BRPI0721424A2 - Métodos de radiofluoração - Google Patents

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Ananth Srinivasan
Timo Stellfeld
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Bayer Schering Pharma Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS DE RADIOFLUORAÇÃO".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos benzeno substituídos, que proveem acesso a compostos biologicamente ativos mar- cados com halogênio, mais especificamente marcados com 18F1 e os respec- tivos compostos marcados com halogênio, mais especificamente marcados com 18F, métodos de preparação de tais compostos marcados com halogê- nio, mais especificamente 18F, uma composição compreendendo tais com- postos e seu uso para imagem de diagnóstico, um kit compreendendo um frasco vedado contendo uma quantidade predeterminada de tais compostos benzeno substituídos novos e tais compostos para uso como medicamento, como agente de imagem de diagnóstico e mais especificamente como agen- te de imagem para Tomografia de Emissão de Positron (PET).
Antecedentes
Nos últimos anos, varredura in vivo usando Tomografia de Emis- são de Positron (PET) aumentou. PET é ambos uma ferramenta médica e de pesquisa. Ela é usada principalmente em oncologia clínica para imagem médica de tumores e a procura por metástase, e para diagnóstico clínico de certas doenças do cérebro difusas, tal como aquelas que causam vários ti- pos de demências. Radiomarcadores consistindo em radionuclídeo estavel- mente ligado a uma biomolécula são usados para imagem in vivo de distúr- bios.
Ao elaborar um traçador radiofarmacêutico eficaz para uso como um agente de diagnóstico, é imperativo que o fármaco tenha propriedades de direcionamento e farmacocinéticas in vivo apropriadas. Fritzberg e outros (J. NucL Med., 1992, 33:394) declara ainda que química de radionuclídeo e ligações associadas enfatizam a necessidade de otimizar a ligação e marca- ção de modificações químicas do carreador, diluente, excipiente ou adjuvan- te biomolecular. Então o tipo de radionuclídeo, o tipo de biomolécula e o mé- todo usado para ligar uns aos outros podem ter um efeito crucial sobre as Dropriedades do radiotraçador. Peptídeos são biomoléculas que desempenham um papel crucial em muitos processos fisiológicos incluindo ações como neurotransmissores, hormônios e antibióticos. Pesquisa mostrou a importância em tais campos como neurociência, imunologia, farmacologia e biologia celular. Alguns pep- 5 tídeos podem agir como mensageiro químico. Eles se ligam a receptor na superfície de células-alvo e o efeito biológico do Iigante é transmitido para o tecido-a Ivo.
Então a propriedade de ligação de receptor específico do Iigante pode ser explorada ao marcar o Iigante com um radionuclídeo. Teoricamen- 10 te, a alta afinidade do Iigante para o receptor facilita retenção do Iigante ra- diomarcado em tecidos expressando receptor. No entanto, está ainda sob investigação quais peptídeos podem ser eficientemente marcados e sob quais condições a marcação deve acontecer. Sabe-se bem que especifici- dade de receptor de peptídeo Iigante pode ser alterada durante reação quí- 15 mica. Então um construto peptídico ótimo tem que ser determinado.
Tumores superexpressam vários tipos de receptor aos quais peptídeo liga-se especificamente. Boerman e outros (Seminar in Nuclear Medicine, 30(3) Julho, 2000; pp. 195-208) proveem uma lista não-exaustiva de peptídeos ligando-se a receptor envolvido em tumor, isto é, somatostati- 20 na, Peptídeo intestinal vasoativo (VIP), Bombesina se ligando a receptor de peptídeo de liberação de gastrina (GRP), Gastrina, Colecistoquinina (CCK) e Calcitonina.
Os radionuclídeos usados em varredura PET são tipicamente isótopos com meias-vidas curtas tal como 11C (-20 min), 13N (-10 min), 15O 25 (~2 min) 68Ga (-68 min) ou 18F (-110 min). Devido as suas meias-vidas cur- tas, os radionuclídeos devem ser produzidos em um cíclotron que não está muito distante em tempo de aplicação do aparelho de varredura PET. Esses radionuclídeos são incorporados a compostos biologicamente ativos ou bio- moléculas e têm a função de transportar o radionuclídeo para o corpo atra- 30 vés do sítio direcionado, por exemplo, um tumor.
A ligação do radionuclídeo à biomolécula é feita através de vá- rios métodos resultando na oresenca ou não de um Iiaante entre o radionu- clídeo e a biomolécula. Então, vários Iigantes são conhecidos. C.J. Smith e outros ("Radiochemícal investigations of ‘77Lu-DOTA-8-Aoc-BBN[7-14]NH2: an in vitro/in vivo assessment of the targeting ability of this new radiophar- maceutical for PC-3 human prostate cancer cells." Nuci Med. BioL 5 30(2): 101-9; 2003) descrevem bombesina radiomarcada em que o Iigante é DOTA-X em que X é um Iigante de carbono. No entanto, o radiomarcador 177Lu (meia-vida 6,5 dias) não combina com a meia-vida biológica da bom- besina nativa o que torna a 177Lu-DOTA-X-bombesina um radiotraçador não-apropriado para imagem de tumor.
E. Garcia Garayoa e outros ("Chemical and biological characteri-
zation of new Re(CO)3/[99mTc](CO)3 bombesin Analogues". NucL Med. Biol.] 17-28; 2007) descrevem um espaçador entre o radionuclídeo [99mTc) e a bombesina em que o espaçador é -β-ΑΙβ-β-ΑΙθ- e ácido 3,6-dioxa-8-amino- octanoico. E. Garcia Garayoa e outros concluem que o espaçador diferente 15 não tem um efeito significante sobre estabilidade ou sobre afinidade do re- ceptor.
Ligantes listados acima foram especificamente elaborados para um tipo específico de radionuclídeo e determinam o tipo e condições quími- cas do método de radioligação.
Mais recentemente, peptídeos foram conjugados a um quelante
macrocíclico para marcação com 64Cu, 86Y e 68Ga para aplicação de PET. No entanto, tais radionuclídeos interagem com o catabolismo in vivo resul- tando em efeitos fisiológicos indesejados e ligação de quelato.
Compostos marcados com 18F estão ganhando importância de- 25 vido à sua disponibilidade bem como devido ao desenvolvimento de méto- dos para marcação de biomoléculas. Foi mostrado que alguns compostos marcados com 18F produzem imagens de alta qualidade. Ainda, o tempo de vida maior de 18F permitiria tempos de imagem mais longos e permite a pre- paração de bateladas de radiotraçador para pacientes múltiplos e aplicação 30 do traçador para outras instalações, tornando a técnica mais amplamente disponível para investigações clínicas. Ainda, foi observado que o desenvol- vimento de câmeras de PET e disnonibilidade da instrumentação em muitos centros de PET está aumentando. Então, é muito importante desenvolver novos traçadores marcados com 18F.
A reação de fluoração de 18F aromática nucleofílica é de grande importância para radiofarmacêuticos marcados com 18F que são usados co- 5 mo agentes de imagem in vivo se direcionando-se a e visualizando doenças, por exemplo, tumores sólidos.
Vários métodos de radiofluoração foram publicados usando pre- cursores ou material de partida diferente para obtenção de peptídeos mar- cados com 18F. Devido ao tamanho menor de peptídeos, ambas as razões 10 de alvo-para-base maiores e liberação do sangue rápida podem frequente- mente ser conseguidas com peptídeos radiomarcados. Então, isotópos de tomografia de emissão de positron de vida curta (PET) são candidatos po- tenciais para marcação de peptídeos. Dentre vários nuclídeos de emissão de positron, flúor-18 parece ser o melhor candidato para marcação de peptí-
deos bioativos em virtude de suas características físicas e nucleares favorá- veis. A principal desvantagem de marcação de peptídeos com 18F é a prepa- ração trabalhosa e que consome tempo dos agentes de marcação de 18F. Devido à natureza complexa de peptídeos e vários grupos funcionais asso- ciados com a estrutura primária, peptídeos marcados com 18F não são pre- 20 parados através de fluoração direta. Então, dificuldades associadas com a preparação de peptídeo marcado com 18F foram aliviadas com o emprego de grupos prostéticos conforme mostrado abaixo. Vários tais grupos prostéticos foram propostos na literatura, incluindo N-succinimidil-4-[18F] fluorbenzoato, m-maleimido-N-(p-[18F]fluorbenzil)-benzamida, N-(p-[18F]fluorfenil) maleimi- 25 da e 4-[18F] fluorfenacilprometo. Quase todas as metodologias atualmente usadas para a marcação de peptídeos e proteínas com 18F utilizam ésteres ativos do sinton marcado com flúor.
S—\ is /—x X-PEPTÍDEO Ier- / N LG”0“RM-► F-Q-RM-► PEPTÍDEO
O = aliíático, aromático ou heteroaromático, aliciclico 18F-RM = GRUPO PROSTÉTICO RM = porção reativa LG = grupo de saída que pode ser substituído por 18F X = grupo funcional para reação com RM
Okarvi e outros ("Recent progress in fluorine-18 Iabelled peptide radiopharmaceuticals." Eur. J. Nucl. Med., 2001, Jul.; 28(7):929-38)) apre- 5 sentam uma revisão dos desenvolvimentos recentes em peptídeos biologi- camente ativos marcados com 18F usados em PET.
Xianzhong Zhang e outros ("18F-labeled bombesina analogs for targeting GRP receptor-expressing prostate cancer." J. Nucl. Med., 47(3):492-501 (2006)) referem-se ao método de 2 etapas detalhado acima. 10 [Lys3]Bombesin ([Lys3]BBN) e ácido aminocaproico-bombesina (7-14) (Aca- BBN(7-14)) foram marcados com 18F através de acoplamento do grupo Lys3 amino e grupo amino Aca1 respectivamente, com N-succinimidil-4-18F- fluorbenzoato (18F-SFB) sob condição ligeiramente básica (pH 8,5). Infeliz- mente, o 18F-FB-[Lys3]BBN obtido é metabolicamente relativamente instável 15 tendo como resultado reduzir a extensão de uso do 18F-FB-[Lys3]BBN para imagem de tumor confiável.
Thorsten Poethko e outros ("Two-step methodology for high-yield routine radiohalogenation of peptides: 18F-IabeIed RGD and octreotide ana- logs." J. Nucl. Med., 2004 Maio; 45(5):892-902) referem-se a um método de 20 2 etapas para marcação de análogos de RGD e octreotídeo. O método des- creve as etapas de radiossíntese do aldeído ou cetona marcado com 18F e a ligação quimiosseletiva do aldeído ou cetona marcado com 18F ao peptídeo amíno-óxi funcionalizado.
Thorsten Poethko e outros ("First 18F-IabeIed tracer suitable for 25 routine clinicai imaging of somatostatin receptor-expressing tumors using positron emission tomography." Clin. Cancer Res., 2004 Jun. 1; 10(11 ):3593- 606) aplicam o método de 2 etapas para a síntese de análogos de Tyr(3)- octreotato (TOCA) carboidratado marcado com 18F com farmacocinética oti- mizada adequados para imagem de receptor de somatostatina (sst) de rotina 30 clínico.
A WO 2003/080544 Al e a WO 2004/080492 A1 referem-se a métodos de radiofluoracão de DeDtideos bioativos Dara imagem por diaqnós- tico usando o método de 2 etapas mostrado acima.
O aspecto mais crucial no tratamento bem-sucedido de qualquer câncer é detecção precoce. Da mesma maneira, é crucial diagnosticar apro- priadamente o tumor e metástase.
Aplicação de rotina de peptídeos marcados com 18F para ima-
gem de receptor in vivo quantitativa de tecidos expressando receptor e quan- tificação de estado do receptor usando PET é limitada pela falta de métodos de radiofluoração apropriados para síntese de grande escala de rotina de peptídeos marcados com 18F. Há uma clara necessidade de método de ra- 10 diofluoração que possa ser conduzido rapidamente sem perda de afinidade de receptor pelo peptídeo e levando a uma imagem positiva (com ruído re- duzido), em que o radiotraçador é estável e mostra propriedades de elimina- ção aumentadas.
As conversões de derivados de fenil-trimetilamônio mono- (prin- 15 cipalmente para-) substituídos em derivados de [18F]-fluorbenzeno substituí- dos que servem como radiofarmacêutico em si ou como grupo prostético para a marcação com 18F de moléculas pequenas e grandes foram relatadas na literatura (Irie e outros, 1982, Fluorine Chem., 27, (1985), 117-191; Haka e outros, 1989) (vide esquema 1).
Esquema 1
Existem apenas poucas publicações sobre reações de fluoração com 18F aromáticas nucleofílicas de derivados aromáticos substituídos por trimetilamônio que contêm dois ou mais substituintes além da porção trimeti- lamônio:
Oya e outros trataram triflato de [2-cloro-5-(2-dimetilcarbamoil-
fenilsulfanil)-4-nitro-fenil]-trimetilamônio com [18F] fluoreto de potássio e obti- veram o composto marcado com 18F desejado (Journal of Medicinal Chemis- try(ZUÜZ), 4ò(2i), 4716-4723;. Li e outros relataram a reação de fluoração com 18F de triflato de 4-(N,N,N-trimetilamonio)-3-ciano-3'-iodobenzofenono (Bioconjugate Chemis- try(2003), 14(2), 287-294).
Enas e outros converteram triflato de (2,2-dimetil-1,3-dioxo- indan-5-il)-trimetilamônio no composto marcado com 18F desejado (Journal of Fluorine Chemistry, (1993), 63(3), 233-41).
Seimbille e outros e outros grupos marcaram triflato de (2-cloro-
4-nitro-fenil)-trimetilamônio com sucesso com 18F (J. Labelled Compd. Ra- diopharm., (2005), 48, 11, 829-843).
Triflato de (2-benzilóxi-4-formil-fenil)-trimetilamônio foi marcado
com sucesso com 18F em temperatura alta (130° C) por Langer e outros (Bi- oorg. Med. Chem., EN, 9, 3, 2001, 677 - 694).
Lang e outros radiomarcaram triflato de trimetil-(2-metil-4- pentametilfenil metoxicarbonil-fenil)-amônio através do uso de triflato de po- tássio [18F] (J. Med. Chem., 42, 9, 1999, 1576 - 1586).
Triflato de trimetil-(4-nitro-naftalen-1-il)-amônio foi marcado com 18F por Amokhtari e outros (J. Labelled Compd. Radiopharm., S42, 1, (1999), S622 - S623).
Lemaire e outros converteram triflato de (2-formil-5-metóxi-fenil)- trimetilamônio no produto marcado com 18F desejado (J. Labelled Compd. Radiopharm., 44, 2001, S857 - S859).
VanBrockIin e outros descreveram a marcação com 18F de trifla- to de (2-bromo-4-nitro-fenil)-trimetilamônio (J. Labelied Compd. Radio- pharm., 44, 2001, S880 - S882).
Cetir Centre Medic relatou com sucesso a marcação com 18F de
triflato de (5-cloro-8-hidróxi-quinolin-7-il)-trimetilamônio (EP 1 563 852 A1).
A maioria desses derivados aromáticos marcados com 18F men- cionados que contêm dois ou mais substituintes adicionais não pode ser a- coplada a funcionalidades químicas tal como aminas, tióis, ácidos carboxíli- cos, fenóis ou outros grupos químicos de moléculas complexas tal como peptídeos sem transformações adicionais.
Marcações com 18F de radiofarmacêuticos mais complexos tal como peptídeos acontece em todas as publicações conhecidas em uma es- tratégia de duas etapas ou multietapa (vide esquema 2, visão geral: Eur. J. Nucl. Med. (2001), 28, 929-938).
Para esses tipos de marcação com 18F também derivados de 5 fenil-trimetilamônio monossubstituídos são usados e reagem em uma primei- ra etapa com fluoreto de potássio [18F] para obter derivados de [18F]- fluorbenzeno substituídos. Esses compostos são então acoplados em uma segunda etapa a moléculas mais largas e mais complexas tal como peptí- deos ou nucleotídeos (vide esquema 2).
Esquema 2
Ύ
x
__, , Peptídeo
1. Etapa |2. Etapa L JO B
+ H-N-PontiHon ^
+ H2N-Peptideo
Y = grupo funcional químico para I Peptídeo marcado com F-18
acoplamento a peptídeos
Especialmente 4-[18F]fluorbenzaldeído tem sido usado em mui- tos exemplos para marcação com F-18 de moléculas complexas (por exem- plo, Journal of Nuclear Medicine (2004), 45(5), 892-902). Mas também N- succinimidil-8-[4’-[18F]fluorbenzilamino]suberato (Bioconjugate Chem.
(1991), 2, 44-49), brometo de 4-[18F]fluorfenacila e 3-[18F]flúor-5- nitrobenzimidato (J. Nucl. Med. (1987), 28, 462-470), m-maleimido-N-(p- [18F]ftuorbenzi!)-benzamida (J. Labelled Compd. Radiopharm. (1989), 26, 287-289), N-{4-[4-[18F]fluorbenzilideno(aminoóxi)-butil}-maleimida (Biocon- jugate Chem. (2003), 14, 1253-1259), [18F]N-(4-fluorbenzil)-2- 20 bromoacetamida (Bioconjugate Chem. (2000), 11, 627-636) e [18F]-3,5- difluorfenil azida (e 5 derivados) (J. Org. Chem. (1995), 60, 6680-6681) são exemplos conhecidos. Marcação com 18F de peptídeos através de para-[18F]- fluorbenzoato é também um método muito comum ou através de acoplamen- to do ácido correspondente com agentes de ativação adicionais (tal como 25 1,3-diciclo-exilcarbodi-imida/1-hidróxi-7-azabenzotriazol (DCC/HOAt) ou N- óxido de N-[(dimetilamino)-1 H-1,2,3-triazolil[4,5]-piridino-1 -il-metileno]-N- metil-metanaminio hexafluorfosfato (HATU/DIPEA, Eur. J. Nucl. Med. Moi lmaging. (2002), 29, 754-759) ou através de N-succinimidil 4- [18F]fluorbenzoato isolado (Nucl. Med. BioL (1996), 23, 365).
Conforme acima mostrado, o presente estado da técnica provê o grupo trimetilamônio e o grupo nitro como os únicos grupos de saída para 5 dar compostos marcados com 18F para ambas a marcação indireta de peptí- deos através de grupos prostéticos (referências acima), a marcação direta de peptídeos bem como para moléculas pequenas (vide EP 06090166) não publicada na data do depósito.
Referências adicionais:
W02004/080492 A1, "Methods of radiofluorination of biologically active vec- tors" Publicado em 23 de setembro de 2004.
K. Bruus-Jensen1 T. Poethko, M. Schottlelius, A. Hauser, M. Schwaiger, H.J. Wester: "Chemoselective hydrazones formation between HYNIC- functionalized peptides and (18)F-fluorinated aldehydes". Nucl. Med. Bioi (2006) 33(2):173-83.
T. Poethko, M. Schottelius, G. Thumshirgn, U. Hersel, M. Herz, G. Henriksen, H. Kessler, M. Schwaiger, H.J. Wester: "Two-step methodo- Iogy for high-yield routine radiohalogenation of peptides: (18)F-labelled RGD and octreotídeo analogs". J. Nucl. Med. 2004, maio, 45(5):892-902 e refe- rências nele.
Zhang, X., Cai, W., Cao, F., Schreibman, E., Wu, Y., Wu, J.C., Xing, L., Chen, X. "18F-labelled bombesina analogs for targeting GRP recep- tor-expreessing prostate cancer". J. Nucl. Med. (2006), 47(3):492-501.
Z. Li, Y.S. Ding, A. Gifford, J.S. Fowler, J.S. Gatley. "Synthesis of structurally identical fluorine-18 and iodine isotopo Iabeling compounds for comparative imaging". Bioconjug. Chem., (2003), 14(2):287-94.
Para vários desses compostos de imagem de diagnóstico seria prejudicial para sua atividade de direcionamento serem submetidos a condi- ções de reação cruéis durante radiomacação tal como, por exemplo, tempe- 30 raturas altas que são geralmente usadas durante reação de fluoração de 18F aromática nucleofílica. É por isso que na técnica anterior, por exemplo, pep- tídeos são marcados através de uma abordaaem de duas etapas conforme acima descrito. Esta abordagem de duas etapas consome tempo e requer etapas de purificação múltiplas. Deslocamento dos grupos de saída de trime- tilamônio e/ou nitro é realizado em temperaturas elevadas e então é desejá- vel prover grupos de saída alternativos para realizar a incorporação de 18F sob condições suaves compatíveis com estabilidade química e biológica do agente de direcionamento. Devido à meia-vida limitada do isótopo 18F de cerca de apenas 11 minutos, há uma grande necessidade de compostos e métodos que permitam provisão do composto radiomarcado com 18F com menos etapas necessárias.
O problema a ser resolvido pela presente invenção é a provisão de compostos e métodos que permitam radiomarcação de compostos com halogênio, mais especificamente com 18F, em uma abordagem de uma eta- pa.
Sumário da Invenção
Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a novos compostos benzeno substitutos tendo Fórmula A da química geral, em que K = LG-O (Fórmula química geral I), e sais, hidratos, ésteres, amidas, solvatos e profármacos farmaceuticamente aceitáveis os mesmos. Esses compostos são precursores para novos compostos benzeno substituídos de acordo com o segundo aspecto da presente invenção.
Um segundo aspecto da presente invenção refere-se a novos compostos benzeno substitutos tendo a fórmula A da química geral, em que K = W (Fórmula química geral II), e a sais, hidratos, ésteres, amidas, solva- tos e profármacos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos tendo a fórmula química geral A, em que K = LG-O (Fórmula química geral I), podem ser convertidos em compostos tendo a fórmula química geral A, em que K = W (Fórmula química geral II), por meio de uma marcação de uma etapa, com mais preferência reação de radiomar- cação com um isótopo de flúor, mais especificamente com 18F.
Um terceiro aspecto da presente invenção refere-se a um méto- do de uma etapa de marcação, com mais preferência radiomarcação de compostos de radiofluoracão tendo a fórmula auímica aeral A1 em que K = LG-O1 a fim de se chegar a compostos tendo a fórmula química geral A, em que K = W.
Um quarto aspecto da presente invenção refere-se a composi- ções, com mais preferência a composições de diagnóstico, compreendendo 5 um composto tendo a fórmula química geral A, em que K = LG-O, ou um sal, hidrato, éster, amida, solvato ou profármaco farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e um carreador, diluente, excipientes ou adjuvante farmaceutica- mente aceitável. De acordo com este quarto aspecto a presente invenção refere-se ainda a composições, com mais preferência composições de diag- 10 nóstico, compreendendo um composto radiomarcado tendo a fórmula quími- ca geral A, em que K = W, ou um sal, hidrato, éter, amida, solvato ou pro- fármaco do mesmo farmaceuticamente aceitável e um carreador, diluente, excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Um quinto aspecto da presente invenção refere-se a um método de imagem de doenças, o método compreendendo introdução em um paci- ente de uma quantidade detectável de um composto marcado tendo a fórmu- la química geral A, em que K = W, ou um sal, hidrato, éster, amida, solvato ou profármaco do mesmo.
Um sexto aspecto da presente invenção refere-se a um kit para preparação de uma preparação radiofarmacêutica, o dito kit compreendendo um frasco vedado contendo uma quantidade predeterminada do composto de fórmula A, em que K = LG-O, ou um sal, hidrato, éster, amida, solvato ou profármaco do mesmo.
Um sétimo aspecto da presente invenção refere-se a um com- 25 posto tendo a fórmula química geral A, em que K = LG-O ou W, ou um sal, hidrato, éster, amida, solvato ou profármaco do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso como medicamento e, se K = W, para uso como um a- gente de imagem de diagnóstico e mais especificamente para uso como a- gente de imagem para PET.
Um oitavo aspecto da presente invenção refere-se a um uso de
um composto tendo Fórmula química geral A, em que K = LG-O ou W, ou de um sal, hidrato, éster, amida, solvato ou profármaco do mesmo farmaceuti- camente aceitável, para a fabricação de um medicamento, mais especifica- mente para a fabricação de um agente de imagem de diagnóstico e mais especificamente para a produção de um agente de imagem de diagnóstico para imagem de tecido em um sítio alvo usando o agente de imagem.
5 Aspectos adicionais da presente invenção referem-se a métodos
e intermediários úteis para sintetização de compostos de imagem de tumor de fórmula A, em que K = LG-O ou W, conforme aqui descrito.
Descrição Detalhada da Invenção
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e 10 nas reivindicações, o termo "alquila", sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada com 1 a 20 átomos de carbono tal como, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, heptila, hexila, de- cila. Grupos alquila podem ser também substituídos, tal como por átomos de 15 halogênio, grupos hidroxila, grupos CrC4 alcóxi ou grupos C6-C12 arila (que, internos, podem ser substituídos também, tal como por 1 a 3 átomos de ha- logênio). Com mais preferência alquila é C1-C10 alquila, C1-C6 alquila ou Cr C4 alquila.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e 20 nas reivindicações, o termo "cicloalquila" sozinho ou como parte de outro grupo refere-se à cadeia mono- ou bicíclica de grupo alquila com 3 a 20 á- tomos de carbono tal como, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopenti- la, cicloexila ou cicloeptila. Com mais preferência cicloalquila é C3-C10 ciclo- alquila ou C5-Cecicloalquila, com mais preferência Cq cicloalquila.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e
nas reivindicações, o termo "heterocicloalquila" sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a grupos tendo 3 a 20 átomos no anel mono ou bi de uma cicloalquila; e contendo átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Com mais preferência, heterocicloalquila 30 é C3-C1O heterocicloalquila, C5-C8 heterocicloalquila ou C5-C14 heterocicloal- quila, com mais preferência C6 heterocicloalquila.
