BRPI0721885A2 - Formulação farmacêutica para distribuição de compostos inibidores de receptores de tirosina quinase (rtki) para os olhos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de invenção para "FORMULA- ÇÃO FARMACÊUTICA PARA DISTRIBUIÇÃO DE COMPOSTOS INIBI- DORES DE RECEPTORES DE TIROSINA QUINASE (RTKI) PARA OS OLHOS".

Antecedentes da Invenção

Este pedido reivindica prioridade para o pedido provisório U.S. número serial 60/753.749 depositado em 23 de dezembro de 2005.

1. Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a composições e métodos úteis para tratar estados patológicos que surgem, ou são exacerbados, por angio- gênese ocular e vazamento vascular tais como AMD, DR1 edema macular diabético etc., e mais especificamente, às composições contendo pelo me- nos um agente antiangiogênico, agente anti-inflamatório ou agente de per- meabilidade antivascular para usar no tratamento de distúrbios oculares an- giogênicos.

2. Descrição da Técnica Relacionada

Neovascularização ou angiogênese anormal e permeabilidade vascular intensificada são as principais causas de muitos distúrbios oculares incluindo degeneração macular relacionada à idade (AMD), retinopatia de prematuridade (ROP), oclusões da veia retinal isquêmica e retinopatia diabé- tica (DR). AMD e DR estão entre as causas mais comuns de perda de visão grave e irreversível. Nessas e nas doenças relacionadas, tais como oclusão da veia retinal, a perda da visão central é secundária à angiogênese, ao de- senvolvimento de novos vasos sangüíneos a partir da vasculatura preexis- tente, e alterações nas propriedades de permeabilidade vascular.

O processo angiogênico é conhecido pela ativação das células endoteliais quiescentes em vasos sangüíneos preexistentes. A circulação retinal normal é resistente aos estímulos neovasculares, e muito pouca proli- feração endotelial acontece nos vasos retinais. Embora pareça que são mui- tos os estímulos para a neovascularização da retina, incluindo hipoxia do tecido, infiltração de células inflamatórias e degradação da barreira de pene- tração, todos aumentam a concentração local de citocinas (VEGF, PDGF, FGF1 TNF, IGF etc.), integrinas e proteinases resultando na formação de novos vasos, que depois rompem a estrutura organizacional da retina neural ou penetram nas membranas Iimitantes internas no vítreo. Elevados níveis de citocina podem também romper as ligações estreitas das células endote- liais, levando a um aumento no vazamento vascular e ao edema da retina, e ruptura da estrutura organizacional da retina neural. Embora o VEGF seja considerado como sendo o principal mediador de infiltração de células infla- matórias, proliferação de células endoteliais e vazamento vascular, outros fatores de crescimento, tais como PDGF, FGF1 TNF, e IGF etc. estão envol- vidos nesses processos. Dessa maneira, os inibidores do fator de cresci- mento podem desempenhar um papel significativo na inibição dos danos na retina e a perda de visão associada, mediante distribuição local nos olhos ou através de dosagem oral.

Não existe cura para doenças causadas por neovascularização ocular e permeabilidade vascular intensificada. Os procedimentos atuais para tratamento de AMD incluem fotocoagulação a laser e terapia fotodinâ- mica (PDT). Os efeitos de fotocoagulação em neovascularização ocular e permeabilidade vascular aumentada são realizados somente através da des- truição térmica das células retinais. PDT usualmente requer uma lenta infu- são do corante, seguida pela aplicação de uma luz a laser não-térmica. O tratamento usualmente faz os vasos anormais pararem temporariamente ou a diminuição de seus vazamentos. O tratamento do PDT pode ter que ser repetido a cada três meses até 3 a 4 vezes durante o primeiro ano. Os pro- blemas potenciais associados ao tratamento de PDT incluem dores de cabe- ça, turvação, e clareza diminuída e lacunas na visão e, em 1 a 4% dos paci- entes, uma diminuição substancial na visão com recuperação parcial em muitos pacientes. Além do mais, imediatamente em seguida ao tratamento de PDT, os pacientes devem evitar luz do sol direta durante cinco (5) dias para evitar queimadura solar. Recentemente, um fragmento de anticorpos monoclonal IgG humanizado recombinante foi aprovado (ranibizumabe) nos Estados Unidos para tratamento de pacientes com degeneração macular relacionada à idade. Esse fármaco é tipicamente administrado através de injeção intravítrea uma vez por mês.

