BRPI0720986A2 - Derivados de isoquinolina e isoquinolinona substituídos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ISOQUINOLINA E ISOQUINOLINONA SUBSTITUÍDOS".

A presente invenção refere-se a novos derivados de isoquinolina e isoquinolinona como descrito nas reivindicações, sua preparação e seu uso no tratamento e/ou prevenção de doenças relacionadas com a inibição de Rho-cinase e/ou fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve de miosina.

A ativação de uma pequena GTPase RhoA sob estimulação de agonista resulta na conversão de RhoA da forma de ligação de GDP inativa da forma de ligação de GTP ativa com uma ligação subsequente à e ativa- ção de Rho-cinase. Duas isoformas, Rho-cinase 1 e Rho-cinase 2, são co- nhecidas. Rho-cinase 2 é expressa em células do músculo liso vascular e células endoteliais. A ativação de Rho-cinase 2 pela RhoA ligada à GTP ati- va induz à sensibilização ao cálcio de células do músculo liso através da ini- bição mediada por fosforilação da atividade de fosfatase de cadeia leve de miosina e, desse modo, super-regulação da atividade da cadeia leve regula- dora de miosina (Uehata e outros, Nature 1997, 389, 990-994).

Sabe-se que a Rho-cinase é envolvida em vasoconstrição, inclu- indo o desenvolvimento de tônus miogênico e hipercontratilidade de músculo liso (Gokina e outros, J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8), contração do mús- culo liso brônquico (Yoshii e outros, Am. J. Resp. Cell Mol. Biol. 20, 1190- 1200), asma (Setoguchi e outros, BrJ Pharmacol. 2001, 132,111-8; Nakaha- ra, e outros, Eur J 2000, 389,103) e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD, Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7), hipertensão, hiperten- são pulmonar (Fukumoto e outros, Heart, 91, 391-2, 2005, Mukai e outros, Nature 1997, 389, 990-4) e hipertensão ocular e regulação de pressão intra- ocular (Honjo e outros, Invest. Ophtalmol. Visual Sei. 2001, 42, 137-144), disfunção endotelial (Steioff e outros, Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247- 249), angina (masumoto e outros, Circ 2002, 105, 1545-47, Shimokawa e outros, JCP, 2002, 40, 751-761), nefropatia, incluindo induzida por hiperten- são, não-induzida por hipertensão, e nefropatias diabéticas, insuficiência renal e doença oclusiva arterial periférica (PAOD) (Wakino e outros, Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43), infarto do miocárdio (Demiryurek e ou- tros, EurJ Pharmacol. 2005, 527, 129-40, Hattori e outros, Circulation, 2004, 109, 2234-9), hipertrofia e insuficiência cardíaca (Yamakawa, e outros, Hy- pertension 2000, 35, 313-318, Liao e outros, Am J Physiol Cell Physiol.

5 2006, 290, C661-8, Kishi e outros, Circ 2005, 111, 2741-2747), doença car- díaca coronária, ateroesclerose, restenose (Pacaud e outros, Arch. Mal. Co- eur 2005, 98, 249-254, Retzer, e outros, FEBS Lett 2000, 466, 70, Negoro, e outros, Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211), diabetes, complica- ções diabéticas, utilização de glicose e síndrome metabólica (Sandu, e ou- 10 tros, Diabetes 2000, 49, 2178, Maeda e outros, Cell Metab. 2005, 2, 119-29), disfunção sexual, por exemplo, disfunção erétil peniano (Chitaley e outros, Nature Medicine 2001, 7, 119-122), retinopatia, inflamação, doenças imunes, AIDS, osteoporose, disfunções endócrinas, por exemplo, hiperaldosteronis- mo, distúrbios do sistema nervoso central tais como degeneração neuronal e 15 lesão da medula espinhal (Hara, e outros, JNeurosurg 2000, 93, 94), isque- mia cerebral (Uehata, e outros, Nature 1997,389,990; Satoh e outros, Life Sei. 2001, 69, 1441-53; Hitomi, e outros, Life Sci 2000, 67, 1929; Yamamoto, e outros, J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11), vasoespasmo cerebral (Sato, e outros, Circ Res 2000, 87, 195; Kim, e outros, Neurosurgery 2000, 20 46,440), dor, por exemplo, dor neuropática (Tatsumi, e outros, Neuroscience 2005, 131, 491, Inoue, e outros, Nature medicine 2004, 10, 712), infecção de tratos digestivos com bactérias (WO 98/06433), desenvolvimento e progres- são de câncer, neoplasia onde a inibição de Rho cinase foi mostrada inibir desenvolvimento de célula de tumor e metástase (Itoh, e outros, Nature Me- 25 dicine 1999, 5, 221; Somlyo, e outros, Res Commun 2000, 269, 652), angio- genêse (Uehida, e outros, Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40; Gingras, e outros, Biochem J 2000, 348, 273), motilidade e proliferação de célula do músculo liso vascular (Tammy e outros, Circ. Res. 1999, 84, 1186-1193; Tangkijvanich e outros, Atherosclerosis 2001, 155, 321-327), proliferação de 30 célula endotelial, retração e motilidade de célula endotelial (Oikawa e outros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640),formação de fibra de tensão (Kimura e outros, Science 1997, 275, 1308-1311; Yamashiro e ou- tros, J. Cell Biol. 2000, 150, 797-806), distúrbios trombóticos (Kikkawa, e outros, FEBS Lett. 2000, 466, 70-74; Bauer e outros, Blood 1999, 94, 1665- 1672, Klages, e outros, J Cell Biol 1999, 144, 745; Retzer, e outros, Cell Sig- nal 2000, 12, 645) e agregação de leucócitos (Kawaguchi, e outros, Eur J 5 Pharmacol. 2000, 403,203-8; Sanchez-Madrid, e outros, J Immunol. 2003, 171,1023-34, Sanchez-Madrid, e outros, J Immunol. 2002, 168, 400-10), e reaborção óssea (Chellaiah, e outros, J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97). Ativação de sistema de transporte de permuta de Na/H (Kawaguchi, e ou- tros, Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8), mal de Alzheimer (Zhou e outros, 10 Science 2003, 302, 1215-1217), ativação de aducina (Fukata e outros, J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548), e em SREB (Sterol response binding element) sinalização e seus efeitos sobre o metabolismo de lipídios (Lin e outros, Circ. Res., 92, 1296-304, 2003).

Portanto, um composto tendo efeito inibidor sobre Rho-cinase e/ou sobre fosforilação mediada por Rho-cinase de fosfatase de cadeia leve de miosina é útil para o tratamento e/ou prevenção de doenças cardiovascu- Iares e não-cardiovasculares que envolvem Rho-cinase como a causa de doença primária ou secundária, como hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arterial periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angi- na pectoris, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doenças isquêmicas, insuficiência de órgão isquêmica (dano de órgão de extremidade), fibroide pulmonar, fibroide hepática, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo in- duzida por hipertensão, não-induzida por hipertensão, e nefropatias diabéti- cas, insuficiência renal, fibroide renal, glomerulosclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome de an- gústia respiratória de adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cere- bral, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, por exemplo, dor neuro- pática, degeneração neuronal, lesão da medula espinhal, mal de Alzheimer, parto prematuro, disfunção erétil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações de diabetes, síndrome meta- bólica, restenose do vaso sanguíneo, aterosclerose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, osteopatia tal como osteoporose, infecção de tratos di- gestivos com bactérias, sepse, desenvolvimento e progressão de câncer, por exemplo, cânceres da mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases.

WO 01/64238 descreve derivados de isoquinolina-5-sulfonamida

opcionalmente substituídos por um grupo heterocíclico ligado a -(CH2)i-6-0-

(CH2)o-6‘> -(CH2)o-6-S-(CH2)o-6" ou "(^Η2)θ-6· úteis como agentes neuro-

protetores.

WO 2004/106325 (Schering AG) descreve os pró-fármacos do

inibidor de Rho-cinase fasudil transportando um grupo éter ou éster na posi- ção 1 do anel isoquinolina.

WO 2001/039726 descreve genericamente os derivados de ci- clo-hexila substituídos por -0-(Co-Cio)alquil-heteroarila úteis para o trata- mento de infecções microbianas.

JP 10087629 A descreve derivados de isoquinolina úteis para o

tratamento de doenças causadas por Heliobacter pylori tais como, por e- xemplo, gastrite, câncer ou úlcera. Os derivados de isoquinolina podem ser substituídos por OH na posição 1 e são preferivelmente 5-substituídas por X-[(Ci-Cg)alquileno)]o-i-Y em que X pode ser oxigênio e Y pode ser uma

arila ou um grupo heterocíclico.

Hagihara e outros, (Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666) descrevem 6-benzilóxi-isoquinolina para o tratamento de infecções causadas por Heliobacter pylori.

US 5.480.883 descreve genericamente como inibidores de re-

ceptor de EGF e/ou PDGF úteis para a inibição de compostos de prolifera- ção celular da Fórmula "Ar I-X-Ar II" em que X pode ser (CHRi)m-Z-

(CHRi)n, por exemplo, Z-CH2, em que Z pode ser O, R-| é hidrogênio ou alquila, Ar I pode ser entre outros uma isoquinolona opcionalmente substituí- da e Ar Il pode ser entre outros um sistema heterocíclico saturado monocí-

clico C3_7 opcionalmente substituído.

WO 2005/030791 (merck & Co.) descreve genericamente como inibidores de canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva etc, derivados

de isoquinolona que são opcionalmente substituídos na posição 6 por um grupo (CReRf)pOR43 em que p pode ser zero, e R43 é por exemplo, um

resíduo de (C3-C-|o)cicloalquila opcionalmente substituído por NR51R52 em

que R51 e R52 podem ser hidrogênio, (C-|-Cg)alquila etc; ou R43 é um grupo

R31 definido como um anel heterocíclico monocíclico saturado ou insaturado de 4 a 6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; e são substituídos por um anel arila ou heteroarila opcionalmente substituído diretamente ligado na posição 4.

WO 2005/030130 (merck & Co.) descreve genericamente como

inibidores de canal de potássio para o tratamento de arritmias cardíacas,

acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca congestiva etc derivados

de isoquinolina que podem ser substituídos por hidroxila na posição 1 e são opcionalmente substituídos na posição 6 por um grupo (CReRf)pOR43 em

que p pode ser zero, e R43 é, por exemplo, um resíduo de (C3-C10) cicloal-

quila opcionalmente substituído por NR51R52 em que R§1 e R^2 podem ser hidrogênio, (C-|-Cg)alquila etc; ou R43 é um grupo R31 definido como

um anel heterocíclico monocíclico insaturado ou saturado de 4 a 6 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos; e são substituídos por um anel arila ou hete- roarila opcionalmente substituído diretamente ligado na posição 4.

WO 03/053330 (Ube) descreve genericamente derivados de iso- quinolona da Fórmula

como inibidores de Rho-cinase.

Uma modalidade da presente invenção é um composto da Fór-

mula (I) em que

R1 é H1 OH ou NH2;

R2 é hidrogênio, halogênio ou (C1-CgJaIquiIa; R3 é

H,

halogênio,

(C1-CgJaIquiIa,

(C1 -C6)alquileno-R',

OH,

O-R",

NH2,

NHR",

NR"R" ou NH-C(O)-R",

R4 é

H,

halogênio,

hidróxi,

CN,

(C1-CgJaIquiIa,

R',

(C1-CgJaIquiIeno-R';

R5 é H,

halogênio,

CN,

NO2,

(C1-CgJaIquiIa, (C2-C6)alquenila,

R',

(C-| -C6)alquileno-(C6-Ci o)ari,a>

(C1 -CeJalquenileno-ÍCe-C-i o)arila,

(C1 -CeJalquileno-íCs-C-] oJheterociclila, CHÍOHHCvCeJalquila,

NH2,

NH-R’,

NH-SO2H,

NH-S02-(C1-CgJaIquila1

NH-SO2-R',

NH-CiOHC1 -C6JaIquiIa,

NH-C(O)-R',

C(O)NKC1 -C6JaIquiIJ2,

C(O)OH1Ou

CíOXHC-i -C6)alquila;

R6 é

H,

R',

(C1-CgJaIquiIa,

(C1-C6JaIquiIeno-R',

(C1 -C6Jalquileno-0-(C1 -C6JaIquiIa,

(C1 -C6JaIquiIeno-O-R',

(C1 -C6)alquileno-CH[R']2,

(C1-C6)BlquiIeno-C(O)-R',

(C1 -C6)alquileno-C(0)NH2,

(C1 -C6JaIquiIeno-C(O)NH-R', (C1-C6)alquileno-C(0)NH-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-C(0)N[(C1-C6Jalquil]2, (C-i-CeJalquileno-CíOJNtR']^

(C1-CeJalquileno^OJO-ÍC-i-C6JaIquiIa, C(OJO-(C1 -C6JaIquiIa, * C(O)OR'

C(0)(Ci-C6)alquila,

C(O)R',

C(O)NhHC1-C6)alquila,

5 C(O)NHR',

C(O)NKC1 -C6)alquil]R’

C(O)NKC1-C6)alquil]2,

C(O)-(C1-C0)alquileno-R’> ou C(0)0(C1 -Ce)alquileno-R';

R7 é

H,

halogênio,

CN,

NO2,

(C1-CeJaIquiIa,

O-(C1-Ce)BlquiIa,

(C2-C6)alquenila,

R',

(C1 -C6)alquenileno-(C6-C1 o)arila, „ 20 (C1-Ceialquileno-R',

CH(OHHC1-Ce)BlquiIa,

NH2,

NH-R’,

NH-SO2H,

NH-SO2-(C1-Ce)BlquiIa,

NH-SO2-R',

SO2-NH2,

SO2-NHR',

NH-CiOHC1-C6)alquila,

NH-C(O)-R',

C(O)NKC1 -Ce)alquil]2,

C(O)OH, ou C(0)0-(Ci-Cgjalquila;

Rs é H, halogênio ou (C1-CeJaIquiIa; n é 1, 2, 3 ou 4; m é 1, 2, 3, 4 ou 5; e 5 L é S(CH2)P, S(O)(CH2)P, S02(CH2)p, NH(CH2)p, N(C1-C6)alquil-(CH2)p; N(C3-C6)CidoaIquiI-(CH2)P, N[CO(C1-C6)alquil]-(CH2)p ou Nt(C1-C3) alqui- leno-R']-(CH2)p;

p é 0, 1, 2, 3, ou 4; em que R' é

(C3-C3)cicloalquila,

(C5-C1 o)heterociclila,

(Cq-C1 o)arila; e R" é

(C3-Cg)cicloalquila,

(C5-C1 o)heterociclila,

(Ce-C1OiariIa,

(C1-Ceialquila,

(C1 -Ce)alquileno-R',

(C1 -Ce)alquileno-0-(C1 -Ce)alquila,

(C1-CeJaIquiIeno-O-R', ou (C1-Ce)alquileno-NRxRy; e

em que Rx e Ry são independentemente um do outro (C1-Ceialquila,

(C5-C1 o)heterociclila,

(C6-C1 o)arila,

(C1 -C4)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila,

(C1 -C4)alquileno-(C6-C1 o)arila,

(C1-C4)alquileno-NH(C1-C6)alquila,

(C1 -C4)alquileno-N[(C1 -C6)alquil]2,

(C1 -C4)alquileno-N[(C6-C1 o)arila]2, ou (C1 -C4)alquileno-N[(C5-C1 o)heterociclil]2; « em que nos resíduos R4, R5, Rg, R7 e Rs alquila, alquileno ou cicloalquila pode opcionalmente ser substituído uma ou mais vezes por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2;

5 em que nos resíduos R2 a Rg alquila ou alquileno pode ser opcionalmente substituído uma ou mais vezes por halogênio;

em que nos resíduos R3 a R3 (Cg-C1 o)arila e (C5-C1 o)heterociclila são não-

substituídas ou substituídas uma ou mais vezes por grupos adequados inde- pendentemente selecionados de halogênio, OH, NO2, N3, CN, C(O)-(C1-Cg) 10 alquila, C(0)-(C1-Cg)arila, COOH, COO(C1-Cg)alquila, CONH2, CONHtC1 - Cg)alquila, CON[(C1-Cg)alquil]2, (C3-Cg)cicloalquila, (C1-Cg)BlquiIa, (C1 -Cg)alquileno-OH, (C1 -Cg)alquileno-NH2, (C1 -Cg)alquileno-NH(C1 -Cg) alquila, (C^CgJalquileno-NKC-i-CgJalquil^, (C2-Cg)alquenila, (C2-Cg) alqui- nila, 0-(C-|-Cg)alquila, 0-C(0)-(C1-Cg)alquila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, 15 S02NH(C1-Cg)alquila, S02N[(C1-Cg)alquil]2, S-(C1-Cg)BlquiIa, SO-(Cr Cg)alquila, S02-(C1-Cg)alquila, SO2-N=CH-NKC1-Cg)alquil]2,

C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-Cg)BlquiIa, N[(C1-Cg)alquil]2, NH-CiOHC1- Cg)alquila, ΝΗ-0(Ο)Ο-(0ί -Cg)alquila,

NH-S02-(C1-Cg)alquila, NH-SO2-(Cg-C1O)BriIa, NH-SO2-(C5-C1Q) hetero- . 20 ciclila, N(C1-Cg)alquil-C(0)-(C1-Cg)alquila, N(C1-Cg)BlquiI-C(O)O-(C1-Cg)

alquila,

N(C-| -Cg)alquil-C(0)-NH·^-! -C6)alquil],

(Cg-C1O)BriIa, (C1-Cg)alquileno-(Cg-C1o)arila, O-(Cg-C1O)BriIa, O-(C1-Cg) alquileno-(Cg-C1 o)arila, (C5-C1 o)heterociclila, (C1 -Cg)alquileno-(C5-C1 q) heterociclila, ou 0-(C1-Cg)alquileno-(C5-C1o)heterociclila, em que a (Cg-C1O)BriIa ou (C5-C1 o)heterociclila pode ser substituída uma a três vezes por um grupo independentemente selecionado de halogênio, OH, NO2, CN,

O-(C1-Cg)BlquiIa, (C1-Cg)BlquiIa, NH2, NH(C1-Cg)BlquiIa, Nt(C1-Cg)BlquiIl2, SO2CH3, COOH, C(0)0-(C1-Cg)alquila, CONH2, (C^CgJalquileno-O-ÍC-j- 30 Cg)alquila, (C1-Cg)BlquiIeno-O-(Cg-C1O)BriIa, ou 0-(C1-Cg)alquileno-(Cg- C1OJariIa;

ou em que (Cg-C1 o)arila é vicinalmente substituída por um grupo O^C1 -C4) 10

alquileno-O pelo qual um anel de 5 a 8 membros é formado juntamente com

os átomos de carbono, os átomos de oxigênio são ligados; e em que substituintes de arila ou heterociclila de grupos (C6-C1 o)anla e (C5-C1 o)heterociclila não podem ser também substituídos por um grupo

contendo arila ou heterociclila;

ou suas formas estereoisoméricas e/ou suas formas tautoméricas e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Em uma modalidade da presente invenção R1 é Η, o composto

é, desse modo, caracterizado pela Fórmula (II)

(II)

Em outra modalidade R1 é OH, o composto é, desse modo, ca- racterizado pela Fórmula (III)

R

?4 Rs 3YiT OH ZJ- OO (R2)

(III)

O composto de Fórmula (III) tem uma forma tautomérica da

Fórmula (ΙΙΓ)

invenção.

(ΙΙΓ)

A forma tautomérica é também uma modalidade da presente

Em uma outra modalidade R1 é NH2 e o composto tem a Fór- mula (IV)

R1 é preferivelmente H ou OH.

R3 é preferivelmente H, halogênio, (C1-C^alquileno-R', O-R" ou NHR". Mais preferido R3 é H ou NHR". Mais preferido R3 é H, NH-(C5-C6) heterociclila ou NH-fenila, especialmente preferido é H, NH-(C5-C6) heteroa-

rila contendo um ou mais átomos de N ou NH-fenila. Mais especialmente preferido R3 é H.

Exemplos de substituintes de R3 são

Preferivelmente, R4 é H, halogênio ou (C1-C6)BlquiIa. Mais pre- ferido R4 é H, halogênio ou (C1-C4)alquila. Mais preferido R4 é H.

Preferivelmente, R5 é H, halogênio, CN, (C1-C6)BlquiIa, (C2-C6) alquenila, R', NH-(C6-C1Q)BriIa ou (C1-C6)BlquiIeno-R'. Mais preferivelmen- te, R5 é H, halogênio, (C1-C6)BlquiIa, (C2-C6)alquenila, R', NH-(C6-C16) arila ou (C1-C6JaIquiIeno-R'. Mais preferivelmente, R5 é H, halogênio, 15 (C1-C6)BlquiIa, (C2-C6)alquenila, (C6-C1O)BriIa, NH-(C6-C1O)BriIa, (C1-C2) BlquiI-(C6-C1O)BriIa ou (C5-C1 o)heteroarila. Especialmente preferido, R5 é H, halogênio, fenila, (C1-C6)BlquiIa, (C2-C6)alquenila, (C6-C1O)BriIa ou (C5-C6)heteroarila. Mais especialmente preferido R5 é H, halogênio, metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila.

Exemplos de R5 são hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila,

etila, vinila, fenila, tienila ou piridila, nitrila, nitro, (p-metóxi)-fenila, N-anilina, benzila, 2-propenila, s-butenila, ciclopropila, tetrazol, amino, 4-metóxi-anilina ou N-acetila, preferivelmente hidrogênio, flúor, cloro, bromo, iodo, metila, etila, vinila, fenila, tienila ou piridila.

Mais preferido, R5 é H, halogênio, metila, ou etila, mais preferido

R5 é H.

Preferivelmente, Rq é H, (C1-Cg)BlquiIa, R', (C1-C^ alquile- 10 no-ÍCg-C^arila, (C1-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C1-C4) alquile- no-(C5-Cio)heterociclila, (C1-Cg)BlquiIeno-O-(Cl-Cg)BlquiIa, (C-|-C4)a Iqui- Ιβη0-0(0)-(05-0Ίo)heterociclila, (C1 -C4)alquileno-C(0)-(Cg-C1 o)arila, (C1- Cg)alquileno-C(0)N[(Ci -Cg)alquil]2, (C1 -Cg^lquileno-C^NH^C-i -Cg )al- quila, (Ci-Cg)Blquileno-C(O)O-(Ci-Cg)BlquiIa1C(O)O-(Ci-Cg)BlquiIa,

C(OXC1-Cg)BlquiIa, C(O)R', C(O)NH-(C1-Cg)BlquiIa, C(O)NRC1-Cgjalquilfc, ou C(O)(C1-Cg)BlquiIeno-R'.

Em outra modalidade preferida Rg é H, (C1-Cg)alquila, (C5- C1o)heterociclila, (C3-C8)cicloalquila, (Cg-C1Q)BriIa, (C1-C4)alquileno-(C3- C8)cicloalquila, (C1 -θ4)Β^υϋθηο-(θ5-θΊ o)heterociclila, (C1 -C4)alquileno- 20 (Cg-C1Q)BriIa, (C1-Cg)BlquiIeno-O-(C1-Cg)BlquiIa, (C1-Cg)BlquiIeno- C(O)NRC1 -Cg)alquil]2, (C1-C6)alquileno-C(0)NH-(C1-Cg)alquila, (C1-Cg) alquileno-C(0)0-(C-| -Cg)alquila, C(0)0-(C-i -Cg)alquila, 0(0)(0ί -Cg)alquila, C(O)-(Cg-ClO)IieterocicIiIa, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(O)NH-(C1-Cg) alqui- la, C(O)NKC1-Cg)alquil]2, C(O) (Cl-Cg)Blquileno-(Cs-Ce)CicIoaIquiIa, C(O) 25 (C1-Cg)BlquiIeno- Cg-C1 o)heterociclila, ou C(O)(C1-Cg)BlquiIeno--(Cg-C1O)

arila.

Em uma outra modalidade mais preferida Rg é H, (C1-Cg) alqui- la, (C3-C8)cicloalquila, (Cg-C1 o)heterociclila, (Cg-C1O)BriIa, (C-|-C4) alquile- no-(C3-C8)cicloalquila, (C1-C4)alquileno-(C5-C1o)heterociclila, (0^04) al- 30 quileno-ÍCg-C-ioíarila, (C1-Cg)BlquiIeno-O-(C1-Cg)BlquiIa, (C1-Cg)alquileno- C(0)NH-(C1 -Cg)alquila, (C1 -Cg)alquileno-C(0)N[(C1 -Cg)alquil]2, C(O)O- (C1-Cg)BlquiIa, C(O)(C1-Cg)BlquiIa, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(O)-(Cg-C1Q) heterociclila, C(O)NH-(C1-Cg)BlquiIa, C(0)N[(C1-C6)alquil]2, C(O)(C1-Cg) alquileno-(C3-C8)cicloalquila, C(0)(C1 -Cg)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila, ou C(0)(C-|-Cg)alquileno--(Cg-C1 o)arila.

Em uma modalidade mais preferida Rg é H, (C1-Cg)alquila, (C3- 5 C8)cicloalquila, (Cg-C1 o)arila, (C1-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C-1-C4) alquileno-(C5-C1 o)heterociclila, (C1 -C4)alquileno-(Cg-C1 o)arila, (C1-C4) alquileno-0-(C1 -C4)alquila, C(0)(C-| -Cg)alquila, C(0)(C3-C8)cicloalquila, C(0)-(C5-C-|Q)heterociclila, C(0)(C1-C4)alquileno- (Cs-C1 o)heterociclila, ou C(0)(C-| -C4)alquileno-(Cg-C-| o)arila.

Em uma modalidade ainda mais preferida Rg é

H, (C1-Cg)BlquiIa, (C3-C8)cicloalquila; (C1-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila;

(C1-C4)alquileno-(C5-C1o)heterociclila em que heterociclila é

não-substituída ou substituída uma ou mais vezes, preferivelmente uma ou mais vezes por (C-|-C4)alquila; (C1-C4)alquileno-(Cg-C1o)arila em que arila

é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes, preferivelmente uma ou três vezes, por halogênio, (C-|-C4)3lquil3 especialmente CH3 ou CF3, O- (C-|-C4)alquila especialmente OCH3, SO2^C1-C4)alquila especialmente S(0)2CH3 ou S02CF3, ou SO2-N =CH-N[(C-|-Cg)alquil]2 especialmente SO2-N=CH-N(CH3)2-

Especialmente preferido Rg é H, (C-|-Cg)alquila ou (C3-C8) ci- cloalquila. Em uma modalidade ainda mais especialmente preferida Rg é H, preferivelmente (C-|-Cg)alquila não-substituída ou preferivelmente (C3- C8)cicloalquila não-substituída. Mais preferido Rg é H.

Como exemplos destas modalidades, R6 é hidrogênio, metila,

etila, propila, isopropila, 3-metil-butila, 2-metil-propila, 1 -etil-propila, butila, pentila, 3,3,3-trifuoropropila, 4,4,4-trifluorobutila ou um substituinte selecio- nado do grupo que consiste em O asterisco (*) indica onde a ligação é conectada ao átomo de N do anel.

Preferivelmente, R7 é H, halogênio, CN1 (C1-Cg^lquila, CKC1- Cg)alquila, (C2-Cg)alquenila, R' ou (C1-Cg)alquileno-(C3-C8)cicloalquila. Mais preferido R7 é H, halogênio, CN, (C1-C^alquila, 0-(C1-C4)alquila, (C1-C4)alquenila, fenila, ciclopropila ou (Cg-Cg)IieteroariIa. Mais preferivel- mente R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila, etila, metóxi, propila, fenila, nitrila, ciclopropila, tienila ou vinila, mais especialmente preferido R7 é H, flúor, clo- ro, bromo, metila, propila ou metóxi. Mais preferido R7 é H.

Rg é preferivelmente H, halogênio ou (C1-C4)alquila. Mais prefe- rido Rs é H, Cl, F, metila ou etila. Mais preferido Rg é H.

Preferivelmente, R2 é H, halogênio ou (C1-C4)alquila. Preferi- velmente, R2 é H ou (C1-C2)BlquiIa. Mais preferido R2 é H, metila ou etila. Mais preferido R2 é H. R2 pode ser ligado a qualquer átomo de carbono do anel incluindo a posição onde o grupo Iigador L é ligado.

Preferivelmente, n é 1, 2 ou 3. O mais preferido, n é 1 ou 2. Mais preferido n é 1.

Preferivelmente m é 2, 3 ou 4. Mais preferido m é 3.

O grupo Iigador L pode ser ligado ao anel em qualquer posição

por meio de um átomo de carbono de anel. Em uma modalidade preferida, m é 3 e L é ligado à posição 4 do anel piperidina.

ou L é ligado à posição 3 do anel piperidina

em todas as suas formas estereoquímicas.

Em uma modalidade especialmente preferida, L é ligado à posi-

ção 4 do anel piperidina.

Em uma outra modalidade de L, L é S(CH2)P, S(O)(CH2)P ou SO2(CH2)P. Em outra modalidade L é NH(CH2)p, N(CrC6)alquil-(CH2)p,

N(C3-C6)cicloalquil-(CH2)p N[CO(CrC6)alquil]-(CH2)p, N[(C-i-C3)alquileno- arila]-(CH2)p ou N[(Ci-C3)alquileno-(C5-Cg)heterociclil]-(CH2)p com

NH(CH2)p, N(CrC6)alquil-(CH2)p sendo mais preferido. Uma N(C-|-

Cg)alquila preferida é N(Ci-C4)alquila, mais preferivelmente NCH3 ou N-

CH2CH3 com NCH3 sendo mais preferido. Ainda mais preferido L é S(CH2)P

ou NH(CH2)P. O mais preferido L é S ou NH.

