BRPI0721397A2 - derivado de piperazinilpropilpirazol ou seu sal farmaceuticamente aceitÁvel, mÉtodo de preparaÇço de um derivado de piperazinilpropilpirazol e composiÇço farmacÊutica - Google Patents

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Abstract

DERIVADO DE PIPERAZINILPROPILPIRAZOL OU SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVE, MÉTODO DE PREPARAÇçO DE UM DERIVADO DE PIPERAZINILPROPILPIRAZOL E COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA.A presente invenção refere-se a um derivado de piperazinilpropilpirazol inovador, métdo de sua preparação e uma composição farmaceuticamente aceitável que o compreende.O derivado de piperazinilpropilpirazol inovados conforme a presente invenção possui afinidade seletiva superior para receptor de dopamina D4, pode inibir efetivamente o comportamento psicótico (escala de gaiolas) induzido porapomorfina e possui efeitos adversos relativamente baixos em teste de rota-rod em camundongos.Ele pode ser desenvolvido, portanto, na forma de um agente terapêutico para o tratamento e a prevenção de distúrbios do sistema nervoso central (CNS), particurlarmente esquizofrenia, distúrbio de hiperatividade e déficit de atençã, depressão, distúrbio de tensão, distúrbio do pânico, fobia, disúrbio obsessivo-compulsivo,distúrbios de tensão pós-traumática, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, ansiedade, parafrenia, manias, distúrbios de mal súbito, distúrbios de personalidade, enxaqueca, vício em drogas, vícios em álcool, obesidade, distúrbios da alimentação e distúrbios do sono.

Description

DERIVADO DE PIPERAZINILPROPILPIRAZOL OU SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE PIPERAZINILPROPILPIRAZOL E COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA .5 CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a um derivado de piperazinilpropilpirazol, ura método de sua preparação e um sal farraaceuticamente aceitável que o compreende.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Dopamina é um neurotransmissor essencial para a
transdução de sinais neuronais em cérebros de animais, incluindo seres humanos. Antagonistas receptores de dopamina que inibem a união entre dopamina e os seus receptores cognatos vêm sendo utilizados como agente terapêutico para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central (CNS) , tais como esquizofrenia. Desde a descoberta do efeito psicotrópico de clorpromazina em 1952, foram desenvolvidas inúmeras drogas psicotrópicas com diversas estruturas químicas. Demonstrou-se que drogas tais como clorpromazina e haloperidol, que tipicamente funcionam sobre receptores de dopamina D2, possuem perfis terapêuticos geralmente bons para o tratamento de esquizofrenia. As suas aplicações clínicas, entretanto, são muito restritas porque se sabe que causam efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) além de outros efeitos adversos tais como distúrbios sexuais, hipotensão ortostática, sedação excessiva e ganho de peso corporal, de forma a impedir que os pacientes administrem uma vida normal. Além disso, demonstrou-se que essas drogas melhoram os sintomas de esquizofrenia tais como delírios ou alucinações, mas foram incapazes de melhorar a apatia, atrofia e impedimento das funções cognitivas (Wong, A. H. C. et al, Expert. Opin. Ther. Targets 1999, 3, 571-586; Chatterjee, A. et al, Am. J. Psychiat. 1995, 152, 1724-1729). Existe,
30 portanto, uma necessidade sentida há muito tempo de desenvolvimento de uma nova versão de droga que possa solucionar as desvantagens mencionadas acima das drogas terapêuticas típicas para o tratamento de distúrbios mentais. -5 Como resultado, drogas psicotrópicas atípicas tais como clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina e aripiprazol foram desenvolvidas recentemente para atender à necessidade -acima. Dentre elas, o antagonista de D4 mais representativo é clozapina. Demonstrou-se que clozapina possui afinidade relativamente baixa para receptor de dopamina D2, mas uma seletividade relativamente alta para receptor de dopamina D4. Ela também manifestou uma alta afinidade para receptor de serotonina (5-HT) tal como 5-HT6 em diversos relatórios (Van Tol, Η. Η. M. et al, Nature 1991, 350, 610-614; Oak, J. N. et al, Eur. J. Pharmacol. 2000, 405, 303-327). Sabe-se que clozapina possui efeitos colaterais relativamente reduzidos em comparação com os de drogas típicas que agem sobre receptores de dopamina D2. Ela ainda possui, entretanto, efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) e não exibe eficácia em cerca de 30 a 50% dos pacientes. Com base nestas descobertas, foram realizadas recentemente extensas pesquisas para desenvolver antagonistas receptores de dopamina D4 com uma seletividade aprimorada para o receptor de D4 ou os antagonistas que exibem uma afinidade moderada adicional para receptor de serotonina 5-HT2 (Lober, S. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2955-9; Bartolome, J. M. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2898-901; Arora, J. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5253-5256; Nakane, M. et al, Neuropharmacology 2005, 49, 112-121). Enquanto isso, reIatou- se que os receptores de dopamina possuem associação próxima com esquizofrenia, mal de Parkinson, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD), depressão, demência, enxaqueca, comportamentos agressivos e suicidas
30 (Todd, R. D. e 0'Malley, K. L., TIPS 2001, 55-56; Roth, B. L. et al, Psychopharmacology 2004, 174, 17-24) .
Os inventores da presente invenção sintetizaram compostos de piperazinilpropilpirazol que possuem alta -5 afinidade para o receptor de dopamina D4 e completaram a presente invenção confirmando que esses compostos realmente possuem alta afinidade para o receptor de dopamina.
Em uma realização, portanto, á presente invenção fornece derivados inovadores de piperazinilpropilpirazol com uma estrutura inovadora introduzida com vários substituintes e seu sal farmaceuticamente aceitável.
Em uma outra realização, a presente invenção fornece um derivado de piperazinilpropilpirazol inovador e um método de sua preparação. Em uma realização adicional, a presente invenção
fornece uma composição farmacêutica que compreende um derivado de piperazinilpropilpirazol inovador como um ingrediente ativo eficaz na prevenção e tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. 2 0 RESUMO DA INVENÇÃO
piperazinilpropilpirazol representados pela Fórmula 1 a seguir que possui atividade antagonista seletiva sobre receptor de dopamina D4 e seus sais f armaceuticamente aceitáveis:
em que R1 é um grupo alquila Ci-Ci0 ou um grupo arila ou heteroarila substituído ou não substituído; um dentre R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, enquanto o outro é
A presente invenção refere-se a derivados de
(1) um grupo alquila Ci-C10, grupo benzila ou grupo arila ou heteroarila substituído ou não substituído; R4, R5, R6 e R7, que são idênticos ou diferentes entre si, são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila -5 C1-Ci0; R8, R9/ r1°' r11 e r12' <3ue são idênticos ou diferentes entre si, são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C10, um grupo alcóxi C1-C10, um"'grupo bis (arila" substituído ou não substituído) alquileno, um grupo benzila, um grupo nitro, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alquilcarbonilamino, um grupo aminossulfonila, um grupo mono ou dialquilaminossulfonila, um grupo alquilcarboniIa ou um grupo alquiloxicarboniIa; a linha pontilhada representa uma união simples ou dupla que depende da substituição de R2 e R3, mas mantém a direcionalidade de um anel pirazol; o grupo arila representa um grupo fenila, em que o mencionado grupo heteroarila representa um grupo tiofenila ou um grupo piridila e o mencionado grupo arila ou heteroarila substituído representa um grupo arila ou heteroarila com um a três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo alquila C1-C10, um grupo alcóxi C1-C10, um grupo haloalquila C1-C10 e um grupo haloalcóxi C1-C10.
Os substituintes dos compostos de acordo com a presente invenção são adicionalmente definidos conforme
indicado abaixo.
Da forma utilizada no presente, "alquila" indica um grupo hidrocarboneto saturado ou insaturado alifátiço linear, ramificado ou cíclico C1-C10, preferencialmente um grupo 3 0 hidrocarboneto saturado ou insaturado alifátiço linear, ramificado ou cíclico C1-C6. Mais especificamente, pode referir-se a metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, neo-pentila, ciclopentila, ciclobutilmetila, n-hexila, iso-hexila, ciclo-hexila, benzila, feniletila e similares.
Da forma utilizada no presente, "alcóxi" indica um grupo hidroxila em que um átomo de hidrogênio é substituído -5 pelo "alquila" definido acima. Mais especificamente, ele pode referir-se a metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, terc-butóxi, benzilóxi, feniletóxi e similares.
Da forma utilizada no presente, — "arila" indica praticamente todos os anéis aromáticos. Arila no presente indica um anel aromático isolado que compreende pelo menos cinco átomos de carbono, preferencialmente cinco a vinte átomos de carbono ou um anel aromático que inclui de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de um átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, preferencialmente de um a três heteroátomos adicionalmente. Também se refere à estrutura com alguns anéis anexos que possui ressonância estabilizada. Exemplos mais específicos são fenila, naftila, piridila, pirazina, pirimidina, piridazina, triazina, imidazol, triazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, oxazol, iso-oxzol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxadiazol, pirrol, furan, tiofeno e similares.
Além disso, arila pode conter pelo menos um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste de alquila, halogênio, alcóxi, fenóxi, nitro, hidróxi, ciano, amino, mono ou dialquilamino, alquilcarbonilamino, aminossulfonila, mono ou dialquilaminossulfonila,
alquilcarboniIa e alquiloxicarbonila.
Os derivados de piperazinilpropilpirazol são representados pela Fórmula 1 acima conforme a presente invenção, em que, preferencialmente, R1 é um grupo alquila Ci-Ci0, um grupo fenila substituído ou não substituído ou um grupo tiofenila substituído ou não substituído; um dentre R e R3 é um átomo de hidrogênio, enquanto o outro é um grupo
30 alquila Ci-Ci0, grupo benzila, grupo fenila substituído ou não substituído ou um grupo piridila substituído ou não substituído; em que R4, R5f R6 e R7 são idênticos ou diferentes entre si, independentemente um átomo de hidrogênio -5 ou um grupo alquila Ci-Ci0; R8, R9, R10, R11 e R12, que são idênticos ou diferentes entre si, são independentemente um átomo de hidrogênio, átomo de halogênio, grupo alquila Ci-Ci0, grupo alcóxi Ci-Ci0, grupo bis(fenila substituído ou não substituído) alquileno ou um grupo benzila; a linha pontilhada representa uma união simples ou uma união dupla que depende da substituição de R2 e R3, mas mantém a direcionalidade de um anel de pirazol; o grupo fenila, grupo tiofenila ou grupo piridila substituído é independentemente um grupo fenila, grupo tiofenila ou grupo piridila com um a três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, grupo nitro, grupo alquila Ci-Cio, grupo alcóxi Ci-Ci0, grupo haloalquila Ci-Ci0 e grupo
haloalcóxi Ci- Ci0 .
Nos derivados de piperazinilpropilpirazol
representados pela Fórmula 1 acima conforme a presente invenção, preferencialmente, R1 é fenila, 4-metilfenila, 4- clorofenila, 4-fluorofenila, 4-metoxifenila, 2-tiofenila, metila, etila, propila, isopropila, butila ou isobutila; um dentre R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, enquanto o outro é t-butila, benzila, fenila, 3-nitrofenila, 4-nitrofenila, 3- clorofenila, 4-fluorofenila, 4-metilfenila, 4-metoxifenila, 4-trifluorometilfenila, 4-trifluorometoxifenila ou 2- piridila; R4, R5, R6 e R7, que são idênticos ou diferentes entre si, são independentemente um átomo de hidrogênio ou um 3 0 grupo metila; R8, R9, R10, R11 e R12, que são idênticos ou diferentes entre si, são independentemente um átomo de hidrogênio, cloro, fluoro, metila, metóxi ou bis (4- fluorofenil)metileno. Particularmente, os derivados de
piperazinilpropilpirazol representados pela Fórmula 1 acima são preferencialmente os seguintes:
1-(3-(1-terc-butil-5 -fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- »'5 4-fenilpiperazina (Composto 1) ;
1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 2);
l-(3-(1-terc-but i1-S -feni1-lH-pirazol-3 -i1)propil)- 4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 3); 1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)-
4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 4);
1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 5);
1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 6) ;
1-(3-(l-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 7);
4-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)-
2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 8);
1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)-
4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 9);
1-(3-(1-terc-butil-3-fenil-lH-pirazol-5-il)propil)- 4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 10);
l-fenil-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 11);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1, 5-difenil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 12);
1-(4-clorofenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 13); 3 0 1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-
3-il)propil)piperazina (Composto 14);
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol- 3-il)propil)piperazina (Composto 15); 1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol- 3-il)propil)piperazina (Composto 16);
1-(4-metoxifenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 17); •5 2-metil-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propil)-
l-.m-tolilpiperazina (Composto 18) ;
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol- 3-il)propil)piperazina (Composto 19);
1-(bis(4 -fluorofenil)metil)-4-(3-(1,5-difenil-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 20);
1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 21);
1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 22); 1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-
iDpropil) -4-(4-clorofenil) piperazina (Composto 23);
1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 24);
1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 25);
1-(3-(1-terc-butil-S-p-tolil-lH-pirazol-S- il) propil) -4- (2 , 3-dimetilfenil) piperazina (Composto 26);
1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 27); 4-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-
il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 28);
1-(3-(1-terc-butil-S-p-tolil-lH-pirazol-S- il) propil) -4- (3 , 4-diclorofenil) piperazina (Composto 29);
1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4 -(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 30) ;
l-fenil-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 31); 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 32);
1-(4-clorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH-
ψ ' *
pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 33); *5 1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-ltf-
pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 34);
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH- pirazol-3-il)própil)piperazina (Composto 35);
1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(1-fenil-5-p-tolil-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 36);
1-(4-metoxifenil)-4-(3-(1-fenil-5-ρ-tolil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 37);
2-metil-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-l-m-tolilpiperazina (Composto 38);
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH-
pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 39);
1-(bis(4 -fluorofenil)metil)-4-(3-(1-fenil-5-p- tolil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 40);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 41);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 42);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 43); 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-
iDpropil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 44);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 45);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 46);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 47);
4-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il) propil) -2-metil-l-.m-tolilpiperazina (Composto 48);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 49);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- ► 5 il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 50) ;
1- (3- (5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 51);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1-fenil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 52);
1-(4-clorofenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1-fenil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 53);
1- (3-(5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 54); 1- (3-(5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 55);
1- (3-(5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 56);
1-(4-metoxifenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1-fenil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 57);
4- (3- (5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il) propil) -2-metil-l-nj-tolilpiperazina (Composto 58);
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1- fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 59); 1-(bis(4 -fluorofenil)metil-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-
l-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 60);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 61);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 62);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 63);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2(4-dimetilfenil)piperazina (Composto 64);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 65);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- • 5 il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 66);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 67);
4-(3-(1-tèrc-but i1- 5 -(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 68); 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 69);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 70) ;
1- (3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 71);
1-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 72);
1-(4-clorofenil)-4-(3-(5-(4-clorofenil)-1-fenil-ltf- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 73);
1- (3- (5- (4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 74);
1-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 75); 1- (3- (5- (4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-
iDpropil) -4- (2, 3-dimetilf enil) piperazina (Composto 76);
1- (3- (5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 77);
4- (3- (5- (4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 78);
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(5-(4-clorofenil)-1- fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 79);
1-(bis(4 -fluorofenil)metil)-4-(3-(5-(4-clorofenil)- l-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 80);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- iDpropil) -4-fenilpiperazina (Composto 81);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- -5 iDpropil) -4-(2-f luorof enil) piperazina (Composto 82);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 83);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- iDpropil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 84); 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-
iDpropil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 85);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-ΙΗ-pirazol-3- iDpropil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 86);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- iDpropil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 87);
4-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- il) propil)-2-metil-l-in-tolilpiperazina (Composto 88);
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- iDpropil) -4-(3 , 4-diclorofenil) piperazina (Composto 89); 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto
90) ;
1-(3-(5-(4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 91); 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(5-(4-fluorofenil)-1-fenil-
lH-pirazol-3-iDpropil) piperazina (Composto 92) ;
1-(4-clorofenil)-4-(3-(5-(4-fluorofenil)-1-fenil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 93);
1-(3-(5-(4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- iDpropil) -4-(2, 4-dimetilf enil) piperazina (Composto 94);
1-(3-(5-(4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 95);
1-(3-(5-(4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 96);
1-(3-(5-(4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 97);
4-(3-(5-(4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- -5 il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 98);
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(5-(4-fluorofenil)-1- fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 99);
1-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-(3- (5 - (4- fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 100);
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 101);
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 102); 1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 103);
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 104);
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 105);
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 106);
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 107); 4-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-
il)propil)-2-metil—1-m-tolilpiperazina (Composto 108);
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 109);
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 110) ;
l-fenil-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 111); 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-1H- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 112);
1-(4-clorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-1H- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 113);
'5 1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-
líí-pirazol-3-il) propil) piperazina (Composto 114);
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 115);
1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-
lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 116);
1-(4-metoxifenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-1H- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 117);
2-metil-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il) propil)-1-/η-tolilpiperazina (Composto 118);
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-
lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 119);
1-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-(3-(l-fenil-5- (tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto
120) ;
i-fenil-4-(3-(l-fenil-3-metil-lH-pirazol-5-
il)propil)piperazina (Composto 121);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-metil-lH-pirazol- 5-il)propil)piperazina (Composto 122);
1-fenil-4-(3-(l-fenil-3-etil-lH-pirazol-5-
il)propil)piperazina (Composto 123);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-etil-lH-pirazol- 5-il)propil)piperazina (Composto 124);
1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 125);
1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 126);
1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 127); 1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 128);
1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- iDpropil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 129); »5 1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 130);
1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 131);
4-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il) propil)-2-metil-l-.m-tolilpiperazina (Composto 132);
1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- iDpropil) -4-(3 , 4-diclorofenil) piperazina (Composto 133);
1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 134) ;
1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 135);
1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 136); 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5-
il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 137);
1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 138);
1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 139);
1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 140);
1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 141); 4-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5-
il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 142);
1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 143); 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 144);
l-fenil-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-3- -5 il)propil)piperazina (Composto 145);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 146);
1-(4 - clorof éíiil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol- 3-il)propil)piperazina (Composto 147); 1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH-
pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 148);
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 149);
1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 150);
1-(4-metoxifenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 151);
2-metil-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)1-m-tolilpiperazina (Composto 152);
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH-
pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 153);
1-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-(3-(l-fenil-5-propil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 154);
l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)piperazina (Composto 155);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 156);
1-(4-clorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH-pirazol- 5-il)propil)piperazina (Composto 157); 1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH-
pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 158);
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 159); 1- (2 , 3-dimetilfenil)-4-(3-(1-fenil-3-propil-IH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 160);
1-(4-metoxifenil)-4-(3-(1-fenil-3-propil-IH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 161); -5 2-metil-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH-pirazol-5-
il)propil)-l-m-tolilpiperazina (Composto 162);
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 163);
1-(bis(4 -fluorofenil)metil)-4-(3-(1-fenil-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 164);
1- (2-fluorofenil)-4-(3-(1-(3-clorofenil)-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 165);
1-(2 -fluorofenil)-4-(3-(1-(4-metoxifenil)-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 166); 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-metilfenil)-3-propil-
lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 167);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-fluorofenil)-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 168);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-clorofenil)-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 169);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-trifluorofenil)-3- propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 170);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-trifluorometoxifenil)- 3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 171); 1- (2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-nitrofenil)-3-propil-
lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 172);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-benzil-3-propil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 173);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(3-nitrofenil)-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 174);
1- (2-fluorofenil)-4-(3-(1-(2'-piridil)-3-propil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 175);
l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-isopropil-lH-pirazol-5- il)propil)piperazina (Composto 176);
1- (2-fluorofenil) -A- (3- (l-fenil-3-isopropil-lfí- t pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 177);
l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-butil-lH-pirazol-5- < 5 il)propil)piperazina (Composto 178);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-butil-lH-pirazol- 5-il)propil)piperazina (Composto 17 9);
1- (2-fluorofenil) -A- (3- (l-(~3-clorofenil) -3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 180); 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-metoxifenil)-3-butil-
lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 181);
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-metilfenil)-3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 182);
1-(2-fluorofenil)-A-(3-(1-(4-fluorofenil)-3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 183);
1-(2-fluorofenil)-A-(3-(1-(4-clorofenil)-3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 184);
1-(2-fluorofenil)-A-(3-(1-(4-trifluorometilfenil)- 3-butil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 185); 1-(2-fluorofenil)-A-(3-(1-(4-nitrofenil)-3-butil-
lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 186);
1-(2-fluorofenil)-A-(3-(l-benzil-3-butil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 187);
1-(2-fluorofenil)-A-(3-(1-(3-nitrofenil)-3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 188);
1-(2-fluorofenil)-A-(3-(1-(2'-piridil)-3-butil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 189);
l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-isobutil-lH-pirazol-5- il)propil)piperazina (Composto 190); 1-(2-fluorofenil)-A-(3-(l-fenil-3-isobutil-lH-
pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 191).
Em uma realização, a presente invenção fornece um método de preparação de um derivado de piperazinilpropilpirazol representado pela Fórmula 1 acima por meio da realização de aminação redutiva entre um derivado de aldeído pirazol representado pela Fórmula 2 a seguir e um derivado de piperazina representado pela Fórmula 3 a seguir.
ESQUEMA DE REAÇÃO I
rWrs rSaN
« rí-------- J.
Rs
<1)
12 3
em que, no esquema de reação I acima, R , R , R , R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são conforme definido
acima
A aminação redutiva conforme o esquema de reação I acima é realizada conforme segue: em primeiro lugar, derivado de aldeído pirazol e piperazina, ambos dissolvidos em um solvente, são agitados à temperatura ambiente junto com uma peneira molecular sob atmosfera de nitrogênio, adicionados em gotas com uma base, novamente agitados à temperatura ambiente por meia hora a uma hora e, em seguida, reduzidos por meio da adição de um agente redutor para formar um derivado de piperazinilpropilpirazol representado pela Fórmula 1 acima.
0 solvente utilizado na aminação redutiva conforme o esquema de reação I acima é um solvente convencional e seus exemplos incluem cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2- dicloroetano e similares. Na presente invenção, utilizou-se cloreto de metileno.
A peneira molecular utilizada na presente invenção possui um tamanho de 0,1 a 100 Â de diâmetro, preferencialmente 0,1 a 10 Á. Na presente invenção, foi utilizada uma peneira molecular com tamanho de 4 Á de diâmetro.
A base utilizada na presente invenção inclui alquilaminas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina e similares, ou sais de metais álcali ou alcálicos, tais como Na2CO3, K2CO3 e similares. Na presente invenção, utilizou-se di-isopropiletilamina. A base é utilizada em um a cinco L5 equivalentes por reagente, preferencialmente um equivalente.
Exemplos de agentes redutores são NaBH4, NaBH(OAc)3 e similares; utilizou-se NaBH(OAc)3 na presente invenção. 0 agente redutor é utilizado em um a dez equivalentes, preferencialmente três equivalentes. A reação é realizada por cerca de uma a 24 horas,
preferencialmente doze a quinze horas. A reação é preferencialmente realizada à temperatura ambiente. Ao término da reação, o resultante é adicionado com água para eliminar qualquer agente redutor remanescente e, em seguida, separado por meio de um método convencional tal como cromatografia de coluna, para obter finalmente derivados de piperazinilpropilpirazol puros.
