BRPI0801904A2 - compostos inibidores da enzima epsp sintase como ingredientes ativos de herbicidas - Google Patents
compostos inibidores da enzima epsp sintase como ingredientes ativos de herbicidas Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0801904A2 BRPI0801904A2 BRPI0801904-5A BRPI0801904A BRPI0801904A2 BR PI0801904 A2 BRPI0801904 A2 BR PI0801904A2 BR PI0801904 A BRPI0801904 A BR PI0801904A BR PI0801904 A2 BRPI0801904 A2 BR PI0801904A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- enzyme
- glyphosate
- epsp synthase
- compounds
- inhibitor compounds
- Prior art date
Links
- 108010020183 3-phosphoshikimate 1-carboxyvinyltransferase Proteins 0.000 title claims abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title abstract description 3
- XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N glyphosate Chemical compound OC(=O)CNCP(O)(O)=O XDDAORKBJWWYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- -1 demethyl halides Chemical class 0.000 claims 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims 2
- QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 5-O-(1-carboxyvinyl)-3-phosphoshikimic acid Chemical compound O[C@H]1[C@H](OC(=C)C(O)=O)CC(C(O)=O)=C[C@H]1OP(O)(O)=O QUTYKIXIUDQOLK-PRJMDXOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 24
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 24
- 239000005562 Glyphosate Substances 0.000 abstract description 23
- 229940097068 glyphosate Drugs 0.000 abstract description 23
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 abstract description 19
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 11
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008029 eradication Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000524 functional group Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 102200001695 rs377767450 Human genes 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-K phosphonatoenolpyruvate Chemical compound [O-]C(=O)C(=C)OP([O-])([O-])=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 2
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 2
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 2
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical group C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940023064 escherichia coli Drugs 0.000 description 2
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 2
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N shikimic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@@H](O)[C@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-HSUXUTPPSA-N 0.000 description 2
- JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N shikimic acid Natural products O[C@@H]1CC(C(O)=O)=C[C@H](O)[C@@H]1O JXOHGGNKMLTUBP-JKUQZMGJSA-N 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010437 gem Substances 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940045505 klebsiella pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000442 meristematic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029553 photosynthesis Effects 0.000 description 1
- 238000010672 photosynthesis Methods 0.000 description 1
- 230000005080 plant death Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
COMPOSTOS INIBIDORES DA ENZIMA EPSP SINTASE COMO INGREDIENTES ATIVOS DE HERBICIDAS. A presente invenção refere-se a estruturas químicas análogas ao glifosato, inibidor da enzima EPSP sintase e principal ingrediente ativo do herbicida Roundup(r), obtidas por substituição de grupos funcionais que proporcionam melhor interação com essa enzima. A substituição do átomo de hidrogênio ligado ao carbono próximo ao grupo fosfato por um grupo metóxi ou metil confere a um dos compostos uma melhor interação com o sítio ativo da enzima alvo, sendo, portanto, um inibidor mais potente que o glifosato. A tecnologia deve ser utilizada para erradicação de plantas daninhas em culturas extensivas de difícil controle de plantas invasoras. Os dados referentes à melhor interação da invenção com a enzima alvo em relação ao composto já existente são baseados na simulação computacional do ancoramento molecular ("docking"), técnica que se baseia em simular a afinidade de uma droga ao sítio receptor de uma enzima.
Description
COMPOSTOS INIBIDORES DA ENZIMA EPSP SINTASE COMOINGREDIENTES ATIVOS DE HERBICIDAS
A presente invenção refere-se a estruturas químicas inibidoras daEPSP sintase, obtidas por substituição de grupos funcionais que proporcionemmelhor interação com essa enzima. A substituição do átomo de hidrogênioligado ao carbono próximo ao grupo fosfato por um grupo metóxi ou metilconfere a um dos compostos objeto da presente invenção, uma melhorinteração com o sítio ativo da enzima alvo, sendo, portanto, um inibidorpotente. A tecnologia deve ser utilizada para erradicação de plantas daninhasem culturas extensivas de difícil controle de plantas invasoras.