Muitos compostos que podem ser considerados potencialmente úteis para tratar neovascularização ocular e permeabilidade vascular intensi- ficada relacionada e outros distúrbios, são pouco solúveis em água. Um composto pouco solúvel em água é uma substância que não é solúvel em uma concentração terapeuticamente eficaz em um veículo aquoso fisiologi- camente aceitável. Solubilidade aquosa é um parâmetro importante para o desenvolvimento de formulação de um composto pouco solúvel em água. O que é necessário é uma formulação que provê solubilidade aumentada do composto enquanto também provê biodisponibilidade suficiente do composto de maneira a manter seu potencial terapêutico.

A presente invenção provê formulações seguras e eficazes para administração ocular de compostos com pouca solubilidade, para o trata- mento de doenças oculares causadas por proliferação de células endoteliais, vazamento vascular, inflamação e angiogênese. Sumario da Invenção

A presente invenção supera esses e outros inconvenientes da técnica anterior provendo composições para tratar doenças oculares devido à angiogênese e permeabilidade vascular aumentada. Dentro de um aspec- to da presente invenção, composições de gel erodíveis são providas. As composições da invenção incluem (a) um agente ativo, e (b) um cossolvente apropriado, tal como polietileno glicol de peso molecular (isto é, PEG 1500 a PEG 8000) ou blendas de PEGs de peso molecular alto e baixo, em quanti- dade apropriada para obter um gel erodível. A quantidade de peso molecu- lar do cossolvente desempenha um papel muito importante na eficácia da formulação mediante distribuição local.

Uma grande variedade de moléculas pode ser utilizada dentro do escopo da presente invenção, especialmente aquelas moléculas tendo solubilidade muito baixa. Como usado aqui, o termo "pouca solubilidade" é usado para se referir a um composto tendo uma solubilidade na água de menos de 10 microgramas/mL. O agente ativo para uso nas composições da invenção pode ser um agente antiangiogênico, um agente anti-inflamatório ou um agente de permeabilidade antivascular, ou qualquer outro agente ati- vo pouco solúvel em água útil para tratar distúrbios oculares.

As composições de gel erodível da presente invenção são prefe- rivelmente administradas para os olhos de um paciente que sofre de um dis- túrbio caracterizado por neovascularização, inflamação, ou permeabilidade vascular através de administração juxtascleral posterior ou injeção intraví- trea.

Descrição Detalhada das Modalidades Preferidas

Como mencionado acima, a presente invenção provê composi- ções que contem um agente ativo para uso no tratamento de distúrbios ocu- lares causados por proliferação da célula endotelial, permeabilidade vascular intensificada, inflamação, ou angiogênese. As composições da invenção são úteis para prevenir ou inibir neovascularização e vazamento vascular, associados com tais distúrbios oculares. Em alguns casos, as composições da invenção causam a regressão da neovascularização. Resumidamente, dentro do contexto da presente invenção, os agentes ativos devem ser com- preendidos como sendo qualquer molécula, de ocorrência natural ou sintéti- ca, que atua para inibir o crescimento vascular, reduzir a permeabilidade vascular, e/ou diminuição da inflamação. Em particular, a presente invenção provê composições de gel erodível compreendendo um agente ativo em uma quantidade terapeuticamente eficaz, um agente de suspensão, e uma quan- tidade apropriada de um cossolvente, tal como polietileno glicol de peso mo- lecular alto (isto é, PEG 1500 a PEG 8000), ou blendas de peso molecular alto e baixo PEGs, em quantidade apropriada para obter um gel erodível. Os polietilenos glicois (PEG) tem a fórmula química geral HO-

Chfe(CH2OCHa)nChhOH. Eles são não-voláteis, solúveis em água ou com- postos miscíveis na água e quimicamente inertes, variando em peso molecu- lar de diversas centenas para diversos milhares. Eles são líquidos ou sóli- dos cerosos, identificados por números que são uma indicação aproximada do peso molecular. O PEG 400 é um líquido, enquanto o PEG 4000 é um sólido ceroso.

