BRPI0803473A2 - nanopartìcula transportadora de fármacos, processo de preparo e composição farmacêutica compreendendo a mesma e método para entrega de fármacos - Google Patents
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Abstract
A presente invenção pertence ao campo das nanopartículas utilizadas em sistemas de entrega de drogas, (drug delivery systems - DDS). Especificamente, as nanopartículas da presente invenção são formadas por proteínas ou polímeros biodegradáveis que sofrem alteração na sua estrutura tridimensional durante o preparo da particula. Especificamente, o princípio ativo utilizado na presente invenção é um composto utilizado na terapia fotodinâmica. A presente invenção também versa sobre um processo para a preparação de tais partículas e do uso das mesmas.
Description
Relatório Descritivo de Patente de Invenção
Nanopartícula Transportadora de fármacos, Processo dePreparo e Composição Farmacêutica compreendendo a mesma eMétodo para Entrega de Fármacos
Campo da Invenção
A presente invenção pertence ao campo das nanopartículas utilizadasem sistemas de entrega de drogas (SED) (drug delivery systems - DDS).Especificamente, as nanopartículas da presente invenção são formadas porproteínas, peptídeos ou seqüências e fragmentos de peptídeos e/ou polímerosbiodegradáveis que sofrem alteração na sua estrutura tridimensional durante opreparo da partícula. Especificamente, o princípio ativo utilizado na presenteinvenção é um composto utilizado na terapia fotodinâmica (TFD) e emprocessos fotodinâmicos (PFD) aplicados a diversas áreas (tais comoodontologia, veterinária, neurologia, ortopedia) e se estende a outros ativos,não necessariamente, ativados por luz.
A presente invenção também versa sobre um processo para apreparação de tais partículas, de composições farmacêuticas compreendendotais partículas e também a métodos de entrega de compostos terapêuticos apartir do uso desta nanopartícula.
Antecedentes da Invenção
A tecnologia de liberação controlada de fármacos representa uma dasfronteiras da ciência, a qual envolve diferentes aspectos multidisciplinares epode contribuir muito para o avanço da saúde humana. Os sistemas deliberação de drogas, freqüentemente descritos como "drug delivery systems"(DDS), oferecem inúmeras vantagens quando comparados a outros dedosagem convencional como, por exemplo, uma maior eficácia terapêutica,com liberação progressiva e controlada do fármaco, diminuição significativa datoxicidade e maior tempo de permanência na circulação.Neste contexto, a utilização destes sistemas de liberação controlada defármacos envolve um vasto campo de estudos e tem reunido muitos esforços,atualmente, na área de nanopartículas e micropartículas, com enfoque nossistemas de polímeros biodegradáveis.
O sistema de entrega de drogas é um sistema em que o direcionamentodo fármaco a sítios-alvo específicos do organismo é claramente identificável,sendo também bastante estável, não sendo reconhecido por macrófagos dosistema reticuloendotelial de defesa. Trata-se, portanto, de um sistema para seinvestigar o comportamento de carregadores coloidais em organismos vivos,estritamente ligados à liberação controlada de fármacos.
Com base nestas considerações, a presente invenção combina aspropriedades dos SED para veiculação de classes de compostos ativos deorigem protéica, como peptídeos, fragmentos de peptídios, fatores decrescimentos, drogas anti-neoplásicas, ativos para epilepsia,neurotransmissores, ortopedia, indução de restauração nervosa e também deagentes ou fármacos fotossensibilizadores ou fotossensíveis, que sãoempregados em uma nova e recente vertente dentro da área terapêuticadenominada Terapia Fotodinâmica (TFD) ou, mais genericamente, ProcessosFotodinâmicos (PFD) para tratamento dos mais diversos tipos de patologiasincluindo câncer, doenças bacterianas, micose, doenças fúngicas, doençasdegenerativas do sistema nervoso, re-estabelecimento de nervos eterminações nervosas, etc. Todos esses compostos podem ser veiculadosdessa mesma forma com excelentes efeitos sobre tecidos e organismos compatologia.
A TFD é uma modalidade terapêutica minimamente invasiva. Otratamento consiste na administração sistêmica de um agentefotossensibilizador (fármaco) seguido pela exposição da lesão à luz visível, oque resulta na regressão necrose ou apoptose celular da região lesada.
O fármaco pode ser administrado tópica, parenteral ou intravenosamenteno paciente e, após a acumulação seletiva e preferencial deste no tecidodanificado, uma luz laser de potência adequada (baixa, média ou alta) éirradiada através de uma sonda de fibra óptica e focalizada sobre o tumor oualvo biológico escolhido. A luz ativa o fármaco, que libera agentes citotóxicosque destroem as células doentes, ou desencadeiam outras resposta celularesque levam a destruição das mesmas.
A importância dos sistemas de liberação reside no fato de que raramenteum fármaco, veiculado em solução aquosa ou numa forma convencional,consegue atingir um alvo específico no organismo em concentraçõesadequadas para provocar o efeito terapêutico esperado. Assim, a seletividadetumoral pode ser melhorada através do uso de formulações adequadas,resultando também numa excelente biodistribuição do ativo.
Esta invenção abrange o preparo e a utilização destes novos sistemasfarmacêuticos (micro e nanopartículas protéicas) para emprego em TFD e PFDos quais possuem características nanoestruturadas poliméricas para liberaçãocontrolada dos mais diferentes tipos e derivados de agentesfotossensibilizadores.
