BRPI0806073A2 - composto, métodos de produzir uma inibição da atividade de dgat1 e de tratar diabetes melitus e/ou obesidade em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica e processo para preparar um composto - Google Patents

composto, métodos de produzir uma inibição da atividade de dgat1 e de tratar diabetes melitus e/ou obesidade em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica e processo para preparar um composto Download PDF

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BRPI0806073A2
BRPI0806073A2 BRPI0806073-8A BRPI0806073A BRPI0806073A2 BR PI0806073 A2 BRPI0806073 A2 BR PI0806073A2 BR PI0806073 A BRPI0806073 A BR PI0806073A BR PI0806073 A2 BRPI0806073 A2 BR PI0806073A2
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BRPI0806073-8A
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Alan Martin Birch
Roger John Butlin
Alleyn Plowright
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO, METODOS DE PRODUZIR UMA INIBIçãO DA ATIVIDADE DE DGAT1 E DE TRATAR DIABETES MELITUS E/OU OBESIDADE EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, USO DE UMCOMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO. Compostos da fórmula (1) ou sais destes, que inibem a atividade da acetil CoA (acetil coenzima A):diacilglicerol aciltransferase (DGATl) são fornecidos, em que: R^ 1^ é selecionado de opcionalmente substituído fenila, ciclopentila, ciclo-hexila e heteroarila de 5 ou 6 membros; L é uma ligação direta ou um ligador selecionado, por exemplo, de -O-, -OCH2- e -CH2O-; R^ 2^ é selecionado, por exemplo, de cicloalquila (3-6C), bi-cicloalquila (5-12C), fenila e um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 membros saturado, parcial ou totalmente insaturado; em que R^ 2^ é substituído pelos substituintes definidos e R^ 6^ é selecionado, por exemplo, de hidrogénio, flúor e cloro; junto com processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os contenham e seu uso como medicamentos.

Description

"COMPOSTO, MÉTODOS DE PRODUZIR UMA INIBIÇÃO DAATIVIDADE DE DGATl E DE TRATAR DIABETES MELITUS E/OUOBESIDADE EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE5 USO DE UMCOMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E5 PROCESSO PARAPREPARAR UM COMPOSTO"
A presente invenção diz respeito aos compostos que inibematividade acetil CoA(acetil coenzima A):diacilglicerol aciltransferase(DGAT1), processos para a sua preparação, composições farmacêuticas queos contenham como o ingrediente ativo, métodos para o tratamento de estadosde doença associados com A atividade DGATl5 para seu uso comomedicamentos e para seu uso na fabricação de medicamentos para o uso nainibição de DGATl em animais de sangue quente tais como seres humanos.
Em particular esta invenção diz respeito aos compostos úteis para o.tratamento da diabete tipo II5 resistência à insulina, tolerância à glicoseprejudicada e obesidade em animais de sangue quente tais como sereshumanos, mais particularmente para o uso destes compostos na fabricação demedicamentos para o uso no tratamento da diabete tipo II, resistência àinsulina, tolerância à glicose prejudicada e obesidade em animais de sanguequente tais como seres humanos.
Acil CoA:diacilglicerol aciltransferase (DGAT) é encontradona fração microssômica de células. Esta catalisa a reação final no caminho dofosfato de glicerol, considerando ser o caminho principal da síntese detriglicerídeo nas células pela facilitação da união de um diacilglicerol com umacil CoA graxa, que resulta na formação de triglicerídeo. Embora é incerto seDGAT é limitante de taxa para síntese de triglicerídeo, esta catalisa a únicaetapa no caminho que é comprometida para produzir este tipo de molécula[Lehner & Kuksis (1996) Biosynthesis of triacilglicerols. Prog. Lipid Res. 35:169-201].
Dois genes DGAT foram clonados e caracterizados. Ambasdas proteínas codificadas catalisam a mesma reação embora elas nãocompartilhem nenhuma homologia de seqüência. O gene DGATl foiidentificado a partir das pesquisas de bases de dados de seqüência por causada sua similaridade com os genes da acil CoAxolesterol aciltransferase(ACAT). [Cases et al (1998) Identification of a gene encoding a acylCoA:diacylglycerol acyltransferase, a key enzyme in triacylglycerolsynthesis. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95: 13018-13023]. A atividade deDGATl foi encontrada em muitos tecidos de mamífero, incluindo adipócitos.
Por causa da falta anterior de sondas moleculares, pouco éconhecido a cerca da regulagem de DGATl. DGATl é conhecido sersignificantemente supra-regulado durante a diferenciação de adipócito.
Estudos em camundongos silenciados no gene têm indicadoque os moduladores da atividade de DGATl podem ser de valor notratamento da diabete tipo II e obesidade. Os camundongos silenciados emDGATl (Dgatl'''), são viáveis e capazes de sintetizar triglicerídeos, comoevidenciado pelos níveis de triglicerídeo sérico no jejum normais ecomposição de tecido adiposo normal. Os camundongos Dgatl''' têm menostecido adiposo do que os camundongos do tipo selvagem na linha de base esão resistentes à obesidade induzida pela dieta. A taxa metabólica é -20%mais alta nos camundongos Dgatl''' do que nos camundongos do tiposelvagem nas dietas tanto regulares quanto com alta gordura [Smith et al(2000) Obesity resistance and multiple mechanisms of triglyceride synthesisin mice lacking DGAT. Nature Genetics 25: 87-90]. A atividade físicaaumentada em camundongos Dgatl"7" parcialmente é responsável pelo seugasto de energia aumentado. Os camundongos Dgatl"7" também exibemsensibilidade à insulina aumentada e um aumento de 20% na taxa dedistribuição da glicose. Os níveis de leptina são 50% diminuídos noscamundongos Dgatl"7' em linha com a diminuição de 50% na massagordurosa.Quando camundongos Dgatlv' são cruzados comcamundongos ob/ob, estes camundongos exibem o fenótipo ob/ob [Chen et al(2002) Increased insulin and leptin sensitivity in mice lacking acylCoAidiacylglycerol acyltransferase J. Clin. Invest. 109: 1049-1055] indicandoque o fenótipo Dgatlv' requer um caminho da leptina intacto. Quandocamundongos Dgatlv' são cruzados com camundongos Agouti umadiminuição no peso corporal é observada com níveis de glicose normais e70% dos níveis de insulina reduzidos comparados com o tipo selvagem, oscamundongos agouti ou ob/ob/Dgatlv'.
O transplante de tecido adiposo de camundongos Dgatlv aoscamundongos do tipo selvagem confere resistência à obesidade induzida pordieta e metabolismo de glicose melhorado nestes camundongos [Chen et al(2003) Obesity resistance and enhanced glucose metabolism in micetransplanted with white adipose tissue lacking acyl CoA:diacylglycerolacyltransferase J. Clin. Invest. 111:1715-1722].
Os Pedidos de Patente Internacionais WO 2004/047755(Tularik e Japan Tobacco) e WO 2005/013907 (Japan Tobacco e Amgen)descrevem heterociclos contendo nitrogênio bicíclicos fundidos que sãoinibidores de DGAT-1. A JP 2004-67635 (Otsuka Pharmaceuticals) descrevecompostos de fenila substituídos com tiazolamido que são substituído aindacom alquilfosfonatos e que inibem DGAT-1. A WO 2004/100881 (Bayer)descreve compostos de bifenilamino substituídos com imidazol, oxazol outiazol que inibem DGAT-1. Nosso Pedido Internacional co-pendentePCT/GB2005/ 004726 descreve compostos de oxadiazol que inibem DGAT-1.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece um compostoda fórmula (I)<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal do mesmo, em que:
R1 é selecionado de fenila, ciclopentila, ciclo-hexila, e HET-1,em que R1 é opcionalmente substituído com:
i) um substituinte selecionado do grupo a) e opcionalmenteum substituinte selecionado do grupo b) ou grupo c); ou
ii) 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dogrupo b) e opcionalmente um substituinte selecionado do grupo c); ou
iii) até 4 substituintes independentemente selecionados dogrupo c);
em que grupos de a) a c) são como segue:
grupo a) nitro, -C(O)nR , uma imitação do ácido carboxílicoou bioisóstero deste, -NR21R22' -C(O)NR21R22, -OC(O)NR21R22, .NR21C(O)nR20, -NR2oCONR21R22, -S(O)2NR21R22 ou
-NR21S(O)2R22 onde R20, R21 e R22 são independentementeselecionados de hidrogênio e alquila (1-6C), ou R21 e R22 juntos com o átomode nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel opcionalmentesubstituído tendo de 3 a 10 átomos, que opcionalmente contém outrosheteroátomos tais como S(O)m, oxigênio e nitrogênio;
grupo b) R1 é opcionalmente substituído por 1 ou 2substituintes independentemente selecionados de haloalquila (1-6C), ciano,alquila (1-6C), hidróxi, alcóxi (1-6C), benzilóxi, -SOm alquila (1-6C) e -OSO2alquila (1-6C);
grupo c) halo;
e quando R1 é substituído por dois grupos alcóxi (1-6C), estespodem ser unidos entre si para formar um anel de 5 ou 6 membros fundidos aR1;
η é (independentemente em cada ocorrência) 1 ou 2;
m é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2;
L1 é uma ligação direta ou é um ligador selecionado de -0-, -OCH2-, -CH2O-, -S(O)m-, -S(O)mCH2-, CH2S(O)m e -(CR7R8V2-;
R é selecionado de cicloalquila (3-6C), bicicloalquila (5-12C),fenila, HET-2 e alquila (2-6C); em que R é substituído por -L -R ;
L é uma ligação direta ou é um ligador selecionado de -(CR4R5V2-, -O-(CR4R5)^2- e - CH2(CR4R5)i.2- (em que para cada valor de L2,o grupo CR4R5 é diretamente ligado a R3); cada R4 é independentementeselecionado de hidrogênio, hidróxi, alcóxi (1-3C), alquila (1-4C),hidroxialquila (1-3C) e alcóxi (1-2C) alquila (1-2C); contanto que quando Lé -O-(CR4R5)1.
2- então o R4 no átomo de carbono diretamente ligado ao átomode oxigênio não é hidróxi ou alcóxi (1-3C);
cada R5 é independentemente selecionado de hidrogênio emetila;
R é selecionado de hidróxi, carbóxi, alcóxi (1-6C) carbonila, euma imitação do ácido carboxílico ou bioisóstero;
R6 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, hidróxi, metóxi,haloalquila (1-2C), metila, etila, ciano e metilsulfonila;
cada R é independentemente selecionado de hidrogênio,alquila (1-4C) e alcóxi (1-4C);
cada R é independentemente selecionado de hidrogênio emetila;
HET-I é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1ou 2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, N e S (nãohá nenhuma ligação O-O, S-S ou O-S fornecida dentro do anel);
HET-2 é um anel de heterociclila de 4, 5 ou 6 membrossaturado parcial ou totalmente insaturado contendo de 1, 2 ou 3 heteroátomosdo anel independentemente selecionados de O, N e S (não há nenhumaligação O-O, S-S ou O-S fornecida dentro do anel), em que um átomo decarbono no pode ser oxidado a C(O) e/ou um átomo de enxofre do anel podeser oxidado a S(O) ou S(0)2-
Em uma outra forma de realização é fornecido um compostoda fórmula (I), ou um sal do mesmo, como descrito imediatamente acima emque R é opcionalmente substituído por -L2-R3 como descrito imediatamente
acima e aqui.
Deve ser entendido que quando L1 não é uma ligação direta, olado direito do grupo de ligação como escrito é ligado a R .
Será entendido que a definição de R1 substituído por doisgrupos alcóxi (1-6C), unidos entre si para formar um anel de 5 ou 6 membrosfundidos a R1 é intencionado definir estruturas tais como aquelas mostradasabaixo (em que, nestes exemplos, R1 é fenila):
Neste relatório descritivo o termo "alquila" inclui gruposalquila tanto de cadeia reta quanto ramificada mas referências a grupos alquilaindividuais tais como "propila" são específicos apenas para versão de cadeiareta. Uma convenção análoga aplica-se a outros termos genéricos. A menosque de outro modo estabelecido o termo "alquila" vantajosamente refere-se acadeias com IalO átomos de carbono, adequadamente de 1 a 6 átomos decarbono, preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono.
Neste relatório descritivo o termo "alcóxi" significa um grupoalquila como definido mais acima ligado a um átomo de oxigênio.
Deve ser entendido que substituintes opcionais em qualquergrupo podem ser ligados a qualquer átomo disponível como apropriado amenos que de outro modo especificado, incluindo heteroátomos contanto queeles não sejam por meio destes quaternizados.
Neste relatório descritivo o termo "heteroátomo" refere-se aátomos que não de carbono tais como oxigênio, nitrogênio ou átomos deenxofre.
A menos que de outro modo especificado, a expressão"haloalquila" refere-se a grupos alquila que carregam pelo menos umsubstituinte halo. Isto inclui grupos per-halo onde todos os átomos dehidrogênio são substituídos por halo tal como flúor.
Deve ser entendido que substituintes opcionais em qualquergrupo podem ser ligados a qualquer átomo disponível como apropriado amenos que de outro modo especificado, incluindo heteroátomos contanto queeles não sejam por meio destes quaternizados.
Dentro deste relatório descritivo os termos compósitos sãousados para descrever grupos que compreendem mais do que umafuncionalidade tal como alcóxi (1-6C) alquila (1-6C). Tais termos devem serinterpretados de acordo com o significado que é entendido por uma pessoahabilitada na técnica para cada parte do componente.
Onde substituintes opcionais são escolhidos de "0, 1, 2 ou 3"grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes quesão escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes que sãoescolhidos de dois ou mais dos grupos especificados. Uma convenção análogaaplica-se a substituintes escolhidos de "0, 1 ou 2" grupos e "1 ou 2" equaisquer outros grupos análogos.
Os substituintes podem estar presentes em qualquer posiçãoadequada, por exemplo, em um grupo alquila. Portanto, alquila (1-6C)substituído por hidróxi inclui hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidroxietila e 3-hidroxipropila.
Os exemplos de alquila (1-4C) incluem metila, etila, propila eisopropila; Os exemplos de alquila (1-6C) incluem metila, etila, propila,isopropila, t-butila, pentila, iso-pentila, 1-2-dimetilpropila e hexila; Osexemplos de alquila (2-6C) incluem etila, propila, isopropila, t-butila, pentila,iso-pentila, 1-2-dimetilpropila e hexila; Os exemplos de alcóxi (1-3C)incluem metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi; Os exemplos de alcóxi (1-4C)incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e terc-butóxi; Os exemplos dealcóxi (1-6C) incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, terc-butóxi epentóxi; Os exemplos de alcóxi (l-2C)alquila (1-2C) incluem metoximetila,etoximetila e metoxietila; Os exemplos de cicloalquila (3-6C) ciclopropila,ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila; Os exemplos de bicicloalquila (5-12C)incluem norbornila, decalinila (biciclo[4,4,0]decila (eis e trans),biciclo[5,3,OJdecila e hidrindanila (biciclo[4,3,0]nonil); Os exemplos de halosão cloro, bromo, iodo e flúor; Os exemplos de haloalquila (1-6C) incluemhaloalquila (1-4C) tal como clorometila, fluoroetila, fluorometila,fluoropropila, fluorobutila, diclorometila, difluorometila, 1,2-difluoroetila e1,1 -difluoroetila assim como per-haloalquila (1-6C) (incluindo per-haloalquila (1-4C)) tal como trifluorometila, pentafluoroetila, eheptafluoropropila; Os exemplos de haloalquila (1-2C) incluem fluorometila,difluorometila, trifluorometila, fluoroetila e pentafluoroetila; Os exemplos dehidroxialquila (1-6C) incluem hidroxialquila (1-3C) tais como hidróxi metila,1-hidroxietila, 2-hidroxietila e 3-hidroxipropila; Os exemplos de alcóxi (1-6C) carbonila (N-alquila (1-6C) carbamoíla) incluem alcóxi (1-4C) carbonilatais como metoxicarbonila, etoxicarbonila, propóxi-carbonila, iso-propoxicarbonila e terc-butoxicarbonila; Os exemplos de -S(O)m alquila (1-6C) incluem metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio e butiltio, metilsulfinila,etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfmila e butilsulfinila, metilsulfonila,etilsulfonila, propilsulfonila, isopropil-sulfonila e butilsulfonila; Os exemplosde -OS(O)2 alquila (1-6C) incluem metilsufonilóxi, etilsulfonilóxi,propilsulfonilóxi, isopropil-sulfonilóxi e terc-butilsulfonilóxi;
Como aqui usado, a referência à imitação de ácido carboxílicoou bioisóstero inclui grupos como definidos no The Practice of MedicinalChemistry, Wermuth C. G. Ed.: Academic Press: Nova Iorque, 1996, página203. Os exemplos particulares de tais grupos incluem -SO3H5 S(O)2NHR ,S(O)2NHC(O)R13, -CH2S(O)2R13, -C(O)NHS(O)2R-C(O)NHCN, -CH(CF3)OH, C(CF3)2OH, -P(O)(OH)2 e grupos das sub-fórmulas (a) a (i') abaixo
<formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula>
em que R13 é alquila (1-6C), arila ou heteroarila; e R27 é hidrogênio ou alquila(1-4C). Será entendido que nas sub-fórmulas acima (a) a (i'), tautomerismo deceto-enol pode ser possível e que as sub-fórmulas (a) a (i') deve serconsideradas abranger todos de seus tautômeros.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostoda fórmula (IA), ou um sal do mesmo,
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R' é selecionado de fenila, opcionalmente substituído com 1 ou 2substituintes independentemente selecionados de halo, haloalquila (1-6C),ciano, alquila (1-6C), hidróxi, (1-6C) alcóxi, -SOm alquila (1-6C) e -OSO2alquila (1-6C); ou R' é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 flúor;
RAeRB são cada um independentemente hidrogênio ou metila;
R6 é hidrogênio, flúor, cloro ou metila;
La é uma ligação direta, -CH2- ou -O-;
m é O, 1 ou 2;
η é O ou 1;
contanto que m + η é O, 1 ou 2.
Para se evitar dúvidas deve ser entendido que onde nesterelatório descritivo um grupo é qualificado por 'mais acima definido' oudefinido mais acima' o dito grupo abrange a primeira ocorrência e adefinição mais ampla assim como cada uma e todas das definiçõesparticulares para este grupo.
Deve ser entendido que onde substituintes contêm doissubstituintes em uma cadeia de alquila, em que ambos são ligados por umheteroátomo (por exemplo dois substituintes alcóxi), então estes doissubstituintes não são substituintes no mesmo átomo de carbono da cadeia dealquila.
Os exemplos de HET-I incluem oxazolila, oxadiazolila,piridila, pirimidinila, imidazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, tienila,furila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila e isotiazolila.
Os exemplos de HET-2 incluem oxazolila, oxadiazolila,piridila, pirimidinila, imidazolila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, tienila,furila, tiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila,morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piperidinila, 2-oxopiperidinila,pirrolidinila, 2-oxopirrolidinila, tetraidropiranila, diidropiranila,tetraidrotienila, azetidinila, homomorfolinila, diazepinila e azepinila.
Os exemplos de anéis formados por NR21 R22 incluempirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolino e tiomorfolino (e versãodestes em que o enxofre foi oxidado a S(O) ou (SO)2).Se não estabelecido em outro lugar, substituintes opcionaisadequados para um grupo particular são aqueles como aqui estabelecidos paragrupos similares.
Um composto da fórmula (I) pode formar sais ácidos oubásicos estáveis, e em tais casos a administração de um composto como umsal pode ser apropriada, e sais farmaceuticamente podem ser fabricados pelosmétodos convencionais tais como aqueles descritos seguir.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais deadição de ácido tais como metanossulfonato, tosilato, a-glicerofosfato,fumarato, cloridreto, citrato, maleato, tartarato e (menos preferivelmente)bromidreto. Também adequados são os sais formados com ácido fosfórico esulfürico. Em um outro aspecto sais adequados são sais de base tais como umsal do grupo (I) (metal alcalino), um sal do grupo (II) (metal alcalinoterrosos), um sal de amina orgânico por exemplo trietilamina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, procaína, dibenzilamina, N,N-dibenziletilamina, tris-(2-hidroxietil)-amina, N-metil d-glucamina eaminoácidos tais como lisina. Pode haver mais do que um cátion ou âniondependendo do número de funções carregadas e a valência dos cátions ouânions.