Conforme usado daaui em diante na descricão da invenção e nas reivindicações, o termo "aralquila" refere-se a radicais arila substituídos com arila tal como benzila, difenilmetila, trifenilmetila, feniletila, fenilbutila e difeniletila.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e 5 nas reivindicações, o termo "arilóxi" refere-se a grupos arila tendo um oxigê- nio através do qual o radical é ligado a um núcleo, cujos exemplos são fenó- xi.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, os termos"alquenila" e "alquinila" são similarmente defi- nidos como para alquila, mas contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla carbono-carbono, respectivamente. Com mais preferência, C2-C6 alquenila e C2-C6 alquinila.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, 0 termo "alquila não-ramificada ou ramificada inferior" 15 deve ter o significado que segue: um radical monovalente ou divalente de cadeia reta ou ramificada, substituído ou não-substituído, consistindo subs- tancialmente em carbono e hidrogênio, não contendo nenhuma insaturação e tendo de a partir de um a oito átomos de carbono, por exemplo, mas não limitado a metila, etila, n-propila, n-pentila, 1,1 -dimetiletila (t-butila), n-heptila 20 e similares.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, o termo "aralquenila" refere-se à estrutura aromática (ari- la) acoplada à alquenila conforme acima definido.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, os termos "alcóxi (ou alquilóxi), arilóxi e aralquenilóxi" referem-se a grupos alquila, arila e aralquenila respectivamente ligados por um átomo de oxigênio, com a porção alquila, arila e aralquenila sendo con- forme acima definido.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, os termos "ácido inorgânico" e "ácido orgânico" referem- se a ácidos minerais incluindo, mas não limitado a, ácidos tal como ácido carbônico, nítrico, fosfórico, clorídrico, perclórico ou sulfúrico ou os sais áci- dos dos mesmos tal como hidrogeno sulfato de potássio ou a ácidos orgâni- cos apropriados que incluem, mas não estão limitados a: ácidos tal como ácidos alifático, cicloalifático, aromático, aralifático, heterocíclico, carboxílico e sulfônico, cujos exemplos são ácidos fórmico, acético, trifluoracético, pro- 5 piônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, fumárico, pirúvico, benzoico, antranílico, mesílico, fumárico, salicílico, fenilacético, mandélico, embônico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotêni- co, toluenossulfônico, trifluorometanossulfônico e sulfanílico, respectivamen- te.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e
nas reivindicações, o termo "arila" sozinho ou como parte de outro grupo re- fere-se a grupos aromáticos monocíclicos ou bicíclico contendo de a partir de 6 a 12 átomos de carbono na porção de anel, de preferência 6-10 carbo- nos na porção de anel, tal como fenila, naftila ou tetra-hidronaftila.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e
nas reivindicações, o termo "heteroarila", sozinho ou como parte de outro grupo, refere-se a grupos tendo 5 a 14 átomos no anel; 6, 10 ou 14 elétrons π compartilhados em uma disposição cíclica; e contendo átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Exemplos de 20 grupos heteroarila são: tienila, benzo[b]tienila, nafto[2,3-b]tienila, tiantrenila, furila, piranila, isobenzofuranila, benzoxazolila, cromenila, xantenila, fenoxiti- inila, 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolizínila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, indazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinazolinila, 25 cinolinila, pteridinila, 4aH-carbazolila, carbazolila, carbolinila, fenantridinila, acridinila, pirimidinila, fenantrolinila, fenazinila, isotiazolila, fenotiazolila, iso- xazolila, furazanila e fenoxazinila.
Sempre que o termo substituído for usado, ele pretende indicar que um ou mais hidrogênios no átomo indicado na expressão usando "subs- tituído" são substituídos com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo indicado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto auimicamente estável, isto é, um comoosto que seja suficientemente robusto para sobreviver isolamento para um grau de pureza útil a partir de uma mistura de reação, e formulação em uma compo- sição farmacêutica. Os grupos substituintes podem ser selecionados de á- tomos de halogênio, grupos hidroxila, grupos CrC4 alcóxi ou grupos C6-Ci2 5 arila (que, internos, podem ser também substituídos, tal como por 1 a 3 áto- mos de halogênio).
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, o termo "isótopo de flúor" (F) refere-se a todos os isóto- pos do elemento atômico flúor. Isótopo de flúor (F) é selecionado de isótopo radioativo ou não-radioativo. O isótopo de flúor radioativo é selecionado de 18F. O isótopo de flúor "frio" não-radioativo é selecionado de 19F.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, o termo "profármaco" significa qualquer composto cova- Ientemente ligado que libera o agente farmacêutico de origem ativo de acor- do com a fórmula II.
O termo "profármaco" conforme usado em todo o presente texto significa os derivados farmacologicamente aceitáveis tal como ésteres, ami- das e fosfatos, de modo que o produto de biotransformação in vivo resultan- te do derivado é o fármaco ativo conforme definido nos compostos de fórmu- Ia (I). A referência de Goodman e Gilman (The Pharmaco- Iogical Basis of Therapeutics, 8 ed., McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15) descrevendo profármacos geralmente é aqui incorporada. Profármacos de um composto da presente invenção são preparados modifi- cando grupos funcionais presentes no composto de tal modo que as modifi- cações são clivadas, ou em manipulação de rotina ou in vivo, para o com- posto de origem. Profármacos dos compostos da presente invenção incluem aqueles compostos em que, por exemplo, um grupo hidróxi, tal como o gru- po hidróxi no átomo de carbono assimétrico, ou um grupo amino é ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco é administrado a um paciente, cliva para formar uma hidroxila livre ou amino livre, respectivamente.
Exemplos típicos de profármacos são descritos, por exemplo, nas WO 99/33795. WO 99/33815, WO 99/33793 e WO 99/33792 todos in- corporados aqui a título de referência.
Pró-farmacos são caracterizados por excelente solubilidade a- quosa, biodisponibilidade alta e são prontamente metabolizados nos inibido- res ativos in vivo.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e
nas reivindicações, o termo "seqüência de aminoácido" é definido aqui como poliamina obtenível através de poli(condensação) de pelo menos dois ami- noácidos.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, o termo "aminoácido" significa qualquer molécula com- preendendo pelo menos um grupo amino e pelo menos um grupo carboxila, mas que não tem nenhuma ligação peptídeo dentro da molécula. Em outras palavras, um aminoácido é uma molécula que tem uma funcionalidade de ácido carboxílico e uma nitrogênio amina tendo pelo menos um hidrogênio livre, de preferência em posição alfa para ela, mas nenhuma ligação amida na estrutura da molécula. Então, um dipeptídeo tendo um grupo amino livre no terminal N e um grupo carboxila livre no terminal C não deve ser conside- rado como um "aminoácido" simples na definição acima. A ligação amida entre dois resíduos de aminoácido adjacentes que é obtida de tal condensa- ção é definida como "ligação peptídeo". Opcionalmente, os átomos de nitro- gênio da estrutura principal de poliamida (indicados como NH acima) podem ser independentemente alquilados, por exemplo, com CrC6 alquila, de pre- ferência CH3.
Uma ligação amida conforme aqui usado significa qualquer Iiga- ção covalente tendo a estrutura
-C(=0)-NH-CH ou HC-HN-(0=)C-
em que o grupo carbonila é provido por uma molécula e o grupo NH é provi- do pela outra molécula a ser unida. As ligações de amida entre os dois resí- duos de aminoácido adjacentes que são obtidos de tal policondensação são definidas como "ligações peptídeo". Opcionalmente, os átomos de nitrogênio da estrutura principal de poliamida (indicados como NH acima) podem ser independentemente alquilados, por exemplo, com -Ci-C6-alquila, de prefe- rência -CH3-.
5 Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e
nas reivindicações, um resíduo de aminoácido é derivado do aminoácido correspondente através da formação de uma ligação peptídeo com outro aminoácido.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e 10 nas reivindicações, uma seqüência de aminoácido pode compreender resí- duos de aminoácido de ocorrência natural e/ou sintéticos, resíduos de ami- noácido proteinogênicos e/ou não-proteinogênicos. Os resíduos de aminoá- cido não-proteinogênicos podem ser classificados mais como (a) análogos homo de aminoácidos proteinogênicos, (b) análogos β-homo de resíduos de 15 aminoácido proteinogênico e (c) resíduos de aminoácido não- proteinogênicos adicionais.
Deste modo, os resíduos de aminoácido podem ser derivados dos aminoácidos correspondentes, por exemplo, de
aminoácidos proteinogênicos, a saber Ala, Arg1 Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr1 Trp1 Tyr e Vai; ou amido ácidos não-proteinogênicos, tal como
análogos homo de aminoácidos proteinogênicos em que a cadeia lateral foi estendida por um grupo metileno, por exemplo, homoalanina (Hal), homoar- ginina (Har), homocisteína (Hcy), homoglutamina (Hgl), homoistidina (Hhi), 25 homoisoleucina (Hil), homoleucina (Hle), homolisina (Hly), homometionina (Hme), Homofenilalanina (Hph), homoprolina (Hpr), homoserina (Hse), ho- motreonina (Hth), homotríptofano (Htr), homotirosina (Hty) e homovalina (Hva);
análogos β-homo de aminoácidos proteinogênicos em que um grupo metile- no foi inserido entre o grupo α-carbono e carboxila dando β-aminoácidos, por exemplo, β-homoalanina (βΗθΙ), β-homoarginina (β-Har), β-homoasparagina (BHas), β-homocisteína (SHcv), β-homoalutamina (βΗαΠ, β-homoistidina (βΙ-Hhi), β-homoisoleucina (βΗϋ), β-homoleucina (βΗΙβ), β-homolisina (βΗΙγ), β-homometionina (βHme), β-homofenilalanina (βΗρϊι), β-homoprolina (βΗρτ), β-homoserina (βΗεε), β-homotreonina (βΗίΙι), β-homotriptofano (Htr)1 β- homotirosina (βΗίγ) e β-homovalina (βΗνθ);
5 aminoácidos não-proteinogênicos adicionais, por exemplo, ácido a- aminoadípico (Aad), ácido β-aminoadípico (βAad), ácido α-aminobutírico (A- bu), ácido α-aminoisobutirico (Aib), β-alanina ^AIa), ácido 4-aminobutírico (4-Abu), ácido 5-aminovalérico (5-Ava), ácido 6-aminoexanoico (6-Ahx), áci- do 8-amino-octanoico (8-Aoc), ácido 9-aminononanoico (9-Anc), ácido 10- 10 aminodecanoico (10-Adc), ácido 12-aminododecanoico (12-Ado), ácido a- aminosubérico (Asu), ácido azetidino-2-carboxílico (Aze), β-cicloexilalanina (Cha), aitrulina (Cit), desidroalanina (Dha), ácido γ-carboxiglutâmico (Gla), a- cicloexilglicina (Chg), propargilglicina (Pra), ácido piroglutâmico (Glp), a-terc- butilglicina (Tle), 4-benzoilfenilalanina (Bpa), δ-hidroxilisina (Hyl), 4- 15 hidroxiprolina (Hyp), alo-isoleucina (alie), Iantionina (Lan)1 (l-naftil)alnaina (1- Nal), (2-naftil)alanina (2-Nal), norleucina (Nle), norvalina (Nva), ornitinina (Orn), fenilglicina (Phg), ácido pipecólico (Pip), sarcosina (Sar), selenocisteí- na (Sec)1 estatina (Sta), β-tienilalanina (Thi)1 ácido 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolino-3-carboxílico (Tic), alo-treonina (aThr), ácido tiazolidino-4- 20 carboxílico (Thz), ácido γ-aminobütírico (GABA), isocisteína (isoCys), ácido diaminopropiônico (Dpr), ácido 2,4-diaminobutírico (Dab), ácido 3,4- diaminobutírico ^Dab), bifenilalanina (Bip)1 fenilalanina substituída na posi- ção para com -CrC6 alquila, -haleto, -NH2l -CO2H ou Phe(4-R) (em que R = -CrC4 alquila, -haleto, -NH2 ou -CO2H); ácidos nucleicos de peptídeo (PNA, 25 cf. P.E. Nielson, Acc. Chem. Res., 32, 624-30);
ou seus análogos N-alquilados, tal como seus análogos N-metilados.
Aminoácidos cíclicos podem ser proteinogênicos ou não- proteinogênicos, tal como Pro, Aze, Glp1 Hyp1 Pip1 Tic e Thz.
Para exemplos e detalhes adicionados referência pode ser feita a, por exemplo, J.H. Jones1 J. Peptide Sci., 2003, 9, 1-8 que é aqui incorpo- rado a título de referência.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, os termos "aminoácido não-proteinogênico" e "resíduo de aminoácido não-proteinogênico" também compreendem derivados de aminoácido proteinogênicos. Por exemplo, a cadeia lateral de um resíduo de aminoácido proteinogênico pode ser derivatizada deste modo tornando o 5 resíduo de aminoácido proteinogênico "não-proteinogênico". O mesmo apli- ca-se a derivados do terminal C e/ou do terminal N de um resíduo de amino- ácido proteinogênico terminando a seqüência de aminoácido.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, um resíduo de aminoácido proteinogênico é derivado de um aminoácido proteinogênico selecionado do grupo consistindo em Ala, Arg, Asn, Asp, Cys1 Gin, Glu, Gly, His, lie, Leu1 Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr e Val ou na configuração Lou D; o segundo centro quiral em Thr e Ile pode ter ou a configuração R ou S. Deste modo, por exemplo, qualquer modificação pós-traducional de uma seqüência de aminoácido, tal como N- alquilação, que poderia acontecer naturalmente torna o resíduo de aminoá- cido modificado correspondente "não-proteinogênico", embora na natureza o dito resíduo de aminoácido seja incorporado em uma proteína. De preferên- cia aminoácidos modificados são selecionados de aminoácidos N-alquilados, β-aminoácidos, γ-aminoácidos, lantioninas, desidro aminoácidos e aminoá- cidos com porções guanidina alquiladas.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, o termo "peptidomimético" refere-se a moléculas que são relacionadas com peptídeos, mas com propriedades diferentes. Um pepti- domimético é uma cadeia tipo proteína pequena elaborada para imitar um peptídeo.
Elas tipicamente surgem de modificação de um peptídeo exis- tente a fim de alterar as propriedades da molécula. Por exemplo, elas podem surgir de modificações para mudar a estabilidade ou atividade biológica da molécula. Isto pode ter um papel no desenvolvimento de compostos tipo 30 fármaco a partir de peptídeos existentes. Essas modificações envolvem mu- danças para o peptídeo que não vão acontecer naturalmente.
Conforme usado daqui em diante na descricão da invenção e nas reivindicações, o termo "análogos de peptídeo" por si só refere-se a compostos sintéticos ou naturais que lembram peptídeos de ocorrência natu- ral em estrutura e/ou funcionamento.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e 5 nas reivindicações, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais de ácidos inorgânicos e orgânicos, tal como ácidos minerais, incluindo, mas não limitado a, ácidos tal como ácido carbônico, nítrico ou sulfúrico, ou ácidos orgânicos, incluindo, mas não limitado a, ácidos tal como ácidos alifá- ticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos e 10 sulfônicos, cujos exemplos são ácidos fórmico, acético, trifluoracético, propi- ônico, succínico, glicólico, glucônico, láctico, málico, fumárico, pirúvico, ben- zoico, antranílico, mesílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embônico, me- tanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, pantotênico, toluenos- sulfônico e sulfanílico.
Se um centro quiral ou outra forma de um centro isomérico esti-
ver presente em um composto tendo a fórmula química geral A, I, II, IN ou IV da presente invenção, conforme dado a seguir, todas as formas de tais isô- meros, incluindo enantiômeros e diastereoisômeros, pretendem ser compre- endidas aqui. Compostos contendo um centro quiral podem ser usados co- 20 mo uma mistura racêmica ou como uma mistura enantiomericamente enri- quecida, ou a mistura racêmica pode ser separada usando técnicas bem- conhecidas e um enantiômero individual pode ser usado sozinho. Em casos em que compostos têm ligações duplas carbono-carbono insaturadas, am- bos os isômero cis e isômeros trans estão dentro do escopo da presente 25 invenção. Em casos em que compostos podem existir em formas tautoméri- cas, tal como tautômeros cetoenol, cada forma tautomérica é compreendida como estando incluída dentro do escopo da presente invenção seja existindo em equilíbrio ou predominantemente em uma forma.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, o termo "oligonucleotídeo" deve ter o significado que se- gue: seqüências curtas de nucleotídeos tipicamente com vinte ou menos bases. Exemplos são, mas não estão limitados a, moléculas nomeadas e citadas no livro: "The aptamers handbook. Functional oligonuclides and their application" de Svenn Klussmann, Wiley-VCH, 2006. Um exemplo de tal oli- gonucleotídeo é TTA1 (J. Nucl. Med., 2006, Abril, 47(4):668-78).
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e nas reivindicações, o termo "aptâmero" refere-se a um oligonucleotídeo compreendendo de a partir de 4 a 100 nucleotídeos, em que pelo menos dois nucleotídeos simples são conectados um ao outro através de uma liga- ção fosfodiéster. Os ditos aptâmeros têm a habilidade em ligar-se especifi- camente a uma molécula alvo (vide, por exemplo, M. Farmulok, G. Mayer, "Aptamers as Tools in Molecular Biology and Immunology", em: "Combinato- rial Chemistry in Biology, Current Topics in Mlcrobiology and Immunology" (M. Famulok, C.H., Wong, E.L. Winnacker, Eds.), Springer Verlag Heidel- berg, 1999, Vol. 243, 123-136). Há muitas maneiras conhecidas de uma pessoa versada na técnica de como gerar tais aptâmeros que têm especifi- cidade para uma certa molécula alvo. Um exemplo é dado no WO 01/09390 A, cuja descrição é aqui incorporada a título de referência. Os ditos aptâme- ros podem compreender nucleotídeos naturais ou não-naturais substituídos ou não-substituídos. Aptâmeros podem ser sintetizados in vivo usando, por exemplo, um sintetizador automático. Aptâmeros de acordo com a presente invenção podem ser estabilizados contra degradação de nucelase, por e- xemplo, através da substituição do grupo 2’-OH versus um substituinte 2’- flúor da estrutura principal de ribose de pirimidina e versus substituintes 2’- O-metila nos ácidos nucleicos de purina. Ainda, a extremidade 3’ de um ap- tâmero pode ser protegida contra degradação de exonuclease através da inversão do nucleotídeo 3’ para formar um grupo 5’-OH novo, com uma liga- ção 3’ para 3’ para uma penúltima base.
Para o propósito da presente invenção, o termo "nucleotídeo" refere-se a moléculas compreendendo uma base contendo nitrogênio, um açúcar de 5 carbonos e um ou mais grupos fosfato. Exemplos da dita base 30 compreendem, mas não estão limitados a, adenina, guanina, citosina, uracila e timina. Também bases não-naturais, substituídas ou não-substituídas, são incluídas. Exemplos de acúcarde 5 carbonos compreendem, mas não estão limitados a, D-ribose e D-2-desoxirribose. Também outros açúcares de 5 carbonos naturais e não-naturais, substituídos ou não-substituídos, estão incluídos. Nucleotídeos conforme usado na presente invenção podem com- preender de um a três fosfatos.
Conforme usado daqui em diante na descrição da invenção e
nas reivindicações, o termo "halogênio" refere-se a F, Cl, Br e I.
Em um primeiro aspecto a presente invenção refere-se a com- postos tendo a fórmula química geral A, em que K = LG-O (Fórmula química geral I):
em que:
LG é um grupo de saída adequado para deslocamento por meio de uma re- ação de substituição aromática nucleofílica, K é LG-O em que -O está en- volvido na substituição aromática nucleofílica e forma com LG uma entidade de saída conhecida da pessoa versada:
um de -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 e -Y5 é um Primeiro Substituinte (-G) que é selecio- nado do grupo compreendendo -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO, -NO2, -NR4COCF3, - NR4SO2CF3, -N(CF3)2, -NHCSNHR4, -N(SO2Rs) 2, -N(O)=NCONH2, -NR4CN, -NHCSR5, -N=C1 -N=C(CF3)2, -N=NCF3, -N=NCN, -NR4COR4, -NR4COOR5, - OSO2CF3 , -OSO2C6H5l -OCOR5, -ONO2, -OSO2R5, -O-C=CH2, -OCF2CF3, - 20 OCOCF3l -OCN, -OCF3, -C=N, -C(NO2)3, -COOR4, -CONR4R5, -C(S)NH2, - CH=NOR4, -CH2SO2R4, -COCF3, -CF3, -CF2CI-CBr3, -CCIF2, -CCI3, -CF2CF3, -CsCR4, -CH=NSO2CF3, -CH2CF3, -COR5, -CH=NOR51 -CH2CONH2, - CSNHR51
-CH=NNHCSNH2l -CH=NNHCONHNH2l -CsCF3l -CF=CFCF3, -CF2-CF2- CF3l -CR4(CN)2, -COCF2CF2CF3, -C(CF3)3l -C(CN)3l -CR4=C(CN)2l -1-pirrila, -C(CN)=C(CN)2, -C-piridila, -COC6H5, -COOC6H5l -SOCFc-, -SO2CF3l -SCF3l -SO2CN1 -SCOCF3l -SOR51 -S(OR5), -SC=CR\ -SO2R5. -SSO2R51 -SR51 - SSR41 -SO2CF2CF3, -SCF2CF3l -S(CF3)=NSO2CF3, -SO2C6H5l -SO2N(R5)2l - SO2C(CF3)3l -SC(CF3)3l -SO(CF3)=NSO2CF3l -S(0)(=NH)CF3l -S(OX=NH)R51 -S-C=CH2, -SCOR51 -SOC6H5, -P(O)C3F7l -PO(OR5)2, - PO(N(R5)2)2, -P(N(R5)2)2, -P(O)R52 e -PO(OR5)2 e grupos de retirada de elé- 5 tron em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O).
Para os propósitos da presente invenção, o termo "grupo de a- tração de elétron" ou "grupo de retirada de elétron" refere-se a uma porção química (substituinte) que é ligada ao anel benzeno, que é capaz de diminuir 10 a densidade do elétron do anel benzeno e que é listada em Chem. Rev. (1991), 91, 165-195, Tabela 1 (e referências nele) com valores de om ou σρ > 0;
pelo menos um de -Y1, -Y21 -Y31 -Y4 e -Y5 são Substituintes Adicionais (-Q) que são independentemente um do outro selecionados do grupo compreen- dendo -H1 -CN1 -halogênio, -CF3, -NO2, -COR5 e -SO2R5, em que o respec- tivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O);
em que R4 é hidrogênio ou uma CrC6 alquila linear ou ramificada, com mais preferência hidrogênio ou C1-C4 alquila linear ou ramificada e com mais preferência hidrogênio ou metila;
R5 é hidrogênio ou uma C-I-C6 alquila linear ou ramificada, com mais preferência hidrogênio ou C1-C4 alquila linear ou ramificada e com mais preferência hidrogênio ou metila; em que ainda um de -Y11-Y21 -Y31 -Y4 e -Y5 é -A-B-D-P1 em que
-A-B-D- é uma ligação ou um espaçador e P é um agente de direcionamento.
A invenção refere-se ainda a sais farmaceuticamente aceitáveis ou ácidos, hidratos, ésteres, amidas, solvatos e profármacos orgânicos ou inorgânicos dos compostos tendo a fórmula química geral A.
Em uma modalidade preferida, o agente de direcionamento (P) é selecionado de peptídeos, peptidomiméticos, moléculas pequenas ou oligo- nucleotídeos.
Ainda, o primeiro substituinte (-G) pode ser também selecionado do grupo compreendendo -H e aqueles membros que têm um valor da cons- tante Hammet o > 0,35 (compare Chem. Rev. (1991), 91, 165, Tabela 1) e que contém um átomo de flúor ou um de nitrogênio, a saber: -F1 -NO, -NO2, - NR4SO2CF3, -N(CF3)2l -N(S02R5) 2 , -N(O)=NCONH2, -N^C, -N=NCF3, - N=NCN, -NR4COR41 -OSO2CF3 , -OCOR5, -ONO2, -OCF2CF3, -OCOCF3, - OCN, -OCF3, -C=N, -C(NO2)3, -CONR4R51 -CH=NOR4, -COCF3, -CF3, - CF2CI-CBr3, -CCIF2, -CF2CF3, -CH=NSO2CF3l -CH=NNHCSNH2l - CF=CFCF3l -CF2-CF2-CF3l -CR4(CN)2l -COCF2CF2CF3, -C(CF3)3, -C(CN)3, - CR4=C(CN)2l -C(CN)=C(CN)2l -SOCF3l -SO2CF3l -SCF3, -SO2CN1 -SCOCF3, -SO2CF2CF3, -SCF2CF3l -S(CF3)=NSO2CF3, -SO2N(R5)2, -SO2C(CF3)3, - SC(CF3)3, -SO(CF3)=NSO2CF3, -S(0)(=NH)CF3, -S(OK=NH)R5 e -P(O)C3F7, em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O). R4, R5 e R6 são usados aqui como dado acima.
Com mais preferência ainda, o primeiro substituinte (-G) pode ser selecionado do grupo compreendendo -H ou aqueles membros de acor- do com a modalidade anterior que têm um valor da constante Hammet σ > 0,50 (compare Chem. Rev. (1991), 91, 165, Tabela 1) ou que contêm um átomo de flúor, a saber: -F1 -NO, -NO2, -NR4SO2CF3l -N(CF3)2l - N(O)=NCONH2l -N=NCF3, -N=NCN1 -OSO2CF3 , -ONO2l -OCF2CF3l - OCOCF3l -OCN1 -OCF3l -C=N1 -C(NO2)3l -COCF3, -CF3. -CF2CI-CBr3l - CCIF2l -CF2CF3, -CH=NSO2CF3l -CF=CFCF3l -CF2-CF2-CF3, -CR4(CN) 2l - COCF2CF2CF3l -C(CF3)3l -C(CN)3l -CR4=C(CN)2, -C(CN)=C(CN)2l -SOCF3l - SO2CF3, -SCF3, -SO2CN1 -SCOCF3, -SO2CF2CF3, -SCF2CF3, - S(CF3)=NSO2CF3l -SO2N(R5)2l -SO2C(CF3)3l -SC(CF3)3l SO(CF3)=NSO2CF3l -S(OX=NH)CF3 e -P(O)C3F7 em que o respectivo substi- tuinte pode estar em posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O) e em que R4 e R5 são usados aqui como dado acima.
Com mais preferência ainda o primeiro substituinte (-G) pode ser selecionado do grupo compreendendo -H, -F. -NO?. -OCF2CF3 -OCF3. -CsN, -COCF3, -CF3l -CF2CF3l -CF2-CF2-CF3l -COCF2CF2CF3l -SO2CF3l -SO2CN1 - SO2CF2CF3l -SO2N(R5)2 e SC(CF3)3 em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou metal com relação ao grupo K (LG-O) e em que R5 é usado como dado acima.
