BRPI0800259A2

BRPI0800259A2 - formulações veterinárias compreendendo lactonas macrocìclicas e minerais, seus usos na preparação de produtos veterinários e métodos de ganho de produtividade e tratamento e/ou profilaxia de doenças causadas por agentes biológicos nocivos à saúde animal

Info

Publication number: BRPI0800259A2
Authority: BR
Inventors: Paulo Floriano Stefanoni
Original assignee: Noxon Do Brasil Quimica E Farmaceutica Ltda
Priority date: 2008-02-27
Filing date: 2008-02-27
Publication date: 2011-05-31

Abstract

FORMULAçõES VETERINARIAS COMPREENDENDO LACTONAS MACROCICLICAS E MINERAIS, SEUS USOS NA PREPARAçAO DE PRODUTOS VETERINARIOS E METODOS DE GANHO DE PRODUTIVIDADE E TRATAMENTO E/OU PROFILAXIA DE DOENçAS CAUSADAS POR AGENTES BIOLóGICOS NOCIVOS à SAUDE ANIMAL A presente invenção refere-se a formulações farmacêuticas compreendendo: 1) sistemas de nanopartículas de minerais na forma de dispersões coloidais; ii) lactonas macrocíclicas; e iii) excipientes farmaceuticamente aceitáveis. As formulações da presente invenção são úteis na profilaxia e/ou no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos nocivos à saúde animal e no auxílio ao controle do peso e/ou de deficiências nutritivas em animais de sangue quente.

Description

FORMULAÇÕES VETERINÁRIAS COMPREENDENDO LACTONASMACROCÍ CLICAS E MINERAIS, SEUS USOS NA PREPARAÇÃO DEPRODUTOS VETERINÁRIOS E MÉTODOS DE GANHO DE PRODUTIVIDADE ETRATAMENTO E/OU PROFILAXIA DE DOENÇAS CAUSADAS POR AGENTESBIOLÓGICOS NOCIVOS À SAÚDE ANIMAL

CAMPO DA TÉCNICA

A presente invenção refere-se a formulaçõesveterinárias que compreendem associação de lactonasmacrociclicas e minerais, elementos traços, e que são úteisna profilaxia e/ou no tratamento de doenças causadas poragentes biológicos nocivos à saúde animal e no auxilio aocontrole do peso e/ou de deficiências nutritivas em animaisde sangue quente.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

O aumento da produtividade na agropecuária, tanto2,0 rebanho de corte quanto rebanho leiteiro, é uma constantenecessidade imposta por criadores e pelo mercadoconsumidor.

O impacto negativo sobre a produtividade ocorre quandose observa atraso no crescimento ou deficiências nutritivasou patológicas que resultam na formação corpórea inadequadados animais, da redução da capacidade reprodutiva dosanimais, do alto índice de mortalidade de categorias maissusceptíveis e de diversas doenças ou distúrbios queafligem a saúde dos animais. Essas situações acontecem,dentre outros, por motivos de doenças gastrintestinais edeficiências nutritivas.

Para minimizar as perdas de produção por motivos dedoenças gastrintestinais, são utilizados tratamentos anti-helminticos. As lactonas macrociclicas são os fármacos maiscomumente usados nesses tratamentos, seguidas dos imidazóise benzimidazóis.

Biocidas (praguicidas, parasiticidas, pesticidas ouinseticidas) têm sido largamente utilizados na pecuária ena criação de diversos animais, a fim de se evitarprejuízos em rebanhos, decorrentes das ações danosas deparasitas, pestes, insetos, pragas, carrapatos, formigas,moscas, piolhos, dentre outros.

Dentre os biocidas existentes, as avermectinas sãobastante conhecidas no estado da técnica como potentescompostos parasiticidas e anti-helminticos de largoespectro, de uso interno e externo, pertencentes à classequímica das lactonas macrociclicas.

