11,93 g (0,32 mol) de boroidreto de sódio foram adicionados em pequenas porções. Após resfriamentos durante a noite, 10 mL de ácido acético foram adicionados e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado duas vezes com água. Após secagem com MgS04 e 25 evaporação do solvente, 147,0 g de produto bruto foram obtidos como um óleo amarelo, que foi usado sem outra purificação. Rt = 0,81 minutos (Méto- do C). Massa detectada: 248,2 (M+H+). N-(3-cloro-4-flúor-benziO-N-(2,2-dimetóxi-etil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (2)
147,0 g (3-cloro-4-flúor-benzil)-(2,2-dimetóxi-etil)-amina (1, pro- duto bruto) foram dissolvidos em 540 ml de diclorometano/piridina (8:1). A 0°C uma solução de 145,8 g (1,04 mol) de p-toluenossulfonilcloreto em 200 ml de diclorometano foi adicionada. Após 5 horas em temperatura ambiente mais 20 ml de piridina, 29,16 g (0,15 mol) de p-tolueno-sulfonilcloreto e uma quantidade catalítica de DMAP foram adicionados. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas e em seguida refluxada durante mais 4 horas. Novamente 29,16 g (0,15 mol) de p-tolueno-sulfonilcloreto e uma quantidade catalítica de DMAP foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite. Durante a preparação, a solução foi lavada duas vezes com HCI a 2 N e duas vezes com solução de NaHCOs saturada. A camada orgâ- nica foi seca com MgS04 e evaporada. Cromatografia de sílica-gel final (heptano/acetato de etila 4:1) fornece 155 g do composto do título como um óleo amarelo. Rt = 1,80 minutos (Método B). Massa detectada: 370,2 (M- OMe').
7-cloro-6-flúor-isoquinolina (3)
343,6 (2,54 mols) de AICb foram suspensos em 1,1 I de diclo- 20 rometano e foram agitados durante 30 minutos com um agitador mecânico. A esta suspensão, uma solução de 204 g (0,51 mol) de (N-(3-cloro-4-flúor- benzil)-N-(2,2-dimetóxi-etil)-4-metil-benzeno-sulfonamida (2) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Após repou- sar durante a noite, a suspensão de reação foi despejada sobre gelo, a ca- 25 mada orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas ve- zes com NaOH a 1 N e solução de NaHC03 saturada, secas com MgS04 e evaporadas. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de sílica- gel (heptano/acetato de etila 1:1), que fornece 61,3 g do composto do título.
Rt = 0,73 minutos (Método B). Massa detectada: 182,1 (M+H+).
2-óxido de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (4)
solvidos em 500 ml de diclorometano. Em temperatura ambiente 50,9 g (206,5 mmols) de ácido 3-cloro-benzeno-carboperoxoico (70 %) foram adi- 10 cionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente até o término da conversão ser obtido. Durante a preparação, o precipitado foi filtrado e lava- do com diclorometano. O filtrado foi lavado duas vezes com solução de NaHCO3. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas foram secas com MgSO4 e 15 evaporadas. O material sólido desse modo obtido (18,4 g) foi usado sem outra purificação. Rt = 0,87 minutos (Método C). Massa detectada: 198,1/
200,1 (M+H+).
1.7-Di-cloro-6-flúor-isoquinolina (5)
foram aquecidos em 40 ml de POCI3 em refluxo durante 4 horas. Após a mistura ter resfriado para temperatura ambiente, foi despejada sobre gelo. A solução aquosa foi extraída três vezes com diclorometano. As camadas or- gânicas combinadas foram secas com MgSO4 e evaporadas para produzir 2,91 g do composto do título, que foi usado sem outra purificação. Rt = 2,34 25 minutos (Método A). Massa detectada: 216,0/218,0 (M+H+).
g (137,7 mmols) de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (3) foram dis-
Cl
2,6 g (12,0 mmols) de 2-óxido de 7-cloro-6-flúor-isoquinolina (4) 10
15
20
Ester terc-butílico de ácido 4-(1-benzilóxi-7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperi- dina-1-carboxílico (6)
289,8 mg (1,44 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-hidróxi- piperidina-1-carboxílico foram dissolvidos em 10 ml de dimetil acetamida e
57,6 mg (1,44 mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos uma solu- ção de 310 mg (1,44 mmol) de 1,7-dicloro-6-flúor-isoquinolina (5) em 3 ml de dimetil acetamida foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura am- biente durante 1 hora até o término da conversão. Em seguida 155,7 mg (1,44 mmol) de álcool benzílico seguidos por 57,6 mg (1,44 mmol) de hidreto de sódio (60%) foram adicionados e a agitação foi continuada em temperatu- ra ambiente. Para alcançar uma conversão completa, 0,5 equivalentes de álcool de benzila e hidreto de sódio foram adicionados duas vezes, após 2 horas e repousar durante a noite. Durante preparação, o solvente foi evapo- rado, o resíduo foi absorvido em diclorometano, lavado duas vezes com H2O, seco com MgSO4 e evaporado. A purificação final foi realizada por H- PLC preparativa.
7-cloro-6-(piperidin-4-ilóxO-2H-isoquinolin-1-ona-cloridrato (7)
.CX
254 mg (0,52 mmol) de éster terc-butílico de ácido 4-(1-benzilóxi -7-cloro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (6) foram agitados em metanol/HCI a 2 N (1:1) em temperatura ambiente durante a noite. O solven- te foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações de produto foram evaporadas e dissolvidas em HCI a 2 N. A Iiofiliza- ção resulta em 57 mg do composto desejado. Rt = 0,95 minutos (Método B). Massa detectada: 279,1 (M+H+).
Procedimento geral da reação de acilação de 7-cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H- isoquinolin-1-ona (7)
0,74 mmol do derivado de ácido carboxílico foram dissolvidos em 10 ml de DMF. Após adicionar 0,74 mmol de trietilamina, 0,74 mmol de TOTU foram adicionados a O0C e a solução foram agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solução foi em seguida adicionada a uma solução de 0,74 mmol de 7-cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (7, base livre) em 10 ml DMF a 0°C. A agitação é continuada em temperatura ambiente até a conversão completa ser obtida. Durante o isolamento, o sol- vente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A solução foi lavada com água e seca sobre MgSO4. Os produtos brutos obti- dos foram purificados por HPLC preparativa. As frações de produto foram evaporadas e os resíduos dissolvidos em HCI a 2 N. No caso do produto produzido por Boc, os 2 N das soluções de HCI foram agitados em tempera- tura ambiente até a clivagem completa do grupo Boc ser obtida. Após evapo- ração da solução aquosa, os compostos foram dissolvidos em água e secos por congelamento para fornecer os compostos desejados como sais de HCI.