5 Em uma modalidade alternativa, o primeiro substituinte (-G) po-
de ser selecionado do grupo compreendendo -H e aqueles membros com um valor da constante Hammet o ^ 0,50 (compare Chem. Rev. (1991), 91, 165, Tabela 1) ou que contêm um átomo de enxofre ou um de flúor, a saber: -F, -NR4SO2CF3, -N(CF3)2l -N=NCF3l -OSO2CF3 -OCF2CF3l -OCOCF3, - 10 OCF3l -COCF3l -CF3l -CF2CI-CBr3, -CCIF2, -CF2CF3l -CH=NSO2CF3l - CF=CFCF3, -CF2-CF2-CF3, -COCF2CF2CF3, -C(CF3)3l -SOCF3l -SO2CF3l - SCF3l -SO2CN1 -SO2R51 -SCOCF3l -SO2CF2CF3l -SCF2CF3l - S(CF3)=NSO2CF3l -SO2N(R5)2l -SO2C(CF3)3l -SC(CF3)3l SO(CF3)=NSO2CF3l -S(OX=NH)CF3 e -P(O)C3F7l em que o respectivo subs- 15 tituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O) e em que R4 e R5 são usados aqui conforme dado acima.
Com mais preferência ainda, o primeiro substituinte (-G) pode ser selecionado do grupo compreendendo -H, -F, -NR4SO2CF3, -OSO2CF3 - OCF2CF3l -OCF3l -COCF3, -CF3, -SO2CF3, SO2R5 e -SO2N(R5)2, em que o 20 respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O) e em que R4 e R5 são usados aqui conforme dado aci- ma.
Em uma modalidade alternativa, o primeiro substituinte (-G) po- de ser selecionado do grupo compreendendo -H1 -F, -Cl, -Br, -NO2l - 25 OSO2R5, -OCF3, -CeN1 -COOR41 -CONR4R51 -COCF3l -CF2CF3l -COR51 - CF3, -C=CF3l -CF2-CF2-CF3, -COC6H5l -SO2CF3l -SCOCF3l -SO2R51 - SO2CF2CF3l -SO2C6H5l -SO2N(R5)2 e -PO(OR5)2l em que o respectivo substi- tuinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG- O) e em que R4 e R5 são usados aqui conforme dado acima.
Com mais preferência ainda, o primeiro substituinte (-G) pode
ser selecionado do grupo compreendendo -H1 -F1 -Cl, -Br, -NO2l -NR4SO2R51 -NR4COR4. -NR4COOR5. -C=N1 -CONR4R5, -CsCR4. -COR51 -CF3 e -SO7R5, em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O) e em que R4 e R5 são usados aqui conforme dado acima.
Com mais preferência ainda, o primeiro substituinte (-G) pode 5 ser selecionado do grupo compreendendo -H, -F, -Cl, -Br, -NO2, -C^N1 -CF3, -SO2CF3, -SO2R5, -SO2C6H5 e -SO2N(R5)2, em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O) e em que R4 e R5 são usados aqui conforme dado acima.
Um valor positivo de uma constante Hammet é uma medida de deficiência de elétron. Parece que certas combinações de substituintes com átomos particulares (nitrogênio, enxofre e/ou flúor) são favoráveis a outras. Por exemplo, substituintes nitrogênio ou flúor combinados com constantes Hammet positivas permitem uma radiomarcação F-18 com rendimento ra- dioquímicos relativamente altos enquanto átomos de enxofre ou flúor pare- cem garantir reações de radiomarcação com apenas pequenas reações co- laterais. É conhecido, por exemplo, da literatura que a escolha de substituin- te pode influenciar a razão de fluoração do anel versus formação de fluoreto de metila em derivados de trimetilamónio benzeno com dois substituintes no total (revisão Coenen, "Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibi- Iities of Basic Reactions" (2006); em P.A. Schubiger, M. Friebe, L. Lehmann (Eds.), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, p. 15-50, em particular p. 23-26).
Em uma modalidade adicional da invenção, qualquer um dos Substituintes Adicionais (-Q) pode independentemente um do outro ser sele- cionado do grupo compreendendo -H, -CN, -F, -Cl, -Br e -NO2, em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou metal com rela- ção ao grupo K (LG-O).
Com mais preferência, qualquer um dos Substituintes Adicionais (-Q) pode independentemente um do outro ser selecionado do grupo com- preendendo -H1 -CN1 -F e -NO2l em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O).
Com mais preferência, qualauer um dos Substituintes Adicionais (-Q) pode ser independentemente um do outro selecionado do grupo com- preendendo -H1 -CN ou -F em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou metal com relação ao grupo K (LG-O).
Em uma modalidade preferida adicional da invenção, qualquer 5 um do primeiro substituinte-Y1, -Y2, -Y31 -Y4 e -Y5 definido por G e Substituin- tes Adicionais Substituintes -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 e -Y5 definidos por Q pode inde- pendentemente um do outro ser selecionados do grupo compreendendo -H, -CN, -F, -Cl, -CF3, -NO2, -COCH3 e -SOaCH3, em que o respectivo substituin- te pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LGO). 10 Com mais preferência qualquer um dos Primeiro Substituinte e
ditos Substituintes Adicionais pode independentemente um do outro ser se- lecionado do grupo compreendendo -H, -CN e -Cl, em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O).
Em uma modalidade adicional da invenção, -Y1 pode ser sele-
cionado do grupo compreendendo -H, -F, -Cl, -Br, -I, -NO, -NO2, - NR4COCF3, -NR4SO2CF3, -N(CF3)2, -NHCSNHR5, -N(SO2R6)2, - N(O)=NCONH2, -NR5CN1 -NHCSR6, -N=C1 -N=C(CF3)2, -N=NCF3, -N=NCN1 - NR5COR51 -NR5COOR61 -OSO2CF3l -OSO2C6H5l -OCOR61 -ONO2l -OSO2R61 20 -O-C=CH2l -OCF2CF3l -OCOCF3l -OCN1 -OCF3l -CsN1 -C(NO2)3l -COOR51 - CONR5R61 -CSNH2l
-CH=NOR51 -CH2SO2R51 -COCF3l -CF3l -CF2CI-CBr3, -CCIF2l -CCI3, -CF2CF3l -CsCR4, -CH=NSO2CF3l -CH2CF3l -COR61 -CH=NOR61 -CH2CONH2l - CSNHR61 -CH=NNHCSNH2, -CH=NNHCONHNH2l -C=CF3l -CF=CFCF3l - 25 CF2-CF2-CF3l -CR5(CN) 2l -COCF2CF2CF3l -C(CF3)3l -C(CN)3l -CR5=C(CN)2l -1 -pirrila, -C(CN)=C(CN)2l -C-piridila, -COC6H5l -COOC6H5l -SOCF3l - SO2CF3l -SCF3l -SO2CN1 -SCOCF3l -SOR61 -S(OR6)1 -SC=CR51 -SO2R61 - SSO2R61 -SR6, -SSR61 -SO2CF2CF3l -SCF2CF3l -S(CF3)=NSO2CF3l - SO2C6H5l -SO2N(R6)2l -SO2C(CF3)3l -SC(CF3)3, -SO(CF3)=NSO2CF3l - 30 S(O)=NCF3l -S(O)=NR61 -S-C=CH2l -SCOR61 -SOC6H5l -P(O)C3F7, -PO(R6)2, -PO(N(R6)2)2l -P(N(R6)2)2l -P(O)(R6)2l -PO(OR6)2 e grupos de retirada de elé- tron em aue o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O) e
Y5 pode ser selecionado do grupo compreendendo -CN, -Cl, -F1 - Br, -CF3, -NO2, -COR5 e -SO2R5 em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O).
5 Com mais preferência -Y1 e -Y5 podem independentemente um
do outro ser selecionados do grupo compreendendo -CN e -CI e, com mais preferência, apenas um de -Y1 e -Y5 pode ser -CN ou -CI e outro grupo é -H. Então, ou um ou ambos os substituintes que estão na posição orto para K no anel benzeno são -CN ou -Cl.
Em uma modalidade adicional da invenção, o primeiro substituin-
te (-G) pode ser selecionado do grupo compreendendo -H, -F, -Cl, -Br, -I1 - NO, -NO2, -NR4COCF3, -NR4SO2CF3, -N(CF3)2, -NHCSNHR4, -N(SO2Ra) 2 , - (O)=NCONH2, -NR4CN, -NHCSR5, -N=C, -N=C(CF3)2, -N=NCF3, -N=NCN1 - NR4COR41 -NR4COOR51 -OSO2CF3, -OSO2C6H5, -OCOR5, -ONO2, -OSO2R51 15 -O-C=CH2l -OCF2CF3l -OCOCF3l -OCN1 -OCF3l -C=N1 -C(NO2)3l -COOR41 - CONR4R51 -C(S)NH2l -CH=NOR41 -CH2SO2R41 -COCF3l -CF3l -CF2CI-CBr3l - CCIF2l -CCI3l -CF2CF3l -C=CR41 -CH=NSO2CF3l -CH2CF3l -COR51 - CH=NOR51 -CH2CONH2l -CSNHR51 -CH=NNHCSNH2, -CH=NNHCONHNH2, -C=CF3, -CF=CFCF3, -CF2-CF2-CF3l -CR4(CN) 2l -COCF2CF2CF3l -C(CF3)3l - 20 C(CN)3l -CR4=C(CN)2l -1-pirrila, -C(CN)=C(CN)2l -C-piridila, -COC6H5, - COOC6H5l -SOCF3l -SO2CF3l -SCF3l -SO2CN1 -SCOCF3l -SOR51 -S(OR5)1 - SC=CR41 -SO2R51 -SSO2R51 -SR5, -SSR41 -SO2CF2CF3l -SCF2CF3l - S(CF3)=NSO2CF3l -SO2C6H5l -SO2N(R5)2l -SO2C(CF3)3l -SC(CF3)3l - SO(CF3)=NSO2CF3l -S(OX=NH)CF3l -S(0)(=NH)R5, -S-C=CH2l -SCOR51 - 25 SOC6H5l -P(O)C3F7l -PO(OR5)2l -PO(N(R5)2)2l -P(N(R5)2)2, -P(O)R52 e - PO(OR5)2, em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LGO) ou outro grupo de retirada de elé- tron;
um dos Substituintes Adicionais (-Q) é selecionado do grupo compreendendo -H1 -CN1 halogênio, -SO2-R5 e -NO2l em que R5 é hidrogê- nio ou Ci-C6 alquila linear ou ramificada, em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O) e os outros Substituintes Adicionais (-Q) são hidrogênio, tal como
Y5 Y* G
_/H_ 3
LG-O—(\ /)—Y3 _
0 ΓT
Y1 Y2
Q
em que RG- = LG-O- e -B-Y-E = -A-B-D-P, como um de -Y11-Y2, -Y31-Y4 e - Y5 é -A-B-D-P.
Em todos os casos acima se referindo ao primeiro substituinte (-
G) e Substituintes Adicionais (-Q) pelo menos um deles não é -H.
Em uma modalidade adicional da presente invenção R4 pode ser hidrogênio ou Ci-C4 alquila linear ou ramificada. Ainda, R5 pode ser hidrogê- nio ou CrC4 alquila Iinearou ramificada.
Em uma modalidade adicional da presente invenção, GeQ não
podem nunca ao mesmo tempo ser-H.
Em uma modalidade preferida de compostos de fórmula I, -Ge- Q são independentemente um do outro selecionados de -H1-CN, CF3 e -Cl.
Em uma modalidade mais preferida -G e -Q são independente- mente um do outro H1-CF3 ou CN.
Em uma modalidade ainda mais preferida -G e -Q são indepen- dentemente um do outro H, -CF3 ou -CN1 enquanto pelo menos -G ou -Q é -CF3 ou —CN.
Em uma modalidade preferida adicional, -A- pode ser de prefe- 20 rência selecionado do grupo compreendendo uma ligação, -CO-, -SO2-,- (CH2)d-CO-, -S0-, -C=C-CO-, -[CH2]m-E-[CH2]n-CO-, [CH2]m-E-[CH2]n-S02-, - C(=0)-0-, -NR10-, -O-, -(S)p-, -C(=0)NR12-, -NR12-, -C(=S)NR12-, -C(=S)0-, CrC6 cicloalquila, alquenila, heterocicloalquila, arila não-substituída e substi- tuída, heteroarila, aralquila, heteroaralquila, alquilenóxi, arilenóxi, aralquine- 25 lóxi, -SO2NR13-, -NR13SO2-, -NR13C(=0)0-, -NR13C(=0)NR12-, -NH-NH- e - NH-O-,
em que
d é um inteiro de a partir de 1 a ô, m e n, independentemente, são um inteiro de a partir de 0 a 5;
-E- é uma ligação, -S-, -O- ou -NR9-,
em que R9 é H, C1-C10 alquila, arila, heteroarila ou aralquila,
p é um inteiro de a partir de 1 a 3;
R101 R11 e R12 são, independentemente, H, CrC1O alquila, arila,
heteroarila ou aralquila e
R13 é H, CrC6 alquila linear ou ramificada, substituída ou não- substituída, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroaralquila.
Com mais preferência, -A- pode ser selecionado do grupo com-
preendendo -CO-, -SO2- e -C=C-CO-.
Com mais preferência -A- pode ser selecionado do grupo com- preendendo -CO- e -SO2-.
-B- pode ser de preferência -NH- ou -NR’-,
em que R’ é um grupo C1-C6 alquila ramificado, cíclico ou linear.
O grupo Ci-Ce alquila pode ser de preferência um CH3 ou C2H5. -B- pode ser de preferência -NH- ou -N CH3.
-D- pode ser de preferência -(CH2)p-CO em que p sendo um in- teiro de a partir de 1 a 10 ou (-CH2-CH2-0)q-CH2-CH2 -CO- com q sendo um inteiro de a partir de 1 a 5.
Alternativamente, a porção -B-D- junta pode formar uma ligação, ser um resíduo de aminoácido, uma seqüência de aminoácido com dois (2) a vinte (20) resíduos de aminoácido ou um grupo não-aminoácido.
-B-D- pode de preferência ser uma seqüência de aminoácido com dois (2) a vinte (20) resíduos de aminoácido. Com mais preferência a seqüência de aminoácido pode compreender uma seqüência de aminoácido natural ou não-natural ou mistura das mesmas.
Com mais preferência ainda, -B-D- pode ser Arg-Ser, Arg-Ava, Lys(Me)2-3-ala, Lys(Me)2-ser, Arg^-ala, Ser-Ser, Ser-Thr, Arg-Thr, S- alquilcisteína, Ácido cistéico, tioalquilcisteína (S-S-AIquiIa) ou CO-
em que k e I são independentemente selecionados na faixa de a partir de 0 a 4.
Com mais preferência ainda, -B-D- pode ser uma porção não- aminoácido selecionada do grupo compreendendo -NH-(CH2)p-CO, em que p é um inteiro de a partir de 1 a 10,
-NH-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO-, em que q é um inteiro de a partir de 1 a 5, -NH-cicloalquila-CO- em que cicloalquila é selecionada de C5-C8 cicloalquila, com mais preferência cicloalquila de átomos C6, e
-NH-heterocicloalquila-(CH2)v-CO-, em que heterocicloalquila é selecionada de C5-Cs heterocicloalquila contendo átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre com mais preferência 1 a 2 he- teroátomos com mais preferência ainda 1 heteroátomo e v é um inteiro de a partir de 1 a 4, com mais preferência v é um inteiro de a partir de 1 a 2.
Em uma modalidade altamente preferida da presente invenção, 15 cada um de -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 e -Y5 pode independentemente um do outro ser -H, -CN, -Cl, -F, -CF3, -NO2, -COCH3 ou -SO2CH3, com mais preferência H, CN e Cl, e com mais preferência Yi e Y5 podem independentemente um do outro ser CN ou Cl ou Yi ou Y5 pode ser CN ou Cl, contanto que exatamente um resíduo de -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 e -Y5 seja A-B-D-P, em que 20 -A- seja -CO- ou -SO2-, com mais preferência -CO-,
ou ainda
-B- seja -NH- ou -NR’-, em que R’ é um grupo C1 a C6 alquila ramificado, cíclico ou linear, de preferência CH3 ou C2H5, com mais prefe- rência B seja NH ou NCH3,
9C -Π- coia .ΓΟ. mm n conHn um intoirn Ho a narfir Ho 1 a 10 mm maie preferência -(CH2)4-CO- ou -D- seja -(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO-, com q sendo um inteiro de a partir de 1 a 5, ou:
-B-D- juntos sejam uma ligação ou um resíduo de aminoácido ou uma se- quência de aminoácido com dois (2) a vinte (20) resíduos de aminoácido,
P seja um agente de direcionamento e
LG seja um grupo de saída, adequado para deslocamento por meio de uma reação de substituição aromática nucleofílica.
P seja um agente de direcionamento.
Para os propósitos da presente invenção, o termo "agente de
direcionamento" deve ter o significado que segue: o agente de direciona- mento é um composto ou porção que se direciona a ou direciona o radionu- clídeo ligado a ele a um sítio específico em um sistema biológico. Um agente de direcionamento pode ser qualquer composto ou entidade química que se 15 ligue a ou acumule em um sítio alvo no corpo de um mamífero, isto é, o composto se localiza a um grau maior no sítio alvo do que no tecido circun- dante.
Os compostos da presente invenção são úteis para imagem de uma variedade de cânceres incluindo, mas não limitado a: carcinoma, tal como de bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo câncer de pul- mão de célula pequena, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estôma- go, cérvice, tireoide, próstata e pele, tumores hematopoiéticos de linhagem Iinfoide e mieloma, tumores de origem mesenquimal, tumores dos sistemas nervosos central e periférico, outros tumores, incluindo melanomas, semi- noma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxan- toma, câncer folicular da tireoide e sarcoma de Kaposi. Com mais preferên- cia, o uso não é apenas para imagem de tumores, mas também para ima- gem de doenças inflamatórias e/ou neurodegenerativas, tal como esclerose múltipla ou mal de Alzheimer, ou imagem de doenças associadas à angio- gênese, tal como crescimento de tumores sólidos e artrite reumatoide.
De preferência, o agente de direcionamento é um peptídeo ou um peptidomimético ou um oliqonucleotídeo, particularmente um aue tem especificidade para direcionar o complexo para um sítio específico em um sistema biológico. Moléculas pequenas eficazes para direcionamento de cer- tos sítios em um sistema biológica podem ser também usadas como o agen- te de direcionamento.
5 Moléculas pequenas podem ser "entidades químicas pequenas".
Conforme usado no presente pedido, o termo "entidade química pequena" deve ter o significado que segue: uma entidade química pequena é um com- posto que tem uma massa molecular de a partir de 150 a 700, com mais pre- ferência de a partir de 200 a 700, com mais preferência de a partir de 250 a 10 700, com mais preferência ainda de a partir de 300 a 700, com mais prefe- rência ainda de a partir de 350 a 700 e com mais preferência de a partir de 400 a 700. Uma entidade química pequena conforme aqui usado pode con- ter ainda pelo menos um anel aromático ou heteroaromático e pode ter tam- bém um grupo amina, tiol ou hidroxila primário ou secundário acoplado atra- 15 vés do qual a estrutura de anel benzeno nos compostos das Fórmulas quí- micas gerais I e Il é acoplada através de -A-B-D. Tais porções de direciona- mento são conhecidas na técnica, bem como métodos para preparação das mesmas.
Os agentes de direcionamento de molécula pequena podem ser 20 de preferência selecionados daqueles descritos nas referências que se- guem: P.L. Jager, M.A. Korte, M.N. Lub-de Hooge, A. van Waarde, K.P. Ko- opmans, P.J. Perik e E.G.E. de Vries, Cancer Imaging, (2005) 5, 27-32; W.D. Heiss e K. Herholz, J. Nucl. Med. (2006) 47(2), 302-312; e T. Higuchi e M. Schwaiger, Curr. Cardiol. Rep., (2006) 8(2). 131-138. Mais especificamente 25 exemplos de agentes de direcionamento de molécula pequena são listados abaixo: Nome Abrev. Alvo 18F-2b-Carbometóxi-3b-(4- CFT DAT (transportador fluorfenil)tropano de dopamina) 18F-Fluoretilespiperona FESP D2 (receptor de do¬ pamina 2), 5 HT2 (receptor de 5- hidroxitriptamina) 18F-Faliprida D2 (receptor de do¬ pamina 2) 18F-Altanserina receptor de 5-HT2A 18F-Ciclofóxi Receptores de opioi- de 18F-CPFPX Receptor de adeno- sina A1 Batimastate MMP Ácidos graxos e análogos Análogos de colina (metabo¬ lismo) Flumazenila Receptores de ben- zodiazepina Racloprida Receptores de D2 Di-hidrotestosterona e análo¬ AR gos Tamoxifeno e análogos Desoxiglicose Timidina Marcador de prolife¬ ração - timidina ci- nase DOPA Benzazepinas Antagonistas de D1 N-metil espiperona e deriva-1 Keceptores de do- dos da mesma pamina benzamida racloprida; deriva¬ Receptores de D2 dos de benzamida, por exem¬ plo, faloprida, iodo benzami¬ da; clozapina, quietapina nomifensina, análogos substi¬ DAT tuídos de cocaína, por exem¬ plo, derivados do tipo tropano de cocaína, metil fenidato 23-carbometóxi-3p-(4- CIT DAT iodofenil)tropano CIT-FE, CIT-FM DAT altanserina, setoperona, que- 5-HT2A tanserina McN5652, derivado de 5-HTT 403U76 ADAM, DASP, MADAM análogos de acetilcolina MP3A, MP4A, PMP; receptores de acetil¬ QNB, TKB, NMPB colina escopolamina, benzotropina receptores de acetil¬ colina flumazenil receptor GABA RO-15-4513, FDG receptor GABA PK-11195 receptor de benzodi- azepina análogos de xantina CPFPX, MPDX receptor de adenosi- na carfentanila, diprenorfina receptor de opioide Ainda vários agentes de direcionamento de molécula pequena adicionais e os alvos dos mesmos são dados na Tabela 1 em W.D. Heiss e K. Herholz. ibid. e na Figura 1 em T. Higuchi, M. Schwaiger, ibid. Biomoléculas preferidas adicionais são açúcares, olígossacarí- deos, polissacarídeos, aminoácidos, ácidos nucleicos, nucleotídeos, nucleo- sídeos, oligonucleotídeos, proteínas, peptídeos, peptidomiméticos, anticor- pos, aptâmeros, lipídeos, hormônios (esteroides e não-esteroides), neuro- 5 transmissores, fármacos (sintéticos ou naturais), agonistas e antagonistas de receptor, dendrímeros, fulerenos, partículas de vírus e outras molécu- las/biomoléculas de direcionamento (por exemplo, moléculas de direciona- mento a câncer).
P pode ser um peptídeo compreendendo de a partir de 4 a 100 aminoácidos em que os aminoácidos podem ser selecionados de aminoáci- dos naturais e não-naturais e também podem compreender aminoácidos naturais e não-naturais modificados.
Exemplos para peptídeos como agente de direcionamento (P) são, mas não estão limitados a, somatostatina e seus derivados e peptídeos 15 relacionados, peptídeos específicos de receptor de somatostatina, neuropep- tídeo Y e seus derivados e peptídeos relacionados, neuropeptídeo Yi e os seus análogos, bombesina e seus derivados e peptídeos relacionados, gas- trina, peptídeo de liberação de gastrina e seus derivados e peptídeos rela- cionados, fator de crescimento epidermal (EGF de várias origens), fator de 20 crescimento de insulina (IGF) e IGF-1, integrinas (α3βι, ανβ3> ανβδ, allb3), a- gonistas e antagonistas de LHRH, fatores de crescimento transformantes, particularmente TGF-α; angiotensina; peptídeos do receptor de colecistoqui- nina, colecistoquinina (CCK) e os seus análogos; neurotensina e os seus análogos, hormônio de liberação de tirotropina, peptídeo de ativação de a- 25 denilato ciclase da pituitária (PACAP) e os peptídeos relacionados do mes- mo, quimiocinas, substratos e inibidores para metaloproteinase de matriz de superfície celular, prolactina e seus análogos, fator de necrose de tumor, interleucinas (IL-1, IL-2, IL-4 ou IL-6), interferons, peptídeo intestinal vasoati- vo (VIP) e os peptídeos relacionados do mesmo.
O agente de direcionamento mais preferido (P) pode ser sele-
cionado do grupo compreendendo bombesina, somatostatina, neuropeptídeo Y1, peptídeo intestinal vasoativo (VIP). Com mais preferência ainda o agente 10
15
20
de direcionamento (P) pode ser selecionado do grupo compreendendo bom- besina, somatostatina, neuropeptídeo Yi e os análogos dos mesmos. Com mais preferência ainda o agente de direcionamento (P) pode ser bombesina e derivados, e peptídeos relacionados da mesma e os análogos da mesma.
A bombesina é um peptídeo de quatorze aminoácidos que é um
análogo de peptídeo de liberação de Gastrina humano (GRP) que se liga com alta especificidade a receptores de GRP humanos presentes em tumor de próstata, tumor de mama e metástase. Em uma modalidade mais preferi- da, análogos de bombesina têm a seqüência que segue tendo a fórmula III: AArAAa-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2 (tipo A) Fórmula III, com:
T1 = T2 =H ou T1 = H1T2 = OH ou T1 = CH3, T2 = OH AA1 = Gin, Asn, Phe(4-CO-NH2)
AA2 = Trp1 D-Trp AA3 = Ala, Ser, Val AA4 = Val1 Ser, Thr AA5 = Gly, (N-Me)GIy
AA6 = His1 His(3-Me), (N-Me)His, (N-Me)His(3-Me)
AA7 = Sta, análogos e isômeros de estatina, 4-Am,5-MeHpA, 4-Am,5- MeHxA, aminoácidos γ-substituídos
AA8 = Leu, Cpa, Cba, CpnA, Cha, t-buGly, tBuAla, Met, Nle, iso-Bu-Gly
Em uma modalidade mais preferida, análogos de bombesina têm
a seqüência de fórmula IV que segue:
AArAA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2 (tipo B) Fórmula IV, com: T1 = T2 =H ou T1 = H1T2 = OH ou T1 = CH3, T2 = OH AA1 = Gin, Asn ou Phe(4-CO-NH2)
AA2 = Trp, D-Trp AA3 = Ala, Ser, Val AA4 = Vai, Ser. Thr
AA5 = βΑΙθ, β2- e β^ιηίηοέαόοβ conforme mostrado a seguir em que SC representa uma cadeia lateral encontrada em aminoácidos pro- teinogênicos e homólogos de aminoácidos proteinogênicos,
AA6 = His1 His(3-Me), (N-Me)His1 (N-Me)His(3-Me)
AA7 = Phe1 Tha, Nal1 5 AA8 = Leu1 Cpa1 Cba1 CpnA, Cha1 t-buGly, tBuAla, Met1 Nle, iso-Bu-Gly.
Então, em uma modalidade ainda mais preferida da presente invenção o agente de direcionamento (P) pode ser selecionado do grupo compreendendo análogos de bombesina tendo a seqüência Ill ou IV.
