BRPI0721127A2 - Derivados indol como agonistas de receptor s1p1 - Google Patents

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BRPI0721127A2
BRPI0721127A2 BRPI0721127-9A BRPI0721127A BRPI0721127A2 BR PI0721127 A2 BRPI0721127 A2 BR PI0721127A2 BR PI0721127 A BRPI0721127 A BR PI0721127A BR PI0721127 A2 BRPI0721127 A2 BR PI0721127A2
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Description

“DERIVADOS INDOL COMO AGONISTAS DE RECEPTOR S1P1” A presente invenção está relacionada a novos derivados oxadiazol que possuem atividade farmacológica, processos para a preparação deles, composições farmacêuticas contendo os mesmos e utilização deles no tratamento de diversos distúrbios.
1-fosfato de esfingosina (S1P) é um mediador lipídio bioativo formado pela fosfori-
lação da esfingosina por esfingosina quinases e é encontrado em altos níveis no sangue. Ele é produzido e secretado por um número de tipos de células incluindo aquelas de origem hematopoiéticas tal como plaquetas e mastócitos (Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273(42):27104; Sanchez e Hla 2004, J Cell Biochem 92:913). Ele tem uma ampla faixa de 10 ações biológicas, incluindo a regulação da proliferação, diferenciação, motilidade, vasculari- zação e ativação celular de células inflamatórias e plaquetas (Pyne e Pyne 2000, Biochem J. 349: 385). Cinco subtipos de receptor responsivo a S1P foram descritos, S1P1 (Edg-1), S1P2 (Edg-5), S1P3 (Edg-3), S1P4 (Edg-6), e S1P5 (Edg-8), fazendo parte da família de genes de receptores de diferenciação endotelial acoplados a proteína-G (Chun et al 2002 15 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez e Hla 2004 J Cellular Biochemistry, 92:913). Esses 5 receptores apresentam expressão diferencial de mRNA, com S1P1-3 sendo am- plamente expressos, S1P4 expresso em tecidos linfóides e hematopoiéticos e S1P5 primari- amente no cérebro e em nível mais baixo no baço. Eles sinalizam através de diferentes sub- conjuntos de proteínas G para promover uma variedade de respostas biológicas (Kluk e Hla 20 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez e Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913).
Regras propostas para o receptor S1P1 incluem traficação linfócita, indu- ção/supressão de citocina e efeitos sobre células endoteliais (Rosen e Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560). Agonistas do receptor S1P1 têm sido usados em um número de modelos 25 animais de estudo autoimune e transplante, incluindo modelos Experimentais Autoimune Encefalomelite (EAE) de MS, para reduzir a gravidade da doença induzida (Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16). Essa atividade é reportada ser mediada pelo efeito de agonistas S1P1 sobre a circulação de linfócitos através 30 do sistema linfático. O tratamento com agonistas S1P1 resulta no seqüestro de linfócitos dentro de órgãos linfóides secundários tal como os nodos linfáticos, induzindo Iinfopenia periférica reversível em modelos animais (Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839). Dados publi- cados acerca dos agonistas sugerem o tratamento pelo composto induz perda do receptor 35 S1P1 a partir da superfície da célula por meio de internalização (Graler e Goetzl 2004 FASEB J 18:551 ; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703) e é essa redução do receptor S1P1 nas células imuno que contribui para a redução do movi- mento das células-T provenientes dos nodos linfáticos de volta para a corrente sanguínea.
A supressão do gene S1P1 produz Ietalidade embriônica. Experimentos para exa- minar o papel do receptor S1P1 na migração e traficação de linfócitos têm incluído a transfe- rência adotiva de células-T deficientes de S1P1 marcadas para ratos tipo selvagem irradia- dos. Essas células apresentaram um reduzido egresso proveniente de órgãos linfóides se- cundários (Matloubian et al 2004 Nature 427:355).
A S1P1 tem sido também atribuído um papel na modulação da junção da célula en- dotelial (Allende et al 2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646). Com respeito a essa ação endotelial, agonistas S1P1 têm sido reportados possuírem um efeito 10 em nodos linfáticos isolados que podem ser contributivos a um papel de modulação de dis- túrbios imuno. Agonistas S1P1 provocaram um fechamento das ‘portas’ estromais endoteli- ais dos sinus linfáticos que drenam os nodos linfáticos e impedem o egresso do linfócito (Wei wt al 2005, Nat. Immunology 6:1228).
O composto imunossupressor FTY720 (JP11080026-A) tem se mostrado reduzir a circulação de linfócitos em animais e no homem, possuem atividade de modulação da doen- ça em modelos animais de distúrbios imuno e reduzem as taxas de remissão na Esclerose Múltipla remissiva recidivante (Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Sci- ence 296:346, Fujino et al 2003 J Pharmacology e Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmuno- Iogy 153:108, Morris et al 2005 EurJ Immunol 35:3570, Chiba 2005 Pharmacology e Thera- peutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124). Esse composto é uma prodroga que é fosforilada in vivo por esfingosi- na quinases para produzir uma molécula que tem atividade agonista nos receptores S1P1, S1P3, S1P4 e S1P5. Estudos clínicos demonstraram que o tratamento com aTY720 resulta em bradicardia nas primeiras 24 horas do tratamento (Kappos et al 2006 New Eng J Medici- ne 335:1124). A bradicardia é considerada ser devido ao agonismo no receptor S1P3, com base em um número de experimentos animais e baseados em células. Estes incluem o uso de animais nocauteados com S1P3 os quais, diferentemente dos ratos tipo selvagem, não demonstram bradicardia em seguida da administração de FTY720 e do uso de compostos S1P1 seletivos. (Hale et al 2004 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529).
Portanto, existe uma necessidade quanto a compostos agonistas de receptor S1P1 com seletividade sobre S1P3 que possam ser esperados apresentar reduzida tendência a induzir bradicardia.
Os pedidos de patentes apresentados adiante descrevem derivados oxadiazol co-
mo agonistas S1P1: W003/105771, W005/058848, W006/047195, W006/100633, WQ06/115188, WQ06/131336, WQ07/024922 e WQ07/116866. O pedido de patente apresentado adiante descreve derivados indol-oxadiazol as agentes antipicornavirais: W096/009822. Os pedidos de patente apresentados adiante des- crevem derivados ácido indol-carboxílico como antagonistas de receptor leucotrieno, pestici- das e fungicidas agroquímicos, respectivamente: W006/090817, EP 0 439 785 e DE 39 39 238.
Uma classe estruturalmente nova de compostos foi agora descoberta que propor- cionar agonistas do receptor S1P1.
A presente invenção proporciona, portanto, compostos de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que um de R5 e R6 é hidrogênio ou R2 e o outro é (a)
A é uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros;
R1 é hidrogênio ou até três substituintes independentemente selecionados de halogênio, C(1_6)alquila, C(3.6)Cicloalquila, C(1.6)alcóxi, C(3.6)Cicloalquiloxi, trif Iuormetoxi, difluorometoxi, trifluorometila, ciano, nitro, piperidina opcionalmente substituída,, pirrolidina opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída e anéis heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos;
quando R1 é fenila, piperidina, pirrolidina ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros ele pode estar substituído por até três substituintes selecionados de halogênio, Cf^alquíla, C(i-6)alcóxi, trifluormetoxi, difluorometoxi, C3.6cicloalquila, trifluorometil e ciano;
R2 é hidrogênio ou até três substituintes independentemente selecionados de
halogênio, C^alquila, Ci1-^alcoxi, trifluormetoxi, difluorometoxi, trifluorometil e ciano;
R7 é hidrogênio ou halogênio;
Z é C(1_4)alquila que está opcionalmente interrompida por N ou O e está opcionalmente substituído por halogênio ou metila.
Em uma modalidade, quando A é fenila ou pirídila R1 é dois substituintes nas
posições meta e para em A relativamente ao anel oxadiazol. Em uma modalidade, quando A é tienila R1 is dois substituintes nas posições 4- e 5-, Em uma modalidade da invenção,
R5 é hidrogênio e R6 é (a); e/ou A é tienila, piridila ou fenila; e/ou
R1 é até três substituintes selecionados de halogênio, C-|.6alcóxi, ou trifluorometila, fenila opcionalmente substituída, cicloexila opcionalmente substituída, ciano, triflourometoxi, piperidina opcionalmente substituída, pirrolidina opcionalmente substituída,
C1^alquila e NO2; e/ou R2 é hidrogênio; e/ou
R7 é hidrogênio ou halogênio; e/ou Z é Ccl^alquila que está opcionalmente interrompida por N ou O e está opcionalmente substituído por flúor ou metila.
Em uma modalidade da invenção,
R5 é hidrogênio e R6 é (a); e/ou A é piridila ou fenila; e/ou
R1 é até dois substituintes selecionados de halogênio, Ci_6alcóxi, ou trifluorometila, opcionalmente substituída fenila, opcionalmente substituída cicloexil, ciano, triflourometoxi, opcionalmente substituída piperidina, opcionalmente substituída pirrolidina, C1^alquila e NO2; e/ou
R2 é hidrogênio; e/ou
R7 é hidrogênio, cloro ou bromo; e/ou
Z é unsubstituted C(2_3)alquila.
Em uma modalidade da invenção, R5 é hidrogênio e R6 é (a); e/ou A é piridila ou fenila; e/ou
R1 é até dois substituintes selecionados de cloro, bromo, metóxi, propoxi, isopropoxi, trifluorometila, halo substuituted fenila, fenila, cicloexil, ciano, triflourometoxi, piperidina, pirrolidina, etil ou NO2.; e/ou R2 é hidrogênio; e/ou R7 é hidrogênio, cloro ou bromo; e/ou Z é unsubstituted C(2.3)alquila.
Em uma modalidade da invenção,
R5 é hidrogênio e R6 é (a); e/ou A é piridila ou fenila; e/ou
R1 é até dois substituintes selecionados de cloro, isopropoxi e ciano; e/ou R2 é hidrogênio; e/ou
R7 é hidrogênio; e/ou Z é C(2.3)alquila não substituída.
Em uma modalidade da invenção,
R5 é (a) e R6 é hidrogênio. A é tiofeno ou fenila opcionalmente substituídos; e/ou R1 é hidrogênio, halogênio, C1^alcoxi, ou trifluorometila; e/ou R2 é hidrogênio; e/ou Z é etileno.
Em uma outra modalidade da invenção,
R5 é (a) e R6 é hidrogênio; e/ou
A é tiofeno substituído por fenila; e/ou
R1 é hidrogênio, halogênio, C1^alcoxi, ou trifluorometila; e/ou
R2 é hidrogênio; e/ou
Z é etileno.
Quando R1 é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros ele pode estar substituído por até três substituintes selecionados de halogênio, Cf1-^alquila, C^alcóxi, trifluormetoxi, difluorometoxi, trifluorometil e ciano.
A presente invenção portanto também proporciona compostos de fórmula (IA) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
(IA)
em que: um de R5 e R6 é hidrogênio ou R2 e o outro é (a)
A é uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros;
R1 é hidrogênio ou até três substituintes independentemente selecionados de halogênio, Cf1-^alquila, Cf1-^alcoxi, trifluormetoxi, difluorometoxi, trifluorometila, ciano, fenila opcionalmente substituída e anéis heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos;
R2 é hidrogênio ou até três substituintes independentemente selecionados de halogênio, Cf1-4)alquila, Cf1.4)alcóxi, trifluormetoxi, difluorometoxi, trifluorometil e ciano;
R3, R3', R4 e R4· são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halogênio e metila; R7 é hidrogênio ou halogênio; X é NH opcionalmente substituído por metila, O, CH2 opcionalmente substituído por flúor ou metila, ou uma ligação direta; m é 0-2; e n é 0-4.
Quando Ri é fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros ele pode estar substituído por até três substituintes selecionados de halogênio, C^^alquila, C(1.4)alcóxi, trifluormetoxi, difluorometoxi, trifluorometil e ciano.
Quando X é NH ele pode estar substituído por metila.
Quando X é CH2 ele pode estar substituído por flúor ou metila.
Em uma modalidade da invenção,
A é tiofeno ou fenila opcionalmente substituídos;
R1 é hidrogênio, halogênio, C1^alcoxi, ou trifluorometila;
R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio;
X é uma ligação direta; m é 2; e n é 0.
Em uma outra modalidade da invenção,
A é tiofeno substituído por fenila;
R1 é hidrogênio, halogênio, C1^alcoxi, ou trifluorometila;
R2, R3 e R4 são cada um hidrogênio;
X é uma ligação direta; m é 2; e n é 0.
O termo “alquila” como um grupo ou parte de um grupo por exemplo, alcóxi ou hidroxialquila se refere a um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada em todas as formas isoméricas. O termo “C(1.6)alquila” se refere a um grupo alquila, como definido acima, contendo pelo menos 1, e no máximo 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos alquila incluem metila, etila, propila, iso-propil, n-butila, isobutila, sec-butila, ou ter-butila. Exemplos de tais grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropoxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e ter-butóxi.
Adequados grupos C(3.6)Cicloalquilas incluem ciclopropil, ciclobutila, ciclopentil e
cicloexil.
Adequados grupos C(3-6)Cicloalquiloxi incluem ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi e cicloexiloxi.
Como usado aqui, o termo “halogênio” se refere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br), ou iodo (I) e o termo “halo” se refere a halogênio: flúor (-F), cloro (-CI), bromo(-Br) e iodo(-l). O termo “heteroarila” representa an anel insaturado que compreende um ou mais heteroátomos. Quando o termo heteroarila representa um grupo de 5 membros ele contém um heteroátomo selecionado de O, N ou S e pode opcionalmente conter um adicional de 1 a 3 átomos de nitrogênio. Quando heteroarila representa um grupo de 6 membros ele contém de 1 a 3 átomos de nitrogênio. Exemplos de tais anéis heteroarila de 5 ou 6 membros incluem pirrolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazolila, imidazolila, pirazolila, isotiazolila, tiazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, furazanila, furanila, tienila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinil e triazinil.
Em alguns dos compostos de fórmula (I), dependente da natureza do substituinte existem átomos de carbono quiral e, portanto, os compostos de fórmula (I) podem existir como estereoisômeros. A invenção se estender a todos os isômeros óticos tais como formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I) incluindo enantiômeros, diastereoisômeros e misturas desses mencionados, tal como racematos. As diferentes formas estereoisoméri- cas podem ser separadas ou resolvidas a umas das outras através de métodos convencio- nais ou qualquer dado isômero pode ser obtido através de sínteses estereosseletivas ou assimétricas convencionais.
Alguns dos compostos mencionados aqui podem existir em diversas formas tauto- méricas e é para ser entendido que a invenção abrange todas as tais formas tautoméricas.
Compostos adequados da invenção são:
Ácido 3-(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico
Ácido 3-[5-(5-{3-Cloro-4-[( 1 -m eti Ieti I )oxi]fe nil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -
il]propanóico
Ácido 3-[3-Cloro-5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol- 1-iljpropanóico
Ácido 3-(3-Cloro-5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-
1-il)propanóico
Ácido 3-(4-{5-[4-Fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico
Ácido 3-[4-(5-{3-Cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - iljpropanóico
Ácido 3-[4-(5-{3-Cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-
iljpropanóico
Ácido 3-[4-(5-{5-Cloro-6-[(1 -metiletil)oxi]-3-piridinil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - iljpropanóico
Ácido 3-[5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -il] propanóico Ácido (5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1- il)acético
Ácido 3-[3-bromo-5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-
1-iljpropanóico
Ácido 5-[5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-
iljpentanóico
Ácido 4-[5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-
iljbutanóico
Ácido 4-[5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-
il]butanóico
Ácido (2S)-3-[5-(5-{3-cloro-4-[(1 -metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -ilj-
2-metilpropanóico
Ácido 2!2-dimetil-3-(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H- indol-1-il)propanóico ácido
Ácido 3-[5-(5-{3-Cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]- 2,2,3-triflüoropropanóico
Ácido 4-[4-(5-{3-ciano-4-[( 1 -metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -
il]butanóico
Ácido 3-[5-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxiJfenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -
iljpropanóico
Ácido 3-[4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-
iljpropanóico
Ácido 3-(4-{5-[2-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -
iljpropanóico
Ácido 3-(4-{5-[4-cicloexil-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - iljpropanóico
Ácido 3-(4-{5-[4-[(1-metiletil)oxi]-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H- indol-1 -il)propanóico
Ácido [4-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-iljacético
Ácido [4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-il]acético
Ácido 3-(4-{5-[2'-flúor-2-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - iljpropanóico
Ácido 4-[4-(5-{3-cloro-4-[( 1 -metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -
iljbutanóico
Ácido 4-[4-(5-{3-cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1- iljbutanóico
Ácido 4-[4-(5-{5-cloro-6-[(1-metiletil)oxi]-3-piridinil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1- iljbutanóico Ácido 4-(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - iljbutanóico Ácido 4-(4-{5-[2-(trif I uorometi I J-4-bifen i I i IJ-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - iljbutanóico Ácido 3-(4-{5-[4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-ilJ-1 H-indol-1 - iljpropanóico Ácido 4-{4-[5-(3-ciano-4-{[(1 RJ-1 -metilpropil]oxi}fenilaJ-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H- indol-1-iljbutanóico Ácido 4-{4-[5-(3-ciano-4-{[(1 SJ-1 -metilpropil]oxi}fenila)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H- indol-1-iljbutanóico Ácido 3-(4-{5-[3-etil-4-( 1 -piperidinil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - iljpropanóico Ácido 3-{4-[5-(4-cicloexil-3-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -iljpropanóico Ácido 3-(4-{5-[5-cloro-6-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - iljpropanóico Ácido 4-[4-(5-{3-bromo-4-[(1 -metiletilJoxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - iljbutanóico Ácido 4-(4-{5-[3-cloro-4-(2-metilpropilJfenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - iljbutanóico Ácido 3-(4-{5-[4-(2-metilpropil)-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-ilJ-1H-indol- 1-iljpropanóico Ácido 4-(4-{5-[3-ciano-4-(2-metilpropil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - iljbutanóico Ácido 4-{4-[5-(2-ciano-4-bifenilil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1-iljbutanóico Ácido 3-(3-Cloro-4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol- 1-iljpropanóico Ácido 3-[3-cloro-5-(5-{3-cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H- indol-1-iljpropanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[3-cloro-4-(propiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - iljpropanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[3-cloro-4-(metiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - iljpropanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-ilJ-1H- indol-1 -iljpropanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[3-cloro-4-(etiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - iljpropanóico Ácido 3-[3-cloro-5-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxí]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol- 1-il]propanóico
Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 ~ il)propanóico
Ácido 3-[3-cloro-5-(5-{4-cloro-3-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-
1-il]propanóico
Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[6-(metiloxi)-3-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -
il)propanóico
Ácido 3-(5-{5-[6-(trifluorometil)-3-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1-
il)propanóico
Ácido 3-{5-[5-(4-fenil-2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -il}propanóico Ácido 3-{3-cloro-5-[5-(4-cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1-il}propanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico
Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -
il)propanóico
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Derivados farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) incluem qualquer sal, éster ou sal de tal éster farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (I) os quais, quando da administração ao receptor, seja capaz de proporcionar (dire- tamente ou indiretamente) um composto de fórmula (I) ou um seu ativo metabólico ou resí- duo.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais. Será notado que para uso em me- dicina os sais dos compostos de fórmula (I) deverão ser farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes por aqueles usualmente versados na técnica e incluem aqueles descritos em J. Pharm. ScL1 1977, 66, 1-19, tal como ácido sais de adição ácida com ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sul- fúrico, nítrico, ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzóico, p-tolueno-sulfônico, metano-sulfônico, naftaleno- sulfônico. Alguns dos compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição ácida com um ou mais equivalentes do ácido. A presente invenção inclui dentro de seu escopo todas as formas estequiométricas e não estequiométricas possíveis. Os sais pode ser também prepa- rados a partir de bases farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas e bases orgânicas. Sais derivados de bases inorgânicas incluem de sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, manganês, potássio, sódio, zinco e semelhantes. Sais derivados de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primá- rias, secundarias e terciárias; aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturalmente ocorrentes; e aminas cíclicas. Bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis particulares incluem arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etil- morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glicosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, 5 lisina, metilglucamina, morfoline, piperazine, piperidina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS, trometamol) e semelhantes. Sais podem ser também formados a partir de resinas de troca iônica básica, por exemplo, resinas poliamina. Quando o composto da presente invenção é básico, os sais podem ser preparados a partir de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos 10 inorgânicos e orgânicos. Tais ácidos incluem ácido acético, benzeno-sulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etano-sulfônico, etanodissulfônico, fumárico, glicônico, hidrobromídrico, isetiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metano-sulfônico, múcico, pamóico, pantotênico, fosfórico, propiônico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-tolueno- sulfônico, e semelhantes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados na forma cristalina e não crista-
lina, e, se cristalina, pode estar opcionalmente hidratada ou solvatada. Essa invenção inclui dentro de seu escopo hidratos ou solvatos estequiométricos bem comos compostos conten- do quantidades variáveis de água e/ou solvente.
Incluso no escopo da invenção estão todos os sais, solvatos, hidratos, complexos, polimorfos, prodrogas, derivados rádio-marcados, estereoisômeros e isômeros óticos dos compostos de fórmula (I).
Em um aspecto adicional, essa invenção proporciona processos para a preparação de um composto de fórmula (I). Em um aspecto o composto de fórmula (I) pode ser prepa- rado através do processo no Esquema I onde A, Z, R1, R2, R7 são como definidos para a fórmula (I): Esquema 1
NH ,OH.HO HO
NaHCO1
MeOH
H,N
•2 |[f
Cs2CO1.
DMF
Br-
O
Vl
EDCI.HCt, HOBT, DMF
aq. NaOH MeOH
10
15
Esquema 1
A primeira etapa do processo (II a III) é realizada em um solvente adequado, tal como metanol ou etanol e é aquecida a uma temperatura tal como 50-80 0C. Na segunda etapa do processo (III a V) reagentes adequados incluem EDCHCI e HOBt em um solvente tal como DMF numa temperatura entre a temperatura ambiente e 90 0C ou alternativamente PyBOP em DMF. Alternativamente (III) pode ser convertida a (V) pelo tratamento com o és- ter carboxílico de (IV) e etóxido de sódio em etanol numa reação em microondas numa tem- peratura tal como 120 0C. Na terceira etapa (V a VII) uma base tal como carbonato de césio ou alternativamente carbonato de potássio é usada e a reação pode ser ou aquecida con- vencionalmente ou utilizando um reator microondas a uma temperatura tal como 140 0C. A quarta etapa do processo (VII a I) é realizada em um solvente adequado tal como metanol ou alternativamente etanol e pode ser realizada ou na temperatura ambiente ou em tempe- ratura elevada tal como 40 ou 50 0C.
Compostos de fórmula (IV) ou são comercialmente disponíveis, podem ser prepa- rados mediante utilização dos métodos descritos na literatura ou podem ser preparados co- mo descritos na seção experimental. Brometos de fórmula (VI) são ou comercialmente dis- poníveis ou podem ser preparados mediante utilizar métodos descritos na literatura ou utili- zar os métodos revelados.
Em um outro aspecto a preparação de um composto de fórmula (I) pode ser prepa- rado através do processo no Esquema Il onde A, Z, R1, R2, R7 são como definidos para a fórmula (I). Na primeira etapa a reação (II a VIII) pode ser aquecida a 80 0C. A segunda eta- pa do processo (VIII a IX) é realizada em um solvente adequado tal como etanol ou metanol.
A terceira etapa desse processo (IX a VII) teórico reagentes de acoplamento amida tal como EDCHCI e HOBt em um solvente tal como DMF numa temperatura entre tempera- tura ambiente e 120 0C. A quarta etapa do processo é realizada em um solvente adequado tal como etanol ou metanol. Compostos de fórmula (IV) ou são comercialmente disponíveis, podem ser preparados mediante utilizar os métodos descritos na literatura ou podem ser preparados como descrito na seção experimental. Brometos de fórmula Vl ou são comerci- almente disponíveis ou podem ser preparados mediante utilizar os métodos descritos na literatura ou através dos métodos revelados.
Esquema Il
Il
Vl VllI
NaOH(aq)
solvent
OH
I
Em casos onde o substituinte R7 na fórmula I é um átomo de cloro anexado ao C-3 do anel indol este pode ser introduzido em diversos modos. O intermediário (V) no esquema I onde R7 = H e R1, R2 e A são definidos como na fórmula (I), pode ser tratado com N- clorosuccinímida em diclorometano para gerar o composto 3-cloro (Va) que pode ser então convertido a (I) como descrito no esquema I (Esquema III)
Alternativamente, o intermediário (II) onde R7 = H pode ser clorado mediante trata- mento com N-clorosuccinimida em DMF para gerar a 3-cloro-indol (Na) que pode ser con- vertido a um composto de estrutura (I) como descrito no esquema Il (Esquema IV).
Esquema IV
fórmula (I) pode ser bromado mediante tratamento com Br2 em DMF para gerar (Vb) onde R7 = Br (Esquema V).
