BRPI0721741A2

BRPI0721741A2 - mÉtodo de tratamento de diabetes

Info

Publication number: BRPI0721741A2
Application number: BRPI0721741-2A
Authority: BR
Inventors: Marcus Jerling; Andrew A Wolff
Original assignee: Cv Therapeutics Inc
Priority date: 2007-05-31
Filing date: 2007-05-31
Publication date: 2013-02-13
Also published as: NO20093592L; CA2687381A1; AU2007354300A1; CN101678017A; IL202002A0; WO2008147417A1; MX2009012957A; KR20100038322A; EP2152268A1; JP2010528112A

Abstract

MÉTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES. São fornecidos métodos para diminuição do nível plasmático de HbA1c em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular e retardo ou interrupção do desenvolvimento de agravamento da hiperglicemia em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético.

Description

MÉTODO DE TRATAMENTO DE DIABETES Campo da Invenção

São fornecidos métodos para o tratamento de diabetes, que diminuem o nível plasmático de HbAlc, em um paciente diabético, pré-diabético, ou não diabético que sofre pelo menos de uma doença cardiovascular que compreende a administração de ranolazina a esses pacientes. Fundamento

Diabetes melito é uma doença caracterizada por hiperglicemia; metabolismo alterado de lipídeos, carboidratos e proteínas; e um risco aumentado de complicações da doença vascular. Diabetes é um problema crescente de saúde pública, uma vez que ele está associado a idade e obesidade crescentes.

Há dois tipos principais de diabetes melito: 1) Tipo I, também conhecido como diabetes insulino-dependente (IDDM) e 2) Tipeo II, também conhecido como diabetes insulino-independente ou não insulino-dependente (NIDDM). Ambos tipos de diabetes melito são devidos a quantidades insuficientes de insulina circulante e uma diminuição na resposta de tecido periférico à insulina.

O diabetes Tipo I resulta da insuficiência do corpo de produzir insulina, o hormônio que «libera" as células do corpo, permitindo que a glicose entre e as abasteça. As complicações do diabetes Tipo I incluem doença cardíaca e AVC; retinopatia (doença ocular); doenças renais (nefropatia); neuropatia (dano nervoso); bem como a manutenção da boa saúde da pele, dos pés e oral.

O diabetes tipo II resulta da incapacidade do corpo de produzir insulina suficiente ou a incapacidade das células de usar a insulina que e naturalmente produzida pelo corpo. A condigao em que ο corpo nao e capaz de usar otimamente a insulina e chamada resistencia a insulina. O diabetes tipo 工工 e freqvientemente acompanhado por alta pressao arterial e isso pode contribuir para a doenga cardiaca. Em pacientes com diabetes melito tipo II, ο estresse, infecgao, e medicagdes (como corticoster0ides) tambem podem levar a niveis sanguineos de agticar severamente elevados. Acompanhada por desidratagao, a elevagao severa do agiicar sanguineo em pacientes com diabetes tipo II pode levar a um aumento na osmolalidade sanguinea (estado hiperosmolar). Essa condigao pode levar ao coma.

A insulina diminui a concentragao de glicose no corpo por estimulo da captagao e metabolismo de glicose pelo n^sculo e tecido adiposo. A insulina estimula a estocagem de glicose no figado como glicogenio, e no tecido adiposo como triglicerideos. A insulina tambem promove a utilizagao de glicose no mGsculo para energia. Portanto, niveis insuficientes de insulina no corpo, ou sensibilidade diminuida a insulina, gera niveis excessivamente altos de

glicose e triglicerideos no corpo.

Os sintomas precoces de diabetes melito nao tratado sao relacionados a niveis elevados de agGcar no sangue, e perda de glicose na urina. Quantidades elevadas de glicose na urina podem causar excregao aumentada de urina e leva a desidratagao. A desidratagao causa sede e consumo de agua aumentados. A incapacidade de utilizar a energia da glicose leva finalmente a perda de peso a despeito de um aumento no apetite. Algns paciente de diabetes nao tratados tambem reclamam de fadiga, nausea, e —itos. Pacientes com diabetes são propensos a desenvolver infecções das áreas da bexiga, pele, e vagina. Flutuações nos níveis sangüíneos de glicose podem levar a visão borrada. Níveis de glicose extremamente elevados podem levar a letargia e coma (coma diabético).

Pessoas com níveis de glicose entre normal e diabética têm tolerância prejudicada à glicose (IGT). Essa condição é também chamada pré-diabetes ou síndrome de resistência à insulina. Pessoas com IGT não têm diabetes, mas ao contrário têm níveis sangüíneos de glicose que sao maiores que o normal mas ainda mão altos o suficiente para serem diagnosticados como diabetes. Esses corpos produzem mais e mais insulina, mas porque os tecidos não respondem mais a ela, seus corpos não podem usar o açúcar adequadamente. Estudos recentes mostraram que a IGT em si pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de doença cardíaca. Estima-se que pessoas com pré-diabetes tenham um risco 1,5 vez maior de doença cardiovascular comparado a pessoas com glicose sangüínea normal. Pessoas com diabetes têm um risco de 2 a 4 vezes aumentado de doença cardiovascular.

Níveis sangíneos altos de glicose e triglicerídeos causam o espessamento da membrana basal capilar, que resulta no estreitamento progressivo da luz dos vasos. As patologias vasculares dão origem a condições como, por exemplo, retinopatia diabética, que pode causar cegueira, doença cardíaca coronariana, glomeruloesclerose

intercapilar, neuropatia e ulceração e gangrena das extremidades.

Os efeitos toxicos do excesso dos níveis plasmáticos de glicose incluem a glicosilação de células e tecidos. Os produtos glicosilados se acumulam nos tecidos e podem eventualmente formar proteínas entrecruzadas, que são denominadas produtos finais avançados de glicosilação. E possível que a glicosilação não enzimática seja responsável diretamente pela expansão da matriz vascular e de complicações vasculares do diabetes melito. Por exemplo, a glicosilação do colágeno resulta em entrecruzamento excessivo, produzindo vasos ateroscleróticos. Além disso, a captação de proteínas glicosiladas por macrófagos estimula a secreção de citocinas pró-inflamatórias por essas células. As citocinas ativam ou induzem cascatas degradativas e proliferativas em células mesenquimais e

endoteliais, respectivamente.

A glicosilação da hemoglobina fornece um método conveniente para determinar um índice integrado do estado glicêmico. 0 nível de proteínas glicosiladas reflete o nível de glicose por um período de tempo e éa base de um ensaio referido como o ensaio de hemoglobulina Al (HbAlc).

HbAlc reflete uma média pesada de níveis sangüíneos de glicose durante os 120 dias anteriores; glicose plasmática nos 3 0 dias anteriores contribui com cerca de 5 0% para o resultado final em um ensaio de HbAlc. O teste para Alc (também conhecido como HbAlc, glicohemoglobina, ou hemoglobina gliconada) indica o quão bem o diabetes tem sido controlado nos últimos meses. Quanto mais próximo de 6% o Alc estiver, melhor o controle do diabetes. Para cada aumento de 3 0 mg/dl na glicose sangüínea de Ale, há um aumento de 1% em Ale, e o risco por complicações aumenta.

Outra explicação para os efeitos tóxicos da hiperglicemia incluem a formação de sorbitol. A glicose intracelular e reduzida a seu alcool de agucar correspondente, sorbitol, pela enziraa aldose redutase； a taxa de produgao de sorbitol e determinada pela concentragao de glicose ambiente. Portanto, tecidos como cristalino, retina, parede arterial e celulas de Schwann de nervos perifericos tem altas concentragoes de sorbitol.

Hiperglicemia tambem prejudica a fungao de tecidos neurais porque a glicose compete com mioinositol resultando na redugao de concentragoes celulares e, conseqiientemente, fungao nervosa alterada e neuropatia.

Os niveis aumentados de triglicerldeos sao tambem uma consequencia da deficiencia de insulina. Altos niveis de triglicerldeos sao tambem associados a doenga vascular.

Portanto, ο controle dos niveis de glicose sanguinea e triglicerldeos e um objetivo terapeutico desejavel. Iniimeros agentes anti-hiperglicemicos orais sao conhecidos. As medicagoes que aumentam a excregao de insulina pelo pancreas incluem sulfonilureias (incluindo clorpropamida [Orinase®], tolbutamida [Tolinase®], gliburida

[Micronase®], glipizida [Glucotrol®], e glimepirida [Amaryl®]) e meglitinidas (incluindo reparglinida [Prandin®] e nateglinida [Starlix®]). As medicagoes que diminuem a quantidade de glicose produzida pelo figado incluem biguanidas (incluindo metformina [Glucophage®]· As medicagoes que aumentam a sensibilidade de celulas a insulina incluem tazolidinadionas (incluindo troglitazona [Resulin®], pioglitazona [Actos®] e rosiglitazona [Avandia®])· As medicagoes que diminuem a absorgao de carboidratos a partir do intestino incluemm inibidores da alfa glicosidase (incluindo acarbose [Precose®] e miglitol [Glyset®]). Actos® e Avandia® podem modificar os padrões de colesterol em diabéticos. HDL (ou colesterol bom) aumenta essas medicações. Precose® trabalha sobre o intestino; seus efeitos são aditivos às medicações diabéticas que trabalham em outros locais, como sulfoniluréias. Os inibidores da ACE podem ser usados para controlar pressão arterial alta, tratar insuficiência cardíaca, e prevenir o dano renal em pessoas com hipertensão ou diabetes. Os inibidores da ACE ou produtos da combinação de um inibidor da ACE e um diurético, como hidroclorotiazida, são comercializados. No entanto, nenhum desses tratamentos é ideal.

O controle da pressão arterial pode reduzir a doença cardiovascular (por exemplo, infarto do miocárdio e AVC) em aproximadamente 33% a 50% e pode reduzir a doença microvascular (doença ocular, renal, e nervosa) em aproximadamente 33%. 0 "Center for Disease Control" constatou que para cada 10 milímetros de mercúrio (mm Hg) de redução na pressão arterial sistólica, o risco para qualquer complicação relacionada ao diabetes é reduzido em 12%. 0 controle aumentado de colesterol e lipídeos (por exemplo, HDL, LDL, e triglicerídeos) pode reduzir as complicações cardiovasculares em 20% a 50%.

0 colesterol total deve ser de menos que 200 mg/dl. Os níveis de alvo para lipoproteína de alta densidade (HDL ou colesterol "bom") são acima de 45 mg/dl para homens e acima de 55 mg/dl para mulheres, enquanto a lipoproteína de baixa densidade (LDL ou colesterol "ruim") deve ser mantido abaixo de 100 mg/dl. Os níveis alvo de triglicerídeos para mulheres e homens são de menos que 150 mg/dl.

Aproximadamente 50% dos pacientes com diabetes desenvolvem aIgum grau de retinopatia diabetica depois de anos de diabetes, e 80% dos diabeticos tem retinopatia depois de 15 anos.

Em um estudo (o estudo DCCT) conduzido pelo "National Institute of Diabetes and Disgestive and Kidney Diseases" (NIDDK- Institute» nacional de diabetes e doengas do rim e digestivas) foi mostrado que a manutengao dos niveis sanguineos de glicose ο mais proximos do normal quanto possivel retarda ο surgimento e progressao de doengas oculares, renais e nervosas causadas pelo diabetes.

No experimento clinico do Programa de Prevengao ao Diabetes (DPP) os diabeticos tipo 2 foram estudados. O estudo do DPP constatou que pelos 3 anos do estudo, dieta e exercicio reduziram severamente as chances de que uma pessoa com IGT desenvolvesse diabetes. A administragao de metformina (Glucophage®) tambem reduziu ο risco, embora

menos dramaticamente.

O estudo do DCCT mostrou uma correlagao entre HbAlc e a glicose sanguinea media , O estudo do DPP mostrou que HbAlc e fortemente correlacionado com risco de resultado adverso.

Em uma serie de re latos da "American Heart Association's Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease" foi relatado que cerca de dois- tergos das pessoas com diabetes acabam morrendo de doenga cardiaca ou dos vasos sanguineos. Os estudos tambem mostraram que ο aumento no risco de doenga cardiovascular associado ao diabetes pode ser diminuido pelo controle de fatores de risco individuals como nlvel de glicose,

obesidade, colesterol alto, e pressao arterial alta. E importante para uma pessoa que sofre de diabetes reduzir ο risco de complicagoes como doenga cardiovascular, retinopatia, nefropatia, e neuropatia. E tambem importante para os diabeticos reduzir os niveis totais de colesterol e triglicerideo para reduzir as complicagoes

cardiovasculares. A redugao desses possiveis riscos de complicagao e tambem importante para uma pessoa que sofre de IGT (um pre-diabetico)·

Portanto, se ο HbAlc e os niveis sanguineos de glicose podem ser controlados, ο risco de complicagoes como doenga cardiovascular, retinopatia, nefropatia, e neuropatia pode ser reduzido ou seu surgimento retardado. Se os niveis totais de colesterol e triglicerideos podem ser reduzidos, entao as complicagoes cardiovasculares podem ser reduzidas. A Patente U.S. N0 4.567.264, cuja especificagao e aqui

incorporada por referencia em sua totalidade, revela ranolazina, (土）-N_(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-

metoxifenoxi)-propil]_l-piperazinaacetamida, e seus sais farmaceuticamente aceitaveis, e seu uso no tratamento de doengas cardiovasculares, incluindo arritmias, angina variante e induzida pelo exercicio e infarto do miocardio. Em sua forma de sal de dicloridrato, ranolazina e representada pela formula：

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H,C0

Essa patente tambem revela formulagoes intravenosas (IV) de dicloridrato de ranolazina que ainda compreendem

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propileno glicol, polietileno glicol 400, Tween 80 e solução salina 0,9%.

A Patente U.S. N0 5.506.229, que é aqui incorporada por referência era sua totalidade, revela o uso de ranolazina e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de tecidos que sofrem uma agressão física ou química, incluindo cardioplegia, lesão hipóxica ou por reperfusão do tecido cardíaco ou músculo esquelético ou do tecido cerebral, e para uso em transplantes. São reveladas formulações orais e parenterais, incluindo formulações de liberação controlada. Em particular, o Exemplo 7D da Patente U.S. N0 5.506.229 descreve uma formulação de liberação controlada em forma de cápsula que compreende microesferas de ranolazina e celulose microcristalina revestida com polímeros de controla de liberação. Essa patente também revela formulações de ranolazina IV que, ao final, compreendem 5 mg de ranolazina por mililitro de uma solução IV que contêm cerca de 5% por peso de dextrose. E, ao final, é revelada uma solução IV que contém 20 0 mg de ranolazina por mililitro de uma solução IV que contém cerca de 4% por peso de dextrose.