No método acima conforme o esquema de reação I, os intermediários de reação de um derivado de aldeído pirazol
2 0 representados pela Fórmula 2 acima e um derivado de
piperazina representado pela Fórmula 3 acima são compostos conhecidos e podem ser facilmente sintetizados utilizando um método conhecido.
Com relação a um derivado de aldeído pirazol representado pela Fórmula 2 acima, este pode ser sintetizado por meio da reação de β-cetocetonas com hidrazina.
0 método de síntese do derivado de aldeído pirazol representado pela Fórmula 2 acima é exibido no Esquema de Reação II a seguir.
3 0 ESQUEMA DE REAÇÃO II (2 a) (2b)
No esquema de reação II acima, R1, R2 e R3 são independentemente idênticos conforme definido acima.
Conforme exibido no esquema de reação II acima, um composto de cetona representado pela Fórmula 4 acima e γ- butirolactona são reagidos a 30-50 0C na presença de benzeno como solvente após a adição de NaOMe para produzir um composto de dicetona representado pela Fórmula 5 acima. 0 composto de dicetona representado pela Fórmula 5 acima reage com hidrazina para produzir um derivado de álcool de pirazol representado pela Fórmula 6a ou 6b acima. No presente, caso R1 seja um grupo arila, é obtido um derivado de álcool de pirazol representado pela Fórmula 6a acima, enquanto derivados de álcool de pirazol representados pela Fórmula 6a e 6b acima são obtidos caso R1 seja um grupo alquila.
Cada um dos derivados de álcool de pirazol representados pela Fórmula 6a ou 6b acima é oxidado utilizando um agente oxidante tal como PCC (clorocromato de pirídio) para obter um derivado de aldeído pirazol representado pela Fórmula 2a ou 2b acima. Os métodos sintéticos detalhados são descritos nos exemplos a seguir. O composto representado pela Fórmula 1 acima conforme a presente invenção possui uma afinidade seletiva superior para receptor de dopamina D4, pode inibir efetivamente o comportamento psicótico (escalada de gaiola) tS de camundongos induzidos por apomorfina e exibiu efeitos adversos relativamente baixos em teste rota-rod com camundongos. Ele possui, portanto, potencial de desenvolvimento como um agente terapêutico para o tratamento e prevenção de distúrbios do sistema nervoso central, particularmente esquizofrenia, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, depressão, distúrbios de tensão, distúrbio do pânico, fobias, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de tensão pós-traumática, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, ansiedade, parafrenia, manias, distúrbio de mal súbito, distúrbios da personalidade, enxaqueca, vicio em drogas, vicio em álcool, obesidade, distúrbios alimentares e distúrbios do sono.
A composição farmacêutica conforme a presente invenção compreende, portanto, um composto representado pela 2 0 Fórmula 1 acima ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis como ingredientes ativos e inclui, desta forma, uma composição farmacêutica eficaz no tratamento e prevenção de distúrbios do sistema nervoso central.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis conforme a presente invenção são aqueles que podem ser fabricados utilizando um método conhecido na técnica, tais como sais com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido brômico, ácido sulfúrico, hidrogênio sulfato de sódio, fosfato, nitrato, carbonato e similares; e sais com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido malônico, ácido tartárico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido gestísico, ácido fumárico, ácido lactobiônico, ácido salicílico, ácido trifluoroacético e ácido acetilsalicíIico (aspirina); ou sais com aminoácidos tais como glicina, alanina, valina, isoleucina, serina, cisteina, cistina, ácido aspártico, w 5 glutamina, lisina, arginina, tirosina, prolina e similares; sais com ácido sulfônico, tais como sulfonato de metano, sulfonato de etano, sulfonato de benzeno, sulfonato de tolueno e similares; sais metálicos por meio de reação com um metal álcali, tal como sódio, potássio ou similares; ou sais com íon de amônio e similares.
A composição farmacêutica pode ser preparada na forma de, por exemplo, pastilhas, cápsulas, comprimidos, líquidos, suspensões etc. para administração oral ou intraperitoneal, por meio de adição do composto representado pela Fórmula 1 acima ou seus sais f armaceuticamente aceitáveis com um aditivo farmaceuticamente aceitável não tóxico convencional tal como um veículo, agente de reforço, excipiente e similares, para a prevenção e tratamento de diversos tipos de distúrbios do sistema nervoso central. Exemplos de excipientes a serem utilizados na
composição farmacêutica conforme a presente invenção incluem um adoçante, aglutinante, solubilizante, elaborador de solubilização, agente umectante, emulsificante, agente isotônico, adsorvente, desintegrador, antioxidante,
conservante, lubrificante, carga, agente aromatizante etc. Lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, glicina, sílica, talco, estearato, estearina, estearato de magnésio, aluminossilicato de magnésio, amido, gelatina, goma tragacanto, ácido algínico, alginato de sódio, metilcelulose, 3 0 carboxilmetilcelulose de sódio, Agar, água, etanol, polietileno glicol, polivinilpirrolidona, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, essência de laranja, essência de morango, aroma de baunilha e similares. A quantidade de dosagem do composto representado pela Fórmula 1 conforme a presente invenção pode variar dependendo da idade, peso do corpo, sexo, tipo de administração, condições de saúde, seriedade da doença do ν 5 paciente e similares. De forma geral, a dosagem é de 0,01 a 5000 mg/dia e pode ser administrada uma ou mais vezes por dia em intervalos regulares após consultar um médico.
MELHOR' FORMA DE CONDUÇÃO' DA INVENÇÃO Os exemplos a seguir são realizações dos métodos de preparação do composto representado pela Fórmula 1 acima conforme o Esquema de Reação I e não deverão ser interpretados como limitadores do escopo da presente invenção.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1
1-(3-(1-terc-butil- 5-fenil-IH-pirazol-3 -il)propil)- 4-fenilpiperazina (Composto 1):
3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 312 mmol) e 1-fenilpiperazina (0,047 ml, 0,312 mmol) foram dissolvidos em 5 ml de CH2Cl2 e, em seguida, foram adicionados 0,7 g de peneira molecular em pó de 4 A e agitados. Adicionou-se lentamente di-isopropiletilamina (DIPEA; 54 ml, 0,312 mmol) e agitou-se por trinta minutos à temperatura ambiente. Em seguida, adicionou-se NaBH(OAc)3 (231 mg, 1,092 mmol) e agitou-se por doze horas à temperatura ambiente. O progresso e o término da reação foram confirmados por meio de TLC. Ao término da reação, adicionou-se água (0,1 ml) à mistura de reação e agitou-se em seguida por três minutos. Foram obtidos 81 mg (64%) de composto alvo por meio de cromatografia de coluna (EtOAc: hexano = 4:1, v/v).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,62-7,51 (m, 5H) , 7,41-7,34 (m, 2H) , 7,26-7,23 (m, 2H) , 7,10 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,67 (s, 1H), 3,90-3,48 (m, 8H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,06 (t, 2Η, J= 7,7 Hz), 2,41-2,39 (m, 2Η), 1,61 (s, 9Η).
EXEMPLO 2
1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 2):
79 mg (55%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-fenil-ΙΗ-pirazol-3 -il)propanal (80 mg, 0,312 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (56 mg, 0,312 mmol), DIPEA (82 ml, 0,468 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,59-7,41 (m, 5H) , 7,20-7,03 (m, 4H) , 6,50 (s, 1H) , 3,84-3,69 (m, 2H) , 33,69- 3,54 (m, 2H), 3,43-3,13 (m, 6H), 3,11-2,88 (m, 2H), 2,38-2,22 (m, 2H), 1,56 (s, 9H).
EXEMPLO 3
1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 3):
101 mg (68%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,312 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (84 mg, 0,312 mmol), DIPEA (82 ml, 0,468 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,58-7,40 (m, 5H) , 7,27 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,44 (s, 1H), 3,97-3,62 (m, 4H) , 3,42-3,08 (m, 6H) , 2,99-2,89 (m, 2H) , 2,43-2,20 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
EXEMPLO 4
1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 4):
99 mg (68%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,312 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (59 mg, 0,312 mmol), DIPEA (82 ml, 0,468 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,62-7,39 (m, 5Η) , 7,08-6,95 (m, 3Η), 6,51 (s, 1Η), 3,79-3,53 (m, 2H) , 3,42-3,11 (ra, 8H) , 3,02-2,90 (m, 2H) , 2,48-2,21 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H) ,
fc
2,25 (s, 3H), 1,57 (s, 9H). ,5 EXEMPLO 5
1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 4-(3,4-dimetilfenil)piperzina (Composto 5):
62 mg (71%) ' de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, mas utilizando 3- (1-terc-butil- 5 -fenil-ΙΗ-pirazol-3 -il)propanal (50 mg, 0,195 mmol) , 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (35,4 mg, 0,186 mmol), DIPEA (49 ml, 0,279 mmol) e NaBH(OAc)3 (118 mg, 0,558 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 60-7,38 (m, 5H) , 7,08 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,93 (s, 1H) , 6,85 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,39 (s, 1H), 3,73-3,40 (m, 8H), 3,40-3,23 (m, 2H), 2,93-2,78 (m, 2H) , 2,38-2,13 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 1,53 (s, 9H).
EXEMPLO 6
1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 6):
3 9 mg (45%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5 -fenil-ΙΗ-pirazol-3 -il)propanal (50 mg, 0,195 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (35,4 mg, 0,186 mmol), DIPEA (49 ml, 0,279 mmol) e NaBH(OAc)3 (118 mg, 0,558 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,50-7,32 (m, 5H) , 7,13-6,89 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 3,77-3,60 (m, 2H), 3,49-3,04 (m, 8H) , 2,81 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 2,31-2,12 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). EXEMPLO 7
1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 7):
62 mg (71%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,195 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (4 9 mg, 0,18 6 mmol), DIPEA (49 ml, 0,279 mmol) e NaBH(OAc)3 (118 mg, 0,558 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMSO-dff) δ 10,77 (br s, 1H), 7,50- 7,26 (m, 5H), 6,95 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,02 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,68-3,50 (m, 4H), 3,28-3,00 (m, 6H) , 2,59 (t, 2H, J = 7, 1~ Hz) , ~ 2 , 18-2 , 20 (m, 2H) , 1,35 (s, 9H) .
EXEMPLO 8
4-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 8):
64 mg (44%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,312 mmol), 2-metil-l-/T!-tolilpiperazina (59 mg, 0,312 mmol), DIPEA (82 ml, 0,468 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,62-7,41 (m, 8H) , 7,41-7,28 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,48-4,32 (m, 1H), 4,21-4,06 (m, 1H), 4,06-3,74 (m, 4H), 3,74-3,58 (m, 1H), 3,58-3,30 (m, 2H) , 3,14-2,97 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,41-2,24 (m, 2H) , 1,59 (S, 9H) , 1,21 (d, 3H, J = 4,9 Hz) .
EXEMPLO 9
1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)- 4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 9):
74 mg (47%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-fenil-ΙΗ-pirazol- 3 -il)propanal (80 mg, 0,312 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (72 mg, 0,312 mmol), DIPEA (82 ml, 0,468 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,58-7,34 (m, 6H) , 7,22-7,17 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,98-3,83 (m, 2H), 3,79-3,66 (m, 2H), 3,99-3,00 (m, 6H), 2,88 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,32-2,18 (m, 2Η) , 1,51 (s, 9Η) .
EXEMPLO 10
1-(3-(1-terc-butil-3-fenil-lH-pirazol-5-il)propil)- 4 -(bis(4 -fluorofenil)metil)piperazina (Composto 10):
111 mg (63%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5 -fenil-ΙΗ-pirazol-3 -il)propanal (80 mg, 0,312 mmol), Γ- (bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (90 mg, 0, 312 mmol), DIPEA (82 ml, 0,468 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7,76-7,57 (m, 4H) , 7,51-7,33 (m, 5H) , 7,12 (t, 4H, J = 8,4 Hz), 6,24 (s, 1H) , 3,71-3,43 (m, 4H) , 3,36-2,87 (m, 11H) , 2,82 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
EXEMPLO 11 l-fenil-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 11):
100 mg (94%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propanal (76 mg, 0,275 mmol), 1- fenilpiperazina (0,038 ml, 0,250 mmol), DIPEA (44 ml, 0,250 mmol) e NaBH(OAc)3 (185 mg, 0,875 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,21 (m, 10H), 6,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,87 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 6,37 (s, 1H), 3,34-3,19 (m, 4H), 2,83-2,69 (m, 4H), 2,80 (t, 2H, J = 7,6 Hz, 2,63 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,10-1,92 (m, 2H).
EXEMPLO 12
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 12):
74 mg (83%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propanal (55 mg, 0,199 mmol), 1- (2-f IuorofeniDpiperazina (0,026 ml, 0,166 mmol), DIPEA (35 ml, 0,199 mmol) e NaBH(OAc)3 (148 mg, 0,697 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,54-7,43 (m, 3H) , 7,43-7,22 (m, 7H), 7,14-6,99 (m, 4H), 6,79 (s, 1H), 3,82-3,63 (m, 2H) , 3,63-3,50 (m, 2H) , 3,43-3,25 (m, 4H) , 3,21-3,06 (m, 2H) , 3,02-2,90 (m, 2H) , 2,42-2,23 (m, 2H) .
EXEMPLO 13
1- (4-clorofenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 13):
106 mg (74%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,289 mmol), 1- (4-clorofenil)piperazina (78 mg, 0,289 mmol), DIPEA (76 ml, 0,434 mmol) e NaBH(OAc)3 (184 mg, 0,868 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 50-7,42 (m, 3H) , 7,42-7,30 (m, 5H) , 7,30-7,22 (m, 4H) , 7,00 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,75 (s, 1H), 3,91-3,62 (m, 4H) , 3,43-3,19 (m, 4H) , 3,19-2,90 (m, 2H) , 3,00 (t, 2H, J"- 6,5 Hz), 2,40-2,22 (m, 2H) .
EXEMPLO 14
1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-
3-il)propil)piperazina (Composto 14):
91 mg (64%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,289 mmol), 1- (2,4-dimetilfenil)piperazina (55 mg, 0,289 mmol), DIPEA (76 ml, 0,434 mmol) e NaBH(OAc)3 (184 mg, 0,868 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,52-7,43 (m, 3H) , 7,42-7,23 (m, 7H) , 7,03 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,94 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,74 (s, 1H) , 3,83-3,60 (m, 2H) , 3,48-3,29 (m, 4H), 3,29-3,01 (m, 4H), 2,97 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,40-2,24 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
EXEMPLO 15
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(1,5-difenil-ΙΗ-pirazol- 3-il)propil)piperazina (Composto 15):
74 mg (83%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propanal (55 mg, 0,199 mmol), 1- t5 (3,4-dimetilfenil)piperazina (32 mg, 0,166 mmol), DIPEA (0,035 ml, 0,199 mmol) e NaBH(OAc)3 (148 mg, 0,697 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,41-7,18 (m, 10H) , 7,11 (d, IH, J= 8,4 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,79 (d, 1Η, J =7,6 Hz), 6,58 (s, 1H) , 3,97-3,50 (m, 4H) , 4,41-4,32 (m, 4H) , 3,23-2,98 (m, 2H), 2,98-2,81 (m, 2H), 2,35-2,25 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
EXEMPLO 16
1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol- 3-il)propil)piperazina (Composto 16): 7 7 mg (81%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propanal (64 mg, 0,231 mmol), 1- (2,3-dimetilfenil)piperazina (40 mg, 0,210 mmol), DIPEA (0,037 ml, 0,210 mmol) e NaBH(OAc)3 (156 mg, 0,735 mmol). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 49-7,42 (m, 3H) ,
7,40-7,22 (m, 7H) , 7,07 (t, 1H, J"= 7,7 Hz), 7,00 (d, 1H, J" = 7,4 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,60 (s, 1H), 3,79-3,60 (m, 2H) , 3,42-3,25 (m, 4H) , 3,25-3,11 (m, 2H) , 3,09-2,98 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,36-2,20 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H).
EXEMPLO 17
1-(4-metoxifenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 17):
64 mg (93%) de composto alvo foram obtidos 3 0 empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propanal (46 mg, 0,166 mmol), 1- (4-metoxifenil)piperazina (40 mg, 0,151 mmol), DIPEA (0,026 ml, 0,151 mmol) e NaBH(OAc)3 (96 mg, 0,453 mmol). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 49-7,37 (ra, 3Η) , 7,37-7,30 (τη, 5Η) , 7,30-7,21 (τη, 2Η) , 7,19 (d, 2Η, J = 6,6 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 6,63 (s, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,73-3,45 (m, 8H) , 3,45-3,33 (m, 2H) , 3,02-2,81 (m, 2H) , .5 2,40-2,20 (m, 2H).
EXEMPLO 18
2-metil-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propil)-
1-m-tolilpiperãzina (Composto 18):
107 mg (66%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propanal (110 mg, 0,398 mmol),
2-metil-l-m-tolilpiperazina (69 mg, 0,362 mmol), DIPEA (0,063 ml, 0,362 mmol) e NaBH(OAc)3 (269 mg, 1,267 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,57-7,12 (m, 14H) , 6,64 (s, 1H), 4,40-4,20 (m, 1H), 4,09-3,68 (m, 5H), 3,68-3,54 (m, 1H), 3,54-3,37 (m, 2H), 3,06-2,83 (m, 2H), 2,49-2,19 (m, 2H) , 2,41 (s, 3H) , 1,26-1,03 (m, 3H) .
EXEMPLO 19
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol- 3-il)propil)piperazina (Composto 19):
110 mg (72%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,289 mmol), Ι- Ο , 4-diclorofenil) piperazina (67 mg, 0,289 mmol), DIPEA (0,076 ml, 0,434 mmol) e NaBH(OAc)3 (184 mg, 0,868 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,52-7,39 (m, 3H) , >* 7,39-7,30 (m, 6H) , 7,30-7,22 (m, 2H) , 7,14-7,08 (m, 1H) , 6,98-6,87 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,90-4,78 (m, 2H), 4,78-4,67 *' (m, 2H) , 4,42-4,19 (m, 6H) , 4,13-4,30 (m, 2H) , 2,96 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,38-2,21 (m, 2H).
EXEMPLO 2 0
1- (bis (4 -f luorof enil) met.il) - 4- (3- (1, 5-difenil-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 20): 126 mg (75%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (1, 5-difenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,289 mmol), 1- (bis(4-fluorofenil)meti1)piperazina (83 mg, 0,289 mmol), DIPEA (0,076 ml, 0,434 mmol) e NaBH(OAc)3 (148 mg, 0,868 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 88-7,64 (m, 4H) , 7,47-7,38 (m, 3H) , 7,37-7,24 (m, 5Ή) , 7,24-7, 19 (m, 2Ή) , 7,19-7,04 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 3,81-3,54 (m, 4H), 3,42-3,04 (m, 6H), 2,89 (t, 2H, J= 6,8Hz), 2,32-2,12 (m, 2H).
EXEMPLO 21
1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 21):
91 mg (90%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-p-tolil-ΙΗ-pirazol-3 -il)propanal (60 mg, 0,222 mmol), 1-fenilpiperazina (0,033 ml, 0,222 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,333 mmol) e NaBH(OAc)3 (141 mg, 0,666 mmol).
NMR 1H (400 MHzi MeOH-d4) δ 7, 50-7,28 (m, 6H) , 7,28-7,17 (m, 2H) , 7,08 (t, 1H, J = 6,7 Hz), 6,65 (s, 1H) , 3,94-3,48 (m, 8H), 3,44-3,33 (m, 2H), 3,12-2,95 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,62 (s, 9H).
EXEMPLO 22
1-(3-1-terc-butil-5-ρ-tolil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 22):
7 9 mg (76%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (60 mg, 0,222 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (40 mg, 0,222 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,333 mmol) e NaBH(OAc)3 (141 mg, 0,666 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,48-7,19 (m, 4H) , 7,09-6,84 (m, 4H), 6,54 (s, 1H), 3,80-3,43 (m, 4H), 3,30-3,05 (m, 6H) , 2,98-2,81 (m, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 2,30-2,13 (m, 2H) , 1,51 (s, 9Η).
EXEMPLO 23
1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 23):
82 mg (76%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (60 mg, 0,222 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (60 mg, 0,222 mmol) , DIPEA (0,06 ml, 0,333 mmol) e NaBH(OAc)3 (141 mg, 0,666 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,49-7,21 (m, 6H) , 7,11-6,95 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,97-3,56 (m, 4H), 3,50-3,17 (m, 6H) , 3,11-2,90 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,40-2,21 (m, 2H) , 1, 62 (s, 9H) .
EXEMPLO 24
1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 24):
88 mg (82%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-ρ-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (60 mg, 0,222 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (42 mg, 0,222 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,333 mmol) e NaBH(OAc)3 (141 mg, 0,666 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,50-7,28 (m, 4H) , 7,09-6,97 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 3,90-3,57 (m, 2H), 3,56-3,32 (m, 4H) , 3,27-3,16 (m, 4H) , 3,10-2,96 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,40-2,27 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,61 (s, 9H).
EXEMPLO 25
1-(3-(l-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 25):
89 mg (84%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (60 mg, 0,222 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (42 mg, 0,222 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,333 mmol) e NaBH(OAc)3 (141 mg, 0,666 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-cL,) δ 7,49-7,30 (m, 4H) , 7,22-7,07 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 3,91-3,60 (m, 8H), 3,52-3,39 (m, 2H) , 3,11-2,97 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) , 2,40-2,30 (m, 2H) , 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
EXEMPLO 26
1-(3-(l-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 26):
82 mg (77%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-ρ-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (60 mg, 0,222 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (42 mg, 0,222 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,333 mmol) e NaBH(OAc)3 (141 mg, 0,666
mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,04 (br s, 1H) , 7,27- 7,16 (m, 4H) , 7,05 (t, IH, J = 7,5 Hz), 6,94-6,81 (m, 2H) , 5,98 (s, 1H), 3,58-3,47 (m, 2H), 3,24-3,11 (m, 4H), 3,11-3,01 (m, 4H) , 2,58 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,33 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,11-2,00 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
EXEMPLO 27
1- (3- (1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 27):
77 mg (72%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3 -il)propanal (60 mg, 0,222 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (43 mg, 0,222 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,333 mmol) e NaBH(OAc)3 (141 mg, 0,666 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,35 (br s, 1H) , 9,72 (br s, 1H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,05 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,88 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 5,99 (s, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,64-3,49 (m, 4H), 3,29-3,11 (m, 4H), 2,58 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,33 (s, 3H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). EXEMPLO 28
4-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 28):
71 mg (66%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- terc-butil-5-ρ-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (60 mg, 0,222 mmol), 2 - metil- l-.m-tolilpiperazina (42 mg, 0,222 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,333 mmol) e NaBH(OAc)3 (141 mg, 0,666 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,68-7,41 (m, 3H) , 7,41-7,20 (m, 5H), 6,60 (s, 1H), 4,46 (bs, 1H), 4,28-4,10 (m, 1H), 4,06-3,76 (m, 4H), 6,76-3,60 (m, 1H), 3,60-3,33 (m, 2H), 3,13-2,92 (m, 2H) , 2,53-2,20 (m, 2H) , 2,24 (s, 6H) , 1,59 (s, 9H), 1,27-1,10 (m, 3H).