Esquema V
uma reação de acoplamento cruzado em um composto de estrutura Vll para gerar Vlla (Es- quema VI) onde A, Z1 R2 e R7 são como definido na fórmula (I), e Ar é fenila opcionalmente substituída, seguido por hidrólise do composto I. Nessa transformação, m é um grupo tal como B(OH)2 que permite a ocorrência da reação de acoplamento cruzado, Y é um grupo tal como bromo, iodo ou trifluorometanosulfonato e o catalisador uma espécie paládio tal como
5
Esquema Ill
Cl
V
Va
o
R
NCS
OCM
Il
Ha
10
Onde R7 = Br o intermediário (V) onde R7 = H e A, R1 e R2 são como definido na
Bf
V
Vb
Em casos onde R1 é um grupo fenila é possível introduzir esse grupo através de tetraquisfenilfosfino paládio (0). Tais reações são tipicamente realizadas em temperatura elevada.
Esquema Vl
o
O--X
O-,.
0
Q^\
Vll
10
Vfla
Esquema Vl
Em casos onde R1 é um grupo alcóxi tal como O-etila ou O-isopropila o substituinte alquila pode ser introduzido dentro de um composto de fórmula Vll onde R1= OH e A, Z1 R7 e R2 são como definido na fórmula (I) para gerar um composto de fórmula Vllb onde R1= O- alquila (Esquema VII). Nesse caso Y é um halogênio tal como iodo. A reação pode ser reali- zada em um solvente polar tal como DMF em presença de uma base tal como carbonato de potássio.
Esquema Vll
15
20
r\
ψ'
OH
-N
O
Si
Vll
A
Q-Mtyl
R-
■>
. t'\A R.
Wlb
O"
em certos casos é possível alquilar o intermediário indol (V) onde R1, R2, R7 e A são como definido na fórmula (I) diretamente com brometo de alquila substituído com ácido car- boxílico para gerar o composto final (I) sem a necessidade quanto a uma etapa de hidrólise (Esquema VIII). Uma base adequada para essa transformação é o carbonato de césio. Esquema Vlll
o
f(
A
OH
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados convencionalmente pela reação com o apropriado ácido ou derivado ácido.
As potências e eficácias dos compostos dessa invenção quanto ao receptor S1P1 podem ser determinadas através de ensaio GTPyS realizado no receptor humano clonado como descrito aqui ou através de ensaio de ligação levedura, também descrito aqui. Com- postos de fórmula (!) demonstraram atividade no receptor S1P1, utilizando ensaios funcio- nais descritos aqui.
Compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são portanto de use no tratamento de condições ou distúrbios que são mediados através de receptor S1P1. Em particular os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de 5 uso no tratamento da esclerose múltipla, doenças autoimune, distúrbios inflamatórios crôni- cos, asma, neuropatias inflamatórias, artrite, transplante, doença de Crohn, colite ulcerativa, Iupus eritematoso, psoríase, danos isquêmicos de reperfusão, tumores sólidos, e metástase tumoral, doenças associadas com angiogênese, doenças vasculares, condições de dor, do- enças virais agudas, condições inflamatórias dos intestinos, diabetes não insulino- 10 dependente (aqui referido como “Distúrbios da Invenção”).
É para ser entendido que “tratamento” como usado aqui inclui a profilaxia bem co- mo o alívio dos sintomas estabelecidos.
Desse modo a invenção também proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso como uma substância terapêutica, em parti- cular no tratamento das condições ou distúrbios mediados através de receptor S1P1. Em particular a invenção proporciona um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceutica- mente aceitável para uso como uma substância terapêutica no tratamento da esclerose múl- tipla, doenças autoimune, distúrbios inflamatórios crônicos, asma, neuropatias inflamatórias, artrite, transplante, doença de Crohn, colite ulcerativa, Iupus eritematoso, psoríase, danos isquêmicos de reperfusão, tumores sólidos, e metástase tumoral, doenças associadas com angiogênese, doenças vasculares, condições de dor, doenças virais agudas, condições in- flamatórias dos intestinos, diabetes não insulino-dependente. A invenção também propor- ciona um método de tratamento de condições ou distúrbios em mamíferos incluindo huma- nos que podem ser mediados através de receptor S1P1, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz e segura de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, a invenção provê quanto ao uso de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para uso no tratamento das condições ou distúrbios mediados através de receptor S1P1.
Com a finalidade de utilizar os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceutica-
mente aceitáveis em terapia, eles serão normalmente formulados na forma de uma compo- sição farmacêutica de acordo com a prática farmacêutica padrão. A presente invenção tam- bém proporciona uma composição farmacêutica, que compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo ou excipiente farmaceuticamen- te aceitável.
Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um processo para pre- parar uma composição farmacêutica, o processo compreendendo a mistura de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo ou excipiente farma- ceuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica da invenção, que pode ser preparada através de mistura, adequadamente na temperatura ambiente e pressão atmosférica, está usualmente adaptada para administração oral, parenteral ou retal e, como tal, podem estar na forma de comprimidos, cápsulas, preparações orais líquidas, pós, grânulos, pastilhas, pós de reconsti- tuição, soluções ou suspensões injetáveis ou de infusão ou supositórios. Composições ad- ministráveis de modo oral são geralmente preferidas.
Comprimidos e cápsulas para administração oral podem estar na forma de dose u- nitária, e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes aglutinantes (por e- xemplo, amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose); cargas (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato ácido de cálcio); lubrifican- tes de tabletagem (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegrantes (por exemplo, amido de batata ou amido glicolato de sódio); e agentes umectantes adequados (por exemplo, Iauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com os métodos bem conhecidos na prática farmacêutica usual.
Preparações orais líquidas podem estar na forma de, por exemplo, suspensões, so- luções, emulsões, xaropes ou elixires aquosos ou oleosos, ou podem estar na forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Tais preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, derivados celulose ou gorduras comestíveis hidrogena- das), agentes emulsificantes (por exemplo, Iecitina ou acácia), veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis, por exemplo, óleo de amêndoas, ésteres oleosos, álcool etílico ou óleos vegetais fracionados), conservantes (por exemplo, metil ou propil-p- hidroxibenzoatos ou ácido sórbico), e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencio- nais, sais tampão, e agentes adoçantes como apropriado. Preparações para administração oral podem ser adequadamente formuladas para produzir liberação controlada do composto ativo.
Para administração parenteral, formas fluidas de dosagem unitária são preparadas utilizando um composto da invenção ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um veícu- lo estéril. Formulações para injeção podem ser apresentadas em forma de dosagem unitá- ria, por exemplo, em ampolas ou em multi-dose, utilizando um composto da invenção ou seus derivados farmaceuticamente aceitáveis e um veículo estéril, opcionalmente com um conservante adicionado, mente com an acrescentado preservative. As composições podem assumir formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquo- sos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para constituição com um veiculo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso. O composto, dependendo do veículo e concentração utilizados, pode ou ser sus- penso ou dissolvido no veículo. No preparo de soluções, o composto pode ser dissolvido para injeção e esterilizado por filtragem antes de ser enchido dentro de um flaconete ou am- pola adequados, e selado. De modo vantajoso, adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes e agentes de tamponamento são dissolvidos no veículo. Para melhorar a es- tabilidade, a composição pode ser congelada após enchimento no flaconete e a água remo- vida sob vácuo. As suspensões parenterais são preparadas de modo substancialmente i- gual, exceto que o composto é suspenso no veículo em lugar de ser dissolvido, e a esterili- zação não pode ser conseguida por filtragem. O composto pode ser esterilizado pela expo- sição ao óxido de etileno antes da suspensão em um veículo estéril. De modo vantajoso, um tensoativo ou agente umectante é incluído na composição para facilitar a distribuição uni- forme do composto.
Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa conterá em geral também um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes de coloração. Gotas podem ser formuladas com uma base aqosa o não aquosa compreendendo também um ou mais agen- tes dispersantes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes ou agentes de suspensão. Elas podem também conter um conservante.
Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser também formulados em composições de uso retal tal como supositórios ou enemas de re- tenção, por exemplo, contendo bases de uso em supositórios tal como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser também formulados como preparações depósito. Tais formulações de longa duração podem ser administradas por implante (por exemplo subcutâneo ou intramuscular) ou através de injeção intramuscular. Desse modo, por exemplo, os compostos da invenção podem ser formulados com adequados materiais poliméricos ou hidrofóbicos (por exemplo como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como derivados esparsamente solúveis, por exemplo, como um sal esparsamente solúvel.
Para administração intranasal administração, os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser formulados como soluções para administra- ção por meio de um dispositivo de dose unitária ou de dose medida adequado ou alternati- vamente como uma mistura em pó com um veículo adequado para administração utilizando um dispositivo de aplicação adequado. Desse modo, compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados para administração oral, bucal, paren- teral, tópica (incluindo oftálmica e nasal), depósito ou retal ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação (ou através da boca ou nariz). Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formulados para administração tópica na forma de pomadas, cremes, géis, loções, pessá- rios, aerossóis ou gotas (por exemplo, gotas oculares, ouvido e nasais). Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de a- dequados agentes espessantes e/ou de formação de gel. Pomadas para administração of- tálmica podem ser fabricadas em um modo estéril usando componentes esterilizados.
A composição pode conter de 0,1% a 99% em peso, preferivelmente de preferen- temente de 10 a 60% em peso, do material ativo, dependendo do método de administração.
A dose do composto usado no tratamento dos distúrbios mencionados irá variar no modo usual com a gravidade dos distúrbios, o peso do paciente, e outros fatores similares. Todavia, como uma norma geral doses unitárias adequadas podem ser de 0,05 a 1000 mg, de 1,0 a 500 mg ou de 1,0 a 200 mg e cada uma das doses unitárias pode ser administrada mais que uma vez ao dia, por exemplo, duas ou três vezes ao dia.
Os compostos de fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados em preparações por combinação. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com ciclosporin A, metotrexato, esteróides, rapamicina, inibido- res de citocina pro-inflamatória, imunomoduladores incluindo biológicos ou outros compos- tos terapeuticamente ativos.
O assunto dssa invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, os quais são idênticos àqueles mencionados nas fórmulas I e seguintes, a menos quanto ao fato de que um ou mais átomos serem substituídos por um átomo possuindo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compos- tos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como 3H, 11C, 14C, 18F, 123I e 125I.
Compostos da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos que contêm os mencionados isótopos e/ou outros isótopos de outros átomos estão inseridos no escopo da presente invenção. Compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo nos quais isótopos radioativos tal como 3H, 14C são incorpo- rados, são úteis nos ensaios de distribuição do fármaco e/ou do substrato tecidual. Isótopos tritiados, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos por sua facilida- de de preparação e detectabilidade. Isótopos 11C e 8F são particularmente úteis em PET (tomografia por emissão pósitron), e isótopos 125I são particularmente úteis em SPECT (to- mografia computadorizada por emissão fotônica simples), todos úteis na imagiologia cere- bral. Também, a substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, 2H, pode propiciar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, aumentada meia-vida in vivo ou reduzidas exigências de dosagem e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente marcados de fórmula (I) e seguintes dessa invenção pode ser geralmente preparados mediante realizar os procedimentos revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos adiante, mediante substituir um reagente isotopicamente marcado facilmente disponível por um reagente não isotopica- mente marcado.
Todas as publicações, incluindo mas não limitado a patentes e pedidos de patentes, mencionados nessa especificação são aqui incorporados por referência como se cada publi- cação individual estivesse especificamente e individualmente indicados a serem aqui incor- porados por referência como de totalmente apresentados.
As descrições e exemplos apresentados adiante ilustram a preparação de compos- tos da invenção.
Condições, Hardware e Software para Sistemas Analíticos LCMS Hardware
Bomba de Gradiente Agilent 1100
Autoamostrador Agilent 1100
Detector DAD Agilent 1100
DesgaseificadorAgiIent 1100
Forno Agilent 1100
Controlador Agilent 1100
Gerenciador de Solvente Binário Waters Acquity
Gerenciador de Amostras Waters Acquity
PDA Waters Acquity
Espectrômetro de massa Waters ZQ
Sedere Sedex 55, Sedere Sedex 85, Sedere Sedex 75 ou Polymer Labs PL-ELS-
2100
Software
Waters MassLynx versão 4,0 SP2 ou versão 4,1
Para método 5 minutos
Coluna
A coluna used é uma Waters Atlantis, as dimensões da qual são 4,6 mm x 50 mm.
O tamanho de partícula da fase estacionária é 3 μιτι.
Solventes
A : Solvente aquoso = Água + 0,05% ácido fórmico
B : Solvente orgânico = Acetonitrila + 0,05% ácido fórmico
Método
O método generico usado teve um tempo de execução de 5 minutos. Tempo/min %B 0 3 0,1 3 4 97 4,8 97 4,9 3 5,0 3 vazão
O método acima teve uma vazão de 3 mL/minuto
Para Método de 2 minutos
Software
5 Waters MassLynx versão 4,1
Coluna
A coluna used usada é uma Waters Acquity BEH UPLC C18, as dimensões da qual são 2,1 mm x 50mm. O tamanho de partícula da fase estacionária é de 1,7 jum.
Solventes
-10 A: Solvente aquoso = Água + 0,05% Ácido fórmico
B: Solvente orgânico = Acetonitrila + 0,05% Ácido fórmico Lavagem fraca = 1:1 Metanol: Água Lavagem forte = Água Método
15 O método generico usado teve um tempo de execução de 2 minutos.
Tempo/min %B 0 3 0,1 3 1,5 97 1,9 97 2,0 3 O método acima tem uma vazao de 1 mL/min.
O volume de injeção para o método tenérico é de 0,5 uL.
A temperatura da coluna é de 40 0C.
A faixa de detecção de UV é de 220 a 330 nm.
20 Sistema AutoPrep Direcionado a Massa de Acesso Aberto (MDAP)
Hardware
Instrumentos Preparação Direcionados a Massa de Acesso Aberto consistem do seguinte: 1 bomba gradiente Waters 600
1 injetor/coletor Waters 2767
1 gerenciador de reagentes Waters
1 espectrofotômetro de massa MicroMass ZQ
1 coletor de rejeitos Gilson Aspec
1 detector de UV pós-fração Gilson 115
1 sistema de computação Software
MicroMass MassLynx v4,0 Coluna
A coluna usada é tipicamente uma coluna Supelco LCABZ++ cujas dimensões são mm de diâmetro interno por 100 mm de comprimento. O tamanho de partícula da fase estacionária é de 5 μΐη.
Solventes
A: Solvente aquoso = Água + 0,1% Ácido fórmico
B: Solvente orgânico = MeCN: Água 95:5 +0,05% Ácido fórmico solvente de reconstituição = MeOH: Água 80:20 + 50 mMol acetato de amônio
Solvente de lavagem da agulha = MeOH: Água: DMSO 80:10:10 Métodos
Um dos cinco métodos podem ser usados dependendo do tempo analítico de retenção do composto de interesse.
Todos possuem um tempo de execução de 15 minutos, que se compoe de um gradiente de 10 minutos seguido por fluxo de 5 minutos em coluna e etapa de re-equilíbrio. MDP 1,5-2,2 = 0-30% B MDP 2,0-2,8 = 5-30% B MDP 2,5-3,0 = 15-55% B MDP 2,8-4,0 = 30-80% B MDP 3,8-5,5 = 50-90% B Vazão
A totalidade dos métodos acima possuem uma vazão de 20 mL/min.
Sistema Alternativo:
Hardware
Módulo de gradiente Binário Waters 2525 Bomba de reconstituição Waters 515 Módulo de controle bomba Waters Coletor de injeção Waters 2767 Gerenciador de fluido coluna Waters Detector da disposição de fotodiodo Waters 2996 Espectrofotômetro de massa Waters ZQ Coletor de fração Gilson 202 Coletor de rejeitos Gilson Aspec
Software
Waters MassLynx versão 4 SP2 Coluna
A colunas usadas são Waters Atlantis, as dimensões das quais são 19 mm x 100 mm (escala pequena) e 30 mm x 100 mm (grande escala). O tamanho de partícula da fase estacionária é 5 mm.
Solventes
A : Solvente aquoso = Água + 0,1% Ácido fórmico B : Solvente orgânico = Acetonitrila + 0,1% Ácido fórmico Solvente de reconstituição = Metanol: Água 80:20
Solvente de lavagem da agulha = Metanol Métodos
Existem cinco métodos usados dependendo do tempo de retenção analítico do composto de interesse. Eles possuem um tempo de execução de 13,5 minutos que se compoe de um gradiente de 10 minutos seguido por uma descarga de coluna de 3,5 minutos e etapa de re-equilíbrio.
Escala grande/pequena 1,0-1,5 = 5-30% B Escala grande/pequena 1,5-2,2 = 15-55% B Escala grande/pequena 2,2-2,9 = 30-85% B Escala grande/pequena 2,9-3,6 = 50-99% B
Escala grande/pequena 3,6-5,0 = 80-99% B (em 6 minutos sequido descarga de 7,5 minutos e re-equilíbrio)
Vazão
A totalidade dos métodos acima possui uma vazão ou de 20 mL/s (Escala pequena) ou 40 mL/s (Grande escala).
Gradientes rasos Grande 1,5 a 2,3 min = 13-29% B Grande 1,9 ao 2,3 min = 25-41% B Grande 2,3 a 2,6 min = 37-53% B Grande 2,6 a 3,1 min = 49-65% B
Grande 3,1 a 3,6 min = 61-77% B Condições usadas para RMN Hardware
Bruker 400MHz Ultrashield Bruker B-ACS60 Autosampler Bruker Advance 400 Console Bruker DPX250 Bruker AVANCE 500
Bruker DRX600 Software
Interface usuário -NMR Kiosk Software de controle -XWin NMR versão 3,0 Cromatografia
A menos que de outro modo estabelecido, todas as cromatografias foram realizadas usando colunas de sílica Abreviaturas g - gramas mg - milligramas
mL - millilitros uL - microlitros MeCN - acetonitrila MeOH - metanol EtOH - etanol
Et2O - éter dietílico EtOAc - acetato de etila DCM - diclorometano DIAD - diisopropil azodicarboxilato DME - 1,2-bis(metiloxi)etano
DMF - N,N-dimetilformamida DMSO - dimetilsulfóxido
EDAC - cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida EDC - cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida EDCI - cloridrato de N-(3-Dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida
HOBT/HOBt -HidroxibenzotriazoI IPA - álcool isopropílico NCS - N-clorosuccinimida
PyBOP - hexafluorfosfato de Benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio THF - tetraidrofurano
Dba - dibenzilideno acetona RT - temperatura ambiente 0C - graus Celsius M - Molar H - proton s - singleto dD - doubleo
t - tripleto q - quarteto MHz - megahertz MeOD - metanol deuterado LCMS - espectrometria de massa cromatografia líquida
LC/MS - espectrometria de massa cromatografia líquida MS - espectrometria de massa ES - Electrospray MH+- íon massa + H+
MDAP - cromatografia líquida preparativa massa direcionada
sat. - saturada seção química geral
O intermediários para a preparação dos exemplos podem não ser necessariamente preparados a partir da batelada específica descrita.
Descrição para D1
N-hidróxi-1 H-indol-5-carboximidamida (D1)
5-Cianoindol (1,00 g), hidroxilamina.HCI (978 mg) e NaHCO3 (2,95 g) foram dissol- vidos/suspensos em MeOH (14 mL), aquecida a 50 0C e agitados de um dia para o outro. Análise LCMS mostrou que a reação estava incompleta após esse tempo tal que uma por- 25 ção adicional de hídroxilamina. HCI (978 mg) foi acrescentado e a temperatura reacional foi elevada para 80 0C. A reação estava completa após 4 horas. A mistura reacional foi resfria- da na temperatura ambiente e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 1 M HCI aquoso (50 mL) e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). Isto falhou em ex- trair o produto a partir da solução aquosa tal que ele foi tratado com solução aquosa NaOH 30 2M para ajustar o pH para aproximadamente 7 em seguida re-extraído com EtOAc (3 x 50 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), secagem sobre MgSO4, filtrados e evaporados até a secura para produzir o composto título (1,36 g) como um óleo marrom. <SH (MeOD, 400MHz) 6,50 (1 H, s), 7,27 (1 H, s), 7,36-7,45 (2H, m), 7,88 (1 H, s). MS (ES): C9H8N3O teórico 175; encontrado 176 (MH+).
Descrição para D2
5-{5-[4-Fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol (D2)
F
D1 (174 mg) e 4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tiofenocarboxilato de metila (286 mg) foram
combinados, tratados com etóxido de sódio (21 %p em EtOH1 411 uL) e aquecida a 120 0C em um reator microondas por 30 minutos. Análise LCMS mostrou que a reação estava in- completa tal que o aquecimento em microondas foi continuado por mais dois períodos de 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida resfriada na temperatura ambiente, inativada com H2O (2 mL) e evaporada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto em 10 bruto (411 mg) como um sólido marrom. O resíduo bruto foi purificado em um cartucho Bio- tage 40+S, eluindo com uma mistura 0 a 50% de Et2O em éter de petróleo. Isso produziu o composto título (122 mg) como um sólido esbranquiçado. óH (CDCI3, 400MHz): 6,68 (1 H,
D2 (100 mg) foi dissolvido em DMF (1,2 mL), tratado com K2CO3 (50 mg) em segui- da 3-bromopropionato de etila (90 mg) e aquecida a 130 0C de um dia para o outro. Após 20 esse tempo LCMS mostrou que a reação estava incompleta e assim mais 3- bromopropionato de etila foi acrescentado (45 mg) e agitação continuou a 130 0C por 2 ho- ras. LCMS não mostrou alteração tal que a mistura reacional foi evaporada em seguida par- ticionada entre DCM e H2O. A camada orgânica foi removida e a solução aquosa extraída com DCM. Os orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados 25 para produzir o produto em bruto (148 mg). Este foi purificado sobre um cartucho de sílica (25+S), eluindo com uma mistura de 0 a 25 % de EtOAc em éter de petróleo e em seguida novamente em um cartucho 25+M com uma mistura de 0 a 30% de EtOAc em éter de petró- leo para produzir o composto título MF105672-144A3 (38 mg) como um sólido branco. dH
s), 7,30 (1 H, t), 7,41-7,55 (6H, m), 7,92 (1 H, s), 7,99 (1 H, d), 8,36 (1 H, br. s), 8,50 (1 H, s). MS (ES): C2iH12F3N3OS teórico 411 ; encontrado 410 (M-H+).
. 15
Descrição para D3
3-(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila (D3)
F F
(CDCI3, 400MHz): 1,21 (3H, t), 2,85 (2H, t), 4,12 (2H, q), 4,50 (2H, t), 6,60 (1 H, d), 7,21 (1 H, d), 7,42-7,52 (6H, m), 7,91 (1 H, s), 8,00 (1 H, d), 8,46 (1 H, s). MS (ES+): C26H20F3N3O3S teórico 511 ; encontrado 512 (MH+).
Descrição para D3 (Procedimento alternativo)
3-(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila (D3)
5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H-indol (D2) (600 mg), 3-
bromopropanoato de etila (374 /yL), carbonato de césio (950 mg) e DMF foram aquecidos a 140 0C por 1 hora em um reator microondas. Um adicional de 1 eq. de 3-bromopropanoato de etila (187 //L) foi acrescentado e a mistura aquecida por 30 minutos. A mistura reacional foi em seguida evaporada, dissolvida em DCM e filtrada para produzir o composto título (650 mg) como um sólido marrom. íH (CDCI3, 400MHz): 1,21 (3H, t), 2,85 (2H, t), 4,13 (2H, q),
4,50 (2H, t), 6,61 (1 H, d), 7,22 (1 H, d), 7,44-7,52 (6H, m), 7,89-7,92 (1 H, m), 7,98-8,02 (1
H, m), 8,45-8,46 (1 H, m). MS (ES): C26H20F3N3O3S teórico 511; encontrado 512 (MH+).
Descrição para D4
Ácido 3-Cloro-4-[(1-metiletil)oxi]benzóico (D4)
Propan-2-ol (2,45 mL) e PPh3 (1,18 g) foram dissolvidos em THF (30 mL), resfriada
a 0 0C, tratado com 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metila (6,00 g) seguido pela adição gota a gota de DIAD (9,44 mL) e agitado na temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistu- ra reacional foi em seguida evaporada e purificada em cartuchos de sílica (4 x 100 g), eluin- do com a 0 a 40 % mistura de EtOAc em pentano para produzir o produto em bruto (7,00 g) 20 como um óleo incolor. Este foi dissolvido em MeOH (30 mL) e solução aquosa NaOH 2M (30 mL) e agitada na temperatura ambiente por um final de semana. A mistura reacional foi em seguida evaporada e re-dissolvida em H2O. Essa solução foi lavada com Et2O, acidificada a pH = 1 e extraído com Et2O. Esses últimos extratos foram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados para produzir o composto título (4,16 g) como um sólido branco, SH (MeOD, 25 400MHz): 1,37 (6H, d), 4,77 (1 H, septet), 7,12 (1 H, d), 7,90 (1 H, d), 7,98 (1 H, s). MS (ES): CioH11CIO3 teórico 214; encontrado 215 (MH+).
Síntese Alternativa:
Ácido 3-Cloro-4-[(1-metiletil)oxí]benzóico (D4) 4-hidróxi-3-cloro benzoato de metila (13,4 g) foi dissolvido em DMF (150 mL), trata- do com K2CO3 (19,9 g) seguido por brometo de propila (13,5 mL) e a mistura resultante a- quecida a 70 0C e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi em seguida resfri- ada na temperatura ambiente, evaporada até a secura, re-dissolvida em EtOH, filtrada e
evaporada uma vez mais para produzir o intermediário éster (22,2 g) como um sólido bran- co. Esse composto era uma mistura de ésteres de metila e etila e usado sem purificação na reação seguinte.