Entretanto, para facilitar a isolação do sal durante apreparação, sais que são menos solúveis no solvente escolhido podem serpreferidos sejam farmaceuticamente aceitáveis ou não.
Dentro da presente invenção deve ser entendido que umcomposto da fórmula (I) ou um sal do mesmo podem exibir o fenômeno detautomerismo e que as fórmulas desenhadas dentro deste relatório descritivopodem representar apenas uma das formas tautoméricas possíveis. Deve serentendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica que inibe aatividade de DGATl e não deve ser limitado meramente a nenhuma formatautomérica utilizada dentro das fórmulas desenhadas.Os pró-drogas dos compostos da fórmula (I) também estãodentro do escopo da invenção. Várias formas de pró-drogas são conhecidas natécnica. Para exemplos de tais derivados de pró-droga, ver:
a) Design de Prodrugs5 editado por H. Bundgaard, (Elsevier,1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder,et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, editado porKrogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application ofProdrugs", por H. Bundgaard ρ. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences,77, 285 (1988); e
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Buli, 32, 692 (1984).
Os exemplos de tais pró-drogas são ésteres cliváveis in vivo deum composto da invenção. Um éster clivável in vivo de um composto dainvenção contendo um grupo carbóxi é, por exemplo, um ésterfarmaceuticamente aceitável que é clivado no corpo humano ou animal paraproduzir o ácido precursor. Éster farmaceuticamente aceitáveis adequadospara carbóxi incluem ésteres de alquila (1-6C), por exemplo metila ou etila;ésteres alcóxi (1-6C) metílicos, por exemplo metoximetila; ésteres alcanoilóxi(1-6C) metílicos, por exemplo pivaloiloximetila; ésteres ftalidílicos; ésterescicloalcóxi (3- 8C) carboniloxialquílicos (1-6C), por exemplo 1-ciclo-hexilcarboniloxietila; ésteres l,3-dioxolan-2-ilmetílicos, por exemplo 5-metil-l,3-dioxolan-2-ilmetila; ésteres alcóxi (1-6C) carboniloxietílicos, por exemplo1-metoxicarboniloxietila; ésteres aminocarbonilmetílicos e versão mono- oudi- N-(alquila (1- 6C)) destes, por exemplo ésteres N,N-dimetilaminocarbonilmetílicos e ésteres N-etilaminocarbonilmetílicos; epodem ser formados em qualquer grupo carbóxi nos compostos destainvenção. Um éster clivável in vivo de um composto da invenção contendoum grupo hidróxi é, por exemplo, um éster farmaceuticamente aceitável que éclivado no corpo humano ou animal para produzir o grupo hidróxi precursor.
Esteres farmaceuticamente aceitáveis adequados para hidróxi incluem ésteresalcanoílicos(l-6C), por exemplo ésteres acetílicos; e ésteres benzoílicos emque o grupo fenila pode ser substituído com aminometila ou mono- ou di-alquila (1-6C) aminometila N- substituído, por exemplo ésteres 4-aminometilbenzoílicos e ésteres 4-N,N-dimetilaminometilbenzoílicos.
Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que certoscompostos da fórmula (I) contêm átomos de carbono e/ou enxofreassimetricamente substituídos, e conseqüentemente podem existir e seremisolados em, formas opticamente ativas e racêmicas. Alguns compostospodem exibir polimorfismo. Deve ser entendido que a presente invençãoabrange qualquer forma racêmica, opticamente ativa, polimórfica ouesteroisomérica, ou misturas destas, formas estas que possuem propriedadesúteis na inibição da atividade de DGAT1, sendo bem conhecido na técnicacomo preparar formas opticamente ativas (por exemplo, pela resolução daforma racêmica pelas técnicas de recristalização, pela síntese de materiais departida opticamente ativos, pela síntese quiral, pela resolução enzimática, pelabiotransformação, ou separação cromatográfica usando uma fase estacionáriaquiral) e como determinar a eficácia para a inibição da atividade de DGATlpelos testes padrão descritos a seguir.
Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula(I) e sais destes podem existir nas formas solvatadas assim como nãosolvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido quea invenção abrange todas as formas solvatadas que inibem a atividade deDGAT1.
Como estabelecido antes, foi verificado uma faixa doscompostos que têm boa atividade inibidora de DGAT1. Eles têm boaspropriedades físicas e/ou farmacocinéticas no geral.
Os aspectos particulares da invenção compreendem umcomposto da fórmula (I), ou um sal do mesmo, em que os substituintes R1 aR7 e outros substituintes mencionados acima têm valores definidos maisacima, qualquer um dos seguintes valores (que podem ser usados ondeapropriado como qualquer uma das definições e formas de realizaçãodivulgadas mais acima ou a seguir):
Em uma outra forma de realização da invenção são fornecidoscompostos da fórmula (I), em uma forma de realização alternativa sãofornecidos sais, particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis, doscompostos da fórmula (I). Em uma outra forma de realização, são fornecidasas pró-drogas, particularmente ésteres cliváveis in vivo, dos compostos dafórmula (I). Em uma outra forma de realização, são fornecidos sais,particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis das pró-drogas doscompostos da fórmula (I). Referência aqui a um composto da fórmula (I) nogeral deve ser considerada aplicar-se também aos compostos da fórmula (IA).
Os valores particulares dos grupos variáveis nos compostosdas fórmulas (I) são como segue. Tais valores podem ser usados ondeapropriado como qualquer um dos outros valores, definições, aspectos,reivindicações ou formas de realização definidos mais acima ou a seguir.
1) R1 é fenila
2) R1 é ciclopentila ou ciclo-hexila
3) R1 é HET-I
4) R1 é substituído com 1 substituinte
5) R1 é substituído com 1 substituinte selecionado de ciano,alcóxi (1-6C), benzilóxi, - S02Me e cloro
6) R1 é substituído com 2 substituintes alcóxi unidos entre sipara formar um anel fundido a R1
7) R1 é substituído com 1, 2 ou 3 flúor8) L1 é uma ligação direta
9) L1 é-Ο-
10) L1 é -OCH2- ou -CH2O-
11) L1 é -S(O)m-, -S(O)mCH2- ou -CH2S(O)m-
12) L1 é -(CR7R8V2-, tal como -CH2-
13) L1 é uma ligação direta ou -O-
14) R é cicloalquila (3-6C), por exemplo ciclo-hexila
15) R2 é bicicloalquila (5-12C)
16) R2 é fenila
17) R2 é HET-2
18) R2 é alquila (2-6C)
19) L é uma ligação direta
20) L2 é-(CR4R5)i.2-
21) L2 é -O-(CR4R5),.2-
22) L2 é -CH2(CR4R5)1^-
23) CR4R5 é CH2
24) CR4R5 é CHMe
25) CR4R5 é CMe2
26) CR4R5 é CH2CH(OH)
27) CR4R5 é CH2CH(CH2OH)
28) CR4R5 é CH2CH(CH2OMe)
29) CR4R5 é CH(OH)
30) CR4R5 é CH(OMe)
31) L2 é uma ligação direta ou -CH2-
32) R3 é hidróxi
33) R3 é carbóxi
34) R3 é alcóxi (1-6C) carbonila
35) R é uma imitação do ácido carboxílico ou bioisóstero
36) R3 é carbóxi ou alcóxi (1-6C) carbonila37) R6 é hidrogênio ou flúor
38) R6 é hidrogênio
Em um aspecto da invenção, é fornecido um composto dafórmula (I) ou um sal do mesmo, em que
R1 é fenila substituído com 1 substituinte selecionado de ciano,alcóxi (1-6C), benzilóxi, - SO2Me e cloro, ou substituído com 1, 2 ou 3 flúor;
L1 é uma ligação direta ou -O-;
R é cicloalquila (3-6C), por exemplo ciclo-hexila;
L é uma ligação direta ou -CH2-;
R é carbóxi ou alcóxi (1-6C) carbonila; e
R6 é hidrogênio.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um compostoda fórmula (I) ou um sal do mesmo, como descrito imediatamente acima masem que R6 é flúor.
Em outros aspectos da invenção, são fornecidos um compostoda fórmula (I) ou um sal do mesmo, como descrito em cada um dos doisaspectos imediatamente acima em que R1 é fenila substituído com 1substituinte selecionado de ciano, benzilóxi e cloro, ou substituído com 1, 2ou 3 flúor.
Outros compostos particulares da invenção são cada um dosExemplos, cada um dos quais fornece um outro aspecto independente dainvenção. Em outros aspectos, a presente invenção também compreendequalquer de dois ou mais compostos dos Exemplos.
Os compostos particulares da invenção são qualquer um oumais dos seguintes, ou sais destes:
Ácido trans-2- [4- [2- [5 - [(2,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;
Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(3,4-difluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Acido {trans-4-[2-(5- {[3-(benzilóxi)fenil]amino} -1,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-benzimidazol-5-il]ciclo-hexil}acético;
Ácido [trans-4-(2-{5-[(4-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1 H-benzimidazol- 5 - il)ciclo-hexil] acético;
Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2-metoxifenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;
Ácido trans-2-[4-[2-[5-(7,10-dioxabiciclo[4,4,0]deca-1,3,5-trien-3-ilamino)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexiljacético;
Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-clorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;
Acido trans-2-[4-[2-[5-[(3-clorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzo-imidazol-5 -il] ciclo-hexil] acético;
Ácido trans-2- [4- [2- [5 - [(4-metilsulfonilfenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-lHbenzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;
Acido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzoimidazol-5 -il] ciclo-hexil] acético;
Acido trans-2- [4- [2- [5 - [(3,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;
Ácido cis-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;
Acido cis-4-[[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-1 -carboxilico;
Ácido trans-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il] -3 H-benzoimidazol-5 -il] óxi] ciclo-hexano-1 -carboxilico;
Acido cis-4- {4-fluoro-2-[5-(4-fluorofenilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-ilóxi}ciclo-hexanocarboxílico;
Ácido trans-4-{4-fluoro-2-[5-(4-fluorofenilamino)-l ,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-iloxilciclo-hexanocarboxílico;Ácido cis-4- [ [4-fluoro-2- [5- [(2,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;
Ácido trans-4- [ [4-fluoro-2- [5 - [(2,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-1 -carboxílico;
Ácido trans-3 - [4- [2- [5 - [(4-fluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]- lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]oxipropanóico; e
Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzo-imidazol-5 -il] ciclo-hexil] oxiacético.
Os intermediários 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 30, 31, 32 eoutros intermediários aqui descritos também estão dentro do escopo dapresente invenção e são por meio deste cada um fornecido como aspectos dainvenção independentes separados.
Processo
Um composto da fórmula (I) e seus sais podem ser preparadospor qualquer processo conhecido ser aplicável para a preparação decompostos quimicamente relacionados. Tais processos, quando usados parapreparar um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmo, são fornecidoscomo um outro aspecto da invenção.
Em um outro aspecto a presente invenção também fornece queos compostos da fórmula (I) e sais destes, podem ser preparados por umprocesso a) a d) como segue (em que todas as variáveis são como mais acimadefinido para um composto da fórmula (I) a menos que de outro modoestabelecido):
a) reação de um composto da fórmula (I) para formar um outrocomposto da fórmula (I);
b) ciclização de um composto da fórmula (2);<formula>formula see original document page 21</formula>
c) quando L1 é -O- ou -O-CH2-, pela reação de um compostoda fórmula (3), ou o composto de hidróxi metila equivalente, com umcomposto da fórmula R -L -Xl , em que X é um grupo de partida adequado;
<formula>formula see original document page 21</formula>
d) pela reação de um composto da fórmula (4) com umcomposto da fórmula R -L -X , em que X é por exemplo um ácido borônico,estanano ou um sulfeto, L1 é uma ligação direta e X é adequadamente halo;
<formula>formula see original document page 21</formula>
e depois disso se necessário ou desejável:
i) remover quaisquer grupos de proteção; e/ou
ii) formar um sal deste.
Processo a)
Os exemplos de conversões de um composto da fórmula (I) emum outro composto da fórmula (I), bem conhecidos por aqueles habilitados natécnica, incluem interconversões de grupo funcional tais como hidrólise (emparticular hidrólise de éster), oxidação ou redução (tal como a redução de umácido para um álcool), e/ou outra funcionalização pelas reações padrão taiscomo amida ou ligação catalisada por metal, ou reações de deslocamentonucleofílico.
Processo b)
A ciclização do composto da fórmula (2) pode ser realizadapelo tratamento com ácido, por exemplo ácido acético.
O composto da fórmula (2) pode ser fabricado pela redução deum composto da fórmula (5) por exemplo usando paládio/carbono ouplatina/carbono como catalisadores de hidrogenação.
<formula>formula see original document page 22</formula>
Sob algumas condições, a redução do grupo nitro para dar ogrupo amino e ciclização para dar o anel benzimidazol podem acontecer emuma etapa, como ilustrado no Esquema 1 abaixo:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 22</formula>
Um composto da fórmula (5) pode ser fabricado pelaciclização de um derivado de hidrazina como ilustrado no Esquema 2 abaixo.Esquema 2
<formula>formula see original document page 23</formula>
Para valores de -L -R outros que não aqueles mostrados noEsquema 2, os intermediários da amina análoga podem ser fabricados comoilustrado no Esquemas 3 a 5 (onde P é um grupo de proteção adequado).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 23</formula>
Esquema 4<formula>formula see original document page 24</formula>
Esquema 5
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em uma forma de realização particular do Esquema 5 R6 é
Os compostos da fórmula (5) também podem ser fabricadospela ligação de um composto da fórmula (6) com um composto da fórmula(7), por exemplo usando um catalisador de paládio tal comotris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (O) e o ligando apropriado tal comoxantfos (reação de Buchwald).
<formula>formula see original document page 24</formula>
Os compostos da fórmula (5) também podem ser fabricadospela ligação de um composto da fórmula (8) com um sal da fórmula (9) (emque M é um contra-íon de metal adequado, por exemplo sódio). Por exemplousando uma reação de ligação apropriada, tal como uma reação de ligaçãocarbodiimida realizada com EDAC, opcionalmente na presença de DMAP,em um solvente adequado tal como DCM, clorofórmio ou DMF natemperatura ambiente.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Os compostos da fórmula (6) podem ser fabricados, porexemplo, a partir dos compostos abaixo usando reações de ligação catalisadaspor metal por exemplo usando paládio ou Mitsunobu ou reações de alquilaçãocom o fenol. Ambos os podem ser sintetizados como descrito na J. Am.Chem. Soe. 1952, 74, 1574.
Os compostos da fórmula (8) podem ser fabricados, porexemplo, a partir dos compostos abaixo usando reações de ligação catalisadaspor metal por exemplo usando catálise de paládio ou condições de Mitsunobu(como mostrado no Esquema 5) ou reações de alquilação com o fenol.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Os compostos da fórmula (7) e (9) podem ser fabricados pelaaminólise ou hidrólise alcalina de éster (10) como preparado usando umprocedimento publicado (J. Het. Chem. 1977, 14, 1385-1388). Éster (10) podeser fabricado pela ciclização de um composto da fórmula (11) (onde X é O ouS), que si só podem ser fabricados pela reação of um iso(tiocianato) R1- NCX(onde X é O ou S) com um intermediário de hidrazina adequado.<formula>formula see original document page 26</formula>
Iso(tio)cianatos R1- NCX (onde X é O ou S) sãocomercialmente disponíveis ou podem ser fabricados pela reação de anilinaR1-NH2 com por exemplo (tio)fosgeno ou um (tio)fosgeno equivalenteseguido por uma base adequada (tal como trietilamina).
Um método alternativo para fabricar os compostos da fórmula(8a) está ilustrado abaixo:
<formula>formula see original document page 26</formula>
Processo c)
Os compostos da fórmula (3) podem ser reagidos com oscompostos da fórmula R -L -X sob uma variedade de condições dependendoda natureza de X . Por exemplo se X é H e L é -O- e R não é aromáticoentão condições bem conhecidas adequadas para a reação de Mitsunobupodem ser usadas, por exemplo,
<formula>formula see original document page 26</formula>
Alternativamente, se X1 é um grupo de partida tal como halo epelo menos R não é aromático (por exemplo R é alquila) ou L é -OCH2-,uma reação de alquilação pode ser usada.
Os compostos da fórmula (3) podem ser fabricados por ummétodo análogo àquele mostrado no Esquema 6 abaixo, com um substituintede oxigênio protegido (por exemplo benzilóxi) em vez de bromo material departida.
Processo d)
Processo d) pode ser realizado por exemplo pelas reação deligação cruzadas catalisadas por paládio, por exemplo, quando X2 éadequadamente um ácido borônico usando tetracis(trifenilfosfino) paládio (0)e um base tal como carbonato de potássio (reação de Suzuki ) ou um estananousando tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) e trifenilarsina (reação deStille) ou um grupo adequado tal como sulfeto usando condições catalisadaspor metal tais como condições catalisadas por paládio descrito na J. Am.Chem. Soe. 2006, 128,2180.
Os compostos da fórmula (4) podem ser fabricados comoilustrado no Esquema 6:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Alternativamente os compostos deste tipo podem serfabricados como mostrado no Esquema 7:Esquema 7
<formula>formula see original document page 28</formula>
Será avaliado que durante as reações acima, certos grupospodem necessitar de proteção, por exemplo o NH do anel de benzimidazol, sepresente, ou o NH ligado ao anel de oxadiazol, ou o precursor destes.
Será avaliado que certos dos vários substituintes do anel noscompostos da presente invenção, por exemplo R6, podem ser introduzidospelas reações de substituição aromática padrão ou gerados pelas modificaçõesdo grupo funcional convencionais antes ou imediatamente a seguir dosprocessos mencionados acima, e como tais são incluídos no aspecto doprocesso da invenção. Tais reações podem converter um composto da fórmula(I) em um outro composto da fórmula (I). Tais reações e modificaçõesincluem, por exemplo, introdução de um substituinte por meio de uma reaçãode substituição aromática, redução dos substituintes, alquilação dossubstituintes e oxidação dos substituintes. Os reagentes e condições de reaçãopara tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplosparticulares de reações de substituição aromática incluem a introdução de umgrupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acilausando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloretode alumínio) sob condições der Friedel Crafls; a introdução de um grupoalquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto dealumínio) sob condições der Friedel Craflts; e a introdução de um grupohalogênio. Os exemplos particulares de modificações incluem a redução deum grupo nitro a um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalíticacom um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácidoclorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alcanossulfinila oualcano-sulfonila.
Se não comercialmente disponíveis, os materiais de partidanecessários para os procedimentos tais como aqueles descritos acima podemser fabricados pelos procedimentos que são selecionados das técnicas daquímica orgânica padrão, técnicas que são análogas a síntese de compostosconhecidos, estruturalmente similares, técnicas que são descritas ou ilustradasnas referências dadas acima, ou técnicas que são análogas ao procedimentodescritos acima ou procedimentos descritos nos Exemplos. O leitor é aindaencaminhado ao Advanced Organic Chemistry, 5a Edição, por Jerry March eMichael Smith, publicado pela John Wiley & Sons 2001, para orientaçãogeral sobre as condições de reação e reagentes.
Será avaliado que alguns intermediários para os compostos dafórmula (I) também são novos e estes são fornecidos como aspectosindependentes separados da invenção. Em particular, certos compostos dasfórmulas (2), (3), (4) e/ou (5) são cada um fornecidos como aspectosindependentes da invenção.
Também será avaliado que em algumas das reações aquimencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupossensíveis nos compostos. Os casos onde a proteção é necessária ou desejávelsão conhecidos por aqueles habilitados na técnica, como o são métodosadequados para tal proteção. Os grupos de proteção convencionais podem serusados de acordo com a prática padrão (por ilustração ver T. W. Greene,Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
Os grupos de proteção podem ser removidos por qualquermétodo conveniente como descrito na literatura ou conhecido pelo químicohabilitado como apropriado para a remoção do grupo de proteção em questão,estes métodos sendo escolhidos de modo a efetuar a remoção do grupo deproteção com o distúrbio mínimo dos grupos em outra parte na molécula.