A via de administração preferida atualmente para ranolazina e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis é a via oral. Uma forma de dosagem oral típica é um comprimido compactado, uma cápsula de gelatina rígida preenchida com uma mistura em pó ou granulada, ou uma cápsula de gelatina macia (softgel) preenchida com uma solução ou suspensão. A Patente U.S. N° 5.472.707, cuja especificação é aqui incorporada por referência em sua totalidade, revela uma formulação oral de alta dose que emprega ranolazina liquida super-resfriada como uma solugao de preenchimento para uma capsula de gelatina rigida ou softgel.

A Patente U.S. N0 6.503.911, cuja especificagao e aqui incorporada por referencia em sua totalidade, revela formulagoes de liberagao sustentada que superam ο problema de gerar um nivel plasmatico satisfatorio de ranolazina enquanto a formulagao percorre um ambiente acidico no estomago e um ambiente mais basico atraves do intestino, e provou ser muito eficaz no fornecimento dos niveis plasmaticos que sao necessarios para ο tratamento de angina e de outras doengas cardiovasculares.

A Patente U.S. N0 6.852.724, cuja especificagao e aqui incorporada por referencia em sua totalidade, revela metodos de tratamento de doengas cardiovasculares, incluindo arritmias, angina variante e induzida pelo exerclcio e infarto do miocardio.

A Publicagao de Pedido de Patente U.S. N0 2006/0177502, cuja especificagao e aqui incorporada por referencia em sua totalidade, revela formas de dosagem oral de liberagao sustentada nas quais a ranolazina esta presente em 35-50%, de preferencia, 40-45% de ranolazina. Em uma modalidade, as formulagoes de liberagao sustentada de ranolazina da invengao incluem um aglutinante pH- dependente； um aglutinante pH-independente； e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitaveis. Aglutinantes pH- dependentes adequados incluem, sem limitagao, um copolimero de acido metacrxlico, por exemplo, Eudragit® (Eudragit® L100-55, pseudo-latex de Eudragit® L100-55, e semelhantes), parcialmente neutralizado com uma base forte, por exemplo, hidr<5xido de sodio, hidroxido de potassio ou hidroxido de amonio, em uma quantidade suficiente para neutralizar ο copolimero de acido metacrilico em uma extensao de cerca de 1-20%, por exemplo, cerca de 3-6%. Aglutinantes pH- independentes adequados incluem, sem limitagao, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), por exemplo, Methocel® ElOM Premium CR grau HPMC ou Methocel® E4M Premium HPMC. Excipientes farmaceuticamente aceitlveis adequados incluem estearato de magnesio e celulose microcristalina (Avicel® pHlOl).

Em situagoes agudas ou de emergencia em que um paciente tem ou experimentou recentemente um evento agudo de doenga cardiovascular ha uma necessidade de estabilizar inicialmente e rapidamente ο paciente. Uma vez que ο paciente tenha sido estabilizado ha uma necessidade de manter a estabilidade do paciente ao fornecer tratamento por periodo de tempo estendido.

Em pacientes coronarianos diabeticos, pre-diabeticos ou nao diabeticos que sofrem de doengas cardiovasculares ha uma necessidade de reduzir ο nivel de HbAlc enquanto se trata a doenga cardiovascular.

Ha uma necessidade por um metodo para ο tratamento de paciente coronariano diabetico, pre-diabetico ou nao diabetico que sofre de uma doenga cardiovascular aguda, que compreende a administragao de ranolazina em uma formulagao intravenosa (IV) que fornece concentragoes plasmaticas terapeuticamente eficazes de ranolazina em humanos para tratar a doenga cardiovascular aguda enquanto se reduz ο

nivel de HbAlc do paciente.

Ha tambem uma necessidade por um metodo para ο tratamento de paciente coronariano diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de uma doença cardiovascular aguda, que compreende a administração de ranolazina em uma formulação oral que fornece concentrações plasmáticas terapeuticamente eficazes de ranolazina em humanos para tratar a doença cardiovascular enquanto se reduz o nível de

HbAlc do paciente.

Durante experimentos clínicos de angina que usam ranolazina, descobriu-se, de modo surpreendente, que o tratamento de pacientes com angina diabéticos com ranolazina não foi apenas eficaz no tratamento da angina, mas também reduziu os níveis de hemoglobulina Al (HbAlc) e, com o passar do tempo, reduziu os níveis de triglicerídeo. Foi constatado que a ranolazina reduz os níveis de triglicerídeos em pacientes não diabéticos. Foi constatado que a ranolazina diminui os níveis plasmáticos de glicose e, com o passar do tempo, os níveis totais de colesterol, embora aumente os níveis do colesterol HDL. Portanto, a ranolazina fornece um método de tratamento de condição de diabetes, pré-diabetes, ou não diabetes por redução dos níveis de metabólitos potencialmente tóxicos no sangue e/ou complicações associadas ao diabetes. A ranolazina também pode reduzir o número de medicações necessárias para um paciente com problemas cardiovasculares e diabetes ou pré- diabetes .

Sumário da invenção

É um objetivo dessa invenção o fornecimento de um método eficaz de diminuição do nível plasmático de HbAlc em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular enquanto minimiza efeitos colaterais indesejáveis.

Portanto, em um primeiro aspecto, a invenção relaciona-se a um método de diminuição do nivel plasmático de HbAlc em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I:

Fórmula I

em que:

R1, R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquil inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluormetil, halo, alquiltio inferior, alquil sulfinil inferior, alquil sulfonil inferior, ou alquilamido opcionalmente N- substituído, desde que quando R1 é metil, R4 não seja metil;

ou R2 e R3 juntos formam -OCH2O-;

R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente hidrogênio, acil inferior, aminocarbonilmetil, ciano, alquil inferior, alcoxi inferior, trifluormetil, halo, alquiltio inferior, alquil sulfinil inferior, alquil sulfonil inferior, ou di-

alquil amino inferior; ou

R6 e R7 juntos formam -CH=CH-CH=CH-; ou R7 e R8 juntos formam -O-CH2-O-;

R11 e R12 são independentemente hidrogênio ou alquil inferior; e

W é oxigênio ou enxofre;

ou ura sal farmaceuticamente aceitável ou éster desse, ou um isômero desse.

Os compostos de Fórmula I são revelados em maiores detalhes na Patente U.S. No. 4.567.264, cuja revelação completa é aqui incorporada por referência. Um composto preferido dessa invenção é ranolazina, que é denominada N- (2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]- 1-piperazina acetamida, como uma mistura racêmica, ou um isômero desse, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.

Um segundo aspecto dessa invenção é um método de diminuição do nível plasmático de HbAlc em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular em que a doença

cardiovascular é angina.

Um terceiro aspecto dessa invenção é um método de diminuição do nível plasmático de HbAlc em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular em que a doença cardiovascular é angina crônica.

Um quarto aspecto dessa invenção é um método de diminuição do nível plasmático de HbAlc em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ranolazina.

Um quinto aspecto dessa invenção é um método de diminuição do nível plasmático de HbAlc em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doenga cardiovascular, que compreende a administragao de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Formula I:

Formula I

em que：

R1, R2i R3, R4 e R5 sao independentemente hidrogenio, alquil inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluormetil, halo, alquiltio inferior, alquil sulfinil inferior, alquil sulfonil inferior, ou alquilamido opcionalmente N- substituido, desde que quando R1 e metil, R4 nao seja metil;

ou R2 e R3 juntos formam -OCH2O-;

R6, R7, R8, R9 e R10 sao independentemente hidrogenio, acil inferior, aminocarbonilmetil, ciano, alquil inferior, alcoxi inferior, trifluormetil, halo, alquiltio inferior, alquil sulfinil inferior, alquil sulfonil inferior, ou di- alquil amino inferior； ou

R6 e R7 juntos formam -CH=CH-CH=CH-； ou R7 e R8 juntos formam -O-CH2-O-；

R11 e R12 sao independentemente hidrogenio ou alquil

inferior； e

W e oxigenio ou enxofre；

ou um sal farmaceuticamente aceitavel ou ester desse,

ou um isdmero desse.

a um mamifero que necessita, em que ο composto de Formula I e administrado como uma formulagao de liberagao imediata.

Um sexto aspecto dessa invenção é um método de diminuição do nível plasmático de HbAlc em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I:

R1, R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquil inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluormetil, halo, alquiltio inferior, alquil sulfinil inferior, alquil sulfonil inferior, ou alquilamido opcionalmente N-

metil;

ou R2 e R3 juntos formam -OCH2O-;

R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente hidrogênio, acil inferior, aminocarbonilmetil, ciano, alquil inferior, alcoxi inferior, trifluormetil, halo, alquiltio inferior, alquil sulfinil inferior, alquil sulfonil inferior, ou di- alquil amino inferior; ou

R6 e R7 juntos formam -CH=CH-CH=CH-; ou R7 e R8 juntos formam -O-CH2-O-;

R11 e R12 são independentemente hidrogênio ou alquil

inferior; e

W é oxigênio ou enxofre;

Fórmula I

em que:

substituído, desde que quando R1 é metil, R4 não seja ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster desse, ou um isômero desse.

a um mamífero que necessita, em que o composto de Fórmula I é administrado como uma formulação de liberação sustentada.

Um sétimo aspecto dessa invenção é um método de diminuição do nível plasmático de HbAlc em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I a um mamífero que necessita, em que o composto de Fórmula I é administrado em uma formulação que tem aspectos de liberação tanto imediata quanto de liberação sustentada.

Um oitavo aspecto dessa invenção é um método de diminuição do nível plasmático de HbAlc em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação de liberação sustentada que compreende um composto de Fórmula I a um mamífero que necessita, em que a formulação de liberação sustentada fornece um nível plasmático de ranolazina entre 550 e 7.500 ng base/mL por

um período de 24 horas.

Um nono aspecto da invenção é um método de diminuição do nível plasmático de HbAlc em um paciente diabético, pré- diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular, que compreende a administração de um composto de Fórmula I em que a dosagem é de cerca de 250 mg duas vezes ao dia a cerca de 2.000 mg duas vezes ao dia a um mamifero.

Um decimo aspecto dessa invengao e um metodo de diminuigao do nivel plasmatic。 de em um paciente diabetico, pre-diabetico ou nao diabetico que sofre de pelo menos uma doenga cardiovascular, que compreende a administragao de cerca de 250 mg duas vezes ao dia a cerca de 2.000 mg duas vezes ao dia de ranolazina.

Um decimo primeiro aspecto dessa invengao e um metodo de redugao das consequencias negativas de diabetes que compreende a administragao de ranolazina.

Um decimo-segundo aspecto dessa invengao e um metodo de retardo do desenvolvimento de diabetes que compreende a administragao de ranolazina.

Um decimo-terceiro aspecto dessa invengao e um metodo de retardo do inicio do tratamento com insulina que compreende a administragao de ranolazina.

Ura decimo-quarto aspecto dessa invengao e um metodo de redugao dos niveis de HbAlc em um paciente sem levar a hipoglicemia que compreende a administragao de ranolazina.

Um decimo-quinto aspecto dessa invengao e um metodo de retardo do desenvolvimento de hiperglicemia em um paciente diabetico, pre-diabetico, ou nao diabetico que sofre de pelo menos uma doenga cardiovascular, que compreende a administragao de ranolazina.

Um decimo-sexto aspecto dessa invengao e um metodo de redugao ou retardo do desenvolvimento de hiperglicemia em um paciente diabetico, pre-diabetico, ou nao diabetico que sofre de pelo menos uma doenga cardiovascular, que compreende a administragao de ranolazina. Breve descrigao das figuras

Figura 1. morte CV /ΜΙ/Severa isquemia recorrente

Figura 2. Efeito de Ranolazina sobre os niveis de HbAlc.

Figura 3. Ponto final primario de CARISA: duragao do exercicio na manutengao. Essa figura mostra mudangas a partir do valor de base (em segundos) para diabeticos e nao diabeticos em placebo, 750 mg ranolazina bid (duas vezes ao dia), ou 1.000 mg ranolazina bid.

Figura 4. CARISA: Duragao do exercicio no pico. Essa figura mostra mudangas a partir do valor de base (em segundos) para diabeticos e nao diabeticos em placebo, 750 mg ranolazina bid, ou 1.000 mg ranolazina bid.

Figura 5. CARISA： Tempo de exercicio ate ο surgimento de Angina. Essa figura mostra mudangas a partir do valor de base (em segundos) na manutengao e pico para diabeticos e nao diabeticos em placebo, 750 mg ranolazina bid, ou 1.000

mg ranolazina bid.

Figura 6. CARISA： Mudanga a partir do valor de base em HbAlc (todos os pacientes diabeticos). Essa figura mostra a percentagem de HbAlc para diabeticos em placebo, 750 mg ranolazina bid, ou 1.000 mg ranolazina duas vezes ao dia em valores de base e no valor do estudo final.

Figura 7. CARISA： Mudanga a partir do valor de base em HbAlc (Pacientes diabeticos insulino-dependentes vs nao insulino-dependentes). Essa figura figura mostra a percentagem de HbAlc para diabeticos insulino-dependentes e nao insulino-dependentes em placebo, 750 mg ranolazina bid, ou 1.000 mg ranolazina duas vezes ao dia em valoresde base e no valor do estudo final. Figura 8: Mudanga em HbAlc (%). Figura 8A mostra a percentagem de mudanga em HbAla em pacientes diagnosticados com diabetes melito antes ou no inicio da randomizagao para esse estudo versus os meses (16) do acompanhamento. Figura 8A mostra _

M4 M8 M16 Placebo N=770 N=598 N=122 Ranolazina N=707 N=535 N=112 Valor P <0,001 <0,001 =0, 13

Figura 8B mostra a percentagem de mudanga em HbAla em pacientes que eram pre-diabeticos ou nao diabeticos no inicio da randomizagao para esse experimento (nao foram diagnosticados como diabeticos antes do inicio desse experimento) versus os meses (16) de acompanhamento. Figura

M4 M8 M16 Placebo N=1428 N=1113 N=260 Ranolazina N=1401 N=1113 N=266 Valor P <0,001 =0,002 =0,025

Descri9ao detalhada da ϊηνβηςδο

A invengao fornece um metodo de diminuigao do nivel plasmatic。 de HbAlc em um paciente diabetico, pre_diabetico ou nao diabetico que sofre de pelo menos uma doenga cardiovascular, que compreende a administragao de um

composto de Formula I.