O intermediário não purificado (22,2 g) foi dissolvido em MeOH (75 mL), tratado com solução aquosa NaOH 2M (75 mL), aquecida a 60 0C e agitado por 2 horas. A mistura 10 reacional foi em seguida resfriada na temperatura ambiente, o MeOH evaporada e a solução restante aquosa acidificada com 5M HCI aquoso (30 mL). O precipitado foi removido por filtração e secada para produzir o composto título (15,1 g) como um sólido branco. SH (CD- Cl3, 400MHz): 1,42 (6H, d), 4,70 (1 H, septet), 6,97 (1 H, d), 7,97 (1 H, d), 8,12 (1 H, s). MS (ES): CioH1ICIO3 teórico 214; encontrado 213 (M-H+).
Descrição para D5 MF105672-175A2
5-(5-{3-Cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol (D5)
-CCr4
D1 (500 mg), D4 (611 mg) e PyBOP (1,66 g) foram dissolvidos em DMF e agitados de um dia para o outro. A mistura reacional foi em seguida evaporada e particionada entre EtOAc e H2O. A camada orgânica foi lavada com H2O (x 2) em seguida solução aquosa sa- 20 turada de cloreto de sódio, secagem sobre MgSO4, filtrado e evaporado para produzir o pro- duto em bruto. Este foi purificado sobre um cartucho de sílica, eluindo com uma mistura de 0 a 50% de Et2O em hexano para produzir o composto título (120 mg) como um sólido branco. <SH (CDCI3, 400MHz): 1,43 (6H, d), 4,69 (1 H, septet), 6,92 (1 H, s), 7,04 (1 H, d), 7,25 (1 H, s), 7,48 (1 H, d), 8,00 (1 H, d), 8,07 (1 H, d), 8,25 (1 H1 s), 8,39 (1 H1 br, s), 8,50 (1 H, s). MS 25 (ES): C^H16CIN3O2 teórico 353; encontrado 354 (MH+).
Descrição para D5 (procedimento alternativo)
5-(5-{3-Cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol (D5)
Uma mistura de 5-cianoindol (5,00 g), NH2OH-HCI (6,11 g) e NaHCO3 (14,77 g) em EtOH (176 mL) foi aquecida a 70 0C sob uma atmosfera de Argônio de um dia para o outro e em seguida a 80 0C por 2,5 horas. A mistura reacional foi em seguida filtrada e evaporada para produzir um sólido amarelo alaranjado (material não purificado D1). D4 (7,55 g), HOBT (5,23 g) e EDCI (7,42 g) foram dissolvidos em DMF (88 mL). Essa mistura foi agitada por 10 minutos e em seguida o sólido amarelo alaranjado do acima (6,16 g) dissolvido em DMF (88 mL) foi acrescentado. A mistura reacional foi aquecida a 80 0C de um dia para o outro em seguida evaporada e particionada entre EtOAc e H2O. As 5 fases foram separadas e a solução aquosa extraída com duas pouçoes adicionais de EtOAc. As soluções organicas combinadas foram secadas e evaporadas. Parte do resíduo em bruto foi purificado em um cartucho 40+M Biotage, eluindo com uma mistura 5-30 % de EtOAc em hexano. Isto produziu o composto título (1,45 g) como um sólido esbranquiçado. SH (CDCI3, 400MHz): 1,45 (6H, d), 4,72 (1 H, septet), 6,66-6,69 (1 H, m), 7,06 (1 H, d), 7,29 10 (1 H, tripleto aparente ou dd), 7,50 (1 H, d), 8,01 (1 H, dd), 8,08 (1 H, dd), 8,27 (1 H, d), 8,49-
8,52 (1 H, m). MS (ES): CigH16CIN3O2 teórico 353; encontrado 354 (MH+). O resíduo em bruto restante foi triturado com MeOH a frio para produzir o composto título (3,54 g) como um sólido esbranquiçado. Dados MS como acima.
Descrição para D6
3-[5-(5-{3-cloro-4-[(1 -metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -il]propanoato
de etila (D6)
Cl,
D5 (100 mg) foi dissolvido em DMF (1,5 mL). A essa solução foi acrescentado K2CO3 (58 mg) seguido por 3-bromopropionato de etila (72 uL) e a mistura agitadae aquecida a 100 0C. Após 1 hora apenas 5 % de conversão foi observado por LCMS tal que 20 porções adicionais de K2CO3 (97 mg) e 3-bromopropionato de etila (72 uL) foram acrescentados. Após 3 horas a mistura reacional foi evaporada em seguida particionada entre DCM e H2O.
A camada aquosa foi extraída com DCM em seguida as soluções DCM combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secagem sobre MgSO4, filtrada e evaporada para produzir o produto em bruto. Este foi purificado sobre um cartucho de sílica, eluindo com uma mistura de 0 a 50% de Et2O em éter de petróleo. Isto produziu o composto título (40 mg) como um sólido branco. SH
(CDCI3, 400MHz): 1,21 (3H, t), 1,45 (6H, d), 2,85 (2H, t), 4,13 (2H, q), 4,51 (2H, t), 4,71 (1 H, septet), 6,60 (1 H, d), 7,07 (1 H, d), 7,21 (1 H, d), 7,45 (1 H, d), 8,02 (1 H, d), 8,08 (1 H, d), 8,27 (1 H, s), 8,47 (1 H, s). MS (ES): C24H24CIN3O4 teórico 453; encontrado 454 (MH+).
Descrição para D7
3-Cloro-5-(5-{3-cloro-4-[(1 -metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol (D7) D5 (300 mg) e NCS (113 mg) foram dissolvidos em DCM (4,2 mL) e agitados de um dia para o outro na temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida diluído com DCM e lavada com H2O. A solução aquosa foi extraída com duas porções adicionais de DCM e as soluções orgânicas combinadas foram evaporadas até a secura. O produto em 5 bruto foi triturado com metanol para produzir o composto título (42 mg) como um sólido marrom. O metanol foi em seguida evaporado e o sólido marrom resultante triturado com DCM para produzir uma segunda batelada do composto título (205 mg) como um sólido
(ES): Ci9H1535CI2N3O2 teórico 387; encontrado 388 (MH+).
Descrição para D8
3-Cloro-5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-íl}-1 H-indol (D8)
D2 (200 mg) e NCS (65 mg) foram dissolvidos em DCM (5 mL) e agitados de um dia para o outro na temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida particionada 15 entre DCM e H2O. A solução DCM foi evaporada até a secura e purificada em um cartucho sílica Biotage, eluindo com uma mistura 25-75% de éter dietílico em hexano. Isto produziu o composto título (36 mg) como um sólido marrom. Uma segunda batelada do composto título foi também obtida a partir dessa purificação (86 mg) como um sólido marrom. SH (CDCI3,
4-Cianoindol (850 mg) foi dissolvido em EtOH (25 mL). A essa solução foi acrescentado NaHCO3 (2,51 g) e NH2OH-HCI (831 mg). A mistura foi aquecida a 70 0C e agitada de um dia para o outro. A reação estava incompleta e desse modo foi aquecida a 80
marrom. SH (d6-DMSO, 400MHz): 1,37 (6H, d), 4,89 (1 H, septet), 7,45 (1 H, d), 7,62 (1 H, d), 7,70 (1 H, s), 7,93 (1 H, d), 8,15 (1 H, d), 8,24 (1 H, s), 8,25 (1 H, s), 11,77 (1 H, s). MS
Cl
F
400MHz): 7,28 (1 H, m), 7,45-7,54 (6H, m), 7,93 (1 H, s), 8,05 (1 H, d), 8,28 (1 H, br s), 8,49 (1 H, s). MS (ES): C21H11CIF3N3OS teórico 445; encontrado 444 (M-H+).
Descrição 9
N-hidróxi-1 H-indol-4-carboximidamida (D9)
0C por mais 4 horas. A mistura reacional foi filtrada e evaporada para produzir o composto título (980 mg) como um semi-sólido amarelo. Não foi tentada purificação. Descrição para D9 (procedimento alternativo)
N-hidróxi-1 H-indol-4-carboximidamida (D9)
Uma mistura de 4-cianoindol (5,0 g, 35,2 mmol), carbonato ácido de sódio (8,9 g, 5 105,6 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (4,9g, 70,4 mmol) em etanol (200 mL) foi aquecida a 55 0C de um dia para o outro. Carbonato ácido de sódio (5,9 g, 70 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (4,9 g, 70,4 mmol) foi acrescentado. A mistura foi aquecida por 4 dias até que somente uma pequena quantidade de material de partida estivesse presente. Os inorgânicos foram removidos por filtragem, lavando bem o sólido com etanol e remoção do 10 solvente por evaporação. O resíduo foi triturado com éter dietílico para produzir 5,8 g de sólido esbranquiçado. <íH (400 MHz, metanol-d4) 6,76-6,78 (1 H, m), 7,12 (1 H, t), 7,24 (1 H, dd), 7,29-7,33 (1 H, m) 7,46 (1 H, dd).
Descrição para D10
4-{5-[4-Fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol (D10)
Ácido 4-Fenil-5-(trifluorometil)-2-tiofenocarboxílico (310 mg), HOBT (170 mg) e
EDCI.HCI (242 mg) foram dissolvidos em DMF (3 mL) e agitados na temperatura ambiente por 20 minutos. D9 (200 mg) foi dissolvido em DMF (3 mL) e acrescentado à solução acima e a agitação continuou na temperatura ambiente por duas horas. A mistura reacional foi em seguida aquecida a 90 0C, resfriada na temperatura ambiente, em repouso de um dia para o 20 outro, re-aquecida a 80 0C e agitada por 3 horas, resfriada a temperatura ambiente e evaporada até a secura. O resíduo foi re-dissolvido em H2O e extraído com EtOAc (x 3) e os extratos orgânicos combinados evaporados até a secura. O resíduo foi purificado cromatografia flash sílica, eluindo com uma mistura 25-75% de éter dietílico em hexano para produzir o composto título (265 mg) como um sólido marrom. Uma amostra desse composto 25 (100 mg) foi purificado por MDAP para produzir o composto título (62 mg) como um sólido esbranquiçado. ÓH (CDCI3, 400MHz): 7,33-7,36 (2H, m), 7,41-7,42 (1 H, m), 7,46-7,52 (5H, m), 7,61 (1 H, d), 7,94 (1 H, s), 8,06 (1 H, d), 8,46 (1 H, br s). MS (ES): C2|Hi2F3N3OS teórico 411 ; encontrado 412 (MH+).
Descrição para D11 Etil 3-bromo-2,2-dimetilpropanoato (D11)
O
Ácido 3-Bromo-2,2-dimetilpropanóico (200 mg) foi dissolvido em EtOH (5 mL) e tratado com H2SO4 concentrado (0,4 mL). Essa mistura foi aquecida ao refluxo de um dia para o outro em seguida evaporada. O resíduo foi extraído de H2O com EtOAc (x 2) e as soluções orgânicas combinadas secadas e evaporadas para produzir o composto título (316 mg) como um óleo limpo. <JH (CDCI3, 400MHz) 1,20 (3H, t), 1,32 (6H, s), 3,51 (2H, s), 4,18 (2H, q).
Descrição para D12
3-Etil-4-(1 -piperidiníl)benzonitrila (D12)
4-Amino-3-etilbenzonitrila (3,0 g, 20,5 mmol), 1,5-dibromopentano (11,1 mL, 82,1
mmol), carbonato de potássio (5,67 g, 41,0 mmol) e água (39,6 mL) foram todos divididos igualmente entre dez flaconetes de microondas e cada um aquecido a 160 0C por 1 h. Todas as misturas reacionais foram combinadas e extraídas duas vezes com acetato de etila (40 mL) e as frações orgânicas combinadas, secadas (separador de fase) e concentradas em 15 vácuo. Diclorometano foi acrescentado e em seguida a mistura filtrada antes do filtrado ser purificado por cromatografia de sílica, eluindo com 2-5 % acetato de etila em hexano para produzir o composto título como um óleo incolor (823 mg, 3,85 mmol). A análise indicou que o composto continha uma pequena impureza de dibromopentano. óH (metanol-d4, 400 MHz)
7,52 (1 H, dd), 7,47 (1 H, dd), 7,13 (1 H, d), 2,89 (4H, dd), 2,71 (2H, q), 1,76-1,71 (4H, m), 1,64-1,56 (2H, m), 1,25 (3H, t). MS (ES): Ci4H18N2 teórico 214; encontrado 215 (MH+).
Descrição para D13
Ácido 3-Etil-4-(1-piperidinil)benzóico (D13)
CO,H 3-etil-4-(1-piperidinil)benzonitrila (D12) (817 mg, 3,82 mmol) e hidróxido de potássio (2,14 g, 38,2 mmol) em etanol (35 mL) e água (8 mL) foram aquecidos a 90 0C (temperatura de bloco) por 9 h. Mais hidróxido de potássio (2,14 g, 38,2 mmol) e água (8 mL) foram a- crescentados e a reação aquecida por mais 18 h. A reação foi deixada resfriar e foi neutrali- 5 zada com HCI aquoso. Um sólido branco foi coletado por filtração e foi feita uma tentativa para purificrar o filtrado através de cartucho SCX, porém isso falhou. Ambos o sólido e o produto SCX foram combinados, metanol acrescentado e em seguida a mistura acidificada com acético ácido. A mistura foi filtrada para obter o filtrado, que foi em seguida capturada em cartucho SCX, lavada com metanol e eluída com solução amoniacal 2M em metanol. No 10 teste em escala isto produziu o composto título como um sólido branco (96 mg, 0,41 mmol) e no material restante produziu um óleo incolor (563 mg, 2,41 mmol), <5H (metanol-d4, 400
Uma mistura de éster etílico de ácido 5,6-dicloronicotínico (1,00 g, 4,57 mmol), pir- rolidina (325 mg, 4,57 mmol), carbonato de potássio (632 mg, 4,57 mmol) e pó de cobre (34 mg) em DMF (6,8 mL) foi aquecida a 130 0C no microondas por 20 min. Mais pirrolidina (163 mg, 2,29 mmol) foi acrescentado e a reação aquecida a 130 0C por 20 min. Água (7 mL) foi 20 acrescentado e a mistura extraído com acetato de etila (2x14 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (7 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (7 mL) antes de serem secados (separador de fase) e concentrados em vácuo para produzir o composto título como um óleo laranja (1,06 g, 4,17 mmol), <5H (metanol-d4, 400 MHz): 8,45
15
MHz): 7,85 (1 H, d), 7,74 (1 H, dd), 7,03 (1 H, d), 2,85 (4H, dd), 2,73 (2H, q), 1,72 (4H, m),
1,61 (2H, m), 1,25 (3H, t) ppm. MS (ES): C14H19NO2 teórico 233; encontrado 234 (MH+). Descrição para D14
5-cloro-6-(1-pirrolidinil)-3-piridinocarboxilato de etila (D14)
O
(1 H, d), 7,98 (1 H, d), 4,31 (2H, q), 3,82-3,75 (4H, m), 2,0-1,93 (4H, m), 1,36 (3H, t) ppm. MS (ES): C12H15CIN2O2 teórico 254, 256; encontrado 255, 257 (MH+).
Descrição para D15
Ácido 5-Cloro-6-(1-pirrolidinil)-3-piridinocarboxílico (D15)
O
5-cloro-6-(1-pirrolidinil)-3-piridinocarboxilato de etila (D14) (1,06 g, 4,16 mmol) em etanol (20 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio (2M, 2,08 mL, 4,16 mmol) foi aqueci- da a 40 0C por 18 h. A mistura reacional foi deixada resfriar e foi neutralizada com 2M HCI (aq.). O composto título se formou como um sólido branco e foi removido por filtração e la- vado com metanol para produzir o composto título (243 mg, 1,08 mmol) SJ 108923-113A3.
O filtrado foi capturado numa coluna SCX, eluindo com solução amônia 2M em metanol para produzir mais composto título como um sólido laranja (467 mg, 2,07 mmol). SH (metanol-d4,
A 4-amino-3-etilbenzonitrila (2,50 g, 17,1 mmol) agitado em água (14 mL) a 0 0C foi acrescentado ácido clorídrico concentrado (7,80 mL, 257 mmol) gota a gota seguido por uma solução de nitrito de sódio (1,24 g, 18,0 mmol) em água (3,43 mL) gota a gota. A mistu- ra resultante foi agitada por 15 minutos e em seguida acrescentado durante 15 minutos a 15 uma solução de iodeto de potássio (2,98 g, 18,0 mmol) em água (6,0 mL) a 0 0C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 mL) e as frações orgânicas combinadas lavadas com solução aquosa saturada de clore- to de sódio (100 mL), secadas (separador de fase) e concentrada em vácuo para produzir o composto título como um sólido marrom (4,21 g, 16,4 mmol). <5H (metanol-d4, 400 MHz):
10
400 MHz): 8,55 (1 H, d), 8,03 (1 H, d), 3,76-3,70 (4H, m), 1,96-1,90 (4H, m). MS (ES): C10H1ICIN2O2 teórico 226, 228; encontrado 227, 229 (MH+).
Descrição para D16
3-Etil-4-iodobenzonitrila (D16)
8,02 (1 H, d), 7,61 (1 H, d), 7,24 (1 H, dd), 2,80 (2H, q), 1,21 (3H, t). MS (ES): não foi obser-
vado íon massa.
Descrição para D17
4-(1 -Cicloexen-1-il)-3-etilbenzonitrila (D17)
CN
Uma mistura de 3-etil-4-iodobenzonitrila (D16) (1,23 g, 4,80 mmol), ácido 1- cicloexen-1-ilborônico (907 mg, 7,20 mmol), metóxido de sódio (778 mg, 14,4 mmol) e clore- to de bis(trifenilfosfino)paládio(ll) (337 mg, 0,48 mmol) em metanol anidro (12 mL) foi aque- 10
15
20
cida a 80 0C por 10 minutos no microondas. A mistura reacional foi particionada entre aceta- to de etila (40 mL) e água (40 mL) antes a camada orgânica foi adicionalmente lavada com água (40 mL), secada (separador de fase) e concentrada em vácuo. O material não purifica- do foi purificado por cromatografia de sílica, eluindo 0-5 % EtOAc em hexano durante 30 minutos para produzir o composto título como um óleo amarelo (824 mg, 3,91 mmol). £H (metanol-d4, 400 MHz) 7,56 (1 H, d), 7,46 (1 H, dd), 7,19 (1 H, d), 5,61-5,56 (1 H, m), 2,68 (2H, quart), 2,23-2,16 (4H, m), 1,85-1,68 (4H, m), 1,20 (3H, t). MS (ES): Não se observou íon massa.
Descrição para D18
Ácido 4-(1-Cicloexen-1-il)-3-etilbenzóico (D18)
COH
4-(1-cicloexen-1-il)-3-etilbenzonitrila (D17) (824 mg, 3,91 mmol) e hidróxido de po- tássio (2,19 g, 39,1 mmol) em etanol (36 mL) e água (8 mL) foram aquecidos a 90 0C (tem- peratura de bloco) por 20 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo parti- cionado entre acetato de etila (120 mL) e ácido clorídrico aquoso (2M, 50 mL) antes da fase orgânica foi lavada com adicional ácido clorídrico (2 M, 50 mL), secada (separador de fase) e concentrada em vácuo para produzir o composto título como um óleo amarelo (808 mg,
3,51 mmol). ÓH (metanol-d4, 400 MHz) 7,87 (1 H d), 7,76 (1 H dd), 7,11 (1 H, d) 5,59-5,54 (1
H, m), 2,68 (2H, q), 2,25-2,15 (4H, m), 1,84-1,67 (4H, m), 1,20 (3H, t). LCMS (ES): C15H18O2 teórico 230; encontrado 229 (M-H+).
Descrição para D19
Ácido 4-Cicloexil-3-etilbenzóico (D19)
CO2H
Ácido 4-(1-cicloexen-1-il)-3-etilbenzóico (D18) (803 mg, 3,49 mmol) foi dissolvido em metanol (70 mL) e hidrogenado em um Cubo-H usando paládio em cartucho de carbono. A solução do produto foi concentrada em vácuo para produzir o composto título como um sólido branco (792 mg, 3,41 mmol), íH (metanol-d4, 400 MHz): 7,82-7,68 (2H, m), 7,33 (1 H, d), 2,83 (1 H, m), 2,73 (2H, q), 1,87 (2H, m), 1,85-1,70 (3H, m), 1,58-
1,30 (5H, m), 1,22 (3H, t). LCMS (ES): não se observou íon massa.
Descrição para D20
3-bromo-4-[(1-metiletil)oxi]benzoato de 1-metiletila (D20)
Uma mistura de ácido 3-bromo-4-hidroxibenzóico (2,00 g, 9,22 mmol), 2- iodopropano (1,85 mL, 18,4 mmol) e carbonato de potássio (2,55 g, 18,4 mmol) em DMF (175 mL) foi aquecida ao refluxo por 5 h. A reação foi deixada resfriar e foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo particionado entre acetato de etila (150 mL) e água 10 (150 mL), que foi tornado básico com solução 2M NaOH. A fase orgânica foi secada (sepa- rador de fase) e concentrada em vácuo para produzir o composto título como um óleo ama- relo (2,36 g, 7,84 mmol). <JH (metanol-d4, 400 MHz): 8,05 (1 H, d), 7,90 (1 H, dd), 7,25 (1 H, d), 5,10 (1 H, septet), 4,81 (1 H, septet), 1,32 (6H, d), 1,31 (6H, d) ppm. MS (ES): não se observou íon massa.
Descrição para D21
Ácido 3-Bromo-4-[(1-metiletil)oxi]benzóico (D21)
O^OH
Br
Uma solução de 3-bromo-4-[(1-metiletil)oxi]benzoato de 1-metiletila (D20) (2,36 g, 7,84 mmol) em etanol (100 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio (2M, 39 mL) foi a- quecida a refluxo por 5 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e particionada entre 20 acetato de etila (125 mL) e água (125 mL), a última acidificada com 2M HCI (40 mL). A ca- mada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (70 mL) e os extratos orgânicos combi- nados secados (separador de fase) e concentrados em vácuo para produzir o composto título como um sólido esbranquiçado (1,83 g, 7,06 mmol), <5H (metanol-d4, 400 MHz): 8,05 (1 H, d), 7,89 (1 H, dd), 7,23 (1 H, d), 4,79 (1 H, septet), 1,32 (6H, d). MS (ES): C10H1lBrO3 teó- rico 258, 260; encontrado 257, 259 (M-H+). Descrição para D22 4-bromo-3-clorobenzoato de etila (D22)
A uma suspensão de ácido 4-bromo-3-clorobenzóico (5,00 g, 21,2 mmol) em etanol 5 (50 mL) foi acrescentado ácido sulfúrico (5 mL) e a mistura resultante aquecida a refluxo por 60 h. A reação foi particionada entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL). A camada a- quosa foi extraída com mais acetato de etila e as frações orgânicas combinadas secadas (separador de fase) e concentrada em vácuo para produzir o composto título como um sóli- do oleoso marrom (5,09 g, 19,3 mmol). <JH (d6-DMSO, 400 MHz): 8,06 (1 H, d), 7,96 (1 H, d), 10 7,80 (1 H, dd), 4,33 (2H, q), 1,33 (3H, t). MS (ES): não se observou íon massa.
Descrição para D23
3-cloro-4-(2-metilpropil)benzoato de etila (D23)
Uma solução de brometo de isobutilzinco em THF (0,5 M, 30 mL, 15,0 mmol) foi a- crescentado sob argônio a 4-bromo-3-clorobenzoato de etila (D22) (2,00 g, 7,60 mmol) e em 15 seguida complexo dicloreto diclorometano de 1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) (930 mg, 1,14 mmol) foi acrescentado. A reação foi aquecida a refluxo por 4,5 h. A mistura con- centrada em vácuo e o resíduo particionado entre acetato de etila (125 mL) e água (125 mL). Um sólido se formou, o qual foi removido por filtração e descartado. A camada orgânica foi lavada com água (100 mL), secada (separador de fase) e concentrada em vácuo. O pro- 20 duto em bruto foi purificado por cromatografia de sílica, eluindo com 0-5 % EtOAc em hexa- no durante 30 minutos para produzir o composto título como a óleo incolor (1,76 g, 7,33 mmol). ÓH (d6-DMSO, 400 MHz): 7,91 (1 H,d), 7,80 (1 H, dd), 7,46 (1 H, d), 4,30 (2H, q), 2,66 (2H, d), 1,88-2,01 (1 H, m), 1,32 (3H, t), 0,89 (6H, d). MS (ES): não se observou íon massa.
Descrição para D24 Ácido 3-Cloro-4-(2-metilpropil)benzóico (D24)
Uma solução de 3-cloro-4-(2-metilpropil)benzoato de etila (D23) (1,76 g, 7,33 mmol), e solução aquosa de hidróxido de sódio (2M, 3,70 mL, 7,4 mmol) em etanol (30 mL) foi aquecida a 40 0C por 3 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo parti- 5 cionado entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL), a última acidificada com 2M HCI (4 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL) e os extratos orgânicos combinados secados (separador de fase) e concentrada em vácuo para produzir o compos- to título como um sólido branco (1,35 g, 6,36 mmol). 6H (d6-DMSO, 400 MHz): 13,20 (1 H, br, s), 7,89 (1 H, d), 7,82 (1 H, dd), 7,44 (1 H, d), 2,64 (2H, d), 1,94 (1 H, m), 0,89 (6H, d).