EXEMPLO 2 9
1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 29):
99 mg (85%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-ρ-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (60 mg, 0,222 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (51 mg, 0,222 mmol), DIPEA (0,06 ml, 0,333 mmol) e NaBH(OAc)3 (141 mg, 0,666 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMS0-de) δ 11,87 (bs, 1H) , 11,37 (bs, 1H) , 7,43 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 7,26-7,13 (m, 5H) , 6,98 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 3,90-3,78 (m, 2H) , 3,56-3,43 (m, 2H) , 3,30-3,19 (m, 2H), 3,19-2,98 (m, 4H), 2,60-2,49 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
EXEMPLO 3 0
1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 30) :
111 mg (86%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-ρ-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (60 mg, 0,222 mmol), 1-(bis(4 -fluorofenil)metil)piperazina (64 mg, 0,222 mmol) , DIPEA (0,06 ml, 0,333 mmol) e NaBH(OAc)3 (141 mg,
0.666 mmol).
, 5 NMR 1H (400 MHz, DMS0-de) δ 8,30-7,59 (m, 4H) ,
7,36-7,10 (m, 8H) , 5,94 (s, 1H) , 4,01-2,88 (m, 10H) , 2,62- 2,49 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,02-1,91 (m, 2H),
1, 32 (s, 9H) .
EXEMPLO 31
l-fenil-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-
il)propil)piperazina (Composto 31):
116 mg (89%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-ρ-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,276 mmol), 1-fenilpiperazina (0,041 ml, 0,276 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,414 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,828 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 62-7,44 (m, 5H) , 7,41 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,25-7,11 (m, 5H) , 6,95 (s, 1H) , 3,98-3,53 (m, 8H) , 3,52-3,40 (m, 2H) , 3,11-2,98 (m, 2H), 2,53-2,38 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
EXEMPLO 32
1-(2-fluorofenil)-A-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 32):
105 mg (77%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (1- fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,276 mmol), 1-(2-fIuorofeniDpiperazina (50 mg, 0,276 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,414 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,828 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d5) δ 11,18 (bs, 1H) , 7,40- 7,28 (m, 3H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,19-7,02 (m, 7H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 3,27-3,09 (m, 6H) , 2,70 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,27 (s, 3H) , 2,21-2,09 (m, 2H). EXEMPLO 33
1- (4-clorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 33):
73 mg (52%) de composto alvo foram obtidos c5 empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-p-tolil-ΙΗ-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,276 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (74 mg, 0,276 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,414 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,828 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 63-7,42 (m, 5H) , 7,31-7,17 (m, 6H), 7,13-7,05 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,01-3,65 (m, 4H), 3,54-3,21 (m, 6H), 3,14-2,99 (m, 2H), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,34 (s, 3H).
EXEMPLO 34
1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 34):
113 mg (82%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,276 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (53 mg, 0,276 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,414 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,828 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ 11,00 (bs, 1H) , 7,40- 7,30 (m, 3H) , 7,23 (d, 2H, J" = 7,7 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 1,9 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,00-6,88 (m, 3H) , 6,51 (s, 1H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,28-3,09 (m, 4H), 3,09-2,09 (m, 4H), 2,71 (t, 2H, J= 7,3 Hz), 2,27 (s, 3H) , 2,22-2,03 (m, 2H) , 2,20 (s, 6H).
EXEMPLO 35
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(1-fenil-S-p-tolil-lH- pirazol- 3 - il ) propil ) piperazina (Composto 35): 118 mg (85%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,276 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (53 mg, 0,276 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,414 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,828 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,20 (bs, 1H) , 7,40- 3,27 (m, 3H) , 7,23-7,16 (m, 2H) , 7,13 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,82 (s, 1H) , 6,73 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 6,51 (s, 1H) , 3,77-3,60 (m, 2H) , 3,60-3,47 (m, 2H) , 3,24-3,01 (m, 6H) , 2,70 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
EXEMPLO 3 6
1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH-
pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 36):
104 mg (75%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- feni1-5-p-toli1-ΙΗ-pirazol-3-i1)propanal (80 mg, 0,276 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (53 mg, 0,276 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,414 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,828 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 50-7,42 (m, 3H) , 7,42-7,30 (m, 2H) , 7,20-7,10 (m, 4H) , 7,07 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,70 (s, 1H) , 3,83-3,58 (m, 2H) , 3,48-3,31 (m, 4H) , 3,21-3,10 (m, 2H), 3,10-2,99 (m, 2H), 2,99-2,87 (m, 2H), 2,39-2,29 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
EXEMPLO 37
1-(4-metoxifenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 37):
108 mg (7.8%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,276 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (53 mg, 0,276 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,414 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,828 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMS0-d&) δ 11,48 (bs, 1H) , 7,44- 7,26 (m, 3H) , 7,22 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,17-6,99 (m, 6H) , 6,89 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 6,51 (s, 1H) , 3,69 (s, 3H) , 3,61- 3,50 (m, 4Η), 3,38-3,12 (m, 6Η), 2,80-2,60 (m, 2Η), 2,26 (s, 3Η), 2,20-2,08 (m, 2Η).
EXEMPLO 3 8
2-metil-4-(3-l-fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-1-m-tolilpiperazina (Composto 38):
112 mg (81%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,276 mmol), 2-metil-l-n?-tolilpiperazina (53 mg, 0,276 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,414 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,828 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d&) δ 7,50-7,40 (m, 2H) , 7,40-7,24 (m, 4H), 7,22 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,13 (s, 2H, J = 7,8 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 6,51 (s, 1H) , 4,47-4,20 (m, 1H), 4,13-3,83 (m, 2H), 3,83-3,71 (m, 1H), 3,71-3,49 (m, 3H) , 3,49-3,10 (m, 4H) , 2,80-2,62 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,26 (s, 6H).
EXEMPLO 3 9
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(1-fenil-5-p-tolil-lfí- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 39):
114 mg (76%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-ρ-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,276 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (64 mg, 0,276 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,414 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,828 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMSO-Ci5) δ 11,37 (bs, 1H) , 7,43 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,40-7,29 (m, 3H) , 7,29-7,14 (m, 3H) , 7,13 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J= 8,8 Hz), 6,50 (s, 1H), 3,91-3,80 (m, 2H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,30-3,13 (m, 4H), 3,13-3,00 (m, 2H), 2,73-2,61 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,20-2,10 (m, 2H) .
EXEMPLO 4 0
1-(bis(4 -fluorofenil)metil)-4-(3-(1-fenil-5-p- tolil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 40): 150 mg (91%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-ρ-tolil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,276 mmol), 1-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (80 mg, 0,276 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,414 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,82 8 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMS0-d5) δ 11,30 (bs, 1H) , 7,39- 7,14 (m, 6H), 7,14-7,00 (m, 8H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,90-6,80 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 3,84-3,50 (m, 4H), 3,50- 3,29 (m, 2H), 3,29-3,03 (m, 4H), 2,79-2,60 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,21-2,02 (m, 2H).
EXEMPLO 41
1- (3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 41): 125 mg (90%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (85 mg, 0,297 mmol), 1-fenilpiperazina (0,045 ml, 0,297 mmol), DIPEA (0,078 ml, 0,446 mmol) e NaBH(OAc)3 (189 mg, 0,891 mmol). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,29-7,17 (m, 4H) ,
7,00-6,90 (m, 4H) , 6,86 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,23 (s, 1H) , 3,90-3,46 (m, 4H) , 3,78 (s, 3H) , 3,40-2,99 (m, 6H) , 2,80 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
EXEMPLO 42
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 42):
13 2 mg (91%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (85 mg, 0,297 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (54 mg, 0,297 mmol), DIPEA (0,078 ml, 0,446 mmol) e NaBH(OAc)3 (189 mg, 0,891 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,43 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 7,18-7,00 (m, 6Η), 6,62 (s, 1Η), 3,87 (s, 3Η), 3,80-3,69 (m, 2Η) , 3,65-3,52 (τη, 2Η) , 3,40-3,18 (m, 6Η) , 2,32 (t, 2Η, J = 7, 5 Hz) , 1,61 (S, 9Η) .
EXEMPLO 4 3
t5 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 43):
82 mg (55%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (85 mg, 0,297 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (80 mg, 0,297 mmol), DIPEA (0,078 ml, 0,446 mmol) e NaBH(OAc)3 (189 mg, 0,891 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,41 (dd, 2H, J = 6,7 Hz, J = 2,1 Hz), 7,27 (dd, 2H, J = 6,8 Hz, J = 2,2 Hz), 7,08 (dd, 2H, J = 6,7 Hz, J = 2,1 Hz), 7,02 (dd, 2H, J = 6,9 Hz, J = 2,2 Hz), 6,60 (s, 1H) , 3,88 (s, 3H) , 3,88-3,61 (m, 4H) , 3,40-3,11 (m, 6H), 3,01 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,38-2,26 (m, 2H), 1,60 (s, 9H).
EXEMPLO 44
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 44):
109 mg (74%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1-
terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (85 mg, 0,297 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (57 mg, 0,297 mmol), DIPEA (0,078 ml, 0,446 mmol) e NaBH(OAc)3 (189 mg, 0,891 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-CZ4) δ 7,29 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,05-6,92 (m, 5H), 6,20 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,39-3,25 (m, 4H), 2,83 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
EXEMPLO 4 5
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 45):
118 mg (80%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (85 mg, k5 0,297 mmol) , 1- (3,4-dimetilfenil)piperazina (57 mg, 0,297 mmol) , DIPEA (0,078 ml, 0,446 mmol) e NaBH(OAc)3 (189 mg, 0,891 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,38 (dd, 2H, J = 6, 7 Hz, J = 2,0 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,05 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 6,97 (s, 1H) , 6,88 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,48 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72-3,43 (m, 8H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,96 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,37-2,25 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H) , 2,21 (s, 3H), 1,57 (s, 9H).
EXEMPLO 4 6
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 46):
118 mg (80%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-metoxifenil)-ΙΗ-pirazol-3-il)propanal (85 mg, 0,297 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (57 mg, 0,297 mmol), DIPEA (0,078 ml, 0,446 mmol) e NaBH(OAc)3 (189 mg, 0,891 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,40-7,30 (m, 2H) , 7,12-7,01 (m, 3H) , 6,97 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 6,44 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H), 3,78-3,60 (m, 2H), 3,41-3,32 (m, 4H), 3,28-3,09 (m, 4H) , 2,94 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,32-2,20 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,56 (s, 9H).
EXEMPLO 4 7
1-(3-(1-terc-butil-5-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 47):
107 mg (73%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (85 mg, O,297 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (57 mg, 0,297 mmol), DIPEA (0,078 ml, 0,446 mmol) e NaBH(OAc)3 (189 mg, 0,891 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,39 (d, 2H, J = 6, 7 k5 Hz) , 7,24 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7, 06 (d, 2H, J= 6,8 Hz) , 6, 95 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,52 (s, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,78 (s, 3H), 3,75-3,53 (m, 8H), 3,42-3,33 (m, 2H), 2,99 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,39-2,24 (2H), 1,58 (s, 9H).
EXEMPLO 4 8
4-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-
il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 48):
136 mg (92%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (85 mg, 0,297 mmol), 2-metil-l-.m-tolilpiperazina (57 mg, 0,297 mmol), DIPEA (0,078 ml, 0,446 mmol) e NaBH(OAc)3 (189 mg, 0,891 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,48-7,29 (m, 5H) , 7,29-7,11 (m, 1H) , 7,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,41 (s, 1H) , 4,33-4,17 (bs, 1H) , 4,02-3,60 (m, 5H) , 3,60-3,50 (m, 1H) , 3,50-3,37 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,40 (s, 3H) , 2,38-2,21 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,16 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
EXEMPLO 4 9
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 49):
14 3 mg (89%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (85 mg, 0,297 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (69 mg, 0,297 mmol), DIPEA (0,078 ml, 0,446 mmol) e NaBH(OAc)3 (189 mg, 0,891 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,39 (d, 2H, J = 8, 9 Hz), 7,30-7,20 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,00-6,92 (m, 3H), 6,14 (s, 1Η), 3,95-3,80 (m, 2Η), 3,85 (s, 3Η), 3,75-3,61 (m, 2Η), 3,33-3,19 (m, 4Η), 3,19-3,08 (m, 2Η), 2,80 (t, 2Η, J= 7,4 Hz), 2,26-2,10 (m, 2Η), 1,47 (s, 9Η).
EXEMPLO 5 0
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 50) :
141 mg (80%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-metoxifenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (85 mg, 0,297 mmol), 1-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (86 mg, 0,297 mmol), DIPEA (0,078 ml, 0,446 mmol) e NaBH(OAc)3 (189
mg, 0,891 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,83-7,58 (m, 4H) , 7,32 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 7,19-7,05 (m, 4H), 7,01 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,32 (s, 1H) , 5,30-5,00 (bs, 1H) , 3,85 (s, 3H) , 3,78- 3,52 (m, 4H) , 3,40-3,00 (m, 6H) , 2,87 (t, 2H, J" = 7,4 Hz), 2,28-2,10 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
EXEMPLO 51
1- (3- (5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 51):
88 mg (69%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-metoxifenil)-1-fenil-ΙΗ-pirazol-3 -il)propanal (80 mg, 0,261 mmol), 1-fenilpiperazina (0,039 ml, 0,261 mmol), DIPEA (0,068 ml, 0,392 mmol) e NaBH(OAc)3 (166 mg, 0,783 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,61-7,40 (m, 5H) , 7,40-7,29 (m, 2H) , 7,29-7,18 (m, 2H) , 7,14 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,07-6,96 (m, 1H) , 6,90 (d, 2H, J = 6,7 Hz), 6,82 (s, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,98-3,09 (m, 10H) , 3,07-2,89 (m, 2H) , 2,47-2,24 (m, 2H).
EXEMPLO 52
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1-fenil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 52):
65 mg (53%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-metoxifenil)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (75 mg, t 5 0,24 5 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (44 mg, 0,24 5 mmol), DIPEA (0,064 ml, 0,368 mmol) e NaBH(OAc)3 (156 mg, 0,735 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMS0-d5) δ 10,78 (br s, 1H) , 7,43- 7,27 (m, 3H) , 7,23 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,20-6,97 (m, 6H) , 6,90 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,48 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67- 3,52 (m, 2H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 6H), 2,70 (t, 2H, J= 7,1 Hz), 2,22-2,08 (m, 2H).
EXEMPLO 53
1-(4-clorofenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1-fenil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 53):
112 mg (82%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-metoxifenil)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,261 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (70 mg, 0,261 mmol), DIPEA (0,068 ml, 0,392 mmol) e NaBH(OAc)3 (166 mg, 0,783 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,53-7,42 (m, 3H) , 7,40-7,32 (m, 2H), 7,26 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,66 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,89-3,62 (m, 4H), 3,42-3,32 (m, 2H), 3,29-3,16 (m, 2H), 3,11-2,98 (m, 2H), 2,94 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,38-2,22 (m, 2H).
EXEMPLO 54
1-(3-(5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 54):
104 mg (77%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-metoxifenil)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,261 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (50 mg, 0,261 mmol) , DIPEA (0,068 ml, 0,392 mmol) e NaBH(OAc)3 (166 mg, 0,783 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 56-7,46 (m, 3H) , t5 7,43-7,33 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,07-6,96 (m, 2H), 6,96-6,83 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,80-3,61 (m, 2H), 3,47-3,23 (m, 4H), 3,23-2,98 (m, 4H), 2,95 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,37-2,17 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
EXEMPLO 55
1-(3-(5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 55):
105 mg (82%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-metoxifenil)-1-fenil-IH-pirazol-3-il)propanal (75 mg, 0,245 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (47 mg, 0,245 mmol), DIPEA (0,064 ml, 0,368 mmol) e NaBH(OAc)3 (156 mg, 0,735 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d&) δ 10,63 (br s, 1H) , 7,42- 7,29 (m, 3H), 7,24 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,13 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,94-6,79 (m, 4H) , 6,48 (s, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 3,67-3,50 (m, 2H) , 3,32-3,12 (m, 4H) , 3,12-2,98 (m, 4H), 2,71 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,28-2,09 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H).
EXEMPLO 56
1- (3- (5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 56):
117 mg (93%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- ' (4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (75 mg, 0,245 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (47 mg, 0,245 mmol), DIPEA (0,064 ml, 0,368 mmol) e NaBH(OAc)3 (156 mg, 0,735 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7, 56-7,30 (m, 5H) , 7,30-7,10 (m, 2Η), 7,10-7,00 (m, 1Η), 7,00-6,80 (m, 4Η), 6,68 (s, 1Η) , 3,77 (S, 3Η) , 3,75-3,58 (m, 2Η) , 3,49-3,23 (m, 4Η) , 3,23-3,01 (m, 4Η), 3,00-2,85 (m, 2Η), 2,42-2,26 (m, 2Η), 2,25 (m, 6Η).
EXEMPLO 57
1-(4-metoxifenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1-fenil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 57):
81 mg (64%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-metoxifenil)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (75 mg, 0,24 5 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (47 mg, 0,24 5 mmol), DIPEA (0,064 ml, 0,368 mmol) e NaBH(OAc)3 (156 mg, 0,735 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,64-7,48 (m, 7H) , 7,34-7,21 (m, 2H), 7,14-7,03 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,93-6,80 (m, 2H), 4,08-3,88 (m, 8H), 3,83 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,59- 3,42 (m, 2H), 3,12-2,99 (m, 2H), 2,52-2,34 (m, 2H).
EXEMPLO 58
4- (3- (5- (4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il) propil)-2-metil-l-iT7-tolilpiperazina (Composto 58):
120 mg (89%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-metoxifenil)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg,
0.261 mmol), 2-metil-l-i7?-tolilpiperazina (50 mg, 0,261 mmol), DIPEA (0,068 ml, 0,392 mmol) e NaBH(OAc)3 (166 mg, 0,783
mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 54-7,34 (m, 8H) , 7,34-7,28 (m, 1H), 7,20 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,89 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,68 (s, 1H) , 4,32-4,19 (m, 1H) , 4,03-3,92 (m, 2H) , 3,92-3,72 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,65-3,52 (m, 1H), 3,52-3,42 (m, 2H) , 3,07-2,91 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,41-2,29 (m, 2H) ,
1, 17 (d, 3H, J = 3,1 Hz) .
EXEMPLO 5 9 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1- fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 59):
104 mg (76%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- t5 (4-metoxifenil)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (75 mg, 0,245 mmol) , 1-(3 , 4-diclorofenil)piperazina (57 mg, 0,245 mmol), DIPEA (0,064 ml, 0,368 mmol) e NaBH(OAc)3 (156 mg, 0,735 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 10,64 (br s, 1H) , 7,43- 7,27 (m, 3H) , 7,23 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,20-6,97 (m, 6H) , 6,90 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 6,48 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67- 3,52 (m, 2H), 3,52-3,40 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 6H), 2,70 (t, 2H, J= 7,1 Hz) , 2,22-2,08 (m, 2H) .
EXEMPLO 6 0
1-(bis(4 -fluorofenil)metil)-4-(3-(5-(4-
metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 60):
127 mg (80%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,261 mmol), 1-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (75 mg, 0,261 mmol), DIPEA (0,068 ml, 0,392 mmol) e NaBH(OAc)3 (166 mg, 0,783 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,81-7,59 (m, 4H) , 7,53-7,39 (m, 3H), 7,37-7,22 (m, 2H), 7,21-7,06 (m, 6H), 6,86 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,55 (s, 1H), 5,20-4,92 (bs, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73-3,52 (m, 4H), 3,41-2,98 (m, 6H), 2,88 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,32-2,16 (m, 2H).
EXEMPLO 61
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 61):
116 mg (89%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-clorofenil)-lfl-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,275 ramol), 1-fenilpiperazina (0,041 ml, 0,275 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,825 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 47-7,37 (m, 4H) , 7,25 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,51 (s, 1H) , 3,82-3,36 (m, 8H) , 3,33-3,22 (m, 2H) , 2,98-2,86 (m, 2H) , 2,29-2,12 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) .
EXEMPLO 62
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 62):
105 mg (78%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,275 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (50 mg, 0,275 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,825 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,49-7,33 (m, 4H) , 7,07-6,91 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 3,70-3,56 (m, 2H), 3,56-3,43 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 4H), 3,18-3,04 (m, 2H), 2,94-2,80 (m, 2H) , 2,23-2,10 (m, 2H) , 1,48 (s, 9H) .
EXEMPLO 63
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 63):
111 mg (80%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l-
terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,275 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (74 mg, 0,275 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,825 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,48-7,34 (m, 4H) , 7,14 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,53 (s, 1H), 3,88-3,46 (m, 4H) , 3,31-3,01 (m, 6H) , 2,93-2,82 (m, 2H) , 2,23-2,12 (m, 2H), 1,47 (s, 1H). EXEMPLO 64
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 64):
115 mg (84%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,275 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (52 mg, 0,275 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,825 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,61-7,48 (m, 4H) ,
7,110-7,01 (m, 3H) , 6,65 (s, 1H) , 3,88-3,60 (m, 2H) , 3,54- 3,21 (m, 8H), 3,08-3,01 (m, 2H), 2,38-2,28 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,61 (s, 9H).
EXEMPLO 65
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 65):
199 mg (87%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l-
terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,275 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (52 mg, 0,275 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,825 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,49-7,36 (m, 4H) , 7,13-7,09 (m, 2H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,78-3,57 (m, 8H), 3,36-3,26 (m, 2H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,29-2,17 (m, 2H) , 2,19 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 1,47 (s, 9H) .
EXEMPLO 66
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- iDpropil) -4-(2, 3-dimetilfenil) piperazina (Composto 66): 118 mg (85%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,275 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (52 mg, 0,275 ramol) , DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,825 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,48-7,36 (m, 4H) , 6,97 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,91-6,81 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 3,70- v 5 3,49 (m, 2H) , 3,33-3,23 (m, 4H) , 3,17-3,06 (m, 4H) , 2,93-2,87 (m, 2H), 2,27-2,19 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).
EXEMPLO 67
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- iDpropil)-4-(4-metoxifenil) piperazina (Composto 67): 104 mg (75%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,275 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (53 mg, 0,275 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,825 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,49 (d, 2H, J = 7, 8 Hz), 7,4 2 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,32 (s, 1H) , 3,77 (s, 3H) , 3,60-3,43 (m, 8H) , 3,40-3,32 (m, 2H) , 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,31- 2,17 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
EXEMPLO 68
4-(3-(1-terc-butil-5-(clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 68):
106 mg (77%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l-
terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,275 mmol), 2-metil-l-m-tolilpiperazina (52 mg, 0,275 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,825 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,54-7,47 (m, 1H) ,
7,47-7,33 (m, 6H), 7,30-7,21 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,41-4,30 (m, 1H), 4,13-4,01 (m, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 3,87-3,72 (m, 3H) , 3,67-3,52 (m, 2H) , 2,92-2,81 (m, 2H) , 2,34 (s, 3H) , 2,30-2,17 (m, 2Η), 1,47 (s, 9Η), 1,12 (d, 3Η, J = 6,0 Hz).