O diabetes, como aqui definido, e um estado de doenga caracterizado por hiperglicemia, metabolismo alterado de lipideos, carboidratos, e proteinas； e um risco aumentado de complicagoes de doenga vascular.

Pre-diabetes, como aqui definido, inclui pessoas com níveis de glicose maiores do que o normal ou um paciente com tolerância à glicose deficiente (IGT). Essa condição é também chamada pré-diabetes ou síndrome da resistência à insulina. Pessoas com IGT não têm diabetes, mas ao contrário têm níveis sangüíneos de glicose que são maiores que o normal mas ainda não são suficientemente elevados para ser diagnosticado como diabetes. Seus corpos consomem mais e mais insulina, mas como os tecidos nao respondem a ela, seus corpos não podem usar o açúcar adequadamente.

Controle glicêmico é a regulação dos níveis sangüíneos de glicose.

Hemoglobina sofre glicosilação em seu resíduo de valina de terminal amino para formar o aduto de valina de glicosil da hemoglobina (HbAlc). os efeitos tóxicos da hiperglicemia podem ser o resultado do acúmulo de tais produtos não enzimaticamente glicosilados. A reação covalente da glicose com hemoglobina também fornece um método conveniente para determinar um índice integrado do estado glicêmico. Por exemplo, a meia-vida da hemoglobina modificada é igual àquela do eritrócito (cerca de 120 dias) . Uma vez que a quantidade de proteína glicosilada é proporcional à concentração de glicose e o tempo de exposição da proteína à glicose, a concentração de HbAlc na circulação reflete o estado glicêmico por um período estendido (4 a 12 semanas) antes da amostragem. Portanto, uma elevação em HbAlc de 5% para 10% sugere uma duplicação prolongada da concentração média de glicose sangüínea.

Com relação ao composto de Fórmula I, as seguintes palavras e frases têm geralmente os significados como apresentados abaixo, exceto na extensão que o contexto em que elas sejam usadas indicar em contrario.

"Aminocarbonilmetil" refere-se a um grupo que tem a seguinte estrutura：

em que A representa ο ponto de anexagao.

"Halo" ou "halogen" refere-se a flGor, cloro, bromo ou iodo. 、、Acil inferior" refere-se a um grupo que tem a seguinte estrutura：

em que R e alquil inferior como aqui definido e A representa ο ponto de anexagao, e inclui tais grupos como acetil, propanoil, n-butanoil e outros·

"Alquil inferior" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada nao ramificada de 1-4 carbonos, como metil, etil, n-propil, e n-butil.

"Alcoxi inferior" refere-se a um grupo -OR em que R e alquil inferior como aqui definido.

、、Alquiltio inferior" refere-se a um grupo -SR em que R e alquil inferior como aqui definido.

"Alquil sulfinil inferior" refere-se a um grupo de

formula：

em que R e alquil inferior como aqui definido, e A representa ο ponto de anexagao.

"Alquil sulfonil inferior" refere-se a um grupo de fórmula:

0

1

«Φ*

o

em que R é alquil inferior como aqui definido, e A representa o ponto de anexação.

"Alquilamido opcionalmente N-substituído" refere-se a

um grupo que tem a seguinte estrutura:

o

S

K^ N-A

\

R

em que R é independentemente hidrogênio ou alquil inferior e R1 é alquil inferior como aqui definido, e A representa o ponto de anexação.

0 termo "composto de Fórmula I" deve englobar os compostos da invenção como revelados, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis, e pró-fármacos de tais compostos.

"Isômero" refere-se a compostos que têm a mesma massa atômica e número atômico mas diferem em uma ou mais propriedades físicas ou químicas. Todos os isômeros dos compostos de Fórmula I, incluindo os enantiômeros ReS estão dentro do escopo da invenção.

Em vários casos, os compostos dessa invenção são capazes de formar sais ácidos e/ou básicos em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxil ou grupos similares a esses. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere- se aos sais que retêm a eficácia e as propriedades biológicas dos os compostos de Fórmula I, e que não são biologicamente ou de qualquer outro modo indesejáveis. Sais de adigao basica farmaceuticamente aceitaveis podem ser preparados a partir de bases inorganicas ou organicas. Sais derivados de bases inorganicas incluem, apenas como exemplo, sais de sodio, potassio, litio, amdnio, calcio e magnesio. Sais derivados de bases organicas incluem, sem limitagao, sais de aminas primarias, secundarias e terciarias, tais como alquil aminas, dialquil aminas, trialquil aminas, alquil aminas substituidas, alquil aminas dissubstituidas, alquil aminas trissubstituidas, alquenil aminas, dialquenil aminas, trialquenil aminas, alquenil aminas substituidas, alquenil aminas dissubstituidas, alquenil aminas trissubstituidas, cicloalquil aminas, di (cicloalquil) aminas, tri (cicloalquil) aminas, cicloalquil aminas substituidas, cicloalquil aminas dissubstituidas, cicloalquil aminas trissubstituidas, cicloalquenil aminas, di (cicloalquenil) aminas, tri (cicloalquenil) aminas, cicloalquenil aminas substituidas, amina cicloalquenil dissubstituidas, aminas cicloalquenil trissubstituidas, aril aminas, diaril aminas, triaril aminas, heteroaril aminas, di-heteroaril aminas, tri-heteroaril aminas, aminas heterociclicas, aminas di-heterociclicas, aminas tri- heterociclicas, di- e tri-aminas mistas, em que pelo menos dois do s substituintes na amina sao diferentes e sao selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituido, alquenil, alquenil substituxdo, cicloalquil, cicloalquil substituido, cicloalquenil, cicloalquenil substituido, aril, heteroaril, heterociclico, e semelhantes. Tambem estao incluxdas aminas em que dois ou tres substituintes, juntos com ο nitrogenio do amino,

formam um grupo heterociclico ou heteroaril. Exemplos especificos de aminas adequadas incluem, apenas como exemplo, isopropilamina, trimetil amina, dietil amina, tri(iso-propil) amina, tri(n-propil) amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeina, procaina, hidrabamina, colina, betaina, etilenodiamina, glicosamina, N- alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolino, N-etilpiperidina, e semelhantes.

Os sais de adigao acida farmaceuticamente aceitaveis podem ser preparados a partir de acidos inorganicos e organicos. Sais derivados de acidos inorganicos incluem acido clorldrico, acido hidrobromico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, e semelhantes. Sais derivados de acidos organicos incluem acido acetico, acido propionico, acido glicolico, acido piruvico, acido oxalico, acido malico, acido malSnico, acido succinico, acido raaleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido benzoico, acido cinamico, acido mandelico, acido metanossulfonico, acido etanossulfonico, acido p- toluenossulfonico, acido salicilico, e semelhantes.

Como aqui usado, ο termo "veiculo farmaceuticamente aceitavel" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersao, revestimentos, agentes antibacterianos e antiftingicos, agentes isotdnicos e de retardo da absorgao e semelhantes. O uso destes meios e agentes para substancias farmaceuticamente ativas e bem conhecido na tecnica. Exceto quando qualquer meio ou agente convencional for incompativel com ο ingrediente ativo, seu uso nas composig5es terapeuticas e contemplado. Ingredientes ativos suplementares tarabem podem ser incorporados nas composições.

0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quantidade de um composto de Fórmula I que é suficiente para efetuar o tratamento, como definido abaixo, quando administrada a um mamífero que necessita deste tratamento. A quantidade terapeuticamente eficaz irá variar, dependendo do indivíduo e da condição de doença sendo tratada, do peso e idade do indivíduo, da severidade da condição de doença, do modo de administração e de outros, que podem ser prontamente determinados por pessoa de habilidade comum na técnica.

Os termos "que trata" e "tratamento" referem-se a qualquer tratamento de uma doença em um mamífero, e incluem:

(i) Prevenção da ocorrência da doença, ou seja, impedir o desenvolvimento dos sintomas clínicos da doença;

(ii) Inibição da doença, ou seja, interrupção de seu desenvolvimento de sintomas clínico; e/ou

(iii) alívio da doença, ou seja, causar a regressão

dos sintomas da doença.

0 "paciente" é um mamífero, preferivelmente um humano.

"pH fisiologicamente aceitável" refere-se ao pH de uma solução intravenosa que é compatível para a liberação em um paciente humano. De preferência, a faixa do pH fisiologicamente aceitável varia de cerca de 4 a cerca de 8,5 e, preferivelmente, de cerca de 4 a 7. Sem se prender a qualquer teoria, o uso de soluções intravenosas que possuem um pH de cerca de 4 a 6 é considerado fisiologicamente aceitável, na medida em que o grande volume de sangue no corpo tampona eficazmente essas soluções intravenosas. "Doenças coronarianas" ou "doenças cardiovasculares" referem-se às doenças da cardiovasculatura que surgem a partir de qualquer um ou mais de um de, por exemplo, insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca aguda, isquemia, isquemia recorrente, infarto do miocárdio, arritmias, angina, (incluindo angina induzida pelo exercício, angina variante, angina estável, angina instável), síndrome coronária aguda, diabetes, e claudicação intermitente. 0 tratamento destes estados de doença é revelado em várias Patentes e Pedidos de Patente U.S., incluindo as Patentes U.S. Nos 6.503.911 e 6.528.511, os Pedidos de Patente U.S. Nos 2003/0220344 e 2004/0063717, cujas revelações completas são aqui incorporadas por referência.

Um "evento de doença coronariana aguda" refere-se a qualquer condição que se relaciona a uma ou mais doenças coronarianas que se manifestam/manifestaram ou que se deterioram ao ponto em que o paciente procura intervenção médica, tipicamente mas não necessariamente em uma situação

de emergência.

"Síndrome coronariana aguda" ou "ACS" refere-se a uma faixa de estados isquêmicos miocárdicos agudos. Ela engloba angina instável e infarto do miocárdio sem elevação do segmento ST (UA/NSTEMI), e infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (STEMI). STEMI refere-se a uma oclusão completa por um trombo. Em uma modalidade preferida, ACS refere-se àqueles pacientes com uma síndrome coronariana aguda sem elevação de ST (NSTEACS). NSTEACS refere-se a uma oculsao parcial pelo trombo. NSTEACS é também definida como desconforto peitoral ou equivalente de angina que ocorre em descanso, que dura >10 minutos, e é consistente com isquemia miocárdica, e a presença de sintomas isquêmicos (5 minutos) em repouso em 4 8 horas após a internação que pode incluir episódio de índice, e que tem pelo menos um dos seguintes indicadores de risco moderado- alto:

• troponina cardíaca elevada (acima do limite MI local) ou CK-MB (>ULN)

• depressão de ST (horizontal ou inclinado para baixo) > 0,1 mV

• Diabetes melito (requerendo insulina ou terapia

oral)

• uma pontuação de risco > 3 em que um ponto é determinado para cada uma das seguintes variáveis e uma pontuação total é calculada como a soma aritmética:

idade >65 anos;

CAD conhecida (MI, CABG, PCI ou estenose angiográfica > 50%conhecidos);

três ou mais fatores de risco cardíaco (DM, colesterol elevado, hipertensão, historia familiar);

- mais de um episódio de desconforto isquêmico em repouso nas 24 horas anteriores;

uso crônico de aspirina nos 7 dias que antecedem o surgimento de sintomas;

depressão do segmento ST > 0,05 mV; e troponina cardíaca elevada ou CK-MB.

Esses indicadores de risco são também referidos como fatores de risco de TIMI (trombólise em isquemia miocárdica) e são também discutidos em Chase, e cols., Annals of Emergency Medicine, 48 (3) :252-259 (2006); Sadanandan, e cols., J Am Coll Cardiol., 44(4):799-803 (2004)； e Conway, e cols., Heart, 92：1333-1334 (2006), cada um desses e aqui incorporado em sua totalidade por referenda .

"Angina instavel" ou 、、AI" refere-se a uma sindrome clxnica entre angina estavel e infarto do miocardio agudo. Essa definigao engloba varios pacientes que apresentam historias variaveis e reflete os complexos mecanismos fisiopatologicos que ocorrem em diferentes momentos e com diferentes resultados. Tres principals apresentagoes foram descritas- angina em repouso, angina de novo surgimento, e angina crescente.

、、ECG" refere-se a um eletrocardiograma.

"Intervengao cardiovascular" ou "intervengao coronariana" refere-se a qualquer procedimento invasivo para tratar uma doenga coronariana incluindo, sem limitagao, "intervengao coronariana percutanea" ou PCI. E contemplado que PCI engloba iniimeros procedimentos usados para tratar pacientes com doengas do coragao. Exemplos de PCI incluem, sem limitagao, PTCA (angioplastia coronariana transluminal percut^nea), implante de stents, marca-passos, e outros dispositivos coronarianos, CABG (cirurgia de enxerto de bypass da arteria coronaria) e outros.

"Opcional" e "opcionalmente" significam que ο evento ou circunstancia descrito subseqUentemente pode ou nao ocorrer, e que a descrigao inclui casos nos quais ο evento ou a circunstancia ocorre e casos nos quais nao ocorre. Por exemplo, ο termo "excipientes farmaceuticos opcionais" indica que uma formulagao assim descrita pode ou nao incluir excipientes farmaceuticos alem daqueles especificamente definidos como presentes, e que a formulação assim descrita inclui casos nos quais os excipientes opcionais estão presentes e casos nos quais eles não estão.

"Emergência" refere-se a uma situação aguda em que o paciente é inicialmente visto por paramédicos. As situações de emergência podem incluir, sem limitação, instalações médicas como hospitais ou clínicas, salas de emergência em instalações médicas como hospitais ou clínicas, e situações de emergência que envolvem a polícia e/ou paramédicos como bombeiros, atendentes de ambulância, ou outras pessoas medicamente treinadas.

"Estabilizado" ou "estável" refere-se a uma condição em que um paciente não é considerado como estando em risco

imediato de morbidade.

"Liberação imediata" ("IR") refere-se às formulações ou unidades de dosagem que se dissolvem rapidamente in vitro e visam ser completamente dissolvidas e absorvidas no estômago ou no trato gastrintestinal superior. Convencionalmente, essas formulações liberam pelo menos 90% do ingrediente ativo em até 3 0 minutos após a

administração.