A presente invenção é análoga ao glifosato, que é um dos herbicidasmais comercializados no mundo, porém mais potente do que esse.
O glifosato pertence ao grupo químico das glicinas substituídas,classificado como não-seletivo e de ação sistêmica, e age no interior da planta,circulando com a seiva. Apresenta largo espectro de ação, o que possibilita umexcelente controle de plantas daninhas anuais ou perenes, tanto de folhaslargas como estreitas.
Quanto à absorção, o glifosato é absorvido basicamente pela regiãoclorofilada das plantas (folhas e tecidos verdes) e translocado,preferencialmente pelo floema, para os tecidos meristemáticos. Atua como umpotente inibidor da atividade da enzima EPSP sintase (5-enolpiruvilshiquimato-3-fosfato sintase). Nenhuma outra classe de herbicidas comerciais inibe essaenzima que é catalisadora de uma das reações de síntese dos aminoácidosaromáticos essenciais fenilalanina, tirosina e triptofano. Quando ocorre aredução desses aminoácidos a planta pára de crescer, mas essa simplesredução de aminoácidos não explica a ação final do herbicida. Acredita-se quea desregulação da rota do ácido shikímico resulta na perda de carbonosdisponíveis para outras reações celulares na planta, uma vez que 20% docarbono das plantas são utilizados nessa rota metabólica. A enzima EPSPsintase influencia também em outros processos como a inibição da síntese declorofila impedindo a fotossíntese, estimula a produção de etileno e nitrato emníveis tóxicos à planta, reduz a síntese de proteínas e eleva a concentração doácido 3-indol acético (IAA) na gema apical inibindo o desenvolvimento dasgemas laterais impedindo o crescimento e acelerando a morte da planta.
Várias pesquisas demonstram que o glifosato forma um complexoternário com a enzima EPSP sintase e o S3P (EPSPS-S3P-glifosato). Ocomplexo ternário formado é semelhante ao complexo EPSPS-S3P-PEPrequerido para a catalise (com substrato natural PEP). Enquanto algumasmodificações na estrutura do PEP são toleradas, menores mudançasestruturais no glifosato levam a uma perda significativa no potencial inibidor,reduzindo a atividade herbicida.
Até o momento, não existem análogos ao glifosato mais ativos e oscompostos descritos na literatura são a-substituídos ao grupamento ácido ouN-substituídos. É importante salientar que uma das primeiras enzimasresistentes ao glifosato é a EPSP sintase mutante Gly96Ala da Klebsiellapneumoniae. A enzima mutante é insensível ao glifosato com afinidadeinalterada pelo primeiro substrato, shikimato-3-fosfato (S3P), mas apresentauma afinidade 30 vezes menor pelo segundo substrato, fosfoenolpiruvato(PEP) (ESCHENBURG, Susanne; HEALY, Martha L; PRIESTMAN, Melanie A.;SCHONBRUNN, Gerald H.; LUSHINGTON, Ernest How the mutation glycine96to alanine confers glyphosate insensitivity to 5-enolpyruvyl shikimate-3-phosphate synthase from Escherichia coli. 2002. Planta, v. 216, p. 129-135).De acordo com Eschenburg et al., a concentração mínima do glifosato capazde inibir 50% da atividade enzimática (IC50) da EPSP sintase da Escherichiacoli nativa é 0,01 mM e da mutante Gly96Ala >10mM.
