BRPI0806114B1 - Processo de obtenção dos géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis e seu produto - Google Patents
Processo de obtenção dos géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis e seu produto Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0806114B1 BRPI0806114B1 BRPI0806114-9A BRPI0806114A BRPI0806114B1 BR PI0806114 B1 BRPI0806114 B1 BR PI0806114B1 BR PI0806114 A BRPI0806114 A BR PI0806114A BR PI0806114 B1 BRPI0806114 B1 BR PI0806114B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- product
- propolis
- extract
- healing
- gel
- Prior art date
Links
- 241000241413 Propolis Species 0.000 title claims abstract description 67
- 229940069949 propolis Drugs 0.000 title claims abstract description 67
- 239000000499 gel Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims abstract description 31
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 10
- -1 flavonoid compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 7
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 7
- HMUJXQRRKBLVOO-AWEZNQCLSA-N Isosakuranetin Natural products C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O)=CC(O)=C2C(=O)C1 HMUJXQRRKBLVOO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000297 Rayon Polymers 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002964 rayon Substances 0.000 claims description 6
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 5
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 5
- HZKNHDLUFBYIQN-VMPITWQZSA-N (e)-3-[4-hydroxy-3-(3-methylbut-2-enyl)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=CCC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O HZKNHDLUFBYIQN-VMPITWQZSA-N 0.000 claims description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 4
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims description 4
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 4
- GTHQOPUWLHFKFZ-NNUXYFOWSA-N Baccharin Natural products CC(O)C1OCC(O)C2(C)OC2C(=O)OCC34CCC5(C)OC5C3OC6CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C4C6=O GTHQOPUWLHFKFZ-NNUXYFOWSA-N 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 claims description 3
- DGBITFNXKQHKLI-WXCPUVJDSA-N baccharin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1[C@@H]5O[C@]5(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](O)CO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 DGBITFNXKQHKLI-WXCPUVJDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 3
- HZKNHDLUFBYIQN-UHFFFAOYSA-N drupanin Natural products CC(C)=CCC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O HZKNHDLUFBYIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- CKDYDMSDCNQHEB-JKSUJKDBSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H]1[C@@H](O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 CKDYDMSDCNQHEB-JKSUJKDBSA-N 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims description 2
- CKDYDMSDCNQHEB-CVEARBPZSA-N Aromadendrin 4'-methyl ether Natural products O(C)c1ccc([C@H]2[C@H](O)C(=O)c3c(O)cc(O)cc3O2)cc1 CKDYDMSDCNQHEB-CVEARBPZSA-N 0.000 claims description 2
- 206010006802 Burns second degree Diseases 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims description 2
- CKDYDMSDCNQHEB-UHFFFAOYSA-N Dihydrokaempferide Natural products C1=CC(OC)=CC=C1C1C(O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 CKDYDMSDCNQHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUCQSVLCPJUJRN-UHVRHXOTSA-N Naringerin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O1)c1cc(O)c2C(=O)C[C@H](c3ccc(O)cc3)Oc2c1 LUCQSVLCPJUJRN-UHVRHXOTSA-N 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 2
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 claims description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000734 genotoxic potential Toxicity 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N naringenin Natural products C1(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2OC(C1)C1=CC=C(CC1)O WGEYAGZBLYNDFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000031074 Reinjury Diseases 0.000 claims 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 claims 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims 1
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 claims 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 claims 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000001879 gelation Methods 0.000 abstract description 3
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 abstract description 3
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 abstract description 3
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 12
- 229960001907 nitrofurazone Drugs 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- PADQINQHPQKXNL-LSDHHAIUSA-N (+)-dihydrokaempferol Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](C(C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)=O)O)=CC=C(O)C=C1 PADQINQHPQKXNL-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-M 4-Hydroxycinnamate Natural products OC1=CC=C(\C=C\C([O-])=O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-M 0.000 description 1
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N Acetovanillone Natural products COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 235000003130 Arctium lappa Nutrition 0.000 description 1
- 235000008078 Arctium minus Nutrition 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015218 Erythema multiforme Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010034650 Peritoneal adhesions Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000153 Povidone-iodine Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010040893 Skin necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002790 anti-mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- UIDUJXXQMGYOIN-UHFFFAOYSA-N aromadendrin Natural products CC1(C)C2C1CCC(C)C1C2C(C)CC1 UIDUJXXQMGYOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008952 bacterial invasion Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012677 causal agent Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000002032 cellular defenses Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- RAYJUFCFJUVJBB-UHFFFAOYSA-N dihydrokaempferol Natural products OC1Oc2c(O)cc(O)cc2C(=O)C1c3ccc(O)cc3 RAYJUFCFJUVJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- ZEAJXCPGHPJVNP-UHFFFAOYSA-N fenyramidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNC1=CC=CC=N1 ZEAJXCPGHPJVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000555 fenyramidol Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000004854 plant resin Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 229960001621 povidone-iodine Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012261 resinous substance Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Gel. termorreversível de liberação sustentada contendo extrato padronizado de própolis (EPP-AF) e respectivo processo de fabricação, com atividade anti-séptica e cicatrizante para tratamento de queimaduras, lesões de pele e outros. Refere-se a presente invenção a um processo de obtenção de gel termorreversível de liberação sustentada contendo extrato padronizado de própolis (EPP-AF), aos géis propriamente ditos, suas características físicas, atividades e suas utilizações terapêuticas, sendo que o processo utiliza como matéria-prima, um co- polimero em bloco e o extrato padronizado de própolis, que assegura uma composição química e atividade biológica dentro dos limites de aceitabilidade especificados e estável em todos os lotes, garantindo a eficácia terapêutica frente as atividades antimicrobiana frente a microrganismos gram positivos e gram negativos, cicatrizante e regeneradora de tecidos, e ainda, a segurança das mesmas. Os géis termorreversíveis, que se apresentam sob a forma liquida quando a baixas temperaturas e na forma de gel quando a temperaturas mais elevadas (geleificação in situ), são usados no combate às doenças que se caracterizam por infecções microbianas, queimaduras e feridas, etc., tendo sido avaliados em fase pré-clínica e clínica, em função das atividades biológicas: atividade antimicrobiana frente a microrganismos gram negativos, gram positivos, antiinflamatória,(...).