Os compostos descritos na seguinte tabela 1 foram obtidos usan- do este procedimento geral. Tabela 1 Composto Derivado de ácido Produto Rt [minuto] Massa Método Nome químico N0 carboxílico [M+H+] 8 ηου~Ύ0Υ rrr yy cih 0,87 350,1 B 7-cloro-6-[1 -(2-metilamino- O I HNyYAc, k/Ny^NH acetil)-piperidin-4-ilóxi]-2H- O o I isoquinolin-1-ona 9 0 HYa“'°r43 1,47 466,2 B 2-{2-[4-(7-cloro-1-oxo-1,2-d- hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)- piperidin-1 -il]-2-oxo-etil}- isoin- dol-1,3-diona 'Ψ' O , OfYYvI 'f 1,08 392,3 B 6-[1 -(2-amino-3,3-dimetil- "VSa^ HN^Y^YC| Y/N^Anh2 butiril)-piperidin-4-ilóxi]-7-cloro- O O O 2H-isoquinolin-1 -ona 11 HOxJ^ Á, J\ jÇCCOyl, 0,90 350,1 B 6-[1 -(2-amino-propionil)- Yh O O piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H- 0 isoquinolin-1-ona Tabela 1 - continuação - Composto Derivado de ácido Produto Rt [minuto] Massa Método Nome químico N0 carboxílico [M+H+] 12 «γν/,Λ O O 0,92 364,2 B 6-[1-(2-amino-2-metil-propionil)- O piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H- isoquinolin-1-ona 13 ^ o I HNY^^-CI ^Νγ^ΝΗ2 0,95 364,2 B 6-[1 -((S)-2-amino-butiril)- HOvJ-. JL. O O piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H- JPw 0 isoquinolin-1-ona O 14 Λ JÇCCO·/; 1,10 392,2 B 6-[1 -((S)-2-amino-4-metil- H0\ 0 0 pentanoil)-piperidin-4-ilóxi]-7- *Xm cloro-2H-isoquinolin-1 -ona ho. , .ÇCCCV9 1,00 376,2 B 7-cloro-6-[1-((S)-pirrolidina-2- Π-Λ 0 0 carbonil)-piperidin-4-ilóxi]-2H- O 0 isoquinolin-1-ona 16 HCL / ■çaxv 0,91 364,2 B 7-cloro-6-[1 -(2-dimetilamino- O o ' acetil)-piperidin-4-ilóxi]-2H- isoquinolin-1-ona Tabela 1 - continuação Composto Derivado de ácido Produto Rt [minuto] Massa Método Nome químico N0 carboxílico [M+H+] 17 0 nrr γν \ 0,98 350,1 B 6-[1 -((S)-2-amino-propionil)- 0 HNyVcl νΝγ^ΝΗ2 piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H- O O isoquinolin-1-ona 18 “ΎΥ^ rfvV^ V 1,15 412,1 B 6-[1-((S)-2-amino-2-fenil-acetil)- O hnY^pci 0Νγ>-ΝΗ2 piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H- 0 O isoquinolin-1-ona 19 O "ÇCCO^, 0,96 362,1 B 6-[1-(1-amino- 0 0 ciclopropanocarbonil)-piperidin- 4-ilóxi]-7-cloro-2H-isoquinolin-1- ona "rV^ jçcccyl 1,09 378,2 B 6-[1 -((S)-2-amino-pentanoil)- O 0 0 piperidin-4-ilóxi]-7-cloro-2H- isoquinolin-1-ona Tabela 1 -continuação- Composto Derivado de ácido Produto Rt [minuto] Massa Método Nome químico N0 carboxílico [M+H+] 22 XX" fV 1,25 460,1 B 6-{1 -[(S)-2-amino-3-(4-cloro- Τ"Λ hnY^Vci ^Νγ^ΝΗ2 fenil)-propionil]-piperidin-4- O O ilóxi}-7-cloro-2H-isoquinolín-1- ona 23 XJ" o jTTf 1,20 444,1 B 6-{1 -[(S)-2-amino-3-(4-flúor- Xxm hnO^ci PznY^nh2 fenil)-propionil]-piperidin-4- O O ilóxi}-7- cloro-2H-isoquinolin-1 -ona Os seguintes produtos foram obtidos, usando 51 blocos de construção de isoquinolinona:
Os compostos foram obtidos como sal de HCI. No caso do 24, a clivagem do grupo ftalimida foi obtida de maneira análoga como descrito para 40 (Tabela 2). Tabela 2 Composto Derivado de ácido Produto Rt [minuto] Massa Método Nome químico N0 carboxílico [M+H+l 24 HO N---^ ■CX/Vj.,,, 0,35 302,3 B 6-[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4- V ° ! r ilóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona O O ψΧ^χ 1,00 344,2 B 6-[1 -((R)-2-amino-pentanoil)- 0K I piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1- / O ona 26 X X XXX" γχ NH2 1,07 352,2 B 6-[1-((S)-2-amino-4-metil-pentanoil)- HN O'''^ hnXXxP ΧχΝ-γΧ/ρ- piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1- "T1X 0 0 ona 27 -Xa ραΤιχσα 1,19 426,2 B 6-{1-[(S)-2-amino-3-(4-cloro-fenil)- NH ° O propionil]-piperidin-4-ilóxi}-2H O -isoquinolin-1-ona 28 N XxXX χχ Hj 0,80 316,2 B 6-[1-(2-metilamino-acetil)-piperidin- hV hnY^jj 4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona O 0 0 Tabela 2 -continuação- Composto Derivado de ácido Produto R1 [minuto] Massa Método Nome químico N0 carboxílico [M+H+l 29 M χ ° I 0,88 342,2 B 6-[1-((S)-pirrolidina-2-carbonil)- 0 Λ piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1- "0Yu ona O Xí. <xrcy^ 1,06 358,2 B 6-[1-((S)-2-amino-3,3-dimetil-butiril)- 0 O O piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1- 1 ona 31 X ΓγΎ yv ϊη2 0,90 330,2 B 6-[1-((S)-2-amino-butiril)-piperidin-4- o I "X T) ilóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona 0Vi ^ K| o X I i 32 k "ÇO" OyH 0,92 316.2 B 6-[1 -((S)-2-amino-propionil)- O o o piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1- Λ ona HN O O 33 O fYY YYaVfx 1,38 432.2 B 2-{2-oxo-2-[4-(1 -oxo-1,2-d-hiidro- OH // hnY^j isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1-il]-etil}- O O isoindol-1,3-detona Tabela 2 -continuação- Composto Derivado de ácido Produto Rt [minuto] Massa Mé¬ Nome químico N0 carboxílico [M+H+] todo 34 hoY^ hnY^ij 0,82 316.2 B 6-[1-((R)-2-amino-propionil)-piperidin- O 0 0 4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1-ona 0 I P°'r¥o 1,02 378,2 B 6-[1-((S)-2-amino-2-fenil-acetil)- piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1-ona 36 O rnr Γ2 1,07 358,2 B 6-[1-((S)-2-amino-hexanoil)-piperidin- ΗΝγΡΡ 4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1-ona o O 37 NH I Vf M Γ2 1 1,07 358,2 B 6-[1-((S)-2-amino-4-metil-pentanoil)- O hnY^P piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1-ona O O 38 PP "VP0P1PPCTf 1,11 410,2 B 6-{1-[(S)-2-amino-3-(4-flúor-fenil)- "0P-Pp ° 8 propioni!]-piperidin-4-itóxi}-2H -isoquinolin-1-ona 39 X HnYCX0OyPh' 0,95 330,2 B 6-[1-(2-amino-2-metil-propionil)- O 0 O píperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1-ona O=C O 6-f 1 -(2-amino-acetil)-piperidin-4-ilóxil-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (40)
140 mg (0,35 mmol) de 2-{2-[4-(7-cloro-1-oxo-1,2-d-hiidro-isoqui- nolin-6-ilóxi)-piperidin-1-il]-2-oxo-etil}-isoindol-1,3-diona (9) foram dissolvidos em 5 mL de etanol e 30,1 mg (0,60 mmol) de hidrato de hidrazina foram adi- 5 cionados em temperatura ambiente. Após 2 horas em temperatura ambiente, outros 30,1 mg (0,60 mmol) de hidrato de hidrazina foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida para 80°C. Após 16 horas, o solvente foi eva- porado a vácuo e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. A e- vaporação das frações de produto fornece o composto desejado como triflu- 10 oroacetato, que foi dissolvido em HCI a 2 N. O solvente foi evaporado a vá- cuo, o resíduo foi dissolvido em H2O. Após liofilização, o composto do título foi isolado como sal de HCI. Rt = 0,91 minutos (Método B). Massa detectada:
336,1 (M+H+).
Éster de etila de ácido f4-(7-cloro-1-oxo-1.2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-pipe- ridin-1-ill-acético (41)
1,5 g (5,38 mmols) de 7-cloro-6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-
1-ona (7, base livre) foram dissolvidos em 100 mL de etanol. Em temperatu- ra ambiente, 1,09 g (10,8 mmols) de trietilamina, 3,23 g (53,8 mmols) de áci- do acético, 7,63 g (33,6 mmols) de éster de etila de ácido glioxílico e penei- 20 ras moleculares (4 A) foram adicionados, seguidos por 253,6 mg (4,04 mmols) de cianoboroidreto de sódio. Após agitação durante 2 horas em tem- peratura ambiente, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e lavado com NaOH a 1 N e solução de NaCI saturada. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e eva- 10
15
porada. O produto bruto obtido foi usado sem outra purificação.