O cossolvente preferido para uso nas formulações da invenção é polietileno glicol PEG 1500 a PEG 8000. O cossolvente mais preferido para uso nas formulações da presente invenção é PEG 1500 a PEG 3350. Em algumas outras modalidades preferidas, as formulações de gel da presente invenção vão incluir blendas de pesos moleculares altos e baixos de polieti- Ieno glicois para alcançar melhores resultados. Por exemplo, PEG 3350 e PEG 400 em uma proporção de peso de 4:6 formam um gel erodível miscí- vel em água.

O cossolvente estará tipicamente presente na formulação da invenção em uma quantidade de 70% a 99,999%. Preferivelmente, as com- posições para a invenção conterão de 90% a 99,9% de cossolvente. Mais preferivelmente, a composição para injeção intravítrea conterá 99% de cos- solvente. A composição para posterior administração juxtascleral, periocular e tópica mais preferivelmente conterá 99% de cossolvente.

Polietileno glicol ou blendas de peso molecular alto e baixo de PEG, são identificados como excipiente-chave para formulações de gel ero- díveis juxtasclerais intravítreas, periocular e posterior.

Uma vantagem da presente invenção é que a formulação de gel erodível miscível em água de PEG pode se dissolver na água em uma taxa controlada, enquanto o agente ativo na formulação forma um dispersão co- Ioidal no sítio da ação. Isso sugere que o veículo PEG solúvel em água po- de ser eliminado do olho. No fim do uso, o sistema não necessita ser recu- perado. Isso é um melhoramento significativo sobre outras formas existen- tes de agentes ativos de distribuição para os olhos de um paciente, porque permite procedimentos menos invasivos, enquanto provê tratamento superi- or da neovascularização, permeabilidade vascular ou outros distúrbios ocula- res. A erosão pode ser controlada pela proporção de pesos moleculares baixos e altos de PEGs. A biodisponibilidade desejável pode ser realizada controlando a taxa de erosão e a taxa de dissolução das partículas coloidais que são formadas in situ. Observa-se que qualquer agente ativo que é pouco solúvel em

água pode ser incluído nas composições da presente invenção. Por exem- plo, agentes antiangiogênicos, anti-inflamatórios, ou agentes de permeabili- dade antivascular são úteis nas composições da invenção.

Agentes antiangiogênicos preferidos incluem, mas não são limita- dos a, inibidores de receptor de tirosina quinase (RTKi), em particular, aqueles tendo um perfil de receptor de multialvos tais como aqueles descritos com detalhes adicionais aqui; cortiseno angiostáticas; inibidores de MMP; inibido- res de integrina; antagonistas de PDGF; antiproliferativos; inibidores de HIF-1; inibidor do fator de crescimento de fibroblasto; inibidores do fator de cresci- mento epidérmico; inibidores de TIMP; inibidores do fator de crescimento tipo insulina; inibidores de TNF; oligonucleotídeos antissenso; etc. e profármacos de qualquer um dos agentes mencionados acima. O agente antiangiogênico preferido para uso na presente invenção é um inibidor de receptor de tirosina quinase multidirecionado (RTKi). Mais preferidos são RTKi's com perfis de ligação multialvo, tais como N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'-(2-flúor-5- metilfenil) uréia, tendo o perfil de ligação substancialmente similar àquele Iis- tado na tabela 1. Inibidores de receptores de tirosina quinase multidireciona- dos adicionais, considerados para uso nas composições da presente inven- ção, são descritos no Pedido U.S. Serial N0 2004/0235892, incorporado aqui por referência. Como usado aqui, o termo "inibidor de receptores de tirosina quinase multidirecionados" refere-se a um composto que tem um perfil de Ii- gação de receptor exibindo seletividade para receptores múltiplos mostrados como sendo importantes na angiogênese, tal como o perfil mostrado na tabela 1, e descrito em um pedido copendente U.S. número serial 2006/0189608, incorporado aqui por referência. Mais preferivelmente, os compostos para uso nas formulações da presente invenção terão um perfil de ligação de re- ceptor de KDR (VEGFR2), Tie-2 e PDGFR. Tabela 1

Perfil de Seletividade de Quinase de um inibidor de RTK

KDR FLT1 FLT4 PDGFR CSF1R KIT FLT3 TIE2 FGFR EGFR SRC

4 3 190 66 3 14 4 170 >12,500 >50,000 >50,000 Todos os dados reportados como valores de IC50 para inibição de quinase nos ensaios enzimáticos livres de célula; ND denota sem dados. Valores determinados @ 1 mM ATP.