"Liberação sustentada" ("SR") refere-se a formulações ou unidades de dosagem aqui usadas que são lentamente e continuamente dissolvidas e absorvidas lenta e continuamente no estômago e no trato gastrintestinal ao longo de um período de cerca de seis horas ou mais. Formulações de liberação sustentada preferidas são aquelas que exibem concentrações plasmáticas de ranolazina adequadas à administração de, no máximo, duas vezes ao dia com dois ou menos comprimidos por dosagem, como descrito abaixo.

"Infusão intravenosa (IV)" ou "administração intravenosa" refere-se a soluções ou unidades de dosagem aqui usadas que são fornecidas ao paciente por via intravenosa. Tais infusões IV podem ser fornecidas ao paciente por cerca de 96 horas para estabilizar a condição cardiovascular do paciente. O método e tempo para a liberação de uma infusão IV está dentro da habilidade da pessoa treinada medicamente.

"Insuficiência renal" refere-se a quando os rins do paciente não têm mais função renal suficiente para manter um estado normal de saúde. A insuficiência renal inclui insuficiência renal aguda e crônica, incluindo doença renal de estágio final (ESRD). Métodos dessa invenção

Como observado previamente, em um aspecto, essa invenção fornece um método para o tratamento de um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de um evento de doença cardiovascular aguda. Em uma modalidade adicional desse aspecto, o paciente diabético, pré- diabético ou não diabético que sofre de evento de doença cardiovascular aguda exibe uma ou mais condições associadas a síndrome coronariana aguda sem elevação de ST.

Pacientes que se apresentam com um evento de doença coronariana aguda incluem, sem limitação, aqueles que estão sob tratamento para uma ou mais das seguintes condições: angina, incluindo angina estável, angina instável (UA) , angina induzida pelo exercício, angina variante, arritmias, claudicação intermitente, infarto do miocárdio, incluindo infarto do miocardio nao STE (NSTEMI), insuficiencia cardxaca, incluindo insuficiencia cardxaca congestiva (ou cronica), insuficiencia cardiaca aguda, ou isquemia recorrente

Os metodos desse aspecto da invengao sao preferivelmente realizados por adrainistragao ao paciente de uma solugao IV que compreende uma concentragao selecionada de ranolazina. Ate agora, a tecnica forneceu solug5es IV que compreendem ranolazina que compreende baixas concentragoes de ranolazina (veja, por exemplo, Kluge e cols. , Patente U.S. No. 4.567.264 em que no Exemplo 11 daquela patente descreve ο uso de 1,4 mg de ranolazina por mL em uma solugao IV que compreende quantidades significativas de propileno glicol (20 g/100 mL) e polietileno glicol (20 g/100 mL) ) . Propileno glicol e um liquido viscoso assim como polietileno glicol (veja, por exemplo, ο Indice Merck, 12a Ed., 1996). A viscosidade aumentada que resulta do uso de tais solugoes IV torna a liberagao rapida de ranolazina ao paciente que sofre de um evento de doenga cardiovascular aguda mais incomodo e requer que uma quantidade significativa de propileno glicol e polietileno glicol seja co-administrada.

Alternativamente, a tecnica fornece solugoes IV que compreendem ranolazina que compreende concentragoes altas ou muito altas de ranolazina (5 mg/ mL ou 2 00 mg/mL) em relagao aquela empregada nas solugoes IV aqui usadas. Veja, por exemplo, Dow, e cols., Patente U.S. No. 5.506.229. Em um evento de doenga cardiovascular aguda em que ο paciente sofre ou tem risco de sofrer de insuficiencia renal, ο uso de tais concentragoes de ranolazina pode resultar em maiores niveis plasmaticos de ranolazina. Portanto, ο uso de tais concentragoes e contra-indicado para ο tratamento de pacientes que apresentam um evento de doenga cardiovascular aguda uma vez que ο profissional medico tern pouco tempo ou nenhum para avaliar a fungao renal daquele paciente antes do inicio do tratamento.

Nos metodos dessa invengao, a solugao IV tem uma quantidade selecionada de ranolazina que compreende de cerca de 1,5 e 3 mg por mililitro de solugao, preferivelmente cerca de 1,8 a 2,2 mg por mililitro e, ainda mais preferivelmente, cerca de 2 mg por mililitro. Em contraste a Kluge, e cols., supra., a solugao IV nao contem qualquer propileno glicol ou qualquer polietileno glicol. Ao contrario, as composigoes dessa invengao compreendem ranolazina, agua esteril e monohidrato de dextrose ou cloreto de sodio. Como tal, as composigoes dessa invengao sao menos viscosas que aquelas descritas por Kluge e cols. Permitindo uma titulagao mais rapida e eficiente do paciente com a solugao 工V.

A solugao IV dessa invengao e diferente das formulagoes injetaveis uma vez que as forraulagoes injetaveis tipicamente tem excipientes que podem nao ser necessarios e podem ser contra-indicados para as formulagoes IV dessa invengao. Por exemplo, uma formulagao injetavel pode ter um agente anti-espasmodico como acido gluconico. Assira, as solugSes IV dessa invengao nao contem tais agentes anti-espasmodicos e especialmente acido gluconico.

A solugao IV dessa invengao e usada para estabilizar um paciente diabetico, pre-diabetico ou nao diabetico que sofre de um evento de doenga cardiovascular aguda. Em particular, ο paciente e imediatamente administrado com essa solugao IV de ranolazina por um periodo ate que ο paciente esteja estabilizado. Tal estabilizagao ocorre tipicamente em cerca de 12 a cerca de 96 horas.

Em uma modalidade preferida, ο paciente que sofre de um evento de doenga cardiovascular aguda e tratado por：

inicio da administragao de uma solugao IV ao referido paciente em que a referida solugao IV compreende uma concentragao selecionada de ranolazina de cerca de 1,5 a cerca de 3 mg por mililitro, preferivelmente cerca de 1,8 a cerca de 2,2 mg por mililitro e, ainda mais preferivelmente, cerca de 2 mg por mililitro；

titulagao da administragao IV da solugao IV de ranolazina ao paciente que compreende： i) uma quantidade suficiente da solugao IV para fornecer cerca de 200 mg de ranolazina liberada ao paciente por um periodo de cerca de 1 hora； ii) seguido por： uma quantidade suficiente da solugao IV para fornecer cerca de 80 mg de ranolazina por hora ； ou se ο referido paciente sofre de insuficiencia renal, uma quantidade suficiente da solugao IV para fornecer cerca de 40 mg de ranolazina por hora; e

manutengao da titulagao de b) acima ate que ο paciente estabilize ο que ocorre tipicamente em cerca de 12 a cerca de 96 horas.

Em uma modalidade, a infusao da formulagao intravenosa de ranolazina se inicia de modo que uma concentragao plasmatica de ranolazina de pico de cerca de 2.500 ng base/mL (em que ng base/raL refere-se a ng da base livre de ranolazina/mL) seja atingida. O ajuste decrescente da infusão de ranolazina para um paciente que experimenta eventos adversos supostamente relacionados ao tratamento, está dentro do conhecimento do profissional habilitado na técnica, e com base na concentração de ranolazina na solução IV, fácil de atingir. Eventos adversos em adição àqueles acima descritos incluem, sem limitação, profundo e persistente alongamento de QTc, não atribuído a outros fatores reversíveis como hipocalemia; tontura; náusea/vômitos; diplopia; parestesia; confusão; e hipotensão ortostática. Em uma modalidade, a dose de solução intravenosa de ranolazina pode ser ajustada a uma dose inferior como, sem limitação, cerca de 60 mg/h, cerca de 4 0 mg/h, ou cerca de 3 0 mg/h. Em outra modalidade, a liberação intravenosa de ranolazina pode ser temporariamente descontinuada por 1-3 h e então reiniciada na mesma dose ou em dose menor para pacientes que experimentam eventos adversos supostamente relacionados ao tratamento.

Em uma modalidade preferida, uma vez estabilizado o paciente diabético, pré- diabético, ou não diabético é então administrado com uma formulação oral de liberação sustentada de ranolazina. Especificamente, essa invenção é particularmente útil para o tratamento de um paciente com doença coronariana de alto risco com um evento subseqüente de doença coronariana aguda por tratamento do paciente com ranolazina. Um paciente de alto risco coronariano é um que teve previamente pelo menos um evento de doença coronariana aguda. Em uma modalidade preferida, um paciente de alto risco tem uma pontuação de risco TIMI de 3 ou maior.

Em uma modalidade, a dose oral de ranolazina é administrada cerca de 1 hora antes do término da infusão intravenosa de ranolazina. Em um aspecto dessa modalidade, no momento da transição de dose intravenosa para oral, para a dose intravenosa de ranolazina de cerca de 8 0 mg/h, a dose oral administrada é de 1.000 mg uma ou duas vezes por dia (2 χ 500 mg) . Em outro aspecto dessa modalidade, no momento da transição de dose intravenosa para oral, para a dose intravenosa de ranolazina de cerca de 60 mg/h, a dose oral administrada é de 750 mg uma ou duas vezes por dia (2 x 375 mg). Ainda outro aspecto dessa modalidade, no momento da transição de dose intravenosa para oral, para a dose intravenosa de ranolazina de cerca de 40 mg/h, a dose oral administrada é de 500 mg (1 χ 500 mg) . Ainda outro aspecto dessa modalidade, no momento da transição de dose intravenosa para oral, para a dose intravenosa de ranolazina de cerca de 3 0 mg/h, a dose oral administrada é de 375 mg (1 χ 375 mg).

O ajuste decrescente da dose oral para um paciente que experimenta eventos adversos supostamente relacionados ao tratamento, está dentro do conhecimento do profissional habilitado na técnica. Por exemplo, a dose oral de ranolazina pode ser ajustada para pacientes com insuficiência renal severa recém desenvolvida. Outros eventos adversos incluem, sem limitação, profundo e persistente alongamento de QTc, não atribuído a outros fatores reversíveis como hipocalemia; tontura;

náusea/vômitos; diplopia; parestesia; confusão; e hipotensão ortostática. Em uma modalidade, a dose oral de ranolazina pode ser ajustada a uma dose inferior como 500 mg uma ou duas vezes ao dia, se já não nessa dose. Em uma modalidade, a dose oral de ranolazina pode ser ajustada a proxima dose inferior como, mas nao limitada a, 750 mg uma ou duas vezes por dia, 500 mg uma ou duas vezes por dia, ou 375 mg uma ou duas vezes por dia.

Em uma modalidade, uma dose oral inicial de 375 mg uma ou duas vezes ao dia pode ser administrada a um paciente tratado com inibidores de CYP3A moderados, como, diltiazem >180 mg/dia, fluconazol e outros, e inibidores de P-gp como, verapamil, ciclosporina e outros. Em uma modalidade, a dose oral de 1.000 mg de ranolazina e administrada demodo que uma concentragao plasmatica de pico media de ranolazina de cerca de 2.500 ng base/mL + 1.000 ng base/mL seja atingida.

Em uma modalidade, a invengao relaciona-se a urn metodo para a redugao da isquemia associada a intervengao cardiovascular em um paciente que compreende a administragao intravenosa de uma formulagao intravenosa de ranolazina pelo menos cerca de 4 horas e preferivelmente cerca de 6 horas antes da intervengao. Em um aspecto adicional dessa modalidade, a invengao tambem compreende a continuagao para administrar a ranolazina intravenosamente por pelo menos cerca de 4 horas e preferivelmente cerca de 6 horas depois da intervengao.

Em uma modalidade preferida, um paciente recebe ranolazina intravenosa por pelo menos cerca de 4 horas ou pelo menos cerca de 6 horas antes da intervengao e entao recebe ranolazina intravenosa por pelo menos cerca de 4 horas ou pelo menos cerca de 6 horas depois da intervengao.

Nessas modalidades da invengao, a ranolazina administrada por via intravenosa e uma formulagao intravenosa como aqui descrito.

Sem limitar ο escopo da invengao, as formulagoes da invengao podem ser usadas para ο tratamento de varias doengas, como, doenga cardiovasculares, por exemplo, aterosclerose, hipertensao, arritmia (por exemplo arritmia isquemica, arritmia devido a infarto do miocardio, "myocardial stunning", disfungao miocardica, arritmia apos PTCA ou apos trombolise etc.), angina pectoris, hipertrofia cardiaca, infarto do miocardio, insuficiencia cardiaca (por exemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca aguda, hipertrofia cardiaca etc.), restenose apos PTCA, PTCI (intervengao coronariana transluminal percutanea), e choque (por exemplo, choque hemorragico, choque por endotoxina etc.); doengas renais, por exemplo, diabetes melito, nefropatia diabetica, insuf iciencia renal aguda isquemica etc·; disttirbios dos orgaos associados a isquemia ou reperfusao isquemica, por exemplo, disttirbios associados a reperfusao isquemica do miisculo cardiaco, insuf iciencia renal aguda, ou dis^rbios induzidos por tratamento ciriirgico como cirurgias de CABG (enxerto de bypass da arteria coronariana), cirurgias vasculares, transplante de orgao, cirurgias nao cardiacas ou PTCA； doengas cerebrovasculares, por exemplo, AVC isquemico, AVC hemorragico etc.; disturbios isquemicos do cerebro, por exemplo, distiirbios associados a infarto cerebral, disturbios causados apos apoplexia cerebral como sequelas, ou edema cerebral； e isquemia induzida em tecidos doadores usados em transplantes em que os tecidos doadores incluem, sem limitagao, transplantes renais, enxertos de pele, transplantes cardiacos, transplantes de pulmao, transplantes de córnea, e transplantes de fígado. As formulações dessa invenção também podem ser usadas como um agente para proteção miocárdica durante cirurgias de CABG, cirurgias vasculares, PTCA, PTCI, transplante de órgão ou cirurgias não cardíacas.