Ácido [4-(7-cloro-1 -oxo-1.2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1 -ill-acético (42)
OH
1,56 g (4,27 mmols) éster de etila de ácido [4-(7-cloro-1-oxo-1,2- d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1-il]-acético (41) foram dissolvidos em mL de etanol e 20 ml de NaOH de 2N foram adicionados. Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em água. A solução aquosa foi neutralizada adicio- nando HCI a 2 N. A filtração do precipitado e secagem fornece 856 mg do composto do título. Rt = 0,82 minutos (Método B). Massa detectada: 337,1 (M+H+).
2-r4-(7-cloro-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1 -ill-Ν, N-dimetil- acetamida (43)
20
CIH
O composto do título foi sintetizado seguindo o método descrito para 2-[4-(7-cloro-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1 -il]-
acetamida (42), usando uma solução aquosa a 40% de dimetilamina. Após purificação final por HPLC preparativa, o trifluoroacetato foi obtido, o qual foi dissolvido em HCI a 2 N. A evaporação do solvente e liofilização de uma so- lução aquosa do resíduo fornece o composto do título como sal de HCI. Rt = 0,80 minutos (Método B). Massa detectada: 364,1 (M+H+). 10
15
2-í4-(7-cloro-1 -oxo-1.2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1 -ilI-N-etil-aceta- mida (44)
O composto do título foi sintetizado seguindo o método descrito para 2-[4-(7-cloro-1-oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1-il]-
acetamida (43), usando a 70% de solução aquosa de etilamina. Após purifi- cação final por HPLC preparativa, o trifluoroacetato foi obtido, o qual foi dis- solvido em HCI a 2 N. Evaporação do solvente e liofilização de uma solução aquosa do resíduo fornece o composto do título como sal de HCI. Rt = 0,80 minutos (Método C). Massa detectada: 364,2 (M+H+).
2-r4-(7-cloro-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1 -ill-N-metil-aceta- mida (45)
O composto do título foi sintetizado seguindo o método descrito para 2-[4-(7-cloro-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1 -il]-
acetamida (43), usando uma solução aquosa a 40% de metilamina. Após purificação final por HPLC preparativa, o trifluoroacetato foi obtido, o qual foi dissolvido em HCI a 2 N. Evaporação do solvente e liofilização de uma solu- ção aquosa do resíduo fornece o composto do título como sal de HCI. Rt = 0,77 minutos (Método C). Massa detectada: 350,2 (M+H+).
2-í4-(7-cloro-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1 -ilI-N-propil-
acetamida (46)
O
OH
O O composto do título foi sintetizado seguindo o método descrito para 2-[4-(7-cloro-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi)-piperidin-1 -il]-aceta- mida (43), usando propilamina. Rt = 0,98 minutos (Método B). Massa detec- tada: 378,2 (M+H+).
6-flúor-isoquinolinona (47)
4,8 mL (90,3 mmols, 1,5 equivalentes) de cloreto de tionila foi adicionado em porções a uma solução de 10 g (60,2 mmols) de ácido 3- fluorocinâmico em 44 mL de cloroformiato e 1 mL de DMF. A reação foi a- quecida ao refluxo durante 2,5 horas. Em seguida os solventes foram desti- lados para produzir 11.4 g do cloreto de ácido bruto, que foi usado sem qualquer outra purificação.
O cloreto de ácido foi dissolvido em 45 mL de acetona. A 0°C, 8,03 g de NaN3 (123,5 mmols, 2 eq.) foram adicionados em porções. Em seguida 41 mL de água foram adicionados enquanto a temperatura foi man- tida abaixo de 5 °C. A reação foi agitada durante outras 1,5 hora. Em segui- da 55 mL de cloroformiato foram adicionados. A mistura foi extraída com 80 mL de água seguidos por 40 mL de salmoura. Após secagem sobre Na2SÜ4 e filtração, 14 mL de éter de difenila foram adicionados e mais cloroformiato foi removido a vácuo (sem aquecimento). A remoção total do cloroformiato deve ser evitada.
A solução contendo a azida, o éter de difenila e o cloroformiato restante foram adicionados gota a gota a 260°C durante 15 minutos a uma solução de 10 mL de tributilamina em 97 ml de éter de difenila. Uma reação vigorosa pode ser observada durante a adição. A reação foi agitada durante outros 20 minutos a 260°C. Após resfriamento para temperatura ambiente 270 mL de n-heptano foram adicionados. O produto precipitado foi filtrado e lavado com éter para produzir 5,65 g do composto do título. MS (DCI) Massa detectada: 164,0 (M+H+). 6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona (48)
10
15
169 μΙ_ de cloreto de p-metoxibenzila (1,24 mmol, 1,1 eq) foram adicionados a uma suspensão de 200 mg de 6-flúor-isoquinolinona (13) (1,13 mmol) e 368 mg de Cs2CO3 (1,36 mmol, 1,2 eq) em 3 ml_ de DMF. A mistura foi agitada durante 2 horas e em seguida despejada sobre gelo. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para produzir 300 mg do composto do título. Método de LCMS B, tempo de retenção 1,76 min, massa detectada 284,14 [M+H]+
4.7-dimetil-6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (49)
4,7-dimetil-6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (49) foi obtido em um modelo similar como descrito para (48), partindo de ácido 3-(3-flúor-4-metilfenil)-but-2-enoico. Rt = 1,96 minutos (Método B). Massa detectada: 312,1 (M+H+).
5.6-diflúor-2-(4-metóxi-benzil)-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona (50)
5,6-diflúor-2-(4-metóxi-benzil)-4-metil-2H-isoquinolin-1-ona (50) foi obtido em um modelo similar como descrito para (48), partindo de ácido 3-(2,3 -difluorofenil)-but-2-enoico. Rt = 1,94 minutos (Método B). Massa de- tectada: 316,1 (M+H+). 6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoauinolin-1 -ona (51) .O.
117 mg (0,58 mmol) de terc-butiléster de ácido 4-hidróxi-pipe- ridina-1-carboxílico foram dissolvidos em 2 mL de acetamida de N,N-dime- tila. Sob uma atmosfera de argônio, 63,6 mg (2,7 mmols) de hidreto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, 150 mg (0,53 mmol) de 6-flúor-2-(4-metoxibenzil)-2H-isoquinolin-1- ona (48) foram adicionados e a solução foi aquecida para 80°C durante 1 hora. A mistura foi despejada em água e extraída com cloroformiato. As ca- madas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SC^1 filtradas e evapo- radas. O intermediário bruto foi purificado por HPLC preparativa. Os grupos de proteção foram removidos dissolvendo o intermediário protegido em 2 mL de TFA e aquecendo a reação para 150°C durante 2 horas em um reator de microondas. A mistura reacional foi resfriada bruscamente com metanol e evaporada até secura. O resíduo restante foi tomado em diclorometano, ex- traído três vezes com HCI a 1N e a camada aquosa combinada foi extraída uma vez com diclorometano. A camada aquosa combinada foi liofilizada, o resíduo foi tomado em água duas vezes e Iiofilizado novamente para forne- cer o produto como sal de HCI. A pureza do produto obtido é suficiente, po- rém impurezas de ocorrência eventual devem ser removidas por cromatogra- fia em sílica-gel ou HPLC. Rt = 0,75 minutos (Método B). Massa detectada:
245,1 (M+H+).
