BRPI0721169A2 - Inibidores de benzimidazol trpv1 - Google Patents

Inibidores de benzimidazol trpv1 Download PDF

Info

Publication number
BRPI0721169A2
BRPI0721169A2 BRPI0721169-4A BRPI0721169A BRPI0721169A2 BR PI0721169 A2 BRPI0721169 A2 BR PI0721169A2 BR PI0721169 A BRPI0721169 A BR PI0721169A BR PI0721169 A2 BRPI0721169 A2 BR PI0721169A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
benzoimidazol
phenoxymethyl
alkyl
benzenesulfonamide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
BRPI0721169-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Wing S Cheung
Daniel J Parks
William H Parsons
Sharmila Patel
Mark R Player
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39536675&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0721169(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of BRPI0721169A2 publication Critical patent/BRPI0721169A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

15
20
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES
Debenzimidazoltrpvi".
REFERÊNCIA CRUZADA A· PEDIDOS RELACIONADOS 1-1 O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente
Provisório U.S. Serial No. 60/870212, depositado no dia 15 de dezembro de 2006, que está incorporado aqui a seguir por referência em sua inteireza e para todos os fins.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A Patente U.S. 6.299.796B1 descreve compostos de benzoxazo- lila, benzotiazolila e benzoimidazolila de estirila polimérica substituída e seu uso em elementos eletroluminescentes.
A Publicação da Patente U.S. US2005/0277631 descreve Iigan- tes de receptor de vaniloide monocíclico substituído e seu uso em vários tra- tamentos.
Dessa maneira, permanece uma necessidade de moduladores potentes de TRPV1 e, particularmente, para novos compostos de benzoimi- dazol que exibem afinidade de ligação potente para o canal de íon de TRPV1.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida a um composto de Fórmula (I):
R
/
-N
2';>
N
\
R
3a
L-A1-(R4)r
3b
d)
25
e a uma forma do mesmo, em que R1, R2, R3a, R3b. R4· R5, p, q, r, L e Ai são como definido aqui a seguir, e o uso dos mesmos como moduladores poten- tes de TRPV1. I
A presente invenção é também dirigida a um método para tratar uma doença mediada por TRP.V1, em um sujeito com necessidade do mes- mo, compreendendo administrar para o sujeito uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é dirigida para os compostos de Fórmula (I):
(R5)P
L-A1-(R4)P
(0
e a uma forma dos mesmos, em que:
as linhas pontilhadas entre as posições 1, 2 e 3 na Fórmula (I) indicam as posições de uma ligação dupla tautomérica,
em que, quando uma ligação dupla é formada entre as posições 1 e 2, então R3b está presente, e
em que, quando uma ligação dupla é formada entre as posições 2 e 3, então R3a está presente; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2 ou 3;
L é -X-Ci.3alquil- ou -Ci-3alquil-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado;
XeY são cada um O, S, SO, SO2 ou NR6;
' Ai é selecionado do grupo consistindo em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila, piridinila e quinolinila; Ri é hidrogênio, hidróxi, halogênio, Ci.6alquila, Ci.6alcóxi, Ci-ealquiltio, Ci:6alquilsulfonila, C3.8Cicloalquila, C3-8Cidoalquil-Ci.4alquila,
C3-8Cicloalquil-C1.4alcóxi, C3;8cicloalquil-óxi, amino, (C-i-6alquila)i-2amino, (C3-8Cicloalquila)i.2amino, (C3.8cicloalquil-Ci.4alquila)i-2amino, ciano, C-i-6alquilcarbonila, Ci.6alcóxicarbonila, aminocarbonila,
(Ci-6alquila)i-2aminocarbonila, Ci.6alquilcarbonilamino, aminocarbo- nil-Ci.6alquila, (Ci.6alquila)i-2aminocarbonil-Ci.6alquila, C-|.6alcóxi- aminocarbonil-Ci.6alquila, Ci-6alcóxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (Ci-6alquila)i-2aminocarbonilamino, Ci-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (Ci-4alquila)i-2aminossulfonila,
em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C-i-salcóxi, amino, (C-i-4alquila)i-2amino, Ci.6alquilcarbonilamino, Ci-6alcóxicarbonilamino, aminocarbonilamino,
(Ci-6alquila)i-2aminocarbonilamino, C1^alquilsulfonilamino, halogênio, oxo e hidróxi, e
em que cada exemplo de alquila e alcóxi é opcionalmente perfluorinado;
R2 é cada um selecionado do grupo que consiste em halogênio, C-|.4alquila, Ci-4alcóxi, Ci.4alquilsulfonila, nitro, (C-i-4alquila)-i-2amino e ciano, em que ca- da exemplo de alquila e alcóxi é opcionalmente perfluorinado;
R3a e R3b são cada um selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4alquila;
R4 é, cada um, halogênio, nitro, ciano, C-i-6alquila, Ci.6alcóxi, haloC-i-6alquila, haloC-|.6alcóxi, C-i-6alcóxi-Ci-6alquila, Ci.6alquiltio, haloCi-6alquiltio, Ci-6alquilsulfonila, haloCi-6alquilsulfonila, C3.8cicloalquila,
C3-8Cidoalquil-Ci.4alquila, C3-8cicloalquil-Ci.4alcóxi, C3.8cicloalquil-óxi, amino, (Ci-6alquila)i-2amino, (C3.8cicloalquila)i-2amino,
(C3-8cicloalquil-Ci.4alquila)1.2amino, ciano, Ci_6alquilcarbonila, Ci.6alcóxi- carbonila, Ci.6alcóxi-carbonil-Ci-6alquila, aminocarbonila,
(C^ealquilaji^aminocarbonila, Ci.6alquilcarbonilamino,
C-i-6alcóxicarbonilamino, aminocarbonilamino,
(Ci-6alquila)i-2aminocarbonilamino, Ci-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila I
ou (Ci^alquila^aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila e alcóxi é opcionalmente perfluorinado;
R5 é selecionado do grupo consistindo em halogênio, hidróxi, Ci-4alquila, haloCi-4alquila, hidróxiC-Malquila, C1^alcoxi, C1^alquilsulfonila, nitro, 5 C-i.6alquilcarbonila, C-i-6alcóxicarbonila, amino, (Ci.4alquila)i-2amino, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila, (C1.6alquila)1-2aminossulfonila, e ciano, em que cada exemplo de alquila e alcóxi é opcionalmente perfluorinado; e
R6 é um substituinte selecionado do grupo consistindo em hidrogênio e op- cionalmente C1^alquila perfluorinada.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (I) e uma forma do mesmo, em que
a ligação dupla é formada entre as posições 1 e 2, e R3b está presente; p é 0, 1 ou 2;
qéO;
ré 0, 1, 2 ou 3;
L é -X-Ci.3alquil- ou -Ci-3alquil-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado;
XeY são cada um O, S, SO2 ou NR6;
A-ι é selecionado do grupo consistindo em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila, piridinila e quinolinila;
R1 é hidrogênio, hidróxi, C-|.6alquila, C-i-6alquilsulfonila, amino, C-|.6alquilcarbonila, C-|.6alcóxicarbonila, (C-i-ealquilaJ-i^aminocarbonila, C-i-6alquilcarbonilamino, (Ci-ealquila^aminocarbonil-C-i-ealquila, C1^alcoxi- aminocarbonil-C-i-6alquila, aminocarbonilamino, C1^alquilsulfonilamino, ami- nossulfonila ou (C^alquila^aminossulfonila,
em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e hidróxi;
R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C-|.4alquila; R4 é, cada um, halogênio, C1-BaIquiIa, C1^alcoxil haloC-i-ealquila, ha- loC^alcóxi, haloCi.6alquiltio, C-i-6alquilsulfonila, haloC-i-6alquilsulfonila, C3.8ciclõalquila, ciano, C1^alquilcarbonila, C-i-ealcóxi-carbonil-C-i-ealquila e C1^alquilcarbonilarnino;
R5 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, C1^alquila, haloC-i-4alquila, hidróxiCi_4alquila, C1^alquilsulfonila, C1^alcoxicarbonila, a- mino, C1^alquilcarbonilamino, C-i-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila e (C^ealquilaJ-i^aminossulfonila; e
R6 é um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1^alquila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (I) e uma forma do mesmo, em que
uma ligação dupla é formada entre as posições 1 e 2 e R3b é presente; p é 0, 1 ou 2;
q é 0;
ré 0, 1, 2 ou 3;
L é -X-C1-SaIquiI- ou -C1-SaIquiI-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado;
XeY são cada um O, S ou NH;
A1 é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila e quinolinila;
R1 é C1^alquilal C1^alquilsulfonilal C1^alquilcarbonila, C1^alcoxicarbonila, (Ci-ealquila^aminocarbonila, Cl-Balcoxhaminocarbonil-C1^alquila,
C1^alquilsulfonilaminol aminossulfonila ou (C-Malquila)1^aminossuIfoniIal em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e hidróxi;
R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1^alquila;
R4 é, cada um, halogênio, C-|.6alquila, C^ealcoxi, haloC^ealquila, ha- loC-i-6alcóxi, haloCi.6alquiltio, C-i-ealquilsulfonila, haloC^ealquilsulfonila, Cs-scicloalquila, ciano ou C-|.6alquilcarbonila; e
R5 é selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloC^alquila. Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (I) e uma forma do mesmo, em que
urna ligação dupla é formada entre as posições 1 e 2, e R3b está presente; p é 0, 1 ou 2;
q é 0; r é 1 ou 2;
L é -X-Ci-3alquil- ou -Ci.3alquil-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinada;
XeY são cada um O ou S;
A1 é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila e naftila;
R1 é C1^alquila, Ci-6alquilsulfonila, C-i-6alcóxicarbonila, C-|.6alcóxi- aminocarbonil-C^ealquila, C-i-ealquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (C1-4alquila)1.2aminossulfonilal em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um substi- tui nte hidróxi;
R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4alquila;
R4 é, cada um, halogênio, C-i-6alquila, C-|.6alcóxi, haloC^ealquila, ha- loC-i-ealcóxi, haloC^alquiltio, C-i-ealquilsulfonila, haloC-i-ealquilsulfonila, C3-8Cidoalquila ou C1^alquilcarbonila; e Rs é halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (I) e uma forma do mesmo, em que uma ligação dupla é formada entre as posi- ções 1 e 2, e R3b está presente;
p é 0; q é 0; r é 1;
L é -X-C1-SaIquiI- ou -C1-SaIquiI-Y-;
XeY são cada um O ou S;
A1 é fenila;
R1 é C-i-6alquila, C-i-ealquilsulfonila, C-i-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (C1.4alquila)1-2aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituinteshidróxi;
R3b é selecionado do'grupo que consisté em hidrogênio e C-|.4alquila;
R4 é halogênio, C1^alquila, haloC-|.6alquila, haloCi-6alcóxi, haloCi-6alquiltio, C1^alquilsulfonila, haloCi-6alquilsulfonila ou Ca-scicloalquila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (I) e uma forma do mesmo, em que R4 é ciclopropila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (I) e um forma do mesmo, em que uma ligação dupla é formada entre as posi- ções 1 e 2, e R3b está presente;
P é 0; q é 0; ré 1;
L é -C-i-3alquil-0-;
Ai é fenila;
Ri é Ci.6alquila, C-|.6alquilsulfonila, Ci-6a!quilsulfoni!amino, aminossulfonila ou Ci_4alquilaminossulfonila,
em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um substi- tui nte hidróxi;
R3b é hidrogênio; e
R4 é haloCi-6alquila, haloCi_6alcóxi ou haloC-i-6alquilsulfonila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (I) e uma forma do mesmo, em que uma ligação dupla é formada entre as posi- ções 1 e 2, e R3b está presente;
p é 0; q é 0; r é 1;
L é -CH3-O-;
A1 é fenila;
R1 é metila, isopropila, metilsulfonila, metilsulfonilamino, aminossulfonila ou metilaminossulfonila,
em que isopropila é opcionalmente substituída por um substituinte hidróxi; R3b é hidrogênio; e
R4 é trifluorometila, trifluorometóxi ou trifluorometilsulfonila.
Um exemplo da'presente invenção é um composto de Fórmula
(Ia):
(R5)P
R
3b
(Ia)
e uma forma do mesmo, em que: p é 0, 1 ou 2; ré 0, 1, 2 ou 3;
L é -X-Ci_3alquil- ou -Ci.3alquil-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinada;
XeY são cada um O, S, SO, SO2 ou NR6i
Ai é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila, piridinila e quinolínila;
Ri é hidrogênio, hidróxi, halogênio, Ci.6alquila, Ci-6alcóxi, Ci.6alquiltio, Ci.6alquilsulfonila, C3-8cicloalquila, C3.8cicloalquil-Ci-4alquila,
C3-8cicloalquil-Ci.4alcóxi, C3.8cicloalquil-óxi, amino, (Ci.6alquila)i-2amino, (C3.8cicloalquila)i-2amino, (Cs-scicloalquil-Ci^alquila^amino, ciano, C-i.6alquilcarbonila, C-|.6alcóxicarbonila, aminocarbonila,
(C-i_6alquila)i-2aminocarbonila, Ci-6alquilcarbonilamino, aminocarbo- nil-C-i.6alquila, (Ci-6alquila)i-2aminocarbonil-Ci.6alquila, C-i-ealcóxi- aminocarbonil-Ci.6alquila, Ci-6alcóxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (Ci.6alquila)i-2aminocarbonilamino, Ci-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (Ci-4alquila)i-2aminossulfonila,
em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C-i-ealcóxi, amino, (C-MaIquiIa)1^amino, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci-6alcóxicarboniláminor · aminocarbonilamino,
(CilealquiIa)i_2aminoc~àf^bõnilahriiriò, Ci.6alquilsülfóriilamino, halogênio, oxo e hidróxi;
R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C-Malquila;
R4 é cada um halogênio, nitro, ciano, C-i-6alquila, Ci-6alcóxi, haloCi-6alquila, haloC-|.6alcóxi, Ci.6alcóxi-Ci.6alquila, Ci-ealquiltio, haloC^alquiltio, Ci-6alquilsulfonila, haloCi-6alquilsulfonila, C3.8cicloalquila,
C3.8Cicloalquil-Ci-4alquila, C3-Scicloalquil-C-Malcoxi, C3-8Cicloalquil-óxi, amino, (Ci-6alquila)i.2amino, (C3-ScicIoaIquiIa)1^amino, (C3.8cicloal-
quíl-Ci.4alquila)i-2amino, ciano, Ci.6alquilcarbonila, Ci-6alcóxi-carbonila, Ci-6alcóxi-carbonil-C-|.6alquila, aminocarbonila, (Ci.6alquila)i-2aminocarbonila, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci.6alcóxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (Ci-6alquila)i-2aminocarbonilamino, C^ealquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (Ci.4alquila)-i-2aminossulfonila;
Rs é selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, Ci-4alquila, haloCi.4alquila, hidróxiCi.4alquila, Ci-4alcóxi, Ci-4alquilsulfonila, nitro, Ci-6alquilcarbonila, Ci.6alcóxicarbonila, amino, (Ci-4alquila)i.2amino, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila, (Ci-6alquila)-i.2aminossulfonila e ciano; e
R6 é um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4alquila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (Ia) e uma forma do mesmo, em que p é 0, 1 ou 2; ré 0, 1, 2 ou 3;
L é -X-Ci-3alquil- ou -C1-SaIquiI-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado;
XeY são cada um O, S1 SO2 ou NRe;
A1 é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila, piridinila e quinolinila; f
Ri é hidrogênio, hidróxi, C-i-6alquila, C-|.6alquilsulfonila, amino,
í
Cr.6alquilcarbónila, Ci-ealeóxicarbonila, (Gi.6alquila)i.2aminocarbonila, Ci.6alquilcàTlDÓnilàmino, (Ct-êalquilaJi^aminocarbonil-C^ealquila, C-|.6alcóxi- aminocarbonil-Ci-6alquila, aminocarbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, ami- 5 nossulfonila ou (Ci.4alquila)i.2aminossulfonila,
em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e hidróxi;
R3b é selecionada do grupo que consiste em hidrogênio e C-Malquila;
10 R4 é, cada um, halogênio, Ci-6alquila, C-i_6alcóxi, haloCi-6alquila, ha- loCi.6alcóxi, haloCi.6alquiltio, Ci-6alquilsulfonila, haloC-|.6alquilsulfonila, C3.8cicloalquila, ciano, C-|.6alquilcarbonila, C-i-ealcóxi-carbonil-C-i-ealquila e Ci.6alquilcarbonilamino;
Rs é selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, Ci.4alquila, 15 haloCi-4alquila, hidróxiCi-4alquila, C1^alquilsulfonila, Cl-Galcoxicarbonila, a- mino, C-|.6alquilcarbonilamino, C-i-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila e (C1.6alquila)1.2aminossulfonila; e
R6 é um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1^alquila.
20 Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula
í,*'
(Ia) e uma forma do mesmo, em que p é 0, 1 ou 2; ré 0, 1, 2 ou 3;
L é -X-C-i-3alquil- ou -C1-SaIquiI-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- 25 nalmente perfluorinado;
XeY são cada um O, S ou NH;
A1 é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila e quinolinila;
R1 é C-i-6alquila, C1^alquilsulfonila, C-i-6alquilcarbonila, C-i-6alcóxicarbonila, 30 (C-i-ealquilaJ-i^aminocarbonila, C-i-ealcóxi-aminocarbonil-C^ealquila,
C-|.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (C^alquila^aminossulfonila, em que cada exemplo alquila é opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes^independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio^hidroki;
R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C-Malquila;
R4 é cada um halogênio, C-i-6alquila, Ci.6alcóxi, haloC-|.6alquila, ha- loCi.6alcóxi, haloC-|.6alquiltio, C-t-6alquilsulfonila, haloCi-6alquilsulfonila, C3-8Cicloalquila, ciano ou C-i-6alquilcarbonila; e
R5 é selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloCi.4alquila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (Ia) e uma do mesmo, em que p é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2;
L é -X-Ci.3alquil- ou -C-t-3alquil-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado;
XeY são cada um O ou S;
A-i é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila e naftila;
R-ι é Ci-6alquila, Ci-6alquilsulfonila, C-i-6alcóxicarbonila, Ci-6alcóxi- aminocarbonil-Ci.6alquila, Ci.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (Ci-4alquila)i-2aminossulfonila,
em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um substi- tui nte hidróxi;
R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4alquila;
R4 é cada um halogênio, C-i-6alquila, Ci-6alcóxi, haloCi.6alquila, ha- loC-i-6alcóxi, haloC-|.6alquiltio, Ci-6alquilsulfonila, haloCi.6alquilsulfonila, C3.8Cicloalquila ou Ci.6alquilcarbonila; e Rs é halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (Ia) e uma forma do mesmo, em que p é 0; r é 1;
L é -X-C-i_3alquil- ou -Ci.3alquil-Y-; XeY são cada um O ou S;
■4
A1 é fenila;
Ri é C1^alquila, C-|.6alquilsulfonila, C-i-ealquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (C-i^alquilay-i^aminossulfonila,
5 em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um substi- tuinte hidróxi;
R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1^alquila;
R4 é halogênio, C1^alquila, haloC-i-6alquila, haloC-i-6alcóxi, haloC-i-ealquiltio, C-i-ealquilsulfonila, haloC-|.6alquilsulfonila ou C3_8Cicloalquila.
10 Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula
(Ia) e uma forma do mesmo, em que R4 é ciclopropila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (Ia) e uma forma do mesmo, em que p é 0;
15 r é 1;
L é -C-i.3a!quil-0-;
A1 é fenila;
R1 é C-i-ealquila, C-i-ealquilsulfonila, C-i-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou C-Malquilaminossulfonila,
20 em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um substi- tuinte hidróxi;
R3b é hidrogênio; e
R4 é haloC-i-6alquila, haloC^alcoxi ou haloC-|.6alquilsulfonila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula 25 (Ia) e uma forma do mesmo, em que P é 0; ré 1;
L é -CH3-O-;
* A1 é fenila;
30 R1 é metila, isopropila, metilsulfonila, metilsulfonilamino, aminossulfonila ou metilaminossulfonila,
em que isopropila é opcionalmente substituída por um substituinte hidróxi; R3b é hidrogênio; e
R4 é trifluorómétila, trifluorometóxi ou trifluorometilsulfonila.
Uni exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (I) selecionado do grupo que consiste em:
CF3
Cpd 1
Cpd 3
Cpd 5
H
Cpd 2
Cpd 4
Cpd 6
H
H
H
Cpd 7
Cpd 8 I 14
I
Cpd 9
Cpd 11
Cpd 13
Cpd 15
H
OCF,
Cpd 10
Cpd 12
H
Cpd 14
H
Cpd 16
H
H
Cpd 17
Cpd 18 Cpd 19
H
F3C
Cpd 21
H
Cpd 23
Cpd 25
H
H3C
H
Cpd 20
H
Cpd 22
Cpd 24
Cpd 26
H
Cpd 27
Cpd 28 t
H
Cpd 29
CF,
Cpd 31
H
EtO
Cpd 33
H
H3COC
Cpd 35
H
Cpd 30
H
Cpd 32
H
Cpd 34
Cpd 36
H
Cpd 37
Cpd 38 F3C
Cpd 39
Cpd 41
H
F3CO
Cpd 43
Cpd 45
H
F3C.
Cpd 40
H
Cpd 42
H
Cpd 44
H
Cpd 46
H
Cpd 47
Cpd 48 I 18
I
H
Cpd 49
H3C. π3 3 NH
Cpd 51
Cpd 53
Cpd 55
Cpd 50
Cpd 52
Cpd 54
Cpd 56
Cpd 57
Cpd 58 H
Cpd 59
Cpd 61
Cpd 63
Cpd 65
H
H
Cpd 60
Cpd 62
Cl
H
Cpd 64
H
Cpd 66
H
Cpd 67
Cpd 68 I 20
I
H
Cpd 69
Cpd 71
Cpd 73
Cpd 75
H
Cpd 70
Cpd 72
Cpd 74
H
Cpd 76
H
H
Cpd 77
Cpd 78 Cpd 79
H
EtO
Cpd 81
Cpd 83
Cpd 85
Cpd 80
H
Cpd 82
H
Cpd 84
Cpd 86
H
Cpd 87
Cpd 88 I 22
I
H
Cpd 89
Cpd 91
H
Cpd 93
H3COCHN
CH3 I 3 .SO2
Cpd 95
OCH3
H
Cpd 90
Cpd 92
NHCOCH3
Cpd 94
H
Cpd 96
H
Cpd 97
Cpd 98 H
Cpd 99
H
Cpd 101
H
Cpd 103
H
Cpd 105
H
Cpd 100
H
Cpd 102
Cpd 104
CH3
H3C^N
H
FoC
Cpd 106
FoC
Cpd 107
Cpd 108 H,C
H
Cpd 109
H
Cpd 111
H
Cpd 113
H
Cpd 115
H
Cpd 110
OH
H3C
F,C
Cpd 112
H
Cpd 114
H
Cpd 116
H
H
Cpd 117
Cpd 118 Cpd 119
Cpd 121
Cpd 123
HN
I
O2S
Cpd 125
H
FoC
H
H
H
H
Cpd 120
H
Cpd 122
HoN
H
Cpd 124
H
Cpd 126
CH3
N F3C 'CHo
Cpd 127
Cpd 128 I 26
I
H3C^ CH3 N
OpS
FqC
Cpd 129
H
Cpd 131
FqC
H
Cpd 133
H
Cpd 135
H
Cpd 130
FqC
Cpd 132
H
FqC
Cpd 134
H
Cpd 136
H
H
Cpd 137
Cpd 138 Tl F,C
Cpd 139
CH3r „ H3C^n/ F3C
.SO2 \ //
Cpd 143
Cpd 145
H3Cx CH3F3C
HO'
XO ^ //
OH
H
Cpd 142
Cpd 144
.CH·, f3C
Cpd 146
Cpd 147
Cpd 148 I
H
Cpd 149
H
Cpd 151
H
Cpd 153 OH
H
Cpd 155
H
Cpd 150
H
Cpd 152
H
Cpd 154
H
Cpd 156
H
Cpd 157
Cpd 158 H3C. Ph3
Cpd 159 OH
Cpd 161
H
Cpd 163
H
Cpd 165
H
Cpd 160 OH
Cpd 162
Cpd 164
Cpd 166
H
H
H
H
Cpd 167
Cpd 168 I 30
t
Formas de Compostos
l
O termo “forma” significa, com referência a compostos da presen- te invenção, que tal pode existir como, sem limitação, um sal, ou em uma forma estereoisomérica, tautomérica, cristalina, polimórfica, amorfa, solvato, 5 hidrato, éster, pró-fármaco ou metabólito. A presente invenção abrange to- das essas formas de compostos e misturas dos mesmos.
O termo “forma isolada” significa, com referência aos compostos da presente invenção, que tal pode existir em um estado essencialmente puro tal como, sem limitação, um enantiômero, uma mistura racêmica, um 10 isômero geométrico (tal como um cis ou trans estereoisômero), uma mistura de isômeros geométricos, e similares. A presente invenção abrange todas essa formas isoladas e misturas das mesmas.
Certos compostos de Fórmula (I) podem existir em várias formas estereoisoméricas ou tautoméricas e misturas das mesmas. A invenção a- 15 brange todos esses compostos e misturas dos mesmos.
Os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para o uso em remédios, os sais “farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos de Fórmula (I) incluem os sais convencionais não tóxicos ou os sais de amônio quaternário que são 20 formados de ácidos ou bases inorgânicas ou orgânicas. Exemplos de tais
YS
sais de ácidos incluem acetato, adipato, benzoato, benzenessulfonato, ben- zoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato (ou canfossulfonato), carbonato, cloreto, colina, clavulanato, citrato, canfora- to, dicloridrato, dodecilsulfato, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hi- 25 drabamina, cloridrato, bromidrato, iodeto, isotionato, lactato, malato, malea- to, mandelato, mesilato, metanossulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, pivalato, potássio/dipotássio, propionato, salicila- to, estearato, succinato, sulfato, tartarato, trometano, tosilato, tricloroacetato e trifluoroacetato. Exemplos de tais sais básicos incluem sais de amônio, 30 sais de metal de álcali tais como sais de mono e dissódio, e mono e dipotás- sio, sais de metal alcalino terrosos como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo-hexilamina e sais com aminoáci- dos tais arginina. Além disso, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com, for exemplo, um haleto de alquila.
Em um exemplo da invenção, o sal do composto de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em acetato, adipato, benzenes- 5 sulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, colina, clavulanato, citrato, dicloridrato, difosfato, dipotássio, dissódio, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hi- drabamina, hidrobromina, cloridrato, iodeto, isotionato, lactato, malato, male- ato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato, potás- 10 sio, salicilato, sódio, estearato, sulfato, succinato, tartarato, trometano, tosila- to, tricloroacetato e trifluoroacetato.
Em outro exemplo da invenção, o sal do composto de Fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste em dissódio, cloridrato e sódio.
A invenção inclui compostos de vários isômeros e misturas dos 15 mesmos. O termo “isômero” refere-se a compostos que têm a mesma com- posição de peso molecular, mas diferem em propriedades físicas e/ou quí- micas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos, mas dife- rem na estrutura. A diferença estrutural pode ser na constituição (isômeros geométricos) ou em uma capacidade de girar o plano de Iuz polarizada (es- 20 tereoisômeros).
Além do mais, os compostos da presente invenção podem ter pelo menos uma forma cristalina, polimórfica ou amorfa. A pluralidade de tais formas está incluída no escopo da invenção. Além disso, alguns dos com- postos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgâ- 25 nicos comuns (por exemplo, ésteres orgânicos tais como etanolato e simila- res). A pluralidade de tais solvatos também se destina a ser abrangida den- tro do escopo desta invenção.
Nomenclatura e Definições Químicas
Linhas ligadas envolvidas em um sistema de anel de uma variá- vel de substituinte indicam que o substituinte pode estar ligado a qualquer um nos átomos de anel substituíveis. I
Como usado aqui a seguir, os seguintes termos são destinados a
t
ter os significados a seguir (definições adicionais são providas onde neces- sário em todo o Relatório Descritivo). As definições aqui a seguir podem es- pecificar que um termo químico tem uma fórmula indicada. A fórmula particu- 5 Iar provida não se destina a limitar o escopo da invenção, mas é provida co- mo uma ilustração do termo e é destinada a incluir a pluralidade de varia- ções esperadas que sejam incluídas por uma pessoa versada na técnica. Definições
O termo “C-i_8alquila” ou “alquila” significa um radical de alquila de 10 hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ou grupo de ligação alquildiila, compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono. O radical é derivado pela re- moção de um átomo de hidrogênio a partir de um de carbono único, e o gru- po de ligação alquildiila é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de cada um dos dois átomos de carbono da cadeia. Exemplos não Iimitantes 15 incluem metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, butila terciária (também referida como f-butila ou ferc-butila), 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila,
1-hexila, 2-hexila, 3-hexila e similares. O termo ainda inclui grupos alquila em quaisquer combinações dos mesmos (por exemplo, C1-2, C1.3, C-m e simi- lares). Um radical de alquila pode ser ligado a uma molécula de núcleo e 20 ainda substituído quando permitido pelas valências disponíveis.
O termo “C-t-8alcóxi” ou “alcóxi” significa uma radical de alquila de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada ou grupo de ligação de alquil- diila da fórmula -0-C-|.8alquila, compreendendo de 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi e similares. O 25 termo ainda inclui grupos alcóxi em qualquer combinação dos mesmos (por exemplo C1-2, C1.3, C-m e similares). Um radical de alcóxi pode estar ligado a uma molécula de núcleo e ainda substituído quando permitido pelas valên- cias disponíveis.