Assim, se os reagentes incluem, por exemplo, grupos taiscomo amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo emalgumas das reações aqui mencionadas.
Os exemplos de um grupo de proteção adequado para umgrupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupoalcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, um gruposilila tal como trimetilsilila ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. Ascondições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamentevariarão com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupoacila tal como um grupo alcanoíla ou um grupo aroíla pode ser removido, porexemplo, pela hidrólise com uma base adequada assim como um hidróxido demetal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente umgrupo silila tal como trimetilsilila ou SEM podem ser removidos, porexemplo, por fluoreto ou ácido aquoso; ou um grupo arilmetila tal como umgrupo benzila podem ser removidos, por exemplo, pela hidrogenação napresença de um catalisador tal como paládio em carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino é, porexemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila,um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metóxi-carbonila,etoxicarbonila ou terc-butoxicarbonila, um grupo arilmetóxi-carbonila, porexemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. Ascondições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamentevariam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupoacila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla podeser removido por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada assimcomo um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ousódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonilapode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequadocomo ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e umgrupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode serremovido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal comopaládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplotris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequadopara um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode serremovido pelo tratamento com um alquilamina, por exemplodimetilaminopropilamina ou 2-hidroxietilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, porexemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou umgrupo etila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com um basetal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode serremovido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo umácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupobenzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em umcatalisador tal como paládio em carbono.
Resinas também podem ser usadas como um grupo deproteção.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquerestágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidasna técnica química, ou eles podem ser removidos durante uma etapa de reaçãoou trabalho posteriores.
O químico orgânico habilitado será capaz de usar e adaptar ainformação contida e dada como referência dentro das referências acima, eExemplos anexos nestas e também os exemplos aqui, para obter materiais departida necessário, e os produtos.
A remoção de qualquer um dos grupos de proteção e aformação de um sal (farmaceuticamente aceitável) estão dentro da habilidadede um químico orgânico comum usando técnicas padrão. Além disso, detalhessobre estas etapas foram fornecidos mais acima.
Quando uma forma opticamente ativa de um composto dainvenção é requerida, a mesma pode ser obtida pela realização de um dosprocedimentos acima usando um material de partida opticamente ativo(formado, por exemplo, pela indução assimétrica de uma etapa de reaçãoadequada), ou pela resolução de uma forma racêmica do composto ouintermediário usando um procedimento padrão, ou separação cromatográficade diastereoisômeros (quando produzido). As técnicas enzimáticas tambémpodem ser úteis para a preparação dos compostos e/ou intermediáriosopticamente ativos.
Similarmente, quando um regioisômero puro de um compostoda invenção é requerido, o mesmo pode ser obtido pela realização de um dosprocedimentos acima usando um regioisômero puro como um material departida, ou pela resolução de uma mistura dos regioisômeros ouintermediários usando um procedimento padrão.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto das fórmulas (I) e(IZA) como definido mais acima ou um sal do mesmo farmaceuticamenteaceitável, em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamenteaceitável.
As composições da invenção podem estar em uma formaadequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, losangos, cápsulasduras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou grânulosdispersáveis, xaropes ou elixires),para o uso tópico (por exemplo comocremes, ungüentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), paraadministração pela inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ouum aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo comoum pó finamente dividido) ou para administração parenteral (por exemplocomo uma solução estéril aquosa ou oleosa por dosagem intravenosa,subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório paradosagem retal).
As composições da invenção podem ser obtidas pelosprocedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticosconvencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, as composiçõesintencionadas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentesde corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para umaformulação de tabletes incluem, por exemplo, diluentes inertes tais comolactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentesde granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algínico;agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearatode magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e antioxidantes, tais como ácidoascórbico. As formulações de tablete podem ser não revestidas ou revestidaspara modificar a sua desintegração e a subseqüente absorção do ingredienteativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ouaparência, em cada caso, usando agentes de revestimento convencionais eprocedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições para o uso oral podem ser na forma decápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com umdiluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio oucaulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo émisturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida,ou óleo de oliva.
As suspensões aquosas no geral contêm o ingrediente ativo naforma finamente pulverizada junto com um ou mais agentes de suspensão, taiscomo carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose,alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia;agentes de dispersão ou umectação tais como lectina ou produtos decondensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemploestearato de polioxetileno), ou produtos de condensação de óxido de etilenocom álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemploheptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal comomonooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxidode etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemploheptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etilenocom ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal comomonooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxidode etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos dehexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensõesaquosas também podem conter um ou mais conservantes (tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, antioxidantes (tais como ácido ascórbico),agentes corantes, flavorizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose,sacarina ou aspartame).
As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensãodo ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo deoliva, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal comoparafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agenteespessante tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool de cetila. Osagentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentesflavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oralpalatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de umantioxidante tal como ácido ascórbico.
Os pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação deuma suspensão aquosa pela adição de água no geral contém o ingredienteativo junto com um agente de dispersão ou umectação, agente de suspensão eum ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou umectação adequados eagentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima.
Os excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, flavorizantes ecorantes, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podemestar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um óleovegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, talcomo por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Osagentes de emulsificação adequados podem ser, por exemplo, gomas queocorrem naturalmente tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeosque ocorrem naturalmente tais como feijão de soja, lectina, um éster ouésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (porexemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditosésteres parciais com óxido de etileno tal como monooleato de polioxietilenosorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes,flavorizantes e conservantes.
Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentesadoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ousacarose, e também podem conter um agente demulcente, conservante,flavorizante e/ou agente corante.
As composições farmacêuticas também podem estar na formade uma suspensão aquosa ou oleosa estéril injetável, que pode ser formuladade acordo com os procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentesde dispersão ou umectação apropriados e agentes de suspensão, que forammencionados acima. Uma preparação injetável estéril também pode ser umasolução ou suspensão injetáveis estéreis em um diluente ou solvente nãotóxicos parenteralmente aceitáveis, por exemplo uma solução em 1,3-butanodiol.
As composições para administração pela inalação podem serna forma de um aerossol pressurizado convencional arranjado para dispensar
O ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas sólidas ou líquidasfinamente divididas. Os propelentes de aerossol convencionais tais comohidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e odispositivo de aerossol é convenientemente arranjado para dispensar umaquantidade medida de ingrediente ativo.
Para mais informação na formulação o leitor é encaminhado aoCapítulo 25,2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (CorwinHansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
A quantidade de ingrediente ativo que é combinado com umou mais excipientes para produzir uma forma de dose única necessariamentevariará dependendo do hospedeiro tratado e a via particular de administração.Por exemplo, uma formulação planejada para a administração oral aos sereshumanos no geral conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g do agente ativocombinados com uma quantidade apropriada e conveniente dos excipientesque podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso dacomposição total. As formas unitárias de dosagem no geral conterão cerca de1mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para mais informação sobreVias de Administração e Regimes de Dosagem o leitor é encaminhado aoCapítulo 25,3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (CorwinHansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um composto da fórmula (I) ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável como definido mais acima para o uso em ummétodo de tratamento do corpo humano ou animal pela terapia.
Referência aqui a um composto da fórmula (I) deve serentendido a Referir-se igualmente aos compostos das fórmulas (I) e (IZA).
Foi verificado que os compostos da presente invenção inibema atividade de DGATl e são portanto de interesse quanto aos seus efeitos dediminuição da glicose sangüínea.
Um outro aspecto da presente invenção é um composto dafórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável para o usocomo um medicamento.
Convenientemente este é um composto da fórmula (I), ou umsal do mesmo farmaceuticamente aceitável, para o uso como ummedicamento para produzir uma inibição da Atividade de DGAT 1 em umanimal de sangue quente tal como um ser humano.
Particularmente este é um composto da fórmula (I), ou um saldo mesmo farmaceuticamente aceitável, para o uso como um medicamentopara tratar diabetes melitus e/ou obesidade em um animal de sangue quente talcomo um ser humano.
Assim de acordo com um outro aspecto da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o uso naprodução de uma inibição da atividade de DGATl em um animal de sanguequente tal como um ser humano.
Assim de acordo com um outro aspecto da invenção éfornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o uso notratamento da diabetes melitus e/ou obesidade em um animal de sanguequente tal como um ser humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) comodefinido mais acima ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, emassociação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável parao uso na produção de uma inibição da atividade de DGATl em um animal desangue quente, tal como um ser humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida umacomposição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) comodefinido mais acima ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, emassociação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável parao uso no tratamento da diabetes melitus e/ou obesidade em um animal desangue quente, tal como um ser humano.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido ummétodo para produzir uma inibição da atividade de DGATl em um animal desangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamentoque compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitávelcomo definido mais acima.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido ummétodo de tratar diabetes melitus e/ou obesidade em um animal de sanguequente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamento quecompreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I) ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitávelcomo definido mais acima.
Como estabelecido acima o tamanho da dose requerida para otratamento terapêutico ou profilático de um estado de doença particularnecessariamente será variado dependendo do hospedeiro tratado, da via deadministração e da severidade da doença que é tratada. Preferivelmente umadose diária na faixa de 1 50 mg/kg é utilizada. Entretanto a dose diárianecessariamente será variado dependendo do hospedeiro tratado, a viaparticular de administração, e da severidade da doença que é tratada.Conseqüentemente a dosagem ótima pode ser determinada pelo técnico queestá tratando qualquer paciente particular.
Como estabelecido acima os compostos definido na presenteinvenção são de interesse quanto a sua capacidade para inibir a atividade deDGAT1. Um composto da invenção portanto pode ser útil para a prevenção,retardo ou tratamento de uma faixa de estados de doença incluindo diabetesmelitus, mais especificamente diabetes melitus tipo 2 (T2DM) e complicaçõesque surgem desta (por exemplo retinopatia, neuropatia e nefropatia),tolerância à glicose prejudicada (IGT), condições de glicose no jejumprejudicada, acidose metabólica, cetose, síndrome dismetabólica, artrite,osteoporose, obesidade e distúrbios relacionados com a obesidade, (queincluem doença vascular periférica, (incluindo claudicação intermitente),insuficiência cardíaca e certas miopatias cardíacas, isquemia miocárdica,isquemia e reperfusão cerebral, hiperlipidemias, aterosclerose, infertilidade esíndrome do ovário policístico); os compostos da invenção também podem serúteis para fraqueza muscular, doenças de pele tais como acne, Doença deAlzheimer, várias doenças imunomodulatórias (tais como psoríase), infecçãopor HIV, síndrome do intestino inflamatório e doença do intestinoinflamatório tal doença de como Crohn e colite ulcerativa.
Em particular, os compostos da presente invenção são deinteresse para a prevenção, retardo ou tratamento da diabetes melitus e/ouobesidade e/ou distúrbios relacionados com a obesidade. Em um aspecto, oscompostos da invenção são usados para prevenção, retardo ou tratamento dadiabetes melitus. Em um outro aspecto, os compostos da invenção são usadospara prevenção, retardo ou tratamento da obesidade. Em um outro aspecto, oscompostos da invenção são usados para prevenção, retardo ou tratamento dedistúrbios relacionados com a obesidade.
A inibição da atividade de DGATl aqui descrita pode seraplicada como uma terapia única ou em combinação com uma ou mais outrassubstâncias e/ou tratamentos para a indicação que é tratada. Tal tratamentoconjunto pode ser concluído por via da administração simultânea, seqüencialou separada dos componentes individuais do tratamento. O tratamentosimultâneo pode em um único tablete ou em tabletes separados. Por exemplotal tratamento conjunto pode ser benéfico no tratamento da síndromemetabólica [definido como obesidade abdominal (como medido pelacircunferência da cintura contra pontos de corte específicos de etinia egênero) mas qualquer dois dos seguintes: hipertrigliceridemia (> 150 mg/dl;1,7 mmol/1); HDLc baixo (< 40 mg/dl ou < 1,03 mmol/1 para homens e < 50mg/dl ou 1,29 mmol/1 para mulheres) ou no tratamento para HDL baixo(lioproteína de densidade alta); hipertensão (SBP >130 mmHg DBP > 85mmHg) ou no tratamento para hipertensão; e hiperglicemia (glicoseplasmática no jejum > 100 mg/dl ou 5,6 mmol/1 ou tolerância à glicoseprejudicada ou diabetes melitus pé existente) - International DiabetesFederation & input from IAS/NCEP].
Tais tratamentos conjuntos podem incluir as seguintescategorias principais:
1) Terapias anti-obesidade tais como aquelas que causamperda de peso pelos efeitos na ingestão de alimentos, absorção de nutriente ougasto de energia, tal como orlistat, sibutramina e outros.
2) Secretagogos de insulina incluindo sulfoniluréias (porexemplo glibenclamida, glipizida), reguladores de glicose prandial (porexemplo repaglinida, nateglinida);
3) Agentes que melhoram a ação da incretina (por exemploinibidores da dipeptidil peptidase IV, e agonistas da GLP-1);
4) Agentes sensibilizantes de insulina incluindo agonistas dePPARgama (por exemplo pioglitazona e rosiglitazona), e agentes comatividade de PPARalfa e gama combinadas;
5) Agentes que modulam o equilíbrio da glicose hepática (porexemplo metformin, inibidores da frutose 1,6 bisfosfatase, inibidores daglicogênio fosforilase, inibidores da glicogênio sintase quinase, ativadores daglicoquinase);
6) Agentes planejados para reduzir a absorção da glicose apartir dos intestinos (por exemplo acarbose);
7) Agentes que impedem a reabsorção da glicose pelos rins(inibidores de SGLT);
8) Agentes planejados para tratar as complicações dahiperglicemia prolongada (por exemplo inibidores da aldose redutase);
9) Agentes anti-dislipidemia tais como, inibidores da HMG-CoA redutase (por exemplo, estatinas); agonistas de PPARa (fibratos, porexemplo, genfibrozil); seqüestrantes de ácido biliar (colestiramina); inibidoresda absorção de colesterol (estanóis vegetais, inibidores sintéticos); inibidoresda absorção do ácido biliar (IBATi) e ácido nicotínico e análogos (niacina eformulações de liberação lenta);
10) Agentes anti-hipertensivos tais como, n-bloqueadores (porexemplo, atenolol, inderal); inibidores de ACE (por exemplo, lisinopril);Antagonistas de cálcio (por exemplo, nifedipina); antagonistas do receptor deangiotensina (por exemplo, candesartan), um antagonista e agentes diuréticos(por exemplo, furosemida, benztiazida);
11) Moduladores da hemostase tais como, antitrombóticos,ativadores de fibrinólise e agentes antiplaqueta; antagonistas de trombina;inibidores do fator Xa; inibidores do fator Vila); agentes antiplaqueta (porexemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina e análogos de pesomolecular baixo, hirudin) e warfarin;
12) Agentes que antagonizam as ações do glucagon; e
13) Agentes antiinflamatórios, tais como pró-drogasantiinflamatórios não esteroidais (por exemplo, aspirina) e agentesantiinflamatórios esteroidais (por exemplo, cortisona).Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos dafórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis comoferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemasde teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores daatividade de DGATl em animais de laboratório tais como gatos, cães,coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto anovos agentes terapêuticos.
Como indicado acima, todos os compostos, e seus saiscorrespondentes, são úteis na inibição de DGAT1. A capacidade doscompostos da fórmula (I), e seus sais de adição de ácido correspondentes,para inibir DGATl pode ser demonstrada utilizando o seguinte ensaio deenzima:
Ensaio de Enzima Humana
O ensaio in vitro para identificar inibidores de DGATl usaDGATl humano expressado em membranas de célula de inseto como a fontede enzima (Proc. Natl. Acad. Sei. 1998, 95, 13018-13023). Em resumo, ascélulas sf9 foram infectadas com baculovírus recombinante contendoseqüências que codificam o DGATl humano e colhidas depois de 48 h. ascélulas foram lisadas pela sonificação e as membranas isoladas pelacentrifugação a 28000 rpm por lha 4°C em um gradiente de sacarose a 41%.
A fração de membrana na interfase foi coletada, lavada, e armazenada emnitrogênio líquido.
A atividade de DGATl foi ensaiada por uma modificação dométodo descrito por Coleman (Methods in Enzymology 1992, 209, 98-102).
O composto em 1 a 10 μΜ foi incubado com 0,4 μg de proteína demembrana, 5 mM de MgCl2, e 10 0 μΜ de 1,2 dioleoil-sn-glicerol e, umvolume de ensaio total de 200 μΐ em tubos plásticos. A reação foi iniciadapela adição de 14C oleoil coenzima A (30 μΜ de concentração final) eincubado na temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi interrompidapela adição de 1,5 ml de 2-propanol:heptano:água (80:20:2). O produto detrioleína radioativo foi separado na fase orgânica pela adição de 1 ml deheptano e 0,5 ml 0,1 M de tampão de carbonato pH 9,5. A atividade deDGATl foi quantificada contando-se alíquotas da camada de heptanosuperior pela cintilografia líquida.
Usando este ensaio os compostos no geral mostram atividadecom IC50 <10 μΜ, particularmente < 1 μΜ. O Exemplo 10 mostrou um IC50= 0,01 μΜ e os Exemplos de 1 a 4 o seguinte respectivamente; 0,011 μΜ;0,01 μΜ; 0,006 μΜ e 0,019 μΜ. Os Exemplos de 6 a 8 mostraram o seguinterespectivamente; 0,054 μΜ; 0,002 μΜ e 0,008 μΜ. O Exemplo 11 mostrouum IC50 = 0,003 μΜ e os Exemplos de 14 a 18 o seguinte respectivamente;0,043 μΜ; 0,019 μΜ; 0,023 μΜ; 0,013 μΜ e 0,016 μΜ.
A capacidade dos compostos da fórmula (I), e seus sais deácido farmaceuticamente aceitáveis correspondentes, para inibir DGATl podeser demonstrada ainda utilizando-se os seguintes ensaio com base em célulaintegral 1) e 2):
1) Medição da Síntese de Triglicerídeo em Células 3T3
Células 3T3 de adipócito de camundongo foram cultivadas atéa confluência em placas de 6 reservatórios em meio contendo soro de bezerrorecém-nascido. A diferenciação das células foi induzida incubando-se emmeio contendo 10% de soro de bezerro fetal, 1 μg/ml de insulina, 0,25 μΜ dedexametasona e 0,5 mM de isobutilmetil xantina. Depois de 48 h as célulasforam mantidas em meio contendo 10% de soro de bezerro fetal e 1 μg/ml deinsulina por mais 4 a 6 dias. Para o experimento, o meio foi trocado para meioisento de soro e as células pré-incubadas com composto solubilizado emDMSO (concentração final de 0,1%) por 30 minutos. A lipogênese de novofoi medida pela adição de 0,25 mM de acetato de sódio mais 1 pCi/ml de 14C-acetato de sódio a cada reservatório por mais 2 h (J. Biol. Chem., 1976, 251,6462-6464). As células foram lavadas em solução salina tamponada comfosfato e solubilizada em 1% de dodecil sulfato de sódio. Uma alíquota foiremovida para a determinação de proteína usando um kit de estimativa deproteína (Perbio) com base no método de Lowry (J. Biol. Chem., 1951, 193,265-275). Os lipídeos foram extraídos na fase orgânica usando um mistura deheptano:propan-2-ol:água (80:20:2) seguido pelas alíquotas de água e heptanode acordo com o método de Coleman (Methods in Enzymology, 1992, 209,98-104). A fase orgânica foi coletada e o solvente evaporado sob umacorrente de nitrogênio. Os extratos solubilizados em iso-hexano:ácido acético(99:1) e os lipídeos separados por intermédio da cromatografia líquida de altodesempenho de fase normal (HPLC) usando uma coluna Lichrospher diol-5, 4χ 250 mm e um sistema de solvente de gradiente de iso-hexano:ácido acético(99:1) e iso-hexano :propan-2-ol: ácido acético (85:15:1), vazão de 1ml/minuto de acordo com o método de Silversand e Haux (1997). Aincorporação de radiorrótulo na fração de triglicerídeo foi analisada usandoum Detetor Radiomatic Flo-one (Packard) conectado à máquina de HPLC.
