BRPI0722292A2 - Sensibilização de células de tumor à terapia com radiação pela administração de agonistas de endotelina - Google Patents

Sensibilização de células de tumor à terapia com radiação pela administração de agonistas de endotelina Download PDF

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BRPI0722292A2
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Guru Reddy
Luigi Lenaz
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Univ Illinois
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Description

“SENSIBILIZAÇÃO DE CÉLULAS DE TUMOR À TERAPIA COM RADIAÇÃO PELA ADMINISTRAÇÃO DE AGONISTAS DE ENDOTELINA”
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este pedido de patente reivindica o privilégio do Pedido de Patente Provisório U.S. N°. 60/824.197, depositado em 31 de agosto de 2006 e é uma continuação em parte do Pe- dido de Patente U.S. N0. 11/460.202, depositado em 26 de julho de 2006, que é uma conti- nuação em parte do Pedido de Patente U.S. N0. 10/691.915, depositado em 23 de outubro, agora abandona que reiviindica o privilégio do Pedido de Patente Provisório U.S. N°. 60/420.960, depositado em 24 de outubro de 2002.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se à sensibilização de células de tumor à terapia com radiação pela administração de agonistas de endotelina. Mais especificamente, a presente invenção refere-se à sensibilização de células de tumor à terapia com radiação pela admi- nistração de IRL1620.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A terapia com radiação (irradiação) é uma modalidade eficaz para o tratamento de uma variedade de tipos de tumor. Metade dos pacientes com câncer irá receber terapia com radiação durante o seu período de tratamento contra câncer. Portanto, o avanço que au- menta a eficiência da terapia por radição forneceria um grande benefício. A presente inven- ção fornece tal avanço.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece a sensibilização de células de tumor à terapia com ra- diação pela administração de um agonista de endotelina. Os agonistas de endotelina forne- cem este benefício aumentando o suprimento de sangue (e oxigenação resultante) a tumo- res sensibilizando desse modo as células de tumor à terapia com radiação. Os agonistas de endotelina podem seletivamente aumentar o fluxo de sangue para as células de tumor atra- vés da interação destes compostos com a vasculatura especializada do tecido do tumor.
Especificamente, uma modalidade de acordo com a presente invenção inclui um processo que compreende a sensibilização de um ou mais tumores à terapia com radiação pela administração de um agonista de endotelina. Nesta modalidade, o agonista de endote- lina pode ser um agonista de endotelina B (ETb). Um outro processo de acordo com a pre- sente invenção compreende contribuir para o tratamento de câncer pela adminstração de um agonista ETB e uma terapia com radiação.
Em certas modalidades, o agonista de endotelina é administrado a um paciente que necessite o mesmo em que a administração compreende a administração sistêmica e/ou local e o paciente irá receber pelo menos duas terapias com radiação. Nesta modalidade, a administração do agonista de endotelina ocorre em uma maneira selecionada do grupo que consiste em antes de todas as terapias com radiação do paciente; antes de um subconjunto das terapias com radiação do paciente; depois de um subconjunto das terapias com radia- ção do paciente; antes ou depois de todas as terapias com radiação do paciente; antes de todas as terapias com radiação do paciente e depois de um subconjunto das terapias com radiação do paciente.
Os agonistas de endotelina usados de acordo com a presente invenção podem in- cluir, sem limitação, os compostos selecionados do grupo que consiste em ET-1, ET-2, ET-
3, BQ3020, IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11' 15]ET-1 (8-21)), sarafotoxina 56c, [Ala1' 3' 11· 15]ET-1 e combinações dos mesmos. Em certas modalidades o agonista de endotelina será um a- gonista ETb e irá compreender IRL1620.
Os agonistas de endotelina podem ser administrados sistemicamente ou localmen- te. As vias de administração apropriadas podem incluir, sem limitação, administração oral, administração intratumoral, administração intravenosa, administração intravesical, adminis- tração intraarterial, administração intranasal e combinações das mesmas.
Uma outra modalidade da presente invenção inclui uma terapia de combinação de radiação em que são co- administrados um primeiro composto para sensibilização à radia- ção e um segundo composto para sensibilização à radiação e em que o primeiro composto para sensibilização à radiação melhora a eficiência (aumentando a sensibilidade de uma célula de tumor aos efeitos citotóxicos da radiação) do segundo sensibilizador para a radia- ção. Tais modalidades podem incluir, por exemplo, e sem limitação, um agonista de endote- lina em que o agonista de endotelina é um agonista de ETb agonista que inclui, porém não está limitado a, ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11' 15]ET-1 (8-21)), sa- rafotoxina 56c, [Ala1,3| 11' 15JET-I e combinações dos mesmos.