Os compostos seguintes foram preparados em um modelo simi- lar, usando os materiais de partida designados, eles foram obtidos como seus sais de HCI. Tabela 3 Composto isoquinolinona Álcool Produto Rt [minuto] Massa Método Nome químico N0 [M+H+] 52 51 X) ÇOX) 0,82 259,1 B 6-(azepan-4-ilóxi)-2H-isoquinolin- ---NBoc 0 1-ona 53 51 HOr> X 0,54 231,2 B 6-((R)-(pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoqui- NBoc Oj nolin-1-ona 54 51 h0vO jçax- 0,58 231,2 B 6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoqui- NBoc 0 nolin-1-ona 55 7 "0O -ÇCCQ 1,00 293,1 B 6-(azepan-4-ilóxi)-7-cloro-2H-iso- nWNBoc O quinolin-1-ona 56 7 hoO -ÇCCQ 0,71 265,1 B 6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H- NBoc O isoquinolin-1-ona 57 7 HOr> -ÇOCQ 0,76 265,1 B 6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H- NBoe O isoquinolin-1-ona Tabela 3 -continuação- Composto isoquinolinona Álcool Produto Rt [minuto] Massa Método Nome químico N0 [M+H+] 58 7 HO---<^^NBoc nça> 0,67 251,1 B 6-(azetidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-iso- O quinolin-1-ona 59 49 “Ό ■ψσχ} 0,83 287,2 A 6-(azepan-4-ilóxi)-4,7-dimetil-2H- '---NBoc 0 isoquinolin-1-ona 60 49 H0'"O 4£CQ 0,72 259,2 A 4,7-dimetil-6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)- NBoc 0 2H-isoquinolin-1 -ona 61 49 h0vO ΛτΥΌ 0,74 259,2 A 4,7-dimetil-6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)- NBoc O 2H-isoquinolin-1-ona 62 49 HO^X 0 0,74 273,2 A 4,7-dimetil-6-(1-metil-pirrolidin-3- .... . ilóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona Tabela 3 Composto isoquinolinona Álcool Produto Rt [minuto] Massa Método Nome químico N0 [M+H+] 63 51 NBoc I 0,75 245,2 B 6-(piperidin-3-ilóxi)-2H-ísoquinolín- °=/Λ 1-ona o 64 51 / 0,62 245,1 B 6-(1-metil-pirrolidin-3-ilóxi)-2H- Q isoquinolin-1-ona o Çho X 65 50 NBoc 0 1,00 277,5 D 5-flúor-4-metil-6-(piperidin-4-ilóxi)- -O=0 2H-isoquinolin-1 -ona X 6-((R)-1-benzil-pirrolidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (66)
ΗΓ
O
104 mg de 60 foram suspensos em 2 mL de diclorometano seco.
71 μΙ_ de trietilamina, 105μΙ_ de benzaldeído, 26μΙ_ de ácido acético e 150 mg de peneiras moleculares pulverizadas foram adicionados. A solução foi agi- 5 tada durante 2 horas e 220 mg de boroidreto de triacetóxi de sódio foram adicionados. A solução foi agitada durante 3 horas. A mistura reacional é despejada em NaOH a 1 N, a camada aquosa foi extraída com diclorometa- no:isopropanol 3:1 e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada até secura. O material obtido foi purificado por cromatografia em 10 sílica-gel. Rt = 1,14 minutos (Método B). Massa detectada: 355,1 (M+H+).
6-((S)-1 -benzil-pirrolidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (67)
O
6-((S)-1 -benzil-pirrolidin-3-ilóxi)-7-cloro-2H-isoquinolin-1 -ona (67) foi obtido em um modelo análogo como descrito para (66). Rt = 1,11 minutos (Método B). Massa detectada: 355,1 (M+H+).
15 6-(azepan-4-ilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (68)
A uma solução de 10.0 g (55,5 mmols) de ácido 3-flúor-4-metil- cinâmico em 80 ml de acetona foram substancialmente adicionados a 0°C 6,74 g (66,6 mmols) de trietilamina em 10 ml de acetona seguidos por 7,83 g 20 (72,2 mmols) de cloroformiato de etila. Após agitação durante 2 horas a 0 a
a) 6-flúor-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona 5°C uma solução de 4,0 g (61,1 mmols) de azida sódio em 9,5 ml de água foi adicionada. Após agitação durante mais 1 hora, a mistura reacional foi des- pejada sobre 200 ml de água gelada e extraída duas vezes com cloroformia- to. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, 40 ml difeniléter fo- 5 ram adicionados e o cloroformiato foi cautelosamente removido a vácuo. O resíduo foi em seguida adicionado gota a gota em 50 ml de difeniléter que foi preaquecido para 245°C. Após o término da adição foram agitados durante mais 1 hora a 230 - 250°C. Após resfriar para 150°C, a mistura reacional foi despejada em 270 ml de heptano e após também resfriar em um banho de 10 gelo o produto precipitado foi filtrado por sucção e 4,1 g de 6-flúor-7-metil- 2H-isoquinolin-1-ona foram obtidos.
b) 6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1 -ona
A uma solução de 9,17 g (51,8 mmols) de 6-flúor-7-metil-2H- isoquinolin-1-ona em 80 ml de DMF foram adicionados 20,2 g (62,1 mmols) 15 de carbonato de césio e em seguida 8,92 g (56,9 mmols) de cloreto de 4- metoxibenzila. Após agitar em temperatura ambiente durante 90 minutos a mistura reacional foi despejada em 600 ml de água, agitada durante 1 hora, e em seguida o produto precipitado foi filtrado por sucção. Do licor- mãe adi- cional produzido foi isolado por cromatografia com heptano / acetato de etila 20 (80:20). Os produtos combinados foram recristaIizados de acetato de etila e 8,39 g de 6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona foram re- cebidos.
c) 6-(azepan-4-ilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona
Uma solução de 58 mg (0,51 mmol) de azepan-4-ol em 5 ml di-
metilacetamida foram agitados com 45 mg (1,52 mmol) 80 por cento de hi- dreto de sódio durante 45 minutos em temperatura ambiente. Em seguida 150 mg (0,51 mmol) de 6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1- ona em dimetilacetamida foram adicionados. A mistura reacional foi aqueci- da para 80°C durante 3 dias, tempo durante o qual, mais quantidades de 30 azepan-4-ol e hidreto de sódio foram adicionadas até o término da conver- são do 6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona ser obtida. A mistura reacional foi lentamente adicionada a 10 ml de água e após 1 hora de agitação do produto, foi isolada por filtração e seca durante a noite a vá- cuo. 82 mg de 6-(azepan-4-ilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin- 1-ona foram obtidos.
d) Cloridrato de 6-(azepan-4-ilóxi)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona 81 mg de 6-(azepan-4-ilóxi)-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-iso-
quinolin-1-ona foram dissolvidos em 0,47 ácido trifluoroacético e aquecidos durante 2 horas em um forno de microondas a 150°C. Em seguida o ácido trifluoroacético em excesso foi destilado a vácuo e o resíduo foi diluído com 10 ml de ácido clorídrico a 1 M. A fase aquosa foi lavada com cloreto de me- 10 tileno duas vezes e em seguida seca por congelamento. Após agitação do resíduo em isopropanol e filtração, 15 mg de 6-(azepan-4-ilóxi)-7-metil-2H- isoquinolin-1-ona como o cloridrato foram obtidos. Rt = 0,77 minutos (Método C). Massa detectada: 273,2 (M+H+).
7-metil-6-((R)-1 -pirrolidin-3-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1 -ona (69)
H
a) éster terc-butílico de ácido (R)-3-[2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-
1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-iloximetil]-pirrolidina-1 -carboxílico
Uma solução de 271 mg (1,35 mmol) de éster terc-butílico de ácido (R)-3-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico em 12 ml dimetilacetamida foram agitados com 121 mg (4,0 mmols) de 80 por cento de hidreto de sódio 20 durante 30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida uma solução de 0,5 g (1,68 mmol) 6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (68, etapa b) em 20 ml de dimetilacetamida foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, tempo após o qual as mesmas quantidades de éster terc-butílico de ácido (R)-3-hidroxi- 25 metil-pirrolidina-1-carboxílico e hidreto de sódio foram adicionados para con- duzir a reação à conclusão. Após mais 3 horas de agitação, a mistura rea- cional foi lentamente adicionada a 15 ml de água e após 1 hora, o produto foi isolado por filtração e seco durante a noite a vácuo. 0,53 g de éster terc- butílico de ácido (R)-3-[2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-1-oxo-1,2-d-hiidro-isoqui- nolin-6-iloximetil]-pirrolidina-1-carboxílico foi obtido.