Description
[001] Refere-se a presente invenção a um gel termorreversível contendo extrato padronizado de própolis (EPP-AF) para tratamento de queimaduras e outras lesões, que se caracterizam por danos à pele, infeccionadas ou não, em função das atividades biológicas propostas para o produto, quais sejam: atividade cicatrizante, antimicrobiana frente a microrganismos gram negativos e gram positivos, antioxidante, antimutagênica, antiinflamatória, analgésica, regeneradora de tecidos, podendo ser aplicado à área lesada diretamente na forma de gel ou na forma líquida quando a baixas temperaturas, sendo que no último caso, gelificando in situ.
[002] Ferimentos são uma das principais causas de morbidade e prejuízo da qualidade de vida e têm consumido parte substancial dos recursos de saúde em países desenvolvidos. A cada ano nos Estados Unidos, mais de 1,25 milhões de pessoas sofrem queimaduras, e 6,5 milhões têm úlceras cutâneas crônicas causadas por pressão, estase venosa, ou diabetes mellitus (CHABY, G. et al., 2008).
[003] Anualmente no Reino Unido 250 mil pessoas sofrem queimaduras, 175 mil são atendidas em unidades de emergência, 13 mil são hospitalizadas, 1.000 necessitam medidas de ressuscitação hidroeletrolítica, e 300 evoluem para óbito. Entretanto, os números são muito mais alarmantes nos países em desenvolvimento, por exemplo, o Nepal, onde a mortalidade pode atingir 17 vezes o índice britânico (VALE, 2005).
[004] Segundo a Sociedade Brasileira de Queimaduras, no Brasil acontece um milhão de casos de queimaduras a cada ano, 200 mil são atendidos em serviços de emergência, e 40 mil demandam hospitalização. As queimaduras estão entre as principais causas externas de morte registradas no Brasil, perdendo apenas para outras causas violentas, que incluem acidentes de transporte e homicídios. Estudo conduzido no Distrito Federal demonstrou taxa de mortalidade de 6,2% entre os queimados internados em hospital de emergência (VALE, 2005).
[005] As queimaduras são provocadas por agentes físicos (temperatura, radiação e eletricidade) e químicos (ácidos e álcalis), e encontram seu grau de gravidade na dependência direta do tempo de exposição ou concentração do agente causal (SOUZA, et al. 1990).
[006] A pele íntegra é a primeira e principal barreira contra a invasão bacteriana, mas em pacientes queimados a pele está destruída, e conseqüentemente o tecido subjacente exposto é um excelente meio para o desenvolvimento bacteriano (SOUZA, et al., 1990). A ferida ocasionada pela queimadura (proteína coagulada) é meio de cultura ideal para o desenvolvimento de bactérias. A ocorrência de infecções é, portanto, um dos maiores problemas em queimaduras, ressaltando-se que a septicemia está envolvida em cerca de 50% das mortes decorrentes de lesões por queimaduras. A densidade de microrganismos presentes na superfície cutânea é controlada por vários fatores, dentre os quais o pH ácido da superfície pela presença de ácidos graxos, que inibem a proliferação bacteriana. Porém, as queimaduras transformam a pele em ambiente seco e destroem as camadas queratinizadas contendo ácidos graxos, aumentando assim o pH, e favorecendo a proliferação de microrganismos.
[007] A importância clínica das lesões de pele tem suscitado por parte de vários laboratórios a obtenção de produtos no intuito de abreviar o período de cicatrização e promover o conforto do paciente, sobretudo, pelo alívio da dor. Entre estes produtos encontram-se soluções anti-sépticas, quimioterápicos, películas biológicas e também sintéticas, geralmente todas de uso tópico (CABRAL ET AL, 1987; WOUK et al., 1998).
[008] O tratamento de feridas crônicas envolve a aplicação de vários materiais (hidrocolóides, hidrogéis, membranas sintéticas ou biológicas) (WOJCIECHCZAJ et al. 2006; CZAJA, et al., 2007). Entretanto, a maior parte desses curativos são importados, apresentam elevado valor agregado, o que encarece consideravelmente o processo de tratamento. A tabela 01, parcialmente extraída de CZAJA, et al. (2007), apresenta algumas características de curativos de diferentes empresas, os quais têm sido comercializados nos dias de hoje.Tabela 01: Tratamentos de Pele para Queimaduras e Feridas Crônicas.
[009] Por muitas décadas o tratamento de afecções e/ou lesões da pele, agudas ou crônicas, vêm sendo realizado por meio de formas farmacêuticas convencionais como as pomadas, os cremes, as loções, os géis e as soluções tópicas. Estas formas correspondem aos produtos farmacêuticos mais prescritos e são conhecidos por promover liberação imediata do fármaco veiculado, além de seus efeitos físicos como protetores, cicatrizantes, umectantes e emolientes. Dessa forma, para manter o fármaco na concentração terapêutica torna-se necessário a administração reiterada. (CHIEN, 1992; ANSEL, 2000).
[0010] Assim, sistemas capazes de modificar a liberação do fármaco proporcionando a liberação em quantidades adequadas e em um determinado sítio estão sendo estudados, visto que possuem vantagens sobre os sistemas convencionais tais como a manutenção de níveis terapêuticos ótimos com mínimo de flutuações, a redução dos efeitos colaterais, a diminuição da freqüência de dosagem e o direcionamento do fármaco para sítios de ação específicos (MADAN, 1985).
[0011] MADAN (1985) define os sistemas de liberação sustentada como formas farmacêuticas que liberam rapidamente uma fração da dose total levando a uma resposta terapêutica rápida, e posteriormente mantém esta resposta por um período de tempo prolongado.
[0012] Para facilitar a veiculação do fármaco por diferentes vias de administração, formas farmacêuticas deverão ser formuladas e produzidas. Cada forma farmacêutica deve conter princípio ativo e também outras substâncias que permitam a obtenção do medicamento e proporcionem a administração e o alcance do efeito terapêutico desejado.
[0013] Os copolímeros de polioxietileno e polioxipropileno, conhecidos como Poloxamer ou Pluronic®, têm sido muito utilizados na indústria como agentes dispersores, estabilizadores para sistemas emulsivos e solubilizantes. Trata-se de um copolímero não-iônico constituído de cadeias de polioxietileno e polioxipropileno. Possui 70% de óxido de etileno e 30% de óxido de propileno e massa molecular correspondente à 12500 Daltons. A sua fórmula molecular é [HO(CH2-CH2-O) 106-(CH(CH3)-CH2-0)70-(CH2-CH2-0) 106H] podendo ser classificado quimicamente como um poliéter-álcool. O polímero possui caráter anfifílico, uma vez que possui uma cadeia de poli-óxido de propileno com caráter hidrofóbico e duas cadeias de poli-óxido de etileno com caráter hidrofílico. É um sólido branco com ponto de fusão correspondente a 56 °C, solúvel em água e capaz de formar um gel firme na concentração de 20% p/p a 25 °C (SCHMOLKA, 1972).
