BRPI0721167A2

BRPI0721167A2 - Inibidores de renina para prevenção e tratamento de hipertensão em pacientes obesos.

Info

Publication number: BRPI0721167A2
Application number: BRPI0721167-8A
Authority: BR
Inventors: Margaret Forney Prescott
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-12-15
Filing date: 2007-12-13
Publication date: 2014-03-18
Also published as: US20100029775A1; CA2672579A1; RU2009126741A; KR20090090384A; WO2008074001A8; NO20092597L; EP2094259A1; WO2008074001A1; TW200831071A; CL2007003628A1; AU2007333095B2; JP2010513300A; IL198876A0; MX2009006340A; CN101583355A; ZA200903442B; MA31003B1; AU2007333095A1; TN2009000240A1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE RENINA PARA PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO EM PACIENTES OBESOS".

A presente invenção refere-se a métodos terapêuticos que en- volvem a administração de inibidores de renina, tal como aliskiren, ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em particular, a presente invenção fornece métodos vantajosos para tratar hipertensão que compreendem aliskiren em particular, preferivelmente, um sal de hemifumarato desse.

Introdução

No texto a seguir, a expressão "aliskiren", se não definida espe-

cificamente, deve ser entendida como ambos, a base livre e como um sal desses, especificamente um sal farmaceuticamente aceitável desse, o mais preferivelmente um hemifumarato desse.

A renina liberada pelos rins cliva o angiotensinogênio na circula- ção para formar o decapeptídeo angiotensina I. Esse, por sua vez, é clivado pela enzima conversora de angiotensina nos pulmões, rins e outros órgãos para formar o octapeptídeo angiotensina II. O octapeptídeo aumenta a pres- são sanguínea tanto diretamente, por vasoconstricção arterial, quanto indire- tamente, pela liberação pelas glândulas adrenais do hormônio aldosterona, que retém o íon de sódio, acompanhado por um aumento no volume do flui- do extracelular. Os inibidores da atividade enzimática da renina fornecem uma redução na formação de angiotensina I. Como resultado, uma quanti- dade menor de angiotensina Il é produzida. A concentração reduzida do hormônio de peptídeo ativo é a causa direta, por exemplo, dos efeitos anti- hipertensivos de inibidores de renina. Consequentemente, inibidores de re- nina, ou seus sais, podem ser empregados, por exemplo, como anti- hipertensivos ou para tratar a insuficiência cardíaca congestiva e outras complicações de hipertensão tal com acidente vascular encefálico.

O inibidor de renina, aliskiren, em particular seu hemifumarato, é conhecido por ser eficaz como um tratamento para reduzir a pressão san- guínea independente da idade, sexo ou raça e também é bem tolerado. Alis- kiren na forma de base livre é representado pela seguinte fórmula V I

ο

e quimicamente definido como 2(S), 4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3- oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-rnetóxi-propóxi)fenil]- octanamida. Como descrito acima, o mais preferido é o seu sal de hemifu- marato, que é especificamente descrito em EP 678503 A como exemplo 83.

A proporção de pacientes hipertensos que são obesos tem au-

mentado de forma constante nos anos recentes. Dado que 75% dos pacien- tes obesos têm hipertensão, mas menos do que 20% têm sua BP controlada para <140/90 mmHg, há uma clara necessidade de novas opções de trata- mento anti-hipertensivo para esse grupo de pacientes. Mesmo assim, as di- 10 retrizes atuais não fornecem orientação específica para o tratamento dessa população de pacientes. A pressão sanguínea elevada torna altamente difícil tratar pacientes que se apresentam com obesidade. Para se alcançar as me- tas de pressão sanguínea alvo em pacientes com fatores ou condições de risco coexistentes, geralmente precisa-se de tratamento especial, já que é 15 obtida uma resposta insuficiente desses pacientes. Se a pressão sanguínea ou outras comorbidades são inadequadamente modificadas, o paciente tem um risco muito maior de eventos adversos sérios tais como infarto do mio- cárdio, acidente vascular encefálico e dano progressivo aos órgãos.

Sumário da Invenção Após intensas investigações, descobriu-se, surpreendentemen-

te, que os inibidores de renina tal como aliskiren fornecem um controle da taxa de pressão arterial inesperadamente bom em pacientes obesos quando usado sozinho ou em combinação com outro anti-hipertensivo, em particular um diurético tal como a hidroclorotiazida.

A presente invenção está, portanto, relacionada a um método

para a prevenção, retardo da progressão ou para tratamento de hipertensão em pacientes obesos, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de renina ou um sal far- maceuticamente aceitável desse.

A presente invenção está relacionada também a um método pa- ra a prevenção, retardo da progressão ou para tratamento de hipertensão 5 em pacientes obesos, que compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de renina ou um sal far- maceuticamente aceitável desse em combinação com um diurético.

Um achado particular dessa invenção é que o inibidor de renina, em particular aliskiren, representa uma opção de tratamento altamente efi- 10 caz e bem tolerada para pacientes que não são inicialmente responsivos ao tratamento de primeira linha para hipertensão. Em particular, ao observar essa população de pacientes obesos com hipertensão que falharam em ob- ter controle da PA com monoterapia, pode ser mostrado que um inibidor de renina, tal como aliskiren, forneceu reduções significativas na BP comparado 15 com, por exemplo, monoterapia com HCTZ. É possível se obter um controle muito maior da pressão sanguínea do que antes.

Descrição Detalhada da Invenção

Abaixo estão listadas algumas das definições das várias expres- sões adicionais usadas aqui para descrever certos aspectos da presente 20 invenção. Entretanto, as definições usadas aqui são aquelas geralmente co- nhecidas na técnica, por exemplo, hipertensão, e se aplicam às expressões como elas são usadas através do pedido, a menos que elas sejam limitadas de outra maneira em exemplos específicos.

A expressão "prevenção" refere-se à administração profilática a 25 pacientes saudáveis para prevenir o desenvolvimento das condições aqui mencionadas. Além disso, a expressão "prevenção" significa a administra- ção profilática a pacientes existentes em um pré-estágio das condições a serem tratadas. Isso também é referido como uma prevenção primária. Além disso, a expressão "prevenção" abrange também a "prevenção secundária", 30 que se refere à administração a pacientes que já têm uma condição, a fim de prevenir sua recorrência ou piora ou para prevenir as complicações que po- dem surgir da condição. A expressão "retardar o início", como usada aqui, refere-se à administração a pacientes existentes em um pré-estágio da condição a ser tratada na qual os pacientes com uma pré-forma da condição corresponden- te é diagnosticada.

A expressão "tratamento" é entendida como o manuseio e cui-

dado de um paciente com o propósito de combater a doença, condição ou distúrbio.

A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um fármaco ou um agente terapêutico que fará surgir a resposta biológica ou médica desejadas de um tecido, sistema ou animal (incluindo o homem) que está sendo visto por um pesquisador ou clínico.