As avermectinas são isoladas a partir de produtos defermentação de Streptomyces avemitilis e compreendem ogrupo de compostos ivermectina, abamectina, doramectina,eprinomectina e selamectina. Todos apresentam ação endo-/ecto-parasiticida e nematocida, ou seja, atuam em vermesredondos gastrintestinais e pulmonares e carrapatos,bernes, ácaros, piolhos e outros.

A ivermectina (CAS No. 70288-86-7) ou 22,23-dihidroavermectina Bl é um derivado semi-sintético dasavermectinas e corresponde a uma mistura que contém pelomenos 90% de 5-0-dimetil-22,23-dihidro-avermectina Ala (ou22, 23-dihidroavermectina Bla) e menos de 10% de 5-0-dimetil-25-di(1-metilpropil)-22,23-dihidro-25-(1-metiletil) avermectina Ala (22, 23-dihidroavermectina Blb) ,apresentando as seguintes fórmulas estruturais:<formula>formula see original document page 5</formula>

A ivermectina foi inicialmente revelada nas patentesnorte-americanas Nos. US 4.199.569 (Merck & Co., Inc.) e US4.310.519 (Merck & Co., Inc.).

o mecanismo de ação das ivermectinas compreende aimobilização dos nematódeos e parasitas pela indução deparalisia tônica nas suas musculaturas. Estudos iniciaissugeriam que a ivermectina causava esse efeito por modulara neurotransmissão mediada pelo ácido gama-aminobutirico(GABA), um neurotransmissor inibitório em certas sinapsesnervosas, bloqueando a transmissão do GABA.

Estudos mais recentes indicam que a paralisia émediada pela potencialização e/ou ativação direta doscanais de cloro sensíveis às avermectinas, controlados peloglutamato. Esses canais estão presentes somente nos nervose células musculares dos invertebrados e uma vezpotencializados, acarretam um aumento da permeabilidade damembrana celular aos íons cloreto, com hiperpolarização dosnervos ou células musculares, resultando em paralisia emorte do parasita. Conforme mencionado, os compostos destaclasse também interagem com canais de cloro mediados poroutros neurotransmissores, como, por exemplo, o ácido gama-aminobutírico (GABA).

A atividade seletiva das ivermectinas pode seratribuída ao fato de que, nos mamíferos, os canais iônicosmediados pelo GABA só estão presentes no cérebro e aivermectina não atravessa a barreira hematoencefálica emsituações normais. Além disso, os nervos e as célulasmusculares dos mamíferos não apresentam canais de clorocontrolados por glutamato.

A abamectina (CAS No. 71751-41-2) ou avermectina Bl éum derivado das avermectinas e corresponde a uma misturaque contém pelo menos 80% de avermectina Bla e menos de 20%de avermectina Blb, apresentando a seguinte fórmulaestrutural:<formula>formula see original document page 7</formula>

A doramectina (CAS No. 117704-25-3) ou 25-ciclohexil-5-0-desmetil-25-de(1-metilpropil)avermectina Aia é umderivado das avermectinas, apresentando a seguinte fórmulaestrutural:

<formula>formula see original document page 7</formula>

A patente de origem para a doramectina é a patenteeuropéia No. EP 214 731 Bl (Pfizer).

A eprinomectina (CAS No. 123997-26-2) ou (AnR)-A"-(acetilamino)-4"-desoxiavermectina Bl é um derivado dasavermectinas e corresponde a uma mistura que contémeprinomectina Bla e eprinomectina Blb, apresentando asseguintes fórmulas estruturais:<formula>formula see original document page 8</formula>

A selamectina (CAS No. 165108-07-6) é um derivado dasavermectinas, apresentando a seguinte fórmula estrutural:A selamectina age pela substituição do glutamato, quenormalmente interage com receptores que abrem os canais decloreto nas sinapses musculares de parasitas.

Diferentemente do glutamato, a selamectina ativa a correntede cloreto, sem dessensibilização, produzindo umahiperpolarização prolongada e uma contração muscularprej udicada.