Em uma outra modalidade da presente invenção o primeiro e o dito segundo sensi- bilizadores para radiação são sinergísticos e/ou aditivos em seus efeitos tal que tanto o pri- meiro como o segundo sensibilizador para radiação sejam mais eficazes na sensibilização de um tumor aos efeitos citotóxicos da terapia com radiação do que o primeiro ou o dito se- gundo sensibilizador para radiação usado sozinho.
As modalidades de acordo com a presente invenção também incluem composições e artigos de fabricação em que as composições que compreendem pelo menos um agonista de endotelina são dirigidas para serem administradas em um processo descrito na presente divulgação.
Os cânceres tratados de acordo com a presente invenção podem incluir tumor sóli- do ou linfomas. Em certas modalidades, o câncer tratado pode incluir um ou mais de tumor ovariano, um tumor de cólon, sarcoma de Kaposi, um tumor de mama, um melanoma, um tumor de próstata, um meningioma, um tumor de fígado, um tumor filóide de mama e combi- nações dos mesmos. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A FIG. 1 apresenta o efeito do ETb agonista IRL1620 sobre a redução no volume do tumor induzida por terapia com radiação.
DESCRIÇÃO DETALHADA I. Definições
Informação Instrutiva: Como usado neste caso, o termo "Informação Instrutiva" de- verá significar o material que acompanha um produto farmacêutico que forneça uma descri- ção de como administrar o produto. Esta informação instrutiva geralmente é considerada como a “etiqueta” para um produto farmacêutico. A informação instrutiva pode vir em muitas 10 formas, inclusive, sem limitação, um encarte de papel, CD-ROM ou instruções para uma página na Internet que contém informação relativa ao produto farmacêutico.
Pró-droga: Como usado neste caso, o termo "pró-droga" deverá significar compos- tos que se transformem rapidamente in vivo em um composto útil na invenção, por exemplo, por hidrólise. Uma discussão aprofundada de pró-drogas é fornecida em Higuchi e outros, 15 Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, da A.C.S.D. Symposium Series em Roche (ed.), Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Per- gamon Press, 1987.
Terapias com radiação: Como usado neste caso, a espressão "terapias com radia- ção" deverá significar tratamentos com radiação administrados a um paciente que estejam 20 separados por um período de tempo. O período de tempo que separa as terapias com radi- ação pode ser determinado por um médico ou por um veterinário que cuida do caso e pode incluir, sem limitação, minutos, horas, dias, semanas, meses ou anos. Uma dada terapia com radiação pode ser a mesma ou diferente da terapia com radiação imediatamente ante- rior ou seguida à mesma.
Sensibilizar e Sensibilização: Como usado neste caso, os termos "sensibilizar” ou
“sensibilização” deverão significar tornar um tumor mais suscetível a um tratamento.
Tratar, Tratamento e Contribuição ao Tratamento De: Como usado neste caso, os termos "tratar", "tratamento" e contribuição ao tratamento deverão significar prevenir, retar- dar a progressão ou o crescimento, encolher ou eliminar um câncer inclusive um tumor sóli- do ou um linfoma. Como tal, estes termos incluem tanto administração terapêutica como/ou profilática, quando apropriado.
A angioarquitetura dos vasos sanguíneos do tumor é diferente daquela dos vasos sanguíneos normais. Carmeliet & Jain, Nature, 407: 249 (2000). Portanto, a reatividade vas- cular dos tumores difere daquela do tecido normal. Por exempla, a administração de doado- 35 res de óxido nítrico, de nicotinamida e de agonistas de bradiquinina modula o fluxo de san- gue para os tumores. Jordan e outros, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 48: 565 (2000); Fukumu- ra e outros, Am J Pathol, 150: 713 (1997); Hirst e outros, Br J Radiol, 67: 795 (1994). A pre- sente invenção refere-se à descoberta de que a angioarquitetura exclusiva dos vasos san- guíneos do tumor permite que os agonistas de endotelina inclusive os agonistas de ETb au- mentem seletivamente o suprimento de sangue para os tumores e desse modo sensibilizem os tumores para a terapia com radiação.