A atuação do glifosato como herbicida foi descoberta pela empresaMonsanto em 1970 e a primeira formulação comercial foi lançada nos EstadosUnidos em 1974, com o nome comercial de Roundup®. Atualmente é utilizadoem mais de 130 países, sendo aplicado para controle de plantas daninhas nasáreas agrícolas, industriais, florestais, residenciais e ambientes aquáticos. Atoxicidade relativamente baixa pode ser atribuída à modalidade bioquímica deação do glifosato em um caminho metabólico nas plantas (chamadomecanismo do ácido "shikimico"), similar ao existente em algunsmicroorganismos mais complexos, não existindo, entretanto, em animais.Apesar da elevada eficiência, o herbicida não tem ação sobre as sementes daservas no solo e, portanto, deve ser aplicado quando as espécies a seremeliminadas emergirem do solo. A presente invenção, segundo os cálculosrealizados, mostrou-se mais estável no sítio ativo da enzima alvo,apresentando melhor interação, sendo assim um inibidor mais potente que oglifosato e, consequentemente, um melhor herbicida para o controle de ervasdaninhas.
Por meio de busca de anterioridade nos bancos de patentes,pesquisando-se sobre os análogos de glifosato, foram encontrados algunsácidos aminofosfônicos substituídos, como pode ser visto nas patentes GB1471591 e IE 47653, mas nenhum dos compostos com a substituição no localproposto nesta invenção e não apresentam a mesma aplicação.
O objeto da presente invenção são novos inibidores da EPSP sintaseanálogos ao glifosato, que serão utilizados como princípio ativo para herbicidamais potente que o existente no mercado, na erradicação de plantas daninhasem culturas extensivas de difícil controle de plantas invasoras.
A presente invenção será descrita com referência ao esquema abaixo:
A enzima 5-enolpiruvilshiquimato-3-fosfato sintase catalisa a reação detransferência do grupamento enolpiruvil do fosfoenolpiruvato (PEP) para oshikimato-3-fosfato (S3P) formando os produtos 5-enolpiruvilshiquimato-3-fosfato (EPSP) e fosfato inorgânico (Pi) (Esquema 1).
Esquema 1 - No esquema 1, pode-se observar a reação catalisada pela EPSPsintase, onde o glifosato é competidor do substrato natural PEP e atua inibindoa enzima impedindo, portanto, a formação dos produtos 5-enolpiruvilshiquimato-3-fosfato (EPSP) e fosfato inorgânico (Pi).
Descreve-se, a seguir, com detalhes, a realização da presenteinvenção:
Os dados referentes à melhor interação da invenção com a enzimaalvo em relação ao composto já existente são baseados na simulaçãocomputacional do ancoramento molecular ("docking"), técnica que se baseiaem simular a afinidade de uma droga ao sítio receptor de uma enzima. Oancoramento molecular utiliza a estrutura tridimensional dos biorreceptorespara analisar interações com ligantes. É um método que prediz a orientaçãopreferida de uma molécula em relação a uma segunda quando vinculadas umaa outra para formar um complexo estável. O conhecimento da orientaçãopreferida, por sua vez, pode ser utilizado para prever a afinidade entre as duasmoléculas usando, por exemplo, funções.
Docking é freqüentemente utilizado para prever a ligação e aorientação de pequenas moléculas em relação à proteína alvo,desempenhando um papel importante na concepção racional de novosinibidores.
Pesquisas de síntese, testes biológicos e elaboração de formulaçõespodem ser conduzidos focando-se o interesse nas estruturas propostas,evitando experimentos preliminares e, consequentemente, insucesso e custoselevados durante o processo.
A disponibilidade de programas computacionais de química e osbancos de dados em rede são, atualmente, ferramentas fundamentais para adescoberta e o planejamento de compostos. Estas informações permitem umaanálise rápida da atividade biológica versus propriedades físico-químicas deuma série de moléculas de interesse.
O ancoramento molecular é uma das mais importantes técnicas deinvestigação das interações moleculares entre a proteína e um ligante noscasos em que a estrutura 3D da proteína já foi elucidada. Este tipo desimulação encontra a estrutura mais estável do complexo proteína-ligante ecalcula essa estabilidade relativa (KUNTZ, I.D.; BLANEY, J.M.; OATLEY, S.J.;et al. A geometric approach to macromolecule- ligand interations. 1982. Journalof molecular biology. v. 161, p. 269-288. LEACH, P.G.L.; ZNOJIL, M. On theelementary schrodinger bound-states and their multiplets. 1992. Journal ofmathematical physics. V. 33, p. 2785-2794.).Estruturas químicas de inúmeras enzimas, obtidascristalograficamente, são amplamente disponíveis em bancos de dados, comoo PDB (Protein Data Bank) e a inserção da droga no sítio ativo dessas enzimaspode ser modelada computacionalmente (docking) (BERMAN, H. M.;5 Wesrbrook, J.; Feng, Z; GMiland, G. et al. Nucleic Acids Research 2000, 28,235.).
O aspecto inovador da presente invenção consiste no fato de seestabelecer computacionalmente a estrutura mais estável do complexoproteina-ligante e calcular essa estabilidade relativa. Estruturas químicas,10 especialmente uma (B), apresenta atividade herbicida substancialmente maiordo que todas aquelas existentes no estado da técnica (SIKORSKI, J.A.;GRUYS, K. Understanding Glyphosate's molecular mode of action with EPSPsynthase: Evidence favoring an allosteric inhibitor model. Acc. Chem. Res,1997. v. 30, p. 2-8.).<formula>formula see original document page 6</formula>
A substituição do átomo de hidrogênio ligado ao carbono próximo aogrupo fosfato por um grupo metóxi ou metil confere a um dos compostos umamelhor interação com o sítio ativo da enzima alvo, sendo, portanto, um inibidormais potente que o glifosato. A substituição dos grupos funcionais no qualforam obtidos os análogos A e B, não alteram a forma de ação do glifosato; elecontinua sendo pós-emergente, sistêmico e não seletivo.
Tabela 1. Glifosato e análogos e seus respectivos valores de energiaintermolecular (Kcal/mol).<table>table see original document page 7</column></row><table>A estrutura cristalográfica da enzima EPSP sintase, incluindo águas decristalização, S3P, e o inibidor glifosato, foram obtidos do "Protein Data Bank"(PDB - código: 1G6S). Os átomos de hidrogênio foram adicionados à estruturado complexo.
A posição e a orientação inicial usada para o ancoramento dos doisderivados do glifosato na enzima EPSP sintase foram obtidas pela modificaçãodo ligante extraído do PDB.
Modificou-se o átomo de hidrogênio ligado ao carbono, próximo aogrupo fosfato na estrutura do inibidor, por grupamentos metil e metoxi, dandoorigem à estrutura dos análogos.
Foram estabelecidos computacionalmente os valores de energiaintermolecular para o glifosato e para a presente invenção também na enzimamutante Gly96Ala, onde foi realizada apenas a substituição do resíduo deaminoácido Glicina 96 pela Alanina no sítio ativo da enzima EPSP sintase(Tabela 2).
Tabela 2. Energia intermolecular para glifosato e análogos na enzima EPSPsintase mutante Gly96Ala.
<table>table see original document page 8</column></row><table>Esses dados corroboram com os dados experimentais, uma vez que oglifosato se mostrou menos estável na enzima mutante com relação à enzimanativa. O análogo com substituinte metóxi, de acordo com a presenteinvenção, apresentou-se mais estável que os produtos existentes no mercado,tanto na enzima nativa quanto na enzima mutante. De maneira semelhante aoglifosato, apresentou menor estabilidade no docking com a enzima mutante, oque significa que a enzima mutante Gly96Ala seria também insensível àpresente invenção.
Os resultados de docking se basearam na complementaridadereceptor-ligante, considerando propriedades estéricas e eletrostáticas, bemcomo o potencial de interação no complexo e energia intramolecular do ligante.
Estudos de docking permitiram propor herbicidas altamente potentes,estruturalmente parecidos com compostos já conhecidos, todavia comatividades biológicas calculadas significativamente superiores tanto para aenzima nativa EPSP sintase quanto para a enzima mutante Gly96Ala,tornando-os úteis como herbicidas no controle de ervas daninhas.