5 b) cloridrato de 7-metil-6-((R)-1-pirrolidin-3-ilmetóxi)-2H-isoqui-
nolin-1-ona
0,53 g (1,1 mmol) de éster terc-butílico de ácido (R)-3-[2-(4-metóxi- benzil)-7-metil-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-iloximetil]-pirrolidina-1 -carboxíli- co foram dissolvidos em 2,5 g (22 mmols) de ácido trifluoroacético. Após 1 10 hora em temperatura ambiente a mistura foi aquecida durante 2 horas em um forno de microondas a 150°C. Em seguida, o ácido trifluoroacético em excesso foi destilado a vácuo e o resíduo foi diluído com 10 ml de ácido clo- rídrico a 1 M. A fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno duas vezes e em seguida foi seca por congelamento para fornecer 0,11 g de 7-metil-6- 15 ((R)-1-pirrolidin-3-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1-ona como o cloridrato. Rt = 0,82 minutos (Método B). Massa detectada: 259,1 (M+H+).
7-metil-6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoguinolin-1-ona (70)
a) Éster terc-butílico de ácido (S)-3-[2-(4-metóxi-benzil)-7-metil- 1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi]-pirrolidina-1 -carboxílico Uma solução de 252 mg (1,35 mmol) de éster terc-butílico de
ácido (S)-3-hidróxi-pirrolidina-1-carboxílico em 12 ml dimetilacetamida foram agitados com 81 mg (2,7 mmols) de 80 por cento de hidreto de sódio durante 30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida uma solução de 0,4 g (1,3 mmol) de 6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (68, 25 etapa b) em 15 ml de dimetilacetamida foi adicionada. A mistura reacional foi aquecida para 80°C durante 2 horas tempo durante o qual uma solução cla- ra foi obtida. A mistura reacional foi lentamente adicionada a 10 ml de água e após 30 minutos de agitação do produto foi isolada por filtração e seca du- rante a noite a vácuo. 0,54 g de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[2-(4- metóxi-benzil)-7-metil-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi]-pirrolidina-1- carboxílico foram obtidos.
b) cloridrato de 7-metil-6-((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona 5 0,54 g (1,2 mmol) de éster terc-butílico de ácido (S)-3-[2-(4-metóxi
-benzil)-7-metil-1 -oxo-1,2-d-hiidro-isoquinolin-6-ilóxi]-pirrolidina-1 -carboxílico foram dissolvidos em 2,7 g (23 mmols) de ácido trifluoroacético. Após 1 hora em temperatura ambiente, a mistura foi aquecida durante 2 horas em um forno de microondas a 150°C. Em seguida, o ácido trifluoroacético em ex- 10 cesso foi destilado a vácuo e o resíduo foi diluído com 10 ml de ácido clorí- drico a 1 M. A fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno duas vezes e em seguida foi seca por congelamento para fornecer 0,256 g de 7-metil-6- ((S)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona como o cloridrato. Rt = 0,90 minu- tos (Método B). Massa detectada: 245,2 (M+H+).
7-metil-6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona (71)
a) Cloridrato de 2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)- 2H-isoquinolin-1 -ona
Uma solução de 125 mg (1,0 mmol) de cloridrato de (R)-3-pirro- Iidinol em 9 ml de dimetilacetamida foi agitada com 61 mg (2,0 mmols) 80 por cento de hidreto de sódio durante 30 minutos em temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de 0,3 g (1,0 mmol) de 6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-
7-metil-2H-isoquinolin-1-ona (68, etapa b) em 10 ml de dimetilacetamida foi adicionada. A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 12 horas, tempo após o qual as mesmas quantidades de cloridrato de (R)-3-pirrolidinol e hi- 25 dreto de sódio foram adicionadas para conduzir a reação à conclusão. Após mais 2 dias aquecendo para 80°C, a mistura reacional foi lentamente adicio- nada para 8 ml de água e extraída com cloreto de metileno. Após evapora- ção, o resíduo foi dissolvido em 20 ml de ácido clorídrico a 1 M e lavado com acetato de etila. A fase aquosa foi Iiofilizada para fornecer 247 mg de cloridrato de 2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona.
b) Cloridrato de 7-metil-6-((R)-pirrolidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-
ona
245 mg de cloridrato de 2-(4-metóxi-benzil)-7-metil-6-((R)-pirro-
lidin-3-ilóxi)-2H-isoquinolin-1-ona foram dissolvidos em 1.4 g de ácido trifluo- roacético e a mistura foi aquecida durante 2 horas em um forno de micro- ondas a 150°C. Em seguida o ácido trifluoroacético em excesso foi destilado a vácuo e o resíduo foi diluído com 10 ml de ácido clorídrico a 1 M. A fase 10 aquosa foi lavada com cloreto de metileno duas vezes e em seguida foi seca por congelamento para fornecer 134 mg de cloridrato de 7-metil-6-((R)-1- pirrolidin-3-ilmetóxi)-2H-isoquinolin-1-ona. Rt = 0,92 minutos (Método B). Massa detectada: 245,1 (M+H+).
Procedimento geral para a reação de aminação redutiva:
0,243 mmol de cloridrato de 6-(piperidin-4-ilóxi)-2H-isoquinolin-
1-ona (51) ou da outra amina adequada, 0,243 mmol do aldeído e 0,365 mmol de trietilamina foram agitados em HC(OMe)3 a 3 mL durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi resfriada para -10°C, 1,75 ml de uma solução de DMF recentemente preparada contendo 1,215 mmol de NaHB 20 (OAc)3 e 1,215 mmol de HOAc foram adicionados. A agitação foi continuada a -10°C durante 30 minutos, a mistura é em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente e deixada em temperatura ambiente durante a noite.
0,5 mL de água foi adicionado e a mistura foi evaporada, dissolvida em DMF e purificada por HPLC preparativa. Os produtos purificados foram dissolvidos 25 em 1 ml de HCI em isopropanol (5-6M) e agitados, até o término da remoção de grupos de Boc ou isopropilideno ser completo. 2 mL de água foram adi- cionados e a solução foi seca por congelamento para produzir os cloridratos dos produtos.
Os compostos seguintes mostrados na Tabela subsequente fo- ram sintetizados em um modelo similar como descrito neste procedimento geral e obtido como sais de cloridrato (Tabela 4): Tabela 4 Composto Aldeído Isoquin¬ Produto [M+H]+ Rt [minuto] Método Nome químico N0 olinona 72 NHBoc 63 H2Ny/ 302,2 0,64 B 6-[1-((S)-2-amino-propil)-piperidin-3- H hÇCXu ilóxi]-2H-isoquinolin-1 -ona O 73 NHBoc 65 O 334,2 0,80 B 6-[1-((S)-2-amino-propil)-piperidin-4- 0Y^ ilóxi]-5-flúor-4-metil-2H-isoquinolin-1- H ona 74 °γΗ 51 ΰΤα 318,3 0,50 A 6-[1-((R)-2-amino-3-hidróxi-propil)- (NH O yK piperidin-4-ilóxi]-2H-isoquinolin-1-ona oX ( NH2 OH 75 °γΗ 51 »φ0τ°ΧΧ 350,2 0,82 B 6-[1-((R)-2-amino-3-hidróxi-propil)- (NH 0 \ NH2 piperidin-4-ilóxi]-5-flúor-4-metil-2H- OH isoquinolin-1-ona Determinação de inibidor de Rho-cinase
Para avaliar a inibição de Rho-cinase inhibition, valores de IC50 foram determinados de acordo com o seguinte protocolo:
ROCK Il recombinante humano ativo (resíduos 11-552 de 5 ROCK-II humano recombinante rotulados por His6 de terminal N) foi adquiri- do de Upstate Ltd., Dundee, UK. O substrato de peptídeo, Fluorescein- AKRRRLSSLRA-COOH, foi obtido de JPT Peptídeo Technologies, Berlin, Alemanha. Adenosina-5'-trifosfato (ATP), albumina de soro bovino (BSA)1 dimetilsulfóxido (DMSO), ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanossulfônico 10 (Hepes), Brij-35 e ditiotreitol (DTT) foram adquiridos de Sigma-Aldrich, Muni- ch, Alemanha. Tris(hidroximetil)-aminometano (Tris), cloreto de magnésio, NaOH, HCI a 1M e EDTA foram obtidos de Merck Biosciences, Darmstadt, Alemanha. Inibidor de protease "Completo" foi de Roche Diagnostics, Man- nheim, Alemanha.