Em uma modalidade mais preferida, análogos de bombesina têm
as seqüências que seguem: Seq ID P Seq ID 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu- NH2 Seq ID 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu- NH2 Seq ID 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2 Seq ID 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2 Seq ID 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2 SeqID 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH: Seq ID 27 CM I Z I ro Cl O I O T--- O (N 0 < LL I (Λ 1 I > CD ω Z I CO > I CO < I Q. L- I- I C CD Seq ID 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly- NH2 Seq ID 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2 > Seq ID 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly- NH2 Seq ID 34 GIn-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa- NH 2 Seq ID 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2 Seq ID 36 GIn-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2 Seq ID 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2 Seq ID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2 Seq ID 46 Gin-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Sea ID 48 Gln-Trp-Ala-Val-Glv-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH? SeqID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2 SeqID 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 SeqID 51 Gln-Trp-AIa-VaI-NMeGIy-HIs-AHMHxA -Leu- NH2 SeqID 52 Gln-Trp-AIa-VaI-BAIa-NMeHis-Tha-Cpa- NH2 SeqID 53 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Phe-Cpa- NH2 SeqID 54 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Phe-Leu- NH2 SeqID 55 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-DHis-Phe-Leu- NH2 Seq ID 56 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-BhLeu-Leu- NH2 Seq ID 57 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-Bhlle-Leu- NH2 Seq ID 58 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-BhLeu-tbuGly- NH2 Seq ID 59 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Phe-Tha- NH2 Seq ID 60 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Phe-Nle- NH2 Seq ID 61 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Phe-tbuGly- NH2 Seq ID 62 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Tha-tbuGly- NH2 Seq ID 63 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Tha-tbuGly- NH2 Seq ID 64 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Phe-Cpa- NH2 Seq ID 65 Gln-Trp-AIa-NMeVaI-BAIa-His-Phe-Leu- NH2 Seq ID 66 Gln-Trp-AIa-VaI-BAIa-His-NMePhe-Leu- NH2 Seq ID 67 Gln-DTrp-AIa-VaI-BAIa-His-Phe-Leu- NH2 Seq ID 68 Gln-Trp-DAIa-VaI-BAIa-His-Phe-Leu- NH2 Seq ID 69 Gln-Trp-AIa-DVaI-BAIa-His-Phe-Leu- NH2 Seq ID 70 Gfn-Trp-AIa-Vat-BAIa-His-DPhe-Leu- NH2 Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-Bhlle-tbuGly- NH2 Seq ID 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2 Seq ID 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa- NH2 Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla- NH2 SeqID 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla- NH2 SeqID 77 Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu- NH2 SeqID 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 SeqID 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 SeqID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 101 Gln-Trp-Ala-Val-Glv-His(3Me)- 4-Am-5-MeHpA - ácido 4-amino- 5-metileptanoico -Leu- NH2
Seq ID 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- 4-Am-5-MeHpA - ácido 4- amino-5-metileptanoico -Cpa- NH2
Então, a invenção refere-se também a análogos de bombesina que se ligam especificamente a receptores de GRP humano presentes em tumor de próstata, tumor de mama e metástase. Em uma modalidade prefe- rida, os análogos de bombesina são peptídeos tendo seqüências de Seq ID
1 a Seq ID 102 e de preferência têm uma delas. Com mais preferência um análogo de bombesina é adicionalmente marcado com o isótopo de flúor (F) 10 em que isótopo de flúor (F) é selecionado de 18F ou 19F. Com mais preferên- cia o análogo de bombesina é radiomarcado com 18F. O análogo de bombe- sina é de preferência radiomarcado usando o método de radiofluoração da presente invenção.
Em uma modalidade mais preferida, análogos de somatostatina têm as seqüências que seguem:
• Seq ID 104—c[Lys-(NMe)Phe-1 Nal-D-Trp-Lys-Thr]
• Seq ID 105—c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]
Em uma modalidade mais preferida, os análogos do neuropeptí- deo Y1 têm as seqüências que seguem:
· Seq ID lOe-DCys-Leu-lle-Thr-Arq-Cvs-Arq-Tyr-NH?
• Seq ID 107-DCys-Leu-lle-Val-Arq-Cvs-Arq-Tvf-NH?
(_indica ponte dissulfeto)
Em uma modalidade mais preferida, peptídeo é tetrapeptídeo das seqüências que seguem:
valil-p-alanil-fenilalanil-glicina amida
valil-p-alanil-histídil(TT-Me)-glicina amida
Em uma modalidade preferida adicional da presente invenção, o agente de direcionamento P pode compreender uma composição de qual- quer uma das moléculas bioativas acima mencionadas adequadas para se 30 ligar a um sítio alvo junto com uma porção de reação que serve a ligação entre a molécula bioativa e o resto do composto da invenção (Fórmulas I, II, ΙΙΠ, em que a porção de reacão é selecionado de -NR4, -NR4-(CH2)n-, -O- (CH2)n- ou -S-(CH2)n-, em que R4 é hidrogênio ou alquila e n é um inteiro de a partir de 1 a 6 e em que a molécula bioativa adequada é selecionada de peptídeo, peptidomimético, oligonucleotídeo ou molécula pequena.
Em uma modalidade preferida P é NR7 -peptídeo, ou -(CH2)n - 5 peptídeo, -O-(CH2)n - peptídeo ou S-(CH2)n- peptídeo, NR7 - molécula peque- na, ou -(CH2)n- molécula pequena, -O-(CH2)n- molécula pequena ou -S- (CH2)n- molécula pequena, NR7 - oligonucleotídeo ou -(CH2)n- oligonucleotí- deo, -O-(CH2)n- oligonucleotídeo ou -S-(CH2)n- oligonucleotídeo, em que n é um inteiro de a partir de 1 a 6.
Em uma modalidade mais preferida P é -NR4 -peptídeo, -(CH2)n-
peptídeo, em que n é um inteiro de a partir de 1 a 6.
Em outra modalidade mais preferida P é -NR4 -oligonucleotídeo ou -(CH2)n- oligonucleotídeo, em que n é um inteiro de a partir de 1 a 6.
Em outra modalidade preferida, P é -NR4 -molécula pequena ou 15 -(CH2)n -molécula pequena, em que n é um inteiro de a partir de 1 a 6.
Em uma modalidade preferida, o precursor (Fórmula I) para um método de radiomarcação de etapa única pode ser o análogo de bombesina precursor que segue:
- CO-Arg-Ava-GIn-T rp-Al a-VaI-NMeGIy-His-Sta-Leu-N H2
í Ne'
J
lb-1 I N-O-
Si
O -N
N'
N-O-
lb-2
Em uma modalidade preferida, o precursor (Fórmula I) é um do 20 análogo de peptídeo precursor que segue:
• 4-(Benzotriazol-1 -ilóxi)-3-ciano-benzoil-valil-p-alanil-fenilalanil-glicina a- mida,
• 4-(Benzotriazol-1-ilóxi)-3-cÍano-benzoil-valil-p-alanil-histidil(TT-Me)-glicina amida,
25 · 3-ciano-4-([1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ilóxi)-benzoil-(5-aminopentanoil)- íen!!a!aniK4(S)-amino-3(S)-h!dróx!-6-meti!)heptano!!-!e'JC!no amida, • 4-(benzotriazol-1 -ilóxi)-3-cloro-benzoil-valil-p-alanil-fenilalanil-glicina ami- da,
• 4-(Benzotriazol-1 -ilóxi)-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-
NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
· 4-(Benzotriazol-1-ilóxi)-3-ciano-benzoil-1,4-cis-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• 4-( Benzotriazol-1 -ilóxi)-3-cloro-benzoil-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2,
• 4-(Benzotriazol-1 -ilóxi)-3-cloro-benzoil-AOC-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
• 4-(Benzotriazol-1 -ilóxi)-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Cpa-NH2,
• 4-(Benzotriazol-1 -ilóxi)-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- FA4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
· 3-Ciano-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilóxi)-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• 3-Ciano-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilóxi)-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val- Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• 3-Cloro-4-(2,5-díoxo-pirrolidin-1-ilóxi)-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• 3-Cloro-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1 -ilóxi)-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)- Sta-Leu-NH2.
Em uma modalidade preferida adicional o agente de direciona- mento (P) pode ser selecionado do grupo compreendendo oligonucleotídeos compreendendo de a partir de 4 a 100 nucleotídeos.
Oligonucleotídeo preferido é TTA1 (vide parte experimental).
Em uma modalidade preferida, o precursor (Fórmula I) é um dos precursores que seguem com molécula pequena:
3-Ciano-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilóxi)-N-(timidinil-propil)-benzamida: ο
3-Ciano-4-(benzotriazol-1-ilóxi)-N-(timidinil-propil)-benzamida:
N=N 0'»^
Em modalidades preferidas de compostos tendo a fórmula quí- mica geral I1 o grupo de saída LG é selecionado do grupo compreendendo
rOCX Ογ-
N—:
em que
T é H ou Cl,
Q é CH ou N,
K está ausente ou é C=O.
Em uma modalidade mais preferida LG é selecionado do grupo compreendendo
N
ca.
-N ^
N N N
« 1
O composto de acordo com a fórmula I serve como um precursor
do composto de acordo com a fórmula II, em que o grupo de saída LG-O é substituído em uma reação de marcação com um isótopo de flúor, com mais preferência com um 18F ou 19F com mais preferência ainda com um 18F.
Em um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a compostos tendo a fórmula química geral II, V Y
i 4
M
W_^J)_Y3 Υ, Y2 (II)
em que os resíduos e substituintes -Y11-Y21-Y31-Y4 e -Y5 têm o mesmo signi- ficado que mostrado acima para compostos tendo a fórmula química geral I. Isto inclui em particular todas as modalidades preferidas mencionadas acima com relação aos resíduos e substituintes -Y11-Y21-Y31-Y4 e -Y51-A-,. -B-, -D- e-P
e a sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos, hidratos, ésteres, amidas, solvatos e profármacos dos mesmos inorgânicos ou orgânicos.
W é um isótopo de flúor (F) selecionado de isótopo de flúor ra- dioativo ou não-radioativo. O isótopo de flúor radioativo é selecionado de 18F. O isótopo de flúor "frio" não-radioativo é selecionado de 19F.
Se W for de preferência 18F, o composto da invenção tendo a fórmula química geral Il sendo radiofarmaceuticamente marcado com 18F tem a fórmula química geral que seguem IIA:
JU4
âF—/—Ya
Y Y
'1 '2
IIA
Com mais preferência, quando W = 19F então o composto tendo a fórmula química geral Il tem a fórmula química geral IIB:
19F-C' nX-Y3
Y Y
I 1 í 2
IIB
Em uma modalidade preferida de compostos de fórmula III, -Y11
\/2 \/3 \/4 _ \/5 ^ ~ __„ _ ,j ^ i. 1 __^ ~ 1 ,—1 ^ — 1 1
1 ,-1 ,-1 c; - 1 ZyaKj li iuc?pci iuci nci 1 ici 11c um uu uun u csciconji ιαυυο uc -n, CNe-Cl.
Em uma modalidade mais preferida, -Y11 -Y2, -Y31 -Y4 e -Y5 são independentemente um do outro CN ou Cl.
Em uma modalidade preferida, o composto de fórmula Il marca- 5 do com 18F ou 19F é selecionado da lista que segue, em que o agente de di- recionamento (P) é selecionado de peptídeo, peptidomimético, molécula or- gânica ou oligonucleotídeo menor e toda forma preferida revelada acima.
Com mais preferência o agente de direcionamento (P) de com- posto de fórmula Il é um análogo de bombesina:
10 · IIA-a-1 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His-Sta-Leu-NH2,
• IIA-a-2 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIA-a-3 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- 15 His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIA-a-4 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-1,4-cis-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIA-a-5 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2,
20 · IIA-a-6 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
• IIA-a-7 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Cpa-NH2,
• IIA-a-8 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- 25 FA4-Am,5-MeHpA-LeU'NH2,
• IIA-a-9 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
• IIA-a-10 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-BAIa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
30 · IIA-a-11 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-BAIa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIA-a-12 4-M81Fluor-3-ciano-benzoil-Arq-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Glv- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
• IIA-a-13 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
• IIA-a-14 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- 5 His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
• IIA-a--15 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIA-a-16 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-BAIa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
10 · IIA-a-17 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2,
• IIA-a-18 4-[18]Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-LeuNH2,
• IIA-a-19 4-[18]Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val- 15 NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIA-a-20 4-[18]Fluor-3-trifluorometil-benzoil-1,4-cis-Achc-G In-Trp-Ala-Val- Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIA-a-21 4-[18]Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2 ,
20 · IIA-a-22 4-[18]Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg-BAIa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
• HB-a-23 4-[18]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2,
• IIB-a-24 4-[18]'Fluor-3-ciano-benzoil -Ser-Ser-Gln-Trp-AIa-VaI-GIy- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-25 4-[18]-Fluor-3-ciano-benzoil-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-26 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2,
30 · IIB-a-27 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- FA02010-Cpa-NH2,
• IIB-a-28 3,4-[18l-Difluorbenzoil-Ava-Gln-TrD-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5- MeHpA-tbuGly-NH2,
• IIB-a-29 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-30 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- 5 Sta-tBuGly-NH2,
• l!B-a-31 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2,
• IIB-a-32 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2l
10 · IIB-a-33 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5- MeHpA-tbuGly-NH2l
• IIB-a-34 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5- MeHxA-Cpa-NH2l
• IIB-a-35 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- 15 Sta-Cpa-NH2,
• IIB-a-36 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2l
• IIB-a-37 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2l
20 · IIB-a-38 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2l
• IIB-a-39 3,4-[18]-Dtfluorbenzoit-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-40 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- 25 Sta-Leu-NH2l
• IIB-a-41 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Arg-BAIa-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2l
• IIB-a-42 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Cpa-NH2l
30 · IIB-a-43 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- tBuGly-NH2l
• IIB-a-44 3.4-Γ181-Difluorbenzoil-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGlv- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-45 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Arg-BAIa-Gln-Trp-Ala-VaI-NMeGIy- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-46 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5- 5 MeHpA-Leu-NH2,
• IIB-a-47 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Cpa-NH2)
• IIB-a-48 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
10 · IIB-a-49 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5- MeHpA-Cpa-NH2,
• IB-a-49 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2l
• IIB-a-50 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5- 15 MeHpA-Leu-NH2l
• IIB-a-51 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-Hls- AHMHxA -Leu-NH2,
• IIB-a-52 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Tha- Cpa-NH2,
20 · IIB-a-53 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Phe- Cpa-NH2l
• IIB-a-54 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-NMeHis-Phe- Leu-NH2l
• IIB-a-55 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-DHis-Phe-Leu- 25 NH2,
• IIB-a-56 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-BhLeu-Leu- NH2l
• IIB-a-57 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-Bhlle-Leu- NH2l
30 · IIB-a-58 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-BhLeu- tbuGly-NH2l
• IIB-a-59 3.4-Γ181-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Phe- Tha-NH2,
• IIB-a-60 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Phe- NIe-NH2,
• IIB-a-61 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-NMeHis-Phe- 5 tbuGly-NH2,
• IIB-a-62 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Tha- tbuGly-NH2,
• IIB-a-63 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Tha- tbuGly-NH2,
· IIB-a-64 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His(3Me)-Phe- Cpa-NH2,
• IIB-a-65 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-BAIa-His-Phe- Leu-NH2,
• IIB-a-66 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-NMePhe- 15 Leu-NH2,
• IIB-a-67 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-BAIa-His-Phe-Leu- NH2,
• IIB-a-68 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-DAIa-Val-BAIa-His-Phe-Leu- NH2,
· IIB-a-69 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-BAIa-His-Phe-Leu- NH2,
• HB-a-70 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-DPhe-Leu- NH2l
• IIB-a-71 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-BAIa-His-lihlle- 25 tbuGly-NH2l
• IIB-a-72 4-[18]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His^-Am1S-MeHpA-Cpa-NH2l
• IIB-a-73 4-[18]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His-Sta-Cpa-NH2l
· IIB-a-74 4-[18]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His-Sta-tbuAla-NH2l
• IIB-a-75 4-[18]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGlv- His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla-NH2,
• 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-(piperidil-4-carbonil)-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-(piperazin-1 -il-acetil)-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- 5 His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-1,4-trans-Achc-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-1 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His-Sta-Leu-NH2,
10 · IIB-a--2 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)- Sta-Leu-NH2l
• IIB-a-3 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-VaI-NMeGIy- His(3Me)-Sta-Leu-NH2l
• IIB-a-4 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-1,4-cis-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- 15 His(3Me)-Sta-Leu-NH2l
• IIB-a-5 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2l
• IIB-a-6 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-AOC-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2l
20 · IIB-a-7 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Cpa-NH2l
• HB-a-8 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-
4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2l
• IIB-a-9 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- 25 Sta-Leu-NH2l
• IIB-a-10 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-BAIa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2l
• IIB-a-11 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-BAIa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
30 · IIB-a-12 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2l
• IIB-a-13 4-[19l-Fluor-3-ciano-benzoil-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Glv- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
• IIB-a-14 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
• IIB-a-15 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-16 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-BAIa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
• IIB-a-17 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
· IIB-a-18 4-[19]-Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-19 4-[19]-Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val- NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-20 4-[19]-Fluor-3-trifluorometil-benzoil-1,4-cis-Achc-GIn-Trp-Ala-Val- Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-21 4-[19]-Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Gln-Trp-Ala- Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-22 4-[19]-Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg-ftAla-Gln-Trp-Ala-Val- Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
· IIB-a-23 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2,
• IIB-a-24 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil -Ser-Ser-GIn-Trp-AIa-VaI-GIy- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-25 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-26 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2,
• IIB-a-27 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- FA02010-Cpa-NH2l
· IIB-a-28 3l4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5- MeHpA-tbuGly-NH2l
• IIB-a-29 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-30 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-tBuGly-NH2l
• IIB-a-31 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2l
• IIB-a-32 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2l
• IIB-a-33 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5- MeHpA-tbuGly-NH2l
· IIB-a-34 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5- MeHxA-Cpa-NH2l
• IIB-a-35 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Cpa-NH2l
• IIB-a-36 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2l
• IIB-a-37 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2l
• IIB-a-38 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2l
· IIB-a-39 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2l
• IIB-a-40 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2l
• IIB-a-41 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Arg-BAIa-Arg-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2l
• IIB-a-42 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Cpa-NH2l
• IIB-a-43 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- tBuGly-NH2l
· llB-a-44 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2l
• IIB-a-45 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Arg-BAIa-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• IIB-a-46 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2,
• IIB-a-47 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Cpa-NH2,
• IIB-a-48 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2,
• IIB-a-49 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5- MeHpA-Cpa-NH2,
· IIB-a-49 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2l
• IIB-a-50 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2l
• IIB-a-51 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-Hls- AHMHxA-Leu-NH2l
• IIB-a-52 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Tha- Cpa-NH2l
• IIB-a-53 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Phe- Cpa-NH2l
· IIB-a-54 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Phe- Leu-NH2l
• IIB-a-55 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-DHis-Phe-Leu- NH2,
• IIB-a-56 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-BhLeu-Leu- NH2,
• IIB-a-57 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-Bhlle-Leu- NH2,
• IIB-a-58 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-BhLeu- tbuGly-NH2,
· IIB-a-59 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Phe- Tha-NH2,
• IIB-a-60 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Phe- NIe-NH2,
• I IB-a-61 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val^Ala-NMeHis-Phe- tbuGly-NH2,
• IIB-a-62 3l4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-NMeHis-Tha- tbuGly-NH2,
• IIB-a-63 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Tha- tbuGly-NHz,
• IIB-a-64 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His(3Me)-Phe- Cpa-NH2,
· IIB-a-65 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-ftAla-His-Phe- Leu-NH2,
• IIB-a-66 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His-NMePhe- Leu-NH2,
• IIB-a-67 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-ftAla-His-Phe-Leu- NH2l
• IIB-a-68 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-DAIa-Val-BAIa-His-Phe-Leu- NH2,
• IIB-a-69 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-ftAla-His-Phe-Leu- NH2,
· IIB-a-70 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-DPhe-Leu- NH2l
• IIB-a-71 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His-Bhlle- tbuGly-NH2,
• IIB-a-72 4-[19]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2l
• IIB-a-73 4-[19]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His-Sta-Cpa-NH2l
• IIB-a-74 4-[19]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His-Sta-tbuAla-NH2l
· llB-a-75 4-[19]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla-NH2·
• 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil-(piperidil-4-carbonil)-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• 4-[19]Fluor-3-cíano-benzoil-(piperazin-1 -il-acetil)-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2,
• 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil-1,4-trans-Achc-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2.
Em uma modalidade preferida, o radiofarmacêutico marcado com 18F ou 19F é selecionado da lista que segue, em que o agente de dire- cionamento (P) é um análogo de somatostatina:
• IIA-a-76: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil- A va-[-c[Lys-(NMe)Phe-1 Nal-D-Trp- Lys-Thr].
• IIA-a-77: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava-p-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D- Trp-Lys].
• IIB-a-76: 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil- A va-[-c[Lys-(NMe)Phe-1 Nal-D-Trp- Lys-Thr].
· IIB-a-77: 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava-p-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D- T rp-Lys].
Em uma modalidade preferida, o radiofarmacêutico marcado com 18F ou 19F é selecionado da lista que segue, em que o agente de dire- cionamento (P) é um análogo de neuropeptídeo Y-i:
· IIA-a-78: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava-DCys-Leu-IIe-Thr-Arg-Cys-Arg- Tyr-NH2
• IIA-a-79: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava- DCys-Leu-IIe-VaI-Arg-Cys-Arg- Tyr-NH2
• IIA-a-78: 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava-DCys-Leu-IIe-Thr-Arg-Cys-Arg- Tyr-NH2
• IIA-a-79: 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava- DCys-Leu-IIe-VaI-Arg-Cys-Arg- Tyr-NH2
Em uma modalidade preferida, o radiofarmacêutico marcado com 18F ou 19F é selecionado da lista que segue, em que o agente de dire- cionamento (P) é um tetrapeptídeo:
3-ciano-4-flúor-benzoil-valil-p-alanil-fenilalanil-glicina amida [19F], 3-ciano-4-flúor-benzoil-valil-B-alanil-fenilalanil-glicina amida [18F], 3-ciano-4-flúor-benzoil-valil-p-alani!-histidil(TT-Me)-glicina amida [19F], 3-ciano-4-flúor-benzoil-valil-p-alanil-histidil(TT-Me)-glicina amida [18F], 3-ciano-4-flúor-benzoil-(5-aminopentanoil)-fenilalanil-(4(S)-amino-3(S)- hidróxi-6-metil)heptanoil-leucino amida [19F],
3-ciano-4-flúor-benzoil-(5-aminopentanoil)-fenilalanil-(4(S)-amino-3(S)- hidróxi-6-metil)heptanoil-leucino amida [18F].
Em uma modalidade preferida, o radiofarmacêutico marcado
com 18F ou 19F é selecionado da lista que segue, em que o agente de dire- cionamento (P) é uma molécula pequena:
o
o
HO
3-Ciano-4-[F-19]flúor-N-(timidinil-propil)-benzamida; 3-Ciano-4-[F-18[flúor-N-(timidinil-propil)-benzamida;
o
o
HO η
3-Ciano-4-[F-19]flúor-N-(2-[2-timidinil-etóxi]-etil]-benzamida;
3-Ciano-4-[F-18]flúor-N-(2-[2-timidiníl-etóxi]-etil]-benzamida;
o
o
3-Ciano-4-[F-19]flúor-N-(timidinil-hexil)-benzamida; 3-Ciano-4-[F-18]flúor-N-(timidinil-hexil)-benzamida;
HO
HO
3-Ciano-4-[19F]flúor-N-(timidinil-butil)benzamida;
3-Ciano-4-[18Flflúor-N-(timidinil-butil)benzamida: em que F é F ou F;
3-Ciano-4-flúor-N-(trifluorometil timidinil-hexil)benzamida, 3-Ciano-4-flúor-N-(trifluorometil timidinil-hexil)benzamida,
o
em que F é 18F ou 19F1 5 3-Ciano-4-flúor[F-18]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-hidróxi-5-hidroximetil-tetra-hidro- tiofen-2-il)5-metil-2,6,dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-hexil}-benzamida; 3-Ciano-4-flúor[F-19]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-hidróxi-5-hidroximetil-tetra-hidro- tiofen-2-il)5-metil-2,6,dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-hexil}-benzamida; 3-CN,4-F-Bz-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2,
4F,3CN-Bnz-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGli-His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 3-CF3,4-F-Benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGli-His-Sta-Leu-NH2, 3-CN,4-F-Benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 3-CN,4-F-Benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGli-His-Sta-Leu-NH2, em que F é 18F ou 19F .
Em um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé-
todo de prepação de um composto tendo a fórmula química geral Il (método de fluoração) usando um agente de fluoração adequado. O método compre- ende a etapa (única) de acoplamento de um composto tendo a fórmula quí- mica geral I com um isótopo de flúor, com mais preferência com um derivado 20 de isótopo de flúor radioativo ou não-radioativo ("frio"), com mais preferência ainda com 18F ou 19F respectivamente e com mais preferência com 18F (ra- diofluoração). No último caso o reagente para converter o composto tendo a fórmula química geral I no composto tendo a fórmula química geral Il é um agente de fluoração. Com mais preferência o composto tendo a fórmula química geral Il pode em seguida ser convertido em sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos inorgânicos ou orgânicos dos mesmos, hidratos, com- plexos, ésteres, amidas, solvatos e pró-fármados dos mesmos se desejado. Os reagentes, solventes e condições que podem ser usados para esta fluo- 5 ração são comuns e bem-conhecidos da pessoa versada na técnica. Vide, por exemplo, J. Fluorine Chem., 27, (1985):117-191.
Em uma modalidade preferida do método, o composto tendo a fórmula química geral I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis de ácidos inorgânicos e orgânicos dos mesmos, hidratos, complexos, ésteres, amidas, 10 solvatos e profármacos dos mesmos é qualquer composto acima descrito para obtenção de qualquer composto preferido tendo a fórmula química ge- ral II, mais especificamente qualquer composto preferido tendo as Fórmulas químicas gerais IIA e IIB, ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, éster, amida, solvato ou profármaco do mesmo conforme acima descrito.
Em um método preferido de preparação de um composto tendo
a fórmula química geral II, a etapa de fluoração com mais preferência radio- fluoração de um composto tendo a fórmula química geral I é realizada em uma temperatura em ou abaixo de 90°C.