2) Medição da Síntese de Triglicerídeo em Células MCF7
As células epiteliais mamárias humanas (MCF7) foramcultivadas até a confluência em placas de 6 reservatórios em meio contendosoro de bezerro fetal. Para o experimento, o meio foi trocado para meio isentode soro e as células pré-incubadas com composto solubilizado em DMSO(concentração final de 0,1%) por 30 minutos, a lipogênese de novo foi medidapela adição de 50 μΜ de acetato de sódio mais 3 μΟϊ/ιηΙ de 14C-acetato desódio a cada reservatório por mais 3 h (J. Biol. Chem., 1976, 251, 6462-6464). As células foram lavadas em solução salina tamponada com fosfato esolubilizadas em 1% de dodecil sulfato de sódio. Uma alíquota foi removidapara a determinação de proteína usando um kit de estimativa de proteína(Perbio) com base no método de Lowry (J. Biol. Chem., 1951, 193, 265-275).Os lipídeos foram extraídos na fase orgânica usando uma mistura deheptano:propan-2-ol:água (80:20:2) seguido pelas alíquotas de água e heptanode acordo com o método de Coleman (Methods in Enzymology, 1992, 209,98-104). A fase orgânica foi coletada e o solvente evaporado sob umacorrente de nitrogênio. Os extratos solubilizados em iso-hexano:ácido acético(99:1) e os lipídeos separados por intermédio da cromatografia líquida de altodesempenho de fase normal (HPLC) usando uma coluna Lichrospher diol-5, 4χ 250 mm e um sistema de solvente de gradiente de iso-hexano:ácido acético(99:1) e iso-hexano:propan-2-ol:ácido acético (85:15:1), vazão de 1ml/minuto de acordo com o método de Silversand e Haux (J. Chromat. B,1997, 703, 7-14). A incorporação de radiorrótulo na fração de triglicerídeo foianalisada usando um Detetor Radiomatic Flo-one (Packard) conectado àmáquina de HPLC.
No acima outras composições, processos, métodos, usosfarmacêuticos e características de fabricação de medicamento, as formas derealização alternativas e preferidas dos compostos da invenção aqui descritostambém se aplicam.
Exemplos
A invenção será agora ilustrada pelos seguintes Exemplos emque, a menos que de outro modo estabelecido:
(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); asoperações foram realizadas na temperatura ambiente, isto é, em umatemperatura na faixa de 18 a 250C e sob uma atmosfera de um gás inerte talcomo argônio;
(ii) as soluções orgânicas foram secadas em sulfato demagnésio anidro; a evaporação do solvente foi realizada usando umevaporador rotativo sob pressão reduzida (600 a 4000 Pa; 4,5-30 mmHg) comuma temperatura de banho de até 60°C;
(iii) a cromatografia significa cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em gel de sílica; onde um cartucho Biotage é aludido para istosignifica um cartucho contendo Sílica KP-SIL®, 60A, tamanho da partícula 32a 63 mM, fornecido pela Biotage, uma divisão da Dyax Corp., 1500 AvonStreet Extended, Charlottesville, VA 22902, USA;
(iv)no geral, o curso de reações foi seguido pela TLC ostempos de reação são dados apenas por ilustração;
(v) os rendimentos são dados apenas por ilustração e não sãonecessariamente aqueles que podem ser obtidos pelo desenvolvimento deprocesso diligente; preparações foram repetidas sem mais material foirequerido;
(vi) onde dados, os dados de RMN (1H) estão na forma devalores delta para os prótons de diagnóstico principais, dados em partes pormilhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS), determinados a 300 ou400 MHLz (a menos que de outro modo estabelecido) usando sulfóxido dedimetila perdeutério (DMSOd6) como solvente, a menos que de outro modoestabelecido; as multiplicidades de pico são mostradas assim: s, singleto; d,dubleto; dd, dubleto de dubletos; dt, dubleto de tripletos; dm, dubleto demultipletos; t, tripleto, q, quarteto; m, multipleto; br, amplo;
(vii) os símbolos químicos têm os seus significadosusuais; unidades SI e símbolos são usados;
(viii) as razões de solvente são dadas em termos devolume: volume (v/v);
(ix) os espectros de massa (MS) (alça) foram registradosem um Micromass Platform LC equipado com detetor HP 1100; a menos quede outro modo estabelecido o íon de massa quotado é (MH+);
(x) LCMS (cromatografia líquida-espectrometria de massa)foram registrados em um sistema compreendendo Waters 2790 LC equipadocom um detetor de série de fotodiodo Waters 996 e Micromass ZMD MS,usando uma coluna Fenomenex® Gemini 5uC18 110A50x2 mm e eluindocom uma vazão de 1,1 ml/min com 5% de (Água/Acetonitrila (1:1) + 1% deácido fórmico) e um gradiente aumentando de 0 a 95% de acetonitrila nosprimeiros 4 minutos, o equilíbrio (95 a 0%) sendo água e onde os Tempos deRetenção na HPLC são relatados estes são em minutos neste sistema a menosque de outro modo estabelecido; a menos que de outro modo estabelecido oíon de massa quotado é (MHf);
(xi) onde cartuchos de separação de fase sãoestabelecidos então colunas de 70 ml ISOLUTE Phase Separator, fornecidaspela Argonaut Technologies, New Road, Hengoed, Mid Glamorgan, CF 828AU, Reino Unido, foram usadas;
(xii) onde um cartucho SiliCicle é aludido para isto significaum cartucho contendo Gel de Sílica Ultra Pura no tamanho da partícula de230 a 400 malhas, tamanho de poro de 40 a 63 μπι, fornecido pela SiliCicleChemical Division, 1200 Ave St-Jean-Baptiste, Suite 114, Quebec City,Quebec, G2E 5E8, CANADÁ;
(xiii) onde um Isco Companion é aludido então uminstrumento de cromatografia Combiflash Companion, fornecido pela ISOCInc. Address Teledyne ISOC Inc, 4700 Superior Street, Lincoln, NE 68504,USA, foi usado;
(xiv) onde um microondas é aludido para isto significaum microondas Biotage Initiator sixty ou Smith Creator, fornecido pelaBiotage, uma divisão da Dyax Corp., 1500 Avon Street Extended,Charlottesville, VA 22902, USA;
(xv) onde GCMS é aludido então uma análise deCromatografia gasosa - Espectrometria de massa foi realizada em um sistemaQP-2010 GC-MS adaptado com um autoamostrador AOC 20i e controladopelo software 'GCMS solutions', versão 2.0, fornecido pela Shimadzu, MiltonKeynes, MK12 5RE, UK; a coluna de GC foi uma DB-5MS de 25 m decomprimento, 0,32 mm de d. i. com uma espessura de película de 0,52 μπιfornecido pela J & W Scientific, Folsom, CA, USA;
(xvi) onde uma centrífuga é aludida para isto significauma Genevac EZ-2plus, fornecida pela Genevac Limited, The SoveriegnCentre, Farthing Road, Ipswich, IPl 5AP, UK;
(xvii) onde cromatografia quiral é aludida para isto é nogeral realizada usando uma coluna de 20 μηι Merck 50 mm Chiralpak AD,(Chiral Stationary Phase fornecida pela Chiral Technologies Europa, Parcd'Innovação, Bd. Gonthier d'Andernach, 67404 Illkirch Cedex, França),usando MeCN/2-propanol/AcOH (90/10/0,1) como eluente, vazão de 80ml/min, comprimento de onda 300 nm, usando um instrumento de HPLC prepGilson (pontas de 200 ml);
(xviii) os pontos de fusão foram determinados usando umaparelho Buchi 530 e não são corrigidos;
(xix) A hidrogenação em escala grande a 2 bar para oIntermediário 1 ii foi realizada usando um Hidrogenador de Buchi Modelo 280(Buchi AG, Gschwaderstrasse 12, CH 8610, Uster / Suíça);
(xx) As seguintes abreviações podem ser usadas abaixoou na seção de processo mais acima:
Et2O ou éter éter dietílico
DMF dimetilformamida
DCM diclorometano
DME 1,2-dimetoxietano
MeOH metanol
EtOH etanol
H2O água
TFA ácido trifluoroacético
THF tetraidrofurano
DMSO sulfóxido de dimetila
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
EDCI (EDAC) cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-amidaDIPEA
DEAD
EtOAc
NaHCO3
K3PO4
PS
BINAP
Dppf
dba
PS-CDI
diisopropiletilaminaazodicarboxilato de dietilaacetato de etila
bicarbonato de sódio / hidrogeno carbonato de sódio
fosfato de potássio
sustentado em polímero
2,2' -bis(difenilfosfino)-1,1' binaftila
1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
dibenzilidinoacetona
carbonildiimidazol sustentado em polímero
CH3CN ou MeCN acetonitrila
h hora
min minuto
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-
Ν,Ν,Ν',N'- tetrametilurônio
NaOH hidróxido de sódio
AcOH ácido acético
DMA dimetil acetamida
nBuLi n-butil lítio
MgSO4 sulfato de magnésio
Na2SO4 sulfato de sódio
CDCL3 clorofórmio deuterado
CD3OD metanol pré deuterado
Boc terc-butoxicarbonila
Todos os nomes de composto final foram derivados usando opacote de computador ACD NAME.
A preparação dos intermediários usados em cada Exemplo édescrita no final da seção dos Exemplo do composto final.Exemplo 1: ácido trans-2-r4-[2-[5-[(2,4,5-Trifluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il1-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil1acético
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de éster metílico do ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]- lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-exil]acético (Intermediário 1, 530 mg, 1,09 mmol) e hidróxido de lítiomonoidratado (459 mg, 11 mmol) em uma mistura de THF (15 ml), água (15ml) e MeOH (30 ml) foi agitada a 35°C por 4 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo a um quarto do seu volume original e depois umasolução aquosa 1 N de ácido cítrico (80 ml) foi adicionada. O precipitadoresultante foi filtrado, lavado com água (40 ml) e depois recristalizado a partirde MeOH para dar o composto do título como um sólido branco (400 mg, 78%).
1H RMN δ 1,11 - 1,20 (2H, m), 1,48 - 1,52 (2H, m), 1,76 - 1,87 (5H, m), 2,15- 2,17 (2H, d), 2,53 - 2,61 (1H, m), 7,19 (0,5H, d), 7,25 (0,5H, d), 7,36 (0,5H,s), 7,46 (0,5H, d), 7,57 (0,5H, s), 7,64 (0,5H, d), 7,70 - 7,77 (1H, m), 8,19 -8,27 (1H, m), 11,06 (1H, br s), 12,06 (1H, br s), 13,57 (1H, s); MS m/e MHf 472.
Exemplo 2: ácido trans-2-[4-r2454(3,4-difluorofenil)amino~l-l,3,4-oxadiazol-2-ill-l H-benzoimidazol-5 -ill ciclo-hexil] acético
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de trans-2-[4-[2-[5-[(3,4-difluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acetato de metila(Intermediário 2, 238 mg, 0,51 mmol) e hidróxido de lítio monoidratado (214mg, 5,09 mmol) em uma mistura de THF (8 ml), água (8 ml) e MeOH (16 ml)foi agitada a 35°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo aum quarto do seu volume original e depois uma solução aquosa 1 N de ácidocítrico (80 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi filtrado, lavadocom água (40 ml) e recristalizado a partir de MeOH para dar o composto dotítulo como um sólido amarelo brilhante (95 mg, 41%).
1H RMN δ 1,12 - 1,21 (2H, m), 1,49 - 1,58 (2H, m), 1,75 - 1,88 (5H, m), 2,17(2H, d), 2,60 (1H, m), 7,22 - 7,65 (5H, m), 7,71 - 7,77 (1H, m), 11,17 - 11,30(1H, m), 11,80 -12,20 (1H, s), 13,50 (1H, s); MS m/e MH+ 454.
Exemplo 3: ácido (trans-442-f5-(r3-(Benzilóxi)fenillamino}-1.3.4-oxadiazol-2-iiy 1 H-benzimidazol-5-illciclo-hexil} acético
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma solução de hidróxido de lítio em água (10%, 2 ml) foiadicionada em uma porção a uma suspensão agitada de {trans-4-[2-(5-{[3-(benzilóxi)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)-l H-benzimidazol-5-il]ciclo-hexil} acetato de metila (Intermediário 3, 200 mg, 0,372 mmol) em umamistura 1:1 de THF e MeOH (10 ml) e a mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 20 horas. Uma solução aquosa 1 M de ácido cítrico(10 ml) foi adicionada e depois a mistura foi filtrada para deixar um sólido,que foi lavado com água (2x10 ml). O sólido bruto foi lavado com metanolpara dar o composto do título como um pó amarelo claro (30 mg, 15%).1H RMN δ 1,09 - 1,24 (2H, m), 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,7 - 1,91 (5H, m), 2,17(2H, d), 2,5 - 2,7 (1H, m), 5,12 (2H, d), 6,75 (1H, d), 7,16 - 7,68 (11H, m),10,96 (1H, d), 12,1 (1H, s), 13,5 (1H, s); MS m/e MH+ 524.
Exemplo 4: ácido [trans-4-(2-{5-[(4-cianofenil)amino"|-l,3,4-oxadiazol-2-il}lH-benzimidazol-5-il)ciclo-hexil"| acético[trans-4-(2-5-[(4-cianofenil)amino]-1334-oxadiazol-2-il}-lH-benzimidazol-5-il)ciclo-hexil]acetato de metila (Intermediário 4, 220 mg, 0,48 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução de trimetilsilanolato de potássio(619 mg, 4,82 mmol) em THF (10 ml) e a mistura de reação foi aquecida emum microonda a 80°C por 10 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo edepois uma solução aquosa 1 M de ácido cítrico foi adicionada. A mistura foiagitada por 20 minutos e depois filtrada para deixar um sólido, que foi lavadocom água (2x10 ml) para dar o composto do título como um sólido amareloclaro (200 mg, 94%).
1H RMN δ 1,09 - 1,24 (2H, m), 1,45 - 1,61 (2H, m), 1,7 - 1,91 (5H, m), 2,17(2H, d), 2,52 - 2,7 (1H, m), 7,06 - 7,64 (3H, m), 7,79 (2H, d), 7,86 (2H, d),11,5 (1H, s), 12,0 (1H, s), 13,55 (1H, s); MS m/e MH+ 443.
Exemplos 5 a 11
Os seguintes Exemplos foram preparados de uma maneiraanáloga ao Exemplo 3 usando os Intermediários 5 a 11 como materiais departida:
Exemplo 5: Acido (4-{2-[5-(2-metóxi-fenilamino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-il}-ciclo-hexil)acético.
Exemplo 6: Ácido (4-{2-[5-(2,3-diidrobenzo[l,4]dioxin-6-il-amino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-il}ciclo-hexil)acético.
Exemplo 7: Acido (4-{2-[5-(4-clorofenilamino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5 -il} -ciclo-hexil) acético.
Exemplo 8: Acido (4-{2-[5-(3-clorofenilamino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-il}-ciclo-hexil)acético.
Exemplo 9: Ácido (4-{2-[5-(4-metilsulfonilfenilamino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-1 H-benzimidazol-5 -il} ciclo-hexil)acético.
Exemplo 10: Ácido (4-{2-[5-(4-fluorofenilamino)[l,3,4]oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5 -il} ciclo-hexil)acético.
Exemplo 11: Acido (4-{2-[5-(3,4,5-trifluorofenilamino)[l,3,4]-oxadiazol-2-il] -1 H-benzimidazol-5 -il} ciclo-hexil)acético.
<formula>formula see original document page 53</formula>
<table>table see original document page 53</column></row><table>
Exemplo 12: Ácido cis-4-rr2-r5-r(2,4,5-trifluorofenil)amino]-l.,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-il1óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico
<formula>formula see original document page 53</formula>
Hidróxido de lítio monoidratado (83 mg, 2,0 mmol) foiadicionado a uma solução agitada de cis-4-[[2[5-[(2,4,5-trifluorofenil)-amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila (Intermediário 30, 98 mg, 0,2 mmol) em uma mistura deTHF (4 ml), MeOH (8 ml) e água (4 ml) e a mistura de reação foi aquecida a40°C e agitada nesta temperatura por 3 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo a um quarto do seu volume original e depois umasolução aquosa 1 N de ácido cítrico (80 ml) foi adicionada. O precipitadoresultante foi filtrado, lavado com água (40 ml) e depois recristalizado a partirde EtOH para dar o composto do título como um sólido cinza (39 mg, 75%).1H RMN δ 1,66 - 1,87 (8H, m), 2,37 - 2,41 (1H, m), 4,57 (1H, s), 6,93 - 6,96(0,66H, m), 7,01 (1H, m), 7,26 (0,33H, s), 7,43 (0,63H, d), 7,63 (1H, d), 7,67- 7,74 (1H, m), 8,18 - 8,25 (1H, m), 10,98 (0,63H, s), 12,07 (0,69H, s), 13,40(0,44H, s), 13,50 (0,24H, s); MS m/e MHf 474.
Exemplo 13: Acido cis-44r245-r((4-Fluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3-benzoimidazol-5-il]óxi1ciclo-hexano-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 54</formula>
Hidróxido de lítio monoidratado (44 mg, 1,0 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de cis-4-[[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]-ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (Intermediário 31, 80 mg, 0,17 mmol) em umamistura de THF (2 ml), MeOH (4 ml) e água (2 ml) e a mistura de reação foiagitada a 40°C por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo a umquarto do seu volume original e depois uma solução aquosa 1 N de ácidocítrico (80 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi filtrado, lavadocom água (40 ml) e depois recristalizado a partir de EtOH para dar ocomposto do título como um sólido rosa (49 mg, 66%).
1H RMN δ 1,67 - 1,73 (4H, m), 1,78 - 1,89 (4H, m), 2,37 - 2,46 (1H, m), 4,56(1H, s), 6,96 - 7,01 (1,7H, m), 7,22 - 7,28 (2,3H, m), 7,42 (0,2H, br s), 7,61 -7,68 (2,6H, m), 10,90 (1H, s), 12,07 (1H, s), 13,38 (1H, s); MS m/e MH+ 438.Exemplo 14: Acido trans-4-|"|"2-|"5-[C2,4,5-trifluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-illóxi]ciclo-hexano-l-carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Hidróxido de lítio monoidratado (63 mg, 1,5 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de trans-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (Intermediário 32, 75 mg, 0,15 mmol) em umamistura de THF (2 ml), MeOH (4 ml) e água (2 ml) e a mistura de reação foiagitada a 40°C por 3 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo a umquarto do seu volume original e depois uma solução aquosa 1 N de ácidocítrico (80 ml) foi adicionada. O precipitado resultante foi filtrado, lavadocom água (40 ml) e depois recristalizado a partir de EtOH para dar ocomposto do título como um sólido branco (64 mg, 90%).
1H RMN δ 1,41 - 1,56 (4H, m), 1,95 - 1,99 (2H, m), 2,09 - 2,13 (2H, m), 2,29(1H, m), 4,34 (1H, m), 6,91 - 6,94 (0,67H, m), 6,96 - 7,03 (1H, m), 7,30(0,35H, m), 7,43 (0,36H, d), 7,62 (0,63H, d), 7,67 - 7,74 (1H, m), 8,21 (1H,m), 11,0 (1H, br s), 12,10 (1H, br s), 13,45 (1H, d); MS m/e MH+ 474.
Exemplo 15: cis-4-{4-Fluoro-2-|"5-(4-fluorofenilamino)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-ilóxi|ciclo-hexanocarboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
cis-4-[[4-fluoro-2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol -2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila(Intermediário 33; 300 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em THF:MeOH 1:1 (10ml), NaOH 2 M (4 ml, 8,0 mmol) adicionado e a mistura agitada natemperatura ambiente por 7 horas. Ácido cítrico 1 M (10 ml) foi adicionado eo precipitado resultante filtrado, lavado com água (20 ml) e secado a vácuo a50°C. O produto bruto foi recristalizado a partir de ácido acético glacial paradar o composto do título (220 mg, 78%) como um pó branco.1H RMN: δ 1,58 - 1,73 (4H, m), 1,78 - 1,94 (4H, m), 2,3 - 2,42 (1H, m), 4,38- 4,55 (1H, m), 7,16 - 7,4 (4H, m), 7,6 - 7,7 (2H, m), 11,0 (1H, s), 12,16 (1H,s), 13,9 (1H, s); MS m/e MHf 456.
Os seguintes Exemplos de 16 a 18 foram preparados a partir deintermediários 34 a 36 respectivamente de uma maneira análoga ao Exemplo 15.