' O termo “cicloalquila” refere-se a um anel saturado ou parcial-
30 mente insaturado composto de 3 a 14 átomos de carbono. O termo inclui uma C3-8CÍdoalquila, C3.10cicloalquila, C5-6Cicloalquila, C5.8Cicloalquila, C5.i2cicloalquila, Cs-iocicloalquila, Cg-^cicloalquila, C3.i4cicloalquila ou siste- ma de anel de C3.i4ciclc>alquil benzofundido. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexila, cicloexenila, ciclo-heptila, ciclo-octila, 1H-indenila, indanila, adamantanila, 9H-fluorenila, 1,2,3,4-tetra- hidro-naftalenila, acenaftenila, biciclo[2.2.1]heptenila e similares. Radicais de 5 C3-Mcicloalquila podem estar ligados e uma molécula de núcleo e ainda substituído em qualquer átomo quando permitido pelas valências disponí- veis.
O termo “C3-i4cicloalquila” significa um radical de sistema de anel de hidrocarboneto, monocíclico, policíclico ou benzofundido saturado ou par- 10 cialmente insaturado, derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de anel único. O termo também inclui sistemas de a- nel C3.8cicloalquila, C3.i0cicloalquila, C5^cicloalquila, Cs-scicloalquila, C5.i2Cicloalquila, C9-i3cicloalquila, C5.14cicloalquenila e C3-i4dcloalquila ben- zofundidos. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- 15 hexila, ciclo-hexila, cicloexenila, ciclo-heptila, ciclo-octila, 1H-indenila, indani- la, 9H-fluorenila, tetra-hidro-naftalenila, acenaftenila, adamantanila, bici- clo[2.2.1]heptenila e similares. Um radical de cicloalquila pode ser ligado a uma molécula de núcleo e ainda substituído em qualquer átomo em que seja permitido por valências disponíveis.
O termo “benzofundido,” usado como um prefixo para um sistema
de anel, significa um radical formado por qualquer sistema de anel fundido com um anel de benzeno. O radical benzofundido pode ser ligado a uma molécula de núcleo através de anel do sistema bicíclico e ainda substituído em qualquer átomo onde permitido pelas valências disponíveis.
O termo “arila” refere-se aos sistemas de anel aromático monocí-
Iicos ou bicíclicos contendo de 6 a 12 carbonos no anel. Exemplos incluem fenila, bifenila, naftaleno, azulenila, antacenila e similares. Radicais de arila podem ser ligados a uma molécula de núcleo e ainda substituídos em qual- quer átomo quando permitido pelas valências disponíveis.
O termo “aromático” refere-se a um sistema de anel de hidrocar-
boneto cicloalquílico que tem um sistema de elétron π insaturado, conjuga- do. I
O termo “hetero,” usado como um prefixo para o sistema de anel, se refere à substituição de pelo menos um átomo de carbono com um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de um átomo de nitro- gênio, oxigênio ou enxofre, em que os átomos de nitrogênio e enxofre po- 5 dem existir em qualquer estado de oxidação permitido. Os exemplos incluem anéis em que 1, 2, 3 ou 4 membros de anel são um átomo de nitrogênio; ou,
0, 1, 2 ou 3 membros de anel são átomos de nitrogênio e 1 membro é um átomo de oxigênio ou enxofre. Quando permitido pelas valências disponí- veis, até dois membros de anel adjacentes podem ser heteroátomos; em que um heteroátomo é nitrogênio e o outro é um heteroátomo selecionado de N, S ou O.
O termo “heterociclila” refere-se a um radical de sistema de anel não aromático (isto é, saturado ou parcialmente insaturado) monocíclico, policíclico ou benzofundido. Membros de anel de heteroátomo são selecio- 15 nados de pelo menos um de N, O, S, S(O) ou SO2, em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem existir em qualquer estado de oxidação permiti- do. Exemplos incluem 2H-pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, 2-imidazolinila (também referido como 4,5-di-hidro-1 H-imidazolila), imidazoli- dinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tetrazolinila, tetrazolidinila, 20 piperidinila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, azetidinila, azepanila, di-hidro-piranila, tetra-hidro-furanial, tetra-hidro-tienila, tetra- hidro-piranila, tetra-hidro-piridazinila, hexa-hidro-1,4-diazepinila, hexa- hidro-1,4-oxazepanila, 1,3-dioxolanila, 1,4-dioxanila, 1,3-benzodioxolila (também referido como benzo[1,3]dioxolila), 2,3-di-hidro-1,4-benzodioxinila 25 (também referido como 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxinila) e similares. Radicais de heterociclila podem ser ligados a uma molécula de núcleo e ainda substi- tuídos em qualquer átomo quando permitido pelas valências disponíveis.
O termo “heteroarila” significa um radical de sistema de anel a- romático monocíclico, policíclico ou benzofundido. Membros de anel de hete- roátomo são selecionados a partir de um de N, O, S, S(O) ou SO2, em que os átomos de nitrogênio e átomos de enxofre podem existir em qualquer es- tado de oxidação permitido. Os exemplos incluem furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, λ H- imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, IH-tetrazolila, 2/-/-tetrazolila, 1 /-/-[1,2,3]triazolila, 2 H- [1,2,3]triazolila, 4H-[1,2,4]triazolila, piridinila, pirazinila, pirimidinila, piridazini- 5 Ia1 indolizinila, indolila, azaindolila, indazolila, azaindazolila, isoindolila, ben- zofuranila, benzotienila, benzoimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, ben- zoisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, 4H-quinolizinila, qui- nolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalzinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8- naftiridinila, pteridinila e similares. Radicais de heteroarila podem ser ligados 10 a uma molécula de núcleo e ainda substituídos em qualquer átomo quando permitido pelas valências disponíveis.
O termo “Ci.6alcóxi-C-i-6alquila” significa um radical da fórmula: -Ci-6alquil-0-C-i-6alquila.
O termo “Ci.6alcóxicarbonilamino” significa um radical da fórmula: -NH-C(0)-0-Ci-6alquila. Exemplos incluem Ci_3alquilcarbonilamino.
O termo “(C1.6alquila)1-2amino” significa um radical da fórmula: -NH-Ci.6alquila ou -N(Ci-6alquila)2- Os exemplos incluem (Ci-4alquila)i.2amino.
O termo “(Ci_6alquila)i-2aminocarbonila” significa um radical da fórmula: -C(0)-NH-Ci-6alquila ou -C(0)-N(C1.6alquila)2. Os exemplos incluem (Ci-4alquila)i-2aminocarbonila.
O termo “(Ci.6alquila)i.2aminocarbonilamino” significa um radical da fórmula: -NH-C(0)-NH-C-i-6alquila ou -C(0)-N(Ci.6alquila)2. Os exemplos incluem (Ci-4alquila)i-2aminocarbonilamino.
O termo “(C-i-4alquila)i-2aminossulfonila” significa um radical da
fórmula: -S02-NH-C-i-6alquila ou -SO2-N(Ci^aIquiIa)2.
O termo “C-i-6alquilcarbonilamino” significa um radical da fórmula: -NH-C(0)-C-|.6alquila. Os exemplos incluem Ci.3alquilcarbonilamino.
O termo “C-|.6alquilsulfonila” significa um radical da fórmula: -S02-C-i-6alquila.
O termo “Cvealquilsulfonilamino” significa um radical da fórmula: -NH-S02-Ci.6alquila. O termo ”C-i-6alquiltio” significa um radical da fórmula: i
-S-C-i-6alquila.
O termo “amino” significa um radical da fórmula: -NH2.
O termo “aminocarbonila” significa um radical da fórmula:
-C(O)-NH2.
O termo “aminocarbonilamino" significa um radical da fórmula: -NH-C(O)-NH2.
O termo “aminossulfonila” significa um radical da fórmula:
-SO2-NH2.
O termo “C3.8cicl0alquil-Ci.6alquila” significa um radical da fórmu-
la: -Ci-6alquil-C3-8cicloalquila. Os exemplos incluem C3.8Cicloalquil-Ci-4alquila.
O termo “C3.8cicloalquil-Ci-6alcóxi” significa um radical da fórmula: -0-Ci.6alquil-C3-8cicloalquila. Exemplos incluem C3.8cicloalquil-Ci-4alcóxi.
O termo “C3.8cicloalquil-óxi” significa um radical da fórmula: -0-C3-8cicloalquila.
O termo “(C3.8cicloalquila)1.2amino” significa um radical da fórmu- la: -NH-(C3-8Cicloalquila) ou -N(C3-ScicIoaIquiIa)2.
O termo “(C3-8Cicloalquil-Ci-4alquila)-|.2amino” significa um radical da fórmula: -NH-Ci-4alquil-C3.8cicloalquila ou -N(C-Malquil-C3-ScicIoaIquiIa)2.
O termo ”0x0” significa um radical da fórmula: =0.
O termo “halogênio” ou “halo” significa o grupo cloro, bromo, flúor
ou iodo.
O termo “halo-Ci.6alquila” significa um radical da fórmula: -Ci_6alquil(halo)n, em que “n” representa aquela quantidade de valências disponíveis em Ci-6alquila que podem ser substituídas por um ou mais áto- mos de halogênio enquanto permanecem estáveis. Os exemplos incluem difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, clorometila e similares.
O termo “halo-Ci.6alcóxi” significa um radical da fórmula: ' -0-Ci-6alquil(halo)n, em que “n” representa aquela quantidade de valências disponíveis em Ci-6alcóxi que podem ser substituídas por um ou mais áto- mos de halogênio enquanto permanecem estáveis. Os exemplos incluem difluorometóxi, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, clorometóxi e similares. O termo “halo-Ci_6alquilsulfonila” significa um radical da fórmula: -S02-Ci-6alquil(halo)n, em que “n” representa aquela quantidade de valên- cias disponíveis em Ci-6alquila que podem ser substituídas por um ou mais átomos de halogênio enquanto permanecem estáveis. Os exemplos incluem 5 trifluorometilsulfonila e similares.
O termo “perfluorinado” significa um radical que é substituído por átomos de flúor até o ponto permitido pelas valências disponíveis embora permaneça estável.
O termo “substituído,” refere-se uma molécula de núcleo na qual 10 um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por uma ou mais por- ções de radical funcional. O número que é permitido pelas valências dispo- níveis limita a quantidade de substituintes. A substituição não está limitada à molécula de núcleo, mas pode também ocorrer em um radical substituinte, dessa maneira o radical substituinte se torna um grupo de ligação.
Uso Terapêutico
Química nociva, estímulo térmico ou mecânico excitam as extre- midades do nervo periférico de neurônios sensórios de diâmetro pequeno (nociceptores), derivando dos gânglios sensoriais (por exemplo, gânglios da raiz posterior, nodosos e trigeminais), que iniciam sinais que são percebidos
como dor. Nociceptores são cruciais para detectar estímulos prejudiciais ou potencialmente prejudiciais (por exemplo, química térmica e/ou mecânica nociva) que surgem de mudanças no ambiente extracelular durante condi- ções inflamatórias, isquêmicas ou de outra maneira traumáticas, e que cau- sam ou têm o potencial para causar lesões no tecido (Wall, P. D., and Mel- 25 zack, R., Textbook of Pain, 2005, New York: Churchill Livingstone).
Nociceptores transduzem estímulos nocivos na despolarização da membrana que produz uma ação potencial, sua condução subsequente para o CNS, e sobretudo a percepção de dor, desconforto etc. como também para certas respostas dos mesmos. A nível molecular, a nocicepção é reali- 30 zada pelos canais e/ou receptores de íon. Compostos vaniloides derivados de planta (por exemplo, capsaicina e resiniferatoxina) são conhecidos por seletivamente despolarizar nociceptores e fazer surgir sensações de dor de I
queimação — a sensação que é tipicamente evocada pelas pimentas pican- tes contendo capsaicina. Dessa maneira, a capsaicina imita a ação de estí- mulos fisiológicos/endógenos que ativam a "via nociceptiva". Avanços na biologia da dor identificaram um receptor de vaniloide chamado TRPV1
(a.k.a. receptor de capsaicina). Devido os nociceptores serem condutores de condições de dor e inflamatórias indesejáveis em seres humanos e animais, a modulação da função deles é uma estratégia válida como paliativo ou para outras terapias analgésicas.
Os compostos da presente invenção demonstram alta afinidade
com TRPV1. Por conseguinte, a presente invenção é dirigida a um método para tratar uma doença mediada por canal de íon de TRPV1 em um sujeito com necessidade do mesmo, compreendendo administrar para o sujeito uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
Em um exemplo da invenção, a doença mediada por canal de íon
de TRPV1 é dor crônica ou aguda devido à doença que causa dor inflamató- ria, dor de queimação ou dor pós-operatória.
Em um exemplo da invenção, a quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) está na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
Em outro exemplo da invenção, o composto de Fórmula (I) pode
ser usado na fabricação de um medicamento para tratar uma doença media- da por canal de íon de TRPV1, em que a doença mediada por canal de íon de TRPV1 é dor aguda ou crônica devido a doença que causa dor inflamató- ria, dor de queimação ou dor pós-operatória.
Em um exemplo relacionado da invenção, o composto de Fórmu-
la (I) pode também ser usado como um remédio para tratar a doença media- da por canal de íon de TRPV1, em que a doença mediada por canal de íon de TRPV1 é dor aguda ou crônica devido a doença que causa dor inflamató- ria, dor de queimação ou dor pós-operatória.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser formulados em compo-
sições farmacêuticas compreendendo quaisquer veículos conhecidos farma- ceuticamente aceitáveis. Veículos exemplares incluem, mas não são limita- dos a, quaisquer solventes apropriados, meio de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos e agentes isotônicos. Excipientes e- xemplares que podem também ser componentes da formulação incluem a- gentes de enchimento, aglutinantes, agentes desintegrantes e lubrificantes.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser adminis-
tradas por quaisquer meios que realizem seu propósito pretendido. Os e- xemplos incluem administração por via parenteral, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal ou ocular. Alternativamen- te ou concurrentemente, a administração pode ser por via oral. Formulações
apropriadas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos em forma solúvel na água, por exemplo, sais solúveis na água, soluções acídicas, soluções alcalinas, soluções de água e dextrose, soluções de carboidrato isotônico e complexos de inclusão de ciclodextrina.
Um aspecto do uso para um composto de Fórmula (I) inclui o uso
de um composto instantâneo como um marcador, em que o composto é rotu- lado com um Iigante tal como um radioligante (selecionado de deuterio, tritio e similares).
Um composto representativo de Fórmula (I) ou uma forma do mesmo inclui um composto selecionado do grupo que consiste em:
Cpd_Nome_
1 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
2 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5- il]-benzenossulfonamida,
3 2-[2-(2-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
4 2-[2-(3-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
5 2-[2-(4-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
6 2-[2-(3-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
Nome_
2-[2-(4-cloro-fenoxinnetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(2,4-diflúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(3,4-diflúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(3-cloro-4-flúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(2,3,4-triflúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(3-trifluorometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-
metil-benzenossulfonamida,
N-metil-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-
propan-2-ol, Cpd_Nome_
22 2-{2-[2-(4-trifluqrometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-propan-2-ol,
23 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan- 2-ol,
24 2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenií}- propan-2-ol,
2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-propan-2-ol,
26 2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-benzenossulfonamida,
27 2-(2-p-toliloximetil-1 H-benzoimidazol-5-il)-benzenossulfonamida,
28 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
29 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
31 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
32 2-[2-(4-terc-butil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
33 2-[2-(4-etóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
34 2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
36 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
37 2-[2-(quinolin-6-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
42
Nome_
2*-[2-(piridin-4-iloxirnétil)-1 H-bénzoimidazol-5-il]- benzenossuifonamida,
2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-cloro-fenílsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-trifluorometóxi-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-trifluorometil-benzenossulfonilmetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-benzenossulfonamida,
2-[2-(4-cloro-benzenossulfonilrnetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonilmetil)-1H-benzoimidazol-
5-il]-benzenossulfonamida,
2-{2-[(4-trifluorometil-fenilamino)-metil]-1 H-benzoimidazol-5-il}- benzenossulfonamida,
2-{2-[(4-trifluorometóxi-fenilamino)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}-
benzenossulfonamida,
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- etanona,
2-[2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida,
N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-fenoximetil-1H-benzoimidazol, Cpd_Nome_
54 2-(2-flúor-fenòximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
55 2-(3-flúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
56 2-(4-flúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
57 2-(2-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
58 2-(3-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
59 2-(4-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
60 2-(3-bromo-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
61 2-(4-bromo-fenoximetil)-5-(2-meíanossulfonil-fenii)-1 H- benzoimidazol,
62 2-(2,4-diflúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
63 2-(3,4-diflúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol,
64 2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
65 2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
66 2-(4-cloro-2-flúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol,
67 2-(3-cloro-4-flúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol,
68 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(3,4,5-triflúor-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol, Cpd_Nome_
69 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(2,4,5-triflúor-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol,
70 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(2,3,4-triflúor-fenoximetil)-1H- benzoimidazol,
71 2-(2-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil- fenil)-1 H-benzoimidazol,
72 2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil- fenil)-1 H-benzoimidazol,
73 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-
1 H-benzoimidazol,
74 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol,
75 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol,
76 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-p-toliloximetil-1 H-benzoimidazol,
77 2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
78 2-(4-terc-butil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol,
79 1 -{4-[5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetóxi]- fenil}-etanona,
80 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(naftalen-2-iloximetil)-1 H- benzoimidazol,
81 2-(4-etóxi-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
82 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanossulfeto- fenoximetil)-1 H-benzoimidazol,
83 4-[5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetóxi]- benzonitrila,
84 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol, 86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
Nome_
2-(4-metanossulfònil-fenoxirríetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-
1 H-benzoimidazol,
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanossulfonil- fenoximetil)-1 H-benzoimidazol,
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2- iloximetil)-1 H-benzoimidazol,
metil éster de ácido 3-{4-[5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol-2-ilmetóxi]-fenil}-propiônico, 2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-
benzoimidazol,
2-(indan-5-iloximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-
benzoimidazol,
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-
1 H-benzoimidazol,
2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-
benzoimidazol,
N-{3-[5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetóxi]- fenil}-acetamida,
N-{4-[5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetóxi]-
fenilj-acetamida,
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-metóxi-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol,
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(3-metóxi-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol,
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol,
5-(3-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol, Cpd
100
101
102
103
104
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
Nome__
5-(4-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol,'
N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
fenil}-metanossulfonamida,
N-{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
fenil}-metanossulfonamida,
N-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
fenil}-metanossulfonamida,
3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
5-o-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol, 5-m-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol, 5-p-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol,
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- fenilj-etanol,
1-{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
fenil}-etanol,
1-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
fenil}-etanol,
N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
fenil}-acetamida,
N-{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
fenil}-acetamida,
N-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
fenil}-acetamida,
{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-
metanol, Cpd_Nome_
117 {3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- metanol,
118 {4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- metanol,
119 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenol,
120 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenol,
121 4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenol,
122 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenilamina,
123 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenilamina,
124 4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenilamina,
125 N-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- i!]-benzenossu!fonamida,
126 5-fenil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol,
127 metil éster de ácido 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzoico,
128 N,N-dimetil-3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
129 N,N-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
130 metil éster de ácido 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzoico,
131 metil éster de ácido 4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzoico,
132 4-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
133 5-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, I Cpd
134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
145
146
147
148
48
Nome_
4-flúor-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5- il]-benzènossulfònamida,
2,4-diflúor-6-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-
5-il]-benzenossulfonamida,
2-[2-(4-trifluorometil-benzilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-{2-[metil-(4-trifluorometil-benzil)-arnino]-1H-benzoimidazol-5-
il}-benzenossulfonamida,
2-[2-(4-trifluorometil-benzilóxi)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-{2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1 H-benzoimidazol- 5-il}-benzenossulfonamida,
2-{2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1H-benzoimidazol-
5-il}-N-metil-benzenossulfonamida,
2-{2-[diflúor-(4-irifluorometil-fenóxi)-meti!]-1H-benzoimidazo!-
5-il}-N,N-dimetil-benzenossulfonamida,
2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonil}-etanol,
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-etanol,
2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol- 5-il]-fenil}-propan-1 -ol,
2,2-dimetil-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ol,
2-hidróxi-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona,
2-hidróxi-2-metil-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona, N,N-dimetil-2-hidróxi-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida, Cpd
149
151
150
152
153
154
155
156
157
158
159
160 161 162 163
Nome_
2-h'idróxi-N-métóxi-N-metil-2-{2;[2-(4-trifluorometil-
fenòximètiÍ)-ÍH-benzoÍmidâzój-5Hlj-fenil}-acetamida,
2-hidróxi-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona,
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-etano-1,2-diol,
N-(2-hidróxi-etil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol-5-il]-benzamida,
N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-
1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida,
N-(2-hidróxi-propil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetiI)-1H-
benzoimidazol-5-il]-benzamida,
N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol-5-il]-benzamida,
2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenóxi)-etil]-1H-benzoimidazol-5-i!}- benzenossulfonamida,
2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenóxi)-propil]-1H-benzoimidazol-5-il}-
benzenossulfonamida,
5-(2-trifluorometanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil- fenoximetil)-1 H-benzoimidazol,
2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-
5-il]-benzenossulfonil}-propan-2-ol,
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonil}-propan-2-ol,
2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonil}-etanol, 2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonil}-etanol,
2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-
propan-2-ol, I 50
Cpd_Nome_
164 2-[2-(4-cielopropÍI-M:enoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
165 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida,
166 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N,N- dimetil-benzenossulfonamida,
167 2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonii-fenil)-1 H- benzoimidazol, e
168 N-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- metanossulfonamida.
Um composto representativo da Fórmula (I) ou uma forma do mesmo inclui um composto selecionado do grupo consistindo em:
Composto Nome_
1 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-ilj- benzenossulfonamida,
2 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
4 2-[2-(3-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
2-[2-(4-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
6 2-[2-(3-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
7 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
8 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
9 2-[2-(2,4-diflúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, Composto Nome_
2-[2-(3,4-diflúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfònamida,
11 2-[2-(3-cloro-4-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
12 2-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol- 5-il]-benzenossulfonamida,
13 2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
14 2-[2-(2,3,4-triflúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
2-[2-(3-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
16 2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
17 N-meti!-2-[2-(4-trif!uorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
18 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida,
19 2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-ίΙ]- N-metil-benzenossulfonamida,
N-metil-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
21 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-propan-2-ol,
22 2-{2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-fenil}-propan-2-ol,
23 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- propan-2-ol,
24 2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-propan-2-ol, I
Composto Nome
242-[2-(4-metánòissulfoniÍ%noximetil)-1H-benzoimidazol- 5-il]-fenil}-prd^n-2Hol,
26 2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)- benzenossulfònamida,
27 2-(2-p-toliloximetil-1 H-benzoimidazol-5-il)- benzenossulfonamida,
28 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
29 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol- 5-il]-benzenossulfonamida,
31 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5- il]-benzenossulfonamida,
32 2-[2-(4-terc-buti!-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
33 2-[2-(4-etóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
34 2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol- 5-il]-benzenossulfonamida,
2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
36 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
37 2-[2-(quinolin-6-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-ilj- benzenossulfonamida,
40 2-[1 -metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol- 5-il]-benzenossulfonamida,
41 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5- il]-benzenossulfonamida, Composto
42
43
49
50
51
52 59 61
64
65
66
67
68 72 74
Nome_
2-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-trifluorometóxi-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-
5-il]-benzenossulfonamida,
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-etanona,
2-[2-(2-fenoximetil-1 H-benzoimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-
ol,
2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-
metil-benzenossulfonamida,
N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
2-(4-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-
benzoimidazol,
2-(4-bromo-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-
benzoimidazol,
2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-
benzoimidazol,
2-(4-cloro-2-flúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-
1 H-benzoimidazol,
2-(3-cloro-4-flúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-
1 H-benzoimidazol,
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(3,4,5-triflúor-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol,
2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil- fenil)-1 H-benzoimidazol,
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenoximetil)-
1 H-benzoimidazol, I 54
I
Composto Nome
75 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)- íH-benzoimidazol,
76 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-p-toliloximetil-1 H- benzoimidazol,
77 2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
78 2-(4-terc-butil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol,
81 2-(4-etóxi-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
82 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanossulfeto- fenoximetil)-1 H-benzoimidazol,
83 4-[5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetóxi]- benzonitrila,
84 5-(2-metanossu!foni!-fenil)-2-(4-trif!uorometóxi-fenoximetil)-
1 H-benzoimidazol,
86 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanossulfonil- fenoximetil)-1 H-benzoimidazol,
87 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2- iloximetil)-1 H-benzoimidazol,
89 2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H-
benzoimidazol,
91 2-(indan-5-iloximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol,
92 2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-
1 H-benzoimidazol,
98 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-
1 H-benzoimidazol,
101 N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
fenilj-metanossulfonamida, Composto Nome 106
110
116
127
132
133
134
135
136
139
140
141
142
143
144
‘NiN-dimetil^-^-^rifluõrométil-fenoximetiO-l H- béhzòimiâazoÍ-5^:ÊènzèhossuÍfonámida,
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-etanol,
{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
fenil}-metanol,
metil éster de ácido 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzoico,
4-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
5-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
4-flúor-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-
5-il]-benzenossulfonamida,
2,4-diflúor-6-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
2-[2-(4-trifluorometil-benzilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
2-{2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1H-
benzoimidazol-5-il}-benzenossulfonamida,
2-{2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1 H-
benzoimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida,
2-{2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1H-
benzoimidazol-5-il}-N,N-dimetil-benzenossulfonamida,
2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonilj-etanol,
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-etanol,
2-metil-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ol, Composto
146
147 149 151 154 156
159
160 161
163
164
165
166
167
168
Nome_
2-hidróxi-1-{2-[2-(4-trifluoromètil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona,
2-hidróxi-2-metil-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona,
2-hidróxi-N-metóxi-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-
fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida,
2-hidróxi-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona,
N-(2-hidróxi-propil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol-5-il]-benzamida,
2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenóxi)-etil]-1H-benzoimidazol-5-il}-
benzenossulfonamida,
2-metil-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonil}-propan-2-ol,
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazoi-5-ii]- benzenossulfonil}-propan-2-ol,
2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonil}-etanol, 2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-propan-2-ol,
2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N- metil-benzenossulfonamida,
2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N,N-
dimetil-benzenossulfonamida,
2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol, e
N-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
fenil}-metanossulfonamida. Um composto representativo da Fórmula (I) ou uma forma do mesmo inclui um composto selecionado do grupo consistindo em:
Gomposto_Nome- y ■ -■ _
1 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
2 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
7 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
8 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
11 2-[2-(3-cloro-4-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-ilj- benzenossulfonamida,
12 2-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
2-[2-(3-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-benzenossulfonamida,
16 2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-benzenossulfonamida,
17 N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
19 2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol- 5-il]-N-metil-benzenossulfonamida,
N-metil-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
21 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-
5-il]-fenil}-propan-2-ol,
22 2-{2-[2-(4-trifluorometóxí-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-
5-il]-fenil}-propan-2-ol,
23 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-propan-2-ol, I
Composto_Nome_
2-{2-[2-(4-metanGssulfonil-fenGximetil)-1H-
benzoim1dáz6l-5-il]-fènilppropan-2-ol,
27 2-(2-p-toliloximetil-l H-benzoimidazol-5-il)-
benzenossulfonamida,
28 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
29 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
31 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
32 2-[2-(4-terc-butil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
33 2-[2-(4-etóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
34 2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
36 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
40 2-[1 -metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
41 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
51 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-
metil-benzenossulfonamida,
52 N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, Composto Nome_
59 2-(4-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H-
benzóimidãzol,
72 2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-
metanossulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol,
76 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-p-toliloximetil-1 H-
benzoimidazol,
77 2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-
1 H-benzoimidazol,
78 2-(4-terc-butil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-
1 H-benzoimidazol,
82 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanossulfeto-
fenoximetil)-1 H-benzoimidazol,
86 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanossulfonil- fenoximetil)-1 H-benzoimidazol,
87 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-
naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazol,
91 2-(indan-5-iloximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H-
benzoimidazol,
98 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-
fenoximetil)-1 H-benzoimidazol,
101 N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-
5-il]-fenil}-metanossulfonamida,
106 N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
116 {2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-
il]-fenil}-metanol,
127 metil éster de ácido 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-
1H-benzoimidazol-5-il]-benzoico,
134 4-flúor-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, Composto Nome 135
139
140
142
143 147 149 151
159
160
163
164
165
166 167
2,4-diflúor-6-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidãzol-5-il]-benzenossulfonamida,
2-{2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1H-
benzoimidazol-5-il}-benzenossulfonamida,
2-{2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1H-
benzoimidazol-5-il}-N-metil-benzenossulfonamida,
2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-
5-il]-benzenossulfonil}-etanol,
1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol- 5-il]-fenil}-etanol,
2-hidróxi-2-metil-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona,
2-hidróxi-N-metóxi-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-
fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida,
2-hidróxi-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona,
2-metil-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonil}-propan-2-ol,
1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol- 5-il]-benzenossulfonil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-fenil}-propan-2-ol,
2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-
metil-benzenossulfonamida,
2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- N,N-dimetil-benzenossulfonamida,
2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-
1 H-benzoimidazol, e Composto_Nome_
168 N4'2-[2-(4-cielopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-
ϊΙΙ-ίέηΊΙΙ-ιτίθ^ηόίδευΙίόήβηίϊάβ.