Preferivelmente, as formulações dessa invenção podem ser usadas para proteção miocárdica antes, durante ou depois de cirurgias de CABG, cirurgias vasculares, PTCA, transplante de órgão ou cirurgias não cardíacas. Preferivelmente, as formulações dessa invenção podem ser usadas para proteção miocárdica em pacientes que apresentam eventos cardíacos em progressão (síndromes coronarianas agudas, por exemplo, infarto do miocárdio ou angina instável) ou eventos isquêmicos cerebrais (por exemplo, AVC) . Preferivelmente, as formulações dessa invenção podem ser usadas para proteção miocárdica crônica em pacientes com doença cardíaca coronariana diagnosticada (por exemplo, infarto do miocárdio prévio ou angina instável) ou pacientes que estão em alto risco para infarto do miocárdio (idade maior que 65 e dois ou mais fatores de risco para doença cardíaca coronariana). Composições da invenção Formulação Intravenosa

Em um aspecto, a invenção fornece uma solução intravenosa (IV) que compreende uma concentração selecionada de ranolazina. Especificamente, a solução IV preferivelmente compreende cerca de 1,5 a cerca de 3,0 mg de ranolazina por mililitro de uma solução aquosa farmaceuticamente aceitável, mais preferivelmente cerca de 1,8 a cerca de 2,2 mg e, ainda mais preferivelmente, cerca de 2 mg. Para permitir ο rapido fIuxo intravenoso de ranolazina no paciente, a solugao IV nao contem preferivelmente quaisquer componentes viscosos, que incluem, por via de exemplo, propileno glicol ou polietileno glicol (por exemplo, polietileno glicol 400). Compreende-se que quaisquer quantidades menores de componentes viscosos que nao alterem materialmente a viscosidade podem ser incluldos nas formulagoes intravenosas dessa invengao. Em uma modalidade particularmente preferida, a viscosidade da solugao IV e preferivelmente de menos que 10 cSt (centistokes) a 20°C, mais pref erivelmente menos que 5 cSt a 20°C e ainda mais preferivelmente menos que 2 cSt a 20°C.

Em uma modalidade, a solugao IV compreende： cerca de 1,5 a cerca de 3,0 mg de ranolazina por mL de solugao IV; e

cerca de 4,8 a cerca de 5,0 por cento em peso de dextrose ou cerca de 0,8 a cerca de 1,0 por cento em peso

de cloreto de sodio.

Em uma modalidade, a solugao IV compreende： cerca de 1,8 a cerca de 2,2 mg de ranolazina por mL de solugao IV； e

cerca de 4,8 a cerca de 5,0 por cento em peso de dextrose ou cerca de 0,8 a cerca de 1,0 por cento em peso de cloreto de s0dio.

Em uma modalidade, a solugao IV dessa invengao

compreende：

cerca de 2 mg de ranolazina por mL de solugao IV; e cerca de 4,8 a cerca de 5,0 por cento em peso de

dextrose ou cerca de 0,9 por cento em peso de cloreto de sodio.

As solugoes IV aqui descritas podem ser preparadas a partir de uma solugao de estoque que compreende um recipiente de 20 mL para liberagao de uso ύηίοο cujo recipiente compreende uma solugao aquosa esteril de ranolazina em uma concentragao de cerca de 25 mg/mL； cerca de 36 mg/mL de monohidrato de dextrose ou cerca de 0,9 por cento em peso de cloreto de s0dio,· e que tern um pH de cerca de 4. Surpreendentemente, ο emprego de tais altas concentragoes de ranolazina e monohidrato de dextrose ou ranolazina e cloreto de sodio nas solugoes de estoque fornece composigoes que sao estaveis e tem validades adequadas, preferivelmente de mais que 6 meses.

Exemplos de metodos para a preparagao das solugoes de estoque sao descritos nos Exemplos 1 e 2.

Em um cenario tipico, dois recipientes de 20 mL aqui descritos sao injetados em um recipiente IV que contem 460 mL de solugao salina esteril (0,9 por cento em peso (%p) cloreto de sodio) ou uma solugao aquosa de dextrose (agua contendo 5 por cento em peso de monohidrato de dextrose) para fornecer uma solugao IV de cerca de 2 mg/mL de ranolazina mantida em pH fisiologicamente aceitavel. Recipientes uteis nessa incluem, sem limitagao, frascos, seringas, garrafas, sacos IV e outros.

Em outra modalidade, a formulagao intravenosa como acima, e diluxda com um diluente esteril antes do uso. Em uma modalidade, ο diluente esteril e 5% dextrose ou uma solugao salina a 0,9 por cento em peso. Em uma modalidade, a formulagao intravenosa e tambem diluida em sacos de

diluente esteril. Formulação Oral

Em uma modalidade, uma formulação de ranolazina é uma formulação oral. Em uma modalidade, uma formulação oral de ranolazina é um comprimido. Em uma modalidade, o comprimido de ranolazina é de até 5 00 mg. Em outra modalidade, o comprimido de ranolazina é de até 1.000 mg. Em uma modalidade preferida, o comprimido de ranolazina é de 3 75 mg, e/ou 500 mg.

A formulação oral de ranolazina é discutida cuidadosamente na Patente U.S. N0 6.3 03.607 e na Publicação U.S. N0 2003/0220344, ambos aqui incorporados por referência em sua totalidade.

As formulações de dosagem oral de ranolazina de liberação sustentada dessa invenção são administradas uma, duas vezes ou três vezes em um período de 24 horas a fim de manter um nível plasmático de ranolazina acima do limiar do nível terapêutico e abaixo dos níveis maximamente tolerados, que é preferivelmente um nível plasmático de cerca de 550 a 7.500 ng de base/mL em um paciente.

Em uma modalidade preferida, o nível plasmático de ranolazina varia entre cerca de 1.500-3.500 ng de base/ml.

A fim de se obter o nível plasmático de ranolazina preferido, prefere-se que as formas de dosagem oral de ranolazina aqui descritas sejam administradas uma vez ou duas vezes ao dia. Se as formas de dosagem forem administradas duas vezes ao dia, prefere-se que as formas de dosagem oral de ranolazina sejam administradas em intervalos de cerca de 12 horas

Além de formular e administrar formas de dosagem oral de liberação sustentada dessa invenção de uma forma que controle os niveis plasmaticos de ranolazina, tambem e importante minimizar a diferenga entre os niveis plasmaticos de pico e de manutengao de ranolazina. Os niveis plasmaticos de pico de ranolazina sao obtidos tipicamente cerca de 3 0 minutos a oito horas ou mais apos a ingestao inicial da forma de dosagem, enquanto os niveis plasmaticos de manutengao de ranolazina sao obtidos aproximadamente no momento da ingestao da forma de dosagem programada seguinte. Prefere-se que as formas de dosagem de liberagao sustentada dessa invengao sejam administradas de uma forma que permita um nxvel de pico de ranolazina no maximo 8 vezes maior do que ο nivel de manutengao de ranolazina, de preferencia, no maximo 4 vezes maior do que ο nivel de manutengao de ranolazina, de preferencia, no maximo 3 vezes maior do que ο nivel de manutengao de ranolazina e, mais preferivelmente ainda, no maximo 2 vezes ο nivel de manutengao de ranolazina.

As formulagoes de liberagao sustentada de ranolazina R dessa invengao fornecem a vantagem terapeutica de minimizar as variagoes na concentragao plasmatica de ranolazina permitindo, ao mesmo tempo, a administragao em no maximo duas vezes ao dia. A formulagao pode ser administrada isoladamente, ou (pelo menos inicialmente) em combinagao com uma formulagao de liberagao imediata, caso se deseje obter rapidamente uma concentragao plasmatica

terapeuticamente eficaz de ranolazina, ou por formulagoes IV soluveis e formas de dosagem oral.

Sem limitar ο escopo da invengao, as formulagoes da invengao podem ser usadas para ο tratamento de varias doengas, como, doengas cardiovasculares por exemplo, aterosclerose, hipertensao, arritmia (por exemplo arritmia isquemica, arritmia devido a infarto do miocardio, "myocardial stunning", disfungao miocardica, arritmia apos PTCA ou apos trombolise etc .), angina pectoris, hipertrofia cardiaca, infarto do miocardio, insuficiencia cardiaca (por exemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca aguda, hipertrofia cardiaca etc.), restenose apos PTCA, PTCI (intervengao coronariana transluminal percutanea), e choque (por exemplo, choque (por exemplo, choque hemorragico, choque por endotoxina etc.); doengas renais, por exemplo, diabetes melito, nefropatia diabetica, insuficiencia renal aguda isquemica etc. ； distiirbios dos orgaos associados a isquemia ou reperfusao isquemica, por exemplo, distiirbios associados a reperfusao isquemica do mvisculo cardxaco, insuf iciencia renal aguda, ou distiirbios induzidos por tratamento cirtirgico como cirurgias de CABG (enxerto de bypass da arteria coronariana), cirurgias vasculares, transplante de orgao, cirurgias nao cardiacas ou PTCA； doengas cerebrovasculares, por exemplo, AVC isquemico, AVC hemorragico etc.； disturbios isquemicos do cerebro, por exemplo, distiirbios associados a infarto cerebral, distiirbios causados apos apoplexia cerebral como sequelas, ou edema cerebral； e isquemia induzida em tecidos doadores usados em transplantes em que os tecidos doadores incluem, sem limitagao, transplantes renais, enxertos de pele, transplantes cardxacos, transplantes de pulmao, transplantes de cornea, e transplantes de figado. As formulagoes dessa invengao tambem podem ser usadas como um

agente para protegao miocardica durante cirurgias de CABG cirurgias vasculares, PTCA, PTCI, transplante de 6rgao ou cirurgias nao cardiacas.

Preferivelmente, as formulagoes dessa invengao podem ser usadas para protegao miocardica antes, durante ou depois de cirurgias de CABG, cirurgias vasculares, PTCA, transplante de orgao ou cirurgias nao cardiacas. Preferivelmente, as formulagoes dessa invenqao podem ser usadas para protegao miocardica em pacientes que apresentam eventos cardiacos em progressao (sindromes coronarianas agudas, por exemplo, infarto do miocardio ou angina instavel) ou eventos isquemicos cerebrais (por exemplo, AVC) . Preferivelmente, as formulagoes dessa χηνβηςδο podem ser usadas para protegao miocardica cronica em pacientes com doenga cardxaca coronariana diagnosticada (por exemplo, infarto do miocardio previo ou angina instavel) ou pacientes que estao em alto risco para infarto do miocardio (idade maior que 65 e dois ou mais fatores de risco para doenga cardlaca coronariana). Composi9oes farmaceuticas e administra9ao

Os compostos da invengao sao comumente administrados na forma de composigoes farmaceuticas. Essa invengao, portanto, fornece composigoes farmaceuticas que contem, como ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invengao, ou urn isomerο desses, ou um sal farmaceuticamente aceitavel ou ester desses, e um ou mais excipientes, veiculos, incluindo diluentes solidos inertes e de preenchimento, diluentes, incluindo solugao aquosa esteril e varios solventes organicos, solubilizantes e adjuvantes farmaceuticamente aceitaveis. Os compostos da invengao

podem ser administrados isoladamente ou em combinagao com outros agentes terapeuticos. Estas composigoes sao preparadas de uma forma bem conhecida na tecnica farmaceutica (veja, por exemplo, "Remington's

Pharmaceutical Sciences", Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17a Edigao (1985) e "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3a Edigao (G.S. Banker & C.Τ. Rhodes, Eds .).

Um modo preferido para a administragao e parental, particularmente por injegao. As formas em que as novas composigoes da presente invengao podem ser incorporadas para administragao por injegao incluem suspensoes aquosas ou oleosas, ou emulsoes, com oleo de gergelim, oleo de milho, oleo de semente de algodao ou oleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose ou uma solugao aquosa esteril, e veiculos farmaceuticos similares. As solugoes aquosas em solugao salina tambem sao usadas convencionalmente para injegao, mas sao menos preferidas no contexto da presente invengao. Etanol, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol liquido, e semelhantes (e misturas adequadas destes), derivados de ciclodextrina e oleos vegetais tambem podem ser empregados. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento como, por exemplo, lecitina, pela manutengao do tamanho de particula necessario, no caso de dispersao, e pelo uso de tensoativos. A prevengao da agao de microorganismos pode ser obtida por varios agentes antibacterianos e antifiingicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, acido sorbico, timerosal, e semelhantes.

Solugoes injetaveis estereis sao preparadas por incorporação do composto da invenção na quantidade necessária no solvente apropriado com vários outros ingredientes enumerados acima, se necessário, seguida por filtração e esterilização. Geralmente, dispersões são preparadas por incorporação dos vários ingredientes ativos esterilizados em um veiculo estéril que contém o meio de dispersão básico e os outros ingredientes necessários daqueles enumerados acima. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, o métodos de preparação preferidos são técnicas de secagem a vácuo e liofilização que geram um pó do ingrediente ativo mais qualquer ingrediente adicional desejado a partir de uma solução previamente filtrada estéril deste.

A administração oral é outra via para a administração dos compostos de Fórmula I. A administração pode ser por meio de um comprimido, cápsula ou comprimidos com revestimento entérico, ou semelhantes. Na fabricação das composições farmacêuticas que incluem pelo menos um composto de Formula I7 o ingrediente ativo é normalmente diluído por um excipiente e/ou contido dentro de um veículo desse tipo que pode estar na forma de uma cápsula, sachê, papel ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, ele pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido (como acima), que atua como veículo, transportador ou meio para o ingrediente ativo. Dessa forma, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% por peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macia e rigida, solugoes inj etaveis estereis e pos empacotados estereis.

Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, agua esteril, xarope e metil celulose. As formulagoes podem adicionalmente incluir： agentes lubrificantes, tais como talco, estearato de magnesio e oleo mineral； agentes umidificantes； agentes emulsificantes e de suspensao； agentes conservantes como, por exemplo, metil- e propil-hidroxi-benzoatos； agentes adogantes； e agentes flavorizantes.

As composigoes da invengao podem ser formuladas de modo a fornecer uma liberagao rapida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo apos administragao ao paciente, pelo emprego de procedimentos conhecidos na tecnica. Sistemas de liberagao de farmacos de liberagao controlada para administragao oral incluem sistemas de bomba osmotica e sistemas de dissolugao que contem reservatorios revestidos com polimero ou formulagoes de matriz de farmaco-polimero. Exemplos de sistemas de liberaqao controlada sao apresentados nas Patentes U.S. Nos 3.845.770, 4.326.525, 4.902.514, 5.616.345 e WO 0013687. Outra formulagao para uso nos metodos da presente invengao emprega dispositivos de liberagao transdermica ("emplastros"). Esses emplastros transdermicos podem ser usados para fornecer infusao continua ou descontinua dos compostos da presente invengao em quantidades controladas. A construgao e uso de emplastros transdermicos para a liberação de agentes farmacêuticos são bem conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, as Patentes U.S. Nos 5.023.252, 4.992.445 e 5.001.139. Estes emplastros podem ser construídos para liberação contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos.