Endotelina é um substância vasoativa que modula o fluxo sanguíneo e está presen-
te em grandes concentrações em tecidos de carcinoma de mama comparados ao tecido da mama normal (especificamente, a endotelina pode estar presente em uma quantidade de aproximadamente 12 pg/mg em tecidos de carcinoma de mama comparados aproximada- mente 0,12 pg/mg em tecido da mama normal). Kojima e outros, Surg Oncol1 4(6): 309 10 (1995); Kurbel e outros, Med Hypotheses, 52(4): 329 (1999); Patel e outros, Mol Célula En- docrinol, 126(2): 143 (1997); Yamashita e outros, Cancer Res1 52(14): 4046 (1992); Yama- shita e outros, Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 74(3): 363 (1991). As endotelinas constituem uma família de peptídeos cíclicos com 21 aminoácidos, que compreendem três isoformas em mamíferos, ET-1, ET-2 e ET-3. Inoue e outros, Proc Natl Acad Sci USA 86: 15 2863 (1989); Yanagisawa e outros, Nature, 332: 411 (1988). As endotelinas exercem seus efeitos pela ligação a dois receptores distintos na superfície da célula, ETa e ETb. O receptor ETb se liga aos três isotipos de peptídeo com igual afinidade. Em contraste, o receptor ETa se liga a ET-1 com afinidade maior do que as outras isoformas. Ambos os receptores per- tencem ao sistema receptor acoplado à proteína G e medeiam as respostas biológicas pro- 20 venientes de uma variedade de estímulos, inclusive fatores de crescimento, polipeptídeos vasoativos, neurotransmissores e hormônios. Masaki, J Cardiovasc Pharmacol, 35: S3 (2000); Gulati, Preface. Adv Drug Deliv Rev, 40: 129 (2000); Gulati e outros, Am J Physiol, 273: H827 (1997); Levin, N Engl J Med1 333:356 (1995). Os receptores ETb, um foco da pre- sente invenção, estão presentes tanto nas células endoteliais (ECs) como nas células vas- 25 culares do músculo liso (VSMCs) e estão aumentadas no tecido do câncer de mama (inclu- sive no tecido do câncer de mama invasivo assim como ductal e Iobular em seres humanos) quando comparados ao tecido da mama normal. Wulfing e outros, Oncol Rep, 11: 791 (2004); Wulfing e outros, Clin Cancer Res, 9: 4125 (2003); Alanen e outros, Histopathology, 36(2): 161 (2000). A endotelina age sobre os receptores ETb para produzir dilatação vascu- 30 Iar e aumentar o fluxo sanguíneo para o tecido do tumor de mama. Os receptores ETB que predominam nos ECs, produzem uma vasodilatação por meio da liberação de fatores tais como prostaciclina e óxido nítrico, de Nucci e outros, Proc Natl Acad Sci USA, 85: 9797 (1988). Pelo fato de que a ET-1 produz um aumento no fluxo sanguíneo aos tumores pelo estímulo dos receptores ETB, pode ser usado um agonista receptor ETb para aumentar sele- 35 tivamente o suprimento do sangue para os tumores, aumentando desse modo a oxigenação dos tumores e sensibilizando os mesmos para os efeitos da terapia com radiação.
Foi demonstrado que os receptores ETB apresentados, por exemplo, e sem limita- ção, em cânceres ovarianos, miofibroblastos, tumor sarcoma de Kaposi e vasos intratumo- rais, cânceres de mama e melanomas. Bagnato e outros, Am J Pathol, 158: 841 (2001); A- Ianen e outros, Histopathology, 36(2): 161 (2000); Bagnato e outros, Cancer Res, 59: 720 (1999); Kikuchi e outros, Biochem Biophys Res Comm, 219: 734 (1996). Portanto, a admi- nistração de um agonista receptor ET6 em combinação com uma terapia com radiação pode ser usada para contribuir to the tratamento de tumor sólido ou de linfomas, inclusive, sem limitação, câncer ovariano, carcinoma de cólon, sarcoma de Kaposi, câncer de mama e me- lanomas.
Os agonistas de ET5 úteis de acordo com a presente invenção incluem, sem limita- ção, ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11' 15JET-I (8-21)), sarafotoxina 56c, [Ala1, 3· 11,15JET-I e combinações dos mesmos. [Ala1,3,11,15JET- 1 é um análogo linear de ET-1 em que as pontes de dissulfeto foram removidas por substituição de Ala por resí- duos Cys. Saeki e outros, Biochem Biophys Res Commun, 179: 286 (1991). BQ3020 e IRL1620 são análogos sintéticos de ET-1 lineares truncados e são os agonistas sintéticos seletivos mais amplamente usados. IRL1620 é um análogo de ET cuja estrutura é baseada na extremidade do terminal carbóxi de ET-1 e tem uma seletividade de 120.000 vezes pelos receptores ETB. Okada & Nishikibe, Cardiovasc Drug Rev, 20: 53 (2002); Douglas e outros, Br J Pharmacol, 114: 1529 (1995). IRL1620 é um agonista de ETb altamente seletivo e po- tente, tendo sido relatadas provas de sua seletividade pelo subtipo receptor ETBi em prefe- rência em relação ao subtipo ETB2. Brooks e outros, J Cardiovasc Pharmacol, 26 Supl. 3: S322 (1995).