Exemplo 16: Acido trans-4-(4-Fluoro-2-["5-(4-fluorofenilamino)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-ilóxi)ciclo-hexanocarboxílico.
Exemplo 17: Acido cis-4-rr4-fluoro-2-r5-r(2A5-trifluorofenil)aminol-1,3,4-oxadiazol-2-il~l -3 H-benzoimidazol-5 -ill óxi] ciclo-hexano-1 -carboxílico.
Exemplo 18: Ácido trans4-rr4-fluoro-2-r5-r('2,4,5-trifluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-illóxi]ciclo-hexano-l-carboxílico.
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Exemplo 19: Acido frans-3-r442-r5-r(4-fluorofenil)amino~l-l,3,4-oxadiazol-2-il]-1 H-benzoimidazol-5-illciclo-hexilloxipropanóico
<formula>formula see original document page 57</formula>
trans-3-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]oxipropanoato de metila (Intermediário 37,240 mg, 0,50 mmol) foi agitado em uma mistura de MeOH (4 ml) e umasolução aquosa 2 M de NaOH (2 ml) na temperatura ambiente por 6 horas. Amistura de reação foi esfriada em um banho de gelo e acidificada pela adiçãode HCl 2 M e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (10 ml)seguido por éter (10 ml) e secado sob alto vácuo para deixar um sólido. Osólido foi recristalizado a partir de ácido acético glacial no refluxo para dar ocomposto do título como um sólido de cor creme (53 mg, 23%).1H RMN (500,133 MHz) δ 1,29 - 1,40 (m, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H), 1,89 -1,96 (m, 2H), 2,07 - 2,14 (m, 2H), 2,44 (t, 2H), 2,62 - 2,69 (m, 1H), 3,32 -3,41 (m, 1H), 3,70 (t, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),7,60 - 7,66 (m, 2H); MS m/e MH+ 466.
Exemplo 20: Ácido trans-244-r245-r(4-fluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexilloxiacético
<formula>formula see original document page 57</formula>Preparado a partir do intermediário 38 de uma maneira análogaao Exemplo 19.
1H RMN (499,803 MHz) δ 1,32 - 1,45 (m, 2H), 1,48 - 1,62 (m, 2H), 1,88 -1,98 (m, 2H), 2,08 - 2,19 (m, 2H), 2,60 - 2,71 (m, 1H), 3,39 - 3,51 (m, 1H),4,05 (s, 2H), 7,14 - 7,24 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,59 - 7,68 (m, 2H), 10,51 (s,1H); MS m/e MH+452.
Preparação de intermediários
Intermediário 1: Ester metílico do ácido trans-2-|~4-[2-|~5-|Y2,4,5-tri-FluorofeniDaminol -1,3,4-oxadiazol-2-il1 -1 H-benzoimidazol-5 -il] ciclo-exillacético
i) 2-[4-(4-hidroxifenil)ciclo-hexilideno1 acetato de metila
<formula>formula see original document page 58</formula>
Fosfonoacetato de trimetila (170 ml, 1,05 mol) foi adicionadoàs gotas a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (60% em óleo mineral,27,5 g, 1,14 mol) em THF (3,5 L) esfriado a 12°C. Depois da conclusão daadição, a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitada por 1 hora. Em um vaso separado, Ν,Ν-tetrametil guanidina (144 ml,1,14 mol) foi adicionada a uma suspensão de 4-(4-hidroxifenil)ciclo-hexan-l-ona (235 g, 0,95 mol) em THF (1,2 L) e a mistura de reação foi agitada por 1hora na temperatura ambiente. A mistura de fosfonoacetato foi esfriada a10oC e a solução de guanidina adicionada lentamente, controlando atemperatura entre 8 e 12°C até que nenhuma exoterma residual fosseobservada. A temperatura foi deixada elevar até a temperatura ambiente e amistura de reação foi agitada por 16 horas. A mistura foi dividida entre umasolução aquosa diminuída de cloreto de amônio (2,4 L) e acetato de etila (2,4L). A fase aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (1,2 L). Asfases orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (2,4 L), secadas(MgSCU) e concentradas a vácuo para deixar um sólido branco amarelado. Osólido foi empastado em uma mistura de éter e hexano (2:1; 470 ml), filtradoe lavado com uma mistura de éter e isoexano (2:1; 240 ml) para dar o produtocomo um sólido branco (285 g, 94%). M.Pt. 151a 152°C.
ii) trans-2[4-(4-hidroxifenil)ciclo-hexil]acetato de metila
<formula>formula see original document page 59</formula>
10% de Paládio em carbono (50% de umidade aquosa, 6,9mmol) foi adicionado ao 2-[4-(4-hidroxifenil)ciclo-hexilideno] acetato demetila (100 g, 0,41 mol) em THF seco (400 ml). A mistura de reação foiaquecida a 30°C sob uma atmosfera de hidrogênio (2 bar). A mistura foifiltrada em Celite para deixar um sólido, que foi lavado com THF (50 ml), asolução de THF foi concentrada a vácuo para deixar um resíduo, que foilavado com acetato de etila. A mistura bruta foi dissolvida em acetato de etilaquente (100 ml) e depois esfriada na temperatura ambiente. Depois de esfriarcom água gelada, o precipitado foi filtrado e lavado com acetato de etila (50ml) para dar o composto do título como um sólido (42 g, 42%). M.Pt. 116,6 a 117,0°C
iii) trans-2-("4-(4-aminofenil)ciclo-hexill acetato de metila
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução de trans-2-[4-(4-hidroxifenil)ciclo-hexil]acetatode metila (2,82 g, 11,4 mmol) e diisopropiletilamina (2,32 ml, 13,3 mmol) emDCM (40 ml) foi esfriada a 4°C e cloreto de trifluoro-metanossulfonila (1,42ml, 13,3 mmol) foi adicionado em 30 minutos, mantendo a temperaturaabaixo de 6°C. A mistura de reação foi agitada a 4°C por 45 minutos e depoisaquecida a 15°C. A agitação foi interrompida e a mistura de reação foideixada por 16 horas. A mistura foi vertida em água gelada (18 ml), ascamadas separadas e a camada aquosa extraída com DCM (7 ml). As fasesorgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa 2 N de hidróxido desódio (2 ml) e depois salmoura (9 ml), secadas (MgSO4) e concentradas avácuo para deixar o triflato intermediário como um sólido amarelo (4,59 g,106%), que foi usado sem nenhuma outra purificação.
O triflato intermediário (12 g, 32 mmol) foi adicionado a umamistura de carbonato de césio (14,4 g, 44 mmol), acetato de paládio (0,43 g,1,9 mmol), BINAP (1,2 g, 1,9 mmol), e benzofenona imina (7,9 ml, 47 mmol)em THF (200 ml). A agitação foi iniciada e o vaso foi evacuado e purgadocom nitrogênio 5 vezes. A mistura agitada foi aquecida a refluxo por 16horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente econcentrada a vácuo para deixar um resíduo, o resíduo foi dividido entre éter(360 ml) e água (210 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foiextraída com éter (3 χ 360 ml) e as camadas orgânicas combinadas foramsecadas (MgSO4) e concentradas a vácuo para deixar um óleo amarelo brutoque foi usado sem nenhuma outra purificação.
A imina bruta (21 g, 51 mmol) foi dissolvida em metanol (300ml) e a solução esfriada a 4°C. Uma solução 1 M do ácido clorídrico (100 ml)foi adicionada lentamente, mantendo a temperatura abaixo de 7°C. Asuspensão foi aquecida até a temperatura ambiente em 16 horas. O metanolfoi removido a vácuo e a mistura resultante diluída com água (100 ml). Amistura aquosa foi lavada com éter (2 χ 30 ml) e a camada orgânicacombinada lavada com uma solução 1 M do ácido clorídrico (2 χ 30 ml). Ascamadas aquosas combinadas foram basificadas até o pH 9 com uma soluçãoaquosa a 10% de carbonato de sódio para dar um precipitado. Acetato de etila(3 χ 200 ml) foi adicionado e as camadas foram separadas. As camadasorgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo até queum precipitado formou-se. A mistura foi esfriada, filtrada e lavada comhexano (20 ml) para dar o produto como um sólido amarelo claro. Os filtradosforam concentrados a vácuo para dar o produto adicional, que foi combinado,concentrado a vácuo e purificado pela cromatografia em coluna, usando umgradiente de 10 —» 50% de EtOAc e isoexano como eluente para dar oproduto como um sólido amarelo (5,1 g, rendimento combinado a 65% em 2etapas). M.Pt. 117 a 118°C
iv)_( { 4- rtrans-4-(2-metóxi-2-oxoetil)ciclo-hexill fenil) amino)-(oxo)-acetato de metila
<formula>formula see original document page 61</formula>
Cloro(oxo)acetato de metila (0,842 ml) foi adicionado a umasolução agitada de trans-2-[4-(4-aminofenil)ciclo-hexil]acetato de metila(1740 mg) e piridina (0,689 ml) em DCM (50 ml) a 0°C. Depois que a adiçãofoi complete a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente eagitada por 64 horas. A solução foi diluída com DCM (100 ml), lavada comágua (50 ml) e salmoura (50 ml), depois secada e concentrada a vácuo paradar o composto do título (2267 mg) como um sólido.
RMN δ 7,60 (2H, d), 7,18 (2H, d), 3,83 (3H, s), 3,58 (3H, s), 2,58 - 35 (1H +DMSO, m), 2,21 (2H, d), 1,75 (5H, m), 1,43 (2H, m), 1,12 (2H, m); MS m/e(M-H)" 332.
v)_trans-2-|"4-|"4-1 (metoxicarbonilformiDamino]-3-nitro-fenil1 ciclo-hexil]acetato de metila
<formula>formula see original document page 61</formula>
Anidrido trifluoroacético (84 μΐ, 0,6 mmol) foi adicionado emuma porção a uma suspensão agitada de nitrato de amônio (49 mg, 0,6 mmol)em DCM (3 ml) a 0°C sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foiagitada a 0°C por 1 minuto e depois uma solução de trans-2-[4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino]fenil]ciclo-hexil]acetato de metila (200 mg, 0,6mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0°Cpor 30 minutos e depois aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 3horas. Uma segunda porção de anidrido trifluoroacético (28 μΐ, 0,2 mmol) foiadicionada e a mistura de reação foi agitada por 16 horas na temperaturaambiente. A mistura de reação foi concentrada a vácuo até a metade do seuvolume original e depois uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 ml) e EtOAc (20 ml) foram adicionados. As camadasforam separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (10 ml),secada (MgSO^ e concentrada a vácuo para deixar um óleo amarelo. O óleofoi purificado pela cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 30a 60% de EtOAc em isoxano, para dar o composto do título como um óleoamarelo que cristalizou no repouso (92 mg, 41%).
1H RMN δ 1,13 - 1,22 (2H, m), 1,51 (2H, q), 1,92 - 1,95 (5H, m), 2,27 (2H,d), 2,54 - 2,60 (1H, m), 3,69 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,56 - 7,58 (1H, m), 8,11(1H, d), 8,71 (1H, d), 11,80 (1H, s); MS m/e (M - H)" 377.
vi)_rtrans-4-(4-{[hidrazino(oxo)acetil]aminol-3-nitrofenilN)-ciclo-hexil] acetato de metila
<formula>formula see original document page 62</formula>
Monoidrato de hidrazina (13 μΐ, 0,26 mmol) foi adicionado emuma porção a uma solução agitada de trans-2-[4-[4-[(metoxicarbonil-formil)amino]-3-nitro-fenil]ciclo-hexil]acetato de metila (81 mg, 0,2 mmol)em EtOH (4 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambientepor 2 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para deixar umresíduo que foi triturado com éter (15 ml) e depois filtrado para deixar ocomposto do título como um sólido amarelo (76 mg, 94%).
'H RMN δ 1,09 - 1,18 (2H, m), 1,46 - 1,54 (2H, m), 1,75 -1,83 (5Η, m), 2,25 - 2,26 (2Η, d), 2,57 - 2,63 (1H, m), 3,60 (3H, s), 4,72 (2H,s), 7,69 - 7,72 (1H, m), 7,97 (1H, d), 8,13 (1H, d), 10,52 (1H, s), 11,41 (1H,s); MS m/e (M-H)" 377.
vii)_trans-2-r4-r3-nitro-4-rr5-(2.4.5-trifluorofenil)amino11,3,4-oxadiazol-2- carbonil]amino]fenil~|ciclo-hexil1 acetato de metila
<formula>formula see original document page 63</formula>
2,4,5-Trifluorofenilisotiocianato (515 mg, 2,7 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de [trans-4-(4-{[hidrazino(oxo)acetil]amino}-3-nitrofenil)ciclo-hexil] acetato de metila (1,0g, 2,7 mmol) em DMA (50 ml). A mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 30 minutos e depois EDAC (522 mg, 2,7 mmol) foiadicionado em uma porção. A mistura de reação foi aquecida a 80°C e agitadapor 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo para deixar um sólidoamarelo brilhante, que foi triturado com acetonitrila quente. A mistura foiesfriada na temperatura ambiente e depois filtrada para deixar o composto dotítulo como um sólido amarelo brilhante (1,18 g, 81%).
1H RMN δ 1,10 - 1,18 (2H, m), 1,46- 1,56 (2H, m), 1,76 - 1,85 (5H, m), 2,25- 2,27 (2H, d), 2,58 - 2,65 (1H, m), 3,61 (3H, s), 7,69 - 7,77 (2H, m), 7,90(1H, d), 7,94 - 7,95 (1H, m), 8,14 - 8,21 (1H, m), 11,19 (1H, s), 11,46 (1H, s);MS m/e MH+ 534.
viii)_trans-2-Γ4- Γ3 -amino-4- ΓΓ5-ΙΥ 2,4,5 -trifluorofenil)aminol -1,3,4-oxadiazol-2-carbonil1amino]fenillciclo-hexil1 acetato de metila
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma suspensão agitada de trans-2-[4-[3-nitro-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)-amino]13,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil]-acetato de metila (1,14 g, 2,14 mmol) e 10% de paládio em carbono (100 mg)em uma mistura de THF (30 ml), MeOH (30 ml) e dioxano (30 ml) foi agitadasob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura foi filtrada e osolvente foi concentrado a vácuo para dar o composto do título como umsólido amarelo (1,13 g, 100%).
1H RMN δ 1,05 - 1,20 (2H, m), 1,35 - 1,50 (2H, m), 1,70 - 1,85 (5H, m), 2,20- 2,26 (2H, d), 2,28 - 2,40 (1H, m), 3,61 (3H, s), 4,90 - 5,05 (2H, br s), 6,45 -6,50 (1H, d), 6,65 (1H, s), 7,00 - 7,05 (1H, d), 7,18 - 7,60 (1H, m), 8,15 - 8,25(1H, m), 10,22 (1H, s), 11,00 (1H, s); MS m/e MH+ 504.
ix)_Ester metílico do ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il1-lH-benzoimidazol-5-illciclo-hexillacético
<formula>formula see original document page 64</formula>
Uma solução de trans- 2-[4-[3-amino-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil]-acetato de metila (1,01 g, 2,08 mmol) e ácido acético (3,2 ml) em acetonitrila(50 ml) foi aquecida em um microonda a 150°C por 15 minutos. A mistura dereação foi esfriada até a temperatura ambiente e a mistura resultante foifiltrada e lavada com acetonitrila (15 ml) para deixar um sólido. O sólido foitriturado com uma mistura quente de MeOH e EtOH (200 ml), esfriada natemperatura ambiente e filtrada para deixar o composto do título(Intermediário 1) como um sólido castanho (640 mg, 67%).
1H RMN δ 1,12 - 1,21 (2H, m), 1,48 - 1,55 (2H, m), 1,84 (5H, m), 2,26 - 2,27(2H, d), 2,60 (1H, m), 3,60 - 3,61 (3H, m), 7,17 - 7,20 (0,5H, m), 7,25 (0,5H,d), 7,36 (0,5H, s), 7,46 (0,5H, d), 7,57 (0,5H, s), 7,64 (0,5H, d), 7,70 - 7,77(1H, m), 8,20 - 8,27 (1H, m), 11,07 (1H, s), 13,58 (1H, s); MS m/e MH+ 486.Intermediário 2: trans-2-[4-Γ2- [5 - |Y3,4-difluorofenil)aminol-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il1ciclo-hexil] acetato de metila
i) trans-2-[4-[3-nitro-4-[[5-[(3,4-difluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil] acetato de metila
<formula>formula see original document page 65</formula>
3,4-Difluorofenilisotiocianato (161 μΐ, 1,27 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de [trans-4-(4-{[hidrazino(oxo)acetil]amino} -3-nitrofenil)ciclo-hexil]-acetato de metila(Intermediário lvi, 480 mg, 1,27 mmol) em DMA (25 ml) na temperaturaambiente. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 20minutos e depois EDAC (268 mg, 1,4 mmol) foi adicionado em uma porção.A reação foi aquecida a 80°C e agitada por 20 minutos. A mistura de reaçãofoi concentrada a vácuo e o resíduo resultante foi triturado com água quente(60 ml), esfriado e filtrado para deixar o composto do título como um sólidoamarelo (660 mg, 100%).
1HRMN δ 1,14 - 1,21 (2H, m), 1,48 - 1,56 (2H, m), 1,76 - 1,87 (5H, m), 2,26- 2,27 (2H, d), 2,60 - 2,68 (1H, m), 3,61 (3H, s), 7,35 - 7,38 (1H, m), 7,45 -7,53 (1H, m), 7,67 - 7,73 (2H, m), 7,95 - 7,97 (2H, m), 11,29 (1H, br s), 11,39(1H, s); MS m/e MH+516.
ii)_trans-2-r4-r3-amino-4-Γ r5-r(,3,4-difluorofenil)amino11,3,4-oxadiazol-2- carbonil1amino1fenil]ciclo-hexillacetato de metila
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma suspensão de trans-2-[4-[3-nitro-4-[[5-[(3,4-difluorofenil)amino]l,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil]acetato de metila (660 mg, 1,28 mmol) e 10% de paládio em carbono(75 mg) em uma mistura de MeOH (30 ml), THF (30 ml) e dioxano (30 ml)foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 5 horas. A mistura de reaçãofoi filtrada e concentrada a vácuo para deixar o composto do título como umsólido amarelo brilhante (620 mg, 100%); MS m/e MHf 486.
iii)_trans-2- |"4-[2-|"5-|Y3,4-difluorofenil)aminol -1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-illciclo-hexil] acetato de metila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Ácido acético (2 ml) foi adicionado em uma porção a umasuspensão de trans-2-[4-[3-amino-4-[[5-[(3,4-difluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil]-acetato de metila (595 mg, 1,23mmol) em acetonitrila (20 ml) e a mistura foi aquecida em um microonda a150°C por 15 minutos. A mistura de reação foi esfriada na temperaturaambiente e filtrada para deixar um sólido, que foi lavado com acetonitrila (15ml) para deixar o composto do título (Intermediário 2) como um sólidoamarelo (258 mg, 45%).
1H RMN δ 1,13 - 1,22 (2H, m), 1,47 - 1,55 (2H, m), 1,82 - 1,92 (5H, m), 2,27(2H, d), 2,53 - 2,62 (1H, m), 3,59 - 3,62 (3H, s), 7,18 - 7,65 (5H, m), 7,71 -7,77 (lH,m), 11,15 - 11,68 (1H, m), 13,51 (1H, s); MS m/e MH+468.
Intermediário 3: (trans-4-r2-(5-{r3-(benzilóxi)fenil]amino}-l,3,4-oxadiazol-2-il)-lH-benzimidazol-5-il]ciclo-hexil}acetato de metila
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma suspensão de [trans-4-(3-amino-4-{[(5-[3-(benzilóxi)-fenil]amino}-l,3,4- oxadiazol-2-il)carbonil]amino}fenil)ciclo-hexil] acetatode metila (Intermediário 12, 400 mg, 0,72 mmol) em uma mistura 1:2 deacetonitrila e ácido acético glacial (15 ml) foi aquecida a 120°C em ummicroonda por 15 minutos. A mistura de reação foi esfriada até a temperaturaambiente, filtrada para deixar um sólido e depois lavada com acetonitrila paradar o composto do título (200 mg, 50%) como um sólido bege; MS m/e MH+ 538.
