BRPI0721049A2 - Composições farmaceuticas de memantina - Google Patents

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Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE MEMANTINA
Área da Invenção A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo memantina ou um sal farmaceuticamente
aceitável da mesma como ingrediente ativo, e um processo para a produção da composição farmacêutica. As composições preferenciais usam excipientes necessários,
farmaceuticamente aceitáveis, que garantem a fluibilidade adequada da mistura para a formação de comprimidos, a uniformidade necessária ao conteúdo da composição, a taxa desejada de liberação de droga e a estabilidade do produto final.
Antecedentes da Invenção A doença de Alzheimer (AD, do inglês Alzheimer Disease) é um distúrbio irreversível, progressivo, em que as células do cérebro (neurônios) deterioram, resultando na perda de funções cognitivas, principalmente a memória, o julgamento e o raciocínio, a coordenação motora e o reconhecimento de padrões. Nos estágios avançados da doença, toda a memória e funcionamento mental podem ser perdidos. Uma pessoa com doença de Alzheimer tem problemas de memória, julgamento e pensamento, ficando difícil para a pessoa trabalhar ou participar da vida no dia-a-dia. A morte das células nervosas ocorre gradativamente ao longo de um período de anos. Está associada à demência senil, que é a deterioração mental (perda da capacidade intelectual) que está associada à idade avançada. São identificados dois tipos principais de demência senil: o que é causado pela atrofia generalizada (do tipo Alzheimer) e o que é causado por problemas vasculares (principalmente derrames). O termo demência senil é frequentemente usado com referência à doença de Alzheimer. A doença de Alzheimer tem maior probabilidade de afetar as pessoas mais velhas: 20% de todas as pessoas com mais de 80 anos sofrem da doença de Alzheimer. Atualmente não existe cura para a doença de Alzheimer, embora haja drogas que oferecem benefícios sintomáticos.
A memantina é atualmente aprovada na Europa para o
tratamento de AD de moderadamente grave a grave, e nos Estados Unidos, para o tratamento da AD de moderada a grave. Além disso, quando administrada a pacientes com AD moderada a grave que estavam recebendo donepezil, a memantina resultou inesperadamente em um maior alívio dos 10 sintomas da AD, em comparação com os pacientes que recebiam placebo. Esse efeito não foi demonstrado em pacientes com Ad de fraca a moderada, em que a terapia combinada envolvendo a administração de memantina e outros compostos farmacêuticos aprovados para o tratamento de AD não 15 resultou em qualquer benefício em comparação com o composto comparativo usado.
WO 2005/06790B descreve um método para o tratamento da doença de Alzheimer (AD) de fraca a moderada, que consiste na administração, a um sujeito que disso necessite, de uma 20 quantidade efetiva de memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. 0 método é aplicado em um grupo composto por sujeitos sem tratamento prévio e sujeitos que haviam sido tratados anteriormente com outros compostos farmacêuticos aprovados para o tratamento da AD, mas que
haviam interrompido a terapia de AChEl no máximo um dia antes do início da administração de memantina.
WO 2006/009769 descreve um portador de matriz polimérica farmaceuticamente aceitável capaz de prolongar a taxa de liberação da memantina de cerca de 4 horas a cerca 30 de 24 horas após a administração da forma de dosagem. Entretanto, sabe-se nessa arte que os mecanismos de promoção das matrizes de polímeros dependem de numerosas variáveis de processamento que afetam diretamente as características de liberação de droga. Isso é particularmente dificil nas composições de memantina, pois a droga é solúvel em água e altamente permeável, de modo que qualquer variação na formação de matriz muito provavelmente resultará em variação tanto na droga liberada
quanto na absorvida.
Descrição da Invenção Nesta invenção descobriu-se que a substituição da matriz polimérica por um núcleo lipidico nas composições de memantina minimiza os efeitos indesejados relacionados à 10 solubilidade da memantina em água. Portanto, esta invenção destina-se a prover uma composição farmacêutica contendo memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, uma substância lipidica controladora da taxa de liberação de droga e excipientes farmacêuticos adequados.