[0014] As soluções concentradas do copolímero apresentam geleificação termorreversível por ação da temperatura. Em solução aquosa a 20% p/p e com o aumento da temperatura, o copolímero agrega-se em micelas para minimizar a energia livre da solução e muitos estudos têm sido realizados na tentativa de elucidar esse processo de formação de micelas. Em temperaturas baixas (5 °C) o polímero existe como um unímero livre em solução aquosa e com o aumento da temperatura estabelece-se um equilíbrio entre unímeros e micelas. Em temperaturas mais altas, como a temperatura corporal (37 °C) formam-se agregados de micelas aumentando a viscosidade, que passa de uma solução para um gel firme. As micelas apresentam uma estrutura esférica, onde a cadeia central de óxido de polipropileno (OPP) localiza-se no interior da micela, devido ao seu caráter hidrofóbico, e as duas cadeias laterais de óxido de polietileno (OPE) localizam-se no exterior da micela devido ao seu caráter hidrofílico (CABANA et al., 1997). As propriedades de termorreversibilidade e a atoxicidade tem tornado estes copolímeros bastante atrativos na formulação de géis para aplicação tópica, transdérmica, parenteral, oftálmica, considerando a possibilidade destes modificarem a liberação.
[0015] As principais características de um substituto ideal da pele são: aderência, permeabilidade ao vapor de água, elasticidade, durabilidade, constituir uma barreira às bactérias, não ser antigênico, ter ação hemostática, ser de fácil aplicação e manuseio e, finalmente, ser de baixo custo (WOUK et al., 1998).
[0016] Infecções em feridas de queimaduras dificultam a cicatrização e a evolução para a cura. Vários estudos descrevem Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa e Enterobactérias como patógenos importantes em feridas cirúrgicas e de queimaduras. Muito embora, as infecções de ferimentos de queimaduras causadas por S. aureus são as mais comuns e frequentemente resultam em choque tóxico (BAGDONAS et al., 1993). Assim, terapia antibacteriana tópica assume papel decisivo no controle das infecções, pois a destruição vascular ocorrida nas lesões tem como conseqüências a diminuição dos mecanismos de defesa humoral e celular na área queimada, e ainda a redução da eficácia dos antibacterianos sistêmicos, pela redução do transporte dos antibióticos ao local da infecção.
[0017] Na terapia para queimaduras, já foram empregados: nitrato de prata, na forma de solução aquosa a 0,5%, iodopovidona, em pomadas a 10%, mafenida, na forma de creme a 10%p/v, ácido acético na concentração de 5% v/v, hipoclorito de sódio na concentração de 0,25%, clorexidina, na forma de creme a 0,2% p/p, gentamicina na forma de creme ou pomada a 0,1% p/p (DASS, et al. 1997), mas, merece destaque a nitrofurazona e a sulfadiazina de prata.
[0018] A nitrofurazona é usada em creme na concentração de 0,2% p/p, frente aos microrganismos Staphylococcus aureus, Escherichia coii, Enterobacter cloacae e Proteus spp, porém não possui atividade frente a Pseudomonas aeruginosa ou fungos. Esta substância ativa tem seu efeito reduzido na presença de sangue e matéria orgânica. Apresenta reações de sensibilização, em cerca de 0,5 a 2,0% dos pacientes, e isto às vezes, dentro de poucos dias da aplicação inicial. É utilizada para promover rápida cicatrização de ferimentos e locais de enxertos da pele e para a prevenção de aderências peritoniais. Já a sulfadiazina de prata, é empregada na concentração de 1% p/p, em emulsões tópicas óleo em água, apresentando consagrado uso na profilaxia e tratamento de infecções. Apresenta amplo espectro de ação, incluindo bactérias gram positivas e negativas, fungos, protozoários e vírus. Esta substância apresenta pouca solubilidade em água, apresentando limitada absorção. Em pH fisiológico se dissocia lentamente liberando a sulfadiazina e íons prata, que exercem sua ação separadamente. Com relação às reações adversas, 2,5% dos pacientes podem ser acometidos com sintomas que variam, como sensação de queimadura, urticária, prurido, nefrite, eritema multiforme, necrose cutânea e leucopenia (DASS, et al. 1997).
[0019] Nas últimas décadas foi possível observar um interesse cada vez maior pelas medicinas e terapias naturais. Os produtos obtidos de abelhas da espécie Apis mellifera como a própolis, têm apresentado grande aceitação, principalmente pelas suas propriedades terapêuticas.
[0020] A própolis é elaborada pelas abelhas a partir de resinas vegetais e exsudatos. As abelhas transportam esta matéria-prima para dentro da colméia e adicionam secreções próprias, com enzimas existentes em sua saliva (KOO & PARK, 1996; BURDOCK, 1998; CASTALDO & CAPASSO, 2002 ; RUSSO, et al. 2002). A própolis é uma substância resinosa, que possui coloração e consistência intimamente relacionada à flora visitada pelas abelhas (KOO & PARK, 1996) e a estação na qual é coletada (SANTOS, 2003).
[0021] A variação da composição química da própolis está relacionada com sua origem botânica, sendo também a proporção das substâncias dependente dessa variação, porém trabalhos de SFORCIN, et al{26 e 27] já demonstraram que as atividades antimicrobianas frente a Staphylococcus aureus e Escherichia coii, bem como a atividade imunomoduladora, não variaram com a época da colheita da mesma. De qualquer forma, as concentrações dos constituintes ativos merecem atenção e controle e desta forma, o emprego de extratos padronizados é item imprescindível para a obtenção de medicamentos de origem natural (BERRETTA, 2003).
[0022] A própolis tem sido usada como um agente terapêutico pela população mundial desde os tempos de Hipocrates. Já se sabe que o extrato etanólico de própolis apresenta algumas atividades farmacológicas, como a antimicrobiana, antiviral, antifúngica, antiinflamatória, anestésica e citostática. Um grande número de trabalhos têm demonstrado a atividade antimicrobiana da própolis contra vários microrganismos patogênicos [29], destaca-se também a atividade antifúngica, especialmente em relação a várias espécies de Candida, inclusive da C. albicans in vitro [30] e in vivo , como demonstrado nos trabalhos de candidíase oral em pacientes da Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto (FORP-USP) [28] e em pacientes aidéticos [29].