EXEMPLO 6 9
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 69):
134 mg (90%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,275 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (64 mg, 0,275 mmol) , DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol) e NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,825 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 46-7,33 (m, 4H) , 7,22 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,04 (s, 1H) , 6,82 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 6,53 (s, 1H), 3,80-3,63 (m, 2H), 3,63-3,49 (m, 2H), 3,27-3,17 (m, 2H) , 3,17-3,01 (m, 4H) , 2,92-2,83 (m, 2H) , 2,23-2,09 (m, 2H), 1,46 (S, 9H).
EXEMPLO 7 0
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 70) :
123 mg (75%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l-
terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,275 mmol), 1-(bis(4-fluorofenil)metilpiperazina (79 mg, 0,275 mmol), DIPEA (0,072 ml, 0,413 mmol) e NaBH(OAc)3 (175
mg, 0,825 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 84-7,73 (m, 4H) , 7,43 (d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,17-7,05 (m, 4H) , 6,42 (s, 1H) , 5,57 (s, 1H) , 3,80-3,64 (m, 4H) , 3,50-3,38 (m, 4H), 3,33-3,21 (m, 2H), 2,91-2,80 (m, 2H), 2,23-2,07 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
EXEMPLO 71
1-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- iDpropil) -4-fenilpiperazina (Composto 71): 121 mg (80%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (100 mg,
w
0,307 mmol), 1-fenilpiperazina (0,046 ml, 0,307 mmol), DIPEA .5 (0,080 ml, 0,461 mmol) e NaBH(OAc)3 (195 mg, 0,921 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7, 46-7,35 (m, 3H) , 7,35-7,24 (m, 6H), 7,22 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,98-6,90 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,91-3,63 (m, 4H), 3,39-3,20 (m, 4H), 3,11-2,94 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J = 7,1 Hz) , 2,33-2,20 (m, 2H) .
EXEMPLO 72
1-(3-(5-(4-clorofenil)-1-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 72):
108 mg (83%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-clorofenil)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,257 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (46 mg, 0,257 mmol), DIPEA (0,070 ml, 0,386 mmol) e NaBH(OAc)3 (163 mg, 0,771 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,39-7,33 (m, 3H) , 7,33-7,24 (m, 2H), 7,22 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,15 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,01-7,86 (m, 4H) , 6,72 (s, 1H) , 3,63-3,52 (m, 2H) , 3,47-3,39 (m, 2H), 3,30-3,17 (m, 4H), 3,09-2,06 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,27-2,11 (m, 2H).
EXEMPLO 73
1- (4-clorofenil)-4-(3-(5-(4-clorofenil)-1-fenil-lH-
pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 73):
77 mg (65%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-clorofenil)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (70 mg, 0,225 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (61 mg, 0,225 mmol), DIPEA (0,059 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 52-7,43 (m, 3H) , 7,43-7,30 (m, 4H), 7,30-7,20 (m, 4H), 7,04 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,84 (s, 1Η) , 3,93-3,62 (m, 4Η) , 3,42-3,09 (m, 6Η) , 2,98 (t, 2Η, J= 7,3 Hz), 2,40-2,29 (m, 2Η).
EXEMPLO 74
1- (3- (5- (4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 74):
99 mg (74%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,257 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (49 mg, 0,257 mmol), DIPEA (0,070 ml, 0,386 mmol) e NaBH(OAc)3 (163 mg, 0,771 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,52-7,41 (m, 3H) ,
7.39-7,28 (m, 4H) , 7,25 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,07 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,71 (s,
1H), 3,80-3,61 (m, 2H), 3,44-3,31 (m, 4H), 3,26-3,04 (m, 4H), 2,94 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,47-3,25 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H).
EXEMPLO 7 5
1-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 75):
99 mg (84%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (70 mg, 0,225 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (61 mg, 0,225 mmol), DIPEA (0,059 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 50-7,40 (m, 3H) ,
7.40-7,30 (m, 4H), 7,30-7,13 (m, 5H), 6,73 (s, 1H), 3,97-3,62 (m, 8H) , 3,50-3,41 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,41-
2,30 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
EXEMPLO 7 6
1- (3- (5- (4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 76): 89 mg (67%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-clorofenil)-1-fenil-IH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,257 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (49 mg, 0,257 mmol), ,5 DIPEA (0,070 ml, 0,386 mmol) e NaBH(OAc)3 (163 mg, 0,771 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7,40-7,32 (m, 3H) , 7,28-7,19 (m, 4H), 7,14 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,98 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,54 (s, 1H) , 3,68-3,52 (m, 2H) , 3,34-3,21 (m, 4H) , 3,14-3,02 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,28- 2,20 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) .
EXEMPLO 7 7
1-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 77):
85 mg (63%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-clorofenil)-1-fenil-IH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,257 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (50 mg, 0,257 mmol), DIPEA (0,070 ml, 0,386 mmol) e NaBH(OAc)3 (163 mg, 0,771 mmol).
NMR 1H (4 00 MHz, MeOH-d4) δ 7,45 (d, 2H, J = 8, 8 Hz), 7,39-7,32 (m, 3H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,24 (d, 2H, J= 8,0 Hz), 7,16 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,69 (s, 1H) , 3,89-3,71 (m, 8H) , 3,70 (s, 3H) , 3,43-3,28 (m, 2H) , 2,91-2,77 (m, 2H) , 2,32-2,16 (m, 2H) .
EXEMPLO 78
4-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 78):
114 mg (85%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-clorofenil)-1-fenil-IH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,257 mmol), 2-metil- l-.m-tolilpiperazina (49 mg, 0,257 mmol), DIPEA (0,070 ml, 0,386 mmol) e NaBH(OAc)3 (136 mg, 0,771 mmol). NMR 1H (400 MHzi MeOH-d4) δ 7,67 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,44-7,34 (m, 3H), 7,36 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,28 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,79 (s, 1H) , 4,59 (m, 1H) , 4,33-4,19 (m, 1H) , 4,17-4,04 (τη, 1H) , 4,04-3,89 .5 (m, 3H), 3,84-3,72 (m, 1H), 3,57-3,42 (m, 2H), 2,99 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,47-2,30 (m, 2H), 1,23 (d, 3H, J = 6,1 Hz) .
EXEMPLO 7 9
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(5-(4-clorofenil)-1- fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 79):
125 mg (86%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,257 mmol) , 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (60 mg, 0,257 mmol), DIPEA (0,070 ml, 0,386 mmol) e NaBH(OAc)3 (163 mg, 0,771 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 39-7,30 (m, 3H) , 7,30-7,22 (m, 2H) , 7,22-7,17 (m, 3H) , 7,14 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,99 (s, 1H) , 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,73 (s, 1H) , 3,78-3,61 (m, 2H) , 3,61-3,48 (m, 2H) , 2,27-3,16 (m, 2H) , 3,16-3,07 (m, 2H) , 3,07-2,94 (m, 2H) , 2,88-2,72 (m, 2H) , 2,24-2,10 (m, 2H).
EXEMPLO 8 0
1-(bis(4 -fluorofenil)metil)-4-(3-(5-(4-clorofenil)- l-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 80):
158 mg (83%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (100 mg, 0,307 mmol), 1-fenilpiperazina (88 mg, 0,307 mmol), DIPEA (0,080 ml, 0,461 mmol) e NaBH(OAc)3 (195 mg, 0,921 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 78-7,59 (m, 4H) , 7,49-7,40 (m, 3H) , 7,32 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,29-7,24 (m, 2H) , 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,18-7,08 (m, 4H) , 6,57 (s, 1Η) , 7,02-7,80 (bs, 1Η) , 3,78-3,48 (m, 4Η) , 3,39-3,32 (m, 2Η) , 3,26-2,93 (m, 4Η) , 2,87 (t, 2Η, J= 7,1 Hz), 2,31-2,15 (m, 2Η).
EXEMPLO 81
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 81):
134 mg (80%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (100
mg, 0,365 mmol), 1-fenilpiperazina (0,055 ml, 0,365 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,548 mmol) e NaBH(OAc)3 (232 mg, 1,095 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7,59-4,48 (m, 2H) , 7,37-7,21 (m, 4H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,93-3,40 (m, 8H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,99 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,38-2,23 (m, 2H), 1,58 (s, 9H).
EXEMPLO 82
1-(3-(1-terc-butil)-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 82):
142 mg (82%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (100 mg, 0,365 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (66 mg, 0,365 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,548 mmol) e NaBH(OAc)3 (232 mg, 1,095 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 62-7,53 (m, 2H) , 7,30 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 7,18-7,03 (m, 4H) , 6,69 (s, 1H) , 3,79- 3,69 (m, 2H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 4H), 3,35-3,21 (m, 2H) , 3,05 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,39-2,28 (m, 2H) , 1,62 (s, 9H).
EXEMPLO 83
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 83):
108 mg (60%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l-
terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (100
mg, 0,365 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (98 mg, 0,365
mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,548 mmol) e NaBH(OAc)3 (232 mg, 1,095
mmol). * '
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,61-7,53 (m, 2H) , 7,34-7,23 (m, 4H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,98-3,58 (m, 4H), 3,41-3,13 (m, 6H), 3,03 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,39- 2,23 (m, 2H), 1,60 (s, 9H). EXEMPLO 84
1-(3-(1-terc-butil)-5-((4-fluorofenil)-lH-pirazol- 3-il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 84):
139 mg (79%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (100
mg, 0,365 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (69 mg, 0,365 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,548 mmol) e NaBH(OAc)3 (232 mg, 1,095 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 63-7,53 (m, 2H) , 7,30 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,12-6,08 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 3,84- 3,44 (m, 4H) , 3,44-3,22 (m, 6H) , 3,05 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,66 (s, 9H).
EXEMPLO 85
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 85):
126 mg (71%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (100 mg, 0,365 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (69 mg, 0,365 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,548 mmol) e NaBH(OAc)3 (232 mg, 1,095 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,60-7,49 (m, 2H) , 7,32-7,22 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,56 (s, 1Η), 3,80-3,62 (m, 8Η), 3,48-3,37 (m, 2Η) , 3,00 (t, 2Η, J = 7,6 Hz), 2,38-2,28 (m, 2Η) , 2,29 (s, 3Η) , 2,25 (s, 3Η) , 1,58 (S, 9Η).
EXEMPLO 8 6
^ 5 1-(3-(1-terc-butil-(5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 86):
133 mg (75%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (100
mg, 0,365 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (69 mg, 0,365 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,548 mmol) e NaBH(OAc)3 (232 mg, 1,095 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,47-7,38 (m, 2H) ,
7.23-7,17 (m, 2H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 3,73-3,62 (m, 2H), 3,42-3,18 (m, 6H), 3,18-3,06 (m,
2H) , 2,84 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,27 (s, 3H) , 2,26 (s, 3H) ,
2.24-2,13 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
EXEMPLO 8 7
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 87):
102 mg (58%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (100 mg, 0,365 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (71 mg, 0,365 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,548 mmol) e NaBH(OAc)3 (232 mg, 1,095 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,60-7,49 (m, 2H) , 7,41-7,33 (m, 2H), 7,30-7,21 (m, 2H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,56 (s, 1H) , 3,81 (s, 1H) , 3,80-3,69 (m, 8H) , 3,47-3,39 (m, 2H) , 3,00 (t, 2H, J= 7,5 Hz), 2,39-2,23 (m, 2H), 1,58 (s, 9H).
EXEMPLO 8 8
4-(3-(1-terc-butil-(5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 88): 143 mg (81%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (100 mg, 0,365 mmol), 2-metil-l-m-tolilpiperazina (69 mg, 0,365 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,548 mmol) e NaBH(OAc)3 (232 mg, 1,095
m
mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,56-7,47 (m, 3H) , 7,47-7,38 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,36 (bs, 1H), 4,13-3,93 (m, 2H), 3,93-3,74 (m, 2H), 3,69-3,56 (m, 1H) , 3,51-3,40 (m, 2H) , 2,96 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,43 (s, 3H) , 2,38-2,23 (m, 2H) , 1,55 (s, 9H) , 1,19 (d, 3H, J= 6,5 Hz) .
EXEMPLO 8 9
1-(3-(1-terc-butil-(5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- il)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 89):
162 mg (85%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-fluorofenil)-ΙΗ-pirazol-3-il)propanal (100 mg, 0,365 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (84 mg, 0,365 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,548 mmol) e NaBH(OAc)3 (232 mg, 1,095 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,51-7,43 (m, 2H) , 7,39 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,26-7,14 (m, 3H) , 7,00-6,91 (m, 1H) , 6,38 (s, 1H), 3,92-3,81 (m, 2H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H) , 3,29-3,12 (m, 4H) , 2,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,40- 2,20 (m, 2H), 1,53 (s, 9H).
EXEMPLO 90
1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 90):
172 mg (81%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(4-fluorofenil)-lH-pirazol-3-il)propanal (100 mg, 0,365 mmol), 1-bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (105 mg, 0,365 mmol), DIPEA (0,1 ml, 0,548 mmol) e NaBH(OAc)3 (232 mg, 1,095 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7,92-7,70 (m, 4H) , 7,51-7,40 (m, 2H), 2,27-7,10 (m, 6H), 6,40 (s, 1H), 5,42 (bs, 1H) , 3,83-3,61 (m, 4H) , 3,49-3,22 (m, 6H) , 2,90 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,30-2,12 (m, 2H), 1,52 (s, 9H).
EXEMPLO 91
1- (3- (5-(4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 91):
49 mg (62%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4 -fluorofenil)-1-fenil-IH-pirazol- 3 -il)propanal (55 mg, 0,187 mmol), 1-fenilpiperazina (0,026 ml, 0,170 mmol), DIPEA (0,030 ml, 0,170 mmol) e NaBH(OAc)3 (108 mg, 0,510 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-CZ4) δ 7, 48-7,40 (m, 2H) , 7,37-7,28 (m, 6H) , 7,12-7,04 (m, 3H) , 7,04-7,01 (m, 1H) , 7,01-6,96 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,88-3,63 (m, 4H), 3,44-3,30 (m, 4H), 3,28-3,08 (m, 2H), 2,93 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,31 (t, 2H, J" = 7, 6 Hz) .
EXEMPLO 92
1-(2 -fluorofenil)-4-(3-(5-(4-fluorofenil)-1-fenil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 92):
57 mg (70%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (55 mg, 0,187 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (0,027 ml, 0,170 mmol), DIPEA (0,030 ml, 0,170 mmol) e NaBH(OAc)3 (108 mg, 0,510 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,51-7,48 (m, 3H) ,
7,46-7,42 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 6H), 6,85 (s, 1H) , 3,83-3,68 (m, 2H) , 3,64-3,52 (m, 2H) , 3,45-3,33 (m, 4H), 3,27-3,13 (m, 2H), 3,00 (t, 2H, J= 9,7 Hz), 2,43-2,28 (m, 2Η).
EXEMPLO 93
1-(4-clorofenil)-4-(3-(5-(4-fluorofenil)-1-fenil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 93): 100 mg (72%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4 -fluorofenil)-1-fenil-ΙΗ-pirazol-3 -il)propanal (80 mg, 0,272 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (73 mg, 0,272 mmol), DIPEA (0,071 ml, 0,408 mmol) e NaBH(OAc)3 (173 mg, 0,816 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-CZ4) δ 7, 53-7,44 (m, 3H) , 7,41-7,34 (m, 2H) , 3,34-2,98 (m, 2H) , 7,27 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,13-7,05 (m, 2H) , 7,01 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,76 (s, 1H), 3,91-3,55 (m, 4H), 3,42-3,23 (m, 4H), 3,19-3,01 (m, 2H), 2,96 (t, 2H, J= 6,6 Hz), 2,39-2,23 (m, 2H).
EXEMPLO 94
1-(3-(5-(4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 94):
96 mg (70%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,272 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (52 mg, 0,272 mmol), DIPEA (0,071 ml, 0,408 mmol) e NaBH(OAc)3 (173 mg, 0,816 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,51-7,13 (m, 3H) ,
7,38-7,24 (m, 4H), 7,12-7,03 (m, 2H), 7,03-6,93 (m, 2H), 6,91 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,66 (s, 1H), 3,83-3,57 (m, 2H), 3,43- 3,12 (m, 6H) , 3,12-2,98 (m, 2H) , 2,94 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,38-2,23 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). EXEMPLO 95
1-(3-(5-(4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 95):
60 mg (71%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4 -fluorofenil)-1-fenil-ΙΗ-pirazol-3 -il)propanal (50 mg, 0,170 mmol) , 1-(3 , 4-dimetilfenil)piperazina (32 mg, 0,170 mmol) , DIPEA (0,030 ml, 0,170 mmol) e NaBH(OAc)3 (108 mg, 0,510 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,50-7,44 (m, 3H) , 7,41-7,34 (m, 2H) , 7,34-7,28 (m, 3H) , 7,27-7,20 (m, 2H) , 7,13-7,03 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 3,98-3,70 (m, 8H), 3,52-3,40 (m, 2H) , 2,98 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,41-2,32 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2, 23 (s, 3H) .
EXEMPLO 96
1- (3- (5-(4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 96):
42 mg (50%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4 -fluorofenil)-1-fenil-ΙΗ-pirazol-3 -il)propanal (50 mg, 0,170 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (32 mg, 0,170 mmol), DIPEA (0,030 ml, 0,170 mmol) e NaBH(OAc)3 (108 mg, 0,510 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 47-7,38 (m, 3H) ,
7,34-7,20 (m, 4H) , 7,10-7,00 (m, 3H) , 6,94 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,55 (s, 1H) , 3,78-3,60 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 4H), 3,20-3,09 (m, 2H), 3,06-2,91 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,31-2,26 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H).
EXEMPLO 97
1-(3-(5-(4 -fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 97):
80 mg (58%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4 -fluorofenil)-1-fenil-ΙΗ-pirazol-3 -il)propanal (80 mg, 0,272 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (72 mg, 0,272 mmol), DIPEA (0,071 ml, 0,408 mmol) e NaBH(OAc)3 (173 mg, 0,816 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 50-7,40 (m, 5Η) , 7,40-7,34 (m, 2Η), 7,34-7,26 (m, 2Η), 7,12-7,00 (ra, 4Η), 6,75 (s, 1Η) , 3,98-3,59 (ra, 8H) , 3,82 (s, 3H) , 3,52-3,38 (m, 2H) , 3,02-2,88 (m, 2H), 2,42-2,27 (m, 2H).
EXEMPLO 98
4-(3-(5-(4 -fluorofenil)-1-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 98):
54 mg (65%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3- (5- (4 -fluorofenil)-1-fenil-IH-pirazol-3 -il)propanal (53 mg, 0,179 mmol), 2-metil-l-m-tolilpiperazina (32 mg, 0,179 mmol), DIPEA (0,033 ml, 0,187 mmol) e NaBH(OAc)3 (108 mg, 0,510 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,53-7,20 (m, 10H) ,
7,10-6,90 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 4,36 (bs, 1H), 4,14-3,74 (m, 7H) , 3,74-3,60 (m, 2H) , 3,54-3,38 (m, 3H) , 3,22-2,86 (m, 4H) , 2,42 (s, 3H) , 2,40-2,20 (m, 2H) , 1,26-0,98 (m, 3H) .
EXEMPLO 99
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(5-(4-fluorofenil)-1-
fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 99):
90 mg (61%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,272 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (63 mg, 0,272 mmol), DIPEA (0,071 ml, 0,408 mmol) e NaBH(OAc)3 (173 mg, 0,816 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,49-7,21 (m, 8H) , 7,13 (s, 1H), 7,08 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,65 (s, 1H) , 3,90-3,78 (m, 2H) , 3,78-3,62 (m, 2H) , 3,41-3,18 (m, 4H), 3,04 (t, 2H, J= 11,99 Hz), 2,97-2,86 (m, 2H), 2,37- 2,20 (m, 2H).
EXEMPLO 100 1-(bis(4 -fluorofenil)metil)-4-(3-(5-(4- fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 100):
113 mg (69%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(5- (4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,272 mmol), 1-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (78 mg, 0,272 mmol), DIPEA (0,071 ml, 0,408 mmol) e NaBH(OAc)3 (173 mg, 0,816 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7, 90-7,66 (m, 4H) ,
7,49-7,39 (m, 3H), 7,33-7,21 (m, 4H), 7,21-7,10 (m, 4H), 7,06 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 6,58 (s, 1H) , 5,26 (bs, 1H) , 3,89-3,59 (m, 4H) , 3,42-3,14 (m, 6H) , 2,88 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,31- 2, 19 (m, 2H) . EXEMPLO 101
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)fenilpiperazina (Composto 101):
81 mg (95%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,191 mmol), 1-fenilpiperazina (0,029 ml, 0,191 mmol), DIPEA (0,050 ml, 0,287 mmol) e NaBH(OAc)3 (121 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,75 (d, 1H, J = 4, 9 Hz), 7,49-7,33 (m, 3H), 7,31 (d, 2H, J= 1,9 Hz), 7,21-7,18 (m, 1H) , 7,15 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,68 (s, 1H) , 3,93-3,52 (m, 8H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,39-2,21 (m, 2H), 1,65 (s, 9H).
EXEMPLO 102
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 102):
77 mg (73%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,191 mmol) , 1-(2-fluorofenil)piperazina (34 mg, 0,191 mmol), DIPEA (0,050 ml, 0,287 mmol) e NaBH(OAc)3 (121 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,73 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,38-7,30 (m, 1H) , 7,21-7,17 (m, 1H) , 7,17-7,03 (m, 4H) , 6,62 (s, 1H), 3,80-3,67 (m, 2H), 3,67-3,54 (m, 2H), 3,42-3,31 (m, 4H) , 3,28-3,18 (m, 2H) , 3,01-2,90 (m, 2H) , 2,39-2,20 (m, 2H) , 1, 63 (s, 9H) .
EXEMPLO 103
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 103):
77 mg (73%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5 -(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,191 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (34 mg, 0,191 mmol), DIPEA (0,050 ml, 0,287 mmol) e NaBH(OAc)3 (121 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,75 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,28 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,21-7,15 (m, 1H) , 7,05 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,66 (s, 1H) , 3,96-3,59 (m, 4H), 3,45-3,12 (m, 6H), 3,02-2,90 (m, 2H), 2,39-2,23 (m, 2H), 1,64 (s, 9H).
EXEMPLO 104
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 104):
79 mg (87%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(tiofen-2-il)-ΙΗ-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,191 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (36 mg, 0,191 mmol), DIPEA (0,050 ml, 0,287 mmol) e NaBH(OAc)3 (121 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7,71 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H), 7,07-6,94 (m, 3H), 6,58 (s, 1Η) , 3,83-3,57 (τη, 2Η) , 3,50-3,17 (m, 8Η) , 2,98-2,85 (m, 2Η) , 2,36-2,19 (m, 2Η) , 2,31 (s, 3Η) , 2,26 (s, 3Η) , 1,67 (s, 9Η).