Preferivelmente p é 0, 1, 2, ou 3, mais preferido 0 ou 1, com 0

sendo mais preferido.

Mais preferivelmente, mé3el_éSou NH e é ligado à posição 4 do anel piperidina.

Nos resíduos R2 a Rg uma alquila ou alquileno pode opcional- mente ser substituído uma ou mais vezes por halogênio. Preferivelmente alquila ou alquileno é substituído uma a três vezes por halogênio seleciona- do de cloro ou bromo, porém pode ser substituído por flúor uma vez ou mais, por exemplo, sendo perfluorado. Preferivelmente halogênio é Flúor. Mais

preferido uma alquila ou alquileno não é halogenado.

Nos resíduos R4, R5, Rg, R7 e Re alquila, alquileno ou cicloal-

quila pode opcionalmente ser substituído uma ou mais vezes por um grupo independentemente selecionado de OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2- Se substituído, o

número de substituintes é preferivelmente entre 1, 2, 3 ou 4, mais preferi- velmente 1 ou 2 com 1 sendo ainda mais preferido. Preferivelmente um al- quileno ou cicloalquila não é substituído. Mais preferivelmente uma alquila, alquileno ou cicloalquila não é substituído. Preferivelmente em R4, R5, R7 e

R8 uma alquila, alquileno ou cicloalquila não é substituído. Mais preferido em R4, R5, Rg, R7 e Rg uma alquila, alquileno ou cicloalquila não é substituído.

Nas modalidades preferidas da presente invenção um ou mais ou todos os grupos contidos nos compostos de Fórmula (I) podem indepen- dentemente um do outro ter qualquer uma das definições preferidas, mais preferidas ou as mais preferidas dos grupos acima especificados ou qual- 20 quer uma ou algumas das denotações específicas que são compreendidas pelas definições dos grupos e acima especificados, todas as combinações de definições preferidas, mais preferidas ou as mais preferidas e/ou denota- ções específicas sendo um objeto da presente invenção. Também com rela- ção a todas as modalidades preferidas a invenção inclui os compostos da 25 Fórmula (I) em todas as formas esteroisoméricas e misturas de formas este- reoisoméricas em todas as relações, e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis.

O termo "*-"nos substituintes exemplificados vide supra marca o

ponto onde o substituinte é ligado, o que significa, por exemplo, a um substi- tuinte de R3i emé3eR1éHum composto da Fórmula Uma modalidade preferida é um composto da Fórmula (I) em

que

R1 é H, OH ou NH2;

R2 é hidrogênio, halogênio, ou (C1-CgJaIquiIa;

R3 é H, halogênio, (C1-C4JaIquiIeno-R', O-R" ou NHR";

R4 é H, halogênio ou (C1-CgJaIquiIa;

R5 é H, (C1-CgJaIquiIa, halogênio, CN1 (C2-C6)alquenila, (Cg-C1 oJarila, NH- (Cg-C1O)SriIa, (C1-Cg)alquileno-(Cg-C1o)arila, (Cg-C1 o)heterociclila ou (C1 -Cg)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila;

Rg é H, R', (C1-Cgialquila, (C1-Cg)BlquiIeno-R', (C1-Cg)BlquiIeno-O-(C1-Cg) alquila, (C1-CgJaIquiIeno-O-R', (C-i-CgJalquileno-CHtR']^ (C1-CgJaIquiIeno- C(O)NH2, (C1 -Cg)alquileno-C(0)NH-R’, (C1 -CgJaIquiIeno-C(O)NKCl-C4) alquil]2, C(0)(C1-C4)alquila ou (C1-Cg)alquileno-C(0)N[R,]2,

C(0)0-(C1-Cg)alquila, C(0)(C1-Cg)alquila, C(O)(C3-Cg)CicIoaIquiIa, C(0)NH-(C1 -Cg)alquila, C(O)NKC1 -Cg)alquil]2, C(0)(C-|-CgJaIquiIeno-C3- Cg)cicloalquila, C(O) (C1-Cg)alquileno-C5-C1o)heterociclila ou C(0)(C1 -CgJaIquiIeno-(Cg-ClO)HriIa;

R7 é H, halogênio, CN, (C1-CgJaIquiIa, O^C1-CgJaIquiIa1 (C2-CgJaIqueniIa

ou R';

Rg é H, halogênio ou (C1-CgJaIquiIa; m é 2, 3 ou 4 n é 1, 2 ou 3,

L é S(CH2)P, NH(CH2)p ou N(Ci-C6)alquil-(CH2)p, e p é 0, 1 ou 2;

5 ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.

Uma outra modalidade preferida é um composto da Fórmula (I)

em que

R1 é H ou OH;

10 R2 é H ou (C1-C^alquila;

R3 é H, halogênio ou NHR", em que R" é como acima definido;

R4 é H, halogênio ou (C1-C^alquila;

R5 ê H, (C1-CgJaIquiIal halogênio, (C2-C4JaIqueniIa, (Cg-C1 o)arila, (C1-Cg) alquileno-(Cg-C1o)arila ou (Cs-C1 o)heterociclila;

15 Rg é H, (C3-Cg)CiCloaIquiIa, (C1-Cg)alquila, (C1-Cg)BlquiIeno-O-(C1-Cg) alquila, (C1-C3)BlquiIeno-R', CÍOJO^C-i-CgJalquila, CÍOXC-i-CgJalquila, C(0)(C3-Cg)cicloalquila, C(0)-(C5-C1o)heterociclila, C(0)NH-(C1-Cg )alqui- la, C(0)N[(C-| -Cg)alquil]2, C(O)(Cl-C3)Blquileno-(C3-Cg)CicIoaIquiIa, CÍOXC-] -C^alquileno-ÍCs-C! o)heterociclila, ou 0(0)(0-| -C3)alquileno--(Cg- . 20 C1o)arila;

R7 é H, halogênio, CN, (C1-Cg)alquila, O^-Cgjalquila, (C2-Cg)alquenila ou R';

Rg é H, halogênio ou (C1-Cg)BlquiIa; m é 2, 3 ou 4;

25 n é 1, 2 ou 3;

L é S(CH2)P ou NH(CH2)P, e p é 0 ou 1;

ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma-

ceuticamente aceitáveis.

30 Uma modalidade especialmente preferida é um composto da

Fórmula (I) em que R1 é H ou OH; R2 é H1 (C1-C4JaIquiIa;

R3 é H1 NH-(C5-C6)heteroarila ou NH-fenila;

R4 é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa;

R5 é H, (C1-C4JaIquiIa, halogênio, (C1-C4JaIqueniIa, (Cq-C1 oJarila, (C1-C2) alquiKCg-C-ioJarila ou (Cs-Cgjheteroarila;

R6 é H, (C3-C8)cicloalquila, (C1-CgJaIquiIa, (C1-C3JaIquiIeno-R'; CÍO)^- CgJaIquiIa1 C(0)(C3-CgJcicloalquila, C(0J-(C5-C1 oJheterociclila, CÍOJÍC-]-C3JaIquiIeno- (Cs-C1 oJheterociclila, ou CÍOJÍC-i-CsJalquileno-^Ce- C1QjariIa;

R7 é H, halogênio, CN, (C1-C4JaIquiIa, 0(C1-C4Jalquila, (C1-C4JaIqueniIa, fenila, ciclopropila, (Cs-Cgjheteroarila;

Rg é H, halogênio ou (C1-C4JaIquiIa; m é 3 n é 1; e L é S ou NH;

ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.

Em uma modalidade a presente invenção refere-se a um com- posto independentemente selecionado do grupo de 38. 6-(piperidin-4-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

39. 7-cloro-6-(piperidin-4-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

40. 6-(metíl-piperidin-4-il-amino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

41 6-(etil-piperidin-4-il-amino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

42 6-(propil-piperidin-4-il-amino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

46 6-(azepan-4-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

48 [(R)-1-(5-flúor-2-metanossulfonil-benzil)-piperidin-3-il]-isoquinolin-6-il- amina,

49 6-((S)-1 -benzil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

50 6-(1-etil-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

51 6-[(piperidin-3-ilmetil)-amino]-2H-isoquinolin-1-ona,

52 6-(azetidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

53 6-[(pirrolidin-2-ilmetil)-amino]-2H-isoquinolin-1 -ona, 55

61

192

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211

212

213

22

6-(1-benzil-piperidin-4-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

6-((R)-1 -benzil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona, lsoquinolin-6-il-(S)-pirrolidin-3-il-amina

6-[(R)-1-(2,3,5-triflúor-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-

ona,

6-[(R)-1-(3-cloro-2-flúor-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H-isoquínolin-1-

ona,

6-[(R)-1-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H-

isoquinolin-1-ona,

6-((R)-1 -propil-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

6-((R)-1-butil-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

6-((R)-1 -isobutil-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

6-((R)-1-ciclopropilmetil-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[(R)-1-(3-metil-butil)-piperidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[(R)-1-(3,3,3-triflúor-propil)-piperidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-

ona,

6-((R)-1-ciclo-hexilmetil-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

6-((R)-1-ciclo-hexil-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[(R)-1-(4-cloro-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[(R)-1-(3-cloro-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[(R)-1-(2-cloro-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[(R)-1-(2,4-dicloro-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-ona,

6-((R)-1 -benzil-piperidin-3-ílamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

6-[(R)-1-(3,5-dicloro-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-ona,

2-cloro-N-[1 -dimetilamino-met-(E)-ilideno]-5-[(R)-3-(1 -oxo-1,2-di-

hidro-isoquinolin-6-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-benzenossulfonamida,

N-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-4-metóxi-3-[(R)-3-(1-oxo-1,2-di-

hidro-isoquinolin-6-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-benzenossulfonamida,

6-[(R)-1-(4-metil-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-ona,

6-[(R)-1-(4-trifluorometil-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-

ona,

6-((R)-1-piridin-4-ilmetil-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona, 214 6-((R)-1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

215 6-((R)-1 -piridin-2-ilmetil-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

216 6-[(R)-1 -(4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona,

217 6-[(R)-1-(5-flúor-2-metanossulfonil-benzil)-piperidin-3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona,

218 6-((R)-1 -naftalen-2-ilmetil-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

219 6-[(S)-1 -(2,3,5-triflúor-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 - ona,

220 6-[(S)-1 -(3-cloro-2-flúor-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 - ona,

221 6-[(S)-1-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona,

222 6-((S)-1 -butil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

223 6-((S)-1 -isopropil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

224 6-[(S)-1 -(1 -etil-propil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

225 6-((S)-1 -isobutil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

226 6-((S)-1 -ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

227 6-[(S)-1 -(3-metil-butil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

228 6-((S)-1 -ciclo-hexilmetil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

229 6-((S)-1 -ciclo-hexil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

230 6-[(S)-1 -(4-cloro-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

231 6-[(S)-1 -(3-cloro-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

232 6-[(S)-1 -(2-cloro-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

233 6-[(S)-1-(2,4-dicloro-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-ona,

234 6-[(S)-1 -(3,5-dicloro-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

235 2-cloro-N-[1 -dimetilamino-met-(E)-ilideno]-5-[(S)-3-(1 -oxo-1,2-di- hidro-isoquinolin-6-ilamino)-pirrolidin-1-ílmetil]-benzenossulfonamida,

236 6-[(S)-1 -(4-metil-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

237 6-[(S)-1 -(4-trifluorometil-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -

ona,

238 6-((S)-1 -piridin-4-ilmetil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona, ‘ 239 6-((S)-1-piridin-3-ilmetil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

240 6-((S)-1 -piridin-2-ilmetil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

241 6-[(S)-1-(4-metanossulfonil-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona,

5 242 6-[(S)-1 -(5-flúor-2-metanossulfonil-benzil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona,

243 6-((S)-1 -naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

244 6-((S)-1 -naftalen-1 -ilmetil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

245 6-((S)-1 -Pirrolidin-3-ilmetil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

10 246 6-[(S)-1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-pirrolidin-3-ilamino]-2H-

isoquinolin-1-ona,

247 6-((S)-1 -tiofen-3-ilmetil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

248 6-((S)-1 -piperidin-3-ilmetil-pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

249 6-[1 -(3-cloro-2-flúor-benzil)-azetidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

15 250 6-[1 -(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-azetidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -

ona,

251 6-(1 -isopropil-azetidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

252 6-[1 -(1 -etil-propil)-azetidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

253 6-(1-ciclopropilmetil-azetidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

- 20 254 6-[1-(3-metil-butil)-azetidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1-ona,

255 6-(1 -ciclo-hexilmetil-azetidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona,

256 6-(1-ciclo-hexi!-azetidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

257 6-[1 -(4-cloro-benzil)-azetidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

258 6-[1 -(3-cloro-benzil)-azetidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

25 259 6-[1 -(2-cloro-benzil)-azetidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

260 6-(1-benzil-azetidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona,

261 2-cloro-N-[1 -dimetilamino-met-(E)-ilideno]-5-[3-(1 -oxo-1,2-di-hidro- isoquinolin-6-ilamino)-azetidin-1-ilmetil]-benzenossulfonamida, ou

262 6-[1 -(4-metil-benzil)-azetidin-3-ilamino]-2H-isoquinolin-1 -ona,

30 ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.

Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto independentemente selecionado do grupo de 286 7-cloro-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-2H-isoquinolin-1 -ona,

288 7-cloro-6-(piperidina-4-sulfonil)-2H-isoquinolin-1-ona, ou 290 7-cloro-6-(piperidina-4-sulfinil)-2H-isoquinolin-1 -ona,

ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.

Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto independentemente selecionado do grupo de

18 éster terc-butílico de ácido 4-(isoquinolin-6-ilamino)-piperidina-1 - carboxílico,

19 éster terc-butílico de ácido 4-(isoquinolin-6-il-metil-amino)-piperidina-

1-carboxílico,

20 lsoquinolin-6-il-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina,

21 éster terc-butílico de ácido 2-(isoquinolin-6-ilaminometil)-pirrolidina-1- carboxílico,

22 éster terc-butílico de ácido 3-(isoquinolin-6-ilaminometil)-pirrolidina-1 - carboxílico,

23 lsoquinolin-6-il-metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina,

25 (7-cloro-isoquinolin-6-il)-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina,

26 éster terc-butílico de ácido 4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilamino)- piperidina-1 -carboxílico,

33 lsoquinolin-6-il-piperidin-4-il-amina,

34 lsoquinolin-6-il-metil-piperidin-4-il-amina,

35 lsoquinolin-6-il-pirrolidin-2-ilmetil-amina,

36 lsoquinolin-6-il-pirrolidin-3-ilmetil-amina,

37 (7-cloro-isoquinolin-6-il)-piperidin-4-il-amina,

43 (1 -isopropil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-amina,

44 lsoquinolin-6-il-(S)-pirrolidin-3-il-amina,

45 lsoquinolin-6-il-(R)-piperidin-3-il-amina,

47 Azetidin-3-il-isoquinolin-6-il-amina,

56 (1-butil-piperidin-4-ilmetil)-isoquinolin-6-il-amina,

58 ((S)-1 -benzil-pirrolidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina, * 61. lsoquinolin-6-il-(S)-pirrolidin-3-il-amina

60 (1 -etil-piperidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

62 lsoquinolin-6-il-piperidin-3-ilmetil-amina,

63 Azetidin-3-il-isoquinolin-6-il-amina,

5 64 lsoquinolin-6-il-piperidin-4-il-piridin-3-ilmetil-amina,

65 Benzil-isoquinolin-6-il-piperidin-4-il-amina,

66 lsoquinolin-6-il-piperidin-4-il-piridin-4-ilmetil-amina,

67 lsoquinolin-6-il-(R)-pirrolidin-3-il-amina,

68 (1 -etil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-amina,

10 69 lsoquinolin-6-il-(1-propil-piperidin-4-il)-amina,

70 (1 -butil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-amina,

71 (1-isobutil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-amina,

72 (1 -ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-amina,

73 lsoquinolin-6-il-[1 -(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-amina,

15 74 lsoquinolin-6-il-[1 -(3,3,3-triflúor-propil)-piperidin-4-il]-amina,

75 (1-ciclo-hexilmetil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-amina,

76 (1 -ciclo-hexil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-amina,

77 [1 -(4-cloro-benzil)-piperidin-4-il]-isoquinolin-6-il-amina,

78 [1 -(3-cloro-benzil)-piperidin-4-il]-isoquinolin-6-il-amina,

' 20 79 [1-(2-cloro-benzil)-piperidin-4-il]-isoquinolin-6-il-amina,

80 [1-(2,4-dicloro-benzil)-piperidin-4-il]-isoquinolin-6-il-amina,

81 (1 -benzil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-amina,

82 2-cloro-N-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-5-[4-(isoquinolin-6- ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-benzenossulfonamida,

25 83 N-[1 -dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3-[4-(isoquinolin-6-ilamino)- piperidin-1-ilmetil]-4-metóxi-benzenossulfonamida,

84 lsoquinolin-6-il-[1 -(4-metil-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

85 lsoquinolin-6-il-[1-(4-trifluorometil-benzil)-piperidin-4-il]-amina,

86 lsoquinolin-6-il-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-4-il)-amina,

30 87 lsoquinolin-6-il-(1 -piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-amina,

88 lsoquinolin-6-il-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina,

89 lsoquinolin-6-il-[1-(4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-il]-amina, 90 [1-(5-flúor-2-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-il]-isoquinolin-6-il- amina,

91 lsoquinolin-6-il-[1-(4-trifluorometanossulfonil-benzil)-piperidin-4-il]- amina,

92 lsoquinolin-6-il-(1 -naftalen-2-ilmetil-piperidin-4-il)-amina,

93 lsoquinolin-6-il-(1 -naftalen-1 -ilmetil-piperidin-4-il)-amina,

94 lsoquinolin-6-il-metil-(1 -propil-piperidin-4-il)-amina,

95 (1-butil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-metil-amina,

96 (1-isobutil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-metil-amina,

97 (1-ciclopropilmetil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-metil-amina,

98 lsoquinolin-6-il-metil-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-amina,

99 lsoquinolin-6-il-metil-[1-(3,3,3-triflúor-propil)-piperidin-4-il]-amina,

100 [1 -(4-cloro-benzil)-piperidin-4-il]-isoquinolin-6-il-metil-amina,

101 lsoquinolin-6-il-[1 -(2,3,5-triflúor-benzil)-azetidin-3-il]-amina,

102 [1 -(3-cloro-2-flúor-benzil)-azetidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

103 [1 -(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-azetidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

104 (1-etil-azetidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

105 lsoquinolin-6-il-(1-propil-azetidin-3-il)-amina,

106 (1-butil-azetidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

107 (1 -isopropil-azetidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

108 [1 -(1 -etil-propil)-azetidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

109 (1-isobutil-azetidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

110 (1-ciclopropilmetil-azetidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

111 lsoquinolin-6-il-[1 -(3-metil-butil)-azetidin-3-il]-amina,

112 lsoquinolin-6-il-[1-(3,3,3-triflúor-propil)-azetidin-3-il]-amina,

113 (1 -ciclo-hexilmetil-azetidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

114 (1 -ciclo-hexil-azetidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

115 [1 -(4-cloro-benzil)-azetidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

116 [1 -(3-cloro-benzil)-azetidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

117 [1-(2-cloro-benzil)-azetidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

118 [1 -(2,4-dicloro-benzil)-azetidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

119 (1-benzil-azetidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina, * 120 2-cloro-N-[1 -dimetilamino-met-(E)-ilideno]-5-[3-(isoquinolin-6-

ilamino)-azetidin-1-ilmetil]-benzenossulfonamida,

121 N-[1 -dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3-[3-(isoquinolin-6-ilamino)- azetidin-1-ilmetil]-4-metóxi-benzenossulfonamida,

5 122 lsoquinolin-6-il-[1 -(4-metil-benzil)-azetidin-3-il]-amina,

123 lsoquinolín-6-il-[1-(4-trifluorometil-benzil)-azetidin-3-il]-amina,

124 lsoquinolin-6-il-(1 -piridin-4-ilmetil-azetidin-3-il)-amina,

125 lsoquinolin-6-il-(1-piridin-3-ilmetil-azetidin-3-il)-amina,

126 lsoquinolin-6-il-(1-piridin-2-ilmetil-azetidin-3-il)-amina,

10 127 lsoquinolin-6-il-[1 -(4-metanossu!fonil-benzil)-azetidin-3-il]-amina,

128 [1 -(5-flúor-2-metanossulfonil-benzil)-azetidin-3-il]-isoquinolin-6-il- amina,

129 lsoquinolin-6-il-(1 -naftalen-2-ilmetil-azetidin-3-il)-amina,

130 lsoquinolin-6-il-(1-naftalen-1-ilmetil-azetidin-3-il)-amina,

15 131 [1 -((S)-2-amino-propil)-azetidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

132 lsoquinolin-6-il-(1-pirrolidin-3-ilmetil-azetidin-3-il)-amina,

133 lsoquinolin-6-il-(1-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-azetidin-3-il)-amina,

134 lsoquinolin-6-il-[1 -(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-azetidin-3-il]-amina,

135 lsoquinolin-6-il-(1 -tiofen-3-ilmetil-azetidin-3-il)-amina,

•20 136 lsoquinolin-6-il-[(R)-1-(2,3,5-triflúor-benzil)-pirrolidin-3-il]-amina,

137 ((R)-1 -butil-pirrolidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

138 ((R)-1-isopropil-pirrolidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

139 [(R)-1 -(1 -etil-propil)-pirro!idin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

140 ((R)-1 -isobutil-pirrolidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

25 141 ((R)-1 -ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

142 lsoquinolin-6-il-[(R)-1 -(3-metil-butil)-pirrolidin-3-il]-amina,

143 lsoquinolin-6-il-[(R)-1 -(3,3,3-triflúor-propil)-pirrolidin-3-il]-amina,

144 ((R)-1 -ciclo-hexilmetil-pirrolidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

145 [(R)-1 -(4-cloro-benzil)-pirrolidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

30 146 [(R)-1 -(3-cloro-benzil)-pirrolidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

147 ((R)-1 -benzil-pirrolidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

148 [(R)-1 -(3,5-dicloro-benzil)-pirrolidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina, 150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

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168

169

170

171

172

173

174

175

176

29

2-cloro-N-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-5-[(R)-3-(isoquinolin-6-

ilamino)-pirrolidin-1-ilmetil]-benzenossulfonamida,

N-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3-[(R)-3-(isoquinolin-6-ilamino)-

pirrolidin-1-ilmetil]-4-metóxi-benzenossulfonamida,

lsoquinolin-6-il-[(R)-1-(4-metil-benzil)-pirrolidin-3-il]-amina,

lsoquinolin-6-il-[(R)-1-(4-trifluorometil-benzil)-pirrolidin-3-il]-amina,

lsoquinolin-6-il-((R)-1-piridin-4-ilmetil-pirrolidin-3-il)-amina,

lsoquinolin-6-il-((R)-1-piridin-3-ilmetil-pirrolidin-3-il)-amina,

lsoquinolin-6-il-((R)-1-piridin-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)-amina,

lsoquinolin-6-il-[(R)-1-(4-metanossulfonil-benzil)-pirrolidin-3-il]-amina,

[(R)-1-(5-flúor-2-metanossulfonil-benzil)-pirrolidin-3-il]-isoquinolin-6-il-

amina,

lsoquinolin-6-il-((R)-1-naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-3-il)-amina,

lsoquinolin-6-il-[(R)-1-(2,3,5-triflúor-benzil)-piperidin-3-il]-amina,

[(R)-1-(3-cloro-2-flúor-benzil)-piperidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

[(R)-1-(2,3-diflúor-4-metil-benzil)-piperidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

((R)-1-etil-piperidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

lsoquinolin-6-il-((R)-1-propil-piperidin-3-il)-amina,

((R)-1-butil-piperidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

((R)-1-isobutil-piperidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

((R)-1-ciclopropilmetil-piperidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

lsoquinolin-6-il-[(R)-1-(3-metil-butil)-piperidin-3-il]-amina,

lsoquinolin-6-il-[(R)-1-(3,3,3-triflúor-propil)-piperidin-3-il]-amina,

((R)-1-ciclo-hexilmetil-piperidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

[(R)-1-(4-cloro-benzil)-piperidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

[(R)-1-(3-cloro-benzil)-piperidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

[(R)-1-(2-cloro-benzíl)-piperidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

[(R)-1-(2,4-dicloro-benzil)-piperidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

((R)-1-benzil-piperidin-3-il)-isoquinolin-6-il-amina,

[(R)-1-(3,5-dicloro-benzil)-piperidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

2-cloro-N-[1-dimetilamino-met-(E)-ilideno]-5-[(R)-3-(isoquinolin-6-

ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-benzenossulfonamida, 177 N-[1 -dimetilamino-met-(E)-ilideno]-3-[(R)-3-(isoquinolin-6-ilamino)- piperidin-1-ilmetil]-4-metóxi-benzenossulfonamida,

178 lsoquinolin-6-il-[(R)-1 -(4-metil-benzil)-piperidin-3-il]-amina,

179 lsoquinolin-6-il-[(R)-1 -(4-trifluorometil-benzil)-piperidin-3-il]-amina,

180 lsoquinolin-6-il-((R)-1-piridin-4-ilmetil-piperidin-3-il)-amina,

181 lsoquinolin-6-il-((R)-1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-il)-amina,

182 lsoquinolin-6-il-((R)-1-piridin-2-ilmetil-piperidin-3-ÍI)-amin,

183 lsoquinolin-6-il-[(R)-1 -(4-metanossulfonil-benzil)-piperidin-3-il]-amina,

184 lsoquinolin-6-il-((R)-1 -naftalen-2-ilmetil-piperidin-3-il)-amina,

185 lsoquinolin-6-il-((R)-1 -naftalen-1 -ilmetil-piperidin-3-il)-amina,

186 [(R)-1 -((S)-2-amino-propil)-piperidin-3-il]-isoquinolin-6-il-amina,

187 lsoquinolin-6-il-((R)-1-pirrolidin-3-ilmetil-piperidin-3-il)-amina, ou

188 lsoquino!in-6-il-((R)-1-(R)-1-pirrolidin-2-ilmetil-piperidin-3-il)-amina, ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma-

ceuticamente aceitáveis.

Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um composto independentemente selecionado do grupo de 267 éster terc-butílico de ácido (S)-3-(7-cloro-isoquinolin-6-ilsulfanil)- pirrolidina-1 -carboxílico,

268 7-cloro-6-((S)-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

269 (Rac)-7-cloro-6-(piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

270 (Rac)-6-(azepan-4-ilsulfanil)-7-cloro-isoquinolina,

271 (Rac)-6-(azepan-4-ilsulfanil)-7-bromo-isoquinolina,

274 éster terc-butílico de ácido 4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilsulfanil)- piperidina-1-carboxílico,

275 7-cloro-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

276 éster terc-butílico de ácido 4-(7-propil-isoquinolin-6-ilsulfanil)- piperidina-1 -carboxílico,

277 6-(piperidin-4-ilsulfanil)-7-propil-isoquinolina,

278 7-bromo-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

279 7-cloro-6-(piperidin-4-ilmetilsulfanil)-isoquinolina,

280 7-cloro-6-(piperidin-3-ilmetilsulfanil)-isoquinolina, 282

283

284

291

292

293

294

295

296

297

298

299

300

301

302

303

304

305

306

307

308

309

310

311

312

313

314

31

7-bromo-6-(piperidin-3-ilmetilsulfanil)-isoquinolina,

7-cloro-6-(pirrolidin-2-ilmetilsulfanil)-isoquinolina,

7-cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetílsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-(pirrolidin-3-ilmetilsulfanil)-isoquinolina,

7-cloro-6-((S)-1-etil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-cloro-6-((S)-1-propil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

6-((S)-1-butil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-7-cloro-isoquinolina,

7-cloro-6-((S)-1-isopropil-pírrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina, 7-cloro-6-((S)-1-isobutil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina, 7-cloro-6-((S)-1-ciclopropil-metil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina, 7-cloro-6-[(S)-1-(3-metil-butil)-pirrolidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina, 7-cloro-6-[(S)-1-(3,3,3-triflúor-propil)-pirrolidin-3-ilsulfanil]- isoquinolina,

7-cloro-6-((S)-1-ciclo-hexilmetil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-cloro-6-((S)-1-cíclo-hexil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-cloro-6-[(S)-1-(4-cloro-benzil)-pirrolidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

7-cloro-6-[(S)-1-(3-cloro-benzil)-pirrolidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

7-cloro-6-[(S)-1-(2-cloro-benzil)-pirrolidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

7-cloro-6-[(S)-1-(2,4-dicloro-benzil)-pirrolidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

6-((S)-1-benzil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-7-cloro-isoquinolina,

7-cloro-6-[(S)-1-(3,5-dicloro-benzil)-pirrolidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

2-cloro-5-[(S)-3-(7-cloro-isoquinolin-6-ilsulfanil)-pirrolidin-1-ilmetil]-N- [1-dimetilamino-met-(E)-ildeno]-benzenossulfonamida,

3-[(S)-3-(7-cloro-isoquinolin-6-ilsulfanil)-pirrolidin-1-ilmetil]-N-[1- dimetilamino-met-(E)-ilideno]-4-metóxi-benzenossulfonamida, 7-cloro-6-[(S)-1-(4-metil-benzil)-pirrolidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina, 7-cloro-6-[(S)-1-(4-trifluorometil-benzil)-pirrolidin-3-ilsulfanil]- isoquinolina,

7-cloro-6-((S)-1-piridin-4-ilmetil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-cloro-6-((S)-1-piridin-3-ilmetil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-cloro-6-((S)-1-piridin-2-ilmetil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-cloro-6-[(S)-1-(4-metanossulfonil-benzil)-pirrolidin-3-ilsulfanil]- isoquinolina,

315 7-cloro-6-[(S)-1 -(5-flúor-2-metanossulfonil-benzil)-pirrolidin-3- ilsulfanil]-isoquinolina,

316 7-cloro-6-[(S)-1 -(4-trifluorometanossulfonil-benzil)-pirrolidin-3- ilsulfanilj-isoquinolina,

317 7-cloro-6-((S)-1 -naftalen-2-ilmetil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

318 7-cloro-6-(1 -etil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

319 7-cloro-6-(1 -propil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

320 6-(1 -butil-piperidin-4-ilsulfanil)-7-cloro-isoquinolina,

321 7-cloro-6-(1-isopropil-piperídin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

322 7-cloro-6-(1-isobutil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

323 7-cloro-6-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

324 7-cloro-6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-ilsulfanil]-isoquinolina,

325 7-cloro-6-[1-(3,3,3-triflúor-propil)-piperidin-4-ilsulfanil]-isoquinolina,

326 7-cloro-6-(1-ciclo-hexilmetil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

327 7-cloro-6-(1-ciclo-hexil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

328 7-cloro-6-[1-(4-cloro-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

329 7-cloro-6-[1-(3-cloro-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

330 7-cloro-6-[1-(2-cloro-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

331 7-cloro-6-[1-(2,4-dicloro-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

332 6-(1-benzil-piperidin-3-ilsulfanil)-7-cloro-isoquinolina,

333 7-cloro-6-[1-(3,5-dicloro-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

334 2-cloro-5-[3-(7-cloro-isoquinolin-6-ilsulfanil)-piperidin-1 -ilmetil]-N-[1 - dimetilamino-met-(E)-ilideno]-benzenossulfonamida,

335 3-[3-(7-cloro-isoquinolin-6-ilsulfanil)-piperidin-1 -ilmetil]-N-[1 - dimetilamino-met-(E)-ilideno]-4-metóxi-benzenossulfonamida,

336 7-cloro-6-[1-(4-metil-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

337 7-cloro-6-[1-(4-trifluorometil-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

338 7-cloro-6-(1-piridin-4-ilmetil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

339 7-cloro-6-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

340 7-cloro-6-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

341 6-cloro-7-(pirrolidin-2-ilmetilsulfanil)-isoquinolina, 347

348

349

350

351

352

353

354

355

356

357

358

359

360

361

362

363

364

365

366

367

33

7-bromo-6-(1-etil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-(1-propil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-(1-butil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-(1-isopropil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-(1-isobutil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-ilsulfanil]-isoquinolina,

7-bromo-6-[1-(3,3,3-triflúor-propil)-piperidin-4-ilsulfanil]-isoquinolina,

7-bromo-6-(1-ciclo-hexilmetil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-(1-ciclo-hexil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-[1-(4-cloro-benzil)-piperidin-4-ilsulfanil]-isoquinolina,

7-bromo-6-[1-(3-cloro-benzil)-piperidin-4-ilsulfanil]-isoquinolina,

7-bromo-6-[1-(2-cloro-benzil)-piperidin-4-ilsulfanil]-isoquinolina,

7-bromo-6-[1-(2>4-dicloro-benzil)-piperidin-4-ilsulfanil]-isoquinolina,

7-bromo-6-[1-benzil-piperidin-4-ilsulfanil]-isoquinolina,

7-bromo-6-[1-(3,5-dicloro-benzil)-piperidin-4-ilsulfanil]-isoquinolina,

2-cloro-5-[4-(7-bromo-isoquinolin-6-ilsulfanil)-piperidin-1-ilmetil]-N-[1- di-metilaminomet-(E)-ilideno]-benzeno-sulfonamida,

3-[4-(7-bromo-isoquinolin-6-ilsulfanil)-pipe-ridin-1-ilmetil]-N- dimetilamino-met(e)-ilideno-4-metoxibenzeno-sulfonamida,

7-bromo-6-[1-(4-trifluormetil-benzil)-piperidin-4-ilsulfanil]-isoquinolina,

7-bromo-6-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-[1-(5-flúor-2-metanossulfonil-benzil)-piperidin-4-ilsulfanil]- isoquinolina,

7-bromo-6-[1-(4-trifluorometanossulfonil-benzil)-piperidin-4-ilsulfanil]-

isoquinolina,

7-bromo-6-(1-naftalen-2-ilmetil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-(1-naftalen-1-ilmetil-piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina,

7-bromo-6-[1 -(1 -metil-1 H-pyrrol-3-ilmetil)-piperidin-4-ilsulfanil]- ísoquinolina,

7-bromo-6-[1-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-piperidin-4-ilsulfanil]- isoquinolina, 368 7-cloro-6-(1-etil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

369 7-cloro-6-(1-propil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

370 6-(1-butil-piperidin-3-ilsulfanil)-7-cloro-isoquinolina,

371 7-cloro-6-(1-isopropil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

372 7-cloro-6-(1-isobutil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

373 7-cloro-6-(1-ciclopropilmetil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

374 7-cloro-6-[1-(3-metil-butil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

375 7-cloro-6-[1-(3,3,3-triflúor-propil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

376 7-cloro-6-(1-ciclo-hexilmetil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

377 7-cloro-6-(1 -ciclo-hexil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

378 7-cloro-6-[1-(4-cloro-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

379 7-cloro-6-[1-(3-cloro-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

380 7-cloro-6-[1-(2-cloro-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

381 6-(1-benzil-piperidin-3-ilsulfanil)-7-cloro-isoquinolina,

382 7-cloro-6-[1 -(3,5-dicloro-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

383 2-cloro-5-[3-(7-cloro-isoquinolin-6-ilsulfanil)-piperidin-1 -ilmetil]-N-[1 - dimetilamino-met-(E)-ilideno]-benzenossulfonamida,

384 3-[3-(7-cloro-isoquinolin-6-ilsulfanil)-piperidin-1 -ilmetil]-N-[1 - dimetilamino-met-(E)-ilideno]-4-metóxi-benzenossulfonamida,

385 7-cloro-6-[1 -(4-metil-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

386 7-cloro-6-[1-(4-trifluorometil-benzil)-piperidin-3-ilsulfanil]-isoquinolina,

387 7-cloro-6-(1 -piridin-4-ilmetil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina, or

388 7-cloro-6-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina,

ou suas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas e/ou seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.

Como em qualquer modalidade da invenção, nas modalidades precedentes que contêm definições preferidas, mais preferidas, as mais pre- feridas ou exemplares de compostos de acordo com a invenção, um ou mais ou todos os grupos podem ter quaisquer de suas definições preferidas, mais 30 preferidas e as mais preferidas acima especificadas ou qualquer uma ou al- gumas das denotações específicas que são compreendidas por definições e são acima especificadas. O padrão de substituição de isoquinolina é numerado de acordo com as normas de IUPAC:

Todas as referências ao(s) "composto(s) de Fórmula (1)" a seguir referem-se ao(s) composto(s) da Fórmula (I), (II), (NI), (IN') e (IV) como aci- 5 ma descrito, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e/ou as suas formas estereoisoméricas, polimorfos e solvatos. Derivados fisiologicamente funcio- nais como descrito aqui são também incluídos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I) significam tanto seus sais orgânicos quanto inorgânicos como descrito em 10 Remington1S Pharmaceutical Sciences (17a edição, página 1418 (1985)). Por causa da estabilidade física e química e a solubilidade, a preferência é dada aos grupos acídicos entre outros aos sais de sódio, potássio, cálcio e amô- nio; a preferência é dada aos grupos básicos entre outros aos sais de ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido 15 metilsulfônico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico ou de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfônicos, por exemplo, como cloridrato, bromidrato, fosfatos, sulfatos, metanossulfonatos, acetatos, lactatos, maleatos, fumara- tos, maleatos, gluconatos, e sais de aminoácidos, de bases naturais ou áci- dos carboxílicos. A preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis de 20 compostos da Fórmula (I) que são capazes de formar sal, incluindo suas formas estereoisoméricas, ocorre de uma maneira conhecida por si. Os compostos da Fórmula (I) formam sais de metal de álcali, metal alcalino ter- roso ou amônio opcionalmente substituído estáveis com reagentes básicos tais como hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos, alcoolatos e amônio ou ba- 25 ses orgânicas, por exemplo, trimetil- ou trietilamina, etanolamina, dietanola- mina ou trietanolamina, trometamol ou outros aminoácidos básicos, por e- xemplo, lisina, ornitina ou arginina. Onde os compostos da Fórmula (I) têm grupos básicos, sais de adição de ácido estáveis podem também ser prepa- ‘ rados com ácidos fortes. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- veis dos compostos da invenção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, ácido benze- 5 nossulfônico, benzoico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicóli- co, isetiônico, láctico, lactobiônico, maleico, málico, metanossulfônico, succí- nico, p-toluenossulfônico e tartárico.

Sais com um ânion farmaceuticamente inaceitáveis tais como, por exemplo, trifluoroacetato igualmente pertencentes à estrutura da inven- 10 ção como intermediários úteis para a preparação ou purificação de sais far- maceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não-terapêuticas, por exemplo, em vitro.

O termo "derivado fisiologicamente funcional" usado aqui refere- se a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da Fórmu- 15 Ia (I) da invenção, por exemplo um N-óxido, que sob administração a um mamífero tal como, por exemplo, um ser humano é capaz de formar (direta ou indiretamente) um composto da Fórmula (I) ou um metabolito ativo do mesmo.

Derivados fisiologicamente funcionais incluem pró-fármacos dos ■ 20 compostos da invenção, como descrito, por exemplo, em H. Okada e outros, Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podem ser metaboli- zados em vivo em um composto da invenção. Estes pró-fármacos podem por si só ser ativos ou não.

A invenção refere-se aos compostos da Fórmula (I), (II), (III) ou 25 (III') na forma de suas formas estereoisoméricas, que incluem racematos, misturas racêmicas, enantiômeros e diastereômeros puros e misturas dos mesmos.

Os compostos da invenção podem também existir em várias formas polimorfas, por exemplo, como formas polimorfas amorfas e cristali- 30 nas. Todas as formas polimorfas pertencem à estrutura da invenção e são um outro aspecto da invenção.

Se os radiais ou substituintes puderem ocorrer mais do que uma vez nos compostos da Fórmula (I), eles podem todos, independentemente um do outro, ter o significado estabelecido e ser idênticos ou diferentes.

Os termos (C1-C2)BlquiIa, (C1-C4)BlquiIa, (C1-Ce)BlquiIa, (C1- Cg)alquila e os substituintes de alquileno correspondentes são entendidos

como um resíduo de hidrocarboneto que pode ser, isto é, de cadeia linear, ou ramificada e têm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono, respectiva- mente. Isto também aplica-se se um grupo alquila ocorrer como um substitu- inte em outro grupo, por exemplo, em um grupo alcóxi (O-alquil), S-alquila ou a -OÍC-i-CgJalquileno-O-, um grupo alcoxicarbonila ou um grupo arilalquila.

Exemplos de grupos alquila são metila, etila, propila, butila, pentila ou hexila, os n-isômeros de todos estes grupos, isopropila, isobutila, 1-metilbutila, iso- pentila, neopentila, 2,2-dimetilbutila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, iso-hexila, sec-butila, terc-butila ou terc-pentila. Grupos alquila ou alquileno podem - se não estabelecido de outro modo - ser halogenados uma vez ou mais, por

exemplo, grupos alquila podem ser fluorados, por exemplo, perfluorados. Exemplos de grupos alquila halogenados são CF3 e CH2CF3, OCF3, SCF3, ou -O-(CF2)2-O-.

Alquenila são, por exemplo, vinila, 1-propenila, 2-propenila (= alil), 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2-butenila, 3-metil-2-butenila, 5-hexenila

ou 1,3-pentadienila.

Alquinila são, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2-propinila (= pro- pargil) ou 2-butinila.

Halogênio significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os grupos (C3-Cg)cicloalquila são grupos alquila cíclica conten-

do 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono de anel como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila ou ciclooctila, que podem também ser substituídos e/ou contêm 1 ou 2 ligações duplas (grupos cicloalquila insaturados) como, por exemplo, ciclopentenila ou ciclo-hexenila pode ser ligada por meio de

qualquar átomo de carbono.

Um grupo (Cg-C1 o)arila significa um anel aromático ou um sis-

tema de anel que compreende dois anéis aromáticos que são fundidos ou de outro modo ligados, por exemplo, um grupo fenila, naftila, bifenila, tetra- hidronaftila, alfa- ou beta-tetralon-, indanil- ou indan-1-on-ila. Um grupo (Cg- C-I o)ar'la preferido é fenila.

Um grupo (Cs-C1 o)heterociclila significa um sistema de anel

mono ou bicíclico em que um ou mais átomos de carbono podem ser substi- 5 tuídos por um ou mais heteroátomos tais como, por exemplo 1, 2 ou 3 áto- mos de nitrogênio, 1 ou 2 átomos de oxigênio, 1 ou 2 átomos de enxofre ou combinações de diferentes heteroátomos. Os resíduos de heterociclila po- dem ser ligados em quaisquer posições, por exemplo, na posição 1, posição 2, posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7, ou posição 8. Os 10 grupos (Cs-C1 o)heterociclila podem ser (1) aromáticos [= grupos heteroarila]

ou (2) saturados ou (3) aromáticos mistos/saturados.

Grupo (Cs-ClOJheterocicIiIa adequado inclui acridinila, azocinila,

benzimidazolila, benzofurila, benzomorfolinila, benzotienila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila,

15 benzisotiazolila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, furanila, quinazolini- la, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, cromanila, crome- nila, cromen-2-onila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3-b]-tetra-hidrofuran, furila, furazanila, homomorfolinila, homo- piperazinila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolinila,

- 20 indolizinila, indolila, 3H-indolila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila (benzimidazolil), isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadi- azolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, 25 fenotiazinila, fenoxatinila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, prolinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, piroazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, piridonila, pirido-oxazois, piridoimidazois, piridotiazois, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, te- tra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5- 30 tiadazinila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila,

1,3,4-tíadiazolila, tienila, triazolila, tetrazolila e xantenila. Piridila significa tan- to 2-, 3- quanto 4-piridila. Tienila significa tanto 2- quanto 3-tienila. Furila sig- nifica tanto 2- quanto 3-furila. Também incluídos são os N-óxidos correspon- dentes destes compostos, por exemplo, 1 -óxi-2-, 3- ou 4-piridila.

Substituições nos resíduos de (Cs-C1 o)heterociclila podem ocor- rer nos átomos de carbono ou nos átomos de nitrogênio livres.

5 Exemplos preferidos de resíduos de (Cs-C1OJheterocicIiIa são

pirazinila, piridila, pirimidinila, pirazolila, morfolinila, pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, tienila, benzofurila, quinolinila, tetrazolila e triazolila.

Grupos (Cg-C1 o)arila e (Cs-C1 o)heterociclila são não-subs-

tituídos ou, se não estabelecido de outro modo, substituído uma ou mais ve- 10 zes, preferivelmente uma a duas vezes, por grupos adequados independen- temente selecionados de halogênio, OH, NO2, N3, CN, CÍOHC-i-CgJalquila, CÍOHC-i-C6JariIa, COOH, COOfC-i-Cgjalquila, CONH2, CONH(C1-Cg) al- quila, CONRC1-Cg)alquil]2, (C3-Cg)CiCloaIquiIa, (C1-CgJaIquiIa, (C1-CgJaIquiIeno-OH, (C1-CgJaIquiIeno-NH2, (C1-CgJaIquiIeno-NH(C1-Cg) 15 alquila, (C1-Cgjalquileno-NRC1-CgjaIquiIl2, (C2-Cg)alquenila, (C2-Cg) alqui- nila, O^C1-Cgjalquila, 0-0(0)-(0ί-Cgjalquila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C1-Cgjalquila, SO2NRC1 -Cg)alquil]2, S-ÍC-i-CgJalquilajSO-ÍC-i- Cgjalquila, S02-(C-|-Cgjalquila, SO2-N=CH-NRC1-Cg)alquil]2,

C(NH)(NH2), NH2, NH-^-CgJalquila, NRC1-CgJaIquiIl2, NH-C(OJ-(C1- Cgjalquila, NH-CÍOJO-ÍC^CgJalquila, NH-SO^C-i-Cgjalquila, NH-SO2- (Cg-C1 oJarila, NH-S02-(Cs-C1 oJheterociclila, N(C-| -CgJalquil-CÍOJ-ÍC-i-CgJ alquila, NÍC-i-CgJalquil-CíOJO-ÍC-i-Cgjalquila, NÍC-i-CgJalquil-CÍOJ-NH-ÍC-i- C6JaIquiIl,

(Cg-C1OJariIa, (C^CgJalquileno-ÍCg-C-ioJarila, O-ÍCg-C-loJarila, O-(C1-Cg) 25 alquileno-ÍCg-C-ioJarila, (Cs-C1 o)heterociclila, (C1-Cg)alquileno-(Cs-C1o) heterociclila, 0-(C1-Cg)alquileno-(Cs-C1o)heterociclila, em que a (Cg-C1Q) arila ou (Cs-ClO)HeterocicIiIa pode ser substituída uma a 3 vezes por um grupo independentemente selecionado de halogênio, OH, NO2, CN1 0-(C1-Cg)alquila, (C1-CgJaIquiIa, NH2, NH(C1-Cg)BlquiIa, NRC1-C6JaIquiIl2, 30 SO2CH3, COOH, C(0)0-(C1-Cg)alquila, CONH2, (C^CgJalquileno-O-^- Cg)alquila, (C1 -Cg)alquileno-0-(Cg-C1 o)arila, O^C1 -Cg)alquileno-(Cg-C1 q) arila; ou em que (Cg-C1OJariIa é vicinalmente substituída por um grupo 0-(Ci-C4JaIquiIeno-O por meio do qual um anel de 5 a 8 membros é forma- do juntamente com os átomos de carbono os átomos de oxigênio estão liga- dos.

Substituintes de arila ou heterociclila de grupos (C6-C1O)BriIa e (C5-Cio)heterociclila não podem ser também substituídos por um grupo

contendo arila ou heterociclila.

Substituintes preferidos para grupos (Cg-C^ o)arüa são (C1-C4) alquila, O^C1-C4JaIquiIa1 O-fenila, fenila, C(0)0-(Ci-Cgjalquila, C(O)OH, C(0)-(Ci-C4JaIquiIa, halogênio, NO2, SO2NH2, CN, SO2^C1 -C4JaIquiIa, S02-N=CH-N[(C1-C6Jalquil]2, NH-SO2^C1-C4JaIquiIa, NH2,

NH-C(OJ-(Ci -C4JaIquiIa, (C3-Cg)CiCloaIquiIa, (C1-C4JaIquiI-OH,

C(O)NKC1 -C4JaIquiIj2, CONHtC1 -C6JaIquiIa, C(O)NH2, NI(C1-C4)Blqui!]^ (C1-C4)BlquiIeno-(C6-C1O)BriIa, em que a (C6-C1Q)BriIa pode ser também substituída uma a três vezes, preferivelmente uma vez, por (C1-C4)BlquiIa, (C1-C4)BlquiIeno-O-(Cl-C6)BlquiIa, (C6-C1O)BriIa O-(C1-C6)BlquiI-(C6-C1O) arila, ou pode ser vicinalmente substituída por um grupo 0-(C1-C4)alquileno-

O por meio do qual um anel de 5 a 8 membros é formado juntamente com os átomos de carbono os átomos de oxigênio estão ligados. Substituintes mais preferidos para (C6-C1O)BriIa são halogênio, CN, fenila, O-fenila, 20 NH-C(0)-(C1-C4)alquila especialmente NH-C(O)-CH3, C(0)-(C1-C4)alquila especialmente C(O)-CH3, (C1-C4)BlquiIa especialmente CH3 ou CF3, O- (C1-C4)alquila especialmente O-CH3 SO2-NH2, SO2-(C1-C4)BlquiIa espe- cialmente SO2-CH3 ou SO2-CF3 ou SO2-N=CH-NKC1-C4)alquil]2 especi- almente S02-N=CH-N[(CH3)2.

Em grupos fenila monossubstituídos o substituinte pode ser loca-

lizado na posição 2, na posição 3 ou na posição 4, com a posição 3 e a posi- ção 4 sendo preferidas. Se um grupo fenila transporta dois substituintes, eles podem estar localizados na posição 2,3, posição 2,4, posição 2,5, posição 2,6, posição 3,4 ou posição 3,5. Nos grupos fenila que transportam três 30 substituintes os substituintes podem ser localizados na posição 2,3,4, posi- ção 2,3,5, posição 2,3,6, posição 2,4,5, posição 2,4,6, ou posição 3,4,5.

As afirmações acima referindo-se aos grupos fenila correspon- dentemente aplicam-se aos grupos divalente derivados dos grupos fenila, isto é, fenileno que pode ser 1,2-fenileno, 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno não- substituído ou substituído. As afirmações acima também correspondente- mente aplicam-se a um subgrupo arila em grupos arilalquileno. Exemplos de 5 grupos arilalquileno que podem também ser não-substituídos ou substituídos em um subgrupo arila bem como no subgrupo alquileno, são benzila, 1- feniletileno, 2-feniletileno, 3-fenilproprileno, 4-fenilbutileno, 1-metil-3-fenil- proprileno.

Substituintes preferidos para grupos (Cs-C1 o)heterociclila são 10 (C1 -C4JaIquiIa, 0-(Ci -C4JaIquiIa, (C1-C4JaIquiIeno^eniIa, halogênio, (C1-C4Jalquileno-Ò-(C1-C4JaIquiIa, (Cs-C1 oJheterociclila, (C1-C4) alquile- no-N^C-i-C4JaIquiIj2, ou (Cg-C1OJariIa, em que a (Cg-C1QjariIa pode ser também substituída por (C1-C4JaIquiIa, O^C1-Cgjalquila, halogênio, (C1-C4Jalquileno-0-(C1-Cgjalquila, CHC1-CgJaIquiKCg-C1 oJarila, ou pode 15 ser vicinalmente substituída por um grupo CHC1 -C4JaIquiIeno-O por meio do

qual um anel de 5 a 8 membros é formado juntamente com os átomos de carbono os átomos de oxigênio estão ligados. Substituintes mais preferidos para grupos (Cs-C1 oJheterociclila são (C1-C4JaIquiIa, halogênio ou fenila,

em que a fenila pode ser também substituída uma a três vezes, preferivel- mente uma vez, por halogênio, (C1-C4JaIquiIa ou CHC1 -C4JaIquiIa.

Os substituintes gerais e preferidos de grupos (Cg-C1QjariIa e (Cs-ClOJheterocicIiIa podem ser combinados com as definições gerais e pre- feridas de R1, R2, R3, R4, R5, Rg, R7, Rg1 n, m e L como acima descrito.

A presente invenção, portanto, também refere-se aos compostos 25 da Fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró- fármacos para uso como produtos farmacêuticos (ou medicamentos), ao dos compostos da Fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos para a produção de produtos farmacêuticos para o trata- mento e/ou prevenção de doenças associadas com Rho-cinase e/ou fosfori- 30 lação mediada por Rho-cinase de cadeia leve de miosina, isto é, para o tra- tamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retinopatia, e glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclu- siva arterial periférica (PAOD), doença cardíaca coronária, angina pectoris, hipertrofia cardíaca, insuficiência cardíaca, doença isquêmicas, insuficiência de órgão isquêmica (dano de órgão de extremidade), fibroide pulmonar, fí- gado fibroide, insuficiência hepática, nefropatia, incluindo induzida por hiper- 5 tensão, não-induzida por hipertensão, e nefropatias diabéticas, insuficiência renal, rim fibroide, glomerulosclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, do- ença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome de angústia respiratória de adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, por exemplo, dor neuropática, degeneração 10 neuronal, lesão da medula espinhal, mal de Alzheimer, parto prematuro, dis- função erétil, disfunções endócrinas, arteriosclerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações de diabetes, síndrome metabólica, restenose do vaso sanguíneo, aterosclerose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, os- teopatia tal como osteoporose, infecção de tratos digestivos com bactérias, 15 sepse, desenvolvimento e progressão de câncer, por exemplo, cânceres da mama, cólon, próstata, ovários, cérebro e pulmão e suas metástases.

A presente invenção, além disso, refere-se às preparações far- macêuticas (ou composições farmacêuticas) que contêm uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou seus sais farmaceu- 20 ticamente aceitáveis e um veículo farmaceuticamente aceitável, isto é, uma ou mais substâncias portadoras (ou veículos) e/ou aditivos (ou excipientes) farmaceuticamente aceitáveis.

Os produtos farmacêuticos podem ser administrados oralmente, por exemplo, na forma de pílulas, comprimidos, comprimidos laqueados, 25 comprimidos revestidos, grânulos, cápsulas de gelatina duras e macias, so- luções, xaropes, emulsões, suspensões ou misturas de aerossol. A adminis- tração, entretanto, pode também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente, na forma de soluções de injeção 30 ou soluções de infusão, microcápsulas, implantes ou bastões, ou percutane- amente ou topicamente, por exemplo, na forma de unguentos, soluções ou tinturas, ou de outras maneiras, por exemplo, na forma de aerossóis ou s- prays nasais.

As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas de uma maneira conhecida por si e familiares por alguém versa- do na técnica, substâncias portadores inorgânicas e/ou orgânicas inertes 5 farmaceuticamente aceitáveis e/ou aditivos sendo usados além do(s) com- posto(s) da Fórmula (I) e/ou seu (seus) sal(s) farmaceuticamente aceitável(s) e/ou seu (seus) pró-fármaco(s). Para a produção de pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gelatina duras é possível usar, por exemplo, lactose, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido 10 esteárico ou seus sais, etc. Substâncias portadoras para cápsulas de gelati- na macias e supositórios são, por exemplo, gorduras, ceras, polióis semissó- Iidos e líquidos, óleos naturais ou endurecidos, etc. Substâncias portadoras adequadas para a produção de soluções, por exemplo, soluções de injeção, ou de emulsões ou xaropes são, por exemplo, ágar, solução salina, álcoois, 15 glicerol, polióis, sacarose, açúcar invertido, óleos vegetais, etc. Substâncias portadoras adequadas para microcápsulas, implantes ou bastões são, por exemplo, copolímeros de ácido glicólico e ácido láctico. As preparações far- macêuticas normalmente contêm cerca de 0,5 a cerca de 90% por peso dos compostos da Fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou 20 seus pró-fármacos. A quantidade do ingrediente ativo da Fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou seus pró-fármacos nas prepa- rações farmacêuticas normalmente é de cerca de 0,5 a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 500 mg.

Além dos ingredientes ativos da Fórmula (I) e/ou seus sais far- 25 maceuticamente aceitáveis e das substâncias portadoras, as preparações farmacêuticas podem conter um ou mais aditivos tais como, por exemplo, cargas, desintegrantes, aglutinantes, lubrificantes, agentes umidificantes, estabilizantes, emulsificantes, preservativos, adoçantes, colorantes, flavori- zante, aromatizantes, espessantes, diluentes, substâncias de tampão, sol- 30 ventes, solubilizantes, agentes para obtenção de um efeito de depósito, sais para a alteração da pressão osmótica, agentes de revestimento ou antioxi- dantes. Elas podem também conter dois ou mais compostos da Fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. No caso em que uma prepara- ção farmacêutica contém dois ou mais compostos da Fórmula (I) a seleção dos compostos individuais pode ter em vista um perfil farmacológico total específico da preparação farmacêutica. Por exemplo, um composto altamen- 5 te potente com uma curta duração de ação pode ser combinado com um composto de longa ação de potência inferior. A flexibilidade permitida com respeito à escolha de substituintes nos compostos da Fórmula (I) permite muito controle sobre as propriedades biológicas e físico-químicas dos com- postos e, desse modo, permite a seleção de tais compostos desejados. A- 10 demais, além de pelo menos um composto da Fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, as preparações farmacêuticas podem tam- bém conter um ou mais outros ingredientes terapeuticamente ou profilatica- mente ativos ingredientes.

Quando usando os compostos da Fórmula (I) a dose pode variar 15 dentro de amplos limites, como é habitual e é conhecido ao médico, deve ser ajustada às condições individuais em cada caso individual. Ela depende, por exemplo, do composto específico empregado, da natureza e gravidade da doença a ser tratada, do modo e da escala de administração, ou se uma condição aguda ou crônica é tratada ou se a profilaxia é realizada. Uma do- 20 sagem apropriada pode ser estabilizada usando métodos clínicos bem co- nhecidos na técnica médica. Em geral, a dose diária para obter os resultados desejados em um adulto pesando cerca de 75 kg é de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, em par- ticular de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg, (em cada caso em mg por kg de 25 peso corporal). A dose diária pode ser dividida, em particular no caso da administração de quantidades relativamente maiores, em diversas adminis- trações, por exemplo, 2, 3 ou 4, espaçadas. Como usual, dependendo do comportamento individual pode ser necessário desviar-se ascendentemente ou descendentemente da dose diária indicada.