Uma outra finalidade da presente invenção é prover uma
composição farmacêutica que tenha propriedades de liberação prolongada que proporcionem uma liberação sustentada da memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao longo de um período prolongado de, no mínimo, cerca de 6 e 20 até cerca de 30 horas; preferivelmente, até cerca de 28 horas e, ainda mais preferivelmente, até cerca de 24 horas. Tais propriedades da composição permitem que o paciente tome o medicamento apenas uma vez por dia, em vez de duas ou três vezes por dia, como acontece atualmente. Isso 25 aumentaria o cumprimento do regime pelo paciente e diminuiria a quantidade de conseqüências negativas devidas a dosagens esquecidas ou administradas em horas erradas. Uma composição preferencial contém uma dosagem diária de memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, 30 mas não libera uma parte substancial da memantina, ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma rapidamente e de uma só vez, mas libera a referida droga a uma taxa de liberação ao longo de um período de tempo prolongado. A taxa de liberação deve ser tal que, no máximo, 50% do peso da memantina ou do sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente na composição sejam liberados durante as primeiras
6 horas e, preferivelmente, durante as primeiras 8 horas e, ainda mais preferivelmente, durante as primeiras 12 horas 5 após a entrada da referida composição em um ambiente de uso. Além disso, a taxa de liberação deve ser tal que pelo menos 90% do peso e, preferivelmente, 95% do peso e, ainda mais preferivelmente, 99% do peso da memantina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente na composição 10 sejam liberados durante cerca de 16 horas e, preferivelmente, ao longo de cerca de 24 horas após a entrada da dita composição em um ambiente de uso.
A memantina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é altamente solúvel em meios aquosos ou solventes polares. O ambiente de uso que se pretende para essa composição é um ambiente aquoso. A alta solubilidade da memantina faz com que seja dificil alcançar uma taxa de liberação de droga consistente durante periodos prolongados. A substância controladora da taxa de liberação de droga protege a memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma contra o contato direto e imediato com o solvente aquoso e, portanto, evita o perigo da descarga de uma dose alta pela dissolução imediata de uma grande parte da dosagem total de memantina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma contida na composição.
As substâncias lipidicas controladoras da taxa de liberação de drogas são as que têm a função de estender ou prolongar a liberação de memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, de modo que a 30 memantina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, seja liberada ao longo de um período de tempo prolongado de pelo menos 6 horas e de até 30 horas; preferivelmente, de pelo menos 12 horas e até 28 horas e, ainda mais preferivelmente, de pelo menos 16 horas e até 24 horas. A quantidade de substância lipidica controladora da taxa de liberação de droga varia de acordo com a quantidade de memantina, ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma na formulação, dos outros excipientes e do tipo de substância controladora da taxa de liberação de droga usada. As substâncias lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga são, preferivelmente, hidrofóbicas e funcionam como substâncias formadoras de núcleo. Os lipidios preferenciais usados como substâncias controladoras da taxa de liberação de droga formadoras de núcleo, de acordo com a presente invenção, podem ser selecionados entre todos os lipideos farmaceuticamente aceitáveis com ponto de fusão na faixa de 35° a 200°C como, por exemplo, gorduras farmacêuticas, ácidos graxos, glicérides e ceras.
É possível prover-se uma formulação com apenas uma substância lipidica controladora da taxa de liberação de droga, sendo possível também o uso de uma combinação de uma ou mais substâncias diferentes. Opcionalmente, podem-se 20 usar substâncias não lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga adicionais em combinação com as substâncias lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga na composição de acordo com a presente invenção. A referida combinação oferece um controle ainda melhor da 25 taxa de liberação de droga e oferece também maiores possibilidades para se ajustar e gerenciar os intervalos de tempo de liberação de droga. As substâncias não lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga não estão presentes dentro do núcleo lipídico, nem estão misturadas 30 ou envolvidas de qualquer outra maneira na formação do núcleo lipídico. As substâncias não-lipídicas controladoras da taxa de liberação de droga preferenciais são polímeros que funcionam como substâncias formadoras de película.
Os polímeros preferenciais usados como substâncias controladoras da taxa de liberação de droga formadoras de película, de acordo com a presente invenção, são selecionados no grupo que consiste de polímeros baseados em celulose (tais como hidroxipropil metil celulose, 5 hidroxipropil celulose (HPC), hidroxietil celulose, metil celulose, carboximetil celulose, etil celulose), polietilenoglicol, álcool polivinílico, quitosana, ácido lático, polimetacrilatos, copolímeros de ácido metacrílico, polietileno glicol, goma xantan, goma guar e combinações 10 desses. Preferivelmente, será etil celulose.
Para se conseguir as taxas prolongadas de liberação de drogas desejadas e, também, diferentes taxas de liberação de drogas, a composição pode ser estruturada diferentemente, de acordo com as substâncias controladoras da taxa de liberação de droga escolhidas.
Uma outra finalidade da presente invenção é ter a referida composição estruturada como um sistema de núcleo lipídico. Esse é obtido, preferivelmente, pelo uso da substância lipidica controladora da taxa de liberação de 20 droga como uma substância formadora de núcleo. Em tal composição, a memantina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, é dispersada dentro do núcleo lipídico. As propriedades de liberação de dosagem do sistema de núcleo podem ser dependentes da solubilidade do ingrediente 25 ativo no núcleo lipídico. Preferivelmente, o núcleo lipídico é estruturado como uma matriz lipidica. A incorporação de matrizes lipidicas em composições de memantina minimiza os efeitos relacionados à solubilidade da memantina em água. Uma tal composição é tipicamente 30 formada por meio de tecnologias comumente usadas, tais como a granulação úmida, granulação por fusão, granulação seca ou compressão direta de uma mistura de lipídio e droga.
Ainda outra finalidade da presente invenção é ter a dita composição estruturada como um sistema combinado "núcleo-reservatório". Nos casos preferenciais em que o núcleo lipídico é estruturado como uma matriz lipidica, o sistema também pode ser chamado de sistema "matrizreservatório". O sistema "núcleo-reservatório" é 5 preferivelmente obtido pelo uso de ambas as substâncias, lipidica e não-lipidica adicional, controladoras da taxa de liberação de droga. A substância lipidica controladora da taxa de liberação de droga forma um núcleo, preferivelmente estruturado como matriz, com o ingrediente ativo disperso 10 nele, sendo o ingrediente ativo a memantina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma de acordo com a presente invenção. As substâncias não-lipídicas controladoras da taxa de liberação de droga formam uma película que circunda inteiramente a matriz lipidica. 0 15 revestimento com polímero também permite uma taxa de liberação de droga prolongada.
A expressão "propriedades de liberação prolongada" significa que a composição de memantina não é formulada como composição de liberação imediata, nem como composição 20 de liberação retardada. Em vez disso, ela é formulada de modo que o ingrediente ativo seja liberado de um modo prolongado, para proporcionar a liberação sustentada da memantina durante um período estendido de tempo. Esse termo, liberação "estendida", é conhecido na arte e pode 25 ser usado intercambiavelmente com liberação "prolongada", "controlada", e "sustentada".
0 termo "ambiente de uso", quando usado no presente, significa o trato gastrintestinal humano. A rota de administração preferencial da composição, de acordo com a 30 presente invenção, é através do trato gastrintestinal que pode, portanto, ser considerado como um ambiente de uso para a composição.
O termo "ambiente" significa meios e condições iguais ou substancialmente iguais às condições presentes no trato gastrintestinal humano ou em algumas de suas partes.
0 termo "meios" significa as diferentes secreções presentes no trato gastrintestinal, tais como ácido gástrico, diferentes enzimas, fator intrínseco ou muco.
0 termo "condições" significa várias propriedades
físicas e químicas dos meios acima mencionados, tais como polaridade, acidez (pH), concentração ou temperatura.
0 ambiente de uso preferencial é igual ou substancialmente igual ao ambiente de um estômago humano contendo suco gástrico. O suco gástrico é uma solução aquosa de um forte ácido gástrico (0,1 M ácido hidroclórico), enzimas digestivas e muco. e tem pH de 1 a
3. Para fins de experiências e estudos in vitro durante o desenvolvimento da composição, "ambiente de uso" significa, 15 preferivelmente, água ou 0,1 M ácido hidroclórico conforme descrição no Teste para desintegração de comprimidos e cápsulas (2.9.1), de acordo com a "European Pharmacopoeia'' que simula o fluido gástrico presente no estômago humano ou o suco gástrico artificial conforme descrição na "European 20 Pharma copoei a" 5.08 (1039900).
0 termo "composição farmacêutica", quando usado no presente, significa uma dosagem oral que consiste em uma quantidade segura e efetiva de memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, substâncias 25 controladoras da taxa de liberação de droga e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
0 termo "quantidade segura e efetiva", quando usado no presente, significa uma quantidade de um composto ou composição suficientemente alta para modificar 30 positivamente e de modo significativo os sintomas e/ou condições a serem tratados, mas suficientemente baixas para evitar graves efeitos colaterais (em uma proporção risco/benefício razoável), dentro da abrangência de um julgamento médico bem fundado. A quantidade segura e efetiva de ingrediente ativo para uso no método da presente invenção irá variar com a condição especifica que estiver sendo tratada, a idade e condição fisica do paciente sendo tratado, a gravidade da condição, a duração do tratamento, 5 a natureza da terapia concomitante, o ingrediente ativo que estiver sendo empregado, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados e fatores semelhantes dentro da abrangência do conhecimento e perícia do médico responsável.
O termo "excipientes farmaceuticamente aceitáveis",
quando usado no presente, inclui qualquer material fisiologicamente inerte e farmacologicamente inativo conhecido na arte, que seja compatível com as características físicas e químicas da memantina específica 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma que tenha sido selecionado para uso. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, polímeros, resinas, plastificadores, preenchedores, lubrificantes,
desintegrantes, aglutinadores, anti-aderentes, solventes, sistemas tampão, surfactantes, conservantes, ou corantes ou pigmentos de grau farmacêutico e agentes de viscosidade.
0 termo "cerca de", quando usado no presente, significa dentro de 10%, preferivelmente, dentro de 5% e mais preferivelmente dentro de 1% de um determinado valor ou faixa. Afirmativamente, o termo "cerca de" significa dentro de um erro padrão razoável da média.
A composição farmacêutica descrita no presente consiste de memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a: de 0,5 a 40% do 30 peso; preferivelmente de 5 a 30%, e mais preferivelmente de 10 a 20% do peso. A composição farmacêutica descrita no presente consiste também em uma ou mais substâncias controladoras da taxa de liberação de droga em uma quantidade equivalente a: de 30 a 80% do peso, mais preferivelmente de 35 a 70% do peso e, dentro dessas substâncias, preferivelmente de 30 a 70% do peso, mais preferivelmente cerca de 40 a 65% do peso são constituídos por substâncias lipidicas controladoras da taxa de 5 liberação de droga e, opcionalmente, de 10 a 30% do peso, preferivelmente de 15 a 25% do peso são constituídos por substâncias não lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga. Além disso, a composição farmacêutica descrita no presente consiste de excipientes 10 farmaceuticamente aceitáveis em uma quantidade correspondente a: de 20 a 50% do peso, preferivelmente de 25 a 45% do peso e, mais preferivelmente de 30 a 40% do peso.
De acordo com uma vantajosa composição da presente invenção, ela deve ser administrada duas vezes por dia, preferivelmente uma vez por dia. Portanto, a quantidade total de memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma dependerá da dosagem diária prescrita.
0 preenchedor pode ser um ou mais entre os seguintes: monoidrato de lactose, anidrato de lactose, amido, açúcar ou álcoois de açúcar (tais como glicose, sucrose, sorbitol, manitol), celulose (na forma de pó de diferentes tipos (por exemplo, celulose microcristalina)), diidrato de fosfato dicálcico, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose ou outros éteres de celulose, polímeros contendo vinil pirrolidona. Preferivelmente, o preenchedor é celulose microcristalina e monoidrato de lactose. A quantidade total de preenchedor presente na composição final é de 15 a 55% do peso, preferivelmente de 20a 40% do peso.
0 aglutinador pode ser um dos seguintes: polividona, derivados da celulose, polimetacrilatos, amido e derivados do amido, gelatina, sucrose, acácia, tragacanto e alginato de sódio. Preferivelmente, será o amido na forma de um amido pré-gelatinizado. A quantidade total de aglutinador presente na composição final é de 1 a 30% do peso; preferivelmente, de 1 a 20% do peso.
O deslizante pode ser um ou mais dos seguintes: ácido 5 esteárico, estearatos de sais metálicos (estearato de magnésio, estearato de zinco e estearato de cálcio) , estearil fumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, benzoato de sódio, gliceril beenato, gliceril monoestearato, gliceril palmitoestearato, polietileno 10 glicol, óleo vegetal hidrogenado e talco. Preferivelmente, será o talco. A quantidade total de deslizante presente na composição final é de 1 a 10% do peso, preferivelmente de 1 a 5% do peso.
O lubrificante pode ser um ou mais dos seguintes: 15 ácido esteárico, estearatos de sais metálicos, (estearato de magnésio, estearato de zinco e estearato de cálcio), estearil fumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, benzoato de sódio, gliceril beenato, gliceril monoestearato, gliceril palmitoestearato, polietileno 20 glicol, óleo vegetal hidrogenado e talco. Preferivelmente, o lubrificante será o estearato de magnésio. A quantidade total de lubrificante presente na composição final é de 1 a 5% do peso; preferivelmente, de 0,5 a 3% do peso.
Como fica evidente pelo exposto acima, o mesmo 25 excipiente pode ter múltiplas funções. Entende-se na arte que a função de um determinado excipiente na composição pode depender da porcentagem do excipiente presente na composição, ou das possíveis interações com outros excipientes presentes.
Uma outra finalidade da presente invenção é prover a
presente composição em uma das seguintes formas: comprimido, ou na forma de comprimido dentro de uma cápsula, ou na forma de um pó dentro se uma cápsula. A forma preferencial é a do comprimido e, mais preferivelmente, a forma de um comprimido revestido com uma película. 0 comprimido pode ter forma redonda ou oval biconvexa, com lados opcionalmente estriados ou em baixo relevo, se desejado. 0 formato preferencial do comprimido é o formato redondo.
A formulação da presente composição pode ser obtida por tecnologias usadas comumente, como a granulação seca, granulação úmida e granulação por fusão. Preferivelmente, a composição é preparada por meio da granulação úmida, um
processo que inclui:
a. misturar a memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma com um ou mais preenchedores, deslizantes e lubrificantes e com uma ou mais substâncias lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga;
b. misturar e granular por acréscimo de água ou
solução aquosa de um aglutinador adequado;
c. secar e moer os grânulos obtidos acima;
d. opcionalmente, integrar substâncias adicionais não lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga e
homogeneizar;
e. prensar a mescla final na forma de comprimidos ou usá-la para preencher cápsulas;
f. no caso da composição ser prensada em comprimidos aplicar opcionalmente aos comprimidos substâncias não
lipidicas adicionais controladoras da taxa de liberação de droga, na forma de película ou revestimento.
Exemplos
Exemplo 1: Sistema Matriz Lipidica
Composição dos Comprimidos (mg)
Memantina 20,00
Celulose microcristalina 20,00
Lactose 20,00
Gliceril triestearato 30,00
Óleo vegetal hidrogenado NF, Tipo I 30,00 Talco 3,00
Estearato de magnésio 2,00
Misturar a memantina com celulose microcristalina, lactose e gliceril triestearato e granular em um misturador 5 de alto cisalhamento com adição de água em uma quantidade suficiente para produzir grânulos. Secar os grânulos úmidos em um secador de leito fluidizado e moer através de uma tela de malha 20 (0,8 mm).
Misturar os grânulos com óleo vegetal hidrogenado NF, Tipo I, talco e estearato de magnésio e homogeneizar por 15 minutos. A mescla final pode ser prensada em comprimidos ou usada para preencher cápsulas.
Exemplo 2: Sistema Combinado Matriz Lipídica-Reservatório
Composição dos Comprimidos (mg)
Memantina 20,00
Celulose microcristalina 20,00
Lactose 20,00
Gliceril triestearato 30,00
Óleo vegetal hidrogenado NF, Tipo I 30,00
Talco 3,00
Estearato de magnésio 2,00
Etil celulose 30,00
Misturar a memantina com celulose microcristalina, lactose e gliceril triestearato e granular em um misturador 25 de alto cisalhamento com adição de água em uma quantidade suficiente para produzir grânulos. Secar os grânulos úmidos em um secador de leito fluidizado e moer através de uma tela de malha 20 (0,8 mm).
Misturar os grânulos com óleo vegetal hidrogenado NF, Tipo I, talco e estearato de magnésio e homogeneizar por 15 minutos. Revestir os comprimidos usando dispersão aquosa de etil celulose.

Claims (38)

1. UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por: a composição farmacêutica consistir de memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, uma substância lipidica controladora da taxa de liberação de droga e excipientes farmacêuticos aceitáveis.
2. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 1, caracterizada porc a composição ter propriedades de liberação prolongada.
3. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizada por: a memantina ser liberada ao longo de um periodo de tempo prolongado de, no mínimo, cerca de 6 e até cerca de 30 horas.
4. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por: a memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente na composição ser liberada(o) ao longo de um período de tempo prolongado de até cerca de 28 horas.
5. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a4, caracterizada por: no máximo 50% do peso de memantina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, presente na composição, ser liberado ao longo das 8 horas seguintes à entrada da referida composição em um ambiente de uso.
6. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizada por no mínimo 90% do peso da memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente na composição ser liberado ao longo de cerca de 24 horas seguintes à entrada da dita composição em um ambiente de uso.
7. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a 4, caracterizada por: no mínimo 99% do peso de memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente na composição ser liberado ao longo das 24 horas seguintes à entrada da referida composição em um ambiente de uso.
8. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a7, caracterizada por: a composição consistir de memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma quantidade equivalente a: de 0,5 a 30% do peso.
9. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a7, caracterizada por: a substância lipidica controladora da taxa de liberação de droga ser hidrofóbica e poder ser selecionada dentre todos os lipidios farmaceuticamente aceitáveis com um ponto de fusão na faixa de 35° a 200°C, tais como: gorduras farmacêuticas, ácidos graxos, glicérides e ceras.
10. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a9, caracterizada por: a composição ser estruturada como um sistema de núcleo lipídico.
11. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por: a substância lipidica controladora da taxa de liberação de droga ser usada como substância formadora de núcleo.
12. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações 10 e11. caracterizada por: o sistema de núcleo lipídico ser estruturado como matriz.
13. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a10, caracterizada por: serem usadas tanto substâncias lipidicas como substâncias não lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga.
14. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por: as substâncias não lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga serem polímeros.
15. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por: o polímero ser selecionado no grupo que consiste de polímero baseado em celulose, polietilenoglicol, álcool polivinílico, quitosana, ácido lático, copolímeros de ácido lático e glicólico, polimetacrilatos, copolímeros de ácido metacrílico, polietileno glicol, goma xantan, goma guar, ou uma combinação desses.
16. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações 14 e 15, caracterizada por: a composição ser estruturada como um sistema combinado de núcleo-reservatório.
17. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por: a substância não lipidica controladora da taxa de liberação de droga ser uma substância formadora de película.
18. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por: a composição ser estruturada como um sistema revestido.
19. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações 16 e 17, caracterizada por: a memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ser dispersa no núcleo lipídico.
20. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a 19, caracterizada por: a composição conter uma ou mais substâncias controladoras da taxa de liberação de droga em uma quantidade equivalente a: de 30 a 80% do peso.
21. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por: a composição conter substância lipidica controladora da taxa de liberação de droga em uma quantidade equivalente a: de 30 a 70% do peso.
22. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 21, caracterizada por: a composição conter substância lipidica controladora da taxa de liberação de droga em uma quantidade equivalente a: de 40 a 65% do peso.
23. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 20, caracterizada por: a composição conter opcionalmente substância polimérica controladora da taxa de liberação de droga em uma quantidade equivalente a: de 10 a 30% do peso.
24. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 23, caracterizada por: a composição conter opcionalmente substância polimérica controladora da taxa de liberação de droga em uma quantidade equivalente a: de 15 a 25% do peso.
25. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a 24, caracterizada por: os referidos excipientes farmacêuticos adequados consistirem de um ou mais dos seguintes: preenchedor, aglutinador, deslizante e lubrificante.
26. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por: o preenchedor poder ser um ou mais dentre os seguintes: monoidrato de lactose, anidrato de lactose, amido, açúcar ou álcoois de açúcar (como glicose, sucrose, sorbitol, manitol), celuloses, fosfato de cálcio diidratado, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose ou outros éteres de celulose, polímeros contendo vinil-pirrolidona .
27. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por: a composição conter preenchedor em uma quantidade equivalente a: de 20 a 40% do peso.
28. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por: o aglutinador poder ser um ou mais dos seguintes: polividona, derivados da celulose, polimetacrilatos, amido e derivados do amido, gelatina, sucrose, acácia, tragacanto e alginato de sódio.
29. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 28, caracterizada por: a composição conter aglutinador em uma quantidade equivalente a: de 1 a 20% do peso.
30. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por: o deslizante poder ser um ou mais dos seguintes: ácido esteárico, estearatos de sais metálicos (estearato de magnésio, estearato de zinco e estearato de cálcio), estearil fumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, benzoato de sódio, gliceril beenato, gliceril monoestearato, gliceril palmitoestearato, polietileno glicol, óleo vegetal hidrogenado e talco.
31. UM COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 30, caracterizada por: a composição conter deslizante em uma quantidade equivalente a: de'1 a 10% do peso.
32. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 25, caracterizada por: o lubrificante poder ser um ou mais dos seguintes: ácido esteárico, estearatos de sais metálicos (estearato de magnésio, estearato de zinco e estearato de cálcio), estearil fumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, benzoato de sódio, gliceril beenato, gliceril monoestearato, gliceril palmitoestearato, polietileno glicol, óleo vegetal hidrogenado e talco.
33. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 30, caracterizada por: conter lubrificante na quantidade equivalente a: de 0,1 a 5% do peso.
34. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a 33, caracterizada por: a composição ser obtida por meio do uso da tecnologia de granulação úmida.
35. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com as reivindicações de 1 a 33, caracterizada por: a composição ser na forma de um comprimido ou na forma de comprimidos dentro de uma cápsula, ou na forma de um pó dentro de uma cápsula.
36. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 35, caracterizada por: a composição ser na forma de um comprimido.
37. UMA COMPOSIÇÃO de acordo com a reivindicação 36, caracterizada por: a composição' ser na forma de um comprimido revestido por uma película.
38. UM PROCESSO para a preparação da composição de acordo com as reivindicações de 1 a 35, caracterizado por: o processo consistir das seguintes etapas: a. mistura de memantina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma com um ou mais preenchedores, deslizantes e lubrificantes e com uma ou mais substâncias lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga; b. mistura e granulação por adição de água ou solução aquosa de um aglutinador adequado; c. secagem e moagem dos grânulos obtidos acima; d. integração opcional de substâncias lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga e homogeneização; e. a mescla final é prensada em comprimidos ou colocada dentro de cápsulas; f. nos casps em que a composição é um comprimido, opcionalmente, aplicação de substâncias não lipidicas controladoras da taxa de liberação de droga na forma de película ou revestimento ao comprimido.
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