A presente invenção se baseia na utilização da nanotecnologia para odesenvolvimento de um novo sistema de liberação controlado de fármacos,sejam eles fotossensíveis, quimioterápicos, peptídeos e fragmentos depeptídeos, proteínas recombinantes, fatores de crescimento, drogasneurotrópicas, oftalmológicas, anestésicas locais ou sistêmicas, dentre outros,que possam ser úteis seja no ramo da saúde ou em qualquer uma das áreasque empregue o uso desta nova fronteira da ciência.
Existem partículas comercialmente disponíveis bastante semelhantes àpartícula proposta na presente invenção, em especial o medicamentoAbraxane®. Esta é uma formulação de nanopartículas de albumina quetransportam o quimioterápico taxol e está protegida pelos documentos US5,439,686, US 5,498,421, US 6,096,331, US 6,506,405, US 6,537,579, US6,749,868 e US 6,753,006.
O documento US 5,439,686 descreve o processo de formação de umananopartícula de um polímero biocompatível. Em especial, o polímerobiocompatível descrito neste documento faz ligação cruzada pela formação depontes dissulfeto durante o processo de formação da partícula. Como exemplode polímero biocompatível, o documento cita proteínas que contém oaminoácido cisteína, tal como a albumina. O documento descreve ainda que oprocesso de preparo desta partícula é pela sonicação de tip de uma misturaque compreende o composto ativo dissolvido em um óleo, e uma soluçãoaquosa de albumina.
O processo de preparo da partícula descrita na presente invenção difereda partícula apresentada neste documento pela etapa de emulsificação ocorrerem duas etapas sendo que na primeira delas, uma solução de albumina com ofármaco encontra-se à temperatura ambiente e na segunda etapa, a emulsãoencontra-se aquecida à temperaturas entre 70 e 110 °C. Além disso, a partículaobtida na presente invenção destina-se ao transporte tanto de fármacossolúveis quanto de fármacos insolúveis em água, diferentemente da partículadescrita neste documento do estado da técnica, que limita-se apenas aotransporte de fármacos insolúveis.
O documento US 5,133,908 descreve o processo de preparo de umananopartícula de albumina que compreende o preparo de uma solução aquosade albumina e do princípio ativo à temperatura ambiente que é posteriormenteadicionada à água desmineralizada fervente. Este documento descreve quequalquer substância pode ser incorporada à essa partícula.
O método de preparo descrito neste documento difere do métodoutilizado na sua invenção pelo fato da solução aquosa que compreende aalbumina e o princípio ativo compreender também um óleo e pela etapa dedesnaturação ser realizada com um óleo quente em vez da água fervente.
O documento US 6,528,067 descreve uma nanopartícula de albuminacujo método de preparo compreende as etapas de preparar uma soluçãocontendo albumina, aminoácidos, açúcar e eletrólitos, adicionar um óleo,homogenizar a mistura por irradiação ultrassônica e remover a água. Váriostipos de óleos vegetais podem ser utilizados na presente invenção tais como oóleo de soja, oliva, girassol, algodão dentre outros possíveis bem como amistura dos mesmos. O documento revela que a remoção de água é realizadapelo método da liofilização e qualquer fármaco pode ser incorporado nestapartícula.
A partícula da presente invenção difere da partícula descrita nestedocumento pela solução de albumina não compreender aminoácidos e/ouaçúcares e também por compreender duas etapas de emulsificação realizadasem diferentes temperaturas na qual a primeira delas ocorre à temperaturaambiente e a outra à temperaturas que variam de 70 a 110°C.
O documento US 5,041,292 descreve microsferas transportadoras defármaco que compreende um polissacarídeo ou um mucopolissacarídeoaderido à molécula de proteína por ligação cruzada. Numa construçãopreferencial desta invenção, a proteína é escolhida do grupo que compreendea albumina, caseína, fibrinogênio dentre outras possíveis e a ligação cruzada éobtida após a adição de um agente formador de ligações amida e/ou umagente tendo pelo menos dois grupos aldeído. Pela descrição destedocumento, qualquer fármaco pode ser incorporado nesta partícula.
A partícula proposta na presente invenção difere da partícula descritaneste documento por não apresentar um polissacarídeo ou ummucopolissacarídeo aderido à molécula de proteína.
O documento US 2002/0142046 revela uma nanopartícula de albuminacujo método de obtenção compreende o preparo de uma solução contendo aalbumina, um agente estabilizante e um álcool. Especificamente, o agenteestabilizante proposto neste documento pode ser um agente oxidante, umagente redutor, polímeros de alto peso molecular, aceptores de hidrogênio, ecompostos de enxofre contendo anéis.
A partícula descrita na presente invenção difere da partícula descritaneste documento por não compreender agentes estabilizantes nem álcool.
O documento US 2007/0149496 revela uma composiçãocompreendendo um material antimitótico ligado covalentemente a um materialmagnéticode forma a aumentar a sua solubilidade. A composição destedocumento apresenta nanopartículas contendo metais com propriedadesmagnéticas tais como cobalto, cério, samário dentre outros e que possuemdiâmetro médio inferior a 100nm.
As partículas da presente invenção diferem das partículas descritasneste documento por não apresentarem os materiais magnéticos descritos epelo fato do fármaco não realizar nenhuma ligação covalente com o material dapartícula.