A expressão "sinérgico", como usada aqui, significa que o efeito obtido com os métodos, combinações e composições farmacêuticas da pre- sente invenção é maior do que a soma dos efeitos que resultam dos méto- dos e composições individuais que compreendem os ingredientes ativos dessa invenção separadamente.

A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal não-tóxico comumente usado na indústria farmacêutica que pode ser preparado de acordo com métodos bem conhecidos na técnica.

A expressão "hipertensão" refere-se a uma condição onde a

pressão do sangue dentro dos vasos sanguíneos é maior do que a normal como ele circula através do corpo. Quando a pressão sistólica excede 140 mmHg ou a pressão diastólica excede 90 mmHg por um período de tempo prolongado, é causada uma lesão ao corpo. Populações com risco aumen- 25 tado devido a outras condições, tais como diabetes, são recomendadas ter níveis até mais baixos do que os citados acima. A pressão sistólica excessi- va pode romper vasos sanguíneos e, quando isso ocorre dentro do cérebro, resulta em acidente vascular encefálico. A hipertensão também pode causar espessamento e estreitamento dos vasos sanguíneos, o que essencialmente 30 pode levar a aterosclerose. A expressão "hipertensão", como usada aqui, é pretendida para abranger vários tipos de hipertensão, tais como aqueles descritos a seguir, isto é, hipertensão severa, hipertensão pulmonar, hiper- tensão maligna e hipertensão sistólica isolada.

A expressão "hipertensão severa" refere-se à hipertensão carac- terizada por uma pressão sanguínea sistólica de > 180 mmHG e uma pres- são sanguínea diastólica de > 110 mmHg.

A expressão "hipertensão pulmonar" (PH) refere-se a um distúr-

bio dos vasos sanguíneos do pulmão na qual a pressão na artéria pulmonar sobe acima do nível normal de < 25/10 (especialmente a PH primária e se- cundária), por exemplo, por que os pequenos vasos sanguíneos que suprem os pulmões com sangue se contraem ou se estreitam. De acordo com a 10 OMS, PH pode ser dividida em cinco categorias: hipertensão arterial pulmo- nar (PAH), uma PH que ocorre na ausência de uma causa conhecida é refe- rida como hipertensão pulmonar primária, enquanto que a hipertensão pul- monar secundária é causada por uma condição selecionada, por exemplo, entre enfisema; bronquite; doenças do colágeno vascular, tais como escle- 15 rodermia, síndrome de Crest ou lúpus eritematoso sistêmico (SLE); PH as- sociada a distúrbios do sistema respiratório; PH devido à doença trombótica crônica ou embolia; PH devido a distúrbios que afetam diretamente os vasos sanguíneos pulmonares; e hipertensão venosa pulmonar (PVH).

A expressão "hipertensão maligna" é geralmente definida como uma pressão sanguínea muito alta com edema do nervo óptico por trás do olho, chamado de papiledema (retinopatia hipertensiva grau IV de Keith- Wagner). Isso também inclui HTN maligna da infância.

A expressão "hipertensão sistólica isolada" refere-se à hiperten- são caracterizada por uma pressão sistólica de > 140 mmHg e uma pressão sanguínea diastólica de < 90 mmHg.

A expressão "hipertensão renovascular" (estenose da artéria renal) refere-se a uma condição onde o estreitamento da artéria renal é sig- nificativo, o que leva a um aumento da pressão sanguínea que resulta da secreção de renina pelos rins. Biomarcadores incluem renina, PRA e prore- nina.

A expressão "controle da pressão sanguínea" refere-se a um controle da pressão sanguínea para o normal. Preferivelmente, a pressão sanguínea normal é caracterizada por uma pressão sanguínea designada de <140 mmHg, preferivelmente <138 mmHg de pressão sistólica e < 90 m- mHg de pressão diastólica. Em modalidades preferidas, o efeito anti- hipertensivo refere-se a uma pressão diastólica média, em repouso, abaixo 5 de 89 mmHg, preferivelmente abaixo de 88 mmHg, mais preferivelmente abaixo de 87 mmHg ou menos. Em outras modalidades preferidas, o efeito anti-hipertensivo refere-se a uma pressão sanguínea sistólica média, em repouso, abaixo de 140 mmHg, preferivelmente 139 mmHg, mais preferivel- mente 138 mmHg ou menos.

A expressão "taxa de controle de pressão sanguínea", como u-

sada aqui, refere-se ao percentual de pacientes que alcançam o controle da pressão sanguínea como descrito acima, tal como < 140/90 mmHg.

A expressão "obesidade" como usada aqui, é uma condição na qual há um excesso de gordura corporal. A definição funcional de obesidade está baseada no índice de Massa Corporal (IMC), que é calculado como o peso corporal pela altura em metros quadrados (kg/m2). "Obesidade" refere- se a uma condição na qual um indivíduo saudável sob outras circunstâncias tem um índice de Massa Corporal (IMC) maior ou igual a 30 kg/m2, ou uma condição na qual um indivíduo com pelo menos uma comorbidade tem um IMC maior ou igual a 27 kg/m2. Um "indivíduo com risco de obesidade" é um indivíduo saudável sob outras circunstâncias com um índice de Massa Cor- poral (IMC) de 25 kg/m2 a menos do que 30 kg/m2 ou um indivíduo com, pelo menos, uma comorbidade com um IMC de 25 kg/m2 a menos do que 27 kg/m2. Os riscos aumentados associados com obesidade ocorrem em um nível menor de índice de Massa Corporal (IMC) em asiáticos. Em países a- siáticos, incluindo o Japão, "obesidade" refere-se a uma condição na qual um indivíduo com pelo menos uma comorbidade induzida pela obesidade ou relacionada à obesidade, que requer redução de peso ou que poderia ser melhorada pela redução de peso, tem um IMC maior ou igual a 25 kg/m2. Em países asiáticos, incluindo o Japão, um "indivíduo obeso" refere-se a um indivíduo com pelo menos uma comorbidade induzida pela obesidade ou relacionada à obesidade, que requer redução de peso ou que poderia ser melhorada pela redução de peso, tem um IMC maior ou igual a 25 kg/m2. Na Ásia-Pacífico, um "indivíduo com risco de obesidade" é um indivíduo com um IMC maior do que 23 kg/m2 e menor do que 25 kg/m2. Obesidade grau 2 é definida como um IMC de 35 a 39,9 kg/m2. Obesidade grau 3 é definida co- 5 mo um IMC > 40 kg/m2.