Em uma modalidade da presente invenção, é usado um agonista de endotelina em associação com uma terapia com radiação para contribuir par ao tratamento de um tumor sólido ou de um linfoma. Neste método, o agonista de endotelina, especialmente um agonis- ta de ETb, aumenta o fluxo sanguíneo para o tumor, que é rico nos receptores ETB.
Como sugerido anteriormente, é desenvolvida a teoria, porém não se baseia na mesma neste caso, que os agonistas de endotelina estimulam os receptores ETB para dila- tar os vasos sanguíneos do tumor, aumentando desse modo o fluxo sanguíneo para o tu- mor. A maior perfusão de sangue dos tumores causada pelos agonistas ETb aumenta a oxi- genação do tecido, melhorando a ação terapêutica das terapias com radiação.
Exemplo 1. Efeito de IRL1620 sobre a Terapia com Radiação de Tumor
Como apresentado no exemplo descrito anteriormente, a endotelina aumenta sele- tivamente e de uma maneira passageira o fluxo sanguíneo para os tumores produzindo mai- or oxigenação do tumor. Quando aumenta a oxigenação, assim pode aumentar os danos à célula induzidos pela radiação. Desse modo, foi conduzido o estudo descrito a seguir para determinar se o IRL1620, um agonista ETB pode aumentar a sensibilidade dos tumores à terapia com radiação. Camundongos machos albino da Suíça provenientes de procriação consanguínea (25 g) foram usados como os sujeitos. Os tumores foram induzidos com células ascitas de Linfoma de Dalton (1 milhão de células por animal). Depois de 30 dias, foi determinado o volume do tumor e os animais com tamanhos de tumor de aproximadamente 1 cm3 ou maio- res foram incluídos no estudo. Os animais foram divididos em seis grupos (10 animais por grupo) e foram tratados como descrito a seguir em dias alternados para cinco doses:
Grupo I: Nenhum tratamento
Grupo II: 5 doses de soro fisiológico em cada dia alternado pela veia da cauda mais radiação (4 Gy/dose) dados 15 minutos depois de cada dose de soro fisiológico;
Grupo III: 5 doses de IRL1620 (9 nmoles/kg) em cada dia alternado pela veia da cauda mais radiação (4 Gy/dose) dados 15 minutos depois de cada dose de IRL1620;
Grupo IV: 5 doses de IRL1620 (3 nmoles/kg) em cada dia alternado pela veia da cauda mais radiação (4 Gy/dose) dados 15 minutos depois de cada dose de IRL1620;
Grupo V: 5 doses de IRL1620 (1 nmol/kg) em cada dia alternado pela veia da cauda mais radiação (4 Gy/dose) dados 15 minutos depois de cada dose de IRL1620 e
Grupo VI: 5 doses de IRL1620 (9 nmoles/kg) em cada dia alternado pela veia da
cauda.
Durante a radiação os camundongos foram protegidos com chumbo exceto por um campo circular com 3 cm de diâmetro onde estava centralizado o tumor. As medidas de vo- lume do tumor ocorreram nos dias 40, 43, 46, 49, 52, 55, 58, 61, 64, 67 e 70 depois da indu- ção do tumor. O diâmetro do tumor foi medido usando um calibre digital e o volume do tumor foi calculado usando-se a fórmula:
V = Trri2 V2 em que ner2 são dois raios perpendiculares nas regiões mais larga e mais longa do tumor. Também foi documentada a sobrevivência dos animais.
Como se pode observar na Fig. 1, houve um aumento significativo no volume do tumor nos animais de controle e todos os animais de controle morreram 53 dias depois da indução do tumor. A radiação sozinha não reduziu significativamente quando comoparada aos controles e não houve aumento significativo de sobrevivência. Todos os animais apenas com radiação morreram em torno de 56 dias depois da indução do tumor.
Os animaiss tratados com radiação 15 minutos depois da administração de 9 nmo- les/kg de IRL1620 apresentarm uma redução significativa no volume do tumor com um au- mento significativo em expectativa de vida. Somente 4 de 10 animais neste grupo morreram uns 70 dias depois da indução do tumor. Os animais tratados com 9 nmoles/kg de IRL1620 apenas produziram uma diminuição no desenvoívimento do volume do tumor inicialmente até mesmo se isto não fosse tão significativo como os animais tratados com radiação 15 minutos depois da administração de 9 nmoles/kg de IRL1620. Foi descoberto que neste grupo 6 de 10 animais morreram em torno de 70 dias depois da indução do tumor. Os ani- mais tratados com radiação 15 minutos depois da administração de 3 nmoles/kg de IRL1620 atrasaram o desenvolvimento dos tumores. Foi descoberto que 7 dos 10 animais morreram em torno de 70 dias depois da indução do tumor. Os animais tratados com radiação 15 mi- nutos depois da administração de 1 nmol/kg de IRL1620 juntamente com o desenvolvimento retardado do tumor. Foi descoberto que neste grupo 9 dos 10 animais morreram em torno de 70 dias depois da indução do tumor. Este estudo demonstra que os agonistas de ETb tal como such as IRL1620 podem ser usados como sensibilizadores do tumor à radiação.