O documento US 2004/0127895 revela um método de tratamento detecidos e células que compreende a administração de um composto compropriedades eletromagnéticas e a posterior irradiação da célula ou tecido comradiação eletromagnética. Especificamente, esta composição ao ser irradiadagera uma grande quantidade de calor que causa o efeito terapêutico na célulaou tecido.
A composição da presente invenção difere deste documento por nãodepender de calor para que o efeito terapêutico na célula ou tecido sejaatingido.
O documento WO 2007/085804 revela uma nanopartícula capaz deliberar um fármaco quimicamente ligado ao carreador quando da incidência deluz.
A partícula revelada na presente invenção difere por não apresentar ofármaco ligado quimicamente à nanopartícula.
O documento WO 2007/023398 revela um complexo que compreendeum composto fotossensível e um polímero biocompatível e/ou biodegradáveldestinado ao tratamento de doenças humanas. Especificamente nestapartícula, o polímero biocompatível é ligado covalentemente a um compostoque é ativado por enzimas para aumentar a atividade do compostofotossensível.
A partícula da presente invenção, difere da partícula descrita nestedocumento por não apresentar um composto ligado covalentemente aopolímero biodegradável.
O documento WO 2006/133271 revela uma nanopartícula para uso naterapia fotodinâmica que compreende um composto fotossensível e umacobertura de polímero que compreende aptâmeros anexados. O compostofotossensível é escolhido do grupo que compreende as porfirinas, asfenotiazinas, as fenoloxazinas ou corantes fotoativos como as ftalocianinas. Opolímero é escolhido do grupo que compreende polímeros tais como a caseína,a gelatina, o quitosan dentre outros. O aptâmero inclui entre 10 e 100nucleotídeos.
A partícula da presente invenção difere da partícula descrita nestedocumento por não apresentar aptâmeros anexados ao polímero.
Portanto, pode-se ver que não foi encontrado nenhum documento quedescreva o método de obtenção de uma nanopartícula de um polímerobiodegradável compreendendo um fármaco em seu interior como proposto napresente invenção, sendo a presente invenção nova e inventiva.
Objeto da Invenção
É objeto da presente invenção uma nanopartícula biodegradávelutilizada em sistemas de entrega de fármacos que compreende:
a) pelo menos uma macromolécula biodegradável; e
b) pelo menos um fármaco.
Especificamente, o princípio ativo do item b) pode ser um princípio ativoativado por radiação eletromagnética de comprimentos de onda entre 300 e800 nm, ou outro princípio ativo qualquer, destinado as áreas descritas queatue sem a necessidade da ativação por luz
É ainda um adicional um objeto da presente invenção, composiçõesfarmacêuticas compreendendo:
a) uma nanopartícula compreendendo:
- pelo menos uma macromolécula biodegradável;
- pelo menos um fármaco; e
b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
É ainda um objeto adicional da presente invenção o processo de preparodas nanopartículas de macromoléculas biodegradáveis, compreendendo asetapas de:a) preparar uma solução compreendendo, pelo menos, umamacromolécula biodegradável e pelo menos um fármaco;
b) adicionar a solução acima a uma mistura compreendendo pelomenos um óleo e, opcionalmente, pelo menos um surfactanteà temperatura ambiente; e
c) gotejar a emulsão do item b) sob uma mistura aquecida àtemperatura adequada compreendendo pelo menos um óleoe, opcionalmente, pelo menos um surfactante; e
d) separar a partícula da mistura oleosa.
Especificamente, o gotejamento do item c) é realizado por quaisquermétodo de gotejamento tais como o gotejamento por um conta-gotas, ogotejamento por uma bomba de infusão com controle de tempo de adição.
Especificamente na presente invenção, o gotejamento é feito a uma velocidadede 6 a 10 gotas por minuto.
É um objeto adicional da presente invenção um método para entrega defármacos compreendendo as etapas de contactar uma célula com umacomposição compreendendo uma nanopartícula biodegradável quecompreende:
a) pelo menos uma macromolécula biodegradável; e
b) pelo menos um fármaco.
Em uma realização preferencial, o método de entrega compreendeadicionalmente uma etapa de irradiação da célula com radiaçãoeletromagnética de comprimentos de onda entre 300 nm e 800 nm.
Os versados na arte saberão valorizar os conhecimentos aquiapresentados e poderão reproduzir a invenção nas modalidades apresentadase em outras variantes, abrangidos no escopo das reivindicações anexas.
Breve Descrição da Figuras
A Figura 1 mostra a microscopia eletrônica de varredura para asnanopartículas de albumina incorporadas com um fármaco fotossensívelderivado das ftalocianinas (NzPC).A Figura 2 mostra o espectro de fluorescencia normalizado de umfármaco fotossensível derivado das ftalocianinas (NzPC) em tampão (T emvermelho) e incorporado as nanopartículas (N em azul).
A Figura 3 mostra a análise da biodegradação por espectro de emissãode fluorescencia de um fármaco fotossensível derivado das ftalocianinas(NzPC) incorporada nas nanopatículas de BSA, onde: (0) 0 horas; (1) 2 horas;(2) 12 horas; (3) 24 horas; (4) 48 horas; (5) 60 horas; (6) 72 horas; (7) 120horas.
A Figura 4A e 4B mostra o perfil de decaimento de fluorescencia dasnanopartículas de BSA contendo um fármaco fotossensível derivado dasftalocianinas (NzPC).