Outros agentes que serão úteis nas composições e métodos da invenção incluem anticorpos anti-VEGF (isto é, bevacizumab ou ranibizu- mab); reter VEGF; moléculas de siRNA, ou uma mistura das mesmas, dire- cionando pelo menos dois dos receptores de tirosina quinase tendo valores de IC5O de menos de 200 nM na Tabela 1; glucocorticoides (isto é, dexame- tasona, fluorometalona, medrisona, betametasona, triamcinolona, triamcino- Iona acetonida, prednisona, prednisolona, hidrocortisona, rimexolona, e sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis, prednicarbato, deflazacort, ha- lometasona, tixocortol, prednilideno (21-dietilaminoacetato), prednival, para- metasona, metilprednisolona, meprednisona, mazipredona, isoflupredona, acetato de halopredona, halcinonida, formocortal, flurandrenolida, flupredni- solona, acetato de fluprednidina, acetato de fluperolona, fluocortolona, fluo- cortin butila, fluocinonida, acetonida de fluocinolona, flunisolida, flumetasona, fludrocortisona, fluclorinida, enoxolona, difluprednato, diflucortolona, diaceta- to de diflorasona, desoximetasona (desoximetasona), desonida, descinolona, cortivazol, corticosterona, cortisona, cloprednol, clocortolona, clobetasona, clobetasol, cloroprednisona, cafestol, budesonida, beclometasona, amcino- nida, alopregnano acetonida, alclometasona, 21-acetoxipregnenolona, tralo- nida, acetato de diflorasona, deacilcortivazol, RU-26988, budesonida, e dea- cilcortivazol oxetanona); antibióticos de Naftoidroquinona (isto é, Rifamicina); e NSAIDs (isto é, nepafenac, amfenac).

As formulações descritas aqui podem ser distribuídas topica- mente, através de injeção intravítrea, e através de vias juxtascleral posterior e perioculares. Os cossolventes preferidos para uso nas composições da presente invenção incluem etileno glicol, propileno glicol, N-metil pirrolidino- na, 2-pirrolidinona, 3-pirrolidinol, 1,4-butanediol, dimetilglicol monometileter, dietileneglicol monometil éter, solquetal, glicerol, polietileno glicol, polipropi- Ieno glicol, etc.

Os presentes inventores descobriram que certos agentes ativos

têm uma solubilidade maior na presença de PEG do que na água. Por e- xemplo, o composto N-[4-(3-amino-1 H-indazol-4-il) fenil]-N'-(2-flúor-5-metilfe- nil) uréia pode se dissolver completamente e dispersar em PEG 3350 e PEG 8000 quando o PEG funde a temperaturas de cerca de 60°C a 95°C e forma um pélete do tipo cera quando refrigerada a temperatura ambiente. Esse pélete forma uma suspensão do tipo coloidal quando o pélete dissolve na água. Além do mais, usando blendas de PEGs de peso molecular alto e baixo, pode fazer gel erodível com o composto uniformemente disperso nela (vide exemplos). Isso provê uma forma de dosagem de injeção para libera- ção de compostos insolúveis através de administração juxtascleral ou intraví- trea posterior, que intensifica a solubilidade dos compostos e alcança a bio- disponibilidade desejada. Nas formulações da presente invenção, o com- posto forma uma solução sólida na matriz do PEG.

Em certas modalidades preferidas, a formulação da invenção vai ainda compreender um polímero que atua como agente de suspensão para intensificar a estabilidade física da formulação. Diversos polímeros, tais co- mo hidroxipropil metil celulose (HPMC)1 hidroxietil celulose (HEC), metil celu- lose, carboximetilcelulose (CMC), carbopol, álcool de polivinila, polivinil pirro- Iidona (PVP), xantano, goma de tragacanto, goma de acácia, alginato de sódio e seus ésteres, etc. podem ser usados para esse fim.