Em conclusão os agonistas de endotelina que incluem o agonista de ET6 de IRL1620 podem ser usados como vasodilatores seletivos para tumor e podem ser usados para aumentar a eficiência da terapia com radiação.
As composições farmacêuticas que contêm os ingredientes ativos são adequados para a administração a seres humanos ou a outros mamíferos. Tipicamente, as composi- ções farmacêuticas are estéreis e não contêm compostos tóxicos, carcinogênicos ou muta- gênicos que causassem uma reação adversa quando administradas. A administração da composição farmacêutica pode ser realizada antes, durante ou depois do aparecimento do tumor sólido ou do crescimento do linfoma.
Pode ser realizado um processo da presente invenção usando-se ingredientes ati- vos como descrito acima ou como um sal, um derivado, uma pró-droga ou um solvato dos mesmos fisiologicamente aceitáveis. Os ingredientes ativos podem ser administrados como o composto puro ou como uma composição farmacêutica que contém uma ou ambas as coisas.
As composições farmacêuticas incluem aquelas em que os ingredientes ativos são administrados em uma quantidade eficaz para atingir a sua finalidade pretendida. Mais es- pecificamente, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade eficaz para evitar o desenvolvimento e, para eliminar, para retardar a progressão de ou para redu- zir o tamanho de um tumor sólido ou de um linfoma. A determinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz está bem dentro da capacidade daqueles peritos na técnica, espe- cialmente à Iuz da divulgação detalhada aqui fornecida.
Uma "dose terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quantidade dos ingredientes ativos que resulta em se conseguir o efeitio desejado. A toxicidade e a eficácia terapêutica de tais ingredientes ativos pode ser determinada por procedimentos farmacêuticos padroni- zados em culturas de célula ou em animais experimentais, por exemplo, por determinação da LD50 (a dose letal para 50 % da população) e a ED5O (a dose terapeuticamente eficaz em 50 % da população). A proporção de dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico, que é expresso como a proporção entre LD50 e ED50. Um alto índice terapêutico é preferido. Os dados obtidos podem ser usados na formulação de uma faixa de dosagem para uso em seres humanos. A dosagem dos ingredientes ativos de preferência situa-se dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ou ne- nhuma toxicidade. A dosagem pode variar denetro desta faixa dependendo da forma de do- sagem empregada e da via de administração utilizada.
A formulação e a dosagem exatas são determinadas por um médico individual em vista da condições do paciente. A quantidade e o intervalo podem ser ajustados individual- mente para fornecer os níveis dos ingredientes ativos que são suficientes para manter os efeitos terapêuticos ou profiláticos.
A quantidade da composição farmacêutica administrada pode ser dependente do sujeito que está sendo tratado, do peso do sujeito, da gravidade do sofrimento, da maneira de administração e do julgamento do médico que está prescrevendo o medicamento.
Os ingredientes ativos podem ser administrados sozinhos ou em mistura com um veículo farmacêutico selecionado em relação à via de administração que se pretende utilizar e da prática farmacêutica padronizada. As composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente invenção pode assim ser formulada de uma maneira convencional usando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis que compreendem excipientes e auxiliares que facilitem o processamento dos ingredientes ativos em preparações que possam ser u- sadas farmaceuticamente.
Quando for administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz dos ingredientes ativos, a composição pode estar na forma de uma solução aquosa livre de pirogênio, paren- teralmente aceitável. A preparação de tais soluções parenteralmente aceitáveis, que tenham relação devida ao pH, à isotonicidade, à estabilidade e similares, está dentro da perícia da técnica. Uma composição preferida para injeção intravenosa tipicamente irá conter um veí- culo isotônico embora esta característica não seja necessária.
Para uso em veterinária, os ingredientes ativos são administrados como uma formu- lação adequadamente aceitável de acordo com a prática normal em veterinária. O veteriná- rio pode facilmente determinar o regime de dosagem que seja o mais apropriado para um animal em particular.
As vias de administração podem incluir vias sistêmicas ou locais e podem incluir, sem limitação, administração oral, administração intratumoral, administração intravenosa, administração intravesícal, administração intraarterial, administração intranasal e combina- ções dos mesmos.