Visando reduzir as perdas de produção devido adeficiências nutritivas, são realizadas terapias dereposição e suplementação de nutrientes, como, por exemplo,diversos sais minerais. Geralmente, essas deficiênciasnutritivas ocorrem pela carência de nutrientes emalimentos, principalmente nos pastos, cujas composiçõesvariam de região para região.

Atualmente, sabe-se que o organismo animal requercerca de 50 minerais para manter seu metabolismo vital,dentre os quais os dois grupos de minerais abaixo (Tabelas1 e 2) são considerados essenciais aos processosmetabólicos e devem estar presentes na alimentação:

Tabela 1:

Macroelementos

<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table>

Tabela 2:

Microelementos<table>table see original document page 11</column></row><table>

O cobre (Cu) é necessário na respiração celular, naformação óssea, na função cardíaca, no desenvolvimento dotecido conjuntivo, na mielinização do sistema nervosocentral, na queratinização e na pigmentação de tecidos e nareprodução.

0 cobalto (Co) é necessário na síntese dacianocobalamina (vitamina B12), no metabolismo de ácidosgraxos e na formação de hemoglobina.

Em todo o mundo, o cobre e o cobalto são os mineraismais freqüentemente envolvidos em estados deficientes nosrebanhos. Geralmente, a carência desses microelementos geraquadros clínico-patológicos relativamente característicos(e.g. anormalidades na pigmentação e na queratinização,anemia, desordens esqueléticas, perda de desempenho físico,redução de apetite, diarréia crônica, etc.). Recomenda-se aingestão de 400mg/dia de sal de cobre (e.g. sulfato decobre, cloreto de cobre) e 20 a 40mg/dia de sal de cobalto(e.g. sulfato de cobalto, cloreto de cobalto). O uso deníveis elevados em dietas de crescimento tem a finalidadede promoção e intensificação de crescimento.

O zinco (Zn) é componente de enzimas digestivas emetaloenzimas, incluindo sintetases e transferases de DNA eRNA, e está associado com a insulina. O zinco tem papelimportante no metabolismo das proteínas, dos carboidratos edos lipídios, na estruturação de enzimas e na estabilizaçãoestrutural de RNA, DNA e ribossomos.A deficiência de zinco ocorre em rebanhos de formaclinica e subclinica, observando-se paraqueratose, reduçãoda atividade de enzimas (e.g. fosfatase alcalina no plasma,álcool desidrogenase no fígado, testículos e retina, RNA-polimerase no fígado, etc.), diminuição da síntese protéicae da divisão e do crescimento celular, diminuição doapetite e baixa conversão alimentar. Recomenda-se aingestão de 150 a 300mg/dia de óxido ou sal de zinco (e.g.óxido de zinco, sulfato de zinco) .

Por outro lado, o enfoque atual dado aos minerais, comrelação à saúde e à produtividade de rebanhos, tem sidodiferente do usual. A atenção à supressão de deficiênciasminerais por reposição tem sido substituída pela adição esuplementação de minerais, associados ou não a outrassubstâncias, para aumentar a produtividade.

O pedido de patente internacional PCT/NZ1997/00141(Chemvet (NZ) Limited) descreve· uma composição aquosaestável anti-helmíntica compreendendo um composto anti-helmíntico, um sal de selênio, um solvente orgânicoprimário, um tensoativo, um co-solvente, um substrato e umsistema tampão. Os referidos componentes podem serselecionados de ivermectina, sal de selênio, propilenoglicol, óleo vegetal polioxietilado, polietileno glicol,álcool benzílico e mistura de fosfato de sódio monobásico edibásico, respectivamente. A referida composição podecompreender ainda outros minerais selecionados de zinco,cobalto, cobre e manganês. Nesta formulação, os ativos sãoformulados em uma mistura o/a (óleo/água), que requer, naformulação, agentes tensoativos para estabilizar aformulação. Emulsões dessa natureza apresentam uma vida deprateleria menor que outras formulações. Além disto, estasformulações não apresentam um perfil de longa ação.

0 pedido de patente internacional PCT/IB2005/052917(Warburton Technology Limited) descreve soluções injetáveiscompreendendo pelo menos um metal e pelo menos umcomponente selecionado do grupo consistindo de vitaminas,vacinas, estimulantes de crescimento, antiparasitários,ferro dextrana, antibiótico e preparações hormonais. 0referido metal pode ser selênio, cobre, zinco, manganês,ferro, iodo ou cromo, em concentrações de 250 a40.00 Omg/10 OmL, e o referido componente antiparasitáriopode ser ivermectina. Nas formulações do PCT/IB2005/052917,o metal é solubilizado e sua biodisponibilidade é imediata.

O produto veterinário Mexiver Minerais, fabricado porLaboratórios Santa Elena Brasil Ltda., refere-se a umaformulação na forma de solução compreendendo ivermectina(1%), cloreto de cobre dihidratado (1.030mg), cloreto decobalto hexahidratado (64mg), sulfato de zincoheptahidratado (25mg) e excipientes (q.s.p.). Conformeinformações do fabricante, o produto é indicado para otratamento e controle de parasitas gastrintestinais,parasitas pulmonares, piolhos chupadores, ácaros e miiasecutânea e na deficiência dos minerais que compõem afórmula.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a formulaçõesfarmacêuticas que compreendem lactonas macrociclicas,minerais na forma de dispersões coloidais e excipientesfarmaceuticamente aceitáveis.

A presente invenção refere-se ainda ao uso dasformulações da invenção na preparação de produtosveterinários.

Também são concretizações da presente invenção ummétodo de tratamento e/ou profilaxia de agentes biológicosnocivos à saúde animal, um método de controle do peso e/oude deficiências nutritivas em animais de sangue quente e ummétodo de tratamento e/ou profilaxia de agentes biológicosnocivos à saúde animal e de controle do peso e/ou dedeficiências nutritivas em animais de sangue quente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a formulaçõesfarmacêuticas de uso veterinário, que compreendem:

i) sistemas de nanoparticulas de minerais na formade dispersões coloidais;

ii) lactonas macrociclicas; eiii) excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Os referidos sistemas de nanoparticulas ou dispersõescoloidais encontram-se dispersos em fases oleosas ouaquosas, sendo que no primeiro caso apresentam a vantagemde terem um perfil de longa ação, compreendendo uma misturade fases oleosas, sem a formação de emulsão, e os ativosnão são formulados em uma mistura O/A, a qual requernecessariamente agentes tensoativos para estabilizar asformulações.. Estas dispersões coloidais apresentam umavida de prateleria maior que as emulsões do estado datécnica, conferindo uma vida de prateleira à formulação dainvenção superior a 24 meses, preferencialmente estáveispor 06 meses, quando submetidos à temperatura de 40°C, e 24meses a 30°C. Particularmente, a formulação da invenção temuma vida de prateleira de pelo menos 1 a 2 anos.

A presente invenção baseia-se em uma formulaçãodiferente daquelas reveladas no estado da técnica (e.g.produto Mexiver Minerais/ Laboratórios Santa Elena), poisos minerais encontram-se na forma nanodispersa e não naforma dissolvida. A vantagem da presente invenção reside nafácil dispersão das nanoparticulas dos minerais em umasolução, que podem ser ou não estabilizadas por tensoativose, ainda, pelo fato de que se encontram na forma denanoparticulas que são mais estáveis e menos reativas comoutros componentes da formulação que estão dissolvidos.

Outra vantagem da formulação da invenção baseia-se na suafácil dispersão em solventes aquosos e não aquosos.

As nanoparticulas são obtidas pela técnica deprecipitação na presença de líquidos iônicos. Essessolventes, ao contrário da maioria dos solventes orgânicos,não são voláteis ou inflamáveis e podem ser regeneradospara reutilização. Os líquidos iônicos são sais formadospor componentes com carga positiva e com carga negativa.Entretanto, ao contrário da maioria dos sais, estão noestado líquido à temperatura ambiente. A vantagem de nãoterem pressão de vapor mensurável à temperatura ambiente, emesmo a temperaturas bastante elevadas, permite seu uso emtemperaturas variadas e/ou em vácuo sem que haja perdas desolvente ou emissão de vapores. Cabe ressaltar ainda queesses novos solventes se adequam ao conceito de "químicaverde", em que se busca minimizar o dejeto de compostosquímicos (liberados geralmente para o ambiente) na forma devapores de solvente, reagentes não consumidos, produtossecundários e co-produtos sem impacto ambiental. Esteslíquidos revelam propriedades que os tornam úteis comoeletrólitos em baterias e pilhas de combustível, poisexibem uma boa condutividade elétrica e resistênciaeletroquímica, além de não serem voláteis. Os líquidosiônicos de imidazol são um excelente meio para a formação eestabilização de partículas de metais de transição.

A presente formulação pode, alternativamente,apresentar-se na composição na presença ou não detensoativos e adjuvantes de suspensão.Com relação à presença de tensoativos nas formulaçõesda invenção, se necessário, as mesmas se diferem daquelasdo estado da técnica (e.g. formulação do PCT/NZ1997/00141),pois a presente invenção trata de nanodispersões, comumenteestáveis sem auxilio de adjuvantes, conferindo vantagens àsformulações, quanto a características organolépticas, deestabilidade, solubilidade e vias de administração. Noestado da técnica, os tensoativos eram usados paraestabilizar emulsões.

As formulações da invenção apresentam-se na formainjetável (intra-muscular (i.m.), subcutãnea (s.c.) ouintra-peritoneal (i.p.)), para dose única ou múltiplasdoses.

De acordo com a presente invenção, os metais não sãosolubilizados na formulação, alterando suabiodisponibilidade. Na presente invenção, os metaisencontram-se em uma fase dispersa, na forma denanopartícuias insolúveis. Assim, verifica-se que asformulações da invenção apresentam uma característica deação prolongada ou longa ação.

Os referidos sistemas de nanopartículas compreendemnanopartículas apresentando diâmetro médio de partículaentre 3nm e 500nm.As referidas lactonas macrociclicas compreendem asavermectinas. Particularmente, as referidas avermectinassão as ivermectinas, podendo ser aplicada a abamectina, adoramectina, a eprinomectina e a selamectina. Ainda maisparticularmente, as referidas avermectinas encontram-sepresentes nas formulações na concentração de cerca de 1% acerca de 10% em peso, baseado no peso total da formulação,preferencialmente na concentração de 3,5% em peso.

Os referidos minerais são aqueles apresentados naforma de microelementos ou macroelementos (vide Tabelas 1 e2) . Preferencialmente, os referidos minerais encontram-sesozinhos ou misturados entre si, sob a formananoparticulada. Mais preferencialmente, os referidosminerais são selecionados do grupo consistindo dosmicroelementos zinco (Zn), cobre (Cu), cobalto (Co) emisturas dos mesmos, associados a ions selecionados dogrupo consistindo de ions cloreto, sulfato, oxalato,tiocianato, fosfato, citrato, carbonato, bicarbonato edemais ions comumente utilizados na indústria química-farmacêutica. Particularmente, os ions cloreto (Cl") são ospreferidos. Mais particularmente, os referidos minerais sãozinco, cobre, cobalto e misturas dos mesmos.

De acordo com a invenção, os minerais dos sistemas denanoparticulas encontram-se presentes nas formulações nafaixa de cerca de 0,005 a cerca de 2,5% em peso, baseado nopeso total da formulação.As formulações da presente invenção podem compreenderainda solventes, conservantes e tensoativos.