Em um método preferido de preparação de um composto de fórmula II, a etapa de fluoração com mais preferência radiofiuoração de um composto de fórmula I é realizada em uma temperatura selecionada de uma faixa de a partir de 10°C a 90°C.
Em uma modalidade preferida, o método de fluoração com mais preferência radiofiuoração acontece em uma temperatura de reação de a partir da temperatura ambiente até 80°C.
Em um método preferido de preparação de um composto de fórmula II, a etapa de fluoração com mais preferência radiofiuoração de um composto de fórmula I é realizada em uma temperatura selecionada de uma faixa de a partir de 10°C a 70°C.
Em um método preferido de preparação de um composto de
fórmula II, a etapa de fluoração com mais preferência radiofiuoração de um composto de fórmula I é realizada em uma temperatura selecionada de uma faixa de a partir de 30°C a 60°C.
Em um método preferido de preparação de um composto de fórmula II, a etapa de fluoração com mais preferência radiofiuoração de um composto de fórmula I é realizada em uma temperatura selecionada de uma faixa de a partir de 45 a 55°C.
Em um método preferido de preparação de um composto de fórmula II, a etapa de fluoração com mais preferência radiofiuoração de um composto de fórmula I é realizada em uma temperatura a 50°C.
Com mais preferência, o derivado do isótopo de flúor radioativo 10 é 4, 7, 13, 16, 21, 24-Hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosano K18F (sal de éter coroa Kryptofix K18F), K18F1 H18F1 KH18F2, Cs18F, Na18 para sal de tetraalquilamônio de 18F (por exemplo, fluoreto de [F-18]tetrabutilamônio). Com mais preferência, o derivado de isótopo de flúor radioativo é K18F1 H18F ou KH18F2.
Em uma modalidade preferida, o agente de fluoração é um isó-
topo de flúor não-radioativo. Com mais preferência, o isótopo de flúor não- radioativo é derivado de 18F, com mais preferência 19F.
Em uma modalidade preferida os solventes usados no presente método podem ser DMF1 DMSO1 MeCN1 DMA, DMAA1 ou mistura dos mes- mos, de preferência o solvente é DMSO.
Um novo método é assegurado em que o produto final é prepa- rado em uma etapa única a partir do precursor. Apenas uma etapa de purifi- cação é necessária deste modo a preparação pode ser realizada em um tempo curto (considerando a meia-vida de 18F). Em uma preparação de gru- 25 po prostético típico, com muita frequência temperaturas de 100°C e acima são empregadas. A invenção provê métodos para realizar a preparação em temperaturas (80°C ou abaixo) que preservam as propriedades biológicas do produto final. Adicionalmente, etapa de purificação única é realizada, deste modo a preparação pode ser realizada em um tempo curto (considerando a 30 meia-vida de 18F).
Em um décimo aspecto a presente invenção refere-se a com- postos tendo a fórmula química geral V: G
R
X-
V
10
em que N+ (R’> (R2) (R3)1 X-, -G e -Q têm o significado conforme mostrado acima para compostos tendo a fórmula química geral I. Isto inclui em particu- lar todas as modalidades preferidas mencionadas acima com relação ao re- síduos e substituintes R11 R2, R31 X', -G e -Q1 e todos os resíduos usados para definir esses resíduos e substituintes, tal como R4, R5 e similar;
R6 é C(O)OH.
Em uma modalidade preferida de compostos de fórmula V, -G e -Q são independentemente um do outro selecionados de -H1-CN, CF3 e -Cl.
Em uma modalidade mais preferida de compostos de fórmula V, -G e -Q são independentemente um do outro H, -CF3 ou CN.
Em uma modalidade ainda mais preferida de compostos de fór- mula V, -G e -Q são independentemente um do outro H, -CF3 ou -CN, en- quanto pelo menos um membro do grupo compreendendo -G ou -Q é -CF3 ou -CN.
Compostos preferidos de fórmula Vl são selecionados do grupo compreendendo
N
T riflúor-metanossulfonato(4-carbóxi- T riflúor-metanossulfonato(4-carbóxi-
Compostos de fórmula V são adequados para serem acoplados a agentes de direcionamento para compostos de fórmula I que são materiais de partida para a reação de radiomarcação para compostos de fórmula I ou
F O
F O
2-ciano-fenil)-trimetil-amônio
2-trifluorometil-fenil)-trimetil-amônio Fórmula A.
Fórmula
+agente de direcio- one-step- namento - radiolabeling
agente de condensação
Fórmula I
Fórmula
Fórmula A
Em um décimo primeiro aspecto a presente invenção refere-se a um método para sintetizar compostos de fórmula I (Fórmula A) em que K é LG-O a partir de compostos de fórmula V. O método para obtenção de um 5 composto de fórmula I compreende a etapa de reação de um composto de fórmula V com um agente de direcionamento, um agente de condensação e um nucleófilo em que o agente de direcionamento é selecionado de peptí- deo, peptidomimético, molécula ou oligonucleotídeo orgânico menor, agente de condensação é selecionado de DCC1 DIC, HBTU, HATU ou TNTU e nu- 10 cleófilo é selecionado de HOBt, HOAt1 HOSu ou N-hidróxi-5-norborneno-2,3- dicarboximida ou LG-OH (LG é conforme acima definido).
O agente de condensação para o propósito da presente inven- ção é uma substância química capaz de reagir com um ácido carboxílico e uma amina para resultar na amida carboxílica correspondente, enquanto o 15 hidrato do agente de condensação é formado como um subproduto. O termo agente de condensação refere-se a agentes de acoplamento, que são ge- ralmente usados em química de peptídeo para a formação de ligações de peptídeo e que são bem-conhecidos da pessoa versada na técnica (Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach, Editado por W.C. Chan 20 e P.D. White, Oxford University Press, 2000; Peptide Coupling Reagents: Names, Acronyms and References, Technical Reports, Vol. 4, No. 1, Albany MoIecuIarResearch, Inc., 1999).
Exemplos de agentes de condensação são DCC, DIC, HBTU, HATU, TNTU e outros mencionados nas publicações acima referidas.
O núcleófilo para o propósito da presente invenção é um grupo
de átomos capazes de formar uma ligação química com seu par de reação através de doação de ambos elétrons de ligação. Mais precisamente, neste contexto o nucleófilo é um derivado de N-hidróxi ou seu ânion, que é capaz ue substituir um yrupo írirneíiiãmôniü aromático durante urna reação de for- mação de ligação de peptídeo típica (Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach, Editado por W.C. Chan e P.D. White, Oxford University Press, 2000; Peptide Coupling Reagents: Names, Acronyms and Referen- ces, Technical Reports1 Vol. 4, Albany Molecular Research, Inc., 1999). E- 5 xemplos representativos para tais nucleófilos são os aditivos de ativação geralmente usados em síntese de peptídeo HOBt, HOAt1 HOSu ou N-hidróxi- 5-norborneno-2,3-dicarboximida.
Compostos de fórmula V podem ser condensados para agentes de direcionamento equipados com ou sem um espaçador para obter com- 10 postos de fórmula I conforme acima definido (Fórmula A) usando agentes de condensação típicos que são conhecidos por pessoas versadas na técnica. Agentes de condensação adequados são, por exemplo, DCC, DIC e tetraflu- oroborato de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilpiperidínio (J. AM. Chem. Soe. 2005, 127, 48, 16912-16920). Exemplos de tal reação são mos- 15 trados nos esquemas 3 e 4.
Exemplo para Marcação:
18F-FIuoreto (até 40 GBq) foi azeotropicamente seco na presen- ça de Kryptofix 222 (5 mg em 1,5 ml de MeCN) e carbonato de césio (2,3 mg em 0,5 ml de água) através de aquecimento sob uma corrente de nitrogênio 20 a 110-120°C por 20-30 minutos. Durante este tempo, 3x1 ml de MeCN fo- ram adicionados e evaporados. Após secagem, uma solução do precursor (2 mg) em 150 μΙ de DMSO foi adicionada. O recipiente de reação foi vedado e aquecido a 50-70°C por 5-15 minutos para realizar marcação. A reação foi esfriada para temperatura ambiente e diluída com água (2,7 ml). A mistura 25 de reação bruta foi analisada usando uma HPLC analítica. O produto foi ob- tido através de radio HPLC preparativa para dar o peptídeo marcado com 18F desejado.
Em um quarto aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto tendo a fórmula química geral I ou II, mais especificamente Fórmulas NA e IIB1 ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, éster, amida, solvato ou profármaco do mesmo e compre- endendo ainda um carreador, diluente, excipiente ou adjuvante farmaceuti- camente aceitável. Veículos, diluentes, excipientes ou adjuvantes farmaceu- ticamente aceitáveis podem incluir qualquer um e todos os solventes, meios de dispersão, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos, inibidores de enzima, Iigantes de transferência tal como glucoeptonato, tarta- 5 rato, citrato ou manitol e similar. Tais composições podem ser formuladas como solução aquosa estéril, livre de pirogênio, parenteralmente aceitável que pode ser opcionalmente fornecida em forma liofilizada. A composição da invenção pode ser provida como componentes de kits que podem incluir tampões, frascos adicionais, instruções para uso e similar.
Em um quinto aspecto, a presente invenção refere-se a um mé-
todo de imagem de doenças, em que o método compreende introdução em um paciente de uma quantidade detectável de um composto marcado tendo a fórmula química geral III, mais especificamente tendo a fórmula química geral NA, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, éster, amida, sol- vato ou pró-farmaco do mesmo.
Em um sexto aspecto, a presente invenção refere-se a um kit compreendendo um frasco vedado contendo uma quantidade predetermina- da de um composto de acordo com a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, éster, amida, solvato ou profármaco do mesmo e opcio- 20 nalmente um carreador, diluente, excipiente ou adjuvante farmaceuticamente aceitável. Com mais preferência, a presente invenção refere-se a um kit compreendendo um composto ou composição, conforme definido acima, em forma de pó, e um recipiente contendo um solvente apropriado para prepa- ração de uma solução do composto ou composição para a administração do 25 mesmo a um animal, incluindo um ser humano.
Em um sétimo aspecto, a presente invenção refere-se a um composto tendo a fórmula química geral I ou II, mais especificamente Fór- mulas IIA e IIB, ou um sal, farmaceuticamente aceitável, hidrato, éster, ami- da, solvato ou profármaco do mesmo para uso como medicamento ou como 30 agente de imagem de diagnóstico, com mais preferência para uso como a- gente de imagem para tomografia de emissão de positron (PET).
Em um oitavo aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto tendo a fórmula química geral I ou II, mais especificamente Fórmulas IIA e IIB1 ou um sal, farmaceuticamente aceitável, hidrato, éster, amida, solvato ou profármaco do mesmo para fabricação de um medicamen- to ou para a fabricação de um agente de imagem de diagnóstico. Em uma 5 modalidade mais preferida o uso refere-se a um medicamento ou um agente de imagem de diagnóstico para tratamento ou imagem de tomografia de e- missão de positron (PET), respectivamente. Em uma modalidade ainda mais preferida, o uso serve para imagem de tecido em sítio alvo através do agen- te de direcionamento.
Os compostos da invenção são úteis para imagem de uma vari-
edade de cânceres incluindo, mas não limitado a: carcinoma tal como bexi- ga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo câncer de pulmão de célula pequena, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvice, tire- oide, próstata e pele, tumores hematopoiéticos de linhagem Iinfoide e mieloi- 15 de, tumores de origem mesenquimal, tumores dos sistemas nervosos central e periférico, outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcino- ma, osteossarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, câncer folicu- Iar da tireoide e sarcoma de Kaposi.
Com mais preferência, o uso não é apenas para imagem de tu- mores, mas também para imagem de doenças inflamatórias e/ou neurode- generativas, tal como esclerose múltipla ou mal de Alzheimer1 ou imagem de doenças associadas com angiogênese, tal como crescimento de tumores sólidos, e artrite reumatoide.
Mais especificamente, até o ponto que o composto tendo a fór- mula química geral A compreende bombesina ou análogos de bombesina, este composto se liga especificamente a receptores de GRP humano pre- sentes em tumor de próstata, tumor de mama e metástase.
Ainda, os compostos tendo a fórmula química geral II, em que W é 18F ou outros elementos de halogênio não-radioativos ("frios") podem ser usados em ensaios biológicos e identificação cromatográfica. Com mais pre- ferência, a invenção refere-se ao uso de um composto tendo a fórmula quí- mica geral A para a fabricação de um composto tendo a fórmula química geral IIB como um agente de medição.
Os compostos tendo as Fórmulas químicas gerais I e Il e os res- pectivos sais, hidratos, ésteres, amidas, solvatos ou profármacos farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos da invenção podem ser quimicamente sin- 5 tetizados in vitro. No caso de P ser selecionado para ser um peptídeo, tais peptídeos podem geralmente vantajosamente ser preparados em um sinteti- zador de peptídeo. De preferência, quando B-D é uma seqüência de amino- ácidos e P é um peptídeo e ambos juntos estão formando um peptídeo de fusão, o dito peptídeo de fusão pode ser sintetizado seqüencialmente, isto é, 10 a parte compreendendo a seqüência de aminoácido B-D e o agente de dire- cionamento P pode ser obtida subsequentemente adicionando derivados de aminoácido ativados e protegidos adequados ou seqüências de aminoácido pré-formuladas à cadeia de aminoácido em formação. Para detalhes quanto à síntese de peptídeo poder ser feito referência a, por exemplo, B. Gutte, 15 "Peptides: Synthesis, Structures and Applications", Academic Press, 1995; X.C. Chan e outros. "Fmocs Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Ap- proach", Oxford University, 2000; J. Jones "Amino Acid and Peptide Synthe- sis", 2a ed., Oxford University Press, 2002; M. Bodanszky e outros, "Princi- pies of Peptide Synthesis", 2a ed., Springer, 1993.
Os compostos radioativamente marcados tendo a fórmula quími-
ca geral Il provida pela invenção podem ser administrados intravenosamente com qualquer carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, com meio convencional tal como um meio salino aquoso, ou em meio de plasma sanguíneo, como uma composição farmacêutica para injeção intravenosa. 25 Tal meio pode também conter materiais farmacêuticos convencionais tal co- mo, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis para ajustar a pressão osmótica, tampões, conservantes e similar. Dentre os meios preferidos estão solução salina normal e plasma. Veículos farmaceuticamente aceitáveis a- dequados são conhecidos da pessoa versada na técnica. Com relação a 30 isso referência pode ser feita a, por exemplo, Remington’s Practice of Phar- macy, 11a ed., e em J. of Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, No. 5. Set-Out., d. 238-311 vide tabela páqinas 240 a 311, ambas as publicações incluídas aqui a título de referência.
A concentração do composto tendo a fórmula química geral Il e o carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, em um meio aquoso, varia com o campo particular de uso. Uma quantidade suficiente está pre- sente no carreador farmaceuticamente aceitável quando visualização satisfa- tória do alvo de imagem (por exemplo, um tumor) é conseguida.
De acordo com a presente invenção, os compostos radiomarca- dos tendo a fórmula química geral Il ou como um complexo neutro ou como um sal com um contraíon farmaceuticamente aceitável são administrados 10 em uma dose injetável unitária única. Qualquer um dos veículos comuns co- nhecidos daqueles versados na técnica, tal como solução salina estéril ou plasma, pode ser utilizado após radiomarcação para preparação da solução injetável para diagnosticamente obter imagem de vários órgãos, tumores e similar de acordo com a invenção. Em geral, a dose unitária a ser adminis- 15 trada para um agente de diagnóstico tem uma radioatividade de cerca de 0,1 mCi a cerca de 100 mCi, de preferência 1 mCi a 20 mCi. Para um agente radioterapêutico, a radioatividade da dose unitária terapêutica é cerca de 10 mCi a 700 mCi, de preferência 50 mCi a 400 mCi. A solução a ser injetada em dosagem unitária é de a partir de cerca de 0,01 ml a cerca de 30 ml. Pa- 20 ra propósitos de diagnóstico após administração intravenosa, imagem do órgão ou tumor in vivo pode acontecer em uma questão de atguns minutos. De preferência, imagem acontece entre dois minutos e duas horas, após injeção no paciente. Na maioria dos casos, uma quantidade suficiente da dose administrada vai acumular na área a ter a imagem feita dentro de cerca 25 de 0,1 de uma hora para permitir a realização de imagens cintigráficas. Qualquer método convencional de imagem cintigráfica para propósitos de diagnóstico pode ser usado de acordo com a presente invenção.
Em geral, compostos tendo a fórmula química geral Il podem ser gerados a partir de compostos tendo a fórmula química geral I através de marcação dos compostos tendo a fórmula química geral I com isótopo de flúor, com mais preferência com 18F, ou 19F, e com mais preferência com 18F. Métodos e condições oara tais reações de marcação são bem-conhecidos da pessoa versada na técnica (F. Wust1 C. Hultsch1 R. Bergmann1 B. Jo- hannsen e T. Henle1 Appl. Radiat. Isot., 59, 43-48 (2003); Y.S. Ding1 C.Y. Shiue1 J.S. Fowler1 A.P. Wolf e A. J. Plenevaux1 Fluorine Chem., 48, 189-205 (1990).
O Esquema 3 ilustra uma via sintética geralmente aplicável para
geração de um composto tendo a fórmula química geral I e uma radiomarca- ção subsequente deste composto com, por exemplo, 18F ou 19F a fim de chegar a um composto tendo a fórmula química geral II. O Esquema 3 mos- tra a formação de uma porção aromática substituída com O-benzotriazolila 10 conectada a um peptídeo, composto 1, que deve ser compreendido como um representativo geral de qualquer composto tendo a fórmula química geral I, e subsequente radiomarcação direta com relação ao composto 2 marcado com 18F ou 19F correspondente, respectivamente, que representa um com- posto tendo a fórmula química geral II. O Composto 1, contendo uma porção 15 O-benzotriazol, é preparado através de acoplamento mediado por 1- hidroxibenzotriazol de ácido trimetilamônio benzoico, composto 3, a um pep- tídeo protegido ligado à resina com o deslocamento concomitante de trimeti- lamônio com O-benzotriazol. O Composto 1 foi obtido através da clivagem a partir da resina de acordo com métodos bem-conhecidos em química de 20 peptídeo (W.C. Chan e P.D. White (Editores) "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis", Oxford University Press (2000) e referências nele). A porção o- xabenzotriazol pode ser deslocada por 18F ou 19F sob condições padrão (F. Wust, C. Hultsch, R. Bergman, B. Johannsen e T. Henle, Appl. Radiat. Isot., 59, 43-48 (2003); Y.S. Ding1 C.Y. Shiue, J. S. Fowler, A. P. Wolf e A. J. Ple- 25 nevaux, Fluorine Chem., 48, 189-205 (1990). A porção oxabenzotriazol pode ser também substituída com flúor frio (19F). Em geral, este método é aplicá- vel à geração de todos os compostos tendo a fórmula química geral I e à subsequente radiomarcação de tais compostos a fim de chegar a todos os compostos tendo a fórmula química geral II. Esquema 3
TfO '
(CH3)1N—β
NC
C00H
+ B-D-P-RESIN
NC
\ //
CO-B-D-P
NC
18F-2 ou eF-2
10
O Esquema 4 mostra um método alternativo para geração de um composto tendo a fórmula química geral I. De acordo com este método, áci- do 4-oxobenzotriazolilbenzoico, composto 6, pode ser preparado indepen- dentemente, e é acoplado mais tarde ao terminal de B-D-P ligado à resina. O Composto 1, que deve ser compreendido como um representativo geral de qualquer composto tendo a fórmula química geral I, foi obtido através de cli- vagem a partir da resina de acordo com métodos bem-conhecidos em quí- mica de peptídeo. Em geral este método é aplicável à geração de todos os compostos tendo a fórmula química geral I.
Esquema 4
HOBT
3: Y1 = CN1 Y2 = COOH,
Y2 = Y4 = Y5 = H 5: Y1 = CN1 Y2 = COOCH3,
NC
6
uma etapa de 3 ou duas etapas de 5
Y2 = Y4 = Y5 = H
\ //
CO-B-D-P-RESIN
NC
A invenção refere-se também a dois outros métodos indepen- dentes para a preparação de compostos tendo a fórmula química geral I. Esses métodos são ilustrados nos Esquemas 5 e 6. Novamente, esses mé- todos são aplicáveis à geração de todos os compostos tendo a fórmula quí- mica geral I.
O intermediário 6 pode ser também preparado a partir dos áci- dos borônicos 7 correspondentes através de deslocamento promovido por 5 cobre, de acordo com, por exemplo, o método geral descrito em P.Y.S. Lam, G. Charles, C.G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Kristin, K.M. Averill, Μ. T. Chan, A. Combs. "Cooper Promoted Aryl/Saturated Heterocyclic C-N Bond Cross-Coupling with Arylboronic Acid and Arylstannane", SynLett., 5, 674 (2000).
Esquema 5
Cu(OAc)2Piridina
7: Y1 = CN; Y3 = COOCH3;
Y2 = Y4 = Y5=H
HOBT
15
O composto 6 é convertido no composto 1, que deve ser com- preendido como um representativo geral de qualquer composto tendo a fór- mula química I, conforme mostrado no Esquema 4.
O composto 1, que deve ser compreendido como um represen- tativo geral de qualquer composto tendo a fórmula química geral I, pode ser também preparado em fase sólida conforme mostrado no Esquema 6. Esquema 6
Y Y 15 I*
H0> i
HO
-P-RESINA
Y Y
1 1 '2
8: Y1 = CN; Y3 = COOH; Y2 = Y4 = Ys = H
H0N /=\
B—(\ /)—CO-B-D-P RESINA
HO^ /Γ
NC
CO-B-D-P-RESINA
NC
clivagem,
desproteção Il T i —
CO-B-D-P
NC
Sem elaboração adicional, acredita-se que um versado na técni- ca pode, usando a descrição precedente, utilizar a presente invenção até seu grau mais amplo. As modalidades específicas preferidas que seguem 5 devem então ser consideradas como meramente ilustrativas e não Iimitativas do restante da descrição de modo algum. Os Exemplos que seguem podem ser repetidos com sucesso similar substituindo os reagentes e/ou condições de operação usados nos exemplos anteriores por aqueles geralmente ou especificamente descritos da presente invenção.
EXEMPLOS
Os compostos tendo a fórmula química geral I da presente in- venção podem ser sintetizados dependendo da natureza da porção LG-O- (CeY1Y2Y3Y4)- (??). A porção de peptídeo de -A-B-D-P pode ser convenien- temente preparada de acordo com técnicas geralmente estabelecidas co- 15 nhecidas no campo de síntese de peptídeo, tal como sínteses de peptídeo de fase sólida. Elas são sínteses de peptídeo de fase sólida Fmoc condes- cendentes, empregando proteção e desproteção alternadas. Esses métodos são bem documentados em literatura de peptídeo. (Referência: "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach", Editado por W.C. Chan e 20 P.D. White, Oxford University Press, 2000) (Quanto a abreviações vide Des- crições).
Geral
Síntese de peptídeo foi realizada usando resina Rink-Amide (0,68 mmol/g) seguindo estratégia de Fmoc padrão (G.B., Fields, R.L. Noble, "Solid phase peptide synthesis utilizing 9-fluoroenylmethoxycarbonil amino acids", Int. J. Pept. Protein Res., 1990; 35: 161-214). Todos os resíduos de aminoácido eram, se não especificado mais, resíduos de L-aminoácido.
Desproteção de F-moc (procedimento geral)
O peptídeo F-moc ligado à resina foi tratado com piperidina 20% em DMF (v/v) por 5 minutos e uma segunda vez por 20 minutos. A resina foi lavada com DMF (2x), CH2CI2 (2x) e DMF (2x).
Acoplamento de HBTU/HOBT (procedimento geral)
Uma solução de Fmoc-Xaa-OH (4 eq.), HBTU (4 eq.), HOBT (4
eq.), DIEA (4 eq.) em DMF foi adicionada ao peptídeo de amina livre ligado à resina e agitada por 90 minutos à temperatura ambiente. O acoplamento foi repetido por mais 60 minutos e a resina foi lavada com DMF (2x), CH2CI2 (2x) e DMF (2x).
Radiomarcação (procedimento geral)
íon de fluoreto [18F] aquoso sem nenhum carreador adicionado foi produzido através de irradiação de [18OHJH2O através da reação nuclear 180(p,n) 18F. Ressolubilização do fluoreto [18F] aquoso (500-1500 MBq) foi realizada através de filtragem através de um QMA SepPak que foi pré- 20 condicionado com 5 ml de K2C03 a 0,5M, lavado com 5 ml de água e seco ao ar. 100 μΙ do 18F foram passados pelo SepPak e secos ao ar. O 18F foi eluído em um frasco cônico com 4 ml de mistura de Kryptofix 2.2.2®/MeCN/K2C03/água. A solução resultante (50-500 MBq) foi seca azeo- tropicamente quatro vezes em uma corrente de N2 a 120°C. Ao frasco con- 25 tendo fluoreto [18F] anidro foi adicionado o precursor de fluoração (1-4 mg) em DMSO (300-500 μΙ). Após incubação a 50-70°C por 15-60 minutos, a mistura de reação bruta foi analisada usando uma HPLC analítica (Coluna Zorbax SB C18, 50x4,6 mm, 1,8 μιτι, 2 ml/min, solvente A: H2O, solvente B: MeCN, gradiente: 5%-95% B em 7 mintos ou Coluna Econosphere C18, 53 30 x7 mm, 3 μ, 3 ml/min (Alltech), solvente A: H2O + TFA 0,1%, solvente B: MeCN/H20 9/1 + TFA 0,1%, gradiente: 5-95% B em 7 minutos). Síntese e marcação de 4-(Benzotriazol-1-ilóxi)-3-ciano-benzoil-valil-3-alanil- fenilalanina-qlicina amida (1a. Exemplo 1. cf. Esquema 3):
glicina amida foi sintetizada a partir do tetrapeptídeo ligado à resina corres- pondente e trifluorometanossulfonato de (4-carbóxi-2-ciano-fenil)-trimetil- amônio seguido por clivagem e desproteção conforme mostrado abaixo.