Claims (5)
1. "COMPOSTOS INIBIDORES DA ENZIMA EPSP SINTASE COMOINGREDIENTES ATIVOS DE HERBICIDAS" caracterizados peladeterminação computacional de estruturas químicas potencialmente úteis comoherbicidas, compostos análogos ao "glifosato" substituídos na posição a aogrupamento fosfato e que possuem a seguinte fórmula:Ou um correspondente sal ou solvato agronomicamente aceitável, onde Xrepresenta grupo metileno ou carbono ligado direta ou indiretamente a um oudois substituintes polares ou não polares, consistindo de carbono duplamenteligado =C(H)2 ou C(R')2, oxigênio duplamente ligado (=0), hidroxila, alquila de1 a 10 carbonos, alquenilas de 1 a 10 carbonos, grupo alquila substituído porgrupo carregado, como -S(R")2+, -N(R")3+, -P(R")3+ ou -OS03+, alcoxilade 1 a 10 carbonos, arila de 6 a 10 carbonos; halogênios, halogenetos demetila, haletos de metileno (=CT2); epóxidos opcionalmente substituídos (ouoxirano); acila (-CO-R'); (-C02-R'); CH20H e hidrogênio; onde halogênio éF, Cl, Br e I; grupo polar ou apoiar, ou grupos doadores e aceptores deelétrons, tal como metóxi (-CH2OH) ou amina (-CH2NH2) substituindo umhidrogênio ligado ao carbono próximo ao grupo fosfato.
2. "COMPOSTOS INIBIDORES DA ENZIMA EPSP SINTASE COMOINGREDIENTES ATIVOS DE HERBICIDAS" de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pela determinação das atividades biológicas (herbicida) dessescompostos até duas vezes maior que as atividades biológicas experimentais decompostos derivados.
3. "COMPOSTOS INIBIDORES DA ENZIMA EPSP SINTASECOMO INGREDIENTES ATIVOS DE HERBICIDAS" de acordo com areivindicação 1 e 2, caracterizado pelo uso dos estudos de docking parapredição das atividades herbicidas das estruturas químicas propostas.
4.
"COMPOSTOS INIBIDORES DA ENZIMA EPSP SINTASE COMO INGREDIENTES ATIVOS DE HERBICIDAS" de acordo com a reivindicação 1 a 3, caracterizado por constituir-se de compostos análogos ao glifosato,inibidores da enzima EPSP sintase (5-enolpiruvilshiquimato-3-fosfato sintase),com as seguintes fórmulas ou correspondentes sais ou solvatos agronomicamente aceitáveis:<formula>formula see original document page 10</formula>
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0801904-5A BRPI0801904A2 (pt) | 2008-05-15 | 2008-05-15 | compostos inibidores da enzima epsp sintase como ingredientes ativos de herbicidas |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0801904-5A BRPI0801904A2 (pt) | 2008-05-15 | 2008-05-15 | compostos inibidores da enzima epsp sintase como ingredientes ativos de herbicidas |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0801904A2 true BRPI0801904A2 (pt) | 2010-01-12 |
Family
ID=41509674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0801904-5A BRPI0801904A2 (pt) | 2008-05-15 | 2008-05-15 | compostos inibidores da enzima epsp sintase como ingredientes ativos de herbicidas |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI0801904A2 (pt) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013110147A1 (pt) * | 2011-12-30 | 2013-08-01 | Embrapa - Empresa Brasileira De Pesquisa Agropecuária | Desenho computacional para novos inibidores de alfa-amilases |
-
2008
- 2008-05-15 BR BRPI0801904-5A patent/BRPI0801904A2/pt not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013110147A1 (pt) * | 2011-12-30 | 2013-08-01 | Embrapa - Empresa Brasileira De Pesquisa Agropecuária | Desenho computacional para novos inibidores de alfa-amilases |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1166664A3 (ru) | Способ борьбы с нежелательной растительностью | |
| Sikorski et al. | EPSP synthase: the design and synthesis of bisubstrate inhibitors incorporating novel 3-phosphate mimics | |