Os compostos teste foram diluídos para as concentrações apro-
priadas em tampão 1 (25 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 5 mM de MgCI2, 2 mM DTT, 0,02 % (peso/volume) BSA e 3 % de DMSO). A enzima ROCK Il foi diluída em uma concentração de 100 ng/ml em tampão 2 (25 mM de Tris- HCI, pH 7,4, 5 mM de MgCI2, 2 mM de DTT e 0,02 % (peso/volume) BSA). O 20 substrato de peptídeo e ATP foram diluídos para as concentrações de 3 μΜ e 120 μΜ, respectivamente, no tampão 2. Dois μΙ da solução de composto foram misturados com 2 μΙ da enzima diluída em uma placa de microtítulo de pequeno volume de 384 poços (Greiner, Bio-ona, Frickenhausen, Alema- nha), e a reação de cinase foi iniciada por adição de 2 μΙ da solução que 25 contém substrato de peptídeo e ATP. Após 60 minutos de incubação a 32 °C, a reação foi interrompida por adição de 20 μΙ de uma solução que con- tém 100 mM de Hepes-NaOH, pH 7,4, 0,015 % (volume/volume) Brij-35, 45 mM de EDTA e 0.227 % de reagente de revestimento de lasca 1 (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). A fosforilação do peptídeo de substrato foi 30 em seguida detectada em um instrumento Caliper 3000 essencialmente co- mo descrito por Pommereau e outro (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004). As condições de separação foram como segue: Pressão -0,09 kg/cm2 < (1,3 psi), voltagem a montante -1562 V, voltagem a jusante -500 V, tempo de prova de amostra 200 ms. Controles positivos (tampão 1 em vez do compos- to) e controles negativos (tampão 1 em vez do composto e tampão 2 em vez de ROCK II) foram conduzidos paralelamente em cada placa.
5 Os seguintes produtos/compostos foram testados no referido
ensaio usando a respectiva forma (sal ou base livre) obtida como nos exem- plos acima descritos e as seguintes atividades foram avaliadas.
Exemplo N2 plC50 +++++ 11 +++++ 16 +++++ 19 ++++ 22 +++++ 24 +++++ 55 +++++ 46 +++++ 58 +++++ 66 +++++ 67 ++++ 68 +++++ 69 +++++ 70 +++++ 75 ++++ A atividade mencionada é denotada como o logaritmo decanal negativo do IC5o (plC50) como segue:
+: plC50 < 3,0 ++: 3,0 ^ PIC50 < 4,0 +++ 4,0 ^ pICso < 5,0 ++++: 5,0 ^ plC5o < 6,0 +++++; 6,0 ^ plC50

Claims (53)

1. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 74</formula> (I) em que Ri é H1 OH ou NH2 . R2 é H, halogênio ou (Ci-Ce)alquila; R3 é H, halogênio, (Ci-C6)alquila, (CrC6)alquileno-R’, OH, O-R", NH2, NHR”, NR”R” ou NH-C(O)-R", R4 é H1 halogênio, hidróxi, CN, (CrC6)alquila, R； (CrC6)alquileno-R’; R5 é H, halogênio, CN, NO2, (CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R\ (CrC6)alquileno-(C6-Cio)arila, (CrC6)alquenileno-(C6-Cio)arila, (CrC6)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, CH(OH)-(CrC6)alquila, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO^Cí-CeJalquila, NH-SO2-R11 NH-C(0)-(C-i-C6)alquila, NH-C(O)-R', CÍOJNKCrCeJalquilk, C(O)OH, ou C(0)0-(CrC6)alquila; Re é H, R’, (CrC8)alquila, (Ci-C6)alquileno-R’, (CrC6)alquileno-0-(Ci-C6) alquila, (CrC6)alquileno-0-R’, (CrC6)alquileno-CH[R’]2, (CrC6)alquileno-C(0)-R’, (CrC6)alquileno-C(0)NH2, (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-R', (Ci-C6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila, (CrC6)alquileno-C(0)N[(CrC6)alquil]2, (CrC6)alquileno-C(0)N[R’]2; (Ci-C6)alquileno-C(0)0-(CrC6)alquila, C(O)O-(C1-C6)BlquiIal C(O)OR11 C(0)(Ci-C6)alquila, C(O)R11 C(0)NH-(CrC6)alquila, C(O)NHR11 C(0)N[(C1-C6)alquil]R’ C(0)N[(C1-C6)alquil]2l C(O)-(CrC6)BlquiIeno-R1, C(0)0(CrC6)alquileno-R’; R7 é H1 halogênio, CN, NO2l (CrC6)alquila, 0-(CrC6)alquila, (C2-C6)alquenila, R’, (CrC6)alquenileno-(C6-Cio)arila1 (CrC6)BlquiIeno-R11 CH(OH)-(CrC6)alquila, NH2l NH-R11 NH-SO2H1 NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO2-R11 SO2-NH2l SO2-NHR11 NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(0)N[(Ci-C6)alquil]2, C(O)OH1 ou C(0)0-(C-i-C6)alquila; Re é H, halogênio ou (Ci-C6)alquila; n é 1, 2, 3 ou 4; m é 1, 2, 3 ,4 ou 5; e L é O ou O-íCrCeJalquileno; em que R' é (C3-Ce)CicIoaIquiIa, (C5-Ci0)heterociclila, (C6-Cio)arila; R” é (C3-C8)cicloalquila, (C5-C-io)heterociclila, (C6-Cio)arila, (CrC6)alquila, (Ci-C6)alquileno-R’, (CrC6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (CrC6)alquileno-0-R', ou (Ci-C6)alquileno-NRxRy; e x e Ry são independentemente um do outro (Ci-C6)alquila, (C5-C10)heterociclila, (C6-Cio)arila, (C1-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, (Ci-C4)alquileno-(C6-Cio)arila, (C1-C4)BlquiIeno-NH(Ci-C6)BlquiIa, (C1-C4)alquileno-N[(C1-C6)alquil]2, (C1-C4)alquileno-N[(C6-C10)aril]2, ou (CrC4)alquileno-N[(C5-C10)heterociclil]2; em que nos resíduos R4, R5, R6, R7 e R8 alquila, alquileno ou cicloalquila pode opcionalmente ser substituído uma ou mais vezes por OH1 OCH3, COOH, COOCH3l NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 ou CON(CH3)2l em que nos resíduos R2 a R8 alquila ou alquileno pode opcio- nalmente ser substituído uma ou mais vezes por halogênio; em que nos resíduos R3 a R8 (C6-Ci0)arila e (C5-Ci0)heterociclila são não-substituídas ou substituídas uma ou mais vezes por grupos ade- quados independentemente selecionados de halogênio, OH1 NO2, N3, CN, C(0)-(Ci-C6)alquila, C(O)-(C1-C6)BriIa, COOH, COO(Ci-C6)alquila, CONH2, CONH(C-i-C6)alquila, CON[(C-i-C6)alquil]2, (C3-C8)cicloalquila, (C-rC6)alquila, (C1-C6)BlquiIeno-OH, (CrC6)alquileno-NH2, (C-i-CeJalquileno-NHíCrCe) alquila, (C1-C6)alquileno-N[(C1-C6)alquil]2, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, O-(C1-C6) alquila, 0-C(0)-(CrC6)alquila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH (C1-C6) alqui- Ia, S02N[(CrC6)alquil]2 , S-(CrC6)alquila; SO-(CrC6)alquila, SO2-(C1-C6) alqui- la, S02-N=CH-N[(Ci-C6)alquil]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(CrC6)alquila, NKCrC^alquil^, NH-C(O)- (CrC6)alquila, NH-C(0)0-(CrC6)alquila, NH-S02-(CrC6)alquila, NH-SO^Ce-C^arila, NH-SO2-(C5-C10) heterociclila, N(C1-C6)alquil-C(0)-(C1-C6)alquilal N(CrC6)alquil-C(0)0-(Ci-C6) alquila, N(C1-C6)alquil-C(0)-NH-(C1-C6)alquil], (C6-Cio)arila, (C1-C6) alqui- leno-(C6-C10)arila, O-(C6-C10)arila, O-(C1-C6)alquileno-(C6-C10)arilal (C5-Ci0) heterociclila, (C1-C6)alquileno-(C5-C1o)heterociclila, ou 0-(C-i-C6)alquíleno -(C5-Cio)heterociclila, em que a (C6-C10)arila ou (C5-C10)heterociclila podem ser substituídas uma a três vezes por um grupo independentemente selecio- nado de halogênio, OH, NO2, CN, 0-(C-i-C6)alquila, (C1-C6JaIquiIa, NH2, NH(CrC6)alquila, N[(C1-C6)alquil]2, SO2CH3, COOH, CÍOp-ÍCrCeJalquila, CONH2, (C-i-C^alquileno-O-íCrC^alquila, (C1-C6)alquileno-O-(C6-C10)arila, ou O-(CrC6)alquileno-(C6-C10)arila; ou em que (C6-C10)arila