EXEMPLO 105
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- iDpropil) -4- (3 , 4-dimetilf enil) piperazina (Composto 105):
7 9 mg (88%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il) (50 mg, 0,191 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (36 mg, 0,191 mmol), DIPEA (0,050 ml, 0,287 mmol) e NaBH(OAc)3 (121 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,73 (d, 1H, J = 5, 0 Hz), 7,38-7,29 (m, 2H) , 7,29-7,23 (m, 2H) , 7,21-7,16 (m, 1H) , 6,63 (s, 1H), 4,00-3,88 (m, 4H), 3,88-3,71 (m, 4H), 3,50-3,39 (m, 2H) , 3,03-2,91 (m, 2H) , 2,38-2,21 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2, 28 (s, 3H) , 1, 63 (s, 9H) .
EXEMPLO 106
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 106):
8 6 mg (96%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,191 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (36 mg, 0,191 mmol), DIPEA (0,050 ml, 0,287 mmol) e NaBH(OAc)3 (121 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,73 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 7,39-7,30 (m, 1H), 7,21-7,14 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 1H), 7,02-6,92 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,80-3,59 (m, 2H), 3,49-3,31 (m, 4H) , 3,28-3,12 (m, 4H) , 3,00-3,88 (m, 2H) , 2,38-2,23 (m, 2H) , 2, 27 (s, 6H) , 1, 64 (s, 9H) .
EXEMPLO 107
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 107):
60 mg (66%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,191 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (40 mg, 0,191 mmol), DIPEA (0,050 ml, 0,287 mmol) e NaBH(OAc)3 (121 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,78 (d, 1H, J = 4, 7 Hz), 7,57 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,38-7,28 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 1H) , 7,07 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,23 (s, 1H) , 4,02-3,91 (m, 4H), 3,91-3,82 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 3,50-3,39 (m, 2H), 3,02-2,90 (m, 2H) , 2,40-2,23 (m, 2H) , 1,63 (s, 9H) .
EXEMPLO 108
4-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina (Composto 108):
89 mg (99%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,191 mmol), 2-metil-l-m-tolilpiperazina (36 mg, 0,191 mmol), DIPEA (0,050 ml, 0,287 mmol) e NaBH(OAc)3 (121 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,69 (d, 1H, J = 5, 1 Hz), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,61-7,53 (m, 1H), 7,51 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H) , 6,54 (s, 1H) , 4,59-4,43 (m, 1H) , 4,31-4,17 (m, 1H) , 4,11-4,00 (m, 1H), 4,00-3,86 (m, 3H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,48 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,99-2,88 (m, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,39- 2,23 (m, 2H), 1,60 (s, 9H), 1,23 (d, 3H, J = 5,8 Hz).
EXEMPLO 109
1-(3-(1-terc-butil-5-tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 109):
92 mg (94%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,191 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (44 mg, 0,191 ramol), DIPEA (0,050 ml, 0,287 mmol) e NaBH(OAc)3 (121 mg, 0 , 573 mmol) .
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,78 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,01-6,92 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,97-3,80 (m, 2H), 3,80-3,67 (m, 2H), 3,40-3,18 (m, 6H), 3,08-2,93 (m, 2H), 2,39-2,21 (m, 2H), 1,67 (s, 9H).
EXEMPLO 110
1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(bis-4 -fluorofenil)metil)piperazina (Composto 110) :
92 mg (84%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5 -(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,191 mmol), 1-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (55 mg, 0,191 mmol), DIPEA (0,050 ml, 0,287 mmol) e NaBH(OAc)3 (121 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,07-7,88 (m, 4H) , 7,66 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 7,32-7,21 (m, 4H), 7,16 (d, 1H, J = 2,8 Hz) , 7,08 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,15 (s, 1H) , 3,80-3,56 (m, 5H) , 3,43-3,29 (m, 4H) , 3,29-3,11 (m, 2H) , 2,55 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,10-1,91 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
EXEMPLO 111
l-fenil-4-(3-(l-fenil-5-tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 111):
63 mg (96%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (40 mg, 0,142 mmol), 1-fenilpiperazina (0,021 ml, 0,142 mmol), DIPEA (0,040 ml, 0,213 mmol) e NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,426 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 68-7,52 (m, 6H) , 7,44 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,37 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,21-7,13 (m, 2Η) , 7,08-7,01 (m, 1Η) , 6,99 (s, 1Η) , 3,99-3,55 (τη, 8Η) , 3,49-3,99 (m, 2Η), 2,99 (t, 2Η, J = 6,3 Hz), 2,43-2,29 (m, 2Η) .
EXEMPLO 112
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-IH-
pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 112):
62 mg (91%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (40 mg, 0,142 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (26 mg, 0,142 mmol), DIPEA (0,040 ml, 0,213 mmol) e NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,60-7,51 (m, 3H) , 7,51-7,47 (m, 3H), 7,14-7,00 (m, 6H), 6,85 (s, 1H), 3,80-3,67 (m, 2H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,40-3,27 (m, 4H), 3,20-3,08 (m, 2H) , 2,95 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,39-2,23 (m, 2H) .
EXEMPLO 113
1- (4-clorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 113):
55 mg (78%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (40 mg, 0,142 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (38 mg, 0,142 mmol), DIPEA (0,040 ml, 0,213 mmol) e NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,66-7,52 (m, 2H) , 7,29 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,21-7,17 (m, 1H) , 7,09-7,00 (m, 3H) , 6,99 (s, 1H), 3,92-3,64 (m, 4H), 3,42-3,13 (m, 6H), 2,98 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,42-2,26 (m, 2H) .
EXEMPLO 114
1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 114):
66 mg (95%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (40 mg, 0,142 mmol) , 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (27 mg, 0,142 mmol), DIPEA (0,040 ml, 0,213 mmol) e NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,70-7,58 (m, 5H) , 7,58-7,51 (m, 1H) , 7,27-7,19 (m, 1H) , 7,17-7,10 (m, 1H) , 7,10-7,01 (m, 3H), 7,01 (s, 1H), 3,90-3,68 (m, 2H), 3,65-3,51 (m, 2H) , 3,48-3,36 (m, 6H) , 3,08-2,93 (m, 2H) , 2,41-2,30 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
EXEMPLO 115
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-
lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 115):
54 mg (77%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (40 mg, 0,142 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (27 mg, 0,142 mmol), DIPEA (0,040 ml, 0,213 mmol) e NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7, 60-7,52 (m, 3H) , 7,52-7,37 (m, 3H) , 7,28 (s, 1H) , 7,26-7,13 (m, 2H) , 7,06 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 6,83 (s, 1H) , 3,92-3,70 (m, 8H) , 3,51-3,40 (m, 2H) , 3,00-3,89 (m, 2H) , 3,39-3,29 (m, 2H0, 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
EXEMPLO 116
1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 116):
50 mg (71%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (40 mg, 0,142 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (27 mg, 0,142 mmol), DIPEA (0,040 ml, 0,213 mmol) e NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 60-7,52 (m, 3H) , 7,52-7,43 (m, 3H) , 7,10-7,00 (m, 3H) , 6,96 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,79 (s, 1H) , 3,80-3,63 (m, 2H) , 3,46-3,37 (m, 4H) , 3,30-3,18 (m, 2H) , 3,18-3,03 (m, 2H) , 2,99-2,90 (m, 2H) , 2,38-2,30 (m, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,25 (s, 3H) .
EXEMPLO 117
1-(4-metoxifenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 117):
53 mg (76%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (40 mg, 0,142 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (27 mg, 0,142 mmol), DIPEA (0,040 ml, 0,213 mmol) e NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-cL,) δ 7,59-7,51 (m, 3H) , 7,51-7,42 (m, 3H) , 7,39 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,04-6,97 (m, 3H), 6,77 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80-3,60 (m, 8H), 3,48-3,39 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,40-2,24 (m, 2H).
EXEMPLO 118
2-metil-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3- il)propil)-1-m-tolilpiperazina (Composto 118):
55 mg (79%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (40 mg, 0,142 mmol), 2-metil-l-zri-tolilpiperazina (27 mg, 0,142 mmol), DIPEA (0,040 ml, 0,213 mmol) e NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,573 mmol). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,54 (s, 1H) , 7,50-7,31
(m, 8H), 7,30-7,25 (m, 1H0, 6,97-6,90 (m, 1H), 6,90-6,83 (m, 1H) , 6,72 (s, 1H) , 4,46-7,30 (m, 1H) , 4,20-4,08 (m, 1H) , 4,01-3,91 (m, 1H), 3,91-3,76 (m, 3H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,36 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,90-2,78 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 2,30- 3 0 2,2 0 (m, 2H), 1,10 (d, 3H, J= 4,9 Hz).
EXEMPLO 119
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 119): 51 mg (68%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (40 mg, 0,142 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (33 mg, 0,142 mmol), DIPEA (0,040 ml, 0,213 mmol) e NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7,64-7,55 (m, 5H) , 7,55 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H) , 6,95 (s, 1H) , 3,93-3,80 (m, 2H) , 3,80-3,68 (m, 2H), 3,40-3,22 (m, 4H), 3,20-3,08 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,40-2,27 (m, 2H).
EXEMPLO 12 0
1-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-(3-(l-fenil-5- (tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto
120):
65 mg (78%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propanal (40 mg, 0,142 mmol), 1-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (41 mg, 0,142 mmol), DIPEA (0,040 ml, 0,213 mmol) e NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,573 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7, 97-7,75 (m, 4H) , 7,59-7,49 (m, 3H) , 7,49-7,34 (m, 3H) , 7,27-7,10 (m, 4H) , 7,01-6,91 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,52 (bs, 1H), 3,89-3,68 (m, 4H), 3,52-3,32 (m, 6H), 2,98-2,78 (m, 2H), 2,31-1,13 (m, 2H).
EXEMPLO 121
l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-metil-lH-pirazol-5- il)propil)piperazina (Composto 121):
60 mg (81%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-metil-lH-pirazol-5-il)propanal (44 mg, 0,206 mmol), 1-fenilpiperazina (0,031 ml, 0,206 mmol), DIPEA (0,054 ml, 0,310 mmol) e NaBH(OAc)3 (131 mg, 0,621 mmol). NMR 1H (300 MHz, MeOH-CLi) δ 7, 57-7,42 (m, 5Η) ,
7.26-7,21 (ra, 2Η), 6,96 (d, 2Η, J = 7,9 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,17 (s, 1H) , 3,17-3,14 (m, 4H) , 2,71 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,64-2,60 (m, 4H), 2,47-2,42 (m, 2H), 2,28 (s, 3H),
1,86-1,76 (m, 2H).
EXEMPLO 122
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-metil)-IH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 122):
85 mg (83%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-metil-lH-pirazol-5-il)propanal (58 mg, 0,268 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (52 mg, 0,289 mmol), DIPEA (0,070 ml, 0,403 mmol) e NaBH(OAc)3 (171 mg, 0,805 mmol).
NMR 1H (300 MHz, MeOH-CZ4) δ 7, 55-7,42 (m, 5H) , 7,07-6,99 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 3,09-3,06 (m, 4H), 2,74-2,68 (m, 2H) , 2,66-2,63 (m, 4H) , 2,49-2,44 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 1,86-1,76 (m, 2H).
EXEMPLO 123 l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-etil)-ΙΗ-pirazol-5 - il)propil)piperazina (Composto 123):
41 mg (80%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-etil-lH-pirazol-5-il)propanal (31 mg, 0,138 mmol), 1- fenilpiperazina (0,021 ml, 0,138 mmol), DIPEA (0,036 ml, 0,206 mmol) e NaBH(OAc)3 (88 mg, 0,414 mmol).
NMR 1H (300 MHz, MeOH-CZ4) δ 7, 58-7,43 (m, 5H) ,
7.27-7,21 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,18-3,15 (m, 4H), 2,74-2,62 (m, 8H), 2,50-2,45 (m, 2H) , 1,88-1,78 (m, 2H) , 1,28 (t, 3H, J- 7,6 Hz).
3 0 EXEMPLO 124
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-etil)-lH-pirazol- 5-il)propil)piperazina (Composto 124):
53 mg (98%) de composto alvo foram obtidos empregando ura método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- fenil-3-etil-lH-pirazol-5-il)propanal (31 mg, 0,138 mraol), 1- (2-fIuorofeniDpiperazina (28 mg, 0,154 mmol) , DIPEA (0,036 ml, 0,206 mmol) e NaBH(OAc)3 (89 mg, 0,418 mmol).
NMR 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 7, 58-7,44 (m, 5H) ,
7,10-6,94 (m, 4H), 6,21 (s, 1H), 3,09-3,06 (m, 4H), 2,74-2,62 (m, 2H), 2,49-2,44 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,28 (t, 3H, J =7,6 Hz).
EXEMPLO 125
1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 125):
90 mg (98%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3 -il)propanal (50 mg, 0,225 mmol), 1-fenilpiperazina (0,034 ml, 0,225 mmol), DIPEA (0,060 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 50-7,40 (m, 2H) , 7,40-7,32 (m, 2H) , 7,21 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 6,74 (s, 1H) , 3,99-3,50 (m, 10H) , 3,43-3,31 (ra, 2H) , 3,06-3,91 (m, 4H) , 2,38-2,24 (m, 2H) , 1,91-1,78 (m, 2H) , 1,83 (s, 9H) , 1,18 (t, 3H, J= 7,0 Hz) .
EXEMPLO 126 1-(3-(l-terc-butil-5-propil)-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 126): 93 mg (97%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,225 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (41 mg, 0,225 mmol), DIPEA (0,060 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,18-7,01 (m, 4H) , 6,74
(s, 1H), 3,80-3,66 (m, 2H), 3,66-3,53 (m, 2H), 3,42-3,20 (m, 6H) , 3,06-2,89 (m, 4H) , 2,38-2,21 (m, 2H) , 1,92-1,77 (m, 2H) , 1,83 (s, 9H), 0,95 (t, 3H, J= 7,4 Hz). EXEMPLO 12 7 1-(3-(1-terc-butil)-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 127):
62 mg (63%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,225 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (0,034 mg, 0,225 mmol), DIPEA (0,060 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,29 (d, 2H, J = 7, 5
Hz), 7,07 (d, 2H, J = 7,7 Hz), 6,74 (s, 1H) , 3,97-3,58 (m, 4H) , 3,48-3,18 (m, 6H) , 3,09-2,90 (m, 4H) , 2,39-2,21 (m, 2H) , 1,93-1,74 (m, 2H) , 1,83 (s, 9H) , 1,13-1,02 (m, 3H) .
EXEMPLO 128
1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-
il)propil)-4-(2,4-(dimetilfenil)piperazina (Composto 128):
96 mg (98%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- terc-butil-5-propil-ΙΗ-pirazol-3 -il)propanal (50 mg, 0,225 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (43 mg, 0,225 mmol), DIPEA (0,060 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,23-7,13 (m, 1H) , 7,13-7,02 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 3,93-3,64 (m, 2H), 3,64-3,40 (m, 6H) , 3,40-3,30 (m, 2H) , 3,08-3,90 (m, 4H) , 2,39 (s, 3H) , 2,38-2,21 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,94-1,72 (m, 2H), 1,83 (s, 9H) , 1,20-1,06 (m, 3H) .
EXEMPLO 12 9 1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 129):
95 mg (98%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,225 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (43 mg, 0,225 mmol), DIPEA (0,060 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,40 (s, 1H) , 7,38-7,23 (m, 2H) , 6,75 (s, 1H) , 4,06-3,91 (m, 4H) , 3,91-3,70 (m, 4H) , 3,50-3,37 (m, 2H), 3,10-2,94 (m, 4H), 2,40-2,29 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,94-1,78 (m, 2H), 1,83 (s, 9H), 1,17- 1,04 (m, 3H).
EXEMPLO 13 0
1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-
iDpropil) -4-(2, 3-dimetilf enil) piperazina (Composto 130):
92 mg (94%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,225 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (43 mg, 0,225 mmol), DIPEA (0,060 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,14-7,04 (m, 1H) , 7,04-6,92 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,80-3,61 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,29-3,19 (m, 4H), 3,03-2,90 (m, 4H), 2,38-2,1 (m, 8H), 1,88-1,74 (m, 11H), 1,16-1,03 (m, 3H).
EXEMPLO 131 1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina (Composto 131): 2 5 7 0 mg (71%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,225 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (44 mg, 0,225 mmol), DIPEA (0,060 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,55 (d, 2H, J = 8, 5
Hz), 7,07 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,74 (s, 1H) , 4,01-3,90 (m, 4H) , 3,90-3,79 (m, 4H) , 3,83 (s, 3H) , 3,47-3,36 (m, 2H) , 3,06-2,91 (m, 4H), 2,40-2,23 (m, 2H), 1,90-1,73 (m, 2H), 1,83 (S, 9Η), 1,12-1,03 (m, 3Η).
EXEMPLO 132 4-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il) propil)-2-metil-l-in-tolilpiperazina (Composto 132): 93 mg (95%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,225 mmol), 2-metil-1-m-tolilpiperazina (43 mg, 0,225 mmol), DIPEA (0,060 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 68-7,43 (m, 3H) ,
7,41-7,30 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,50 (bs, 1H), 4,30-4,16 (m, 1H) , 4,08-3,98 (m, 1H) , 3,98-3,82 (m, 3H) , 3,79-3,69 (m, 1H) , 3,52-3,40 (m, 3H), 3,09-2,93 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,40-2,27 (m, 2H) , 1,90-1,77 (m, 2H) , 1,83 (s, 9H) , 1,22 (d, 3H, J = 16,1 Hz) , 1,11 (t, 3H, J = 7,0 Hz) .
EXEMPLO 133 1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-4 -(3,4-diclorofeni1)piperazina (Composto 133):
103 mg (97%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,225 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (52 mg, 0,225 mmol), DIPEA (0,060 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,40 (d, 1H, J = 8,6
Hz), 7,22 (s, 1H) , 7,00 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,75 (s, 1H) , 3,98-3,82 (m, 2H) , 3,79-3,66 (m, 2H) , 3,40-3,20 (m, 6H) , 3,08-2,98 (m, 4H), 2,39-2,22 (m, 2H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,84 (s, 9H), 1,20 (t, 3H, J= 7,0 Hz). EXEMPLO 134
1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 134) : 107 mg (90%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (50 mg, 0,225 mmol), 1-(bis(4 -fluorofenil)metil)piperazina (65 mg, 0,225 mmol), DIPEA (0,060 ml, 0,338 mmol) e NaBH(OAc)3 (143 mg, 0,675 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 8, 02-7,80 (m, 4H) , 7,30-7,17 (m, 4H), 6,71 (s, 1H), 5,65 (bs, 1H), 3,93-3,76 (m, 4H) , 3,64-3,49 (m, 4H) , 3,45-3,34 (m, 2H) , 3,05-2,90 (m, 4H) , 2,36-2,19 (m, 2H) , 1,90-1,74 (m, 2H) , 1,82 (s, 9H) , 1,11 (t, 3H, J= 6,4 Hz).
EXEMPLO 135 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-fenilpiperazina (Composto 135): 132 mg (73%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,450 mmol), 1-fenilpiperazina (0,067 ml, 0,450 mmol), DIPEA (0,118 ml, 0,675 mmol) e NaBH(OAc)3 (286 mg, 1,350 mmol). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,45-7,34 (m, 4H) , 7,19
(t, 1H, J = 7,1 Hz), 6,77 (s, 1H), 4,01-3,79 (m, 4H), 3,80- 3,50 (m, 4H) , 3,50-3,38 (m, 2H) , 3,26-3,11 (m, 2H) , 2,80 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,46-2,28 (m, 2H) , 1,83 (s, 9H) , 1,87-1,68 (m, 2H) , 1,03 (t, 3H, J = 7,2 Hz) . EXEMPLO 13 6
1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina (Composto 136):
171 mg (90%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil- 3-propil-ΙΗ-pirazol-5 -il)propanal (100 mg, 0,450 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (81 mg, 0,450 mmol), DIPEA (0,118 ml, 0,675 mmol) e NaBH(OAc)3 (286 mg, 1,350 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,19-7,02 (m, 4H) , 6,77 (s, 1Η), 3,82-3,74 (m, 2Η), 3,68-3,52 (m, 2Η), 3,49-3,38 (m, 6Η) , 3,23-3,09 (τη, 2Η) , 2,80 (t, 2Η, J = 7,6 Hz), 2,42-2,29 (m, 2Η) , 1,83 (s, 9Η) , 1,87-1,69 (τη, 2Η) , 1,03 (t, 3Η, J = 7,3 Hz).
EXEMPLO 13 7 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- iDpropil)-4-(4-clorofenil)piperazina (Composto 137):
171 mg (87%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,450 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (121 mg, 0,450 mmol), DIPEA (0,118 ml, 0,675 mmol) e NaBH(OAc)3 (286 mg, 1,350 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,28 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,76 (s, 1H) , 3,90-3,71 (m, 4H), 3,43-3,21 (m, 6H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,41-2,30 (m, 2H) , 1,82 (s, 9H) , 1,88-1,72 (m, 2H) , 1, 03 (t, 3H, J- = 7, 3 Hz) .
EXEMPLO 13 8 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 138):
164 mg (84%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,450 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (86 mg, 0,450 mmol), DIPEA (0,118 ml, 0,675 mmol) e NaBH(OAc) 3 (286 mg, 1,350 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,13-7,01 (m, 3H) , 6,77 (s, 1H), 3,82-3,69 (m, 2H), 3,50-3,28 (m, 8H), 2,82-2,14 (m, 2H) , 2,80 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,34 (s, 3H) , 2,43-2,32 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,83 (s, 9H), 1,86-1,71 (m, 2H), 1,03 (t, 3H, J=I1I Hz).
EXEMPLO 13 9 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina (Composto 139):
135 mg (69%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,450 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (86 mg, 0,450 mmol), DIPEA (0,118 ml, 0,675 mmol) e NaBH(OAc) 3 (286 mg, 1,350 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,41 (s, 1H) , 7,36-7,23 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,08-3,71 (m, 8H), 3,60-3,46 (m, 2H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,42-2,31 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,83 (s, 9H), 1,86-1,70 (m, 2H) , 1, 03 (t, 3H, J = 7, 2 Hz) .