Os solventes usados na presente invenção podem serselecionados do grupo consistindo de álcool benzilico,propilenoglicol, Soluphor® P (Basf AG), N,N-

dimetilacetamida ou DMA, óleos ou soluções oleosas,emulsões e misturas dos mesmos.

Os referidos solventes encontram-se presentes nasformulações nas quantidades variando de cerca de 5 a 90% empeso, baseado no peso total da formulação.

Os conservantes usados na presente invenção podem serselecionados do grupo consistindo de hidroxitoluenobutilado ou BHT, ou quaisquer outros conservantesconhecidos no estado da técnica como sais e bases solúveisem água ou em fases orgânicas ou oleosas.

Os referidos conservantes encontram-se presentes nasformulações nas quantidades variando de 0,01 a 10,0% empeso, baseado no peso total da formulação.

Os tensoativos usados na presente invenção podem sertensoativos não-iônicos hidrofilicos selecionados do grupoconsistindo de óleo de ricino hidrogenado (castor oil).Os referidos tensoativos encontram-se presentes nasformulações em quantidades suficientes para obter o efeitodesejado (q.s.p.).

Outra concretização da presente invenção refere-se aouso das formulações descritas acima na preparação deprodutos veterinários.

Outra concretização da presente invenção refere-se aum método de tratamento e/ou profilaxia de doenças causadaspor agentes biológicos nocivos à saúde animal,compreendendo a administração das formulações descritasacima em animais.

Outra concretização da presente invenção refere-se aum método de ganho de produtividade, por meio do controledo peso e/ou de deficiências nutritivas em animais desangue quente, compreendendo a administração dasformulações descritas acima em animais.

Outra concretização da presente invenção refere-se aum método de tratamento e/ou profilaxia de agentesbiológicos nocivos à saúde animal e de controle do pesoe/ou de deficiências nutritivas em animais, compreendendo aadministração das formulações descritas acima em animais.

Os animais de sangue quente, aos quais a presenteinvenção se destina, são rebanhos bovinos, caprino,avícola, eqüino, suíno, ovino e quaisquer outros animais desangue quente.

Assim, a presente invenção apresenta açõesantiparasitária e suplementar combinadas em um únicoproduto, cuja lipofilicidade, forma farmacêutica(injetável) e ação prolongada proporcionam extrema eficáciae resultados/benefícios até então nunca alcançados oudescritos no estado da técnica, considerando ascaracterísticas e particularidades das formulações aquidescritas.

EXEMPLOS

Adiante, são mostrados alguns exemplos ilustrativosdas formulações abrangidas pela presente invenção, bem comoos respectivos resultados atingidos com as novasformulações aqui descritas. Os Exemplos listados têm a merafinalidade de mostrar e ilustrar a realização prática dainvenção e não têm o propósito de limitá-la.

EXEMPLO 1;

Formulação (para cada IOOmL):

Ivermectina............................3,5g

Nanopartículas de cobre................l, 030g

Nanoparticulas de cobalto............. 0, 064g

Nanopartículas de zinco............... 0, 025gÁlcool benzílico.......................7, Og

Propilenoglicol........................20mL

Soluphor® P............................2 OmL

DMA....................................2 OmL

BHT....................................0, 03g

Óleo de ricino hidrogenado......qsp.... IOOmL

EXEMPLO 2:

A formulação particular da invenção como definida noExemplo 1 foi preparada de acordo com o seguinte processo:

a) a ivermectina foi dissolvida no álcool benzílico;

b) misturou-se Soluphor® P (Basf AG) com opropilenoglicol;

c) na mistura de propilenoglicol e Soluphor® P, foirealizada a dispersão de nanopartículas de cobre,cobalto e zinco, a uma temperatura variando de 65a 7 5 ° C;

d) em cerca de 50g de óleo de ricino, dissolveu-se oBHT, a uma temperatura variando de 40 a 50°C;

e) a mistura da etapa c) foi resfriada até cerca de30°C e adicionou-se, em seguida, a solução deivermectina da etapa a), com auxilio de 2 porçõesde 10mL de DMA;f) sob agitação, a mistura da etapa d) foitransferida para a mistura da etapa e);

g) completou-se o volume com óleo de ricino eagitou-se;

h) a mistura da etapa g) foi submetida à filtraçãoesterilizante; e

i) o produto final foi envasado em frasco próprio.