O nível de dose específico para qualquer ser humano ou animal particular depende de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto ativo usado, idade, peso corporal, saúde geral, hora e freqüência da administração, via de administração e a gravidade da condição patológica submetendo à terapia.

As formulações de gel preferidas da invenção, para administra- ção através de injeção intravítrea, administração periocular, administração de juxtascleral posterior, administração ocular tópica, podem conter:

um agente ativo em uma quantidade terapeuticamente eficaz;

PEG 400, PEG 3350 ou PEG 8000 como um cossolvente em uma quantidade eficaz para obter uma formulação de gel erodível. Certas outras formulações de gel preferidas da invenção podem

conter:

um agente antiangiogênico em uma quantidade terapeuticamen- te eficaz;

uma proporção de cossolvente de polietileno glicol em uma quantidade eficaz para formar uma solução de gel.

Proporções preferidas de PEG de peso molecular alto para PEG de peso molecular baixo para os cossolventes de polietileno glicol para uso em formulações de gel da presente invenção são a partir de 7:3 a 1:8. Pro- porções mais preferidas de compostos de polietileno glicol para uso nas for- mulações de gel da presente invenção são a partir de 7 partes de PEG 3350 a 3 partes de PEG 400 (7:3) até 1 parte de PEG 3350 até 8 partes de PEG 400 (1:8). A proporção mais preferida para os cossolventes de polietileno glicol para uso nas formulações de gel da presente invenção é aproximada- mente 4 partes de PEG 3350 para aproximadamente 6 partes de PEG 400, como ilustrado na tabela 2.

tabela 2

A tabela a seguir dá a formulação de RTKi e de PEG de gel ero-

dível.

Código Veículo de gel 1% RTKi PEG Gel COMPONENTE % peso/peso % peso/peso RTKi _ 1 polietileno glicol 400 60 59,4 polietileno glicol 3350 40 39,6

De acordo com a via de administração pretendida (IVT ou PJ), é

muito importante que o tamanho de partícula das formulações deve ser pe- queno para realizar boa seringabilidade, como também conforto. As formu- lações preparadas (para IVT ou PJ) exibem excelente seringabilidade, mes- mo quando somente 2DL - 10DL da formulação é injetado nos olhos dos animais.

Os exemplos a seguir são incluídos para demonstrar modalida- des preferidas da invenção. Deverá ser evidente por aqueles versados na técnica que as técnicas descritas nos exemplos a seguir representam técni- cas descobertas pelo inventor para funcionar bem na prática da invenção, e dessa maneira serem consideradas para constituir modos preferidos para sua prática. Entretanto, aqueles versados na técnica devem, à luz da pre- sente descrição, observar que muitas mudanças podem ser feitas nas moda- lidades específicas que são descritas, e ainda obter um resultado igual ou similar sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Exemplo 1

Procedimento para fazer um pélete de RTKi-PEG 3350:

em um frasco apropriado, pese e adicione pó de PEG 3350. Co- loque o frasco para um banho de água de 75 a 80°C, misture e deixe o PEG 3350 fundir. Adicione RTKi (N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il)fenil]-N'-(2-flúor-5- metilfenil) uréia) para a fusão de PEG. Misture e deixe o RTKi dissolver para fundir completamente. Coloque o frasco contendo a mistura fundida de RT- Ki-PEG em temperatura ambiente. Um pélete de cera dura é formado. Ela não é higroscópica. Exemplo 2

Procedimento para fazer gel erodível em água miscível de RTKi-PEG:

em um frasco apropriado, pese e adicione dois graus diferentes de PEG. Por exemplo, adicione pó de PEG 3350 e líquido de PEG 400 na proporção adequada. Adicione pó de material bruto RTKi (N-[4-(3-amino- 1 H-indazol-4-il) fenil]-N'-(2-flúor-5-metilfenil) uréia) ao frasco. Depois colo- que o frasco para um banho de água de 70 a 90°C, misture e deixe o PEG 3350 fundir e o RTKi dissolver completamente. Deixe o frasco contendo a mistura fundida de RTKi-PEG refrigerar até a temperatura ambiente. Um gel erodível miscível em água RTKi-PEG é formado. Todas as composições e/ou métodos descritos e reivindicados