MS (ES): C11H1335CIO2 teórico 212; encontrado 211 (M-H+).
Descrição para D25
3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato de metila (D25)
A uma solução de 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metila (3 g, 16,93 mmol) e trietila- mina (3,54 mL, 25,4 mmol) em diclorometano anidro (60 mL) at 0 0C sob uma corrente de 15 argônio foi acrescentado anidrido trifluormetanossulfônico (3,15 mL, 18,63 mmol) lentamen- te, gota a gota. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura reacional foi lavada com solução aquosa 10% de carbonato de potássio (2 x 50 mL) e em seguida HCI aquoso (2M, 2 x 50 mL) antes a fase orgânica foi secada (separador de fase) e o solvente removido em vácuo para produzir o composto título como um óleo 20 marrom escuro, (5,165 g, 16,70 mmol). 6H (CDCI3, 400 MHz): 8,44 (1 H, d), 8,38 (1 H, dd), 7,60 (1 H, d), 3,99 (3H, s). MS (ES): não se observou íon massa.
Descrição para D26
2-ciano-4-bifenilcarboxilato de metila (D26) A reação seguinte foi dividida em duas bateladas com metade das quantidades: 3- ciano-4-{[(trifluorometíl)sulfonil]oxi}benzoato de metila (D25) (1,5 g, 4,85 mmol), ácido fenil- borônico (1,183 g, 9,70 mmol), carbonato de potássio (2,011 g, 14,55 mmol) e tetraquistrife- nilfosfino paládio(O) (0,561 g, 0,485 mmol) foram retomados em DMF (24 mL) e a mistura aquecida no microondas por 30 min a 150 0C. As duas reações foram combinadas e diluídas com acetato de etila (50 mL) e a mistura filtrada através de kieselguhr para remover resí- duos de paládio. O filtrado foi concentrado em vácuo para reduzir a quantidade de DMF e em seguida o resíduo particionado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A fase orgânica foi lavada com mais bicarbonato de só- dio (50 mL) e em seguida água (50 mL) antes ela foi secada (MgSO4), filtrada e o solvente removido em vácuo. O sólido marrom foi purificado por cromatografia de sílica, eluindo 0-25 % EtOAc em iso-hexano durante 35 minutos para produzir o composto título como um sólido branco (935 mg, 3,94 mmol). SH (d6-DMSO, 400 MHz): 8,42 (1 H, d), 8,29 (1 H, dd), 7,81 (1
H, d), 7,65 (2H, m), 7,60 -7,50 (3H, m), 3,92 (3H, s). MS (ES): não se observou íon massa.
Descrição para D27
Ácido 2-Ciano-4-bifenilcarboxílico (D27)
A 2-ciano-4-bifenilcarboxilato de metila (D26) (935 mg, 3,94 mmol) foi acrescentado etanol (18 mL) porém a dissolução não ocorreu e então diclorometano (10 mL) foi acrescen- tado. Hidróxido de sódio (2 mL, 4,00 mmol) foi em seguida acrescentado e a reação agitada por 2 h. À mistura foi acrescentado diclorometano (20 mL) e solução aquosa 2M HCI (10 mL). As camadas foram separadas e o aquoso extraído com mais diclorometano (20 mL). A fase orgânica combinada foi secada (separador de fase) e o solvente removido em vácuo para produzir um sólido branco, que foi dissolvido em metanol (30 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio foi acrescentado (2M, 3 mL). A reação foi agitada na temperatura ambi- ente por 1 h antes da adição de água (20 mL). A reação foi agitada por mais 1 h. Diclorome- tano (60 mL) foi acrescentado e a mistura sacudida e as camadas separadas. A fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (50 mL) antes a fase orgânica combinada foi secada 5 (separador de fase) e o solvente removido em vácuo para produzir o composto título como um sólido branco, (849 mg, 3,80 mmol). SH (d6-DMSO, 400 MHz): 13,60 (1 H, br s), 8,38 (1
H, d), 8,28 (1 H, dd), 7,78 (1 H, d), 7,63 (2H, m), 7,60-7,50 (3H, m). MS (ES): C14H9NO2 teó- rico 223; encontrado 222 (M-H+).
Descrição para D28 4-cloro-3-(trifluorometil)benzoato de etila (D28)
“ CF,
Cl
Ácido 4-Cloro-3-(trifluorometil)benzóico (1 g, 4,45 mmol) foi dissolvido em etanol (3 mL) e ácido sulfúrico concentrado (0,15 mL) foi acrescentado. A mistura foi aquecida no mi- croondas a 100 0C por 5 minutos e em seguida 120 0C por 15 minutos. O solvente foi remo- vido em vácuo e o resíduo particionado entre solução aquosa saturada de bicarbonato de 15 sódio (50 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada aquosa foi extraída com mais EtOAc (50 mL) e as fases orgânicas foram combinadas, secadas com a separador de fase e concen- tradas em vácuo para produzir o composto título (1,026 g) (DN108121-148A3) como um óleo incolor. SH (metanol-d4, 400 MHz) 1,40 (3H, t), 4,41 (2H, q), 7,76 (1 H, d), 8,21 (1 H, dd), 8,33 (1 H, d). MS (ES) não se observou íon massa.
Descrição para D29
Ácido 2-(Trifluorometil)-4-bifenilcarboxílico (D29)
CU ^QH
A reação foi dividida em 4, usando um quarto dos reagentes em cada: a uma mistu- ra de 4-bromo-3-(trifluorometil)benzonitrila (4 g, 16,00 mmol), ácido fenilborônico (3,90 g, 32,0 mmol) e carbonato de potássio (6,63 g, 48,0 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF) (64 mL) foi acrescentado tetraquistrifenilfosfino paládio(O) (1,849 g, 1,600 mmol). Cada rea- ção foi aquecida no microondas a 150 0C por 30 min. As misturas reacionais combinadas foram filtradas através de celite, lavadas com acetato de etila e o solvente removido em vá- cuo. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL) e a fase or- 5 gânica lavada com solução de bicarbonato de sódio (100 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada e o solvente removido em vácuo. O óleo marrom escuro foi triturado com diclorometano e filtrado para produzir um sólido amarelo pálido, 2-(trifluorometil)-4- bifenilcarboxamida (2,47 g) que foi usado sem purificação posterior. A 2-(trifluorometil)-4- bifenilcarboxamida (2 g, 7,54 mmol) em etanol (80 mL) foi acrescentado hidróxido de potás- 10 sio (4,23 g, 75 mmol) e água e a mistura aquecida a 90 0C por 18 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo particionado entre diclorometano (100 mL) e 2M HCI (100 mL). A fase orgânica foi isolada e secada (separador de fase) e o solvente removido em vácuo para produzir o produto em bruto. Purificação utilizando a Biotage Horizon1 cartu- cho de fase reversa, eluindo 5-100 % MeCN em água para produzir um sólido esbranquiça- 15 do o composto título (960 mg) (N2123-46-A5). MS (ES): C14H9F3O2 teórico 266; encontrado 265 (M-H+).
Descrição para D29 (Procedimento alternativo)
Ácido 2-(Trifluorometil)-4-bifenilcarboxílico (D29)
O.^ ^OH
Batelada A: Uma mistura de D98 (1,0 g, 3,96 mmol), ácido fenil borônico (724 mg, 5,94 mmol), acetato de paládio (44 mg), (dicicloexilfosfino)bifenil (140,2 mg) e fluoreto de potássio (689 mg, 11,9 mmol) em THF (8 mL) foi aquecida no microondas a 120 0C por um total de 40 minutos.
Batelada B: Uma mistura de D28 (500 mg, 1,98 mmol), ácido fenil borônico (290 mg, 2,38 mmol), acetato de paládio (2,2 mg), (dicicloexilfosfino)bifenil (7 mg) e fluoreto de 25 potássio (344 mg, 5,8 mmol) em THF (4 mL) foi aquecida no microondas a 120 0C por 20 minutos. As misturas reacionais das bateladas A & B foram combinadas, filtradas e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 5% EtOAc em hexano para produzir uma mistura de material de partida e produto acoplado. Esse material foi dissolvido em etanol (10 mL) e 2M NaOH (aq) (5 mL) e em seguida aquecido a refluxo 30 por 3 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo particionado entre DCM e 2M aq. HCI. O aquoso foi extraído com mais DCM. As fase orgânicas foram combinadas e concen- tradas em vácuo. O material não purificado foi purificado por cromatografia de fase reversa na Horizon eluindo com 5 a 100% MeCN em água para propiciar o composto título como um sólido branco (367 mg). SH (d6-DMS0, 400 MHz) 7,31-7,40 (2H, m), 7,44-7,52 (3H, m), 7,57 (1 H, d), 8,24 (1 H, dd), 8,29 (1 H, d), 13,57 (1 H, br. s). MS (ES): Ci4H9F3O2 teórico 266; en- contrado 265 (M-H+).
Descrição para D30
Ácido 2'-Flúor-2-(trifluorometil)-4-bifenilcarboxílico (D30)
Esse material foi preparado utilizando um método similar àquele descrito para D29 utilizando ácido (2-fluorofenil)borônico e D98 exceto que apenas uma única reação de aco- plamento foi realizada, similar à batelada Aea reação de acoplamento foi aquecida por 20 minutos. MS (ES): C14H8F4O2 teórico 284; encontrado 283 (M-H+).
Descrição para D31
3-ciano-4-(2-metilpropil)benzoato de metila (D31)
A metil 3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato (D25) (1,5 g, 4,85 mmol) foi acrescentado bromo(2-metilpropil)zinco (48,5 mL, 24,25 mmol) em tetraídrofurano (50 mL) sob argônio. À solução foi em seguida acrescentado complexo 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio(ll) diclorometano (0,355 g, 0,485 mmol) e a reação aquecida a refluxo por 6 h. A mistura foi inativada com água (2 mL) e em seguida filtrada através de celite, lavando com acetato de etila. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (50 mL) e água (50 mL) e a fase orgânica secada (se- parador de fase) e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica, eluindo 0-15 % EtOAc em iso-hexano durante 40 min. Duas bateladas foram cole- tadas, um dos quais foi o composto título como a óleo incolor (233 mg, 1,072 mmol). SH (CDCI3, 400 MHz): 8,28 (1 H, d), 8,15 (1 H, dd), 7,38 (1 H, d), 3,94, 3H, s), 2,78 (2H, d), 2,02 (1 H, m), 0,96 (6H, d).
Descrição para D32
Ácido 3-Ciano-4-(2-metilpropil)benzóico (D32)
3-ciano-4-(2-metilpropil)benzoato de metila (D31 ) (233 mg, 1,072 mmol) foi dissol- vido em etanol (4 mL) e 2M solução aquosa de hidróxido de sódio (1 mL, 2 mmol) foi acres- centado. A reação foi agitada por 1 h. 2M HCI aquoso (10 mL) foi acrescentado e a mistura extraída com diclorometano (20 mL + 10 mL). As fases orgânicas foram isoladas e secadas pelo separador de fase e combinadas antes do solvente ter sido removido em vácuo para produzir o composto título como um sólido branco (203 mg, 0,999 mmol). <SH (de-DMSO, 400 MHz) 13,43 (1 H, br. s), 8,29 (1 H, d), 8,14 (1 H, dd), 7,59 (1 H, d), 2,74 (2H, d), 1,96 (1
H, m), 0,91 (6H, d). MS (ES): C12H13NO2 teórico 203; encontrado 202 (M-H+).
Descrição para D33
4-(2-Metilpropil)-3-(trifluorometil)benzamida (D33)
A uma solução de 4-bromo-3-trifluorometilbenzonítrila (1,25 g, 5,0 mmol) e isobutyl- zinco bromida (25 mmol) em THF (50 mL, 25 mmol) sob argônio foi acrescentado complexo
1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paládio(ll) diclorometano (612 mg, 0,75 mmol) e a reação aquecida a refluxo por 5 h. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo particio- nado entre acetato de etila (80 mL) e água (80 mL). Um sólido se formou e foi removido por filtração e descartado. A camada orgânica foi lavada com água (80 mL) antes ela foi secada (separador de fase) e concentrada em vácuo para produzir o composto título bruto como um óleo negro. Este foi usado diretamente na etapa seguinte (1,35 g).
Descrição para D34
Ácido 4-(2-Metilpropil)-3-(trifluorometil)benzóico (D34) 'CF.
4-(2-metilpropil)-3-(trifluorometil)benzamida (D33) (1,35 g, 5,50 mmol) foi dissolvida juntamente com hidróxido de potássio (3,09 g, 55,0 mmol) em etanol (40 mL) e água (10,0 mL) e a solução aquecida a refluxo por 18 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e a mistura separada entre EtOAc (150 mL) e solução aquosa de hidróxido de sódio (2M, 150 5 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica extraída com mais solução de hidróxi- do de sódio (200 mL). LCMS de ambas as fases apresentaram produto em ambas. Portanto a fase aquosa foi acidificada a pH 1 com HCI (5M) e extraída novamente em EtOAc (2 x 150 mL) e essas fases orgânicas combinadas com a fase orgânica original. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo purificado cromatografia de fase reversa, eluindo 5-100 % 10 MeCN em H2O sobre 2000 mL e o solvente removido em vácuo para produzir um sólido marrom (690 mg, 2,410 mmol). Este sólido foi triturado com hexano para produzir o compos- to título como um sólido amarelo claro (135 mg, 0,548 mmol) e o filtrado purificado por MDAP para produzir mais composto título como um sólido branco (102 mg, 0,414 mmol). δΗ
d), 1,97 (1 H, m), 0,90 (6H, d). MS (ES): C-I2Hi3F3O2 teórico 246; encontrado 245 (M-H+). Descrição para D35
5-Formil-2-{[(1 S)-1-metilpropil]oxi}benzonitrila (D35)
(2S)-2-Butanol (0,99 g, 0,013 mol) foi dissolvido em DMF (50 mL) e a solução res- friada a 0 0C. A este foi acrescentado hidreto de sódio, (60% dispersão em óleo mineral, 20 1,54g, 0,036 mol) em um modo em porções, a mistura foi agitada a 0 0C por 10 minutos a- pós adição completa. 2-Flúor-5-formilbenzonitrila (2,0 g, 0,013 mol) foi em seguida acres- centado e a mistura reacional deixada aquecer até temperatura ambiente (lentamente em um banho de gelo) e a mistura reacional foi agitada de um dia para o outro na temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida resfriada a 0 0C, inativada com solução aquosa 25 saturada de cloreto de sódio e diluída com EtOAc (-25 mL). A mistura foi particionada e a fração orgânica extraída com água (~30 mL), os orgânicos combinados foram secados me- diante passagem através de um cartucho separador de fases e em seguida evaporados até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto em bruto. O resíduo em bruto foi purificado em um cartucho Biotage +40, eluindo com uma mistura 20 a 50% de EtOAc em
(de-DMSO, 400 MHz): 13,39 (1 H, br. s), 8,16 (1 H, s), 8,13 (1 H, d), 7,62 (1 H, d), 2,69 (2H,
NC hexano. Isto produziu o composto título (220mg) como um sólido branco. SH (d6-DMSO, 400
(2H, m), 1,33 (3H, d), 0,95 (3H, t). MS (ES): C12H13NO2 teórico 203; encontrado 204 (MH+). Descrição para D36
A uma solução de 5-formil-2-{[(1S)-1-metilpropil]oxi}benzonitrila (D35) (220mg, 1,08 mmol) em ácido acético (20 mL) foi acrescentado perborato de sódio tetraidratado (334 mg, 2,17 mmol), a mistura reacional foi aquecida a 50 0C durante um fim de semana. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. Água (-50 mL) foi acrescentado, EtOAc (-30 mL) foi 10 acrescentado e as camadas particionada, a camada aquosa foi extraída duas vezes mais com EtOAc (-30 mL) e os orgânicos combinados foram evaporados até a secura sob pres- são reduzida para produzir o composto título (245 mg) como um sólido esbranquiçado. <JH
(2R)-2-Butanol (0,99 g, 0,013 mol) foi dissolvido em DMF (50 mL) e a solução res- friada a 0 0C. A este foi acrescentado hidreto de sódio, 60% dispersão em óleo mineral (1,54 g, 0,036 mol) em um modo em porções, a mistura foi agitada a 0 0C por 10 minutos após 20 completa adição. 2-Flúor-5-formilbenzonitrila (2,0 g, 0,013 mol) foi em seguida acrescentado e a mistura reacional deixada aquecer até temperatura ambiente (lentamente em banho de gelo) e a mistura reacional foi agitada de um dia para o outro na temperatura ambiente. A mistura reacional foi em seguida resfriada a 0 0C, inativada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e diluído com EtOAc (-25 mL). A mistura foi particionada e a fração orgâni- 25 ca extraída com água (-30 mL), os orgânicos combinados foram secados mediante passar através de um cartucho de separação de fase e evaporada até a secura sob pressão redu- zida para produzir o produto em bruto. O resíduo em bruto foi purificado em um cartucho Biotage +40, eluindo com uma mistura 20 a 50% de EtOAc em hexano. Isto produziu o com- posto título (310mg) como um óleo amarelo. SH (d6-DMSO, 400 MHz): 9,88 (1 H, s), 8,30 (1
MHz): 9,88 (1 H, s), 8,30 (1 H, s), 8,15 (1 H, d), 7,49 (1 H, d), 4,73-4,81 (1 H, m), 1,63-1,79
5
Acido 3-Ciano-4-{[(1 S)-1-metilpropil]oxi}benzóico (D36)
OH
NC
15
(de-DMSO, 400 MHz): 8,17 (2H, aparente d), 7,39 (1 H, s), 4,68-4,74 (1 H, m), 1,55-1,76 (2H, m), 1,31 (3H, d), 0,95 (3H, t). MS (ES): C12H13NO2 teórico 219; encontrado 220 (MH+). Descrição para D37
5-Formil-2-{[(1 R)-1-metilpropil]oxi}benzonitrila (D37)
NC
H, s), 8,15 (1 H, d), 7,49 (1 H, d), 4,73-4,81 (1 H, m), 1,63-1,79 (2H, m), 1,33 (3H, d), 0,95 (3Η, t) ppm.
Descrição para D38
Ácido 3-Ciano-4-{[(1R)-1-metilpropil]oxi}benzóico (D38)
CN
A uma solução de 5-formil-2-{[(1 R)-1-metilpropil]oxi}benzonitrila (D37) (310 mg, 5 1,53 mmol) em ácido acético (30 mL) foi acrescentado perborato de sódio tetraidratado (471 mg, 3,05 mmol), a mistura reacional foi aquecida a 50 0C durante o final de semana. A mis- tura reacional foi concentrada em vácuo e água (-50 mL) acrescentado, EtOAc (-30 mL) foi acrescentado e as camadas particionadas, a camada aquosa foi extraída duas vezes mais com EtOAc (-30 mL) e os orgânicos combinados evaporados até a secura sob pressão re- 10 duzida para produzir o composto título (315mg) como um sólido esbranquiçado. JH (d6- DMSO1 400 MHz): 8,07-8,24 (2H, m), 7,38 (1 H, d), 4,63-4,77 (1 H, m), 1,55-1,83 (2H, m),
1,31 (3H, d), 0,95 (3H, t). MS (ES+): Ci2Hi3NO2 teórico 219; encontrado 220 (MH+).
Descrição para D39
6-(meti!oxi)-3-bifenilcarboxilato de metila (D39)
3-bromo-4-(metiloxi)benzoato de metila (245 mg, 1 mmol, comercialmente disponí-
veis) foi dissolvido em DME : 2N Na2CO3 (2:1, 18 mL) e em seguida ácido fenil borônico (244 mg) e tetraquistrifenilfosfino paládio(O) (58 mg) foram acrescentados. A reação foi a- quecida a 80 0C e em seguida deixada esfriar durante o final de semana. Acrescentado E- tOAc e água, os orgânicos foram separados, secada e evaporada para produzir uma goma 20 negra. A purificação por cromatografia flash propiciou o composto título (194 mg) como uma goma. SH (de-DMSO, 400MHz) 3,83 (3H, s), 3,85 (3H, s), 7,24 (1 H1 d), 7,33-7,50 (5H, m), 7,83 (1 H, d), 7,97 (1 H1 dd). MS (ES): C15H14O3 teórico 242; encontrado 243 (MH+).
Descrição para D40
Ácido 6-(Metiloxi)-3-bifenilcarboxílico (D40) 6-(meti Ioxi )-3-b ifen i I ca rboxi lato de metila (D39) (194 mg, 0,8 mmol) dissolvida em 2N NaOH aq. (3 mL) e metanol (3 mL). Agitados na temperatura ambiente de um dia para o outro e em seguida o solvente orgânico foi evaporado em vácuo. Acrescentado EtOAc/água separadas e em seguida acidificada o aquoso e re-extraído. Os extratos orgânicos foram 5 secados e evaporados para propiciar 202 mg do composto título como um sólido branco. <5H (d6-DMSO, 400MHz) 3,84 (3H, s), 7,22 (1 H, d), 7,33-7,49 (5H, m), 7,82 (1 H, d), 7,95 (1 H, dd), MS (ES+): Ci4H12O3 teórico 228; encontrado 229 (M+H+).
Descrição para D41
3-Bromo-5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol (D41)
10 A 5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol (D5) (450mg,
1,27 mmol) dissolvido em DMF (12 mL) foi acrescentado bromo (213mg, 1,35 mmol) gota a gota. Agitados por 15 minutos, DMF removido por evaporação, acrescentado éter dietílico (70 mL) e lavada com água (2x70 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação. O resíduo foi cristalizado a partir de éter dietílico/hexano para produzir 160 mg '15 do composto título como um sólido branco. 6H (400 MHz, d6-DMSO) 1,37 (6H, d), 4,88 (1 H, sept), 7,44 (1 H, d), 7,59 (1 H, dd), 7,72 (1 H1 d), 7,91 (1 H, dd), 8,13-8,32 (3H, m). MS (ES) C19H1579BrCIN3O2 teórico 431 ; encontrado 432 (MH+).
Os ésteres seguintes foram preparados em modo similar como nos exemplos ante- riormente descritos (tal como D6) utilizando os apropriados indol e agente de alquilação. Os 20 haletos de alquila eram comercialmente disponíveis aparte de D11 usado para preparar D48. A menos que de outro modo estabelecido, as reações foram realizadas em DMF. Em algumas ocasiões as reações foram trabalhadas através de um procedimento de retomada enquanto que em outros o material não purificado foi usado diretamente na etapa de hidróli- se em seguida da evaporação do solvente da reação.
Estrutura nome Indol comentários MH+ precurso r D42 n (5-{5-[4-fenil-5- D2 Solvente "f· (trifluormetil)-2- DMPU H"' tienil]-1m2m4- preferentement oxadiazol-3-il}-1 H- e que DMF. indol-1-il)acetato Reação a 100- de etila 120 0C em microondas. I 48
D43 H,e 3-[3-bromo-5-(5- D41 Reação 534 CR, {3-cloro-4-[(1- convencionalm para í! metiletil)oxi]fenil}- ente aquecida 81Br Br 1,2,4-oxadiazol-3- a 80 0C 35CI i"v™ il)-1 H-indol-1- iljpropanoato de etila D44 K C 5-[(5-{3-cloro-4- D5 Reação 468 y~cH: [(1- convencionalm O metiletil)oxi]fenil}- ente aquecida o 1,2,4-oxadiazol-3- a 80 0C \ il)-1 H-indol-1 - il]pentanoato de metila D45 4-[5-(5-{3-cloro-4- D5 Reação [(1- aquecida no metiletil)oxi]fenil}- microondas a 1,2,4-oxadiazol-3- 130 0C. il)-1 H-indol-1- Material bruto iljbutanoato de usado na etapa etila seguinte em seguida de evaporação D46 sO^ (2R)-3-[5-(5-{3- D5 Reação cloro-4-[(1- aquecida no metiletil)oxi]fenil}- microondas a 1,2,4-oxadiazol-3- 140 0C. il)-1 H-indol-1-il]-2- Material bruto metilpropanoato usado na etapa de metila seguinte em seguida de evaporação D47 f~‘'Y- (2S)-3-[5-(5-{3- D5 Reação cloro-4-[(1- aquecida no metiletil)oxi]fenil}- microondas a 1,2,4-oxadiazol-3- 130 0C. il)-1 H-indol-1 -il]-2- Material bruto metilpropanoato usado na etapa de etila seguinte em seguida de evaporação D48 On„. 2,2-dimetil-3-(5-{5- D2 Reação 540 1' k [4-fenil-5- aquecida no /-o (trifluormetil)-2- microondas a tienil]-1,2,4- 131-150 0C. oxadiazol-3-il}1H- Material bruto indol-1- usado na etapa il)propanoato de seguinte em etila seguida de evaporação Descrição para D49
5-[3-(1 H-indol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-[(1-metiletil)oxi]benzonitrila (D49)
A ácido 3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]benzóico (pode ser preparado como descrito em W02005/58848) (500 mg, 2,44 mmol) em DMF (15 mL) foi acrescentado EDAC (514 mg, 5 2,67 mmol) e HOBt (367 mg, 2,67 mmol) e a solução deixada em repouso por 30 minutos. Acrescentado N-hidróxi-1H-indol-4-carboximidamida (D9) (427 mg, 2,44 mmol) e deixada em repouso por 1 hora. À solução foram acrescentados EDAC (117 mg, 0,61 mmol) e HOBt (84mg, 0,61 mmol) e deixado em repouso por 2 horas. À solução foram acrescentados EDAC (234,9 mg, 1,22 mmol) e HOBt (167,7 mg, 1,22 mmol) e deixado em repouso de um 10 dia para o outro. Aquecida a 80 0C de um dia para o outro, resfriada e acrescentado EtOAc (30 mL). Lavada com água (30 mL), sat. carbonato ácido de sódio (30 mL) e água (30 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação. O resíduo foi triturado com éter dietílico para produzir 353 mg do composto título como um sólido marrom claro. <íH (400 MHz, d6-DMSO) 1,39 (6H, d), 4,94-5,03 (1 H, m), 7,09-7,10 (1 H, m), 7,30 (1 H, t), 7,56-7,59 (2H, m), 7,67 (1 H, d), 7,92 (1 H, dd), 8,45 (1 H, dd), 8,55 (1 H, d), 11,52 (1 H, broad s). MS (ES) C2OH16N4O2 teórico 344; encontrado 345 (MH+).