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção é concretizada pelos métodos e exemplos descritosa seguir. Os exemplos a seguir descritos não têm a intenção de limitar ainvenção, mas somente de exemplificar algumas das maneiras de concretizá-la.
Para efeitos dessa invenção as expressões "fármaco", "agenteterapêutico", "droga", principio ativo e equivalentes são intercambiáveis.
Macromolécula Biodegradável
Para efeitos dessa invenção a expressão "macromoléculabiodegradável" compreende proteínas, peptídeos ou seqüências e fragmentosde peptídeos e/ou polímeros biodegradáveis que sofrem alteração na suaestrutura tridimensional durante o preparo da partícula, causando oaprisionamento do fármaco em seu interior.
Como métodos de alteração de estrutura podem ser utilizados métodosfísicos como, por exemplo, variação de temperatura, e métodos químicoscomo, agentes formadores de ligações cruzadas, dentre outros possíveis bemcomo a mistura dos mesmos.
Além disso, após a entrada na célula, esta macromoléculabiodegradável é degradada por ação enzimática liberando o fármaco no interiorda célula.
As proteínas úteis na realização da presente invenção são escolhidas dogrupo que compreende, sem contudo limitar, proteínas tais como albumina,colágeno, caseína, queratina, hemoglobina, proteoglicanas, fibrina, dentreoutras possíveis.
A presente invenção baseia-se na utilização de proteínas, especialmentea albumina sérica natural (soro albumina bovina, BSA, ou soro albuminahumana), para a preparação de partículas protéicas como sistema de liberaçãocontrolada de fármacos ativos em processos fotodinâmicos e outros ativosaplicados na oftalmologia, neurologia, ortopedia, odontologia e oncologia emgeral. A escolha desta proteína para o desenvolvimento de SED baseia-se nofato de possuir muitas características desejáveis, tais como biocompatibilidade,biodegradabilidade, facilidade de preparação em grande escala e capacidadede incorporar uma ampla variedade de fármacos nos seus sítios de ligação.
Os polímeros biodegradáveis úteis na realização da presente invençãosão escolhidos do grupo que compreende, sem, contudo limitar,polissacarídeos como o ácido hialurônico, amido, dextran, celulose, derivadosde celulose tais como metilcelulose, hidroxipropilcelulose,hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, ftalato decelulose acetato, succinato celulose acetato, ftalato hidroxipropilmetilcelulose,dentre outros possíveis bem como a mistura dos mesmos.
O uso de proteínas ou polímeros biodegradáveis levam vantagens sobreoutros sistemas de liberação uma vez que estes não precisam ser removidosquando o fármaco é completamente liberado. O fármaco e a proteína e/ou opolímero podem ser combinados de inúmeras formas, dependendo daaplicação de interesse.
A presente invenção utiliza uma macromolécula biodegradável, que estáem uma solução aquosa cuja concentração pode variar de 50 a 300 mg/mL.
Especificamente, a presente invenção utiliza uma solução de albumina a250mg/ml_.Fármaco
O fármaco utilizado na presente invenção pode ser qualquer compostocom atividade terapêutica, tais como compostos para terapia fotodinâmica, anti-inflamatórios, analgésicos, antihistamínicos, antibióticos, antifúngicos,antimaláricos, antiprotozoários, antivirais, agentes cardiovasculares,antiarrítmicos, antihipertensivos, vasodilatadores, antilipidêmicos, diuréticos,antiulcerogênicos, hormônios, imunossupressores, vitaminas, antidepressivos,antipsicóticos, cicatrizantes, anti-tumorais, dentre outros possíveis bem como amistura dos mesmos.
Os agentes fotossensíveis úteis da presente invenção incluem, mas nãose limitam a qualquer composto, biológico ou não, capaz de absorver radiaçãona faixa de 300 nm a 800 nm dentro do espectro eletromagnético. Comoexemplos, podemos citar fármacos, como porfirinas naturais e/ou sintéticas eseus derivados, ftalocianinas e seus derivados, clorinas e seus derivados,bacterioclorinas e seus derivados, hipericinas, xantenos, fenotiazinas, clorofilase seus derivados.
Adicionalmente, peptídeos e fragmentos de peptídeos, proteínasrecombinantes, fatores de crescimento podem ser também utilizados napresente invenção.
O agente terapêutico utilizado na presente invenção está presente emsolução aquosa cuja concentração pode variar de 0,01 mM a 10 mM.Especificamente, na presente invenção o agente terapêutico utilizado é osilício-ftalocianina utilizado na terapia fotodinâmica que é utilizado a 0,2 mM.
Óleo
O óleo utilizado na presente invenção é considerado como qualquersubstância líquida que seja imiscível com a solução da macromoléculabiodegradável tal como um óleo escolhido do grupo que compreende os óleosminerais, tais como os óleos minerais de base parafínica, os óleos minerais debase naftênica, dentre outros possíveis e os óleos vegetais tais como o óleo demilho, óleo de coco, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de mamona, óleo desoja, óleo de canola dentre outros possíveis bem como a mistura dos mesmos.
Especificamente, na presente invenção utiliza-se óleo de girassol.
Agente Surfactante
O agente surfactante útil na presente invenção é escolhido do grupo quecompreende o grupo dos surfactantes aniônicos, surfactantes não-iônicos,surfactantes catiônicos, os surfactantes anfotéricos/zwitterionicos conhecidosdo estado da técnica, dentre outros possíveis bem como a mistura dosmesmos.