Intermediários de 4 a 11
Os seguintes intermediários foram preparados de uma maneiraanáloga ao Intermediário 3 usando Intermediários 13 a 20 como material departida.
<formula>formula see original document page 67</formula>
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Intermediário 12: trans-4-(3-amino-4-{[(5-{[3-(benzilóxi)fenil1amino} 1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonillamino}fenil)ciclo-hexill acetato de metila
<formula>formula see original document page 68</formula>
10% de Platina em carbono (100 mg) foi adicionado em umaporção a uma solução agitada de [trans-4-(4-{[(5-{[3-(benzilóxi)-fenil] amino } -1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonil] amino } -3 -nitrofenil)ciclo-hexil] -acetato de metila (Intermediário 21, 470 mg, 0,80 mmol) em THF (50 ml) natemperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera dehidrogênio. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuo para deixaro composto do título (400 mg, 90%) como uma espuma bege.
1H RMN δ 1,1 - 1,25 (2H, m), 1,4 - 1,57 (2H, m), 1,74 - 1,92 (5H, m), 2,3(2H, d), 2,34 - 2,45 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,95 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,52 (1H,dd), 6,7 (1H, d), 6,3 (1H, dd), 7,1 - 7,58 (9H, m), 10,15 (1H, s), 11,0 (1H, s);
MS m/e MHf 556.
Intermediários de 13 a 20
Os seguintes intermediários foram preparados de uma maneiraanáloga ao Intermediário 12 usando Intermediários de 22 a 29 como materialde partida.
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
Intermediários 14, 15, 18 a 20 foram sintetizados usando 10% de paládio em carbono emvez de 10% de Platina em carbono.
Intermediário 21: |~trans-4-(4 - (Γ(5-(Γ3-(benzilóxi)fenil]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)carbonillamino} -3-nitrofenil)ciclo-hexill acetato d metila
<formula>formula see original document page 69</formula>1-(Benzilóxi)-3-isotiocianatobenzeno (290 mg, 1,2 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de [trans-4-(4-{[hidrazino(oxo)acetil]amino} -3-nitrofenil)ciclo-hexil] acetato de metila(Intermediário lvi, 378 mg, 1,0 mmol) em DMA (5 ml) e a mistura de reaçãofoi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. EDCI (288 mg, 1,5 mmol)foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi aquecida em ummicroonda a 80°C por 10 minutos. Agua (15 ml) foi adicionada e a misturafoi filtrada para deixar um sólido, que foi lavado com água para dar ocomposto do título como um sólido (470 mg, 80%). 1H RMN δ 1,08 - 1,21(2H, m), 1,46 - 1,6 (2H, m), 1,73 - 1,9 (5H, m), 2,27 (2H, d), 2,6 - 2,7 (1H,m), 3,61 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,76 (1H, dd), 7,17 (1H, dd), 7,25 - 7,5 (7H,m), 7,7 (1H, dd), 7,92 - 8,05 (2H, m), 11,05 (1H, s), 11,4 (1H, s); MS m/eMH+ 586.
Intermediários de 22 a 29
Os seguintes intermediários foram preparados de uma maneiraanáloga ao Intermediário 21 usando Intermediário lvi e o isotiocianatorequerido como material de partida.
<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>
1 Todos os isotiocianatos são comercialmente disponíveis exceto aqueles requeridos para ointermediário 27 que podem ser preparados como descrito na Bioorg Med Chem Lett 2006, 14,918.
Intermediário 30: cis-4-ΓΓ2-Γ5-Γ(2,4,5 -trifluorofenil)aminol-1,3,4-oxadiazol-2-il1-3H-benzoimidazol-5-il]óxi~|ciclo-hexano-1 -carboxilato de etilai) 4-(4-amino-3-mtro-fenóxi)ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 71</formula>
Azodicarboxilato de diisopropila (1,72 ml, 8,71 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de 4-hidroxiciclo-exanocarboxilato de etila (1,0 g, 5,8 mmol), 4-amino-3-nitrofenol (2,69 g,17,4 mmol) e trifenilfosfina (2,29 g, 8,71 mmol) em THF (40 ml) sob umaatmosfera de argônio. A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 16 horas e depois EtOAc (150 ml) e água (150 ml) foramadicionados. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavadacom uma solução aquosa 1 M de HCl (150 ml), depois uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (150 ml) e depois salmoura (150 ml). A camadaorgânica foi secada (MgSC^)5 filtrada e concentrada a vácuo para deixar umsólido marrom escuro. Este sólido foi purificado pela cromatografia emcoluna, eluindo com um gradiente de 30 a 40% de EtOAc em isoxano, paradar o composto do título como um óleo laranja impuro (1,15 g, 64%), que foiusado sem nenhuma outra purificação; MS m/e MH+ 474.
ii)_cis-4- [4- [(metoxicarbonilformil)aminol -3 -nitro-fenóxi] ciclo-hexano-lcarboxilato de etila
<formula>formula see original document page 72</formula>
Metilclorooxoacetato (0,89 ml, 9,66 mmol) foi adicionado emuma porção a uma solução agitada de 4-(4-amino-3-nitro-fenóxi)-ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (2,98 g, 9,66 mmol) e piridina (939 μΐ, 11,6mmol) em DCM (50 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente por 30 minutos e depois concentrada a vácuopara deixar um resíduo. O resíduo foi dividido entre uma solução aquosa 1 Mde HCl (150 ml) e EtOAc (200 ml). As camadas foram separadas e a camadaorgânica foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml) e depois secada(MgS04), filtrada e concentrada a vácuo para deixar um óleo amarelo. O óleofoi purificado pela cromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 30a 40% de EtOAc em isoxano, para dar o composto do título como um sólidoamarelo (666 mg, 18%).
1H RMN δ 1,27 (3Η, t), 1,63 - 1,82 (4H, m), 1,91 - 2,05 (4H,m), 2,39 - 2,46 (1H, m), 4,00 (3H, s), 4,16 (2H, q), 4,53 (1H, m), 7,28 (1H,m), 7,75 (1H, d), 8,69 (1H, d), 11,59 (1H, s); MS m/e MH+ 395.
iii)_cis-4-[4-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-3-nitro-fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila<formula>formula see original document page 73</formula>
Monoidrato de hidrazina (49 μΐ, 1,0 mmol) foi adicionado auma solução agitada de eis- 4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino]-3-nitro-fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (330 mg, 0,84 mmol) em EtOH (50ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutose depois filtrada para deixar um sólido. O sólido foi lavado com EtOH (10 ml)e éter (10 ml) para deixar o composto do título como um sólido amarelobrilhante (228 mg, 69%).
1H RMN δ 1,20 (3H, t), 1,68 - 1,87 (8H, m), 2,50 (1H, m), 4,08 (2H, q), 4,67(3H, br s), 7,42 - 7,45 (1H, m), 7,63 (1H, m), 8,05 - 8,10 (1H, m), 10,40 (1H,s), 11,20 (1H, s); MS m/e (M - H)" 393.
iv)_cis-4-r3-nitro-4-r[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino11,3,4-oxadiazol-2- carbonil]amino"|fenóxilciclo-hexano-l -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 73</formula>
2,4,5-Trifluorofenilisotiocianato (103 mg, 0,54 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de cis-4-[4-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-3-nitrofenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato deetila (213 mg, 0,54 mmol) em DMA (5 ml) na temperatura ambiente e amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. EDAC(119mg, 0,62mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 80°Ce agitada por 40 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo para deixar umresíduo laranja e depois EtOAc (200 ml) e água (50 ml) foram adicionados.As camadas foram separadas e a camada aquosa foi retro-extraída com EtOAc(100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30ml), secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo para deixar um sólido amarelo.O sólido foi recristalizado usando MeOH para dar o composto do título comoum sólido amarelo brilhante (243 mg, 82%).
1H RMN δ 1,20 (3H, t), 1,69 - 1,87 (8H, m), 2,50 (1H, m), 4,09 (2H, q), 4,69(1H, s), 7,41 - 7,45 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,67 - 7,75 (1H, m), 7,82 - 7,87(1H, m), 8,12 - 8,19 (1H, m), 11,10 (1H, s), 11,25 (1H, s); MS m/e MH+ 550.
v)_cis-4- [3 -amino-4-rr5-[(2A5-trifluorofeniDaminol ,3,4-oxadiazol-2- carbonil1amino~|fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma solução de cis-4-[3-nitro-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]l,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (100 mg, 0,18 mmol) e 10% de paládio em carbono (10mg) em uma mistura de EtOH (5 ml), THF (5 ml) e dioxano (5 ml) foi agitadasob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi filtradae concentrada a vácuo para dar o composto do título como um sólido amarelo(100 mg, 100%); MS m/e MHf 520.
vi)_cis-4-[[2-r5-[(2,4,5-trifluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]oxi]ciclo-hexano-1carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 74</formula>
Acido acético (1 ml) foi adicionado em uma porção a umasolução de cis-4-[3-amino-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenóxi]-ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (88 mg, 0,17mmol) em acetonitrila (8 ml) e a mistura de reação foi aquecida a 15O0C emum microonda por 15 minutos. A mistura de reação foi esfriada até atemperatura ambiente e filtrada para deixar um sólido. O sólido foi lavadocom acetonitrila (20 ml) para deixar o composto do título (Intermediário 30)como um sólido cinza (55 mg, 65%).
1H RMN δ 1,19 - 1,22 (3H, t), 1,62 -1,90 (8H, m), 2,50 (1H, m), 4,09 (2H, q),4,58 (1H, br s), 6,93 - 6,96 (0,65H, m), 7,01 - 7,02 (1H, m), 7,28 (0,35H, m),7,45 (0,35H, m), 7,63 (0,65H, m), 7,67 - 7,74 (1H, m), 8,21 (1H, m), 10,00(0,65H, s), 11,90 (0,35H, s), 13,50 (1H, m); MS m/e MH+ 502.
Intermediário 31: cis-4-|"[2-r5-|"(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il1óxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila
i) cis-4-[4-[[5-[(4-fluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]-3-nitrofenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 75</formula>
4-Fluorofenilisotiocianato (89 mg, 0,58 mmol) foi adicionadoem uma porção a uma solução agitada de cis-4-[4-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-3-nitrofenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato deetila (Intermediário 30iii, 227 mg, 0,58 mmol) em DMA (7 ml) e a mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos. EDAC (133 mg,0,73 mmol) foi adicionado em uma porção e a mistura de reação foi agitada a80°C por 40 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo para deixar umresíduo laranja que foi dividido entre EtOAc (200 ml) e água (50 ml). Ascamadas foram separadas e a camada aquosa foi retro-extraída com EtOAc(100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30ml), secadas (MgSO^ e concentradas a vácuo para deixar um sólido amarelo.O sólido foi triturado com metanol quente, esfriado na temperatura ambiente efiltrado para deixar o composto do título como um sólido amarelo (236 mg, 79%).1H RMN δ 1,27 (3Η, t), 1,67 - 1,82 (4Η, m), 1,92 - 2,05 (4Η, m), 2,41 - 2,46(1Η, m), 4,16 (2Η, q), 4,55 (1Η, s), 7,09 - 7,13 (2H, t), 7,27 - 7,30 (1H, m),7,53 - 7,56 (2H, m), 7,59 (1H, s), 7,77 (1H, d), 8,68 (1H, d), 11,54 (1H, s);
MS m/e MH+ 514.
ii)_cis-4-[3-amino-4-[[5-[(4-fIuorofenil)aminol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonillaminolfenóxilciclo-hexano-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma solução de cis-4-[4-[[5-[(4-fluorofenil)amino]l,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]-3-nitro-fenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato deetila (235 mg, 0,46 mmol) e 10% de paládio em carbono (20 mg) em umamistura de EtOH (8 ml), THF (8 ml) e dioxano (8 ml) foi agitada sob umaatmosfera de hidrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi filtrada econcentrada a vácuo para deixar o composto do título como um sólidoamarelo (203 mg, 92%); MS m/e MHf 484.
iii)_cis-4-rr2-r5-r(4-fluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-illóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 76</formula>
Ácido acético (2 ml) foi adicionada em uma porção a umasolução de éster etílico do ácido 4-(3-amino-4-{[5-(4-fluorofenilamino)-[l,3,4]oxadiazol-2-carbonil]-amino}-fenóxi)-ciclo-hexanocarboxílico (200mg, 0,41 mmol) em acetonitrila (10 ml) e a mistura de reação foi aquecida emum microonda a 150°C por 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada avácuo para deixar um sólido que foi recristalizado a partir de EtOAc para daro composto do título (Intermediário 31) como um sólido branco (30 mg,16%); MS m/e MH+ 466.Intermediário 32: trans-4-[[2-í5-[(2 A5-trifluorofenil)amino1-1,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-illóxilciclo-hexano-1 -carboxilato de etila
i) trans-4- Γ4- r(metoxicarbonilformil)aminol -3 -nitro-fenóxil ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 77</formula>
Metilclorooxoacetato (66 μΐ, 0,71 mmol) foi adicionado emuma porção a uma solução agitada de 4-(4-amino-3-nitro-fenóxi)ciclo-exano-1-carboxilato de etila (Intermediário 30i, 219 mg, 0,71 mmol) e piridina (694,0,85 mmol) em DCM (5 ml) e a mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente por 30 minutos. A mistura foi depois concentrada a vácuo paradeixar um resíduo. Uma solução aquosa 1 M de HCl (50 ml) e EtOAc (50 ml)foram adicionados ao resíduo e as camadas foram separadas. A camadaorgânica foi lavada com água (50 ml) e salmoura (50 ml), secadas (MgSO4) econcentradas a vácuo para deixar um óleo amarelo. O óleo foi purificado pelacromatografia em coluna, eluindo com um gradiente de 30 a 40% de EtOAcem isoxano, para dar o composto do título como um sólido amarelo (58 mg, 12%);
1H RMN δ 1,20 (3Η, t), 1,40-1,61 (4H, m), 2,00 - 2,18 (4H, m), 2,26 - 2,33(1H, m), 3,93 (3H, s), 4,08 (2H, q), 4,17 - 4,24 (1H, m), 7,17 - 7,19 (1H, m),7,67 (1H, d), 8,62 (1H, d), 11,52 (1H, s); MS m/e MH+ 395.
ii)_trans-4- [4- Tfhidrazinocarbonilformilaminol-3 -nitro- fenóxilciclo-hexanol-l -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 77</formula>
Monoidrato de hidrazina (47 μΐ, 0,97 mmol) foi adicionada emuma porção a uma solução agitada de trans-4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino] -3 -nitro-fenóxi] ciclo-hexano-1 -carboxilato deetila (318 mg, 0,81 mmol) em EtOH (50 ml) e a mistura de reação foi agitadana temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi filtrada para deixar umsólido, que foi lavado com EtOH (10 ml) e éter (10 ml) para dar o compostodo título como um sólido amarelo (156 mg, 49%); MS m/e MH+ 395.
iii)_trans-4-[3-nitro-4-r5-[(2,4,5-trifluorofeniDaminoll,3,4-oxadiazol-2-carbonillaminolfenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 78</formula>
2,4,5-Trifluorofenilisotiocianato (118 mg, 0,62 mmol) foiadicionado em uma porção a uma solução agitada de trans- 4-[4-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-3-nitrofenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato deetila (245 mg, 0,62mmol) em DMA (5 ml) e a mistura de reação foi agitadana temperatura ambiente por 30 minutos. EDAC (143 mg, 0,75 mmol) foiadicionado em uma porção e a mistura foi agitada a 80°C por 30 minutos. Amistura de reação foi concentrada a vácuo para deixar um sólido amarelo quefoi triturado com água (50 ml). A mistura foi filtrada para deixar um sólidoque foi recristalizado a partir de MeOH para dar o composto do título comoum sólido amarelo (273 mg, 80%).
1H RMN δ 1,20 (3Η, t), 1,46 (2H, m), 1,53 - 1,63 (2H, m),1,94 - 1,98 (2H, m), 2,07 - 2,11 (2H, m), 2,33 - 2,41 (1H, m), 4,08 (2H, q),4,46 - 4,51 (1H, m), 7,40 - 7,43 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,67 - 7,75 (1H, m),7,80 - 7,85 (1H, m), 8,12 - 8,19 (1H, m), 11,10 (1H, s), 11,25 (1H, s); MS m/eMHf 550.
iv)_trans-4-r[2-|"5-[(,2,4,5-trifluorofenil)aminol-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-illóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 78</formula>Uma suspensão de trans-4-[3-nitro-4-[[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino] l,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (270 mg, 0,58 mmol), formiato de amônio (630 mg, 10mmol) e 10% de paládio em carbono (3 mg) em uma mistura de EtOH (8 ml),DMF (8 ml) e ácido fórmico (7 ml) foi aquecida em um microonda a 150°Cpor 20 minutos. EtOH (40 ml) foi adicionado e a filtrada e concentrada avácuo para deixar um resíduo. O resíduo foi recristalizado a partir de MeOHpara dar o composto do título (Intermediário 32) como um sólido castanho (75mg, 30%); MS m/e MH+ 502.
Intermediário 33:_cis-4-[[4-fluoro-2-|"5-r(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-il1óxi~|ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila
i) 3-Amino-2-fluoro-4-nitrofenol
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução de 2,3-difluoro-6-nitroanilina (20,9 g, 120,05mmol) em 1,4-dioxano (200 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido depotássio (26,94 g, 480,18 mmol) em água (75 ml) e hidrogeno sulfato detetrabutilamônio (10 g, 29,5 mmol) e a mistura agitada a IOO0C por 18 horas.
Acido cítrico 1 M (100 ml) adicionado e a mistura extraída com acetato deetila (2 χ 100 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com água (50 ml) esalmoura saturada (50 ml), secados (MgSO^, filtrados e concentradas avácuo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia por vaporizaçãoinstantânea em sílica com 20 a 65% de EtOAc em iso-hexano como eluentepara dar o composto do título 14,1 g, 68%) como um pó amarelo.1H RMN: δ 6,25 (1H, dd), 7,18 (2H, s), 7,75 (1H, dd); MS m/e MH" 171.
ii)_trans-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitrofenóxi)ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila e cis-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitrofenóxi)ciclo-hexano-l-carboxilato de etila.<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma mistura de 3-amino-2-fluoro-4-nitrofenol (14,1 g, 81,93mmol), 4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de etila (14,11 g, 81,93 mmol) etrifenilfosfina (26,87 g, 102,41 mmol) em THF anidro (200 ml) esfriada a10°C foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de dietila (17,83 g,102,41 mmol) em THF anidro (50 ml) e a reação agitada na temperaturaambiente por 72 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduopurificado pela cromatografia por vaporização instantânea em sílica com 20 a50% de EtOAc em iso-hexano como eluente para dar:
trans-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitro-fenóxi)ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila(3,6 g, 27%) como um pó amarelo.
1H RMN: δ 1,18 (3H, t), 1,4 - 1,64 (4H, m), 1,9 - 2,12 (4H, m), 2,31 - 2,44(1H, m), 4,08 (2H, q), 4,43 - 4,59 (1H, m), 6,65 (1H, m), 7,14 (2H, s), 7,82(1H, m) e
cis-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitro-fenóxi)ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila(6,25 g, 47%) como um pó amarelo.
1H RMN: δ 1,19 (3H, t), 1,62 - 1,92 (8H, m), 2,4 - 2,55 (1H, m), 4,08 (2H, q),4,68 - 4,8 (1H, m), 6,62 (1H, m), 7,17 (2H, s), 7,84 (1 m).
iii)_cis-4-[2-fluoro-3-[(metoxicarbonilformil)aminol-4-nitrofenóxilciclo-hexano-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de cis-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitrofenóxi)-ciclo-hexano-1-carboxilato de etila (1,1 g, 3,37 mmol) e piridina (814 μΐ, 10,1mmol) em DCM anidro (40 ml) esfriada a 10°C foi adicionada uma soluçãode 2-cloro-2-oxoacetato de metila (620 mg, 5,06 mmol) em DCM anidro (10ml) e a reação agitada por 30 minutos. A mistura foi concentrada a vácuo, oresíduo diluído com EtOAc (50 ml), lavada com HCl 1 M (20 ml), NaHCO3saturado (20 ml), água (25 ml) e salmoura (25 ml). A fase orgânica foi secada(MgS04), filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto do título (1,39g, 100%) como um óleo amarelo.