[0023] Atualmente mais de 300 compostos, principalmente polifenóis, têm sido identificados como constituintes da própolis [28]. A maioria dos polifenóis são flavonóides, seguidos pelos ácidos fenólicos e ésteres, aldeídos, cetonas e outros (CASTALDO & CAPASSO, 2002). As propriedades farmacológicas da própolis são principalmente atribuídas a presença dos flavonóides. A opinião prevalecente é que a nítida atividade biológica dos flavonóides é, em parte, a capacidade de proteção contra ação agressiva dos radicais livres (RUSSO, et al. 2002).
[0024] As propriedades cicatrizantes do extrato de própolis em uso tópico foram demonstradas em coelhos albinos e ratos sem pêlo (ARVOUET-GRAND et al. 1993), onde se determinou que a concentração ideal de substância ativa para este fim é de 4% p/p, ou seja 5% p/p de extrato glicólico de própolis a 80% de substância ativa. A toxicidade subaguda e a irritação cutânea primária também foram investigadas, sendo que a DL50 foi maior do que 7,34 g/Kg e os animais não apresentaram irritação cutânea nas condições experimentais (ARVOUET-GRAND et al. 1993).
[0025] Mais especificamente, a presente invenção se refere ao produto, suas propriedades e aplicações, sendo: géis termorreversíveis de liberação sustentada contendo extrato padronizado de própolis (EPP-AF) para tratamento de queimaduras, feridas, acne e demais ferimentos que requeiram atividade antiséptica e cicatrizante, em função das atividades biológicas demonstradas para 0 produto nos estudos pré-clínicos e clínicos de eficácia e de segurança pré-clínica. Os géis "in questio" apresentam-se na forma física líquida quando a baixas temperaturas e gelificação "in situ" são estáveis física e quimicamente (marcadores característicos do extrato padronizado de própolis utilizado) comportamento reológico caracterizado como viscoelástico e cinética de liberação de pseudo ordem zero (Modelo Higuchi).
[0026] Para facilitar 0 entendimento da presente invenção são anexadas as seguintes figuras: - Figura 1: Perfil cromatográfico do extrato padronizado de própolis (EPP-AF) obtidos por CLAE: (1) ácido p-cumárico, (2) aromadendrina, (3) drupanin, (4) artepilin C e (5) baccharina. A análise cromatográfica realizada num tempo total de 60 minutos iniciou-se com um gradiente envolvendo mistura de ácido acético, acetato de amónio em metanol/água e acetonitrila, finalizando com 100% de acetonitrila com fluxo de 1,0 mL/min - Figura 2: Temperatura de transição sol-gel para as amostras estudadas: efeito da presença do extrato de própolis. - Figura 3: Valores de viscosidade em função de diferentes tensões de cisalhamento para as amostras; - Figura 4: Valores de viscosidade em função de diferentes temperaturas para as amostras; - Figura 5: Comportamento viscoelástico caracterizado pelo módulo elástico e módulo viscoso apresentado para as amostras; - Figura 6: Apresentação da freqüência de eritrócitos policromáticos micronucleados (PCEMNs) nos tratamentos agudo, subagudo e subcrônico; - Figura 7: Apresentação do tempo de cicatrização das queimaduras dos pacientes tratados; com a distribuição média dos pacientes (n=31, independente da quantidade de produto aplicado) por grupos (áreas) e tempo médio para cicatrização das áreas com pomada de furacin e gel termorreversível contendo extrato padronizado de própolis
[0027] Adicionalmente ainda é apresentado o anexo A com as seguintes fotografias: - Sequência 1 - Apresentação do corte histológico das áreas tratadas com géis termorreversíveis contendo Extrato padronizado de Própolis; apresentando processo cicatricial com 3 dias de tratamento, com gel a 2,4 e 3,6% de extrato seco de própolis, onde : A) Lesões tratadas com gel de própolis a 2,4%. Fechamento da lesão na região epitelial (1) e na região subcutânea (2) observa-se um grande número de fibroblastos sintetizando fibras colágenas (Cortes 6 μm corados com Tricrômico de Masson. Aumento de 100x) B) Lesões tratadas com gel de própolis a 2,4%. Na região subcutânea (2) observa-se aumento de fibras colágenas e um grande número de células em mitose (Cortes 6 μm corados com Tricrômico de Masson. Aumento de 400x); e C) Lesões tratadas com gel de própolis a 3,6%. Área do ferimento totalmente reconstruída, o epitélio (1) já se apresenta em várias camadas formando a região córnea. Na região subcutânea (2) observa-se fibras colágenas B (Cortes 6 μm corados com Tricrômico de Masson. Aumento de 400x). - Sequência 2 Exemplo da cicatrização das áreas tratadas com o gel termorreversível contendo extrato padronizado de própolis, com fotografias de área doadora do grupo III (membros inferiores) com espessura do enxerto de 8,0 milésimos de polegada e 10,9 mL do produto em uma tira de rayon numa área ocluida por 24 horas, onde (A) e (B) são o registro fotográficos após 48 horas da abertura do curativo, sendo 11A própolis, 11B furacin, 12A furacin, 12B própolis, 13A própolis e 13B furacin e (C) e (D) são fotos com 9 dias após cirurgia onde se percebe que as áreas contendo própolis (11a, 12B e 13 A) estão sem o rayon, demonstrando que houve reepitelização já no nono dia após a cirurgia, enquanto que as áreas contendo furacin (11B, 12a, 13B) ainda não se desprenderam, sinalizando que ainda não está cicatrizado.
[0028] O processo de obtenção dos géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis, um dos objetos da presente invenção, compreende as etapas de: (a) Caracterização física e química do Extrato Padronizado de Própolis na forma glicólica e na faixa de concentração de 27,0 a 33,0% p/v de resíduo seco, sendo a caracterização química realizada por cromatografia líquida de alta eficiência; (b) Dispersão do co-polímero em bloco na faixa de 1,0 a 20,0% em água purificada, sob agitação constante a frio ou a quente, após adequada hidratação do mesmo pelo período de até 48 horas; (c) O extrato glicólico padronizado de própolis é utilizado nas concentrações de 4,0 a 12,0% p/v, acrescidos de óleo de rícino hidrogenado e etoxilado 40OE, nas concentrações de 2,0 a 10,0% p/v, conforme o caso, adequadamente homogeneizados (fase A); (d) Após a adequada dispersão do co-polímero em água, adiciona-se ou não o conservante (conforme o caso) e homogeneíza-se (fase B); (e) Verte-se a fase B sobre a fase A (previamente resfriada ou aquecida conforme realizado com a dispersão do polímero), homogeneíza-se completamente; (f) mantendo a temperatura prévia (baixa ou alta), completa-se o volume com água purificada e homogeneíza-se completamente. (g) submete-se as preparações obtidas às análises físico-químicas e microbiológicas de qualidade para o produto assim obtido.