é vicinalmente substituída por um grupo o-(CrC4)alquileno-0 por meio do qual um anel de 5 a 8 membros é formado juntamente com os átomos de carbono os átomos de oxigênio são ligados; e em que substituintes de arila ou heterociclila de grupos (C6-C10) arila e (C5-Cio)heterociclila não podem ser também substituídos por um gru- po contendo arila ou heterociclila; e em que, se m é 3, R6 não seja H1 (C5-Cio)heterociclila ou (Ce-C10) arila; e alquila, em que, se m é 3, e R6 seja um resíduo selecionado de (C1-C8) (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C6)alquileno-R\ (C-i-CeJalquileno-CHC-i-CeJalquila, (C-i-CeJalquileno-O-R’, (C1-C6)alquileno-CH[R’]2, (CrC6)alquileno-C(0)-R\ (C1-CeJaIquiIeno-C(O)NH2, (C-i-C6)alquileno-C(0)NH-R’, or (C1-C6)alquileno-C(0)N[R’]2; alquila, alquileno ou cicloalquila no referido resíduo é substituído uma ou mais vezes, preferivelmente uma a duas vezes, por OH, OCH3, CO- OH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONHCH3 ou CON(CH3)2; ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H e é caracterizado pela fórmula (II) <formula>formula see original document page 79</formula> (II)
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é OH, e é caracterizado pela fórmula (III) <formula>formula see original document page 80</formula> (IIl)
4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 3, em que Ri é OH e é caracterizado pela fórmula (ΙΙΓ) <formula>formula see original document page 80</formula> (III)
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é NH2.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é H, halogênio, (C1-COaIquiIeno-R', O-R” ou NHR”.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 é H ou NHR”.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 é H, NH-(C5-C6)IieterocicIiIa, ou NH-fenila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R3 é H.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que R8 é H, halogênio ou (C1-C^alquila.
11.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R8 é H, Cl, F, metila ou etila.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R8 é H.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R4 é H, halogênio ou (Ci-C6)alquila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1 a 13, em que R4 é H, halogênio ou (CrC4)alquila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R4 é H.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que R5 é H1 halogênio, CN1 (C1-C6JaIquiIa, (C2-CeJaIqueniIa1 R’, NH-(C6-C10)arila ou (C1-C6JaIquiIeno-R'.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que R5 é H1 halogênio, (C1-C6JaIquiIa, (C2-C6JaIqueniIa, R’, NH -(C6-C10JariIa ou (C1-C6JaIquiIeno-R'.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que R5 é H, halogênio, (C1-C6JaIquiIa, (C2-C6JaIqueniIa, (C6-C10) arila, NH-(C6-C10)arila, (C-|-C2)alquil-(C6-C10)arila ou (C5-C10JheteroariIa.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que R5 é H, halogênio, (C1-C6JaIquiIa, (C2-C6JaIqueniIa1 (C6-C10) arila, ou (C5-C10)heteroarila.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que R5 é H, halogênio, metila, etila, vinila, fenila, tienila, ou piridi- la.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 20, em que R5 é H, halogênio, metila, ou etila.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em que R5 é H.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que R7 é H, halogênio, CN, (C1-C6JaIquiIal 0-(C-rC6)alquila, (C2-C6) alquenila, R' ou (C-i-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que R7 é H1 halogênio, CN1 (C1-C4JaIquiIal 0-(Ci-C4)alquila, (C1-C4) alquenila, fenila, ciclopropila ou (C5-C6)heteroarila.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em que R7 é H1 flúor, cloro, bromo, metila, propila, etila, metóxi, feni- la, nitrila, ciclopropila, tienila ou vinila.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1 a 25, em que R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila, propila ou metóxi.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, em que R7 é H.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, em que m é 2, 3, ou 4.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, em que m é 3.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, em que R2 é H, halogênio, ou (CrC4)alquila.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, em que R2 é H ou (CrC2)alquila.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, em que R2 é H, metila ou etila.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, em que n é 1, 2 ou 3.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, em que n é 1 ou 2.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, em que n é 1.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, em que Re é H, (CrC6)alquila, R, (CrC4)alquileno-(C5-Cio)arila, (Ci-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (Ci-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, (Ci-C6)alquileno-0-(Ci-C6)alquila, (Ci-C4)alquileno-C(0)-(C5-Cio)heterociclila, (CrC4)alquileno-C(0)-(C6-C1o)arila, (CrC6)alquileno-C(0)N[(C1-C6)alquil]2, (CrC6)alquileno-C(0)NH-(Ci-C6)alquila, (CrC6)alquileno-C(0)0-(CrC6)alquila, C(0)0-(CrC6)alquila, C(0)(CrC6)alquila, C(O)R11 C(0)NH-(CrC6)alquila, C(0)N[(CrC6)alquil]2, ou C(0)(Ci-C6)alquileno-R’.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações a 36, em que R6 é H, (Ci-C6)alquila, (C5-Cio)heterociclila, (C3-C8)CiCloaIquiIa, (C6-Ci0)arila, (C1-C^alquileno-(C3-C8)CiCloaIquiIa, (C1-C4)alquileno-(C5-C10)heterociclila, (C1-C4)alquileno-(C6-C-io)arila, (C1-C6)alquileno-0-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-C(0)N[(C1-C6)alquil]2, (C1-C6)alquileno-C(0)NH-(C1-C6)alquila, (C-|-C6)alquÍleno-C(0)0-(C-rC6)alquila, C(0)0-(CrC6)alquila, C(0)(C-i-C6)alquila, C(0)( C5-C10)heterociclila, C(0)(C3-C8)cicloalkyl C(0)NH-(CrC6)alquila, C(O)Nt(C1-C6)aIquiIj2, C(O) (C1-C6)aIquileno-(C3-C8)CiCloaIquiIa, C(O) (CrCe)alquileno- C5-C10)heterociclila, ou C(O) (C1-C6)aIquiIeno--(C6-C1O)BriIa.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações .1 a 37, em que R6 é H, (CrC6)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C5-Cio)heterociclila, (C5-Ci0)arila, (CrC4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, (C1-C4 )alquileno-(C6-C10)arila, (CrC6)alquileno-0-(CrC6)alquila, (CrC6)alquileno-C(0)NH-(CrC6)alquila, (Ci-C6)alquileno-C(0)N[(Ci-C6)alquil]2, C(O)O-(C1-Ce)aIquiIa, C(0)(CrC6)alquila, C(0)(C3-C8)cieloalquila, CÍOHCs-C^heterociclila, C(0)NH-(CrC6)alquila, C(0)N[(Ci-C6)alquil]2, C(O)(C1-C6)Blquileno-(C3-C8)CicIoaIquiIa, C(0)(C1-C6)alquileno-(C5-C1o)heterociclila, ou C(Ô)(C1-C6)alquileno-(C6-C1o)arila.