EXEMPLO 14 0 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina (Composto 140):
158 mg (81%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,450 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (86 mg, 0,450 mmol), DIPEA (0,118 ml, 0,675 mmol) e NaBH(OAc) 3 (286 mg, 1,350 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,09 (t, 1H, J = 7, 7 Hz), 7,02-6,93 (m, 2H) , 6,77 (s, 1H) , 3,79-3,70 (m, 2H) , 3,49-3,34 (m, 4H), 3,37-3,29 (m, 4H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,80 (t, 2H, J- = 7,4 Hz), 2,42-2,32 (m, 2H) , 2,28 (2s, 6H) , 1,83 (s, 9H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,04 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
EXEMPLO 141 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(4,4-metoxifenil)piperazina (Composto 141): 3 0 162 mg (83%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,450 mmol), 1-(4-metoxifenil)piperazina (87 mg, 0,450 mmol), DIPEA (0,118 ml, 0,675 mmol) e NaBH(OAc)3 (286 mg, 1,350 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,59 (d, 2H, J = 8, 8 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,77 (s, 1H) , 4,06-3,93 (m, 4H), 3,93-3,76 (m, 4H), 3,57-3,46 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,46-2,31 (m, 2H) , 1,83 (s, 9H) , 1,88-1,71 (m, 2H), 1,03 (t, 3H, J= 7,1 Hz).
EXEMPLO 14 2 4-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il) propil) -2-metil-in-tolilpiperazina (Composto 142): 190 mg (98%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- terc-butil-3-propil-ΙΗ-pirazol- 5 -il)propanal (100 mg, 0,450 mmol), 2-metil-l-m-tolilpiperazina (86 mg, 0,450 mmol), DIPEA (0,118 ml, 0,675 mmol) e NaBH(OAc)3 (286 mg, 1,350 mmol). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,73-7,34 (m, 4H) , 6,77
(s, 1H), 4,60-4,48 (m, 1H), 4,42-4,21 (m, 1H), 4,18-3,88 (m, 4H) , 3,82-3,70 (m, 1H) , 3,61-3,49 (m, 2H) , 3,28-3,18 (m, 2H) , 2,80 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,45 (s, 3H) , 2,47-2,46 (m, 2H) , 1,84 (s, 9H) , 1,89-1,73 (m, 2H) , 1,24 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 1,04 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EXEMPLO 14 3 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina (Composto 143):
199 mg (93%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,450 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (104 mg, 0,450 mmol), DIPEA (0,118 ml, 0,675 mmol) e NaBH(OAc) 3 (286 mg, 1,350 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,39 (d, 1H, J" = 8,4
Hz), 7,20 (Ξ, 1H) , 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,74 (s, 1H) , 3,97-3,80 (m, 2H) , 3,80-3,68 (m, 2H) , 3,47-3,35 (m, 2H) , 3,35-3,23 (m, 4H) , 3,23-3,10 (m, 2H) , 2,86-2,72 (m, 2H) , 2,42-2,24 (m, 2Η), 1,82 (s, 9Η), 1,89-1,69 (m, 2Η), 1,03 (t, 3Η, J = 6,6 Hz).
EXEMPLO 144
1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (Composto 144) :
23 9 mg (97%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,450 mmol) , 1-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (130 mg, 0,450 mmol), DIPEA (0,118 ml, 0,675 mmol) e NaBH(OAc)3 (286 mg, 1,350 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,94-7,81 (m, 4H) , 7,32-7,14 (m, 4H) , 6,71 (s, 1H) , 5,60 (br s, 1H) , 4,93-4,76 (m, 4H), 3,65-3,50 (m, 4H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,21-3,10 (m, 2H) , 2,78 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,40-2,24 (m, 2H) , 1,81 (s, 9H) , 1,88-1,70 (m, 2H) , 1,01 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EXEMPLO 14 5
l-fenil-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina (Composto 145):
96 mg (69%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,330 mmol), 1-fenilpiperazina (0,050 ml, 0,330 mmol), DIPEA (0,090 ml, 0,495 mmol) e NaBH(OAc)3 (210 mg, 0,990 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,78-7,63 (m, 5H) , 7,42 (t, 2H, J = 4,1 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 7,17 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,84 (s, 1H) , 3,97-3,55 (m, 8H) , 3,50-3,40 (m, 2H) , 3,03 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,44-2,30 (m, 2H) , 1,79-1,64 (m, 2H) , 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .
EXEMPLO 14 6
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH-il- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 146):
96 mg (66%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-propil-ΙΗ-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,330 mmol) , 1-(2-fluorofenil)piperazina (59 mg, 0,330 mmol), DIPEA (0,090 ml, 0,495 mmol) e NaBH(OAc)3 (210 mg, 0,990 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 78-7,60 (m, 5H) , 7,20-7,02 (m, 4H), 6,76 (s, 1H), 3,82-3,68 (m, 2H), 3,68-3,53 (m, 4H), 3,43-3,30 (m, 4H), 3,30-3,16 (m, 2H), 2,99 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,40-2,26 (m, 2H), 1,78- 1,62 (m, 2H) , 0,95 (t, 3H, J"= 7,3 Hz).
EXEMPLO 14 7
1-(4-clorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol- 3-il)propil)piperazina (Composto 147): 69 mg (45%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- fenil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,330 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (89 mg, 0,330 mmol), DIPEA (0,090 ml, 0,495 mmol) e NaBH(OAc)3 (210 mg, 0,990 mmol). NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 78-7,63 (m, 5H) , 7,29
(d, 2H, J- = 3,4 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 3,4 Hz), 6,82 (s, 1H) , 3,98-3,60 (m, 4H), 3,48-3,14 (m, 6H), 3,01 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,67 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,39-2,28 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J= 7,4 Hz). 2 5 EXEMPLO 14 8
1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 148):
73 mg (49%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-propil-ΙΗ-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,330 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (63 mg, 0,330 mmol), DIPEA (0,090 ml, 0,495 mmol) e NaBH(OAc)3 (210 mg, 0,990 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 70-7,49 (m, 5H) , 7,06-6,82 (m, 3Η), 6,51 (s, 1Η), 3,80-3,51 (m, 2Η) , 3,44-2,97 (m, 6Η) , 2,97-2,83 (m, 2Η) , 2,64 (t, 2Η, J = 7,5 Hz), 2,38- 2,16 (m, 2Η), 2,28 (s, 3Η), 2,25 (s, 3Η), 1,75-1,60 (m, 2Η), 0, 93 (t, 3Η, J = 7, 2 Hz) .
EXEMPLO 14 9
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(1-fenil-5-propil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 149):
159 mg (85%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (100 mg, 0,413 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (79 mg, 0,413 mmol), DIPEA (0,110 ml, 0,620 mmol) e NaBH(OAc)3 (263 mg, 1,239 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,61-7,42 (m, 5H) , 7,05 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,34 (s, 1H), 3,80-3,10 (m, 10H), 2,87 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 2,62 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,31-2,12 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H), 1,70-1,50 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
EXEMPLO 150
1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH- pirazol-3 -il)propil)piperazina (Composto 150) :
124 mg (66%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (100 mg, 0,413 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (79 mg, 0,413 mmol), DIPEA (0,110 ml, 0,620 mmol) e NaBH(OAc)3 (263 mg, 1,239 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,67-7,47 (m, 5H) , 7,07 (t, 1H, J- = 7,7 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,44 (s, 1H) , 3,74-3,55 (m, 2H) , 3,50-3,23 (m, 4H), 3,23-3,10 (m, 2H), 3,10-2,96 (m, 2H), 2,91 (t, 2H, J= 7,1 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,31-2,18 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) , 1,71-1,57 (m, 2H) , 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EXEMPLO 151 1-(4-metoxifenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH- pirazol-3 -il)propil)piperazina (Composto 151) :
4 2 mg (28%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-propil-ΙΗ-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,330 mmol),
1-(4-metoxifenil)piperazina (64 mg, 0,330 mmol), DIPEA (0,090 ml, 0,495 mmol) e NaBH(OAc)3 (210 mg, 0,990 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,68-7,51 (m, 5H) , 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,95 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,60 (s, 1H) , 3,79 (s, 3H), 3,68-3,43 (m, 8H), 3,40-3,31 (m, 2H), 2,95 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,36-2,24 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J= 7,2 Hz).
EXEMPLO 152
2-metil-4-(3-l-fenil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-1-m-tolilpiperazina (Composto 152):
68 mg (45%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-propil-ΙΗ-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,330 mmol),
2-metil-1-m-tolilpiperazina (63 mg, 0,330 mmol), DIPEA (0,090 ml, 0,495 mmol) e NaBH(OAc)3 (210 mg, 0,990 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,70-7,53 (m, 5H) , 7,53-7,39 (m, 3H), 7,33 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,42-4,29 (m, 1H), 4,42-4,21 (m, 1H), 4,13-3,74 (m, 4H), 3,69-3,50 (m, 1H), 3,52-3,40 (m, 2H), 2,97 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,43 (s, 3H) , 2,42-2,30 (m, 2H) , 2,76-2,64 (m, 2H) , 1,19 (d, 3H, J- = 6,5 Hz) , 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EXEMPLO 153
1- (3,4-diclorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 153): 77 mg (47%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- fenil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,330 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (76 mg, 0,330 mmol), DIPEA (0,090 ml, 0,495 mmol) e NaBH(OAc)3 (210 mg, 0,990 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,63-7,43 (m, 5H) , 7,38 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 7,11 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,34 (s, 1H) , 3,91-3,80 (m, 2H) , 3,80-3,69 (m, 2H) , 3,29-3,17 (m, 2H) , 3,06-2,93 (m, 2H) , 2,87 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,61 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,30-2,17 (m, 2H) , 1,67-1,52 (m, 2H) ,
0.91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
EXEMPLO 154
1-(bis(4-fluorofenl)metil)-4-(3-(1-fenil-5-propil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina (Composto 154):
128 mg (71%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-5-propil-ΙΗ-pirazol-3-il)propanal (80 mg, 0,330 mmol), 1-(bis-(4-fluorofenil)metil)piperazina (95 mg, 0,330 mmol), DIPEA (0,090 ml, 0,495 mmol) e NaBH(OAc)3 (210 mg, 0,990 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 96-7,76 (m, 4H) , 7,72-7,52 (m, 5H) , 7,28-7,14 (m, 4H) , 6,59 (s, 1H) , 5,50 (br s, 1H), 3,88-3,69 (m, 4H), 3,57-3,36 (m, 6H), 2,92 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,35-2,20 (m, 2H) , 1,69-
1, 56 (m, 2H) , 0, 92 (t, 3H, J" = 7,3 Hz) .
EXEMPLO 155
l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)piperazina (Composto 155): 153 mg (87%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- feni1-3-propi1-ΙΗ-pirazol-5-i1)propanal (100 mg, 0,413 mmol), 1-fenilpiperazina (0,062 ml, 0,413 mmol), DIPEA (0,110 ml, 0,620 mmol) e NaBH(OAc) 3 (263 mg, 1,239 mmol). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (br s, 1H) , 7,54-
7,32 (m, 5H), 7,24 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 6,98 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,90-6,79 (m, 1H) , 6,24 (s, 1H) , 3,86-3,68 (m, 2H) , 3,58-3,44 (m, 2H) , 3,20-3,01 (m, 6H) , 2,71 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,61-2,43 (m, 2Η), 2,16-2,02 (m, 2Η), 1,71-1,55 (m, 2Η), 0, 94 (t, 3Η, J = 7, 3 Hz) .
EXEMPLO 15 6
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 156):
151 mg (82%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,413 mmol), 1-(2-f IuorofeniDpiperazina (74 mg, 0,413 mmol), DIPEA (0,110 ml, 0,620 mmol) e NaBH(OAc)3 (263 mg, 1,239 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 58-7,39 (m, 5H) , 7,08-6,92 (m, 4H), 6,36 (s, 1H), 3,62-3,45 (m, 4H), 3,20-3,01 (m, 6H) , 2,80-2,68 (m, 2H) , 2,59 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,16- 1,99 (m, 2H), 1,74-1,59 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz). EXEMPLO 157
1-(4-clorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil)-1H- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 157):
118 mg (83%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-propil-IH-pirazol-5-il)propanal (75 mg, 0,310 mmol), 1-(4-clorofenil)piperazina (83 mg, 0,310 mmol), DIPEA (0,081 ml, 0,465 mmol) e NaBH(OAc)3 (197 mg, 0,930 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 57-7,42 (m, 5H) , 7,18 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,44 (s, 1H), 3,77-3,67 (m, 2H) , 3,60-3,50 (m, 2H) , 3,18-2,98 (m, 6H) , 2,72 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,62 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 2,12-2,00 (m, 2H), 2,73-2,60 (m, 2H), 0,95 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
EXEMPLO 15 8
1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 158):
134 mg (95%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (75 mg, 0,310 mmol), 1-(2,4-dimetilfenil)piperazina (59 mg, 0,310 mmol), DIPEA (0,081 ml, 0,465 mmol) e NaBH(OAc)3 (197 mg, 0,930 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7, 60-7,40 (m, 5H) , 7,05-6,90 (m, 3H), 6,31 (s, 1H), 3,67-3,50 (m, 2H), 3,28-3,03 (m, 8H) , 2,83-2,72 (m, 2H) , 2,62 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,27 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,76-1,63 (m, 2H), 1,00 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
EXEMPLO 159
1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-IH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 159):
172 mg (92%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-propil-ΙΗ-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,413 mmol), 1-(3,4-dimetilfenil)piperazina (79 mg, 0,413 mmol), DIPEA (0,110 ml, 0,620 mmol) e NaBH(OAc)3 (263 mg, 1,239 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,94 (br s, 1H) , 7,57- 7,30 (m, 5H) , 6,99 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,78 (s, 1H) , 6,69 (d, 1H, J-= 4,2 Hz), 6,24 (s, 1H) , 3,79-3,60 (m, 2H) , 3,60- 3,40 (m, 2H), 3,20-2,94 (m, 6H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,58-2,40 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,69- 1,57 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EXEMPLO 160
1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-IH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 160):
146 mg (78%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-propil-ΙΗ-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,413 mmol), 1-(2,3-dimetilfenil)piperazina (79 mg, 0,413 mmol), DIPEA (0,110 ml, 0,620 mmol) e NaBH(OAc)3 (263 mg, 1,239 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 10,75 (br s, 1H) , 7,57- 7,34 (m, 5H), 7,12-6,98 (m, 1H), 6,94-6,81 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 3,58-3,40 (m, 2H), 3,24-3,00 (m, 8H), 2,71 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,59-2,48 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,12- 2,00 (m, 2Η), 1,70-1,58 (m, 2Η), 0,94 (t, 3Η, J = 7,4 Hz).
EXEMPLO 161
1-(4-metoxifenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 161):
122 mg (65%) de composto alvo foram obtidos
ν
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,413 mmol),
1-(4-metoxifenil)piperazina (80 mg, 0,413 mmol), DIPEA (0,110 ml, 0,620 mmol) e NaBH(OAc)3 (263 mg, 1,239 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMS0-dg) δ 10,79 (br s, 1H) , 7,57-
7,28 (m, 5H) , 6,94 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,23 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,64-3,44 (m, 4H), 3,19-2,93 (m, 6H) , 2,78-2,62 (m, 2H) , 2,59-2,40 (m, 2H) , 2,13-1,97 (m, 2H) , 1,70-1,52 (m, 2H) , 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz). EXEMPLO 162
2-metil-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-1-m-tolilpiperazina (Composto 162):
132 mg (94%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-propil-IH-pirazol-5-il)propanal (75 mg, 0,310 mmol),
2-metil-l-m-tolilpiperazina (59 mg, 0,310 mmol), DIPEA (0,081 ml, 0,465 mmol) e NaBH(OAc)3 (197 mg, 0,930 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-Ci4) δ 7, 73-7,55 (m, 5H) , 7,55-7,10 (m, 3H), 6,66 (s, 1H), 4,24 (bs, 1H), 4,10-3,77 (m, 2H) , 3,77-3,58 (m, 2H) , 3,58-3,39 (m, 1H) , 2,85 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,40 (s, 3H) , 2,31-2,16 (m, 2H) , 1,87-1,70 (m, 2H) , 1,14 (d, 3H, J = 6,1 Hz), 1,04 (t, 3H, J= 7,3 Hz),
EXEMPLO 163
1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH-
pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 163):
192 mg (94%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (100 mg, 0,413 mmol), 1-(3,4-diclorofenil)piperazina (95 mg, 0,413 mmol), DIPEA (0,110 ml, 0,620 mmol) e NaBH(OAc)3 (263 mg, 1,239 mmol).
NMR 1H (400 MHz, DMSO-d&) δ 11,12 (br s, 1H) , 7,59- 7,35 (m, 6H) , 7,23 (s, 1H) , 6,98 (d, 1H, J = 4,5 Hz), 6,23 (s, 1H), 3,93-3,77 (m, 2H), 3,58-3,43 (m, 2H), 3,26-3,13 (m, 2H) , 3,13-2,94 (m, 4H) , 2,77-2,63 (m, 2H) , 2,55-2,40 (m, 2H) , 2,13-1,98 (m, 2H) , 1,69-1,52 (m, 2H) , 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz) .
EXEMPLO 164
1-(bis(4-fluorofenil)metil-4-(3-(1-fenil-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 164):
157 mg (92%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (75 mg, 0,310 mmol), 1-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina (89 mg, 0,310 mmol), DIPEA (0,081 ml, 0,465 mmol) e NaBH(OAc)3 (197 mg, 0,930 mmol).
NMR 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,83-7,66 (m, 4H) , 7,66-7,50 (m, 5H), 7,21-7,03 (m, 4H), 6,60 (s, 1H), 5,30-5,10 (bs, 1H) , 3,74-3,47 (m, 4H) , 3,28-3,10 (m, 4H) , 2,79 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,73 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,21-2,08 (m, 2H) , 1,83-1,68 (m, 2H), 1,02 (t, 3H, J= 7,3 Hz).
EXEMPLO 165
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(3-clorofenil)-3-propil-
lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 165):
91,87 mg (46,19%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (3 -clorofenil)-3-propil-lH-pirazol-5 -il)propanal (124,75 mg, 0,451 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (92 ml, 0,586 mmol) e NaCNBH3 (85,02 mg, 1,353 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, 1H) , 7,36-7,31 (m, 3H), 7,03-6,87 (m, 4H), 6,04 (s, 1H), 3,007 (t, 4H), 2,69 (t, 2Η) , 2,66-2,57 (m, 6Η) , 2,02-1,76 (m, 2Η) , 1,74-1,62 (τη, 2Η), 0,97 (t, 3Η).
EXEMPLO 166
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-metoxifenil)-3-propil- ΙΗ-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 166):
114 mg (66,0%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (4-metoxifenil)-3-propil-ΙΗ-pirazol-5-i1)propanal (107,73 mg, 0,396 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (82,22 ml, 0,514 mmol) e NaCNBH3 (74,58 mg, 1,187 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,29 (m, 2H), 7,04- 6,89 (m, 6H), 6,00 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 2,63- 2,57 (m, 8H) , 2,38 (t, 2H) , 1,83-1,78 (m, 2H) , 1,75-1,61 (m, 2H), 0,97 (t, 3H). EXEMPLO 167
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-metilfenil)-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 167):
93 mg (59,7%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (4-metilfenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (95 mg, 0,371 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (76 ml, 0,482 mmol) e NaCNBH3 (70 mg, 1,112 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, 2H) , 7,21 (d, 2H) , 7,06-6,87 (m, 4H) , 6,01 (s, 1H) , 3,06 (t, 4H) , 2,67-2,58 (m, 4H), 2,54 (t, 3H), 2,36 (t, 5H), 2,40-2,35 (m, 5H), 1,83- 1,75 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
EXEMPLO 168
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-fluorofenil)-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 168): 3 0 119 mg (65,0%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (4-fluorofenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (112,3 mg, 0,431 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (102,22 ml, 0,647 ramol) e NaCNBH3 (274,29 mg, 1,294 ramol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,39-7,34 (m, 2H), 7,14- 7,08 (m, 2H), 7,03-6,88 (m, 4H), 6,02 (s, 1H), 3,10 (t, 4H), 2,68 (t, 4H) , 2,64-2,57 (m, 4H) , 2,50-2,45 (m, 2H) , 1,85-1,80 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
EXEMPLO 169
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-clorofenil)-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 169):
60 mg (82,3%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- (4-clorofenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (45,74 mg, 0,165 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (39,16 ml, 0,247 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,34 (m, 4H), 7,04- 6,88 (m, 4H), 6,04 (s, 1H), 3,08 (t, 4H), 2,68-2,57 (m, 8H), 2,41 (t, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,76-1,62 (m, 2H), 0,97 (t, 3H) .
EXEMPLO 17 0
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-trifluorofenil)-3- propil)-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 170):
140 mg (84,8%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (4-trifluorofenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (108 mg, 0,348 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (82,5 ml, 0,522 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, 2H) , 7,56 (d, 2H), 7,01-6,98 (m, 2H), 6,94-6,87 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,08 (t, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,63-2,58 (m, 6H), 2,45 (t, 2H), 1,89- 1,82 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H), 0,97 (t, 3H). 3 0 EXEMPLO 171
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-trifluorometoxifenil)- 3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)-piperazina (Composto 171):
100 mg (80,6%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (4-trifluorometoxifenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (82,5 mg, 0,253 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (60 ml, 0,379 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,47-7,44 (m, 2H) , 7,29- 7,26 (m, 2H), 7,02-6,88 (m, 4H), 6,04 (s, 1H), 3,05 (t, 4H), 2,67 (t, 2H) , 2,60 (t, 2H) , 2,56-2,53 (τη, 4H) , 1,85-1,80 (m, 2H), 1,77-1,62 (m, 2H), 0,97 (t, 3H).
EXEMPLO 17 2
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-nitrofenil)-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)-piperazina (Composto 172):
70 mg (82,5%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (4-nitrofenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propanal (54 mg, 0,18 8 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (39 ml, 0,244 mmol)
e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, 2H) , 7,66 (d,
2H), 7,03-6,89 (m, 4H), 6,12 (s, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,77 (t, 2H) , 2,61 (m, 6H) , 2,45 (t, 2H) , 1,98-1,82 (m, 2H) , 1,74-1,62 (m, 2H), 0,98 (t, 3H).
EXEMPLO 173
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-benzil-3-propil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 173):
86 mg (84,5%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- benzil-3-propil-ΙΗ-pirazol-5-il)propanal (62 mg, 0,242 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (76 ml, 0,484 mmol) e NaBH(OAc)3
(198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,20 (m, 3H), 7,03-
6,88 (m, 6H) , 5,89 (s, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 3,05 (t, 4H) , 2,58
(t, 2H) , 2,52-2,48 (τη, 6H) , 2,33 (t, 2H) , 1,78-1,60 (m, 4H) ,
0, 96 (s, 3H) .
EXEMPLO 174 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(3-nitrofenil)-3-propil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 174):
67 mg (83,6%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (3-nitrofenil)- 3-propil-IH-pirazol-5 -il)propanal (51 mg, 0,178 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (42 ml, 0,266 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,32 (t, 1H) , 8,16 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,00-6,93 (m, 2H), 6,91-6,88 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 3,06 (t, 4H), 2,74 (t, 2H), 2,63-2,38 (m, 6H) , 2,43 (t, 2H) , 1,91-1,81 (m, 2H, 1,75-1,63 (m, 2H) , 0,98 (t, 3H).