Em certas modalidades, o agonista de endotelina é administrado a um paciente que necessite o mesmo em que a administração compreende a administração sistêmica e/ou local e o paciente irá receber pelo menos duas terapias com radiação. Nesta modalidade, a administração do agonista de endotelina ocorre em uma maneira selecionada do grupo que consiste em antes de todas as terapias com radiação do paciente; antes de um subconjunto das terapias com radiação do paciente; depois de todas as terapias com radiação do pacien- te; antes de um subconjunto das terapias com radiação do paciente; depois de todas as te- rapias com radiação do paciente; depois de um subconjunto das terapias com radiação do paciente; antes e depois de todas as terapias com radiação do paciente; antes de todas as terapias com radiação do paciente e depois de um subconjunto das terapias com radiação do paciente e antes de um subconjunto das terapias com radiação do paciente e depois de um subconjunto das terapias com radiação do paciente.
As dosagens e as tabelas de horários da radiação usadas de acordo com a presen- te invenção podem variar dependendo do órgão a ser tratado. Geralmente, as dosagens apropriadas irão ficar na faixa de desde aproximadamente 1 até aproximadamente 300 grey/dose. As dosagens totais podem variar de desde aproximadamente 200 até aproxima- damente 5000 grey. As tabelas de horários da radiação usadas de acordo com a presente invenção também podem variar. Em certas modalidades, uma tabela de horário em particu- lar pode compreender tratamentos diários de aproximadamente 5 vezes por semana durante aproximadamente seis até aproximadamente sete semanas ou podem compreender apro- ximadamente tratamentos de duas vezes ao dia durante aproximadamente duas até aproxi- madamente três semanas. As dosagens e as tabelas de horários, entretanto, irão variar de- pendendo das necessidades dos pacientes em particular e estes exemplos fornecidos não deviam ser considerados como Iimitativos do âmbito da presente invenção. Finalmente, de- via ser observado que os agonistas de endotelina que incluem, sem limitação, IRL1620, também podem ser usados para melhorar os melhoradores de radiação. Quando usados nesta capacidade, os agonistas de endotelina e as terapias com radiação podem ser admi- nistrados de acordo com todas as modalidades de tratamento aqui descritas anteriormente como se fossem descritas individualmente.
Podem ser feitas várias adaptações e modificações das modalidades e usadas sem sair do âmbito e do espírito da presente invenção que pode ser realizada sem ser como es- pecificamente aqui descrita. Pretende-se que a descrição acima seja ilustrativa e não restri- tiva. O âmbito da presente invenção precisa ser determinado apenas pelas reivindicações.
Os termos e as expressões que foram empregados neste caso são usados como termos de descrição e não de limitação não há intenção quanto ao uso de tais termos e ex- pressões de exclusão dos equivalentes das características apresentadas e descritas ou par- tes das mesmas, sendo reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do âmbi- to da presente invenção reivindicada. Além disso, qualquer um ou mais aspectos de qual- quer modalidade da presente invenção pode ser combinado com qualquer um ou mais ou- tras características de qualquer otrtra modalidade da* presente invenção, sem sair do âmbito da presente invenção.
A não ser se for indicado de outra maneira, todos os números que expressam quan- tidades de ingredients, as propriedades tais como peso molecular, condições da reação etc. usadas no relatório descritivo e nas reivindicações precisam ser entendids como sendo mo- dificadas em todos os casos pelo termo "aproximadamente." Consequentemente, a não ser se for indicado ao contrário, os parâmetros numéricos apresentados no relatório descritivo e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar dependendo das proprieda- des desejadas que se desejam obter pela presente invenção. De qualquer maneira e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao âmbito das reivin- dicações, cada parâmetro numérico devia pelo menos ser interpretado à Iuz do número de dígitos significativos relatados e pela aplicação de técnias de arredondamento comuns. Não obstante as faixas numéricas e os parâmetros que apresentam o amplo âmbito da presente invenção sejam aproximações, os valores numéricos apresentados nos exemplos específi- cos são relatados tão precisamente quanto possível. Qualquer valor numérico, entretanto, contém inerentemente certos erros que resultam necessariamente do desvio padrão encon- trado em suas respectivas medições de testagem.
Os termos "um" e "uma" e "o, a" e referentes similares usados no contexto da des- crição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações a seguir) precisam ser interpretados para abranger tanto o singular como o plural, a não ser se for indicado de ou- tra maneira aqui ou evidentemente contrariado pelo contexto. Pretende-se que a conferência das faixas de valores neste caso simplesmente sirva como um método abreviado de refe- rência individualmente a cada valor separado que se encontra dentro da faixa. A não ser se for indicado de outra maneira neste caso, cada valor individual é incorporado ao relatório descritivo como se fosse aqui citado individualente. Todos os processos aqui descritos po- dem ser realizados em qualquer ordem a não ser se for indicado de outra maneira neste caso ou então contrariado claramente pelo contexto. O uso de qualquer um e de todos os exemplos ou exemplo de linguagem (por exemplo, "tal como") aqui fornecido pretende sim- plesmente iluminar a invenção e não coloca uma limitação no âmbito da presente invenção reivindicada de outra maneira. Nenhuma linguagem no relatório descritivo devia ser interpre- tada como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial à prática da presente invenção.