Um composto representativo da Fórmula (I) ou uma forma do mesmo inclui um composto selecionado do grupo consistindo em:
Composto_Nome_
1 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-
5-il]-benzenossulfonamida,
2 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
8 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
16 2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
17 N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-õ-ilj-benzenossulfonamida,
19 2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-N-metil-benzenossulfonamida,
21 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol,
22 2-{2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol,
28 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
32 2-[2-(4-terc-butil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida,
40 2-[1 -metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
41 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
51 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
N-metil-benzenossulfonamida, I Composto
77
78 82
86
98
101
106
116
142
147
163
165
166 167
62
Nome_
2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-
1 H-benzoimidazol,
2-(4-terc-butil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil- fenil)-1 H-benzoimidazol, 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4- trifluorometanossulfeto-fenoximetil)-1H- benzoimidazol,
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-
trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol,
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-
fenoximetil)-1 H-benzoimidazol,
N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-metanossulfonamida,
N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-
5-il]-fenil}-metanol,
2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonil}-etanol,
2-hidróxi-2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-
1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1 -ona,
2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-
5-il]-fenil}-propan-2-ol,
2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-N-metil-benzenossulfonamida,
2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5- il]-N,N-dimetil-benzenossulfonamida, e
2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil- fenil)-1 H-benzoimidazol. Um composto representativo da Fórmula (I) ou uma forma do mesmo inclui um composto selecionado do grupo consistindo em:
Composto_Nome __
1 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
2 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
16 2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
17 N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,
21 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol,
86 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol,
98 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol, e
101 N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- metanossulfonamida.
Métodos Sintéticos Gerais
Compostos representativos da presente invenção podem ser sin- tetizados de acordo com os esquemas sintéticos gerais abaixo e são ilustra- dos mais particularmente nos exemplos sintéticos específicos que seguem. Os esquemas gerais e exemplos específicos são oferecidos como meio de ilustração; a invenção não deve ser interpretada como sendo limitada pelas reações químicas e condições expressas. Os métodos para preparação de vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos estão bem dentro da habilidade das pessoas versadas na técnica. Nenhuma tentativa foi feita para otimizar os rendimentos obtidos em nenhuma das reações dos exemplos. Um versado na técnica saberia como aumentar tais rendimentos apesar das variações da rotina nos tempos de reação, temperaturas, solven- tes e/ou reagentes. ♦
10
Os termos usados na descrição da invenção são comumente u- sados e-conhecidos daqueles^érsàdos na^técnica. Gomo usado aqui a se- guir, ás ábrèviàções e fórmulâs^seguiritesrtem os significados indicados: Abreviação Significado_
Cpd
DCM
DMF
DMSO
EtOAc
HOBT
min
h
ta
TEA or Et3N THF
composto diclorometano N,N-dimetilformamida sulfóxido de dimetila acetato de etila
hidrato de 1-hidróxibenzotriazol
minuto(s)
hora(s)
temperatura ambiente
trietilamina
tetra-hidrofurano
ESQUEMA
Br
(R2)Q
Boc2O Br
DCM
(R2)cI
NHBoc NHB OC
I-2
Bromo-diaminobenzeno comercialmente disponível Composto 1-1 é protegido, neste momento, como um grupo Boc, para prover um Composto
I-2. Composto I-2 é então acoplado com um grupo fenila adequadamente substituído por uma variedade de reações de acoplamento (Suzuki, Stille) que são bem-conhecidas daqueles versados na técnica. Um método particu- larmente útil é uma reação Suzuki de acoplamento cruzado catalisada por paládio (veja Huff, B. et. al. Org. Syn., 1997, 75: 53-60; e, Goodson, F. E. et. al. Org. Synth., 1997, 75: 61-68). (R5)P
rTV'
,R NHBoc Pd(dppf)CI2
1-2 IMNa2CO3
DME
Neste momento, uma mistura do Composto 1-2 e um ácido borô- nico ou éster de boronato Composto 1-3 em carbonato de sódio e uma quan- tidade catalítica de uma catalisador de paládio em uma mistura de dioxano ou dimetoxietano e água ou etanol é aquecida a 100 0C ou mais para dar um Composto I-4 intermediário.
Catalisadores de paládio adequados para esta reação incluem, mas não são limitados a, um aduto de dicloro[1,1’-bis-(difenilfosfino)fer- roceno] paládio (II) diclorometano [PdCI2dppf] e tetraquistrifenilfosfina de pa- ládio [Pd(PPh3)4].
NH
4M HCI (R5)Pi; ^ NH, BOj^xhci (R5)P-^
I-4 -*■
dioxano
O grupo de proteção Boc do Composto 1-4 é removido sob condi- ções ácidas para dar um Composto 1-5, que é agitado em um solvente tal como etanol com um sal de cloridrato de etila éster de ácido acetimídico ha- Iogenado (em que X representa 2-cloro- ou 2-bromo-), preparado de acordo com o procedimento descrito em J. Med. Chem., 1986, 29, 2280) para dar um Composto I-6.
H-L-A1-(R4)r 1-6 -
Cs2CO3ZNa2CO3 cat. Kl acetona
Composto 1-6 é então reagido com H-L-Ai-(R4)r para prover um
Composto 1-7 da Fórmula (I).
Por exemplo, para preparar compostos da presente invenção em que L é -Ci-3alquil-Y- e Y é O, Composto I-6 é reagido com uma solução de I
10
um anel Ai substituído por álcool (em um solvente tal como acetona) na pre- sença de uma;:b.ase (tal como carbonato de- césio) com aquecimento para prover um composto análogo de éter da Fórmula (I).
'Rl R
(R5)P- / 38
-N
R3X
>—L-A1-(R4)C
(R2)q
I-7
Cs2CO3ZNa2CO3 cat. Kl
l-8a
(R5)P-
acetona
^ L-Ar(R4)r
l-8b R3b
Composto I-7 pode ser reagido com R3X para prover um Com- posto l-8a e Composto l-8b como uma mistura tautomérica. Cada isômero pode subsequentemente ser obtido usando técnicas de separação conheci- das daqueles versados na técnica.
ESQUEMA Il
Esquema Il provê um procedimento alternativo para produzir compostos da presente invenção.
Biv ^ /NH2
NH
EtO
HCI
(R2Jq
1-1
EtOH
Composto 1-1 é reagido com um sal de cloridrato de etila éster de ácido acetimídico halogenado (em que X representa 2-cloro- ou 2-bromo-), sob condições descritas no Esquema I para prover Composto 11-1.
Br
N
H-L-A1-(R4)r
(R2)Q
11-1
κι V Cs2C03/Na2C03 ]| j —L-A1-(R4)r H cat. Kl
(R2)Q H
acetona
(R2Iq'
Como descrito no Esquema I, Composto 11-1 é reagido com H-L- Ar(R4)r (em que H é um grupo de saída) para prover um Composto II-2, que 10
15
pode ser transportado usando um acoplamento tipo Suzuki com um Com- posto I-3 para»prõver Composto I-7 da Fórmula (I).
ESQUEMA Ill
Esquema Ill provê um procedimento alternativo para produzir compostos ligados a éter da presente invenção.
HO-A1-(R4)r 111-1
NC-CH2O-A1-(R4)r
III-2
EtO
III-3
NH.HCI
O-A1-(R4)F
Reação de um Composto 111-1 de álcool com bromoacetonitrila
em um solvente tal como DMF com carbonato de sódio e um equivalente de
iodeto de sódio dá um Composto III-2. Reação do Composto III-2 com HCI a
2N e 1.1 equivalente de etanol dá um Composto III-3.
Br\ ^ /NH2
NH.HCI
EtO
(R2)P
/s^xNH
1-1
III-3
0-Ar(R4)r
O-A1-(R4)r
iil-4
Reação do Composto III-3 com Composto 1-1 em etanol dá um Composto III-4.
Br
(R2)q
(R5)P-
O-A1-(R4)r
I-3
R-i
B(OH)2
HI-4
Reação do Composto III-4 com um ácido borônico ou éster de boronato Composto I-3 em carbonato de sódio em uma quantidade catalítica de um catalisador de paládio em um solvente a uma temperatura de pelo menos cerca de IOO0C dá um Composto 111-5 da Fórmula (I). 111-5
-N
JaJ-
R3X
N7 D-A1-(R4)r
CS2C03/N32C03
cat·Kl (R5)P-
acetona
lll-6b R3b
Composto 111-5 pode ser reagido com R3X para prover um Com- posto lll-6a e Composto lll-6b como uma mistura tautomérica. Cada isômero substancialmente puro pode subsequentemente ser obtido usando técnicas de separação conhecidas daqueles versados na técnica.
Catalisadores de paládio adequados para esta reação incluem, mas não são limitados a, um aduto de dicloro[1,1 ’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (PdChdppf), paládio tetraquistrifenilfosfina [Pd(PPh3)4] e 1,1’-[bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]- 10 paládio dicloreto [1,1 ’-di(tbpf)-paládio dicloreto]. Solventes adequados inclu- em, mas não são limitados a, uma mistura de dioxano ou dimetoxietano e água ou etanol.
Grupos de proteção podem ser necessários em certos estágios da síntese dependendo dos substituintes e grupos funcionais nos reagentes. 15 Tempo de reação pode ser reduzido usando uma temperatura similar ou in- ferior em um sintetizador de micro-onda. Reações aceleradas por micro- onda foram desempenhadas usando um Sintetizador de Micro-Onda Biotage Initiato r.
O produto de cada etapa do processo pode ser separado da mis- tura de reação e purificado antes do uso como um material de partida em uma etapa subsequente. Técnicas de separação tipicamente incluem evapo- / ração, extração, precipitação e filtração. Técnicas de purificação incluem cromatografia de coluna (Still, W. C. et. al., J. Org. Chem., 1978, 43, 2921), cromatografia de camada fina, cristalização e destilação. Os materiais de partida e produto de cada etapa do processo po- dem ser confirmados.por métodos espectroscópicos, espectrométricos e a- nalíticos incluindo ressonâncià^rriãgnética nuclear (RMN), espectrometria de massa (EM) e cromatografia líquida (HPLC).
Para preparação dos compostos da presente invenção, solventes
comuns conhecidos daqueles versados na técnica foram usados tal como, mas não necessariamente limitados a: etil éter (Et2O), tetra-hidrofurano (THF), dioxano, benzeno, tolueno, hexanos, ciclo-hexano, diclorometano (DCM) e dicloroetano (DCE). Compostos da presente invenção podem ser 10 isolados como o sal de adição de ácido e podem conter um ou mais equiva- lentes do ácido. A base livre pode ser obtida por técnicas conhecidas daque- les versados na técnica.
Exemplo 1
2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida (Cpd 1)
A. terc-butil éster de ácido (5-bromo-2-terc-butoxicarbonilamino-fenil)- carbâmico t
Uma mistura de 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (20 g, 107
l
mmols), dicarbonato de di-t-butila (117 g, 535 mmols) e uma solução de Na- OH a 2N (134 ml_, 267 mmols) em diclorometano (300 ml_) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi extraída com diclo- 5 rometano (700 ml_) e salmoura (500 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2S04l filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purifica- do por cromatografia (sílica, EtOAc: hexanos, 3:7) para proporcionar o com- posto do título como um sólido marrom (41 g, rendimento quantitativo). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,74 (br s, 1H), 7,31 (br s, 1H) 7,19 (dd, 1H, 10 J=8,6Hz, J=2,2Hz), 6,81 (brs, 1H), 6,63 (br s, 1H), 1,51 (s, 18H). ). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para CieH23BrN2O4: 388,27 (Μ + H), Encontrado 388,4.
B. terc-butil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-(2-terc- butilaminossulfonil-fenil)-fenil carbâmico
Uma solução de terc-butil éster de ácido (5-bromo-2-terc- butoxicarbonilamino-fenil)-carbâmico (4,0 g, 10,3 mmols), ácido 2-(terc- butilaminossulfonil)-fenil borônico (5,3 g; 20,6 mmols), PdCbdppf (1,7 g, 0,20 mmol) e solução de Na2C03 a 1M (83 mL, 82,7 mmols) em 1,2- 20 dimetoxietano foi aquecida a 90°C por 12 h sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, EtOAc: hexanos, 3:7) para proporcionar o composto do título como um óleo viscoso amarelo (5,4 g, rendimento quantitativo). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,14 (m, 1 Η), 7,88 (m, 1Η), 7,43-7,69 (m, 6Η), 7,19 (m, 1 Η), 7,28 (m, 1Η), 1,52 (s, 9Η), 1,48 (s, 9Η), 1,06 (s, 9Η).-Espectro de massa (LCMS, ESI pos.) Calcu- lado para C26H37N3O6S: 520;65 Erfeontrãdo'520;1.
C. terc-butilamida de ácido 3',4'-diamino-bifenil-2-sulfônico
HN
I
NH2 NH2
terc-butil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-(2-terc- butilaminossulfonil-fenil)-fenil carbâmico (5,4 g, 10,3 mmols) em uma solução de HCI a 4M em 1,4-dioxano (250 mL) foi agitado à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resí- 10 duo foi dissolvido em diclorometano, e a solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e água (pH = 7). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purifica- do por cromatografia (sílica, EtOAc: hexanos, 1:1) para proporcionar o com- posto do título como um óleo viscoso marrom (6,1 g, 92% de rendimento). 1H 15 RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,9, J=1,7), 7,51 (td, 1H, J=7,5 Hz, J=1,5Hz), 7,42 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,3Hz), 7,30 (dd, 1H, J=7,8, J=1,5), 6,94 (d, 1H, J=1,9), 6,80 (m, 2H), 3,80 (s, NH), 3,50 (br s, 4H), 0,98 (s, 9H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para Ci6H2IN3O2S: 320,42 (Μ + H), Encontrado 320,9. t 72
I
D. N-terc-butil-2-(2-clorometil-1 H-benzoimidazol-5-il) benzenossulfonamida
H
Uma mistura de terc-butilamida de ácido 3,,4’-diamino-bifenil-2- sulfônico (1,0 g, 3,13 mmols), sal de cloridrato de etila éster de ácido 2- 5 cloroacetimídico (591 mg, 3,76 mmols) (preparado de acordo com o proce- dimento descrito em J. Med. Chem., 1986, 29, 2280) em etanol anidro (100%, 20 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 4 h. A mistura de rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi 10 concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, E- tOAc) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (708 mg, 60% de rendimento). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=1,5Hz), 7,79 (m, 1H), 7,74 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=1,1Hz), 7,65 (td, 1H, J=7,5 Hz, J=1,6Hz), 7,57 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,6Hz), 7,50 (dd, 1H, 15 J=8,3Hz, J=1,6Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,2Hz), 5,05 (s, 2H), 1,02 (s, 9H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para CieH20CIN3O2S: 378,89 (Μ + H), Encontrado 378,1.
E. N-terc-butil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida Uma mistura de N-terc-butil-2-(2-clorometil-1 H-benzoimidazol-5- il) benzenossulfonamida (100 mg, 0,26 mmol), α , α , α -triflúor-p-cresol (43,0 mg, 0,26 mmol), Na2CO3 (28,1 mg, 0,26 mmol), Cs2CO3 (86,5 mg, 0,26 mmol), e Kl catalítico (1,5 mg, 0,009 mmol) em acetona (2 mL) foi submetida 5 a refluxo por 12h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, EtOAc: hexanos, 1:1) pa- ra proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (40,1 mg, 30% de rendimento). Calculado para C25H24F3N3O3S: 504,54 (Μ + H), Encontrado 504,2.
F. 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfo- namida
Uma solução de N-terc-butil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida (40,0 mg, 0,80 mmol) em ácido trifluoroacético (4 mL) foi aquecida à 75°C por 2 h. A mistura de reação foi 15 concentrada sob pressão reduzida. O TFA resultante foi diluído e passado através de um cartucho de bicarbonato de sódio para proporcionar o com- posto do título com uma base livre (33,8 mg, 95 % de rendimento). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,1Hz), 7,60-7,67 (m, 5H), 7,53 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,3Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,1Hz), 7,33 20 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=1,6Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,5Hz), 5,44 (s, 2H), Calculado para C2iHi6F3N3O3S: 448,43 (Μ + H), Encontrado 448,1.
Exemplo 1.1
2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida (Cpd 1)
O exemplo seguinte prove uma preparação alternativa do Com-
posto 1.
A. (4-trifluorometil-fenóxi)-acetonitrila
Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 5-L equipado com um agitador mecânico, condensador de refluxo com adaptador de saída de gás, uma cabeça de Claisen com um termoacoplamento e adaptador de entrada de nitrogênio, uma manta de aquecimento foi carregado com 4- trifluorometil-fenol (225,25 g, 1,39 mol), DMF (1,91 L), seguindo por Nal I 74
I
(208,3 g, 1,39 mol), Na2CO3 (294,5 g, 2,78 mols), e bromoacetonitrila (214,2 g, 1,76 mol). Um exotermo modesto a 37°C foi observado. A reação foi a- quecida a 65°C por 2 h e a suspensão marrom foi ensaiada por diversos mé- todos e julgadas incompletas. A reação foi aquecida a 80°C por 1 h, quando 5 o fenol foi encontrado ausente por HPLC. A reação foi deixada chegar à temperatura ambiente durante a noite (14 h). A reação foi diluída com with água (2 L), transferida a um funil separatório de 22L com água adicional (6 L) e extraída com uma mistura de metil-t-butiléter (MTBE)/éter (2 x 3 L, 2:1, então 2 L, 1:1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCI 10 aquoso (10 %, 2 x 700 mL), KOH aquoso (3 M, 300 mL), água (2 x 700 mL), e salmoura (2 x 700 mL). Os orgânicos foram secos (Na2SO4) e filtrados a- través de sílica-gel (500 g), e a sílica-gel foi lavada com MTBE/éter (~ 1 L). Os orgânicos foram concentrados in vacuo e o óleo laranja resultante trans- ferido a um frasco menor com diclorometano e MTBE. A concentração foi 15 continuada sob alto vácuo (60 torr) a 50°C e proporcionou 273,2 g (97,7% de rendimento isolado, MTBE residual por RMN foi 0,7% p/p) de 2 como um óleo laranja. 1H-RMN (400 MHz1 CD3CI) δ (ppm) 7,63 (d, 2H) 7,07 (d, 2H) 4,83 (s, 2H).
B. cloridrato de etila éster de ácido 2-(4-trifluorometil-fenóxi)-acetimídico Um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 5L equipado com
um agitador mecânico, funil de adição de equalização de pressão de 1L e adaptador de saída de gás, Cabeça de claisen com um par termoelétrico e adaptador de entrada de nitrogênio, em uma banho gelado, foi carregado com HCI em éter (2 M, 815 mL) através de funil de adição. O funil de adição 25 foi substituído por um funil de adição de 500ml, e a solução foi agitada até que a temperatura interna chegou aproximadamente a 0°C. Ao funil de adi- ção foi adicionada (4-trifluorometil'fenóxi)-acetonitrila (líquido, 273,0 g, 1,36 mol) seguido por etanol (86,9 mL, 1,49 mol). A solução de (4-trifluorometil- fenóxi)-acetonitrila foi adicionada em gotas durante 20 min, de modo a não 30 exceder 2,6°C. A agitação foi continuada por 20 min em um banho gelado após a adição ter completado. O banho gelado foi removido, e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 h. A 15°C, uma solução laranja tornou- se brumosa, seguida por precipitação repentina de um sólido espesso. Uma vez que a temperatura ambiente foi alcançada, éter (800 ml_) foi adicionado, uma espátula foi usada para liberar o sólido das laterais do frasco, e o sólido foi filtrado com um funil Buchner. O sólido amarelado tornou-se branco após 5 lavagem com éter (500 mL), e o sólido foi seco por ar por 12 h à ta. O sólido coletado foi transferido para uma garrafa âmbar e proporcionou 306,0 g (79,5 % de rendimento isolado, 67% de pureza de HPLC). 1H-RMN (400 MHz, CD3CI) δ (ppm) 7,60 (d, 2H, J = 8,8 Hz) 7,18 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 5,01 (s, 2H) 4,87 (q, 2H, J = 7,1 Hz) 1,25 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
C. 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol
Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 5L equipado com um par termoelétrico, agitador mecânico e um adaptador de entrada de ar- gônio foi carregado com 4-bromo-1,2-fenilenodiamina (166,4 g, 0,863 mol), etanol (2 L), seguido pela adição de cloridrato de etila éster de ácido 2-(4- 15 trifluorometil-fenóxi)-acetimídico (272,0 g, 0,959 mol) e etanol (0,9 L). A solu- ção inicial de diamina se tranformou em uma suspensão pela adição de clo- ridrato de etila éster de ácido 2-(4-trifluorometil-fenóxi)-acetimídico, e um exotermo 17°C a 28°C foi observado. A reação foi ensaida a 2,5 h e encon- trado completa. A reação foi filtrada através de Celite (60 g) e o sólido cinza 20 foi lavado com etanol (200 mL) até que os filtrados não foram mais coloridos. Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 121 limpo equipado com um agitador mecânico, um funil de adição de 1L e banho gelado para resfria- mento foi ativado e os filtrados de etanol foram transferidos para um frasco de 12L. Enquanto resfriava o frasco, água (3,5 L) foi adicionada ao etanol, e 25 a suspensão marrom resultante foi agitada por 1 h em um banho gelado pa- ra melhorar a recuperação. O sólido marrom foi filtrada igualmente entre dois funis Buchner, cada um lavado com água gelada (150 mL, 2 x 200 mL), e o sólido marrom foi seco a ar por algumas horas. O sólido marrom foi transfe- rido para duas garrafas âmbar, seco em um forno de alto vácuo (60 mm) a 30 60°C, a um peso constante e proporcionou um total de 331,9 g (103% de rendimento isolado; 97,7-98%, HPLC de % área) do composto do título como um pó marrom. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) 7,74 (s, 1H) 7,62 (d, 2H, I
J = 8,0 Hz) 7,50 (d, 1H, J = 8,8 Hz) 7,39 (dd, 1H1 J = 1,6 and 8,4 Hz) 7,23 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 5,41 (s, 2H), MS (ESI, pos, ion) m/z: 372,9 (M+1).
D. N-terc-butil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida 5 Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 12L equipado
com um par termoelétrico, manta de aquecimento, agitador mecânico, con- densador de refluxo com saída de argônio para um borbulhador, e um adap- tador de entrada de argônio foi purgado com argônio por 1 h. Na2COa sólido (336,8 g, 3,18 mois) e água (975 mL) foram adicionados, e os conteúdos 10 agitados até completa dissolução. Não houve nenhuma tentativa de controlar o aumento da temperatura para 38°C. À solução foram adicionados ácido 2- (terc-butilamino) sulfonilfenilborônico (163,4 g, 0,637 mol), 5-bromo-2-(4- trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol (196,6 g, 0,53 mol) e DME (2 L). A entrada de argônio foi removida, e a mistura heterogênia foi definida tão 15 vigorosamente quanto possível com linhas de argônio de duas pipetas de ponta por 1 h. Dicloreto de 1,1'-Di(tbpf)-paládio (34,5 g, 0,053 mol) foi adi- cionado, a entrada de argônio substituída, e a reação foi aquecida a 61 °C, onde foi mantida por 30 min. Dois litros adicionais de DME sparged foram adicionados, e o aquecimento retomado a 78°C e mantido por 12 h. O aque- 20 cimento foi desligado (automaticamente) e a reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente durante a noite.
A reação foi diluída com água (1,5 L), transferida para um funil separatório de 22L, e as camadas foram separadas. A camada superior (01) foi diluída com EtOAc (1 L), e separação adicional de uma camada aquosa 25 de fundo (A1) que resultou foi drenada com uma camada inicial de fundo (espessos com sal). A camada superior diluída com EtOAc (01) foi colocada a parte. A fração aquosa (A1) foi diluída com água (1 L, para dissolver todos os sais), retornou ao funil separatório, e extraída com EtOAc (1,5 L). A ca- mada aquosa resultante (A2) foi removida e guardada para mais tarde. A 30 camada orgânica restante (02) foi combinada com a primeira camada supe- rior diluída com EtOAc (01) e a fração combinada foi lavada com água (1,5 L). A camada aquosa resultante (A3) foi drenada em A2. A camada orgânica restante (03) foi lavada com água (1 L),ea camada aquosa resultante (A4) foi drenada em A2. A camada orgânica restante (04) foi lavada com ácido tritiocianúrico aquoso, sal trissódico (5%, 1 L), e esta camada aquosa (A5) foi descartada. A camada orgânica restante (05) foi lavada com salmoura (2 5 x 1L), e a camada aquosa resultante (A6) foi guardada em A2. A camada orgânica lavada restante (06) foi drenada em dois frascos Erlenmeyer de 4L. e seca (Na2SO4). A camada A2 orgânica combinada foi retornada ao funil separatório, extraída com EtOAc (1 L) e a camada orgânica resultante (07) foi guardada para lavar o agente de secagem e celite mais tarde. A camada 10 orgânica seca (06) foi decantada de no agente de secagem e transferida para um frasco de fundo redondo de 20L com sílica-gel funcionalizada Si-tiol (Silicycle, 510 g). O agente de secagem foi filtrado com Celite, e lavado com a lavagem de EtOAc (07) e combinado. Os orgânicos foram girados (swir- led) em um evaporador giratório de 20L a uma temperatura de banho de 15 45°C por 1 h. A sílica-gel foi removida porfiltração (funil de vidro sinterizado- marrom dourado), lavada ad Iib com EtOAc, e tratada novamente com sílica- gel funcionalizada Si-tiol (Silicycle, 510 g) em um frasco de fundo redondo de 20L, com rotação a 45°C por 1 h. A sílica-gel foi removida por filtração (funil de vidro sinterizado - marrom arenoso), lavada ad Iib com EtOAc, e os orgâ- 20 nicos foram concentrados in vacuo em um amplo evaporador giratório. O óleo espesso resultante cristalizado no frasco resultante; uma quantidade mínima de EtOAc (1,5 L) foi usada para redissolver o óleo à temperatura ambiente. Heptano (1,5 L) foi cuidadosamente adicionado, e a solução escu- ra foi transferida a uma coluna BIOTAGE (5 kg, pré-umedecida com 8L de 25 2:1 heptano/EtOAc). A coluna foi eluída com 16L de 1:1 heptano/EtOAc (2L de frações coletadas), 16L de 1:1 heptano/EtOAc (3L de frações coletadas), e 16L de 70% de EtOAc (2L de frações coletadas) em heptano. Após evapo- ração, as frações do produto (B1) (147 g, HPLC: 94,2% de pureza a 6,853 min, 8,96 min de impureza a 3,39%) aned (B2) (145 g, 97,9% de pureza a 30 6,725 min, com apenas impureza a 5,95 min, 0.58) foram tratadas separa- damente por cristalização. » 78
I
A amostra da fração do produto B1 (anteriormente transferida para um frasco de fundo redondo de 3L) foi dissolvida em tolueno em ebuli- ção (~210 mL) e heptano preaquecido (180 mL) foi adicionado até ficar pou- co nublado. Uma barra de agitação foi adicionada, a mistura foi agitada à 5 temperatura ambiente; e dentro de 4 a 5 min, um sólido espesso precipitado que não foi agitado. Imediatamente, uma porção de tolueno (250 mL) foi adi- cionada usando-a para transferir a suspensão para um frasco de fundo re- dondo com 4 gargalos de 12L equipado com um par termoelétrico, manta de aquecimento, agitador mecânico, e condensador de refluxo. Tolueno Adicio- 10 nal (1100 mL) foi adicionado com aquecimento próximo ao refluxo (100°C), suficiente para dissolver completamente o sólido. Heptano preaquecido (1700 mL) foi adicionado, seguido pela adição cuidadosa de mais heptano (temperatura ambiente, 1200 mL) até que a solução foi permanentemente nublada. A manta de aquecimento foi removida, e notícia foi tomada do filme 15 preto oleoso no fundo do frasco, e a solução foi rapidamente decantada a um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 12L limpo. Entretanto, mais gotas formadas como produtos foram Iubrificados novamente. A manta de aquecimento foi reaplicada, tolueno (300 mL) foi adicionado, a solução foi aquecida próximo de 100°C, e a maioria do óleo dissolvido (uma espátula foi 20 usada para remover mecanicamente o óleo das laterais do frasco). A manta foi removida e a solução brumosa foi deixada resfriar à temperatura ambien- te durante a noite (precipitação foi observada em torno de 60°C). O dia se- guinte, o sólido foi filtrado do filtrado laranja, e o sólido foi lavado com hepta- no (2 x 100 mL) que foi mantido separado do filtrado principal. O produto foi 25 coletado em um jarro âmbar e seco em um forno de alto vácuo a 55°C, para proporcionar 90,2 g (35,7% de rendimento isolado; 97,9%, HPLC % de área) do composto do título como um sólido esbranquiçado.
A amostra da fração do produto B2 (anteriormente transferida para um frasco de fundo redondo de 3L) foi dissolvida em tolueno em ebuli- ção (750 mL) mas não foi totalmente limpo. Heptano preaquecido (660 mL) foi adicionado, e a mistura foi transferida para um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 12L equipado com um par termoelétrico, manta de aque- cimento, agitador mecânico, e condensador de refluxo. Cristalização instan- tânea ocorreu quando agitado; aquecimento foi reaplicado, e tolueno (1,95 L) foi adicionado até que a solução foi limpa próximo à ebulição. Aquecimento foi continuado e heptano preaquecido (2 L) foi adicionado, seguido pela adi- 5 ção cuidadosa de mais heptano (temperatura ambiente, 7,7 L) até que as adições provocassem a persistência de um ponto de névoa (a 93°C). A man- ta de aquecimento foi removida, e a solução brumaosa foi deixada resfriar à temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, um banho gelado foi aplicado para aumentar a recuperação, o sólido foi filtrado do filtrado quase 10 incolor, e o sólido foi lavado com heptano (2 x 100 mL), que foi mantido se- parado do filtrado principal. O produto foi coletado em um jarro âmbar, seco em um forno de alto vácuo a 40°C, e proporcionou 125,3 g (49,5% de rendi- mento isolado; 98,6%, HPLC % de área) do composto do título como um sólido denso, marrom-claro. O rendimento combinado foi 215,5 g para um 15 rendimento total combinado de 82%. 1H-RMN (400 MHz, CD3CI3) δ (ppm) 7,13 (d, 1H, J = 7,2 Hz) 7,81 (s, 1H) 7,69 (s, 1H) 7,57-7,44 (m, 4H) 7,33 (d, 2H, J = 6,8 Hz) 7,03 (s, 2H) 5,43 (s, 2H) 0,95 (s, 9H), MS (ESI, pos, ion) m/z\ 504,1 (M+1).