Especificamente o agente surfactante da presente invenção é utilizadoem concentrações que variam de 0,1 a 10% em massa.
Especificamente, a presente invenção utiliza o surfactante span 80, a 1%em massa.
Processo de Preparo das Nanopartículas
O processo de preparo das nanopartículas de macromoléculasbiodegradáveis compreende as etapas de:
a) preparar uma solução compreendendo, pelo menos, umamacromolécula biodegradável e pelo menos um fármaco;
b) adicionar a solução acima a uma mistura compreendendo pelomenos um óleo e, opcionalmente, pelo menos um surfactanteà temperatura ambiente; e
c) gotejar a emulsão do item b) sob uma mistura aquecida àtemperatura adequada compreendendo pelo menos um óleoe, opcionalmente, pelo menos um surfactante; e
d) separar a partícula da mistura oleosa.
Especificamente, o gotejamento do item c) é realizado por quaisquermétodo de gotejamento tais como o gotejamento por um conta-gotas, ogotejamento por uma bomba de infusão com controle de tempo de adição.
Especificamente na presente invenção, o gotejamento é feito a uma velocidadede 6 a 10 gotas por minuto. A temperatura da mistura em c) está compreendidaem uma faixa de 40°C a 100°C, preferencialmente 70°C.
As partículas de albumina, obtidas através do método da desnaturaçãopor calor, seriam partículas de natureza levemente hidrofóbica. Ahidrofobicidade destas partículas produzidas por técnicas de emulsão em óleopode ser devido à organização preferencial das moléculas da proteína nainterface do óleo vegetal durante a síntese. A desnaturação térmica poderiaaumentar esse efeito. Há evidências de que as interações hidrofóbicas entre oóleo vegetal e a proteína resultem na adsorção das moléculas do óleo vegetalna proteína durante a desnaturação ou na formação das ligações cruzadas daspartículas. Estes compostos hidrocarbônicos do óleo podem se aderir àalbumina mesmo após as lavagens, afetando deste modo a hidrofobicidade dasesferas. O processo de desnaturação por calor para a produção das micro enanopartículas é ainda limitado pela estabilidade do fármaco durante aexposição ao calor.
A modificação da estrutura tridimensional da proteína e/ou do polímerobiodegradável é realizada por quaisquer métodos de modificação estrutural taiscomo métodos físicos e/ou métodos químicos dentre outros possíveis, bemcomo a mistura dos mesmos. Especificamente, o método de modificação daestrutura tridimensional utilizado na presente invenção é o da desnaturação poruso de calor.
A separação da partícula do item d) inclui etapas como:
a) lavagem da partícula com solvente orgânico;
b) remoção da água e do solvente residual
Especificamente a lavagem da partícula com solvente orgânico érealizada com éter. Podem ainda ser utilizados outros solventes orgânicos oumisturas dos mesmo em proporções variáveis.
A remoção de água e do solvente é feita por qualquer método deremoção de água e de solvente já utilizados no estado da técnica.
Especificamente, a presente invenção utiliza o método da liofilização comométodo de remoção de água e solvente.Composição Farmacêutica
A presente invenção prove composições farmacêuticas compreendendo:
a) uma nanopartícula compreendendo:
- pelo menos uma macromolécula biodegradável;
- pelo menos um fármaco; e
b) um veículo farmaceuticamente aceitável.
Para efeitos desta invenção, por "composições farmacêuticas" entende-se toda e qualquer composição que contenha um princípio ativo, com finsprofiláticos, paliativos e/ou curativos, atuando de forma a manter e/ou restaurara homeostase, podendo ser administrada de forma tópica, parenteral, enterale/ou intratecal.
A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para sereferir a compostos, materiais, composições, e/ou forma de dosagem que são,dentro do âmbito da medicina, apropriados para uso em contato com os tecidosde humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica,ou outro problema ou complicação, proporcional com uma relação razoável debenefício/risco.
A composição da presente invenção pode ser administrada em forma dedosagem oral, como tabletes, cápsulas (cada qual inclui a liberação sustentadaou formulações com tempo de liberação) pílulas, pós, granulados, elixires,tinturas, suspensões, xaropes, e emulsões. Eles podem também seradministrados em intravenosos (infusão), intraperitoneal, subcutânea, ou emformas intramusculares, todas utilizando dosagens conhecidas para aquelescom habilidade ordinária que praticam a arte farmacêutica. Eles podem seradministrados sozinhos, mas geralmente serão administrados com um veiculofarmacêutico selecionado na base de rota de administração escolhida e daprática farmacêutica padrão.
Método de Entrega de FármacosO método para entrega de fármacos compreende a etapa dè contactaruma célula com uma composição compreendendo uma nanopartículabiodegradável que compreende:
a) pelo menos uma macromolécula biodegradável; e
b) pelo menos um fármaco.
Em uma realização preferencial, o método de entrega compreendeadicionalmente uma etapa de irradiação da célula com radiaçãoeletromagnética de comprimentos de onda entre 300 nm e 800 nm.
As células adequadas para o presente método incluem células deplantas e animais, incluindo, sem contudo limitar o homem, gato, cão, bovinos,eqüinos, suínos, caprinos.
Exemplo 1. Preparação das Nanopartículas de albumina baseado nométodo da desnaturação por calor.
A preparação das nanopartículas através do método da desnaturaçãopor calor envolve a formação de ligações cruzadas em uma suspensão, com aformação inicial de pequenas gotas de albumina aquosa em um líquidoimiscível em água (fase oleosa), solidificação destas gotas através da formaçãode ligações cruzadas covalentes e o isolamento das partículas formadas. Ofármaco a ser encapsulado é dissolvido ou disperso na solução inicial dealbumina.
Exemplo 1.1 Preparo da solução de BSA
Sob agitação constante dissolve-se 250mg de BSA em 1mL de águadestilada e a esta solução é acrescentado 250uL do agente fotossensibilizador(FS) de concentração estoque de 1 mM por 60 minutos.
Exemplo 1.2 Preparo da fase oleosa
Em um balão de fundo redondo de 100 ml_ contendo 30ml_ de óleo degirassol e 300uL Span 80 adiciona-se a solução de BSA, opcionalmentecompreendendo o fármaco FS, com agitação constante pelo sistema ultraturrax (22000 rpm).Em outro balão de fundo redondo de 100 ml_, contendo 70mL de óleo degirassol e 700uL Span 80 pré-aquecido a 70 °C, adiciona-se a emulsãoresultante acima por gotejamento com agitação constante por 30 minutos. Aotérmino da adição mantém-se o aquecimento e a agitação no sistema ultraturrax (22000 rpm) por aproximadamente 10 min.
Exemplo 1.3. Lavagem das partículas
Após o resfriamento da solução em temperatura ambiente com agitaçãomagnética, as nanopatículas foram centrifugadas para separação do óleo e emseguida lavadas com solvente orgânico (éter etílico) por 3 vezes, e então, elasforam dessecadas para retirada do solvente residual e liofilizadas.
Exemplo 2. Caracterização das nanopartículas de BSA incorporadas com oagente fotossensível NzPc
As nanopartículas preparadas pelo método da desnaturação térmicaforam analisadas por microscopia eletrônica de varredura (MEV) a fim deavaliar a morfologia das partículas obtidas. As amostras foram cobertas comAu usando LEO-440 com filamento de tungsten. A Figura 1 mostra que aspartículas são esféricas e apresentam organização homogênea com diâmetromédio de 320 nm.
Exemplo 3. Estudo espectroscópico de agentes fotossensibilizadoresincorporados em nanopartículas de albumina sérica
A investigação das propriedades espectroscópicas no estadoestacionário da Silício-Ftalocianina (NzPc) foi baseada em medidas diretas dosespectros de emissão de fluorescência.
O espectro de emissão de fluorescência fotoestacionária, foi registradona faixa de 640 a 780 nm, com excitação fixa em 612 nm (Figura 2), commáximo de emissão em 690 nm em meio homogêneo (tampão fosfato) e em694 nm quando incorporado nas nanopartículas poliméricas.
Os espectros de emissão foram coletados utilizando-se um conjunto defendas de emissão e excitação com ajustes de 10 nm, 20 nm e 10 nmrespectivamente.
A emissão de fluorescência do agente fotossensibilizador é umparâmetro fundamental nas determinações da ação fotodinâmica deste, umavez que um fotossensibilizador eficiente deve apresentar um tempo de vidasinglete pequeno (da ordem de 100 ps a 10 ns).
Além disso, as propriedades fluorescentes do fotossensibilizador sãoúteis para a visualização, localização e delineação da lesão maligna.
Exemplo 4. Determinação do tempo de biodeqradação do fotossenssibilizadorincorporado em nanopartículas de BSA em meio biológico.
As medidas de biodegradação foram realizadas em plasma humanoadotado como modelo de sistema biológico. O plasma humano utilizado nestesensaios foi cedido pelo Hemocentro da Universidade de São Paulo, de RibeirãoPreto, sendo o mesmo extraído de pacientes saudáveis. A liberação dofármaco incorporado nas partículas de albumina foi acompanhada durante 120horas. As soluções para estudo foram mantidas sob agitação constante etemperatura controlada (37°C) para mimetizar o ambiente do sistema biológico.As medidas de fluorescência no estado estacionário foram feitas em intervalosde 12 horas.
As amostras foram excitadas em comprimento de onda fixo de (612 nm),o qual corresponde ao máximo de emissão de fluorescência do fármaco NzPC,com conjunto de fendas em 5nm.
O máximo para a liberação do fármaco ocorreu em 2 horas no sistemaBSA/NzPc (Figura 3). Após esse período, a intensidade de fluorescênciacomeça a diminuir progressivamente, sendo um indicativo de que o fármacoque estava encapsulado foi liberado da matriz polimérica.
Exemplo 5. Medidas de fluorescência resolvida no tempo para ofotossensibilizador incorporado em nanopartículas de BSAO tempo de vida de fluorescência de uma substância representa otempo médio que esta molécula permanece no estado excitado antes deretornar ao estado fundamental. Os parâmetros que caracterizam osdecaimentos resolvidos no tempo podem ser obtidos no domínio do tempo ouno domínio da freqüência. As medidas de fluorescência resolvida no tempopodem revelar detalhes referentes ás interações do fluoróforo com o meio ondese encontra.
O método utilizado foi o de contagem múltipla de fótons, no qual aamostra é excitada por um flash de luz, e em seguida, um sistema de detecçãomede o tempo entre o pulso e a chegada do primeiro fóton. Cada fóton quechega ao fotodetector é contabilizado de modo que a intensidade emitidadecresça em função do tempo.