EXEMPLO 3:

Foi realizado um teste na região de Cuiabá/MT(Brasil), em que a formulação da invenção foi administradaem um rebanho de bovinos de corte. 0 teste utilizou umgrupo controle (rebanho de bovinos não tratados com aformulação).

A coleta de dados foi realizada após 60 dias daadministração da formulação (la. pesagem) , após 90 dias daadministração da formulação e, a partir do 90o. dia, de 90em 90 dias, até o abate do gado.

Os resultados obtidos estão representados na Tabela 3abaixo:

Tabela 3:Resultados obtidos entre animais tratados e animais nãotratados (controle)

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Conforme pode ser verificado acima, os animaistratados com a formulação da invenção apresentaram um ganhode mais de 300g por dia, quando comparados com os animaisnão tratados.

EXEMPLO 4:

Foi realizado um teste na região de NovaLaranjeiras/PR (Brasil), em que a formulação da invençãofoi administrada em um rebanho de 50 machos bovinos decorte (8 a 10 meses de idade) da raça nelore cruzada e umacomposição comercial de ivermectina 3,5% foi administradaem um rebanho de 50 machos bovinos de corte (8 a 10 mesesde idade) da raça nelore cruzada.

Os animais do teste foram pesados individualmente,chegando-se a uma média individual de cada animal. Emseguida, as formulações foram aplicadas nos rebanhos. Após87 dias, os lotes foram pesados para a avaliação do peso.

Os resultados obtidos estão representados na Tabela 4abaixo:

Tabela 4:

Resultados obtidos entre animais tratados com a formulaçãoda invenção e animais tratados com a composição comercialde ivermectina 3,5%

<table>table see original document page 26</column></row><table>

Conforme pode ser verificado acima, os animaistratados com a formulação da invenção apresentaram um ganhode mais de 180g por dia, quando comparados com os animaisque receberam tratamento com a composição compreendendoapenas ivermectina 3,5%.

EXEMPLO 5:Foi realizado um teste na região de Tangará daSerra/MT (Brasil), em que a formulação da invenção foiadministrada em um rebanho de bovinos de corte. 0 testeutilizou um grupo controle (rebanho de bovinos não tratadoscom a formulação).

Foram realizadas duas pesagens, com um intervalo de 55dias e os resultados obtidos estão representados na Tabelaabaixo:

Tabela 5:

Resultados obtidos entre animais tratados e animais nãotratados (controle)

<table>table see original document page 25</column></row><table>

Conforme pode ser verificado acima, os animaistratados com a formulação da invenção apresentaram um ganhode mais de 190g por dia, quando comparados com os animaisnão tratados.

EXEMPLO 6:Foi realizado um teste na região de Nova Mutum/MT(Brasil), em que a formulação da invenção foi administradaem um rebanho de bovinos de corte. 0 teste utilizou umgrupo controle (rebanho de bovinos não tratados com aformulação).

Foram realizadas duas pesagens, com um intervalo de 37dias e os resultados obtidos estão representados na Tabela6 abaixo:

Tabela 6:

Resultados obtidos entre animais tratados e animais nãotratados (controle)

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Claims

1. Formulações farmacêuticas, caracterizadas pelo fato deque compreendem:i) sistemas de nanoparticulas de minerais na formade dispersões coloidais;ii) lactonas macrociclicas; eiii) excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

2. Formulações farmacêuticas de acordo com areivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que ossistemas de nanoparticulas de minerais (i) compreendemminerais essenciais a organismos de sangue quente.