MS m/e MH+411.
iv)_cis-4-[2-fluoro-3-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-4-nitrofenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 81</formula>
cis-4-[2-fluoro-3-[(metoxicarbonilformil)amino]-4-nitro-fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (1,66 g, 4,03 mmol) dissolvido emetanol absoluto (25 ml), hidrato de hidrazina (202 mg, 4,03 mmol) adicionadoe a mistura agitada na temperatura ambiente por 1 hora. Evaporada e secada avácuo para dar o composto do título (1,6 g, 94%) como um óleo amarelo. MSm/e MH" 411.
v)_cis-4-[2-fluoro-3-[5-[(4-fluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]aminol-4-nitro-fenóxi1ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 81</formula>
cis-4-[2-fluoro-3-[(hidrazinocarbonilformil)amino]-4-nitro-fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (1,6 g, 3,88 mmol) foi dissolvidoem DMA anidro (20 ml), isotiocianato de 4-fluorofenila (714 mg, 4,66 mmol)adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente por 1 hora. EDC(1,12 g, 5,82 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida a 90°C por 1 hora.Diluída com acetato de etila (75 ml), lavada com água e salmoura, secadas(MgSO4), filtrada e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado pelacromatografia por vaporização instantânea em sílica com 20 a 50% de EtOAcem iso-hexano como eluente para dar o composto do título (1,5 g, 73%) comoum sólido amarelo claro.
1HRMN: δ 1,6 - 1,95 (8H, m), 2,43 - 2,55 (1H, m), 4,04 (2H, q), 4,8 - 4,9(1H, m), 7,2 - 7,3 (1H, m), 7,36 - 7,44 (1H, m), 7,57 - 7,64 (1H, m), 7,9 - 8,0(1H, m), 11,04 (1H, s), 11,16 (1H, s); MS m/e MH" 530.
vi)_cis-4-r4-amino-2-fluoro-3-rr5-r(4-fluorofenil)aminoll,3,4-oxadiazol-2- carbonillaminolfenóxilciclo-hexano-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 82</formula>
cis-4-[2-fluoro-3-[[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]-4-nitrofenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (1,5 g, 2,82mmol) dissolvido em THF (50 ml), 10% de paládio em carbono (500 mg)adicionado e a mistura agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas.Filtrada e evaporada para dar o composto do título (760 mg, 54%) como umsólido amarelo claro.
MS m/e MH" 500.
vii) cis-4-r4-fluoro-2-r5-r(4-fluorofeninaminol-l,3,4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-il]óxi1ciclo-hexano-l-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 82</formula>
cis-4-[4-amino-2-fluoro-3-[[5-[(4-fluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenóxi]ciclo-hexano-l-carboxilato de etila (760mg, 1,51 mmol) foi dissolvido em acetonitrila:ácido acético glacial 2:1 (15ml) e aquecido em um reator de microonda a 120°C por 15 minutos. Amistura foi esfriada, os sólidos filtrados, lavados com acetonitrila (10 ml) esecados a vácuo para dar o composto do título (300 mg, 41%) como um póbranco.
1H RMN: δ 1,27 (3H, t), 1,66 - 1,8 (4H, m), 1,85 - 2,0 (4H, m), 2,45 - 2,59(1H, m), 4,15 (2H, q), 4,49 - 4,6 (1H, m), 7,23 - 7,44 (4H, m), 7,68 - 7,77(2H, m), 11,1 (1H, s), 14,0(1H, s); MS m/e MH+ 484.
Os seguintes intermediários foram preparados de uma maneiraanáloga.
Intermediário 34: trans-4-[|"4-fluoro-2-r5-r(4-fluorofenil)amino]-1,34-oxadiazol-2-in-3H-benzoimidazol-5-illóxilcicloexano-1 -carboxilato de etila
i)_trans-4- r2-fluoro-3 - rfmetoxicarbonilformil)amino] -4-nitrofenóxilciclo-hexano-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 83</formula>
Preparado a partir de trans-4-(3-amino-2-fluoro-4-nitro-fenóxi)ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila de uma maneira análoga àqueladescrita para o intermediário 33 parte iii)
MS m/e MH" 411.
ii)_trans-4-[2-fluoro-3-[(hidrazinocarbonilformil)amino1-4-nitrofenóxilciclo-hexano-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 83</formula>
Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte iv) MS m/e MH" 411.
iii)_trans-4- r2-fluoro-3-f[5-[(4-fluorofenil)aminol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]aminol-4-nitrofenóxilciclo-hexano-1 -carboxilato de etila<formula>formula see original document page 84</formula>
Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte v)
1HRMN: δ 1,15 (3Η, t), 1,42 - 1,6 (4H, m), 1,84 - 2,01 (2H, m), 2,05 - 2,17(2H, m), 2,34 - 2,45 (1H, m), 4,05 (2H, q), 4,56 - 4,66 (1H, m), 7,18 - 7,31(1H, m), 7,41 - 7,5 (1H, m), 7,58 - 7,68 (1H, m), 7,9 - 8,0 (1H, m), 11,02 (1H,s), 11,15 (1H, s).
MS m/e MH" 530
iv)_trans-4-r4-amino-2-fluoro-3-rr5 -1 -r(4-fluorofenil)aminol -1,3,4-oxadiazol-2-carbonillaminolfenóxilciclo-hexano-1 -carboxilato etila
<formula>formula see original document page 84</formula>
Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte vi) MS m/e MH" 500
v)_trans-4-[[4-fluoro-2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi1ciclo-hexano-1 -carboxilato etila
<formula>formula see original document page 84</formula>
Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte vii)
1H RMN: δ 1,25 (3H, t), 1,45 - 1,63 (4H, m), 1,95 - 2,2 (4H, m), 2,38 - 2,5(1H, m), 4,12 (2H, q), 4,2 - 4,33 (1H, m), 7,23 - 7,45 (4H, m), 7,67 - 7,7792H,m), 11,1 (1H, s), 14,0 (1H, s). MS m/e MH+ 484.
Intermediário 35: cis-4-r[4-fluoro-2-r5-r(2A5-trifluorofenil)amino1-l,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il1óxi1ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila
i)_cis-442-fluoro-4-nitro-3-rr5-r('2<4,5-trifluorofenilVamino1-l,3,4-oxadiazol-2-carbonillaminol fenóxilciclo-hexano-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 85</formula>
Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte v)
1RMN: 1,18 (3H, t), 1,6 - 1,95 (8H, m), 2,43 - 2,55 (1H, m), 4,04 (2H, q), 4,8- 4,9 (1H, m), 7,2 - 7,3 (1H, m), 7,36 - 7,44 (1H, m), 7,57 - 7,64 (1H, m), 7,9 -8,0 (1H, m), 11,04 (1H, s), 11,16(1H, s).
MS m/e ΜΗ- 566
ii)_cis-4- r4-amino-2-fluoro-3 - Γ Γ5 - Γ(2,4,5 -trifluorofeniD-aminol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino1fenóxi]ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 85</formula>
Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte vi) MS m/e MH" 536
iii)_cis-4- Γ r4-fluoro-2- Γ5 - ΓΓ2,4,5 -trifluorofeniDamino 1-1.3.4-oxadiazol-2-ill-3H-benzoimidazol-5-il1óxi1ciclo-hexano-1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 85</formula>
Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte vii)
1H RMN: 1,21 (3H, t), 1,61-1,73 (4H, m), 1,79-1,91 (4H, m), 2,42 - 2,53(1H, m), 4,1 (2H, q), 4,43 - 4,54 (1H, m), 7,2 - 7,39 (2H, m), 7,69 - 7,8 (1H,m), 8,16 - 8,29 (1Η, m), 11,1 (1Η, s), 14,0 (1Η, s).MS m/e MR+ 520
Intermediário 36: trans-4-("[4-fluoro-2-|"5-[(2,4,5-trifluorofenil)aminol- 1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-illóxilciclo-hexaiio-1 -carboxilato de etila
i)_trans-4- r2-fluoro-4-nitro-3-IT5-2A5 -trifluorofeniQaminol -1.3.4-oxadiazol-2-carbonil]amino1fenóxilciclo-hexano-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 86</formula>
Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte v)
1H RMN: 1,1 (3H, t), 1,42 - 1,5 (4H, m), 1,8 - 2,0 (2H, m), 2,04 - 2,2 (2H, m),2,35 - 2,5 (1H, m), 4,06 (2H, q), 4,58 - 4,71 (1H, m), 7,41 - 7,5 (1H, m), 7,6 -7,75 (1H, m), 7,9 - 8,0 (1H, m), 8,1 - 8,22 (1H, m), 11,16 (2H, s).MS m/e MH" 566
ii)_trans-4- r4-amino-2-fluoro-3-IT5-IY2.4.5 -trifluorofenil Vamino] -1,3,4-oxadiazol-2-carbonillamino1fenóxi"|ciclo-hexano-1 -carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 86</formula>
Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte vi) MS m/e MH" 536.
iii)_trans-4-rr4-fluoro-2-f5-r(2,4.5-trifluorofenil)aminol-1..3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-iHóxiTciclo-hexano- 1-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 86</formula>Preparado de uma maneira análoga àquela descrita para ointermediário 33 parte vii)
1H RMN: 1,25 (3H, t), 1,45 - 1,62 (4H, m), 1,96 - 2,2 (4H, m), 2,38 - 2,48(1H, m), 4,11 (2H, q), 4,22 - 4,35 (1H, m), 7,26 - 7,44 (2H, m), 7,74 - 7,86(1H, m), 8,23 - 8,35 (1H, m), 11,1 (1H, s), 14,0 (1H, s). MS m/e MH+ 520.
Intermediário 37: 34442454f4-fluorofeninamino1-13,4-oxadiazol-2-il1-lH-benzoimidazol-5-illciclo-hexil]oxipropanoato de metila
i)_N-r4-d,4-dioxaspiro|"4,51dec-7-en-8-il)fenillcarbamato_debenzila
<formula>formula see original document page 87</formula>
Tetracistrifenilfosfina paládio (565 mg, 0,49 mmol) foiadicionada a uma solução de 2-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-en-8-il)-4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolana (1,3 g, 4,88 mmol) e benzila N-(4-bromofenil)carbamato (1,50 g, 4,88 mmol) em DME desgaseijficado (20 ml) esolução aquosa 2 M desgaseificada de carbonato de potássio (6,25 ml) eagitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 80°C por 24 horas. A mistura dereação foi esfriada até a temperatura ambiente e EtOAc (50 ml) foi adicionadoantes da lavagem com água (2 χ 20 ml) e salmoura (20 ml), secada (MgSO^ econcentrada a vácuo para deixar um resíduo. O resíduo bruto foi purificadopela cromatografia em coluna, usando um gradiente de 20 - 70% de EtOAcem isoxano como eluente, para dar o composto do título como um sólido decor creme (1,30 g, 72%).
1H RMN δ 1,87 - 1,97 (2H, m), 2,42 - 2,5 (2H, m), 2,6 - 2,73 (2H, m), 4,03(4H, s), 5,2 (2H, s), 5,9 - 5,99 (1H, m), 6,65 (1H, s), 7,5 - 7,7 (911, m); MSm/e MH+ 266.
ii) 4-d,4-dioxaspiror4,51dec-8-il)anilina<formula>formula see original document page 88</formula>
Paládio (10% em peso) em carbono (1,0 g) foi adicionado emuma porção a uma solução de N-[4-(l,4-dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-il)fenil]carbamato de benzila (7,01 g, 19,20 mmol) em THF (500 ml) e amistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperaturaambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuopara deixar o composto do título como um sólido branco (4,03 g, 90%).1H RMN δ 1,51 - 1,76 (m, 8H), 2,32 - 2,43 (m, 1H), 3,87 (s, 4H), 4,77 (s, 2H),6,48 (d, 2H), 6,86 (d, 2H).
iii)_N,N-Dibenzil-4-( 1,4-dioxaspiro[4,51dec-8-il)anilina
<formula>formula see original document page 88</formula>
Brometo de benzila (5,95 g, 34,80 mmol) foi adicionado a umasolução de 4-[l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)anilina (3,87 g, 16,57 mmol) ecarbonato de potássio (6,86 g, 49,71 mmol) em DMA (60 ml) e agitada sobuma atmosfera de nitrogênio a 60°C por 16 horas. A mistura de reação foideixada esfriar até a temperatura ambiente e água (30 ml) foi adicionada. Oprecipitado resultante foi removido por filtração e secado sob alto vácuo paradar o composto do título como um sólido branco (5,46 g, 85%).1H RMN δ 1,46 - 1,77 (m, 8H), 2,32 - 2,46 (m, 1H), 3,84 (s, 4H), 4,63 (s, 4H),6,58 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,16 - 7,36 (m, 1014); MS m/e MH+ 414.
iv) 4- r4-(dibenzilamino)fenil ["ciclo-hexan-1 -ona<formula>formula see original document page 89</formula>
Agua (1 ml) foi adicionada a uma solução de N,N-dibenzil-4-(1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-il)anilina (3,09 g, 13,22 mmol) em TFA (20 ml) eagitada na temperatura ambiente por 72 horas. A mistura de reação foiconcentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 ml). Este foilavado com hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso (50 ml), secado(MgSO,*) e concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado pelacromatografia em coluna, usando um gradiente de 10 a 30% de EtOAc emisoxano como eluente, para dar o composto do título como um óleo incolor(3,16 g, 65%).
1H RMN δ 1,48 - 1,84 (m, 4H), 1,91 - 2,04 (m, 2H), 2,14 - 2,26 (m, 2H), 2,80- 2,93 (m, 1H), 4,65 (s, 4H), 6,59 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,17 - 7,36 (m, 10H);MS m/e MHf 370.
v) trans-4-[4-(Dibenzilamino)fenil1ciclo-hexan-l-ol
<formula>formula see original document page 89</formula>
Boroidreto de sódio (563 mg, 14,88 mmol) foi adicionado auma solução agitada de 4-[4-(dibenzilamino)fenil]ciclo-hexan-l-ona (2,75 g,7,44 mmol) em EtOH (50 ml) e acetonitrila (50 ml). A mistura de reação foiagitada na temperatura ambiente por 1 hora. Acido acético (5 ml) foiadicionado e depois agitado na temperatura ambiente por 15 minutos osolvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavadocom uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml),secada (MgS04) e concentrada a vácuo para deixar um resíduo. O resíduobruto foi purificado pela cromatografia em coluna, usando um gradiente de 20a 50% de EtOAc em isoxano como eluente, para dar o composto do títulocomo um sólido cristalino branco (2,20 g, 79%).
1H RMN (CDCl3) 61,33 - 1,53 (4H, m), 1,57 (1H, s), 1,85 - 1,96 (2H, m),2,04 - 2,14 (2H, m), 2,33 - 2,45 (1H, m), 3,59 - 3,73 (1H, m), 4,63 (4H, s), 6,7(2H, s), 7,01 (2H, d), 7,2 - 7,39 (10H, m).
vi)_trans-3 - Γ4- [4-(dibenzilamino)fenil] ciclo-hexill oxipropanoato deterc-butila
<formula>formula see original document page 90</formula>
prop-2-enoato de terc-butila(158 μΐ, 1,08 mmol) em DCM (5ml) foi adicionado por intermédio de uma bomba de seringa em 16 horas auma solução agitada de trans-4-[4-(dibenzilamino)fenil] ciclo-hexan-l-ol (201mg, 0,54 mmol) e hidrogeno sulfato de tetrabutilamônio (46 mg, 0,14 mmol)em DCM (5 ml) e hidróxido de sódio aquoso a 50% em peso (500 μΐ) natemperatura ambiente. Agua (10 ml) foi adicionada e as camadas foramseparadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (20 ml) e as camadasorgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas a vácuo paradeixar um resíduo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia emcoluna, usando um gradiente de 0 a 20% de EtOAc em isoxano como eluente,para dar o composto do título como um óleo incolor (270 mg, 100%).
1H RMN: δ 1,12 - 1,39 (m, 4H), 1,40 (s, 911), 1,68 - 1,77 (m, 2H), 1,95 - 2,04(m, 2H), 2,24 - 2,34 (m, 1H), 2,39 (t, 2H), 3,17 - 3,28 (m, 1H), 3,56 (t, 2H),4,65 (s, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,19 - 7,35 (m, 10H); MS m/e MH+ 500.
vii)_trans-3-[4-[4-(dibenzilamino)fenill ciclo-hexill oxipropanoato demetila
<formula>formula see original document page 91</formula>
HCl concentrada (0,5 ml) foi adicionada a uma solução detrans-3-[4-[4-(dibenzilamino)fenil]ciclo-hexil]oxipropanoato de terc-butila(1,2 g, 2,40 mmol) em MeOH (20 ml) e a mistura de reação foi agitada a70°C por 4 horas. Uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (10ml) foi adicionada e a solução resultante foi extraída com EtOAc (50 ml). Acamada orgânica foi secada (MgSO^ e concentrada a vácuo para deixar umresíduo. O resíduo bruto foi purificado pela cromatografia em coluna, usandoum gradiente de 0 a 50% de EtOAc em isoxano como eluente, para dar ocomposto do título como um óleo incolor (1,07 g, 98%).
1HRMN: δ 1,07 - 1,43 (m, 4H), 1,65 - 1,78 (m, 2H), 1,92 - 2,05 (m, 2H), 2,21- 2,34 (m, 1H), 2,47 - 2,55 (m, 2H), 3,15 - 3,27 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,64 (t,2H), 4,63 (s, 4H), 6,57 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,17 - 7,36 (m, 10H); MS m/eMH+ 458.
viii)_trans-3-r4-(4-aminofenil)ciclo-hexil1oxipropanoato de metila
<formula>formula see original document page 91</formula>
Paládio (10% em peso) em carbono (500 mg) foi adicionadoem uma porção a uma solução de trans-3-[4-[4-(dibenzilamino)fenil]ciclo-hexil]oxipropanoato de metila (1,21 g, 2,63 mmol) em THF (50 ml) e amistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperaturaambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuopara deixar o composto do título como um sólido branco (702 mg, 96%).
1H RMN: δ 1,10 - 1,45 (m, 4H), 1,65 - 1,79 (m, 2H), 1,93 - 2,05 (m, 2H), 2,19- 2,34 (m, 1H), 2,47 - 2,55 (m, 2H), 3,18 - 3,27 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,66 (t,2H), 4,76 (s, 2H), 6,46 (d, 2H), 6,83 (d, 2H); MS m/e MH+ 278.ix)_trans-3-Γ4-Γ4-[(metoxicarbonilformil)amino] fenil] ciclo-exilloxipropanoato de metila
<formula>formula see original document page 92</formula>
Clorooxoacetato de metila (257 μΐ, 2,78 mmol) foi adicionadoàs gotas a uma solução agitada de trans-3-[4-(4-amino-fenil)ciclo-hexil]oxipropanoato de metila (701 mg, 2,53 mmol) e diisopropiletilamina(880 μΐ, 5,06 mmol) em DCM (20 ml) e a mistura de reação foi agitada natemperatura ambiente por 16 horas. Agua (15 ml) foi adicionada e as camadasforam separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa deácido clorídrico (1 M, 10 ml) e depois uma solução aquosa saturada dehidrogeno carbonato de sódio (10 ml), secada (MgSO4) e concentrada a vácuopara fornecer o composto do título como um sólido branco (848 mg, 92%).1H RMN: δ 1,16 - 1,30 (m, 2H), 1,38 - 1,52 (m, 2H), 1,74 - 1,83 (m, 2H), 2,00- 2,09 (m, 2H), 2,41 - 2,48 (m, 1H), 2,51 - 2,56 (m, 2H), 3,24 - 3,32 (m, 1H),3,61 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,21 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 10,74 (s,1H); MS m/e M - H+362.
x)_trans-3 - [4- ["4- [(metoxicarbonilformil)amino] -3 -nitro-fenil] ciclo-hexilloxipropanoato de metila
<formula>formula see original document page 92</formula>
Anidrido trifluoroacético (326 μΐ, 2,34 mmol) foi adicionadoem uma porção a uma solução de nitrato de amônio (188 mg, 2,34 mmol) emDCM (12 ml) agitada em uma atmosfera de nitrogênio a 0°C. Depois de 1minuto trans-3-[4-[4-[(metoxicarbonilformilamino]- fenil] ciclo-hexil]oxipropanoato de metila dissolvido em DCM (4 ml) foi adicionado àsgotas antes de agitar a O0C por 30 minutos. A mistura de reação foi deixadaaquecer até a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 2 horas.Uma solução aquosa de hidrogeno carbonato de sódio (10 ml) foi adicionadae as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada (MgSO econcentradas a vácuo to para deixar um resíduo. O resíduo bruto foipurificado pela cromatografia em coluna, usando um gradiente de 0 a 50% deEtOAc em isoxano como eluente, para dar o composto do título como umsólido amarelo (707 mg, 1,73 mmol, 74%).