Como usada aqui, a expressão "obesidade" é pretendida para abranger todas as definições de obesidade acima. Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao tratamento de pacientes com um IMC > 35 kg/m2 isto é, obesidade grau 2 (IMC 35 a 39,9 kg/m2) ou obesidade grau 3 10 (IMC ^ 40 kg/m2). Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao tratamento de pacientes com um IMC > 40 kg/m2, isto é, obesidade grau 3. A obesidade está associada com mortalidade aumentada comparada com pa- cientes com peso normal. A hipertensão é prevalente em pacientes obesos, mas o controle da pressão sanguínea (BP) é difícil já que a necessidade de 15 múltiplos anti-hipertensivos aumenta como aumento do IMC. Especificamen- te, a obesidade grau 3 está associada com mortalidade aumentada também comparada com obesidade grau 1 ou 2. Nesses pacientes, a hipertensão é altamente prevalente (tipicamente > 70%).

Comorbidades induzidas pela obesidade ou relacionadas à obe- sidade incluem, mas não estão limitadas a diabetes, diabetes mellitus tipo 2 não dependente de insulina, diabetes associado com obesidade, tolerância à glicose prejudicada, glicose de jejum prejudicada, síndrome de resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão, hipertensão associada à obesidade, hi- peruricemia, gota, doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, angina pectoris, síndrome da apnéia do sono, síndrome de Pickwick, esteatose he- pática, infarto cerebral, trombose cerebral, acidente isquêmico transitório, distúrbios ortopédicos, artrite deformante, lombalgia, dismenorréia e infertili- dade. Em particular, as comorbidades incluem: hipertensão, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerância à glicose, doença cardiovascular, apnéia do sono, diabetes mellitus e outras condições relacionadas à obesidade.

A expressão "combinação" de um inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, com um diurético ou um sal farmaceuti- camente aceitável desse, significa que os componentes podem ser adminis- trados juntos como uma composição farmacêutica ou como parte da mesma forma de dosagem unitária. Uma combinação inclui também administrar um inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, com um

5 diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, cada um separada- mente, mas como parte do mesmo regime terapêutico. Os componentes, se administrados separadamente, não precisam necessariamente ser adminis- trados essencialmente na mesma hora, embora eles possam ser, se assim desejado. Assim, uma combinação também se refere, por exemplo, a admi- 10 nistrar um inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável desse e um diurético ou um sal farmaceuticamente aceitável desse como dosagens ou formas de dosagem separadas, mas ao mesmo tempo. Uma combinação também inclui a administração separada em horários diferentes e em qual- quer ordem.

Inibidores de renina adequados incluem compostos que têm di-

ferentes aspectos estruturais. Por exemplo, pode ser feita menção a com- postos que são selecionados do grupo que consiste de ditekiren (nome quí- mico: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-L-prolil-L- fenilalanil-N-[2-hidróxi-5-metil-1-(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1-[[(2- piridinilmirtil)amino]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-

histidinamida); terlakiren (nome químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinilcarbonil)- L-fenilalanil-N-[1-(ciclohexi lmetil)-2-hidróxi-3-(1-metiletóxi)-3-oxopropil]-S- metil-L-cisteineamida); e zankiren (nome químico: [1S- [1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(ciclohexilmetil)-2,3-diidróxi-5-metil-hexil]-alfa-[[2- [[(4-metil-1 -piperazinil)sulfonil]metil]-1 -oxo-3-fenilpropil]-amino]-4-

tiazolpropanamida), preferivelmente, em cada caso, o sal de hidrocloreto desses, SPP630, SPP635 e SPP800 como desenvolvidos por Speedel.

Os inibidores de renina preferidos da presente invenção incluem RO 66-1132 e RO 66-1168 de fórmulas (I) e (II) (il)

respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.

Em particular, a presente invenção refere-se a um inibidor de renina que é um derivado amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oo-aril-alcanóico da fórmula

'Re

(Iii)

em que Ri é halogênio, Ci-6 halogenoalquila, Ci-6alcóxi-C-|.6alquiloxila ou Ci-

6 alcóxi-Ci-6 alquila; R2 é halogênio, C-m alquila ou C-m alcoxila; R3 e R4 são independentemente C3_6 alquila ramificada; e R5 é cicloalquila, C1-6 alquila, C1-6 hidroxialquila, Ci.6 alcóxi-Ci-6 alquila, C1-6 alcanoilóxi-Ci-6 alquila,C1.6 a- minoalquila, C1-6 alquilamino-Ci-6 alquila, C^6 dialquilamino-Ci-6 alquila, C1.6 10 alcanoilamino-C-i-6 alquila, H0(0)C-Ci_6 alquila, Ci.6 alquil-0-(0)C-Ci-6 alqui- la, H2N-C(0)-Ci-6 alquila, C-|.6 alquil-HN-C(0)-Ci-6 alquila ou (Ci.6 alquil)2N- C(O)-C1-BaIquiIa; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.

Como uma alquila, Ri pode ser linear ou ramificado e preferivel- mente compreende 1 a 6 átomos de C, especialmente 1 a 4 átomos de C. São exemplos, metila, etila, n- e i-propila, i- e t-butila, pentila e hexila.

Como uma halogenalquila, Ri pode ser linear ou ramificado e preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 áto- mos de C. São exemplos fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorome- tila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoroetila.

Como uma alcoxila, Ri e R2 podem ser lineares ou ramificados e

compreendem, preferivelmente, 1 a 4 átomos de C. São exemplos metoxila, etoxila, n- e i-propiloxila, n-, i- e t-butiloxila, pentoxila e hexiloxila.

Como uma alcoxialquila, Ri pode ser linear ou ramificado. O grupo alcoxila, preferivelmente, compreende 1 a 4 e especialmente 1 a 2 átomos de C e o grupo alquila compreende preferivelmente 1 a 4 átomos de C. São exemplos metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 6-metoxiexila, etoximetila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4- 5 etoxibutila, 5-etoxipentila, 6-etoxipentila, propiloximetila, butiloximetila, 2- propiloxietila e 2-butiloxietila.

Como um Ci.6alcóxi-Ci-6alquiloxila, Ri pode ser linear ou ramifi- cado. O grupo alcoxila preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 a 2 átomos de C e o grupo alquiloxila compreende preferivelmente 1 a 4 á- 10 tomos de C. São exemplos metoximetiloxila, 2-metoxietiloxila, 3- metoxipropiloxila, 4-metoxibutiloxila, 5-metoxipentiloxila, 6-metoxiexiloxila, etoximetiloxila, 2-etoxietiloxila, 3-etoxipropiloxila, 4-etoxibutiloxila, 5- etoxipentiloxila, 6-etoxiexiloxila, propiloximetiloxila, butiloximetiloxila, 2- propiloxietiloxila e 2-butiloxietiloxila.

Em uma modalidade preferida, Ri é metóxi- ou etóxi-C-i.

^alquiloxila e R2 é, preferivelmente, metoxila ou etoxila. São particularmente preferidos os compostos de fórmula (III), em que Ri é 3-metoxipropiloxila e R2 é metoxila.

Como uma alquila ramificada, R3 e R4 preferivelmente compreende 3 a 6 átomos de C. São exemplos i-propila, i- e t-butila e isômeros ramificados de pentila e hexila. Em uma modalidade preferida, , R3 e R4 em compostos de fórmula (III) são, em cada, caso i-propila.

Como uma cicloalquila, R5 pode, preferivelmente, compreender 3 a 8 anéis de átomos de carbono, sendo 3 a 5 especialmente preferidos. São 25 alguns exemplos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e ciclooctila. A cicloalquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituin- tes, tais como alquila, halo, oxo, hidroxila, alcoxila, amino, alquilamino, dial- quilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclila e semelhantes.

Como uma alquila, R5 pode ser linear ou ramificado na forma de alquila e, preferivelmente, compreende 1 a 6 átomos de C. Exemplos de al- quila estão listados aqui acima. Metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila são preferidos. Como uma Ci.6hidroxialquila, R5 pode ser linear ou ramificado e compreende, preferivelmente, 2 a 6 átomos de C. São alguns exemplos 2- hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-, 3- ou 4-hidroxibutila, hidro- xipentila e hidroxiexila.

Como uma C-|.6alcóxi- C-|.6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica-

do. O grupo alcoxila compreende, preferivelmente, 1 a 4 átomos de C e o grupo alquila, preferivelmente, 2 a 4 átomos de C. São alguns exemplos 2- metoxietila, 2-metoxipropila, 3- metoxipropila, 2-, 3- ou 4-metoxibutila, 2- etoxietila, 2-etoxipropila, 3-etoxipropila e 2-, 3- ou 4-etoxibutila.

Como uma Ci-6alcanoilóxi- C-i-6alquila, R5 pode ser linear ou ra-

mificado. O grupo alcanoilóxi compreende, preferivelmente, 1 a 4 átomos de Ceo grupo alquila, preferivelmente, 2 a 4 átomos de C. São alguns exem- plos formiloximetila, acetiloxietila, propioniloxietila e butiroiloxietila.

Como uma Ci.6aminoalquila, R5 pode ser linear ou ramificado e compreende, preferivelmente, 2 a 4 átomos de C. São alguns exemplos 2- aminoetila, 2- ou 3-aminopropila e 2-, 3- ou 4-aminobutila.

Como uma Ci.6alquilamino- C-|.6alquila e Ci-6dialquilamino- C-i. 6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alquilamino compreende, preferivelmente, grupos C1-4 alquila e o grupo alquila tem, preferivelmente, 2 20 a 4 átomos de C. São alguns exemplos 2-metilaminoetila, 2- dimetilaminoetila, 2-etilaminoetila, 2-dietilaminoetila 3-metilaminopropila, 3- dimetilaminopropila, 4-metilaminobutila e 4-dimetilaminobutila.

Como uma H0(0)C-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificado e o grupo alquila compreende, preferivelmente, 2 a 4 átomos de C. São al- guns exemplos carboximetila, carboxietila, carboxipropila e carboxibutila.

Como uma Ci-6alquil-0-(0)C- C-i-ealquila, e os grupos alquila preferivelmente compreendem, independentemente um do outro, 1 a 4 áto- mos de C. São alguns exemplos metoxicarbonilmetila, 2-metoxicarboniletila,

3-metoxicarbonilpropila, 4-metoxicarbonilbutila, etoxicarbonilmetila, 2- etoxicarboniletila, 3-etoxicarbonilpropila e 4-etoxicarbonilbutila.

Como uma H2N-C(O)- Ci„6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica- do e o grupo alquila compreende, preferivelmente, 2 a 6 átomos de C. São alguns exemplos carbamidometila, 2-carbamidoetila, 2-carbamido-2,2- dimetiletila, 2- ou 3-carbamidopropila, 2-, 3- ou 4-carbamidobutila, 3- carbamido-2-metilpropila, 3-carbamido-1,2-dimetilpropila, 3-carbamido-3- etilpropila, 3-carbamido-2,2-dimetilpropila, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopentila,

4-carbamido-3,3- ou 2,2-dimetilbutila. Preferivelmente, R5 é 2-carbamido-2,2- dimetiletila.

Consequentemente, são preferidos os derivados amida de ácido õ-amino-Y-hidróxi-oo-aril-alcanóico da fórmula (III) que têm a fórmula

Nk ^k ^NH2 O

(IV)

na qual Ri é 3-metoxipropiloxila; R2 é metoxila; e R3 e R4 são isopropila; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses; quimicamente definido como 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4- hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propoxi)fenil]-octanamida, também conhecido como aliskiren e representado pela fórmula (V).

A expressão "aliskiren", se não definida especificamente, deve ser compreendida tanto como, a base livre e como um sal desse, especifi- camente um sal farmaceuticamente aceitável desse, o mais preferivelmente um sal de hemifumarato desse.

O inibidor de renina de fórmula (V) está, preferivelmente, na for- ma de um sal de hemifumarato.

Um diurético, por exemplo, é um derivado tiazídico selecionado

do grupo que consiste de clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclorotiazida e clortalidona. O diurético mais preferido é a hidroclorotiazida. Um diurético adicional é um diurético poupador de potássio tal como amilorida ou triante- reno ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.

Similarmente, a invenção refere-se a combinações, por exemplo,

combinações farmacêuticas, contendo um inibidor de renina sozinho ou em combinação com um diurético e ainda em combinação com, pelo menos, um agente para o tratamento de doenças cardiovasculares e condições e doen- ças relacionadas como listadas aqui anteriormente ou a seguir, ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável desse.

A combinação pode ser feita, por exemplo, com os seguintes agentes, selecionados do grupo que consiste de:

(i) um inibidor da HMG-Co-A redutase ou um sal farmaceutica-

mente aceitável desse,

(ii) um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse,

(iii) um bloqueador do canal de cálcio ou um sal farmaceutica- mente aceitável desse,

(iv) um inibidor da aldosterona sintase ou um sal farmaceutica- mente aceitável desse,

(v) antagonista da aldosterona ou um sal farmaceuticamente a- ceitávei desse,

(vi) um inibidor duplo da enzima conversora de angiotensi-

na/endopeptidase neutra (ACE/NEP) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse,

(vii) antagonista de endotelina ou um sal farmaceuticamente a- ceitável desse, ou

(viii) bloqueadores do receptor de angiotensina Il (ARB) ou um

sal farmaceuticamente aceitável desse.

Inibidores da HMG-Co-A redutase (também chamados de inibi- dores da β- hidróxi-3-metilglutaril-co-enzima-A redutase) são entendidos como aqueles agentes ativos que podem ser usados para diminuir os níveis de lipídeos incluindo o colesterol no sangue.

A classe dos inibidores da HMG-Co-A redutase compreende compostos que têm aspectos estruturais diferentes. Por exemplo, pode ser feita menção aos compostos que são selecionados do grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, diidrocompactina, flu- 30 indostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, sinvastatina e velostatina ou, em cada caso, um sal farmaceuti- camente aceitável desses. Inibidores da HMG-Co-A redutase preferidos são aqueles agentes que já foram comercializados, os mais preferidos são fluvastatina e pitavastatina ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável desses.

A interrupção da degradação enzimática de angiotensina I para 5 angiotensina Il com os assim chamados inibidores de ACE (também chama- dos de inibidores da enzima conversora de angiotensina) é uma variante bem sucedida para a regulação da pressão sanguínea e, assim,b também torna disponível um método terapêutico para o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva.

A classe dos inibidores de ACE compreende compostos que têm

aspectos estruturais diferentes. Por exemplo, pode ser feita menção aos compostos que são selecionados do grupo que consiste em alacepril, bena- zepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enapri- lat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, 15 espirapril, temocapril e trandolapril ou, em cada caso, um sal farmaceutica- mente aceitável desses.

Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que já foram comercializados, os mais preferidos são benazepril e enalapril.

A classe de CCBs essencialmente compreende diidropiridinas (DHPs) e não DHPs, tais como CCBs do tipo de diltiazem e do tipo de vera- pamil.

Um CCB útil nas ditas combinações é, preferivelmente, um re- presentante de DHP selecionado do grupo que consiste de amlodipina, felo- dipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, 25 nimodipina, nisoldipina, nitrendipina e nivaldipina e um representante de não DHP preferivelmente selecionado do grupo que consiste de flunarizina, pre- nilamina, diltiazem, fendilina, galopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil e vera- pamil, e em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável desses. Todos esses CCBs são usados terapeuticamente, por exemplo, como fármacos 30 anti-hipertensivos, antiangina pectoris ou antiarrítmicos. CCBs preferidos compreendem amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, ni- modipina, nisoldipina, nitrendipina e verapamil, ou, por exemplo, dependen- do do CCB específico, um sal farmaceuticamente aceitável desse. Especi- almente preferido como DHP é a amlodipina ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, especialmente o besilato. Um representante de não DHPs especialmente preferido é o verapamil ou um sal farmaceuticamente aceitá- 5 vel desse, especialmente o hidrocloreto.

O inibidor da aldosterona sintase é uma enzima que converte a corticosterona em aldosterona pela hidroxilação da corticosterona para for- mar 18-OH-corticosterona e a 18-OH-corticosterona em aldosterona. A clas- se dos inibidores de aldosterona sintase é conhecida por ser aplicada no 10 tratamento de hipertensão e aldosteronismo primário e compreende ambos os inibidores esteroidais e não esteroidais de aldosterona sintase, sendo os últimos os mais preferidos.

É dada preferência a inibidores de aldosterona sintase comerci- almente disponíveis ou aqueles inibidores de aldosterona sintase que te- nham sido aprovados pelas autoridades sanitárias.

A classe de inibidores de aldosterona sintase compreende com- postos que têm aspectos estruturais diferentes. Por exemplo, pode ser feita menção aos compostos que são selecionados do grupo que consiste nos inibidores de aromatase não esteroidais anastrazole, fadrozole (incluindo o 20 enantiômero (+) desse), assim como o inibidor de aromatase esteroidal e- xemestano, ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável desses.

O inibidor de aldosterona sintase não esteroidal mais preferido é o enantiômero (+) do cloridrato de fadrozol (patentes US 4617307 e 4889861) de fórmula

HCI

Um antagonista de aldosterona esteroidal preferido é eplerenona

da fórmula 10

15

espironolactona.

Um inibidor duplo da enzima conversora de angiotensi- na/endopeptidase neutra (ACE/NEP) preferido é, por exemplo, omapatrilato (cf. EP 629627), fasidotril ou fasidotrilato ou, se apropriado, um sal farma- ceuticamente aceitável desses.

Um antagonista de endotelina preferido é, por exemplo, bosen- tan (cf. EP 526708 A), além desse, tezosentan (cf. WO 96/19459) ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável desses.

Bloqueadores do receptor de angiotensina Il adequados que po- dem ser empregados na combinação da presente invenção incluem antago- nistas do receptor ATi que têm aspectos estruturais diferentes, sendo prefe- ridos aqueles com estruturas não peptídicas. Por exemplo, pode ser feita menção aos compostos que são selecionados do grupo que consiste de val- sartan (EP 443983), Iosartan (EP 253310), candesartan (EP 459136), epro- sartan (EP 403 159), irbesartan (EP 454511), olmesartan (EP 503785), taso- sartan (EP 539086), telmisartan (EP 522314), o composto com a designação E-4177 da fórmula

(VIII)

o composto com a designação SC-52458 da seguinte fórmula e o composto com a designação ZD-8731 da fórmula

ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável desses. Antagonistas do receptor AT1 preferidos são aqueles agentes que já chegaram ao mercado, o mais preferido é valsartan ou um sal farma- 5 ceuticamente aceitável desse.

A estrutura dos agentes ativos identificadas pelos nomes genéri- cos ou comerciais pode ser obtida na edição atual do compêndio padroniza- do "The Merck Index" ou de bancos de dados, por exemplo, de Patentes In- ternacionais (por exemplo, IMS World Publications). O conteúdo correspon- 10 dente desses está incorporado aqui por referência. Qualquer pessoa versa- da na técnica está totalmente capacitada para identificar os agentes ativos e, baseado nessas referências, capacitadas da mesma maneira para fabricar e testar as indicações farmacêuticas e propriedades em modelos de teste pa- dronizados, tanto in vitro quanto in vivo. Os ingredientes ativos correspon- 15 dentes ou sais farmaceuticamente aceitáveis desses podem ser usados na forma de um solvato, tal como um hidrato ou incluindo outros solventes, u- sados para cristalização.

Os compostos podem ser apresentados como sais farmaceuti- camente aceitáveis. Se esses compostos têm, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição ácidos. Sais de adição áci- dos correspondentes também podem ser formados tendo, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Compostos que têm um grupo ácido (por exemplo COOH) também podem formar sais com bases.

Os compostos podem estar presentes na forma de pró-fármaco. A invenção inclui pró-fármacos para as espécies farmacêuticas ativas da invenção, por exemplo, nas quais um ou mais grupos funcionais são protegi- dos ou derivatizados mas podem ser convertidos in vivo para o grupo fun- cional, como no caso de ésteres de ácidos carboxílicos conversíveis in vivo para o ácido graxo livre ou no caso de aminas protegidas para o grupo ami- no livre. A expressão "pró-fármaco", como usada aqui, representa compos- tos particulares que são rapidamente transformados in vivo no composto parental, por exemplo, pela hidrólise no sangue. Uma discussão completa é fornecida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, Ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association e Pergamon Press, 1987; H. Bundgaard1 Ed., Design of Prodrugs, Elservier, 1985; e Jud- kins et al., Synthetic Communications, 26 (23), 4351-4367 (1996), cada um dos quais está incorporado aqui por referência.

Pró-fármacos incluem, portanto, fármacos que têm um grupo funcional que foi transformado em um derivado reversível desse. Tipicamen- te, tais pró-fármacos são transformados em fármacos ativos pela hidrólise. Como exemplos podem ser mencionados os seguintes:

Ácido carboxílico

Grupo Funcional Derivado reversível

Ésteres, incluindo, por exemplo, ésteres de aciloxialquila, amidas Ésteres, incluindo, por exemplo, sulfatos Álcool e fosfatos assim como ésteres de ácido

carboxílico

Amina Amidas, carbamatos, iminas, enaminas,

Iminas, oximas, acetais/cetais, ésteres de enol, oxazolidinas e tiazoxolidinas

Carbonila (aldeído, cetona)

Pró-fármacos também incluem compostos conversíveis para o fármaco ativo por uma reação oxidativa ou redutiva. Como exemplos podem ser mencionadas:

Ativação oxidativa 1- N- e O-dealquilação

2 - Deaminação oxidativa

3 - N-oxidação

4 - Epoxidação

Ativação redutiva

1 - Azo redução

2 - Redução de sulfóxido

3 - Redução de disulfeto

4 - Alquilação bioredutiva 5 - Redução de nitro

Também podem ser mencionadas como ativações metabólicas de pró-fármacos a ativação de nucleotídeo, ativação por fosforilação e ativa- ção por decarboxilação. Pra informações adicionais, veja "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R.B. Silverman (particularmente o Capítulo 8, páginas 497 a 546), incorporado aqui por referência.

O uso de grupos protetores está amplamente descrito em "Pro- tective Groups in Organic Chemistry", editado por JWF McOmie1 Plenum Press (1973) e " Protective Groups in Organic Synthesis". 2a edição, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Assim, será apreciado por aqueles versados na técnica que,

embora derivados protegidos de compostos da invenção possam não possu- ir atividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados, por e- xemplo parenteralmente ou oralmente, e, portanto, metabolizados no corpo para formar os compostos da invenção que são farmacologicamente ativos. 25 Tais derivados são, portanto, exemplos de "pró-fármacos". Todos os pró- fármacos dos compostos descritos estão incluídos dentro do escopo da in- venção.

As preparações farmacêuticas aqui descritas podem ser, para administração enteral tal como oral, e também retal ou parenteral a homeo- térmicos, com as preparações compreendendo o composto farmacológico ativo tanto isolado quanto junto com substâncias farmacêuticas auxiliares costumeiras. Por exemplo, as preparações farmacêuticas consistem de cer- ca de 0,1% a 90%, preferivelmente cerca de 1% a cerca de 80% do compos- to ativo. Preparações farmacêuticas para administração enteral ou parente- ral, e também ocular estão, por exemplo, em formas de dose unitária, tais como comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas ou supositórios e 5 também ampolas. Essas são preparadas de uma maneira conhecida por si, por exemplo, usando processos convencionais de mistura, granulação, re- vestimento, solubilização ou liofilização. Assim, as preparações farmacêuti- cas para uso oral podem ser obtidas pela combinação do composto ativo com excipientes sólidos, se desejado, granulando a mistura que foi obtida e, 10 se requisitado ou necessário, processando a mistura ou granulado em com- primidos ou núcleos de comprimidos revestidos após ter adicionado as subs- tâncias auxiliares necessárias.

A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedade de fatores, tais como modo de administração, espécie homeotérmica, idade e/ou condição individual.

As dosagens preferidas para os ingredientes ativos da prepara- ção farmacêutica usada de acordo com a presente invenção são as dosa- gens terapeuticamente eficazes, especialmente aquelas dosagens que estão comercialmente disponíveis.

Normalmente, no caso de administração oral, uma dosagem diá-

ria de aproximadamente cerca de 1 mg a cerca de 2 mg é estimada, por e- xemplo, para um paciente de aproximadamente 75 kg de peso.

A preparação farmacêutica geralmente será fornecida na forma de dosagem unitária adequada, por exemplo, uma cápsula ou comprimido, e compreendendo uma quantidade apropriada de uma combinação como aqui descrita.

Uma forma de dosagem oral sólida compreende uma cápsula

ou, mais preferivelmente, um comprimido ou um comprimido revestido por uma película. Uma forma de dosagem oral sólida de acordo com a invenção compreende aditivos ou excipientes que são adequados para a preparação da forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção. Auxiliares para compressão de comprimidos, comumente usados na formulação de compri- 5 mido, podem ser usados e é feita referência à extensa literatura sobre o as- sunto, veja em particular "Lexicon der Hilfstoffe" de Fiedler, 4a Edição, ECV Aulendorf 1996, que está incorporada aqui por referência. Esses incluem, mas não são limitados a cargas, ligantes, desintegradores, lubrificantes, a- gentes de deslizamento, diluentes, tensoativos, formadores de película, a- 10 maciantes, pigmentos e semelhantes. Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção compre- ende uma carga como aditivo.

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, além de uma carga, um desintegrador.

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, além de uma carga e um desintegrador, um lubrificante.

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, além de uma carga, um desintegrador e um lubrificante, um agente de deslizamento.

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, além de uma carga, um desintegrador, um lubrificante e um agente de deslizamento, um ligante.

Como cargas, podem-se mencionar particularmente amidos, por exemplo, amido de batata, amido de trigo, amido de milho, hidroxipropil celu- lose, hidroetil celulose, hidroxi propil metil celulose (HPMC) e, preferivelmen- te celulose microcristalina, por exemplo, produtos disponíveis sob as marcas registradas AVICEL, FILTRAK, HEWETEN ou PHARMACEL.

Como ligantes para granulação a úmido, podem-se mencionar, particularmente, polivinilpirrolidonas (PVP), por exemplo, PVP K 30, HPMC, por exemplo, graus de viscosidade 3 ou 6 cps e polietileno glicóis (PEG), por exemplo, PEG 4000. Um Iigante mais preferido é PVP K 30.

Como desintegradores, podem-se mencionar, particularmente, carboximetilcelulose de cálcio (CMC-Ca), carboximetilcelulose de sódio 5 (CMC-Na), PVP reticulada (por exemplo, CROSPOVIDONA, POLYPLAS- DONE ou KOLLIDON XL), ácido algínico, alginato de sódio e goma guar, o mais preferivelmente PVP reticulado (CROSPOVIDONE), CMC reticulado (Ac-Di-Sol), carboximetilamido-Na (PIRIMOJEL e EXPLOTAB). Um desinte- grador mais preferido é CROSPOVIDONE.

Como agentes de deslizamento podem-se mencionar, particu-

larmente, sílica coloidal, tal como dióxido de sílica coloidal, por exemplo, AEROSIL, trisilicato de magnésio (MG), celulose pulverizada, amido, talco e fosfato de cálcio tribásico ou combinações dessas cargas ou ligantes, por exemplo, celulose microcristalina silicificada (PROSOLV). Um agente de 15 deslizamento mais preferido é o dióxido de silicone coloidal (por exemplo, AEROSIL 200).

Como cargas ou diluentes podem-se mencionar, particularmen- te, açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina, lactose, manitol, celulose microcristalina, em particular, que tem uma densidade de cerca de 0,45 g/cm3, por exemplo, AVICEL, celulose pulverizada, sorbitol, sucrose e talco. Uma carga mais preferida é a celulose microcristalina.

Como lubrificantes pode-se mencionar, em particular, o esteara- to de MG, estearato de alumínio (Al) ou de Ca, PEG 4000 a 8000 e talco, óleo de mamona hidrogenado, ácido esteárico e sais desse, ésteres de gli- cerol, estearilfumarato de Na, óleo de semente de algodão hidrogenado e outros. Um lubrificante mais preferido é o estearato de Mg.

Aditivos a serem usados como materiais de revestimento com- preendem polímeros tais como HPMC, PEG, PVP, copolímero de polivinilpir- rolidona-acetato de vinila (PVP-VA), álcool polivinílico (PVA) e açúcar como 30 formadores de película. O material de revestimento mais preferido é HPMC, especialmente HPMC 3 cps (quantidade preferida 5 a 6 mg/cm2) e misturas desses com aditivos adicionais, por exemplo, aqueles disponíveis sob a marca registrada OPADRY. Aditivos adicionais compreendem pigmentos, corantes, lacas, o mais preferido TiO2 e óxidos de ferro, agentes anti-fixação como talco e amaciantes como PEG 3350, 4000, 6000, 8000 ou outros. Os aditivos mais preferidos são talco e PEG 4000.

5 As doses de inibidor de renina, tais como aquele de fórmula (V)

podem ser administradas a um paciente necessitado, especialmente as do- ses eficazes na inibição da enzima renina, por exemplo, na diminuição da pressão sanguínea podem ser de aproximadamente 3 mg a aproximada- mente 3 g, particularmente entre aproximadamente 10 mg a aproximada- mente 1 g, por exemplo aproximadamente de 20 mg a 600 mg (por exemplo, 150 mg a 300 mg), por pessoa por dia. Doses únicas compreendem, por e- xemplo, 75, 100, 150, 200, 250, 300 ou 600 mg por paciente adulto. Geral- mente, crianças recebem cerca da metade da dose do adulto ou elas podem receber a mesma dose como os adultos. A dose necessária para cada indi- víduo pode ser monitorada e ajustada para um nível ótimo. A dose inicial comum recomendada de um inibidor de renina de fórmula (V) é geralmente de 150 mg uma vez por dia. Em alguns pacientes cuja pressão sanguínea não está adequadamente controlada, a dose diária pode ser aumentada pa- ra 300 mg. O inibidor de renina de fórmula (V) pode ser usado em uma faixa de dosagem de 150 mg a 300 mg administradas uma vez por dia.

Quando usada em combinação com um diurético, a dose prefe- rida do inibidor de renina é de 75 ou 150 mg, tal como 150 mg.

No caso de diuréticos, as formas de unidade de dosagem prefe- ridas são, por exemplo, comprimidos ou cápsulas que compreendem, por exemplo, entre cerca de 5 mg a cerca de 50 mg, preferivelmente entre cerca de 6,25 mg a cerca de 25 mg. Uma dose diária de 6,25 mg, 12,5 mg ou 25 mg de hidroclorotiazida é preferivelmente administrada uma vez por dia.

Quando usada em combinação com um inibidor de renina, a do- se preferida do diurético é de 12,5 ou 25 mg, tal como 25 mg.

Em última análise, a dose exata do agente ativo e a formulação

particular a ser administrada dependem de inúmeros fatores, por exemplo, a condição a ser tratada, a duração desejada do tratamento e a taxa de libera- ção do agente ativo. Por exemplo, a quantidade do agente ativo necessária e sua taxa de liberação podem ser determinadas com base em técnicas in vitro ou in vivo conhecidas, que determinam quanto tempo a concentração de um agente ativo particular permanece no plasma sanguíneo em um nível aceitável para um efeito terapêutico.

A descrição acima descreve completamente a invenção, incluin- do suas modalidades preferidas. Modificações e melhoramentos das modali- dades especificamente descritas aqui estão dentro do escopo das reivindi- cações a seguir. Com elaboração adicional, acredita-se que aquele versado 10 na técnica pode, usando a descrição precedente, utilizar a presente inven- ção na sua extensão mais completa. Portanto, os Exemplos são interpreta- dos aqui como meramente ilustrativos e não como uma limitação do escopo da invenção de nenhuma forma.

Exemplo 1:

Composição de comprimidos não revestidos de aliskiren 150 mg (base livre) em mg/unidade._

Comprimido Forma de do¬ Forma de do¬ Forma de do¬ cilíndrico sagem 1 sagem 2 sagem 3 compacto Componente Hemifumarato 165,750 165,750 165,750 165,750 de Aliskiren Celulose mi¬ 220,650 84,750 72,250 107,250 crocristalina Polivinilpirroli- - - 12,000 12,000 dona K 30 Crospovidona 84,000 45,000 44,000 48,200 Aerosil 200 4,800 1,500 1,500 1,800 Estearato de 4,800 3,000 4,500 5,000 magnésio Peso total 480,000 300,000 300,000 340,000 Composição de comprimidos não revestidos de aliskiren 150 mg (base livre) em % do peso. Comprimido Forma de do¬ Forma de do¬ Forma de do¬ cilíndrico sagem 1 sagem 2 sagem 3 compacto Componente Hemifumarato 34,53 55,25 55,25 48,75 de Aliskiren Celulose mi¬ 45,97 28,25 24,08 31,545 crocristalina Polivinilpirroli- - - 4 3,53 dona K 30 Crospovidona 17,5 15 14,67 14,175 Aerosil 200 1 0,5 0,5 0,53 Estearato de 1 1 1,5 1,47 magnésio Total % 100,00 100,00 100,00 100,00 Composição de comprimidos não revestidos de aliskiren 150 mg (base livre) em mg/unidade (divididos em fase interna/externa).

Comprimi¬ Forma de Forma de Forma de do cilíndri¬ dosagem dosagem 2 dosagem 3 co com¬ 1 pacto Componente Fase inter¬ Hemifumara¬ 165,75 165,75 165,75 165,75 na to de Aliski¬ ren Celulose 220,65 84,75 72,25 90,25 microcristali¬ na Polivinilpirro- - - 12,00 12,00 Iidona K 30 Crospovido- 36,00 - - 14,20 na Aerosil 200 - - - - Estearato de 2,40 - - - magnésio Fase ex¬ Crospovido- 48,00 45,00 44,00 34,00 terna na Comprimi¬ Forma de Forma de Forma de do cilíndri¬ dosagem co com¬ dosagem 2 dosagem 3 pacto Celulose microcristali¬ - - - 17,00 na Aerosil 200 4,80 1,50 1,50 1,80 Estearato de 2,40 3,00 4,50 5,00 magnésio Peso total 480,00 300,00 300,00 340,00 Composição de comprimidos não revestidos de aliskiren 150 mg (base livre) em % do peso (divididos em fase interna/externa).

Comprimi¬ do cilíndri¬ Forma de Forma de Forma de co compac¬ dosagem 1 dosagem 2 dosagem 3 to Componente Fase Hemifumarato 34,53 55,25 55,25 48,75 interna de Aliskiren Celulose mi¬ 45,97 28,25 24,08 26,545 crocristalina Polivinilpirroli- - - 4 3,530 dona K 30 Crospovidona 7,5 - - 4,175 Aerosil 200 - - - - Estearato de 0,5 - - - magnésio Fase Crospovidona 10 15 14,67 10 externa Estearato de - - - 5 magnésio Aerosil 200 1 0,5 0,5 0,53 Estearato de 0,5 1 1,5 1,47 magnésio Total % 100,00 100,00 100,00 100,00 Exemplo 2: Composição de comprimidos revestidos com película de aliskiren (forma de dosagem 3) em mg/unidade.

Forma de dosagem 3 / 75 mg (base 150 mg (base 300 mg (base Resistência livre) livre) livre) Componente Hemifumarato de Aliski¬ 82,875 165,750 331,500 ren Celulose microcristalina 53,625 107,250 214,500 Polivinilpirrolidona K 30 6,000 12,000 24,000 Crospovidone 24,100 48,200 96,400 Aerosil 200 0,900 1,800 3,600 Estearato de magnésio 2,500 5,000 10,000 Peso total do comprimi¬ 170,000 340,000 680,000 do Pré-mistura de Opadry 9,946 16,711 23,9616 branco Pré-mistura de Opadry 0,024 0,238 1,8382 vermelha mistura de Opadry preto 0,030 0,051 0,2002 Peso total do comprimi¬ 180,000 357,000 706,000 do revestido Exemplo 3: Estudos Clínicos

O efeito de Aliskiren para tratar hipertensão em pacientes com 5 obesidade foi investigado em um estudo clínico. Esse foi uma análise de pa- cientes com obesidade grau 3 (n=54) em um estudo multicêntrico, randomi- zado, duplo-cego no qual esses pacientes obesos com hipertensão (BP dias- tólica basal em repouso [DBP] 95-<110 mmHg) que não responderam a 4 semanas (sem) de hidroclorotiazida (HCTZ) 25 mg em estudo simples-cego, 10 foram randomizados para receber um adicional de aliskiren (ALI) 150 mg, irbesartan (IRB) 150 mg, amlodipina (AML) 5 mg ou placebo (PBO) od por 4 semanas em estudo duplo-cego, seguido por 8 semanas com o dobro da dose inicial de ALI, IRB ou AML. Os resultados são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1 Parâmetro ALI/HCTZ IRB/HCTZ AML/HCTZ PBO/HCTZ

Obesidade grau 3 (IMC £40 kg/m2) No. de pacientes 16 10 16 12 Alteração em -14,7±2,8 -17,3±3,5 -11,6±2,8 -7,1 ±3,2 SBP, mmHg Alteração em -13,8±2,0 -10,6±2,4 -10,8±2,0 -5,9±2,2* DBP1 mmHg Taxa de controle 68,8% 50,0% 43,8%* 16,7%** de BP SBP e DBP são mostradas como alterações dos quadrados mínimos médios ±SEM da linha de base (ANCOVA; população com intenção de tratar) no final da sem. 12. Taxas de controle de BP (<140/90 mmHg) foram comparadas com um modelo de regressão logística. * p<0,05 ** p<0,01 e ** p<0,01 vs ALI/HCTZ.

ALI/HCTZ levaram a reduções significativamente maiores em DBP na sem. 12 comparadas com PBO/HCTZ (tabela). ALI/HCTZ fornece- ram taxas de controle de BP maiores em pacientes com obesidade grau 3, enquanto que PBO/HCTZ, IRB/HCTZ e AML/HCTZ mostraram taxas de con- 5 trole menores na obesidade grau 3. A taxa de controle de BP com ALI/HCTZ foi significativamente maior do que com AML/HCTZ e PBO/HCTZ.

Isso demonstrou que aliskiren fornece um controle altamente eficaz no grupo de pacientes "difíceis de tratar" com obesidade e hiperten- são.

Claims

1. Método para prevenção, retardo de progressão ou para trata- mento de hipertensão em pacientes obesos, que compreende administrar a um paciente obeso uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, no qual o inibidor de renina é um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 30</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2 no qual os paci- entes tem um IMC de > 30 kg/m2.

4. Método de acordo com a reivindicação 3 onde os pacientes têm um IMC de > 40 kg/m2.

5. Método para prevenção, retardo de progressão ou para trata- mento de hipertensão em pacientes obesos, que compreende administrar a um paciente obeso uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em combinação com um diurético.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, no qual o inibidor de renina é um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 30</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.

7. Método de acordo com a reivindicação 5 ou 6, no qual o diuré- tico é a hidroclorotiazida.

8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a7, no qual os pacientes tem um IMC de > 30 kg/m2.

9. Método de acordo com a reivindicação 8 onde os pacientes tem um IMC de > 40 kg/m2.

10. Uso de um inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável desse para a preparação de um medicamento para a prevenção, retardo de progressão ou para tratamento de hipertensão em pacientes obe- sos.

11. Uso de acordo com a reivindicação 10, em que o inibidor de renina é um composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 31</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.

12. Uso de acordo com a reivindicação 10 ou 11, no qual os pa- cientes têm um IMC de > 30 kg/m2.

13. Uso de acordo com a reivindicação 12, onde os pacientes têm um IMC de > 40 kg/m2.

14. Uso de um inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável desse em combinação com um diurético para preparação de um medicamento para a prevenção, retardo de progressão ou para tratamento de hipertensão em pacientes obesos.

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, em que o inibidor de renina é um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.

16. Método como definido na reivindicação 14 ou 15, no qual o diurético é a hidroclorotiazida.

17. Método como definido em qualquer uma das reivindicações14 a 16, no qual os pacientes têm um IMC de > 30 kg/m2.

18. Método de acordo com a reivindicação 17, onde os pacientes têm um IMC de > 40 kg/m2.