aqui podem ser feitos e executados, sem experimentação indevida, à luz da presente descrição. Embora as composições e métodos dessa invenção te- nham sido descrito em termos de modalidades preferidas, será evidente pa- ra aqueles versados na ténica que variações podem ser aplicadas às com- posições e/ou métodos e em etapas ou em seqüência de etapas do método descrito aqui sem se afastar do conceito, espírito e escopo da invenção. Mais especificamente, será evidente que certos agentes, que são química- mente e estruturalmente relacionados, podem ser substituídos pelos agentes descritos aqui para alcançar resultados similares. Todas essas substituições e modificações evidentes àqueles versados na técnica são consideradas como estando dentro do espírito, escopo e conceito da invenção como defi- nido pelas reivindicações em anexo.

Claims (19)

1. Composição oftálmica para tratar neovascularização ocular, a dita composição compreendendo: i) um agente ativo em uma quantidade de 0,01% a 30%, e ii) um cossolvente de polietileno glicol tendo um peso molecular de 1500 a 8000 ou blendas de PEGs de peso molecular alto e baixo; em que o dito cossolvente está presente em uma quantidade tal que a composição forma um gel.

2. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 1, em que o agente ativo é selecionado do grupo consistindo em agentes antiangi- ogênicos, agentes anti-inflamatórios, e agentes de permeabilidade antivas- cular.

3. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 2, em que o agente ativo é um agente antiangiogênico.

4. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 3, em que o agente antiangiogênico é um inibidor de receptor de tirosina quinase multidirecionado (RTK).

5. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 4, em que o inibidor de RTK é N-[4-(3-amino-1H-indazol-4-il) fenil]-N'-(2-flúor-5- metilfenil) uréia.

6. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração do agente ativo é de 1% a 15%.

7. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 3, em que a concentração do agente antiangiogênico é de 1% a 15%.

8. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 1, em que o cossolvente é PEG 3350.

9. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 1, em que o cossolvente de PEG é uma blenda compreendendo PEG 400 e PEG3350, em que a proporção de PEG 400 para PEG 3350 é de tal maneira que a composição forma um gel erodível miscível em água.

10. Composição oftálmica de acordo com a reivindicação 9, em que a concentração de PEG 400 na formulação é de 30% a 90%.

11. Composição de gel oftálmico para administração juxtasclaral posterior, a dita composição compreendendo: i) um agente ativo, em que a concentração do agente ativo é de 0,01% a 30%; e ii) um cossolvente de polietileno glicol tendo um peso molecular de 400 a 8000 ou blendas de PEGs de peso molecular alto e baixo.

12. Composição de gel oftálmico de acordo com a reivindicação 11, em que o agente ativo é selecionado do grupo consistindo em agentes antiangiogênicos, agentes anti-inflamatórios, e agentes de permeabilidade antivascular.

13. Composição de gel oftálmico de acordo com a reivindicação 12, em que o agente ativo é um agente antiangiogênico.

14. Composição de gel oftálmico de acordo com a reivindicação 13, em que o agente antiangiogênico é um inibidor de receptor de tirosina quinase direcioando de multireceptor (RTK).

15. Composição de gel oftálmico de acordo com a reivindicação 11, em que o cossolvente é PEG 3350.

16. Composição de gel oftálmico de acordo com a reivindicação 11, em que o cossolvente é uma blenda de PEGs de peso molecular alto e baixo compreendendo PEG 400 e PEG 3350, em que a proporção de PEG 400 para PEG 3350 é tal que a composição forma um gel erodível miscível em água.

17. Composição de gel oftálmico de acordo com a reivindicação 16, em que a proporção de PEG para PEG 3350 é de 3:7 a 8:1.

18. Composição de gel oftálmico de acordo com a reivindicação 17, em que a proporção de PEG 400 para PEG 3350 é cerca de 6:4.

19. Composição de injeção intravítrea para o tratamento de neo- vascularização ocular, a dita composição compreendendo: de 0,1 a 10 % de um inibidor de tirosina quinase receptor multidi- recionado; uma proporção de PEG 400 para PEG 3350 tal que a composi- ção forma um gel erodível miscível em água.