EXEMPLO 17 5
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(2'-piridil)-3-propil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 175):
100 mg (90,5%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (2'-piridil)-3-propil-IH-pirazol- 5 -il)propanal (66 mg, 0,271 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (86 ml, 0,543 mmol) e
NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8, 39-8,37 (m, 1H) , 7,83 (d, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,03-6,90 (m, 4H), 6,04 (s, 1H), 3,15-3,09 (m, 6H), 2,65-2,58 (m, 6H), 2,49 (t, 2H) , 2,02-1,87 (m, 2H) , 1,72-1,65 (m, 2H) , 0,98 (t, 3H) .
EXEMPLO 176
1-fenil-4-(3-(l-fenil-3-isopropil-lH-pirazol-5-
il)propil)piperazina (Composto 176):
36 mg (86%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3 -isopropil-IH-pirazol- 5-il)propanal (26 mg, 0,108 mmol), 1-fenilpiperazina (0,016 ml, 0,108 mmol), DIPEA (0,028 ml, 0,162 mmol) e NaBH(OAc)3 (69 mg, 0,325 mmol).
NMR 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 7, 57-7,43 (m, 5H) , 7,26-7,21 (m, 2Η), 6,96 (d, 2Η, J = 7,9 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,22 (s, 1H), 3,18-3,15 (m, 4H), 3,00-2,95 (m, 1H), 2,74-2,68 (m, 2H) , 2,66-2,63 (m, 4H) , 2,49-2,45 (m, 2H) , 1,85-1,79 (m, 2H), 1,29 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
EXEMPLO 177
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-isopropil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 177):
143 mg (99%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-isopropil-lH-pirazol-5-il)propanal (86 mg, 0,357 mmol) , 1-(2-fIuorofeniDpiperazina (65 mg, 0,362 mmol), DIPEA (0,094 ml, 0,540 mmol) e NaBH(OAc)3 (237 mg, 1,118 mmol).
NMR 1H (300 MHz, MeOH-cL,) δ 7,58-7,44 (m, 5H) , 7,07-6,97 (m, 4H), 6,22 (s, 1H), 3,11-3,08 (m, 4H), 3,03-2,93 (m, 1H), 2,74-2,69 (m, 6H), 2,54-2,40 (m, 2H), 1,89-1,78 (m,
2H) , 1,29 (d, 3H, J = 6,9 Hz) .
EXEMPLO 17 8 l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-butil-lH-pirazol-5-
il)propil)piperazina (Composto 178):
100 mg (80%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- fenil-3-butil-lH-pirazol-5-il)propanal (80 mg, 0,312 mmol), 1-fenilpiperazina (0,047 ml, 0,312 mmol), DIPEA (0,081 ml, 0,468 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,58-7,43 (m, 5H) , 7,27-7,21 (m, 2H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,24 (s, 1H) , 3,62-3,65 (m, 4H) , 3,20-3,01 (m, 8H) , 2,80-2,68 (m, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,16-1,99 (m, 2H), 1,74-1,59
(m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
EXEMPLO 17 9
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-butil-lH-pirazol-
5-il)propil)piperazina (Composto 179):
196,6 mg (86%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-butil-ΙΗ-pirazol-5-il)propanal (14 0 mg, 0,546 mmol), 1-(2-fIuorofeniDpiperazina (130 ml, 0,819 mmol) e NaBH(OAc)3 (quantidade excessiva).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7, 42-7,39 (m, 5H) , 7,03- 6,89 (m, 4H), 6,03 (s, 1H), 3,06 (t, 4H), 2,70-2,61 (m, 4H), 2,54 (m, 4H), 2,54 (t, 4H), 2,38 (t, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,68-1,63 (m, 2H), 1,44-1,36 (m, 2H), 0,93 (t, 3H).
EXEMPLO 18 0
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(3-clorofenil)-3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 180):
312 mg (84,2%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (3-clorofenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propanal (236,75 mg, 0,814 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (192,9 ml, 1,221 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,29-7,20 (m, 3H) , 7,03-
6.89 (m, 6H) , 5,89 (s, 1H) , 5,25 (s, 2H) , 3,06 (t, 4H) , 2,60 (t, 2H), 2,53-2,48 (m, 6H), 2,34 (t, 2H), 1,76-1,71 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
EXEMPLO 181
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-metoxifenil)-3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 181):
308 mg (78%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (4-metoxifenil)- 3-butil-ΙΗ-pirazol-5 -il)propanal (251 mg, 0,876 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (208 ml, 1,314 mmol)
e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,31-7,29 (m, 2H) , 7,04-
6.90 (m, 6H), 6,00 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,07 (m, 4H), 2,64- 2,57 (m, 8H) , 2,38 (m, 2H) , 1,81-1,76 (m, 2H) , 1,69-1,59 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
EXEMPLO 182 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-metilfenil)-3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 182):
297 mg (70,6%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- (4-metilfenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propanal (248 mg, 0,968 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (229 ml, 1,451 mmol)
e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,28-7,26 (m, 2H) , 7,18 (d, 2H), 6,99-6,92 (m, 2H), 6,92-6,83 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 3,03 (t, 4H), 2,65-2,60 (m, 4H), 2,50 (t, 4H), 2,36-2,32 (m, 5H) , 1,78-1,67 (m, 2H) , 1,65-1,59 (m, 2H) , 1,43-1,44 (m, 2H) , 0,91 (t, 3H).
EXEMPLO 183
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-fluorofenil)-3-butil-
lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 183):
218 mg (87,5%) de composto alvo foram obtidos
empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l-
(4-fluorofenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propanal (155,9 mg,
0,568 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (106 ml, 0,852 mmol)
e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7, 40-7,35 (m, 2H) , 7,13-
7,08 (m, 2H), 7,03-6,88 (m, 4H), 6,02 (s, 1H), 3,06 (t, 4H),
2,64-2,59 (m, 4H), 2,54 (t, 4H), 2,37 (t, 2H), 1,80-1,67 (m,
2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 1,43-1,36 (m, 2H), 0,92 (t, 3H).
EXEMPLO 184
1-(2 -fluorofenil)-4-(3-(1-(4-clorofenil)-3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 184):
98,4 mg (78,5%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (4-clorofenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propanal (80,1 mg, 0,275 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (65 ml, 0,413 mmol)
e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,38-7,34 (m, 4H), 7,02- 6,87 (m, 4Η), 6,03 (s, 1Η), 3,05 (t, 4Η), 2,67-2,59 (m, 4Η), 2,54 (t, 4Η) , 2,37 (t, 2Η) , 1,83-1,75 (m, 2Η) , 1,69-1,59 (τη, 2Η), 1,43-1,35 (m, 2Η), 0,92 (t, 3Η).
EXEMPLO 18 5
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-trifluorometilfenil)- 3-butil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 185):
258,6 mg (84,7%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (4-trifluorometilfenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propanal (202,6 mg, 0,625 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (148 ml, 0,937 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,06 (t, 4H) , 2,72 (t, 2H) , 2,64 (t, 2H) , 2,56 (t, 4H) , 2,40 (t, 2H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,68-1,63 (m, 2H), 1,44-1,37 (m, 2H),
0, 93 (t, 3H) .
EXEMPLO 18 6
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-nitrofenil)-3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 186):
260 mg (90,0%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (4-nitrofenil)-3-butil-lH-pirazol-5 -il)propanal (187 mg, 0,625 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (148 ml, 0,937 mmol)
e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8, 30-8,27 (m, 2H) , 7,67-
7,64 (m, 2H) , 7,02-6,88 (m, 4H) , 6,11 (s, 1H) , 3,05 (t, 4H) , 2,77 (t, 2H) , 2,64 (t, 2H) , 2,56 (t, 4H) , 2,41 (t, 2H) , 1,87- 1,82 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,42-1,35 (m, 2H), 0,92 (t, 3H) .
EXEMPLO 187
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-benzil-3-butil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 187):
180 mg (84,2%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(1- benzil-3-butil-lH-pirazol-5-il)propanal (133 mg, 0,492 mmol), 1-(2-fIuorofeniDpiperazina (155 ml, 0,984 mmol) e NaBH(OAc)3
(198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,42-7,32 (m, 5H), 7,01- 6,89 (m, 4H), 6,03 (s, 1H), 3,06 (t, 4H), 2,70-2,61 (m, 4H), 2,54 (t, 4H), 2,38 (t, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,68-1,63 (m, 2H) , 1,44-1,36 (m, 2H) , 0,93 (t, 3H) .
EXEMPLO 18 8
1- (2-fluorofenil)-4-(3-(1-(3-nitrofenil)-3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 188):
218 mg (66,2%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (3-nitrofenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propanal (213 mg,
0,707 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (167 ml, 1,060 mmol)
e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,01-6,82 (m, 4H), 6,08 (s, 1H), 3,02 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 2,63-2,56 (m, 6H), 2,41 (t, 2H) , 1,88-1,81 (m, 2H) , 1,65-1,57 (m, 2H) , 1,41-1,33 (m, 2H) , 0, 90 (t, 3H) .
EXEMPLO 18 9
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(2'-piridil)-3-butil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina (Composto 189):
90 mg (78,5%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- (2'-piridil)-3-butil-ΙΗ-pirazol-5-il)propanal (70 mg, 0,272 mmol), 1-(2-fluorofenil)piperazina (65 ml, 0,408 mmol) e
NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8, 38-8,36 (m, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,75-7,72 (m, 1H) , 7,10-7,02 (m, 1H) , 7,00-6,89 (m, 4H) , 6,04 (s, 1H) , 3,15-3,07 (m, 6H) , 2,66-2,61 (m, 6H) , 2,45 (t, 2H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H), 1,43-1,39 (m, 2Η), 0,93 (t, 3Η).
EXEMPLO 190
l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-isobutil-lH-pirazol-5- il)propil)piperazina (Composto 190):
120 mg (95%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-isobutil-lH-pirazol-5-il)propanal (80 mg, 0,312 mmol), 1-fenilpiperazina (0,047 ml, 0,312 mmol), DIPEA (0,081 ml, 0,468 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,57-7,43 (m, 5H) , 7,26-7,21 (m, 2H), 6,96 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,22 (s, 1H) , 3,18-3,15 (m, 4H), 3,00-2,95 (m, 1H) , 2,74-2,68 (m, 4H) , 2,66-2,63 (m, 4H) , 2,49-2,45 (m, 2H) , 1,85-1,79 (m, 2H), 1,29 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
EXEMPLO 191
1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-isobutil-lH- pirazol-5-il)propil)-piperazina (Composto 191):
121 mg (92%) de composto alvo foram obtidos empregando um método idêntico ao Exemplo 1, utilizando 3-(l- fenil-3-isobutil-lH-pirazol-5 -il)propanal (80 mg, 0,312 mmol), 1-(2-fIuorofeniDpiperazina (56 mg, 0,312 mmol), DIPEA (0,082 ml, 0,468 mmol) e NaBH(OAc)3 (198 mg, 0,936 mmol).
NMR 1H (300 MHz, MeOH-CZ4) δ 7, 58-7,44 (m, 5H) , 7,07-6,97 (m, 4H), 6,22 (s, 1H), 3,11-3,08 (m, 4H), 3,03-2,93 (m, 1H) , 2,74-2,69 (m, 8H) , 2,54-2,40 (m, 2H) , 1,89-1,78 (m, 2H), 1,29 (d, 3H, J= 6,9 Hz).
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA
Os exemplos de referência a seguir são realizações de métodos de preparação do composto representado pela Fórmula 2 acima conforme o Esquema de Reação II, mas não deverão ser considerados limitadores do escopo da presente invenção.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 1-(4-clorofenil)-6-hidróxi-hexano-l,3-diona (Fórmula 5):
A 60 ml de benzeno, adicionou-se NaOMe (5,4 g, 99,612 mmol) sob atmosfera de nitrogênio e agitou-se. A mistura acima foi adicionada em seguida com 3 0 ml de 4- cloroacetofenona (5,9 ml, 45,278 mmol) após sua mistura com 3 0 ml de benzeno e agitada por trinta minutos a 4 0 °C. Em seguida, γ-butirolactona (7,0 ml, 90,556 mmol), após sua mistura com 3 0 ml de benzeno, foi adicionada lentamente e agitada por dezesseis horas a 4 0 °C. 0 progresso e o término da reação foram confirmados por meio de TLC. Ao término da reação, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e adicionou-se água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi seca com MgSO4 anidro e filtrada. 0 filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e o concentrado resultante passou através de cromatografia de coluna (EtOAc: hexano = 1:1, v/v) para obter 5,9 g (54%) de
composto alvo.
NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,74 (m, 2H), 7,42- 7,31 (m, 2H) , 6,47 (s, 1H) , 4,31 (t, 2H, J= 7,0 Hz), 3,31- 3,23 (m, 2H), 2,21-2,10 (m, 2H).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 3-(1-terc-butil)-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- il)propan-l-ol (Fórmula 6A):
1-(4-Clorofenil)-6-hidróxi-hexano-l,3-diona (2,0 g, 8,310 mmol) foi dissolvida em 15 ml de metanol. t-BuNHNH2 · HCl (2,1 g, 16,620 mmol) foi dissolvido em 15 ml de metanol e adicionou-se em seguida trietilamina (TEA; 2,3 ml, 16,620 mmol) . Em seguida, eles foram todos dissolvidos, a mistura foi adicionada em uma solução de 1-(4-clorofenil)-6-hidróxi- hexano-l ,3-diona e agitada em seguida por quatorze horas a 40 10
°C. O progresso e o término da reação foram confirmados por meio de TLC. Ao término da reação, enquanto a temperatura era mantida à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo de reação foi diluído com EtOAc e adicionou-se água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 concentrado foi separado por meio de cromatografia de coluna (EtOAc:hexano = 2:3, v/v) para obter 1,57 g (64%) de composto alvo.
NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 5,93 (s, 1H) , 3,76 (t, 2H, J= 5,7 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 1,97-1,90 (m, 2H) , 1,43 (s, 9H) .
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 3-(1-terc-butil)-5-propil-lH-pirazol-3-il)propan-1-
ol (Fórmula 6a) e 3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propan-l-ol (Fórmula 6b):
1-Hidroxinonano-4,6-diona (3,5 g, 20,3 mmol) foi dissolvida em 10 ml de metanol, t-BuNHNH2 ■ HCl (7,6 g, 60,968
2 0 mmol) foi dissolvido em 3 0 ml de metanol e adicionou-se em
seguida TEA (8,5 ml, 61,0 mmol). Em seguida, eles foram todos dissolvidos, a mistura foi adicionada a uma solução de 1- hidroxinonano-4,6-diona e agitada em seguida por doze horas a 40 °C. 0 progresso e o término da reação foram confirmados por meio de TLC. Ao término da reação, enquanto a temperatura era mantida à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo de reação foi diluído com EtOAc e adicionou-se água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi seca com MgSO4 anidro, filtrada
3 0 e concentrada sob pressão reduzida. 0 concentrado foi
separado por meio de cromatografia de coluna (éter:hexano = 1:1) para obter os 1,686 g (37%) desejados de composto (Fórmula 6a) e 1,540 g (34%) de composto alvo (Fórmula 6b). 3- (1 - terc-butil-5 -propil- ΙΗ-pirazol- 3 - il) propan-1 - Ol (Fórmula 6a): NMR 1H (400 MHz, MEOH- d4) δ 5,94 (s, 1H) , 3,58 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,78 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,88-1,78 (m, 2H) , 1,78-1,64 (m, 2H) , 1,60 (s, 9H), 1,04 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propan-Ι- οί (Fórmula 6b): NMR 1H (4 00 MHz, CDCl3) δ 5,88 (s, IH), 3,74 (t, 2H, J= 6,2 Hz), 2,87 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,53 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 1,98-1,86 (m, 2H), 1,69- 1,53 (m, 2H) , 1,61 (s, 9H) , 0,96 (t, 3H, J= 7,3 Hz).
EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4 3-(1-terc-butil)-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3- iDpropanal (Fórmula 2):
3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-lH-pirazol-3-il) propan-1-ol (200 mg, 0,774 mmol) , PCC (334 mg, 1,548 mmol) , SiO2 (334 mg) foi adicionado com 5 ml de CH2Cl2 sob atmosfera de nitrogênio e agitado por cinco horas à temperatura ambiente. 0 andamento e o término da reação foram confirmados por meio de TLC. Ao término da reação, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente foi removido da mistura de reação sob pressão reduzida. A mistura de reação foi diluída com EtOAc e adicionou-se água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi seca com MgSO4 anidro e filtrada. 0 filtrado resultante foi concentrado sob pressão reduzida e o concentrado resultante passou através de cromatografia de coluna (éter:hexano = 2:3, v/v) para obter 14 9 mg (75% do composto alvo).
NMR 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,88 (t, 1H, J= 1,6 Hz), 7,38-7,33 (m, 2H) , 7,27-7,23 (m, 2H) , 5,91 (s, 1H) , 2,98 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 2,85-2,78 (m, 2H), 1,41 (s, 9H). Exemplos Experimentais
EXEMPLO EXPERIMENTAL 1 Medição de afinidade para receptor de dopamina D4: Os compostos representados pela Fórmula 1 acima tiveram medidas as suas afinidades para receptor de dopamina D4 por meio do método descrito abaixo.
As afinidades dos compostos para receptor de dopamina D4 foram medidas utilizando receptor de dopamina D4j2 recombinante humana (PerkinElmer Life e Analytical Sciences, Estados Unidos) expresso em células de CHO-Kl e utilizou-se [3H]YM-09151-2 (PerkinElmer) como ligante radioativo.
50 mM de Tris-HCl (pH 7,4) contendo 120 mM.de NaCl, 5 mM de KCl, 5 mM de MgCl2 e 1 mM de EDTA foram utilizados como solução tampão para análise da união de receptor. As reações de união de [3H] YM-09151-2 foram realizadas em um formato de placas com 96 cavidades.
Para seleção de drogas, foi preparada uma mistura de reação com um volume final de 0,25 ml por meio de mistura de um composto conforme a presente invenção, membrana receptora D4 (43 μς/οβνίάβάθ), [3H] YM-09151-2 (0,1 nM) , 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4) e similares. A mistura de reação foi incubada por 120 minutos a 25 0C e, em seguida, passou prontamente através de um filtro de fibra de vidro Wallac GF/C (Wallac, Finlândia), que já foi umedecido em PEI a 0,5%, utilizando colhedor Inotech (Inotech) para encerrar a reação e, em seguida, foi lavada com solução de tampão 50 mM Tris- HCl. 0 filtro foi coberto em seguida com MeltiLex, vedado em um saco de amostra e seco em seguida em um forno. A radioatividade retida no filtro foi finalmente contada utilizando MicroBeta Plus, Wallac.
A afinidade (IC5 0) de um composto para o receptor foi calculada por meio de análise de regressão não linear de 3 0 equação de reação à dosagem sigmoide com os dados obtidos de três experimentos independentes (GraphPad Prism Program, San Diego, Estados Unidos), que são conduzidos utilizando sete a oito concentrações diferentes do composto em duplicata. A união não específica foi medida na presença de 10 μΜ de clozapina.
Conforme exibido na Tabela 1, os compostos 155, 156, 159, 160, 163 e 177 exibiram afinidades muito altas para receptor de dopamina D4 (IC50 < 10 nM) .
TABELA 1
Compostos testados Afinidade de receptor D4 (IC50, nM) Composto 155 5,9 Composto 156 3,5 Composto 159 1,3 Composto 160 2,9 Composto 163 7,7 Composto 17 7 8, 0
EXEMPLO EXPERIMENTAL 2 Avaliação da seletividade sobre receptor de
dopamina D4:
A fim de avaliar a seletividade dos compostos que
exibiram afinidades superiores para receptor de dopamina D4 no Exemplo Experimental 1 acima, foram medidas as suas afinidades para outros isotipos receptores de dopamina e receptores de serotonina, respectivamente.
2.1 Medição de afinidades para isotipos receptores
de dopamina (D2 e D3) :
Receptores de dopamina recombinantes humanos D2 e D3, que foram expressos em linhagens de células de CHO, respectivamente, foram adquiridos da PerkinElmer e
Euroscreen, respectivamente. As afinidades para receptores de dopamina D2 e D3 foram determinadas por meio da adição de membrana receptora (3 e 1 μg/cavidade, respectivamente), isótopo radioativo [3H] espiperona (0,5 e 0,8 nM, respectivamente) e um composto de teste para uma solução tampão, com incubação subsequente por sessenta minutos a 27 0C e medição final da radioatividade utilizando Colhedor Inotech após sua filtragem como no Exemplo Experimental 1 acima.
50 mM de Tris-HCl (pH 7,4) que contém 10 MgCl2 e 1
mM de EDTA foram utilizados como solução tampão para a medição de afinidade para receptor de dopamina D2. 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4) que contém 5 mM de MgCl2, 5 mM de EDTA, 5 mM de KCl, 1,5 mM de CaCl2 e 120 mM de NaCl foram utilizados com solução tampão para a medição de afinidade para receptor de dopamina D3. Para a medição de união não especifica, utilizou-se 10 μΜ de haloperidol (haloperidol).
2.2 Medição da afinidade para família de receptor 5-HT de serotonina: A medição de afinidade para família de receptores
de serotonina 5-HT foi realizada conforme as condições experimentais especificadas na Tabela 2 abaixo utilizando o mesmo método do Exemplo Experimental 1 acima.
As condições detalhadas da análise são exibidas na 2 0 Tabela 2 abaixo.
TABELA 2
Condições de análise de experimento de união de receptor de serotonina Receptor 5-HTia 5-HT2a 5-HT2c 5-HT6 5 -HT7 Fonte de membrana de receptor Linhagens de células HEK-293 ou de CHO estáveis que expressam receptores recombinantes de ratos ou humanos Solução tampão 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4) , 10 mM de MgSO4, 0,5 mM de EDTA, 0,1% ácido ascórbico 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4) 50 mM de Tris-HCl (pH 7,7), 0,1% ácido ascórbico, 10 μΜ de pargilina 50 mM de Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM de MgCl2, 0,5 mM de EDTA Volume final 250 μΐ Ligante radioat. [3H] 8-OH- DPAT , 0,5 nM [3H] quesanterina 1 nM [3H] mesulergina 1 nM [3H] LSD 1,8 nM [3H] LSD 3 nM União não espec. metiotepina 0,5 μΜ mianserina 1 μΜ metiotepina 10 μΜ Cultivo 60 min a 27 0C 15 min a 37 0C 30 min a 37 0C 60 min a 37 °c 90 min a 27 °c Filtragem GF/C 0,5% PEI GF/C 0,05% Brij GF/C 1% BSA GF/C 0,5% PEI
Os resultados de medições de afinidade de compostos conforme a presente invenção para isotipos receptores de dopamina e serotonina são exibidos na Tabela 3.