Os grupamentos de elementos alternativos ou de modalidades da presente inven- ção aqui divulgados não devem ser interpretados como limitações. Cada membro do grupo pode ser citado e reivindicado individualmente ou em qualquer combinação com outros membros do grupo ou com outros elementos aqui encontrados. Percebe-se que um ou mais membros de um grupo podem ser incluídos em, ou eliminados de, um grupo por razões de conveniência eásu de patenteabílidade. Quando acorrequafcjuer tal tnclusão ou eliminação, avalia-se que o relatório descritivo contennha o grupo como modificado satisfazendo assim a descrição escrita de todos os grupos de Markush usados nas reivindicações anexas.
[0048] As modalidades preferidas desta invenção são aqui descritas, inclusive o melhor modo conhecido dos inventores para a realização da invenção. Evidentemente, as variações daquelas modalidades preferidas tornar-se-ão evidentes para os peritos na técni- ca durante a leitura da descrição anterior. O inventor espera que os peritos na técnica em- preguem tais variações quando apropriado e os inventores que a invenção seja realizada de outra maneira àquela especificamente aqui descrita, Consequentemente, esta invenção in- clui todas as modificações e os equivalentes do assunto em questão nas reivindicações a- nexas como permitido pela Iei que pode ser aplicada. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção a não ser se for indicado de outra maneira neste caso ou então claramente contra- riada pelo contexto.
Além disso, foram feitas numerosas referências a patentes e publicações impressas em todo este relatório descritivo. Cada uma das referências e publicações impressas citadas acima são aqui incorporadas individualmente como referência em sua totalidade.
Concluindo, deve ser entendido que as modalidades da presente aqui divulgada são ilustrativas dos princípiios da presente invenção. Outras modificações que podem ser empregads estão dentro do âmbito da presente invenção. Desse modo, para fins de exem- plo, porém não de limitação, podem ser utilizadas configurações alternativas da presente invenção de acordo com os ensinamentos aqui divulgados. Consequentemente, a presente invenção não é limitada ao que é precisamente apresentado e descrito.

Claims (25)

1. Processo de contribuir para o tratamento de um câncer CARACTERIZADO pelo fato de que compreende a administração de um agonista de endotelina B (ETb) e uma tera- pia com radiação.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO pelo fato de que o dito câncer é um tumor sólido ou um linfoma.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2 CARACTERIZADO pelo fato de que o dito tumor sólido é selecionado do grupo que consiste em um tumor ovariano, um tumor de cólon, sarcoma de Kaposi, um tumor de mama, um melanoma, um tumor de próstata, um meningioma, um tumor de fígado, um tumor filóide de mama e combinações dos mesmos.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1 CARACTERIZADO pelo fato de que o agonista de ETb é um composto selecionado do grupo que consiste em ET-1, ET-2, ΕΤ-3, BQ3020, IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala1115]ET-1 (8-21)), sarafotoxina 56c, [Ala1' 3'11· 15]ET-1 e combinações dos mesmos.
5. Processo de acordo com a reivindicação 2 CARACTERIZADO pelo fato de que o dito agonista de ETb aumenta seletivamente o suprimento de sangue para o dito tumor sóli- do ou linfoma.
6. Artigo de fabricação que compreende uma composição CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um agonista de ETb e informação instrutiva que controla a adminis- tração da dita composição com uma terapia com radiação para tratar um tumor.
7. Artigo de fabricação de acordo com a reivindicação 6 CARACTERIZADO pelo fa- to de que o dito agonista de ET6 é selecionado do grupo que consiste em ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala1115]ET-1 (8-21)), sarafotoxina 56c, [Ala1' 3'11· 15]ET-1 e combinações dos mesmos.
8. Artigo de fabricação de acordo com a reivindicação 6 CARACTERIZADO pelo fa- to de que o dito agonista de ETb é IRL1620.
9.sensibilização de um ou mais tumores à terapia com radiação por administração de um agonista de endoteli- na.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que também compreende a administração do dito agonista de endotelina a um paciente que ne- cessite o mesmo em que a dita administração compreende a administração sistêmica e/ou local e o dito paciente irá receber pelo menos duas terapias com radiação.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita administração do dito agonista de endotelina ocorre através de uma via selecio- nada do grupo que consiste em administração oral, administração intratumoral, administra- ção intravenosa, administração intravesical, administração intraarterial, administração intra- nasal e combinações das mesmas.