[0029] Os géis obtidos com a adição de EGP 30% em formulações constituídas pelo co-polímero em bloco, apresentaram-se límpidos, de coloração âmbar, na forma física líquida quando a baixas temperaturas, e geleificados, a temperatura controlada de 10 e 6 °C, para os géis contendo 2,4 e 3,6% p/v de extrato seco de própolis. Os estudos de caracterização reológica das formulações demonstraram que as amostras apresentaram propriedades viscoelásticas e que a liberação seguiu uma cinética de ordem-zero. As três preparações obtidas apresentaram estabilidade química, física e microbiológica, sendo a avaliação realizada durante seis meses, em câmara climática a 40 0 ± 2 °C e 75 ± 5% UR. As preparações devem apresentar atividade antimicrobiana frente a Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa, obtendo como concentração inibitória mínima, respectiva mente, 50 μg/mL e 200 pg/mL quando avaliadas por técnica de microdiluição em microplaca. Os géis não apresentam potencial genotóxico nos tratamentos agudo, sub-agudo e sub-crônico. E ainda, quando preparados de acordo com as Boas Práticas de Fabricação, apresentam contagem microbiana e fúngica dentro dos limites especificados, sendo eles: máximo de 104 UFC/g (unidades formadoras de colônias) para bactérias totais e máximo de 5 x 103 UFC/g para fungos totais, sendo que deverá estar isento de patógenos, conforme metodologia farmacopéica vigente.
[0030] Para as propostas da presente invenção, o produto poderá ser utilizado diretamente nas áreas afetadas na forma de gel quando em temperatura ambiente, ou na forma líquida, através de embalagens na forma de spray, por exemplo, quando a temperaturas baixas (frio). Ainda, o produto pode embeber gazes ou curativos como rayon, podendo ser aplicado nas queimaduras de até segundo grau ou terceiro, podendo a área lesada permanecer aberta ou fechada com outros curativos, como gaze para queimados, por até 24 horas. Além disso, poderá ser aplicado em feridas crônicas, na forma sol-gel, em acne ou lesões que requeiram a assepsia e cicatrização. Produto para uso tópico.
[0031] Em outra concretização particular da invenção, o gel poderá ser acrescido de outras concentrações de extrato padronizado de própolis, podendo ser aplicado para outras atividades terapêuticas, como em odontologia, cirurgia plástica, uso oral, dentre outras.
[0032] Vantajosa mente a presente invenção poderá ser empregada na indústria farmacêutica e cosmética, de modo superior aos demais produtos existentes no mercado, uma vez que a presente invenção foi avaliada quanto aos caracteres físico-químicos, microbiológicos e biológicos. Assim todos os exemplos apresentados foram estudados com o objeto da presente invenção, justificando-se assim todas as reivindicações.
[0033] Os géis termorreversíveis obtidos com a adição de EGP com teor de extrato seco de 27 a 30% em formulações constituídas pelo co-polímero em bloco, apresentaram-se límpidos, de coloração âmbar, na forma física líquida quando a baixas temperaturas, e geleificados, a temperatura controlada de 10 e 6 °C, apresentando-se com 2,4 e 3,6% p/v de extrato seco de própolis, estáveis física, química e microbiologicamente. Os produtos poderão ser utilizados diretamente nas áreas afetadas na forma de gel quando em temperatura ambiente, ou na forma líquida, através de embalagens na forma de spray, por exemplo, quando a temperaturas baixas (frio). Ainda, o produto pode embeber gazes ou curativos como rayon, podendo ser aplicado nas queimaduras de até segundo grau ou mais, podendo a área lesada permanecer aberta ou fechada com outros curativos, como gaze para queimados, por até 24 horas. Além disso, poderá ser aplicado em feridas crônicas, na forma sol-gel, em acne ou lesões que requeiram a assepsia e cicatrização, e além do uso farmacêutico, propõe-se ainda o uso na área cosmética, odontológica e veterinária. Os géis termorreversíveis são para uso tópico.
[0034] Caracterizou-se física e quimicamente as fórmulas estudadas, sendo que as mesmas foram avaliadas a reologia das preparações, viscosidade frente a diferentes graus de cisalhamento e temperatura, atividade antimicrobiana, estabilidade, estudos de eficácia pré-clínica, estudo de segurança pré-clínica e eficácia clínica.
[0035] A Identificação e a Quantificação dos marcadores químicos no extrato padronizado foi realizada por meio de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), conforme a seguinte metodologia: a) preparação das amostras: 100 μL do extrato padronizado de própolis da presente invenção são diluídos para 1 mL em metanol. b) tratamento prévio das amostras: centrifugação a 13000 rpm, durante 5 minutos e filtração em filtro de 45 mm. c) fase móvel: gradiente multilinear desenvolvido, apresentado na tabela a seguir: Tabela 2 - Gradiente multilinear de eluição para análise qualitativa em CLAE de extratos de própolis.
Onde Bomba A: 93,9% água + 0,8% de ácido acético + 0,3% de acetato de amónio + 5% metanol; Bomba B: acetronitrila Fluxo: 1 mL/min; Detecção: UV 280 e 320 nm.
[0036] Os tempos de retenção em minutos dos marcadores estudados nas matérias-primas e produtos acabados são: ácido cinâmico (5,9 min.); aromadendrina 4'-metil-éter (20,7 min.); drupanin (26,2 min.); isosakuranetina (35,6 min.), artepelin C (55,2 min) e baccharina (58,3 min).
[0037] Para comprovar que as formulações termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis (EPP-AF) da presente invenção resiste a condições drásticas de temperatura de umidade, iniciamos um estudo de estabilidade acelerado 40°C ± 2°C e UR de 75% ± 5%. O teste de estabilidade proposto, submete os produtos a condições de tensão que desafiam sua estabilidade, sendo uma ferramenta útil para predizer a viabilidade do produto (Rieger, 1996). A estabilidade dos extratos será avaliada de acordo com o programa de estabilidade proposto pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) na Resolução 391, de 9 de agosto de 1999, onde se propõe que as formulações sejam submetidas à estufa (40°C ± 2 - Umidade Relativa 75% ± 5) pelo período de seis meses sendo realizadas as análises em 0, 30, 60, 90 e 180 dias. Estas formulações, após a aplicação das condições de tensão, serão analisadas para detecção de alterações nas suas características físico-químicas, mediante os ensaios físicos e químicos, como a quantificação de seus marcadores.