ça de K2CO3 e Kryptofix 2.2.2® em DMSO para dar peptídeo marcado com
procedimentos gerais descritos acima. A solução de (4-carbóxi-2-ciano- fenil)-trimetil-amônio trifluorometanossulfonato (4 eq.), HBTU (4 eq.), HOBT (4 eq.) e DIPEA (4 eq.) em DMF foi adicionada ao tetrapeptídeo de amina livre ligado à resina e agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A resina 15 foi lavada com DMF (4x) e CH2CI2 (4x) e seca a vácuo. O peptídeo foi cliva- do a partir de resina através de tratamento com uma mistura de TFA1 água, fenol e tri-isopropilsilano (85:5:5:5 %v). O peptídeo foi então precipitado com metil-terc-butil éter, o solvente foi removido através de centrifugação e o
4-(Benzotriazol-1-ilóxi)-3-ciano-benzoil-valil-p-alanil-fenilalanil-
O peptídeo foi fluorado com fluoreto de potássio [18F] na presen-
(CH5)3N
TfO
H
N-RESIN
2. Clivagem
1. HBTU1 HOBT, DMF
N CONH,
u 2
|'»F]KF, K2CO3 K{222], DMSO
10
O tetrapeptídeo ligado à resina foi preparado de acordo com os produto bruto foi purificado através de RP-HPLC. O produto purificado (1a) foi analisado através de RP-HPLC (5-95% de acetonitrila/12 min): TR = 6,72 min e ESI-MS: m/z = 654,2 (M+H)+.
A marcação foi realizada de acordo com o procedimento geral descrito acima. O produto marcado com F-18 ([18F]-2a) foi confirmado atra- vés de coinjeção com o [19F]-2a padrão flúor F-19 não-radioativo na HPLC Econsphere analítica.
Síntese de 3-ciano-4-flúor-benzoil-valil-B-alanil-fenilalanil-qlicina amida (Í19F1- 2a padrão flúor F-19
O tetrapeptídeo ligado à resina (resina H-valil-3-alanil-fenilalanil-
glicinil-Ring amida) foi preparado de acordo com os procedimentos gerais descritos acima. A solução de ácido 3-ciano-4-flúor-benzoico (4 eq.), HBTU (4 eq.), HOBT (4 eq.) e DIPEA (4 eq.) em DMF foi adicionada ao tetrapeptí- deo de amina livre ligado à resina e agitada por 4 horas à temperatura ambi- 15 ente. A resina foi lavada com DMF (4x) e CH2CI2 (4x) e seca a vácuo. O pep- tídeo foi clivado a partir da resina através de tratamento com uma mistura de TFA, água, fenol e tri-isopropilsilao (85:5:5:5 %v). O peptídeo foi então pre- cipitado com metil-terc-butil-éter, o solvente foi removido através de centrifu- gação e o produto bruto foi purificado através de RP-HPLC. O produto purifi- 20 cado ([19F]-2a foi analisado através de RP-HPLC (5-95% de acetonitrila/12 minutos): TR = 6,03 minutos e ESI-MS: m/z = 539,1 (M+H)+.
Síntese e marcação de 4-(Benzotriazol-1-ilóxi)-3-ciano-benzoil-valil-B-alanil- histidil(TT-Me)-qlicina amida (1b, Exemplo 2. cf. Esquema 3):
4-(Benzotriazol-1-ilóxi)-3-ciano-benzoil-valil-p-alanil-histidil(TT- Me)-glicina amida foi sintetizada a partir do tetrapeptídeo ligado à resina cor- respondente e (4-carbóxi-2-ciano-fenil)-trimetil-amônio trifluorometanossulfo- nato seguido por clivagem e desproteção conforme mostrado abaixo.
O peptídeo foi fluorado com fluoreto de potássio [18F] na presen- ça de K2CO3 e Kryptofix 2.2.2® em DMSO para dar peptídeo marcado com 18F. TfO
(CH3)jN
/
H
N- RESIN
2. clivagem
1. HBTU, HOBT1 DMF
['*F]KF, K2CO3 CONH, Κ(222]. DMSO
CN
1b
CONH.
O tetrapeptídeo ligado à resina foi preparado de acordo com os procedimentos gerais descritos acima. A solução de (4-carbóxi-2-ciano- fenil)-trimetil-amônio trifluorometanossulfonato (4 eq.), HBTU (4 eq.), HOBT (4 eq.) e DIPEA (4 eq.) em DMF foi adicionada ao tetrapeptídeo de amina 5 livre ligado à resina e agitada por 12 horas à temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF (4x) e CH2CI2 (4x) e seca a vácuo. O peptídeo foi cliva- do da resina através de tratamento com uma mistura de TFA, água, fenol e tri-isopropilsilano (85:5:5:5 % v). O peptídeo foi então precipitado com metil- terc-butil éter, o solvente foi removido através de centrifugação e o produto 10 bruto foi purificado através de RP-HPLC. O produto purificado (1b) foi anali- sado através de RP-HPLC (5-95% de acetonitrila/12 minutos): TR= 5,22 mi- nutos e ESI-MS: m/z = 658,1 (M+H)+.
A marcação foi realizada de acordo com o procedimento geral descrito acima. O produto marcado F-18 ([18F]-2b) foi confirmado através de coinjeção com o ([19F]-2b) padrão flúor F-19 não-radioativo na HPLC analíti- ca Econsphere.
Síntese de 3-ciano-4-flúor-benzoil-valil-3-alanil-histidil(TT-Me)-qlicina amida ((r19F1-2b) padrão flúor F-19
O tetrapeptídeo ligado à resina (resina H-valil-p-alanil- histidinil(TT-Me)-glicinil-Rink) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito acima. A solução de ácido 3-ciano-4-flúor-benzoico (4 eq.), HBTU (4 eq.), HOBT (4 eq.) e DIPEA (4 eq.) em DMF foi adicionada ao te- trapeptídeo de amina livre ligado à resina e agitada por 4 horas à temperatu- 5 ra ambiente. A resina foi lavada com DMF (4x) e CH2CI2 (4x) e seca a vácuo. O peptídeo foi clivado a partir da resina através de tratamento com uma mis- tura de TFA1 água, fenol e tri-isopropilsilano (85:5:5:5 %v). O peptídeo foi então precipitado com metil-terc-butil éter, o solvente foi removido através de centrifugação e o produto bruto foi purificado através de RP-HPLC. O produ- 10 to purificado ([19F]-2b) foi analisado através de RP-HPLC (5-95% de acetoni- trila/12 minutos): TR= 4,45 minutos e ESI-MS: m/z = 543,1 (M+H)+.
Síntese de 3-ciano-4-(n ,2.31triazolf4,5-b1piridin-3-ilóxi)-benzoil-(5-amino- pentanoil)-fenilalanil-(4(S)-amino-3(S)-hidróxi-6-metil)heptanoil-leucino amida (10. Exemplo. 3 cf. Esquema 3):
3-Ciano-4-([1,2,3[triazol[4,5-b]piridin-3-ilóxi)-benzoil-(5-
aminopentanoil)-fenilalanil-(4(S)-amino-3(S)-hidróxi-6-metil)heptanoil-leucino amida foi sintetizada a partir do tetrapeptídeo ligado à resina correspondente e (4-carbóxi-2-ciano-fenil)-trimetil-amônio trifluorometanossulfonato seguido por clivagem e desproteção conforme mostrado abaixo. O peptídeo foi fluo- 20 rado com fluoreto de potássio [18F] na presença de K2CO3 e Kryptofix 2.2.2® em DMSO para dar peptídeo marcado com 18F. O tetrapeptídeo ligado à resina foi preparado de acordo com os procedimentos gerais descritos acima. A solução de (4-carbóxi-2-ciano- fenil)-trimetil-amônio trifluorometanossulfonato (4 eq.), HATU (4 eq.), HOAT (4 eq.) e DIPEA (4 eq.) em DMF foi adicionada ao tetrapeptídeo de amina 5 livre ligado à resina e agitada por 12 horas à temperatura ambiente. A resina foi lavada com DMF (4x) e CH2CI2 (4x) e seca a vácuo. O peptídeo foi cliva- do a partir da resina através de tratamento com uma mistura de TFA, água, fenol e tri-isopropilsilano (85:5:5:5 %v). O peptídeo foi então precipitado com metil-terc-butil éter, o solvente foi removido através de centrifugação, e o 10 produto bruto foi purificado através de RP-HPLC. O produto purificado (10) foi analisado através de RP-HPLC (5-95% acetonitrila/12 minutos): TR= 6,33 minutos e ESI-MS: m/z = 797,4 (M+H)+.
A marcação foi realizada de acordo com o procedimento geral descrito acima. O produto marcado com F-18 ([18F]-2c) foi confirmado atra- vés de coinjeção com o ([19F]-2c) padrão flúor F-19 na HPLC analítica E- consphere. Síntese de 3-ciano-4-flúor-benzoil-(5-aminopentanoil)-fenilalanil-(4(S)-amino- 3(S)-hidróxi-6-metiDheptanoil-leucino amida (í19F1-2c padrão F-19 flúor):
O tetrapeptídeo ligado à resina (amida H-(5-aminopentanoil)- fenilalanil-(4(S)-amino-3(S)-hidróxi-6-metil)heptanoil-leucinil-Rink) foi prepa- rado de acordo com os procedimentos gerais descritos acima. A solução de ácido 3-ciano-4-fiúor-benzoico (4 eq.), HBTU (4 eq.), HOBT (4 eq.) e DIPEA (4 eq.) em DMF foi adicionada ao tetrapeptídeo de amina livre ligado à resi- na e agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A resina foi agitada com DMF (4x) e CH2CI2 (4x) e seca a vácuo. O peptídeo foi clivado a partir da resina através de tratamento com uma mistura de TFA, água, fenol e tri- isopropilsilano (85:5:5:5 %v). O peptídeo foi então precipitado com metil-teAr- butil éter, o solvente foi removido através de centrifugação e o produto bruto foi purificado através de RP-HPLC. O Produto purificado ([19F]-2c) foi anali- sado através de RP-HPLC (5-95% de acetonitrila/12 minutos): TR =6,35 mi- nutos e ESI-MS: m/z = 681,1 (M+H)+.
Síntese de metil éster do ácido 4-(benzotriazol-1-ilóxi)-3-ciano-benzoico (11. Exemplo 4. cf. esquema 4):
Metil éster do ácido 4-(benzotriazol-1-ilóxi)-3-ciano-benzoico foi sintetizado a partir do (2-ciano-4-metoxicarbonil-fenil)-trimetil-amônio trifluo- rometanossulfonato conforme mostrado abaixo.
HO BT1 DIPEA,
DMF
Metilester trifluorometanossulfonato do ácido 3-ciano-4- (trimetilamonio)benzoico, HOBT e DIPEA foram dissolvidos em DMF e agi- tados por 8 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado através de RP-HPLC. O produto purificado (11) foi analisado através de RP-HPLC 25 (5-95% de acetonitrila/12 minutos): rt: 8,62 minutos e ESI-MS: m/z + 295,0 (M+H)+.
Síntese de 4-(benzotriazol-1 -ilóxi)-3-cloro-benzoil-valil-3-alanil-fenilalanil- olicina amida M 2 exemnlo 5. cf. Esouema BV 4-(Benzotrizol-1-ilóxi)-3-cloro-benzoil-valil-p-alanil-fenilalanil-
glicina amida foi sintetizada a partir do tetrapeptídeo ligado à resina corres- pondente e ácido 2-cloro-4-carbóxi-fenilborônico seguido por deslocamento mediado por cobre da porção do ácido borônico com HOBT e subsequente clivagem conforme mostrado abaixo.
procedimentos gerais descritos acima. O derivado do ácido borônico (4 eq.) foi dissolvido em DMF junto com HBTU (4 eq.), HOBT (4 eq.) e DIPEA (4 eq.). A solução foi agitada com o tetrapeptídeo ligado à resina por 4 horas. A 10 resina foi então lavada com DMF (4x) e CH2CI2 (4x). A resina foi então agita- da com solução de HOBT (4 eq.), acetato de cobre(ll) (6 eq.) e trietilamina (8 eq.) em CH2CI2 e peneiras moleculares por 48 horas à temperatura ambien- te. Durante a reação a solução foi exposta a ar. A resina foi então lavada com DMF (4x) e CH2CI2 (4x) e seca a vácuo. Clivagem do produto a partir da 15 resina foi conseguida através de tratamento com TFA/água (80:20 %v) por 2 horas. O produto foi precipitado com metil-terc-butil éter, o solvente foi remo- vido através de centrifugação e o produto bruto foi purificado através de RP-
HBTU. HOBT1 DMF
(OH)2B
1. HOBT1 Cu(OAc)2, EtjN1 peneiras moleculares
CH2CI2,ar
2. clivagem
N CONH H
O tetrapeptídeo ligado à resina foi preparado de acordo com os 10
de acetonitrila/12 minutos): TR = 5,79 minutos e ESI-MS: m/z = 663,2 (M+H)+.
Síntese de 5-r3-ciano-4-(2.5-dioxo-pirrolidin-1 -ilóxi)-benzoilaminoí-(5- aminopentanoiD-octapeptídeo amida (13. Exemplo 6, cf. Esquema 3):
5-[3-Ciano-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilóxi)-benzoilamino]-(5- aminopentanoil)-octa-peptídeo amida foi sintetizada a partir do nonapeptídeo ligado à resina correspondente e (4-carbóxi-2-ciano-fenil)-trimetil-amônio trifluorometanossulfonato seguido por clivagem e desproteção conforme mostrado abaixo. O peptídeo foi fluorado com fluoreto de potássio [19F] na presença de K2CO3 e Kryptofix 2.2.2® em DMSO para dar peptídeo marcado com 19F.
TfO
(CH1)jK ’ —^ ^-COOH
NC
OCTAPEPTÍDEO ~N— RESIN H
1. DIC. NHS1 DMF
2. clivagem
13
OCTAPEPTÍDEO -NH,
['9FJKF1 K2CO3 K[222], DMSO
OCTAPEPTiDEO-NH,
[19F]-2d
15
O nonapeptídeo ligado à resina foi preparado de acordo com os procedimentos gerais descritos acima. A solução de (4-carbóxi-2-ciano- fenil)-trimetil-amonio trifluorometanossulfonato (4 eq.), diisopropilcarbodiimi- da (DIC, 4 eq.), N-hidroxissuccinimida (NHS, 4 eq.) e DIPEA (4 eq.) em DMF foi adicionada ao nonapeptídeo de amina livre ligado à resina e agitada por 12 horas à Iernpei atura ambiente. A resina foi lavaua corri DMF (4x) e 10
15
CH2CI2 (4x) e seca a vácuo. O peptídeo foi clivado a partir da resina através de tratamento com uma mistura de TFA1 água, fenol e tri-isopropilsilano (85:5:5: %vol). O peptídeo foi então precipitado com metil-terc-butil éter, o solvente foi removido através de centrifugação e o produto bruto foi purifica- do através de RP-HPLC. O produto purificado (13) foi confirmado através de RP-HPLC e ESI-MS. O Composto 13 pode ser fluorado com fluoreto de po- tássio [19F] de acordo com o método descrito acima. Produto fluorado [19F]- 2d pôde ser confirmado através de HPLC-MS da mistura de reação bruta.
Para os procedimentos que seguem, LG foi selecionado do gru- po compreendendo
em que T é H ou Cl, Q é CH ou N, K está ausente ou C=O, tendo a fórmula química geral I.
Procedimento para o deslocamento do grupo trimetilamônio por um grupo de saída do tipo N-hidróxi (LGOH):
respondente do mesmo foi dissolvido em DMF, DMSO, acetonitrila, DMPU ou qualquer solvente adequado para uma reação de substituição aromática nucleofílica. A esta solução foi adicionado o grupo de saída do tipo N-hidróxi de acordo com a definição acima. Uma base tal como amina terciária (trieti- lamina, DIPEA), carbonato de potássio ou hidreto de sódio ou uma base comparável pode ser adicionada. A solução foi então agitada em temperatu- ra ambiente, temperatura elevada ou sob condiçoes de microondas. O pro-
Ácido 3-ciano-4-(trimetilamino)benzoico ou um alquil éster cor- duto foi obtido após remoção do solvente e purificação do bruto através de cromatografia de fase reversa ou fase normal.
Procedimento para o deslocamento de um grupo de ácido borônico por um grupo de saída do tipo N-hidróxi (LGOH):
Cu(OAc)2, base,
(OH)2B- —COOR peneiras moleculares, solvente LGOi —COOR
R = H ou alquila
X = Cl, CN1 NO2 ou SO2CH3 O ácido 4-carboxifenilborônico substituído ou um éster alquilcar- boxílico correspondente do mesmo foi solvido ou em CH2CI2, DMF, DMSO, acetonitrila, DMPU ou misturas dos mesmos. A esta solução foi adicionado o grupo de saída do tipo N-hidróxi de acordo com a definição acima, uma base amina tal como trietilamina, DIPEA ou piridina, acetato de cobre(ll) ou um sal de cobre comparável. Líquido iônico (BMI ou relacionado) poderia ser adi- cionado. A solução foi então agitada em temperatura ambiente na presença de ar ou oxigênio molecular. Alternativamente, a reação pode ser realizada usando um agente oxidativo tal como TEMPO, possivelmente sob tempera- tura elevada. O produto foi obtido após remoção do solvente e purificação do bruto através de cromatografia de fase reversa ou fase normal.
Procedimento para saponificação de alquil ésteres do ácido 3-ciano-4- (LGOVbenzoico
LGO-i >—COOCH3 TFA, H2O LGO—{ )—COOH
O alquil éster foi tratado com uma mistura de TFA e água sob
temperatura ambiente ou elevada. Subsequentemente, o solvente foi remo- vido e o ácido benzoico bruto foi purificado através de cromatografia de fase normal ou fase reversa. O derivado de ácido benzoico foi acoplado a um peptídeo de amina livre ligado à resina usando uma das várias condições de acoplamento nadrão conhecidas na literatura. Dados analíticos para compostos não-radioativos
Os compostos foram analisados em um Purosher® C-18, 4x125 mm, tamanho de poro de 5 μιτι, 1 ml/min, solvente A: H2O + TFA 0,1%, sol- vente B: MeCN + TFA 0,1%, gradiente: 5-95% B em 12 minutos. Os produ- 5 tos foram confirmados através de ESI-MS. A pureza foi avaliada através de UV (125 nm). A Tabela que segue sumariza os tempos de reação e sinais de ESI-MS observados dos compostos mostrados.__
Exemplo Preparativo Tempo de Retenção [Μ+ΗΓ I Yh H S 6,72 min 654,2 rYVr-^YYSr^ CN Ia ^ ! Ύ H H 1 6,03 min 539,1 Π a I ^conh- CN [,9F]-2a o nV^ o 5,22 min 658,1 ^---rS5-jVj ° ° s^\ I T 1b O sY O 4,45 min 543,1 'xT ° ° sO CN .N-Jr l,9F}-2b / CN to ' 6,33 min 797,4 jO jl 6,35 min 681,1 O O OH O f ^ CN {'»F]-2c 0 ° sA, 5,79 min 663,2 Cl 12 Análise de compostos fluorados com F-18 e comparação com marcação do precursor trimetilamônio correspondente
A identidade de produtos radiomarcados com F-18 foi confirma- da através de coinjeção com o padrão flúor F-19 não-radioativo na HPLC analítica Econospher (vide procedimento geral para radiomarcação).
A Figura 1 mostra o radiotraço da mistura de reação bruta após o precursor de incubação 1a e "F-18" de acordo com o procedimento geral descrito acima para radiomarcação por 60 minutos.
A Figura 2 mostra o radiotraço da mistura de reação bruta após o precursor de incubação 13 e "F-18" de acordo com o procedimento geral descrito acima para radiomarcação com 60 minutos para comparação.
A Figura 3 mostra radio- e UV- traço da reação de acordo com a Figura 1 coinjetada com o [19F]-2a padrão flúor F-19.
A Figura 4 mostra radio- e UV- traço da reação de acordo com a Figura 2 coinjetada com o [19F]-2a padrão flúor F-19.
As Figuras 1 e 2 podem ser superpostas com a foto F-18-2a. O mesmo é observado para as Figuras 3 e 4.
Biodistribuição de análogo de F-18-Bombesina Figura 6:
em que análogo de Bombesina é Gln-Trp-AIa-VaI-GIy-His-FAOI 010-Leu-NH2
Radiomarcação deste análogo de bombesina com F-18 foi reali- zada através do método. O rendimento radioquímico era aproximadamente 27% (declínio corrigido) dando 76 MBq em 50 μΙ de etanol com uma pureza radioquímica de >99% através de HPLC e uma atividade específica de -480 GBq/mmol.
Camundongos nus carregando câncer de próstata humano PC-3 foram injetados com 100 μΙ de peptídeo radioativo dissolvido em PBS con- tendo 135 kBq por animal. Para bloqueio 100 pg de peptídeo de liberação de gastrina não-marcado foram coinjetados. Uma hora pós-injeção os animais 30 foram sacrificados e os órgãos dissecados para contagem em um contador gama. Os valores são expressos como porcentagem da dose injetada por qrama de peso do órqão. 1h % ID/g 1h Bloqueio % ID/g Tumor (% ID/g) 1,00 ±0,01 0,18 ±0,03 Sangue (% I D/g 0,05 ±0,01 0,12 ±0,00 Músculo (% ID/g 0,02 ±0,00 0,03 ±0,02 Pâncreas (% ID/g 0,34 ±0,03 0,10 ±0,02 Fígado (% ID/g 0,35 ±0,13 0,39 ±0,05 Rins (% ID/g 0,24 ±0,02 0,71 ±0,12 Razões Tumor/Tecido T/ Sangue 21,03 ±11,92 1,57 ±0,22 T/ Músculo 59,99 ±29,53 6,31 ±3,27 Pode ser visto que análogo de bombesina marcado com 18F a- cumula em tumor e o agente de direcionamento bombesina marcado com 18F é específico uma vez que os valores de bloqueio são baixos em caso de tumor e imutáveis para o outro tecido.
Comparação de análogos de bombesina marcados com 18F Procotolo como acima Tabeta 1
A Tabela 1 mostra biodistribuição em camundongos nus carre- gando câncer de próstata humano PC-3 que foram injetados com 100 μΙ de peptídeo radioativo dissolvido em PBS contendo 135 kBq por animal. Análogos de Bombesina para PET: Comparação com 18F-colina (FCH) e 18F-FB-Lys-Bn
A Figura 5 mostra que a razão tumor - tecido de análogo de Bombesina Gln-Trp-AIa-VaI-GIy-His-FaOI 010-Leu-NH2 é 2,5 vezes maior do que a razão tumor - tecido de 18F-colina (FCH) e 18F-FB-Lvs-BN.
Síntese de H-Y-E: Síntese de peptídeo de fase sólida (SPPS) envolve a adição em etapas de resíduos de aminoácido a uma cadeia de peptídeo em desenvolvimento que é ligada a um apoio ou matriz insolúvel, tal como poliestireno. O resíduo C-terminal do peptídeo é primeiro ancorado a um apoio comercialmente disponível (por exemplo, resina amida Rink) com seu grupo amino protegido com um agente de proteção N, grupo fluoroenil- metoxicarbonila (FMOC). O grupo de proteção amino é removido com agen- 5 te de desproteção adequado tal como piperidina para FMOC e o próximo resíduo de aminoácido (em forma N protegida) é adicionado com um agente de acoplamento tal como dicicloexilcarbodiimida (DCC), di-isopropil- cicloexilcarbodiimida (DCCI), hidroxibenzotriazol (HOBt). Quando da forma- ção de uma ligação de peptídeo, os reagentes são lavados do apoio. Após 10 adição do resíduo final de (Y), o peptídeo que é ligado ao apoio sólido está pronto para o acoplamento RG--Lr-B1-OH.
É compreendido que os exemplos e modalidades descritos aqui são para propósito ilustrativo apenas e que várias modificações e mudanças à sua Iuz bem como combinações de características descritas no presente 15 pedido serão sugeridas a pessoas versadas na técnica e devem ser incluí- das no espírito e escopo da invenção descrita e no escopo das reivindica- ções apensas. A partir da descrição acima, uma pessoa versada na técnica pode facilmente averiguar as características essenciais da presente inven- ção e, sem se afastar do seu espírito e escopo, pode fazer várias mudanças 20 e modificações da invenção para adaptá-la a vários usos e condições. A(s) descrição(ões) irrtegral(ais) de todos os pedidos, patentes e publicações
mencionados aqui é/são incorporada(s) aqui a título de referência.
Afinidade de Tumor Pane.