Além disso, os compostos da Fórmula (I) podem ser usados co-

mo intermediários de síntese para a preparação de outros compostos, em particular dos ingredientes farmacêuticos ativos, que são obteníveis dos compostos da Fórmula I, por exemplo, por introdução de substituintes ou modificações de grupos funcionais.

Em geral, grupos protetores que podem ainda estar presentes nos produtos obtidos na reação de acoplamento são em seguida removidos 5 por procedimentos-padrão. Por exemplo, grupos de proteção de terc-butila, em particular um grupo terc-butoxicarbonila que é uma forma de proteção de um grupo amino, pode ser desprotegido, isto é, convertidos no grupo amino, por tratamento com ácido trifluoroacético. Como já explicado, após a reação de acoplamento outros grupos funcionais podem ser gerados de grupos pre- 10 cursores adequados. Além disso, uma conversão em um sal farmaceutica- mente aceitável ou um pró-fármaco de um composto das Fórmulas (I) pode em seguida ser realizada por processos conhecidos.

Em geral, uma mistura reacional contendo um composto final da Fórmula (I) ou um intermediário é preparada e, se desejado, o produto é em 15 seguida purificado por processos habituais conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, um composto sintetizado pode ser purificado usan- do métodos bem-conhecidos tais como, cromatografia ou cromatografia lí- quida de alto desempenho de fase reversa (RP-HPLC) ou outros métodos de separação com base, por exemplo, no tamanho, carga ou hidrofobicidade do 20 composto. Similarmente, métodos bem conhecidos tais como análise de se- qüência de aminoácido, RMN, IR e espectrometria de massa (MS) podem ser usados para caracterização de um composto da invenção.

Isoquinolinas e isoquinolinonas podem ser sintetizadas por meio de uma variedade de métodos. Os seguintes esquemas ilustram alguns mo- dos possíveis de acessar as isoquinolonas, porém não se limitam à presente invenção. (vii)

Um aldeído adequadamente substituído, por exemplo, substituí- do por X ou Y sendo independentemente um do outro hidrogênio, alquila, alquilóxi ou haleto ligado em uma posição adequada, pode ser reagido com 5 um composto adequado tal como, por exemplo, um acetal de aminoacetalde- ído, por exemplo, em um solvente como THF, cloroformiato ou tolueno sob catalisador de ácido por ácido tolueno sulfônico ou outro ácido apropriado para fornecer imina (ii) em que Q' pode ser, por exemplo, metila ou etila, que por sua vez pode ser cristalizado por métodos diferentes para a isoquinolina 10 (iii). Por exemplo, isso pode ser feito pelo catalisador de ácido Lewis por áci- dos Lewis adequados como tetracloreto de titânio, haletos ferrosos, haletos de alumínio etc, em temperaturas ambientes variando para 100°C ou redu- zindo a amina à amina correspondente por ação de um agente de redução adequado como boroidreto de sódio, convertendo a amina em uma amina ou 15 sulfonamida por reação com um cloreto de ácido adequado e cristalização subsequente à quinolina por ação de um ácido Lewis apropriado. A isoquino- lina (iii) por si própria pode em seguida ser convertida no N-óxido correspon- dente (iv) por ação de um agente oxidativo adequado como peróxido de hi- drogênio, ácido m-cloro perbenzoico ou similares em temperatura ambiente ou temperaturas elevadas. O N-óxido (iv) pode em seguida ser convertido no derivado de 1-cloro-isoquinolina (v) reagindo com um reagente como óxi clo- reto fosforoso na ou sem presença de pentacloreto fosforoso. O derivado (v) 5 pode em seguida ser tornado em derivados de 1-alcóxi adequados reagindo com vários álcoois Q-OH como álcool de metanol, etanol ou benzila na pre- sença de uma base adequada como hidreto de sódio e em um solvente ade- quado como dimetil formamida, dimetil acetamida ou outros. Alternativamen- te (v) pode ser diretamente convertido no derivado de isoquinolinona (vii) 10 reagindo-o com um reagente como acetato de amônio.

Empregando derivados de bromo adequados nas seqüências de reação descritas, 6-bromo isoquinolinas ou 6-bromo-isoquinolonas podem ser obtidas.

Esquema 2:

Alternativamente isoquinolinonas podem ser obtidas reagindo

fluorobenzenos 3-formilados ou acilados adequados (viii), em que z é, por exemplo, horas ou alquila como metila ou etila, com um reagente como trietil fosfono acetato na presença de uma base adequada como hidreto de sódio para fornecer o éster de ácido cinâmico correspondente, que subsequente- 20 mente é clivada por ação de uma base adequada como hidróxido de potás- sio, hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio em um solvente adequado para liberar ácido (ix). (ix) pode em seguida ser convertido no cloreto de ácido correspondente por métodos bem conhecidos, que podem ser transferidos na azida de ácido por reação com azida de sódio em um solvente adequado 25 como éter, cloroformiato ou acetona na ou sem a presença de água. A azida correspondente pode em seguida ser convertida na isoquinolinona (x) rea- gindo em um solvente adequado como difenilmetano ou difeniléter em tem- peratura ambiente. Esquema 3:

x

F

PN

X

PN

X

NH

OQ

(vi)

OQ

0

(xi)

(xii)

X

PN

NH

O

(xiii)

Os 6-flúor-isoquinolonas obtidos acima, por exemplo, (vi), podem

ser reagidos com álcoois de amino substituído por P em que P é, por exem- plo, hidrogênio, alquila ou um grupo de proteção como, por exemplo, Boc na presença de base tal como DBU, carbonato de césio ou hidreto de sódio pa- ra fornecer os derivados de alquilóxi substituído correspondentes (xi). Even- tualmente, esta conversão pode anteriormente ser realizada em estágios anteriores da síntese (por exemplo, reagindo um intermediário adequado). Entende-se que isto pode requerer em caso de proteção de isoquinolonas não-protegidas sobre nitrogênio ou oxigênio da porção isoquinolona por mé- todos adequados, como reação com haletos de benzila ou alquila adequa- damente substituídos na presença de base. No caso de substituições de a- mina, reação pode ser realizada por reagir um derivado de bromo adequado com a amina dada na presença de um catalisador de paládio como acetato de paládio, um Iigante como, por exemplo, BINAP e uma base como carbo- nato de lésio.

em seguida tanto ser liberados quanto, se uma funcionalidade de amino a- dequada estiver presente, ser reagido com aldeídos ou cetonas adequados

na presença de um agente redutor como boroidreto de triacetóxi de sódio, boroidreto de sódio ou cianoboroidreto de sódio em um solvente adequado e na presença de um agente de remoção de água como peneiras moleculares

Os produtos similares (xi) obtidos por meio deste método pode ou orto éster adequado. Este grupo amino pode ser liberado em uma etapa inicial como, por exemplo, remoção acídica de grupos de Boc. Além disso, um grupo amino pode ser acílado reagindo com um cloreto de ácido ade- quado na presença de uma base como trietil amina ou base Hunig ou rea- 5 gindo com um ácido carboxílico adequado na presença de uma base como trietilamina ou base Hunig e um agente de acoplamento como EDC, PyBOP ou TOTU.

No caso do uso de isoquinolonas protegidas, a clivagem dos grupos de proteção usados é requerida para liberar a isoquinolona desejada (xii). Esta liberação, entretanto, pode ser realizada antes ou após a etapa de aminação redutiva, dependendo da natureza do ácido/cetona usada e do grupo de proteção usado.

Os derivados de isoquinolonas como (xii) podem ser obtidos como bases livres ou como vários sais como, por exemplo, cloridratos, bro- 15 midratos, fosfatos, trifluoroacetatos, sulfatos ou fumaratos. Os sais obtidos podem ser convertidos na base livre correspondente submetendo eles à cromatografia de permuta de íon ou, por exemplo, por tratamento alcalino aquoso e extração subsequente com solventes orgânicos adequados como, por exemplo, terc-butil éter de metila, cloroformiato, acetato de etila ou mis- 20 turas de isopropanol/diclorometano e evaporação subsequente até secura.

Consequentemente, os seguintes exemplos são parte de e des- tinam-se a ilustrar, porém, não limitar a presente invenção.

Entende-se que as modificações que não afetam substancial- mente a atividade das várias modalidades desta invenção estão incluídas dentro da invenção descrita aqui.

Método A:

Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2

Gradiente: ACN+0,05% de TFA: água + 0,05% TFA

5:95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min)

Fluxo 1 mL/min

Método B:

Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2 Gradiente: ACN+0,05% de TFA: água + 0,05% de TFA

5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min)

Fluxo 1 mL/min

Método C:

Fase estacionária: Col YMC Jsphere ODS H80 20 x 2 Gradiente: ACN: água+0,05% de TFA

4:96 (0 min) a 95:5 (2,0 min) a 95:5 (2,4 min)

Fluxo 1 mL/min

Método D:

Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2,1

Gradiente: Grad ACN+0,08% FA:água+0,1% de FA (Ácido Fórmico)

5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min)

Fluxo 1,3 mL/min

Método E:

Fase estacionária: Col YMC Jsphere 33 x 2

Gradiente: ACN+0,05% de TFA: água+0,05% de TFA

5:95(0 min) a 95:5(2,5 min) a 95:5(3,2 min)

Fluxo 1,3 mL/min

Método F:

Fase estacionária: Col YMC-Pack Pro C18 RS 33 x 2,1

Gradiente: Grad ACN+0,1% FA: água+0,1% de FA (Ácido fórmico)

5:95(0 min) a 95:5(2,5 min) a 95:5(3 min)

Fluxo 1,3 mL/min

1: (4-bromo-benzil)-(2,2-dimetóxi-etil)-amina

50 g (270,2 mmols) 4-bromobenzaldeído foram dissolvidos em

200 ml de tolueno e 28,4 g (270,2 mmols) dimetilacetal de aminoacetaldeído foram adicionados. Após a adição de 5,1 g (27,0 mmols) mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico, a mistura reacional foi aquecida sob refluxo em um aparato Dean Stark. Após 4 horas, a reação foi resfriada para temperatu- ra ambiente e lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio satu- rada (2x) e água. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com tolueno e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de 5 magnésio e evaporadas. O resíduo foi dissolvido em 200 ml de etanol e 5,11 g (135,1 mmols) de boroidreto de sódio foram adicionados em pequenas porções. Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente e repouso durante a noite, 5,0 ml de ácido acético foram adicionados e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi absorvido em diclorometano e lavado (2x) 10 com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação, 60,5 g do composto do título foram obtidos (produto bruto), que foram usados sem outra purificação. Rt = 0,80 minutos (Método C). Massa detectada: 274,1/276,1 (m+H+).

2: N-(4-bromo-benzil)-N-(2,2-dimetóxi-etil)-4-metil-benzenossulfonamida

60,5 g (4-bromo-benzil)-(2,2-dimetóxi-etil)-amina (1, produto bru-

to) foram dissolvidos em 270 ml de diclorometano/piridina (8:1). A 0°C uma solução de 76,0 g (386,4 mmols) p-toluenossulfonilcloreto em 100 ml de di- clorometano foi adicionada e a solução foi agitada em temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura reacional foi lavada duas vezes com 2 N de HCI e 20 solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. Cromatografia de sílica-gel final (heptano/acetato de etila 4:1) forneceu 59,9 g do composto do título. Rt = 1,82 minutos (Método C). Massa detectada: 396,1/398,1 (m-OMe').

3: 6-bromo-isoquinolina A uma suspensão mecanicamente agitada de 95,2 g (699,5 mmols) de AICI3 em 400 ml de diclorometano uma solução de 59,9 g (139,8 mmols) N-(4-bromo-benzil)-N-(2,2-dimetóxi-etil)-4-metil-benzenossulfona- mida (2) em 400 ml de diclorometano foi adicionada e a reação foi agitada 5 em temperatura ambiente durante 4 horas. Após repouso durante a noite, a mistura reacional foi despejada sob gelo, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano. As soluções de diclorometano combinadas foram lavadas com 1 N de NaOH (2x) e solu- ção de carbonato de hidrogênio de sódio saturada (2x). Após secagem com 10 sulfato de magnésio e evaporação do solvente, o produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (heptano/acetato de etila 1:1) para produzir

17,5 g do composto do título. Rt = 0,68 minutos (Método C). Massa detecta- da: 208,1/210,1 (m+H+).

4: 6-bromo-isoquinolina 2-óxido

A uma solução de 51,0 g (245,1 mmols) de 6-bromo-isoquinolina

(3) em 800 ml de diclorometano foram adicionados sob agitação mecânica

90,6 g (367,6 mmols) de ácido 3-cloro-benzenocarboperoxoico (70%). Após agitação durante 4 horas em temperatura ambiente e repouso durante a noi- te, solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada foi adicionada até 20 duas camadas claras serem obtidas. A solução de diclorometano foi separa- da e lavada com solução de NaCI saturada. As camadas aquosas foram ex- traídas com uma mistura de clorofórmio/isopropanol (3:1) e as camadas or- gânicas foram combinadas, lavadas novamente com solução de NaCI satu- rada, secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O produto obtido bruto 25 (53,0 g) foi usado sem outra purificação. Rt = 0,89 minutos (Método C). Mas- sa detectada: 226,2 (m+H+).

5: 6-bromo-1-cloro-isoquinolina Br

Cl

53,0 g (236 mmols) de 2-óxido de 6-bromo-isoquinolina (4) foram

aquecidos em 400 ml de POCI3 sob condições de refluxo em duas porções. Após 4 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e despejada cuidadosamente sob gelo com agitação mecânica. A solução aquosa foi ex- 5 traída três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas, o que forneceu 42,8 g do composto do título, que foi usado sem outra purificação. Rt = 1,64 minu- tos (Método C). Massa detectada: 242,1/244,2 (m+H+).

6: 6-bromo-2H-isoquinolin-1-ona

isoquinolina (5) em 700 ml de ácido acético foram adicionados 133,6 g (1,74 mol) acetato de amônio. Após agitação a 100°C durante 3 horas, a solução foi resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi removido a vácuo para um pequeno volume. O resíduo foi despejado em água e a suspensão 15 foi agitada durante alguns minutos. O precipitado foi isolado por filtragem e seco, para produzir 28,2 g do composto do título. Rt = 1,30 minutos (Método B). Massa detectada: 224,0 (m+H+).

7: (4-bromo-3-cloro-benzil)-(2,2-dimetóxi-etil)-amina

10

O

A uma solução de 42,8 g (173,5 mmols) de 6-bromo-1 -cloro-

Ui

Partindo de 4-bromo-3-cloro-benzaldeído, o composto do título

foi preparado pelo método descrito para (4-bromo-benzil)-(2,2-dimetóxi-etil)- amina (1). Rt = 0,94 minutos (Método C). Massa detectada: 308,3/310,3 (m+H+).

8: N-(4-bromo-3-cloro-benzil)-N-(2,2-dimetóxi-etil)-4-metil-benzeno- sulfonamida

Br Cl

O composto do título foi preparado pelo protocolo descrito para

N-(4-bromo-benzil)-N-(2,2-dimetóxi-etil)-4-metil-benzenossulfonamida (2), partindo de (4-bromo-3-cloro-benzil)-(2,2-dimetóxi-etil)-amina (7). Rt = 1,93 minutos (Método C). Massa detectada: 430,3/432,3 (m-OMe').

9: 6-bromo-7-cloro-isoquinolina

Br Cl

Partindo de N-(4-bromo-3-cloro-benzil)-N-(2,2-dimetóxi-etil)-4-

metil-benzeno-sulfonamida (8), o composto do título foi sintetizado pelo pro- tocolo descrito para 6-bromo-isoquinolina (3). Rt = 1,02 minutos (Método C). Massa detectada: 242,2/244,2 (m+H+).

10: 6-bromo-7-cloro-isoquinolina 2-óxido

O composto do título foi preparado pelo método, descrito para 6-

bromo-isoquinolina 2-óxido (4), partindo com 6-bromo-7-cloro-isoquinolina (9). Rt = 1,05 minutos (Método C). Massa detectada: 258,1/260,2 (m+H+).

11: 6-bromo-1,7-dicloro-isoquinolina Cl Partindo com 2-óxido de 6-bromo-7-cloro-isoquinolina (10), o 6-

bromo-1,7-dicloro-isoquinolina desejada foi preparada pelo método, descrito para 6-bromo-1-cloro-isoquinolina (5). Rt = 1,85 minutos (Método C). Massa detectada: 276,1/278,2 (m+H+).

12:6-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona

bromo-2H-isoquinolin-1-ona (6), partindo de 6-bromo-1,7-dicloro-isoquinolina (11). Rt = 1,26 minutos (Método C). Massa detectada: 258,2/260,2 (m+H+).

13: 6-bromo-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona

dissolvidos em 200 ml de dimetilacetamida e 7,55 g (188,7 mmols) hidreto de sódio (60%) foram adicionados em temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos, 29,94 g (188,7 mmols) 4-metóxi-benzilcloreto foram adi- cionados e agitação foi continuada em temperatura ambiente até a conver- 15 são completa ser detectada. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo absorvido em solução de carbonato de hidrogênio de sódio satu- rada e extraído três vezes com diclorometano. As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. A purificação final foi obtida por cromatografia de sílica-gel. Rt = 1,93 minutos (Método B). Massa detec- 20 tada: 344,1 (m+H+).

14: 6-bromo-7-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1 -ona

O composto do título foi preparado pelo método, descrito para 6-

10

O

28,18 g (125,8 mmols) 6-bromo-2H-isoquinolin-1-ona (6) foram Partindo de 6-bromo-7-cloro-2H-isoquinolin-1-ona (12), o com- posto do título foi preparado pelo método descrito para 6-bromo-2-(4-metóxi- benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (composto 13). Rt = 2,12 minutos (Método B). Massa detectada: 37,1/380,1 (m+H+).

15:1 -benzilóxi-6-bromo-isoquinolina

Br.

A uma solução de 3,93 g (17,5 mmols) de 6-bromo-2H- isoquinolin-1-ona (6) em 150 ml de tolueno foram adicionados 12,13 g (44,0 mmols) de carbonato de prata e 3,60 g (21,1 mmols) de brometo de benzila. A mistura reacional foi refluxada durante 1,5 horas e em seguida resfriada 10 para temperatura ambiente. A solução foi filtrada. O filtrado foi lavado com água e a fase aquosa extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. A purifi- cação final foi obtida por HPLC preparativa. Rt = 2,47 minutos (Método B). Massa detectada: 314,1/316,5 (m+H+).

16: Éster terc-butílico de ácido 4-etilamino-piperidina-1 -carboxílico

20

N

O

3,0 g (15,0 mmols) éster terc-butílico de ácido 4-amino-piperi- dina-1-carboxílico foram dissolvidos em 40 ml de metanol. Após adição de peneiras moleculares, 3,0 g (30,0 mmols) de trietilamina, 9,0 g (149,8 mmols) de ácido acético e 659,9 mg (15,0 mmols) acetaldeído, uma solução de 2,82 g (44,9 mmols) de cianaboroidreto de sódio em 2 ml de metanol foi adicionada e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente até a conversão completa do material de partida ser detectada. Para preparação, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissol- vido em diclorometano e lavado com solução de carbonato de hidrogênio de 5 sódio saturada e água. Após secagem com sulfato de magnésio, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Purificação foi obtida por HPLC prepara- tiva, o que forneceu o composto do título como trifluoroacetato. As frações do produto foram combinadas e levadas para o PH alcalino adicionando car- bonato^) de hidrogênio de sódio. Após evaporação do solvente a vácuo, o 10 resíduo foi dissolvido em água e extraída três vezes com diclorometano. Se- cagem com sulfato de magnésio e evaporação do solvente forneceu o com- posto do título como base livre. Rt = 0,95 minutos (Método B). Massa detec- tada: 229,2 (m+H+).

17: éster terc-butílico de ácido 4-propilamino-piperidina-1 -carboxílico

^Y0

O

O composto do título foi sintetizado pelo método, descrito para

éster terc-butílico de ácido 4-etilamino-piperidina-1-carboxílico (16), usando propionaldeído em vez de acetaldeído. Rt = 1,43 minutos (Método B). Massa detectada: 243,2 (m+H+).

Procedimento geral A para a reação de amidação Hartwig-

Buchwald:

1,0 equivalente do brometo de arila, 1,5 equivalente do carbona- to de césio e 1,2 equivalente da amina foram dissolvidos em tolueno. Se a amina for considerada como um sal outro equivalente será usado; se adicio- nalmente o brometo de arila for usado como um sal (sal de HCI- ou TFA das

isoquinolinas) novamente, 1 equivalente adicional de carbonato de césio se- rá usado. A solução foi degaseificada e estimulada com argônio. Em segui- da, 0,03 equivalente de Pd(OAc)2 e 0,045 equivalentes de BINAP foram adi- cionados e a solução foi aquecida a 100°C até a reação ser completada ou nenhuma outra melhora poder ser obtida. Para isolamento do produto, a so- lução foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e o filtrado foi evapo- radas. O resíduo foi absorvido em água e extraído acetato de etila. A cama- da orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido a vácuo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa.

Procedimento geral B para reação de amidação Hartwig-

Buchwald:

1,0 equivalente do brometo de arila, 2,5 equivalentes de NaOtBu e 1,2 equivalente da amina foram dissolvidos em dioxano seco. A solução foi degaseificada e estinulada com argônio. Em seguida, 0,03 equivalente Pd(OAc)2 e 0,045 equivalente 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno foram adicionados e a solução foi aquecida a 100°C até a reação ser completada ou nenhuma outra melhora poder ser obtida. Para isolamento do produto, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo dissolvido em diclorometano. A fase orgânica foi lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada e água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporadas. A purifica- ção final foi obtida por cromatografia de sílica-gel (tabela 1). Tabela 1 Exemplo Brometo Amina Produto Rt [min] Massa Método Procedi¬ Nome químico de arila [M+H+] de LCMS mento 18 3 CH ^nYcV rrr 1,05 328,2 C A éster terc-butílico O 1 Χ^Νγ°γ- de ácido 4-(isso- O I quinolin-6-ilami- no)-piperidina-1- carboxílico 19 3 hA O ' 1,10 342,2 C A éster terc-butílico Y0Y de ácido A- O 1 (isoquinolin-6-il- metil-amino)- piperidina-1- carboxílico 20 3 HiYVsI 0,57 242,2 B A lsoquinolin-6-il- TFA (1-metil-piperidin- 4-il)-amina 21 3 ΗϊΝν-0 l3 1,06 328,2 C A éster terc-butílico N I \y de ácido 2-(isso- ZI quinolin-6-ilami- VH no-metil)-pirrolidi- O na-1 -carboxílico X Tabela 1 - continuação Exemplo Brometo Amina Produto Rt [min] Massa Método Procedi¬ Nome químico de arila [M+H+] de LCMS mento 22 3 0 I lT 0 1,04 328,2 C A éster terc-butílico de ácido 3- (isoquinolin-6- ilamino-metil)- pirrolidina-1- carboxílico 23 3 I 0,16 256,2 A A lsoquinolin-6-il- \/N\. metil-(1-metil- TFA piperidin-4-il)- amina 25 9 Η2Νγ\ H 0,75 276,2 B A; (7-cloro-isoquino- Cl \ NaOtBu lin-6-il)-( 1 -metil- foi usado piperidin-4-il)- em vez amina de car¬ bonato de césio Tabela 1 - continuação Exemplo Brometo Amina Produto Rt [min] Massa Método Procedi¬ Nome químico de arila [M+H+] de LCMS mento 26 9 H2Nyv íYY YH 1,11 362,2 C A: 4-(7-cloro-isso- Y°Y nYYq γ°γ NaOtBu quinolin-6-ilami- O 1 0 ' foi usado no)-piperidina-1- em vez éster terc-butílico de car¬ de ácido carboxí¬ bonato lico de césio 27 13 YcV vxçoYVy; 1,89 464,4 B A O 1 0 O ' 28 14 Wy 0 0 I 1,83 498,5 C A O 1 29 13 V, P 2,00 478,2 B B YcV --- Z O 1 4) CYo O \ Tabela 1 - continuação Exemplo Brometo Amina Produto Rt [min] Massa Método Procedi¬ Nome químico de arila [M+H+] de LCMS mento 30 13 r "O.jÇr/or^ 1,74 492,6 C B hnYP O O I Y0Y O 1 31 13 rJ ^0xxçaNYv 1,86 506,7 C B "Y'i O O I Y°Y O 1 32 13 '"OY "XX«ÇCtsOÍFf 1,81 474,2 B A O O Procedimento geral C para desproteção do grupo Boc:

Os compostos protegidos por Boc foram dissolvidos em metanol e o mesmo volume em HCI a 2 N foi adicionado. As soluções foram agitadas em temperatura ambiente até a conversão completa ser detectada. O sol- vente foi removido a vácuo e os resíduos foram dissolvidos em água. Liofili- zação final forneceu o produto desejado como cloridrato. (tabela 2) Tabela 2 Exemplo Composto protegido por BOC Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 33 O I rrr nO 0,33 228,2 C lsoquinolin-6-il- Cl piperidin-4-il- amina 34 C3 Nv\/ \^N 0,50 242,2 C lsoquinolin-6-il- \7 Cl metil-piperidin-4- Z --- il-amina O 35 rxrX: ^ Zrr-j^ 0,68 228,2 B lsoquinolin-6-il- pirrolidin-2-ilmetil- amina 36 ^-γγ«^0ΝΗ 0,68 228,2 B lsoquinolin-6-il- CIH pirrolidin-3-ilmetil- amina 37 NvXAc, rryNp 0,63 262,0 B (7-cloro-isoqui- o I N^vAA k /N Cl nolin-6-il)-piperi- Cl din-4-il-amina Procedimento geral D para a desproteção de compostos- protegidos por PMB;

No caso de compostos protegidos por PMB- e Boc-, os materiais de partida foram dissolvidos em ácido trifluoroacético e agitados em tempe- 5 ratura ambiente durante 1 hora, seguido por 3 horas a 140°C em um micro- ondas. Para isolamento, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. As frações do produto foram combinadas e evaporadas, o que forneceu o produto desejado como trifluo- roacetatos, que, em alguns casos, foram dissolvidos em HCI a 2 N e evapo- 10 rados. Após liofilização final das soluções aquosas, estes produtos deseja- dos foram isolados como cloridrato. Por este método, os seguintes compos- tos foram sintetizados (tabela 3): Tabela 3 Exemplo Composto protegido Produto Rt [min] Massa Método Nome químico [M+H+] 38 O O ' ÇCT 0,64 244,2 B 6-(piperidin-4- F ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 39 O O I rWXT 0,80 278,1 B 7-cloro-6-(piperidin- F 4-ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 40 '"TXCCT1Oyv rrr 0,75 258,2 B 6-(metil-piperidin-4- O O ' X/N il-amino)-2H- 0 Cl isoquinolin-1-ona 41 "ιχςχτχ)γ0 r 0,76 272,2 B 6-(etil-piperidin-4-il- O O ' 0 CIH amino)-2H- isoquinolin-1-ona 42 "XXÇtrNt?Vo çcro ;Λ 0,90 286,2 B 6-(propil-piperidin-4- O O ' F il-amino)-2H- isoquinolin-1-ona Procedimento geral E para aminação redutiva:

O material de partida (1,0 equivalentes) foi dissolvido em meta- nol seco. Após adição de peneiras moleculares recentemente secas (4A), Trietilamina (2,0 equivalentes), ácido acético (10,0 equivalentes), os com- 5 postos de carbonila (3,0 - 6,0 equivalentes) e boroidreto de ciano de sódio (3,0 equivalentes), a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Para ob- ter a conversão completa, em alguns casos a reação foi aquecida para 70°C (temperatura de banho) ou outros equivalentes do composto de carbonila e boroidreto de ciano de sódio foram adicionados. Para isolamento do produto, 10 a solução foi filtrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaOH a 1 N. A camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combina- das foram secas sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido sob pres- são reduzida. Os produtos brutos foram purificados por HPLC preparativa. 15 As frações do produto foram combinadas e evaporadas, o que forneceu o produto desejado como trifluoroacetatos, que foram dissolvidos em HCI a 2 N e evaporados. Após liofilização final das soluções aquosas, os produtos desejados foram isolados como cloridrato. Exemplo Amina Composto Produto Rt [min] Massa Método Nome químico de carbonila [M+H+] de LCMS 43 Ύ^Ί O COCOv 0,84 270,2 B 2,0 + 3,0 equiva¬ Nv\/ k^-NH Jk 1 lentes de acetona CIH F foram usados. (1-isopropil- piperidin-4-il)- isoquinolin-6-il- amina 44: Cloridrato de isoquinolin-6-il-(R)-pirrolidin-3-il-amina

NH

ClH

lsoquinolin-6-il-(R)-pirrolidin-3-il-amina foi preparada de maneira

análoga como descrito para 33 partindo de éster terc-butílico de ácido (R)-3- amino-pirrolidina-1-carboxílico.

45: Cloridrato de soquinolin-6-il-(R)-piperidin-3-il-amina

análoga como descrito para 47 partindo de éster terc-butílico de ácido (R)-3- amino-piperidina-1 -carboxílico.