As composições são formuladas preferivelmente em uma forma de dosagem unitária. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se às unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado (por exemplo, um comprimido, uma cápsula, uma ampola). Os compostos de Fórmula I são eficazes em uma ampla faixa de dosagens e são geralmente administradas em uma quantidade

farmaceuticamente eficaz. De preferência, para

administração oral, cada unidade de dosagem contém de 10 mg a 2 g de um composto de Fórmula I, mais preferivelmente 10 mg a 1.500 mg, mais pref erivelmente de 10 mg a 1.000 mg, mais pref erivelmente de 10 mg a 700 mg e, para administração parenteral, de preferência, de 10 mg a 700 mg of um composto de Fórmula I, mais preferivelmente cerca de 50 mg a 200 mg. Será compreendido, no entanto, que a quantidade de ranolazina ou do enantiômero R ou S do composto de Fórmula I realmente administrada será determinada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto específico administrado e sua atividade relativa, a idade, o peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente, e outros.

Para a preparação de composições sólidas como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando se diz que essas composições de pré-formulação são "homogêneas", significa que o ingrediente ativo está disperso igualmente por toda a composição, de tal forma que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas.

Os comprimidos ou as pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de algum outro modo combinados para fornecer uma forma de dosagem que gere a vantagem de ação prolongada, ou para proteger das condições ácidas do estômago. Por exemplo, o comprimido ou a pílula pode compreender um componente de dosagem interno e um de dosagem externo, esse último estando na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago, e permite que o componente interno passe intacto no duodeno ou que tenha sua liberação retardada. Diversos materiais podem ser usados para estas camadas ou revestimentos entéricos, estes materiais incluindo diversos ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com materiais como, por exemplo, goma-Iaca, álcool cetílico e acetato de celulose.

Em uma modalidade, as composições preferidas da invengao sao formuladas de forma a fornecer uma liberagao rapida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo apos administragao ao paciente, especialraente formulagoes de liberagao sustentada. O composto mais preferido da invengao e ranolazina, que e denominada (土）-N-(2,6-dimetilfenil)-4- [2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1-piperazina- acetamida, ou seus isdmeros ou seus sais farmaceuticamente eficazes. A menos que estabelecido de forma diferente, as concentragoes plasmaticas de ranolazina usadas na especificagao e nos exemplos referem-se a ranolazina de base livre.

As formulagoes de liberagao sustentada preferidas dessa invengao estao preferivelmente na forma de um comprimido compactado que compreende uma mistura intima de composto e um aglutinante pH-dependente parcialmente neutralizado que controla a taxa de dissolugao em meios aquosos ao longo de uma faixa de pH no estomago (tipicaraente aproximadamente 2) e no intestino (tipicamente aproximadamente cerca de 5,5). Um exemplo de uma formulagao de liberagao sustentada e revelado nas Patentes U.S. Nos 6.303.607, 6.479.496, 6.369.062 e 6.525.057, cujas revelagoes completas sao aqui incorporadas por referencia.

Para fornecer uma liberagao sustentada do composto, um ou raais aglutinantes pH-dependentes sao escolhidos para controlar ο perfil de dissolugao do composto, de tal forma que a formulagao libere ο farmaco lenta e continuamente a medida que a formulagao passe atraves do estomago e do trato gastrintestinal. A capacidade de controle da dissolugao do(s) aglutinante(s) pH-dependente(s) e particularmente importante em uma formulagao de liberagao sustentada, pois uma formulagao de liberagao sustentada que contem composto suficiente para administragao duas vezes ao dia pode causar efeitos colaterais indesejaveis se ο composto for liberado muito rapidamente ("dose-dumping").

Conseqiientemente, os aglutinantes pH-dependent es adequados para uso nessa invengao sao aqueIes que inibem a liberagao rapida de farmaco por um comprimido durante sua permanencia no estomago (onde ο pH e menor do que cerca de 4,5), e que promovem a liberagao de uma quant idade terapeutica de composto pela forma de dosagem no trato gastrintestinal inferior (onde ο pH e geralmente maior do que cerca de 4,5). Muitos materials conhecidos na tecnica farmaceutica como aglutinantes e agentes de revestimento "entericos" possuem as propriedades de dissolugao de pH desejadas. Estes incluem derivados do acido ftalico como, por exemplo, os derivados de acido ftalico de polimeros de e copolimeros vinil, hidroxialquilceluloses,

alquilceluloses, acetatos de celulose, acetatos de hidroxialquilcelulose, eteres de celulose, acetatos de alquilcelulose, e os esteres parciais destes, e polimeros e copolimeros de acidos acrilicos de alquil inferior e acrilatos de alquil inferior, e os esteres parciais destes.

Materials aglutinantes pH-dependentes preferidos que podem ser usados em conjunto com ο composto para criar uma formulagao de liberagao sustentada sao copolimeros de acido metacrilico. Os copolimeros de acido metacrilico sao copolimeros do acido metacrilico com esteres neutros de acrilato ou metacrilato, tais como acrilato de etila ou metacrilato de metila. O copolimero mais preferido e ο copolimero de acido metacrilico, Tipo C, USP (que e um copolimero de acido metacrilico e acrilato de etila que possui entre 46,0% e 50,6% de unidades de acido metacrilico). Um copolimero desse tipo esta disponivel comercialmente por Rohm Pharma como Eudragit® L 100-55 (como um ρό) ou L30D-55 (como uma dispersao 30% em agua). Outros materials aglutinantes pH-dependentes que podem ser usados isoladamente ou em combinagao em uma forma de dosagem de formulagao de liberagao sustentada incluem ftalato de hidroxipropil celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de polivinilpirrolidona, e semelhantes.

Um ou mais aglutinantes pH-independentes podem ser usados em formulagoes de liberagao sustentada em formas de dosagem oral. Deve-se observar que os proprios aglutinantes pH-dependentes e agentes de aumento da viscosidade, tais como hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, esteres neutros de poli(met)acrilato, e semelhantes, podem nao fornecer ο controle da dissolugao necessario fornecido pelos aglutinantes pH-dependentes identificados. Os aglutinantes pH-independentes podem estar presentes na formulagao dessa invengao em uma quantidade que varia de cerca de 1 a cerca de 10% em peso e, pref erivelmente, em uma quant idade que varia de cerca de 1 a cerca de 3% em peso e, mais preferivelmente ainda, cerca de 2,0% em peso.

Como mostrado na Tabela 1, ο composto preferido da invengao, ranolazina, e relativamente inso^vel em solugoes aquosas que possuem um pH acima de cerca de 6,5, enquanto a solubilidade comega a aumentar dramaticamente em um pH abaixo de aproximadamente pH 6. Tabela 1

pH da S0IU9S0 Solubilidade (mg/ml) Classe de solubilidade USP 4 , 81 161 Livremente soliivel 4, 89 73, 8 Soliivel 4, 90 76,4 Soliivel 5, 04 49,4 Soliivel 5,35 16, 7 Moderadamente εοΐύνβΐ 5,82 5,48 Ligeiramente soltivel 6,46 1, 63 Ligeiramente soltivel 6,73 0,83 Muito ligeiramente solu.vel 7, 08 0,39 Muito ligeiramente soliivel 7,59 (agua nao tamponada) 0, 24 Muito ligeiramente soluvel 7,79 0, 17 Muito ligeiramente soltivel 12, 66 0, 18 Muito ligeiramente soltivel

O aumento do teor de aglutinante pH-dependente na

formulagao diminui a taxa de liberagao da forma de liberagao sustentada do composto pela formulagao, caso ο pH esteja abaixo de 4,5 tipico do pH encontrado no estomago. O revestimento enterico formado pelo aglutinante e menos Ξοΐύνβΐ e aumenta a taxa de liberagao relativa acima do pH 4,5, onde a solubilidade do composto e menor. Uma selegao adequada do aglutinante pH-dependente permite uma taxa de liberagao do composto raais rapida pela formulagao acima do pH 4,5, embora afete grandemente a taxa de liberagao em pH baixo. A neutralizagao parcial do aglutinante facilita a conversao do aglutinante em uma pelicula semelhante ao latex que se forma em torno dos granulos individuais. Consequentemente, ο tipo e a quantidade do aglutinante pH- dependente e a quantidade da composigao de neutralizagao parcial sao escolhidos para controlar fortemente a taxa de dissolugao de composto pela formulagao.

As formas de dosagem dessa invengao devem ter uma quantidade de aglutinantes pH-dependentes suficiente para produzir uma formulagao de liberagao sustentada da qual a taxa de liberagao do composto e controlada de tal forma que, em pHs baixos (abaixo de cerca de 4,5), a taxa de dissolugao e significativamente reduzida. No caso de copolimero de acido metacrilico, tipo C, USP (Eudragit® L 100-55), uma quantidade adequada de aglutinante pH- dependente e entre 5% e 15%. O aglutinante pH-dependente tipicamente tera de cerca de 1 a cerca de 2 0% dos grupos carboxil do acido metacrilico do aglutinante neutralizados. No entanto, prefere-se que ο grau de neutralizagao varie de cerca de 3 a 6%. A formulagao de liberagao sustentada tambem pode conter excipientes farmaceuticos intimamente misturados com ο composto e ο aglutinante pH-dependente. Os excipientes farmaceuticamente aceitaveis podem incluir, por exemplo, aglutinantes pH-independentes ou agentes formadores de pelxcula, tais como hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, esteres neutros de poll(met)acrilato (por exemplo, os copolimeros de metacrilato de metila/acrilato de etila comercializados sob ο nome comercial Eudragit® NE por Rohm Pharma, amido, gelatina, carboximetilcelulose de aqiicares, e semelhantes. Outros excipientes farmaceuticos iiteis incluem diluentes como, por exemplo, lactose, manitol, amido seco, celulose microcristalina e semelhantes； agentes tensoativos, tais como esteres de polioxietileno sorbitano, esteres de sorbitano e semelhantes； e agentes corantes e agentes flavorizantes. Lubrificantes (tais como talco e estearato de magnesio) e outros auxiliares para a produgao de comprimidos tambem estao opcionalmente presentes.

As formulagoes de liberagao sustentada dessa invengao possuem um teor de composto ativo de cerca de 50% por peso a cerca de 95% ou mais por peso, mais preferivelmente entre cerca de 70% a cerca de 90% por peso e, mais preferivelmente ainda, de cerca de 70 a cerca de 80% por peso； um teor de aglutinante pH-dependente entre 5% e 40%, de preferencia, entre 5% e 25% e, mais preferivelmente, entre 5% e 15%； com ο restante da forma de dosagem compreendendo aglutinantes pH-independentes, enchimentos e outros excipientes opcionais·

Uma das formulagoes de liberagao sustentada dessa invengao particularraente preferida e mostrada abaixo na Tabela 2.

Ingrediente Faixa de peso (%) Faixa preferida (%) Mais preferida Ingrediente ativo 50-95 70-90 75 Celulose microcristalina (enchimento) 1-35 5-15 10, 6 Copolimero de acido metacrilico 1-35 5-12,5 10, 0 Hicirdijcido de s0dio 0,1-1,0 0,2-0,6 0,4 Hidroxipropil 0,5-5,0 1-3 2,0 metilcelulose Estearato de magnésio 0,5-5,0 1-3 2,0

As formulações de liberação sustentada dessa invenção

são preparadas da seguinte forma: o composto e o aglutinante pH-dependente e quaisquer excipientes opcionais são misturados intimamente (misturados a seco). A mistura misturada a seco é então granulada na presença de uma solução aquosa de uma base forte que é pulverizada no pó misturado. 0 granulado é seco, peneirado, misturado com lubrificantes opcionais (por exemplo, talco ou estearato de magnésio), e compactado em comprimidos. Soluções aquosas preferidas de bases fortes são soluções de hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, de preferência hidróxido de sódio, em água (opcionalmente contendo até 25% de solventes miscíveis em água como, por exemplo, alcoóis inferiores). os comprimidos resultantes podem ser revestidos com um

agente de formação de película opcional, para identificação, com a finalidade de mascarar o sabor e para aumentar a facilidade de deglutição. 0 agente de formação de película estará presente tipicamente em uma quantidade que varia entre 2% e 4% em peso do comprimido. Agentes formadores de película adequados são bem conhecidos na técnica e incluem hidroxipropil, metilcelulose, copolímeros catiônicos de metacrilato (copolímeros de dimetilaminoetil metacrilato/metil-butil metacrilato - Eudragit® E - Rohm Pharma), e semelhantes. Esses agentes formadores de película podem opcionalmente conter corantes,

plasticizantes, e outros ingredientes suplementares. Os comprimidos compactados possuem preferivelmente uma rigidez suficiente para suportar uma compressão de 8 Kp. 0 tamanho do comprimido dependerá primariamente da quantidade de composto no comprimido. Os comprimidos incluirão de 300 a 1.100 mg de base livre do composto. De preferência, os comprimidos incluirão quantidades de base livre do composto que variam de 400-600 mg, 650-850 mg e 900-1.100 mg.

A fim de influenciar a taxa de dissolução, o tempo durante o qual o pó contendo o composto é misturado umedecido é controlado. De preferência, o tempo total da mistura em pó, ou seja, o tempo durante o qual o pó é exposto à solução de hidróxido de sódio, irá variar de 1 a minutos e, pref erivelmente, de 2 a 5 minutos. Após a granulação, as partículas são removidas do aparelho de granulação e colocadas em uma secadora de leito líquido para secagem a cerca de 60°C.

Verificou-se que esses métodos produzem formulações de liberação sustentada que fornecem níveis plasmáticos de pico menores e ainda assim concentrações plasmáticas eficazes de composto por até 12 horas ou mais após a administração, quando o composto é usado como sua base livre, em vez do sal de dicloridrato mais comum farmaceuticamente ou como outro sal ou éster. 0 uso de base livre gera pelo menos uma vantagem: a proporção de composto no comprimido pode ser aumentada, já que o peso molecular da base livre é de apenas 85% daquele do dicloridrato. Dessa forma, é obtida a liberação de uma quantidade eficaz de composto limitando-se, ao mesmo tempo, o tamanho físico da unidade de dosagem. Utilidade e teste O raetodo e eficaz no tratamento de diabetes.

O teste de atividade e conduzido como descrito nos Exemplos abaixo e por metodos aparentes para a pessoa habilitada na tecnica.

Os Exemplos que se seguem servem para ilustrar essa invengao. Os Exemplos nao pretendem limitar, de modo algum, ο escopo dessa invengao, mas sao fornecidos para mostrar como fazer e usar os corapostos dessa invengao. Nos Exemplos, todas as teraperaturas estao em graus Centigrados.