Seqüência de peptídeo_Ligação (IC50) % ID/g % ID/g Bloqueio T/B T/M
3-CN,4-F-Bz-Ava-Gln-T rp- 6-10 nM 1 0,34 >70% 21,03 59,99 AIa-VaI-GIy-His-FAOI 010- Leu-NH2 3-CN,4-F-Benzoil-Arg-Ava- 1,9-2,7 nM 1,8 1,3 40-70% 6,82 12,75 Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly- His-Sta-Leu-NH2 3-CN,4-F-Benzoil-Arg-Ava- 1 nM 1,38 4,16 30-90% 5,65 13,84 Gin-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2 3-CF3,4-F-Benzoil-Arg-Ava- 0,3-1,8 nM 1,28 1,42 >70% 4,56 25,3 Gln-T rp-Ala-Val-NMeGiy- His-Sta-Leu-NH2 4F,3CN-Bnz-Arg-Ava-Gln- 2,3 nM 1,59 3,51 50-80% 2,57 16,77 T rp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2 Listagem de Seqüência <110> Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft <120> MÉTODOS DE RADIOFLUORAÇÃO <130> 534 35AWO <140> PCT/EP2007/007 967
<141> 2007-09-07 <160> 103 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> METILAÇÃO, MeGly <220> <221> MISC CARACTERÍSTICA <222> (7) . . (7) <223> STA - <400> 1 Gln Trp Ala Val Gly His Xaa 1 5 <210> 2 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MOD RES <222> (6) . . (6)
<223> METILAÇÃO EM HISTIDINA <220>
<221> MISC CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7) <223> Estatina <4 00> 2 Gln Trp I Ala Val Gly His Xaa 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> METILAÇÃO, MeGly <220> <221> MISC CARACTERÍSTICA <222> (7) . . (7) <223> estatina <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> METILAÇÃO histidina <400> 3 Gln Trp Ala Val Gly His Xaa 1 5 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência arLilicidi <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MISC CARACTERÍSTICA <222> (7) . . (7) <223> estatina <4 00> 4 Gln Trp Ala Val Gly His Xaa 1 5 <210> 5 <400> 5 OOO 6 <210> 6 <400> 000 7 <210> <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> METILAÇÃO, MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MISC CARACTERÍSTICA <222> (7) . . (7) <223> estatina <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (8)..(8) <223> (S)-4-carboxamidofenilalanina (Cpa <4 00> 7 Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Xaa 1 5 <210> 8 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina artificial <223> <220> <221> MOD_RES <222> (6) .. (6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <2 22> (7)..(7) <223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico <4 00> 8 Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Leu 1 5 <210> 9 <4 00> 9 000 <210> 10 <4 00> 10 000 11 <210> 11 <4 00> OOO <210> 12 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina , <223> <220> <221> MOD_RES <222> (6) . . (6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (7) . . (7) <223> ácido 4-amino-5-metil <400> 12 Gln Trp Ala Val Gly His Xaa 1 5 <210> 13 <400> 13 000 <210> 14 <400> 14 000 <210> 15 <400> 15 000 <210> 16 <400> 16 000 17 <210> <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
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<223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico
<4 00> 17
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Leu 1 5
<210> 18
<4 00> 18
000
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<400> 19
000
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<4 00> 20
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000
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<400> 22
000
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<222> (7) . . (7)
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<4 00> 23
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Xaa
1 5
<210> 24
<4 00> 24
000
<210> 25
<400> 25
000
<210> 26
<4 00> 26
000
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<212> PRT
<213> Seqüência artificial <220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MOD_RES
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<2 21> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7)
<223> ácido R-4-amino-5-metilexanoico (FA02010) <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (8) . . (8)
<223> (S)-4-carboxamidofenilalanina (Cpa)
<4 00> 27
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Xaa
1 5
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<211> 8
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<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MOD_RES
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<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7)
<223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico <220>
<221> MOD_RES
<222> (8) . . (8)
<223> tbutil glicina
<4 00> 28
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Gly
i 5 <210> 29 <400> 29 OOO 30 <210> <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <223> Análogo de bombesina <220> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> METILAÇÃO, MeGly <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (7) . . (7) <223> estatina <220> <221> MOD RES <222> (8) . . (8) <223> tbutil glicina <400> 30 Gln Trp Ala Val Gly His Xaa 1 5 <210> 31 <400> 31 000 32 <210> <211> 8 <212> PRT <215> Seqüência attificial <220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MOD_RES
<222> (5) . . (5)
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<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> METILAÇÃO HISTIDINA <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7)
<223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico (4-Am,5-MeHpA)
<400> 32
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Leu
1 5
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<223> tbutil glicina <4 00> 33
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Gly 1 5
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<222> (8) . . (8)
<223> tbu Alanina <400> 36
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Ala
1 5 <210> 37 <400> 37 OOO <210> 38 <400> 38 000 <210> 39 <4 00> 39 000 <210> 40 <4 00> 40 000 <210> 41 <4 00> 41 000 <210> 42 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> <223> Análogo de bombesina <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MISC CARACTERÍSTICA <223> estatina <220>
<221> MISC_CARACTERÍ STICA
<222> (8) . . (8)
<223> (S)-4-carboxamidofenilalanina (Cpa)
<400> 42
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Xaa
1 5
<210> 43
<211> 8
<212> PRT
<213> Seqüência artificial <220>
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<222> (6)..(6)
<223> METILAÇÃO HISTIDINA <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7)
<223> estatina <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (8) . . (8)
<223> tbu glycine
<400> 43
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Gly
1 5
<210> 44
<4 00> 44
000
<210> 45
<400> 45 000 46 <210> <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MOD_RES <222> (6) .. (6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <22 0> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (7) .. (7) <223> ácido 4-amino-5-metil <4 00> 46 Gln Trp Ala Val Gly His Xaa 1 5 <210> 47 <400> 47 000 48 <210> <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6)
<223> METILAÇÃO HISTIDINA <22 0>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7) <223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico <4 00> 48
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Leu 1 5
<210> 49 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina artificial <223> <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (7)..(7) <223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (8) .. (8) <223> (S)-4-carboxamidofenilalanina (Cp. <400> 49 ------ Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Xaa 1 5 <210> 50 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina artificial <2 2 3> <220> <221> MOD RES <222> (6)..(6)
<223> METILAÇÃO HISTIDINA <22 0>
<221> MISC__CARACTERÍ STICA
<222> (7)..(7)
<223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico
<400> 50
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Leu
I 5
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<213> Seqüência artificial <220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
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<222> (5)..(5)
<223> METILAÇÃO, MeGly <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7)
<223> ácido (3R,4S)-4-amino-3-hidróxi-5-metil hexanoico
<400> 51
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Leu
1 5
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Seqüência artificial
<220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5)..(5) <223> beta-alanina <22 0> <221> MOD_RES <222 > (6)..(6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (7)..(7) <223> treo-á-hidroxiaspartato <220> <221> MISC_CARACTERÍ STICA <222> (8)..(8) <223> {S)-4-carboxamidofenilal <4 00> 52 Gln Trp Ala Val Ala His Xaa Xaa 1 5 <210> 53 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina art: <223> <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5) . . (5) <223> beta-alanina <220> <221> MOD_RES <222> (6) . . (6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <22 1> MISC_CARACTERISTICA
<222> (8) . . (8)
<223> (S)-4-carboxamidofenilalanina (Cpa)
<4 00> 53
Gln Trp Ala Val Ala His Phe Xaa
1 5 <210> 54 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina artificial <223> <22 0> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5) . . (5) <223> beta-alanina <220> <2 21> MOD_RES <222> ( 6) . . (6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <400> 54 Gln Trp Ala Val Ala His Phe Leu 1 5 <210> 55 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina artificial <223> <220> <2 21 > MISC_CARACTERÍ STICA <222> (5) . . (5) <2 23> bate-alanina <220> <221> MISC CARACTERÍSTICA
<222> (6)..(6) <223> D-Histidina <4 00> 55 Gln Trp Ala Val Ala His Phe 1 5 <210> 56 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5) . . (5) <223> beta-alanina <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (7)..(7) <223> beta-homoleucina <400> 56 Gln Trp Ala Val Ala His Leu 1 5 <210> 5' <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <22 0> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MISC CARACTERÍSTICA <222> ( 5 .. . . ( 5 ) < 2 2 3 > be Ld-didll-Lilc <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (7) . . (7) <223> beta-homoisoleucina <400> 57 Gln Trp Ala Val Ala His Ile 1 5 <210> 58 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5)..(5) <223> beta-alanina <220> <2 21> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (7) . . (7) <223> beta-homoleucina <220> <221> TOSC_CARACTERÍSTICA <222> (8)..(8) <223> tbu-glicina <400> 58 Gln Trp Ala Val Ala His Leu 1 5 <210> 59 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial < 2 2 0 > <223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (5)..(5)
<223> beta-alanina <220>
<221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (8)..(8) <223> treo-á-hidroxiaspartato <400> 59 Gln Trp Ala Val Ala His Phe Xaa 1 5 <210> 60 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina art: <223> <220> <221> MISC^CARACTERÍSTICA <222> (5)..(5) <223> beta-alanina <220> <221> MOD RES <222> (6)··(6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MISC CARACTERÍSTICA <222> (S)..(S/ <223> norleucina (Nle)
< 4 00> 60
Gln Trp Ala Val Ala His Phe Xaa 1 5
<210> 61
<211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <2 2 0> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5)..(5) <223> beta-alanina <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <2 21> MISC_CARACTERÍ STICA <222> (8)..(8) <223> tbuGlicina <4 00> '61 Gln Trp Ala Val Ala His Phe 1 5 <210> 62 <211> 8 <212> PRT <2 13> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MISC CARACTERÍSTICA <222> (5) .. (5) <2 2 3> beta-alanina <220> <2 21> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (7) .. (7) <223> treo-á-hidroxiaspartato (THA) <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (8) .. (8) <223> tbuglicina <4 00> 62 Gln Trp Ala Val Ala His Xaa Gly 1 5 <210> 63 <211> 8 <2 12> PRT <213> Seqüência artificial <2 20> Análogo de bombesina artificia. <2 2 3> <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5) . . (5) <223> beta-alanina <220> <2 21> MOD_RES <2 22> (6)..(6) < 2 2 3 > METILAÇÃO HISTIDINA <2 20> < 2 21 > MISC CARACTERÍSTICA <222> (7)..(7) <223> treo-á-hidroxiaspartato (THA) <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (8) . . (8) <223> tbuglicina <400> 63 Gln Trp Ala Val Ala His Xaa Gly 1 5 <210> 64 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina artificial <223> <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5) .. (5) <223> beta alanina <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> METILAÇÃO HISTIDINA <220> <221> MI SC__CARACTERÍ STICA <222> (8) . . (8) <223> (S)-4-carboxamidofenilalanina (Cpa <400> 64 Gln Trp Ala Val Ala His Phe Xaa 1 5 <210> 65 <211> 8 <212> PRT < 213> Sequenuid diLilxcxdl <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> METILAÇÃO, Me-Val <220> <221> MI SC__CARACTERÍ STICA <222> (5) . . (5) <223> beta-alanina <400> 65 Gln Trp Ala Val Ala His Phe 1 5 <210> 66 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5) . . (5) <223> beta-alanina <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> METILAÇÃOfenilalanina <4 00> 66 Gln Trp Ala Val Ala His Phe 1 5 <210> 67 <211 > 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (2)..(2) <223> D-Trp <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5)..(5) <223> beta alanina <400> 67 Gln Trp Ala Val Ala His Phe 1 5 <210> 68 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <27Ζ> (3)..(3) <223> D-ala <2 20> <221> MISCJCARACTERÍSTICA <222> (5) . . (5) <223> beta-alanina <400> 68 Gln Trp ) Ala Val Ala His Phe 1 5 <210> 69 <2 11> 8 <212> FRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (4) . . (4) <223> D-valina <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5)..(5) <223> beta-alanina <400> 69 Gln Trp Ala Val Ala His Phe 1 5 <210> 70 <211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MISC-CARACTERÍSTICA <222> (5)..(5) <223> beta-alanina <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (7) .. (7) <223> D-Phe <4 00> 70 Gln Trp Ala Val Ala His Phe Leu I 5
<210> 71
<211> 8 <212> PRT <213> Seqüência artificial <22 0> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (5)..(5) <223> beta-alanina <22 0> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (7)..(7) <223> beta-homoisoleucina <220> <221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (8) .. (8) <223> tbuGly <400> 71 Gln Trp Ala Val Ala His Ile 1 5 <210> 72 <211> 8 <212> PRT < 213 > Seqüência artificial <220> Análogo de bombesina <223> <220> <221> MOD_RES <222> (5) . . (5) <223> METILAÇÃO, MeGly < 2 2 O > <221> MISC_CARACTERÍSTICA ν 2 2 2 > í 7 ) . . ( 7 I <223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico <2 2 0>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA <222> (8) . . (8)
<223> (S)-4-carboxamidofenilalanina (Cpa)
<400> 72
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Xaa 1 5
<210> 73
<211> 8
<212> PRT
<213> Seqüência artificial <220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> METILAÇÃO, MeGly <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7)
<223> estatina <2 2 0>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (8) . . (8)
<223> (S)-4-carboxamidofenilalanina (Cpa)
<4 00> 73
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Xaa 1 5
<210 > 74
< 2 11 > 8 <212> PRT
<213> Seqüência artificial
<220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> METILAÇÃO, MeGly
<220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7)
<223> estatina <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (8) .. (8)
<223> tbuAla
<400> 74
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Ala 1 5
<2 I 0> 75 <2 11> 8 <2 12> PRT <2 j 3> Seqüência artificial <2 20> Análogo de bombesina <223> <2 2 0> Λ MOD_RES \---I CM CM V <222> (5) . . (5) < 2 2 3 > METILAÇÂO, MeGly < 2 2 Ü > Λ MISC CARACTERÍSTICA V <223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico <220>
<2 21> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (8) . . (8)
<223> tbuAla
<4 00> 75
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Ala
1 5
<210> 7 6
<4 00> 76
000
<210> 77
<211> 7
<212> PRT
<213> Seqüência artificial <220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MOD_RES
<222> (5) . . (5)
<223> METILAÇÃO HISTIDINA <2 2 0>
<221> MISC_CARACTERÍ STICA
<222> (7)..(7)
<223> estatina
<400> 77
Gln Trp Ala Val His Xaa Leu
1 5
<210> 78
<4 00> 78
000
< 210 > 79
< 4 00> 79 000
<210> 80
<4 00> 80
000
<210> 81
<400> 81
000
<210> 82
<211> 8
<212> PRT
<213> Seqüência artificial <220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> METILAÇÃO HISTIDINA <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7)
<223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico
<4 00> 82
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Leu
1 5 <210> 83
<400> 83
000
<210> 84
<400> 84
000
<210> 85
<4 00> 85
ü 0 0 <210> 86
<400> 86
OOO
<210> 87
<4 00> 87
000
<210> 88
<400> 88
000
<210> 89
<400> 89
000
<210> 90
<211> 8
<212> PRT
<213> Seqüência artificial <220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MOD_RES
<222> (5) . . (5)
<223> METILAÇÃÕ, MeGly <220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> METILAÇÃÕ HISTIDINA <220>
<221> MISC_CARACTERÍ STICA
<222> (7) . . (7)
<223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico
<400> 90 Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Leu
I 5
<210> 91
<211> 8
<212> PRT
<213> Seqüência artificial <220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MISC_CARACTERÍ STICA
<222> (7) . . (7)
<223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico
<400> 91
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Leu
1 5
<210> 92
<400> 92
000
<210> 93
<400> 93
000
<210> 94
<400> 94
000
<210> 95
<400> 95
000
<210> 96
< 4 0 0> 96
000
< 210 > 97
< 4 0 0 > 9 7
000
^'210^ <4 00> 98
000
<210> 99
<400> 99
000
<210> 100
<4 00> 100
000
<210> 101
<211> 9
<212> PRT
<213> Seqüência artificial <220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MOD_RES
<222> (6)..(6)
<223> METILAÇÃÕ HISTIDINA <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7)
<223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico <220>
<221> MI SC__CARACTERÍ STICA
<222> (8)..(8)
<223> ácido 4-amino~5-metil heptanoico
<4 00> 101
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Xaa Leu
1 5
<210> 102 <211> 9 <212> PRT
^213> Sequéjicid di Lilicidi <220>
<223> Análogo de bombesina artificial <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (5)..(5)
<223> metil Glicina <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (6)..(6)
<223> metil histidina <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7)
<223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (8) . . (8)
<223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico <220>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (9) . . (9)
<223> (S)-4-carboxamidofenilalanina (Cpa)
<400> 102
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 103
<<211> 8
<212> PRT
<213> Seqüência artificial
<220>
<223> Análogo de bombesina artificial <22 0>
%221> HISC CARACTERÍSTICA <222> (6)..(6)
<223> metil histidina <2 2 0>
<221> MISC_CARACTERÍSTICA
<222> (7) . . (7)
<223> ácido 4-amino-5-metil heptanoico
<4 00> 103
Gln Trp Ala Val Gly His Xaa Leu
I 5

Claims (75)

1. Composto tendo a fórmula química geral A: <formula>formula see original document page 125</formula> em que um de -Y11 -Y2, -Y3, -Y4 e -Y5 é um primeiro substituinte (-G) que é selecio- nado do grupo compreendendo -H, -F1 -Cl, -Br, -I, -NO, -NO2, -NR4COCF3, - NR4SO2CF3, -N(CF3)2, -NHCSNHR4, -N(SO2R5)2l-N(O)=NCONH2l -NR4CN, -NHCSR5, -N=C1 -N=C(CF3)2, -N=NCF3, -N=NCN, -NR4COR41 -NR4COOR5, - OSO2CF3 , -OSO2C6H5, -OCOR5, -ONO2, -OSO2R5, -O-C=CH2, -OCF2CF3, - OCOCF3, -OCN, -OCF3, -C=N, -C(NO2)3l -COOR41 -CONR4R51 -C(S)NH2l - CH=NOR41 -CH2SO2R4, -COCF3, -CF3, -CF2CI-CBr3l -CCIF2, -CCI3, -CF2CF3l -CsCR41 -CH=NSO2CF3l -CH2CF3l -COR51 -CH=NOR51 -CH2CONH2l - CSNHR51 -CH=NNHCSNH2l -CH=NNHCONHNH2l -C=C-CF3l -CF=CFCF3l - CF2-CF2-CF3, -CR4(CN) 2l -COCF2CF2CF3, -C(CF3)3, -C(CN)3, -CR4=C(CN)2, -1-pirrila, -C(CN)=C(CN)2l -C-piridila, -COC6H5l -COOC6H5l -SOCF3, - SO2CF3l -SCF3, -SO2CN1 -SCOCF3l -SOR51 -S(OR5)1 -SC=CR41 -SO2R51 - SSO2R51 -SR5, -SSR41 -SO2CF2CF3l -SCF2CF3, -S(CF3)=NSO2CF3, - SO2C6H5, -SO2N(R5)2, -SO2C(CF3)3l -SC(CF3)3, -SO(CF3)=NSO2CF3, - S(OX=NH)CF3, -S(OX=NH)R51 -S-C=CH2l -SCOR5, -SOC6H5, -P(O)C3F7l - PO(OR5)2l -PO(N(R5)2)2l -P(N(R5)2)2, -P(O)R52 e -PO(OR5)2 e grupos de reti- rada de elétron em que o respectivo substituinte pode estar em posição orto, para ou metal com relação ao grupo K (LG-O); pelo menos um de -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 e -Y5 são Substituintes Adicionais (-Q) que são independentemente um do outro selecionados do grupo compreen- dendo -H1 -CN1 -halogênio, -CF3l -NO2l -COR5 e -SO2R51 em que o respecti- vo substituinte pode estar em posição orto, para ou meta com relação a K (LG-O). em que R4 é hidrogênio ou uma CrC6 alquila Iinearou ramificada R6 é hidrogênio ou uma CrC6 alquila linear ou ramificada, em que ainda um de -Y1, -Y2, -Y3, -Y4 e -Y5 é -A-B-D-P, em que -A-B-D-é uma ligação ou espaçador, P é um agente de direcionamento, e K é LG-O ou W, em que: LG é um grupo de saída adequado para deslocamento por meio de uma reação de substituição aromática nucleofílica e W é um isótopo de flúor (F), bem como quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis ou ácidos, hidratos, ésteres, amidas, solvatos e profármacos dos mesmos orgânicos ou inorgâni- cos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que W é isó- topo radioativo ou não-radioativo de flúor, com mais preferência 18F.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que LG- é selecionado do grupo compreendendo <formula>formula see original document page 126</formula> em que T é H ou Cl, Q é CH ou N, K está ausente ou é C=O.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que LG- é selecionado do grupo compreendendo <formula>formula see original document page 126</formula>
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o primeiro substituinte (-G) é selecionado do grupo compreendendo -H1 -F1 -Cl, -Br, -NO2, -OSO2R5, -OCF3, -C=N, -COOR4, - CONR4R51 -COCF3, -CF2CF3, -COR51 -CF3, -ChCF3, -CF2-CF2-CF3, - COC6H5, -SO2CF3, -SCOCF3, -SO2R51 -SO2CF2CF3, -SO2C6H5l -SO2N(R5)2 e -PO(OR5)2, em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, pa- ra ou meta com relação ao grupo K (LG-O).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que os Substituintes Adicionais (-Q) podem independente- mente um do outro ser selecionados do grupo compreendendo-H, -CN, -F, - Cl, -Br e -NO2, em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O).
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que qualquer um do primeiro substituinte e dos ditos Subs- tituintes Adicionais é independentemente um do outro selecionado do grupo compreendendo -H, -CN, -F, Cl, -CF3, -NO2, -COCH3 e -SO2CH3 em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O).
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que qualquer um do primeiro substituinte e ditos Substituin- tes adicionais é independentemente um do outro selecionado do grupo com- preendendo -H1 -CN e -Cl, em que o respectivo substituinte pode estar na posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O).
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que um de Y1 e Y5 é selecionado do grupo compreendendo CN e Cl em que o respectivo substituinte pode estar em posição orto, para ou meta com relação ao grupo K (LG-O).
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R4 é hidrogênio ou CrC4 alquila linear ou ramificada, R6 é hidrogênio ou C1-C4 alquila linear ou ramificada.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que -A- é selecionado do grupo compreendendo ser sele- cionado do grupo compreendendo uma ligação, -CO-, -SO2-,-(CH2)cJ-CO-, - SO-. -C=C-CO-. -[CH?]m-E-[CH?]n-CO-, -[CH?]m-E-[CH?]n-SO?-, -Cí=0)-0-, - NR10-, -O-, -(S)p-, -C(=0)NR12-, -NR12-, -C(=S)NR12-, -C(=S)0-,C1-C6 cicloal- quila, alquenila, heterocicloalquila, arila não-substituída e substituída, hete- roarila, aralquila, heteroaralquila, alquilóxi, arilóxi, aralquilóxi, -SO2NR13-, - NR13SO2-, NR13C(O)O-, -NR13C(=0)NR12-, -NH-NH- e -NH-0-, em que d é um inteiro de a partir de 1 a 6, m e n, independentemente, são qualquer inteiro de a partir de O a 5; -E- é uma ligação, -S-, -O- ou -NR9-, em que R9 é H, C1-C10 alquila, arila, heteroarila ou aralquila, p é um inteiro de a partir de 1 a 3; R10 e R12, independentemente, são H, C1-C1O alquila, arila, heteroarila ou aralquila e R13 é H, C1-C6 alquila substituída ou não-substituída, linear ou ramificada, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, aralquila ou heteroa- ralquila; ainda: -B- é -NH- ou -NR’-, em que R’ é um grupo C1-C6 alquila ramificado, cíclico ou linear; e -D- é (CH2)p-CO- em que p sendo um inteiro de a partir de 1 a 10 ou -(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-CO- com q sendo um inteiro de a partir de 1 a 5, ou -B-D- juntos são uma ligação, um resíduo amino, uma seqüência de aminoácido com dois (2) a vinte (20) resíduos de aminoácido ou um grupo de não-aminoácido.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que -A- é selecionado do grupo compreendendo-CO-, - SO2- e -CEC-CO-.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que -A- é selecionado do grupo compreendendo -CO- e - SO2-.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que B-D é uma seqüência de aminoácido natural ou não- natural ou um grupo de não-aminoácido.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que B-D é Arg-Ser, Arg-Ava, Lys(Me)2^-ala, Lys(Me)2-ser, Arg-p-ala, Ser-Ser, Ser- Thr, Arg-Thr, S-alquilcisteína, Ácido cistéico, tioalquilcisteína (S-S-AIquiIa) ou <formula>formula see original document page 129</formula> em que k e I são independentemente selecionados na faixa de a partir de O a4.
16. Composto de acordo com a reivindicação 14-15, em que B-D é NH-(CH2)p-CO-, em que p é um inteiro de a partir de 1 a 10, -NH-(CH2- CH2-0)q-CH2-CH2-C0, em que q é um inteiro de a partir de 1 a 5, -NH- cicloalquila-CO- em que cicloalquila é selecionada de C5-C8 cicloalquila ou - NH-heterocicloalquila-(CH2)v-CO- em que heterocicloalquila é selecionada de C5-C8 heterocicloalquila contendo átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 hete- roátomos de oxigênio, nitrogênio ou enxofre e v é um inteiro de a partir de 1 a 4.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que P é peptídeo, peptidomimético, oligonucleotídeo ou molécula pequena.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que P é um peptídeo compreendendo de a partir de 4 a100 aminoácidos.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que P é selecionado do grupo compreendendo bombesina, peptídeos específicos do receptor de somatostatina, somatostatina, seus derivados e peptídeos relacionados, neuropeptídeo Y, neuropeptídeo Y1, seus peptídeos derivados e relacionados, gastrina, peptídeos de liberação de gastrina, seus derivados e peptídeos relacionados, fator de crescimento epidermal (EGF de várias origens), fator de crescimento de insulina (IGF) e IGF-1, integrinas (α3β-ι, ανβ3, ανβ5, allb3), agonistas e antagonistas de LHRH, fatores de crescimento transformantes, particularmente TGF-α; angiotensina; peptídeos do receptor de colecistoquinina, colecistoquinina (CCK) e os seus análogos; neurotensina e os seus análogos, hormônio de liberação de tiro- tropina, peptídeo de ativação de adenilato ciclase da pituitária (PACAP) e seus peptídeos relacionados, quimiocinas, substratos e inibidores para meta- Ioproteinase de matriz de superfície celular, prolactina e seus análogos, fator de necrose de tumor, interleucinas (IL-1, IL-2, IL-4 ou IL-6), interferons, pep- tídeo intestinal vasoativo (VIP) e seus peptídeos relacionados.
20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que P é selecionado do grupo compreendendo bombesina, somatostatina, neuropeptídeo Yi e análogos dos mesmos.
21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que P é selecionado do grupo compreendendo análogos de bombesina tendo uma seqüência de fórmula Ill ou IV: AA-|-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT-|T2 (tipo A) III, com: T1 = T2 =H ou T1 = H1T2 = OH OU T1 = CH3, T2 = OH AA1 = Gin, Asn1 Phe(4-CO-NH2) AA2 = Trp1D-Trp AA3 = Ala, Ser, Val AA4 = Vai, Ser, Thr AA5 = Gly1 (N-Me)GIy AA6 = His, His(3-Me), (N-Me)His, (N-Me)His(3-Me) AA7 = Sta, análogos e isômeros de estatina, 4-Am,5-MeHpA, 4-Am,5- MeHxA, aminoácidos γ-substituídos AA8 = Leu, Cpa, Cba, CpnA, Cha, t-buGly, tBuAla, Met, Nle, iso-Bu-Gly Aa1-Aa2-Aa3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2 (tipo B) IV, com: T1 = T2 =H ou T1 = H1T2 = OH OU T1 = CH3, T2 = OH AA1 = Gin, Asn ou Phe(4-CO-NH2) AA2 = Trp, D-Trp AA3 = Ala, Ser, Val AA4 = Val1 Ser. Thr AA5 = βΑΙβ, β2- e β^θΐηΐηοέοίόοβ conforme mostrado abaixo <formula>formula see original document page 131</formula> em que SC representa uma cadeia lateral encontrada em aminoácidos pro- teinogênicos ou homólogos de aminoácidos proteinogênicos, AA6 = His1 His(3-Me), (N-Me)His1 (N-Me)His(3-Me) AA7 = Phe, Tha1 Nal, AA8 = Leu1 Cpa, Cba1 CpnA1 Cha1 t-buGly, tBuAla, Met1 Nle1 iso-Bu-Gly.
22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que P é NR7 -peptídeo, ou -(CH2)n -peptídeo, -O-(CH2)n - peptídeo ou S-(CH2)n- peptídeo, NR7- molécula pequena, ou -(CH2)n- molé- cula pequena, -O-(CH2)n- molécula pequena ou -S-(CH2)n- molécula peque- na, NR7 - oligonucleotídeo ou -(CH2)n- oligonucleotídeo, -O-(CH2)n- oligonu- cleotídeo ou -S-(CH2)n- oligonucleotídeo, em que n é um inteiro de a partir de1 a 6.