46: 6-(azepan-4-ilamino)-2H-isoquinolin-1 -ona

acetil)-azepan-4-ilamino]-2H-isoquinolin-1-ona (composto 42)foram aqueci- dos em um micro-ondas a 140°C durante 3,5 horas. Após evaporação do solvente, o resíduo foi dissolvido em 15 ml de etanol e 2 ml de NaOH a 2 N foram adicionados. A solução foi agitada durante 1 hora em temperatura 15 ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi ab- sorvido em água e lavado com diclorometano. A camada aquosa foi separa- da e filtrada. Após liofilização, o produto bruto foi agitado em etanol, filtrado e o solvente evaporado. A purificação final por HPLC preparativa forneceu o composto do título como trilfuoroacetato, que foi dissolvido em HCI a 1 N. O 20 solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em água. Liofilização final

H

CIH

lsoquinolin-6-il-(R)-piperidin-3-il-amina foi preparada de maneira

H

N

10

450 mg (0,95 mmol) 2-(4-metóxi-benzil)-6-[1-(2,2,2-triflúor- 10

15

20

forneceu o composto desejado como cloridrato. Rt = 0,76 minutos (Método B). Massa detectada: 258,2 (m+H+).

47: cloridrato de azetidin-3-il-isoquinolin-6-il-amina

CIH

Azetidin-3-il-isoquinolin-6-il-amina foi preparada de maneira aná- loga como descrito para 33 partindo de éster terc-butílico de ácido 3-amino- azetidina-1-carboxílico.

18: trifluoroacetato de éster terc-butílico de ácido 4-(isoquinolin-6-ilamino)- píperidina-1 -carboxílico

■° N

OH

A 187 mg (0,9 mmol) 6-bromoisoquinolina (3) em 5 ml de dioxa- no foram adicionados 733 mg (2,25 mmols) de carbonato de césio, 216 mg (1,08 mmol) de 4-amino-1-BOC-piperidina e a mistura foi degaseificada. 56 mg (0,09 mmol) de BINAP e 17,5 mg (78,3 pmols) de acetato de paládio fo- ram adicionados e a mistura foi aquecida para 100°C durante 16 horas. Após filtragem dos sólidos, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método A). 258 mg de trifluoroacetato de éster terc- butílico de ácido 4-(isoquinolin-6-ilamino)-piperidina-1-carboxílico podem ser obtidos.

33: Cloridrato de isoquinolin-6-il-piperidin-4-il-amina

CIH

258 mg (0,79 mmol) éster terc-butílico de ácido 4-(isoquinolin-6- ilamino)-piperidina-1-carboxílico foram agitados em HCI a 6N em isopropanol durante 2 horas. Após evaporação, o resíduo foi absorvido em água e Iiofili- zado. 206 mg de lsoquinolin-6-il-piperidin-4-il-amina como o cloridrato po- dem ser obtidos.

Os compostos descritos na seguinte tabela foram sintetizados de uma maneira similar ao descrito para 18/33 (tabela 4). Tabela 4 Exemplo Brometo Amina Produto Rt [min] Massa Método Nome químico de arila [M+H+] de LCMS 49 13 -Çj Ο'Ύ'Ό Γ", 1,06 320,3 B 6-((S)-1-benzil- O pirrolidin-3- ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 50 13 ( ( 0,77 272,2 B 6-( 1 -etil- P P piperidin-3- H2N jÇO" ilamino)-2H- O isoquinolin-1-ona 51 13 0Y0 ■Λ 0,99 258,3 B 6-[(piperidin-3- X^sTxj ilmetil)-amino]- 0 2H-isoquinolin-1- ona Tabela 4 - continuação Tabela 4 - continuação Exemplo Brometo Amina Produto Rt [min] Massa Método Nome químico de arila [M+H+] de LCMS 55 13 ,----N hQ 0,95 320,1 B 6-((R)-1-benzil- H2N^V/ r^N N- pirrolidin-3- rrr“ ilamino)-2H- ΗΝγΛ^ isoquinolin-1-ona O 56 3 1,01 298,2 B (1 -butil-piperidin- 4-ilmetil)- isoquinolin-6-il- amina 58 3 xUj r, ΓΧχ) 0,89 304,2 B ((S)-l-benzil- N^l pirrolidin-3-il)- isoquinolin-6-il- amina Tabela 4 - continuação Exemplo Brometo Amina Produto Rt [min] Massa Método Nome químico de arila [M+H+] de LCMS 60 3 L P 0,87 256,2 B (1-etil-piperidin- P 3-il)-isoquinolin- H2N 6-il-amina 61 3 ° nJ .B-Oh 0,60 214,2 B lsoquinolin-6-il- (S)-pirrolidin-3-il- amina 62 3 °γ° YQr r"P 0,70 242,3 B lsoquinolin-6-il- ,.X) H piperidin-3- ilmetil-amina Tabela 4 - continuação Exemplo Brometo Amina Produto Rt [min] Massa Método Nome químico de arila [M+H+] de LCMS 63 3 H2NV/N^ / N^j X 0,85 200,2 B Azetidin-3-il- °-r Z isoquinolin-6-il- i? amina XZ 64 3 ΚΛ° N^Jl P 0,32 319,4 B lsoquinolin-6-il- O M a---N piperidin-4-il- N r-N '-O piridin-3-ilmetil- amina 65 3 V K P 1,09 318,3 B Benzil- 0 isoquinolin-6-il- P piperidin-4-il- amina Tabela 4 - continuação Exemplo Brometo Amina Produto Rt [min] Massa Método Nome químico de arila [M+H+] de LCMS 66 3 P H 0,69 319,3 B lsoquinolin-6-il- "hL> P piperidin-4-il- ---7 piridin-4-ilmetil- amina 67 3 H 0,19 214,2 B lsoquinolin-6-il- P (R)-pirrolidin-3-il- ^wnh amina 68: cloridrato de (1 -etil-piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-amina

/

\

N

CIH

A 32 mg (0,12 mmol) de cloridrato de isoquinolin-6-il-piperidin-4-

il-amina (48) em 4 ml de THF foram adicionados (0,12 mmol) acetaldeído e 104 mg de resina de boroidreto de MP-Ciano (2,3 mmols/g) e agitados du- 5 rante a noite. Após filtragem da resina e evaporação, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter (1-etil-piperidin-4-il)-isoquinolin- 6-il-amina como o trifluoroacetato. O trifluoroacetato obtido foi dissolvido em HCI a 6 N em isopropanol e evaporado. A liofilização final forneceu 2 mg do composto do título Rt = 0,63 minutos (Método B). Massa detectada: 256,2 10 (m+H+).

Os compostos descritos na seguinte tabela foram sintetizados de uma maneira similar ao descrito para 68 (tabela 5): Tabela 5 Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 69 eero hY^ O 0,68 270,2 B lsoquinolin-6-il-( 1 - O X propil-piperidin-4- il)-amina 70 rrYV) O I Vl 0,82 284,2 B (1-butil-piperidin- lVj-NH 4-il)-isoquinolin-6- ò c,H il-amina 71 rrvVN Hyk O 0,82 284,2 B (1-isobutil- O X piperidin-4-il)- isoquinolin-6-il- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 72 rrY^x H A __/T\ 0,72 282,2 B (1- V <r°~* ciclopropilmetil- O 0 piperidin-4-il)- 1 isoquinolin-6-il- amina 73 rrY^N Ηγγ n 0,97 298,2 B lsoquinolin-6-il-[1- O Ò " (3-metil-butil)- N piperidin-4-il]- :x amina 74 ΓυΥΥη ΗΥΎγΡ ,\-rO~t 0,79 324,2 B lsoquinolin-6-il-[1- 0 F τι (3,3,3-triflúor- O propil)-piperidin- X 4-il]-amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 75 fYY"“C" ΗγΟ ÇL 1,00 324,3 B (1-ciclo-hexilmetil- O Ò “ piperidin-4-il)- N isoquinolin-6-il- Y amina 76 O n 0,82 310,3 B (1-ciclo-hexil- X γγγ piperidin-4-il)- y. isoquinolin-6-il- Ó amina 77 rxYNY^N "Pj CI 0,99 352,2 B [1-(4-cloro- O |J “ benzil)-piperidin- xN 4-il]-isoquinolin-6- 'Ό, il-amina Tabela 5 - continuação Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto R, [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 81 rrY^N hYu Q 0,82 318,2 B (1-benzil- 0 Ò " piperidin-4-il)- N isoquinolin-6-il- kO amina 82 rxrN^N «J3ÍL. ò . , 1,00 486,2 B 2-cloro-N-[1- (I Il N N I ^ dimetilamino-met- O 0 I xxy (E)-ilideno]-5-[4- ClH (isoquinolin-6-il- amino)-piperidin- 1-ilmetil]-benze- nossulfonamida 83 ^yybOi OO^ n 0,87 482,3 B N-[1-dimetilamino- Il Il N N Ô , cih met-(E)-ilideno]-3- O 0 I N O I [4-(isoquinolin-6- I " /N. ilamino)-piperidin- „σν 1-ilmetil]-4-metóxi- I benzenossulfo- namida Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 84 rVfA HyOi n 0,92 332,2 B lsoquinolin-6-il-[1- O CIH (4-metil-benzil)- lXX piperidin-4-il]- amina 85 γυύνΌ F U 1,04 386,2 B lsoquinolin-6-il-[1- Lf N (4-trifluorometil- HxÀJ YF benzil)-piperidin- O F 4-il]-amina 86 ^TYnhCn r^N YTzC>i 0,77 319,2 B lsoquinolin-6-il-(1- O (y piridin-4-ilmetil- Z==S piperidin-4-il)- O amina X Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 87 rvvP" hV rO Çl 0,50 319,2 B lsoquinolin-6-il-(1- O Ó " piridin-3-ilmetil- kO piperidin-4-il)- amina 88 ifYYN-0 V n 0,73 319,2 B lsoquinolin-6-il-( 1 - O ^sA piridin-2-ilmetil- Õ " piperidin-4-il)- kO amina 89 ,TYYnOn rrsí Ql 0,78 396,2 B lsoquinolin-6-il-[1- hYu ° Õ “ (4-metanossul- 0 o,° fonil-benzil)- cO piperidin-4-il]- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 90 fwO F Udh 0,82 414,2 B [1-(5-flúor-2- Λ N metanossulfonil- HrV Ά benzil)-piperidin- O pi //s^ 4-il]-isoquinolin-6- \ ° 0 il-amina 91 o. > O™ 1,15 450,1 B lsoquinolin-6-il-[1- I H 0 F vCT1 (4-trifluorome- 0 FY'b tanossulfonil- F F benzil)-piperidin- 4-il]-amina 92 ΓΎΎνΑν «ykj Ãi 1,13 368,2 B lsoquinolin-6-il-(1- 0 0 naftalen-2-ilmetil- 1 piperidin-4-il)- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 93 rvv"-CN 0 Q 1,05 368,2 B lsoquinolin-6-il-(1- Ucih naftalen-1-ilmetil- piperidin-4-il)- amina 94 rrVA> hY^ Çi 0,82 284,3 B lsoquinolin-6-il- 0 ^ 6" metil-( 1 -propil- N piperidin-4-il)- 1I amina 95 rwO hYv 1S 0,79 298,3 B (1 -butil-piperidin- O òc,H 4-il)-isoquinolin-6- N il-metil-amina y Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 96 rrVN0> ηΊΟ 0>Á 0,82 298,2 B (1-isobutil- O 0 piperidin-4-il)- 1 isoquinolin-6-il- metil-amina 97 r^rVN0> H /\ n 0,79 296,2 B (1- V Ò " ciclopropilmetil- O N piperidin-4-il)- kV isoquinolin-6-il- metil-amina 98 γτύ'νΑν hYn Ò " 0,95 312,3 B lsoquinolin-6-il- 0 N metil-[1-(3-metil- λ butil)-piperidin-4- il]-amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto R1 [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 99 ίΥγΌΝ hYApf Qi 0,74 338,2 B lsoquinolin-6-il- O F Ò “ metil-[1-(3,3,3- N triflúor-propil)- k piperidin-4-il]- F^txF amina F 100 rrVN0N hYj /Cl Qx 1,02 366,2 B [1-(4-cloro- O XX, CIH benzil)-piperidin- lO. 4-il]-isoquinolin-6- il-metil-amina 101 ίΎγΆΝ hY F Vp H F 0,78 344,2 A lsoquinolin-6-il-[1- N\Xx^ 0 Λ xana í\ (2,3,5-triflúor- V (Tv Unv Jl benzil)-azetidin-3- F 11J vOA cih i1]-amina F Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 102 TYYkXn h^JyJJx VsVjQ 0,86 342,2/ A [1-(3-cloro-2-flúor- N I Cl n. J γ ci 344,2 benzil)-azetidin-3- O F F il]-isoquinolin-6-il- amina 103 γγγΝΚ)Ν V V uVc ” 0,87 340,2 A [1-(2,3-diflúor-4- O F F metil-benzil)- azetidin-3-il]- isoquinolin-6-il- amina 104 YYYnV V H 0,14 228,2 A (1 -etil-azetidin-3- O WN\ il)-isoquinolin-6-il- If Υί cih amina fí^r V- H J 105 YYYnVn O H 0,18 242,2 A lsoquinolin-6-il-(1- WN\ propil-azetidin-3- Vv J/ I ClH il)-amina HsT V--\ N\V 106 YYYnVn O H CIH 0,12 256,3 A (1 -butil-azetidin-3- v Ϊ Y1 il)-isoquinolin-6-il- (V V-\ amina N\V Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 107 TYYnVn O ^ H 0,4$ 242,2 A (1-isopropil-aze- A J r V tidin-3-il)-isoqui- Ij nXv^ CIH nolin-6-il-amina NxV I 108 YYt-nVn 0 ^ H 0,68 270,3 A [1 -(1 -etil-propil)- n^yVyJ X Λ T Y1 azetidin-3-il]- N J I isoquinolin-6-il- amina 109 yyV hY^ H 0,66 256,3 A (1-isobutil- O YY--N CIH azetidin-3-il)- I / Yi I isoquinolin-6-il- rV Ά amina nY 110 YYYnVn O VrV^ 0,5§ 254,3 A (1-ciclopropilme- Nn^/ CIH til-azetidin-3-il)- isoquinolin-6-il- amina 111 YYYnVn H~n H 0,77 270,2 A lsoquinolin-6-il-[1- n^yVy O fÇ^ xQgv^x cih (3-metil-butil)- N J azetidin-3-il]- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 112 TyynXn 'TA; H 0,54 296,2 A lsoquinolin-6-il-[1- O F TVNn_ (3,3,3-triflúor- OX"^ N\^-\ propil)-azetidin-3- N J XF CIH il]-amina f f 113 (TYYn-O O (Paq-O „ 0,81 296,3 A (1-ciclo-hexilmetil- azetidin-3-il)-iso- quinolin-6-il- amina 114 Tyyn-Cn O H 0,79 282,3 A (1-cíclo-hexil- Ν^γγγ ó J f Xi azetídin-3-il)- XV cih isoquinolin-6-il- *j γ amina 115 TYYnXn ^cl XW 0,76 324,2/ A [1-(4-cloro-benzil)- N\Y\Y O NxJ CIH 326,2 azetidin-3-il]-isso- quinolin-6-il-amina 116 TyynXn OO ^^ ci ΧΧχ CIM 0,84 324,2/ A [1-(3-cloro-ben- O NxO Cl 326,2 zil)-azetidin-3-il]- isoquinolin-6-il- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 117 ΤγγΝΎΝ HyQl H 0,79 324,2/ A [1-(2-cloro- O Cl J Γ Vi 326,2 benzil)-azetidin-3- Íí^r CIH il]-isoquinolin-6-il- N J amina Cl 118 [ΤγγΝ"<> ίΓγα H 0,93 358,2 A [1 -(2,4-dicloro- O Cl /^VnX_, benzil)-azetidin-3- Jfn /TVci il]-isoquinolin-6-il- /py^ l^n- amina N\^ CIH x^ Cl 119 ΤγγΝΤΝ ΗγΟ cih 0,72 290,2 A (1-benzil-azetidin- O 3-il)-isoquinolin-6- il-amina 120 ΤγγΝΤΝ T AnV rPVxr.". 0,75 458,3/ A 2-cloro-N-[1- Ν\Τ\Τ ο ° I nT S-^V-nV 460,3 dimetilamino-met- 0 ü (E)-ilideno]-5-[3- (isoquinolin-6- ilamino)-azetidin- 1-ilmetil]- benzenossulfo- namida Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 121 OOO^n /°γΥ X O 0,73 454,3 A N-[1-dimetilami- N-vP\X h LP0 N O no-met-(E)-ilide- o ° I PXP p no]-3-[3-(isoqui- /OO N\0 J nolin-6-ilamino)- N j Oi^ cih azetidin-1-ilmetil]- 0V 4-metóxi-benze- nossulfonamida 122 OOO^n ΗγζΧ ZX 0,84 304,3 A lsoquinolin-6-il-[1- N\P\X O X (4-metil-benzil)- ° azetidin-3-il]- X amina 123 Τγ/γΆ" F rOVo* 0,92 358,2 A lsoquinolin-6-il-[1 - NvPP Lf NxP CIH (4-trifluorometil- HxXJ benzil)-azetidin-3- O il]-amina 124 PYYnOn OxN Xr ^Xon 0,18 291,2 A lsoquinolin-6-il-(1- NvXP O N J CIH piridin-4-ilmetil- azetidin-3-il)- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 125 YYYnWn A fÇA3 0,21 291,2 A lsoquinolin-6-il-(1- γνΝ nJ cih piridin-3-ilmetil- O azetidin-3-il)- amina 126 TyynWn "γΟ Ipr AxA) CIH 0,23 291,3 A lsoquinolin-6-il-(1- NvAA O NvY N piridin-2-ilmetil- azetidin-3-il)- amina 127 Z==, r/Vv Yr W"” 0,61 368,3 A lsoquinolin-6-il-[1- Sa 0 NAJ CIH (4-metanossulfo- Q HyV nil-benzil)-azeti- Z 0 din-3-il]-amina 6 Z 128 YYnhCn F H F 0,74 386,2 A [1-(5-flúor-2- NvAA ΑΦ Jj nI 'I CS) ClH metanossulfonil- 0 /.Sirpv LnAJ benzil)-azetidin-3- \ 0 nY γ il]-isoquinolin-6-il- n,s. amina 0 IO Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 129 Ηγ^ H 1,03 340,3 A lsoquinolin-6-il-(1- ο Nn_ naftalen-2-ilmetil- JTA /Y^aa azetidin-3-il)- Νχ“Υ\Αχ^γ C,H amina 130 N\A\Y Ηγ^ H 0,96 340,3 A lsoquinolin-6-il-(1- 0 AA^n- naftalen-1 -ilmetil- J f Yl YY CIH azetidin-3-il)- Cj Al amina 131 YYYnXn Λ / Yv- N Quiral 0,14 257,3 A [1-((S)-2-amino- NBOC A c, propil)-azetidin-3- nA A cih il]-isoquinolin-6-il- NH2 amina 132 YYYnOn h^yIxVnboc H 0,14 283,3 A lsoquinolin-6-il-(1- NvAA 0 YyY AnsAyh pirrolidin-3-ilmetil- NsY ClH azetidin-3-il)- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 133 TyynJn / \ fg Quiral 0,12 283,3 A lsoquinolin-6-il-(1- A^NBOC íy vQ J» „ (R)-1 -pirrolidin-2- hH ilmetil-azetidin-3- O il)-amina 134 YYYnJn J Av- nxAJn 0,46 294,3 A lsoquinolin-6-il-[1- NvJxA Ύ NxJ CIH (1 -metil-1 H- pi razol-4-i I meti I )- azetidin-3-il]- amina 135 YYYnJn CV CIH 0,70 296,2 A lsoquinolin-6-il-(1- NviAA O tiofen-3-ilmetil- azetidin-3-il)- amina 136 .....O F Af 0,82 358,2 B lsoquinolin-6-il- íi ίΓ ίΓ hX^aJLv C J' y / ciHQuíral [(R)-I -(2,3,5- NvAxA TTf tríflúor-benzil)- O F pirrolidin-3-il]- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 137 .....O hY^ rv-s i 0,70 270,2 B ((R)-1 -butil- O F\ / pirrolidin-3-il)- / /---N Cii-Quiral isoquinolin-6-il- amina 138 fYYN.....On O K Quiral 0,49 256,2 B ((R)-1 -isopropil- A r pirrolidin-3-il)- I1CCl rN> isoquinolin-6-il- CIH amina H 139 ..... O ^_^QuiraI 0,74 284,2 B [(R)-1 -(1 -etil- H Ί Ύ JL iOq^ c,„ propil)-pirrolidin- H 3-il]-isoquinolin-6- il-amina 140 .....O Ηγλ ,nA-X 0,65 270,2 B ((R)-l-isobutil- íl ΊΊ O Cq /---N pirrolidin-3-il)- \ CIHQuiraI isoquinolin-6-il- H amína Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 141 ..... Vi rv^ 1 0,64 268,2 B ((RH- n 1 1 O I /---N CIHQuiraI ciclopropilmetil- ArO pirrolidin-3-il)- isoquinolin-6-il- amina 142 .....<^Ί VY ^y^Quiral 0,80 284,2 B lsoquinolin-6-il- Il I I O °\o “ [(R)-1 -(3-metil- butil)-pirrolidin-3- il]-amina 143 ..... hYVpf rvs f 0,62 310,2 B lsoquinolin-6-il- fl I 1 O F QQ rJ [(R)-1 -(3,3,3- ) ClHQuiral triflúor-propil)- H ^ pirrolidin-3-il]- amina 144 .....<^Ί HyO Quiral 0,87 310,2 B ((R)-1-ciclo- j^VV n^N O Q-W » hexilmetil- H pirrolidin-3-il)- isoquinolin-6-il- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 145 .....(V hV V Cl Quiral 0,58 338,4/34 B [(R)-1-(4-cloro- O r, q 0,4 benzil)-pirrolidin- Cq^ - 3-il]-isoquinolin-6- il-amina 146 N^J .....O i^V Cl CiQuiraI 0,60 338,5/34 B [(R)-1-(3-cloro- ^ V-N O rr iI 0,4 benzil)-pirrolidin- L I/ S / CIH 3-il]-isoquinolin-6- n^Vo il-amina 147 I^V N..... Y^j /=r% Quiral 0,79 304,1 B ((R)-l-benzil- ^ V-N O rvx M pirrolidin-3-il)- LTS / ClH isoquinolin-6-il- \^A / /---N amina ^rO 148 Nx^ /N.....o V Cl Vi _^ClQuiral 1,02 372,0/37 B [(R)-1-(3,5- f Vn 0 Λ /nVtv ) qh 4,0 dicloro-benzil)- O W / /---N pirrolidin-3-il]- isoquinolin-6-il- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 149 /N.....O η VXi ^ 0.0 .-N7 0,86 472,0 B 2-cloro-N-[1- x Vn T S-N \ dimetilamino-met- ο υ I Cv (E)-ilídeno]-5-[(R)- ^trJ- \ CiHQuiral 3-(isoquinolin-6- H x ilamino)-pirrolidin- 1-ilmetil]-benze- nossulfonamida 150 ...../^Ί ¥ IlN N V-\\o,p Quiral 0,82 468,3 A N-[1-dimetilamino- !"YY V-N o 0 I 1 N-S_ met-(E)-ilideno]-3- H XJ CH [(R)-3-(isoquinolin- COV"^ 6-ilamino)-pirroli- din-1-ilmetil]-4-me- tóxi-benzenossul- fonamida 151 Υγν .N.....O Vj \ Quiral 0,81 318,3 A lsoquinolin-6-il- N\V\V f Vn O •ΎΛ *? [(R)-1 -(4-metil- 1 íTS / CIH benzil)-pirrolidin- \^Λ / /---N 3-il]-amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 152 N /N.....o HyOaff F F Chiral 1,03 372,2 A lsoquinolin-6-il- x Vn O F \ [(R)-1-(4- W trifluorometil- ^ ί---N CIH benzil)-pirrolidin- v^rO 3-íl]-amina 153 N^J „N.....O O N--V Chiral 0,16 305,3 A lsoquinolin-6-il- V V-N rr ^ ((R)-1 -piridin-4- 1V-CI " ilmetil-pirrolidin-3- il)-amina 154 ,H.....O hV /=N Chiral 0,14 305,3 A lsoquinolin-6-il- L V-N O Cn ^ » ((R)-1 -piridin-3- / /---N ilmetil-pirrolidin-3- ^fO il)-amina 155 Nx^ k^ n.....Vi Vj O Chiral 0,16 305,3 A lsoquinolin-6-il- V V-N 0 V/ ((R)-1 -piridin-2- Ni==X-X \ CIH ilmetil-pirrolidin-3- 0Vc il)-amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 156 .....ΥΊ HyC r< \ O Chiral 0,60 382,3 A lsoquinolin-6-il- íl O O=S' [(R)-I-(4- n^XX rr, $ metanossulfonil- CV) benzil)-pirrolidin- ^irO “ 3-il]-amina 157 .....ΛΊ V F O /=λ Chiral 0,64 400,2 A [(R)-1-(5-flúor-2- íl Ί O X F-/ \ ,0 metanossulfonil- N^X\X T ^X\X, ί---n benzil)-pirrolidin- o"Sf NClH 3-il]-isoquinolin-6- H il-amina 158 ..... V \ Λ---λ Chiral 0,97 354,3 A lsoquinolin-6-il- íi ί Ύ O O ((R)-1-naftalen-2- N^XX ^Xt I ilmetil-pirrolidin-3- Xj c,h il)-amina H Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 159 rrr^ V F FChiraI 0,81 372,3 A lsoquinolin-6-il- O Λ cih ULf [(R)-1 -(2,3,5- V OOu triflúor-benzil)- F piperidin-3-il]- amina 160 r-rrO hV Y \ ^vcl 0,93 370,3 A [(R)-1-(3-cloro-2- O F Cl CIHChiral\^Yp flúor-benzil)- OCrV piperidin-3-il]- isoquinolin-6-il- amina 161 γτύΟ hV Y ^F j Chiral 0,91 368,2 A [(R)-1 -(2,3-diflúor- 0 F « α 4-metil-benzil)- COxCr piperidin-3-il]- isoquinolin-6-il- amina 162 rv-r-O V I-I I Chiral 0,77 256,2 A ((R)-1 -etil- O COYn c,h piperidin-3-il)- isoquinolin-6-il- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 163 rrvKJ hY^ CIHChiraJ, 0,21 270,3 A lsoquinolin-6-il- O are/ ((R)-l-propil-pípe- ridin-3-il)-amina 164 rrrO hY^ ClH IChlral 0,69 284,3 A ((R)-1 -butil- 0 COtXX piperidin-3-il)- isoquinolin-6-il- amina 165 Yrr-O hY CIH Y^ Chiral 0,65 284,3 A ((R)-1 -isobutil- O COXf piperidín-3-il)- isoquinolin-6-il- amina 166 ίΤΎ-Ο H X CIH Y Chiral 0,59 282,3 A ((R)-l-ciclopro- V οσχτ pilmetil-piperidin- O 3-il)-isoquinolin-6- il-amina 167 ,TYYn-O Ηγγ ClHChiral 0,80 298,3 A lsoquinolin-6-il- 0 OOaCT [(R)-1 -(3-metil- butil)-piperidin-3- il]-amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 168 rrr^> HYV; F pChiral 0,62 324,3 A lsoquinolin-6-il- O F CIH J<p [(R)-1-(3,3,3- CxyaO triflúor-propil)- piperidin-3-il]- amina 169 γΟ Chiral 0,75 324,3 A ((R)-1-ciclo- O : V hexilmetil- OCrtJ piperidin-3-il)- isoquinolin-6-il- amina 170 rry-O hV vJ- Xl Cl Chirai 0,91 352,3/35 A [(R)-1-(4-cloro- O ClH (V 4,3 benzil)-piperidin- co\r 3-il]-isoquinolin-6- il-amina 171 rYY-O hYj Vv Cl /•^-ClChiral 0,73 352,3/35 A [(R)-1-(3-cloro- O ClH Vj 4,3 benzil)-piperidin- nW V 3-il]-isoquinolin-6- il-amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 172 ΓγγΟ hV O Chiral 0,85 352,3/35 A [(R)-1-(2-cloro- O y " Vl0 4,3 benzil)-piperidin- Cl οΛγ 3-il]-isoquinolin-6- il-amina 173 rrr-O uYT Cl 1,00 386,2/38 A [(R)-1-(2,4- O Cl CIHChiril Jl 8,2 dicloro-benzil)- rYYVf piperidin-3-il]- isoquinolin-6-il- amina 174 rrr-O V Chiral 0,77 318,4 A ((R)-l-benzil- O : 9 piperidin-3-il)- OCXu isoquinolin-6-il- amina 175 O-Tn-O Cl ClHChiral Γ \ 1,00 386,2/38 A [(R)-1 -(3,5- O COaXX 8,2 dicloro-benzil)- piperidin-3-il]- isoquinolin-6-il- amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 176 rrr-O η jCC? ^. o 9 o 0,64 486,3 A 2-cloro-N-[1-dime- ¥ "N N ZysW tilamino-met-(E)- o ° I \ y ilideno]-5-[(R)-3- OTu (isoquinolin-6-il- amino)-piperidin-1- ilmetilj-benzenos- sulfonamida 177 1-γγΟ o o I 0 9 Chiral 0,80 482,4 A N-[1 -dimetil- 1 Il amino-met-(E)- H y^O"' ilideno]-3-[(R)-3- OOr^O " (isoquinolin-6- ilamino)-piperidin- 1 -ilmetil]-4-metóxi- benzenossulfo- namida 178 /---N γζΧ I Chiral 0,90 332,3 A lsoquinolin-6-il- ίΥγΥ 0 CIH Ó [(R)-1 -(4-metil- COaXX benzil)-piperidin- 3-il]-amina Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 179 OOmO F P F p Chirai 0,96 386,3 A lsoquinolin-6-il- Lf cih C. 3 [(R)-I-(4- O ccO trifluorometil- O benzil)-piperidin- 3-il]-amina 180 OTTn-O Hx/ Chiral 0,12 319,3 A lsoquinolin-6-il- O C'H ü ((R)-1 -piridin-4- YYYV^n ilmetil-piperidin-3- il)-amina 181 OTYn-O V On Y^Mchiral 0,16 319,3 A lsoquinolin-6-il- O : y ((R)-1-piridin-3- nYY O ilmetil-piperidin-3- il)-amína 182 ryvO V XX Chiral 0,18 319,3 A lsoquinolin-6-il- O N CIH Uj ((R)-1 -piridin-2- COiXJ ilmetil-piperidin-3- il)-amin Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 183 rrrO Yxr o. Lo ^hiral 0,67 396,3 A lsoquinolin-6-il- N\YY hYJ 0 " . £ [(R)-I-(4- 0 COXr metanossulfonil- benzil)-piperidin- 3-il]-amina 48 ιΤγγΥ) V λ O " Y,/“ 0,70 414,3 A [(R)-1-(5-flúor-2- 0 V cYxr 5 metanossulfonil- o^Sf benzil)-piperidin- 3-il]-isoquinolin-6- il-amina 184 rrrY) V Y^Y Ch ira! 1,06 368,3 A lsoquinolin-6-il- O CIH íYl ((R)-1-naftalen-2- co\x ilmetil-piperidin-3- il)-amina 110 Tabela 5 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt [min] Massa Método de Nome químico [M+H+] LCMS 185 PYYn-O hYjY3P -YwY- Chiral 0,97 368,3 A lsoquinolin-6-il- 0 CIH [I Ί ((R)-1-naftalen-1- H T ilmetil-piperidin-3- OO^ ^y il)-amina 186 PYYn-O A / ClHChiral μ ΛΝΗ2 0,18 285,3 A [(R)-1-((S)-2- NBOC H γ amino-propil)- piperidin-3-il]- isoquinolin-6-il- amina 187 PYTn-O η n H Chiral 0,14 311,3 A lsoquinolin-6-il- V^ypnboc " · ? ((R)-1 -pirrolidin-3- 0 coY ilmetil-piperidin-3- il)-amina 188 YPYn-O I \ ___H Chtral 0,21 311,3 A lsoquinolin-6-il- Y^NBOC CIH / N ((R)-1-(R)-1- O „ Qh pirrolidin-2-ilmetil- COYT piperidin-3-il)- amina Legenda da Tabela: Chiral = Quiral.