Descrição para D50
4-[4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]butanoato de etila (D50)
/
Uma
)
EtO2C
mistura
de
5-[3-(1 H-indol-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-[(1- 10 metiletil)oxi]benzonitrila (D49) (100 mg, 0,29 mmol), 4-bromobutirato de etila (85 mg, 0,44mmol) e carbonato de césio (189mg, 0,58 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 80 0C por 1 hora. Acrescentado 4-bromobutirato de etila (85 mg, 0,44 mmol) e aquecido de um dia para o outro a 80 0C. Acrescentado 4-bromobutirato de etila (85 mg, 0,44 mmol) e carbonato de césio (189 mg, 0,58 mmol) e aquecida por 24 horas. Acrescentado 4-bromobutirato de 15 etila (85 mg, 0,44 mmol) e aquecida por 24 horas. Acrescentado 4-bromobutirato de etila (85mg, 0,44 mmol) e aquecida por 6 horas. Acrescentado EtOAc (20 mL) e lavada com água (20 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação. O resíduo foi cris- talizado a partir de etanol para produzir o composto título (55 mg) como um sólido branco. MS (ES) C26H26N4O4 teórico 458; encontrado 459 (MH+).
Descrição 51
3-(5-ciano-1 H-indol-1-il)propanoato de etila (D51)
CO,Et
Uma mistura de 1H-indol-5-carbonitri!a (1,42g, 10 mmol), 3-bromopropanoato de etila (1,92ml, 15 mmol) e carbonato de césio (6,5 g, 20 mmol) em DMF (50 mL) foi aquecida a 80 0C por 4 horas. Resfriada a solução, acrescentado éter dietílico (300 mL) e lavada com água (3X 300 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação para pro- duzir 2,4 g óleo laranja claro. Esse produto bruto foi usado na etapa seguinte (preparação de D52).
Descrição para D52
3-{5-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1 -il}propanoato de etila
CO2Et
3-(5-ciano-1 H-indol-1-il)propanoato de etila (D51) (1,7g, 7,2 mmol), cloridrato de hi- droxilamina(1,0 g, 14,4 mmol) e carbonato ácido de sódio (2,42 g, 28,9 mmol) foram sus- 10 pensos em etanol (100 mL) e agitados a 50 0C por 3 dias. Um único produto se formou po- rém 15% do material de partida restou. Resfriada, o material inorgânico foi removido por filtragem e a remoção do solvente por evaporação. O produto foi cristalizado a partir de uma mistura de EtOAc, éter dietílico e hexano para produzir 1,9 g do composto título como um sólido branco. MS (ES) C14H17N3O3 teórico 275; encontrado 276. (MH+).
Descrição para D53
3-[5-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-iljpropanoato de etila (D53)
CO2Et
Ácido 3-Ciano-4-[(1-metiletil)oxi]benzóico (pode ser preparado como descrito em 20 W02005/58848) (215 mg, 1,05 mmol), EDAC (219 mg, 1,14 mmol) e HOBt (156 mg, 1,14 mmol) em DMF anidro (10 mL) foram agitados na temperatura ambiente por 10 minutos. Acrescentado 3-{5-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1 -iljpropanoato de etila (D52) (288 mg, 1,05 mmol) e agitado por 1 hora na temperatura ambiente. Aquecida a 80 0C por 7 horas. A solução foi resfriada e EtOAc (50 mL) acrescentado. Lavada com água (50 mL), 25 sat. carbonato ácido de sódio (50 mL) e água (50 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação. O resíduo foi cristalizado a partir de éter para produzir 200 mg do composto título como um sólido pink muito claro. MS (ES) C2SH24N4O4 teórico 444; encontrado 445 (MH+)
Descrição para D54
3~(4-ciano-1 H-indol- 1-il)propanoato de etila (D54)
CN
4-Cianoindol (2,5 g) foi dissolvido em DMF (7,5 mL). Cs2CO3 (11,46 g) foi
acrescentado seguido por 3-bromopropionato de etila (3,38 mL). Essa mistura foi aquecida a 80 0C por 40 minutos. Uma porção adicional de DMF (5 mL) foi acrescentado e heating at 80 0C continuou por 1 hora. A mistura reacional foi evaporada em seguida dissolvida em H2O (200 mL) e extraído com EtOAc (200 mL). Este foi evaporado para produzir a óleo amarelo 10 (3,5 g) que foi purificado em um cartucho Biotage +40, eluindo com uma mistura 25-75% de Et2O em hexano. Isto produziu o composto título (3,44 g) como um óleo amarelo pálido. 6H (CDCI3, 400MHz): 1,19 (3H, t), 2,82 (2H, t), 4,12 (2H, q), 4,50 (2H, t), 6,71 (1 H, d), 7,23-7,28 (1 H, m), 7,33 (1 H, d), 7,47 (1 H, d), 7,60 (1 H, dd). MS (ES): C14H14N2O2 teórico 242; encontrado 243 (MH+).
O exemplo seguinte foi preparado através de um método similar àquele descrito
acima. A reação não estava completa após retomada e assim o material foi novamente submetido a condições de reação com 0,2 equivalentes extras de base e agente alquilante e o produto foi purificado por trituracao com éter.
Número Estrutura Nome MH+ D55 CN (4-ciano-1-H-indol-1- 229 dx> il)acetato de etila r Vi t < :> CH Descrição para D56 4-(4-ciano-1 H-indol-1 -il)butanoato de etila (D56)
CN
4-cianoindol combinado (5 g, 35,2 mmol), etil-4-bromobutanoato (10,29 g, 52,8 mmol) e carbonato de césio (22,92 g, 70,3 mmol) e aquecida a 80 0C sob argônio por 1 hora. A reação foi deixada resfriar e em seguida 150 mL éter dietílico foi acrescentado e a solução orgânica foi lavada com 3 x 150 mL H2O. Secada a solução orgânica sobre MgSO4 e evaporada o solvente. Secada em alto vácuo durante o final de semana para propiciar o composto título (8,25 g) como um óleo laranja. <íH (400 MHz, d6-DMSO). 1,13 (3H, t), 1,96-
3-(4-ciano-1 H-indol-1-il)propanoato de etila (D54) (3,44 g), NH2OH-HCI (1,97 g) e Na2CO3 (5,96 g) foram dissolvidos em EtOH (75 mL). Essa mistura foi aquecida a 50 0C de um dia para o outro. Uma porção adicional de NH2OH. HCI (985 mg) foi acrescentado e a
evaporada para produzir o composto título (4,06 g). MS (ES): Ci4H17N3O3 teórico 275; encontrado 276 (MH+)
Descrição para D57 (procedimento alternativo)
3-{4-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1 -iljpropanoato de etila (D57)
OH
I
etila (4,57 mL, 35,9 mmol) e carbonato de césio (15,59 g, 47,8 mmol) foi aquecida a 80 0C por 2 horas e deixada em repouso de um dia para o outro. Éter (400 mL) foi acrescentado e a mistura resultante foi lavada com água (3X400 mL), secagem sobre MgSO4 e evaporada para produzir 6,6 g um óleo claro amarelo pálido.
mmol) e bicarbonato de sódio (9,15 g, 109 mmol) em etanol foram agitados a 50 0C de um dia para o outro. Acrescentado mais cloridrato de hidroxilamina(2,3 g) e aquecida a 50 0C por 24 horas. A reação foi filtrada o resíduo lavado com DCM (50 mL). O solvente foi removido por evaporação e o resíduo triturado com hexano para obter o composto título (4,2 g) como um sólido branco. Mais composto título (1,0 g) como um sólido branco foi obtido a
2,05 (2H, m), 2,26 (2H, t), 3,99 (2H, q), 4,29 (2H, t), 6,60 (1 H, dd), 7,29 (1 H, aparente t), 7,55 (1 H, dd), 7,68 (1 H, d), 7,90 (1 H, d). MS (ES): C15H16N2O2 teórico 256; encontrado 257 (MH+).
Descrição para D57
10
3-{4-[(hidroxiamíno)(imino)metil]-1 H-indol-1 -il}propanoato de etila (D57)
OH
I
mistura agitada a 70 0C de um dia para o outro. A mistura reacional foi em seguida filtrada e
Uma mistura de 1H-indol-4-carbonitrila (3,4 g, 23,92 mmol), 3-bromopropanoato de
O óleo N4111-30-A2 (6,6 g, 27,2 mmol), cloridrato de hidroxilamina(3,79 g, 54,5 partir da trituracao dos resíduos. Dados do espectro de massa consistentes com sintese anterior.
O apresentado a seguir foi produzido em um modo similar ao primeiro procedimento D57 listado, bicarbonato de sódio foi a base usada e a reação foi realizada a 55 0C.
Número Estrutura Número Nome MH+ precursor D58 OH D55 (4- 262 r [(hidroxiamino)(imino)metil]- .O-} 1 H-indol-1 -iljacetato de r \ etila CHS Descrição para D59
4-{4-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1 -il}butanoato de etila (D59)
4-(4-ciano-1 H-indol-1-il)butanoato de etila (D56) (8,25 g, 32,2 mmol) foi dissolvido em EtOH e tratado com NH2OH-HCI (4,47 g, 64,4 mmol) e NaHCO3 (8,11 g, 97 mmol) e aquecida a 55°C por 1 dia e duas noites. Mais NH2OH-HCI (500 mg) e NaHCO3 (500 mg)
foram acrescentados e a reação foi aquecida por outras 3 horas e em seguida os inorgânicos foram separados por filtração, lavando bem com EtOH. O solvente foi evaporado e o resíduo secado sob alto vácuo. Trituração com éter e DCM propiciou duas bateladas do composto título N2668-20-A8 (5,14 g) e N2668-20-A9 (976 mg). <5H (400 MHz, CI6-DMSO) 1,15 (3H, t), 1,98 (2H, aparente quin), 2,25 (2H, t), 4,03 (2H, q), 4,21 (2H, t), 5,73 15 (2H, br s), 6,82 (1 H, dd), 7,15 (1 H, aparente t), 7,27 (1 H, dd), 7,35 (1 H, d), 7,51 (1 H, d), 9,58 (1 H, br s). MS (ES): C15H19N3O3 teórico 289; encontrado 290 (MH+).
Descrição para D60
5-cloro-6-[(1-metiletil)oxi]-3-piridinocarboxilato de 1-metiletila (D60) O
Ό Λ.
O ácido 5-cloro-6-hidróxi-3-piridinocarboxílico (1 g, 5,76 mmol) foi suspenso em tolueno (200 mL) e tratado com carbonato de prata (3,97 g, 14,40 mmol) e 2-iodopropano (3,46 mL, 34,6 mmol) e agitados na temperatura ambiente no escuro por 3 dias. LC/MS apresentou 2/3 produto. Acrescentado 2-iodopropano (3 mL) e agitado por 24 horas. LC/MS 5 apresentou 80% produto. Acrescentado EtOAc (200 mL) e lavada com água (200 mL) + sat. NaHCO3 (50 mL) seguido por água (200 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação para produzir 1,0 g do composto título como um óleo incolor limpo. MS (ES+) C12H1635CINO3 teórico 257; encontrado 257.
5-cloro-6-[(1-metiletil)oxi]-3-piridinocarboxi!ato de 1-metiletila (D60) (1,6 g, 6,21 mmol) em isopropanol (70 mL) e água (35,0 mL) foi tratado com 2N hidróxido de sódio (6,21 mL, 12,42 mmol) e agitado por 3 horas para produzir um único produto.
IPA foi removido por evaporação, acidificada com glacial acético ácido e extraído produto into EtOAc (100 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação para produzir 1,30 g do composto título como um sólido branco. MS (ES) C9Hio35CINO3 teórico 215; encontrado 214 (M-H+).
10
Descrição para D61
Ácido 5-Cloro-6-[(1-metiletil)oxi]-3-piridinocarboxílico (D61)
O
Descrição para D62
3-[4-(5-{5-cloro-6-[(1-metiletil)oxi]-3-piridinil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]propanoato de etila (D62) V
A ácido 5-cloro-6-[(1-metiletil)oxi]-3-piridinocarboxílico (D61 ) (1,504 g, 6,97 mmol) em DMF anidro (30 mL) foi acrescentado EDC (1,604 g, 8,37 mmol) e HOBT (1,282 g, 8,37 mmol). Agitados solução na temperatura ambiente por 10 minutos em seguida acrescentado
3-{4-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1 -il}propanoato de etila (N4111-31-A4) (D57) (1,92 5 g, 6,97 mmol). A mistura foi agitada por 30 minutos. LC/MS apresentou um produto (intermediário). A solução foi aquecida a 80 0C por 2 horas. Deixada em repouso de um dia para o outro na temperatura ambiente em seguida aquecido 80 0C por mais 2 horas para produzir reação completa. Resfriado e acrescentado EtOAc (250 mL). O EtOAc foi lavada com sat. NaHCO3 (150 mL) seguido por água (2X 200 mL). Secagem sobre MgSO4 e 10 remoção do solvente por evaporação. O resíduo foi submetido a cromatografia numa Biotage (EtOAc/hexano 1 :2). Na evaporação da maior parte do solvente a partir de frações limpas e adição de hexano um precipitado branco foi formado. O sólido foi removido por filtração para obter 1,1 g do produto título. MS (ES) C23H2335CIN4O4 teórico 454; encontrado 455 (MH+).
Descrição para D63
3-[4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]propanoato de etila (D63)
CO.,Et O ácido 3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]benzóico (pode ser preparado como descrito em W02005/58848) (113 mg, 0,55 mmol), EDAC (115 mg, 0,60 mmol) e HOBt (82 mg, 0,60 mmol) foram dissolvidos em DMF (5 mL) e deixados em repouso por 15 minutos. Acrescentado 3-{4-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1-il}propanoato de etila (D57) 5 (150mg, 0,55 mmol) e repouso de um dia para o outro na temperatura ambiente. Solução aquecida a 80 0C por 2 horas. LC/MS apresentou em sua maior parte produto. Após aquecimento por umas poucas horas mais não teve alteração. Acrescentado EtOAc (20 mL) e lavada com água (30 mL). Lavada com solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio (30 mL) e água (2X 30 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por 10 evaporação para obter 81 mg do composto título como um sólido marrom pálido. MS (ES) C25H44N4O4 teórico 444; encontrado 445 (MH+).
Descrição para D64
3-(4-{5-[2-(triflu oro meti I )-4-bifeni I i I]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)propanoato de etila (D64)
CO2Fi
A ácido 2-(trifluorometil)-4-bifenilcarboxílico (D29) (146 mg, 0,55 mmol) em DMF (5
mL) foi acrescentado EDC (115 mg, 0,60 mmol) e HOBt (82 mg, 0,60 mmol) e a solução deixada em repouso por 15 minutos. Acrescentado 3-{4-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1H- indol-1-il}propanoato de etila (D57) (150 mg, 0,55 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Aquecida a 80 0C por 1 hora em seguida aquecido de um dia para o outro.
Resfriado em seguida acrescentado EtOAc (20 mL). Lavada com água (20 mL), solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio (20 mL) e água (20 mL). Secagem sobre MgSO4 em seguida o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com etanol para produzir 157 mg do composto título como um sólido branco. <íH (400 MHz, d6-DMSO) 1,11 (3H, t), 2,90 (2H, t), 4,02 (2H, q), 4,55 (2H, t), 7,10 (1 H, d), 7,32-7,48 (3H, m), 7,49-7,61 (3H,
m), 7,61 (1 H, d), 7,73-7,84 (2H, m), 8,00 (1 H, d), 8,53-8,56 (2H, m). MS (ES) C28H22F3N3O3 teórico 505; encontrado 506 (MH+).
Descrição para D65 (alternativa para a descrição para D50) 4-[4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-il]butanoato de etila (D65)
Uma mistura de ácido 3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]benzóico (pode ser preparado como descrito em W02005/58848) (1,21 g, 5,88 mmol), EDC (1,35 g, 7,05 mmol) e HOBt (1,08 g, 7,05 mmol) em DMF anidro (85 mL) foi agitada por 20 minutos na temperatura ambiente. Acrescentado 4-{4-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1-il}butanoato de etila (D59) (1,70 g, 5,88 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Aquecida a mistura a 80 0C por 5 horas e deixada de um dia para o outro na temperatura ambiente. Aquecida a 80 0C por 6 horas em seguida DMF removido por evaporação. Acrescentado EtOAc (200 mL) e lavada com sat. NaHCO3 (200 mL) e água (200 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação. Submetido o resíduo a cromatografia utilizando uma Biotage (EtOAc/hexano 1 :2) e evaporada as frações mais limpas para produzir 1,42 g do composto título como um sólido branco. «5H (400 MHz, d6-DMSO) 1,15 (3H, t), 1,39 (6H, d), 2,04 (2H, aparente quintet), 2,24 (2H, t), 4,00 (2H, q), 4,31 (2H, t), 4,94-5,04 (1 H, m), 7,10 (1 H, dd), 7,31 (1 H, t), 7,56-7,60 (2H, m), 7,77 (1 H1 d), 7,95 (1 H, d), 8,45 (1 H, dd), 8,56 (1 H, d). MS (ES) C26H26N404 teórico 458; encontrado 459 (MH+).
Descrição para D66
4-(1-Cicloexen-1-il)-3-(trifluorometil)benzamida (D66)
4-bromo-3-(trifluorometil)benzonitrila (commercial) (1,2 g, 4,80 mmol), ácido 1- cicloexen-1-ilborônico (0,907 g, 7,20 mmol), metóxido de sódio (0,778 g, 14,40 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfine)paládio(ll) (0,337 g, 0,480 mmol) foram acrescentados a metanol anidro (12 mL) e a mistura aquecida no microondas a 80 0C por 10 minutos. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila (40 mL) e água (40 mL) e em seguida a fase orgânica lavada com mais água (40 mL). A fase orgânica foi secada (MgSO4)1 filtrada e o 5 solvente removido em vácuo. O produto em bruto foi purificado cromatografia flash sílica, eluindo com 0-75 % acetato de etila em hexano para produzir o composto título como um sólido branco (1,02 g). SH (CDCI3, 400 MHz): 8,09 (1 H, m), 7,90 (1 H, dd), 7,32 (1 H1 d), 6,3- 5,8 (2H, m) 5,61 (1 H, s), 2,25-2,13 (4H, m), 1,80-1,60 (4H, m). MS (ES): C14H14F3NO teórico 269; encontrado 270 (MH+).
Descrição para D67 GSK1929583A, N2123-11-A2
4-Cicloexil-3-(trifluorometil)benzamida (D67)
4-(1 -Cicloexen-1-il)-3-(trifluorometil)benzamida (D66) (850 mg, 3,16 mmol) foi dissolvido em metanol (63 mL) e hidrogenado utilizando um H-Cubo1 utilizando paládio em carbono a 40 0C com uma vazão de 2 mL/min. O solvente foi removido em vácuo para 15 produzir o composto título como um sólido branco (822 mg). SH (CDCI3, 400 MHz): 8,08 (1 H, d), 7,94 (1 H, dd), 7,52 (1 H, d), 6,54 (2H, brs), 2,97 (1 H, m), 1,90-1,75 (5H, m), 1,50-1,22 (5H, m). MS (ES): C14H16F3NO teórico 271 ; encontrado 272 (MH+).
Descrição para D68
Ácido 4-Cicloexil-3-(trifluorometil)benzóico (D68)
A uma solução de 4-cicloexil-3-(trifluorometil)benzamida (D67) (822 mg, 3,03 mmol)
em etanol (40 mL) foi acrescentado hidróxido de potássio (1,700 g, 30,3 mmol) e água (5 mL) e a reação aquecida a 90 0C temperatura de bloco por 3 h e agitados na temperatura ambiente por 16 h. Mais hidróxido de potássio (1,700 g, 30,3 mmol) foi acrescentado e a reação aquecida a refluxo por 27 h. Um adicional de 5 mL de água foi acrescentado e a 25 reação aquecida por 66 horas (fim de semana). A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo particionado entre acetato de etila (25 mL) e ácido clorídrico aquoso (2M, 25 mL). A camada aquosa foi ainda mais extraída com acetato de etila (25 mL) e as fases orgânicas combinadas secadas (MgSO4), filtradas e o solvente removido em vácuo para produzir o composto título como um sólido branco (737 mg). SH (metanol-d4, 400 MHz): 8,24 30 (1 H, d), 8,18 (1 H, dd), 7,68 (1 H, d), 2,98 (1 H, t), 1,72-1,95 (5H, m), 1,30-1,58 (5H, m). MS (ES): Ci4H15F3O2 teórico 272; encontrado 271 (M-H+).
Descrição para D69
3-(4-{5-[4-cicloexil-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila (D69)
O
Uma solução de ácido 4-cicloexil-3-(trifluorometil)benzóico (D68) (148 mg, 0,545 mmol), EDC (115 mg, 0,599 mmol) e HOBt (92 mg, 0,599 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada por 10 min antes da adição de 3-{4-[((hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1-il}propanoato de etila (D57) (150 mg, 0,545 mmol). A reação foi agitada por 30 min na temperatura ambiente seguido por 16 h a 80 0C. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila (25 mL) e água (25 mL) e a fase orgânica lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (25 mL) e em seguida água (25 mL). A fase orgânica foi secada (separador de fase) e o solvente removido em vácuo. O produto em bruto foi purificado por MDAP. Parte da mistura submetida a MDAP precipitou e foi triturado com etanol e filtrada. Os sólidos brancos foram combinados para produzir o composto título (63 mg). MS (ES): C28H28F3N303 teórico 511; encontrado 512 (MH+).
Descrição para D70
4-[(1-metiletil)oxi]-3-(trifluorometil)benzoato de 1-metiletila (D70)
Uma mistura de ácido 4-hidróxi-3-(trifluorometil)benzóico (commercial) (450 mg, 2,18 mmol), 2-iodopropano (435 μί., 4,36 mmol) e carbonato de potássio (603 mg, 4,36 mmol) em N,N'-dimetilformamida (40 mL) foi aquecida a 70 0C por 4 h de mais 2- iodopropane (218 //L1 2,18 mmol) foi acrescentado e o aquecimento continuou por 18 h.
O O sólido inorgânico foi removido por filtração e lavado com acetato de etila. O filtra- do foi concentrado em vácuo e particionado entre acetato de etila (150 mL) e água (150 mL) contendo parte da solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada orgânica foi secada (separador de fase) e concentrada em vácuo para produzir o composto título bruto (704 mg) como um óleo amarelo. MS (ES): C14H17F3O3 teórico 290; encontrado 291 (MH+).
Descrição para D71
Ácido 4-[(1-Metiletil)oxi]-3-(trifluorometil)benzóico (D71)
OH
A uma mistura de 4-[(1-metiletil)oxi]-3-(trifluorometil)benzoato de 1-metiletila (D70) (704 mg, 2,43 mmol) em etanol (110 mL) foi acrescentado solução aquosa de hidróxido de 10 sódio (2M, 12,2 mL, 24,3 mmol) e a reação aquecida a refluxo por 1 h. A mistura foi concen- trada em vácuo e o resíduo particionado entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL) e acidificado com ácido clorídrico aquoso (2M, 13 mL). A camada aquosa foi extraída com mais acetato de etila (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas secadas e concentra- das em vácuo para produzir o composto título como um sólido amarelo (563 mg). íH (meta- 15 nol-d4, 400 MHz): 8,21-8,17 (2H, m), 7,26 (1 H, d), 4,84 (1 H, septet), 1,38 (6H, d). MS (ES): C11H11F3O3 teórico 248; encontrado 247 (M-H+).
Descrição para D72
3-(4-{5-[4-[(1-metiletil)oxi]-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila (D72)
o—/
i V*.
)
O
r°
Ácido 4-[(1-Metiletil)oxi]-3-(trifluorometil)benzóico (D71) (136 mg, 0,55 mmol), EDC
(116 mg, 0,61 mmol) e HOBt (82 mg, 0,61 mmol) foram agitados em N, N-dimetilformamida (5 mL) por 20 min. 3-{4-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1 -il}propanoato de etila (D57)
o·
\
“CF, (150 mg, 0,55 mmol) foi acrescentado e a reação agitada na temperatura ambiente por 3 h e em seguida 80 0C por 18 h. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila (25 mL) e água (25 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de bicarbonato de sódio (25 mL) e água (25 mL) antes ela foi secada (separador de fase), filtrada e concentra- 5 da em vácuo. O resíduo foi triturado com etanol para produzir o composto título (85 mg). £H (de-DMSO, 400 MHz): 8,44 (1 H, dd), 8,35 (1 H, d), 7,95 (1 H, d), 7,81 (1 H, d), 7,62-7,58 (2H, m), 7,36 (1 H,app. t), 7,07 (1 H, d), 4,99 (1 H, septet), 4,54 (2H, t), 4,02 (2H, q), 2,89 (2H, t), 1,36 (6H, d), 1,11 (3H, t). MS (ES+): C25H24F3N3O4 teórico 487; encontrado 488 (MH+).