| Forlani et al. | Synthesis and evaluation of effective inhibitors of plant δ1-pyrroline-5-carboxylate reductase | |
| BR112020014559A2 (pt) | Inibidores inovadores da via metabólica da metionina | |
| He et al. | Studies of O, O-dimethyl α-(2, 4-dichlorophenoxyacetoxy) ethylphosphonate (HW02) as a new herbicide. 1. Synthesis and herbicidal activity of HW02 and analogues as novel inhibitors of pyruvate dehydrogenase complex | |
| US11737462B2 (en) | Methods for modulating plant response to environmentally-induced stress | |
| NO141090B (no) | N-fosfonmetylglyciner for anvendelse som herbicid og/eller fytotoksisk middel | |
| He et al. | α-(Substituted-phenoxyacetoxy)-α-heterocyclylmethylphosphonates: Synthesis, herbicidal activity, inhibition on pyruvate dehydrogenase complex (PDHc), and application as postemergent herbicide against broadleaf weeds | |
| Nguyen et al. | Chalcone-based selective inhibitors of a C4 plant key enzyme as novel potential herbicides | |
| BRPI0801904A2 (pt) | compostos inibidores da enzima epsp sintase como ingredientes ativos de herbicidas | |
| Chen et al. | Simple, efficient one-pot method for synthesis of novel N-attached 1, 2, 3-triazole containing bisphosphonates | |
| US3998754A (en) | Surface active quaternary higher dialkyl phosphonium salts | |
| Tang et al. | Synthesis, plant growth regulatory activity, and transcriptome analysis of novel opabactin analogs | |
| Ben‐Shushan et al. | Discovering new mode‐of‐action pesticide leads inhibiting protein–protein interactions: example targeting plant O‐acetylserine sulfhydrylase | |
| Watanabe et al. | An improved synthesis of the potent and selective γ-glutamyl transpeptidase inhibitor GGsTop together with an inhibitory activity evaluation of its potential hydrolysis products | |
| Finn et al. | Rational herbicide design by inhibition of tryptophan biosynthesis | |
| DK1976826T3 (en) | Organic derivatives, their salts and their use in the control of phytopathogens. | |
| CN101323628A (zh) | 具有除草活性的1-(2,4-二取代苯氧乙酰氧基)烃基膦酸酯盐及制备 | |
| Dietrich et al. | Inhibitors of cellulose biosynthesis | |
| CN117486866A (zh) | 一种嘧啶二酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| Ciarka et al. | Synthesis and characterization of herbicidal ionic liquids based on (4-chloro-2-methylphenoxy) acetate and phenoxyethylammonium | |
| Filiz et al. | Genome-wide identification and comparative analysis of EPSPS (aroA) genes in different plant species | |
| WO2018205048A1 (zh) | 一类土壤降解速度可控的新型绿色磺酰脲类除草剂制备方法与土壤降解的研究和应用 | |
| Duro | Design and Synthesis of Phosphonates As Inhibitors and Agonists | |
| BR112020014561A2 (pt) | Nibidores inovadores da via metabólica da metionina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of an application: publication of a patent application or of a certificate of addition of invention | ||
| B08F | Application fees: dismissal - article 86 of industrial property law |
Free format text: REFERENTE A 4A ANUIDADE. |
|
| B08K | Lapse as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi (acc. art. 87) |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012. |
|
| B08H | Application fees: decision cancelled |
Free format text: REFERENTE AOS DESPACHOS PUBLICADOS NA RPI 2161 DE 05/06/2012 E RPI 2211 DE 21/05/2013. |
|
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Ipc: A01N 57/20 (2006.01), A01P 13/00 (2006.01) |
|
| B07A | Technical examination (opinion): publication of technical examination (opinion) | ||
| B09B | Decision: refusal | ||
| B09B | Decision: refusal |
Free format text: MANTIDO O INDEFERIMENTO UMA VEZ QUE NAO FOI APRESENTADO RECURSO DENTRO DO PRAZO LEGAL. |