23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R7 é hidrogênio ou CrC6 alquila não-ramificada ou ra- mificada.
24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R7 é hidrogênio ou metila.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que P é uma molécula pequena tendo uma massa molecu- lar de a partir de 200 a 800.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que P é um oligonucleotídeo.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes selecionado de 4-(Benzotriazol-1-ilóxi)-3-ciano-benzoil-valil-p-alanil-fenilalanil-glicina a- mida,4-(BenzotriazoM-ilóxi)-3-ciano-benzoil-valil-p-alanil-histidil(Tr-Me)-glicina a- mida, 3-ciano-4-([1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ilóxi)-benzoil-(5-aminopentanoil)- fenilalanil-(4(S)-amino-3(S)-hidróxi-6-metil)heptanoil-leucino amida, 4-(benzotriazol-1-ilóxi)-3-cloro-benzoil-valil-p-alanil-fenilalanil-glicina amida, 4-(Benzotriazol-1 -ilóxi)-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 4-(Benzotriazol-1-ilóxi)-3-ciano-benzoil-1,4-cis-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2l 4-(Benzotriazol-1-ilóxi)-3-cloro-benzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2, 4-(Benzotriazol-1-ilóxi)-3-cloro-benzoil-AOC-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, 4-(Benzotriazol-1-ilóxi)-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Cpa-NH2, 4-(Benzotriazol-1 -ilóxi)-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- FA4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, 3-Ciano-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilóxi)-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 3-Ciano-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilóxi)-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 3-Cloro-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilóxi)-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(SMe)-Sta-Leu-NH2, 3-Cloro-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-i!óxi)-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)- Sta-Leu-NH2l 3-Ciano-4-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-ilóxi)-N-(timidinil-propil)-benzamida: <formula>formula see original document page 132</formula> OU 3-Ciano-4-(benzotriazol-1-ilóxi)-N-(timidinil-propil)benzamida: <formula>formula see original document page 133</formula>
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26 compreendendo A-a-1: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2, A-a-2: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta- Leu-NH2, A-a-3: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, A-a-4: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-1,4-cis-Achc-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, A-a-5: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2, A-a-6: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-AOC-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2, A-a-7: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Cpa-NH2, A-a-8: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2l A-a-9: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2, A-a-10: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-ftAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2l A-a-11: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-βAla-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2l A-a-12: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4- Am1S-MeHpA-Leu-NH2, A-a-13: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Ser-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4- Am1S-MeHpA-Leu-NH2, A-a-14: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-Ser-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, A-a-15: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ser-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, A-a-16: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-ftAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, A-a-17: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2, A-a-18: 4-[18]Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-LeuNH2, A-a-19: 4-[18]Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, A-a-20: 4-[18]Fluor-3-trifluorometil-benzoil-1,4-cis-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, A-a-21: 4-[18]Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2 , A-a-22: 4-[18]Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg^Ala-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, IIB-a-23 4-[18]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2l IIB-a-24 4-[18]-Fluor-3-ciano-benzoil -Ser-Ser-GIn-Trp-AIa-VaI-GIy- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, IIB-a-25 4-[18]-Fluor-3-ciano-benzoil-DOA-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, IIB-a-26 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2, IIB-a-27 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His- FA02010-Cpa-NH2, IIB-a-28 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5- MeHpA-tbuGly-NH2, IIB-a-29 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Leu-NH?, IIB-a-30 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-GlrvTrp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-tBuGly-NH2, IIB-a-31 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2, I IB-a-32 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2, IIB-a-33 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5- MeHpA-tbuGly-NH2, IIB-a-34 3,4-[18]-Dífluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5- MeHxA-Cpa-NH2, IIB-a-35 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Cpa-NH2, IIB-a-36 3,4-[18]-Difluorbenzoi!-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2, IIB-a-37 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2, IIB-a-38 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2, IIB-a-39 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, IIB-a-40 3,4-[18]-Difluorbenzoíl-Arg-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2; IIB-a-41 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Arg-ftAla-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, IIB-a-42 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Cpa-NH2, IIB-a-43 3,4-[l 8]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- tBuGly-NH2, IIB-a-44 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Arg-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, IIB-a-45 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Arg-ftAla-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, IIB-a-46 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2, IIB-a-47 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5'MeHpA-Cpa-NH2, IIB-a-48 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2, IIB-a-49 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5- MeHpA-Cpa-NH2, IIB-a-49 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2, IIB-a-50 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2, IIB-a-51 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-Hls- AHMHxA -Leu-NH2, IIB-a-52 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-EAIa-NMeHis-Tha- Cpa-NH2, IIB-a-53 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-EAIa-NMeHis-Phe- Cpa-NH2, IIB-a-54 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Phe- Leu-NH2, IIB-a-55 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-DHis-Phe-Leu- NH2,---- IIB-a-56 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val^Ala-His^hLeu-Leu- NH2, IIB-a-57 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His-fthlle-Leu- NH2, IIB-a-58 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val^Ala-His^hLeu- tbuGly-NH2, IIB-a-59 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His(3Me)-Phe- Tha-NH2, IIB-a-60 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His(3Me)-Phe- NIe-NH?, IIB-a-61 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-íiAla-NMeHis-Phe- tbuGly-NH2, IIB-a-62 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Tha- tbuGly-NH2, I IB-a-63 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val^Ala-His(3Me)-Tha- tbuGly-NH2, IIB-a-64 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His(3Me)-Phe- Cpa-NH2, IIB-a-65 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-NMeVal-ftAla-His-Phe- Leu-NH2, IIB-a-66 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val^Ala-His-NMePhe- Leu-NH2, IIB-a-67 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-BAIa-His-Phe-Leu- NH2, Il B-a-68 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-DAIa-Val-RAIa-His-Phe-Leu- NH2, IIB-a-69 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal^Ala-His-Phe-Leu- NH2, IIB-a-70 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-BAIa-His-DPhe-Leu- NH2, I IB-a-71 3,4-[18]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val^Ala-His^hlle- tbuGly-NH2;------ IIB-a-72 4-[18]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil -Ava-GIn-Trp-AIa-VaI-NMeGIy- His-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2, IIB-a-73 4-[18]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil -Ava-GIn-Trp-AIa-VaI-NMeGIy- His-Sta-Cpa-NH2, IIB-a-74 4-[18]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil -Ava-GIn-Trp-AIa-VaI-NMeGIy- His-Sta-tbuAla-NH2, IIB-a-75 4-[18]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil -Ava-GIn-Trp-AIa-VaI-NMeGIy- His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla-NH2, 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-(piperidil-4-carbonyl)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH?, . 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-(piperazin-1 -il-acetil)-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil-1,4-trans-Achc-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2, B-a-1: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2l B-a-2: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta- Leu-NH2, B-a-3: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, B-a-4: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-1,4-cis-Achc-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, B-a-5: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2, B-a-6: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-AOC-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2, B-a-7: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Cpa-NH2, B-a-8: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2, B-a-9: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2, B-a-10: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-ftAla-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, B-a-11: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-ftAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, B-a-12: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ser-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, B-a-13: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ser-Ser-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, B-a-14: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-Ser-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH?, B-a-15: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Arg-Ser-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, B-a-16: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Lys(Me)2-ftAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, B-a-17: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2, B-a-18: 4-[19]-Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2l B-a-19: 4-[ 19]-Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg-Ava-Gln-T rp-Ala-Val- NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2l B-a-20: 4-[19]-Fluor-3-trifluorometil-benzoil-1,4-cis-Achc-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2l B-a-21: 4-[19]-Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, B-a-22: 4-[19]-Fluor-3-trifluorometil-benzoil-Arg-ftAla-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2, B-a-23: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- 4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2, B-a-24: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil -Ser-Ser-GIn-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, B-a-25: 4-[19]-Fluor-3-ciano-benzoil-DOA-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2l B-a-26: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu- NH2l B-a-27: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010- Cpa-NH2l B-a-28: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5- MeHpA-tbuGly-NH2 B-a-29: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2, B-a-30: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta- tBuGly-NH?> B-a-31: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2, B-a-32: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2, B-a-33: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DT rp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5- MeHpA-tbuGly-NH2, B-a-34: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DT rp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5- MeHxA-Cpa-NH2, B-a-35: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta- Cpa-NH2, B-a-36: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DT rp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2, B-a-37: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta- Leu-NH2, B-a-38: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2, B-a-39: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Arg-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, B-a-40: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- Leu-NH2, B-a-41: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Arg-BAIa-Arg-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, B-a-42: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2, B-a-43: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta- tBuGly-NH2, B-a-44: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Arg-Arg-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, B-a-45: 3,4-[19]-ϋιίΙυο^βηζοιΊ-ΑΓς-βΑΐ3-βΙη-Τ rp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- Sta-Leu-NH2, B-a-46: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2, B-a-47: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Cpa-NH2, B-a-48: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2, B-a-49: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5- MeHpA-Cpa-NH2, B-a-49: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4- Am,5-MeHpA-Leu-NH2l B-a-50: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5- MeHpA-Leu-NH2, B-a-51: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-Hls-AHMHxA - Leu-NH2, B-a-52: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-ftAla-NMeHis-Tha-Cpa- NH2l B-a-53: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-ftAla-NMeHis-Phe-Cpa- NH2l B-a-54: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-QAIa-NMeHis-Phe-Leu- NH2l B-a-55: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-DHis-Phe-Leu-NH2, B-a-56: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val^Ala-His^hLeu-Leu- NH2, B-a-57: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val^Ala-His^hlle-Leu-NH2l B-a-58: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val^Ala-His^hLeu-tbuGly- NH2l B-a-59: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Phe-Tha- NH2l B-a-60: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val^Ala-His(3Me)-Phe-Nle- NH2, B-a-61: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val^Ala-NMeHis-Phe- tbuGly-NH2l B-a-62: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Tha- tbuGly-NH2l B-a-63: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val^Ala-His(3Me)-Tha- tbuGly-NH2, B-a-64: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val^Ala-His(3Me)-Phe-Cpa- NH2, B-a-65: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-NMeVal-ftAla-His-Phe-Leu- NH2, B-a-66: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val-ftAla-His-NMePhe-Leu- NH2, B-a-67: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-DTrp-Ala-Val-BAIa-His-Phe-Leu-NH2, B-a-68: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-DAIa-Val-BAIa-His-Phe-Leu-NH2, B-a-69: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-DVal-BAIa-His-Phe-Leu-NH2, B-a-70: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His-DPhe-Leu-NH2, B-a-71: 3,4-[19]-Difluorbenzoil-Ava-Gln-T rp-Ala-Val^Ala-His^hlle-tbuGly- NH2, B-a-72: 4-[19]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil -Ava-GIn-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4- Am,5-MeHpA-Cpa-NH2, B-a-73: 4-[19]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil -Ava-GIn-Trp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Cpa-NH2, B-a-74: 4-[19]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil -Ava-GIn-Trp-AIa-VaI-NMeGIy-His- Sta-tbuAla-NH2, B-a-75: 4-[19]-Fluor-3-ciano-fenilsulfonil -Ava-GIn-Trp-AIa-VaI- NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla-NH2.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26 compreendendo: • IIA-a-76: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil- A va-[-c[Lys-(NMe)Phe-1 Nal-D-Trp- Lys-Thr], • IIA-a-77: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava-p-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D- Trp-Lys], • IIB-a-76: 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava- [ -c[Lys-(NMe)Phe-1 Nal-D-Trp- Lys-Thr], ·ΙΙΒ-3-77: 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava^-c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D- Trp-LysL • IIA-a-78: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava-DCys-Leu-IIe-Thr-Arq-Cys-Arg- Tyr-NH2, • IIA-a-79: 4-[18]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava- DCys-Leu-IIe-VaI-Arg-Cys-Arg- Tyr-NH2, • IIA-a-78: 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava-DCys-Leu-IIe-Thr-Arg-Cys-Arg- Tyr-NH2, • IIA-a-79: 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil- Ava- DCys-Leu-IIe-VaI-Arg-Cys-Arg- Tyr-NH2, • 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil-(piperidinil-4-carbonil)-Gln-Trp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2 · 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil-(piperazin-1 -il-acetil)-Gln-T rp-Ala-Val-Gly- His(3Me)-Sta-Leu-NH2, • 4-[19]Fluor-3-ciano-benzoil-1,4-trans-Achc-Gln-T rp-Ala-Val-NMeGly-His- Sta-Leu-NH2, • 3-ciano-4-flúor-benzoil-valil-p-alanil-fenilalanil-glicina amida [19F], · 3-ciano-4-flúor-benzoil-valil-p-alanil-fenilalanil-glicina amida [18F], • 3-ciano-4-flúor-benzoil-valil-p-alanil-histidil(TT-Me)-glicina amida [19F], • 3-ciano-4-flúor-benzoÍl-valil-p-alanil-histidil(TT-Me)-glicina amida [18F], • 3-ciano-4-flúor-benzoil-(5-aminopentanoil)-fenilalanil-(4(S)-amino-3(S)- hidróxi-6-metil)heptanoil-leucino amida [19F], · 3-ciano-4-flúor-benzoil-(5-aminopentanoil)-fenilalanil-(4(S)-amino-3(S)- hidróxi-6-metil)heptanoil-leucino amida [18F] • 3-Ciano-4-[F-19]flúor-N-(timidinil-propil)-benzamida; • 3-Ciano-4-[F-18[flúor-N-(timidinil-propil)-benzamida; • 3-Ciano-4-[F-19]flúor-N-(2-[2-timidinil-etóxi]-etil]-benzamida; · 3-Ciano-4-[F-18]flúor-N-(2-[2-timidinil-etóxi]-etil]-benzamida; • 3-Ciano-4-[F-19]flúor-N-(timidinil-hexil)-benzamida; • 3-Ciano-4-[F-18]flúor-N-(timidinil-hexil)-benzamida; • 3-Ciano-4-[19F]flúor-N-(timidinil-butil)benzamida; • 3-Ciano-4-[19F]flúor-N-(timidinil-butil)benzamida; · 3-Ciano-4-flúor-N-(trifluorometil timidinil-hexil)benzamida, • 3-Ciano-4-flúor-N-(trifluorometil timidinil-hexil)benzamida, • 3-Ciano-4-flúor[F-18]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-hidróxi-5-hidroximetil'tetra- hidro-tiofen-2-il)5-metil-2,6,dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-hexil}- benzamida; • 3-Ciano-4-flúor[F-19]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-hidróxi-5-hidroximetil-tetra- hidro-tiofen-2-il)5-metil-2,6,dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-hexil}- benzamida; <formula>formula see original document page 144</formula>3-Ciano-4-[F-19]flúor-N-(timidinil-propil)-benzamida, 3-Ciano-4-[F-18]flúor-N-(timidinil-propil)-benzamida, <formula>formula see original document page 144</formula> 3-Ciano-4-[F-19]flúor-N-(2-[2-(timidinil-etóxi]-etil)-benzamida,3-Ciano-4-[F-18]flúor-N-(2-[2-timidinil-etóxi]-etil)-benzamida; <formula>formula see original document page 144</formula>3-Ciano-4-[F-19]flúor-N-(timidinil-hexil)-benzamida,3-Ciano-4-[F-18]flúor-N-(timidinil-hexil)-benzamida; <formula>formula see original document page 144</formula> 3'Ciano-4-[19F]flúor-N-(timidinil-butil)benzamida; 3-Ciano-4-[18F]flúor-N-(timidinil-butil)benzamida; <formula>formula see original document page 145</formula> em que F é F ou 3-Ciano-4-flúor-N-(trifluorometil timidinil-hexil)benzamida, 3-Ciano-4-flúor-N-(trifluorometil timidinil-hexil)benzamida, <formula>formula see original document page 145</formula> em que F é 18F ou 19F1 3-Ciano-4-flúor[F-18]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-hidróxi-5-hidroximetil-tetra-hidro- tiofen-2-il)5-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-hexil}-benzamida; 3-Ciano-4-flúor[F-19]-N-{6-[3-((2R,4S,5R)-4-hidróxi-5-hidroximetil-tetra-hidro- tiofen-2-il)5-metil-2,6-dioxo-3,6-di-hidro-2H-pirimidin-1-il]-hexil}-benzamida; 3-CN,4-F-Bz-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-FA01010-Leu-NH2, 4F,3CN-Bnz-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGli-His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 3-CF3,4-F-Benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGli-His-Sta-Leu-NH2, 3-CN,4-F-Benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2, 3-CN,4-F-Benzoil-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGli-His-Sta-Leu-NH2, em que F é 18F ou 19F .
30. Composto de acordo com as reivindicações 1-26, em que P é selecionado do grupo compreendendo Seq ID 1 Gln-Trp-AIa-VaI-NMeGIy-His-Sta-Leu- NH2 Seq ID 2 Gln-Trp-AIa-VaI-GIy-His(Me)-Sta-Leu- NH2 Seq ID 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2 Seq ID 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2 Seq ID 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2 Seq ID 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 17 G!n-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 SeqID 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2 Seq ID 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa- NH2 SeqID 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly- NH2 Seq ID 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2 Seq ID 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 SeqID 33 GIn-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly- NH2 Seq ID 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa- NH2 SeqID 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2 SeqID 36 GIn-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2 Seq ID 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2 SeqID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2 Seq ID 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 SeqID 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 SeqID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2 SeqID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 SeqID 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 SeqID 51 Gln-Trp-AIa-VaI-NMeGIy-HIs-AHMHxA -Leu- NH2 SeqID 52 Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-NMeHis-Tha-Cpa- NH2 SeqID 53 Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-NMeHis-Phe-Cpa- NH2 SeqID 54 Gln-Trp-AIa-VaI-BAIa-NMeHis-Phe-Leu- NH2 SeqID 55 Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-DHis-Phe-Leu- NH2 SeqID 56 Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His-BhLeu-Leu- NH2 SeqID 57 Gln-Trp-Ala-VaI-GAIa-His-BhIIe-Leu- NH2 SeqID 58 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His-BhLeu-tbuGly- NH2 SeqID 59 Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His(3Me)-Phe-Tha- NH2 Seq ID 60 Gln-Trp-Ala-Val-ftAla-His(3Me)-Phe-Nle- NH2 SeqID 61 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Phe-tbuGly- NH2 SeqID 62 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-NMeHis-Tha-tbuGly- NH2 SeqID 63 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Tha-tbuGly- NH2 SeqID 64 Gln-Trp-Ala-Val-BAIa-His(3Me)-Phe-Cpa- NH2 Seq ID 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-BAIa-His-Phe-Leu- NH2 SeaID 66 Gln-Trp-AIa-VaI-BAIa-His-NMePhe-Leu- NH? Seq ID 67 Gln-DTrp-AIa-VaI-GAIa-His-Phe-Leu- NH2 Seq ID 68 Gln-Trp-DAIa-VaI-GAIa-His-Phe-Leu- NH2 Seq ID 69 Gln-Trp-AIa-DVaI-GAIa-His-Phe-Leu- NH2 Seq ID 70 Gln-Trp-AIa-VaI-GAIa-His-DPhe-Leu- NH2 Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-His-Ghlle-tbuGly-NH2 Seq ID 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2 Seq ID 73 Gln-Trp-AIa-VaI-NMeGIy-His-Sta-Cpa- NH2 Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla- NH2 Seq ID 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla- NH2 Seq ID 77 GIn-Trp-AIa-VaI-His(Me)-Sta-Leu- NH2 Seq ID 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- 4-Am-5-MeHpA -ácido 4-amino-5-metil heptanoico-Leu-NH2 Seq ID 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- 4-Am-5-MeHpA -ácido 4- amino-5-metil heptanoico -Cpa- NH2.
31. Método de preparação de um composto tendo a fórmula química geral II, em que K = W, como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1-30, método em que um composto tendo a fórmula química geral A, em que K = LG-O, é marcado com isótopo de flúor.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, compreendendo a etapa de acoplamento de um composto tendo a fórmula química geral A, em que K = LG-O, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, com isótopo de flúor para formar um composto tendo a fórmula química geral II, em que K = W, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do mesmo.
33. Método de acordo com as reivindicações 31 e 32, em que W é isótopo de flúor e com mais preferência 18F.
34. Composição compreendendo um composto tendo a fórmula química geral A, em que K = LG-O ou W, como definido em qualquer uma das reivindicacões 1-30, e um veículo, diluente, adiuvante ou excipiente far- maceuticamente aceitável.
35. Método de imagem de doenças, o método compreendendo introdução em um paciente de uma quantidade detectável de um composto marcado tendo a fórmula química geral A, em que K = W, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-30, ou de um sal, hidrato, éster, amida, solvato ou profármaco do mesmo farmaceuticamente aceitável.
36. Método de acordo com a reivindicação 35, em que W é 18F.
37. Kit compreendendo um frasco vedado contendo uma quanti- dade predeterminada de um composto tendo a fórmula química geral A, em que K = LG-O, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, ou um sal, hidrato, éster, amida, solvato e profármaco do mesmo farmaceuticamen- te aceitável.
38. Composto tendo a fórmula química geral A, em que K = LG- O ou W, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, ou um sal, hidrato, éster, amida, solvato e profármaco do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso como medicamento.
39. Composto tendo a fórmula química geral A, em que K = W, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, ou um sal, hidrato, éster, amida, solvato e profármaco do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso como agente de imagem de diagnóstico.
40. Composto tendo a fórmula química geral A, em que K = W, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-30, ou um sal, hidrato, éster, amida, solvato e profármaco do mesmo farmaceuticamente aceitável para uso como agente de imagem para tomografia de emissão de positron (PET).
41. Composto de acordo com as reivindicações 38 a 40, em que W é isótopo de flúor e com mais preferência 18F.
42. Uso de um composto tendo a fórmula química geral A, em que K = LG-O ou W, como definido em qualquer uma das reivindicações 1- 30, ou de um sal, hidrato, éster, amida, solvato e profármaco do mesmo far- maceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento.
43. Uso de um composto tendo a fórmula química geral A, em que K = LG-O ou W, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-30, ou de um sal, hidrato, éster, amida, solvato e profármaco do mesmo far- maceuticamente aceitável para a fabricação de um agente de imagem de diagnóstico.
44. Uso de acordo com a reivindicação 43, para a fabricação de um agente de imagem de diagnóstico para imagem de tecido em um sítio- alvo usando o agente de imagem.
45. Uso de acordo com a reivindicação 44, em que o agente de imagem é agente de imagem de tomografia de emissão de positron (PET).
46. Composto tendo a fórmula química geral V: <formula>formula see original document page 149</formula> em que N+(R1)(R2)(R3)j X', -G e -Q têm o mesmo significado que o mostrado acima para compostos tendo a fórmula química geral A e R6 é selecionado do grupo compreendendo -S(O)2-N(H)-CH2-C(O)OH, - S(O)2-N(Me)-CH2-C(O)OH e C(O)OH.
47. Método de preparação de composto de fórmula A, em que K = LG-O através da reação de um composto de fórmula V com um agente de direcionamento.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, em que o com- posto de fórmula A, em que K = LG-O, e o agente de direcionamento são reagidos opcionalmente com um agente de condensação.
49.
Seqüência de peptídeo selecionada de
Seq ID 1 Gln-Trp-AIa-VaI-NMeGIy-His-Sta-Leu- NH2
Seq ID 2 Gln-Trp-AIa-VaI-GIy-His(Me)-Sta-Leu- NH2
Seq ID 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu- NH2
Seq ID 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
Qon ΙΠ 7 nin-Trn-Alo-VaLMMoniv-l-lic/^MoN-Çto-rno- MW„
Seq ID 8
Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
Seq ID 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
Seq ID 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
SeqID 23
Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2
Seq ID 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa- NH2
Seq ID 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly- NH2
Seq ID 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2
Seq ID 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
Seq ID 33 GIn-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly- NH2
Seq ID 34 GIn-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa- NH2
Seq ID 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2
Seq ID 36 GIn-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla- NH2
Seq ID 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa- NH2
Seq ID 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly- NH2
Seq ID 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
Seq ID 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2
Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2
Seq ID 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 51 Gln-Trp-AIa-VaI-NMeGIy-HIs-AHMHxA -Leu- NH2 Seq ID 52 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-NMeHis-Tha-Cpa- NH2 Seq ID 53 GJn-Trp-Ala-Val-ftAla-NMeHis-Phe-Cpa- NH2 Seq ID 54 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-NMeHis-Phe-Leu- NH2 Seq ID 55 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-DHis-Phe-Leu- NH2 Seq ID 56 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-His-GhLeu-Leu- NH2 Seq ID 57 Gln-Trp-Ala-VaI-BAIa-His-GhIIe-Leu- NH2 Seq ID 58 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-His-GhLeu-tbuGly- NH2 Seq ID 59 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-His(3Me)-Phe-Tha- NH2 Seq ID 60 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-His(3Me)-Phe-Nle- NH2 SeqID 61 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-NMeHis-Phe-tbuGly- NH2 SeqID 62 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-NMeHis-Tha-tbuGly- NH2 SeqID 63 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-His(3Me)-Tha-tbuGlv- NH2 Seq ID 64 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-His(3Me)-Phe-Cpa- NH2 Seq ID 65 Gln-Trp-AIa-NMeVaI-GAIa-His-Phe-Leu- NH2 Seq ID 66 Gln-Trp-AIa-VaI-GAIa-His-NMePhe-Leu- NH2 Seq ID 67 Gln-DTrp-AIa-VaI-GAIa-His-Phe-Leu- NH2 Seq ID 68 Gln-Trp-DAIa-VaI-GAIa-His-Phe-Leu-NH2 Seq ID 69 Gln-Trp-AIa-DVaI-GAIa-His-Phe-Leu- NH2 Seq ID 70 Gln-Trp-AIa-VaI-GAIa-His-DPhe-Leu- NH2 Seq ID 71 Gln-Trp-Ala-Val-GAIa-His-Ghlle-tbuGly- NH2 Seq ID 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-Cpa- NH2 Seq ID 73 Gln-Trp-AIa-VaI-NMeGIy-His-Sta-Cpa-NH2 Seq ID 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla- NH2 Seq ID 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla- NH2 Seq ID 77 GIn-Trp-AIa-VaI-His(Me)-Sta-Leu- NH2 Seq ID 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2 Seq ID 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-Leu- NH2 Seq ID 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)- 4-Am-5-MeHpA -ácido 4-amino- 5-metil heptanoico -Leu- NH2 Seq ID 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)- 4-Am-5-MeHpA - ácido 4- amino-5-metil heptanoico -Cpa- NH2.
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