[0038] Como já mencionado previa mente os produtos objetos da presente invenção, os géis termorreversíveis de liberação sustentada contendo Extrato Padronizado de Própolis (EPP-AF), foi proposto pela sua característica sol-gel, que proporciona utilização inédita de um produto para queimaduras na forma líquida pulverizada quando a baixas temperaturas, que geleifica "in situ" as entrar em contato com a pele (temperatura corporal), utilidade que proporciona analgesia pela propriedade física do produto, e atividade antimicrobiana e cicatrizante em função da inclusão do extrato padronizado de própolis (EPP-AF), um produto com aplicação inédita e surpreendente, que pode ainda ser empregado diretamente na temperatura ambiente na forma de um gel, podendo ser comercializado embalado em bisnagas ou outras apresentações.
[0039] Para sustentar as atividades biológicas propostas para os géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis (EEP-AF), um dos objetos da presente invenção, apresentamos os dados para algumas das atividades propostas, como a atividade antimicrobiana e cicatrizante.
[0040] Para a avaliação da atividade antimicrobiana do extrato padronizado foi utilizado o método de difusão em ágar (KUJUMGIEV, 1999). Os microrganismos utilizados como teste são Micrococcus luteus - cepa ATCC 9341 e Staphylococcus aureus - cepa ATCC 25923. A atividade antimicrobiana é medida através da formação do halo de inibição sobre uma camada de ágar, após incubação por 72 horas a temperatura de 37°C.
[0041] Para a avaliação da atividade antimicrobiana das formulações termorreversíveis o método de difusão em ágar (KUJUMGIEV, 1999) não é adequado, já que as mesmas não se difundem adequadamente, oferecendo um falso resultado. Assim, determinou-se a concentração inibitória mínima (CIM) das fórmulas frente aos microrganismos Staphylococcus aureus - cepa ATCC 25923 e Pseudomonas aeruginosa, através de microdiluição em microplacas. A CIM foi determinada utilizando o reagente cloreto de trifeniltetrazólio, que cora na presença de células viáveis. Em microplacas esterilizadas de 96 orifícios foram depositados um total de 100 μL da mistura envolvendo: Müller Hinton Broth (DIFCO), soluções do gel contendo 3,6% de extrato seco de própolis (GEP) (diluições 1:2; 1:4 e 1:8) e suspensões dos microrganismos preparadas a aproximadamente 4,8 x 103 UFC/mL. Foi determinada a concentração inibitória mínima do gel que inibiu o crescimento em uma menor concentração, utilizando- se o método de microdiluição em microplaca (FURTADO et al., 2002; LAI et al., 2004; SILVA et al., 2004; ANDREWS, 2001), sendo obtido a CIM de 50 pg/mL para S. aureuse 200 μg/mL para P. aeruginosa.
[0042] Os produtos apresentados no exemplo 6 foram estudados, quanto à capacidade de cicatrização de feridas e queimaduras, em modelo experimental animal (ratos Wistar) frente aos controles. Foram estudados dois protocolos experimentais, sendo um com aplicação única do produto e outro com reaplicações de 12 em 12 horas. Os animais foram sacrificados com 3 dias de experimento para avaliação histológica das lesões, que foram efetuadas com auxílio de um punch. Um dos controles (sem aplicação de nenhum produto) foi acompanhado e seu sacrifício ocorreu quando da cicatrização aparente da lesão, que se deu com 7 dias de experimento. Os resultados encontrados mostraram que os produtos se mostraram eficazes na formação do tecido de reepitelização, sendo que se observou um tecido muito bem organizado e fechando em torno de 80% da lesão. Observamos que houve uma intensa proliferação de fibroblastos nas áreas lesadas, sugerindo que o processo cicatricial com a utilização deste produto se dá via estas células.
[0043] Os géis termorreversíveis foram estudados, quanto ao potencial mutagênico, em modelo de micronúcleos de células do sangue periférico de ratos wistar. Foram avaliados três protocolos, sendo em um deles aplicação única dos produtos, em outro sete dias de aplicação diária do produto e por último a aplicação diária do produto por 30 dias de estudo. As aplicações do produto foram feitas em região lesada com um punch, com dimensões conhecidas. Aplicaram-se os produtos, um controle negativo e um controle positivo empregando-se agente genotóxico (clastrogênico). Após a coleta do sangue dentro do período estipulado em cada experimento, foi efetuada contagem dos micronúcleos em 2.000 células (n=3). Os resultados encontrados mostraram que os géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis não apresentaram atividade mutagênica. Ainda, foi avaliado o índice de divisão celular (IDN) demonstrando que o mesmo não foi alterado, demonstrando que o produto não é citotóxico. Assim, podemos afirmar que os produtos estudados não apresentam potencial mutagênico nem citotoxicidade.
[0044] Para comprovar a atividade cicatrizante dos géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis (EPP-AF) foi realizado Estudo Clínico de Eficácia comparando o mesmo com pomada de nitrofurazona (Furacin®). O estudo foi realizado na Unidade de Queimados do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto - HCFMRP/USP. O produto foi aplicado em áreas doadoras de pacientes queimados, sendo que as mesmas simularam queimaduras de segundo grau. Para obtenção de tais áreas utilizou-se Dermátomo de Padget, com enxertos de pele com espessuras que variaram de 8 a 12 milésimos de polegada. As áreas tratadas abrangeram couro cabeludo, membros superiores e inferiores. A aplicação do produto foi realizada nas áreas doadoras no momento da cirurgia, sendo que o mesmo foi impregnado em rayon ou gaze. Estudou-se a atividade cicatrizante através do tempo necessário para a cicatrização das áreas. O curativo que se desprendeu primeiro, demonstrou cicatrização mais rápida. Assim, os resultados encontrados demonstraram que os géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis mostraram-se tão eficazes quanto o medicamento referência utilizado na unidade de queimados. Dados isolados mostraram que áreas tratadas com o gel de própolis cicatrizaram com 2 a 3 dias de antecedência dos tratados com o medicamento referência, dados que não mostraram diferença estatística, porém, com o aumento do número de pacientes tratados, é possível que se possa demonstrar diferença estatística a favor do produto termorreversível de liberação sustentada contendo própolis.
[0045] Seguem abaixo as tabelas com o resumo das caracterizações e testes efetuados: Tabela 3 - Caracterização do Extrato Padronizado de Própolis (EEP e EGP), utilizados no presente estudo. Os resultados correspondem a média de três determinações e estão expressos como a média ± desvio padrão).