12. Processo de acordo com a reivindicação 9 CARACTERIZADO pelo fato de que o dito agonista de endotelina é um agonista de ETb é selecionado do grupo que consiste em ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala1115]ET-1 (8-21)), sarafotoxina 56c, [Ala1,3i 11,15]ET-1 e combinações dos mesmos.
13. Processo de acordo com a reivindicação 9 CARACTERIZADO pelo fato de que o dito agonista de endotelina é um agonista de ETb e compreende IRL1620.
14. Processo de acordo com a reivindicação 10 CARACTERIZADO pelo fato de que a dita administração do dito agonista de endotelina ocorre em uma maneira selecionada do grupo que consiste em antes de todas as terapias com radiação do dito paciente; antes de um subconjunto das ditas terapias com radiação do dito paciente; depois de todas as terapias com radiação do dito paciente; depois de um subconjunto das ditas terapias com radiação do dito paciente; antes e depois de todas as ditas terapias com radiação do dito paciente; antes de todas as terapias com radiação do dito paciente e depois de um subcon- junto das terapias com radiação do dito paciente; antes de um subconjunto das ditas terapi- as com radiação do dito paciente e depois de todas as terapias com radição do dito paciente e antes de um subconjunto das ditas terapias com radiação do dito paciente e depois de um subconjunto das ditas terapias com radiação do dito paciente.
15. Composição que compreende um agonista de endotelina CARACTERIZADA pelo fato de que a dita composição é onduzida para ser administrada em associação com uma terapia com radiação para o tratamento de um tumor.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15 CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agonista de endotelina é um agonista de ETb.
17. Composição de acordo com a reivindicação 15 CARACTERIZADA pelo fato de que a dita composição é conduzida para ser administrada sistemicamente e/ou localmente.
18. Composição de acordo com a reivindicação 15 CARACTERIZADA pelo fato de que a dita composição é conduzida para ser administrada através de uma via selecionada entre uma ou mais do grupo que consiste em administração oral, administração intratumoral, administração intravenosa, administração intravesical, administração intraarterial, adminis- tração intranasal e combinações das mesmas.
19. Composição de acordo com a reivindicação 15 CARACTERIZADA pelo fato de que a dita composição compreende IRL1620.
20. Composição de acordo com a reivindicação 15 CARACTERIZADA pelo fato de que a dita composição é conduzida para ser administrada em uma maneira selecionada do grupo que consiste em antes de todas as terapias com radiação do dito paciente; antes de um subconjunto das ditas terapias com radiação do dito paciente; depois de todas as terapi- as com radiação do dito paciente; depois de um subconjunto das ditas terapias com radia- ção do dito paciente; antes e depois de todas as ditas terapias com radiação do dito pacien- te; antes de todas as terapias com radiação do dito paciente e depois de um subconjunto das ditas terapias com radiação do dito paciente; antes de um subconjunto das ditas terapi- as com radiação do dito paciente e depois de todas as terapias com radiação do dito pacien- te e antes de um subconjunto das ditas terapias com radiação do dito paciente e depois de um subconjunto das ditas terapias com radiação do dito paciente.
21. Terapia com combinação de radiação CARACTERIZADA pelo fato de que com- preende um primeiro composto sensibilizador à radiação e um segundo composto sensibili- zador à radiação em que o dito primeiro composto sensibilizador à radiação melhora a efici- ência do dito segundo sensibilizador à radiação.
22. Terapia com combinação de radiação de acordo com a reivindicação 21 CARACTERIZADA pelo fato de que o dito primeiro sensibilizador à radiação é um agonista de endotelina.
23. Terapia com combinação de radiação de acordo com a reivindicação 22 CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agonista de endotelina é um agonista de ET6 é selecionado do grupo que consiste em ET-1, ET-2, ET-3, BQ3020, IRL1620 (N-suc-[Glu9, Ala11,15JET-I (8-21)), sarafotoxina 56c, [Ala1,3·11,15JET-I e combinações dos mesmos.
24. Terapia com combinação de radiação de acordo com a reivindicação 23 CARACTERIZADA pelo fato de que o dito agonista de endotelina é um agonista de ETb e compreende IRL1620.
25. Terapia com combinação de radiação de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 21 a 24 CARACTERIZADA pelo fato de que o dito primeiro e o dito segundo sen- sibilizadores à radiação são sinergísticos e/ou aditivos em seus efeitos tal que tanto o dito primeiro como o dito segundo sensibilizadores são mais eficazes na sensibilização de um tumor aos efeitos citotóxicos da terapia com radiação do que o primeiro como o dito segun- do sensibilizador à radiação usados sozinhos.
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