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, em que R6 é H, (CrCe)alquila, (C3-C8)cicloalquila, (C6-C10)arila, (C1-C4)Blquileno-(C3-C8)CicIoaIquiIa, (C1-c4)Blquileno-(C5-ClO)MeterocicIiIa, (C1-C4)alquileno-(C6-C10)arila, (C1-C4)alquileno-0-(CrC4)alquila, C(0)(Ci-C6)alquila, C(O)(C3-C8)CiCloaIquiIa1 C(O)-(C5-C10)heterociclila, C(0)(Ci-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila, ou C(0)(C1-C4)alquileno-(C6-Cio)arila.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, em que Re é H; (CrC6)alquila; (C3-C8)cicloalquila; (C1-C4 )alquileno-(C3-C8)cicloalquila; (C1-C4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila em que heterociclila é não- substituída ou substituída uma ou mais vezes por (Ci-C4)alquila; (C1-C4)alquileno-(C6-Cio)arila em que arila é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por halogênio, (Ci-C4)alquila, O-(CrC4) al- quila, S02-(CrC4)alquila ou S02-N[(CrC6)alquil]2; C(0)(CrCe)alquila; C(0)(C3-C6)cicloalquila; C(0)-(C5-C6)heterociclila em que a heterociclila é não-substi- tuída; C(0)(CrC4)alquileno-(C5-Cio)heterociclila em que a heterociclila é não-substituída; ou C(0)(CrC4)alquileno-(C6-Cio)arila em que a arila é não-substi- tuída ou substituída uma ou mais vezes por halogênio; e em que a (CrC4)alquila ou (CrC6)alquila resíduo é não-substituído ou substituído uma a três vezes por um grupo independentemente selecionado de halogênio, OH, NH2, NH(CH3) ou N(CH3)2, a (CrC4)alquileno resíduo é não-substituído ou substituído uma vez por amino ou N(CH3)2 e a (C3-C8)cicloalquila resíduo é não-substituído ou substituído uma vez por NH2.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, em que R6 é H, (CrC6)alquila ou (Cs-Ce)CicIoaIquiIa.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, em que R6 é H, (Ci-C6)alquila ou (C3-Ce)CicIoaIquiIa.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, em que R6 é H.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, em que m é 3 e L é ligado à posição 3 ou à posição 4 do anel piperi- dina.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, em que m é 3 e L é ligado à posição 4 do anel piperidina.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, em que L é O-metileno, O-etileno, ou O.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, em que L é O.
48. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H, OH, NH2; R2 é hidrogênio, halogênio, ou (C-i-C6)alquila; R3 é H, halogênio, (Ci-C4)alquileno-R’, O-R” ou NHR”; R4 é H, halogênio ou (CrC6)alquila; R5 é H, (C-i-C6)alquila, halogênio, CN, (C2-C6)alquenila, (C6-C10) arila, NH-(C6-C10)arila, (C1-C6)BlquiIeno-(C6-C1O)BriIa, (C5-C10)heterociclila ou (CrCeJalquileno-íCs-C^heterociclila; R6 é H, R’, (C-i-CgJalquila, (C-i-C6)alquileno-R’, (CrC6)alquileno- 0-(C-|-C6)alquila, (C1-C6)BlquiIeno-O-R', (CrCeJalquileno-CHfR’^, (C1-C6) alquileno-C(0)NH2, (CrC6)alquileno-C(0)NH-R’, (CrC6)alquileno-C(0)N [(C1-C4) alquil]2, (CrC6)alquileno-C(0)N[R’]2; C(O)O-(C1-C6)BlquiIa, C(O)(C1-C6) alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(O)NH-(C1-C6)BlquiIa, C(0)N[(CrC6) alquil]2, C(O) (C1-C6)alquileno-C3-C8)cicloalquila, C(O) (C1-C6) alquileno-C5-C10) heteroci- clila, ou C(O) (C-i-C6)alquileno--(C6-C10)arila; R7 é H, halogênio, CN, (C1-C6)aIquiIa, O-(C1-C6)BlquiIa, (C2-C6) alquenila ou R’; Rs é H, halogênio ou (CrC6)alquila; m é 2, 3 ou 4 n é 1, 2 ou 3, e L é O, O-metileno ou O-etileno.
49. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rt é H ou OH; R2 é H ou (Ci-C4)alquila; R3 é H, halogênio ou NHR”, em que R” é como acima definido; R4 é H, halogênio ou (C-i-C4)alquila; R5 é H, (CrC6)alquila, halogênio, (C2-C4)alquenila, (C6-C10)arila, (C1-C6)alquileno-(C6-C1o)arila ou (C5-Ci0)heterociclila; R6 ê H, (C3-C8)cicloalquila, (C-rC8)alquila, (C-i-C3)alquileno-R’, C (0)0-(CrC6)alquila, C(0)(Ci-C6)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(O)-(C5-Ci0) heterociclila, C(0)NH-(C-i-C6)alquila, C(0)N[(CrC6)alquil]2, C(0)(CrC6)alquileno -(C3-C8)cicloalquila, C(0)(Ci-C6)alquileno-(C5-C1o)heterociclila, ou C(0)(Ci-C6) alquileno--(C6-Cio)arila; R7 é H, halogênio, CN, (CrC6)alquila, 0(CrC6)alquila, (C2-C6) alquenila ou R’; R8 é H, halogênio ou (Ci-Ce)alquila; m ê 2, 3 ou 4 n é 1, 2 ou 3; e L é O.
50. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H ou OH; R2 é H, (CrC4)alquila; R3 é H, NH-(C5-C6)heteroarila ou NH-fenila; R4 é H, halogênio ou (C-t-C4)alquila; R5 é H, (CrC4)alquila, halogênio, (Ci-C4)alquenila, (C6-Ci0)arila, (CrC2)alquil-(C6-Cio)arila ou (C5-C6)heteroarila; R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (Ci-C8)alquila, (C1-C3)alquileno-R’; C(0)(CrC6)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(0)-(C5-Cio)heterociclila, C(O) (CrC3)alquileno- (C5-Ci0)heterociclila ou C(O)(Ci-C3)alquileno-(C6-Ci0)arila; R7 é H, halogênio, CN, (CrC4)alquila, 0(CrC4)alquila, (CrC4) alquenila, fenila, ciclopropila, (C5-C6)heteroarila; R8 é H, halogênio ou (CrC4)alquila; m é 3; n é 1; e L é O.
51. Uso de pelo menos um dos compostos da fórmula (I) e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável como reivindicado de acordo com uma das reivindicações 1 a 50 para a produção de um medicamento.
52. Uso de pelo menos um dos compostos da fórmula (I) e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável como como definido em uma das rei- vindicações 1 a 50 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arteri- al periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angina pectóris, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doença isquêmicas, insuficiência de órgão isquêmica (dano de órgão de extremidade), fibroide pulmonar, fígado fibroi- de, insuficiência hepática, nefropatia, insuficiência renal, rim fibroide, glome- rusclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome de angústia respiratória de adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, degeneração neuronal, lesão da medula espinhal, mal de Al- zheimer, parto prematuro, disfunção erétil, disfunções endócrinas, arterios- clerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações de diabetes, síndro- me metabólica, restenose do vaso sanguíneo, aterosclerose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, osteopatia, infecção de tratos digestivos com bactérias, desenvolvimento e progressão de sepse e câncer.
53. Medicamento que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 50 e/ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, veículos e excipientes fisiologicamente tolerados e, onde apropriado, outros aditivos e/ou outros ingredientes ativos.
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