Os exemplos seguintes foram preparados em modo similar àqueles descritos aci-
ma. Na ocasião foi requerido EDAC adicional (até 2,6 equivalentes) e no caso de D80 foi necessário elevar a temperatura para 120 0C. A retomada ou foi aquosa ou alternativamen- te o solvente foi removido em vácuo. No caso de D92 etanol foi acrescentado à mistura rea- cional e o precipitado resultante foi filtrado. Os compostos foram purificados ou através de trituração, MDAP, normal ou cromatografia de fase reversa.
Estrutura Precursores Nome MH+ D73 d D58 & D4 [4-(5-{3-cloro-4-[( 1 - 440/442 metiletil)oxi]fenil}- 1,2,4- oxadiazol-3-il)-1H- indol-1- il]acetato de etila D74 y~i CH· D58 [4-(5-{3-ciano-4-[( 1 - 431 uO metiletil)oxi]fenil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]acetato de etila D75 \ 1 D59 4-[4-(5-{3-ciano-4-[(1- 459 / V, metiletil)oxi]fenil}-1,2,4- Q oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]butanoato de etila D76 L D57& D30 3-(4-{5-[2’-flúor-2- 524 (trifluormetil)-4-bifenil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H- indol-1-il)propanoato de etila D77 D59 & d4 4-[4-(5-{3-cloro-4-[(1 - 468 metiletil)oxi]fenil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - iljbutanoato de etila D78 F D59 4-[4-(5-{3-cloro-4- 494 .'5 :-·__ [(trifluormetil)oxi]fenil}- P 1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H- indol-1-il]butanoato de etila D79 «^^CH D59&D61 4-[4-(5-{5-cloro-6-[( 1 - 469 ri metiletil)oxi]-3-piridinil}- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H- indol-1-il]-butanoato de etila D80 F~t D59 4-(4-{5-[4-fenil-5- 526 (trifluorometil)-2- tienil]- 1,2,4-oxadiazol-3- il}-1 H- indol-1-il)butanoato de etila D81 ■yO D59& D29 4-(4-{5-[2- (trifluorometil)-4- D520 ■; v.s biphenilil]-1,2,4- oxadiazol- Q3 3-il}-1 H-indol- 1- il)butanoato de etila D82 \ /=*, D57 3-(4-{5-[4-(metiloxi)-3- 460 . . O^y. (trifluormetil)fenil]-1,2,4- f ’ oxadíazol-3-il}-1 H-indol-1- il)propanoato de etila D83 5-i D59& D38 4-{4-[5-(3-ciano-4-{[(1 R)-1 - 473 \ í---/ metilpropil]oxi}fenil)-1,2,4- J-/ W-Vj-'': oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1- il}butanoato de etila D84 VM. D59& D36 4-{4-[5-(3-ciano-4-{[(1 S)-1- 473 ΓΊί metilpropil]oxi}fenil)-1,2,4- ~"4 oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 - il}butanoato de etila D85 M, J D57&D13 3-(4-{5-[3-eti l-4-( 1 - 473 piperidinil))fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila D86 D57&D19 3-{4-[5-(4-cicloexil-3- 472 etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-1 H-indol-1 -il}propanoato de etila D87 Cn D57&D15 3-(4-{5-[5-cloro-6-( 1 - 466 pirrolidinil)-3-piridinil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila D88 T D59& D21 4-[4-(5-{3-bromo-4-[(1- 512 metiletil)oxi]fenil}-1,2,4- oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]butanoato de etila D89 . \ i V---\ „ D59& D24 4-(4-{5-[3-cloro-4- 466 C. (2metilpropil)fenil]-1,2,3- oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)butanoato de etila D90 CH., D57 & D 34 3-(4-{5-[4-(2-metilpropil)-3- 486 ry-fr (trifluormetil)fenil]-1,2,4- Y Vv oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila D91 O', D59& D32 4-(4-{5-[3-ciano-4-(2- 457 % metilpropil)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1- il)butanoato de etila D92 h^sh D59& D27 4-{4-[5-(2-ciano-4- bifenilil)- 477 1,2,4- oxadiazol-3-il]-1H- indol- 1-il}butanoato de etila Descrição para D93
3-Cloro-4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol (D93) Esse material foi preparado de modo similar a D7 (CQ107723-108A2) from D10 except that a reação foi agitada por quatro horas em lugar de um dia para o outro. MS (ES): C2IHi1CIF3N3OS teórico 445; encontrado 446 (MH+).
Descrição para D94
3-Cloro-1 H-indol-5-carbonitrila (D94)
A uma solução de 5-cianoindol (3,0 g, 21 mmol) em DMF anidro (50 mL) foi acrescentado N-clorosuccinimida (2,94 g, 22 mmol) e a solução agitada na temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi deixada em repouso durante o final de semana. LC/MS apresentou um único produto. Acrescentado acetato de etila (150 mL) e éter dietílico (50 mL) e lavada com água (3X 300 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação para produzir 3,9 g do composto título como um sólido amarelo pálido. <5H (400 MHz, d6-DMSO) 7,54 (1 H, dd), 7,61 (1 H, dd), 7,78 (1 H, d), 8,01-8,02 (1 H, m), 12,2 (1 H, broad s). MS (da LCMS da mistura reacional) (ES):CgH5CIN2 teórico 176; encontrado 177 (MH+).
Descrição para D95
3-(3-cloro-5-ciano-1 H-indol-1-il)propanoato de etila (D95)
CO2Ef
Uma mistura de 3-cloro-1H-indol-5-carbonitrila (D94) (1,8 g, 10 mmol), etil-3- bromopropionato (1,92 mL, 15 mmol), carbonato de césio (6,5 g, 20 mmol) e DMF (50 mL) foi aquecida a 80 0C por 4 horas para produzir reação completa. Após deixar a mistura resfriar até a temperatura ambiente éter dietílico (300 mL) foi acrescentado e a solução lavada com água (3X300 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação para produzir um sólido marrom. O sólido foi triturado com uma mistura de éter dietílico e hexano para obter 2,5 g do composto título como um sólido bronzeado. Produto bruto usado no estágio seguinte (síntese de D96).
Descrição para D96
3-{3-cloro-5-(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1-il}propanoato de etila (D96)
Uma mistura de 3-(3-cloro-5-ciano-1 H-indol-1-il)propanoato de etila (D95) (2,0 g, 5 7,2 mmol), cloridrato de hidroxilamina (1,0 g, 14,4 mmol), carbonato ácido de sódio (2,42 g, 28,9 mmol) e etanol (100 mL) foi aquecida a 50 0C durante o final de semana. Ainda 25% material de partida presente através de análise por LC/MS. Acrescentado cloridrato de hidroxilamina (0,5 g, 7,2 mmol) e carbonato ácido de sódio (1,2 g, 14,3 mmol) e aquecida a 50 0C por 24 horas. Havia apenas uma pequena quantidade do material de partida de modo 10 que se decidiu retomar a reação. O material inorgânico foi removido por filtração. O solvente foi evaporado e o resíduo triturado usando acetato de etila e éter dietílico para produzir 1,9 g do composto título como um sólido amarelo pálido. MS (ES) C14H16CIN3O3 teórico 309; encontrado 310 (MH+).
Descrição para D97
3-[3-cloro-5-(5-{3-cloro-4-[(trifluormetil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -
il]propanoato de etila (D97)
Ácido 3-Cloro-4-[(trifluorometil)oxi]benzóico (commercial: ABCR) (168 mg, 0,70 mmol) agitação em DMF (6 mL) foi tratado com EDC (146 mg, 0,76 mmol) seguido por HOBt (104mg, 0,76 mmol). A solução resultante foi agitada por 15 minutos. Acrescentado 3-{3- 20 cloro-5-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1-iljpropanoato de etila (D96) (216 mg, 0,70 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. A solução foi aquecida a 80 0C por 6 horas em seguida deixada em repouso na temperatura ambiente de um dia para o outro. Produto único formado pela análise por LC/MS. Acrescentado EtOAc (50 mL) e lavada com água (50 mL), solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio (50 mL) e água (50 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol para produzir 200 mg de sólido branco. <íH (400 MHz, d6-
concentrado (0,75 mL) foi acrescentado a cada flaconete (1,5 mL no total). As reações foram aquecidas no microondas a 120 0C por 30 minutos no total. As misturas reacionais foram combinadas e concentradas em vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc (100 mL) e aq. bicarbonato de sódio (100 mL), a fase orgânica foi separada, lavada com aq. bicarbonato de sódio (100 mL) e água (2 x 100 mL) e em seguida secada (separador de 15 fase) e o solvente removido em vácuo para produzir o composto título (4,126 g) como um
mL) e em seguida carbonato de potássio (14,8 g, 107,2 mmol) foi acrescentado seguido por iodeto de n-propila (10,4 mL, 107,2 mmol). A reação foi aquecida a 70 0C de um dia para o outro, filtrada e em seguida o filtrado foi particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, secada e evaporada para produzir o composto título como um óleo
DMSO) 1,11 (3H, t), 2,92 (2H, t), 4,00 (2H, q), 4,49 (2H, t), 7,75 (1 H, s), 7,80 (1 H, d), 7,85 (1 H, dd), 7,95 (1 H, dd) 8,23 (1 H, d) 8,30 (1 H, dd), 8,47 (1 H, d). MS (ES) C22H1635Cl37ClF3N3O4 teórico 515; encontrado 516 (MH+).
Descrição para D98 (alternativa para descrição para D28)
4-cloro-3-(trifluorometil)benzoato de etila (D98)
Uma solução de ácido 4-cloro-3-trifluorometil benzóico (10 g, 44,5 mmol) em etanol (10 mL) foi dividido igualmente entre dois flaconetes de microondas. Ácido sulfúrico
óleo incolor. <5H (400 MHz, metanol-d4) 1,40 (3H, t), 4,41 (2H, quart), 7,76 (1 H, d), 8,22 (1 H, dd), 8,34(1 H, d).
Descrição para D99
3-cloro-4-(propiloxi)benzoato de metila (D99)
20
O
4-hidróxi-3-clorobenzoato de metila (10 g, 53,6 mmol) foi dissolvido em DMF (110
amarelo (12,37 g). SH (400 MHz, d6-DMSO) 1,00 (3H, t), 1,72-1,92 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,10 (2H, t), 7,24 (1 H, d), 7,85-8,10 (2H, m). MS (ES) C11H1335CIO3 teórico 228; encontrado 229 (MH+).
Descrição para D100 Ácido 3-Cloro-4-(propiloxi)benzóico (D100)
ο
Uma solução de 3-cloro-4-(propiloxi)benzoato de metila (D99) (12,22 g, 0,053 mol) em etanol (40 mL) e 2M NaOH aq. (40 mL) foi aquecida a 60 0C por 3 horas. A reação foi deixada resfriar e em seguida deixada na temperatura ambiente durante o final de semana.
A mistura reacional foi derramada dentro de uma mistura de HCI aquoso diluído e EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada e evaporada para produzir um sólido que foi triturado com éter para produzir o composto título como um sólido branco (7,7 g). <íH (400 MHz, de- DMSO) 1,00 (3H, t), 1,67-1,87 (2H, m)4,10 (2H, t), 7,24 (1 H, d), 7,84-8,06 (2H, m), 12,97 (1 H1 br s). MS (ES) CioH1I35CIO3 teórico 214; encontrado 213 (M-H+).
Descrição para D101
3-(3-cloro-5-{5-[3-cloro-4-(propiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila (D101)
CO2Et
Ácido 3-Cloro-4-(propiloxi)benzóico (D100) (150 mg, 0,70 mmol) agitação em DMF foi tratado com EDC (146 mg, 0,76 mrriol) seguido por HOBt (104mg, 0,76 mmol). A solução 15 resultante foi agitada e 3-{3-cloro-5-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1-il}propanoato de etila (D96) (216 mg, 0,70 mmol) acrescentado. A mistura foi aquecida a 80 0C até reação completa. Retomada obteve o composto título como 160 mg de sólido creme pálido. JH (400 MHz, de-DMSO) 1,03 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,77-1,86 (2H, m), 2,90 (2H, t), 4,05 (2H, q), 4,18 (2H, t), 4,49 (2H, t), 7,40 (1 H, d), 7,74(1 H, s), 7,81 (1 H, d), 7,91 (1 H, dd), 8,15 (1 H, dd), 20 8,22-8,23 (2H, m). MS (ES) C24H2335CI2N3O4 teórico 487; encontrado 488 (MH+).
Os compostos apresentados a seguir foram preparados através de métodos similares àqueles descritos acima. As reações foram retomadas mediante particionar o material não purificado entre acetato de etila e solução aquosa de bicarbonato de sódio, separando a camada orgânica, secando e evaporando até a secura. Os compostos foram purificados por trituração ou cromatografia de fase normal. Estrutura Precursor Nome MH+ D102 / D96 3-(3-cloro-5-{5- 460 Ü [3-cloro-4- (metiloxi)fenila]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1 H-indol-1- il)propanoato de etila D103 D96 3-(3-cloro-5-{5-[4- 494 (metiloxi)-3- (trifluorometil)fenil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1 H-indol-1- il)propanoato de etila D104 I D96 3-[3-cloro-5-(5- 479 r {3-ciano-4-[(1- metiletil)oxi]fenil}- 1,2,4-oxadiazol-3-il)- 1H-indol-1- il]propanoato de etila D105 "■™pf* D96 3-(3-cloro-5-{5-[4- nitro-3- (trifluormetil)fenil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1H-indol- 1il)propanoato de etila Descrição para D106
3-(5-{5-[3-bromo-4-(metiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-cloro-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila (D106) CO2Et
O ácido 3-bromo-4-(metiloxi)benzóico (commercial: ICN) (243mg, 1,05 mmol) agitação em DMF (10 mL) foi tratado com EDC (219mg, 0,1,14 mmol) seguido por HOBt (156mg, 0,1,14 mmol). A solução resultante foi agitada por 10 minutos. Acrescentado 3-{3- cloro-5-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1-il}propanoato de etila (D96) (324 mg, 1,05 5 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 45 minutos. A solução foi aquecida a 80 0C por 4 horas em seguida deixada em repouso de um dia para o outro. A solução foi aquecida a 80 0C por mais 4 horas para produzir um produto principal. DMF removido por evaporação, acrescentado EtOAc (50 mL) e lavada com água (50 mL). O EtOAc foi lavada com solução aquosa saturada de carbonato ácido de sódio (50 mL) e água (50 mL) em seguida secagem 10 sobre MgSO4. Remoção do solvente por evaporação e cristalizado a partir de etanol para produzir o composto título como 280 mg sólido creme. SH (400 MHz, d6-DMSO) 1,10 (3H, t), 2,90 (2H, t), 3,99-4,05 (5H, m), 4,49 (2H, t), 7,38 (1 H, d), 7,74 (1 H, s), 7,80 (1 H, d), 7,97 (1 H, d), 8,21-8,23 (2H, m), 8,36 (1 H,d). MS (ES) C22H1981Br35CIN3O4 teórico 505; encontrado 506 (MH+).
Descrição para D107
3-(3-cloro-5-{5-[6-(metiloxi)-3-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)propanoato de etila (D107)
CO,Et
3-(5-{5-[3-bromo-4-(metiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-3-cloro-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila (D106) (212 mg, 0,42 mmol), ácido fenil borônico (104 mg, 0,84 mmol), 20 Pd(PPh3)4 (20 mg) e solução aquosa 2N de carbonato de sódio (3 mL, 6 mmol) foram suspensos em DME (6 mL) e aquecida a 90 0C por 2 horas. Acrescentado ácido fenil borônico (30 mg, 0,24 mmol) e Pd(PPh3)4 (20 mg) e aquecida a 90 0C por mais 2 horas. Acrescentado EtOAc (70 mL) e lavada com água (100 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação. O resíduo foi cristalizado a partir de etanol para produzir o composto título como 90 mg de sólido bronze claro. MS (ES) C2SH2435CIN3O4 teórico 501; encontrado 502 (MH+).
Descrição para D108
5 3-{3-cloro-5-[5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -il}propanoato
de etila (D108)
Ácido 3-Cloro-4-hidroxibenzóico (commercial) (240 mg, 1,40 mmol) em DMF anidro (8 mL) foi tratado com EDC (292 mg, 1,52 mmol) e HOBt (208 mg, 1,52 mmol) e agitado por 5 minutos. Acrescentado 3-{3-cloro-5-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1 -il}propanoato -10 de etila (D96) (432 mg, 1,40 mmol) e agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 80 0C por 7 horas. Acrescentado EtOAc (70 mL) e lavada com água (70 mL), sat. aq, carbonato ácido de sódio (70 mL) e água (70 mL). Secagem sobre MgSO4 e remoção do solvente por evaporação. O resíduo foi submetido a cromatografia usando uma biotage (EtOAc/hexano 1:2) para obter o composto título como 15 200 mg de sólido branco. ÓH (400 MHz, d6-DMSO) 1,10 (3H, t), 2,91 (2H, t), 4,04 (2H, q),
4,50 (2H, t), 7,67-7,70 (2H, m), 7,75 (1 H, s), 7,80-7,81 (2H, m), 7,94 (1 H, dd), 8,22-8,25 (1
H, m), 10,95 (1 H, broad s). MS (ES) C2,H I735CI2N3O4 teórico 445; encontrado 446 (MH+).
Descrição para D109
3-(3-cloro-5-{5-[3-cloro-4-(etiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila (D109)
A 3-{3-cloro-5-[5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -
il}propanoato de etila (D108) (180 mg, 0,40 mmol) e K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) em DMF anidro (3 mL) foi acrescentado iodeto de etila (78 mg, 0,50 mmol) e a mistura aquecida a 80 0C com agitação por 30 minutos. A mistura foi resfriada e acrescentado EtOAc (50 mL). Lavada com água (3x40 mL) e secagem sobre MgSO4. Remoção do solvente por evaporação e cristalizada a partir de etanol para produzir o composto título como 110 mg de 5 sólido branco. SH (400 MHz, d6-DMSO) 1,10 (3H, t), 1,42 (3H, t), 2,90 (2H, t), 4,02 (2H, q), 4,27 (2H, q), 4,49 (2H, t), 7,40 (1 H, d), 7,74 (1 H, s), 7,80 (1 H, d), 7,95 (1 H, dd), 8,16 (1 H, dd), 8,21-8,22 (2H, m). MS (ES) C23H2I35CI2N3O4 teórico 473; encontrado 474 (MH+).
Descrição para D110
3-[3-cloro-5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 H-indol-1- iljpropanoato de etila (D110)
A 3-{3-cloro-5-[5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -
il}propanoato de etila (D108) (180 mg, 0,40 mmol) e K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) em DMF anidro (5 mL) foi acrescentado iodeto de isopropila (85 mg, 0,50 mmol) e a mistura agitada a 80 0C por 30 minutos. A mistura foi resfriada e acrescentado EtOAc (50 mL). Lavada com 15 água (2X50 mL) e secagem sobre MgSO4. Remoção do solvente por evaporação e cristalizada a partir de etanol para produzir o composto título como 120 mg de sólido branco. <5H (400 MHz, d6-DMSO) 1,12 (3H, t), 1,37 (6H, d), 2,91 (2H, t), 4,02 (2H, q), 4,50 (2H, t), 4,89-4,98 (1 H, m), 7,72-7,85 (5H, m), 7,95-8,00 (1 H, m), 8,24 (1 H, d). MS (ES) C24H2335CI2N3O4 teórico 487; encontrado 488 (MH+).
Descrição para D111
Ácido 3-lodo-4-(trifluorometil)benzóico (D111)
Ácido 3-Amino-4-(trifluorometil)benzóico (comercialmente disponível) (6,5 g, 31,7 mmol) e triiodometano (37,4 g, 95,1 mmol) foram dissolvidos em THF (300 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80 0C e em seguida nitreto de butila (5,56 mL, 47,6 mmol) foi 25 acrescentado lentamente nessa temperatura. O aquecimento foi continuado nessa temperatura por 4 horas e em seguida a reação foi concentrada em vácuo para produzir o produto em bruto. Purificação por coluna de cromatografia (hexano a 30% EtOAc em hexano). Esse material foi combinado com uma outra batelada proveniente de uma reação similar realizada em 2 g de ácido 3-amino-4-(trifluorometil)benzóico. O material combinado foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto título (6,1 g). MS C8H4F3IO2 teórico 316; encontrado 315 (M-H+).
3-(5-{5-[3-iodo-4-(trifluorometil)fenila]-1, 2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)propanoato de etila (D112)
I
D111 (1,0 g, 3,16 mmol) foi dissolvido em DMF (25 mL) sob nitrogênio. EDC (0,7 g, 3,7 mmol) e HOBt (0,5 g) foram acrescentados. A reação foi agitada na temperatura 10 ambiente por 15 minutos e em seguida trietilamina (0,87 mL, 6,32 mmol) foi acrescentado e a reação foi agitada por mais 5 minutos. D52 (0,87 g, 3,16 mmol) foi acrescentado e a reação foi agitada na temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi concentrada em vácuo e o óleo resultante diluído com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 30 mL), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo para 15 produzir o produto em bruto que foi purificado por cromatografia em coluna. O produto foi eluído em 7% EtOAc em hexano e a evaporação propiciou o composto título (0,45 g). MS C22H17F3IN3O3 teórico 555; encontrado 556 (MH+).
5
Descrição para D112
Descrição para D113
3-(5-{5-[6-(trifluorometil)-3-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)propanoato de
etila (D113)
0'
O
Esse material foi preparado através de um método similar àquele usado para D107 a partir de D112. MS (ES) C28H22F3N3O2 teórico 505; encontrado 506 (MH+). Exemplos Exemplo 1
Ácido 3-(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico (E1)
0H
F F
D3 (38 mg) foi dissolvido em solução aquosa NaOH 2M (0,5 mL) e MeOH (0,5 mL)
em seguida e agitado na temperatura ambiente de um dia para o outro. Análise LCMS apresentou 41 % produto de modo que a mistura reacional foi aquecida a 50 0C e agitada durante o final de semana. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura reacional foi evaporada em seguida particionada entre H2O e DCM. A camada orgânica foi 10 extraída com H2O. Os extratos aquosos combinados foram acidificados a pH = 1 e extraídos com DCM. Esses extratos DCM foram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados para produzir o produto em bruto MF105672-149A1 (30 mg). O produto em bruto foi purificado em um cartucho de sílica (12+S), eluindo com uma mistura de 0 a 10 % de MeOH em DCM para produzir o produto purificado. Este foi dissolvido em CHCI3 e evaporado para produzir o 15 composto título (3 mg) como um sólido branco. SH (CDCI3, 400MHz): 2,92 (2H, t), 4,50 (2H, t), 6,51 (1 H, d), 7,24 (1 H, d), 7,40-7,53 (6H, m), 7,90 (1 H, s), 8,00 (1 H, d), 8,45 (1 H, s). MS (ES+): C24H16F3N3O3S teórico 483; encontrado 484 (MH+).
Exemplo 1 (procedimento alternativo)
Ácido 3-(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -
il)propanóico (E1)
D3 (600 mg) foi tratado com 2 M aq. NaOH (25 mL) e MeOH (25 mL). Essa mistura foi agitada de um dia para o outro em seguida aquecida a 50 0C por 6 horas. O MeOH foi em seguida evaporada e a solução restante acidificada e extraída com EtOAc (x 3). As soluções orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e 25 evaporada para produzir o resíduo em bruto C(302 mg) como um sólido esbranquiçado. Este foi triturado com MeOH a frio para produzir o composto título (162 mg) como um sólido cinza. SH (d6-DMSO, 400MHz): 2,80 (2H, t), 4,46 (2H, t), 6,64 (1 H, d), 7,49-7,59 (6H, m), 7,72 (1 H, d), 7,85 (1 H, dd), 8,22-8,25 (1 H, m), 8,31-8,34 (1 H, m). MS (ES): C24H16F3N3O3S teórico 483; encontrado 484 (MH+).
Exemplo 2 3-(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)propionato de sódio (E2)
E1 (30 mg) foi dissolvido em EtOAc (1 mL), tratado com solução aquosa NaOH 2M (40 uL), diluído com H2O (1 mL) e extraído com EtOAc (3x5 mL), utilizando um volume pequeno de solução aquosa saturada de cloreto de sódio durante a terceira extração para ajudar na separação de fases. Os orgânicos combinados foram evaporados para produzir o composto título (37 mg) como um sólido verde. íH (metanol-d4, 400MHz): 2,68 (2H, t), 4,48
D6 MF105672-178A2 (38 mg) foi dissolvido em EtOH, tratado com 12,5 M NaOH aquoso (2 mL) e agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foi 15 evaporada, re-dissolvida em H2O e lavada com éter dietílico. A solução aquosa foi acidificada em seguida extraído com DCM. As soluções DCM foram combinadas, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para produzir o composto título MF105672-181 A1 (5 mg) como um sólido amarelo pálido. <JH (CDCI3, 400MHz): 1,44 (6H, d), 2,94 (2H, t), 4,51 (2H, t), 4,73 (1 H, septet), 6,61 (1 H, d), 7,07 (1 H, d), 7,22 (1 H, d), 7,45 (1 H, d), 7,94 (1 H, 20 d), 8,07 (1 H, d), 8,27 (1 H, s), 8,47 (1 H, s). MS (ES): C22H20CIN3O4 teórico 425; encontrado
(2H, t), 6,55 (1 H, d), 7,49 (1 H, d), 7,45-7,56 (5H, m), 7,62 (1 H, d), 7,92 (1 H, d), 8,03 (1 H, s), 8,35 (1 H, s). MS (ES+): C24H16F3N3O3S teórico 483; encontrado 484 (MH+).
10
Exemplo 3
Ácido 3-[5-(5-{3-Cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-
il]propanóico (E3)
426 (MH+).
Exemplo 4
3-[3-Cloro-5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1- il]propanoato de sódio (E4)
Cl
D7 (200 mg) e Cs2CO3 (336 mg) foram colocados em um flaconete de microondas,
tratados com DMF (2,8 mL) e 3-bromopropionato de etila (99 uL) e submetidos a ação sônica por 10 minutos. A mistura foi em seguida aquecida a 120 0C em um reator microondas por 25 minutos. A mistura reacional foi em seguida evaporada, re-dissolvida em MeOH (10 mL) e tratada com 2 M aq. NaOH (10 mL). Essa mistura foi submetida a ação sônica rapidamente e em seguida aquecida a 50 0C de um dia para o outro. A mistura reacional foi em seguida evaporada, diluída com H2O (70 mL) e extraída com EtOAc1 adição 5 de NaCI e acetona para melhorar a extração. Os extratos orgânicos foram evaporados para produzir o produto em bruto que foi acidificadoa com HCI para produzir o ácido livre. Este foi insuficientemente solúvel para purificação por cromatografia e desse modo foi triturado com MeOH, tratado com 2M aq. NaOH (1,5 eq.), evaporado, dissolvido em EtOAc, filtrado e evaporado para produzir o composto título (56 mg) como um sólido marrom. JH (metanol-d4, 10 400MHz): 1,42 (6H, d), 2,66
(2H, t), 4,47 (2H, t), 4,82 (1 H, m), 7,29 (1 H, d), 7,44 (1 H, s), 7,65 (1 H, d), 7,98 (1
H, d), 8,12 (1 H, d), 8,20 (1 H, s), 8,30 (1 H, s). MS (ES): C22H1935CI2N3O4 teórico 459; encontrado 460 (MH+).
Exemplo 5
Ácido 3-(3-Cloro-5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-
1-il)propanóico (E5)
D8 (86 mg), 3-bromopropionato (52 mg), Cs2CO3 (126 mg) e DMF (1 mL) foram colocados em um flaconete de microondas e agitados a 131 0C no reator de microondas por
1,5 horas. A mistura reacional foi em seguida evaporada até a secura e tratada com 2M aq. 20 NaOH e EtOH (20 mL). Essa solução foi agitada a 50 0C por 4 horas e em seguida neutralizada com HCI e evaporada para remover o EtOH. A solução aquosa foi em seguida extraída duas vezes com EtOAc e os extratos combinados evaporados. O resíduo foi dissolvido em DMSO, filtrado, tratado com MeCN produzindo a precipitação do produto que foi filtrado e lavado com MeCN para produzir o composto título (23 mg) como um sólido 25 esbranquiçado. SH (d6-DMSO, 400MHz): 2,47-2,57 (solvente + 2H) 4,37 (2H, t), 7,51-7,59 (5H, m), 7,72 (1 H, s), 7,76 (1 H, d), 7,89 (1 H, d), 8,17 (1 H, s), 8,25 (1 H, s). MS (ES): C24H15CIF3N3O2S teórico 517; encontrado 516 (M-H+).
Exemplo 6
Ácido 3-(4-{5-[4-Fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico (E6) D10 (85 mg, 0,207 mmol) foi colocado em um flaconete de microondas com Cs2CO3 (135 mg) e DMF (1 mL). Este foi agitado ligeiramente e bromopropionato de etila (40 uL) foi acrescentado. A mistura foi aquecida a 130 0C por 1,5 horas no reator microondas.A mistura reacional foi transferida para um frasco contendo solução aquosa NaOH 2M (5 mL) e EtOH 5 (5 mL), em seguida agitada na temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi em seguida evaporada e o resíduo acidificado a pH = 2,5 com 2 M HCI aquoso. Essa solução foi extraída com EtOAc duas vezes e os extratos combinados evaporados para produzir um resíduo amarelo que foi purificado por MDAP para produzir o composto título (50 mg) como um sólido branco. SH (CDCI3, 400MHz): 2,93 (2H, t), 4,50 (2H, t), 7,26 (1 H, 10 s), 7,33 (1 H, d), 7,37 (1 H, ap t), 7,45-7,52 (5H, m), 7,55 (1 H, d), 7,93 (1 H, s), 8,04 (1 H, d). MS (ES): C24H16F3N3O3S teórico 483; encontrado 482 (M-H+).
Exemplo 7
Ácido 3-[4-(5-{3-Cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1W-indol-1- il]propanóico (E7)
Ácido 3-Cloro-4-[(trifluorometil)oxi]benzóico (commercial source) (131 mg), EDCI
(114 mg) e HOBT (81 mg) foram dissolvidos em DMF (2,5 mL) e agitados na temperatura ambiente por 10 minutos. 3-{5-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1-il}propanoato de etila (D57) (150 mg) em DMF (2,5 mL) foi acrescentado e agitação continuou na temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi em seguida aquecida a 80 0C de um dia para o outro. A 20 mistura reacional foi evaporada até a secura em seguida extraído com EtOAc (2 x 25 mL) from H2O (25 mL). As soluções orgânicas combinadas foram evaporadas até a secura e o resíduo tratado com EtOH e 2 M aq. NaOH (mistura 1:1, 20 mL). Essa mistura foi agitada a 50 0C por 2 horas em seguida evaporada para remover o EtOH. O precipitado resultante foi removido por filtração e lavada com uma mistura de H2O e EtOH em seguida 2 M HCI. O 25 resíduo foi cristalizado a partir de EtOH a quente para produzir o composto título (62 mg) como um sólido branco. SH (d6-DMSO, 400MHz): 2,81 (2H, t), 4,50 (2H, t), 7,08 (1 H, d), 7,36 (1 H, aparente t), 7,61 (1 H, d), 7,83 (1 H, d), 7,89 (1 H, d), 7,96 (1 H, d), 8,32 (1 H, dd),
8,50 (1 H, d). MS (ES"): C20H1335CIF3N3O4 teórico 451 ; encontrado 450 (M-H+).
Exemplo 8
Ácido 3-[4-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -
il]propanoico (E8) Xxyk"
Ácido 3-cloro-4-[(1-metiletíl)oxí]benzóico (D4) (117 mg) foi acrescentado a EDCI (114 mg) e HOBT (81 mg) dissolvido em DMF (2,5 mL). Isto foi agitado na temperatura ambiente por 10 minutos e em seguida 3-{4-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1 - il}propanoato de etila (D57) (150 mg) em DMF (2,5 mL) foi acrescentado e agitação 5 continuou na temperatura ambiente por 2 horas em seguida a 80 0C de um dia para o outro. A mistura reacional foi evaporada até a secura e extraído de H2O (25 mL) com EtOAc (2 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram evaporados e tratados com 2 M aq. NaOH (10 mL) e EtOH (10 mL), agitados a 50 0C por 2 horas em seguida evaporada para remover o EtOH. A solução restante foi acidificada, filtrada e o precipitado lavado com Et0/H20 em seguida 10 recristalizado a partir de Et0H/H20 a quente em seguida a partir de DMSO. A lavagem com Et2O e MeOH produziu o composto título (46 mg) como um sólido branco. <íH (d6-DMSO, 400MHz): 1,37 (6H, d), 2,81 (2H, t), 4,50 (2H, t), 4,89 (1 H, septet), 7,08 (1 H, d), 7,35 (1 H, aparente t), 7,46 (1 H, d), 7,60 (1 H, d), 7,81 (1 H, d), 7,94 (1 H, d), 8,15 (1 H, dd), 8,23 (1 H, d). MS (ES): C22H2035CIN3O4 teórico 425; encontrado 424 (M-H+).
Exemplo 9
Ácido 3-[4-(5-{5-Cloro-6-[(1-metiletil)oxi]-3-piridinil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1- il]propanóico (E9)
Ck
3-{4-[(hidroxiamino)(imino)metil]-1 H-indol-1 -il}propanoato de etila (D57) (150 mg) em DMF (2,5 mL) foi acrescentado a uma solução de ácido 5-cloro-6-[(1-metiletil)oxi]-3- piridinocarboxílico (D61 ) (118 mg), HOBT (81 mg) e EDCI (114 mg) que teve agitação na temperatura ambiente por 10 minutos em DMF (2,5 mL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 2 horas em seguida aquecida a 80 0C por três dias. A mistura reacional foi evaporada até a secura e extraído a partir de H2O (25 mL) com EtOAc (2 x 25 mL). Os orgânicos combinados foram evaporados e o resíduo agitado em EtOH/2 M aq. NaOH (mistura 1:1, 20 mL) a 50 0C por 2 horas. O EtOH foi evaporado e o precipitado removido por filtração. Este foi acidificado e em seguida purificado por MDAP para produzir o composto título (48 mg) como um sólido esbranquiçado. 6Y\ (d6-DMSO, 400MHz): 1,40 (6H, d), 2,80 (2H, t), 4,50 (2H, t), 5,46 (1 H, septet), 7,08 (1 H, d), 7,36 (1 H, aparente t), 7,60 (1 H, d), 7,82 (1 H, d), 7,95 (1 H, d), 8,60 (1 H, d), 8,97 (1 H, d). MS (ES): C21H1935CIN4O4 teórico 426; encontrado 425 (M-H+).
Exemplo 9 (procedimento alternativo) Ácido 3-[4-(5-{5-Cloro-6-[(1 -metiletil)oxi]-3-piridinil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]propanóico (E9)
>
J^~OH
G
3-[4-(5-{5-cloro-6-[(1-metiletil)oxi]-3-piridinil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - íl]propanoato de etila (D62) (1,1 g, 2,418 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 1,4- dioxano (100 mL) e etanol (100 mL). Água (50,0 mL) foi acrescentado seguido por 2N hidróxido de sódio (2,418 mL, 4,84 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por uma hora e meia para produzir um único produto. Evaporada a maior parte do solvente, acidificada com glacial acético ácido, acrescentado água (50 mL) e extraído produto into EtOAc (200 mL). Lavada com água (30 mL) e secagem sobre MgSO4- O solvente foi removido por evaporação até ser formado um precipitado branco. O sólido foi removido por filtração e lavado com éter. Massa do composto título obtida foi 780mg. <5H (400 MHz, d6-
s). MS (ES) C21H1935CIN4O4 teórico 426; encontrado 427 (MH+).
Exemplo 10
3-[5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]propanoato de sódio (E10)
(D5) (200 mg) foi dissolvido em DMF (4 mL), tratado com Cs2CO3 (368 mg) e em seguida bromopropionato de etila (109 //L). A mistura resultante foi aquecida a 120 0C em um reator microondas por 2 horas. A mistura reacional foi decantada a partir do resíduo insolúvel e evaporada até a secura para produzir um óleo laranja claro. Esse óleo foi dissolvido em EtOH (2 mL) e tratado com solução aquosa NaOH 2M (2 mL). Isto produziu um precipitado branco tal que uma porção adicional de EtOH (2 mL) foi acrescentado para
DMSO) 1,38 (6H, d), 2,81 (2H, t), 4,50 (2H, t), 5,41-5,51 (1 H, m), 7,07 (1 H, dd), 7,36 (1 H, t), 7,59 (1 H, d), 7,81 (1 H, d), 7,94 (1 H, dd), 8,58 (1 H, d), 8,96 (1 H, d), 12,40 (1 H, broad
O-N produzir uma solução homogênea. A mistura resultante foi aquecida a 60 0C por 1 hora em seguida de repouso na temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional foi evaporada até a secura, re-dissolvida em H2O (10 mL), tratada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (2 mL) e extraída com uma mistura de EtOAc e MeCN (2 x 20 5 mL). A evaporação produziu o produto em bruto (313 mg) como um sólido verde pálico. Este foi dissolvido em MeOH (5 mL), filtrado e evaporado em seguida triturado com Et2O para produzir o composto título (247 mg) como um sólido verde pálido. <SH (metanol-d4, 400 MHz):
1,42 (6H, d), 2,68 (2H, t), 4,48 (2H, t), 4,83 (1 H, septet), 6,55 (1 H, dd), 7,30 (1 H, d), 7,38 (1
H, d), 7,61 (1 H, d), 7,91 (1 H, dd), 8,12 (1 H, dd), 8,21 (1 H, d), 8,34 (1 H, dd). MS (ES"): C22H20CIN3O4 teórico 425 encontrado 424 (M-H+).
Os compostos apresentados a seguir foram preparados em modo similar àquele do exemplo 1. O solvente para a etapa de hidrólise foi ou metanol ou etanol e a temperatura reacional entre a temperatura ambiente e 60 0C. Em alguns casos as reações foram retomadas mediante extrair o produto ou acidificada produto em um solvente orgânico e em outros casos o composto final precipitou a partir da camada aquosa e foi isolado por
filtração. Purificação foi por MDAP, trituração ou recristalização.
Exemplo Estrutura Nome Comentários MS E11 Ácido (5-{5-[4-fenil-5- Hidrólise de 470 (trifluormetil)-2-tienil]- D42 (MH+) 1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1 H-indol-1 -il)acético E12 'V* 3-[3-bromo-5-(5-{3- Hidrólise de 504 (Μ¬ ' H.. cloro-4-[(1- D43 Η" para metiletil)oxi]fenil}- 35CI & 1,2,4-oxadiazol-3-il)- 81Br) 1H-indol-1- il]propanoato de sódio E13 y-cw, 3-[3-bromo-5-(5-{3- Hidrólise de 454 V cloro-4-[(1- D44 (MH+ metiletil)oxi]fenil}- para 1,2,4-oxadiazoi-3-il)- 35CI) 1 H-indol-1- il]pentanoato de sódio D14 Ácido 4-[5-(5-{3-cloro- Hidrólise de 440 4-[(1- D45 (MH+ metiletil)oxi]fenil}- para 1,2,4-oxadiazol-3-il)- 35CI) 1 H-indol-1 - il]butanóico E15 X" Acido (2R)-3-[5-(5-{3- Hidrólise de 440 cloro-4-[(1- D46 (MH+ metiletil)oxi]fenil}- para 1,2,4-oxadiazol-3-i Ο¬ 35CI) Ι H-indol-1-il]-2- metilpropanóico E16 λ Vv^Vy> Ácido (2S)-3-[5-(5-{3- Hidrólise de 440 Oi. cloro-4-[(1- D47 (MH+ metiletil)oxi]fenil}- para 1,2,4-oxadiazol-3-il)- 35CI) 1 H-indol-1 -il]-2- metilpropanóico E17 Ácido 2,2-dimetil-3-(5- Hidrólise D48 512 {5-[4-fenil-5- (MH+) (trifluormetil)-2-tienil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}- 1 H-indol-1 - il)propanóico Exemplo 18
Ácido 3-[5-(5-{3-Cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]- 2,2,3-trifluorpropanóico (E18)
D5 (200 mg), Cs2CO3 (552 mg) e DMF (2,8 mL) foram agitados na temperatura ambiente e tratado com 3-bromo-2,2,3-trifluoropropanóico ácido (175 mg). Essa mistura foi aquecida a 140 0C por 1 hora em um reator microondas. 2 equivalentes adicionais de Cs2CO3 (368 mg) foram acrescentados e aquecimento continuou a 140 0C por 10 horas. A mistura reacional foi em seguida evaporada, tratada com H2O, sacudida e filtrada para produzir um resíduo sólido marrom. Este foi purificado por MDAP para produzir o composto título (12 mg) como um sólido branco. cSH (metanol-d4, 400 MHz): 1,42 (6H, d), 4,83 (1 H, septet), 6,87 (1 H, d), 7,29 (1 H, d), 7,45 (1 H, d), 7,54 (1 H, d), 7,61 (1 H, d), 7,80 (1 H, d), 8,06(1 H, d), 8,11 (1 H, d), 8,19-8,22 (1 H, m), 8,44 (1 H, s).
Exemplo 19
4-[4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]butanoato de sódio (E19)
Na*
A uma solução de 4-[4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H- indol-1-il]butanoato de etila (D65) (1,42 g, 3,09 mmol) em uma mistura de dioxano (70 mL) e etanol (70 mL) foi tratado com 2N hidróxido de sódio (1,86 mL, 3,71 mmol) seguido por água (35 mL). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. Evaporada a maior parte do solvente e o sólido branco removido por filtração a partir do solvente remanescente.
O sólido foi lavado com água e em seguida por éter e secado para produzir 580 mg do composto título. δΗ (400 MHz, metanol-d4) 1,45 (6H, d), 2,09-2,22 (4H, m), 4,30 (2H, t),
4,92-4,98 (1 H, m), 7,15 (1 H, d), 7,31 (1 H, t), 7,38-7,43 (2H, m), 7,69 (1 H, d), 7,95 (1 H, d), 8,43-8,46 (2H, m). MS (ES) C24H22N4O4 teórico 430; encontrado 431 (MH+).
Exemplo 20
3-[5-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxí]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-índol-1-il]propanoato
de sódio 3-[5-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1 !2j4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -il]propanoato de etila (D53) (150mg, 0,38 mmol) foi dissolvido em etanol (25 mL) por aquecimento a 60 0C. A solução foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e em seguida acrescentado 2N hidróxido de sódio (3ml, 6 mmol). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 30 5 minutos. LC/MS apresentou um único produto. Etanol removido por evaporação e o sólido que precipitou da solução foi removido por filtração. Massa do composto título como um sólido bronze claro obtida pela secagem foi 50mg. <JH (400 MHz1 de-DMSO) 1,45 (6H, d), 2,67 (2H, t), 4,48 (2H, t), 4,92-4,98 (1 H, m), 6,54-6,55 (1 H, m), 7,34 (1 H, d), 7,38 (1 H, d),
7,60 (1 H, d), 7,91 (1 H, dd), 8,35 (1 H, d), 8,41-8,46 (2H, m). MS (ES) C23H20N4O4 teórico 416; encontrado 417 (MH+).
Exemplo 21
3-[4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]propanoato de sódio (E21)
o
Na*
3-[4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1 i2!4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-iljpropanoato 15 de etila (D63) (81 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em etanol por aquecimento a 50 0C. Acrescentado 2N hidróxido de sódio (0,25 mL, 0,5 mmol) seguido por água (2 mL), aquecido a 50 0C para produzir uma solução limpa em seguida deixada em repouso na temperatura ambiente por 30 minutos. LC/MS apresentou um único produto. O etanol foi removido por evaporação para obter um precipitado que foi removido por filtração e secada. Massa do 20 composto título como um sólido marrom pálido obtida foi 60 mg íH (400 MHz, d6-DMSO)
1,39 (6H, d), 2,32 (2H, t), 4,39 (2H, t), 4,96-5,00 (1 H, m), 7,01 (1 H, d), 7,31 (1 H, t), 7,56- 7,61 (2Η, m), 7,74 (1 H, d), 7,91 (1 Η, d), 8,45 (1 Η, dd), 8,55 (1 Η, d). MS (ES) C23H20N4O4
teórico 416; encontrado 417 (MH+).
Exemplo 22
3-(4-{5-[2-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)propanoato de sódio (E22)
3-(4-{5-[2-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)propanoato de etila (D64) (15 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em etanol (50 mL) por aquecimento a 40 0C por 10 minutos em seguida 2N hidróxido de sódio (4 mL, 8 mmol) foi acrescentado seguido por água (8 mL). A solução foi deixada em repouso por 1 hora. Etanol removido por evaporação 10 e sólido esbranquiçado removido por filtração. Massa do composto título beje obtido quando da secagem foi de 42 mg. óH (400 MHz, metanol-d4) 2,69 (2H, t), 4,53 (2H, t), 7,17-7,18 (1
H, m), 7,32-7,40 (3H, m), 7,46-4,49 (4H, m), 7,66 (1 H, d), 7,75 (1 H, d), 8,02 (1 H, d), 8,53 (1 H, dd), 8,63 (1 H, d). MS (ES) C26H18F3N3O3 teórico 477; encontrado 478 (MH+).
o
Na
15
Exemplo 23
3-(4-{5-[4-cicloexil-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de sódio (E23)
o 3-(4-{5-[4-cicloexil-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de etila (D69) (63 mg, 0,123 mmol) foi dissolvido em etanol (8 mL) e hidróxido de sódio (2M, 0,5 mL, 1,000 mmol) foi acrescentado. A reação foi aquecida a 40 0C por 18 h. LCMS apresentou completa conversão ao produto. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o sólido branco removido por filtração e lavado com água. Durante a filtração, a maior parte do composto redissolveu e passou, de modo que o sólido e filtrado foram combinados e separados entre diclorometano (10 mL) e 2M HCI (3 mL). A fase aquosa foi extraída com mais diclorometano (10 mL). As fases orgânicas foram isoladas pelo separador de fase, combinadas e o solvente removido em vácuo. O sólido foi em seguida dissolvido em acetonitrila e água com adição de uma quantidade equimolar de hidróxido de sódio (2M, 53 /yL) antes a solução foi secada por congelamento para produzir o composto título (42 mg) como um sólido branco. <JH (metanol-d4, 400 MHz): 8,48 (1 H, d), 8,43 (1 H, dd), 7,98 (1 H, dd), 7,86 (1 H, d), 7,73 (1 H, d), 7,46 (1 H, d), 7,32 (1 H, app. t), 7,15 (1 H, dd), 4,52 (2H, t), 3,04 (1 H, t), 2,69 (2H, t), 2,0-1,8 (5H, m), 1,63 (2H, dd), 1,53-1,37 (3H, m). MS (ES) C26H24F3N3O3 teórico 483; encontrado 482 (M-H+).
Exemplo 24
3-(4-{5-[4-[(1-metiletil)oxi]-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de sódio (E24)
Na* O
A uma suspensão de 3-(4-{5-[4-[(1-metiletil)oxi]-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1-il)propanoato de etila (D72) (81 mg, 0,17 mmol) em etanol
(8 mL) foi acrescentado solução aquosa de hidróxido de sódio (2M, 0,8 mL, 1,6 mmol) e a reação aquecida a 50 0C para dissolver os reagentes antes do aquecimento a 40 0C por 1 h.
O solvente foi removido em vácuo e o resíduo particionado entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL) e acidificada com ácido clorídrico aquoso (2M). A fase aquosa foi extraída com mais acetato de etila (2 x 20 mL) e os extratos orgânicos combinados secados (separador de fase) e concentrada em vácuo. O sólido foi em seguida dissolvida em acetonitrila e água com adição de uma quantidade equimolar de hidróxido de sódio (2M) antes da solução ter sido secada por congelamento para produzir o composto título (57 mg). SH (d6-DMSO, 400 MHz): 8,44 (1 H, dd), 8,35 (1 H, d), 7,93 (1 H, dd), 7,74 (1 H, d), 7,65- 7,54 (2H, m), 7,31 (1 H, app. t), 7,00 (1 H, dd) 4,99 (1 H, septet), 4,38 (2H, t), 2,34 (2H, t), 1,36 (6H, d). MS (ES): C23H20F3N3O4 teórico 459; encontrado 460 (MH+).
Os exemplos seguintes foram preparados através de reações de hidrólise similares àquelas descritas acima. Pelo menos dois equivalentes de hidróxido de sódio foram usados. O solvente ou foi etanol ou metanol. Em alguns casos um co-solvente (diclorometano ou dioxano) foi usado para ajudar na dissolução do material de partida. As reações foram reali- 10 zadas numa temperatura entre temperatura ambiente e 50 0C. Em alguns casos uma parce- la ou a totalidade do solvente foi removida após a reação estar completa. As reações ou foram retomadas pelo particionamento entre uma camada orgânica e uma camada aquosa ou mediante filtragem do produto sólido a partir do solvente aquoso. Em alguns casos os produtos em bruto foram purificados por trituração. Os produtos foram ou isolados como o 15 sal ácido ou como sal sódico.