111 189: cloridrato de 6-(azetidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona

Cloridrato de 6-(azetidin-3-ilamíno)-2H-isoquinolin-1-ona foi pre- parado por Reação Buchwald partindo de 6-bromo-2-(4-metóxi-benzil)-2H- isoquinolin-1-ona (13) e éster terc-butilico de ácido 3-amino-azetidina-1- carboxílico. A BOC desproteção foi realizada como descrito para isoquinolin-

6-il-piperidin-4-il-amina (48).

190: cloridrato de 2-(4-metóxi-benzil)-6-((R)-piperidin-3-ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona

2-(4-metóxi-benzil)-6-((R)-piperidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona cloridrato foi preparado em analogia a 189.

191: cloridrato de 2-(4-metóxi-benzil)-6-((S)-pirrolidin-3-ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona

O

2-(4-metóxi-benzil)-6-((S)'Pirrolidin-3-ilamino)-2H-isoquinolin-1-ona cloridrato foi preparado em analogia a 189.

Amidações redutivas foram realizadas em analogia ao (1-etil-

piperidin-4-il)-isoquinolin-6-il-amina (68). A desproteção de PMB foi realizada como descrito no procedimento geral D com um tempo de reação de 1,5 ho- ras para fornecer os produtos listados na tabela abaixo como sais de clori- drato. Tabela 6 Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 192 mXkj^cr0 V 6 Vfr 0 F Chiral 1,07 388,1 B 6-[(R)-1-(2,3,5- 0 O V hn^n ííl '= triflúor-benzil)- F I ClH piperidin-3- XO ilamino]-2H- H isoquinolin-1-ona 193 0 V T xci O Cl Chiral 1,04 386,1 B 6-[(R)-1 -(3-cloro- O F „Λ O, - 2-flúor-benzil)- X OX piperidin-3- H ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 194 "Xupcr0 hV 9 ^F O F Chiral 1,12 384,1 B 6-[(R)-1 -(2,3- O 0 F "Ò Yxf diflúor-4-metil- XO " benzil)-piperidin- H 3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 113 Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 195 “Ouçcr0 O ClH Chiral 0,79 286,2 B 6-((R)-1-propil- O ■άχο piperidin-3- H ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 196 “XkJÇCr0 O CIHChiraI 0,83 300,2 B 6-((R)-1 -butil- O •òxo piperidin-3- H ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 197 O γ-k CIHchiraI 0,80 300,2 B 6-((R)-1-isobutil- O taxi piperidin-3- H ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 198 O H /A CIH 0,76 298,2 B 6-((R)-1- V Chiral ciclopropilmetil- O Hòa/3 piperidin-3- H ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 114 Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto R. Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 199 O O Chiral 0,95 314,2 B 6-[(R)-1 -(3-metil- o CIH T butíl)-piperidin-3- “ÒXO ilamino]-2H- H isoquinolin-1-ona 200 M'°XAÇ0'<) w; ClH p F p Chiral 0,81 340,1 B 6-[(R)-1-(3,3,3- O O F ηνΛτα λ triflúor-propil)- AAnA^ piperidin-3- H ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 201 "Xupcr0 ΗγΟ CIH 1,02 340,2 B 6-((R)-1-ciclo- 0 O Chiral hexilmetil- Axo piperidin-3- H ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 202 XUÇCT° O Chiral 0,98 326,2 B 6-((R)-1 -ciclo- O A Λ > hexil-piperidin-3- ■ώχο - ilamino)-2H- H isoquinolin-1-ona 115 Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 203 “Xl-OX^3 jfr ciY^ 1,05 368,1 B 6-[(R)-1-(4-cloro- Il 0 X?X\ CIHchiral benzil)-piperidin- O tÍXXO 3-ilamino]-2H- H isoquinolin-1-ona 204 “Xxjpcr0 hV kCI Cl 1,05 368,1 B 6-[(R)-1-(3-cloro- O O Xb CIHchiral benzil)-piperidin- O ^ 3-ilamino]-2H- <3X0 isoquinolin-1-ona H 205 "XXÇX"~° hTT P CIHchiral 0,98 368,1 B 6-[(R)-1-(2-cloro- O O Cl tXx benzil)-piperidin- H 3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 206 -eXUpCr""0 V Ύ X! Ch'ratlH 1,17 402,1/40 B 6-[(R)-1 -(2,4- O O Cl -άχο 4,1 dicloro-benzil)- H piperidin-3- ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 116 Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 207 “TXÇO'’"0 Vkj Chiral 0,92 334,2 B 6-((R)-1-benzil- O O O CIH piperidin-3- ■óxo ilamino)-2H- H isoquinolin-1-ona 208 “Ol.ÇO"'0 Cl CIH Cl Chiral 1,18 402,1/40 B 6-[(R)-1 -(3,5- O njtk -ÒXO 4,1 dicloro-benzil)- O H piperidin-3- ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 209 O nra° H Chiral 0,95 502,1 B 2-cloro-N-[1- o 0 I XpXrqLa dimetilamino-met- O CIH O=S-N / (E)-ilideno]-5-[(R)- a vV 3-(1 -oxo-1,2-di- hidro-isoquinolin- 6-ilamino)-piperi- din-1 -ilmetil]- benzenossulfo- namida 117 Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 210 O «JjL/ „ O O Chiral 0,92 498,2 B N-[1-dimetilami- o o I N N Tl no-met-(E)-ilide- 1 no]-4-metóxi-3- hÇ(7X« [(R)-3-(1-oxo-1,2- O di-hidro-isoqui- nolin-6-ilamino)- piperidin-1 -ilme- til]-benzenossul- fonamida 211 "XkqT0 "PX ° 1,06 348,2 B 6-[(R)-1-(4-metil- O O *«\s benzil)-piperidin- ClHChiral 3-ilamino]-2H- H isoquinolin-1-ona 212 “Xuçcr0 r/'r Chiral 1,13 402,1 B 6-[(R)-1-(4- 0 O ■ÒXO " trifluorometil- H benzil)-piperidin- 3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 118 Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 213 “ouço*·0 O Chiral 0,77 355,2 B 6-((R)-1 -piridin-4- O . 1A ilmetil-piperidin-3- ~ôcxo« ilamino)-2H- H isoquinolin-1-ona 214 0 V ^.N Chiral 0,69 355,2 B 6-((R)-1 -piridin-3- O o ilmetil-piperidin-3- ■Φχο ilamino)-2H- H isoquinolin-1-ona CIH 215 “tX-ÇCr”·0 V ^\K1 Chiral 0,78 355,2 B 6-((R)-1 -piridin-2- O O \ I ilmetil-piperidin-3- •■icx-0 ilamino)-2H- H isoquinolin-1-ona ClH Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 216 "CUrCT0 nrsí O Chiral 0,80 412,1 B 6-[(R)-1-(4- O ΗγΧΧ 0 "sXX metanossulfonil- 0 0 I benzil)-piperidin- ■»X) 3-ilamino]-2H- H isoquinolin-1-ona CIH 217 “xuçxr0 V F O O Chiral 0,92 430,1 B 6-[(R)-1 -(5-flúor- O O λ f\f 2- T Xix/) metanossulfonil- o^sf Cl benzil)-piperidin- 3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 218 “Xxça“~° V Chiral 1,12 384,2 B 6-((R)-1-naftalen- 0 O Cl 2-ilmetil-piperidin- 3-ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 219 „xr-ia, 0. V F P Cl p pChiral 0,97 374,1 B 6-[(S)-1 -(2,3,5- O A triflúor-benzil)- T pirrolidin-3- F ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 220 .,crtix a hV r xci ClChifeI__C| 1,00 372,1 B 6-[(S)-1-(3-cloro- O F /---n7 W./ 2-flúor-benzil)- .....O pirrolidin-3- ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 221 jo.....όχσ hV V F o qhF p Chiral 1,06 370,1 B 6-[(S)-1 -(2,3- O F <Q crX diflúor-4-metil- benzil)-pirrolidin- 3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 222 „xrò>.....α O 0 CIH Chiral 0,87 286,2 D 6-((S)-1 -butil- Xo pirrolidin-3- H ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 223 jCnia......α O Ί&ΧχΓ 1,32 272,2 D 6-((S)-1-isopropil- A |_| pirrolidin-3- CIHChiraI ilamino)-2H- isoquinolín-1-ona 224 u,oO^"ÍCLn.....<3 0 q ClHChiral 0,94 300,2 D 6-[(S)-1 -(1 -etil- A AP propil)-pirrolidin- H 3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 225 u„AÒa......c hA^ A 0 CIH Chiral 0,76 286,2 B 6-((S)-1 -isobutil- 0 ArV pirrolidin-3- H v ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 226 jcria.....c O 0 Chiral 0,69 284,2 B 6-((S)-1- hnA_ cih ciclopropilmetil- Xi n pirrolidin-3- ilamino)-2H- ísoquinolin-1-ona Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto R, Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 227 ixóa f~« h^I A P CIHChiraI 0,89 300,2 B 6-[(S)-1 -(3-metil- MsO x^ xxx^ N.....( J 0 Aa butil)-pirrolidin-3- H ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 228 0 HrO O Chiral 1,04 326,2 B 6-((S)-1-ciclo- AkA r» O JJ CIH hexilmetil- MeO x^ x^ N.....( J Al rfO pirrolidin-3- K.....^ ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 229 O O 0 ClH Chiral 0,85 312,2 B 6-((S)-1-ciclo- /Li k/vA ΛΝ A to o° hexil-pirrolidin-3- MeO x^ X/ XN...../ j ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 230 0 HyC ' O Chiral 1,05 354,1/ B 6-[(S)-1-(4-cloro- jCTÓQ. - O J CIH 356,1 benzil)-pirrolidin- MeO x^ XN...../ j 7ii rfO- 3-ilamino]-2H- Ί..... isoquinolin-1-ona Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto R1 Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 231 _χτάχσ O Cl P ClH riChiral 1,03 354,1/ B 6-[(S)-1-(3-cloro- ~ÍQ rfO 356,1 benzil)-pirrolidin- H.....^ 3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 232 j:r6x0 hyV P CIH Cl Chiral 0,95 354,1/ B 6-[(S)-1 -(2-cloro- O Cl OQ rT& 356,1 benzil)-pirrolidin- s.....O 3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 233 JXÍ0,.a hV T xi 9 CIHcSfliraI 1,12 388,1 B 6-[(S)-1 -(2,4- O Cl CQ rfO~° dicloro-benzil)- pirrolidin-3- ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 234 O V Cl Cl P CIHChiraI Cl 1,16 388,1 B 6-[(S)-1 -(3,5- [T] O Λ rfQ dicloro-benzil)- MsO^^ ..... N.....\/ Cl pirrolidin-3- H ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 235 „0'úx0 r^CI 0 _ / Chiral 0,96 488,1 B 2-cloro-N-[1- H II'? P s°n^N, dimetilamino-met- |í Il N N KJJl rfw>" (E)-ilideno]-5-[(S)- o O I 3-(1 -oxo-1,2-di- hidro-isoquinolin- 6-ilamino)- pirrolidin-1- ilmetil]- benzenossulfo- namida 236 O h^jCj O cih Chiral 1,04 334,2 B 6-[(S)-1-(4-metil- .....<^J O 7J HO- benzil)-pirrolidin- K..... 3-ilamino]-2H- ísoquinolin-1-ona 237 jxàx0 F O CIH Chiral 1,20 388,1 B 6-[(S)-1-(4- Lf tO. rf<H trifluorometil- 0 Ή.....^ benzil)-pirrolidin- 3-ílamino]-2H- isoquinolin-1-ona Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto R, Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 238 .,cr-àx0. O An O Chiral 0,46 321,2 B 6-((S)-1 -piridin-4- U HN^v^\ CIH ,-VY ilmetil-pirrolidin-3- VJ / An ilamino)-2H- A.....O isoquinolin-1-ona 239 „.o~-òa. o- V O q[(_( Chiral 0,50 321,2 B 6-((S)-1 -piridin-3- O ^/Γ~Ν ilmetil-pirrolidin-3- A I A ilamino)-2H- A.....o isoquinolin-1-ona 240 0 V Yii ,0 Chiral 0,80 321,2 B 6-((S)-1 -piridin-2- Me0A AAn..... O hnà cih n-, ilmetil-pirrolidin-3- A n""0 ilamino)-2H- K.....^ isoquinolin-1-ona 241 jcnòa......c XX ° O ClH Chiral 0,92 398,1 B 6-[(S)-1-(4- O IiQjd-On= metanossulfonil- benzil)-pirrolidin- 3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [Μ+Η+] de LCMS 242 o F \ O Chiral 0,78 416,1 B 6-[(S)-1 -(5-flúor- j:ròx0 Ηνφ O CIH O=S' 2- O S - p. T γΛ metanossulfonil- \ 0 \jf I /---N7 V=-/ benzil)-pirrolidin- S.....V3 3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 243 0 o " CJM 1,17 370,2 B 6-((S)-1-naftalen- j:r(xx,.0 HN"-\__. S==/ Λ 2-ilmetil-pirrolidin- 1^XX 3-ilamino)-2H- B.....^ isoquinolin-1-ona 244 0 n /?---λ Chiral 1,13 370,2 B 6-((S)-1-naftalen- ..... htYi Ο CIH <ζ \\ 1-ilmetil-pirrolidin- O ^ T' 3-ilamino)-2H- H ) /---l/ V=/ isoquinolin-1-ona ^VO Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeido Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 245 .,0''·6ιΧσ H / ^ H Chiral 0,43 313,2 A 6-((S)-1 -PirroIidin- HvV NB°C o ,N 3-ilmetil-pirrolidin- O ΗΝί0γ° 3-ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 246 O 0 CIH Chiral 0,69 324,2 A 6-[(S)-1 -(1 -metil- // \\ H C iTS aX " 1H-pirazol-4- Nx V / /---N V----N ilmetil)-pirrolidin- N γΌ ' 3-ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 247 jcr&a.....c OY O cih Chiral 0,83 326,1 A 6-((S)-1-tiofen-3- O T rfO ilmetil-pirrolidin-3- K..... ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 248 χχάχσ o1· J CIH H Chiral 0,50 327,2 B 6-((S)-1-piperidin- I N OQ σ<} 3-ilmetil-pirrolidin- T0A0 N” VV 3-ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 249 “'taxo'"· V Y Cl o CIH 1,02 358,1 A 6-[1-(3-cloro-2- O O F r> flúor-benzil)- H azetidin-3- ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 250 “"OuÇCT^ V ç F Li. 1,08 356,2 A 6-[1-(2,3-diflúor-4- O O F * ^ metil-benzil)- ZX azetidin-3- oVY ilamino]-2H- XZv/ isoquinolin-1-ona 251 “xvça"^" O o CIH 0,61 258,2 A 6-(1 -isopropil- O A H J azetidin-3- MT / ilamino)-2H- H isoquinolin-1-ona 252 “Ouçxr^ 0 CIH 0,78 286,2 A 6-[1 -(1 -etil-propil)- O JL O azetidin-3- H ilamino]-2H- n^tY isoquinolin-1-ona H Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 253 “OcÇCA O o C,H 0,67 270,2 A 6-(1 -ciclopropil- 0 H J metil-azetidin-3- νΆ. ilamino)-2H- Cn y isoquinolin-1-ona Λν^ 254 “Xxjpr0, V"] CIH 0,92 286,2 A 6-[1-(3-metil- O O O butil)-azetidin-3- H J ilamino]-2H- N”"\--- isoquinolin-1-ona H ^ 255 "XkXpr0, ΗγΟ Cl 1,06 312,2 A 6-(1 -ciclo- O O 'JQ p hexilmetil- azetidin-3- ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona 256 "Xuçcr0, O 9^b 0,88 298,2 A 6-( 1 -ciclo-hexil- O X azetidin-3- ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 257 mXxXpr0' hV O· ^ci Cl 1,04 340,2 A 6-[1-(4-cloro- 0 O N-Λ CIH rS) benzil)-azetidin-3- lOTi Y ilamino]-2H- N^y isoquinolin-1-ona 258 χχχτΧ' H./ rV Cl o CIH 1,08 340,2 A 6-[1-(3-cloro- O O N^( /TX-° benzil)-azetidin-3- ilamino]-2H- isoquinolin-1-ona 259 “"OuÇXX^ h^o o CIH 0,91 340,2 A 6-[1-(2-cloro- O O Cl F-Vx benzil)-azetidin-3- Op 0Xj ilamino]-2H- _χχ^ isoquinolin-1-ona N Ά 260 mXkXp^ hT^ CiH 0,75 306,2 A 6-(1-benzil- O O tb 9 azetidin-3- ilamino)-2H- isoquinolin-1-ona Tabela 6 - continuação Exemplo Amina Aldeído Produto Rt Massa Método Nome químico [min] [M+H+] de LCMS 261 mXkXpr^ Wci α 0,92 492,2 A 2-cloro-N-[1- O η LL-0 P Vo dimetilamino-met- If Il N N H Jj íT\ c-Ο (E)-ilideno]-5-[3- o 0 ! nV CH // VsC (1 -oxo-1,2-di- Xf) y «γ hidro-isoquinolin- Xxrj 6-ilamino)- H ^ azetídin-1 -ilmetil]- benzenossulfo- namida 262 "xxxpr0, χχ CIH 1,03 320,2 A 6-[1-(4-metil- O O O J benzil)-azetidin-3- η J rT\ ilamino]-2H- N^v---\ i isoquinolin-1-ona \Xr H Legenda da Tabela: Chiral = Quiral. 263: 6-flúor-7-cloro-isoquinolina

Partindo de 4-flúor-3-clorobenzaldeído, o composto do título foi sintetizado pelo protocolo descrito para 6-bromo-isoquinolina (3). Rt = 0,77 minutos (Método A). Massa detectada: 182,1/184,1 (m+H+).

264:6-bromo-7-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona

Partindo de 6-bromo-7-cloro-isoquinolina (263), o composto do título foi preparado pelo método descrito para 6-bromo-2-(4-metóxi-benzil)- 2H-isoquinolin-1-ona (13). Rt = 1,66 minutos (Método C). Massa detectada: 318,3 (m+H+).

265:6-flúor-7-bromo-isoquinolina

Partindo de 4-flúor-3-bromobenzaldeído, o composto do título foi sintetizado pelo protocolo descrito para 6-bromo-isoquinolina (3). Rt = 0,91 minutos (Método B). Massa detectada: 226,0/228,0 (m+H+).

266: éster terc-butílico de ácido (S)-3-acetilsulfanil-pirrolidina-1-carboxílico

K

3 g (16 mmols) de éster terc-butílico de ácido (R)-3-hidróxi-

pirrolidina-1-carboxílico e 4,63 g de trifeniIfosfina foram dissolvidos em 70 ml THF. Durante um período de 10 minutos 2,8 ml (17,6 mmols) de dietilazodi- carboxilato foram adicionados a 0°C. Após 10 minutos 1,26 ml (17,6 mmols) ácido trioacético foram adicionados e a mistura foi deixada retornar para temperatura ambiente e agitação foi continuada durante 18 horas. Após e- vaporação o resíduo foi purificado sobre sílica-gel (heptano a 20% de aceta- to de etila em heptano) para fornecer 3,5 g do composto esperado.

267: éster terc-butílico de ácido (S)-3-(7-cloro-isoquinolin-6-ilsulfanil)- pirrolidina-1 -carboxílico

K

3,5 g (14,2 mmols) éster terc-butílico de ácido de (S)-3- acetilsulfanil-pirrolidina-1-carboxílico (266) foram dissolvidos em 95 ml de MeOH e tratados com 2,34 g (16,9 mmols) de carbonato de potássio durante 10 a noite. Após evaporação de todos os voláteis, o resíduo foi absorvido em 60 ml de DMF degaseificado, 1,27 g (15 mmols) de 6-flúor-7-cloroisoquinolina e 2,25 ml (15 mmols) de DBU foram adicionados. Após 3 horas em temperatu- ra ambiente a mistura foi concentrada, absorvida em acetato de etila e lava- da com salmoura. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e 15 evaporadas. Purificação sobre sílica-gel (10% a 40% de acetato de etila em heptano) forneceu 4,5 g do composto esperado.

268: cloridrato de 7-cloro-6-((S)-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina

4,5 g (6,1 mmols) de éster terc-butílico de ácido (S)-3-(7-cloro- isoquinolin-6-ilsulfanil)-pirrolidina-1-carboxílico em 15 ml diclorometano e 7,5 20 ml emHCI a 6N em isopropanol foram agitadas durante a noite. Após evapo- ração, a água foi adicionada e liofilizada. 1,98 g de cloridrato 7-cloro-6-((S)- pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina foram obtidos. Rt = 0,76 minutos (Método B). Massa detectada: 264,1/266,1 (m+H+). 269: cloridrato de (Rac)-7-cloro-6-(piperidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina

N

H

CIH

Partindo de 6-flúor-7-cloroisoquinolina (263) e éster terc-butílico

de ácido 3-hidróxi-piperidina-1-carboxílico (Rac)-7-cloro-6-(piperidin-3- ilsulfanil)-isoquino!ina pode ser obtido como o cloridrato como descrito para o composto (268). Rt = 0,80 minutos (Método B). Massa detectada: 279,1/ 281,1 (m+H+).

270: cloridrato de (Rac)-6-(azepan-4-ilsulfanil)-7-cloro-isoquinolina

de ácido 4-hidróxi-azepan-1-carboxílico (Rac)-6-(azepan-4-ilsulfanil)-7-cloro- isoquinolina pode ser obtido como o cloridrato como descrito para composto (268). Rt = 0,83 minutos (Método B). Massa detectada: 293,1/295,1 (m+H+). 271: cloridrato de (Rac)-6-(azepan-4-ilsulfanil)-7-bromo-isoquinolina

butílico de ácido 4-hidróxi-azepane-1-carboxílico (Rac)-6-(azepan-4-ilsulfa- nil)-7-bromo-isoquinolina pode ser obtido como o cloridrato como descrito para composto (268). Rt = 0,83 minutos (Método B). Massa detectada: 337,1 (m+H+).

272: éster terc-butílico de ácido 4-acetilsulfanil-piperidina-1-carboxílico

NH

CIH

Partindo de 6-flúor-7-cloroisoquinolina (263) e éster terc-butílico

Partindo de 6-flúor-7-bromoisoquinolina (265) e éster terc- O

O

O

2,2 g (19,3 mmols) tioacetato de potássio e 2,65 g (10 mmols) de

éster terc-butílico de ácido 4-bromo-piperidina-1-carboxílico foram dissolvi- dos em 50 ml de DMF e agitados a 100°C durante 4 horas. A mistura foi ab- sorvida em acetato de etila e lavada com salmoura. As fases orgânicas fo- 5 ram secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. Purificação sobre sílica-gel (10% a 20% de acetato de etila em heptano) forneceu 2,15 g do composto esperado.

273: éster terc-butílico de ácido 4-mercapto-piperidina-1 -carboxílico

carboxílico (272) foram dissolvidos em 84 ml MeOH e tratados com 2,1 g (55,5 mmols) de boroidreto de sódio a 0°C. Após agitação durante 2 horas em temperatura ambiente todos os voláteis foram removidos a váuo e ao resíduo foram adicionados lentamente água e 2,3 g (11 mmols) de mono- hidreto de ácido cítrico. A extração com diclorometano, secagem com sulfato 15 de sódio e evaporação forneceu 1,78 g de éster terc-butílico de ácido 4- mercapto-piperidina-1 -carboxílico bruto.

274: éster terc-butílico de ácido 4-(7-cloro-isoquinolin-6-ilsulfanil)-piperidina- 1-carboxílico

O

2,15 g de éster terc-butílico de ácido 4-acetilsulfanil-piperidina-1-

A 1,78 g de éster terc-butílico de ácido 4-mercapto-piperidina-1- carboxílico bruto (273) foram dissolvidos em 20 ml DMF de degaseificado foram adicionados 1,3 g (7,1 mmols) 6-flúor-7-cloroisoquinolina (263) e 1,23 ml (8,2 mmols) DBU. Após agitação durante 90 minutos a 80°C, o solvente foi evaporado. O resíduo foi absorvido em acetato de etila e lavado com salmoura. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e evapora- das. Purificação sobre sílica-gel (40% a 60% de acetato de etila em heptano) forneceu 1,98 g do composto esperado.

275: cloridrato de 7-cloro-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina

CIH

1,98 g de éster terc-butílico de ácido 4-(7-cloro-isoquinolin-6- ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico (274) foram dissolvido em 7 ml de dicloro- metano e 5 ml de HCI a 6N em isopropanol. Após 18 horas em temperatra 10 ambiente os voláteis foram evaporados, água foi adicionada e liofilizada. 1,85 g do composto esperado foram obtidos. Rt = 0,70 minutos (Método B). Massa detectada: 279,1/281,1 (m+H+).

276: éster terc-butílico de ácido trifluoroacetato 4-(7-propil-isoquinolin-6- ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico

O

O

, F

F

A 200 mg (0,52 mmol) éster terc-butílico de ácido 4-(7-cloro-

isoquinolin-6-ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico (274) dissolvidos em 5 ml de THF e 1ml NMP foram adicionados 20 mg (0,055 mmol) acetilacetonato de Férrico (III). À solução vermelha 0,3 ml de cloreto de propilmagnésio (2M em THF) foi adicionado e 2 minutos agitado em temperatura ambiente. 1 ml de 20 HCI a 1N e 20 ml éter de dietila foram adicionados e a camada orgânica foi lavada com salmoura. As fases orgânicas foram secas sobre sulfato de só- dio e evaporadas. O resíduo foi purificado por HPLC. 85 mg de éster terc- butílico de ácido 4-(7-propil-isoquinolin-6-ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico podem ser obtidos como o trifluoroacetato. 277: cloridrato de 6-(piperidin-4-ilsulfanil)-7-propil-isoquinolina

r

J

\

N

HCL

85 mg (107 mmols) de éster terc-butílico de ácido 4-(7-propil-

isoquinolin-6-ilsulfanil)-piperidina-1-carboxílico trifluoroacetato (276) foram agitados em HCI a 6N em iPrOH durante 1 hora em temperatura ambiente.

Após evaporação água foi adicionada e liofilizada. 42 mg de cloridrato de 6- (piperidin-4-ilsulfanil)-7-propil-isoquinolina foram obtidos. Rt = 0,94 minutos (Método B). Massa detectada: 287,1 (m+H+).

278: cloridrato de 7-bromo-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina

(piperidin-4-ilsulfanil)-isoquinolina pode ser obtido como o cloridrato como descrito para composto (275). Rt = 0,26 minutos (Método B). Massa detecta- da: 325,3 (m+H+).