Os Exemplos 1-4 ilustram a preparagao de formulagoes

farmaceuticas representativas Formula I. EXEMPLO 1

Frasco： silex Tipo 1, 20-cm3, Tampa： borracha, 2O-ram, revestida com teflon

que c on t em um compos to de

20-mL de injegao de mL (a 1, 5, ou 25

O, 25,0 mg/mL 2,0, 36, O mg/mL a 4,0 土 0,2 a 4,0 土 0,2

20-mm fim

West 4432/50, butil cinza,

Frasco de silex tipo 1 de ranolazina preenchido para liberar mg/mL de concentragao de ranolazina). Composigoes：

Ranolazina 1,0, 5,

Monohidrato de dextrose 55,0, 5

Acido clorxdrico q.s. pH

Hidroxido de sodio q.s. pH

Agua para injegao q.s. Recipiente/sistema de fechamento：

Selo： Aluminio, 20-mm, tampa flip-top Metodo de Manufatura

A formulagao intravenosa de ranolazina e manufaturada por meio de um processo de preenchimento asseptico como se segue, em um frasco adequado, a quantidade necessária de monohidrato de dextrose foi dissolvida em água para injeção (WFI) a cerca de 78% em peso final. Com agitação contínua, a quantidade necessária de ranolazina foi adicionada à solução de dextrose. Para facilitar a dissolução de ranolazina, o pH da solução foi ajustado a um valor de 3,88-3,92 com uma solução de HCl de 0,1 N ou 1,0 N. Adicionalmente, 1 N NaOH pode ter sido utilizado para também ajustar a solução ao pH desejado de 3,88-3,92. Depois da ranolazina ter sido dissolvida, o lote foi ajustado ao peso final com WFI. Após confirmação de que as especificações do processo foram realizadas, a solução formulada de ranolazina foi esterilizada por filtração estéril através de filtros estéreis de 0,2 μιτκ Subseqüentemente, a solução estéril formulada de ranolazina foi assepticamente preenchida em frascos estéreis de vidro e assepticamente tampados com tampas estéreis. Os frascos tampados foram então selados com selos de alumínio limpos flip-top. Os frascos então passaram por uma inspeção final. EXEMPLO 2

Frascos de silex tipo 1 de 2 0-mL de injeção de ranolazina são preenchidos para liberar 20 mL (25 mg/mL de concentração). Composição:

Ranolazina 25,0 mg/mL

Monohidrato de dextrose 3 6,0 mg/mL

Ácido clorídrico ajustar o pH a 3,3-4,7

Água para inj eção q.s. Recipiente/sistema de fechamento:

Frasco: tubo Tipo 1, não tratado de 20 mL, 2 0-mm fim Tampa: borracha, 20-mm, West 4432/50, butil cinza Selo: Alumínio, 20-mm, tampo azul flip-off Método de Manufatura

Água para injeção (WFI) é carregada em um frasco adequado a cerca de 90% em peso final do lote. Cerca de 90-95% da quantidade necessária de 5 N HCl é adicionado no frasco do composto. Com agitação continua, a quantidade necessária de ranolazina é lentamente adicionada, seguida pela adição de monohidrato de dextrose na solução de ranolazina. Para solubilizar a ranolazina, o pH da solução é ajustado com solução de 5 N HCl a um valor de 3,9-4,1. o lote é subseqüentemente ajustado a peso final com WFI. Após confirmação de que as especificações do processo foram realizadas, a solução formulada de ranolazina é esterilizada por filtração através de dois filtros de esterilização redundantes de 0,22 μττι. A solução estéril formulada de ranolazina é então assepticamente preenchida em frascos estéreis despirogenados de 2 0 mL e assepticamente tampados com tampas estéreis/despirogenadas. Os frascos tampados são selados com selos de alumínio limpos flip-top. Os frascos selados são terminalmente esterilizados por um ciclo de esterilização terminal validada a 121,1°C por 30 minutos. Depois do processo de esterilização terminal, os frascos passam por inspeção. Para proteger o fármaco da luz, os frascos são individualmente embalados em caixas de cartolina. EXEMPLO 3

Pacientes com diabetes ou a síndrome metabólica que se apresentam com síndrome coronariana aguda sem elevação de ST (NSTEACS) Fundamento

Os dados obtidos a partir de um experimento clínico de pacientes admitidos com uma síndrome coronariana aguda sem elevação de ST (NSTEACS) foram avaliados para

determinar a prevalência e resultado daqueles pacientes que também sofrem de diabetes e/ou síndrome metabólica. Os pacientes foram tratados com ranolazina que foi associada a melhores parâmetros glicêmicos. Veja, Pedido de Patente United States número de série, 10/443.314, publicado como US 2004/0063717, aqui incorporado em sua totalidade por referência. Métodos

6.560 pacientes randomizados em MERLIN-TIMI 36 na apresentação com NSTEACS foram tratados com placebo ou o agente anti-isquêmico, ranolazina, que também foi associada a melhores parâmetros glicêmicos. O acompanhamento clínico médio foi de 12 meses. A síndrome metabólica foi definida como tendo qualquer um dos 3 a seguir: 1) circunferência da cintura > 102cm (homens) e ;>88cm (mulheres) , 2) triglicerídeos (TG) >150 mg/dL ou tratamento com fármaco para TG elevado, 3) lipoproteínas de alta densidade (HDL) <40 mg/dL (homens) e <50 mg/dL (mulheres), ou tratamento com fármaco para HDL reduzido, 4) pressão arterial sistólica (SBP) sl30 mmHg ou pressão arterial diastólica (DBP) ;>85 mmHg ou tratamento com fármaco para hipertensão, e 5) glicose em jejum >100 mg/dL. Resultados

Na randomização, 2.191 (33,4%) de todos os paciente tinham um diagnóstico de diabetes melito (DM) e 2.628 (40,1%) pacientes tinham síndrome metabólica. Os pacientes com DM e síndrome metabólica eram mais provavelmente mulheres e têm doença da artéria coronária conhecida e tinham maiores pontuações de risco TIMI na apresentação, mas tinham menos probabilidade de ter um diagnóstico de índice de NSTEMI (44,8% para DM v. 51,2% para síndrome metabólica v. 62,8% para nenhum diagnóstico, p<0,001). A taxa de revascularização foi similar entre todos os grupos (40,4% v. 39,7% v. 37,4%, p=0,ll). Houve um aumento escalonado no risco de isquemia severa recorrente, infarto do miocárdio, e morte cardiovascular em pacientes com DM com maior risco seguido por aqueles com síndrome metabólica e então os pacientes sem nenhuma delas no menor risco. (Figura 1). Conclusões

A síndrome metabólica e diabetes sao comuns entre os pacientes que se apresentam com NSTEACS e confere risco cardiovascular aumentado. EXEMPLO 4

São preparados comprimidos de liberação sustentada que contêm os seguintes ingredientes:_

Ingrediente Faixa de peso (%) Uma forma preferida de Ranolazina (mg) Ranolazina 75 500 celulose microcristalina (preenchedor) 10, 6 70,7 Copolímero de ácido metacrílico 10, 0 66, 7 Hidróxido de sódio 0,4 2,7 Hidroxipropil 2, 0 13 , 3 metilcelulose Estearato de magnésio 2, 0 13 , 3

Composto e aglutinante pH-dependente e quaisquer excipientes opcionais são intimamente misturados (mistura a seco) . A mistura misturada a seco é então granulada na presença de uma solução aquosa de uma base forte que é pulverizada no pó misturado. 0 granulado é seco, peneirado, misturado com lubrificantes opcionais (por exemplo, talco ou estearato de magnésio), e compactado em comprimidos. Soluções aquosas preferidas de bases fortes são soluções de hidróxidos de metal alcalino, como hidróxido de sódio ou potássio, de preferência hidróxido de sódio, em água (opcionalmente contendo até 25% de solventes miscíveis em água como, como alcoóis inferiores).

Os comprimidos resultantes podem ser revestidos com um agente de formação de película opcional, para identificação, com a finalidade de mascarar o sabor e para aumentar a facilidade de deglutição. 0 agente de formação de película estará presente tipicamente em uma quantidade que varia entre 2% e 4% em peso do comprimido. Agentes formadores de película adequados são bem conhecidos na técnica e incluem hidroxipropil, metilcelulose, copolímeros catiônicos de metacrilato (copolímeros de dimetilaminoetil metacrilato/metil-butil metacrilato - Eudragit® E - Rohm Pharma), e semelhantes. Esses agentes formadores de película podem opcionalmente conter corantes,

plasticizantes, e outros ingredientes suplementares.

Os comprimidos compactados possuem preferivelmente uma rigidez suficiente para suportar uma compressão de 8 Kp. O tamanho do comprimido dependerá primariamente da quantidade de composto no comprimido. Os comprimidos incluirão de 300 a 1.100 mg de base livre do composto. De preferência, os comprimidos incluirão quantidades de base livre do composto que variam de 400-600 mg, 650-850 mg e 900-1.100 mg.

A fim de influenciar a taxa de dissolução, o tempo durante o qual o pó contendo o composto é misturado umedecido é controlado. De preferência, o tempo total da mistura em pó, ou seja, o tempo durante o qual o pó é exposto à solução de hidróxido de sódio, irá variar de 1 a minutos e, pref erivelmente, de 2 a 5 minutos. Após a granulação, as partículas são removidas do aparelho de granulação e colocadas em uma secadora de leito líquido para secagem a cerca de 600C. EXEMPLO 5

Ensaios de hemoglobina Alc:

Os níveis de HbAlc foram analisados seguindo uma modificação do método de Phillipov ("Components of total measurement error for hemoglobina Alc determination". Phillipov, G., e cols. Clin. Chem. (2001), 47 (10) :1851) . (veja a Figura 2) EXEMPLO 6

Níveis de triglicerídeos

Os compostos de teste, dissolvidos em DMSO e suspensos em 0,5% tilose, são administrados por via per-oral por meio de um tubo faríngeo a hamsters dourados da Síria. Para determinar a atividade de CETP, amostras de sangue (aproximadamente 250pL) são tomadas por perfuração retro- orbital antes do início do experimento. Os compostos são subseqüentemente administrados por via per-oral com o uso de um tubo faríngeo. Volumes idênticos de solvente sem compostos são administrados aos animais de controle. Subseqüentemente, os animais ficam em jejum. Então em vários momentos, até 24 horas após a administração dos compostos, as amostras de sangue são retiradas por perfuração do plexo venoso retro-orbital.

As amostras de sangue são coaguladas por incubação a 40C de um dia parao outro. As amostras são centrifugadas a 6.000 X g por 10 minutos. As concentrações de colesterol e triglicerídeos no soro resultante sao determinadas com o uso de modificações de testes de enzima comercialmente disponíveis (colesterol enzimático 14366 Merck,

triglicerídeos 14364 Merck). EXEMPLO 7.

Para estudar as ações antidiabéticas dos compostos, diabetes melito insulino-dependente pode ser induzido por destruição química do pâncreas com uma injeção i.v. de STZ (60 mg/kg, controles podem ser veículo de solução salina dados). O volume da injeção é equivalente a 0,1 ml/100 g de peso corporal. A injeção é liberada na veia jugular pré- canulada de machos de ratos jovens (190-220 g) Sprague Dawley (veja abaixo para o procedimento). Ao mesmo tempo, mini bombas osmóticas são implantadas por via subcutânea (veja abaixo para o procedimento) para liberar fármacos em uma taxa constante pela duração do estudo. Dependendo da extensão do estudo, pode ser necessária a implantação de uma segunda mini bomba.

Para confirmar o estado diabético, é feita uma coleta de amostra de sangue dos animais retirada da cauda (retalho do final da cauda) e sua glicose sangüínea é determinada. Os animais com níveis sangüíneos de glicose que excedem 13 mM são considerados diabéticos e são divididos aleatoriamente em 4 grupos. Dois grupos recebem injeções de insulina por via subcutânea diariamente para atingir controle parcial da glicose (níveis de glicose de jejum aproximadamente 50% dos animais diabéticos não controlados). Um dos grupos diabéticos parcialmente controlados é tratado com o composto de teste. Além disso, dois grupos nao diabéticos são incluídos, um recebe o composto de teste e um não recebe. Nenhum dos grupos nao diabéticos de ratos recebe insulina.

Semanalmente, 50 0 pL de amostras de sangue são retiradas por sangramento ocular retro-orbitário, em animais anestesiados com isofluorano para determinações dos seguintes: glicose sangüínea, ácidos graxos livres não esterifiçados séricos, triglicerídeos séricos, HbAlc, insulina sérica, colesterol total, colesterol HDL, e concentrações séricas do composto de teste. O peso corporal também é medido semanalmente.

Uma vez atingida uma HbAlc estável, o estudo é terminado. Quando isso é estabelecido, os animais são canulados na artéria carótida seguindo técnicas assépticas. A pressão arterial é medida em ratos anestesiados e despertos. No dia seguinte, um teste de tolerância à glicose oral é realizado. Um teste de tolerância à glicose oral envolve a administração de 1 g de glicose/kg por ingestão forçada.

As amostras de sangue arterial (0,3 ml) são coletadas através do cateter jugular que foi previamente usado para a medição da pressão arterial, antes e em 10, 20, 30, e 60 min após a dose de glicose e o plasma é separado para ensaios de glicose e insulina.

Indução de STZ-diabetes e implante de mini bombas osmóticas.

Sob anestesia com isofluorano, as caudas dos ratos são limpas com água morna seguida por etanol. Uma injeção na veia da cauda de STZ ou solução salina é feita sob anestesia, com o uso de agulhas e seringas estéreis e soluções esterilizadas em filtro. Depois da injeção i.v., a área recebe pressão aplicada para prevenir sangramento, e o animal é colocado em uma gaiola limpa com leito estéril. Além da injeção de STZ ou solução salina, no início da anestesia, os ratos têm mini bombas implantadas por via subcutânea na região do pescoço. Se o estudo progride além de 4 semanas, um segundo implante é realizado. Basicamente, uma pequena área do pescoço é raspada e limpa extensivamente com uma solução de iodo, uma pequena incisão de 1 cm com o uso de um bisturi é feita na camada dérmica e a bomba é inserida assepticamente no espaço subcutâneo. A incisão é então fechada com 1-2 grampos cirúrgicos como necessário.

Implantação de cateter da artéria carótida para medida da pressão arterial e implementação de teste de tolerância à glicose oral.