A contagem de emissão de fóton em função do tempo tem o histogramanas figuras 4 e 5, no qual foram determinados os tempos de vida defluorescência para as amostra de NzPc em tampão pH 7,4 (meio homogêneo)e quando incorporada as partículas de BSA (meio heterogêneo) juntamentecom os seus respectivos resíduos
Os parâmetros cinéticos obtidos a partir dos decaimentos para cadasistema encontram-se na Tabela 1.
Tabela 1: Tempos de vida de fluorescência (Tf) e Amplitude relativa (A)(proporção de cada componente) para o fotossensibilizador NzPc em tampãofosfato pH 7,4 e associado as nanopartículas de BSA.
<table>table see original document page 19</column></row><table>O decaimento de fluorescência da NzPc em meio homogêneo (tampãofosfato pH 7,4) foi monoexponencial. A incorporação do fotossensibilizador aosistema de liberação difere de uma cinética tipicamente monoexponencial paraum decaimento triexponencial.
Assim, o método de análise empregado indica uma cinética de decaimentocomplexo, o que reflete a natureza micro-heterogênea do sistemananoparticulado. Em sistemas micro-heterogêneos o decaimento defluorescência é quase sempre multi-exponencial devido á heterogeneidade doambiente, então, a população de NzPc incorporada nas partículas de BSA éheterogênea, estando localizada em diferentes ambientes por adsorção sobre asuperfície da partícula ou por inclusão na matriz.
Claims (42)
1. Nanopartícula transportadora de fármaco caracterizada porcompreender:a) pelo menos uma macromolécula biodegradável; eb) pelo menos um fármaco.
2. Nanopartícula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelamacromolécula biodegradável ser escolhida do grupo que compreendeproteínas, peptídeos ou seqüências e fragmentos de peptídeos e/oupolímeros biodegradáveis que sofrem alteração na sua estruturatridimensional durante o preparo da partícula.
3. Nanopartícula, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelaproteína ser escolhida do grupo que compreende albumina, colágeno,caseína, queratina, hemoglobina, proteoglicanas, fibrina e mistura dasmesmas.
4. Nanopartícula, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelaproteína ser albumina.
5. Nanopartícula, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelopolímero biodegradável ser escolhido do grupo que compreende ácidohialurônico, amido, dextran, celulose, metilcelulose,hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose,carboximetilcelulose, ftalato de celulose acetato, succinato celuloseacetato, ftalato hidroxipropilmetilcelulose, e mistura dos mesmos.
6. Nanopartícula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelofármaco ser escolhido do grupo que compreende compostos paraterapia fotodinâmica, anti-inflamatórios, analgésicos, antihistamínicos,antibióticos, antifúngicos, antimaláricos, antiprotozoários, antivirais,agentes cardiovasculares, antiarrítmicos, antihipertensivos,vasodilatadores, antilipidêmicos, diuréticos, antiulcerogênicos,hormônios, imunossupressores, vitaminas, antidepressivos,antipsicóticos, cicatrizantes, anti-tumorais e mistura dos mesmos.
7. Nanopartícula, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelocomposto para terapia fotodinâmica ser escolhido do grupo quecompreende porfirinas naturais e/ou sintéticas e seus derivados,ftalocianinas, silício-ftalocianina, clorinas e seus derivados,bacterioclorinas e seus derivados, hipericinas, xantenos, fenotiazinas,clorofilas e mistura dos mesmos.
8. Nanopartícula, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelocomposto para terapia fotodinâmica ser silício-ftalocianina.
9. Nanopartícula, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelamacromolécula biodegradável ser alvo da ação de enzimasintracelulares.
10. Processo de preparo de nanopartículas transportadoras de fármacoscaracterizado por compreender as etapas de:a) preparar uma solução compreendendo, pelo menos, umamacromolécula biodegradável e pelo menos um fármaco;b) adicionar a solução acima a uma mistura compreendendo pelomenos um óleo e, opcionalmente, pelo menos um surfactante àtemperatura ambiente;c) gotejar a emulsão do item b) sob uma mistura aquecida àtemperatura adequada compreendendo pelo menos um óleo e,opcionalmente, pelo menos um surfactante; ed) separar a partícula da mistura oleosa.
11. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopela macromolécula biodegradável ser escolhida do grupo quecompreende proteínas, peptídeos ou seqüências e fragmentos depeptídeos e/ou polímeros biodegradáveis que sofrem alteração na suaestrutura tridimensional durante o preparo da partícula.
12. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopela proteína ser escolhida do grupo que compreende albumina,colágeno, caseína, queratina, hemoglobina, proteoglicanas, fibrina emistura das mesmas.
13. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 12, caracterizadopela proteína ser albumina.
14. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo polímero biodegradável ser escolhido do grupo que compreendeácido hialurônico, amido, dextran, celulose, metilcelulose,hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose,carboximetilcelulose, ftalato de celulose acetato, succinato celuloseacetato, ftalato hidroxipropilmetilcelulose, e mistura dos mesmos.
15. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopela macromolécula biodegradável apresentar uma concentração dentroda faixa de 50 mg/mL a 300 mg/mL.
16. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopela concentração ser aproximadamente 250 mg/mL.
17. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fármaco ser escolhido do grupo que compreende compostos paraterapia fotodinâmica, anti-inflamatórios, analgésicos, antihistamínicos,antibióticos, antifúngicos, antimaláricos, antiprotozoários, antivirais,agentes ca rdiovascu lares, antiarrítmicos, antihipertensivos,vasodilatadores, antilipidêmicos, diuréticos, antiulcerogênicos,hormônios, imunossupressores, vitaminas, antidepressivos,antipsicóticos, cicatrizantes, anti-tumorais e mistura dos mesmos.
18. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo composto para terapia fotodinâmica ser escolhido do grupo quecompreende porfirinas naturais e/ou sintéticas e seus derivados,ftalocianinas, silício-ftalocianina, clorinas e seus derivados,bacterioclorinas e seus derivados, hipericinas, xantenos, fenotiazinas,clorofilas e mistura dos mesmos.
19. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizadopelo composto para terapia fotodinâmica ser silício-ftalocianina.
20. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fármaco apresentar uma concentração dentro da faixa de 0,01 mMa10mM.
21. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopela concentração ser aproximadamente 0,2 mM.
22. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo óleo ser escolhido do grupo que compreende óleos minerais debase parafínica, os óleos minerais de base naftênica, óleo de milho, óleode coco, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de mamona, óleo de soja,óleo de canola e mistura dos mesmos.
23. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo surfactante ser escolhido do grupo que compreende surfactantesaniônicos, não-iônicos, catiônicos, anfotéricos e mistura dos mesmos.
24. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 23, caracterizadopelo surfactante ser utilizado em concentrações entre 0,1 a 10% emmassa.
25. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopela velocidade de gotejamento ser entre 6 a 10 gotas/minuto.
26. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopela temperatura da mistura da etapa c) estar a uma temperatura quevaria de 40°C a 100°C.
27. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 26, caracterizadopela temperatura ser aproximadamente 70°C.
28. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopela etapa de separação da partícula compreender as etapas de:a) lavar as partículas com um solvente orgânico; eb) remover os resíduos de água e de solvente orgânico.
29. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopelo solvente orgânico ser éter.
30. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 28, caracterizadopela remoção de resíduos de água e de solvente orgânico ser realizadapela liofilização.
31. Composição farmacêutica caracterizada por compreender:a) uma nanopartícula compreendendo:- pelo menos uma macromolécula biodegradável;- pelo menos um fármaco; eb) um veículo farmaceuticamente aceitável.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31,caracterizada pela macromolécula biodegradável ser escolhida do grupoque compreende proteínas, peptídeos ou seqüências e fragmentos depeptídeos e/ou polímeros biodegradáveis que sofrem alteração na suaestrutura tridimensional durante o preparo da partícula.
33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 32,caracterizada pela proteína ser escolhida do grupo que compreendealbumina, colágeno, caseína, queratina, hemoglobina, proteoglicanas,fibrina e mistura das mesmas.
34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 33,caracterizada pela proteína ser albumina.
35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 32,caracterizada pelo polímero biodegradável ser escolhido do grupo quecompreende ácido hialurônico, amido, dextran, celulose, metilcelulose,hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose,carboximetilcelulose, ftalato de celulose acetato, succinato celuloseacetato, ftalato hidroxipropilmetilcelulose, e mistura dos mesmos.
36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31,caracterizada pelo fármaco ser escolhido do grupo que compreendecompostos para terapia fotodinâmica, anti-inflamatórios, analgésicos,antihistamínicos, antibióticos, antifúngicos, antimaláricos,antiprotozoários, antivirais, agentes cardiovasculares, antiarrítmicos,antihipertensivos, vasodilatadores, antilipidêmicos, diuréticos,antiulcerogênicos, hormônios, imunossupressores, vitaminas,antidepressivos, antipsicóticos, cicatrizantes, anti-tumorais e mistura dosmesmos.
37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo composto para terapia fotodinâmica ser escolhido dogrupo que compreende porfirinas naturais e/ou sintéticas e seusderivados, ftalocianinas, silício-ftalocianina, clorinas e seus derivados,bacterioclorinas e seus derivados, hipericinas, xantenos, fenotiazinas,clorofilas e mistura dos mesmos.
38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37,caracterizada pelo composto para terapia fotodinâmica ser silício-ftalocianina.
39. Método de entrega de fármacos caracterizado por compreender umaetapa de contactar uma célula com uma composição compreendendouma nanopartícula biodegradável que compreende:a) pelo menos uma macromolécula biodegradável; eb) pelo menos um fármaco.
40. Método de entrega, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado porcompreender uma etapa adicional de irradiação da célula com radiaçãoeletromagnética de comprimentos de onda entre 300 nm e 800 nm.
41. Método de entrega, de acordo com a reivindicação 39, caracterizadopela célula ser uma célula de uma planta ou animal.
42. Método de entrega, de acordo com a reivindicação 41, caracterizadopela célula ser de humano.
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| BRPI0803473A BRPI0803473B8 (pt) | 2008-09-18 | 2008-09-18 | nanopartícula de albumina transportadora de fármacos para terapia fotodinâmica e seu processo de preparo |
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2012095543A1 (es) * | 2011-01-10 | 2012-07-19 | Universidade De Santiago De Compostela | Nanocápsulas con cubierta polimérica |
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2008
- 2008-09-18 BR BRPI0803473A patent/BRPI0803473B8/pt active IP Right Grant
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