279: cloridrato de 7-cloro-6-(piperidin-4-ilmetilsulfanil)-isoquinolina

de ácido 4-bromometil-piperidina-1 -carboxílico 7-cloro-6-(piperidin-4- ilmetilsulfanil)-isoquinolina pode ser obtido de acordo com os procedimentos descritos para 272, 267, 268 como o cloridrato. Rt = 0,78 minutos (Método B). Massa detectada: 293,1/295,1 (m+H+).

280: cloridrato de 7-cloro-6-(piperidin-3-ilmetilsulfanil)-isoquinolina

ClH

Partindo de 6-flúor-7-bromoisoquinolina (265) 7-bromo-6-

ClH

Partindo de 6-flúor-7-cloroisoquinolina (263) e éster terc-butílico CIH Partindo de 6-flúor-7-cloroisoquinolina (263) éster terc-butílico de

ácido e 3-bromometil-piperidina-1 -carboxílico 7-cloro-6-(piperidin-3- ilmetilsulfanil)-isoquinolina pode ser obtido de acordo com os procedimentos descritos para 272, 267, 268 como o cloridrato. Rt = 0,75 minutos (Método B). Massa detectada: 293,1/295,1 (m+H+).

281: cloridrato de 7 -bromo-6-(piperidin-3-ilmetilsulfanil)-isoquinolina

butílico de ácido 3-bromometil-piperidina-1 -carboxílico 7-bromo-6-(piperidin-

3-ilmetilsulfanil)-isoquinolina pode ser obtido de acordo com os procedimen- tos descritos para 272, 267, 268 como o cloridrato. Rt = 0,82 minutos (Méto- do B). Massa detectada: 337,1 (m+H+).

282: cloridrato de 7-cloro-6-(pirrolidin-2-ilmetilsulfanil)-isoquinolina

de ácido 2-bromometil-pirrolidina-1-carboxílico 7-cloro-6-(pirrolidin-2-ilmetil- sulfanil)-isoquinolina pode ser obtido de acordo com os procedimentos des- critos para 272, 267, 268 como o cloridrato. Rt = 0,85 minutos (Método B). Massa detectada: 279,1/281,2 (m+H+).

283: cloridrato de 7-cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetilsulfanil)-isoquinolina

CIH

Partindo de 7-bromo-6-cloroisoquinolina (265) e éster terc-

Cl

Partindo de 6-cloro-7-cloroisoquinolina (263) e éster terc-butílico Partindo de 6-flúor-7-cloroisoquinolina (263) e éster terc-butílico de ácido 3-bromometil-pirrolidina-1-carboxílico 7-cloro-6-(pirrolidin-3-ilmetil- sulfanil)-isoquinolina pode ser obtido de acordo com os procedimentos des- critos para 272, 267, 268 como o cloridrato. Rt = 0,87 minutos (Método B).

Massa detectada: 279,1/281,2 (m+H+).

284: cloridrato de 7-bromo-6-(pirrolidin-3-ilmetilsulfanil)-isoquinolina

Partindo de 7-bromo-6-cloroisoquinolina (265) e éster terc- butílico de ácido 3-bromometil-pirrolidina-1-carboxílico 7-bromo-6-(pirrolidin-

3-ilmetilsulfanil)-isoquinolina pode ser obtido de acordo com os procedimen- tos descritos para 272, 267, 268 como o cloridrato. Rt = 0,72 minutos (Méto- do B). Massa detectada: 323,1/325,2 (m+H+).

285: éster terc-butílico de ácido: 4-[7-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1-oxo-1,2-di- hidro-isoquinolin-6-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico

O

Partindo de 7-cloro-6-flúor-2-(4-metóxi-benzil)-2H-isoquinolin-1-ona (264) éster terc-butílico de ácido 4-[7-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1-oxo-1,2-di-hidro- isoquinolin-6-ilsulfanil]-piperidina-1-carboxílico pode ser obtido como descrito para composto (274).

7-cloro-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-2H-isoquinolin-1-ona.

286: cloridrato de 7-cloro-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-2H-isoquinolin-1-ona CIH

188 mg de éster terc-butílico de ácido 4-[7-cloro-2-(4-metóxi- benzil)-1 -oxo-1,2-di-hidro-isoquinolin-6-ilsulfanil]-piperidina-1 -carboxílico (285) em 2 ml TFA foram aquecidos no micro-ondas a 150°C durante 1,5 horas. Após evaporação o resíduo é absorvido em HCI a 1N e extraído com diclorometano e liofilizado. 79 mg de 7-cloro-6-(piperidin-4-ilsulfanil)-2H- isoquinolin-1-ona podem ser obtidos como o cloridrato. Rt = 0,93 minutos (Método B). Massa detectada: 295,1/297,1 (m+H+).

287: éster terc-butílico de ácido 4-[7-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1 -oxo-1,2-di- hidro-isoquinolina-6-sulfonil]-piperidina-1-carboxílico.

O ,— O

103 mg de éster terc-butílico de ácido 4-[7-cloro-2-(4-metóxi-

benzil)-1 -oxo-1,2-di-hidro-isoquinolin-6-ilsulfaníl]-piperidina-1 -carboxílico (285) em 2 ml de diclorometano foram tratados com 123 mg de ácido m- cloroperbenzoico durante 2 horas no total. A mistura foi diluída com dicloro- metano e lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e sal- 15 moura. Após secagem sobre sulfato de sódio todos os voláteis foram evapo- rados e o produto bruto purificado por cromatografia 2:1 (acetato de eti- la/heptano) para obter éster terc-butílico de ácido 4-[7-cloro-2-(4-metóxi- benzil)-1 -oxo-1,2-di-hidro-isoquinolina-6-sulfonil]-piperidina-1 -carboxílico co- mo sólido não totalmente branco.

288: cloridrato de 7-cloro-6-(piperidina-4-sulfonil)-2H-isoquinolin-1-ona 190 mg éster terc-butílico de ácido 4-[7-cloro-2-(4-metóxi-benzil)- 1-oxo-1,2-di-hidro-isoquinolina-6-sulfonil]-piperidina-1-carboxílico (287) foram dissolvidos em 2 ml de TFA e aquecidos em um micro-ondas a 150°C duran- te 50 minutos no total. Após evaporação a mistura foi dissolvida em HCI a 1 Ne extraída com diclorometano e liofilizada. 58 mg de 7-cloro-6-(piperidina-

4-sulfonil)-2H-isoquinolin-1-ona podem ser obtido como o cloridrato. Rt = 0,81 minutos (Método B). Massa detectada: 327,1/329,1 (m+H+).

289: 4-[7-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1 -oxo-1,2-di-hidro-isoquinolina-6-sulfinil]- piperidina-1-carboxílico éster terc-butílico de ácido

O

206 mg de éster terc-butílico de ácido 4-[7-cloro-2-(4-metóxi-

benzil)-1 -oxo-1,2-di-hidro-isoquinolin-6-ilsulfanil]-piperidina-1 -carboxílico (285) em 6 ml de diclorometano foram tratados com 83 mg de ácido m- cloroperbenzoico durante 2 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio e salmoura. Após 15 secagem sobre sulfato de sódio todos os voláteis foram evaporados e o pro- duto bruto purificado por cromatografia 2:1 (acetato de etila/heptano) para obter éster terc-butílico de ácido 4-[7-cloro-2-(4-metóxi-benzil)-1 -oxo-1,2-di- hidro-isoquinolina-6-sulfinil]-piperidina-1-carboxílico como um sólido não to- talmente branco.

290: cloridrato de 7-cloro-6-(piperidina-4-sulfinil)-2H-isoquinolin-1-ona

180 mg de éster terc-butílico de ácido 4-[7-cloro-2-(4-metóxi- benzil)-1 -oxo-1,2-di-hidro-isoquinolina-6-sulfinil]-piperidina-1 -carboxílico (289) foram dissolvidos em 2 ml de TFA e aquecidos em um micro-ondas a 150°C durante 40 minutos no total. Após evaporação a mistura foi dissolvida em HCI a 1 N e extraída com diclorometano e liofilizada. 58 mg de 7-cloro-6- (piperidina-4-sulfinil)-2H-isoquinolin-1-ona podem ser obtidos como o clori- drato. Rt = 0,78 minutos (Método B). Massa detectada: 311,1/313,1 (m+H+).

291: cloridrato de 7-cloro-6-((S)-1-etil-pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina

ilsulfanil)-isoquinolina (268) em 4 ml de THF foram adicionados (0,12 mmol) acetaldeído e 104 mg de Resina de boroidreto de MP-Ciano (2,3 mmols/g) e agitada durante a noite. Após filtragem da resina e evaporação o resíduo foi

purificado por HPLC preparativa (Método A) para obter 7-cloro-6-((S)-1-etil- pirrolidin-3-ilsulfanil)-isoquinolina como o trifluoroacetato. O trifluoroacetato obtido foi dissolvido em HCI a 6 N em isopropanol e evaporado. A liofilização final forneceu 12 mg do composto do título como cloridrato Rt = 0,71 minutos (Método B). Massa detectada: 293,1/295,1 (m+H+).

Os compostos descritos na seguinte tabela foram obtidos de

uma maneira análoga como descrito para 291 (tabela 7).

\ / ClH N

Cl V'"'

A 36 mg (0,12 mmol) de cloridrato de 7-cloro-6-((S)-pirrolidin-3- Tabela 7 Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 292 .....O hY^ ArrsO C,H 0,80 307,1/ B 7-cloro-6-((S)-1 -pro- AA V-N O 309,1 pil-pirrolidin-3-ilsul- N-WAcl fanil)-isoquinolina 293 On O ΑΑΎ'Α'’ CIH 0,95 321,1,2/ B 6-((S)-1 -butil- Wcl 323,1 pirrolidin-3-ilsulfanil)- 7-cloro-isoquinolina 294 íYY8.....^ O AyWsAV CIH 0,82 307,1/ B 7-cloro-6-((S)-1-íso- A Wci Y 309,1 propil-pirTolidin-3-il- sulfanil)-isoquinolina 295 fYYs.....O. HyO . ClH 0,89 321,1,2/ B 7-cloro-6-((S)-1 -isso- n\AACi O rWQ j 323,1 butil-pirrolidin-3-ilsul- NwXAci nVx fanil)-isoquinolina 296 wws,"On W N=\^ Chiral 0,81 319,1/ B 7-cloro-6-((S)-1- 01 O Vf 321,1 ciclopropil-metil- AA pirrolidin-3- Cl -S ClH ilsulfanil)- O isoquinolina A Tabela 7 - continuação Exemplo

Amina

Composto de carbonila

Produto

Rt [min]

Massa

[M+H+]

Método

de

LCMS

Nome químico

298

H

Cl S

CIHChiraI

O

1,01

335,1/

337,1

B

7-cloro-6-[(S)-1-(3-

metil-butil)-

pírrolidin-3-

ilsulfanil]-

isoquinolina

299

H

,N=r\ Chiral

H*

Cl S

O

0,92

361,0

B

7-cloro-6-[(S)-1-

(3,3,3-triflúor-

propil)-pirrolidin-3-

ilsulfanil]-

isoquinolina

300

Chiral

CIH

1,07

361,2/

363,2

B

7-cloro-6-((S)-1-

ciclo-hexilmetil-

pirrolidin-3-

ilsulfanil)-

isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo

Amina

Composto de carbonila

Produto

Rt [min]

Massa

[M+H+]

Método

de

LCMS

Nome químico

301

O

.N=\ Chiral

Vx

i)

Cl S

0,95

347,1/

349,1

B

7-cloro-6-((S)-1-

ciclo-hexil-pirrolidin-

3-ilsulfanil)-

isoquinolina

302

W

i) Cl S

Chiral

1,12

389,2/

391,2

B

7-cloro-6-[(S)-1-(4-

cloro-benzil)-

pirrolidin-3-

ilsulfanil]-

isoquinolina

303

n=\

{_)

y)

Cl S

Chiral

CIH

1,15

389,0

B

N

7-cloro-6-[(S)-1-(3-

cloro-benzil)-

pirrolidin-3-

ilsulfanil]-

isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 304 ΡΤΊ .....On v9 N=\ Chiral 1,06 389,1 B 7-cloro-6-[(S)-1-(2- ^CI O Cl Vo cloro-benzil)- Cl S pirrolidin-3- O " ilsulfanil]- >0 isoquinolina 305 .....On Í^YCI N=\ 1,15 423,0 B 7-cloro-6-[(S)-1- Cl O Cl i) (2,4-dicloro-benzil)- Ci s pirrolidin-3- l~~(^ CIHChiraI ilsulfanil]- N isoquinolina C|0^-0^ci 306 nC .....On “Ό ,N=\ Chiral 1,01 355,1/ B 6-((S)-1-benzil- Cl O M* 357,1 pirrolidin-3- \_j ilsulfanil)-7-cloro- Cl S isoquinolina CIH Q 1O Tabela 7 - continuação Exemplo

Amina

Composto de

carbonila

Produto

Rt [min]

Massa

[M+H+]

Método

de

LCMS

Nome químico

307

CIHChiraI

1,15

423,1/

427,1

B

7-cloro-6-[(S)-1-

(3,5-dicloro-benzil)-

pirrolidin-3-

ilsulfanil]-

isoquinolina

308

Il N N

O I

Chiral

0,99

523,1/

525,1

B

2-cloro-5-[( S )-3-( 7-

cloro-isoquinolin-6-

ilsulfanil)-pirrolidin-

1 -ilmetil]-N-[1 -dime-

tilamino-met-(E)-

ildeno]-benze-

nossulfonamida

309

^5·*\ / IIN N

o I

Chiral

0,95

519,1/

521,2

B

3-[(S)-3-(7-cloro-iso-

quinolin-6-ilsulfanil)-

pirrolidin-1 -ilmetil]-N-

[1 -dimetilamino-met-

(E)-ilideno]-4-metó-

xibenzenossulfo-

namida Tabela 7 - continuação Exemplo

Amina

Composto de

carbonila

Produto

Rt [min]

Massa

[M+H+]

Método

de

LCMS

Nome químico

310

/N=\ Cl S

Chiral

1,06

N

369,1/

371,1

B

7-cloro-6-[(S)-1-(4-

metil-benzil)-

pirrolidin-3-

ilsulfanil]-

isoquinolina

311

Chiral

yj

Cl S

1,13

423,1/

425,1

B

7-cloro-6-[(S)-1-(4-

trifluorometil-

benzil)-pirrolidin-3-

ilsulfanil]-

isoquinolina

312

Chiral

O

Cl S

CIH

0,72

356,1/

358,1

B

7-cloro-6-((S)-1-

piridin-4-ilmetil-

pirrolidin-3-

ilsulfanil)-

isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo

Amina

Composto de

carbonila

Produto

Rt [min]

Massa

[M+H+]

Método

de

LCMS

Nome químico

313

N=\ Chiral

\

Cl S

0,75

356,1/

358,1

B

k

7-cloro-6-((S)-1-

piridin-3-ilmetil-

pirrolidin-3-

ilsulfanil)-

isoquinolina

314

δ Chiral

ci s

ClH

0,82

356,1/

358,1

B

7-cloro-6-((S)-1-

piridin-2-ilmetil-

pirrolidin-3-

ilsulfanil)-

isoquinolina

315

S-Λ

S_)

Cl S

Chiral

ClH

0,87

433,1/

435,1

B

7-cloro-6-[(S)-1-(4-

metanossulfonil-

benzil)-pirrolidin-3-

ilsulfanil]-

isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo

316

Amina

Composto de

carbonila

Produto

8 Chiral Cl S

Rt [min]

0,95

Massa

[M+H+]

451,1/

453,1

Método

de

LCMS

B

Nome químico

7-cloro-6-[(S)-1-(5-

flúor-2-

metanossulfonil-

benzil)-pirrolidin-3-

ilsulfanil]-

isoquinolina

317

\\ O

SChiraI

Cl S

1,16

487,1/

489,1

B

VS"o

F F

7-cloro-6-[(S)-1-(4-

trifluorometanossul-

fonil-benzil)-

pirrolidin-3-

ilsulfanil]-

isoquinolina

317

N=N Chiral Cl S

1,14

405,1/

407,1

BB

7-cloro-6-((S)-1-

naftalen-2-ilmetil-

pirrolidin-3-

ilsulfanil)-

isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 318 ç. V sX 0,77 307,1/ B 7-cloro-6-(1-etil- CO O O VN 309,1 piperidin-4- \y I T ClH ilsulfanil)- \y õ isoquinolina I 319 ^YYsO Yx Cl 0,85 321,1/ 7-cloro-6-(1-propil- n^^Ci O Cl X, CIH 323,1 piperidin-4- S ilsulfanil)- isoquinolina 320 γγγ8Ό hY^ n 0,92 335,1/ B 6-(1 -butil-piperidin- O Ln. IL 337,1 4-ilsulfanil)-7-cloro- S isoquinolina Cl /^\CIH J Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 321 γγγεΗ0Ν O X 1,10 321,1/ B 7-cloro-6-(1- Cl A O 323,1 isopropil-piperidin- /OK 4-ilsulfanil)- O7 isoquinolina 322 (TYY8-Cn hY^ Ok 0,92 335,1/ B 7-cloro-6-(1-isobutil- n^Yci 0 Vl- 337,1 piperidin-4- Cl A. CIH ilsulfanil)- isoquinolina 323 YYY5-Cn lV V1S 0,93 333,1/ B 7-cloro-6-(1- n^AAci 0 Cl CIH 335,1 ciclopropilmetil- N piperidin-4- 1V ilsulfanil)- isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 324 rry-O hYY n 1,07 349,1/ B 7-cloro-6-[1-(3- O l^sA 351,2 metil-butil)- Cl ClH piperidin-4- ilsulfanil]- isoquinolina 325 rvr-O ηυυ; ^rO 0,90 375,1/ B 7-cloro-6-[1 -(3,3,3- O F „ 377,1 triflúor-propil)- Tl-4-/ '-' piperidin-4- n ilsulfanil]- O isoquinolina j X 326 V-Λ h^X) Cí CIH 1,08 375,2/ B 7-cloro-6-(1-ciclo- VC O N 377,2 hexilmetil-piperidin- O w kO 4-ilsulfanil)- " ò isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 327 IfVY3^C O Cl 0,97 361,1/ B 7-cloro-6-(1-ciclo- X Cl /kciH 363,2 hexil-piperidin-4- N ilsulfanil)- ó isoquinolina 328 ηχ<> O nQ 1,10 403,1/ B 7-cloro-6-[1-(4- N\AAC, X VA 405,1 cloro-benzil)- V- piperidin-3- Cl V- ClH ilsulfanil]- 'N isoquinolina 1XI0 329 ΓΥΎ8^Ν 0 Ci 1,09 403,1/ B 7-cloro-6-[1-(3- nxAAci Vs 405,1 cloro-benzil)- Cl Vx CIH piperidin-3- V ilsulfanil]- isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 330 P. A Ok 1,05 403,1/ B 7-cloro-6-[1-(2- CO O O Cl V1S 405,1 cloro-benzil)- \y 01 Ax CIH piperidin-3- N ilsulfanil]- ''O isoquinolina 331 rvV^N O Cl Π 1,15 437,1 B 7-cloro-6- A [1 -(2,4- Cl pA ClH dicloro- N benzil)- C|-AAC| piperidin-3- ilsulfanil]- isoquinolina 332 íAA"$^kN hY^ Ok 1,09 369,1/ B 6-(1-benzil- lWfl O A 371,1 piperidin-3- Cl A\ ClH ilsulfanil)-7-cloro- N isoquinolina A Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 333 Wci Cl 0 “ 1,20 437,1 B 7-cloro-6-[1-(3,5- H\ Jk Va dicloro-benzil)- kl Cl piperidin-3- 0 ilsulfanil]- isoquinolina 334 rrrs^N rrclo Ck 1,05 537,1/ B 2'doro-5-[3-(7- o 0 I V-S 539,1 cloro-isoquinolin-6- “ó . , ilsulfanil)-piperidin- i«r 1'ilmetil]-N-[1-dime- CIH tilamino-met-(E)- ilideno]-benze- nossulfonamida 335 fYV^N v^ííW Ok 1,00 533,2/ B 3-[3-(7-cloro-iso- o 0 I V1S 535,1 quinolin-6-ilsulfanil)- α Q I " piperidin-1 -ilmetil]- „XT° N-[1-dimetilamino- í met-(E)-ilideno]-4- metóxi-benzenos- sulfonamida Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 336 IfYY3-O1 ΗγζΧ n 1,07 383,1/ B 7-cloro-6-[1-(4- O Ys 385,2 metil-benzil)- Cl CIH piperidin-3- N ilsulfanil]- Yx isoquinolina 337 1Y ■Y’ Ys 1,19 437,1/ B 7-cloro-6-[1-(4- CO O 0 α 6 439,1 trifluorometil- \y Yf benzil)-piperidin-3- \y Tf ilsulfanil]- isoquinolina 338 (YYYsC^n rY""N Cl 0,76 370,1 B 7-cloro-6-(1 -piridin- NxYYC, hYy Ys 4-ilmetil-piperidin-3- O Cl Yx CIH ilsulfanil)- N isoquinolina 1O Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 339 IiAY5-O V A Cl 0,75 370,1/ B 7-cloro-6-(1-piridin- O As 372,1 3-ilmetil-piperidin-3- Cl Vx. ClH ilsulfanil)- N isoquinolina kO 340 fYYsC> V A Cl 0,95 370,1/ B 7-cloro-6-(1 -piridin- O N Cl Vx ClH 372,1 2-ilmetil-piperidin-3- N ilsulfanil)- kO isoquinolina 341 AAsO) /V\' "v cim 0,93 447,1/ B 6-cloro-7-(pirrolidin- n^ci I I 0 Ai? 449,1 2-ilmetilsulfanil)- HyA o' isoquinolina O Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 342 ιΧΥΎ'Χ) V A 0,81 351,1 B 7-bromo-6-(1-etil- Br O A piperidin-4- J, I CIH ilsulfanil)- ò isoquinolina N k 343 rVY~0 hY Ok 0,87 365,1 B 7-bromo-6-(1-propil- Br 0 V-S piperidin-4- Br CIH ilsulfanil)- N isoquinolina S 344 N\AÁn hY^ Os 0,95 379,1/ B 7-bromo-6-(1-butil- Br O V-S 381,1 piperidin-4- Br 0\ CIH ilsulfanil)- isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 345 rrV^N O A 0,85 365,1/ B 7-bromo-6-(1- Br A A 367,1 isopropil-piperidin- I I ClH 4-ilsulfanil)- ô isoquinolina N A 346 AAs^n η"Λ Br CIH 1,00 379,1/ B 7-bromo-6-(1- Br 0 N 381,1 isobutil-piperidin-4- V ilsulfanil)- isoquinolina 347 AAs^n H A A 0,95 377,1/ B 7-bromo-6-(1- Br A A 379,1 ciclopropilmetil- O Br CIH piperidin-4- N ilsulfanil)- isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto R1 [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 348 rrY^N hTY Ok 1,02 393,1 B 7-bromo-6-[1-(3- Br Br CIH metil-butil)- piperidin-4- ilsulfanil]- isoquinolina 349 rrY^V hYY Ok 0,90 419,0 B 7-bromo-6-[1 -(3,3,3- Br O F V1S triflúor-propil)- 'O ” piperidin-4- N ilsulfanil]-isoquino F^F Iine 350 OtY^n γΟ Y 1,10 419,1 B 7-bromo-6-(1-ciclo- Br O Br 0\ CIH hexilmetil-piperidin- N 4-ilsulfanil)- kO isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 351 rvvC" 0 j---fS 0,99 405,1 B 7-bromo-6-(1-ciclo- X Qp ---^ /=^ hexil-píperidin-4- θΑ~ ilsulfanil)- I ° isoquinolina I 352 ΤγγΑ A .Al CX 1,13 449,1 B 7-bromo-6-[1-(4- Br 0 Br ^A CIH cloro-benzil)- N piperidín-4- V0 ilsulfanil]- isoquinolina 353 αύΑ H\ /-WJL n 1,10 449,0 B 7-bromo-6-[1-(3- N. C! A= cloro-benzil)- Br 0 Br ClH piperidin-4- N ilsulfanil]- A0' isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo

Amina

Composto de

carbonila

Produto

Rt [min]

Massa

[M+H+]

Método

de

LCMS

Nome químico

354

H

Br

CIH

1,06

449,0

B

O Cl

7-bromo-6-[1-(2-

cloro-benzil)-

piperidin-4-

ilsulfanil]-

isoquinolina

355

1,16

O Cl

481,1/

483,1/

485,1

B

7-bromo-6-[1-(2,4-

dicloro-benzil)-

piperidin-4-

ilsulfanil]-

isoquinolina

356

H

Br

CIH

1,05

413,1

B

O

7-bromo-6-[1-

benzil-piperidin-4-

Hsulfanil]-

isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 357 γγγ~0Ν Cl ?_γγ/ 1,20 483,0/ B 7-bromo-6-[1-(3,5- Br Λ Q 485,0 dicloro-benzil)- Ηγ^Λα o piperidin-4- 0 I ° ilsulfanil]- X isoquinolina 358 YfYs^ Wci ò 1,03 581,1/ B 2-cloro-5-[4-(7- Br I ο k ^ °s-N^N\ 583,1 bromo-isoquinolin-6- hnAAs; ^ / a:· ilsulfanil)-piperidin-1- Ti Il N N ilmetil]-N-[1 -di- O O I metilaminomet-(E)- ilideno]-benzeno- sulfonamida 359 YYtOn T Kn 7 B 1,05 579,1 B 3-[4-(7-bromo-iso- Br o 0 I 6 quinolin-6-ilsulfanil)- Y O I pipe-ridin-1 -ilmetil]- ,XTv N-dimetilamino- met(e)-ilideno-4- metoxibenzeno- sulfonamida Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 360 N\íXAn F Ok 1,18 481,0 B 7-bromo-6-[1-(4- Br Lf V1S trifluormetil-benzil)- O U piperidin-4- N ilsulfanil]- ULf isoquinolina Ff 361 ^Br V % 0,89 414,1 B 7-bromo-6-(1- O Br CIH piridin-2-ilmetil- N piperidin-4- lO ilsulfanil)- isoquinolina 362 fYYs”CN hV F D Ok 1,00 509,1 B 7-bromo-6-[1-(5- Br O JL \K flúor-2- C T "Ò " metanossulfonil- Ά*' 'Oti benzil)-piperidin-4- O ilsulfanil]- isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 363 > F nXi 1,22 545,0 B 7-bromo-6-[1-(4- O y. trifluorometanossul- HsAJj "Br ò c,h fonil-benzil)- 0 F piperidin-4- V"o ilsulfanil]- FF isoquinolina 64 N\^X^X Ά nXi 1,18 463,1/ B 7-bromo-6-(1- Br 0 ò * 465,1 naftalen-2-ilmetil- N piperidin-4- ilsulfanil)- isoquinolína Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 365 rvvC" hYii ô™ 1,16 463,1 B 7-bromo-6-(1- 0 naftalen-1 -ilmetil- piperidin-4- ilsulfanil)- isoquinolina 366 (YYsO 0 Cl 1,00 416,1 B 7-bromo-6-[1-(1- Br ( 5 H Y^s metil-1H-pyrrol-3- N Br Jx CIH ilmetil)-piperidin-4- N ilsulfanil]- kO- isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 367 rrvC) O V'> 0,86 417,1 B 7-bromo-6-[1-(1- N\j\Án // \\ H 0 metil-1H-pirazol-4- nV 1 ilmetil)-piperidin-4- I ilsulfanil]- isoquinolina 368 (TWxsAC V N 0,95 307,1/ B 7-cloro-6-(1-etil- Ii I I N O ci'^r a» 309,1 piperidin-3- nW-C CT ilsulfanil)- N isoquinolina k 369 I I I '---N hO I "ί 0,99 321,1/ B 7-cloro-6-(1-propil- O c,Jy 323,1 piperidin-3- CIH ilsulfanil)- N isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto R1 [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 370 rwO O ,NL 0,96 335,1/ B 6-(1 -butil-piperidin- Il I I N /'\/s ClH 337,2 3-ilsulfanil)-7-cloro- isoquinolina 371 Il I I ---N 0 N 0,84 321,1/ B 7-cloro-6-(1- A I ClH 323,1 isopropil-piperidin- as 3-ilsulfanil)- isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 372 /YYsL hY^ .N. 0,90 335,1 B 7-cloro-6-(1-isobutil- Il I I N o /-γδ CIH piperidin-3- N ilsulfanil)- V isoquinolina 373 I I I N H A /Nk 0,90 333,1/ B 7-cloro-6-(1- V Jl / 335,2 ciclopropilmetil- O CIH piperidin-3- N ilsulfanil)- isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 374 Il J I ---N hTY N 1,02 349,1 B 7-cloro-6-[1-(3- NxAAq| A^Y'S cih metil-butil)- piperidin-3- ilsulfanil]- isoquinolina 375 r^VVs“"0 O F .l\L 1,10 375,4/ B 7-cloro-6-[1-(3,3,3- Il I I N AxVs ClH 377,4 triflúor-propil)- N piperidin-3- k ilsulfanil]- FLnF isoquinolina F Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 376 Il I I ---N ΠγΟ ci^^p 1,26 375,5/ B 7-cloro-6-(1-ciclo- N. A. O CIH 377,5 hexilmetíl-piperidin- N 3-ilsulfanil)- isoquinolina 377 /γγ5' O Jl J 1,04 361,1/ B 7-cloro-6-(1-ciclo- Il I I ---N A Í^^Y'S ClH 363,1 hexil-piperidin-3- W^a N ilsulfanil)- ò isoquinolina Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 378 i^vvs_0 ^ci ClH 1,17 403,0 B 7-cloro-6-[1-(4- Il ---N O N cloro-benzil)- Wa piperidin-3- ilsulfanil]- isoquinolina 379 lws_0 H\ N 1,09 403,0 B 7-cloro-6-[1-(3- Ii I I N Cl YYs CIH cloro-benzil)- nW-ci O N piperidin-3- ilsulfanil]- isoquinolina I Tabela 7 - continuação

Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 380 Il I I N V T ClH 1,12 403,1 B 7-cloro-6-[1-(2- nW^ci O Cl N cloro-benzil)- piperidin-3- ilsulfanil]- isoquinolina 381 JYYshO V CiJxY 1,07 369,1/ B 6-(1-benzil- Ii I I ---N O /\/S CIH 371,1 piperidin-3- N ilsulfanil)-7-cloro- kO isoquinolina 175 I Tabela 7 - continuação

Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [Μ+Ι-Γ] de LCMS 382 LWs^k^ Cl n. 1,21 437,1 B 7-cloro-6-[1-(3,5- Ii I I '---N Λ Cl dicloro-benzil)- H\WW\ Crs cih piperidin-3- íl N ilsulfanil]- O Cl isoquinolina 383 ILW3-hO Yvci C\''^y 1,07 537,1/ B 2-cloro-5-[3-(7- Il I I ---N H JOL/ „ Cr' ," 539,2 cloro-isoquinolin-6- o 0 I N η I ilsulfanil)-piperidin- Ltr 1-ilmetil]-N-[1- dimetilamino-met- (E)-ilideno]- benzenossulfona- mida 176 Tabela 7 - continuação Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 384 Ii I T ---N /CVL N. 1,00 533,2 B 3-[3-(7-cloro-iso- V^CI H J-LX/ / j/ quinolin-6-ilsulfanil)- o 0 I CJ5 piperidin-1 -ilmetil]- N o I N-[1-dimetilamino- ;xv- met-(E)-ilideno]-4- metóxi-benzenos- sulfonamida 385 /γγ8Η0 Ηγ0" CIH 1,07 383,1/ B 7-cloro-6-[1-(4- li I I ---N O 385,2 metil-benzil)- /-O piperidin-3- Cl ilsulfanil]- isoquinolina 386 YYYshO F N 1,16 437,1/ B 7-cloro-6-[1-(4- Il I I ---Ni Lf C,J 439,2 trifluorometil- n^zLAci 0 Ys „ benzil)-piperidin-3- F ilsulfanil]- isoquinolina I Tabela 7 - continuação

Exemplo Amina Composto de Produto Rt [min] Massa Método Nome químico carbonila [M+H+] de LCMS 387 ííYVs-0 O r^N X 0,85 370,1/ B 7-cloro-6-(1 -piridin- O I T N U O 372,2 4-ilmetil-piperidin-3- ilsulfanil)- isoquinolina 388 /YYsO V X 0,83 370,1/ B 7-cloro-6-(1 -piridin- Ii I I N O O 372,2 3-ilmetil-piperidin-3- N^Wcl ilsulfanil)- isoquinolina Legenda da Tabela: Chiral = Quiral.