E. 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfona-
mida
Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 5L equipado com um par termoelétrico, manta de aquecimento, agitador mecânico, condensa- dor de refluxo com saída de gás, e um adaptador de entrada de nitrogênio foi carregado com N-terc-butil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimi- 25 dazol-5-il]-benzenossulfonamida (150,0 g, 0,298 mol) e HCI em álcool iso- propílico (IPA) (5-6 M, 2.51 L). A reação foi aquecida passo a passo com agitação, primeiro a 45°C, depois 60°C, e finalmente 72°C. Aquecimento foi continuado por 12 h, após este tempo o aquecimento foi desligado, e a rea- ção deixada resfriar à temperatura ambiente. Análise de HPLC mostrou que
há cerca de 1,8% de N-terc-butil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida restante. A reação foi resfrigerada em um banho gelado a 4°C, o sólido foi filtrado e lavado com IPA (350 mL). *
O sólido acinzentado (159,2 g) foi seco a ar por pouco tempo. Durante esta
í
secagem, um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 22L equipado com um agitador mecânico foi montado e carregado com bicarbonato de sódio aquoso (saturado, 3 L) e EtOAc (12 L). O sólido acinzentado foi adicionado à
5 mistura bifásica agitada e dentro de 5 minutos, foi completamente dissolvido. A mistura foi transferida para um funil separatório de 22L, e as camadas fo- ram separadas. A camada aquosa (pH 8,5) foi descartada. A camada orgâ- nica foi lavada com bicarbonato de sódio aquoso (saturado, 1 L), salmoura (meio-saturada, 1 L), seca (Na2SO^ entre frascos Erlenmeyer 4 x 4 L, e fil- 10 trada sobre Na2SO4 fresco. O produto contendo camada de EtOAc seca foi colocado em um frasco de evaporador giratório de 22L com sílica-gel funcio- nalizada Si-tiol (Silicycle, 150 g) e girado a 45°C por 1 h. A sílica-gel foi re- movida por filtração (funil de vidro sinterizado), lavada com ad Iib EtOAc1 e evaporada em um amplo evaporador giratório. Ni final da evaporação, MeCN 15 (1 L) foi adicionado à suspensão para auxiliar a destilação azeotrópica de EtOAc residual. Evaporação foi finalizada quando nenhum líquido foi destila- do a um vácuo de 65 torr. O frasco contendo o sólido marrom esbranquiçado (125,3 g) foi colocado em uma manta de aquecimento de 22L e aquecido cuidadosamente com MeCN (2200 mL) com a ajuda de um amplo agitador
20 de pá (paddle). A solução amarela em ebulição, completamente limpa foi
K.'
rapidamente filtrada ainda com um funil de vidro sinterizado áspero em um frasco de braço lateral de paredes pesadas de 4L. Uma barra de agitação foi adicionada, a solução foi agitada enquanto cristalização é verificada e a sus- pensão foi à temperatura ambiente (aprox 2,5 h). A suspensão foi resfrigera-
25 da por 30 min, filtrada e lavada com MeCN (até 300 mL). Após 15 min, se- cagem a ar foi proporcionada 118,0 g (88,5% de rendimento isolado; 98,2- 99,5%, HPLC % de área) do composto do título como um sólido branco bri- lhante. 1H-RMN (400 MHz, CD3CI) δ (ppm) 8,13 (dd, 1H, J = 1,2 e 8,4 Hz) 7,77 (d, 1H, J = 0,8 Hz) 7,71 (d, 1H, 7,6 Hz) 7,66-7,61 (m, 3H) 7,56 (td, 1H, J
30 = 1,2 e 8,4 Hz) 7,65 (dd, 1H, J = 1,6 e 8,4 Hz) 7,39 (dd, 1H, J = 1,6 e 7,6 Hz) 7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 5,58 (s, 2H), MS (ESI, pos, ion) m/z: 448,1 (M+1). Exemplo 1.2
Sal dissódico de 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida (Cpd 1)
Um frasco de fundo redondo com 1 gargalo de 3L equipado com
um funil de boca larga foi carregado com composto 2-[2-(4-trifluorometil- fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida (160,1 g, 0,358 mol). Metanol (100 mL) foi usado para lavar completamente o material den- tro do frasco. Um frasco Erlenmeyer de 2L foi tarado em um equilíbrio "open- pan" (+/- 0,1 g) e metóxido de sódio em metanol (0,5 M, 1145,0 g) foi pesa-
do, e depois derramado em um frasco de fundo redondo de 3L, lavando com metanol fresco (150 mL). O frasco foi anexado ao evaporador giratório (ne- nhum vácuo) e girado em uma temperatura de banho de 30°C até que o só- lido tenha dissolvido. O vácuo foi cuidadosamente aplicado e o solvente re- movido in vacuo, com uma temperatura de banho não superior a 38°C. Alto
vácuo ((~2,7 KPa) 20 torr) foi aplicado, se secagem foi continuada a 38°C por 1 h. O frasco foi transferido para um forno de secagem de alto vácuo ((2,7 KPa) ~20 torr), e a secagem continuou a 37°C por 4 h. O frasco foi re- movido, o material foi mecanicamente liberados das laterais do frasco, o ma- terial de livre circulação foi derramado fora do frasco em um amplo prato de
cristalização, e o pequeno pedaço do material úmido de MeOH que restou no fundo foi transferido para um pequeno prato de cristalização. Secagem continuou no forno de alto vácuo a 43°C por cerca de 14 h (durante a noite). Análise mostrou ambas as amostras nos pratos de cristalização com a mesma quantidade de MeOH (6,3 % p/p = 1 equiv. MeOH); portanto, ambas
foram combinada em uma garrafa, que 181,8 g (97% de rendimento isolado; 98,1-99,6%, HPLC % de área) do sal dissódico como um sólido ligeiramente esbranquiçado. Análise elementar calculada para C2IH14F3N3O4SNa2 MeOH O,9 H2O: C, 48,96; H, 3,70; F, 10,56; N1 7,79; Na, 8,52; S, 5,94; Encontrado: C, 48,66; H, 3,86; F1 10,06; N, 7,78; Na, 10,43 (n
= 2); S, 6,32; I
Exemplo 1.3
Sal de cloridrato de 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida (Cpd 1)
2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- 5 benzenossulfonamida (19 g, 42,5 mmols) foi dissolvido em EtOAc (1000 mL) com aquecimento perto da fervura para dissolução completa. Para a solução agitada à ta (laranja na cor) foi adicionado HCI aquoso (1 N, 850 mL, 20 eq.) de uma vez. A suspensão resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de E-
tOAc e água. O sólido foi seco em um forno de alto vácuo (2 torr) a 45°C por 16 h, para prover (15,71 g) do composto do título em 77 % de rendimento. Calculado C2IH16N3O3F3S x 1,0 HCI x 0,08 H2O: C 51,97; H 3,56; N 8,66; Cl 7,30; F 11,74; S 6,61; KF 0,30 Encontrado: C 52,11; H 3,38; N 8,37; Cl 7,43; F 11,53; S 6,56; KF 0,27
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 1, e reagentes,
materiais de partida e condições conhecidas daqueles versados na técnica, os seguintes compostos representativos da presente invenção foram prepa- rados:
Cpd_Nome e Dados_
2 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,2Hz), 8,05 (d, 2H, J=9,1Hz), 7,68 (m, 1H),
7,63 (td, 2H, J=8,1Hz, J=1,8Hz), 7,54 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,45 (d, 2H, J=9,1Hz), 7,40 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,5Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,7Hz), 5,55 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C2IHi6F3N3O5S2: 512,50 (Μ + H), Encontrado 512,0. Cpd_Nome e Dados_
3 2-[2-(2-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfpnamida
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,67 (m, 1H), 7,62 (td, 2H, J=7,5Hz, J=1,2Hz), 7,54 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,7Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,4Hz, J=1,1 Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=1,6Hz), 7,21 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,7Hz), 7,08-7,16 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C2oHi6FN303S: 398,42 (Μ + H), Encontra- do 398,1.
4 2-[2-(3-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,1 Hz), 7,60-7,67 (m, 3H), 7,54 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,6Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,0Hz), 7,28- 7,34 (m, 2H), 6,85-6,92 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C2oHi6FN303S: 398,42 (Μ + H), Encontrado 398,1.
2-[2-(4-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (m, 1H), 7,56-
7,74 (m, 4H), 7,43 (m, 2H), 7,09 (m, 4H) 5,46 (s, 2H), Es- pectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C20H16FN3O3S: 398,42 (Μ + H), Encontrado 398,0. Cpd Nome e Dados
6 2-[2-(3-clGro-Jenoxirhetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=1,2Hz), 7,68 (m, 1H), 7,62 (td, 2H, J=7,7Hz, J=1,5Hz), 7,54 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,1Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,3Hz), 7,35 (dd, J=8,5Hz, J=2,0Hz), 7,29 (t, 1H, J=8,2Hz), 7,14 (t, 1H, J=2,1Hz), 6,99-7,05 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calcu- lado para C2oHi6CIN303S: 414,88 (Μ + H), Encontrado
414,1.
7 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (m, 1H), 7,81-
7,86 (m, 2H), 7,61-7,67 (m, 3H), 7,36-7,42 (m, 3H), 7,11- 7,16 (m, 2H), 5,66 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ES! pos,) Calculado para C2OHi6CIN3O3S: 414,88 (Μ + H), En- contrado 414,1.
8 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,4Hz), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,54 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,5Hz), 7,30-7,44 (m, 4H), 7,02 (m, 2H), 5,35 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C20H16BrN3O3S: 458,33 (Μ + H), Encontrado 458,1. Cpd_Nome e Dados_
9 2-[2-(2,4-diflúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,1Hz), 7,81-7,86 (m, 2H), 7,58-7,69 (m, 3H),
7.41 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C2OHi5F2N3O3S: 416,41 (Μ + H), En- contrado 416,0.
2-[2-(3,4-diflúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,6Hz), 7,81-7,87 (m, 2H), 7,58-7,69 (m, 3H),
7.41 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 6,95- 6,99 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C20H15F2N3O3S: 416,41 (Μ + H), En- contrado 4160.
11 2-[2-(3-cloro-4-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,3Hz), 7,77-7,82 (m, 2H), 7,55-7,67 (m, 3H),
7.41 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,25 (t, 1H, J=8,9Hz), 7,10-7,13 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C20H15CIFN3O3S: 432,87 (Μ + H), Encontrado 432,0.
12 2-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol- 5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,4Hz), 7,84 (m, 2H), 7,60-7,67 (m, 3H), 7,40-
7,50 (m, 4H), 5,72 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C21H15F4N3O3S: 466,42 (Μ + H), En- contrado 466,0. I
Cpd_Nome e Dados
13 2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,1Hz), 7,80-7,85 (m, 2H), 7,57-7,68 (m, 4H), 7,38-7,47 (m, 4H), 5,72 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C2iHieF3N3O3S: 448,43 (Μ + H), Encontrado 448,0.
14 2-[2-(2,3,4-triflúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,4Hz), 7,79-7,84 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 3H),
7,41 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,3Hz), 7,12 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C20Hi4F3N3O3S: 434,40 (Μ + H), Encontrado 434,0.
2-[2-(3-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,12 (m, 1H), 7,52- 7,68 (m, 4H), 7,34-7,42 (m, 3H), 6,92-7,12 (m, 3H), 5,41 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C2iHi6F3N3O4S: 464,43 (Μ + H), Encontrado 4641.
16 2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,0Hz), 7,60-7,69 (m, 3H), 7,55 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,6Hz), 7,40 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,5Hz), 7,34 (m, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m,2H), 5,39 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C2-IHi6F3N3O4S: 464,43 (Μ + H), Encontrado 464,1. Cpd_Nome e Dados_
17 N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,16 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,4Hz), 7,51-7,74 (m, 6H), 7,36 (m, 2H), 7,07 (d, 2H, J=9,0Hz), 5,38 (s, 2H), 2,36 (br s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C22HieF3N3O3S:
462,46 (Μ + H), Encontrado 462,4.
18 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida
1H.RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,16 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,1Hz), 7,72 (m, 1H), 7,61 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,3Hz), 7,53 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,5Hz), 7,37 (dd, 2H, J=7,3Hz, J=1,0Hz), 7,21-7,26 (m em CDCI3, 3H), 6,91 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,36 (br s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C2iHisCIN3O3S: 428,90 (Μ + H), Encontrado 428,3.
19 2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-N-metil-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,2Hz), 7,72-7,81 (m, 4H), 7,51-7,63 (m, 2H), 7,32-7,45 (m, 2H), 7,07 (d, 2H, J=9,2Hz), 5,37 (s, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,38 (br s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C22H2IN3O5S2: 472,55 (Μ + H), En- contrado 472,4. I
Cpd Nome e Dados
■t
N-metil-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol-5-il]-b'enzenossulfonamida 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,08 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,5Hz), 7,90 (d, 2H, J=8,9Hz), 7,69 (m, 1H),
7,56 (td, 2H, J=7,5Hz, J=1,7Hz), 7,48 (td, 2H, J=8,0Hz, J=1,8Hz), 7,31 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,1Hz), 7,16-7,19 (m on CDCI3, 2H), 5,40 (s, 2H), 2,31 (br s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C22HisF3N3O5S2: 526,52 (Μ + H), Encontrado 526,4.
26 2-(2-fenoximetil-1 H-benzoimidazol-5-il)- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=1,5Hz), 7,59 (m, 3H), 7,53 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,7Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,1Hz), 7,30 (m, 3H),
7,07 (m, 2H), 6,98 (tt, 1H, J=7,4Hz, J=1,1Hz), 5,35 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C20Hi7N3O3S: 380,43 (Μ + H), Encontrado 380,1.
27 2-(2-p-toliloximetil-1 H-benzoimidazol-5-il)- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,3Hz), 7,62 (m, 3H), 7,53 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,7Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,3Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,5Hz), 7,10 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 5,31 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C21HigN3O3S: 394,46 (Μ + H), Encontrado
394,1. Cpd_Nome e Dados_
28 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,0Hz), 7,53-7,98 (m, 5H), 7,40 (d, 1H, J=7,1 Hz), 7,22 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 1,21 (d, 6H, J=6,6Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C23H23N3O3S: 422,51 (M + H), Encontrado 422,1.
29 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,4Hz), 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J=8,2Hz),
7,63 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,5Hz), 7,56 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,1Hz), 7,46 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=0,95Hz),
7,33 (d, 1H, J=2,8Hz), 7,07 (dd, 1H, J=9,2Hz, J=2,7Hz), 5,51 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calcu- lado para C20H15CI2N3O3S: 448,32 (Μ + H), Encontrado
448,0.
2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,3Hz), 7,73 (m, 2H), 7,63 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,6Hz), 7,54 (m, 3H), 7,45 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,39 (dd, 2H, J=7,3Hz, J=0,97Hz), 5,55 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C21H15CIF3N3O3S: 482,88 (Μ + H), Encontrado 482,0. Cpd_Nome e Dados
31 2-[27(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol- 5-il]rbenzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,4Hz), 7,78 (m, 4H), 7,67 (d, 1H, J=1,1Hz),
7,64 (dd, 1H, J=7,4Hz, J=1,5Hz), 7,58 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,4Hz), 7,52 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=1,5Hz), 7,41 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,1Hz), 5,73 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C22Hi5F6N3O3S: 516,43 (Μ + H), Encontrado 516,1.
32 2-[2-(4-terc-butil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,1 Hz), 7,63 (m, 3H), 7,53 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,5Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,5Hz), 7,33 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 1,28 (s, 9H), Espectro de mas- sa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C24H25N3O3S: 436,54 (Μ + H), Encontrado 436,2.
33 2-[2-(4-etóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,1Hz), 7,63 (m, 3H), 7,54 (td, 1H, J=7,9Hz, J=1,2Hz), 7,40 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=1,6Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=1,6Hz), 6,99 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,96 (q, 2H, J=7,0Hz), 1,34 (t, 3H, J=7,Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C22H2-IN3O4S:
424,49 (Μ + H), Encontrado 424,1. Cpd_Nome e Dados_
34 2-[2-(4-trifluorometílsulfanil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol- 5-il]-benzénossulfonámidã
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,5Hz), 7,65 (m, 5H), 7,54 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,5Hz), 7,40 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=1,1Hz), 7,34 (m, 1H),
7,21 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C2iHi6F3N3O3S2: 480,50 (Μ + H), Encontrado 480,0.
2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 8,0 (m, 2H), 7,63 (m, 3H), 7,54 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,5Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,33 (d, 1H, J=7,7Hz), 7,19 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESl pos,) Calculado para C22H19N3O4S: 422,7 (Μ + H), Encontrado 422,1.
36 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=1,6Hz), 7,84 (m, 5H), 7,66 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,6Hz), 7,60 (td, 2H, J=7,4Hz, J=1,6Hz), 7,35-7,50 (m, 5H), 5,75 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C22H19N3O4S: 430,47 (Μ + H), Encontrado
430,0. I
Cpd Nome e Dados
í
37 2-[2-(quinolin-6-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,95 (dd, 1H, J=5,0Hz, J=1,3Hz), 8,80 (d, 1H, J=8,1Hz), 8,16 (m, 2H), 7,84 (m, 5H), 7,61 (m, 3H), 7,41 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=1,7Hz), 5,83 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C23Hi8N4O3S: 431,48 (Μ + H), En- contrado 431,1.
38 2-[2-(piridin-4-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,29 (m, 2H), 8,11 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=O,8Hz), 7,73 (m, 2H), 7,62 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,4Hz), 7,54 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,0Hz), 7,36 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 5,67 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C19Hi6N4O3S: 381,42 (M + H), Encontrado 381,0.
39 2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-iloximetil)-1H-benzoimidazol- 5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,43 (m, 1H), 8,11 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=1,4Hz), 7,74 (dd, 1H, J=9,4Hz, J=2,5Hz), 7,57 (m, 4H), 7,37 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,6Hz),
7,29 (d, 1H, J=8,5Hz), 6,68 (d, 1H, J=9,5Hz), 5,47 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C20H15F3N4O3S: 449,42 (Μ + H), Encontrado 449,0.
40 2-[1 -metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,58 (m, 5H), 7,39 (m, 2H), 7,26 (d, 1H, J=8,8Hz),
5,50 (m, 2H), 3,92 (m, 3H), Calculado para C22H18F3N3O3S: 462,46 (Μ + H), Encontrado 462,1. Cpd_Nome e Dados_
41 2-[2-(44nf[uorometil-fenilsulfanilmetil)-1 H-benzoimidazol-5- •-iljrbenzenossulfonamida
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (d, 1H, J=7,8Hz), 7,55-7,72 (m, 8H), 7,48 (d, 1H, J=8,2Hz), 7,37 (d, 1H, J=6,7Hz), 4,93 (s, 2H), Calculado para C2IH16F3N3O2S2: 464,50 (Μ + H), Encontrado 464,2.
42 2-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,4Hz), 7,65 (m, 3H), 7,57 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,7Hz), 7,47 (dd, 1H, J=8,7Hz, J=1,6Hz), 7,38 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), Calculado para C20H16CIN3O2S2: 430,04 (Μ + H), Encontrado 430,1.
43 2-[2-(4-trifluorometóxi-fenilsulfanilrnetil)-1H-benzoimidazol- 5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,1Hz), 7,66 (m, 3H), 7,57 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,7Hz), 7,50 (m, 3H), 7,37 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,1Hz),
7,22 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), Calculado para C21H16F3N3O3S2: 480,50 (Μ + H), Encontrado 480,1.
44 2-[2-(4-trifluorometil-benzenossulfonilmetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,2Hz), 7,87 (d, 2H, J=8,1Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,3Hz), 7,65 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,43 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,2Hz), 7,34 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,0Hz), 7,22 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,7Hz), 4,75 (s, 2H), Calculado para C21H16F3N3O4S2: 496,50 (Μ + H), Encontrado 496,0. ♦ 94
♦
Cpd_ Nome e Dados
45 2-[2-(4-cloro-benzenossulfonilmetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,15 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,2Hz), 7,74 (dt, 2H, J=9,1Hz, J=2,3Hz), 7,54-
7,67 (m, 6H), 7,41 (dd, 1H, J=7,4Hz, J=1,0Hz), 7,35 (m, 1H), 4,88 (s, 2H), Calculado para C20H16CIN3O4S2: 462,03 (Μ + H), Encontrado 462,0.
46 2-[2-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonilmetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,02 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,95 (td, 2H, J=9,2Hz, J=2,1Hz), 7,60 (m, 3H), 7,54 (td, 1H, J=9,2Hz, J=1,5Hz), 7,47 (m, 1H),
7,42 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,35 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=1,2Hz),
7,07 (dd, 1H, J=9,0Hz, J=1,2Hz), 4,595 (s, 2H), Calculado para C21H16F3N3O5S2: 512,50 (Μ + H), Encontrado 512,0.
47 2-{2-[(4-trifluorometil-fenilamino)-metil]-1H-benzoimidazol- 5-il}-benzenossulfonamida
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,13 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,4Hz), 7,75 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,41 (m, 3H), 6,73 (m, 2H), 4,96 (s, 2H), Calculado para C21H17F3N4O2S: 447,45 (Μ + H), Encontrado 447,0.
48 2-{2-[(4-trifluorometóxi-fenilamino)-metil]-1 H- benzoimidazol-5-il}-benzenossulfonamida
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,1Hz), 7,75 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J=8,5Hz),
7,64 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,7Hz), 7,58 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,5Hz), 7,52 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=1,5Hz), 7,39 (dd, 1H, J=7,4Hz, J=O,9Hz), 7,07 (d, 2H, J=8,6Hz), 6,72 (m, 2H),
4,87 (s, 2H), Calculado para C21H17F3N4O3S: 463,45 (M + H), Encontrado 463,0. Cpd
Nome e Dados
51 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N- metil-benzenóssulfonamida
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8,05 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=1,2Hz), 7,74 (m, 2H), 7,68 (td, 1H, J=7,7Hz, J=1,6Hz), 7,60 (td, 1H, J=7,9Hz, J=1,0Hz), 7,45 (ddd, 2H, J=17,0, J=8,3Hz, J=1,6Hz), 7,21 (m, 2H), 7,04 (m, 2H),
5,49 (s, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C24H25N3O3S: 436,54 (Μ + H), Encontrado 436,1.
52 N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ (ppm): 8,05 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=1,0Hz), 7,68 (m, 3H), 7,56 (m, 2H), 7,32-7,43 (m, 5H), 5,53 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C22Hi8F3N3O3S: 462,46 (Μ + H), Encontrado 462,1.
Exemplo 2
2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol (Cpd 21)
H
A. 5-bromo-2-clorometil-1 H-benzimidazol
Usando o procedimento para a Etapa D no Exemplo 1 (como descrito em J. Med. Chem., 1986, 29, 2280), o composto do título foi prepa- rado de 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (200 mg, 1,07 mmol) e sal de clori- drato de etila éster de ácido 2-cloroacetimídico (168 mg, 1,07 mmol) e foi * 96
I
obtido como um sólido esbranquiçado (240,3 mg, 92% de rendimento). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,75 (d, 1H, J=1,4Hz), 7,47 (d, 1H, J=8,6Hz), 7,74 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=1,3Hz), 4,84 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para CieH2OCIN3O2S: 247,50 (Μ + H), Encontra- do 247,0.
B. 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzimidazol
Usando o procedimento para a Etapa E no Exemplo 1, o compos- to do título foi preparado de 5-bromo-2-clorometil-1 H-benzimidazol (200 mg, 0,816 mmol) e α , α, α-triflúor-p-cresol (132 mg, 0,816 mmol) e foi obtido como um sólido esbranquiçado (76,2 mg, 25% de rendimento). Calculado para C2-IH-I6F3N3O3S: 371,15 (Μ + H), Encontrado 371,0.
C. 3,3-dimetil-3H-benzo[c][1,2]oxaborol-1 -ol
A uma solução de 2-(2-bromo-fenil)-propan-2-ol (4,0 g, 18,6 mmols, preparado como descrito em Egan, W. et al. J. Am. Chem. Soc., 15 1971, 93, 6205) em 60 mL de THF anidro sobre argônio a-78°C foi lenta- mente adicionado n-butil lítio (15 mL, 2,5 M). A mistura foi agitada a -78°C por 2 h, e então triisopropilborato (5,5 mL, 24,2 mmols) foi adicionado à mis- tura. A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada à tem- peratura ambiente por 12 h. A mistura foi então resfriada a O0C e ácido clorí- 20 drico (10 mL, 1N) foi adicionado à mistura até que o pH foi < 5. A mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 1 h. As duas camadas foram se- paradas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 25 um óleo amarelo. O óleo foi purificado por cromatografia (sílica, EtOAc: he- xanos,1:3) para proporcionar um sólido branco (1,16 g, 40%). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,53 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,61 (s, 3H).
D. 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2- ol
Uma mistura de 3,3-dimetil-3H-benzo[c][1,2]oxaborol-1-ol (66,5 mg, 0,411 mmol), 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzimidazol (76,2 mg, 0,205 mmol), Pdci2(C)PPlVCH2CIa (34 mg, 0,041 mmol), e brometo de tetrabutilamônio (66 mg 0,205 mmol) em 8 mL de DME e 1,64 mL de so- lução de Na2CO3 (1,0 M) foi desgaseificada e purgada com argônio duas vezes. A mistura foi então aquecida a 90°C por 12 h. A mistura foi então res- 5 friada à temperatura ambiente, e filtrada através uma de almofada de Celite 545. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para render um óleo marrom-escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, acetato de etila: hexanos,1:1) para proporcionar o composto do título como um sólido esbranquiçado (26,8 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 10 7,81 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=1,1Hz), 7,63 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 1H),
7,34 (td, 1H, J=7,8Hz, J=1,5Hz), 7,16-7,26 (m, 4H), 7,05 (dd, 1H, J=7,4Hz, J=1,7Hz), 5,44 (s, 2H), 1,32 (s, 6H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C24H21F3N2O2: 427,43 (Μ + H), Encontrado 427,1.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 2, e reagentes, materiais de partida e condições conhecidas daqueles versados na técnica, os seguintes compostos representativos da presente invenção foram prepa- rados :
Cpd_Nome e Dados_
22 2-{2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-propan-2-ol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,81(dd, 1H, J=8,4Hz, J=0,7Hz), 7,32-7,50 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 7H), 7,45 (m, 1H),
7,06 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=1,0Hz), 5,38 (s, 2H), 1,32 (s, 6H), Es- pectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C24H21F3N2O3: 443,43 (Μ + H), Encontrado 443,1.
23 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- propan-2-ol
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,63-7,73 (m, 2H), 7,35-
7,51 (m, 3H), 7,22-7,28 (m on CDCI3, 4H), 7,11 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 5,37 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C23H21CIN2O2: 393,88 (Μ + H), Encontrado 393,4. I 98
I
Cpd_Nome e Dados
24 2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- propan-2-õl
1H RMN (400MHz, CDCI3) δ (ppm): 7,63-7,76 (m, 2H), 7,35-
7,46 (m, 3H), 7,19-7,30 (m on CDCI3, 5H), 7,11 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 1,47 (s, 6H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calcu- lado para C24H2IF3N2O2: 427,43 (Μ + H), Encontrado 427,4.
2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-propan-2-ol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,92 (dd, 2H, J=7,1Hz, J=2,1Hz), 7,81 (dd, 2H, J=8,2Hz, J=1,4Hz), 7,50-7,70 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 3H), 7,19 (qd, 2H, J=7,5Hz, J=1,4Hz), 7,04 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=1,3Hz), 5,48 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 1,32 (s, 6H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C24H24N2O4S: 437,52 (Μ + H), Encontrado 437,4.
49 1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-i!]-fenil}- etanona
1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,61 (m, 3H), 7,53 (m, 3H),
7,44 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 1,96 (s, 3H), Calculado para C23H17F3N2O2: 411,39 (Μ + H), Encontrado 411,1.
50 2-[2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,81 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=1,1Hz), 7,55 (d, 1H, J=8,1Hz), 7,44 (s, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,20 (td, 1H, J=7,5Hz, J=1,5Hz), 7,16 (dd, 1H, J=8,1Hz, J=1,7Hz),
7,06 (m, 3H), 6,98 (t, 1H, J=7,4Hz), 5,34 (s, 2H), 1,32 (s, 6H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C23H22N2O2: 359,43 (Μ + H), Encontrado 359,1. Exemplo 3
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-fenoximetil-1 H-benzoimidazol (Composto 53)
A. Terc-butil éster de ácido (3-terc-butoxicarbonilamino-2'-metanossulfonil- bifenil-4-il)-carbâmico
butoxicarbonilamino-fenil)-carbâmico (Exemplo 1, Etapa A, 8,81 g, 0,0385 mol), 2- ácido metilsulfonilfenilborônico (10,00 g, 0,0500 mol), Pd (dppf)CI2CH2CI2 (4,71 g, 0,0578 mmol), e Na2CO3 (24,46 g, 0,116 mol) em
1,2-dimetoxietano (200 mL) e água (50 mL) foi aquecida a 80°C por 12 horas sob atmosfera inerte. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, EtOAc: hexanos, 1:2) para render o composto do título como um óleo amarelo (15.30 g, 86 %).
B. 2'-metanossulfonil-bifenil-3,4-diamina
butoxicarbonilamino-2'-metanossulfonil-bifenil-4-il)-carbâmico (12,47 g, 0,0270 mol) em HCI a 4M em dioxano (120 mL) foi agitada à temperatura
ambiente por 2h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em EtOAc, e a solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e água (pH = 7). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para prover o composto do título como um óleo amarelo (6,93 g, 98%).
C. terc-butil éster de ácido 2-bromometil-5-(2-metanossulfonil-feníl)- benzoimidazol-1 -carboxílico
5
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (5-bromo-2-terc-
4N HCI
dioxano
Uma solução de terc-butil éster de ácido (3-terc- NH2 H
^.SO2Me
SO2 Me
Boc2O1 Et3N1 DMAP |1
N Br H
CH2CI2
N Br Boc
Uma mistura de 2'-metanossulfonil-bifenil-3,4-diamina (8,09 g,
0,0308 mol) e sal de cloridrato de etila éster de ácido 2-bromoacetimídico (11,82 g, 0,0370 mol) em etanol anidro (200 provas, 120 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e extraída com acetato de etila e salmoura. A camada or- gânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para prover 2-bromometil-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol (10,36 g, 92%) como um óleo amarelo. A uma solução deste material em CH2CI2, foi adicionado Boc2O (7,39 g, 0,0339 mol), Et3N (12,9 mL, 0,0924 mol), e DMAP (0,19 g, 0,00154 mol). Após a agitação por 1h à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o re- síduo foi purificado por cromatografia (sílica, EtOAc : hexanos, 1:2) para render o composto do título como um óleo amarelo (10,17 g, 77%).
D. 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-fenoximetil-1 H-benzoimidazol
i)Fenol, Na2CO3
Br 2) TFA, CH2CI2 \\
N
A uma solução de terc-butil éster de ácido 2-bromometil-5-(2- metanossulfonil-fenil)-benzoimidazol-1-carboxílico (0,050 g, 0,107 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados fenol (0,040 g, 0,430 mmol), Na2CO3 (0,068 g, 0,644 mmol), e Nal (0,097 g, 0,644 mmol). Após a agitação por 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão re-
Nal, DMF
-^,SO2Me
N duzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (1 mL) seguido por uma adição de TFAt(O1S^mL)rIe aímistura^de reação foi agitada por 3 horas. A mistura de '■· · •'Tèaçãfr-foi 'CõTitíé'ntrà'dãT é^rêSídEio^fol· purificaído-por cromatografia (sílica, EtOAc : hexanos, 2:1) para render o composto do título como um sólido mar- rom. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,88 (s,
1H), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,88 (t, 1H, J=7,4Hz), 7,71 (t, 1H, J=8,4Hz), 7,63 (d, 1H, J=10Hz), 7,49 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,38 (t, 2H, J=8,0Hz), 7,16 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,08 (t, 1H, J=7,8Hz), 5,66 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), Espectro de mas- sa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C2iHigN2OaS: 379,5 (Μ + H), Encontra- do 379,2.
A base livre foi convertida em sal de dissódio pela adição de dois equivalentes de uma solução de NaOMe a 0.5M em metanol.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 3, e os reagen- tes, materiais de partida e condições conhecidos por aqueles versados na técnica, os compostos a seguir representativos da presente invenção forma preparados:
Composto Nome e dados_
54 2-(2-flúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-
benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,19 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,73 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,70-7,64 (m, 2H),
7,63 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,48 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,34 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,23 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,17-7,08 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2iH18FN2O3S: 397,4 (Μ + H), Encontrado 397,2. Composto ■ i
55
56
57
102
Nome e dados_
2-('3-flúor-fénÓximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-
^enzoihmdafoT'
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,19 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,74 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,73-7,67 (m, 2H),
7,64 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,48 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,34-7,29 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,0Hz),
6,88 (dt, 1H, J=10,8Hz, J=2,2Hz), 6,77-6,72 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Cal- culado para CaiHieFN2O3S: 397,4 (Μ + H), Encontrado 397,2. 2-(4-flúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,18-7,09 (m, 4H), 5,62 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2IHisFN2O3S:
397,4 (Μ + H), Encontrado 397,2. 2-(2-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8.21 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=1.2Hz), 7.87 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.78 (td, 1H, J=7.2Hz, J=1.6Hz), 7.70 (td, 1H, J=7.6Hz, J=1.6Hz), 7.61 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=1.6Hz), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 2H),
7.09 (td, 1H, J=7.6Hz, J=1.6Hz), 5.67 (s, 2H), 2.76 (s, 3H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C21H18CIN2O3S: 413,9 (Μ + H), Encontrado 413,2. Composto Nome e dados 58 2-(3^cloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=7,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,37 (t, 1H, J=8,2Hz), 7,23 (t, 1H, J=2,2Hz), 7,11 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 5,67 (s, 2H), 2,76 (s, 3H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C2IH18CIN2O3S: 413,9 (M + H), Encontrado 413,2.
59 2-(4-cloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,19 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,73 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,70-7,67 (m, 2H),
7,63 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,47 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,33 (d, 1H, J=10,0Hz), 7,30 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=3,6Hz), 7,08 (dt, 2H, J=9,2Hz, 2,8Hz), 5,36 (s, 2H), 2,65 (s, 3H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C21H18CIN2O3S: 413,9 (Μ + H), Encontrado 413,2.
60 2-(3-bromo-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=O,8Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz),
7,62 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,39 (t, 1H, J=2,2Hz), 7,33-7,24 (m, 2H), 7,15 (ddd, 1H, J=8,2Hz, J=2,4Hz, J=1,2Hz), 5,67 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C21H18BrN2O3S: 398,4 (Μ + H), Encontrado 398,1. t
Composto Nome e dados
-i :-
61 2-(4-bròmo-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-
benzoimidazòr
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,85 (d, 1H, J=9,2Hz), 7,78 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz),
7.62 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,10 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,0Hz), 5,65 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de massa(LCMS, ESI pos.). Calculado para CaiHisFN2O3S:
398,4 (Μ + H), Encontrado 398,1.
62 2-(2,4-diflúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,87 (d, 1H, J=O,8Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz),
7,61 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,36-7,30 (m, 1H), 7,14-7,09 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C21Hi7F2N2O3S: 415,4 (Μ + H), En- contrado 415,2.
63 2-(3,4-diflúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=9,2Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=O,8Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz),
7.63 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,29 (q, 1H, J=9,5Hz), 7,16 (ddd, 1H, J=11,6Hz, J=6,4Hz, J=3,2Hz), 6,99-6,95 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C21H17F2N2O3S: 415,4 (Μ + H), Encontrado 415,2. Composto Nome e dados 64 2-(2,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,20 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,53 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 7,29 (d, 1H, J=9,2Hz), 5,69 (s, 2H), 2,77 (s, 3H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C2iHi6CIaN2O3S: 448,3 (M), Encontrado 447,1.
65 2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,85 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,82 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz),
7,57 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,52 (d, 1H, J=9,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,39 (d, 1H, J=2,8Hz), 7,12 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,8Hz), 5,62 (s, 2H), 2,75 (s, 3H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C21H16Cl2N2O3S:
448,3 (M), Encontrado 447,2.
66 2-(4-cloro-2-flúor-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,84 (s, 1H), 7,82 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,57 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,33 (dd, 1H, J=10,4Hz, J=2,4Hz), 7,30 (t, 1H, J=8,4Hz), 7,20 (ddd, 1H, J=8,8Hz, J=2,4Hz, J=1,6Hz), 5,64 (s, 2H), 2,75 (s, 3H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.) Calculado para C21H17CIFN2O3S: 431,9 (Μ + H), Encontrado 431,2. I Composto
t
67
68
69
106
Nome e dados_
2-(3-GlGro-4-flÚGr-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-
bènzòimidàzõr
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) 6 (ppm): 8.21 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=1.2Hz), 7.86 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J=8.0Hz), 7.78 (td, 1H, J=8.2Hz, J=1.6Hz), 7.70 (td, 1H, J=8.4Hz, J=1.6Hz), 7.60 (dd, 1H, J=8.8Hz, J=1.6Hz), 7.49 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.2Hz), 7.34 (dd, 1H, J=6.0Hz, J=3.2Hz), 7.27 (t, 1H, J=8.8Hz), 7.13 (dt, 1H, J=8.4Hz, J=3.2Hz), 5.63 (s, 2H), 2.76 (s, 3H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C21 Hi7CIFN2O3S:
431.9 (Μ + H), Encontrado 431.2.
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(3,4,5-triflúor-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,61 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,05-7,01 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2IHi6F3N2O3S: 433,4 (Μ + H), Encontrado 433,2. 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(2,4,5-triflúor-fenoximetil)-1H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,86 (d, 1H, J=1,6Hz), 7,83 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz),
7,59 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,49 (dt, 1H, J=11,2Hz, J=7,8Hz), 7,37-7,30 (m, 1H), 5,65 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2-IH16F3N2O3S: 433,4 (Μ + H), En- contrado 433,2. Composto Nome e dados_
70 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(2,3,4-triflúor-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-- ;
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,88 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hzj,
7,62 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,16-7,12 (m, 2H), 5,71 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), Es- pectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2IH16F3N2O3S: 433,4 (Μ + H), Encontrado 433,2.
71 2-(2-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil- fenil)-1 H-benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz),
7,86 (s, 1H), 7,83 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (t, 1H, J=7,4Hz), 7,70 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,49 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,40-7,33 (m, 2H), 5,74 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H2OF4N3O3S:
506,5 (M + MeCN + H), Encontrado 506,2.
72 2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil- fenil)-1 H-benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=5,6Hz), 7,87 (dd, 1H, J=13,2Hz, J=O,8Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,62 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,502-
7,44 (m, 3H), 7,38 (t, 1H, J=9,2Hz), 5,71 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H20F4N3O3S: 506,5 (M + MeCN + H), Encontrado 506,2. I Composto
Λ
73
74
75
108
Nome e dados_
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil- fenil)-1 H-benzoirnicJâzol
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,88 (d, 1H, J=O,8Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,80-
7,68 (m, 3H), 7,70 (td, 2H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,60 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,50 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 5,81 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Cal- culado para C25H20F6N3O3S: 556,6 (M + MeCN + H), Encon- trado 556,2.
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(2-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,19 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,66-7,59 (m, 3H), 7,48 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,40-7,36 (m, 2H),
7,14 (t, 1H, J=7,6Hz), 5,55 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22H18F3N2O3S:
447,5 (Μ + H), Encontrado 447,2.
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz),
7,73-7,58 (m, 2H), 7,50-7,39 (m, 4H), 5,73 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H21F3N3O3S: 488,6 (M + MeCN + H), Encontrado 488,2. Composto Nome e dados 76 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-p-toliloximetil-1 H-benzoimidazol 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,63 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,03 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,4Hz), 5,62 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22H2IN2O3S: 393,5 (Μ + H), En- contrado 393,2.
77 2-(4-isopropil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=O,8Hz), 7,86 (d, 1H, J=9,2Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz),
7.63 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,03 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 7,07 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,8Hz), 5,63 (s, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,77 (s, 3H),
2,30 (s, 3H), 1,23 (d, 6H, J=7,2Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C26H2SN3O3S: 462,6 (M + MeCN + H), Encontrado 462,2.
78 2-(4-terc-butil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=O,8Hz), 7,86 (d, 1H, J=9,2Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz),
7.63 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,41 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,4Hz), 7,07 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 5,64 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C27H30N3O3S: 476,7 (M + MeCN + H), Encontrado 476,2. Composto I
79
80
81
110
Nome e dados_
1-{4-[5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-ilmetóxi]- fenil}-etanona
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 8,06 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 7,87 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,84 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=7,4Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,60 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,25 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,0Hz), 5,73 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H2IN2O4S: 421,5 (Μ + H), Encontrado 421,2. 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(naftalen-2-iloximetil)-1H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,90 (s, 2H), 7,87 (t, 1H, J=4,4Hz), 7,83 (d, 2H, J=13,6Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,63 (dd, 1H, J=10,0Hz, J=1,6Hz), 7,50-
7.46 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H21N2O3S: 429,5 (Μ + H), Encontrado 429,2.
2-(4-etóxi-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,19 (dd, 1H, J=9,2Hz, J=1,2Hz), 7,32 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,69-7,61 (m, 3H),
7.47 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,00 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,4Hz), 7,07 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,4Hz), 5,30 (s, 2H), 3,96 (q, 1H, J=6,9Hz), 2,65 (s, 3H), 1,35 (t, 3H, J=6,8Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H23N2O4S: 423,5 (Μ + H), Encontra- do 423,2. Composto Nome e dados
82 ,5-,(2-métappssulfonilrfenÍI)-2-(4-trifluorometanossülfeto- . ,fernoximetil)-1H-benzoimidazol
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,21 (d, 1H, J=8,4Hz),
7,88 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,79 (t, 1H, J=7,4Hz),
7,74-7,69 (m, 3H), 7,62 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,49 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,29 (d, 2H, J=9,2Hz), 5,73 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H2IF3N3O3S2: 520,5 (M + MeCN + H), Encontrado 520,1.
83 4-[5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilmetóxi]- benzonitrila
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,86 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,84 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,80-
7,75 (m, 3H), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,60 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,32 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 5,73 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22HisN3O3S: 404,5 (Μ + H), Encontrado 404,2.
84 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)- 1 H-benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,86 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,83 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz),
7,59 (dd, 1H, J=10,0Hz, J=1,6Hz), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,17 (ddd, 1H, J=8,8Hz, J=2,4Hz, J=O,8Hz), 7,11 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=11,6Hz), 5,66 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H2IN2F3O4S: 504,5 (M + H), Encontrado 504,2. t Composto
Λ
85
86
87
κ·'
112
Nome e dados_
2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)- 1 H-benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,20 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,77-7,63 (m, 4H), 7,48 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,39 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,33 (d, 2H, J=8,8Hz),
5,55 (s, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H24N3O5S2: 498,5 (M + MeCN + H), Encontrado 498,2.
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometanossulfonil- fenoximetil)-1 H-benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 8,12 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,89 (d, 1H, J=O,8Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,61 (dd, 1H, J=10,0Hz, J=1,6Hz),
7,53 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=2,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 5,84 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C24H2IF3N3O5S2: 552,5 (M + MeCN + H), Encontrado 552,1.
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftalen-2- iloximetil)-1 H-benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,70 (td, 1H, J=8,6Hz, J=1,6Hz), 7,62 (dd, 1H, J=10,0Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,03 (d, 1H, J=8,4Hz), 6,87-6,83 (m, 2H), 5,59 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,74 (d, 4H, J=23,6Hz), 1,79 (quin, 4H, J=3,3Hz), Espec- tro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C27H2sN303S:
474,6 (M + MeCN + H), Encontrado 474,3. Composto Nome e dados 88 metil éster de ácido 3-{4-[5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol-2-ilmetóxi]-fenil}-propiônico
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz),
7,63 (dd, 1H, J=10,0Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,23 (dt, 2H, J=8,4Hz, J=2,0Hz), 7,07 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 5,63 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,89 (t, 2H, J=7,6Hz), 2,77 (s, 3H), 2,61 (t, 2H, J=7,4Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H25N2O5S: 465,5 (Μ + H), Encontrado 465,2.
89 2-(2,4-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (dd, 1H, J=2,4Hz, J=0,8Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,63 (dd, 1H, J=9,6Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,11 (s, 1H), 7,02 (d, 1H, J=11,6Hz), 5,59 (s, 2H),
2.77 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H23N2O3S: 407,5 (M + H), Encontrado 407,2.
90 2-(3,5-dimetil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,89 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,79 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,63 (dd, 1H, J=10,4Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz),
6.77 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C24H23N2O3S: 407,5 (Μ + H), Encontrado 407,2. I Composto
4
91
92
Κ.*
93
114
Nome e dados_
2-(indan-5-iloximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-
benzoimidazol
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (s, 1H, J=1,2Hz), 7,86 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz),
7,63 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,17 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,02 (d, 1H, J=2,4Hz), 6,90 (dd, 1H, J=8,4, J=2,8Hz), 5,62 (s, 2H), 2,88 (dt, 4H, J=18,4Hz, J=7,4Hz), 2,77 (s, 3H), 2,08 (quin, 2H, J=7,4Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H23N2O3S: 419,5 (Μ + H), Encontrado 419,2.
2-(benzo[1,3]dioxol-5-iloximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)- 1 H-benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,87 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,78 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz),
7,62 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 6,72 (d, 1H, J=12,0Hz), 6,76 (d, 1H, J=6,4Hz), 6,58 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 5,94 (s, 2H), 5,57 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22Hi9N2O5S: 423,5 (Μ + H), Encontrado 423,1.
2-(3,5-dicloro-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (d, 1H, J=8,0Hz),
7,87 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,78 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,70 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,60 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,49 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,21-7,18 (m, 3H), 5,62 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,31 (s, 6H), Es- pectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H19CI2N3O3S: 488,3 (M + MeCN), Encontrado 488,1. Composto Nome e dados 94 ,N-{3-[5-(2-metanossulfonil-fenil)-1H-benzoimidazol-2- ilmetóxi]-fenil}-acetamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,19 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,77 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,66 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,55 (t, 1H, J=2,2Hz), 7,46 (td, 1H, J=9,6Hz, J=1,2Hz), 7,26 (t, 1H, J=8,2Hz), 7,08 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 6,47 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,4Hz), 5,48 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H22N3O4S: 436,5 (Μ + H), En- contrado 436,2.
95 N-{4-[5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2- ilmetóxi]-fenil}-acetamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,82 (d, 1H, J=O,8Hz), 7,89 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,77 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,68 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz),
7,55-7,47 (m, 4H), 7,09 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,4Hz), 5,55 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H22N3O4S: 436,5 (Μ + H), En- contrado 436,2.
96 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-metóxi-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,88 (d, 1H, J=2,4Hz), 7,85 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,66 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,71 (t, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz),
7,62 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,74-6,71 (m, 2H), 7,66 (ddd, 1H, J=8,4Hz, J=2,4Hz, J=O,8Hz), 5,63 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22H2-IN2O4S: 409,5 (Μ + H), Encontrado 409,2. t
Composto Nome e dados
i
97 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(3-metóxi-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,19 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,34 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,33-7,65 (m, 2H),
7,64 (td, 1H, J=8,6Hz, J=1,2Hz), 7,48 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,33 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,02 (dt, 2H, J=9,6Hz, J=3,2Hz), 6,86 (dt, 2H, J=9,2Hz, J=3,2Hz), 5,31 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22H2IN2O4S: 409,5 (Μ + H), Encontrado
409,2.
Exemplo 4
5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol (Composto 98)
A. (4-trifluorometil-fenóxi)-acetonitrila
5 Uma mistura de 4-trifluorometil-fenol (25,0 g, 0,154 mol), bromo-
acetonitrila (12,9 mL, 0,185 mol), carbonato de sódio (32,7 g, 0,308 mol), e iodeto de sódio (23,1 g, 0,154 mol) em 214 mL de DMF foi aquecida a 100°C por 2 horas. A reação foi esfriada, e dividida entre água e EtOAc. As cama- das orgânicas foram lavadas com água e salmoura, secas com Na2SO4, fil-
v.'
10 tradas, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos : EtOAc, 4:1) para render o composto do título como um óleo incolor (29,8 g, 96 %). 1H RMN (400 MHz, CD3CI) δ (ppm): 7,63 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 4,83 (s, 2H).
B. HCI etil éster de ácido 2-(4-trifluorometil-fenóxi)-acetimídico
15 A uma solução de HCI a 2M em etil éter (92 mL) foi adicionada
em gotas uma solução de (4-trifluorometil-fenóxi)-acetonitrila (29,8 g, 0,148 mol) em etanol (9,5 mL, 0,163 mol) a 0 0C. A mistura de reação foi aquecida ' a 25 0C e agitada por 12 horas. Etil éter foi adicionado para precipitar o pro- duto, o qual foi filtrado e lavado com etil éter. O sólido branco coletado foi 20 seco a ar para prover cloridrato de etila éster de ácido 2-(4-trifluorometil- fenóxi)-acetamídico (35,07 g, 83 %) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz1 CD3CI) δ (ppm): 7,60 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,4 Hz), 5,01 (s, 2H), 4,87 (q, 2H, J=7,1 Hz), 1,25 (t, 3H, J =7,0Hz).
C. 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol
Uma mistura de 4-bromo-fenileno-diamina (19,2 g, 0,103 mol) e 5 cloridrato de etila éster de ácido 2-(4-trifluorometil-fenóxi)-acetamídico (35,0 g, 0,123 mol) em EtOH (377 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi concentrada para dar um sólido marrom, o qual foi dividi- do entre EtOAc e água. A fração (ões) orgânica (s) foram lavadas com sal- moura, seca sobre Na2SO4, e o filtrado foi concentrado para render o com- 10 posto do título como um sólido marrom (100%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,74 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J=8,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,39 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,23 (d, 2H, J =8,4Hz), 5,41 (s, 2H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para CisH11BrF3N2O: 372,2(M + H), En- contrado 372,9.
D. 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimi- dazol
Uma mistura de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol (0,100 g, 0,269 mmol), ácido (2-metilsulfonilfenil) borônico (0,081 g, 0,404 mmol), carbonato de sódio (0,228 g, 2,16 mmols), brometo 20 de tetrabutilamônio (0,087 g, 0,269 mmol) e dicloreto de 1,1 '-[bis (di-terc- butilfosfino) ferroceno]-paládio (0,035 g, 0,0538 mmol) em DME (2 mL) e H2O (0,5 mL) foi aquecida a 90 0C por 12 horas . A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo, que foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc, 1:1) para render o composto do 25 título como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,19 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 4H), 7,48 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,26 (d, 2H, 8,8Hz), 5,45 (s, 2H), 2,64 (s, 3H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Cal- culado para C24H21F3N3O3S: 488,5 (M + MeCN + H), Encontrado 488,2.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 4, e os reagen-
tes, os materiais de partida e as condições conhecidas por aqueles versados I 118
*
na técnica, os compostos a seguir representativos da presente invenção fo-
i
ram preparados:
Composto_Nome e dados_
99 5-(3-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)- 1 H-benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,21 (t, 1H, J=1,8Hz), 8,01 (ddd, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz, J=O,8Hz), 7,92 (ddd, 1H, J=7,8Hz, J=1,6Hz, J=O,8Hz), 7,88 (s, 1H),
7,71 (t, 2H, J=7,6Hz), 7,64-7,59 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=11,6Hz), 5,45 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H2OF3N3O3S: 488,5 (M + MeCN + H), Encontrado 488,3bb.
100 5-(4-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)- 1 H-benzoimidazol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,02 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,93-7,90 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,64-
7,62 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,45 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado pa- ra C24H20F3N3O3S: 488,5 (M + MeCN + H), Encontrado
488,3.
101 N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-fenil}-metanossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,68-7,61 (m, 4H),
7,53 (d, 1H1 J=9,2Hz), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,23 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,44 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C24H22F3N4O3S: 503,5 (M + MeCN + H), Encontrado 503,3. Composto_Nome e dados_
102 N-{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-fenil}-metanossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,65-7,62 (m, 5H),
7,53 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,34 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,43 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado pa- ra C22H19F3N3O3S: 462,5 (Μ + H), Encontrado 462,3.
103 N-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-fenil}-metanossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,63-7,61 (m, 3H),
7,55-7,52 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 4H),
5,42 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C24H22F3N4O3S: 503,5 (M + MeCN + H), Encontrado 503,3.
104 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,18 (t, 1H, J=1,8Hz), 7,90-7,86 (m, 3H), 7,75 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,68-
7,60 (m, 4H), 7,27 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,54 (s, 2H), Espec- tro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H2OF3N4O3S: 489,4 (M + MeCN + H), Encontrado
489,2.
105 4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,02-8,00 (m, 3H), 7,89-7,85 (m, 4H), 7,70 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,0Hz), 5,67 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H20F3N4O3S: 489,4 (M + MeCN + H), Encontrado 489,2. f
Composto Nome e dados
106 N,N-dimetil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,07 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,68-7,55 (m, 7H), 7,41 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,45 (s, 2H),
2,31 (s, 6H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Cal- culado para C2SH24F3N4O3S: 517,5 (M + MeCN + H), En- contrado 517,3.
107 5-o-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,61 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,26-7,19 (m, 7H), 7,16-7,10 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H2IF3N3O: 424,4 (M + MeCN + H), Encontrado 424,3.
108 5-m-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,60 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,29 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,22-7,17 (m, 4H), 7,12 (d, 1H, J=7,6Hz), 5,41 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H21F3N3O: 424,4 (M + MeCN + H), Encontrado 424,3.
109 5-p-tolil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,63 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,54-7,52 (m, 3H), 7,26-7,23 (m, 6H), 5,42 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22H1TF3N2O: 382,4 (Μ + H), Encontrado
383,2. Composto
HO
111
112
Nome e dados_
1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-fenil}-etanol
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,67-7,62 (m, 4H),
7,50 (s, 1H), 7,40 (t, 1H, J=7,4Hz), 7,30-7,20 (m, 5H), 7,26-7,23 (m, 6H), 5,45 (s, 2H), 4,94 (q, 1H, J=6,4Hz),
1,31 (d, 3H, J=6,4Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2SH23F3N3O2: 454,4 (M + MeCN + H), Encontrado 454,2.
1 -{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- i l]-fe n i l}-eta no I
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,80 (s, 1H), 7,67-
7,62 (m, 4H), 7,54 (t, 2H, J=8,4Hz), 7,41 (t, 1H, J=7,6Hz),
7,34 (d, 1H1 J=8,0Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,44 (s, 2H), 4,91 (q, 1H, J=6,5Hz), 1,50 (d, 3H, J=6,8Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H23F3N3O2:
454,4 (M + MeCN + H), Encontrado 454,2.
1 -{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-fenil}-etanol
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,77 (s, 1H), 7,63-
7,61 (m, 5H), 7,54 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,45 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,42 (s, 2H), 4,87 (q, 1H, J=6,6Hz), 1,48 (d, 3H, J=6,4Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H23F3N3O2: 454,4 (M + MeCN + H), Encontrado 454,3. I 122
I
Composto Nome e dados
4 -
113 N-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-
il]-fenil}-acetamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,63 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,58 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,26 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,41-7,27 (m, 5H), 7,24 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,44 (s, 2H), 1,94 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23HigF3N3O2: 426,4 (Μ + H), Encontrado 426,3.
114 N-{3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-fenil}-acetamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,88 (s, 1H), 7,81 (t, 1H, J=2,0Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,44 (s, 2H), 2,16 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H22F3N4O2: 467,4 (M + MeCN + H), Encontrado 467,3.
115 N-{4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-fenil}-acetamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,66-7,60 (m, 7H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,44 (s, 2H),
2,14 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Cal- culado para C23HigF3N3O2: 426,4 (Μ + H), Encontrado
426,3.
116 {2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-metanol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,63-7,57 (m, 5H), 7,37 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,43 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22H18F3N2O2: 399,4 (Μ + H), En- contrado 399,2. Composto_Nome e dados_
117 {3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-metanol
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,79 (s, 1H), 7,65-
7.61 (m, 4H), 7,55 (dd, 2H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,41 (t, 1H, J=7,6Hz), 7,32 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,41 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C22HisF3N2O2: 399,4 (Μ + H), Encontrado 399,2.
118 {4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-metanol
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,77 (s, 1H), 7,64-
7.61 (m, 5H), 7,54 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,43 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,41 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22H18F3N2O2: 399,4 (Μ + H), Encontrado 399,2.
119 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,77 (s, 1H), 7,62-
7,58 (m, 3H), 7,47 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,29 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,17-7,13 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C21H1BF3N2O2:
385,4 (Μ + H), Encontrado 385,2.
120 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,63 (d, 3H, J=9,2Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,27-7,23 (m, 3H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,07 (t, 1H, J=2,2Hz), 7,76 (ddd, 1H, J=8,2Hz, J=2,4Hz, J=O,8Hz), 5,43 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C21H16F3N2O2: 385,4 (Μ + H), Encontrado 385,2. I Composto
i
121
122
123
v,'
124
Nome e dados_
4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
fenol
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,63 (d, 3H, J=8,4Hz), 7,48 (dt, 3H, J=9,2Hz, J=2,4Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,86 (dt, 2H, J=8,4Hz, J=2,0Hz), 5,41 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2IH16F3N2O2: 385,4 (Μ + H), Encontrado 385,2.
2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- fenilamina
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,66-7,61 (m, 4H),
7,32 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J=7,2Hz), 7,77 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 5,43 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C21H17F3N3O: 384,4 (M + H), Encontrado 384,2.
3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenilamina
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,74 (s, 1H), 7,63-
7,60 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,17 (t, 1H, J=7,8Hz), 7,03 (t, 1H, J=2,0Hz), 6,98 (ddd, 1H, J=7,4Hz, J=1,6Hz, J=0,8Hz),
6,71 (ddd, 1H, J=8,2Hz, J=2,4Hz, J=1,2Hz), 5,43 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C21H17F3N3O: 384,4 (Μ + H), Encontrado 384,2. Composto_Nome e dados_
124 4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenilamina
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,64-7,61 (m, 3H),
7,46 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,41 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 6,81 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 6,65-6,58 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2iHi7F3N30:
384,4 (Μ + H), Encontrado 384,2.
125 N-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,94-7,86 (m, 5H), 7,72-7,62 (m, 4H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,46 (s, 2H),
2,56 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Cal- culado para C22Hi9F3N3O3S: 462,5 (Μ + H), Encontrado
462,2.
126 5-fenil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,65-7,51 (m, 4H), 7,43-7,29 (m, 7H), 7,21 (d, 1H, J=9,2Hz), 5,38 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23Hi9F3N3O: 410,4 (M + MeCN + H), Encontrado 410,2.
127 metil éster de ácido 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzoico
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,75 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=O,8Hz), 7,63-7,59 (m, 3H), 7,56 (dt, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 2H), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,19 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 5,42 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2iHi7F3N3O: 468,4 (M + MeCN + H), Encontrado 468,2. Composto
i
128
129
130
Nome e dados_
NíN^imetil-3-[2-(.4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzénossülfonamida 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,00 (t, 1H, J=1,6Hz), 7,97 (dt, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,85 (s, 1H),
7,75 (dt, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,71 (d, 2H, J=7,2Hz),
7,63 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,58 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,44 (s, 2H), 2,73 (s, 6H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2SH24F3N4O3S: 517,5 (M + MeCN + H), Encontrado
517,3.
N,N-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,90-7,82 (m, 6H), 7,70-7,59 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,44 (s, 2H),
2,71 (s, 6H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,). Cal- culado para C23H2IF3N3O3S: 476,5 (Μ + H), Encontrado
476,2.
metil éster de ácido 3-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzoico
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,29 (t, 1H, J=2,0Hz), 7,04 (dt, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,99 (dt, 1H, J=8,0Hz, J=1,4Hz), 7,91 (dt, 1H, J=8,0Hz, J=1,4Hz), 7,83 (d, 1H, J=1,6Hz), 7,69 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,64 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,25 (d, 1H, J=9,2Hz), 5,45 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H2IF3N3O3: 468,4 (M + MeCN + H), Encontrado 468,3. Composto
Nome e dados
131 metil est^ ácido. 4-[2t(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-benzoico
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,09 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 7,87 (s, 1H), 7,78 (dt, 2H, J=8,8Hz, J=2,0Hz), 7,68 (s, 1H), 7,65-7,60 (m, 3H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,44 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23Hi8F3N2O3: 427,4 (Μ + H), Encontrado 427,2.
Exemplo 5
4-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida (Composto 132)
A. 2-bromo-N-terc-butil-4-trifluorometil-benzenossulfonamida
^^^^^S02NH-tBu " FoC^^^r
CH2Ci2
A uma solução de cloreto de 2-bromo-4-(trifluorometil) benzenos- sulfonila (10 g, 0,031 mol) em CH2CI2 (100 mL) foi adicionada t-butilamina (8,0 mL, 0,076 mol) a O0C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, e agitada por 30 min. Um precipitado branco se for- 10 mou e foi filtrado, e o filtrado foi concentrado in vacuo para render o compos- to do título como um óleo amarelo (11 g, 100 %).
B. N-terc-butil-2-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-4-trifluorometil- benzenossulfonamida
In n\
/^zsq2CI
t-BuNH2
F3C'
^^/S02NH-t-Bu Pd(ddpf)CI2CH2Cl2, KOAc
DMF F3C
'Br
^^.S02NH-tBu I 128
♦
Uma mistura de 2-bromo-N-terc-butil-4-trifluorometil- benzenossulfonamida (1,16 g, 3,22 mmols), produto de adição de diclorome- tano dicloro [1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) (0,26 g, 0,322 mmol), acetato de potássio (0,95 g, 9,66 mmols), e bis (pinacolato) diboro (1,64 g, 6,44 mmols) em DMF (10 mL) foi aquecida a 80 0C com agitação por
14 horas. A mistura de reação foi a seguir concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos : EtOAc, 4:1) para render o composto do título como um sólido amarelo (0,89 g, 68 %).
C. 4-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
/^.S02NH-t-Bu
,,c-CW.
Br\^5Y^N ^.SO2NH2
(I \ /■—\ /=\ 1 ■ Pd(Cldpf)Cl2CH2Cl2
O—^ ^ cf3 Na2CO2, DME1 H2O p3Q
2. TFA
Uma mistura de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol (0,100 g, 0,269 mmol, do Exemplo 1.1), N-terc-butil-2-
(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-4-trifluorometil-
benzenossulfonamida (0,165 g, 0,404 mmol), carbonato de sódio (0,171 g,
1,61 mmol), e dicloreto de 1,1’-[bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]-paládio (0,035 g, 0,0538 mmol) em DME (2 mL) e H2O (0,5 mL) foi aquecida a 80 0C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida pa- 20 ra prover um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos : EtOAc, 1:1) para render o produto como um sólido esbranquiçado. O mate- rial obtido foi dissolvido em TFA (2 mL) e a solução resultante foi aquecida até 60°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para prover um resíduo o qual foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos : 25 EtOAc, 1:1) para render o composto do título como um sólido marrom (0,101 g, 73%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 0,33 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,89 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,82 (d, 1H, J=0,8Hz), 7,76 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,69-7,65 (m, 3Η), 7,50 (dd, 1H1 J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,28 (d, 2H, J=8,8Hz),
5,62 (s, 2H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C22H16F6N3O3S: 516,4 (Μ + H), Encontrado 516,3.
Após a reação do Exemplo 5, partindo de diferentes cloretos de sulfonila, os
compostos correspondentes foram preparados:
Composto Nome e dados__
133 5-trifluorometil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,43 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,95 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,81 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,75 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,66 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,62 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,49 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,28 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,60 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22H16F6N3O3S: 516,4 (Μ + H), Encontrado
516,2.
134 4-flúor-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5- il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,19 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=5,6Hz), 7,84 (s, 1), 7,79 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,69 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,56 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,35 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=2,8Hz), 7,30 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,09 (dd, 1H, J=9,2Hz, J=2,8Hz), 5,67 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C23HigF4N4O3S: 507,4 (M + MeCN + H), En- contrado 507,3.
135 2,4-diflúor-6-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,64-7,61 (m, 4H), 7,33 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,26-7,20 (m, 3H), 6,99 (ddd, 1H, J=8,8Hz, J=2,8Hz, J=1,2Hz), 5,49 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H18F5N4O3S: 525,4 (M + H), Encontrado 525,2. I 130
I
Exemplo 6
2-[2-(4-trifluorometil-benzilamino)-1H-benzoimidazol-5-il] benzenossulfona- mida (Composto 136)
A. (5-bromo-1H-benzoimidazol-2-il)-(4-trifluorometil-benzil)-amina
^cf3
H2N
—
H H
Uma mistura de 5-bromo-2-cloro-1 H-benzoimidazol (0,100 g, 0,432 mmol) e 4-trifluorometil-benzilamina (0,8 mL) foi aquecida em um apa- relho de forno de micro-ondas a 200°C por 1 hora. A mistura de reação foi resfriada, e purificada por cromatografia (sílica, hexanos : EtOAc, 1:1) para
render o produto do título como um sólido branco (0,101 g, 63 %).
B. 2-[2-(4-trifluorometil-benzilamino)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfo- namida
aS02NH-t-Bu
B^oh
BrvrvN ÒH
1-Pdi(Idpf)CI2CH2CI2 H —^ // 3 Na2CO2, DME, H2O
2. TFA
Uma mistura de (5-bromo-1 H-benzoimidazol-2-il)-(4-trifluorometil-
benzil)-amina (0,142 g, 0,384 mmol), ácido 2-(terc- butilamino)sulfonilfenilborônico (0,146 g, 0,576 mmol), carbonato de sódio (0,241 g, 2,30 mmols), e dicloreto de 1,1'-[bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]- paládio (0,025 g, 0,0384 mmol) em DME (2 mL) e H2O (0,5 mL) foi aquecida a 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão redu-
zida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos.EtOAc, 1:1) para render o produto como um sólido esbranquiçado. O produto resultante foi dissolvido em ácido trifluoracético (3 mL) e aquecido até 60°C por 2 ho- ras. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cro- matografia (sílica, hexanos : EtOAc, 1:2) para render o composto do título
como um sólido esbranquiçado (0,043 g, 73 %). 1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,71 (d, 2H, J=8,0Hz), 7,64-7,60 (m, 3H), 7,55 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,47 (d, 1H, J=1,2Hz), 7,41 (d, 1H, 8,8Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,31 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz),
5,00 (s, 2H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.)· Calculado para C23H2IF3N5O2S: 488,5 (M + MeCN + H), Encontrado 488,2.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 6, os compostos a seguir foram preparados:
Composto Nome e dados_
137 2-{2-[metil-(4-trifluorometil-benzil)-amino]-1 H-benzoimidazol-5- il}-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,12 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,72 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,55 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,58-7,51 (m, 4H), 7,44 (d, 1H, 8,0Hz), 7,36 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 4,96 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Cal- culado para C24H23F3N5O2S: 502,5 (M + MeCN + H), Encon- trado 502,3.
138 2-[2-(4-trifluorometil-benzilóxi)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,08 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,62-7,59 (m, 3H), 7,57 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz),
7,53-7,50 (m, 3H), 7,30 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,15-7,13 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H2OF3N4O3S: 489,4 (M + MeCN + H), En- contrado 489,2. Exemplo 7
2-{2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1 H-benzoimidazol-5-il}- benzenossulfonamida (Composto 139)
A. 5-bromo-2-(cloro-diflúor-metil)-1 H-benzoimidazol
5
NH2 HO2C-CF2CI Br
Uma mistura de 4-bromo-fenileno-diamina (1,00 g, 5,35 mmol)
ácido clorodifluoroacético (3,0 mL, 35,4 mmol), e uma gota de água foi a- quecida até 80 0C por 14 horas. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia (sílica, hexanos : EtOAc, 4:1) para render o composto do título como um óleo incolor (0,63 g, 42 %).
B. terc-butil éster de ácido 5-bromo-2-(cloro-diflúor-metil)-benzoimidazol-1- carboxílico
mmols), e DMAP (0,07 g, 0,268 mmol) em CH2CI2 (8 mL) foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc, 8:1) para render o composto do título como um óleo incolor (1,002 g, 98 %).
C. 5-bromo-2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1 H-benzoimidazol
Br
15
Uma mistura de 5-bromo-2-(cloro-diflúor-metil)-1 H-benzoimidazol (0,754 g, 2,68 mmol), Boc2O (1,170 g, 5,36 mmols), Et3N (2,2 mL, 8,04
Boc
DIPEA
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 5-bromo-2-(cloro-diflúor- metil)-benzoimidazol-1-carboxílico (1,00 g, 2,62 mmols), 4-trifluorometil-fenol (0,42 g, 3,93 mmols), e Ν,Ν-di-isopropiletilamina (0,6 mL, 3,44 mmols) foi aquecida até 85°C por 14 horas. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia (sílica, hexanos : EtOAc1 4:1) para render o composto do título como um óleo amarelo (0,58 g, 54 %),
D. 2-[2-{diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-
benzenossulfonamida
,S02NH-t-Bu
Br\^W-N OH
N>—CF2 /=X 1. Rd(ddpf)CI2CH2Cl2
,SO2NH2
/ '“V‘2 /=\ 1. Pd(Qdpf)OI2OH2OI2 1
H ° \x y—Cl~3 Na2CO2, DME, H2O
2. TFA
Uma mistura de 5-bromo-2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]- 1 H-benzoimidazol (0,050 g, 0,123 mmol), ácido 2-(terc-butilamino) sulfonilfe- nilborônico (0,047 g, 0,185 mmol), carbonato de sódio (0,078 g, 0,738 10 mmol), e dicloreto de 1,1 '-[bis (di-terc-butilfosfino) ferroceno]-paládio (0,008 g, 0,0123 mmol) em DME (2 mL) e H2O (0,5 mL) foi aquecida a 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resí- duo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos : EtOAc, 1:1) para ren- der o produto como um sólido esbranquiçado. O produto resultante foi dis- 15 solvido em ácido trifluoracético (1 mL) e aquecido até 60°C por 2 horas. A concentração da mistura de reação forneceu o material bruto, o qual foi puri- ficado por cromatografia (sílica, hexanos : EtOAc, 1:2) para render o com- posto do título como um sólido esbranquiçado (0,043 g, 73 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,79-7,76 (m, 3H), 20 7,72 (d, 1H, J=9,2Hz), 7,64 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,58-7,54 (m, 3H), 7,44-7,40 (m, 2H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C23H18F5N4O3S: 525,4 (M + MeCN + H), Encontrado 525,2.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 7, e reagentes, materiais de partida e as condições conhecidas por aqueles versados na técnica, os compostos a seguir representativos da presente invenção foram preparados: I
Composto Nome e dados
140 2-{2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1H-benzoimidazol- 5-il}-N-metil-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,06 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,76-7,69 (m, 4H), 7,66 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,58 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,6Hz), 7,54 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,44 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 2,33 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22HitF5N3O3S: 498,5 (Μ + H), Encontrado 498,1.
141 2-{2-[diflúor-(4-trifluorometil-fenóxi)-metil]-1H-benzoimidazol- 5-il}-N,N-dimetil-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,08 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,78 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,73 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,68 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,60 (td, 1H, J=8,6Hz, J=1,2Hz), 7,56 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,43 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,39 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 2,33 (s, 6H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H19F5N3O3S: 512,5 (M + H), Encontrado 512,1.
Exemplo 8
2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonil}- etanol (Composto 142)
A. terc-butil éster de ácido 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)- benzoimidazol-1 -carboxílico
8rvPrt_s Boc2O1 Et3N1 DMAP ^ /=^
Uma mistura de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol (1,00 g, 2,69 mmols), Boc2O (0,706 g, 3,23 mmols), Et3N (1,1 Ί0 mL, 8,07 mmol), e DMAP (0,03 g, 0,269 mmol) em CH2CI2 (20 mL) foi agita- da por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos : EtOAc, 6:1) para render o composto do título como um óleo amarelo pálido (1,23 g, 97 %). B. terc-butil éster de ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-(4- trifluorometil-fenoximetil)-benzoimidazol-1-carboxílico
trifluorometil-fenoximetil)-benzoimidazol-1-carboxílico (0,300 g, 0,637 mmol), produto de adição de diclorometano dicloro [1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) (0,052 g, 0,0637 mmol), acetato de potássio (0,187 g, 1,91 mmol), e bis(pinacolato)diboro (0,323 g, 1,27 mmol) em 4 mL de DMF foi aquecida até 90°C e agitada por 12 horas. A mistura de reação foi a seguir 10 concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos : EtOAc, 4:1) para render o composto do título como um sólido mar- rom (0,241 g, 73%).
C. 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossul- fonil}-etanol
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-benzoimidazol-1- carboxílico (0,046 g, 0,0887 mmol), 2-bromofenilsulfoniletanol (0,036 g, 0,133 mmol), carbonato de sódio (0,056 g, 0,532 mmol), e dicloreto de 1,1'- 20 [bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]-paládio (0,006 g, 0,00887 mmol) em DME (2 mL) e H2O (0,5 mL) foi aquecida a 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma- tografia (sílica, EtOAc) para render o composto do título como um sólido marrom claro (0,025 g, 59 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,17 25 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,76-7,61 (m, 6H), 7,46 (dd, 1H, J=7,6Hz,
\L-ox pX-"
B-B
Pd(CJdpf)Cl2CH2Cl2
KOAc
DMF
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 5-bromo-2-(4-
1. Pd(ddpfJCl2CH2Cl2 Na2CO2, DME, H2O
15
2. TFA
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-
J=1,2Hz), 7,34 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,26 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,46 (s, 2H), 3,63 (t, Br
CF,
2Η, J=6,6Hz), 2,91 (t, 2H, J=12,8Hz). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C25H23F3N3O4S: 518,5 (M + MeCN + H), Encontrado 518,2. Exemplo 9
1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanol (Composto 143)
A. 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzaldeído
ír^VCH0
I I ^/cH°
^^B(OH)2 Γ JT
Pd(ddpf)CI2CH2Cl2 _
Na*co> ·
DME1 H2O
Uma mistura de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol (0,700 g, 1,89 mmol), ácido 2-formilfenilborônico (0,424 g, 10 2,83 mmols), carbonato de sódio (1,200 g, 11,3 mmols), e dicloreto de 1,1'- [bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]-paládio (0,123 g, 0,189 mmol) em DME (14 mL) e H2O (3,5 mL) foi aquecida a 90°C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma- tografia (sílica, hexanos: EtOAc, 1:1) para render o produto como um óleo 15 amarelo (0,568 g, 76 %).
B. 1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1 - ol
OH
EtMgBr
THF
A uma solução de 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- 20 benzoimidazol-5-il]-benzaldeído (0,080 g, 0,224 mmol) em THF (6 mL) a - 78°C foi adicionado em gotas cloreto de etilmagnésio (0,22 mL, 0,673 mmol, solução a 1,0 M em THF). Após agitar 15 min, a mistura de reação foi estin- guida com salmoura. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos : EtOAc, 1:2) para render o composto do título 25 como um sólido esbranquiçado (0,084 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,64-7,59 (m, 4H), 7,39 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,29 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,26-7,20 (m, 5H), 5,45 (s, 2H), 4,67 (t, 1H, J=6,6Hz), 1,68-1,63.(m, 2H), 0,71 (t, 2H, J=7,6Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). CalcuIadoiParaiC24Ha2FsN2O2: 427,4 (Μ + H), Encontrado 427,2.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 9, os compostos 144 e 145 foram preparados a partir de cloreto de isopropilmagnésio (solu- ção a 2.0 M em Et2O) e cloreto de terc-butilmagnésio (solução a 1.0 M em THF), respectivamente.
Composto Nome e dados_
144 2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol- 5-il]-fenil}-propan-1 -ol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,64-7,61 (m, 3H), 7,58 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,51 (s, 1H), 7,39 (td, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,29 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,26-7,20 (m, 4H),
5,45 (s, 2H), 4,41 (d, 1H, J=8,0Hz), 1,89-1,83 (m, 1H), 0,87 (d, 3H, J=6,8Hz), 0,51 (d, 3H, J=6,4Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H24F3N2O2: 441,5 (M + H), Encontrado 441,1.
145 2,2-dimetil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) Ò (ppm): 9,88 (s, 1H), 7,94 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,72-7,60 (m, 5H), 7,54 (d, 1H, J=2,0Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,26 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,24 (s, 2H), 1,20 (s, 9H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Cal- culado para C26H25F3N2O2: 454,5 (M), Encontrado 454,1.
Exemplo 10
2-hidróxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- propan-1-ona (Composto 146) 10
15
20
A. 1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1 - ona
OH
periodinano de Dess Martin
^ CH2CI2
A uma solução de 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-i!]'fenil}-propan-1-ol (0,100 g, 0,235 mmol, Exemplo 9, composto 143) em CH2CI2 (3 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (0,159 g, 0,375 mmol). Após a agitação a temperatura ambiente por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromato- grafia (sílica, hexanos : EtOAc, 2:1) para render o composto do título como
um sólido branco (0,087 g, 87 %). o
OTBS
TBSOTf, Et3N
Õ^^CF3 CH2CI2 ^r, ^
B. 5-{2-[1-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-propenil]-fenil}-2-(4-trifluorometil' fenoximetil)-1 H-benzoimidazol
A uma solução de 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)'1H' benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona (0,073 g, 0,172 mmol) em CH2CI2 (4 mL)) a O0C foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila (TBSOTf) (0,109 g, 0,413 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,516 mmol). Após a agitação por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc, 4:1) para render o composto do título como um óleo amarelo (0.065 g, 86 %).
C. 5-{2-f2-(terc-butil-dimeti!-silanilóxi)-3-metil-oxiranilJ-fenil}-2-(4-trifluorometil-
fenoximetil)-1 H-benzoimidazol
OTBS
TBSO
mCPBA
25
^-CF3 CH2CI2 IK (J-^ IJ-
Uma solução de 5-{2~[1-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-propenil]- fenil}-2-(4-trifJuorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazoJ (0,052 g, 0,0965 mmol) em CH2CI2 (4 mL) à temperatura ambiente foi adicionado ácido m- cloroperoxibenzoico (77% max, 0,035 g, 0,154 mmol). Após a agitação por 2 horas, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc, 2:1) para render o composto do título como um óleo amarelo (0.050 g, 94 %).
D. 2-hidróxi-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- propan-1-ona
TBSO
Uma mistura de 5-{2-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-3-metil- 10 oxiranil]-fenil}-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol (0,040 g, 0,0721 mmol) e monoidrato de ácido toluenossulfônico (0,016 g, 0,0865 mmol) em THF (2 mL) foi aquecida até 80°C por 4 horas. A mistura de rea- ção foi a seguir concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sí- lica, hexanos : EtOAc, 1:2) para render o composto do título como um óleo 15 marrom (0,028 g, 89%). 1H RMN (400 MHz1CD3OD) δ (ppm): 7,66-7,56 (m, 4H), 7,53-7,45 (m, 4H), 7,26-7,22 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 4,12-4,03 (m, 1H), 1,03 (d, 3H, J=7,2Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C26H23F3N303: 482,4 (M + MeCN + H), Encontrado 482,3.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 10, o composto 147 foi preparado a partir do composto 144 (Exemplo 8).
Composto Nome e dados_
147 2-hidróxi-2-metil-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-1-ona
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,64-7,62 (m, 3H), 7,53-
7,45 (m, 3H), 7,42-7,41 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H, J=6,4Hz, 1,6Hz), 7,24 (d, 2H, J=8,4Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H22F3N2O3: 455,5 (Μ + H), Encontrado
455,3. 140
♦
Exemplo 11
N,N-dimetil-2-hidróxi-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol- 5-il]-fenil}-acetamida (Composto 148)
A. 2,2,2-tris-metilsulfanil-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanol
OH
I SMe
HC(SMe)3 I SMe
N n-BuLi
N) \ /==\ -► T s>—\ /=\
H 0 CFs THF 0"^^CF3
A uma solução de tris (metiltio) metano (0,640 g, 4,15 mmols) em THF (12 mL) a -78°C foi adicionado n-butil-lítio (1,6 mL, 4,15 mmols). Após a agitação por 30 min, 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- 10 benzaldeído (0,274 g, 0,691 mmol, Exemplo 9, Etapa A) em THF (2 mL) foi cuidadosamente adicionado à mistura de reação a -78°C. Após 20 min, a reação foi entinguida pela adição de metanol. A mistura de reação foi purifi- cada por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc, 2:1) para render o composto do título como um óleo amarelo (0,836 g, 94 %).
B. Metil éster de ácido hidróxi-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-fenil}-acético
A uma solução de 2,2,2-tris-metilsulfanil-1-{2-[2-(4-trifluorometil- fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanol (0,482 g, 0,875 mmol) em 20 um solvente misturado (16 mL, MeOH : H2O = 9:1) à temperatura ambiente foi adicionado cloreto mercúrico (0,855 g, 3,15 mmols) e óxido mercúrico (0,303 g, 1,40 mmols). A mistura de reação foi agitada por 12 horas. O sólido foi removido por filtração, e o e filtrado coletado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos : EtOAc, 25 1:1) para render o composto do título como um sólido branco (0,312 g, 78%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,71 (s, 1H), 7,62 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,7,41-7,36 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,49 (s, 2H), 5,27 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,) Calculado para C24H2OF3N2O4: 457,4 (Μ + H), Encontrado 457,3.
C. ácido hidróxi-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- fenil}-acético
η °-Vj^CF3
A uma solução de metil éster de ácido hidróxi-{2-[2-(4- trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acético (0,312 g, 0,684 mmol) em solvente misturado (14 mL, MeOH : H2O = 3:1) à temperatura am- biente foi adicionado hidróxido de Iitio (LiOH) (0,098 g, 4,10 mmols). Após a 10 agitação por 12 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e acidifica- da com HCI aquoso a 3N. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida pa- ra render o composto do título como um sólido branco (0,296 g, 98 %).
D. N,N-dimetil-2-hidróxi-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-
benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida (Composto 148)
OH OH
BOP, DIPEA Μθ2ΝΗ
L/~CF3 DMF,THF
A uma solução de ácido hidróxi-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)- 1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acético (0.030 g, 0,0678 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazo-1- 20 ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP) (0,033 g, 0,0745 mmol), di- isopropiletilamina (DIPEA) (0.05 mL, 0,272 mmol), e dimetilamina (0.05 mL, 0,102 mmol, solução a 2,OM em THF). Após a agitação por 12 horas, o pro- duto bruto foi purificado por cromatografia (sílica, CH2CI2 : MeOH, 5:1) para render o composto do título como um sólido branco (0,028 g, 83 %). 1H RMN 25 (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,71-7,67 (m, 2H), 7,63 (d, 2H, J=8,4Hz), 7,41- 7,37 (m, 5H), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,46 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 2,85 (s, 3H),
2,36 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H23F3N3O3: 470,5 (Μ + H), Encontrado 470,3. i
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 11, o composto 149 foi preparado a partir do cloridrato de Ν,Ο-dimetil hidróxilamina. Composto Nome e dados_
149 2-hidróxi-N-metóxi-N-metil-2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-
1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-acetamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,70-7,64 (m, 4H), 7,46-7,36 (m, 5H), 7,29-7,26 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 5,44 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2SH23F3N3O4: 486,5 (Μ + H), En- contrado 486,3.
Exemplo 12
2-hidróxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- 5 etanona (Composto 151)
1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etano-1,2- diol (Composto 150)
A. 1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona
benzoimidazol (0,450 g, 1,21 mmol), ácido 2-acetilfenilborônico (0,298 g,
1,82 mmol), carbonato de sódio (0,771 g, 7,26 mmols), e dicloreto de 1,1'- [bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]-paládio (0,079 g, 0,121 mmol) em DME (10 15 mL) e H2O (2,5 mL) foi aquecida a 90°C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por croma- tografia (sílica, hexanos: EtOAc1 1:1) para render o produto como um óleo amarelo (0,433 g, 87 %).
o
DME, H2O
10
Uma mistura de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- B.
5-{2-[1-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-vinil]-fenil}-2-(4-trifluorometil-
fenoximetil)-1 H-benzoimidazol O
OTBS
CFa
-CF,
10
15
20
A uma solução de 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona (0,215 g, 0,524 mmol) em CH2CI2 (8 mL) a O0C foi adicionado trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila (TB- SOTf) (0,304 g, 1,15 mmol) e trietilamina (0,29 mL, 2,10 mmols). Após agitar
2 h, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cro- matografia (sílica, hexanos: EtOAc, 2:1) para render o composto do título como um óleo amarelo (0,242 g, 88 %).
C. 5-{2-[2-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-oxiranil]-fenil}-2-(4-trifluorometil-
fenoximetil)-1 H-benzoimidazol OTBS
mCPBA
CF3 CH2CI2
A uma solução de 5-{2-[1-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-vinil]-fenil}- 2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol (0,126 g, 0,240 mmol) em CH2CI2 (5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado ácido m- cloroperoxibenzoico (77% max, 0.161 g, 0,720 mmol). Após agitar 1 hora, a mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia (sílica, hexanos: EtOAc1 2:1) para render o composto do título como um óleo incolor (0,115 g, 94 %). f
D. 2-hidróxi-1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- etanona (Composto 151)
5 A mistura de reação de 5-{2-[2- (terc-butil-dimetil-silanilóxi)-
oxiranil]-fenil} -2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol (0,072 g, 0,134 mmol) e monoidrato de ácido toluenossulfônico (0,031 g, 0,161 mmol) em THF ( 2 mL) foi aquecida a 80°C e agitada por 2 horas. A mistura de rea- ção foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexa- 10 nos : EtOAc, 1:2) para render o composto do título como um óleo marrom (0,053 g, 92 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,64 (d, 2H, J=9,2Hz), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,54-7,46 (m, 4H), 7,26-7,23 (m, 3H), 5,45 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H18F3N2O3: 427,4 (Μ + H), Encontrado 427,0.
E. 1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etano- 1,2-diol (Composto 150)
Uma solução de 2-hidróxi-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona (0,082 g, 0,192 mmol) em etanol (6 mL) foi 20 adicionada boroidreto de sódio (0,029 g, 0,769 mmol) a O0C. Após agitar por 20 min, a reação foi estinguida por água. EtOAc foi adicionado para diluir e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, e concen- trada sob pressão reduzida para prover um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia (sílica, CH2CI2: MeOH, 10:1) para render o composto do título 25 como um óleo amarelo pálido (0,075 g, 91%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,64-7,61 (m, 4H), 7,40 (dt, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,32 (dt, 1H, 10
15
J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,26-7,23 (m, 5H), 5,45 (s, 2H), 4,86 (dd, 1H, J=6,8Hz, J=1,2Hz), 3,58-3,55 (m, 1H), 1,60-1,57 (m, 1H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C23H20F3N2O3: 429,4 (Μ + H), Encontrado 429,1. Exemplo 13
N-(2-hidróxi-etil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzamida (Composto 152)
A. metil éster de ácido 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5- il]-benzoico
Br
DME1 H2O
Uma mistura de 5-bromo-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol (0,500 g, 1,35 mmol), ácido (2-metoxicarbonilfenil) borônico (0,290 g, 1,62 mmol), carbonato de sódio (0,857 g, 8,10 mmols), e dicloreto de 1,1'-[bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]-paládio (0,088 g, 0,135 mmol) em DME (10 mL) e H2O (2.5 mL) foi aquecida a 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc, 1:1) para render o produto como um óleo amarelo (0,494 g, 86 %).
B. ácido 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzoico
20
A uma solução de metil éster de ácido 2-[2-(4-trifluorometil- fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzoico (0,494 g, 1,16 mmol) em sol- vente misturado (30 mL, MeOH: H2O = 3:1) foi adicionado hidróxido de lítio (0,166 g, 6,95 mmols). Após agitar por 12 horas, a mistura de reação foi dilu- ída com EtOAc e acidificada por HCI aquoso a 3M. A camada orgânica foi *
lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentra-
4
do sob pressão reduzida para render o composto do título como um sólido branco (0,435 g, 91 %).
C. N-(2-hidróxi-etil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- 5 benzamida
O
Uma mistura de ácido 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol-5-il]-benzoico (0,050 g, 0,121 mmol), BOP (0,059 g, 0,133 10 mmol), DIPEA (0.07 mL, 0,363 mmol) e etanolamina (0,011 g, 0,182 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. O produ- to bruto foi purificado por cromatografia (sílica, CH2CI2: MeOH, 5:1) para render o composto do título como um óleo marrom (0,043 g, 78 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,64-7,59 (m, 3H), 7,54-7,46 (m, 4H), 7,41 (td, 15 1H1 J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,35 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,0Hz), 5,42 (s, 2H), 5,24 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, J=6,0Hz), 3,24 (t, 2H, J=6,2Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H21F3N3O3: 456,4 (Μ + H), Encontrado 456,2.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 13, os compos- 20 tos 153-155 foram preparados a partir de 1-amino-2-metil-propan-2-ol, dl-1- amino-2-propanol, e 2-(metilamino) etanol (Procedimento C).
Composto Nome e dados_
153 N-(2-hidróxi-2-metil-propil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-
1H-benzoimidazol-5-il]-benzamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,63-7,60 (m, 3H),
7,54-7,40 (m, 5H), 7,34 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,22 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,42 (s, 2H), 3,11 (s, 2H), 0,88 (s, 6H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C26H25F3N303:
484,5 (Μ + H), Encontrado 484,3. Composto Nome e dados
10
154 N-(2-hidróxi-propil)-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,63-7,61 (m, 3H),
7.53-7,39 (m, 5H), 7,35 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,42 (s, 2H), 3,60 (hex, 1H, J=2,4Hz), 3,16 (dd, 1H, J=13,2Hz, J=6,4Hz), 3,03 (dd, 1H, J=13,2Hz, J=6,0Hz), 0,79 (d, 3H, J=6,4Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C2SH23F3N3O3: 471,5 (Μ + 2H), Encontrado
471,3.
155 N-(2-hidróxi-etil)-N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H- benzoimidazol-5-il]-benzamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,64-7,62 (m, 3H),
7.54-7,36 (m, 6H), 7,24 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,43 (s, 2H), 3,42-
3,36 (m, 2H), 3,28-3,18 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H23F3N3O3:
470,5 (Μ + H), Encontrado 470,3.
Exemplo 14
2-{2-[1-(4-trifluorometil-fenóxi)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}- benzenossulfonamida (Composto 156)
A. N-terc-butil-2-[2-(1 -cloro-etil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida 1) Cl
HO2C EDCIHCI, MeCN, DMF
2) TsOHH2O, tolueno
Uma mistura de terc-butilamida de ácido 3',4'-diamino-bifenil-2- sulfônico (0,250 g, 0,783 mmol, Exemplo 1 Etapa C) e cloridrato de N-etil-N’- (3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (0,120 g, 0,602 mmol) em MeCN (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 20 min. A esta mistura foi adicionado em gotas uma solução de ácido2-cloropropiônico (0,064 g, 0,602 mmol) em DMF (1 mL), e a reação foi agitada por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: I 148
t
EtOAc, 2:1) para render o produto como um óleo amarelo (0,170 g, 53%). Ele foi a seguir^dissolvido em tolueno (4 mL), ao qual o monoidrato de ácido "'rf1o1üe"rTóssu1fônicò-(0,11'8· g'," ΌΤ622' mmòl)-fõl adicionado. A mistura de reação foi aquecida até 70°C por 2 horas. O solvente foi evaporado para prover um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc, 1:1) para render o composto do título como um óleo amarelo (0,150 g, 92 %).
B. 2-{2-[1 -(4-trifluorometil-fenóxi)-etil]-1 H-benzoimidazol-5-il}-
benzenossulfonamida
10
Uma mistura de N-terc-butil-2-[2-(1-cloro-etil)-1H-benzoimidazol- 5-il]-benzenossulfonamida (0,042 g, 0,107 mmol), 4-trifluorometil-fenol (0,069 g, 0,428 mmol), Na2CO3 (0,045 g, 0,428 mmoi), e Nai (0,064 g, 0,428 mmol) em DMF à temperatura ambiente (2 mL) foi agitada por 24 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia (sílica, hexanos : EtOAc, 1:1) para render o produto protegido. Este material dissolvido em 1,2-dicloroetano (1 mL) e TFA (1 mL) foi aquecido até 60°C por 2 horas, e a seguir resfriado. O solvente foi evaporado e o material bruto resultante foi purificado por croma- tografia (sílica, EtOAc: hexanos, 2:1) rendeu o composto do título como um óleo amarelo pálido (0,033, 67 %). 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,70 (dd, 1H, J=1,6Hz, J=0,8Hz), 7,67-7,58 (m, 4H), 7,55 (td, 1H, J=8,6Hz, J=1,6Hz), 7,39 (td, 2H, J=9,0Hz, J=1,6Hz), 7,20 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,91 (q, 1H), 1,87 (d, 3H, J=6,8Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H^2F3N4O3S: 503,5 (M + MeCN + H), Encontrado 503,2.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 14, o composto 157 foi preparado a partir do ácido2-clorobutírico. Composto Nome e dados
157 2j,{2iy^(4-trifiyop3metili-fenóxiV H-benzoimidazol-5-il}-
benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 8,11 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,66-7,50 (m, 6H), 7,37 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,30 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,15 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,54 (t, 1H), 2,29-
2,15 (m, 2H), 1,08 (t, 3H, J=7,4Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H24F3N4O3S: 517,5 (M + MeCN + H), Encontrado 517,2.
Exemplo 15
5-(2-trifluorometanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol (Composto 158)
A. terc-butil éster de ácido [2-terc-butoxicarbonilamino-4-(4,4,5,5-tetrametil-
[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-carbâmico
xf'0' _ p-V Xo
Br- — -7Vb.^nHB0C
NHBoc pd(ddpf)C|2CH2C|2 KOAo 5 NHBoc
DMF
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (4-bromo-2-terc- butoxicarbonilamino-fenil)-carbâmico (2,00 g, 8,73 mmols), produto de adi- 10 ção de diclorometano dicloro [1,1’-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) (0,71 g, 0,873 mmol), acetato de potássio (1,71 g, 17,5 mmols), e bis (pina- colato) diboro (3,33 g, 13,1 mmols) em DMF (12 mL) foi aquecida a 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi a seguir concentrada in vacuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc, 2:1) para render o 15 composto do título como um sólido esbranquiçado (1,88 g, 84 %). I 150
B. terc-butil éster de ácido (4-terc-butoxicarbonilamino-2'-
butoxicarbonilamino-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-
carbâmico (0,213 g, 0,490 mmol), 1-cloro-2-trífluorometanossulfonil-benzeno (0,100 g, 0,409 mmol), carbonato de sódio (0,260 g, 2,45 mmols), e dicloreto de 1,1'-[bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]-paládio (0,027 g, 0,0409 mmol) em DME (2 mL) e H2O (0,5 mL) foi aquecida a 90°C por 12 horas. A mistura de 10 reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc, 1:1) para render o composto do título como um sólido amarelo (0,158 g, 75 %).
C. 2'-trifluorometanossulfonil-bifenil-3,4-diamina
butoxicarbonilamino-2'-trifluorometanossulfonil-bifenil-3-il)-carbâmico (0,072 g, 0,228 mmol) em HCI a 4M em dioxano (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em EtOAc, e a solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e água (pH = 7). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para prover o composto do título como um óleo amarelo (0,043 g, 98 %).
trifluorometanossulfonil-bifenil-3-il)-carbâmico
DME1 H2O
Uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-terc-
„15
Uma solução de terc-butil éster de ácido (4-terc- D. 5-(2-trifluorometanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol
Cl' +HN
Uma mistura de 2,-trifluorometanossulfonil-bifenil-3,4-diamina 5 (0,042 g, 0,133 mmol) e cloridrato de etila éster de ácido 2-(4-trifluorometil- fenóxi)-acetamídico (0,045 g, 0,159 mmol, Exemplo 1.1) em EtOH (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi concentrada para dar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtO- Ac, 1:2) para render o produto como um óleo marrom (0,065 g, 98%). 1H 10 RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,25 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,92 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,77 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,65-7,54 (m, 3H), 7,27- 7,20 (m, 4H), 7,14 (d, 1H, J =8,4Hz), 5,45 (s, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C22Hi5F6NaO3S: 501,4 (Μ + H), Encontra- do 501,2.
Exemplo 16
2-metil-1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonil}-propan-2-ol (Composto 159)
A uma solução de 5-(2-metanossulfonil-fenil)-2-(4-trifluorometil-
fenoximetil)-1 H-benzoimidazol (0,030 g, 0,0671 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (0,20 mL, 0,201 mmol, 1.0 M solução em THF) a -78°C. Após agitar por 30 min, acetona (0,2 mL) foi adicionada. A mistura foi as eguir agitada oir outros 30 min. Seguido por uma adição de 10
MeOH para extinguir a reação. A evaporação do solvente forneceu um resí- duo, o qual foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc, 1:2) para render o composto do título como um sólido branco (0,030 g, 88 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,19 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,66-7,62 (m, 4H), 7,46 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,35 (d, 1H, J=7,6Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,8Hz), 5,46 (s, 2H), 2,92 (s, 2H), 1,08 (s, 6H), Es- pectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H24F3N2O4S: 505,5 (M + H), Encontrado 505,3.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 16, o composto 160 foi preparado a partir do acetaldeído em substituição a acetona.
Composto Nome e dados_
160 1 -{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonil}-propan-2-ol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,18 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,67-7,61 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,34 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,6Hz), 7,25 (d, 2H, J=8,4Hz), 5,46 (s, 2H), 3,98-3,90 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H, J=14,4Hz, J=7,2Hz), 2,73 (dd, 1H, J=14,4Hz, J=4,4Hz), 0,97 (d, 3H, J=6,4Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H22F3N2O4S: 491,5,5 (Μ + H), Encontrado 491,2.
Exemplo 17
2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonil}-etanol (Composto 161)
A. terc-butil éster de ácido [4-terc-butoxicarbonilamino-2’-(2-hidróxi- etanossulfonil)-bifenil-3-il]-carbâmico
O o Vp
Br
OH
Pd(CicIpf)CI2CH2CI2
Na2CO2
NHBoc
DME, H2O
Uma mistura de terc-butil éster de ácido [2-terc- butoxicarbonilamino-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]- carbâmico (0,300 g, 0,691 mmol, Exemplo 15, Etapa A), 2- bromofenilsulfoniletanol (0,153 g, 0,576 mmol), carbonato de sódio (0,439 g,
4,15 mmols), e dicloreto de 1,1'-[bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]-paládio (0,153 g, 0,0576 mmol) em DME (6 mL) e H2O (1,5 mL) foi aquecida a 100°C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida pa- ra prover um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia (sílica, hexa- nos:EtOAc, 1:1) para render o composto do título como um óleo amarelo (0,233 g, 82 %).
B. 2-(3',4,-diamino-bífenil-2-sulfonil)-etanol
10
4M HCI
dioxano
15
20
Terc-butil éster de ácido [4-terc-butoxicarbonilamino-2'-(2-hidróxi- etanossulfonil)-bifenil-3-il]-carbãmico (0,233 g, 0,476 mmol) em uma solução de HCI a 4M em dioxano (6 mL) foi agitado à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, e a solução foi lavada com bicarbonato de sódio saturado e água (pH = 7). A camada orgânica foi seca sobre Na2S04, filtra- da, e o filtrado foi concentrado in vacuo para prover o composto do título como um óleo amarelo (0,136 g, 98 %).
C. 2-[2-(2-bromometil-1H-benzoimidazol-5-il)-benzenossulfonil]-etanol
Cl' +HN
Br
OEt
25
EtOH
Uma mistura de 2-(3',4'-diamino-bifenil-2-sulfonil)-etanol (0,140 g, 0,479 mmol) e sal de cloridrato de etila éster de ácido 2-bromoacetamídico (0,116 g, 0,575 mmol) em etanol anidro (100%, 6 mL) foi agitada à tempera- tura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pres- são reduzida e extraída com acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado in vacuo para prover 2-bromometil-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H-benzoimidazol como um óleo amarelo (0,178 g, 94 %).
D. Terc-butil éster de ácido 2-bromometil-5-[2-(2-hidróxi-etanossulfonil)-fenil]- benzoimidazol-1 -carboxílico
Boc2O, Et3N DAMP
Br CH2CI2
Uma mistura de 2-[2-(2-bromometil-1H-benzoirnidazol-5-il)- benzenossulfonil]-etanol (0,124 g, 0,314 mmol), Boc2O (0,151 g, 0,690 mmol), Et3N (0,131 mL, 0,942 mmol), e DMAP (0.004 g, 0,0314 mmol) em 10 CH2CI2 foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato- grafia (sílica, EtOAc : hexanos, 1:2) para render o composto do título como um óleo amarelo (0,123 g, 79 %).
E. 2-{2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonil}-etanol
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 2-bromometil-5-[2-(2- hidróxi-etanesulfonil)-fenil]-benzoimidazol-1-carboxílico (0,030 g, 0,0606 20 mmol), 4-trifluorometanossulfonil-fenol (0,027 g, 0,121 mmol), Na2CO3 (0,026 g, 0,242 mmol), e Nal (0,036 g, 0,242 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada por 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em CH2CI2 (1 mL) se- guido por uma adição de TFA (0,3 mL) e a mistura foi agitada à temperatura 25 ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, CH2CI2 : MeOH, 5:1) para render o com- posto do título como um sólido branco. 1H RMN (400MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,17 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 8,03 (d, 2H, J=8,8Hz), 7,76-7,62 (m, 4H), 7,48-7,45 (m, 3H), 7,35 (d, 1H, J=8,4Hz), 5,57 (s, 2H), 3,63 (t, 2H, J=6,4Hz),
2,91 (t, 2H, J=6,6Hz), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H23F3N3O6S2: 582,5 (M + MeCN + H), Encontrado 582,2.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 17, o composto 162 foi preparado a partir de 4-metanossulfonil-fenol (Procedimento E).
Composto Nome e dados_
162 2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonilj-etanol
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,17 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,93 (td, 2H, J=8,8Hz, J=2,6Hz), 7,76-7,62 (m, 4H),
7,46 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,35-7,30 (m, 3H), 5,50 (s, 2H), 3,62 (t, 2H, J=6,6Hz), 3,09 (s, 3H), 2,91 (t, 2H, J=6,2Hz), Espectro de massa (LCMS, ES! pos,), Calculado para C25H26N3O6S2: 528,6 (M + MeCN + H), Encontrado 528,2.
Exemplo 18
2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida (Composto 163)
A. 4-ciclopropil-fenil éster de ácido acético OAc 0Ac
ZnEt2,
CH2I2, tolueno
A uma solução de dietilzinco (200 mL, 0,220 mol, 1,1 M em tolu- 15 eno) em tolueno (270 mL) foi adicionado 4-acetoxiestireno (16,8 mL, 0,110 mol) e subsequentemente di-iodometano (23,0 mL, 0,286 mol). Após a mis- tura de reação ter sido agitada à temperatura ambiente por 5 horas, ela foi aquecida a refluxo por 12 horas. A reação foi extinta com HCI aquoso a 2N. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, seca sobre 10
15
Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para ren- der o composto do título como um óleo marrom (16,1 g, 83 %).
B. 4-ciclopropil-fenol
OAc OH
Na2CO3
MeOH1 THF
A uma solução de 4-ciclopropil-fenil éster de ácido acético (16,1 g, 0,0914 mol) em solvente misto (40 mL, MeOH : TF =1:1) foi adicionado acetato de sódio (19,4 g, 0,183 mol). A mistura de reação foi agitada duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para prover uma mis- tura bruta, a qual foi a seguir adicionado Et2O. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado para render o composto do título como um óleo amarelo (12,1 g, 99%).
C. metil éster de ácido (4-ciclopropil-fenóxi)-acético
CO2Me
Br''^'CO2Me Kl, Na2CO3
acetona
20
A uma solução de 4-ciclopropil-fenol (1,00 g, 7,46 mmols) em acetona (20 mL) foi adicionado iodeto de potássio (2,47 g, 16,4 mmols), car- bonato de sódio (2,34 g, 16,4 mmols), e bromoacetato de metila (0,63 mL, 6,78 mmols), e a mistura de reação foi agitada 12 horas. Após filtrar o sólido,
o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc = 4:1) para render o composto do título como um óleo ama- relo (1,29 g, 84%). 10
15
D. ácido (4-ciclopropil-fenóxi)-acético
CO2Me CO2H
Ό
O
LiOH
MeOH, THF
A uma solução de metil éster de ácido (4-ciclopropil-fenóxi)- acético (1,29 g, 6,27 mmols) em solvente misto (10 mL, MeOH: TF =1:1) foi adicionada solução de hidróxido de Iitio a 1N (5 mL). Após agitar por 6 ho- ras, a mistura de reação foi acidificada com HCI aquoso a 2N e subsequen- temente extraída com EtOAc. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pres- são reduzida para render o composto do título como um óleo amarelo (1,18 g, 98 %).
E. 5-bromo-2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol CO2H
O
NH2 BOP1 Et3N
MeCN
A uma solução de 4-bromo-benzeno-1,2-diamina (0,759 g, 4,06 mmols), BOP (1,381 g, 3,12 mmols) e trietilamina (0,44 mL, 3,12 mmols) em acetonitrila (18 mL) foi adicionada uma solução de ácido 4-ciclopropil-fenóxi- acético (0,600 g, 3,12 mmol) em acetonitrila (5 mL) em gotas ao longo de 2 horas. A mistura de reação foi agitada por 12 horas seguida por aquecimen- to a 80°C por um adicional de 8 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um resíduo, o qual foi purificado por cro- matografia (sílica, hexanos: EtOAc = 1:1) para render o composto do título como um sólido amarelo (0,825 g, 77 %).
F. 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-
benzenossulfonamida
DME1 H2O
Uma mistura de 5-bromo-2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H- benzoimidazol (0,030 g, 0,0874 mmol), ácido 2-(terc-butilamino) sulfonilfenil- borônico (0,029 g, 0,114 mmol), carbonato de sódio (0,079 g, 0,524 mmol), e 10 dicloreto de 1,1 '-[bis (di-terc-butilfosfino) ferroceno]-paládio (0,006 g, 0,00874 mmol) em DME (2 mL) e H2O (0,5 mL) foi aquecida a 90°C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para prover um re- síduo, o qual foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos:EtOAc, 1:1) para render o produto. Ele foi a seguir dissolvido em ácido trifluoracético (3 15 mL) e aquecido a 60°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (sílica, hexanos: EtOAc, 1: 2) para render o composto do título como um sólido marrom claro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,14 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=9,2Hz), 7,65 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,6Hz), 7,50 (td, 1H, J=8,4Hz, 20 J=1,6Hz), 7,51 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,41 (dd, 1H, J=6,0Hz, J=1,2Hz), 7,08-6,99 (m, 4H), 5,50 (s, 2H), 1,90-1,84 (m, 1H), 0,92-0,90 (m, 2H), 0,62- 0,58 (m, 2H). Espectro de massa (LCMS, ESI pos.). Calculado para C23H22N3OaS: 420,5 (Μ + H), Encontrado 420,4.
Usando os procedimentos descritos no Exemplo 18, e reagentes, materiais de partida e as condições conhecidas por aqueles versados na técnica, os compostos a seguir representativos da presente invenção foram preparados: Composto Nome e dados 164 2-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- propan-2-ol
1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ (ppm): 7,81 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,0Hz), 7,43 (s, 1H), 7,34 (td, 1H, J=8,6Hz, J=1,6Hz), 7,20 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,15 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,05 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,6Hz), 7,03- 6,95 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,32 (s, 6H), 0,90- 0,87 (m, 2H), 0,60-0,56 (m, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C26H27N2O2: 399,5 (Μ + H), Encon- trado 399,5.
165 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,05 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,66-7,60 (m, 4H), 7,55 (td, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz),
7.40 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=1,2Hz), 7,30 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,02-6,94 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,87-
1,80 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H24N3O3S: 433,5 (Μ + H), Encontrado 434,4.
166 2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N,N- dimetil-benzenossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,07 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,65 (td, 1H, J=8,8Hz, J=1,2Hz), 7,61-7,54 (m, 3H),
7.40 (dd, 1H, J=7,2Hz, J=1,2Hz), 7,25 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=1,6Hz), 7,03-6,94 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 2,30 (s, 6H), 1,87-
1,82 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 2H), 0,60-0,56 (m, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C25H26N3O3S: 448,6 (Μ + H), Encontrado 448,5. 167 2-(4-cicIopropil-fenoximetil)-5-(2-metanossulfonil-fenil)-1 H- benzóirriidazol
-1H^RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 8,18 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,2Hz), 7,72 (td, 1H, J=8,2Hz, J=1,2Hz), 7,69-7,61 (m, 3H),
7,46 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=1,2Hz), 7,32 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=1,6Hz), 7,03-6,95 (m, 4H), 5,32 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,88-
1,81 (m, 1H), 0,91-0,86 (m, 2H), 0,60-0,56 (m, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H23N2O3S: 419,5 (Μ + H), Encontrado 419,4.
168 N-{2-[2-(4-ciclopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}- metanossulfonamida
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 7,67-7,63 (m, 2H), 7,54- 7,51 (m, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 4H), 5,31 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,87-1,80 (m, 1H), 0,90-0,85 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 2H), Espectro de massa (LCMS, ESI pos,), Calculado para C24H24N3O3S: 433,5 (Μ + H), Encontrado
434,4.
EXEMPLOS BIOLÓGICOS Exemplo 1
Ensaio de Ligação de TRPV1 (hTRPVI) Humano
Os compostos da presente invenção foram testados quanto à sua habilidade para inibir a ligação dos receptores de [3H] RTX a hTRPVI em um ensaio de ligação de [3H] RTX como previamente descrito (Veja, o Pedido de Patente Internacional PCT W002/33411A1 e Elfrida G.R. et al., J. Pharma- col. Exp. Ter., 2002, 300(1): 9-17.)
As células HEK293 foram transfectadas com receptores de vani- 10 Ioide hTRPVI e lavadas com solução salina balanceada de Hank, dissociada com o tampão de dissociação de célula (Sigma), e a seguir centrifugada a 1000 x g por 5 min. Os péletes de célula foram homogeneizados em tampão de HEPES frio a 20 mM (pH = 7,4), contendo NaCI a 5,8 mM, sacarose a 320 mM, MgCI2 a 2 mM, CaCI2 a 0,75 e KCI a 5 mM e centrifugados a 1000 x 15 g por 15 min. O sobrenadante resultante foi a seguir centrifugado a 40,000 x »
g por 15 min. As membranas peletizadas foram armazenadas em um freezer a -80°C.
Aproximadamente 120 pg de proteína/mL de membranas foram incubadas com as concentrações indicadas de [3H]RTX em 0,5 mL do tam- 5 pão de HEPES (pH 7,4) contendo 0,25 mg/mL de albumina de soro bovino livre de ácido graxo a 37°C por 60 min. A mistura de reação foi a seguir res- friada até 4°C, e 0.1 mg de a rglicoproteína ácida foi adicionado a cada amostra, a qual foi a seguir incubada a 4°C por 15 min. As amostras foram centrifugadas a 18,500 x g por 15 min. A ponta do tubo da microcentrífuga 10 contendo o pélete foi cortada. A radioatividade ligada foi quantificada por contagem de cintilação. A ligação não específica foi medida na presença de 200 nM de RTX não marcado.
Alternativamente, um ensaio de ligação usando o tecido de rato foi usado. A coluna espinhal do rato foi homogeneizada duas vezes com um Politron e centrifugada a 3000 rpm por 10 min em tampão de HEPES a 20 mM (pH = 7,4), contendo 5,8 mM NaCI 5,8, 320 mM sacarose, 2 mM MgCI2, 0,75 mM CaCI2 0,75 e 5 mM KCI. O sobrenadante foi a seguir centrifugado a
40,000 x g por 15 min. O pélete foi salvo em um tubo, e 10 mL de tampão de ensaio foram adicionados ao tubo. O pélete e o tampão foram misturados com um Politron. O ensaio continha 120 pg/mL de proteína de membrana e
0.3-0.6 nM de [3H]-RTX (Perkin-Elmer, Boston) em um volume total de 0.5 mL de tampão de HEPES. Após a incubação por 60 min a 37°C, as amos- tras foram resfriadas sobre gelo, e 0,1 mg de α rglicoproteína ácida foi adi- cionado às amostras. Após a centrifugação a 18,500 x g por 15 min, o so- 25 brenadante foi aspirado e as pontas dos tubos foram cortadas e colocadas em frascos de 6 mL.
Dados foram calculados de acordo com a equação: % de inibição = 100% x [(ligação total-ligação)/(ligação total-ligação não específica)]. Valo- res de Ki foram calculados usando o programa Prism.
O composto 1 foi testado e vrificou-se que provê um valor de K,
de 2.7 nM. Exemplo 2
Ensaio funcional de TRPV1 (hTRPVI) humano
A atividade funcional dos compostos de teste foi determinada medindo as alterações na concentração de cálcio intracelular usando um corante fluorescente sensível a Ca++ e tecnologia FLIPR™. Os aumentos na concentração de Ca++ foram prontamente detectados mediante desafio com capsaicina.
As células HEK293 que expressam hTRPVI foram desenvolvidas em placas de paredes pretas com 384 poços revestidos de poli-D-lisina (BD
354663) e 1 dia depois carregadas com Corante de Cálcio 3 por 35 min a 37°C, 5% de CO2 e a seguir por 25 min à temperatura ambiente, e subse- quentemente testadas quanto aos aumentos induzidos por agonista nos ní- veis intracelulares de Ca2+ usando a tecnologia FLIPR™. As células foram desafiadas com compostos de teste (em concentrações variadas) e Ca2+ 15 intracelular foi medido por 5 min antes da adição de capsaicina a todos os poços para alcançar uma concentração final de 0,030 μΜ elicitando uma resposta máxima de ~80%.
Os valoes de EC50 ou IC50 foram determinados a partir dos estu- dos de resposta - concentração, os quais foram gerados usando a média de 20 poços quadruplicados para cada ponto dos dados. Para aqueles compostos testados, os valores de IC5o e de inibição percentual são mostrados na tabe- la 1. O símbolo "a" representa a inibição percentual obtida em uma concen- tração de teste de 0,5 μ m; o símbolo "b" representa inibição percentual ob- tida em uma concentração de teste de 0,2 μ m; o símbolo "c" representa um 25 valor de IC50 (nM) derivado de uma variedade de concentrações de teste. O termo “NA” significa que o resultado não é aplicável para um composto parti- cular. Tabela 1
i
Com- Dados Com- Dados
posto posto 1 a 100; c3 85 b 12 2 ω 86 CT CD CD CO O O CD O 3 CO 87 b 96; c 14 ra 4 r- 88 CD CO 00 ra JD 8 71 89 CT CD 0 o 01 KJ 6 a 87; c 102 90 b 31 7 c 13 91 b 99; c 21 8 CD 92 b 76; c 86 CD o 9 c 110 93 b 11 c 120 94 b1 11 c 38 95 b1 12 c 18 96 b 6 13 c 61 97 b 42 14 c 110 402811 98 a 94; c 2.1 89 c 25 99 a 14 16 ω 100 a 13 CD CD o O 17 3 100; C1 101 ω CD o O 18 ω 102 a 8 CD o 19 a 100; c 8 103 a 7 a 100; c 20 104 a 8 21 01 105 a 7 CD CD o 22 a 100; c 4 106 a 94; c 3 23 a 100; c 19 107 a 16 24 a 92; c 156 108 a 10 a 100;c 13 109 a 3 26 a 87; c 177 110 a 98; c 58 27 ω 111 a 18 CO 00 O NJ Com- Dados Com- Dados posto __posto_
28 3 98;c 8.9 112 3 1 29 a 98;c 22 113 3 42 ω 114 3 6 CO CO O CO 31 a 97;c 10.6 115 3 14 32 b 100; 0 6 116 ω 8.1 CD CD o 33 a 100; c 44 117 3 13 34 a 100; c 13 118 3 2 CD 119 3 14 o N-' CT) ro 36 ω 120 3 15 CD CO o W ro 37 o 121 3 9 IO ro 38 3 13 122 3 21 39 3 5 123 3 7 40 3 100; c 8.6 124 a 12 41 CT 125 3 11 CO co O CD 42 b 93; c 75 126 3 4 43 b 87; c 123 127 ω 24.3 00 Oi O 44 b 12 128 3 13 45 b 2 129 a 8 46 b 5 130 3 11 47 CD 131 3 5 JD 48 b 41 403236 132 3 100; c 85 08 49 b 89; c 106 133 ω 105 CD JV o 50 b 81;c 91 134 0) 16 CD 00 o 51 b 100; c 7.8 135 3 100; c 47 52 b 99; c 35 403236 136 ω 68 34 CD CO ο 53 b 17 137 ω CO 54 b 4 138 3 18 Com- Dados posto_
55 b 20
56 b 31
57 b 14
58 b 22
59 b 87;c 18
60 b 49
61 b 77;c 66
62 b 24
63 b 37
64 b 58
65 b 91;c 58
66 b 85; c 81
67 b 70
68 b 59
69 b 21
70 b 33
71 b 43
72 b 96; 0 30
73 b 33
74 b 60
Com-
posto
403393 139 12
140
141
404511 142 51
405722 143 85
144
145
405723 146 76
147
405754 148
57
149
405722 150 33
405722 151 20
405753 152 92
153
154
155
405723 156
11
157
405753 158
Dados
3 99;c 21
3 101;c 17
3 99; c 83 b 97; c 8
b 96; c 13
b 82;° 114 b 12 b 72
b 98; c 7 b 89; c 58
b 89; c 46 b 99;c 16
b 33
b 38
b 31 b 68 b 21
b 76; c 78
b 20 b 13 Com- Dados Com- Dados posto__posto_
75 b 93;c 68 159 b 90; c 22 76 b 96; c 31 160 b 90; c 12. 77 b 100; c 3 405754 161 b 63 83 78 b 98;c 3 162 b 4 79 b 61 163 b 98; c 3 80 b 99; c 14 164 b 97; c 25 81 b 96;c 85 165 b 98;c 6 82 b 99; c 7 166 b 98; c 7 83 b 51 167 b 98; c 7 84 b 96; c 54 168 b 97; c 24 Exemplo 3
Modelos induzidos quimicamente de dor inflamatória
Os compostos da presente invenção foram testados em modelos animais de inflamação e dor inflamatória. Para avaliar a capacidade dos compostos de teste de hiperalgesia témica reversa, as latências de resposta de referência sobre um estimulador de pata com calor radiante (RH) foram obtidas antes da injeção intraplantar de 100 μΙ_ (1 pg/pL) de CFA (1:1 CFA:solução salina) em ratos machos Sprague-Dawley. Apenas as respos- tas de retirada que foram movimentos rápidos de pata de veado fêmea (com ou sem lamber a pata do veado fêmea) foram gravadas. Os movimentos de pata associados à locomoção ou uma mudança de peso não foram conside- rados uma resposta de retirada. A intensidade de estímulo que produziu la- tências de retirada de referência de 10-15 segundos foi usada e um corte máximo de 20 segundos foi imposto. A hipersensibilidade foi avaliada 24 h após CFA. Apenas ratos que exibiram pelo menos uma redução de 25 % na latência de resposta da referência (isto é, hiperalgesia) foram incluídos nas análises adicionais.
Após a avaliação de latência pós-inflamação, os ratos receberam uma dosagem oral (2,5 mL/kg) com o composto de teste (10 mg/kg) ou veí- * 167
I
culo (20 % de hidróxipropil beta ciclodextrano). Para determinar o tempo do
■i
efeito de pico, as latências foram redeterminadas 30, 60, 100, 180 e 300 min após a atlmihistrãíçãc) dó cdmpdstò.
Dados são apresentados como a reversão percentual máxima de hipersensibilidade obtida durante o teste de 300 min, o qual foi calculado para cada animal de acordo com a fórmula:
% de reversão = 100% x (resposta do tratamento - resposta pó- inflamógeno)/(resposta pré-inflamógeno - resposta pós-inflamógeno)
Tabela 2
Composto % de Reversão_
1 85 2 80 16 70 17 100 21 100 86 100 98 30 101 22 Ao longo deste pedido de patente, várias publicações são cita-
das. A descrição destas publicações é por meio desta incorporada por refe- rência neste pedido de patente para descrever mais completamente o esta- do da técnica ao qual esta invenção pertence.
Embora o relatório descritivo anterior ensine os princípios da pre- sente invenção, com exemplos fornecidos para o propósito de ilustração, será entendido que a prática da invenção abrange todas as variações não usuais, adaptações e/ou modificações como aparecem dentro do escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims (32)

1. Composto de Fórmula (I): <formula>formula see original document page 22</formula> e uma forma do mesmo, em que: as linhas pontilhadas entre as posições 1, 2 e 3 na Fórmula (I) indicam as posições de uma ligação dupla tautomérica, em que quando uma ligação dupla é formada entre as posições 1 e 2, então R3b está presente, e em que, quando uma ligação dupla é formada entre as posições 2 e 3, então R3a está presente; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; r é 0, 1, 2 ou 3; L é -X-C1-SaIquiI- ou -Ci-3alquil-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado; XeY são cada um O, S, SO, SO2 ou NR6; A1 é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila, piridinila e quinolinila; Ri é hidrogênio, hidróxi, halogênio, C1-6alquila, C1-6alcóxi, C1-6alquiltio, C1-6alquilsulfonila, C3.8cicloalquila, C3-8CÍcloalquil-Ci-4alquila, C3.8cicloalquil-Ci.4alcóxi, C3.8cicloalquil-óxi, amino, (Ci-6alquila)i.2amino, (C3-8cicloalquila)1.2amino, (Cs-sdcloalquil-Ci^alquila^amino, ciano, C1-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, aminocarbonila, (C1-6alquila)i-2aminocarbonila, Cvealquilcarbonilamino, aminocarbo- nil-Ci-6alquila, (C1-6alquila)1-2aminocarbonil-C1-6alquila, C1-6alcóxi- aminocarbonil-C-i-ealquila, C1^alcoxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (C1-6ealquilaJi^aminocarbonilamino, C1-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (Ci-4alquila)i-2aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci-salcóxi, amino, (C1-4alquila)i-2amino, C1-6alquilcarbonilamino, C1-6alcoxicarbonilarnino, aminocarbonilamino, (Ci-ealquila^aminocarbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, halogênio, oxo e hidróxi, e em que, cada exemplo de alquila e alcóxi é opcionalmente perfluorinado; R2 é cada um selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-4alquila, C-Malcóxi, C1-4alquilsulfonila, nitro, (C1-4alquila)i-2amino e ciano, em que ca- da exemplo de alquila e alcóxi é opcionalmente perfluorinado; R3a e R3b são cada um selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4alquila; R4 é cada um halogênio, nitro, ciano, Ci-6alquila, C1^alcoxi, haloCi.6alquila, haloCi-6alcóxi, Ci-6alcóxi-Ci.6alquila, C-i-6alquiltio, haIoC-i-6alquiltio, Ci-6alquilsulfonila, haloCi-6alquilsulfonila, Cs-scicloalquila, C3-8Cicloalquil-Ci.4alquila, C3-8CÍcloalquil-Ci.4alcóxi, C3-8Cicloalquil-óxi, amino, (Ci-6alquila)i.2amino, (C3-8cicloalquila)i-2amino, (C3-8Cidoalquil-Ci.4alquila)i-2amino, ciano, Ci-6alquilcarbonila, C1^alcoxi- carbonila, Ci-6alcóxi-carbonil-Ci-6alquila, aminocarbonila, (Ci-ealquila^^aminocarbonila, Ci.6alquilcarbonilamino, Ci-6alcóxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (Ci.6alquila)i-2aminocarbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (Ci.4alquila)i.2aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila e alcóxi é opcionalmente perfluorinado; R5 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, Ci.4alquila, haloCi.4alquila, hidróxiCi-4alquila, C1-4alcóxi, C1-4alquilsulfonila, nitro, C1-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, amino, (C1-4alquila)i-2amino, C1-6alquilcarbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila, (C1-6alquila)i-2aminossulfonila, e ciano, em que cada exemplo de alquila e alcóxi é opcionalmente perfluorinado; e R6 é um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e op- cionalmente C-Malquila perfluorinada.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que uma ligação dupla é formada entre as posições 1 e 2, e R3b está presente; p é 0, 1 ou 2; q é 0; r é 0, 1, 2 ou 3; L é -X-Ci-3alquil- ou -Ci_3alquil-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado; XeY são cada um O, S1 SO2 ou NR6; Ai é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila, piridinila e quinolinila; Ri é hidrogênio, hidróxi, C1^alquila, C1^alquilsulfonila, amino, C-|.6alquilcar- bonila, Ci-6alcóxicarbonila, (Ci-6alquila)1.2aminocarbonila, C-i-6alquilcarbo- nilamino, (C^ealquila^aminocarbonil-C-i-ealquila, C-i-6alcóxi-aminocar- bonil-Ci.6alquila, aminocarbonilamino, Cl-Galquilsulfonilamino, aminossulfoni- la ou (C-Malquüa^aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e hidróxi; R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1^alquila; R4 é cada um halogênio, C-i_6alquila, C-|.6alcóxi, haloC1.6alquila, ha- loC^alcoXi, haloC-|.6alquiltio, C-i-6alquilsulfonila, haloC-i-6alquilsulfonila, C3-8Cidoalquila, ciano, C-i-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxi-carbonil-C-i-6alquila e C-i-6alquilcarbonilamino; R5 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, Ci-4alquila, haloC-i.4alquila, hidróxiC-|.4alquila, C1^alquilsulfonila, C-i-6alcóxicarbonila, a- mino, Cl-Balquilcarbonilamino, C-i-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila e (C1-6alquila)1.2aminossulfonila; e R6 ê um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci-4alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que uma ligação dupla é formada entre as posições 1 e 2, e R3b está presente; p é Ο, 1 ou 2; q é 0; r é 0, 1, 2 ou 3; L é -X-C-i-3alquil- ou -Ci.3alquil-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado; XeY são cada um O, S ou NH; A1 é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila e quinolinila; Ri é C1-Balquila, C1-6alquilsulfonilal C1-6alquilcarbonila, C1-6alcóxicarbonila, (C1-6ealquila^aminocarbonila, C1-6ealcóxi-aminocarbonil-C-i-ealquila, C-i-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (C1-4alquila)-|.2aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e hidróxi; R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1^alquila; R4 é cada um halogênio, C-i-6alquila, C1^alcoxi, haloC-i-ealquila, ha- loC-i-ealcóxi, haloC-i.6alquiltio, Ci_6alquilsulfonila, haloC-|.6alquilsulfonils, C3-eCicloalquils, ciano ou C-i-6alquilcarbonila; e Rs é selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloC-|.4alquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que uma ligação dupla é formada entre as posições 1 e 2, e R3b está presente; p é 0, 1 ou 2; q é 0; ré 1 ou 2; L é -X-C1-SaIquiI- ou -C1-SaIquiI-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado; XeY são cada um O ou S; A1 é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila e naftila; R-ι é C-i-ealquila, C-i-6alquilsulfonila, C-i-6alcóxicarbonila, C1-Galcoxhami- nocarbonil-CT-ealquila, C-|.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (C1-4alquila)1.2aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um substi- tuinte hidróxi; R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1^alquila; R4 é cada um halogênio, C1^alquila, C^alcóxi, haloC-i-6alquila, ha- loC-i-6alcóxi, haloC-|.6alquiltio, Ci_6alquilsulfonila, haloC-|.6alquilsulfonila, C3.8cicloalquila ou C-|.6alquilcarbonila; e R5 é halogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que uma ligação dupla é formada entre as posições 1 e 2, e R3b está presente; péO; q é 0; ré 1; L é -X-C-|.3alquil- ou -C-|.3alquil-Y-; XeY são cada um O ou S; A1 é fenila; R1 é Ci-6alquila, C1^alquilsulfonila, C-i.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (C-Malquila^-aaminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um substi- tui nte hidróxi; R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C-i_4alquila; R4 é halogênio, C1^alquila, haloC-i.6alquila, haloC-i-6alcóxi, haloC-i-6alquiltio, C1^alquilsulfonila, haloC-i-6alquilsulfonila ou C3.8cicloalquila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é ci- clopropila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que uma ligação dupla é formada entre as posições 1 e 2, e R3b está presente; péO; qéO; ré 1; L é -C1-SaIquiI-O-; A1 é fenila; R-ι é Ci.6alquila, C-i.6alquilsulfonila, C1-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou Ci-4alquilaminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um substi-tuinte hidróxi; R3b é hidrogênio; e 5 R4 é haloC-|.6alquila, haloCi.6alcóxi ou haloC-|.6alquilsulfonila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que uma ligação dupla é formada entre as posições 1 e 2, e R3b está presente; p é 0; q é 0; r é 1; L é -CH3-O-; A1 é fenila; R1 é metila, isopropila, metilsulfonila, metilsulfonilamino, aminossulfonil ou metilaminossulfonila, em que isopropila é opcionalmente substituído por um substituinte hidróxi; R3b é hidrogênio; e R4 é trifluorometila, trifluorometóxi ou trifluorometilsulfonila.
9. Composto de Fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 174</formula> (Ia) e uma forma do mesmo, em que: p é 0, 1 ou 2; ' r é 0, 1, 2 ou 3; L é -X-Ci-3alquil- ou -C-i-3alquil-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio-25 nalmente perfluorinado; X e Y são cada um O, S, SO, S02 ou NRô; Ai é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila, piridinila e quinolinila; R1 é hidrogênio, hidróxi, halogênio, Ci.6alquila, Ci.6alcóxi, Ci-6alquiltio, C1-6alquilsulfonila, C3.8cicloalquila, C3-8cicloalquil-Ci-4alquila, Cs-scicloalquil-C-Malcóxi, Cs-ecicloalquil-óxi, amino, (Ci.6alquila)1.2amino, (Ca-ecicloaiquila^amino, (C3-8CÍcloalquil-Ci-4alquila)i-2amino, ciano, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, aminocarbonila, (Ci-6alquila)-|.2aminocarbonila, Ci.6alquilcarbonilamino, aminocarbo- Hil-C1-Galquila, (CT-ealquila^aminocarbonil-C-i-ealquila, Ci-6alcóxi- aminocarbonil-Ci.6alquila, Ci.6alcóxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (C1.6alquila)1.2aminocarbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (Ci-4alquila)i-2aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em Ci.8alcóxi, amino, (Ci.4alquila)i-2amino, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci.6alcóxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (Ci-6alquila)i-2aminocarbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, halogênio, oxo e hidróxi; R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C-Malquila; R4 é cada um halogênio, nitro, ciano, C-i-6alquila, Ci.6alcóxi, haloCi.6alquila, haloCi-6alcóxi, Ci-6alcóxi-C-|.6alquila, C-|.6alquiltio, haloCi-6alquiltio, Ci.6alquilsulfonila, haloCi-6alquilsulfonila, Ca-scicloalquila, C3-ScicloaIquiI-C-MaIquiIa, C3-8cicloalquil-Ci-4alcóxi, C3.8cicloalquil-óxi, amino, (C-i-ealquila^amino, (C3.8Cidoalquila)i-2amino, (C3.8cicloalquil-C1-4alquila)i.2amino, ciano, C-i_6alquilcarbonila, C-i-6alcóxi- carbonila, C^ealcóxi-carbonil-Cvealquila, aminocarbonila, (C1.6alquila)1.2aminocarbonila, Ci-6alquilcarbonilamino, Cvealcóxicarbonilamino, aminocarbonilamino, (Cvealquila^^aminocarbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (C1.4alquila)i-2aminossulfonila; R5 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, Ci.4alquila, haloCi-4alquila, hidróxiCi_4alquila, C-i-4alcóxi, Ci_4alquilsulfonila, nitro, Ci-6alquilcarbonila, Ci.6alcóxicarbonila, amino, (Ci.4alquila)i-2amino, Ci.6alquilcarbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila, (Ci.6alquila)i.2aminossulfonila e ciano; e R6 é um substituinte selecionado do grupo consiste em hidrogênio e Ci.4alquila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que p é 0, 1 ou 2; ré 0, 1, 2 ou 3; L é -X-C1-SaIquiI- ou -Ci.3alquil-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado; XeY são cada um O, S, SO2 ou NR6; Ai é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila, piridinila e quinolinila; Ri é hidrogênio, hidróxi, Ci.6alquila, Ci-6alquilsulfonila, amino, Ci-6alquilcarbonila, Ci-6alcóxicarbonila, (Ci-ealquila^aminocarbonila, Ci.6alquilcarbonilamino, (Ci-6alquila)i.2aminocarbonil-Ci-6alquila, Ci-6alcóxi- aminocarbonil-Ci-6alquila, aminocarbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, ami- nossulfonila ou (Ci-4alquila)i.2aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e hidróxi; R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci.4alquila; R4 é cada halogênio, Ci_6alquila, Ci.6alcóxi, haloCi-6alquila, haloCi-6alcóxi, haloCi.6alquiltio, Ci.6alquilsulfonila, haloCi_6alquilsulfonila, C3-8Cicloalquila, ciano, Ci_6alquilcarbonila, Ci-6alcóxi-carbonil-Ci-6alquila e Ci.6alquilcarbonilamino; R5 é selecionado do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, Ci-4alquila, haloCi.4alquila, hidróxiCi.4alquila, Ci.4alquilsulfonila, Ci-6alcóxicarbonila, a- mino, Ci-6alquilcarbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, aminossulfonila e (Ci-6alquila)i-2aminossulfonila; e R6 é um substituinte selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci_4alquila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que p é 0, 1 ou 2; r é O1 1, 2 ou 3; L é -X-Ci-3alquil- ou -C1-SaIquiI-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado; XeY são cada um O, S ou NH; Ai é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila, naftila, benzo[1,3]dioxolila e quinolinila; R1 é C-i-6alquila, C1^alquilsulfonila, C1^alquilcarbonila, C-i-6alcóxicarbonila, (C-i-6alquila)-i-2aminocarbonila, C^ealcoxi-aminocarbonil-C-i-ealquila, Ci-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (C-i-4alquila)i-2aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio e hidróxi; R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C1^alquila; R4 é cada um halogênio, C-i-6alquila, C-|.6alcóxi, haloC-!.6alquila, ha- IoCl-OaIcoxi, haloC^alquiltio, C1^alquilsulfonila, haloC-i-6alquilsulfonila, C3.8cicloalquila, ciano ou Cl-Balquilcarbonila; e R5 é selecionado do grupo que consiste em halogênio e haloC-Malquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que p é 0, 1 ou 2; r é 1 ou 2; L é -X-C1-SaIquiI- ou -C-|.3alquil-Y-, em que cada exemplo de alquila é opcio- nalmente perfluorinado; XeY são cada um O ou S; A1 é selecionado do grupo que consiste em indanila, 1,2,3,4-tetra-hidro- naftalenila, fenila e naftila; R1 é C1^alquila, C-|.6alquilsulfonila, C-i-6alcóxicarbonila, C-|.6alcóxi- aminocarbonil-C-i-6alquila, C1^alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (C-i^alquilaJ-i^aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um substi- tuinte hidróxi; R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e Ci.4alquila; R4 é cada um halogênio, C-i-6alquila, C-|.6alcóxi, haloCi-6alquila, ha- loCi.6alcóxi, haloCi-6alquiltio, Ci.6alquilsulfonila, haloCi.6alquilsulfonila, C3.8cicloalquila ou Ci-6alquilcarbonila; e R5 é halogênio.
13. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que péO; ré 1; L é -X-Ci.3alquil- ou -C1-SaIquiI-Y-; XeY são cada um O ou S; A1 é fenila; R1 é C1^alquila, C^alquilsulfonila, C-i-ealquilsulfonilamino, aminossulfonila ou (C1-4alquila)1-2aminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um substi- tuinte hidróxi; R3b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio e C-|.4alquila; e R4 é halogênio, C1-Balquila, haloC-i-6alquila, haloC^ealcóxi, haloC-i-ealquiltio, C-i-6alquilsulfonila, haloC-|.6alquilsulfonila ou C3-8cicloalquila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R4 é ci- clopropila.
15. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que P é 0; r é 1; L é -C-|.3alquil-0-; A1 é fenila; R1 é Ci_6alquila, C^ealquilsulfonila, C-i-6alquilsulfonilamino, aminossulfonila ou C-Malquilaminossulfonila, em que cada exemplo de alquila é opcionalmente substituído por um substi- ' tuinte hidróxi; R3b é hidrogênio; e R4 é haloC-i-6alquila, haloC-i-6alcóxi ou haloC^ealquilsulfonila.
16. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que péO; ré 1; L é -CH3-O-; Ai é fenila; R1 é metila, isopropila, metilsulfonila, metilsulfonilamino, aminossulfonila ou metilaminossulfonila, em que isopropila é opcionalmente substituída por um substituinte hidróxi; R3b é hidrogênio; e R4 é trifluorometila, trifluorometóxi ou trifluorometilsulfonila.
17. Composto selecionado do grupo que consiste em: 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(2-flúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-flúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(2,4-diflúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3,4-diflúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3-cloro-4-flúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(2,3,4-triflúor-fenoximetíl)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3-trifluorometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, .2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoxímetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida,2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5 il]- benzenossulfonamida,2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol,2-{2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2- ol,2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol,2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol,2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol,2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-benzenossulfonamida,2-(2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-benzenossulfonamida,2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[2-(4-terc-butil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,2-[2-(4-etóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,2-[2-(quinolin-6-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, .2-[2-(piridin-4-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(5-trifluorometil-piridin-2-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- bônienoèMlfònàmidaí; 2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometóxi-fenilsulfanilmetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometil-benzenossulfonilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-cloro-benzenossulfonilmetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometóxi-benzenossulfonilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-{2-[(4-trifluorometil-fenilamino)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}- benzenossulfonamida, 2-{2-[(4-trifluorometóxi-fenilamino)-metil]-1H-benzoimidazol-5-il}- benzenossulfonamida, 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 2-[2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetíl)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida, N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(3-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-flúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(2,4-díflúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3,4-diflúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3-cloro-4-flúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(2,3,4-triflúor-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5 il]- benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2- ol, 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan- 2-ol, 2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 2-(2-p-toliloximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-terc-butil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-etóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(quinolin-6-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenilsulfanilmetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometóxi-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 1-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-etanona, 2-[2-(2-fenoximetil-1H-benzoimidazol-5-il)-fenil]-propan-2-ol, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida, N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, em que 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3-cloro-4-flúor-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-flúor-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(3-trifluorometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5 il]- benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2- ol, 2-{2-[2-(4-cloro-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol, 2-{2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-ilJ-fenilJ-propan- 2-ol, 2-(2-p-toliloximetil-1 H-benzoimidazol-5-il)-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(3,4-dicloro-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, 2-[2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(3,5-bis-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-terc-butil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida, .2-[2-(4-etóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,2-[2-(4-trifluorometilsulfanil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[2-(4-acetil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[2-(naftalen-2-iloximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida, N-metil-2-[2-(3-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[2-(4-bromo-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1 H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida,2-[2-(4-metanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida,2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2-ol,2-{2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2- ol,2-[2-(4-isopropil-fenoximetiI)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,2-[2-(4-terc-butil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-benzenossulfonamida,2-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometil-fenilsulfanilmetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-isopropil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-N-metil- benzenossulfonamida,
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que 2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimídazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometanossulfonil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-[2-(4-trifluorometóxi-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, N-metil-2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]- benzenossulfonamida, 2-{2-[2-(4-trifluorometil-fenoximetil)-1H-benzoimidazol-5-il]-fenil}-propan-2- ol,
22. Sal do composto como definido na reivindicação 1 seleciona- do do grupo que consiste em acetato, adipato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansilato, carbo- nato, cloreto, colina, clavulanato, citrato, dicloridrato, difosfato, dipotássio, dissódio, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, hidrobromi- na, cloridrato, iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesila- to, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato, potássio, salicilato, sódio, es- tearato, sulfato, succinato, tartarato, trometano, tosilato, tricloroacetato e tri- fluoroacetato.
23. Sal de acordo com a reivindicação 22, em que o sal é sele- cionado do grupo que consiste em dissódio, cloridrato, fosfato/difosfato e sódio.
24. Composição farmacêutica compreendendo o composto como definido na reivindicação 1 e um ou mais veículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
25. Método de tratar uma doença mediada por canal de íon TRPV1 em um sujeito com necessidade do mesmo compreendendo admi- nistrar para o sujeito uma quantidade eficaz do composto como definido na reivindicação 1.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que a doença mediada pelo canal de íond de TRPV1 é dor crônica ou aguda devido à do- ença que causa dor inflamatória, dor de queimadura ou dor pós-operatória.
27. Método de acordo com a reivindicação 25, em que a quanti- dade eficaz do composto como definido na reivindicação 1, está na faixa de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
28. Uso do composto como definido na reivindicação 1, na fabri- cação de um medicamento para tratar uma doença mediada por canal de íon de TRPV1, em que a doença mediada por canal de íon de TRPV1 é uma doença de dor crônica ou aguda devido a doença que causa dor inflamató- ria, dor de queimadura ou dor pós-operatória.
29. Uso de acordo com a reivindicação 28, em que a doença me- diada por canal de íon de TRPV1, é uma doença de dor crônica ou aguda devido a doença que causa dor inflamatória, dor de queimadura ou dor pós- operatória.
30. Uso do composto como definido na reivindicação 1, como um remédio para tratar uma doença mediada por canal de íon de TRPV1, em que a doença mediada por canal de íon de TRPV1 é uma doença de dor crônica ou aguda devido a doença que causa dor inflamatória, dor de quei- madura ou dor pós-operatória.
31. Uso de acordo com a reivindicação 30, em que a doença me- diada por canal de íon de TRPV1 é uma doença de dor crônica ou aguda devido a doença que causa dor inflamatória, dor de queimadura ou dor pós- operatória.
32. Processo para preparar o composto como definido na reivin- dicação 1 compreendendo as etapas de: Etapa A. reagir um Composto 111-1 com bromoacetonitrila em um solvente tal como DMF com carbonato de sódio e um equivalente de iodeto de sódio para prover um Composto III-2: <formula>formula see original document page 188</formula> Etapa B. reagir o Composto III-2 com 2N HCI e 1,1 equivalentes de etanol para prover um Composto III-3: <formula>formula see original document page 188</formula> Etapa C. reagir o Composto III-3 com um Composto 1-1 em etanol para prover um composto III-4: <formula>formula see original document page 188</formula> Etapa D. reagir o Composto 111-4 com um ácido borônico ou o éster de bo- ronato do Composto 1-3 em carbonato de sódio, e uma quantidade catalítica de um catalisador de paládio em um solvente a uma temperatura de pelo menos cerca de IOO0C para dar um Composto 111-5: <formula>formula see original document page 188</formula> em que o catalisador de paládio é selecionado do grupo que consiste em um dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano adutivo, paládio tetraquistrifenilfosfina e dicloreto de 1,1’-[bi(di-terc- butilfosfino)ferroceno]-paládio, e em que o solvente é uma mistura de dioxano ou dimetoxietano e água ou etanol; Etapa E. reagir o Composto III-5 com R3X para prover um Composto lll-6a e um Composto lll-6b como uma mistura tautomérica: <formula>formula see original document page 189</formula> Etapa F. separar cada isômero da mistura tautomérica para prover um Composto lll-6a substancialmente puro e um Composto lll-6b substancial- mente puro.
BRPI0721169-4A 2006-12-15 2007-12-12 Inibidores de benzimidazol trpv1 BRPI0721169A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87021206P 2006-12-15 2006-12-15
US60/870,212 2006-12-15
PCT/US2007/087228 WO2008076752A1 (en) 2006-12-15 2007-12-12 Benzimidazole trpv1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0721169A2 true BRPI0721169A2 (pt) 2014-03-18

Family

ID=39536675

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0721169-4A BRPI0721169A2 (pt) 2006-12-15 2007-12-12 Inibidores de benzimidazol trpv1

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7612211B2 (pt)
EP (1) EP2124563B1 (pt)
JP (1) JP5746471B2 (pt)
KR (1) KR101503286B1 (pt)
AR (1) AR064356A1 (pt)
AU (1) AU2007333990A1 (pt)
BR (1) BRPI0721169A2 (pt)
CA (1) CA2672856C (pt)
CL (1) CL2007003636A1 (pt)
ES (1) ES2551709T3 (pt)
MX (1) MX2009006473A (pt)
NZ (1) NZ598485A (pt)
PE (1) PE20081383A1 (pt)
TW (1) TWI425943B (pt)
UY (1) UY30787A1 (pt)
WO (1) WO2008076752A1 (pt)
ZA (1) ZA200904920B (pt)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7951829B2 (en) * 2006-05-03 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole modulators of VR1
US20100144717A1 (en) * 2006-12-15 2010-06-10 Janelle Comita-Prevoir 2-quinolinone and 2-quinoxalinone-derivatives and their use as antibacterial agents
EP2203411B1 (en) 2007-09-20 2016-01-06 Ramot at Tel-Aviv University Ltd. N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof
US8217060B2 (en) 2009-05-15 2012-07-10 Janssen Pharmaceutica, Nv Benzimidazole derivatives useful as TRP M8 receptor modulators
EP2390245A1 (en) * 2010-05-26 2011-11-30 Nabriva Therapeutics AG Enantiomerically pure amines
WO2012116440A1 (en) 2011-03-03 2012-09-07 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Benzimidazole inhibitors of the sodium channel
CN104395298A (zh) * 2012-06-22 2015-03-04 住友化学株式会社 稠合杂环化合物
EP2700431A1 (en) 2012-08-24 2014-02-26 AnalytiCon Discovery GmbH Plant extracts for modulating TRPV1 function
LT6064B (lt) 2012-10-15 2014-08-25 Vilniaus Universitetas Fluorinti benzensulfonamidai kaip karboanhidrazės inhibitoriai
WO2018099570A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 Symrise Ag Cosmetic blends
WO2019073471A1 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. POTASSIUM TRPV1 AND IONIC CHANNEL MODULATORS AND USES THEREOF

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3182070A (en) * 1962-05-24 1965-05-04 Dow Chemical Co Benzimidazole compounds
FR2766822B1 (fr) * 1997-07-30 2001-02-23 Adir Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6299796B1 (en) 1997-12-18 2001-10-09 Fuji Photo Film Co., Ltd. Styryl compound, method for the preparation thereof and electroluminescent element employing the same
CA2493667C (en) 2002-08-08 2010-04-27 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2004078261A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 The University Court Of The University Of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
AU2004285052A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Neurogen Corporation 4-amino (AZA) quinoline derivatives as capsaicin receptor agonists
FR2880625B1 (fr) * 2005-01-07 2007-03-09 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006078907A1 (en) * 2005-01-20 2006-07-27 Amgen Inc. 2-substituted benzimidazole derivatives as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7951829B2 (en) * 2006-05-03 2011-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole modulators of VR1

Also Published As

Publication number Publication date
NZ598485A (en) 2013-08-30
CL2007003636A1 (es) 2008-06-20
EP2124563A4 (en) 2011-04-20
US7612211B2 (en) 2009-11-03
AU2007333990A1 (en) 2008-06-26
KR101503286B1 (ko) 2015-03-17
TW200843747A (en) 2008-11-16
TWI425943B (zh) 2014-02-11
CA2672856A1 (en) 2008-06-26
AR064356A1 (es) 2009-04-01
US20080146637A1 (en) 2008-06-19
ES2551709T3 (es) 2015-11-23
EP2124563B1 (en) 2015-07-29
JP5746471B2 (ja) 2015-07-08
JP2010513298A (ja) 2010-04-30
WO2008076752A1 (en) 2008-06-26
CA2672856C (en) 2016-02-02
ZA200904920B (en) 2010-09-29
PE20081383A1 (es) 2008-09-18
KR20090090386A (ko) 2009-08-25
UY30787A1 (es) 2008-07-03
MX2009006473A (es) 2009-08-25
EP2124563A1 (en) 2009-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0721169A2 (pt) Inibidores de benzimidazol trpv1
JP5833804B2 (ja) Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物
JP5843771B2 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP5408434B2 (ja) アミド化合物
TWI333950B (en) New benzimidazole derivatives
JP5843770B2 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP2006518738A (ja) 治療薬としての置換アゾール誘導体
EP1786773A1 (en) Isoindolin-1-one derivatives
BRPI0709803B1 (pt) compostos moduladores de benzimidazol de vr1, sais, processo de preparação do mesmo, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
KR20070053726A (ko) 술폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 치료적 적용
TWI770841B (zh) 作為組蛋白脫乙醯基酶６抑制劑之1,3,4-㗁二唑衍生物化合物及包含其的醫藥組合物
CN101143845A (zh) 取代喹啉甲酰胍衍生物、其制备方法及其医药用途
CN105121435B (zh) 杂环乙酰胺化合物
CA3056326A1 (en) Compounds and compositions for the treatment of cystic fibrosis
KR20190126525A (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN118852135A (zh) N-酰基磺酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物及用途
CN116134015A (zh) 用于camp传感器epac1的选择性非环状核苷酸活化因子

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 12A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2544 DE 08-10-2019 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.