Estrutura Precursor Nome MS E25 CM: D73 [4-(5-{3-cloro-4-[( 1 - 412 MH+ at< metiletil)oxi]fenil}-1,2,4- para 35CI) N oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - Na iljacetato de sódio O E26 VzKcri D74 [4-(5-{3-cia no-4-[( 1 - 403 N-yN metiletil)oxi]fenil}-1,2,4- (MH+) CO oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - - ^i iljacetato de sódio Ε27 Ϊ D76 3-(4-{5-[2’-flúor-2- 496 h (trifluormetil)-4-bifenilil]-1,2,4- (MH+) oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de sódio Ε28 Oi < D77 4-[4-(5-{3-cloro-4-[(1 - 440 (MH+ Ο metiletil)oxi]fenil}-1,2,4- para 35CI) P~i oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - iljbutanoato de sódio Ε29 ^mS D78 4-[4-(5-{3-cloro-4- 466 (MH+ Q [(trif I uormeti I )oxi]fen i I}-1,2,4- para 35CI) oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1- iljbutanoato de sódio Ε30 CH. D79 cloridrato de ácido 4-[4-(5-{5- 441 (MH+ H- cloro-6-[(1 -metiletil)oxi]-3- para 35CI) \=f' piridinil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)- rí 1 H-indol-1-il]butanóico . . o Ε31 D80 ácido 4-(4-{5-[4-fenil-5- 498 (trifluormetil)-2-tienil]-1,2,4- (MH+) oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)butanóico Ε32 D81 ácido 4-(4-{5-[2-(trifluormetil)- 492 4-bifenilíl]-1,2,4-oxadiazol-3- (MH+) il}-1 H-indol-1 -il)butanóico Ε33 ,1χ D82 ácido 3-(4-{5-[4-(metiloxi)-3- 432 "''"^ (trifluormetil)fenil]-1,2,4- (MH+) oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ε34 ?iia+ D83 4-{4-[5-(3-ciano-4{[(1 R)-1 - 445 metilpropil]oxi}fenil)-1,2,4- (MH+) oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -ilj¬ butanoato de sódio Ε35 Λ D84 Ácido 4-{4-[5-(3-ciano-4- 445 π {[(1S)1-metilpropil]oxi}fenil)- (MH+) X 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H- indol-1-il}butanóico Ε36 &-Μ D85 3-(4-{5-[3-etil-4-(1- 445 OT piperidinil)fenil]-1,2,4- (MH+) oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 - íl)propanoato de sódio Ε37 , C^sA D86 3-{4-[5-(4-cicloexil-3-etilfenil)- 444 [ y-çy :i 1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H- (MH+) indol-1-il}propanoato de sódio Ε38 tr^-i D87 Acido 3-(4-{5-[5-cloro-6-(1- 438 (MH+ 'L. / N pirrolidinil)-3-piridinil-1,2,4- para 35CI) ^ΧΓ' oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ε39 D88 Acido 4-[4-[5-{3-bromo-4-[(1- 484 (MH+ metiletil)oxi]fenil}-1,2,4- para oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - 79Br) il]butanóico Ε40 ' 0^-v D89 Ácido 4-[4-[5-{3-cloro-4-[(1- 438 (MH+ UDaK^ >' metiletil)oxi]fenil}-1,2,4- para 35CI) oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]butanóico E41 \ D90 3-(4-{5-[4-(2-metilpropil)-3- 456M-H+) (trifluormetil)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanoato de sódio E42 D91 Ácido 4-(4-{5-[3-ciano-4-(2- 429 metilpropil)fenil]-1,2,4- (MH+) oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)butanóico E43 / D92 Ácido 4-{4-[5-(2-ciano-4~ 447 (M-H UH bifenilil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- ) 1 H-indol-1 -il}butanóico Exemplo 44
Ácido 3-(3-Cloro-4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol- 1-il)propanóico (E44)
Esse material foi preparado de modo similar a E5 (from D93) exceto que a etapa de alquilação levou 4,5 h no microondas e a etapa de hidrólise foi realizada na temperatura ambiente de um dia para o outro. MS (ES): O24H15CIF3N3O3S teórico 517; encontrado 516 10
15
20
(M-H+).
Exemplo 45
3-[3-cloro-5-(5-{3-cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1- il]propanoato de sódio (E45)
F O
A 3-[3-cloro-5-(5-{3-cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-1 H-indol-1 - il]propanoato de etila (D97) (150 mg, 2,9 mmol) em etanol (10 mL) foi acrescentado 2N NaOH (2 mL, 4 mmol) e a mistura aquecida a 50 0C por 30 minutos. Etanol removido por evaporação e o sólido creme que havia precipitado foi removido da solução restante por filtração. A massa do composto título obtida quando da secagem foi de 100 mg. rfH (400 MHz, d6-DMSO) 2,35 (2H, t), 4,35 (2H, t), 7,73-7,75 (2H, m), 7,86 (1 H, d), 7,92 (1 H, d), 8,22 (1 H, s), 8,30-8,32 (1 H, m), 8,49 (1 H, d). MS (ES) C20H1235CI2F3N3O4 teórico 485; encontrado 486 (MH+)
Exemplo 46
3-(3-cloro-5-{5-[3-cloro-4-(propiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -
il)propanoato de sódio (E46)
O
O Na
A 3-(3-cloro-5-{5-[3-cloro-4-(propiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -
il)propanoato de etila (D101) (120 mg, 2,5 mmol) em etanol (10 mL) foi acrescentado 2N NaOH (2 mL) e a mistura aquecida a 50 0C por 30 minutos. Etanol removido por evaporação e o sólido branco que precipitou foi removido por filtração da solução restante. A massa do composto título obtida quando da secagem foi 85 mg. <5H (400 MHz1 d6-DMSO) 1,03 (3H, t),
1,77-1,86 (2H, m), 2,34 (2H, t), 4,17 (2H, t), 4,35 (2H,t), 7,40 (1 H,d), 7,71-7,74 (2H,m), 7,91 (1 H, d), 8,15 (1 H,dd), 8,20-8,21 (2H,m). MS (ES) C22H1935CI2N3O4 teórico 459; encontrado 460 (MH+). Os exemplos seguintes foram preparados através de um método similar àqueles descritos acima, utilizando 2-60 equivalentes de hidróxido de sódio (Tabela 8). As reações foram retomadas mediante remover o etanol e filtrar o sólido resultante ou extrair o produto em acetato de etila. Se exigido os produtos eram purificados por trituração com éter.
Estrutura Precursor Nome MS E47 ":-b D102 sodium 3-(3-cloro-5-{5- 430 , 432 \ ? [3-cloro-4- (M-H+ for 35 & i (metiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol- CI2l35CI 3-il}-1 H-indol- 37CI) 1-il)propanoate E48 f D103 3-(3-cloro-5-{5-[4-(metiloxi)-3- 466 (MH+ / (trifluormetil)fenil]-1,2,4- para 35CI) K oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - ?«* il)propanoato de sódio E49 l·· C D109 3-(3-cloro-5-{5-[3-cloro-4- 444, 446 > (etiloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- (M-H+ para V=iX il}-1 H-indol-1-il)propanoato de 35CI2, N t LK sódio 35CI37CI) OK Ha ζ f? •;i E50 ‘í.C D104 3-[3-cloro-5-(5-{3-ciano-4-[(1 - 451 (MH+ Y'* metíletil)oxifenil}-1,2,4- para 35CI) i-· - pxadoazpç-3-il)-1 H-indol-1-il]- propanoato de sódio E51 D105 sodium 3-(3-cloro-5-{5- 478, 480 [4-nitro-3- em ES' (trifluorometil)fenila]- -·· 0I 1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1- il)propanoate :2 Exemplo 53
3-(3-cloro-5-{5-[6-(metiloxi)-3-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)propanoato de sódio (E53)
3-(3-cloro-5-{5-[6-(metiloxi )-3-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1-il)propanoato 5 de etila (D107) (90 mg, 0,18 mmol) foi aquecido em etanol (10 mL) para produzir a clear solução. Essa solução foi tratada com 2N hidróxido de sódio (3 mL, 6 mmol) e agitada a 50 0C por 30 minutos. Etanol removido por evaporação e sólido branco que precipitou foi removido por filtração, lavando o sólido com uma pequena quantidade de água e éter. Sólido agitado numa pequena quantidade de acetona por 1 hora, filtrado, lavado com uma 10 pequena quantidade de éter e secado para produzir o composto título como 45 mg de sólido branco. ÓH (400 MHz, d6-DMSO) 2,34 (2H, t), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, t), 7,41-7,46 (2H, m), 7,48-7,50 (2H, m), 7,57-7,59 (2H, m), 7,63-7,66 (2H, m), 7,80 (1 H, d), 8,10 (1 H, d), 8,10- 8,25 (2H, m). MS (ES) C26H2035CIN3O4 teórico 473; encontrado 474 (MH+).
Exemplo 54
Ácido 3-(5-{5-[6-(Trifluorometil)-3-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1-
il)propanóico (E54)
Esse material foi preparado através de um método similar para preparar E53. O solvente era uma mistura de etanol e 1,4-dioxano e 0,071 mL of 2M aq. NaOH foi usado para hidrólise de 51 mg de D113. MS (ES) C2BHi8F3N3O3 teórico 477; encontrado 476 (M- H+).
Ensaio Iigante GTPyS
Células leucêmicas basofílicas de rato (RBL) expressando de modo estável receptor S1P1 foram crescidas a 80% de confluência antes de serem colhidas em 10 mL de salino tamponado em fosfato (PBS) e centrifugadas a 1200rpm por 5 minutos. Após remoção do sobrenadante, os aglomerados foram ressuspensos e homogeneizados em 20 volumes de tampão de ensaio (20 mM HEPES pH 7,4, 100 mM NaCI1 10 mM MgCI2,6H20, 10//M GDP Saponina 10 μg/ mL). A suspensão membrana foi adicionalmente centrifugada por 20 minutos a 20.000rpm re-homogeneisada novamente por centrifugação. Em seguida da segunda centrifugação os aglomerados foram ressuspensos em um volume apropriado (1 mL para cada frasco de células) e ensaiados quanto à concentração de proteínas.
O estoque concentrado de S1P foi submetido a ação sônica antes de diluições seri- ais serem preparadas a partir de uma concentração de partida de 10'5 M. As membranas diluídas (10 //g/cava) foram incubadas com diversas concentrações de S1P e 0,3 nM 35S- GTPyS (NEN; atividade específica 1250 Ci/mmol) em placas de 96 cavas. A aderência foi realizada a 30 0C por 45 minutos e terminada pela coleta das membranas por sobre placas filtrantes GF/B utilizando um colheitador Packard Universal. Após secagem das placas por 45 minutos, 50 μί de Microscint 0 foi acrescentado a cada cava e a aderência medida em um Topcount NXT (Perkin Elmer). Os dados foram analisados utilizando Graphpad Prism 4 e expressos como percentual de estimulação acima do valor baseai. Os valores EC50 foram definidos como a concentração de agonista exigida para produzir a produzir 50% da estimu- lação máxima.
Preparação da membrana (método alternativo)
Para as preparações das membranas todas as etapas foram realizadas a 4°C. Cé- lulas hepáticas de rato expressando de modo estável o receptor S1P1 humano ou células leucêmicas basofílicas de rato (RBL) expressando de modo estável receptor S1P3 humano foram crescidas a 805 de confluência antes de serem colhidas em 10 mL de salino tampo- nado em fosfato (PBS) e centrifugadas a 1200rpm por 5 minutos. Após remoção do sobre- nadante, os aglomerados foram ressuspensos e as células foram homgeneizadas em um misturador de vidro Waring por 2 pulsos de 15 segundos em 200 mis de tampão (50 mM HEPES1 1 mM leupeptina, 25/yg/mL bacitracina, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 2/vM pepstatina A). O misturador foi imerso em gelo por 5 minutos após o primeiro pulso e 10-40 minutos após o pulso final para permitir a dissipação da espuma. O material foi em seguida centrifu- gado a 500 g por 20 minutos e o sobrenadante centrifugado por 36 minutos a 48.000 g. Os aglomerados foram ressuspensos no mesmo tampão como acima mas sem PMSF e pepsta- tina A. O material foi em seguida forçado através de uma agulha de 0,6 mm, reconstituído até o volume desejado (usualmente 4x o volume do aglomerado de células original), dividido em alíquotas e armazenado congelado a -80 0C.
Ensaio S1P1 GTPyS (método alternativo)
Membranas hepatomas de rato S1P1 humano (1,5 //g/cava) foram aderidas a mi- croesferas de um ensaio de cintilação revestido por aglutinína de germe de trigo (WGA) (SPA) (0,125 mg/cava) em tampão de ensaio (HEPES 20 mM, MgCI2 10 mM, NaCI 100 mM e pH ajustado a 7,4 utilizando KOH 5M, GDP 10μΜ FAC (concentração final de ensaio) e saponina 90 jug/mL FAC foi também acrescentado).
Após 30 minutos do pré-acoplamento em gelo a microesfera e a suspensão mem- brana foram dispensadas em uma placa branca com cavas Greiner polipropileno LV384 (5 μυοβνβ), contendo 0,1 μΙ_ do composto. 5 μί/cava [35SJ-GTPyS (0,5 nM cone radioligante final) constituído no tampão de ensaio foi em seguida acrescentado às placas de agonsta. O coquetel de ensaio final (10,1 μΙ_) foi em seguida centrifugado a 1000 rpm por 5 minutos em seguida lido imediatamente em um leitor Viewlux.
Todos os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO numa concentração de mM e foram preparados em 100% DMSO utilizando uma etapa de diluição 1 em 4 para proporcionar curvas dose resposta de 11 pontos. As diluições foram transferidas para as placas de ensaio assegurando que a concentração de DMSO estivessem constantes ao longo da extensão da placa para a totalidade dos ensaios.
Os dados foram normalizados relativamente para cavas controle de 16 alto e 16 baixo em cada placa. Um ajuste de curva de quatro parâmetros foi então aplicado.
Compostos exemplificados da invenção que foram testados nesse ensaio tinham uma pEC50 > 5.
S1P3
Membranas S1P3 de células leucêmicas basofílicas de rato (RBL-2H3)(1,5 A/g/cava) foram aderidas a microesferas SPA revestidas com WGA (0,125mg/cava) em tam- pão de ensaio (HEPES 20 mM, MgCI2 3 mM, NaCI 100 mM e pH ajustado para 7,4 utilizando KOH 5M), GDP 10juM FAC e saponina 90//g/ml_ FAC foi também acrescentado).
Após 30 minutos do pré-acoplamento em gelo a microesfera e a suspensão mem- brana foi dispensada em uma placa branca com cavas Greiner polipropileno LV384 (5 μί^νβ), contendo 0,1 μι. do composto. 5 μί/οβνβ [35Sj-GTPyS (0,5nM cone radioligante final) constituído no tampão de ensaio foi em seguida acrescentado às placas de agonista. O coquetel de ensaio final (10,1 μΐ_) foi em seguida centrifugado a 1000 rpm por 5 minutos em seguida lido imediatamente em um leitor Viewlux.
Todos os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO numa concentração de mM e foram preparados em 100% DMSO utilizando uma etapa de diluição 1 em 4 para proporcionar curvas dose resposta de 11 pontos. As diluições foram transferidas para as placas de ensaio assegurando que a concentração de DMSO estivessem constantes ao longo da extensão da placa para a totalidade dos ensaios.
Os dados foram normalizados relativamente para cavas controle de 16 alto e 16 baixo em cada placa. Um ajuste de curva de quatro parâmetros foi então aplicado.
Compostos exemplificados nesse ensaio tinham uma pEC50 < 6, muitos tinham uma pEC50 <5.
Ensaio Levedura
Células de levedura (Saccharomyces cerevisiae) expressando o receptor S1P1 humano foram geradas pela integração de um cassete de expressão dentro do local cro- mossomial ura3 de linhagem de levedura MMY23. Esse cassete consistiu da seqüência DNA que codifica o receptor S1P1 humano flanqueado pelo promotor GPD da levedura para a terminação 5’ do S1P1 e uma seqüência terminadora transcricional da levedura para a terminação 3’ do S1P1. MMY23 expressa uma subunidade alfa G-proteína quimérica Ieve- dura/mamífero em que os 5 aminoácidos C-terminais de Gpal são substituídos com 5 ami- noácidos C-terminais de Gai1/2 humano (como descrito em Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22). As células foram crescidas a 30 0C em meio líquido de levedura Synthetic Com- plete (SC) (Guthrie e Fink (1991 ), Methods in Enzymology, Vol. 194) faltantes em uracila, triptofano, adenina e Ieucina relativamente à ultima fase logarítmica (aproximadamente 6 OD6oo/mL).
Agonistas foram preparados como soluções 10 mM em DMSO. Valores EC50 (a concentração exigida para produzir 50% da resposta maximal) foram avaliadas utilizando diluições 4 vezes (BiomekFX, Beckman) em DMSO. Soluções agonistas em DMSO (volume ensaio final 1%) foram transferidas para placas microtitre negras da Greiner (384-cava). As 25 células foram suspensas numa densidade de 0,2 OD6oo/mL em meio SC faltantes em histidi- na, uracila, triptofano, adenina e Ieucina e suplementado com 3-aminotriazol 0,1 mM, 0,1 M fosfato de sódio pH 7,0, e 10μΜ fluorescína di-/?-D-glucopiranosída (FDGIu). Essa mistura (50 uL por cava) foi acrescentada ao agonista nas placas de ensaio (Multidrop 384, Labsys- tems). Após incubação a 30 0C por 24 horas, a fluorescência resultante proveniente da de- 30 gradação de FDGIu relativamente a fluoresceína devido a exoglicanase, uma enzima leve- dura endógena produzida durante o crescimento celular agonista-estimulado, foi determina- da utilizando um leitor de fluorescência de placa mierotiter (Tecan Spectrofluor ou LJL A- nalyst comprimento de onda de excitação: 485 nm; comprimento de onda de emissão: 535 nm). A fluorescência foi plotada contra concentração do composto e interativamente ajusta- 35 do na curva utilizando um ajuste de quatro parâmetros para gerar um valor de efeito de con- centração. A eficácia (Emax) foi calculada a partir da equação
Emax — MaX[C0mp0St0x]-Min[C0mp0St0x] /Maxjsip] -Minjsip] x 100% onde MaxtComposto x] e Min[Composto xj são o máximo e mínimo ajustados, respectiva- mente, a partir da curva do efeito de concentração para o composto X, e MaX[Sip] e Min[SiP] são o máximo e o mínimo ajustados, respectivamente, a partir da curva de efeito de concen- tração para Fosfato de Esfingosina-1- (disponível da Sigma). Valores da relação molar equi- efetiva (EMR) foram calculados a partir da equação EMR — ECso[composto X] / EC50[S1P]
Onde EOsofcompostox] ® a EC50 do composto X e ECsojsipj ® 3 EC50 de S1P.
Onde testados, os compostos exemplificados da invenção tinham uma pEC50 > 4,5 no ensaio de levedura.

Claims (12)

1. Composto de fórmula (!) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável: R1 <formula>formula see original document page101</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que um de R5 e R6 é hidrogênio ou R2 e o outro é (a) <formula>formula see original document page101</formula> A é uma fenila ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros; R1 é hidrogênio ou até três substituintes independentemente selecionados de halogênio, C(1.6)alquila, C(3.6)Cicloalquila, C(1.6)alcóxi, C(3.6)Cicloalquiloxi, trifluormetoxi, difluorometoxi, trifluorometila, ciano, nitro, piperidina opcionalmente substituída, pirrolidina opcionalmente substituída, fenila opcionalmente substituída e anéis heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídos; quando Ri é fenila, piperidina, pirrolidina ou um anel heteroarila de 5 ou 6 membros ele pode estar substituído por até três substituintes selecionados de halogênio, C(1-6)alquila, C(1-6)alcóxi, trifluormetoxi, difluorometoxi, C3_6cicloalquila, trifluorometil e ciano; R2 é hidrogênio ou até três substituintes independentemente selecionados de halogênio, Cei^alquila, C(1.4)alcóxi, trifluormetoxi, difluorometoxi, trifluorometil e ciano; R7 é hidrogênio ou halogênio; Z é C(1_4)alquila que está opcionalmente interrompida por N ou O e está opcionalmente substituído por halogênio ou metila.
2. Composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que. R5 é hidrogênio e R6 é (a); e/ou A é tienila, piridila ou fenila; e/ou Ri é até três substituintes selecionados de halogênio, C1^alcoxi, ou trifluorometila, fenila opcionalmente substituída, cicloexila opcionalmente substituída, ciano, triflourometoxi, piperidina opcionalmente substituída, pirrolidina opcionalmente substituída, C1^alquila e NO2; e/ou R2 é hidrogênio; e/ou R7 é hidrogênio ou halogênio; e/ou Z é C(1_4)alquila que está opcionalmente interrompida por N ou O e está opcionalmente substituído por flúor ou metila.
3. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado de: Compostos adequados da invenção são: Ácido 3-(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ácido 3-[5-(5-{3-Cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1- il]propanóico Ácido 3-[3-Cloro-5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-il]propanóico Ácido 3-(3-Cloro-5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1-il)propanóico Ácido 3-(4-{5-[4-Fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ácido 3-[4-(5-{3-Cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]propanóico Ácido 3-[4-(5-{3-Cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1- il]propanóico Ácido 3-[4-(5-{5-Cloro-6-[(1-metiletil)oxi]-3-piridinil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1- iljpropanóico Ácido 3-[5-(5-{3-cloro-4-[( 1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il] propanóico Ácido (5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)acético Ácido 3-[3-bromo-5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]propanóico Ácido 5-[5-(5-{3-cloro-4-[(1 -metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]pentanóico Ácido 4-[5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]feníl}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1- il]butanóico Ácido 4-[5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1- il]butanóico Ácido (2S)-3-[5-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]- 2-metilpropanóico Ácido 2!2-dimetil-3-(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1H- indol-1-il)propanóico ácido Ácido 3-[5-(5-{3-Cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]-2,2,3-trifluoropropanóico Ácido 4-[4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]butanóico Ácido 3-[5-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]propanóico Ácido 3-[4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]propanóico Ácido 3-(4-{5-[2-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ácido 3-(4-{5-[4-cicloexil-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ácido 3-(4-{5-[4-[(1 -metiletil)oxi]-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H- indol-1 -il)propanóico Ácido [4-(5-{3-cloro-4-[( 1 -metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 -il]acético Ácido [4-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]acético Ácido 3-(4-{5-[2'-flúor-2-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ácido 4-[4-(5-{3-cloro-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]butanóico Ácido 4-[4-(5-{3-cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - il]butanóico Ácido 4-[4-(5-{5-cloro-6-[(1 -metiletil)oxi]-3-piridinil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1 - iljbutanóico Ácido 4-(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)butanóico Ácido 4-(4-{5-[2-(trifluorometil)-4-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1- il)butanóico Ácido 3-(4-{5-[4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ácido 4-{4-[5-(3-ciano-4-{[(1 R)-1-metilpropil]oxi}fenila)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H- indol-1-il}butanóico Ácido 4-{4-[5-(3-ciano-4-{[(1 S)-1 -metilpropil]oxi}fenila)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H- indol-1-iljbutanóico Ácido 3-(4-{5-[3-etil-4-(1-piperidinil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1- il)propanóico Ácido 3-{4-[5-(4-cicloexil-3-etilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -il}propanóico Ácido 3-(4-{5-[5-cloro-6-(1-pirrolidinil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1- il)propanóico Ácido 4-[4-(5-{3-bromo-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol1 -il]butanóico Ácido 4-(4-{5-[3-cloro-4-(2-metilpropil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)butanóico Ácido 3-(4-{5-[4-(2-metilpropil)-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1-il)propanóico Ácido 4-(4-{5-[3-ciano-4-(2-metilpropil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)butanóico Ácido 4-{4-[5-(2-ciano-4-bifenilil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -il}butanóico Ácido 3-(3-Cloro-4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il} -1 H-indol-1-il)propanóico Ácido 3-[3-cloro-5-(5-{3-cloro-4-[(trifluorometil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il) -1 H-indol-1 -il]propanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[3-cloro-4-(propiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 -il)propanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[3-cloro-4-(metiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol -1 -il)propanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[4-(metiloxi)-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H- indol-1-il)propanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[3-cloro-4-(etiloxi)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol -1 -il)propanóico Ácido 3-[3-cloro-5-(5-{3-ciano-4-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol- 1-il]propanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[4-nitro-3-(trifluorometil)fenila]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ácido 3-[3-cloro-5-(5-{4-cloro-3-[(1-metiletil)oxi]fenil}-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 H-indol-1-il]propanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[6-(metiloxi)-3-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ácido 3-(5-{5-[6-(trifluorometil)-3-bifenilil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ácido 3-{5-[5-(4-fenil-2-tienil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -il}propanóico Ácido 3-{3-cloro-5-[5-(4-cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-1 H-indol-1 -il}propanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico Ácido 3-(3-cloro-5-{5-[6-(4-fluorofenil)-3-piridinil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-1 H-indol-1 - il)propanóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para o tratamento de condições ou distúrbios mediados pelo receptor S1P1 s.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição ou distúrbio é esclerose múltipla, doenças autoimune, distúrbios inflamatórios crô- nicos, asma, neuropatias inflamatórias, artrite, transplante, doença de Crohn, colite ulcerati- va, Iupus eritematoso, psoríase, danos isquêmicos de reperfusão, tumores sólidos, e metás- tase tumoral, doenças associadas com angiogênese, doenças vasculares, condições de dor, doenças virais agudas, condições inflamatórias dos intestinos, diabetes não insulino- dependente.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é esclerose múltipla.
7. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento de condições ou distúrbios mediados por receptores S1P1.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição ou distúrbio é esclerose múltipla, doenças autoimune, distúrbios inflamatórios crô- nicos, asma, neuropatias inflamatórias, artrite, transplante, doença de Crohn, colite ulcerati- va, Iupus eritematoso, psoríase, danos isquêmicos de reperfusão, tumores sólidos, e metás- tase tumoral, doenças associadas com angiogênese, doenças vasculares, condições de dor, doenças virais agudas, condições inflamatórias dos intestinos, diabetes não insulino- dependente.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é esclerose múltipla.
10. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
11. Método de tratamento para condições ou distúrbios em mamíferos incluindo humanos, CARACTERIZADO pelo fato de que esses distúrbios podem ser mediados através de receptores S1P1.
12. Método de tratamento, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é esclerose múltipla.
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