178 Determinação do inibidor de Rho

Para avaliar a inibição de Rho-cinase, valores de IC50 foram

determinados de acordo com 0 seguinte protocolo:

ROCK Il recombinante humano ativo (resíduos 11-552 de 5 ROCK-II humano recombinante rotulados por His6 de terminal N) foi adquiri- do de Upstate Ltd., Dundee, UK. O substrato de peptídeo, Fluorescein- AKRRRLSSLRA-COOH, foi obtido de JPT Peptídeo Technologies, Berlin1 Alemanha. Adenosina-5'-trifosfato (ATP), albumina de soro bovino (BSA)1 dimetilsulfóxido (DMSO)1 ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanossulfônico 10 (Hepes)1 Brij-35 e ditiotreitol (DTT) foram adquiridos de Sigma-Aldrich1 Muni- ch, Alemanha. Tris(hidroximetil)-aminometano (Tris)1 cloreto de magnésio, NaOH1 HCI a 1M e EDTA foram obtidos de Merck Biosciences, Darmstadt1 Alemanha. Inibidor de protease "Completo" foi de Roche Diagnostics, Man- nheim, Alemanha.

Os compostos de teste foram diluídos para as concentrações

apropriadas em tampão 1 (Tris-HCI a 25 mM, pH 7,4, MgCI2 a 5 mM, DTT a 2 mM, 0,02% (peso/volume) BSA e 3% de DMSO). A enzima ROCK Il foi diluída em uma concentração de 100 ng/ml em tampão 2 (Tris-HCI a 25 mM, pH 7,4, MgCba 5 mM, DTT a 2 mM e 0,02% (peso/volume) BSA). O substra- 20 to de peptídeo e ATP foram diluídos para as concentrações de 3 μΜ e 120 μΜ, respectivamente, no tampão 2. Dois μΙ da solução de composto foram misturados com 2 μΙ da enzima diluída em uma placa de microtítulo de pe- queno volume de 384 poços (Greiner, Bio-ona, Frickenhausen1 Alemanha), e a reação de cinase foi iniciada por adição de 2 μΙ da solução que contém 25 substrato de peptídeo e ATP. Após 60 minutos de incubação a 32°C, a rea- ção foi interrompida por adição de 20 μΙ de uma solução que contém Hepes- NaOH a 100 mM, pH 7,4, 0,015% (volume/volume) Brij-35, EDTA a 45 mM e 0,227% de reagente de revestimento de lasca 1 (Caliper Lifescience Inc, Hopkinton, MA). A fosforilação do peptídeo de substrato foi em seguida de- 30 tectada em um instrumento Caliper 3000 essencialmente como descrito por Pommereau e outro (J. Biomol. Screening 9(5), 409-416, 2004). As condi- ções de separação foram como segue: Pressão -0,09 kg/cm2 (1,3 psi), volta- gem a montante -1562 V, voltagem a jusante -500 V, tempo de prova de amostra 200 ms. Controles positivos (tampão 1 em vez do composto) e con- troles negativos (tampão 1 em vez do composto e tampão 2 em vez de ROCK II) foram conduzidos paralelamente em cada placa.

Os seguintes produtos/compostos foram testados no referido

ensaio usando a respectiva forma (sal ou base livre) obtida como nos exem- plos acima descritos e as seguintes atividades foram avaliadas.

Composto plC50 N0 99 ++++ 166 ++++ 169 ++++ 195 ++++ 196 +++++ 199 +++++ 207 +++++ 213 ++++ 215 ++++ 218 +++++ 220 +++++ 226 +++++ 234 ++++ 236 +++++ 243 +++++ Composto plC50 N0 246 ++++ 248 ++++ 249 +++++ 251 ++++ 253 ++++ 259 +++++ 269 +++++ 271 +++++ 277 +++++ 279 ++++ 286 +++++ 288 +++++ 290 ++++ A atividade mencionada é denotada como o logaritmo decanal negativo do IC50 (PIC50) como segue:

+: plC50 <3,0

3.0 < PIC50 < 4,0

4.0 < PIC50 < 5,0

5.0 < PIC50 < 6,0

6.0 < PIC50

+:

++:

+++

++++:

+++++

Claims (54)

1. Composto da Fórmula (I) <formula>formula see original document page 182</formula> em que R1 é H1 OH ou NH2; R2 é H, halogênio ou (C1-Ce)BlquiIa; R3 é H, halogênio, (C1-Ce^lquila, (Ci-Cg)alquileno-R', OH, O-R", NH2, NHR", NR"R" ou NH-C(O)-R"; R4 é H, halogênio, hidróxi, CN, (C1-CeJaIquiIa, R'- (C1 -C6)alquileno-R'; R5 é H, halogênio, CN1 NO2, (C1-C6)BlquiIa, (C2-C6)alquenila, R' (C1 -C6)alquileno-(Cg-C1 0)anla, (C1 -C6)alquenileno-(C6-C1 0)arila, (C1 -C6)alquileno-(C5-C10)heterociclila, CH(OH)-(Ci-C6)alquila, NH2, NH-R', NH-SO2H1 ΝΗ-502-(0ί -C6)alquila, NH-SO2-R', NH-C(0)-(Ci-C6)alquila, NH-C(O)-R', C(O)NRC1 -C6)alquil]2, C(O)OH, or C(0)0-(C1 -C6)alquila; Rg é H1 R', (C1-C6)BlquiIa, (C1 -C6)alquNeno-R', (C1 -CgJalquileno-O-ÍC-i -Cg)alquila, (C1 -C6)alquileno-0-R', (C1 -C6)alquileno-CH[R']2, (C1-C6)SlquiIeno-C(O)-R', (C1 -C6)alquileno-C(0)NH2l (C1-C6)SlquiIeno-C(O)NH-R', (C1-C6)alquileno-C(0)NH-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquileno-C(0)N[(C1-C6)alquil]2, (C^ -C6)alquileno-C(0)N[R']2; (C-| -C6)alquileno-C(0)0-(Ci -C6)alquila, 0(0)0-^ -C6)alquila, C(O)OR', C(0)(Ci-C6)alquila, C(O)R', C(O)NH-(C1-C6)BlquiIa, C(O)NHR', C(O)Nt(C1-C6)BlquiIlR' C(O)NKC1 -C6)alquil]2, 0(0)-(0ί -C6)alquileno-R', C(O)O(C1-C6)BlquiIeno-R'; R7 é H, halogênio, CN, NO2, (C-i-CgJalquila, O-(C1-C6)SlquiIa, (C2-C6)alquenila, R’, (C1 -CeJalquenileno-ÍCe-C·! o)arila, (C1 -C6)alquileno-R', CH(OH)-(C1-C6)BlquiIa, NH2, NH-R', NH-SO2H, NH-SO^C-] -C6)alquila, NH-SO2-R', SO2-NH2, SO2-NHR', NH-C(O)-(C1-C6)BlquiIa, NH-C(O)-R', C(O)NKC1-C6)alquil]2, C(O)OH1 or 0(Ο)Ο-(0ί -C6)alquila; Rs é H, halogênio ou (C1-Cg)alquila; n é 1, 2, 3 ou 4; mé 1,2, 3,4 ou 5; e L é S(CH2)P, S(O)(CH2)P, SO2(CH2)P, NH(CH2)P, N(Ci-C6)alquil-(CH2)p, N(C3-C6)cicloalquil-(CH2)p, N[CO(CrC6)alquil]-(CH2)p ou N[(Ci-C3)alquileno- R']-(CH2)p; p é 0, 1, 2, 3, ou 4; em que R'é (C3-Cg)CiCloaIquiIa, (Cs-C1 o)heterociclila, (Ce-C1O)SriIa; R" é (C3-C8)cicloalquila, (C6-C1 o)heterociclila, (Ce-C1OJariIa, (C1-Ce)BlquiIa, (C1-Ceialquileno-R', (C1 -CeJalquileno-O-íC-i -Ce)alquila, (C1-Ce)BlquiIeno-O-R', ou (C1-Ce)BlquiIeno-NRxRy; e em que Rx e Ry são independentemente um do outro (C1-C6)alquila, (Cs-C1 o)heterociclila, (Ce-C1O)BriIa, (C1 -C4)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila, (C1 -C^alquileno-ÍCe-C-i o)Brila, (C1-C4)alquileno-NH(C1-Ce)alquila, (C1 -C4)alquileno-N[(C1-C6)alquil]2, (C1 -C4)alquileno-N[(C6-Ci o)arila]2, ou (C1 -C4)alquileno-N[(C5-Ci o)heterociclil]2; em que nos resíduos R4, R5, Rg1 R7 e Rs alquila, alquileno ou cicloalquila pode opcionalmente ser substituído uma ou mais vezes por OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2, CONH2, CONHCH3 ou CON(CH3)2; em que nos resíduos R2 a Rg alquila ou alquileno pode opcionalmente ser substituído uma ou mais vezes por halogênio; em que nos resíduos R3 a Rs (Cg-C1 o)arila e (Cs-C1 o)heterociclila são não- substituídas ou substituídas uma ou mais vezes por grupos adequados inde- pendentemente selecionados de halogênio, OH, NO2, N3, CN, C(0)-(C-|- Cg)alquila, C(0)-(Ct-C6)arila, COOH, COO(C1-C6)alquila, CONH2, CO- NH(C1-Cg)BlquiIa, CONRC-i-CgJalquil^, (C3-Cs)CicIoaIquiIa, (C1-Cg)BlquiIa, (C1-Cg)BlquiIeno-OH, (C1-Cg)BlquiIeno-NH2, (C1-Cg)BlquiIeno-NH(C1-Cg) alquila, (C1-Cg)alquileno-N[(C-|-Cg)alquil]2, (C2-Cg)alquenila, (C2-Cg) alqui- nila, O-(C1-Cg)BlquiIa, O-C^HC^i-CgJalquila, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, S02NH(C1-Cg)alquila, S02N[(C1-Cg)alquíl]2, S-(C-|-Cg)alquila; SO-(C1-Cg) alquila, SO2-(C1-Cg)BlquiIa, S02-N=CH-N[(C1-Cg)alquil]2, C(NH)(NH2), NH2, NH-(C-|-C6)alquila, N[(C1-Cg)alquil]2, NH-C(O)-(C1-Cg) alquila, ΝΗ-0(Ο)Ο-(0ί-Cg)alquila, NH-SO2-(C1-Cg)SlquiIa, NH-SO2-(Cg-C1O)BriIa, NH-SO2-(Cg-C1O) hetero- ciclila, N(C-)-Cg)alquil-C(0)-(C1 -Cg)alquila, N(C-|-Cg)alquil-C(0)0-(C1 -Cg) alquila, N(C1 -C6)alquil-C(0)-NH·^! -C6)alquil], (Cg-C1O)SriIa, (C1-Cg)alquileno-(Cg-C1 o)arila, O-(Cg-C1O)BriIa, O-(C1-Cg) alquileno-(Cg-C1 o)arila, (Cs-C1 o)heterociclila, (C1 -Cg)alquileno-(Cs-C10) heterociclila, ou 0-(C1-Cg)alquileno-(Cs-C1o)heterociclila, em que a (Cg-C1Q)BriIa ou (Cs-C1 o)heterociclila pode ser substituída uma a três vezes por um grupo independentemente selecionado de halogênio, OH, NO2, CN, 0-(C-|-Cg)alquils, (C-|-Cg)alquila, NH2, NH(C1-Cg)BlquiIa, Nt(C1-Cg)BlquiO2, SO2CH3, COOH, C(O)O-(C1-Cg)SlquiIa, CONH2, (C-i-CgJalquileno-O-ÍC^ C6)alquila, (C-|-C6)alquileno-0-(C6-Cio)arila- ou 0-(C-i-C6)alquileno-(Cg- Cio)arila; ou em que (Cg-C1 o)arila é vicinalmente substituída por um grupo CHC1-C^ alquileno-O pelo qual um anel de 5 a 8 membros é formado juntamente com os átomos de carbono os átomos de oxigênio são ligados; e em que substituintes de arila ou heterociclila de grupos (Cg-C1 o)arila e (Cs-C1 o)heterociclila não podem ser também substituídos por um grupo contendo arila ou heterociclila; ou suas formas estereoisoméricas e/ou formas tautoméricas e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H e é caracterizado pela Fórmula (II) <formula>formula see original document page 187</formula>

3. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é OH, e é caracterizado pela Fórmula (III) <formula>formula see original document page 187</formula>

4. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou a reivindicação 3, em que R1 é OH e é caracterizado pela Fórmula (III) <formula>formula see original document page 187</formula>

5. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é NH2.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R3 é H, halogênio, (Ci-C^alquileno-R', O-R" ou NHR".

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 é H ou NHR".

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R3 é H; NH-(Cs-C6)IieterocicIiIa, ou NH-fenila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R3 é H.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que Rg é H, halogênio ou (C1-C4)aIquiIa.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que Rg é H, Cl, F, metila ou etila.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que Rg é H.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R4 é H, halogênio ou (C1-CgJaIquiIa.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R4 é H, halogênio ou (C-|-C4)alquila.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R4 é H.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, em que R5 é H, halogênio, CN, (C1-C6)aIquiIa, (C2-C6)alquenila, R', NH-(Cg-C10)arila ou (C1-C6)aIquiIeno-R'.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que R5 é H, halogênio, (C1-C6)aIquiIa, (C2-C6)aIqueniIa, R', NH-(Cg-C10)arila ou (C1-C6)aIquiIeno-R'.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que R5 é H, halogênio, (C1-CgJaIquiIa, (C2-Cg)alquenila, (Cg-C1O)aTiIa, NH^Cg-C10)arila, (C1-C2)aIquiHCg-C1 o)arila ou (Cs-C1 o)heteroarila.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que R5 é H, halogênio, (C1-Cg)alquila, (C2-Cg)alquenila, (Cg-C10)BriIa, ou (Cs-C1O)IieteroariIa.

20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que R5 é H, halogênio, metila, etila, vinila, fenila, tienila, ou piridila.

21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que R5 é H, halogênio, metila, ou etila.

22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, em que R5 é H.

23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que R7 é H, halogênio, CN, (C-|-C6)alquila, 0-(Ci-Ce)alquila, (C2- Cg)alquenila, R' ou (C1-Cg)SlquiIeno- (C3-Cg)CicIoaIquiIa.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, em que R7 é H, halogênio, CN, (C1-C^alquila, 0-(C1-C4)alquila, (C1- C4)alquenila, fenila, ciclopropila ou (Cs-Cgjheteroarila.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, em que R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila, etila, metóxi, fenila, nitrila, ciclopropila, tienila ou vinila.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, em que R7 é H, flúor, cloro, bromo, metila ou metóxi.

27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, em que R7 é H.

28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, em que m é 2, 3, ou 4.

29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 28, em que m é 3.

30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, em que R2 é H, halogênio, ou (C1-C4)alquila.

31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 30, em que R2 é H ou (C1-C2JaIquiIa.

32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, em que R2 é H, metila ou etila.

33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, em que n é 1, 2 ou 3.

34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 33, em que n é 1 ou 2.

35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, em que n é 1.

36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, em que Re é H, (C-i-CgJalquila, R', (C1 -C4)alquileno-(C5-Ci Q)aú\a, (C-|-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C1 -C4)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila, (C1 -CgJalquileno-O-ÍC-i -Cg)alquila, (C1 -C4)alquileno-C(0)-(C5-C1 o)heterociclila, (C1 -C4)alquileno-C(0)-(C6-C1 o)arila, (C1 -CgJalquileno-CÍOJNRC-i -C6)alquil]2, (C1 -Cg)alquileno-C(0)NH-(C1 -Cg)alquila, (C1 -CgJalquileno-CÍOJO-ÍC-i -Cg)alquila, 0(Ο)Ο-(0ί -Cg)alquila, C(C)XC1-Cg)alquila, C(O)R', C(0)NH-(C1-Cg)alquila, C(0)N[(C-| -Cg)alquil]2, ou 0(0)(0ί -Cg)alquileno-R'.

37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, em que Rg é H, (C1-CgJaIquiIa, (Cg-C1 o)heterociclila, (C3-Cg)CicIoaIquiIa, (Cg-C1O)SriIa, (C1-C4)alquileno-(C3-C3)cicloalquila, (C1 -C4)alquileno-(C5-Ci o)heterociclila, (C1-C4)alquileno-(Ce-C1o)arila, (C1 -C6)alquileno-0-(C-i -C6)alquila, (C1 -C6)alquileno-C(0)N[(C-| -C6)alquil]2, (C-i-CeJalquileno-CÍOJNH^C-i-CQjalquila, (C1 -C6)alquileno-C(0)0-(C1 -C6)alquila, C(O)CHC1 -C6)alquila, CiOXC1-C6)alquila, CÍOXCs-C-ioJheterociclila, C(O)(C3-Cg)CicIoaIquiIa C(O)NH-(C1-C6)BlquiIa, C(O)NKC1-C6)alqüil]2, C(O) (C1-C6)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, C(O) (C1-C6)alquileno-C5-C1o)heterociclila, ou C(O) (C1-Ce)BlquiIeno-(Ce-C1O)BriIa:

38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37, em que Re é H, (C1-Ceialquila, (C3-C8)cicloalquila, (C5-C1 o)heterociclila, (C5-C10)arila, (C1-C4)alquileno-(C3-C8)cicloalquila, (C1 -C4)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila, (C1 -C4)alquileno-(Ce-C1 o)arila, (C1 -Ce)alquileno-0-(C1 -Ce)alquila, (C^CeJalquileno-CÍOJNH-ÍC-i-CeJalquila, (C1-Ce)BlquiIeno-C(O)NKC1 -Ce)alquil]2, C(O)O-(C1-Ce)BlquiIa, C(OXC1-Ce)BlquiIa, C(0)(C3-C3)cicloalquila, C(0)-(C5-Ci o)heterociclila, C(0)NH-(Ci-C6)alquila, C(O)NKC1-C6)alquil]2, C(O)(C1-Ce)Blquileno-(C3-Cg)CicIoaIquiIa, C(0)(C1-Ce)alquileno-(C5-C1o)heterociclila, ou CíOXC-i-CeJalquileno-ÍCe-C-ioJarila.

39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, em que Re é H, (C1-Ce)alquila, (C3-Cg)cicloalquila, (Ce-C1O)BriIa, (C1-C4)alquileno-(C3-Cg)cicloalquila, (C1 -C4)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila, (C1 -C4)alquileno-(Ce-C1 o)arila, (C1-C4)alquileno-0-(C1-C4)alquila, CíOXC-i-CeJalquila, C(0)(C3-Cg)cicloalquila, C(O)-(Ce-C1O)MeterocicIiIa, 0(0)(c1-C4)alquileno-(C5-C1 o)heterociclila, ou C(0)(C1 -C4)alquileno-(Ce-C1 o)arila.

40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 39, em que Re é H; (C1-Ce)BlquiIa; (C3-Cg)cicloalquila; (C1-C4)alquileno-(C3-Cg)cicloalquila; (C1-C4)alquileno-(C5-C1o)heterociclila em que heterociclila é não-substituí- da ou substituída uma ou mais vezes por (C1-C4)alquila; (C1-C4)alquileno-(Ce-C1o)arila em que arila é não-substituída ou substituída uma ou mais vezes por halogênio, (C-|-C4)alquila, 0-(Ci-C4)alquila, SO2- (C1-C4)alquila ou SO^N^C-i-C^alqu^.

41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 40, em que R6 é H, (C1-C6JaIquiIa ou (C3-Cg)CicIoaIquiIa.

42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 41, em que R6 é H, (C1-C6)BlquiIa não-substituída ou (C3-Cg)cicloalquila não-substituída.

43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, em que Rg é H.

44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, em que m é 3 e L é ligado à posição 3 ou à posição 4 do anel piperidi- na.

45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, em que m é 3 e L é ligado à posição 4 do anel piperidina.

46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, em que L é S(CH2)P, S(O)(CH2)P ou S02(CH2)p.

47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, em que L é NH(CH2)p ou N(CrC6)alquil-(CH2)p.

48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 47, em que p é 0.

49. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R-I é H ou OH; R2 ê hidrogênio, halogênio, ou (C1-C6)BlquiIa; R3 é H, halogênio, (C-|-C4)alquileno-R', O-R" ou NHR"; R4 é H, halogênio ou (C1-C6)BlquiIa; R5 é H, (C1-C6)BlquiIa, halogênio, CN, (C2-C6)alquenila, (C6-C1O)BriIa, NH- (C6-C-I o)arila, (C-|-C6)alquileno-(C6-Cio)arila, (Οδ-ΟΊ o)heterociclila ou (C-|-C6)alquileno-(C5-C-|o)heterociclila; R6 é H, R', (C1-CgJaIquiIa, (C1-C6)BlquiIeno-R', (C1-C6)BlquiIeno-O-(C1-C6) alquila, (Ci-C6)BlquiIeno-O-R', (C-|-C6)alquileno-CH[R']2, (C1-C6JaIquiIeno- C(O)NH2, (C1 -C6JaIquiIeno-C(O)NH-R', (C1 -C6)alquileno-C(0)N[(C1 -C4) alquil]2, (C-i-C^alquileno-C^NtR']^ C(O)O-(C1-C6)BlquiIa, 0(0)(0-|- CgJaIquiIa, C(O)(C3-Cg)CicIoaIquiIa, CíOJNH-ÍC^CgJalquila, C(O)Nt(C1-Cg) alquil]2, C(O) (Cl-Cg^lquileno-C3-Cg)CicIoaIquiIa, C(O) (Ci-Cg) alquile- no-C5-C1o)heterociclila, ou C(O) (C1-Cg)alquileno--(Cg-C1o)arila; R7 é H, halogênio, CN, (C-|-Cg)alquila, O-(C1-Cg)SlquiIa, (C2-Cg)alquenila ou R'; Rg é H, halogênio ou (C1-CgJaIquiIa; m é 2, 3 ou 4 n é 1, 2 ou 3, L é S(CH2)P, NH(CH2)P ou N(Ci-C6)alquil-(CH2)p, e p é 0, 1 ou 2.

50. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R-j é H ou OH; R2 é H ou (Ci-C4)alquila; R3 é H, halogênio ou NHR", em que R" é como acima definido; R4 é H, halogênio ou (C1-C4)alquila; R5 é H, (C1-CgJaIquiIa, halogênio, (C2-C4)alquenila, (Cg-C1OJariIa, (C-|- Cg)alquileno-(Cg-Cio)arila ou (C5-C1 o)heterociclila; Rg é H, (C3-Cg)cicloalquila, (C1-Cg)SlquiIa, (C1-C3)alquileno-R', C(O)O- (C-|-Cg)alquila, CÍOXC^CgJalquila, C(0)(C3-Cg)cicloalquila, C(O)-(C5-C1Q) - 20 heterociclila, C(O)NH-(C1-Cg)BlquiIa, C(O)NKC1 -Cg)alquil]2, CiOXC1 -Cg)alquileno-(C3- Cg)cicloalquila, C(0)(C-|-Cg^lquileno-íCõ-C-i o)heterociclila, ou C(0)(C1 -CgJalquileno-ÍCg-C^Jarila; Ry é H, halogênio, CN, (C1-CgJaIquiIa, O(C1-Cg)BlquiIa, (C2-CgJaIqueniIa ou R'; Rg é H, halogênio ou (C1-CgJaIquiIa; m é 2, 3 ou 4 n é 1, 2 ou 3; L é S(CH2)P ou NH(CH2)P, e p é O ou 1.

51. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é H ou OH; R2 é H, (C-|-C4)alquila; R3 é H, NH-(C5-Cg)IieteroariIa ou NH-fenila; R4 é H, halogênio ou (Ci-C4)alquila; R5 é H, (Ci-C4)alquila, halogênio, (C1-C4)alquenila, (Ce-Cio)ariIa, (C-|- C2)alquil-(Cg-Cio)arila ou (C5-Cg)heteroarila; Rg é H, (C3-Cg)cicloalquila, (C-|-Cg)alquila, (C1-C3)alquileno-R'; C(0)(Ci- C6)alquila, C(0)(C3-Cg)cicloalquila, C(0)-(C5-Ci o)heterociclila, C(0)(C-|-CgJaIquiIeno- (C5-C-|o)heterociclila ou C(0)(Ci-C3)alquileno-(Cg-C-|o)arila; R7 é H, halogênio, CN, (Ci-C4)alquila, 0(C-|-C4)alquila, (C-|-C4)alquenila, fenila, ciclopropila, (Cs-Cg)IieteroariIa; Rg é H, halogênio ou (C-|-C4)alquila; m é 3; n é 1; e Lê NH ou S.

52. Uso de pelo menos um dos compostos da Fórmula (I) e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como definido em uma das reivindi- cações 1 a 51 para a produção de um medicamento.

53. Uso de pelo menos um dos compostos da Fórmula (I) e/ou seu sal farmaceuticamente aceitável como definido em uma das reivindica- ções 1 a 51 para a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de hipertensão, hipertensão pulmonar, hipertensão ocular, retino- patia, glaucoma, distúrbio circulatório periférico, doença oclusiva arterial peri- férica (PAOD), doença cardíaca coronária, angina pectoris, hipertrofia cardí- aca, insuficiência cardíaca, doença isquêmicas, insuficiência de órgão is- quêmica (dano de órgão de extremidade), fibroide pulmonar, fígado fibroide, insuficiência hepática, nefropatia, insuficiência renal, rim fibroide, glomeru- Iosclerose renal, hipertrofia de órgão, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome de angústia respiratória de adulto, distúrbios trombóticos, acidente vascular cerebral, vasoespasmo cerebral, isquemia cerebral, dor, degeneração neuronal, lesão da medula espinhal, mal de Al- zheimer, parto prematuro, disfunção erétil, disfunções endócrinas, arterios- clerose, hipertrofia prostática, diabetes e complicações de diabetes, síndro- me metabólica, restenose do vaso sanguíneo, aterosclerose, inflamação, doenças autoimunes, AIDS, osteopatia, infecção de tratos digestivos com bactérias, desenvolvimento e progressão de sepse e câncer.

54. Medicamento que compreende uma quantidade eficaz de pe- lo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 51 e/ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, veículos e exci- pientes fisiologicamente tolerados e, onde apropriado, outros aditivos e/ou outros ingredientes ativos.