1HRMN: δ 1,15 - 1,33 (m, 2H), 1,40 - 1,58 (m, 2H), 1,76 - 1,89 (m, 2H), 1,98- 2,11 (m, 2H), 2,49 - 2,56 (m, 2H), 2,57 - 2,70 (m, 1H), 3,24 - 3,35 (m, 1H),3,59 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 7,64 - 7,70 (m, 1H), 7,89 - 7,96 (m,2H), 11,27 (s, 1H); MS m/e M-Hf 407.
xi)_trans-3-r4-[4-[(hidrazinocarbonilformil)aminol-3-nitrofenil]ciclo-hexilloxipropanoato de metila
<formula>formula see original document page 92</formula>
Monoidrato de hidrazina (2,29 ml, 47,1 mmol) foi adicionadoem uma porção a uma solução agitada de trans-3-[4-[4-[(metoxicarbonilformil)amino]-3-nitrofenil]ciclo-hexil]oxipropanoato demetila (702 mg, 1,72 mmol) em EtOH (20 ml) e a mistura de reação foiagitada a 60°C por 1 hora. O solvente foi removido a vácuo e o sólidoresultante foi triturado com éter para dar o composto do título como um sólidoamarelo (560 mg, 80%).
1H RMN: δ 1,16 - 1,34 (m, 2H), 1,39 - 1,60 (m, 2H), 1,76 - 1,89 (m, 2H), 1,99- 2,11 (m, 2H), 2,46 - 2,52 (m, 2H), 2,53 - 2,74 (m, 1H), 3,24 - 3,36 (m, 1H),3,61 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,14 (d,1H), 10,47 (s, 1H), 11,39 (s, 1H); MS m/e MHf 409.
xii) trans-3-[4-[4-rr5-í(4-fluorofenil)aiTiinol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonill aminol-3 -nitro-fenil] ciclo-hexil] oxipropanoato de metila<formula>formula see original document page 94</formula>
trans-3 - [4- [4- [(hidrazinocarbonilformil)amino] -3 -nitrofenil]ciclo-hexil]oxipropanoato de metila (559 mg, 1,37 mmol) foi adicionado emuma porção a uma solução agitada de isotiocianato de 4-difluorofenila (252mg, 1,64 mmol) em DMF (10 ml) e a mistura de reação foi agitada a 60°C por1 hora. EDCI (316 mg, 1,64 mmol) foi adicionado em uma porção e a misturade reação foi aquecida a 85°C por 4 horas. A mistura foi esfriada natemperatura ambiente e água (15 ml) foi adicionada e a suspensão resultantefoi filtrada para deixar um sólido creme. Esta foi lavada com água (10 ml) eéter (10 ml) para dar o composto do título como um sólido amarelo (438 mg, 61%).
1HRMN: δ 1,16 - 1,34 (m, 2H), 1,42 - 1,59 (m, 2H), 1,78-1,91 (m, 2H), 2,00- 2,11 (m, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,58 - 2,74 (m, 1H), 3,26 - 3,38 (m, 1H), 3,60 (s,3H), 3,68 (t, 2H), 7,18 -7,31 (m, 2H), 7,56 - 7,73 (m, 3H), 7,89 - 7,98 (m,2H), 10,89 - 11,59 (m, 2H); MS m/e íon de massa não observado.
xiii)_trans-3-Γ4-Γ3 -amino-4- [ [5-[(4-fluorofenil)amino113,4-oxadiazol-2-carbonillamino]fenillciclo-hexilloxipropanoato de metila
<formula>formula see original document page 94</formula>
Paládio (10% em peso) em carbono (100 mg) foi adicionadoem uma porção a uma solução de trans-3- [444-[[5-[(4-fluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil] amino] -3 -nitrofenil] ciclo-exiljoxipropanoato de metila (438 mg, 0,83 mmol) em THF (20 ml) e amistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio na temperaturaambiente por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada a vácuopara deixar o composto do título como um sólido amarelo (413 mg, 100%).1H RMN (499,803 MHz): δ 1,19 - 1,50 (m, 4H), 1,71 - 1,88 (m, 2H), 1,97 -2,09 (m, 2H), 2,32 - 2,43 (m, 1H), 2,47 - 2,56 (m, 2H), 3,21 - 3,35 (m, 1H),3,60 - 3,63 (m, 3H), 3,66 -3,73 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,44 - 6,71 (m, 2H),7,09 - 7,64 (m, 5H), 10,54 (s, 1H), 10,73 (s, 1H); MS m/e MH^ 499.
xiv)_trans-3-Γ4-Γ2-Γ5-ΙΥ 4-fluorofenil)amino1 -1,3,4-oxadiazol-2-ill -1H-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexilloxipropanoato de metila
<formula>formula see original document page 95</formula>
trans-3-[4-[3-amino-4-[[5-[(4-fluorofenil)amino] 1,3,4-oxadiazol-2-carbonil]amino]fenil]ciclo-hexil]oxipropanoato de metila (408mg, 0,82 mmol) em ácido acético (10 ml) foi aquecido em microonda a IOO0Cpor 15 minutos. O precipitado formado foi filtrado e secado sob alto vácuopara dar o composto do título como um sólido amarelo (190 mg, 48%).
1H RMN: δ 1,26 - 1,43 (m, 2H), 1,48 - 1,69 (m, 2H), 1,87 -1,99 (m, 2H), 2,07 - 2,18 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,64 - 2,75 (m, 1H), 3,36 -3,45 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 7,21 -7,36 (m, 4H), 7,59 - 7,77 (m,3H), 11,04 (s, 1H), 13,63 (s, 1H); MS m/e MHf 480.
Intermediário 38 trans-2-r4-r2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol-2-ill-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexilloxiacetato de metila
i)_trans-2- [4- r4-(dibenzilamino)fenill ciclo-hexill oxiacetato terc-Butila<formula>formula see original document page 95</formula>
Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte vi)
1HRMN: δ 1,15 - 1,50 (m, 13H), 1,65 - 1,78 (m, 2H), 1,94 - 2,09 (m, 2H),2,23 - 2,35 (m, 1H), 3,23 - 3,30 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 4,64 (s, 4H), 6,55 (d,2H), 6,91 (d, 2H), 7,16-7,36 (m, 10H); MS m/e MH+ 486.
ii)_trans-2- [4- [4-(dibenzilamino)fenil] ciclo-hexill oxiacetato_demetila
<formula>formula see original document page 95</formula>
Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte vii)
1HRMN: δ 1,10 - 1,44 (m, 4H), 1,65 - 1,79 (m, 2H), 1,95 -2,09 (m, 2H), 2,21 - 2,40 (m, 1H), 3,24 - 3,38 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 4,11 (s,2H), 4,63 (s, 4H), 6,56 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 7,16 - 7,37 (m, 10H); MS m/eMH+ 444.
iii)_trans-2 - [4-(,4-aminofenil)ciclo-hexil] oxiacetato de metila
<formula>formula see original document page 95</formula>
Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte viii)
1H RMN: δ 1,18 - 1,42 (m, 4H), 1,68 - 1,78 (m, 2H), 2,02 - 2,10 (m, 214),2,24 - 2,35 (m, 1Η), 3,29 - 3,34 (m, 1Η), 3,65 (s, 3Η), 4,15 (s, 2Η), 4,81 (s,2Η), 6,46 (d, 2H), 6,85 (d, 2H); MS m/e MH+ 264.
iv)_trans-2- Γ4- Γ4- [(metoxicarbonilformi Daminol fenill ci clo-exilloxiacetato de metila
<formula>formula see original document page 97</formula>
Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte ix)
1HRMN: δ 1,21 - 1,51 (m, 4H), 1,75 - 1,84 (m, 2H), 2,05 - 2,13 (m, 2H), 2,42- 2,49 (m, 1H), 3,34 - 3,39 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,16 (s, 2H),7,20 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 10,74 (s, 1H); MS m/e MH+ 350.
v)_trans-2 r4-r4-[(,metoxicarbonilformil)amino]-3-nitrofenill-ciclo-hexilloxiacetato de metila
<formula>formula see original document page 97</formula>
Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte x)
1HRMN: δ 1,23 - 1,37 (m, 2H), 1,43 - 1,57 (m, 2H), 1,78 - 1,89 (m, 2H), 2,05- 2,17 (m, 2H), 2,59 - 2,72 (m, 1H), 3,36 - 3,44 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,88 (s,3H), 4,17 (s, 2H), 7,66 - 7,72 (m, 1H), 7,89 - 7,97 (m, 2H), 11,30 (s, 1H); MSm/e M-H+393.
vi)_trans-2- Γ4- [4- [(hidrazinocarbonilformil)aminol -3 -nitrofenill ciclo-hexilloxiacetato de metila
<formula>formula see original document page 97</formula>Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte xi)
1HRMN: δ 1,01 - 1,18 (m, 2H), 1,22 - 1,37 (m, 2H), 1,58 - 1,69 (m, 2H), 1,85- 1,97 (m, 2H), 2,38 - 2,50 (m, 1H), 3,17 - 3,24 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,96 (s,2H), 4,48 - 4,54 (m, 2H), 7,46 - 7,51 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,92 (d, 1H),10,31 (s, 1H), 11,20 (s, 1H); MS m/e M-H+393.
vii)_trans-2-[4-[4-[[5-[(4-fluorofenil)aminol 1,3,4-oxadiazol-2-carbonillaminol-3-nitro-fenillciclo-hexilloxiacetato de metila
<formula>formula see original document page 98</formula>
Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte xii)
1H RMN: δ 1,24 - 1,38 (m, 2H), 1,44 - 1,59 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H), 2,06- 2,18 (m, 2H), 2,58 - 2,72 (m, 1H), 3,39 - 3,46 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,17 (s,2H), 7,23 - 7,31 (m, 2H), 7,59 - 7,66 (m, 2H), 7,67 - 7,72 (m, 1H), 7,89 - 7,97(m, 2H), 11,11 (s, 1H), 11,43 (s, 1H); MS m/e MHf 515.
viii)_trans-2-[4-r3-amino-4-|"[5-f(4-fluorofenil)amino]l,3,4-oxadiazol-2- carbonil]amino]fenillciclo-hexil~loxiacetato de metila
<formula>formula see original document page 98</formula>
Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte xiii)
1HRMN: δ 1,22 - 1,53 (m, 4H), 1,74 - 1,85 (m, 2H), 2,04 - 2,15 (m, 2H), 2,31- 2,41 (m, 1Η), 3,36 - 3,42 (m, 1Η), 3,66 (s, 3Η), 4,16 (s, 2Η), 4,93 (s, 2Η),6,45 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 2H), 7,57 - 7,65 (m,2H), 10,18 (s, 1H), 11,00 (s, 1H); MS m/e M - H+ 483.
ix)_trans-2- Γ4- [2-Γ5-[(4-fluorofenil)amino1 -1,3,4-oxadiazol-2-ill -lH-benzoimidazol-5-illciclo-hexilloxiacetato de metila
<formula>formula see original document page 99</formula>
Preparado de uma maneira análoga ao Intermediário 37 parte xiv)
1H RMN δ: 1,21 - 1,60 (m, 4H), 1,75 - 1,93 (m, 2H), 2,04 -2,18 (m, 2H), 2,58 - 2,70 (m, 1H), 3,38 - 3,47 (m, 1H), 3,64 - 3,69 (m, 3H),4,14 - 4,20 (m, 2H), 7,15 - 7,30 (m, 4H), 7,58 - 7,71 (m, 3H), 10,91 - 11,05(m, 1H), 13,56 (s, 1H); MS m/e MH+ 466.

Claims (9)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I) <formula>formula see original document page 100</formula> ou um sal do mesmo, em que:R1 é selecionado de fenila, ciclopentila, ciclo-hexila, e HET-1,em que R1 é opcionalmente substituído com:i) um substituinte selecionado do grupo a) e opcionalmente umsubstituinte selecionado do grupo b) ou grupo c); ouii) 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados dogrupo b) e opcionalmente um substituinte selecionado do grupo c); ouiii) até 4 substituintes independentemente selecionados dogrupo c);em que os grupos de a) a c) são como segue:grupo a) nitro, -C(O)nR , uma imitação do ácido carboxílicoou bioisóstero deste, -NR21R22, C(O)NR21R225 -OC(O)NR21R22,-NR21C(O)nR20, -NR2oCONR21R22, -S(O)2NR21R22 ou -NR21S(O)2R22 ondeR20, R21 e R22 são independentemente selecionados de hidrogênio e (1--6C)alquila, ou R21 e R22 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estãoligados formam um anel opcionalmente substituído tendo de 3 a 10 átomos,que opcionalmente contém outros heteroátomos tais como S(O)m, oxigênio enitrogênio;grupo b) R1 é opcionalmente substituído por 1 ou 2substituintes independentemente selecionados de haloalquila (1-6C), ciano,alquila (1-6C), hidróxi, alcóxi (1-6C), benzilóxi, -SOmalquila (1-6C) e-0S02alquila (1-6C);grupo c) halo;e quando R1 é substituído por dois grupos alcóxi (1-6C), estespodem ser unidos entre si para formar um anel de 5 ou 6 membros fundidosem R1;η é (independentemente em cada ocorrência) 1 ou 2;m é (independentemente em cada ocorrência) 0, 1 ou 2;L1 é uma ligação direta ou é um ligador selecionado de -O-,-OCH2-, -CH2O-, -S(O)m-, -S(O)mCH2-, -CH2S(O)m- e -(CR7R8)1.,-;R2 é selecionado de cicloalquila (3-6C), bicicloalquila (5-12C),fenila, HET-2 e alquila (2-6C); em que R é opcionalmente substituído por -L2-R3;L é uma ligação direta ou é um ligador selecionado de-(CR4R5)u2-, -0-(CR4R5)i-2- e -CH2(CR4R5)u2- (em que para cada valor de L2,o grupo CR4R5 é diretamente ligado a R3); cada R4 é independentementeselecionado de hidrogênio, hidróxi, alcóxi (1-3C), alquila (1-4C),hidroxialquila (1-3C) e alcóxi (1-2C) alquila (1-2C); contanto que quando L é-O-(CR4R5)u2-então o R4 no átomo de carbono diretamente ligado ao átomode oxigênio não é hidróxi ou alcóxi (1-3C);cada R5 é independentemente selecionado de hidrogênio emetila;R é selecionado de hidróxi, carbóxi, alcóxi (1-6C) carbonila, euma imitação do ácido carboxílico ou bioisóstero;R6 é selecionado de hidrogênio, flúor, cloro, hidróxi, metóxi,haloalquila (1-2C), metila, etila, ciano e metilsulfonila;cada R é independentemente selecionado de hidrogênio,alquila (1-4C) e alcóxi (1-4C);cada R é independentemente selecionado de hidrogênio emetila;HET-1 é um anel de heteroarila de 5 ou 6 membros contendo 1ou 2 heteroátomos do anel independentemente selecionados de O, N e S (nãohá nenhuma ligação O-O, S-S ou O-S fornecida dentro do anel);HET-2 é um anel de heterociclila de 4, 5 ou 6 membrossaturado parcial ou totalmente insaturado contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos doanel independentemente selecionados de O, N e S (não há nenhuma ligação-O-O, S-S ou O-S fornecida dentro do anel), em que um átomo de carbono noanel pode ser oxidado a C(O) e/ou um átomo de enxofre do anel pode seroxidado a S(O) ou S(O)2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado deÁcido trans-2-[4-[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)-amino]-l,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzoimidazol- 5 -il] ciclo-hexil] acético;Ácido trans-2- [4- [2- [5 - [(3,4-difluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzoimidazol-5 -il] ciclo-hexil] acético;Acido {trans-4- [2-(5 - {[3 -(benzilóxi)fenil] amino } -1,3,4-oxadiazol-2-il)- lH-benzimidazol-5-il]ciclo-hexil} acético;Ácido [trans-4-(2-5-[(4-cianofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzimidazol-5 -il)ciclo-hexil] acético;Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(2-metoxifenil)amino]-l ,3,4-oxadiazol-2-il] -1 H-benzoimidazol-5 il] ciclo-hexil] acético;Ácido trans-2-[4-[2-[5-(7,10-dioxabiciclo[4,4,0]deca-1,3,5-trien-3-ilamino)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Ácido trans-2-[442-[5-[(4-clorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol--2-il] -1 H-benzoimidazol-5 il] ciclo-hexil] acético;Acido trans-2-[4-[2-[5-[(3-clorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol--2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Acido trans-2- [4- [2- [5 - [(4-metilsulfonilfenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Acido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l ,3,4-oxadiazol--2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Ácido trans-2- [4- [2- [5 - [(3,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]acético;Ácido cis-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-l ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-1 -carboxílico;Acido cis-4-[[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l ,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;Ácido trans-4-[[2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;Ácido cis-4-{4-Fluoro-2-[5-(4-fluorofenilamino)-l,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-ilóxi}ciclo-hexanocarboxílico;Ácido trans-4- {4-Fluoro-2- [5-(4-fluorofenilamino)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-lH-benzimidazol-5-ilóxi}ciclo-hexanocarboxílico;Ácido cis-4- [ [4-fluoro-2- [5 - [(2,4,5 -trifluorofenil)amino] -1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;Acido trans-4-[[4-fluoro-2-[5-[(2,4,5-trifluorofenil)amino]--1,3,4-oxadiazol-2-il]-3H-benzoimidazol-5-il]óxi]ciclo-hexano-l-carboxílico;Acido trans-3-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-1,3,4-oxadiazol--2-il] -1 H-benzoimidazol-5 -il] ciclo-hexil] oxipropanóico;Ácido trans-2-[4-[2-[5-[(4-fluorofenil)amino]-l,3,4-oxadiazol--2-il]-lH-benzoimidazol-5-il]ciclo-hexil]oxiacético; ou um salfarmaceuticamente aceitável de qualquer um destes.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde precedentes ou um sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.
4. Método de produzir uma inibição da atividade de DGATlem um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade detal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao ditoanimal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (!) como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 2 ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável.
5. Método de tratar diabetes melitus e/ou obesidade em umanimal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de taltratamento, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao ditoanimal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) como definidoem qualquer uma das reivindicações de 1 a 2 ou um sal do mesmofarmaceuticamente aceitável.
6. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável,caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso naprodução de uma inibição da atividade de DGATl em um animal de sanguequente tal como um ser humano.
7. Uso de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que o medicamento é para o uso no tratamento da diabetes melituse/ou obesidade em um animal de sangue quente tal como um ser humano.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 2 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, emassociação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.
9. Processo para preparar um composto como definido nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende uma das seguintesetapas (em que todas as variáveis são como mais acima definidas para umcomposto da fórmula (I) a menos que de outro modo estabelecido):a) reação de um composto da fórmula (I) para formar um outrocomposto da fórmula (I);b) ciclização de um composto da fórmula (2);<formula>formula see original document page 105</formula> c) quando L1 é -O- ou -O-CH2-, pela reação de um compostoda fórmula (3) com um composto da fórmula R2-L1-X15 em que X1 é um grupode partida adequado; <formula>formula see original document page 105</formula> d) pela reação de um composto da fórmula (4) com umcomposto da fórmula R2 -L1 -X2 , em que X é por exemplo um ácido borônicoestanano ou um sulfeto, L1 é uma ligação direta e X é adequadamente halo; <formula>formula see original document page 105</formula> e depois disso se necessário ou desejável:i) remover quaisquer grupos de proteção; e/ouii) formar um sal do mesmo.
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