TABELA 3
Compostos testados Afinidade do receptor (IC50, nM) D2 D3 5 -HTIA 5-HT2A 5-HT2c 5-HT6 5-HT7 Composto 155 5264 461 109 35 671 >10000 259 Composto 156 696 87 126 152 1396 >10000 313 Composto 159 2046 131 413 8 154 2504 195 Composto 160 3794 229 50 65 141 2014 84 Composto 163 1056 420 494 45 558 617 651 Composto 177 227 687 37 27 505 9214 252
10
155, 156, 159, 160, 163 e 177 conforme a presnete invenção exibiram baixa afinidade para isotipos receptores de dopamina (D2 e D3) e receptores de serotonina. Particularmente, eles exibiram afinidade extremamente baixa para receptores de D2, que são associados muito intimamente a reações adversas induzidas por um agente terapêutico para esquizofrenia. Além disso, os compostos acima também exibiram afinidade relativamente baixa para receptores de serotonina (5-HTia - 5-HT7) , exceto pelo receptor de 5-HT2a- Confirmou- se, portanto, que os compostos de 155-177 conforme a presente invenção possuem seletividade superior para receptores de D4.
EXEMPLO EXPERIMENTAL 3 Medição de influências sobre o comportamento induzido por apomorfina em camundongos:
Para avaliar o efeito dos compostos conforme a
presente invenção contra esquizofrenia, que se demonstrou possuírem excelente afinidade para receptores na Tabela 1 acima, foram medidos os efeitos inibidores dos compostos sobre o comportamento psiquiátrico induzido por apomorfina, escalada de gaiolas, em camundongos.
Quando os camundongos foram tratados com apomorfina
(1 mg/kg, SC) , um potente agonista receptor de dopamina, e colocados em gaiolas cilíndricas (diâmetro de 12 cm/altura de 14 cm) em que o piso e a parede consistem de barras metálicas e cobertas com uma tampa, eles começaram a realizar
2 0 repetidamente um comportamento psicótico de "escalada em
gaiolas". Os seus comportamentos de escalada foram monitorados a cada dez minutos por trinta minutos e avaliados em uma escala de avaliação de quatro pontos (zero a três pontos), dependendo da extensão do comportamento (Costentin,
J. et al, Nature 1975, 257, 405-7; Protais, P. et al, Psychopharmacology 1976, 50, 1-6).
Os compostos foram injetados por via intraperitoneal em camundongos trinta minutos antes da administração de apomorfina. Os efeitos inibidores dos
3 0 compostos contra o grupo controle foram medidos e cada ED50
foi calculada a partir deles.
Os compostos 155, 156, 157, 159, 160 e 177 conforme a presente invenção inibiram significativamente o comportamento psicótico induzido por apomorfina (ED50: 8,8- 14,5 mg/kg, ip) . De fato, os seus efeitos foram um pouco menores que os de clozapina (4 mg/kg, ip) , o antagonista receptor de D4 mais eficaz para esquizofrenia no momento, o que comprova que eles possuem um excelente efeito sobre o tratamento de doenças psicóticas. ED50 de cada composto é exibida na Tabela 4 abaixo.
TABELA 4
Efeitos de compostos conforme a presente invenção sobre doenças psicóticas Compostos testados Efeitos inibidores sobre o comportamento de escalada em gaiolas induzido por apomorfina ED50 (mg/kg, ip) Composto 155 10, 7 Composto 156 9,6 Composto 157 14, 5 Composto 15 9 9,1 Composto 16 0 10,6 Composto 177 8, 8 Clozapina (composto referência) 4,0
EXEMPLO EXPERIMENTAL 4
Efeitos sobre o déficit de rota-rod em camundongos:
Realizou-se teste de rota-rod para avaliar o efeito dos compostos conforme a presente invenção sobre os efeitos colaterais extrapiramidais em camundongos conforme segue (Dunham, N. W. et al, J. Am. Pharm. Assoc. 1957, 46, 208- ' 15 209). Cada camundongo recebeu uma administração de uma droga de teste e foi colocado sobre uma vara plástica com arestas e diâmetro de 2,54 cm em rotação a 6 rpm (Ugo-Basile, Milão, Itália) e foi obtido o déficit de rota-rod (%) por meio de contagem do número de camundongos que caíram da vara em rotação em um minuto após 30, 60, 90 e 120 minutos da administração da droga. Foi determinada a dose neurotóxica média (TD50) como a dose em que 5 0% dos camundongos exibiram déficit de rota-rod.
TABELA 5
Composto testado Déficit de rota-rod TD50 (mg/kg, ip) Composto 155 28,5 Composto 156 26, 0 Composto 157 50,1 Composto 159 35,3 Composto 160 24, 6 Composto 17 7 19, 4 Clozapina 3,9
Conforme exibido na Tabela 5 acima, os compostos
155, 156, 157, 159, 160 e 177 conforme a presente invenção exibiram cerca de 20 a 50 mg/kg (ip) de TD50 por déficit de rota-rod. Isso é cerca de 2,2 a 5 vezes a ED50 para eficácia antipsicótica e, desta forma, comprovou-se que os compostos acima são relativamente seguros como uma droga que funciona sobre o sistema nervoso central com baixos efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) . No caso de clozapina, uma droga de referência, foram observados efeitos adversos em uma dosagem que exibe eficácias conforme exibido na tabela acima (ED50 e TD50 são quase idênticas) .
Demonstra-se, portanto, que os compostos conforme a presente invenção são uma droga segura que possui menos * 20 efeitos adversos que os de clozapina, uma droga de referência.
EXEMPLOS DE FABRICAÇÃO
Os compostos conforme a presente invenção representados pela Fórmula 1 acima podem ser formulados em diversas formas. Encontram-se a seguir realizações de métodos de formulação que compreendem os compostos acima como ingrediente ativo. Eles não deverão ser interpretados, entretanto, como limitadores do escopo da presente invenção.
Formulação 1: preparação de pastilhas.
100 mg de um composto conforme a presente invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável, 100 mg de amido de milho, 100 mg de lactose e 2 mg de estearato de magnésio foram misturados e formulados em pastilhas conforme um método de empastilhamento convencional.
Formulação 2: preparação de cápsulas:
100 mg de um composto conforme a presente invenção ou seu sal farmaceuticamente aceitável, 100 mg de amido de milho, 100 mg de lactose e 2 mg de estearato de magnésio foram misturados e formulados em cápsulas conforme um método de encapsulação convencional, preenchendo-se os ingredientes em uma cápsula de gelatina.
Formulação 3: preparação de pó.
2 0 Dois gramas de um composto conforme a presente
invenção ou seu sal f armaceuticamente aceitável e 1 g de amido de milho foram misturados e preenchidos em uma vedação a ser formulada em pó.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL Demonstrou-se que os derivados de
piperazinilpropilpirazol conforme a presente invenção representados pela Fórmula 1 acima possuem excelentes afinidades de união para receptor de dopamina D4. Também se demonstra que eles inibem efetivamente o comportamento
3 0 psicótico (escalada em gaiolas) em camundongos induzidos por
apomorfina. Além disso, eles exibiram nível relativamente baixo de efeitos adversos em teste de rota-rod em camundongos, de forma que se espera que sejam muito úteis como agente terapêutico para a prevenção e o tratamento de esquizofrenia, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, depressão, distúrbios de tensão, distúrbios do pânico, fobias, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de tensão pós-traumática, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, ansiedade, parafrenia, manias, distúrbio de mal súbito, distúrbios da personalidade, enxaqueca, vício em drogas, vício em álcool, obesidade, distúrbios alimentares, distúrbios do sono e similares.

Claims (9)

1. DERIVADO DE PIPERAZINILPROPILPIRAZOL OU SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, caracterizado por ser representado pela Fórmula 1 a seguir: <formula>formula see original document page 115</formula> em que R1 é um grupo alquila Ci-Ci0 ou um grupo arila ou heteroarila substituído ou não substituído; um dentre R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, enquanto o outro é um grupo alquila Ci-Ci0, grupo benzila ou grupo arila ou heteroarila substituído ou não substituído; R4, R5, R6 e R7, independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-Ci0; R8, R9, R10, R11 e R12, que são idênticos ou diferentes entre si, são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila Ci-Ci0, um grupo alcóxi Ci-Ci0, um grupo bis (arila substituído ou não substituído) alquileno, um grupo benzila, um grupo nitro, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo amino, um grupo mono ou dialquilamino, um grupo alquilcarbonilamino, um grupo aminossulfonila, um grupo mono ou dialquilaminossulfonila, um grupo alquilcarbonila ou um grupo alquiloxicarbonila; a linha pontilhada representa uma união simples ou dupla que depende da substituição de R2 e R3, mas mantém a direcionalidade de um anel pirazol; o mencionado grupo arila representa um grupo fenila, em que o mencionado grupo heteroarila representa um grupo tiofenila ou um grupo piridila e o mencionado grupo arila ou heteroarila substituído representa um grupo arila ou heteroarila com um a três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo alquila C1-Ci0, um grupo alcóxi Ci-Ci0, um grupo haloalquila Ci-Ci0 e um grupo haloalcóxi Ci-Ci0.
2. DERIVADO DE PIPERAZINILPROPILPIRAZOL OU SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mencionado R1 é um grupo alquila Ci-Ci0, um grupo fenila substituído ou não substituído ou um grupo tiofenila substituído ou não substituído; um dentre R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, enquanto o outro é um grupo alquila Ci-Ci0, grupo benzila, grupo fenila substituído ou não substituído ou um grupo piridila substituído ou não substituído; R4, R5, R6 e R7, que são idênticos ou diferentes entre si, são independentemente um 8 9 10 11 átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-Ci0; R , R , R , R e R12, que são idênticos ou diferentes entre si, são independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo halogênio, um grupo alquila C1-C10, um grupo alcóxi Ci-Ci0, grupo bis(fenila substituído ou não substituído)alquileno ou um grupo benzila; a linha pontilhada representa uma união simples ou uma união dupla que depende da substituição de R2 e R3, mas mantém a direcionalidade de um anel pirazol; o mencionado grupo fenila, grupo tiofenila ou grupo piridila substituído são independentemente um grupo fenila, um grupo tiofenila ou um grupo piridila com um a três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo alquila Ci-Ci0, um grupo alcóxi C1-C10t um grupo haloalquila Ci-Ci0 e um grupo haloalcóxi Ci-Ci0.
3. DERIVADO DE PIPERAZINILPROPILPIRAZOL OU SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mencionado R1 é fenila, 4- metilfenila, 4-clorofenila, 4-fluorofenila, 4-metoxifenila,2-tiofenila, metila, etila, propila, isopropila, butila ou isobutila; um dentre R2 e R3 é um átomo de hidrogênio, enquanto o outro é t-butila, benzila, fenila, 3-nitrofenila,4-nitrofenila, 3-clorofenila, 4-fluorofenila, 4-metilfenila,4-metoxifenila, 4-trifluorometilfenila, 4- trifluorometoxifenila ou 2-piridila; R4, R5, R6 e R7, que são idênticos ou diferentes entre si, são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo metila; R87 R97 R10, R11 e R12, que são idênticos ou diferentes entre si, são independentemente um átomo de hidrogênio, cloro, fluoro, metil, metóxi ou bis(4-fluorofenil)metileno.
4 . DERIVADO DE PIPERAZINILPROPILPIRAZOL OU SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mencionado derivado é um composto selecionado a partir do grupo que consiste de: (1) 1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina; (2) 1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina; (3) 1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina; (4) 1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina; (5) 1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina; (6) 1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina; (7) 1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-A-(4-metoxifenil)piperazina; (8) 4-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina; (9) 1-(3-(1-terc-butil-5-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina,· (10) 1-(3-(1-terc-butil-3-fenil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina; (11) l-fenil-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina; (12) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina; (13) 1-(4-clorofenil)-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (14) 1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(1, 5-difenil-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina; (15) 1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(1,5-difenil-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina; (16) 1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(1,5-difenil-1H- pirazol-3-il)propil)piperazina; (17) 1-(4-metoxifenil)-4-(3-(1,5-difenil-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina; (18) 2-metil-4-(3-(1,5-difenil-lH-pirazol-3- il)propil)-1-m-tolilpiperazina; (19) 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(1,5-difenil-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina; (20) 1-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-(3-(1,5-difenil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (21) 1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina; (22) 1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina; (23) 1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina; (24) 1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- iDpropil) -4- (2, 4-dimetilfenil) piperazina; (25) 1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina; (26) 1-(3-(1-fcerc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina; (27) 1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina; (28) 4-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina; (29) 1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina; (30) 1-(3-(1-terc-butil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina; (31) l-fenil-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il)propil)piperazina; (32) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina; (33) 1-(4-clorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-ρ-tolil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina; (34) 1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (35) 1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (36) 1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (37) 1-(4-metoxifenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina; (38) 2-metil-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil-lH-pirazol-3- il) propil) -1-in-tolilpiperazina; (39) 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-p-tolil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (40) 1-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-(3-(l-fenil-5-ρ- tolil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (41) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-1H- pirazol-3-il)propil)-4-fenilpiperazina; (42) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina; (43) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina; (44) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-1H- pirazol-3-il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina; (45) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina; (46) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina; (47) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina; (48) 4-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina; (49) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina; (50) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-metoxifenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina; (51) 1-(3-(5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-A-fenilpiperazina; (52) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1- fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (53) 1-(4-clorofenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1- fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (54) 1-(3-(5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina; (55) 1-(3-(5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina; (56) 1-(3-(5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina; (57) 1-(4-metoxifenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1- fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (58) 4-(3-(5-(4-metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil) -2-metil-l-in-tolilpiperazina; (59) 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(5-(4-metoxifenil)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (60) 1-(bis(4-fluorofenil)metil-4-(3-(5 - (4- metoxifenil)-l-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (61) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-1H- pirazol-3-il)propil)-4-fenilpiperazina; (62) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-1H- pirazol-3-il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina; (63) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina; (64) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-1H- pirazol-3-il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina; (65) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina; (66) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina; (67) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina; (68) 4-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-IH- pirazol-3-il) propil) -2-metil-l-.m-tolilpiperazina; (69) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina; (70) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-clorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina; (71) 1-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina; (72) 1- (3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina; (73) 1-(4-clorofenil)-4-(3-(5-(4-clorofenil)-1- fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (74) 1-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina; (75) 1-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4 -(3,4-dimetilfenil)piperazina; (76) 1-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- iDpropil) -4- (2, 3-dimetilfenil) piperazina; (77) 1-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- iDpropil) -4- (4-metoxifenil)piperazina; (78) 4-(3-(5-(4-clorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)- 2-me til-1-.m-toli lpiperaz ina; (79) 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(5-(4-clorofenil)-1- fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (80) 1-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-(3-(5-(4- clorofenil)-1-fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (81) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-fenilpiperazina; (82) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina; (83) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina; (84) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina; (85) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina; (86) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina; (87) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina; (88) 4-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-IH- pirazol-3-il) propil) -2-metil-l-in-tolilpiperazina; (89) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina; (90) 1-(3-(1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina; (91) 1-(3-(5-(4-fluorofenil)-l-fenil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina; (92) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(5-(4-fluorofenil)-1- fenil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (93) 1-(4-clorofenil)-4-(3-(5-(4-fluorofenil)-1- fenil-ltf-pirazol-3-il)propil)piperazina; (94) 1-(3-(5-(4 -fluorofenil)-l-fenil-ltf-pirazol-3- il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina; (95) 1-(3-(5-(4 -fluorofenil)-l-fenil-ltf-pirazol-3- il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina; (96) 1- (3- (5-(4-fluorofenil)-l-fenil-ltf-pirazol-3- il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina; (97) 1-(3-(5-(4 -fluorofenil)-l-fenil-ltf-pirazol-3- iDpropil) -4- (4-metoxifenil)piperazina; (98) 4-(3-(5-(4-fluorofenil)-l-fenil-ltf-pirazol-3- il)propil)-2-raetil-l-m-tolilpiperazina; (99) 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(5-(4-fluorofenil)-1-fenil-ltf-pirazol-3-il)propil)piperazina; (100) 1-(bis(4 -fluorofenil)metil)-4-(3-(5-(4- fluorofenil)-l-fenil-ltf-pirazol-3-il)propil)piperazina; (101) 1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-1H- pirazol-3-il)propil)-4-fenilpiperazina; (102) 1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-Itf- pirazol-3-il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina; (103) 1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-IH- pirazol-3-il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina; (104) 1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-Itf- pirazol-3-il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina; (105) 1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-Itf- pirazol-3-il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina; (106) 1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-Itf- pirazol-3-il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina; (107) 1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-Itf- pirazol-3-il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina; (108) 4-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-Itf- pirazol-3-il)propil)-2-metil-l-m-tolilpiperazina; (109) 1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-Itf- pirazol-3-il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina; (110) 1-(3-(1-terc-butil-5-(tiofen-2-il)-1H- pirazol-3-il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina; (111) l-fenil-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-IH- pirazol-3-il)propil)piperazina; (112) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-5- (tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (113) 1-(4-clorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (114) 1-(2,4-dimetilfenil)-A-(3-(l-fenil-5- (tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (115) 1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5- (tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (116) 1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5- (tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (117) 1-(4-metoxifenil)-4-(3-(l-fenil-5- (tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (118) 2-metil-4-(3-(l-fenil-5-(tiofen-2-il)-IH- pirazol-3-il)propil)1-m-tolilpiperazina; (119) 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(l-fenil-5- (tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (12 0) 1-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-(3-(1- fenil-5-(tiofen-2-il)-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (121) l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-metil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (122) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-metil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (123) l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-etil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (124) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-etil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (125) 1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-fenilpiperazina; (126) 1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3- il)propil)-4-(2 -fluorofenil)piperazina; (127) 1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3 il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina; (128) 1-(3-(1-terc-butil- 5-propil-ΙΗ-pirazol- 3 il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina; (129) 1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3 il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina; (130) 1-(3-(1-terc-butil- 5-propil-ΙΗ-pirazol-3 il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina; (131) 1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3 il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina; (132) 4-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3 il)propil)-2-raetil-l-m-tolilpiperazina; (133) 1-(3-(1-terc-butil-5-propil-lH-pirazol-3 il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina; (134) 1-(3-(1-fcerc-butil-5-propil-lH-pirazol-3 il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina; (135) 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5 il)propil)-4-fenilpiperazina; (136) 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5 il)propil)-4-(2-fluorofenil)piperazina; (137) 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5 il)propil)-4-(4-clorofenil)piperazina; (138) 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5 il)propil)-4-(2,4-dimetilfenil)piperazina; (139) 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5 il)propil)-4-(3,4-dimetilfenil)piperazina; (140) 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5 il)propil)-4-(2,3-dimetilfenil)piperazina; (141) 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5 il)propil)-4-(4-metoxifenil)piperazina; (142) 4-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5 il) propil) -2-metil-l-nj-tolilpiperazina; (143) 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(3,4-diclorofenil)piperazina; (144) 1-(3-(1-terc-butil-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)-4-(bis(4-fluorofenil)metil)piperazina; (145) i-fenil-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH- pirazol-3-il)propil)piperazina; (146) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (147) 1-(4-clorofenil)-4-(3-(l-fenil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (14 8) 1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5- propil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (149) 1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-5- propil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (150) 1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(1-fenil-5- propil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (151) 1-(4-metoxifenil)-4-(3-(1-fenil-5-propil- lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (152) 2-metil-4-(3-(1-fenil-5-propil-IH- pirazol-3-il)propil)1-m-tolilpiperazina; (153) 1-(3,4-diclorofenil)-4-(3-(l-fenil-5- propil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (154) 1-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-(3-(1- fenil-5-propil-lH-pirazol-3-il)propil)piperazina; (155) l-fenil-4-(3-(1-feni1-3-propil-IH- pirazol-5-il)propil)piperazina; (156) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-fenil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (157) 1-(4-clorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (158) 1-(2,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-3- propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (159) 1-(3,4-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-3- propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (160) 1-(2,3-dimetilfenil)-4-(3-(l-fenil-3- propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (161) 1-(4-metoxifenil)-4-(3-(l-fenil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (162) 2-metil-4-(3-(1-fenil-3-propil-lH- pirazol-5-il)propil)-1-m-tolilpiperazina; (163) 1-(3,4 -diclorofenil)-4-(3-(l-fenil-3- propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (164) 1-(bis(4-fluorofenil)metil)-4-(3-(1- fenil-3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (165) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(3-clorofenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (166) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1- (4- metoxifenil)- 3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (167) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-metilfenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (168) 1-(2-fluorofenil)-4-(3- (1- (4- fluorofenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (169) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-clorofenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (170) 1-(2-fluorofenil)-4-(3- (1- (4- trifluorofenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (171) 1-(2-fluorofenil)-4-(3- (1- (4- trifluorometoxifenil)-3-propil-lH-pirazol-5- il)propil)piperazina; (172) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-nitrofenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (173) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-benzil-3- propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (174) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(3-nitrofenil)-3-propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (175) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(2'-piridil)-3- propil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (176) 1-fenil-4-(3-(l-fenil-3-isopropil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina; (177) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3- isopropil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (178) 1-fenil-4-(3-(l-fenil-3-butil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (179) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3-butil- lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (180) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(3-clorofenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (181) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4- metoxifenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (182) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-metilfenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (183) 1-(2-fluorofenil)-4-(3- (1- (4- fluorofenil)-3-butil-lH-pirazol-5 -il)propil)piperazina; (184) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-clorofenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (185) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4- trifluorometilfenil)-3-butil-lH-pirazol-5- il)propil)piperazina; (186) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(4-nitrofenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (187) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-benzil-3-butil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (188) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(3-nitrofenil)-3-butil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (189) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(1-(2'-piridil)-3- butil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina; (190) l-fenil-4-(3-(l-fenil-3-isobutil-lH- pirazol-5-il)propil)piperazina; e (191) 1-(2-fluorofenil)-4-(3-(l-fenil-3- isobutil-lH-pirazol-5-il)propil)piperazina.
5. DERIVADO DE PIPERAZINILPROPILPIRAZOL OU SEU SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o mencionado sal farmaceuticamente aceitável é produzido por meio da reação do mencionado derivado representado pela Fórmula 1 acima com um ácido inorgânico, um ácido orgânico, um aminoácido, ácido sulfônico, metal álcali ou íon de amônio.
6 . MÉTODO DE PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE PIPERAZINILPROPILPIRAZOL, representado pela Fórmula 1 a seguir, caracterizado pelo fato de ser por meio da realização de aminação redutiva entre um derivado de aldeído pirazol representado pela Fórmula 2 a seguir e um derivado de piperazina representado pela Fórmula 3 a seguir: Esquema de Reação I <formula>formula see original document page 129</formula> em que, no Esquema de Reação I acima, R , R , R , R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são conforme definido na reivindicação 1.
7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a mencionada aminação redutiva é realizada na presença de uma peneira molecular, um agente redutor e uma base.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central, caracterizada por compreender um composto selecionado conforme descrito em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que os mencionados distúrbios do sistema nervoso central são selecionados a partir do grupo que consiste de esquizofrenia, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção, depressão, distúrbios de tensão, distúrbios do pânico, fobia, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de tensão pós-traumática, distúrbios cognitivos, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, ansiedade, parafrenia, manias, distúrbio de mal súbito, distúrbios da personalidade, enxaqueca, vício em drogas, vício em álcool, obesidade, distúrbios alimentares ou distúrbios do sono.
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