Seguindo condições que utilizam técnicas e instrumentos estéreis, um rato anestesiado é colocado de costas com a cabeça em direção ao cirurgião e uma pomada lubrificante é colocada em ambos os olhos. É feita uma incisão na linha média ao longo do pescoço para expor a artéria carótida comum esquerda. É feito um túnel para o es/is cateter usando dissecção romba na bolsa subcutânea da secção dorsal do pescoço onde ele se exterioriza. Pinças meio-curvas são usadas para isolar a artéria e um tubo de plástico macio é passado sob a porção posterior da artéria para impedir temporariamente o fluxo sangüíneo para a área isolada. A porção anterior da artéria carótida externa é então ligada com um pedaço de sutura de seda 4-0 e é criada uma tensão leve na artéria por ancoragem de um par de pinças hemostáticas às extremidades do material de sutura. A carótida externa é então semi-seccionada e um cateter de 0,033 ou 0,04 0 mm de O.D. é inserido e empurrado em direção à aorta (aproximadamente 2-3 cm de profundidade). 0 cateter é amarrado no lugar, fixado ao músculo peitoral para evitar a remoção do cateter, e a porção anterior da carótida externa ligada permanentemente e observada quanto a qualquer extravasamento de sangue. Externamente, o cateter é amarrado na parte posterior do pescoço e um pedaço de sutura é amarrado em torno do nó que deixa ambas as extremidades com um comprimento de cerca de 5 centímetros para retirada abaixo da pele. 0 cateter amarrado é retraído de volta sob a pele para evitar que seja retirado pelo rato. Para medidas da pressão arterial, o cateter é anexado a um transdutor de pressão e a um sistema de aquisição de dados. Para os teste de tolerância à glicose, o cateter é anexado a uma agulha e a uma seringa para coleta de amostras de sangue. EXEMPLO 8

A fim de estudar as ações antidiabéticas dos compostos, diabetes melito insulino-dependente é induzido por destruição química do pâncreas com uma injeção i.v. de STZ (60 mg/kg, os controles recebem veículo de solução salina). O volume da injeção é equivalente a 0,1 ml/10 0 g de peso corporal. A injeção é aplicada na veia jugular pré- sondada de machos de ratos Sprague-Dawley jovens (280-300 g) com 2 cateteres implantados cirurgicamente na veia jugular e na artéria carótida externa. A fim de confirmar o estado diabético, os animais têm uma amostra de sangue coletada pela cânula e sua glicemia é determinada. Os animais com níveis sangüíneos de glicose acima de 13 mM são considerados diabéticos. 0 cateter pré-implantado é enxaguado diariamente com solução salina heparinizada para manter a permeabilidade. Uma semana após a indução de diabetes, os ratos passam por estudos farmacocinéticos com os compostos da invenção. Os cateteres são retirados de baixo da pele dos animais e testados quanto ã permeabilidade. Uma tampa de injeção é anexada a um equipo IV de 19-gauge, preenchida com solução salina heparinizada 0,1% e a extremidade da agulha inserida nos cateteres. 0(s) composto(s) de teste é (são) administrado(s) através do cateter da veia jugular por injeção em bolo ou infusão contínua, ou por engorda oral (1 ml/kg e 2 ml/kg, respectivamente). Em 10 pontos de tempo usando 5-6 animais, 300 μΐ de sangue são retirados do tubo da artéria carótida e 300 μΐ de solução salina são injetados para substituir o volume de sangue. Trezentos μΐ de sangue em 10 pontos de tempo de um animal com 3 00 g representam aproximadamente 10% do volume sangüíneo total. Caso seja retirada uma amostra de 24 horas, os cateteres são desamarrados no nível da pele e os animais retornam às suas gaiolas. Eles são então sacrificados em 24 horas por exangüinação sob anestesia para coletar a última amostra de sangue. Caso não haja amostra de 24 horas, os animais são sacrificados por exangüinação sob anestesia na última coleta de sangue. EXEMPLO 9

Desempenho em exercícios e hemoglobina Alc em Pacientes com angina com diabetes

0 estudo CARISA ("Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina" - Estudo Combinado De Ranolazina Em Angina Estável) randomizou 823 pacientes com angina crônica sintomática em uso de diltiazem, atenolol ou amlodipina para ranolazina 750 mg duas vezes ao dia, 1.000 mg duas vezes ao dia ou placebo em um estudo paralelo de 12 semanas, duplo-cego. Testes em esteira ergométrica modificados por Bruce foram realizados na linha de base e após 2, 6, e 12 semanas de tratamento nos níveis plasmáticos de manutenção e de pico. A formulação de ranolazina usada nesse estudo foi aquela mostrada no Exemplo 4.

Ranolazina prolongou a duração do exercício (ED) similarmente tanto em pacientes diabéticos (D) quanto em não diabéticos (ND) na manutenção (Figura 3) e de pico (Figura 4) . A dose de 750 mg de ranolazina prolongou a duração do exercício nas concentrações de fármaco de manutenção por 2 9 segundos em pacientes com angina com diabetes e por 22 segundos em pacientes não diabéticos com angina. A dose de 1.000 mg de ranolazina prolongou a duração do exercício em concentrações de fármaco de manutenção por 34 segundos em pacientes com angina com diabetes e por 21 segundos em pacientes não diabéticos com angina. O tempo até a angina aumentou com ranolazina (Figura 5) e a freqüência da angina diminuiu. A melhora com ranolazina não foi significativamente diferente em pacientes D vs. ND (tratamento por valores ρ da interação de diabetes > 0,26). Os eventos adversos foram similares: 25%, 25% e 34% dos pacientes D tiveram pelo menos um evento adverso com placebo, ranolazina 750 e 1.000 mg, respectivamente, vs. 27%, 33% e 32% em pacientes ND.

Ranolazina 750 e 1.000 mg duas vezes ao dia foi associada com uma redução absoluta média da HbAlc de 0,48 ponto percentual e 0,70 ponto percentual, respectivamente, comparada com placebo em 12 semanas (p <0,01) (Figura 6). As reduções foram maiores naqueles pacientes em uso de insulina (0,8 e 1,1 ponto percentual, respectivamente) (Figura 7). Os valores de glicose e triglicerídeos para os pacientes diabéticos no estudo são mostrados na Tabela 2.

Tabela 2 - Valores de glicose e triglicerídeos (todos pacientes diabéticos)____

Placebo RAN 7 50 mg duas vezes ao dia RAN 1.000 mg duas vezes ao dia Glicose (mg/dL) Linha de base 177,8 ± 10,8 168 ± 8,0 165,2 ±7,8 Alteração em relação à linha de base 1,2 ± 7,1 8,0 ± 8,8 1,7 ± 7,2 Triglicerídeos (mg/dL) Linha de base 233,0 ± 56,8 192,0 ± 14,5 196 ± 17,5 Alteração em relação à linha 26,3 ± 21,2 21,2 ± 13,5 -7,3 ± 9,3 de base

Todos os valores são média ± SEM EXEMPLO 10

Parâmetros de carboidratos e lipídeos em MARISA e CARISA

Ranolazina (RAN) aumentou a capacidade do exercício em esteira ergométrica em pacientes com angina crônica tanto isoladamente (MARISA, N = 191) tanto quando adicionada à terapia anti-angina de fundo com atenolol, diltiazem ou amlodipina (CARISA, N = 823) . A freqüência da angina e o consumo de nitroglicerina foram reduzidos por ranolazina. A formulação de ranolazina usada nos estudos CARISA e MARISA foi aquele mostrada no Exemplo 4. Os eventos adversos relatados mais freqüentemente (tonteiras, constipação e náuseas) foram geralmente leves e ocorreram em menos de 10% dos pacientes. 0 uso potencial de ranolazina em diabéticos é de interesse, pois aproximadamente um em quatro pacientes com angina possui diabetes.

A eficácia e a tolerabilidade de ranolazina foram similares tanto em pacientes diabéticos quanto não diabéticos em MARISA e CARISA. Em pacientes diabéticos em CARISA (N = 131), ranolazina 750 e 1.000 mg duas vezes ao dia estava associada a uma redução absoluta média em HbAlc de 0,4 8 ponto percentual e 0,70 ponto percentual, respectivamente, comparada com placebo em 12 semanas (cada uma p<0,01). As reduções versus placebo foram maiores naqueles pacientes em uso de insulina (N = 31; 0,84 e 1,05 ponto percentual), em 750 e 1.000 mg duas vezes ao dia (p<0,02 e p<0,01), respectivamente. A glicose de jejum não foi afetada por ranolazina em pacientes diabéticos em CARISA, independentemente do tratamento com insulina; foi relatado um episodio hipoglicêmico com placebo e um com ranolazina. Após 12-24 meses de tratamento aberto, HbAlc diminuiu em relação à linha de base nos pacientes diabéticos por 1,1 ponto percentual. Durantes as primeiras 12 semanas de tratamento com ranolazina de pacientes diabéticos em CARISA, colesterol total médio e colesterol LDL aumentaram para 16 e 11 mg/dL, respectivamente; no entanto, por causa dos aumentos médios do colesterol HDL de até 5 mg/dL, a proporção HDL/LDL mudou pouco. Com mais de 3 anos de tratamento aberto na população diabética MARISA/CARISA combinada, o colesterol total e colesterol LDL diminuíram em relação ao nível de base, enquanto o colesterol HDL continuou a aumentar. EXEMPLO 11

Efeito de ranolazina sobre a hiperglicemia no experimento controlado randomizado MERLIN-TIMI 3 6

Fundamentos

Uma avaliação prospectiva do efeito de ranolazina sobre hiperglicemia como parte de um experimento randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em síndromes coronárias agudas (ACS).

Métodos

Pacientes randomizados em MERLIN-TIMI 3 6 com ACS com elevação não ST para ranolazina ou placebo para comparar HbAlc (%) e o tempo de surgimento de piora da hiperglicemia (>1% de aumento da HbAlc) . Os dados de HbAlc são registrados como médias dos quadrados mínimos. Pacientes categorizados como "diabético" foram diagnosticados como diabéticos antes ou no momento da randomização. Pacientes categorizados como "sem diabetes" não foram diagnosticados como diabéticos antes ou no momento da randomização. Alguns pacientes caracterizados como "sem diabetes" podem ter sido diagnosticados como "diabéticos" durante o experimento; no entanto, esses pacientes ainda são listados na categoria "sem diabetes" na Figura 8B.

Resultados

Entre 4.3 06 pacientes com medidas seriais, ranolazina reduziu significativamente HbAlc em 4 meses, comparada com placebo (5,9% vs. 6,2%, alteração em relação ao nível de base -0,30 vs. -0,04 p=0,001). Em pacientes com DM tratados com ranolazina, HbAlc declinou de 7,2 para 6,8 (Δ -0,64, p<0, 001, veja a Figura 8A) . Dessa forma, pacientes com DM tinham uma probabilidade significativamente maior para obter uma HbAlc <7% em 4 meses quando tratados com ranolazina versus placebo (59% vs. 49%, p<0,001). Além disso, a piora da hiperglicemia com 1 ano de acompanhamento era menos provável em pacientes diabéticos tratados com ranolazina (14,2% vs. 20,6%; HR 0,63; CI de 95% de 0,51, 0,77, p<0,001). Notavelmente, em pacientes sem DM na randomização ou no nível de base (glicose de jejum <100 mg/dL e HbAlc <6%) , a incidência de nova glicose de jejum >110 mg/dL ou HbAlc > 6% também foi reduzida por ranolazina (31,8% vs. 41,2%; HR 0,68; CI de 95% de 0,53, 0,88; p=0,003; veja a Figura 8B) . A hipoglicemia relatada em pacientes com DM foi similar entre os grupos de tratamento (3% vs 3%) .

Conclusão

Ranolazina melhorou significativamente HbAlc em pacientes com DM e reduziu a incidência de HbAlc recém aumentada naqueles sem evidências de hiperglicemia prévia.

Claims

1. Método de diminuição do nível plasmático de HbAlc em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 77</formula> Em que: R1, R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquil inferior, alcoxi inferior, ciano, trifluormetil, halo, alquiltio inferior, alquil sulfinil inferior, alquil sulfonil inferior, ou alquilamido opcionalmente substituído com N, desde que quando R1 é metil, R4 não seja metil; ou R2 e R3 juntos formam -OCH2O-; R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente hidrogênio, acil inferior, aminocarbonilmetil, ciano, alquil inferior, alcoxi inferior, trifluormetil, halo, alquiltio inferior, alquil sulfinil inferior, alquil sulfonil inferior, ou di- alquil amino inferior; ou R6 e R7 juntos formam -CH=CH-CH=CH-; ou R7 e R8 juntos formam -O-CH2-O-; R11 e R12 são independentemente hidrogênio ou alquil inferior; e W é oxigênio ou enxofre; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster desse, ou um isômero desse.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula I é ranolazina, que é denominada N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2- hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)propil]-1-piperazina acetamida, como uma mistura racêmica, ou um isômero desse, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.

3. Método de tratamento de um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular caracterizado pelo fato de que compreende: a) seleção de um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular, agudamente ou não agudamente; e b) administração àquele paciente de uma quantidade eficaz de ranolazina.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o paciente exibe um evento agudo de doença cardiovascular.

5. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a doença cardiovascular é angina.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença cardiovascular é angina crônica.

7. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a ranolazina é administrada ao paciente por via intravenosa.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a administração intravenosa é por até cerca de 96 horas.

9. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a ranolazina é administrada ao paciente por via oral.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a ranolazina é administrada como uma formulação de liberação imediata.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a ranolazina é administrada como uma formulação de liberação sustentada.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a ranolazina é administrada em uma formulação que tem aspectos tanto de liberação imediata quanto de liberação sustentada.

13. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a formulação de liberação sustentada fornece um nivel plasmático de ranolazina entre 50 e 7.500 ng base/ml por um período de 24 horas.

14. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a formulação de liberação sustentada compreende pelo menos 50% em peso de ranolazina, um aglutinante dependente de pH, e um aglutinante independente de pH.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a formulação de liberação sustentada compreende pelo menos 5 0% em peso de ranolazina, de cerca de 5 a cerca de 12,5% em peso de copolímero de ácido metacrílico, de cerca de 1 a cerca de 3% em peso de de hidroxipropil metilcelulose, celulose microcristalina, hidróxido de sódio e estearato de magnésio.

16. Método de diminuição do nível plasmático de HbAlc em um paciente com pelo menos uma doença cardiovascular caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente em necessidade dessa de uma quantidade eficaz de ranolazina.

17. Método de retardo ou interrupção do desenvolvimento do agravamento da hiperglicemia em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente em necessidade da mesma, de uma quantidade eficaz de ranolazina.

18. Método de retardo ou interrupção do desenvolvimento de hiperglicemia em um paciente diabético, pré-diabético ou não diabético que sofre de pelo menos uma doença cardiovascular caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um paciente em necessidade da mesma, de uma quantidade eficaz de ranolazina.