3. Formulações farmacêuticas de acordo com areivindicação 2, caracterizadas pelo fato de que osminerais são microelementos ou macroelementos.

4. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação-3, caracterizada pelo fato de que os microelementos oumacroelementos são selecionados do grupo consistindo de:Cálcio (Ca), Fósforo (P), Potássio (K), Enxofre (S), Sódio(Na), Cloro (Cl), Magnésio (Mg), Ferro (Fe), Zinco (Zn),Cobre (Cu), Iodo (I), Manganês (Mn), Cobalto (Co),Molibdênio (Mb) e Selênio (Se).

5. Formulações farmacêuticas de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4, caracterizadas pelo fato de quecompreendem os sistemas de nanoparticulas de minerais (i)na faixa de cerca de 0, 005% a cerca de 2,5% em peso,baseado no peso total da formulação.

6. Formulações farmacêuticas de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 5, caracterizadas pelo fato de queos sistemas de nanoparticulas de minerais (i) compreendemnanoparticulas apresentando diâmetro médio de partícula de3nm a cerca de 500nm.

7. Formulações farmacêuticas de acordo com areivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que ossistemas de nanoparticulas de minerais (i) encontram-sedispersos em fases oleosas ou aquosas.

8. Formulações farmacêuticas de acordo com areivindicação 7, caracterizadas pelo fato de que ossistemas de nanoparticulas de minerais (i) encontram-sedispersos em uma mistura de fases oleosas, sem a formaçãode emulsão, e os ativos não são formulados em uma misturaO/A, a qual requer necessariamente agentes tensoativos paraestabilizar as formulações.

9. Formulações farmacêuticas de acordo com areivindicação 1, caracterizadas pelo fato das lactonasmacrocíclicas (ii) são as avermectinas.

10. Formulações farmacêuticas de acordo com areivindicação 9, caracterizadas pelo fato de que asavermectinas são selecionadas do grupo consistindo de:ivermectinas, abamectinas, doramectinas, eprinomectinas eselamectinas.

11. Formulações farmacêuticas de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 10, caracterizadas pelo fato de quecompreende as avermectinas na concentração variando decerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, baseado no peso totalda formulação.

12. Formulações farmacêuticas de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 11, caracterizadas pelo fato de quea formulação pode ser administrada pelas vias enterais eparenterais, preferencialmente na forma injetável.

13. Formulações farmacêuticas de acordo com areivindicação 12, caracterizadas pelo fato de que aformulação apresenta-se na forma injetável intra-muscular(i.m.), subcutânea (s.c.) ou intra-peritoneal (i.p.).

14. Formulações farmacêuticas de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 13, caracterizadas pelo fato de quea formulação apresenta-se na forma de dose única oumúltiplas doses.

15. Formulações farmacêuticas de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 14, caracterizadas pelo fato de quea formulação tem uma vida de prateleira de pelo menos 1 a 2anos.

16. Formulações farmacêuticas de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 15, caracterizadas pelo fato de quecompreende (para cada IOOmL de formulação):Ivermectina............................3,5gNanoparticulas de cobre................l,030g10 Nanoparticulas de cobalto............. 0, 064gNanoparticulas de zinco............... 0, 025gÁlcool benzilico.......................7,OgPropilenoglicol........................20mLSoluphor® P............................20mLDMA....................................2 OmLBHT....................................0, 03gÓleo de ricino hidrogenado......qsp.... IOOmL

17. Uso das formulações como definidas em qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é napreparação de produtos veterinários.

18. Método de tratamento e/ou profilaxia de doençascausadas por agentes biológicos nocivos à saúde animal,caracterizado pelo fato de que compreende a administraçãodas formulações como definidas em qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, em animais de sangue quente.

19. Método de ganho de produtividade, por meio do ganho depeso e/ou resultante de controle de deficiências nutritivasem animais de sangue quente, caracterizado pelo fato de quecompreende a administração das formulações como definidasem qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em animais desangue quente.