Tabela 4: Valores de viscosidade (Pas) obtida em função das diferentes tensões de cisalhamento (1/s).
Tabela 5 - Resultados obtidos para a liberação da própolis (expressa no marcador DPB, em % de liberação) nas formulações desenvolvidas GEL 01, GEL 02 e GEL 03.
Tabela 6 - Parâmetros cinéticos calculados para avaliação do processo de liberação da própolis (expresso no marcador DPB) nas formulações desenvolvidas 
Tabela 7 - Resultados obtidos na avaliação "in vitro" de atividade antimicrobiana através de técnica de difusão em ágar (mm) para os extratos avaliados e da concentração de própolis utilizada nos géis (n=3).
Tabela 8 - Valores das médias e desvios-padrão das freqüências de PCEMNs observados nos tratamentos agudo, subagudo e subcrônico para o gel contendo diferentes concentrações de própolis para queimadura.
As médias com letras diferentes diferiram estatisticamente entre si (p < 0,05). Tabela 9 - Porcentagem de PCEMNs e IDN (índice de divisão nuclear) obtidas em sangue periférico de ratos Wistar machos submetidos ao tratamento agudo, subagudo e crônico com géis contendo diferentes concentrações de própolis para queimadura, e seus respectivos controles.
Tabela 10 - Informações sobre a população utilizada no estudo dos medicamentos, furacin e gel termorreversível contendo 3,6% de extrato padronizado de própolis.
(*) Uma vez que todos os pacientes receberam o medicamento convencional (furacin) e o medicamento teste (gel termorreversível contendo 3,6% de extrato seco de própolis), a população foi a mesma para os dois grupos avaliados. Tabela 11 - Distribuição média dos pacientes por grupos (áreas), espessura média de pele retirada, quantidade de produto administrado e tempo médio para cicatrização nas áreas com pomada de furacin e gel termorreversível contendo extrato padronizado de própolis.
(*) média dos resultados utilizando o total de pacientes estudados (31), independente da quantidade de produto aplicado e a oclusão da área (10 mL e 20 mL do produto).
Claims (14)
1. Processo de obtenção dos géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis (EPP-AF), caracterizado por compreender as etapas de: (a) caracterizar física e quimicamente do Extrato Padronizado de Própolis (EPP-AF) na forma glicólica e na faixa de concentração de 27,0 a 33,0% p/v de resíduo seco, sendo a caracterização química realizada por cromatografia líquida de alta eficiência; (b) dispersar o co-polímero em bloco, poloxamer de fórmula molecular [HO(CH2-CH2-O)106-(CH(CH3)-CH2-O)70-(CH2-CH2-O)106H] e 12500 Daltons, na faixa de 1,0 a 20,0% em água purificada, sob agitação constante a frio ou a quente, após adequada hidratação do mesmo pelo período de até 48 horas; (c) utilizar o extrato glicólico padronizado de própolis nas concentrações de 4,0 a 12,0% p/v, acrescidos de óleo de rícino hidrogenado e etoxilado 40OE, nas concentrações de 2,0 a 10,0% p/v, conforme o caso, adequadamente homogeneizados (fase A); (d) após a adequada dispersão do co-polímero em água, adicionar ou não o conservante (conforme o caso) e homogeneizar (fase B); (e) verter a fase B sobre a fase A (previamente resfriada ou aquecida conforme realizado com a dispersão do polímero), homogeneizar completamente; (f) mantendo a temperatura prévia (baixa ou alta), completar o volume com água purificada e homogeneizar completamente. (g) submeter as preparações obtidas às análises físico-químicas e microbiológicas de qualidade para o produto assim obtido.
2. Produto obtido de acordo com processo conforme definido na reivindicação 1, caracterizado por se apresentar nas formas de géis obtidos com a adição do insumo extrato glicólico de própolis (EGP) na concentração de 27 a 33% de extrato seco, em formulações constituídas por um co-polímero em bloco poloxamer 407 de fórmula molecular [HO(CH2-CH2-O)106-(CH(CH3)-CH2- O)70-(CH2-CH2-O)106H] e 12500 Daltons na faixa de 1,0 a 20% apresentando- se límpidos, de coloração âmbar, na forma física líquida quando a baixas temperaturas, e geleificados, a temperatura controlada de 10 e 6°C, respectivamente, para os géis contendo 2,4 e 3,6% p/v de extrato seco de própolis no produto final (gel), e ainda, quando preparados, e por apresentar contagem microbiana e fúngica dentro dos limites especificados, sendo eles: máximo de 104 UFC/g (unidades formadoras de colônias) para bactérias totais e máximo de 5 x 103 UFC/g para fungos totais, sendo que deverá estar isento de patógenos.
3. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por a identificação e quantificação ocorrer por meio de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE), que compreende a diluição de 100 μL do extrato padronizado de própolis, no caso de produto acabado, ou do extrato de própolis obtido da matéria-prima em aparelho de soxhlet e padronizado a 11% p/v de resíduo seco (no caso da análise da matéria-prima), previamente centrifugado a 13000 rpm, durante 5 minutos e filtrado em filtro de 45 mm, em metanol, sendo que a fase móvel utilizada compreende gradiente multilinear, onde é possível separar e quantificar os marcadores pesquisados nas matérias-primas e produtos acabados, sendo o ácido cinâmico, que apresenta tempo de retenção em 5,9 min.; aromadendrina 4'-metil-éter, com tempo de retenção em 20,7 min.; drupanin, com tempo de retenção em 26,2 min.; isosakuranetina, com tempo de retenção em 35,6 min.; artepelin C, com tempo de retenção em 55,2 minutos, e finalmente, a baccharina, com tempo de retenção em 58,3 minutos.
4. Produto de acordo com reivindicação 2, caracterizado por ainda se apresentar nas formas de géis obtidos com a adição do insumo extrato glicólico de própolis (EGP) na concentração de 27 a 33% de extrato seco, insumo este caracterizado por apresentar ainda 65,54 mg/ml de compostos fenólicos expressos como ácido gálico e 13,35 mg/ml de compostos flavonoides expressos como quercetina, ambos caracterizados por método espectrofotométrico, com variação aceitável de 30% em relação a esse valor nominal.
5. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por reologicamente as amostras apresentarem propriedades viscoelásticas, com temperatura sol-gel, respectivamente, 10 e 6°C, para os géis contendo 2,4% e 3,6% de extrato seco de própolis no produto final.
6. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por demonstrar liberação sustentada sendo que a liberação seguiu uma cinética de pseudo ordem-zero (Modelo de Higuchi).
7. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por apresentar estabilidade química, física e microbiológica, por avaliação realizada durante seis meses, em câmara climática a 40 ° ± 2 °C e 75 ± 5% UR.
8. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por apresentar atividade antimicrobiana frente a Staphylococcus aureus e Pseudomonas aeruginosa, obtendo como concentração inibitória mínima, respectivamente, 50 μg/mL e 200 μg/mL quando avaliadas por técnica de microdiluição em microplaca.
9. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por não apresentar potencial genotóxico nos tratamentos agudo, sub-agudo e sub- crônico, demonstrando a segurança do produto para as aplicações tópicas propostas na presente invenção.
10. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por apresentar atividade cicatrizante em modelos em animais lesados com “punch” simulando queimaduras de segundo grau e ferimentos em geral.
11. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por apresentar redução no tempo de cicatrização de áreas doadoras de pacientes queimados, simulando áreas queimadas de até segundo grau e ferimentos em geral.
12. Produto, conforme reivindicação 2, caracterizado por ser utilizado para produtos farmacêuticos, cosméticos, odontológicos e veterinários de uso externo.
13. Produto, conforme reivindicação 2, caracterizado por apresentar atividades anti-séptica, antimicrobiana, cicatrizante e permitir seu uso para tratamento e cicatrização de queimaduras, feridas, acne, lesões e ferimentos da pele e mucosas.
14. Produto, conforme reivindicação 2, caracterizado por poder ser utilizado diretamente nas áreas afetadas na forma de gel quando em temperatura ambiente, ou na forma líquida, através de embalagens na forma de spray, como quando a temperaturas baixas (frio), o produto pode embeber gazes ou curativos como rayon, podendo ser aplicado nas queimaduras de até segundo grau, podendo a área lesada permanecer aberta ou fechada com outros curativos, como gaze para queimados, podendo ainda ser aplicado em feridas crônicas, na forma sol-gel, em acne ou lesões que requeiram a assepsia e cicatrização, o dito produto é para uso tópico.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0806114-9A BRPI0806114B1 (pt) | 2008-11-12 | 2008-11-12 | Processo de obtenção dos géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis e seu produto |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0806114-9A BRPI0806114B1 (pt) | 2008-11-12 | 2008-11-12 | Processo de obtenção dos géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis e seu produto |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0806114A2 BRPI0806114A2 (pt) | 2010-09-21 |
| BRPI0806114B1 true BRPI0806114B1 (pt) | 2022-05-03 |
Family
ID=42736007
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0806114-9A BRPI0806114B1 (pt) | 2008-11-12 | 2008-11-12 | Processo de obtenção dos géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis e seu produto |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI0806114B1 (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2700163C1 (ru) * | 2018-05-25 | 2019-09-13 | Общество с ограниченной ответственностью "ЭКОБИОЮГ" | Способ получения биологически активного антисептического препарата и антисептический препарат на его основе |
-
2008
- 2008-11-12 BR BRPI0806114-9A patent/BRPI0806114B1/pt active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0806114A2 (pt) | 2010-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Davis et al. | Wound healing. Oral and topical activity of Aloe vera | |
| Amin et al. | Accelerated wound healing and anti-inflammatory effects of physically cross linked polyvinyl alcohol–chitosan hydrogel containing honey bee venom in diabetic rats | |
| KR20120022930A (ko) | 은 설파디아진 및 키토산을 사용하여 제조한 약용 크림 및 이의 제조 방법 | |
| CN105031609B (zh) | 含抗菌肽Cbf-14的消毒剂及其制备和用途 | |
| JP5205549B2 (ja) | フシジン酸ナトリウムを用いて作製され、バイオポリマーが取り込まれた薬用フシジン酸クリーム、およびその作製方法 | |
| CN113631155B (zh) | 消毒剂组合物、其制备方法和用途 | |
| Cui et al. | A carrier-free, injectable, and self-assembling hydrogel based on carvacrol and glycyrrhizin exhibits high antibacterial activity and enhances healing of MRSA-infected wounds | |
| CN107233617A (zh) | 一种液体壳聚糖创伤敷料及其制备与应用 | |
| Elegbede et al. | Effect of fermented and green Aspalathus linearis extract loaded hydrogel on surgical wound healing in Sprague Dawley rats | |
| MX2011009934A (es) | Crema antibacteriana medicinal y proceso para hacerla. | |
| MX2011009935A (es) | Crema medicinal para dermatitis del pañal y un proceso para hacerla. | |
| Natarajan et al. | Moringa oleifera leaf extract loaded hydrogel for diabetic wound healing | |
| US20220211606A1 (en) | Liquid composition for influencing the microbiota on a subject's skin comprising chitosan | |
| RU2636530C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения ран и ожогов | |
| RU2086233C1 (ru) | Мазь для лечения гнойно-воспалительных процессов | |
| Aulia et al. | Effectiveness of green betel leaf extract cream in healing cut wounds | |
| BRPI0806114B1 (pt) | Processo de obtenção dos géis termorreversíveis contendo extrato padronizado de própolis e seu produto | |
| RU2367469C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для местного применения, обладающая антибактериальным и некролитическим действием, на основе лизоамидазы | |
| RU2134572C1 (ru) | Антисептическая мазь | |
| RU2326667C1 (ru) | Средство для лечения гнойно-воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей различной этиологии | |
| US20230381217A1 (en) | Liquid composition for use in the prevention or reduction of skin irritation, allergy and/or an infectious disease | |
| CN100360016C (zh) | 一种足部消毒剂 | |
| Okafo et al. | Evaluation of the Physicochemical, Antimicrobial and in vivo Wound Healing Properties of Castor Oil-Loaded Nanogels. | |
| Theerdhala et al. | Mupirocin niosomal gel with bee honey & curcumin as nano-drug delivery in wound healing applications | |
| Ghanbarveisi et al. | Formulation and evaluation of emulgel containing Sucralfate and Dimethicone; A novel transdermal pharmaceutical dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B03A | Publication of a patent application or of a certificate of addition of invention [chapter 3.1 patent gazette] | ||
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: A61K 47/00, A61K 47/04, A61K 35/64, A61P 17/00, A61P 17/02, A61P 17/10, A61P 29/00, A61P 31/00, A61Q 19/00 Ipc: A61K 35/644 (2015.01), A61K 47/00 (2006.01), A61K |
|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06V | Preliminary requirement: patent application procedure suspended [chapter 6.22 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B06G | Technical and formal requirements: other requirements [chapter 6.7 patent gazette] | ||
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/11/2008, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |