BRPI0806274A2 - derivados amino pirrolo[1,2-alfa] indol e aminopiridazino[1,6-alfa]indol, o respectivo processo de preparo e as composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS AMINO PIRROL[1,2-ALFA] INDOL E AMINOPIRIDAZINO[1,6-ALFAJINDOL, O RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E AS COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS CONTêM. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (I); Fórmula (I) seus enantiõmeros, diastereoisómeros, N-óxidos, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável. Os compostos de fórmula (I) são indutores de tirosina hidroxilase.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS AMINOPIRROL[1,2-ALFA]INDOL E AMINOPIRIDAZINO[1,6-ALFA]INDOL, O RESPECTIVO PROCESSO DE PREPARO E AS COMPOSIÇÕES FAR- MACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
A presente invenção refere-se aos novos derivados aminopir- rol[1,2-α]indol e aminopiridazino[1,6-a]indol, o respectivo processo de prepa- ro e as composições farmacêuticas que os contêm.
A literatura fornece numerosos exemplos de compostos que possuem uma estrutura eburnano. É o caso notadamente da patente US 3 454 583 que trata da vincamina ((3a,14p,16a)-(14,15-di-hidro-14-hidróxi- eburnamenina -14-carboxilato de metila) e de seus derivados por suas pro- priedades vasodilatadoras. Os pedidos de patentes FR 2 433 528 e FR 2 381 048 apresentam novos derivados de 20, 21-dinoreburnamenina e o pedido EP 0 287 468, de novos derivados dos 17-aza-20,21-dinorebur- namenina. O pedido de patente EP 0 658 557 descreve derivados do ebur- nano modificados em posição 14 e 15 da estrutura eburnano. O pedido de patente EP 0 563 916 descreve derivados de 1H-indol- ciclo-hexano carbo- xamida.
Os compostos da presente invenção, além do fato de serem no- vos, apresentam propriedades farmacológicas muito interessantes. Eles se revelam notadamente serem potentes indutores de tirosina hidroxilase, de maneira seletiva ou não.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se aos com- postos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual: <formula>formula see original document page 3</formula>
- X representa CO ou «o
R1 representa hidrogênio, alquila (CrCe), linear ou ramificado, aminoalquila (C1-C6), linear ou ramificado, hidroxialquila (C1-C6), linear ou ramificado, arilalquila (C1-C6)1 linear ou ramificado;
R2 representa hidrogênio, linear ou ramificado, aminoalquila (C1- C6), linear ou ramificado, hidroxialquila (C1-C6)1 linear ou ramificado;
ou R1 e R2 juntos com os átomos de carbono que os portam for- mam uma ligação carbono-carbono,
R3 representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aminoalquila (CrCe)1 linear ou ramificado, hidroxialquila (C1-C6), linear ou ramificado;
R4 representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aminoalquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, hidroxialquila (C1-C6)1 linear ou ramificado
ou R3 e R4 juntos com os átomos de carbono que os portam for- mam uma ligação carbono-carbono;
R5 representa hidrogênio, alquila (CrC6), linear ou ramificado;
R6 representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado;
R7, Re representam um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, arilalquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, alquenila (C2-C6)1 linear ou ramificado, alquinila (C2-C6)1 linear ou ramificado, uma cadeia alquila (C1-C6)1 linear ou ramificada, substituída por um ou vários hidróxi, ciano, alcóxi (CrC6), linear ou ramificado, NR13R14, uma cadeia al- quenila (C1-C6), linear ou ramificada, substituída pelos mesmos substituintes que aqueles definidos para a cadeia alquila ou, uma cadeia alquinila (C1-C6), linear ou ramificada, substituída pelos mesmos substituintes que aqueles definidos para a cadeia alquila, ou
seja R5 e Rs juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmen- te substituído por um grupamento R12,
seja R6 e R7 juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmen- te substituído por um grupamento Rn;
naturalmente que necessariamente um, mas um único dos dois grupamentos "R5 e Rs" ou "R6 e R7" juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmente substituído por um grupamento Rn;
Rg representa hidrogênio, halogênio, alquila (CrC6), linear ou ramificado, alcóxi (CrC6), linear ou ramificado, hidróxi, ciano, nitro, poli- halogeno alquila (CrC6)1 Iinearou ramificado, NRisRi6 ou uma cadeia alquila (CrC6), linear ou ramificada, substituída por um ou vários halogênios, um ou vários hidróxis, alcóxi (CrC6)1 linear ou ramificado, ou NR15R16; η representa um inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4;
R1O representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, arilalquila (C1-C6), linear ou ramifica- do, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificada substituída por um ou vários átomos de halogê- nio, um ou vários grupamentos hidróxi, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, ou NR15R16;
R11, R-I2, idênticos ou diferentes, representam um grupamento - COOT ou -CH2O-U nos quais T e U, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado;
R-13, R-14, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- drogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou formam juntos com o átomo de nitrogênio que os porta, um heterociclo de 4 a 8 ca- deias eventualmente substituído, contendo eventualmente uma dupla ligação no meio do heterociclo e contendo eventualmente no meio do sistema cíclico um segundo heteroátomo escolhido dentre o átomo de oxigênio e o átomo de nitrogênio;
R15, R16, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- drogênio ou um grupamento alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, alquenila (C2-C6)1 linear ou ramificado,
seus enantiômeros, diastereoisômeros, N-óxidos, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável, naturalmente que:
- a (3aSR,4SR)-3-benzil-4-etil-2,3,3a,4-tetra-hidrobenzeno [b] pirido[2,3,4-gh]pirrolizin-5(1H)-ona;
- a pirido[3\ 2': 4,5] piridazino [1,6-a]indol-5(6H)-ona;
- a 6-metil pirido [3'2':4,5]piridazino[1,6-a]indol-5(6H)-ona ;
- a 6-metil-1 ,S^-tetra-hidropiridotS^'^^] piridazino[1,6-a]indol- 5(6H)-ona;
- a (4aR, 12bR)-6-metil-1,2,3,4,4a, 12b-hexa-hidropirido [3',2': 4,5] piridazino[1,6-a]indol-5(6H)-ona;
- a 1-metil-3a,10b-di-hidro[1,2,3]triazol[4',5': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-
4(1H)-ona;
- a 1-benzil-3a,10b-di-hidro[1,2,3]triazol [4',5':3,4]pirrol[1,2-a] in- dol-4(1H)-ona não fazem parte da invenção,
por arila, entende-se um grupamento fenila ou naftila, os dois sendo eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogênio, grupamentos nitro, amino, alquila (CrCô), linear ou ramificado, ou alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado; por heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, entende-se um grupa- mento monocíclico saturado ou insaturado contendo 5, 6 ou 7 lados, e pos- suindo um ou dois heteroátomos escolhidos dentre nitrogênio e oxigênio.
Pode-se denominar a pirrolidina, a piperidina, o azepano e a piridina, por heterociclo de 4 a 8 cadeias eventualmente substituído, contendo eventual- mente uma ou várias duplas ligações no meio do heterociclo e contendo e- ventualmente no meio do sistema cíclico, um segundo heteroátomo escolhi- do dentre o átomo de oxigênio ou o átomo de nitrogênio, podem-se denomi- nar a título não-limitativo a pirrolidina, a piperidina, o azepano, a piperazina, a morfolina, esses heterociclos podendo eventualmente ser substituídos, compreendidos sobre o segundo átomo de nitrogênio da piperazina por um ou vários grupamentos, idêntico ou diferente, escolhidos dentre alquila (Cr C6), linear ou ramificado, hidroxialquila (C1-Ce), linear ou ramificado, alcóxi (CrC6)alquila (CrC6), linear ou ramificado, aminoalquila (CrC6)1 linear ou ramificado, a parte amino sendo eventualmente substituída por um ou dois grupamentos, idênticos ou diferentes, alquila (CrC6), linear ou ramificado;
por α, β, γ e δ, entendem-se os centros quirais eventualmente presentes sobre os compostos de fórmula (I).
Dentre os ácidos farmacêutica mente aceitáveis, podem-se citar a título não-limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, a- cético, trifluoroacético.láctico, pirúvico, malônico, succínico, glutárico, fumári- co, tártrico, maléico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano sulfônico, canfórico, etc.
Dentre as bases farmaceuticamente aceitáveis, podem-se citar a título não-limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilami- na, a terc-butilamina, a lisina, etc.
Uma variante vantajosa refere-se aos compostos de fórmula (I) para os quais Ri e R4, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogênio ou um alquila (CrC6), linear ou ramificado.
Uma outra variante vantajosa refere-se aos compostos de fórmu- la (I) para os quais R2 e R3 representam, cada um, um átomo de hidrogênio.
Um outro aspecto particular da invenção refere-se aos compos- tos de fórmula (I) para os quais Ri e R2 juntos com os átomos de carbono que os portam formam uma ligação carbono-carbono.
R9 representa vantajosamente um átomo de hidrogênio.
N representa vantajosamente um inteiro 0.
Os compostos preferidos da invenção são os compostos de fór- mula (I) para os quais R5 e R8 juntos com os átomos de carbono e de nitro- gênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias e mais particularmente um heterociclo com 6 cadeias.
Uma outra variante vantajosa da invenção refere-se aos com- postos de fórmula (I) para os quais R6 e R7 juntos com os átomos de carbo- no e de nitrogênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7cadeias e mais particularmente um heterociclo com 6 cadeias. Ainda mais particularmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) que são:
(4aSR,11aSR,11bRS)-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-octa- hidropirido[2',3,3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
(4aSR,11aSR,11 bRS)-1-alil-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-octa- hidropirido[2',3,3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
(4aSR, 11aS R,TTbRS)-1 -metil-1,2,3,4,4a,11,11 a, 11 b-octa- hidropirido[2',3,3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
(4aSR,11aSR,11bRS)-1,2,3,4,4a,11,11 a,11 b-octa-hidro- 1,6,6a- triazabenzo [a]fluoren-5-ona;
(4aSR,11aSR,11bRS) (5-oxo-3,4,4a,11,11 a,11 b-hexa-hidro- 2H,5H-pirido[2',3,3,4]pirrol[1,2-a]indol-1 -il)-acetonitrila;
(3aSR,6aSR,10cRS)-4-propil-(3a,4,5,6,6a,10c-hexa-hidro)-3H- 1,4,1 Ob-triazafluoranten-2-ona;
(3aSR,6aSR,10cRS)-4-propil-(3a,4,5,6,6a,10c-hexa-hidro)-3H- 1,4,1 Ob-triazafluoranten-2-ona;
(4aSR,11aSR,11 bSR)-1-alil-9-metóxi-1,2,3,4,4a, 11,11a,11 b- octa-hidropirido[2,,3,3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona;
(4aSR,11aSR,11 bRS)-9-flúor-1,2,3,4,4a, 11,11a, 11 b-octa- hidropirido[2',3,3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona;
(4aSR,11aSR,11 bRS)-9-cloro-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11a,11 b- octa-hidropirido[2',3,3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona;
1,9-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,,3,:3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona;
(11aRS)-1,9-dimetil-1,2,3,4,11,11 a-hexa-hidropirido[2,'3,:3,4] pir- rol[1,2-a]indol-5-ona;
(4aS,11aR,11 bS)-1-alil-1,2,3,4,11,11a,11 b-octa-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona;
(4aR, 11 aS, 11 bR)-1 -alil-1,2,3,4,11,11a,11 b-octa-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]índol-5-ona;
(3aRS,10bSR,10cRS)-3-benzil-2,3,3a,4,10b,10c-hexa-hidro- benzo[b] pirido[2,3,4-gh] pirrolizin-5(1 H)- ona; (4aS,11aS,11 bR)-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11 a,11 b-octa-hidropirido [2',3':3,4]pirrol[1,2-3]-5-οna;
(4aSR,11aRS,11 bSR)-1,2,3,4,11,11a,11 b-octa-hidropirido [2',3':3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona;
(4aR,11aR,11 bS)-1-metil-1,2,3,4,11,11a,11 b-octa-hidropirido [2',3':3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona.
Os enantiômeros, diastereoisômeros, N-óxidos, assim como os sais de adição a um ácido ou a uma base, farmaceuticamente aceitáveis, dos compostos preferidos fazem parte integrante da invenção.
A anotação (3aRS,10BSR,10cRS) seguido do nome do compos- tos significa que o produto obtido é uma mistura racêmica e, portanto, que as duas configurações são possíveis.
A título de exemplo:
(3aRS,10BSR,10cRS)-3-benzil-2,3,3a,4,10b,10c-hexa-hidroben- zo[b]pirido[2,3,4-gh]-pirrolizin-5(1H)-ona significa que o produto obtido, a mistura racêmica, contém o (3aRS,10BSR,10cRS)-3-benzil-2,3,3a,4,10b, 10c-hexa-hidrobenzo[b]pirido[2,4-gh]-pirrolizin-5(1H)-ona e o (3aS,10bR, 10cS)-3-benzil-2,3,3a,4,10b,10c-hexa-hidrobenzo[b]pirido[2,3,4-gh]-pirrolizin- 5(1H)-ona
A anotação (3aR,10bS,10cR) ou (3aS,10bR,10cS) seguida do nome do composto significa que o produto obtido é um enantiômeros opti- camente puro.
A título de exemplo:
(3aR,10bS,10cR) ou (3aS,10bR,10cS)-3-benzil-2,3,3a,4,10b, 10c-hexa-hidrobenzo[b]pirido-[2,3,4-gh] pirrolizin-5(1H)-ona significa que o produto obtido, o enantiômero opticament puro, é o (3aR,10bS,10cR)-3- benzil-2,3,3a,4,10b,10c-hexa-hidrobenzo[b]pirido-[2,3,4-gh] pirrolizin-5(1H)- ona ou (3aS,10bR,10cS)-3-benzil-2,3,3a,4,10b,10c-hexa-hidrobenzo[b] piri- do-[2,3,4-gh] pirrolizin-5(1 H)-ona.
Por enantiômero α enantiômero β, entendem-se os enantiôme- ros opticamente puro da mistura racêmica correspondente.
A presente invenção refere-se também o processo de preparo compostos de fórmula (I), caracterizado pelo fato de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula (II):
na qual R-i, R2, R3, R4,R4, R6, R7, Re, Rg e η são tais como definidos na fór- mula (I), Ra representa um átomo de hidrogênio, um grupamento nitroso, amino ou carboxilato de terc-butila, composto de fórmula (II) que se submete a uma reação de ciclização em meio básico para levar aos compostos de fórmula (I), que podem ser purificados segundo uma técnica clássica de se- paração, que se transforma, caso se deseje, em seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável e das quais se separam eventualmente os isômeros, segundo uma técnica clássica de separação.
Uma variante vantajosa refere-se ao processo de preparo dos compostos de fórmula (l/a), caso particular dos compostos de fórmula (I):
na qual R1, R2, R3, R4, R6, R7, R9. R12 e η são tais como definidos na fórmula (I), caracterizado pelo fato de se utilizar como produto de partida um, com- posto de fórmula (III):
<formula>formula see original document page 9</formula> na qual R6, R9 n são tais como definidos na fórmula (I) e Boc representa o grupamento carboxilato de terc-butila, que é colocado em reação com o bo- rato de tri-isopropila em meio anidro para levar ao composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual R6, R9, n e Boc são tais como definidos anteriormente, que se faz reagir com um composto de fórmula (V):
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual R12 é tal como definido na fórmula (I) em presença de base e de te- traquis (trifenilfosfina)paládio para levar ao composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 10</formula>
na qual R6, R9, r12, n e Boc são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (VI) que se submete,
- seja a uma reação de alquilação com um composto de fórmula (VII):
R'7 - Hal (VII)
na qual R'7 assume todas as definições de R7 tal como definido na fórmula (I) com exceção do átomo de hidrogênio e Hal representa um átomo de ha- logênio, para levar ao composto de fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 11</formula>
na qual R6, R'7, R9, R12, n e Boc são tais como definidos na fórmula (I), que são submetidos a uma reação de redução parcial com o hidrogênio em pre- sença de trietilamina e de oxido de platina para levar ao composto de fórmu- la (IX):
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual R6, R7, R9, R12, n e Boc são tais como definidos anteriormente, que se são submetidos a uma redução em presença de ácido clorídrico e de da- no boro-hidreto de sódio para levar ao composto de fórmula (X), de estequi- ometria trans:
<formula>formula see original document page 11</formula>
na qual R6, R7, R9, R12, n e Boc são tais como definidos anteriormente, γ e δ são tais como definidos na fórmula (I) e Ηγ e Ηδ são de estereometria trans, que sofre uma reação de desproteção em presença de ácido trifluoroacético para levar ao composto de fórmula (XI), <formula>formula see original document page 12</formula>
na qual na qual R6, RV, Rg1 R12 e η são tais como definidos anteriormente, que sofre uma reação de ciclização em prsença de um complexo borano- THF e de ácido trifluoroacético para levar ao composto de fórmula (la-i), caso particular dos composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 12</formula>
na qual R6, RV1 Rg, R12, η e Boc são tais como definidos anteriormente, é Ri e R2 são tais como definidos na fórmula (I),
- seja a uma reação de redução com o hidrogênio em presença de ácido acético e de um catalisador ao ródio para levar aos compostos de fórmulas (XIIa) e (Xllb), de estereoquímica (trans, eis) e (eis, eis) respecti- vamente:
<formula>formula see original document page 12</formula>
nas quais Rô, Rg, R12, η e Boc são tais como definidos anteriormente, β, γ e δ são tais como definidos na fórmula (I) e Ηβ e Ηγ são de estereoquímica trans no composto de fórmula (XIIa) e de estereoquímica eis no composto de fór- mula (XIIb) e Ηγ e Ηδ são de estereoquímica eis nos compostos de fórmulas (XIIa) e (XIIb), compostos de fórmula (XIIa) e (XIIb) que são:
. seja colocados para reagir com um composto de fórmula (VII), tal como definido anteriormente em presença de base para levar aos com- postos de fórmulas (XIIIa) e (Xlllb):
<formula>formula see original document page 13</formula>
na qual R6, R'7, R9, R12, η e Boc são tais como definidos anteriormente, compostos de fórmulas (XIIIa) e (Xlllb) que são:
colocados em presença de ácido trifluoroacético para levar aos compostos de fórmulas (U2) e (XIVb), compostos de fórmula (Ia2), caso parti- cular dos compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 13</formula>
nas quais R6, R'7, R9, R12, e η são tais como definidos anteriormente, com- posto de fórmula (XIVb) que sofre uma reação de ciclização em presença de hidreto de sódio para levar ao composto de fórmula (Ia3), caso particular dos compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 13</formula> nas quais R6, RV> R9, R12. e η são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (XIIIa) que é:
seja colocado em presença de metilato de sódio em metanol pa- ra levar ao composto de fórmula (XV):
<formula>formula see original document page 14</formula>
nas quais R6, R'7, R9 R12, η e Boc são tais como definidos anteriormente, que sofre uma reação de ciclização em presença de ácido trifluoroacético para levar ao composto de fórmula (U4), caso particular dos compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R6, R7, Rg1 R12, η e Boc são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (XIIa) que é:
submetido às mesmas condições que os compostos de fórmula (XIIIa) e (XIIIb) para levar ao composto de fórmula (XVI):
<formula>formula see original document page 14</formula>
na qual R6, R9, R12 e η são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (XVI) que é: dissolvido em uma mistura de ácido acético e de água e uma solução de nitrito de sódio para levar ao composto de fórmula (XVII):
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R6, Rg1 R12 e η são tais como definidos anteriormente,
que é sucessivamente colocado para reagir com um composto de fórmula (VII), tal como definido anteriormente, depois zinco e carbonato de amônio para levar ao composto de fórmula (Ias), caso particular dos com- postos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R6, RV, R9· R12 e η são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (XVI) que é:
submetido a uma reação de ciclização em presença de carbona- to de potássio para levar ao composto de fórmula (la6)> caso particular dos compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 15</formula>
na qual R6, Rg, R12, e η são tais como definidos anteriormente, que sofre uma reação de alquilação com um composto de fórmula (VII), tal como definido anteriormente em meio básico para levar ao composto de fórmula (\a7), caso particular dos compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R6, RV, R9, R12 e η são tais como definidos anteriormente,
os compostos de fórmulas (lai) e (U7) formam os compostos de fórmula (Ia), que podem ser purificados, segundo uma técnica clássica de separação, que se transforma, caso se deseje, sem seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável e da qual se separam eventualmente os isômeros, segundo uma técnica clássica de separação.
Uma segunda variante vantajosa refere-se ao processo de pre- paro dos compostos de fórmula (IB), caso particular dos compostos de fór- mula (I):
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual R1, R2, R3, R4, R5, R6, Re, R9, Rn, Xe η são tais como definidos na fórmula (I), caracterizado pelo fato de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula (XVIII):
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual Rg, Rn e η são tais como definidos anteriormente, que é colocado em reação com cianoacetato de metila em presença de Pd/C no ácido acético glaciai para levar ao composto de fórmula (XIX): <formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R9, Rn e n são tais como definidos anteriormente, que é colocado em reação com um composto de fórmula (XX):
R"7-CHO (XX)
na qual R7 assume todas as definições de R7, tal como definido na fórmula (I) com exceção do átomo de hidrogênio, seguido de uma redução com boro- hidreto de sódio ou ciano boro-hidreto de sódio para levar ao composto de fórmula (XXI):
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R9, R11 e n são tais como definidos anteriormente,
e R17 assume todas as definições de R7, tal como definido na fórmula (I) com exceção do átomo de hidrogênio, composto de fórmula (XXI) que é:
- seja colocado para reagir com um complexo BH3-THF, depois colocado em solução com o ácido trifluro acético para levar aos compostos de fórmulas (XXIIa) e (XXIIb), de estereoquímica (trans, eis) e (trans, trans) respectivamente:
<formula>formula see original document page 17</formula> nas quais R'7, Rg, Rn e η são tais como definidos anteriormente, e Ha Hp são estereoquímica trans nos compostos de fórmula (XXIIa) e (XXIIb) e Hp e Hv são de estereoquímica eis no composto de fórmula (XXIIa) e de estereoquí- mica trans no composto de fórmula (XXIIb)1 que são dissolvidos em uma mistura de ácido acético e de água e de uma solução de nitrito de sódio para levar aos compostos de fórmula (XXIIIa) e (XXIIIb):
nas quais R17, Rg1 Rn e η são tais como definidos anteriormente,
que são colocados em presença de carbonato de amônio e de zinco para levar aos compostos de fórmulas (XXIVa) e (XXIVb):
nas quais R17, Rg1 Rn e η são tais como definidos anteriormente,
que sofrem uma reação de ciclização em presença de hidreto de sódio ou de trimetilalumínio em solução no hexano para levar aos compostos de fórmu- las (Ibi) e (lb2>, casos particulares dos compostos de fórmula (I): nas quais RV, Rg1 Rn e η são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (XXI) que é:
seja colocado para reagir com o anidrido do ácido di-terc- butiloxicarbônico e dimetilaminopiridina para levar ao composto de fórmula (XXV):
<formula>formula see original document page 19</formula>
na qual R'7, R9, R11 e η são tais como definidos anteriormente e Boc repre- senta o grupamento carboxilato de terc-butila, que sofre uma reação de re- dução em presença de óxido de platina e de hidrogênio para levar aos com- postos de fórmulas (XXVIa) e (XXVIb), de estereoquímica (eis, eis) e (eis, trans) respectivamente:
<formula>formula see original document page 19</formula>
nas quais R'7, R9, R11, η e Boc são tais como definidos anteriormente, e Ha e Hp são de estereoquímica eis nos compostos de fórmulas (XXVIa) e (XXVIb) e Hp e Hy são de estereoquímica eis no composto de fórmula (XXVI) e de estereoquímica trans no composto de fórmula (XXVIb),que são colocados em presença de ácido trifluoroacético em um meio anidro para levar aos compostos de fórmulas (XXVIIa) e (XXVIIb): <formula>formula see original document page 20</formula>
nas quais R'7, R9, R11, e η são tais como definidos anteriormente, que so- frem:
uma reação de ciclização nas mesmas condições que os com- postos de fórmulas (XXIVa) e (XXIVb) para levar aos compostos de fórmulas (Ib3) e (Ib4), caso particular dos compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 20</formula>
nas quais R'7, R9, R11 e η são tais como definidos anteriormente,
em que são submetidos às mesmas condições que os compos- tos de fórmulas (XXIIa) e (XXIIb) para levar aos compostos de fórmulas (XXVIIIa) e(XXVIIIb):
<formula>formula see original document page 20</formula>
nas quais R'7, R9, R11 e η são tais como definidos anteriormente, que são submetidos às mesmas condições que os compostos de fórmula (XXIIIa) e (XXIIIb) para levar aos compostos de fórmulas (lbs) e (Ib6), caso particular dos compostos de fórmula (I):
nas quais R17, Rg1 R12 e η são tais como definidos anteriormente,
os compostos de fórmulas (lb-i) a (Ib6> formam os compostos de fórmula (IB)1 que podem ser purificados segundo uma técnica clássica de separação, que se transforma, caso se deseje, em seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável e da qual se separam e- ventualmente os isômeros, de acordo com uma técnica clássica de separa- ção.
Os compostos de fórmulas (III), (V), (VII), (XVIII) e (XX) são seja produtos comerciais, seja obtidos segundo métodos clássicos da síntese orgânica bem conhecidos do técnico.
Os compostos de fórmula (I) possuem interessantes proprieda- des farmacológicas e notadamente aquela de serem potentes indutores de tirosina hidroxilase (TH). Sabe-se que a tirosina hidroxilase é uma enzima limitadora que controla particularmente a síntese dos neurotransmissores nos neurônios catecolaminérgicos e dopaminérgicos centrais. A velocidade de síntese desses neurotransmissores esta notadamente ligada ao apareci- mento de disfunções tônicas do cérebro que numerosas patologias compor- tamentais no homem, tais como a ansiedade, as psicoses, as depressões, o estresse, etc.
Devido à sua capacidade de indução de tirosina hidroxilase, os compostos da invenção encontram, portanto, sua utilização terapêutica no tratamento das depressões, da ansiedade, das alterações da memória no decorrer da senescência e/ou doenças neurodegenerativas, e no tratamento paliativo do Mal de Parkinson e para a adaptação ao estresse.
A presente invenção tem também por objeto as composições farmacêuticas contendo como princípio ativo pelo menos um composto de fórmula (I), seus enantiômeros, diastereoisômeros, N-óxidos ou um de seus sais de adição a uma base ou um ácido farmaceuticamente aceitável, sozi- nho ou em combinação com um ou vários excipientes ou veículos inertes, veículos inertes, não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas assim obtidas se apresentam geralmente sob a forma dosada. Elas podem, por exemplo, assumir a forma de comprimidos, drágeas, cápsulas, supositórios, soluções injetáveis ou in- geríveis e ser administradas por vias oral, retal, intramuscular ou parenteral.
Dentre as composições farmacêuticas, de acordo com a inven- ção, serão citadas particularmente aquelas que são convenientes para a administração oral, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), per- ou transcutânea, intravaginal, retal nasal perlingual, bucal, ocular ou respiratória.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, para as injeções parenterais compreendem notadamente as soluções estéreis aquosas e não aquosas, as dispersões, as suspensões ou emulsões, assim como os pós estéreis para a reconstituição das soluções ou das dispersões injetáveis.
As composições farmacêuticas, de acordo com a invenção, para as administrações orais, sólidas, compreendem no os comprimidos simples e drageificados, os comprimidos sublinguais, os saches, as cápsulas, os gra- nulados, e para as administrações líquidas orais, nasais, bucais o oculares, compreendem notadamente as emulsões, as soluções, as suspensões, as gotas, os xaropes e os aerosóis.
As composições farmacêuticas para a administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios ou óvulos, e aquelas para a ad- ministração per ou transcutânea compreendem notadamente os pós, os ae- rosóis, os cremes, as pomadas, os géis e os adesivos.
As composições farmacêuticas citadas anteriormente ilustram a invenção, mas a limitam de forma alguma.
Dentre os excipientes ou veículos inertes, não-tóxicos, farma- ceuticamente aceitáveis, podem-se citar a título indicativo e não-limitativo os diluentes, os solventes, os conservantes, os agentes umedecedores, os emulsionantes, os agentes dispersantes, os ligantes, os agentes intu- mescedores, os agentes de desintegração, os retardatários, os lubrifican- tes, os absorventes, os agentes de suspensão, os corantes, os aromatizan- tes, etc.
A posologia útil varia segundo a idade e o peso do paciente, a via de administração, a composição farmacêutica utilizada, a natureza e a severidade da afecção, e os tratamentos associados eventuais. A posologia se escalona de 0,1 mg a 100 mg em uma ou várias ingestões por dia.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de forma alguma.
Os produtos de partida utilizados são produtos conhecidos ou preparados, segundo modos operacionais conhecidos. Os diferentes prepa- rados levam a intermediários de síntese úteis para o preparo dos compostos da invenção.
As estruturas dos compostos descritos nos exemplos e nos pre- parados foram determinados, segundo as técnicas espectrométricas usuais (infravermelho, ressonância magnética nuclear, espectrometria de mas- sa,...). Os pontos de fusão foram determinados sobre aparelho TOTTOLI (sem correção da coluna emergente). Quando o composto existe sob a for- ma de sal, o ponto de fusão corresponde àquele do produto salificado.
PREPARADO 1: (2SR,3SR)-2-(1 H-indol-2-il)-1 -metilpiperidina-3-carboxilato de metila
Estágio A: ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-2-il-2-borônico
A uma solução de 25 g de 1H-indol-1-carboxilato de terc-butila e de 32,4 g de borato de tri-isopropila em 120 ml de THF anidro sob atmosfera de nitrogênio, é acrescentada a O°C uma solução de 75 ml de LDA 2 M gota a gota. A agitação é mantida durante 40 minutos, antes de acrescentar 200 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 2M. O pH é ajustado ao pH = 7, acrescentando uma solução concentrada de amoníaco. Após separação das fases aquosa é extraída pelo acetato de etila (2 χ 100 ml). As fases or- gânicas são reunidas, lavadas com uma solução saturada em cloreto de só- dio (100 ml), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Água é acrescentada ao resíduo e a mistura é triturada até a precipitação do ácido borônico que é filtrado e lavado com quatro re- tomadas com pentano para serem obtidos 29,27 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 96-98°C.
Estágio B: 2-[(3-metoxicarbonil)piridin-2-il]indol-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução desgaseificada de 9,94 g de 2-bromonicotinato de metila em 170 ml de DME a 85°C, são sucessivamente acrescentados 13,46 g de um solução de carbonato de sódio em 50 ml de água e 4,77 g de tetraquis (trifenilfosfina)paládio. Uma solução de 12,96 g do composto do estágio A precedente em 50 ml de etanol é então acrescentada gota a gota. A agitação é mantida durante 6 horas a 85°C, antes de voltar à temperatura ambiente e acrescentar 200 ml de água. Após separação das fases, a fase aquosa é extraída pelo éter dietílico (2 χ 100 ml). AS fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução saturada em cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1) permite obter 14,11 g do produto esperado.
<table>table see original document page 24</column></row><table>
Estágio C: Iodeto de 2-(1-terc-butoxicarbonil-1H-indol-2-il}-3-(metoxicarbo- nil)-1 -metilpiridínio
Uma mistura de 1,40 g do composto do estágio B precedente e 5 ml de iodometano é agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. A mistu- ra reacional é, então, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo, reto- mado no éter dietílico, é filtrado para serem obtidos 1,73 g fo produto espe- rado.
Ponto de fusão: degradação a 120°C Espectrometria de massa (ES+, m/z): 367 (M-I)
<table>table see original document page 25</column></row><table>
Estágio D: 2-[3-(metoxiçarbonil)-1-metil-1,4,5,6-tetra-hidropiridin-2-il]-1 H- indol-1- carboxilato de terc-butila
Uma mistura de 1,01 g do composto do estágio B precedente de 0,63 ml de trietilamina e de 100 mg de óxido de platina em 10 ml de metanol, é agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. A mistura reacional é, então, filtrada sobre célite e o filtrado, concentrado. O resíduo é retomado por diclorometano e lavado com água. A fase orgânica é secada sobre sulfa- to de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 0,73 g do composto esperado.
Infravermelho (υcm-i): 2943 (uC-h); 1730 (uc=o éster); 1686 (uc=o carbamato); 1597, 1581, 1545 (uc=c); 1365 (ôc-h íBu); 1338 (uc-n); 1259, 1117 (5c-h)·
Estágio E: 2-[(2SR,3SR)-3-(metoxicarbonil)-1 -metil piperidin-2-il]-1 H-indol-1 - carboxilato de terc-butila
A uma solução de 1,36 g do composto do estágio D precedente em 22 ml de metanol e 2 ml de ácido clorídrico aquoso 37 % são acrescen- tados à temperatura ambiente, 2,0 g de ciano boro-hidreto de sódio por par- tes de 0,5 g a cada 5 minutos. A agitação é mantida durante 30 minutos antes de acrescentar uma solução aquosa saturada em carbonato de po- tássio. O metanol é evaporado sob pressão reduzida. A fase aquosa é ex- traída por diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,21 g do composto esperado.
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 373 (M+H)+; 317.
Infravermelho (Ocm-i): 2945 and 2785 (oC-h); 1729 (υc=o); 1452 (uc=cj; 1369 (Õc-h XBu); 1322 (vC-n); 1157 (5C-h). Estágio F: (2SR.3SR) -2-(1H-lndol-2-il)-1-metilpiperidina-3-carboxilato de metila
A uma solução de 0,57 mg do composto do estágio E preceden- te em 5 ml de diclorometano, são acrescentados 15 ml de ácido trifluoroacé- tico, A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 6 horas e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado pela água e pelo dicloro- metano. Carbonato de potássio é acrescentado até que o pH da fase aquosa seja básico. A fase aquosa é extraída por diclorometano com duas retoma- das. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (diclorometano/metanol: 98/2) permite obter 365 mg do compos- to esperado.
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 273 (M+H)+; 317
Infravermelho (υcm-i): 3386 (υν.η); 2946 e 2789 (uc-h); 1721 (oc=o); 1456 e 1435 (uc=c); 1162 (ÔC-h)·
PREPARADO 2: (SR)-2-[(2RS,3SR)-3-(metoxicarbonil)-1 -metilpiperidin-2-il] indolina -1-carboxilato de terc-butila
Estágio A: (SR)-2-[(2RS,3SR)-3-(metoxicarbonil)piperidin-2-il]indolina-1- carboxilato de terc-butila
Uma mistura 6,00 g do composto do estágio B do preparado 1 e de 7,0 g de ródio 5% sobre alumina em 60 ml de ácido acético, é agitada à temperatura ambiente sob 15 bárias de pressão de hidrogênio durante 20 horas. O meio reacional é, então, filtrado sobre papel. O papel é, então, en- xaguado com metanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado por diclorometano e água. Carbonato de potássio é a- crescentado até pH básico da fase aquosa. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída em duas retomadas por diclorometano. As fases orgâni- cas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de senha global (di- clorometano/metanol: 95/5) permite obter 3,49 g do composto esperado.
Ponto de fusão: 79 - 80°C
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 383 (M+Na)+; 361 (M+H)+; 305.
Análise elementar: C% H% N% Calculado: 66,64 7,83 7,77 Encontrado: 66,45 7,96 7,67
Estágio Β: (SR)-2-[(2RS,3SR)-3-(metoxicarbonil)-1-metilpiperidin -2-il] indoli- na -1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 0,50 g do composto do estágio A precedente em 15 ml de acetonitrila à temperatura ambiente, são acrescentados 0,15 ml de uma solução aquosa de formaldeído 37 %. A solução é agitada à tempe- ratura ambiente durante 40 minutos, depois 1,5 ml de ácido acético são a- crescentados. Após 10 minutos de agitação, 100 mg de boro-hidreto de só- dio são acrescentados por pequenas partes. Após a adição da última parte, a mistura reacional é agitada durante 1 hora á temperatura ambiente, depois água e carbonato de potássio são acrescentados até ph básico da solução. A solução é, então, extraída pelo acetato de etila com três retomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 0,50 g do produto esperado.
Infravermelho (υοπ).ι): 2931 (uc-h); 1736 (υ0=ο éster); 1702 (υ0=ο carbamato); 1482 (dc=c); 1368 (&.Η). PREPARADO 3: (RS)-2-[(2RS,3SR)-3-(metoxicarbonil)-piperidin-2-il]indolina- 1-carboxilato de terc-butila
O produto é obtido quando da síntese do composto do estágio A do preparado 2.
Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (diclorometa- no/metanol: 95/5) permite obter 0,43 g do produto esperado.
Infravermelho (Ocm-i): 3335 (un-h); 2934 (uc-h); 1725 (uc=o éster); 1697 (υ0=ο carbamato); 1483 (uc=c); 1391 e 1368
PREPARADO 4: (2RS,3SR)-2-[(SR)-1-nitrosoindolin-2-il]piperidina-3-carbo- xilato de metila
Estágio A: (2RS,3SR)-2-[(SR)-lndolin-2-il]piperidina-3-carboxilato de metila
A uma solução de 927 mg do composto do estágio A do prepa- rado 2 em 15 ml de diclorometano, são acrescentados 15 ml de trifluoroacé- tico à temperatura ambiente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com diclorometano e água. Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico da fase aquosa. A fase aquosa é extraída por diclorometano. As fa- 5 ses orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para dar 633 mg do produto esperado.
Infravermelho (vcm-i) 3369 (on-h); 2942 e 2857 (uc-h); 1720 (uc=o); 1485 (uc=c); 1249, 1197 e 1165 (uN-c).
Estágio B: (2RS,3SR)-2-[(SR)-1-nitrosoindolin-2-il]piperidina-3-carboxilato de metila
633 mg do composto do estágio A precedente são dissolvidos em uma mistura de 6 ml de ácido acético e 6 ml de água a 0°C e uma solu- ção de 168 mg de nitrito de sódio em 4 ml de água é acrescentada gota a gota. A mistura é agitada durante 20 minutos a 0°C antes de acrescentar o diclorometano. Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico da fase aquosa. A fase aquosa é extraída por diclorometano em duas retomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio e concentra- das sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (di- clorometano/metanol: 99/1) permite isolar 538 mg do produto esperado.
Infravermelho Cucm.i): 3314 (υΝ.Η); 2939 e 2857 (uc-h); 1721 (uc=o); 1485 e 1477 (uc=c); 1430 (uN=o); 1168 (uC-n)·
PREPARADO 5: (SR)-2-[(2RS,3SR)-3-(metoxicarbonil)-1 -alilpiperidin-2-il] indolina-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 440 mg do composto do estágio A do prepa- rado 2 em 10 ml de acetonitrila, são sucessivamente acrescentados à tem- peratura ambiente 0,3 ml de brometo de alila, depois 800 mg de carbonato de potássio. A mistura é agitada à temperatura ambiente, durante 3 horas, depois água é acrescentada. A fase aquosa é extraída por diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2) permite isolar 382 mg do produ- to esperado. Ponto de fusão: 119 -1210C
<table>table see original document page 29</column></row><table>
PREPARADO 6: (RS)-2-[(2SR,3SR)-3-(metoxicarbonil)-1-alilpiperidin-2-il] indolina-1-carboxilato de terc-butila
0,80 g de uma solução do composto do preparado 5 em 10 ml de THF são acrescentados a uma solução de metilato de sódio no metanol (preparado acrescentando-se por pequenas partes 0,23 g de sódio em 10 ml de metanol a 0°C). A mistura reacional é levada ao refluo do solvente duran- te 3 horas. Após resfriamento do meio reacional à temperatura ambiente, 15 ml de água são acrescentados; o metanol e o THF são eliminados por eva- poração sob pressão reduzida. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (ciclo-hexano/éter dietílico: 9/1) permite isolar 0,58 g do produto esperado.
Infravermelho (ocm-iI:. 2929 (uc-h); 1732 (oc=o éster); 1698 (uc=o carbamato); 1483 (uc=c); 1369 (ôc.H tBu).
PREPARADO 7: (2RS,3SR)-2-[(RS)-lndolin-2-il]-1-metilpiperidina-3-carboxi- lato de metila
Estágio A: (RS)-2-[(2RS,3SR)-3-(metoxicarbonil)-1-metilpiperidin-2-il]indoli- na-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 0,43 g do composto do preparado 3 em 10 ml de acetonitrila à temperatura ambiente, são acrescentados 0,12 ml de uma solução aquosa de formaldeído 37%. A solução é agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, depois, 1,0 ml de ácido acético é acrescenta- do. Após 1 minutos de agitação, 75 mg de boro-hidreto de sódio são acres- centados por pequenas partes. Após a adição da última fração. Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico da solução. A solução é extraída três vezes por diclorometano. AS fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar 0,37 g do PESSOAL. Ponto de fusão: 100-104°C
Infravermelho (vcm-i): 2948 e 2773 (uc-h); 1736 (uc=o éster); 1694 (uc=o carbamato); 1485 (uc=c); 1390 (ôc-h tbu).
Estágio B: (2RS,3SR)-2-[(RS)-lndolin-2-il]-1-metilpiperidina-3-carboxilato de metila
O produto é obtido segundo o processo do estágio A do prepa- rado 4, substituindo-se o composto do estágio A do preparado 2 pelo com- posto do estágio A precedente.
Infravermelho (oÇW:i)l 3396 (un-h); 2939 e 2858 (uc-h); 1727 (i>c=o); 1485 (üC=c).
PREPARADO 8: (1RS,4aRS,9aRS)-(2-propil-2,3,4, 4a,9,9a-hexa-hidro-1H-b- carbolin-1-il) acetato de metila
Estágio A: (RS)-(2,3,4,9-tetra-hidro-1H-p-carbolin-1-il) acetato de metila
A uma solução de 8 g de triptamina em 150 ml de ácido acético glacial, são acrescentados 4,4 ml de ciano acetato de metila, depois, 550 mg de Pd/C a 10%. Após desgaseificação sob pressão reduzida, a mistura rea- cional é colocada em atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente, de- pois, agitado 72 horas. A suspensão é filtrada sobre celite (purificação: me- tanol). A solução é evaporada sob pressão reduzida e o resíduo, retomado por diclorometano e pela água. A fase aquosa é alcalinizada até pH 10 pelo acréscimo de carbonato de sódio. A fase orgânica é recuperada e a fase aquosa, extraída por diclorometano. As fases orgânicas reunidas são seca- das sobre sulfato de sódio, filtradas, depois evaporadas sob pressão reduzi- da. Uma cromatografia iluminada sobre sílica gel (acetato de etila/metanol: 95/5) permite obter 7,7 g do produto esperado.
Ponto de fusão: 98°C
Análise elementar: C% H% N%
Calculado: 68,83 6,60 11,47
Encontrado: 68,69 6,74 11,34
Estágio B: (RS)-(2-propil-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-p-carbolin-1-il)acetato de me- tila
A uma solução de 2,1 g do composto do estágio A precedente em 40 ml de uma mistura metanol/ácido acético 95/5 a 0°C, são acrescenta- dos 1,32 ml de propionaldeído, depois 1,62 g de ciano boro-hidreto de sódio por partes durante trinta minutos a 0°C. A solução é agitada durante 1h 30 e diluída por diclorometano e água; a fase aquosa é alcalinizada pela adição de carbonato de sódio. A fase orgânica é separada e a fase aquosa, extraída por diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas depois, evaporadas sob pressão reduzida. Uma cromato- grafia iluminada sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 85/15 até 8/2 permite obter 2,2 g do produto esperado.
Infravermelho (ucm-i): 3403; 3351 (υ N.H); 3042 (u=c-h); 2957; 2926; 2848 (uc-h); 1722 (uc=o); 1608 (dc=c); 1456; 1436 (δ C-h); 1360 (uN.c); 1231 (uc-o)·
Análise elementar: C% H% N%
Calculado: 71,30 7,74 9,78
Encontrado 71,03 7,95 9,59
Estágio C: (1 RS,4aRS,9aRS))-(2-Propil-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-1 Η-β- carbolin-1-il)acetato de metila
A uma solução de 1,52 g do composto do estágio B precedente em 40 ml de THF anidro resfriada a 0°C, são acrescentados 5,56 ml do complexo BH3-THF (1M no THF). A solução é agitada 1H30 a 0°C, depois, é diluída por diclorometano e água. A fase aquosa é alcalinizada até pH 10 e extraída duas vezes por diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas sob pressão reduzi- da. 1,6 g de amino borano são obtidos. Esse amino borano é dissolvido em 16 ml de TFA e a solução é agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O solvente é eliminado por evaporação sob pressão reduzida, depois, o re- síduo é retomado por diclorometano e pela água. A fase, alcalinizada até pH 10 por carbonato de sódio, é extraída duas vezes por diclorometano. As fa- ses orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois, evaporadas sob pressão reduzida. Uma cromatografia iluminada sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 85/15) permite obter 305 mg do produto esperado. Ponto de fusão: 41°C
Infravermelho (ucm1): 3261 (un-h); 3033 (u=c-h); 2961; 2937; 2887; 2869; 2833 (oc-h); 1724 (uc=o); 1612 (υ c=c); 1460; 1433 (δ C-h); 1357; 1339 (υ c-n); 1252; 1239 (υ C-o)·
Análise elementar: C% H % N% Calculado: 70,80 8,39 9,71 Encontrado: 70,70 8,16 9,63
PREPARADO 9: (1 SR,4aRS,9aRS)-(9-amino-2-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexa- hidro-1H-p-carbolin-1-il)acetato de metila
Estágio A: (1 SRJ4aRS,9aRS)-(2-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 Η-β-carbo- lin-1-il)acetato de metila
O produto do estágio C do preparado 8.
Cromatografia de coluna de sílica-gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2) permite obter 760 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 85°C
Espectroscopia de massa: [ESI+] m/z = 289,2 [M+H+); 311,2 (M + Na]+
Análise elementar: C% H % N% Calculado: 70,80 8,39 9,71 Encontrado: 70,77 8,52 9,60
Estágio B: (1SR,4aRS,9aRS)-(9-nitroso-2-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro- 1H-p-carbolin-1-il)acetato de metila
A uma solução de 660 mg do composto do estágio A precedente em 10 ml de uma mistura ácido acético/água 1/1 a O°C, é acrescentada gota a gota uma solução de 160 mg de NaN02 em 3 ml de água. A mistura rea- cional é em seguida agitada durante 30 minutos a O°C, diluída por diclorome- tano. A fase aquosa é alcalinizada com pH 10 por carbonato de sódio. A fase orgânica é separada, enquanto que a fase aquosa é extraída duas vezes por diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois evaporadas. Uma cromatografia iluminada sobre síli- ca gel (ciclo-hexano/acetato de etila 8/2) permite obter o produto esperado.
Ponto de fusão: 76°C Infravermelho (iwi): 2955; 2929; 2877; 2840; 2806 (υ C-h); 1732 (υ c=o); 1474; 1455 (δ C-h); 1370; 1356 (υ N.c); 1242; 1204 (υ C-o)·
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Estágio C: (1 SR,4aRS,9aRS)-(9-amino-2-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-1 H- p-carbolin-1-il)acetato de metila
A uma solução de 700 mg do composto do estágio B precedente em 22 ml de etanol a 0°C, são acrescentados 10 ml de água, 1,89 g de car- bonato de amônio e 1,28 g de zinco. A mistura reacional é agitada durante 1 h 30 a 0°C. A suspensão é filtrada sobre calcinado (o insolúvel é lavado por diclorometano e água). A fase orgânica é recuperada, enquanto que a fase aquosa é extraída por diclorometano. As fases orgânicas reunidas são seca- das sobre sulfato de sódio, filtradas depois, evaporadas sob pressão reduzi- da. Uma cromatografia iluminada sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 8/2, depois 7/3) permite obter 250 mg do produto esperado. Ponto de fusão: 82°C.
Infravermelho (uCm-i): 3307 (υ N-h); 2957; 2922; 2860 (υ C-h); 1731 (υ c=o); 1641; 1606 (üc=c); 1469; 1456 (δ C-h); 1372 (υ N.c); 1242; 1194 (υ c-o)·
<table>table see original document page 33</column></row><table>
PREPARADO 10: (1SR,4aSR,9aRS)-(2-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-1 H- p-carbolin-1-il)acetato de metila
Estágio A: (RS)-(2-propil-9-terc-butiloxicarbonil-2,3-4,9-tetra-hidro-1H-p-car- bolin-1-il) acetato de metila
A 370 mg de uma solução do composto do estágio B do prepa- rado 8 em 7 ml de diclorometano anidro, são acrescentados 425 mg de Boc2O e 16 mg de DMAP. A mistura reacional é agitada três horas à tempe- ratura ambiente, depois, evaporada sob pressão reduzida. Uma cromatogra- fia iluminada sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 85/15) permite obter 400 mg do produto esperado.
Infravermelho (ucm-i): 2930; 2873; 2849 (υ c-h); 1726 (υ c=o); 1607 (υ c=c); 1478; 1455 (ôc-h); 1368 (υ N.c); 1243; 1167 (υ C-o).
Análise elementar: C% H% N%
Calculado: 68,37 7,82 7,37
Encontrado: 68,45 7,98 7,25
Estágio B: (1 RS,4aSR,9aRS)-(2-propil-9-terc-butiloxicarbonil-2,3,4,4a(9,9a- hexa-hidro-1H-p-carbolin-1-il)acetato de metila
A uma solução de 200 mg do composto do estágio A precedente em 4,5 ml de metanol, são acrescentados 20 mg de oxido de platina. O sis- tema é desgaseificado duas vezes, colocado sob pressão de hidrogênio, depois, deixado sob agitação sob uma pressão de 4 bárias durante 24 horas. 20 mg de oxido de platina são de novo acrescentados e o meio reacional é agitado durante 24 horas suplementares. A suspensão é filtrada sobre célite (purificador: diclorometano), depois, a solução é evaporada sob pressão re- duzida. Uma cromatografia iluminada sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 9/1) permite obter 100 mg do produto esperado.
Infravermelho (ucm-i): 2956; 2933; 2873 (υ c-h); 1734; 1703 (υ c=o); 1603 (υ c=c); 1479; 1459 (δ c-h); 1367 (υ N-c); 1254; 1147 (υ C-o). Estágio C: (1RS, 4aSR, 9aRS)-(2-propil-,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro-1H-p-carbo- lin-1-il)acetato de metila
A uma solução de 120 mg do composto do estágio B precedente em 1,5 ml de diclorometano anidro a 0°C, são acrescentados 1,5 ml de ácido trifluoroacético. A solução é agitada durante 30 minutos a 0°C, depois, 30 minutos à temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada sob pressão reduzida, depois o resíduo é retomado por diclorometano e água. A fase aquosa é alcalinizada por carbonato de sódio até pH 10. A fase orgâni- ca é recuperada e a fase aquosa extraída por diclorometano. As fases orgâ- nicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas, depois evapo- radas sob pressão reduzida para dar 85 mg do produto esperado.
Infravermelho (ucm-i): 3366 (υ n.h); 2932; 2872 (υ c-h); 1731 (υ c=o); 1610 (υ c=c); 1543 (δ n-h); 1484; 1464 (δ c-h); 1371 (υ n.c); 1250; 1200 (υ c-o).
PREPARADO 11: (1SR,4aSR,9aRS)-(2-propil-9-terc-butiloxicarbonil- 2,3,4, 4a,9,9a-hexa-hidro-1 Η-β-carbolin-l-il)acetato de metila
O produto é obtido, quando da síntese do composto do estágio B do preparado 10. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (ciclo- hexano/acetato de etila: 9/1) permite obter 30 mg do produto esperado.
Infravermelho (iwt): 2933; 2872 (υ C-h); 1737; 1690 (υ c=o); 1603 (υ c=c); 1479; 1460 (ôc-h); 1383; 1367 (υ N-c); 1253; 1165 (υ C-o).
PREPARADO 12: (1 RS,4aSR,9aRS)-(9-nitroso-2-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexa- hidro-1Η-β-carbolin-l-il)acetato de metila
O produto é obtido segundo o processo do estágio B do prepa- rado 9, substituindo o composto do estágio A do preparado 9 pelo composto do estágio C do preparado 10. Uma cromatografia iluminado sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 85/15) permite obter 105 mg do produto esperado.
Infravermelho (υαη-ι): 2953; 2872 (υ C-h); 1735 (υ c=o); 1613 (υ c=c); 1596 (υ N=0); 1482; 1466 (δ C-h); 1363 (υ N-c); 1218; 1192 (υ C-o).
PREPARADO 13: (1 RS,4aRS,9aRS)-(9-amino-2-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexa- hidro-1 Η-β-carbolin-l-il)acetato de metila
Estágio A: (1 RS,4aRS,9aRS)-(9-nitroso-2-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro- 1 Η-β-carbolin-l-il)acetato de metila
O produto é obtido, segundo o processo do estágio B do prepa- rado 9, substituindo o composto do estágio A do preparado 9 pelo composto do estágio C do preparado 8.
Uma cromatografia iluminada sobre sílica gel (ciclo-hexano/ ace- tato de etila: 85/15) permite obter 150 mg do produto esperado.
Infravermelho (ucm-i): 2955; 2932; 2872 (υ C-h); 1737 (υ c=o); 1612 (υ c=c); 1435 (δ C-h); 1367 (υ C-n); 1270; 1236 (υ C-o).
Estágio B: (1RS, 4aRS, 9aRS)-(9-amino-2-propil-2,3,4,4a,9,9a-hexa-hidro- 1 Η-β-carbolin-l -il)acetato de metila
O produto é obtido, segundo o processo do estágio C do prepa- rado 9, substituindo o composto do estágio B do preparado 9 pelo composto do estágio A precedente.
Uma cromatografia iluminada sobre sílica gel (ciclo-hexano/ ace- tato de etila: 7/3) permite obter 90 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 57°C
Infravermelho (ücm-i): 3353 (un-h); 2955; 2931; 2870; 2809 (dc-h); 1725 (υ c=o); 1458; 1436 (δ C-h); 1360 (υ C-n); 1264; 1235 (υ C-o)·
<table>table see original document page 36</column></row><table>
PREPARADO 14: (2SR)-5-metóxi-2-[(2RS,3SR)-3-(metoxicarbonil) piperidin- 2-il]indolina-1-carboxilato de terc-butila Estágio A: 5-metóxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 7 g de 5-metoxiindol em 90 ml de THF são adicionados 15,57 g de carbonato de diterc-butila, depois, por pequenas par- tes, 8,72 g de 4-(dimetilamino) piridina. A solução é em seguida agitada du- rante duas horas à temperatura ambiente, depois a mistura reacional é hi- drolisada com 100 ml de água. A fase orgânica é em seguida separada e extraída com o éter dietílico (3 χ 70 ml). As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução de ácido clorídrico 1 M (150 ml), depois com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio e evaporação sob vácuo dos solventes, são obtidos 11,76 do indol protegido.
Ponto de fusão: 74-76°C. Estágio B: ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-5-metóxi-1 H-indol-2-il]borônico
A uma solução de 10 g de 5-metóxi-1 H-indol-1carboxilato de terc-butila e de 11,41 g de borato de tri-isopropila em 27 ml de THF anidro é acrescentada, gota a gota, sob atmosfera de argônio e a 0°C, uma solução de 26,3 mlk de di-isopropilamideto de lítio 2M. A mistura reacional é em se- guida levado à temperatura ambiente a agitação sendo mantida durante uma hora. Uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 M (70 ml) é, então, acres- centada à mistura reacional, depois o pH da fase aquosa é em seguida ajus- tado a um valor de 7 por meio de uma solução concentrada de amoníaco. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com o acetato de etila (3 χ 70 ml). As fases orgânicas são reunidas, depois concentradas sob pressão reduzida. Água (50 ml) e pentano (50 ml são acrescentados ao óleo verme- lho residual e o balão é colocado em uma cuba de ultrassom durante uma hora. O precipitado assim formado é, então, filtrado, depois lavado com pen- tano para serem obtidos 10,88 g de ácido borônico do título.
Ponto de fusão: 110-112°C. Estágio C: 5-metóxi-2-[3-(metoxicarbonil)piridin-2-il]indol-1 -carboxilato de terc-butila
A uma solução desgaseificada de 3,09 g de 2-bromo nicotinato de metila em 1,2-dimetóxi etano (58 ml) a 85°C, são sucessivamente acres- centados uma solução de 4,65 g de carbonato de sódio na água (18 ml) e 1,65 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio. A mistura reacional é mantida a uma temperatura de 85°C, temperatura à qual uma solução contendo 5,00 g do ácido obtido no estágio B em 18 ml de 1,2-dimetoxietano é então acres- centada gota a gota. A agitação é mantida durante 6 horas a 85°C antes de voltar à temperatura ambiente e acrescentar água (60 ml).As fases são se- paradas e a fase aquosa é extraída com o éter dietílico (2 χ 60 ml), depois com o acetato de etila (2 χ 60 ml). As fases orgânicas são reunidas, lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando-se como purificador uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (25/75) para dar o produto de acopla- mento esperado sob a forma de um óleo.
Infravermelho (vcm-i): 2980 (uC-h); 1726 (oc=o)· Estágio D: (2SR)-5-metóxi-2-[(2RS,3SR)-3-(metoxicarbonil)piperidin-2-il] in- dolina -1-carboxilato de terc-butila
Uma mistura contendo 5,40 g de 5-metóxi-2-[3-(metoxicarbonil) piridin-2-il]indol-1-carboxilato de terc-butila e 5,90 g de ródio 5% sobre alu- mina no ácido acético glacial (50 ml) é agitado à temperatura ambiente sob uma pressão de 16 bárias de hidrogênio durante 16 horas. A mistura reacio- nal é em seguida filtrada sobre célite que é lavada com metanol. O filtrado é, então, concentrado sob pressão reduzida, depois o resíduo é retomado pelo éter dietílico (60 ml) e água (100 ml). Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com o éter dietílico (60 ml), depois com o acetato de etila (2 χ 60 ml). As fases or- gânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida. O resíduo é em seguida purificado por cromato- grafia sobre coluna de sílica, utilizando como purificador o éter dietílico para levara 3,65 do produto do título. -
Infravermelho (ucm-i): 2934 (uC-h); 1725 (uc=o): 1693 (uc=o)· PREPARADO 15: (2SR)-5-metóxi-2-[(2RS,3SR)-3-(metoxicrbonil)piperidin-2- il]indolina -1 -carboxilato de terc-butila
O produto é obtido, quando da síntese do composto do estágio D do preparado 14.
Infravermelho (υαη-ι): 2936 (dc-h); 1725 (uc=o): 1691 (uc=o)· PREPARADO 16: (2SR)-5-flúor-2-[(2RS,3SR)-3- (metoxicarbonil) piperidin - 2-il]indolina -1 -carboxilato de terc-butila]
O produto é obtido segundo um processo análogo àquele descri- to no preparado 14, substituindo o 5-metoxiindol pelo 5-flúor indol.
Infravermelho (ucm-O: 2983 (uc-h); 1735 (uc=o)· PREPARADO 17: (2RS)-5-flúor-2-[(2RS,3SR)-3- (metoxicarbonil) piperidin - 2-il]indolina -1 -carboxilato de terc-butila
O produto é obtido, quando da síntese do composto do estágio D do preparado 16.
Ponto de fusão: 107-108°C. PREPARADO 18: 5-cloro-2-[3-(metoxicarbonil)piridin-2-il]indol-1-carboxilato de terc-butila
O produto é obtido segundo um processo análogo àquele descri- to nos estágios A, B e C do preparado 14, substituindo o 5-metoxiindol pelo 5-cloroindol.
Espectroscopia de massa: [ES+] m/z = 409 [M+Na]+ PREPARADO 19: 2-[3-(metoxicarbonil)-1-metil-1,4,5,6-tetra-hidropiridin-2-il]- 3-metilindol-1 -carboxilato de terc-butila
Estágio A: 3-metil-1H-indol-1 -carboxilato de terc-butila A uma solução de 15 g de 3-metilindol em 180 ml de tetra-hidro- furano são adicionados 50 g de carbonato de diterc-butila, depois 21 g de 4- (dimetilamino) piridina. A solução é deixada durante 1 hora sob agitação sob atmosfera de argônio. A mistura reacional é então hidrolisado com água (300 ml), a fase orgânica é separada e lavada com uma solução 1 M de ácido clorídrico, depois uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem sobre sulfato de sódio, depois evaporação sob vácuo do solvente, obtém-se o produto esperado.
Estágio B: Ácido [1-(terc-butiloxicarbonil)-3-metil-1 H-indol-2-il] borônico
A uma solução de 2,1 g do composto obtido na etapa preceden- te em 25 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob atmosfera de argônio, resfriada a - 78°C, é acrescentada uma solução 1,6 M de n-butillítio em 6 ml de hexa- no. A agitação é mantida durante 30 minutos antes de acrescentar uma so- lução de 1,87 g de borato de tri-isopropila em 10 ml de tetra-hidrofurano ani- dro. A mistura é mantida sob agitação durante 2 horas à temperatura ambi- ente, antes de acrescentar água (25 ml). Após separação das fases, a fase aquosa é extraída pelo éter dietílico (2 χ 30 ml). As fases orgânicas são reu- nidas, lavadas com uma solução de ácido clorídrico 1M secadas sobre sulfa- to de sódio. O resíduo obtido é colocado em suspensão em uma mistura á- gua/pentano para fornecer, após filtragem e secagem, o produto esperado.
1H RMN (400 MHz;DMSO-d6): δ (ppm) = 8,15 (s, 2H); 8,07 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,51 (d, 1H, J = 7 Hz); 7,28 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,22 (t, 1H, J = 7 Hz); 2,20 (s, 3H); 1,60 (s, 9H).
Estágio C: 2-[3-(metoxicarbonil)piridin-2-il]-3-metilindol-1-carboxilato de terc- butila
O produto é obtido segundo o mesmo processo que aquele des- crito no estágio C do preparado 14, utilizando uma solução do ácido borôni- co descrito no estágio precedente.
1H RMN(400 MHz;CDCI3): δ (ppm) = 8,81 (dd, 1H, J = 1,5 4,8 Hz); 8,34 (dd, 1H, J= 1,8 8,1 Hz); 8,19 (d, 1H, J = 9,0 Hz); 7,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz); 7,45 (dd, 1H,J = 4,8 7,8 Hz); 7,31 (dd, 1H, J = 2,1 9,0 Hz); 6,57 (s, 1H); 3,72 (s, 3H); 1,29 (s, 9H). Estágio D: Iodeto de [2-[1-(terc-butoxicarbonil)-3-metil-1H-indol-2-il]-3-(meto- xicarbonil)-1-metil]piridínio
Uma mistura de 1,8 g do composto obtido no estágio Cede 6,9 ml de iodo metano é agitado à temperatura ambiente durante 3 dias. O pre- cipitado obtido é retomado pelo éter dietílico e filtrado. O resíduo é lavado duas vezes com o éter dietílico, depois uma última vez com pentano. O resí- duo é secado sob vácuo para levar ao produto esperado.
1H RMN (400 MHz;DMSO-d6): δ (ppm) = 9,46 (d, 1H,J = 6,5 Hz); 9,08 (d, 1H, J = 8 Hz); 8,45 (dd, 1H, J = 6,5 e 8 Hz); 8,20 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,76 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,54 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,40 (t, 1H, J = 8 Hz); 4,16 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 2,03 (s, 3H); 1,31 (s, 9H).
Estágio E: 2-[3-(metoxicarbonil)-1-metil-1,4,5,6-tetra-hidropiridin-2-il]-3-me- tilindol-1-carboxilato de terc-butila
Uma mistura de 2,1 g do composto obtido no estágio D, de 12,8 ml de trietilamina e de 187 mg de óxido de platina em 32 ml de metanol é agitado sob atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. A mistura é então fil- trado sobre celite e o filtrado concentrado. O resíduo é retomado pelo éter dietílico e um precipitado branco aparece. Este é eliminado por filtragem. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre co- luna de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (30/70) para levar ao produto esperado.
Ponto de fusão: 124°C. PREPARADO 20: 2-[3-(metoxicarbonil)-1-metil-1,4,5,6-tetra-hidropiridin-2-il]- 5-metilindol-1-carboxilato de terc-butila
O produto é obtido segundo o mesmo processo que aquele des- crito no preparado 19, substituindo o 5-metilindol pelo 3-metilindol.
1H RMN (400 MHz;CDCI3): δ (ppm) = 8,08 (d, 1H, J = 8 Hz); 7,27 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J = 8 Hz); 6,26 (s, 1H); 3,31 (s, 3H); 3,20-3,24 (m, 2H); 2,64-2,70 (m, 1H); 2,60 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 2,28-2,32 (m, 1H); 1,88-2,02 (m, 2H); 1,55 (s, 9H).
PREPARADO 21: (2RS,3SR)-2-[(SR)-5-metóxi-1-nitrosoindolin-2-il]-1-metil- piperidina-3-carboxilato de metila
Estágio A: (2RS,3SR)-2-[(SR)-5-metóxi-1-nitrosoindolin-2-il]piperidina-3-car- boxilato de metila
A uma solução de 1,92 g do composto do estágio D do prepara- do 14 em 8 ml de diclorometano, são acrescentados 7,60 ml de ácido trifluo- roacético. A mistura é deixada sob agitação, durante 6 horas, à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado pelo éter dietílico e pelo sal, de que se precipitou, é filtrado sobre calcinado, depois lavado com o éter dietílico. Esse sólido em, então, dissolvido no ácido acético glacial (9,5 ml) e água (9,5 ml). Uma solução contendo 339 mg de nitrito de sódio em 4,3 ml de água é, então, acrescentada gota a gota, a 0°C, à mistura reacional. Após 30 minutos de agitação a Ograu, diclorometano (20 ml) e água (20 ml) são acrescentados à mistura reacional. Carbonato de po- tássio é em seguida acrescentado até pH básico da fase aquosa. AS fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano (2 χ 25 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido amarelo obtido é, então, recris- talizado em uma mistura pentano - etanol para levar ao produto esperado. Ponto de fusão: 152-153°C.
Estágio B: (2RS,3SR)-2-[(SR)-5-metóxi-1 -nitrosoindolin-2-il]-1 -metilpiperidi- na-3-carboxilato de metila
A uma solução contendo 0,39 g do composto do estágio prece- dente em 12 ml de acetonitrila, é acrescentada à temperatura ambiente uma solução aquosa de 0,13 ml de formaldeído 37%. A solução e em seguida agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, depois o ácido acético (1,35 ml) é acrescentado. Após 10 minutos de agitação, 88 mg de boro- hidreto de sódio são acrescentados por pequenas partes. A mistura é em seguida agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Água (30 ml) é em seguida acrescentada e a mistura reacional é alcalinizada com carbonato de potássio. A fase aquosa é extraída com o acetato de etila (3 χ 20 ml), de- pois as fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é em seguida purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando como purifica- dor uma mistura de acetato de etila/metanol (98/2) para levar ao produto es- perado.
Ponto de fusão: 99-1OO0C.
PREPARADO 22: (2RS,3SR)-2- [(RS) -1-amino indolin-2-il]-1-metilpiperidina- 3-carboxilato de metila
Estágio A: (RS)-2- [(2SR,3SR)-3-(metoxicarbonil) piperidin-2-il]indolina-1- carboxilato de terc-butila
0,54 g de sódio são acrescentados por pequenas partes a 25 ml de metanol a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. Após dissolução completa do sódio, uma solução de 1,68 g do composto do estágio A do preparado 2 em 25 ml de metanol é acrescentada à temperatura ambiente. A mistura é então levada ao refluxo durante 15 horas. O meio reacional é, em seguida, levado à temperatura ambiente, depois concentrado sob pressão reduzida. Água é acrescentada e a fase aquosa é extraída pelo acetato de etila (3 χ 20 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificador por cromatogra- fia sobre sílica gel, utilizando como purificador uma mistura ciclo-hexano/ acetato de etila (70/30) para levar ao produto esperado.
Ponto de fusão: 109°C.
Estágio B: (2SR,3SR)-2- [(RS) -indolin-2-il]piperidina-3-carboxilato de metila
A uma solução de 0,70 g do composto do estágio precedente em 15 ml de diclorometano é acrescentado ácido trifluoroacético (15 ml). A mis- tura é agitada à temperatura ambiente durante uma hora, depois concentra- da sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por diclorometano (15 ml) e pela água (15 ml). Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico da fase aquosa. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída por diclo- rometano (2x10 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfa- to de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo para fornecer o produto es- perado utilizado sem purificação suplementar.
Ponto de fusão: 99 - 102°C.
Infravermelho (vcm-i): 3353 (un.h); 2948 e 2869 (uc-h); 1725 <formula>formula see original document page 43</formula>
Estágio C: (2SR,3SR)-2- [(RS) -1 -nitrosoindolin-2-il]- piperidina-3-carboxilato de metila
A uma solução de 0,43 g do composto do estágio precedente em 8 ml de ácido acético e 8 ml de água a O°C, é acrescentada uma solução de 110 mg de nitrito de sódio em 3 ml de água. A mistura é agitada a essa tem- peratura durante 30 minutos, depois diclorometano (20 ml) e água (10 ml) são acrescentados. Carbonato de potássio é, então acrescentado até pH básico da fase aquosa. As fases são separadas. A fase aquosa é extraída por diclorometano (2x10 ml) as fases orgânicas são reunidas, secadas so- bre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resí- duo é, então, purificado por cromatografia sobre sílica gel, utilizando como purificador uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (60/40) para levar ao produto esperado.
Ponto de fusão: 100-101°C.
Estágio D: (2SR,3SR)-1 -metil-2-[(RS)-1 -nitrosoindolin-2-il]piperidina-3-carbo- xilato de metila
A uma solução de 101 mg do composto do estágio precedente em 2 ml de acetonitrila, são acrescentados 0,04 ml de uma solução aquosa de formaldeído 37%. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, depois ácido acético (2 ml) é acrescentado. Após 10 minutos, 23 mg de boro-hidreto de sódio são acrescentados, e a agitação é mantida du- rante 40 minutos, antes de aí acrescentar água (10 ml), depois carbonato de potássio até a obtenção de um pH básico. A fase aquosa é extraída por di- clorometano em duas retomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para levar ao produto esperado.
Infravermelho (ucm-1): 2947 a 2792 (uC-H); 1730 (uC=O); 1485 (uC=C); 1428 (uN=o); 1154 (uC-N).
Estágio E: (2RS,3SR)-2-[(RS)-1 -aminoindolin-2-il]-1 -metilpiperidina-3-carbo- xilato de metila
A uma solução de 99 mg do composto do estágio precedente em 4 ml de etanol e 2 ml de água a O°C, são sucessivamente acrescentados 0,19 g de zinco e 0,28 g de carbonato de amônio. A mistura é agitada a essa temperatura durante 20 minutos, depois filtrada sobre celite que é lavada com água e diclorometano. As fases do filtrado são separadas. A fase aquo- sa é extraída por diclorometano em duas retomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida para levar ao produto esperado.
Ponto de fusão: 122-124°C.
PREPARADO 23: (1RS, 4aSR, 9aRS)-(2-benzil-2,3,4,4a, 9,9a-hexa-hidro- 1Η-β-carbolin-l -il) acetato de metila
Estágio A: (RS)-(2-benzil-2,3,4,9- tetra-hidro-1H- β-carbolin-l-il) acetato de metila
O composto é obtido segundo o mesmo processo que aquele utilizado no estágio B do preparado 8, substituindo o propionaldeído pelo benzaldeído.
Estágio B: (1RS, 4aSR, 9aRS) -(2-benzil-2,3,4,4a, 9,9a-hexa-hidro- 1 Η-β- carbolin-l-il) acetato de metila
O composto é obtido segundo o mesmo processo que aquele utilizado no preparado 10, substituindo o composto do estágio B do prepara- do 8 por aquele do estágio A precedente.
EXEMPLO 1: (4aSR,11aSR,11 bSR)-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11a,11 b-octa- hidro-1,6,6a-triazabenzo[a]fluoren-5-ona
A uma solução de 563 mg do composto do preparado 1 em 20 ml de THF anidro a 0°C, é acrescentada uma solução de 2,3 ml de complexo borano-THF 1 M no THF gota a gota sob atmosfera de nitrogênio. A agitação é mantida durante 30 minutos a 0°C e o meio reacional é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em 20 ml de ácido trifluoroacético e a mistura, agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, antes de ser con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em diclorometano e água. Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico da fase aquosa. A fase aquosa é extraída por diclorometano em duas retomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica gel (diclorometano/metanol: 9/1) para dar uma mistura con- tendo o produto reduzido. Essa mistura é dissolvida em 10 ml de ácido acé- tico e 10 ml de água e resfriada a O0C. Uma solução de 0,62 g de nitrila de sódio em 20 ml a água é então acrescentada gota a gota.
Após 1 hora de agitação a 0°C, 20 ml de diclorometano são a- crescentados, seguidos de carbonato de potássio até pH básico da fase a- quosa. A fase aquosa é extraída por diclorometano. AS fases orgânicas reu- nidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo é dissolvido em uma mistura de 8 ml de etanol e de 4 ml de água e resfriado a O0C. 0,64 g de zinco e 0,94 g de carbonato de amônio são sucessivamente acrescentados e a mistura reacional é agitada durante 15 minutos a 0°C, antes de ser filtrada. O zinco é, então, lavado com água depois, com diclorometano. AS fases do filtrado são separadas. A fase aquosa é extraída por diclorometano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é retomado em 10 ml de diclorometano anidro e 1,3 ml de uma solução de tri- metil amônio 2.0 M no hexano são acrescentados a -20°C sob atmosfera de nitrogênio. A agitação é mantida durante 1 h a -20°C, depois, o meio reacio- nal é levado ao refluxo durante 3 horas. A solução é então jogada em 20 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 20%. A fase aquosa é extraí- da por diclorometano em duas retomadas. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 3/7) permite obter 176 mg do produto esperado. Ponto de fusão: 132°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 258 (M+H)+
<table>table see original document page 45</column></row><table>
EXEMPLO 2: (4aSR, 11aRS, 11bSR)-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-octa- hidropirido[2\3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona O produto é obtido, quando da síntese do composto do exemplo 1.
Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (ciclo-hexano/ ace- tato de etila: 3/7), depois (diclorometano/metanol: 95/5) permite obter 134 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 157-159°C Espectrometria de massa (ES+, m/z): 243 (M+H)+' Análise elementar: C% H% N%
Calculado: 74,35 7,49 11,56
Encontrado: 74,51 7,67 11,38
EXEMPLO 3: (4aSR, 11aRS, 11bSR) -1-metil,2,3,4,4a,11,11a,11b-octa- hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução de 180 mg do composto do preparado 2 em 5 ml de diclorometano, são acrescentados 5 ml de ácido trifluoroacético à tempe- ratura ambiente. A mistura reacional é agitada a essa temperatura durante 2 horas, antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retoma- do com diclorometano e água; carbonato de potássio é então acrescentado até pH básico da fase aquosa. Após separação das fases, a fase aquosa é, então, extraída por diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (acetato de etila/metanol: 9/1) per- mite obter 85 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 125-127°C Espectrometria de massa (ES+, m/z): 243 (M+H)+
Análise elementar: C % H% N %
Calculado: 74,35 7,49 11,56
Encontrado: 74,09 7,29 11,49
EXEMPLO 4: [(4aSR,11aSR,11bRS)-5-oxo-3,4,4a,5,6,11,11a, 11b-octa- hidro-2H-1,6,6a-triazabenzo[a]fluoren-1-il) acetonitrila
A uma solução de 351 mg do composto do preparado 4 em 10
ml de acetonitrila, são adicionados 0,1 ml de bromo acetonitrila e 0,5 g de carbonato de potássio à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 3 h, antes de acrescentar 20 ml de água. Após separação das fases, a fase aquosa é extraída pelo acetato de etila (3 χ 10 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é, então, dissolvido em 1 ml de etanol e 5 ml de água e a solução, resfriada a 0°C. 0,51 g de zin- co e 0,75 g de carbonato de amônio são sucessivamente acrescentados e o meio reacional é agitado a 0°C, durante 15 minutos, antes de ser filtrado. Θ sólido é lavado pela água, depois, por diclorometano.Após separação das fases, a fase aquosa é extraída por diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (ciclo-hexano/ acetato de etila: 1/1) permite isolar 66 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 223°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 305 (M+Na)+
Análise elementar: C% H% N%
Calculado: 68,06 6,43 19,84
Encontrado: 67,93 6,38 19,75
EXEMPLO 5: (4aSR,11aSR,11 bRS)-1-alil-1,2,3,4,4a, 11,11a,11b-octa-hidro- pirido[2',3: 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução de 80 mg do composto do preparado 5 em 3 ml de diclorometano, é acrescentado ácido trifluoroacético à temperatura ambi- ente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O meio reacional é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por diclorometano e água. Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico da fase aquosa. Após separação das fases, a fase aquosa é extraída por diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (ciclo- hexano/acetato de etila: 1/1) permite isolar 36 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 145°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z: 291 (M+Na)+
Análise elementar: C% H% N%
Calculado: 76,09 7,51 10,44 Encontrado: 75,84 7,76 10,33
EXEMPLO 6: (4aSR,11 aRS,11 bSR)-1 -alil-1,2,3,4,4a,11,11 a,11 b-octa-hidro- pindo[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
O produto é obtido, segundo o processo do exemplo 5, substitu- indo o composto do preparado 5 pelo composto do preparado 6. Pontode fusão: 163°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z: 291 (M+Na)+
<table>table see original document page 48</column></row><table>
EXEMPLO 7: (4aSR,11aSR,11 bRS)-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11a,11 b-octa- hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
O produto obtido segundo o processo do exemplo 4, substituindo a bromo acetonitrila pelo iodometano.
Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (acetato de eti- la/metanol: 98/2) permite obter 124 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 2310C
Espectrometria de massa (ES+, m/z: 537 (2M+Na)+; 280 (M+Na)+
<table>table see original document page 48</column></row><table>
EXEMPLO 8: (4aSR,11aSR,11 bRS)-1,2,3,4,4a,11,11a,11 b-octa-hidro-1,6, 6a-triaza-benzo[a]fluoren-5-ona
A uma solução de 0,56 g do composto do preparado 4 em 18 ml de etanol e 9 ml; de água a 0°C, são sucessivamente acrescentados 1,14 g de zinco e 1,67 g de carbonato de amônio. A mistura é agitada a O0C duran- te 20 minutos, depois, filtrada. O sólido é lavado com água e diclorometano. As fases do filtrado são separadas. A fase aquosa é extraída por diclorome- tano em duas retomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica gel (diclorometano/ meta- nol 9/1) para levar a uma mistura de compostos. Essa mistura é, então, dis- solvida em 10 ml de diclorometano anidro e resfriada a -20°C sob atmosfera de nitrogênio. A essa solução, são acrescentados 1,2 ml de uma solução 2M de trimetilalumínio. A mistura reacional é agitada a -20°C, durante 90 minu- tos, depois levada ao refluxo durante 16 horas, antes de ser resfriada e jo- gada em 24 ml de uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 M. As fases são separadas. Carbonato de potássio é acrescentado à fase aquosa até a ob- tenção de um pH básico. Essa solução é, então, extraída por diclorometano em duas retomadas. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtra- da e concentrada sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (acetato de etila/metanol: 9/1) permite obter 158 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 211°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 266 (M+Na)+; 244 (M+H)+
Análise elementar: C% H% N%
Calculado: 69,11 7,04 17,24
Encontrado: 68,89 7,21 17,11
EXEMPLO 9: (4aSR,11aSR,11 bRS)-1,2,3,4,4a, 11,11a,11 b-octa-hidropirido [2",3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
Uma mistura de 0,99 do composto do estágio A do preparado 4 e de 2,22 g de carbonato de potássio em 25 ml de acetonitrila é levada ao refluxo durante 48 horas. 20 ml de água são então acrescentados e as fases são separadas. A a fase aquosa é extraída pelo diclorometano em duas re- tomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é, então, retomado com 20 ml de éter dietílico e filtrado para dar 0,60 g do produto esperado. Ponto de fusão: 194-196°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 251 (M+Na)+; 229 (M+H)+ Análise elementar: C% H% N%
Calculado: 73,66 7,06 12,17
Encontrado: 73,41 7,17 12,19
EXEMPLO 10: [(4aSR,11aSR,11bRS)-5-oxo, 3,4,4a,11,11a,11b-hexa-hidro- 2H,5H-pirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-1-il] acetonitrila
A uma solução de 100 mg do composto do exemplo 9 em 10 ml de acetonitrila, são sucessivamente acrescentados à temperatura ambiente 0,08 ml de bromo acetonitrila e 0,2 g de carbonato de potássio. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. 10 ml de água são então adicionados e as fases, separadas. A fase é extraída pelo acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (acetato de etila/ciclo-hexano: 6/4) permite obter 85 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 172-173°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 290 (M+Na)+
Análise elementar: C% H% N%
Calculado: 71,89 6,41 15,72
Encontrado: 71,79 6,50 15,66
EXEMPLO 11: (4aSR, HaRSl 11bRS) -1-metil-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-octa- Iiidropirido^11S': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A 76 mg de uma suspensão de hidreto de sódio 60% no óleo em 5 ml de THF sob atmosfera de nitrogênio, é adicionada à temperatura ambi- ente uma solução de 0,26 g do composto do preparado 7 em 5 ml de THF. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água é acrescen- tada. Após separação das fases, a fase aquosa é extraída pelo acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtra- das e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é então purificado por cromatografia sobre coluna de sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 6/4) para dar 120 mg de um sólido que é retomado em 4 ml de THF e 4 ml de água. 100 mg de hidróxido de lítio mono-hidratado é acrescentado e a mistu- ra é agitada 18 horas à temperatura ambiente antes de acrescentar água. A solução é extraída pelo acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar 90 mg do produ- to esperado. Ponto de fusão: 135 - 136°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 265 (M+Na)+; 243 (M+H)+
<table>table see original document page 51</column></row><table>
EXEMPLO 12: (4aSR,11 aSR,11 bRS)-1 -(2-hidroxietil)-1,2,3,4,4a,11,11 a,11 b- octa-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
O produto é obtido segundo o processo do exemplo 10, substitu- indo bromo acetonitrila por bromo etanol.
Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (acetato de eti- la/metanol: 93/7) permite obter 75 mg do produto esperado. Ponto de fusão: 158-159°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 295 (M+Na)+
<table>table see original document page 51</column></row><table>
EXEMPLO 13: (4aSR,11aSR,11 bRS)-1-prop-2-inil-1,2,3,4,4a,11,11 a, 11 b- octa-hidropirido[2\3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
O produto é obtido, segundo o processo do exemplo 10, substi- tuindo bromo acetonitrila por brometo de propargila.
Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (ciclo-hexano/ ace- tato de etila: 1/1) permite obter 88 mg do produto esperado.
<table>table see original document page 51</column></row><table>
EXEMPLO 14: (4aSR,11aSR,11bRS)-1-[2-(piperidin-1-il)etil-1,2,3,4,4a,11, 11 a,11 b-octa-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução de 154 mg do composto do exemplo 12 em 5 ml de diclorometano sob atmosfera de nitrogênio, são acrescentados a 0°C 0,16 ml de trietilamina, depois, 0,06 ml de cloreto de mesila. A mistura é agi- tada durante minutos a 0°C, depois, durante 1 hora à temperatura ambiente antes de acrescentar 10 ml de uma solução saturada em hidrogeno carbona- to de sódio. Após separação das fases, a fase aquosa é extraída duas vezes por diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é dissol- vido em 5 ml de acetonitrila e 0,17 ml de piperidina é acrescentada. A mistu- ra reacional é agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Água é â- crescentada. Após separação das fases, a fase aquosa é extraída por diclo- rometano em duas retomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia sobre coluna de sílica gel (diclorometano/metanol: 93/7) para se obterem 63 mg do produto esperado.
Pontode fusão: 124°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 362 (M+Na)+; 340 (M+H)+; 255
Análise elementar: C% H% N% Calculado: 74,30 8,61 12,38 Encontrado: 74,17 8,65 12,30
EXEMPLO 15: (3aSR,6aRS,10cRS)-4-propil-(3a,4,5,6,6a,10c- hexa-hidro)- 3H-1,4,1 b-triazafluoranten-2-ona
A 220 mg de uma solução do composto do preparado 9 em 5 ml de THF anidro a O°C, são acrescentados 60 mg de hidreto de sódio a 60%. A solução é agitada durante 30 minutos a 0°C, depois, deixada sob agitação durante 3 horas à temperatura ambiente. A solução é diluída pela água e por diclorometano. A fase orgânica é recuperada, enquanto que a fase aquosa é extraída por diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma croma- tografia iluminada sobre sílica gel (CH2CI2/CH3OH 97/3) permite obter 120 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 187°C
Espectrometria de massa (ESI+, m/z: 272,2 (M+H)+
Análise elementar: C% H% N% Calculado: 70,82 7,80 15,49
Encontrado: 70,74 7,89 15,40
EXEMPLO 16: (3aSR,1 ObSR1I OcRS)-3-propil-2,3,3a,10b,10c- hexa-hidro- 1 H-benzo[b] pirido[2,3,4-gh]pirrolizin-5-ona
A uma solução de 65 mg do composto do preparado 10 em 2 ml de THF anidro, são acrescentados a 0°C 9 mg de hidreto de sódio a 60%. Após 30 minutos de agitação a 0°C, a solução é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A suspensão é diluída pela água, depois, extraída por diclorometano. A fase aquosa é extraída duas vezes por diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma cromatografia iluminada sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 6/4) permite obter 40 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 103°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 257,1 ((M+H)+; 279,1 (M+Na)+
Análise elementar: C% H% N%
Calculado: 74,97 7,86 10,93
Encontrado: 74,89 7,96 10,79
EXEMPLO 17: (3aRS, 6aSR, 10cRS)-4-propil-3a,4,5,6,6a,10c- hexa-hidro- 3H-1,4,1 Ob-triazafluoranten-2-ona
A uma solução de 105 mg do composto do preparado 12 em 3,5 ml de EtOH a 0°C, são acrescentados 2 ml de água, 290 mg de carbonato de amônio e 200 mg de zinco. A mistura reacional é agitada durante 20 mi- nutos a 0°C. A suspensão é filtrada sobre calcinado (o insolúvel é lavado por diclorometano e pela água). A fase orgânica é recuperada, enquanto eu a fase aquosa é extraída por diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzi- da. Uma cromatografia iluminada sobre sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etila: 7/3) permite obter 70 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 98°C
Espectrometria de massa (ES+, m/z): 272,2 ((M+H)+; 279,1 (M+Na)+
Análise elementar: C% H% N% Calculado: 70,82 7,80 15,49 Encontrado: 70,73 7,79 15,23
EXEMPLO 18: (3aRS, 6aRS, 10cRS)-4-propil-3a,4,5,6,6a,10c- hexa-hidro- 3H-1,4,10b-triazafluoranten-2-ona
A uma solução de 90 mg do composto do preparado 13 em 3 ml de diclorometano anidro, são acrescentados 365 ml de trietilalumínio em so- lução 2M no hexano. A solução é agitada durante 1h30, sem controle da temperatura, depois, diluída com 2 ml de diclorometano anidro. A mistura reacional é agitada durante 1 hora ao refluxo, de novo diluída por diclorome- tano, depois, derramada em uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% (p/v). A fase orgânica é recuperada, enquanto que a fase aquosa é ex- traída por diclorometano. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Uma croma- tografia iluminada sobre sílica gel (acetato de etila/metanol: 97/3) permite obter 50 mg do produto esperado.
Ponto de fusão: 143°C
Infravermelho (υαη-ι): 3254; 3133 (υ N.H); 3004 (υ C-h); 2952; 2924; 2905; 2870 (υ c-h); 1636 (υ c=o); 1607 (υ c=c); 1459; 1443 (δ C-h); 1362; 1348 (υ c-n).
Análise elementar: C% H% N%
Calculado: 70,82 7,80 15,49
Encontrado: 70,73 7,91 15,34
EXEMPLO 19: (4aSR,11aRS,11bSR)-1-alil-9-metóxi-1,2,3,4,4a,11,11a,11b- octa-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
Etapa 1: (2SR)-5-metóxi-2-[(2RS,3SR)-1-alil-3-(metoxicarbonil)piperidin-2-il] indolina-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 2,52 g do composto do preparado 14 em 20 ml de acetonitrila, são acrescentados à temperatura ambiente 4,46 g de car- bonato de potássio e 1,68 ml de brometo de alila. A mistura é agitada à tem- peratura ambiente durante 12 horas, depois, água (30 ml) é acrescentada. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com acetato de etila (3 χ 25 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para levar ao derivado N- alilado sob a forma de um óleo.
Infravermelho (ucm-i): 2933 (uc-h); 1728 (uc=o); 1692 (uc=o).
Etapa 2: (2RS)-5-metóxi-2-[(2SR,3SR)-1 -alil-3-(metoxicarbonil) piperidin-2-il]indolina -1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de metanolato de sódio preparada com 0,72 g de sódio dissolvidos em 31 ml de metanol recentemente destilado, é acrescen- tada, à temperatura ambiente, uma solução de 2,68 g do composto obtido na etapa precedente em tetra-hidrofurano recentemente destilado (31 ml). A mistura reacional é levada ao refluxo durante 3 horas; água (30 ml) é em seguida adicionada, depois a mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é, em seguida, retomado com o acetato de etila (30 ml) e com á- gua (50 ml); as fases são separadas e a fase aquosa é extraída com o ace- tato de etila (2 χ 30 ml). AS fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto de isomerização sob a forma de um óleo.
Infravermelho (ucm-i): 2931 (υ0-Η); 1730 (υ0=ο); 1692 (υ0=ο). Etapa 3: (4aSR, 11aRS, 11bSR) -1-alil-9-metóxi-1,2,3,4,4a,11,11a, 11b-octa- hidro- pirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5- ona
A uma solução de 2,48 g do composto obtido na etapa 2 em 9 ml de diclorometano, são acrescentados 9 ml de ácido trifluoroacético. A mistu- ra é deixada sob agitação durante 6 horas à temperatura ambiente, depois, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por diclorometano (20 ml) e água (30 ml). Carbonato de potássio é, em seguida, acrescentado até pH básico. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com di- clorometano (2 χ 20 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido obtido é filtrado, depois lavado com pentano, e finalmente recristalizado em uma mistura pentano/éter dietílico para fornecer 1,52 g do produto esperado. Ponto de fusão: 198 - 199°C. EXEMPLO 20: (4aSR,11aRS,11bSR)-9-metóxi-1-propil-1,2,3,4,4a, 11,11a, 11 b-octa-hidropirido^'^': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução de 300 mg do composto do exemplo 19 em 15 ml de metanol é acrescentada uma quantidade catalítica de paládio sobre car- vão 10%. O balão é em seguida colocado sob pressão atmosférica de hidro- gênio; uma agitação é mantida durante 12 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é, então, filtrada sobre celite que é lavada com o metanol.
Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, o resíduo obtido é puri- ficado por cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando como purificador uma mistura acetato de etila/metanol (95/5). O produto esperado é obtido sob a forma de um sólido recristalizado em uma mistura pentano - dicloro- metano.
Ponto de fusão: 170°C.
EXEMPLO 21: (4aSR,11aRS,11 bSR)-9-metóxi-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11a, 11 b-octa-hidropirido[2\3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
ETAPA 1: mistura de (4aSR,11aRS,11bSR)-9-metóxi-1,2,3,4,4a,11,11a,11b- octa-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona e de (4aSR,11aSR,11bRS)- 9-metóxi-1,2,3,4,4a, 11,11a,11 b-octa-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5- ona
Um balão, contendo 0,45 g do composto do exemplo 19, 40 mg de paládio sobre carvão 10%, 0,2 ml de ácido acético glacial e 160 ml de água, é levado ao refluxo durante 12 horas. Após referência, a mistura rea- cional é em seguida filtrada sobre celite que é lavada com diclorometano (50 ml) e com água (80 ml). Após neutralização do meio reacional por meio de carbonato de potássio, as fases são separadas e a fase aquosa é extraída por diclorometano (2 χ 50 ml). As fases orgânicas são em seguida reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas sob pressão reduzida. A mistura dos dois diastereômeros (inseparáveis) é purificada por cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando como purificador uma mistura diclorometano/ me- tanol (95/5).
ETAPA 2: (4aSR,11aRS,11 bSR)-9-metóxi-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11 a,11 b- octa-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona A uma solução de 190 mg da mistura de diastereoisômeros pre- cedente em 8 ml de acetonitrila, são acrescentados à temperatura ambiente 82 μl de uma solução aquosa de formaldeído 37%. A solução é em seguida agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, depois o ácido acético (0,85 ml) é acrescentado. Após 10 minutos de agitação, boro-hidreto de só- dio (56 mg; 1,47 mmol) é então acrescentado por pequenas partes. A mistu- ra reacional é, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Depois, água (30 ml) é acrescentada e a mistura reacional é alcalini- zada com carbonato de potássio. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (3 χ 20 ml), depois as fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sul- fato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é, em seguida, purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando como purificador uma mistura acetato de etila/metanol (95/5) para levar ao produto esperado, que é recristalizado em uma mistura pentano - éter dietíli- co.
Ponto de fusão: 178°C. EXEMPLO 22: (4aSR,11aSR,11 bRS)-9-metóxi-1 -metil-1,2,3,4,4a, 11,11a, llb-octa-hidropirido[2'.3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5- ona
O composto é obtido, quando da síntese do composto do exem- pio 21 ao final da etapa de cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando como purificador uma mistura acetato de etila/metanol (95/5). O produto es- perado é em seguida recristalizado em uma mistura pentano - éter dietílico.
Ponto de fusão: 164°C. EXEMPLO 23: (4aSR.11 aSR,11 bRS)-9-metóxi-1,2,3,4,4a, 11,11 a,11 b-octa- Ndropirido[2',3':3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução de 3,70 g do composto do preparado 14 em 15 ml de diclorometano são acrescentados 15 ml de ácido trifluoroacético. A mistura reacional é deixada sob agitação durante 6 horas à temperatura am- biente, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por diclorometano (20 ml) e água (30 ml). Carbonato de potássio é em seguida acrescentado até pH básico. As fases são separadas e a fase aquosa é ex- traída por diclorometano (2 x 20 ml). As fases orgânicas são reunidas, seca- das sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O sólido obtido é filtrado e lavado com pentano, depois finalmente recristaliza- do em uma mistura pentano - éter dietílico para levar ao produto esperado.
Ponto de fusão: 187°C.
EXEMPLO 24: (4aSR,11aSR,11bRS) -9-flúor-1,2,3,4,4a,11,11 a,11b-octa- hidro- pirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5- ona
A uma solução de 1 g do composto do preparado 16 em 4 ml de diclorometano são acrescentados 4 ml de ácido trifluoroacético. A mistura é deixada sob agitação durante 6 horas à temperatura ambiente, depois con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por diclorometano (20 ml) e água (30 ml). Carbonato de potássio é em seguida acrescentado até pH básico. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com dicloro- metano (2 χ 20 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Esse resíduo é em seguida dissolvido em tetra-hidrofurano recentemente destilado (10 ml), de- pois adicionado, à temperatura ambiente, gota a gota e sob atmosfera de argônio, a uma suspensão de 320 mg de hidreto de sódio a 60% em tetra- hidrofurano recentemente destilado (15 ml). A mistura é agitada à temperatu- ra ambiente, durante 3 horas, depois água (30 ml) e acetato de etila (20 ml) são acrescentados. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída pelo acetato de etila (2 χ 20 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando como purifica- dor uma mistura acetato de etila/metanol (95/5), depois finalmente recristali- zado em uma mistura pentano/éter dietílico para fornecer o produto espera- do.
Ponto de fusão: 231 °C. EXEMPLO 25: (4aSR,11aSR,11bRS) -9-flúor-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11a,11b- octa-hidro- pirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5- ona
A uma solução de 1,47 g do composto do preparado 16 em 40 ml de acetonitrila, é acrescentada à temperatura ambiente uma solução a- quosa de formaldeído a 37% (0,42 ml). A solução é agitada à temperatura ambiente durante 40 minutos, depois o ácido acético (4 ml) é acrescentado. Após 10 minutos de agitação, 280 mg de boro-hidreto de sódio são adicio- nados por pequenas partes. A mistura é, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Água (30 ml) é, em seguida, adicionada e a mistu- ra reacional é alcalinizada com carbonato de potássio. A fase aquosa é ex- traída com o acetato de etila (3 X 20 ml), depois as fases orgânicas são reu- nidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é então dissolvido em diclorometano (6 ml) e áci- do trifluoroacético (6 ml; 76,70 mmol) é acrescentado. A mistura é deixada sob agitação durante 6 horas à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por diclorometano (20 ml) e água (30 ml). Carbonato de potássio é em seguida acrescentado até pH bá- sico. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com diclorometano (2 χ 20 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de só- dio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando como purificador uma mistura acetato de etila/metanol (95/5), depois recristalizado em uma mistura pentano/éter dietílico para fornecer o composto esperado.
Ponto de fusão: 158°C.
EXEMPLO 26: (4aSR.11aRS.11bRS)-9-flúor-1-metil-1.2.3.4.4a. 11,11a,11b- octa-hidro5H-pirido[2',3':3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução contendo 618 mg do composto do preparado 17 em 20 ml de acetonitrila, é acrescentada à temperatura ambiente uma solu- ção aquosa de formaldeído a 37% (0-,17 ml). A solução é agitada à tempera- tura ambiente durante 40 minutos, depois ácido acético (2 ml) é acrescenta- do. Após 10 minutos de agitação, 115 mg de boro- hidreto de sódio são a- crescentados por pequenas partes. A mistura é, em seguida, agitada à tem- peratura ambiente duarnte uma hora. Água (15 ml) é, em seguida, adiciona- da e a mistura reacional é alcalinizada com carbonato de potássio. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (3x10 ml), depois as fases orgâni- cas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é, então, dissolvido em diclorometa- no (3 ml) e ácido trifluoroacético (3 ml; 76,70 mmol) é acrescentado. A mistu- ra é deixada sob agitação durante 6 horas à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado por diclorometano (10 ml) e água (15 ml). Carbonato de potássio é em seguida acrescentado até pH básico. As fases são separadas e fase aquosa é extraída com diclo- rometano (2 x 100 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sul- fato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Esse resíduo é em seguida dissolvido em tetra-hidrofurano recentemente destilado (10 ml), depois adicionado, à temperatura ambiente, gota a gota e sob atmosfera de argônio, a uma suspensão de 103 mg de hidreto de sódio a 60% em 15 ml de tetra-hidrofurano recentemente destilado. A mistura é agitada à tempera- tura ambiente durante uma hora, depois a água (30 ml) e acetato de etila (20 ml) são acrescentados. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída pelo acetato de etila (2 x 20 ml). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando como purifi- cador uma mistura acetato de etila/metanol (95/5), depois recristalizado em uma mistura pentano - éter dietílico para fornecer o produto esperado. EXEMPLO 27: (4aSR,11aSR,11 bRS)-9-cloro-1-metil-1,2,3,4,4a, 11,11a,11 b- octa-hidropirido[2,,3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
Etapa 1: (2SR)-5-cloro-2-[(2RS,3SR)-3-(metoxicarbonil)piperidin-2-il]indolina- 1-carboxilato de terc-butila
Uma mistura de 4 g do composto obtido no preparado 18 e de 4,24 g de ródio 5% sobre alumina em 40 ml de ácido acético glacial, é agita- do à temperatura ambiente sob 16 bárias de pressão de hidrogênio durante 16 horas. O meio reacional é então filtrado sobre celite. O filtrado é concen- trado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado por diclorometano e á- gua. Carbonato de potássio é acrescentado até que o pH da fase aquosa seja básico. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída em duas retomadas por diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O re- síduo é então purificado por cromatografia sobre sílica gel com o éter dietíli- co, contendo 2% de metanol para levar ao produto esperado.
Espectroscopia de massa: [ES+] m/z = 417 [M+Na]+; 395 [M+H]+ Etapa 2: (2SR)-5-cloro-2-((2RS,3SR)-3-(metoxicarbonil)metil piperidin-2- il)indolina-1-carboxilato de terc-butila
A uma solução de 1,34 g do composto obtido na etapa prece- dente em 40 ml de acetonitrila, é acrescentada à temperatura ambiente uma solução aquosa de formaldeído 37% (0,4 ml). A solução é agitada à tempe- ratura ambiente durante 40 minutos, depois o ácido acético (4 ml) é acres- centado. Após 15 minutos de agitação, 245 mg de boro-hidreto de sódio são acrescentados por pequenas partes. A mistura é, então, agitada durante 3 horas. Após evaporação do resíduo, este é retomado pela água e alcaliniza- do com carbonato de potássio. A fase aquosa é extraída com o acetato de etila, depois as fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purifi- cado por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura diclorometano/metanol (98/2) para levar ao produto esperado.
Espectroscopia de massa: [ES+] m/z = 409 [(M+H]+ Etapa 3: (4aSR,11aSR,11 bRS)-9-cloro-1-metil-1,2,3,4,4a, 11,11a,11 b-octa- hidropirido[2',2,:3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução de 769 mg do composto obtido na etapa prece- dente em 20 ml de diclorometano é acrescentado ácido trifluoroacético (20 ml) à temperatura ambiente. A mistura é agitada a essa temperatura durante 18 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é reto- mado com o acetato de etila e água; carbonato de potássio é, então, acres- centado até pH básico da fase aquosa. As fases são separadas, a fase a- quosa é, então, extraída pelo acetato de etila. As fases orgânicas são reuni- das, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica gel com diclorometano contendo 1% de metanol para levar ao produto esperado.
Ponto de fusão: 272°C.
EXEMPLO 28: 9-cloro-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2', 3,4]pirrol[1,2-a] indol-5-ona Etapa 1: Iodeto de [2-[1-(terc-butoxicarbonil)-5-cloro-1H-indol-2-il]-3-(metoxi- carbonil)-1 -metil]piridínio
Uma mistura de 2,242 g do composto do preparado 18 e de 9 ml de iodo metano é agitada à temperatura ambiente, durante 3 dias. A mistura é, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é lavado uma primei- ra vez com o éter dietílico. A fase eterada é separada, o resíduo secado. O sal de piridínio esperado é obtido por precipitação em uma mistura éter dietí- lico/acetato de etila sob a forma de um sólido.
Espectroscopia de massa: [ES+] m/z = 4-01 [M-I]+
Etapa 2: 5-Cloro-2-[3- (metoxicarbonil)-1-metil-1,4,5,6-tetra-hidropiridin-2- il]indol-1-carboxilato de terc-butila
Uma mistura de 1,5 g do composto obtido na etapa precedente, de 0,88 ml de trietilamina e de 129 mg de oxido de platina em 15 ml de me- tanol, é agitado sob atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. A mistura é, então, filtrada sobre celite e o filtrado, concentrado. O resíduo é retomado por diclorometano e lavado com água. A fase orgânica é secada sobre sulfa- to de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mis- tura acetato de etila/ciclo-hexano (30/70) para levar ao produto esperado.
Ponto de fusão: 109°C.
Etapa 3: 2-(5-cloro-1 H-indol-2-il)-1 -metil-1,4,5,6-tetra-hidropiridina-3-carbo- xilato de metila
A uma solução de 583 mg do composto obtido na etapa prece- dente em 5 ml de diclorometano, é acrescentado ácido trifluoroacético (7 ml).
A mistura é deixada sob agitação durante 6 horas à temperatura ambiente, depois, concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado pela água e pelo diclorometano. Uma solução saturada de carbonato de potássio é a- crescentada para alcalinizar a fase aquosa. Esta é extraída com diclorome- tano e acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sul- fato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (30/70) para levar ao produto esperado. Ponto de fusão: 176°C. Etapa 4: 9-cloro-1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,,3,:3,3]pirrol[1,2-a]indol-5- ona
A uma solução de 350 mg do composto obtido na etapa prece- dente em 50 ml de éter dietílico, são acrescentados aliquat-336 (0,029 mmol), depois uma solução de hidróxido de sódio 28,4% (20 ml) até a preci- pitação parcial no meio reacional do composto tetracíclico. O precipitado é re-solubilizado em uma grande quantidade de acetato de etila, depois as fases são separadas e a fase aquosa extraída de novo com o acetato de etila. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de sódio, depois evapo- radas sob vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre colu- na de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (50/50) para levar ao produto esperado. Este é recristalizado em uma mistura éter dietílico/acetato de etila.
Ponto de fusão: 176°C. EXEMPLO 29: (4aSR,11bRS)-9-cloro-1-metil-1,2,3,4,4a, 11 b-hexa-hidropirido [2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução Fe 168 mg de composto do exemplo 28 no ácido acético glacial, são acrescentados por pequenas frações 194 mg de ciano boro-hidreto de sódio à temperatura ambiente. A solução se descolore pouco a pouco e é deixada sob agitação durante trinta minutos. O ácido acético é evaporado, o resíduo é retomado na água, depois alcalinizado com uma so- lução saturada de carbonato de potássio e, enfim, a fase aquosa é extraída com o acetato de etila. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (30/70) para fornecer 146 mg do produto esperado. Este é recristalizado em uma mistura éter de petróleo/pentano. Ponto de fusão: 118°C
EXEMPLO 30: (4aSR,11 aRS,11 bRS)-9-cloro-1 -metil-1,2,3,4,4a,11 a,11 b- octa-hidropirido[2',3,:3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
Uma mistura de 780 mg do composto do exemplo 29 e de 936 mg de ródio 5% sobre alumina em 20 ml de ácido acético glacial é agitada à temperatura ambiente sob 14 bárias de pressão de hidrogênio durante 16 horas. O meio reacional é, então, filtrado sobre algodão, o filtrado concen- trado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado com água. Carbonato de potássio é acrescentado até pH básico da fase aquosa. A fase aquosa é ex- traída com o acetato de etila, a fase orgânica secada sobre sulfato de mag- nésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purifi- cado por cromatografia sobre coluna de síiicâ purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (30/70) para levar ao produto esperado.
Ponto de fusão: 164°C
Exemplo 31: 9-cloro-1-metil-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,,3':3,4]pirrol[1,2-a] in- dol-5-ona
A uma solução de 2 g do composto do preparado 18 em 8 ml de diclorometano, é acrescentado ácido trifluoroacético (8 ml). A mistura é dei- xada sob agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, depois concen- trado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com água. Uma solução saturada de carbonato de potássio é acrescentada para alcalinizar a fase aquosa. Esta é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são reuni- das, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido é colocado em solução no acetato de etila (30 ml). De- pois são adicionados Aliquat-336 (0,13 mmol) e uma solução de hidróxido de sódio 28,4% (30 ml). A mistura é deixada sob agitação durante 24 horas à temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase aquosa extraída com o acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, depois evaporada sob vácuo. O produto bruto é em seguida purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (30/70) para levar ao produto esperado. Este é finalmente recristalizado no acetato de etila.
Ponto de fusão: 233°C.
EXEMPLO 32: 1 -metil-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução de 795 mg do composto obtido no erstágio D do preparado em 7 ml de diclorometano, é acrescentado ácido trifluoroacético (4 ml). A mistura é deixada sob agitação durante 20 horas à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado pela água e diclorometano. Uma solução saturada de carbonato de potássio é acrescentada para alcalinizar a fase aquosa. Esta é extraída com dicloro- metano e acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo assim obti- do é solubilizado no acetato de etila (10 ml); são adicionados então Aliquat- 336 (0,03 mmol), depois uma solução de hidróxido de sódio 28,4% (20 ml) até observar a precipitação parcial no meio reacional do composto tetracícli- co. O precipitado é ressolubilizado com uma quantidade suficiente de aceta- to de etila. As fases são separadas e a fase aquosa extraída de novo com o acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, depois e- vaporada sob vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (30/70) para levar ao produto esperado. Este é finalmente recristalizado em uma mistura éter dietílico/acetato de etila.
Ponto de fusão: 202°C. EXEMPLO 33: (4aSR, HbRSJ-l-metil-I^.S^^a.llb-hexa-hidropirido^.S': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução de 296 mg do composto precedente no ácido acético glacial, é acrescentado, por pequenas frações, o ciano boro-hidreto de sódio (390 mg) à temperatura ambiente. A solução se descolore pouco a pouco e é deixada sob agitação durante 30 minutos. O ácido acético é eva- porado, o resíduo retomado na água depois alcalinizado com uma solução saturada de carbonato de potássio e, enfim, a fase aquosa é extraída com o acetato de etila. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (50/50) para levar ao produto esperado. Este é recristalizado em uma mistura éter de petróleo/pentano.
Ponto de fusão: 92°C.
EXEMPLO 34: 1,2,3,4-tetra-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona Etapa 1: 2-[3-(metoxicarbonil)-1,4,5,6-tetra-hidropiridin-2-il]indol-1 -carboxilato de terc-butila
Uma mistura de 2 g do composto obtido no estágio D do prepa- rado 1 e de 2 g de ródio 5% sobre alumina em 70 ml de acetato de etila é agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 3 dias. A mistura é então filtra- da sobre celite. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cro- matografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de eti- la/ciclo-hexano (30/70) para levar ao produto esperado.
Ponto de fusão: 170°C.
Etapa 2: 1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,,3': 3,4]pirrol[1 ,-a]indol-5-ona
A uma solução de 1,4 g do composto obtido na etapa preceden- te em 10 ml de diclorometano, é acrescentado ácido trifluoroacético (10 ml). A mistura é deixada sob agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, depois concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com água. Uma solução saturada de carbonato de potássio é acrescentada para alcali- nizar a fase aquosa. Esta é extraída com o acetato de etila. As fases orgâni- cas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo assim obtido é colocado em solução em 30 ml de acetato de etila. São a ele adicionados o aliquat-336 (0,10 mmol), depois uma solução de hidróxido de sódio 28,4% (25 ml). A mistura bifásica é dei- xada sob agitação durante 16 horas à temperatura ambiente. As fases são separadas e a fase aquosa, extraída com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, depois evaporada sob vácuo. Esta é a- crescentada à temperatura ambiente a uma suspensão de 53 mg de hidreto de sódio em 6 ml de tetra-hidrofurano. A mistura é agitada durante três ho- ras, depois hidrolisado e a fase aquosa extraída com o acetato de etila. Após evaporação, o produto bruto é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (30/70) para levar ao produto esperado. Este é finalmente recristalizado no acetato de etila.
Ponto de fusão: 284°C.
EXEMPLO 35: 1,11 -dimetil-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2,,3·: 3,4]pirrol[1,2-a] in- dol-5-ona.
A uma solução de 1,2 g do composto do preparado 19 em 25 ml de diclorometano, é acrescentado ácido trifluoroacético (25 ml). A mistura é deixada sob agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, depois con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado pelo éter dietílico res- friado em um banho de gelo. O precipitado formado é filtrado, lavado abun- dantemente pelo éter dietílico resfriado, depois recuperado e secado sob vácuo. O sólido obtido é em seguida colocado em suspensão no acetato de etila (80 ml), depois é adicionada a 0°C uma solução de hidróxido de sódio 28,4% (20 ml). O aliquat-336 é acrescentado, após retorno à temperatura ambiente até a precipitação no meio reacional do composto tetracíclico. A mistura reacional é mantida sob agitação durante 2 horas. As fases são se- paradas e a fase aquosa extraída com o acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, depois evaporada sob vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (50/50) para levar ao produto esperado. Este é finalmente recristalizado em uma mistura éter dietílico/acetato de eti- la.
Ponto de fusão: 182°C.
EXEMPLO 36: (11SR,11aRS)-1,11-dimetil-1,2,3,4,4a,11,11a-hexa-hidro- pirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução de 400 mg do composto do exemplo 35 em 60 ml de acetato de etila, são acrescentados 450 mg de ródio 5% sobre alumina. A mistura é agitada à temperatura ambiente sob pressão reduzida normal de hidrogênio durante 22 h. O meio reacional é, então, filtrado sobre celite, o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por croma- tografia sobre uma coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (50/50) para levar ao produto esperado. Este é finalmente recristalizado em uma mistura éter dietílico/acetato de etila.
Ponto de fusão: 188°C.
EXEMPLO 37: (4aSR,11 bRS)-1,11-dimetil-1,2,3,4,4a,11 b-hexa-hidropirido [2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona A uma solução de 130 mg do composto do exemplo 35 em 40 ml de ácido acético glacial é adicionada por pequenas frações o ciano boro- hidreto de sódio (227 mg) à temperatura ambiente. A solução se descobre pouco a pouco e é deixada sob agitação durante trinta minutos. O ácido é evaporado o resíduo retomado na água, depois, alcalinizado com uma solu- ção saturada de carbonato de potássio. A fase aquosa é extraída com o ace- tato de etila. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (30/70) para o produto esperado. Este é recristalizado em uma mistura éter dietíli- co/pentano.
Ponto de fusão: 104°C. EXEMPLO 38: 1,9-dimetil-1 ZS^-tetra-hidropirido^.S·: 3,4]pirrol[1,2-ajindol- 5-ona.
O produto é obtido segundo o mesmo processo que aquele des- crito no exemplo 35, substituindo o composto obtido no preparado 19 por aquele obtido no preparado 20.
Ponto de fusão: 214°C EXEMPLO 39: (4aSR,11bRS)-1,9-dimetil-1,2,3,4,4a,11 b-hexa-hidropirido [2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
O composto obtido segundo o mesmo processo que aquele des- crito no exemplo 37, substituindo o composto do exemplo 35 pelo composto do exemplo 38.
Ponto de fusão: 132°C. EXEMPLO 40: (11aRS)-1,9-dimetil-1,2,3,4,11,11a-hexa-hidropirido[2',3': 3,4] pirrol[1,2-a]indol-5-ona
O composto é obtido segundo o mesmo processo que aquele descrito no exemplo 36, substituindo o composto do exemplo 35 pelo com- posto do exemplo 38. O resíduo assim obtido é purificado por cromatografia sobre ma coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de etilaacetato de etila/ciclo-hexano (50/50) para levar ao composto do exemplo 39, depois com o acetato de etila para levar ao composto esperado.
Ponto de fusão: 185°C EXEMPLO 41: 9-metóxi-1-metil-1 2,3,4-tetra-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a] indol-5-ona
O composto é obtido segundo o mesmo processo que aquele descrito no exemplo 28, substituindo o composto do preparado 18 pelo com- posto obtido no estágio C do preparado 14.
EXEMPLO 42: (4aSR,11bRS)-9 metóxi-1-metil-1,2,3,4,4a, 11 b-hexa-hidro- pirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
O composto é obtido segundo o mesmo processo que aquele descrito no exemplo 29, substituindo o composto do exemplo 28 pelo com- posto do exemplo 41.
EXEMPLO 43 e EXEMPLO 44: (4aSR,11 aR,11 bS)-1 -alil-1,2,3,4,4a,11,11a, 11b-octa-hidropirido[2'.3':3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona e (4aR,11aS,11bR)-1- alil-1,2,3,4,4a,11,11a,11 b-octa-hidropirido[2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
Os compostos dos exemplos 43 e 44 são preparados por des- dobramento da mistura racêmica obtida no exemplo 6, aplicando as seguin- tes condições operacionais:
HPLC analítico, coluna AD-H CHIRALPAK (amilose tris(3,5- dimetil fenil carbamato), 4,6 mm χ 150 mm, 5 μm; HPLC semipreparatória, coluna AD-H CHIRALPAK (amilose tris (3,5 dimetil fenil carbamato), 10 mm χ 250 mm, 5 pm. Solvente: heptano/lsopropanol/0,2% Trietilamina.
Tempo de retenção: 9,9 minutos e 12,2 minutos.
EXEMPLO 45 e EXEMPLO 46: (4aS,11 aS,11 bR)-1 -metil-1,2,3,4,4a,11, 11a,11b-octa-hidropirido2'.3':3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona e (4aR, 11aR, 11 bS)-1-metil-1,2,3,4,4a, 11,11a,11 b-octa-hidropirido[2',3':3,4]pirrol[1,2-a] indol-5-ona
Os compostos dos exemplos 45 e 46 são preparados por des- dobramento da mistura racêmica obtida no exemplo 3, aplicando as condi- ções operacionais descritas nos exemplos 43 e 44.
Tempo de retenção: 4,5 minutos ([α]D = +20°) e 6,0 minutos ([α] D = -20°).
EXEMPLO 47: (4aSR,11aRS,11bRS)-1,2,3,4,4a,11,11 a,11 b-octa-hidropirido [2',3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona A uma solução de 140 mg do composto do exemplo 6 em 150 μΙ de ácido acético (2,61 mmol) e 3 ml de água, são acrescentados 134 mg de Pd/C a 10%. A mistura reacional é levada ao refluxo do solvente durante 2 horas. A mistura é filtrada sobre celite e o solvente é evaporado sob vácuo.
O resíduo é retomado pelo ácido clorídrico M (10 ml), depois é extraído com o diclorometano (3 χ 30 ml). A fase aquosa é alcalinizada com uma solução saturada de carbonato de sódio até pH = 10, antes de ser de novo extraída com o diclorometano (3 χ 30 ml). A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para levar ao produto es- perado. Este é, em seguida, recristalizado em 2 ml de acetato de etila. Ponto de fusão: 176°C.
EXEMPLO 48: (RS)11,11 a-di-hidropirido[2,,3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
A uma solução de 861 mg do composto obtido na etapa 1 do exemplo 34 em 5 ml de diclorometano, é acrescentado o ácido trifluoroacéti- co (5 ml). A mistura é deixada sob agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com água e diclorometano. Uma solução saturada de carbonato de potássio é acrescentada para alcalinizar a fase aquosa. Esta é extraída com dicloro- metano e acetato de etila. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto assim obtido é colocado em solução em tetra-hidrofurano, antes de ser a- crescentado a 328 mg de uma suspensão de hidreto de sódio em 10 ml de tetra-hidrofurano à temperatura ambiente. A mistura é deixada sob agitação durante 4 horas. Água é então acrescentada, depois a fase aquosa é extraí- da várias vezes com o acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sul- fato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre coluna de sílica purificada com uma mistura acetato de etila/ciclo-hexano (30/70) para levar ao composto do exemplo 34 e ao produto esperado.
Ponto de fusão: 168°C.
EXEMPLO 49: (4aSR,11aSR,11 bRS)-9-metóxi-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11a, 11 b-octa-hidro-1,6,6a-triazabenzo[a] fluoren-5-ona A uma solução contendo 335 mg do composto do preparado 21 em uma mistura etanol (10 ml), água (5 ml), são acrescentados a uma tem- peratura de 0°C, 591 mg de zinco e 869 mg de carbonato de amônio. A agi- tação é mantida a 0°C durante 30 minutos, depois o meio reacional é filtrado sobre celite que é lavada com água e diclorometano. As fases são separa- das e a fase aquosa é extraída por diclorometano (3 χ 20 ml). As fases orgâ- nicas são então reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas é concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido é em seguida purificado por cromatografia sobre coluna de sílica, utilizando como purificador uma mistu- ra acetato de etila/metanol (95/5) para levar ao produto esperado. Ponto de fusão: 195-197°C.
EXEMPLO 50: (4aSR,11aRS,11 bSR)-1-metil-1,2,3,4,4a, 11,11a,11 b-octa- hidro-1,6,6a-triazabenzo[a]fluoren-5-ona
A uma solução de 80 mg do composto do preparado 22 em 10 ml de cloreto de metileno sob atmosfera de nitrogênio a -20°C, são acres- centados 0,33 ml de uma solução de trimetilalumínio 2 M no hexano. A mis- tura é agitada uma hora a -20°, depois é levada ao refluxo durante 4 horas. Após retorno à temperatura ambiente, o meio reacional é derramado sobre uma solução aquosa de hidróxido de sódio 20% (10 ml). As fases são sepa- radas. A fase aquosa é extraída por diclorometano em duas retomadas. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatogra- fia sobre sílica gel, utilizando como purificador uma mistura acetato de eti- la/metanol (98/2) para levar ao produto esperado.
Espectrometria de massa (ESI+, m/z): 280 (M+NA, 100%); 258 (M+H, 6%); 150 (7%).
EXEMPLO 51 e EXEMPLO 52: (4aS,11aS,11bR)-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11a, 11b-octa-hidropirido[2,,3': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona e (4aR, 11aR, 11bS)-1- metil-1,2,3,4,4a,11,11a,11 b-octa-hidropirido^'^': 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona
Os compostos dos exemplos 51 e 52 são preparados por des- dobramento da mistura racêmica obtida no exemplo 7. Pontos de fusão: 168 e 169°C. EXEMPLO 53: (3aRS,10BSR,10cRS)-3-benzil-2,3,3a,4,10b,1 Oc-hexa-hidro- benzo[b]pirido[2,3,4-gh] pirrolizin-5(1 H)-ona
O composto obtido segundo um processo análogo àquele utili- zado no exemplo 16, substituindo o composto do preparado 10 por aquele do preparado 23.
Ponto de fusão: 139°C.
Estudo farmacológico dos derivados da invenção
EXEMPLO A: indução de tirosina hidroxilase
Foi pesquisado, dentre os derivados, aqueles que são capazes de induzir um aumento da proteína tirosina hidroxilase (TH) no cérebro do rato Balb/C, no nível do Iocus coeruleus (LC).
Os animais utilizados são ratos machos da linhagem pura Balb/C (Charles River Laboratoires), com 7 a 8 semanas de idade no momento do tratamento.
Os ratos recebem uma injeção única por via intraperitoneal do composto a testar, dissolvido em uma solução de HCI 0,04 M (controle cor- respondente: HCI 0,004 M) se o composto for suficientemente solúvel, ou no óleo de oliva 90%/DMSO 10% (controle correspondente: óleo de oliva 90%/DMSO 1%) Para os compostos insolúveis em meio aquoso.
Três dias após a injeção de cada molécula, todos os animais são sacrificados por decapitação. Os cérebros extraídos são em seguida conge- lados no nitrogênio líquido e conservados a -80°C.
Cortes coronais de 8 mícrons de espessura são feitos ao longo do eixo postero-anterior do IC e fixados. Os cortes são transferidos sobre membranas Immobilon -Ρ. A TH é medida por imunodetecção e análise de imagem.
Resultados
Os resultados de indução da TH a nível do LC são apresentados na tabela I a seguir. TABELA I
Medida da quantidade de TH a nível dos diferentes cortes do LC numerados de
1 a 8 no sentido anterior para posterior, após administração i.p (20 mg/kg) Os resultados são expressos em % em relação ao valor médio do grupo prova1.
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1animais tratados pelo mesmo veículo.
EXEMPLO B: Afinidade para os receptores
A afinidade para os receptores é determinada segundo os méto- dos habituais de relação entre o ligante específico e o receptor, que pode ser de origem animal ou um recombinante humano. Ela foi determinada pelo método do deslocamento do ligante específico marcado pelo composto es- tudado, e expressa pela constante de dissociação K,.
A afinidade receptorial para 28 receptores clássicos foi assim estudada. O estudo mostra que a indicação de TH observada não passa por uma afinidade face receptores habitualmente tocados pelos produtos psico- trópicos, como os receptores adrenérgicos alfa (de tipo α2), 5HT (de tipo 5HT2a), dopaminérgicos (de tipo D1 e D2).
Alguns derivados mostram uma afinidade não desprezível para os receptores sigma (ligante haloperidol) ou muscarínico (M).
TABELA II
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EXEMPLO C: Predicção de passagem da barreira hemato-encefálico (BHE)
As substâncias são incubadas a 20 μΜ no compartimento supe- rior de uma dupla cuba separada do compartimento inferior, seja por um filtro de policarbonato sozinho, seja pelo mesmo filtro recoberto de células endo- teliais confluentes de capilares bovinos. A avaliação da cinética de permea- bilidade é realizada por quantificação LC-MS-MS da substância inalterada no compartimento inferior após 10, 20, 30, 40 e 60 minutos.
Os derivados testados apresentam uma passagem geralmente elevada da BHE que favorece o alvo neurológico. Os resultados são torna- dos sob a forma de classes: elevado, intermediário, baixo. Assim, o exemplo 17 apresenta uma passagem elevada da BHE.
EXEMPLO D: predicção de estabilidade metabólica
A predição de estabilidade metabólica é testada por incubação dos derivados à concentração de 10^-7M em presença de microssomas hepá- ticas de camundongo, rato ou de homem (0,33 mg prot/ml). Após adição de NADPH (nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato, forma reduzida), retira- das são feitas a 0, 5, 15, 30 e 60 minutos. A reação enzimática é parada com o metanol (V/V). A proteína é precipitada por centrifugação e o que flu- tua analisado por LC-MS-MS.
A boa estabilidade metabólica desses derivados permite consi- derar um tratamento pelos mesmos.
TABELA Ill
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EXEMPLO E: Composição farmacêutica
Fórmula de p[reparo para 1000 comprimidos dosados em....................10 mg
Composto do exemplo 8......................................................................... 10 g
Hidróxi propil celulose............................................................................. 2 g
Amidodetrigo......................................................................................... 10 g
Lactose................................................................................................... 100 g
Estearato de magnésio........................................................................... 3g
Talco....................................................................................................... 3 g
Claims (15)
1. Composto de fórmula(l): <formula>formula see original document page 76</formula> na qual: <formula>formula see original document page 76</formula> R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aminoalquila (C1-C6), linear ou ramificado, hi- droxialquila (C1-C6), linear ou ramificado, arilalquila (C1-C6), linear ou ramifi- cado; R2 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aminoalquila (C1-C6), linear ou ramificado, hi- droxialquila (C1-C6), linear ou ramificado; ou R1 e R2 juntos com os átomos de carbono que os portam for- mam uma ligação carbono carbono, R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aminoalquila (C1-C6), linear ou ramificado, hi- droxialquila (C1-C6), linear ou ramificado; R4 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aminoalquila (C1-C6), linear ou ramificado, hi- droxialquila (C1-C6), linear ou ramificado ou R3 e R4 juntos com os átomos de carbono que os portam formam uma ligação carbono carbono; Rs representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado; R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado; R7, R8 representam um átomo de hidrogênio, um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, arilalquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, alquinila (C2-C6), linear ou ramificado, uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificada, substituída por um ou vários hidróxi, ciano, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, NRi3R14, uma cadeia al- quenila (C1-C6), linear ou ramificada, substituída pelos mesmos substituintes que aqueles definidos para a cadeia alquila ou, uma cadeia alquinila (C1-C6), linear ou ramificada, substituída pelos mesmos substituintes que aqueles definidos para a cadeia alquila, ou seja R5 e Rs juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmen- te substituído por um grupamento R12, seja R6 e R7 juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmen- te substituído por um grupamento Rn; naturalmente que necessariamente um, mas um único dos dois grupamentos "R5 e R6" ou "R6 e R7" juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, eventualmente substituído por um grupamento Rn; R9 representa hidrogênio, halogênio, alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, hidróxi, ciano, nitro, poli- halogeno alquila (C1-C6), Iinearou ramificado, NR15R16 ou uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificada, substituída por um ou vários halogênio, um ou vários hidróxi, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, ou NR15R16; N representa um inteiro 0, 1, 2, 3 ou 4; R1O representa hidrogênio, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6), linear ou ramificado, arilalquila (C1-C6), linear ou ramifica- do, poli-halogeno alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou uma cadeia alquila (C1-C6), linear ou ramificada substituída por um ou vários átomos de halogê- nio, um ou vários grupamentos hidróxi, alcóxi (C1-C6), linear ou ramificado, ou NR15R16; R11, R12, idênticos ou diferentes, representam um grupamento - COOT ou -CH2O-U nos quais TeU1 idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado; R-13, R-14i idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- drogênio ou um grupamento alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, ou formam juntos com o átomo de nitrogênio que os porta, um heterociclo de 4 a 8 ca- deias eventualmente substituído, contendo eventualmente uma dupla ligação no meio do heterociclo e contendo eventualmente no meio do sistema cíclico um segundo heteroátomo escolhido dentre o átomo de oxigênio e o átomo de nitrogênio; R15, R16, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hi- drogênio ou um grupamento alquila (C1-C6), linear ou ramificado, alquenila (C2-C6)1 linear ou ramificado, seus enantiômeros, diastereoisômeros, N-óxidos, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável, naturalmente que: - a (3aSR,4SR)-3-benzil-4-etil-2,3,3a,4-tetra-hidrobenzeno[b] pirido[2,3,4-gh]pirrolizin-5 (1 H)-ona; -a pirido[3',2':4,5] piridazino [1,6-a]indol-5(6H)-ona; - a 6-metilpirido[3'2':4,5] piridazino [1,6-a] indol-5(6H)-ona; - a 6-metil-1,3,4-tetra-hidropirido[3'2':4,5] piridazino[1,6-a] indol- (6H)-ona; - a (4aR,12bR)-6-metil-1,2,3,4,4a, 12b-hexa-hidropirido [3',2':4,5] piridazino[1,6-a] indol-5(6H)-ona; - a 1-metil-3a,10b-di-hidro[1,2,3]triazol[4',5':3,4]pirrol[1,2-a] indol- 4(1H)-ona; - a 1-benzil-3a,10b-di-hidro[1,2,3]triazol[4',5':3,4]pirrol[1,2-a] in- dol-4 (1H)-ona não fazem parte da invenção, por arila, entende-se um grupamento fenila ou naftila, os dois sendo eventualmente substituídos por um ou vários átomos de halogênio, grupamentos nitro, amino, alquila (C1-C6), linear ou ramificado, ou alcóxi (C1- C6), linear ou ramificado; por heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias, entende-se um grupa- mento monocíclico saturado ou insaturado contendo 5, 6 ou 7 lados, e pos- suindo um ou dois heteroátomos escolhidos dentre nitrogênio e oxigênio. Pode-se denominar a pirrolidina, a piperidina, o azepano e a piridina, por heterociclo de 4 a 8 cadeias eventualmente substituído, contendo eventual- mente uma ou várias duplas ligações no meio do heterociclo e contendo e- ventualmente no meio do sistema cíclico, um segundo heteroátomo escolhi- do dentre o átomo de oxigênio ou o átomo de nitrogênio, podem-se denomi- nar a título não Iimitativo a pirrolidina, a piperidina, o azepano, a piperazina, a morfolina, esses heterociclos podendo eventualmente ser substituídos, aí compreendidos sobre o segundo átomo de nitrogênio da piperazina por um ou vários grupamentos, idêntico ou diferente, escolhidos dentre alquila (C1- C6), linear ou ramificado, hidroxialquila (C1-C6), linear ou ramificado, alcóxi (C1-C6)alquila (C1-C6), linear ou ramificado, aminoalquila (C1-C6), linear ou ramificado, a parte amino sendo eventualmente substituída por um ou dois grupamentos, idênticos ou diferentes, alquila (Ο-ι-Οβ), linear ou ramificado; por α, β, γ e δ, entendem-se os centros quirais eventualmente presentes sobre os compostos de fórmula (I), seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
2. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais X representa CO, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceutica- mente aceitável.
3. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais Ri, R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogê- nio, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adi- ção a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
4. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais Ri e R2 juntos com os átomos de carbono que os portam for- mam uma ligação carbono carbono, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceutica- mente aceitável.
5. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R3 e R4 juntos com os átomos de carbono que os portam for- mam uma ligação carbono carbono, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceutica- mente aceitável.
6. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais η representa um inteiro 1, seus enantiômeros e diastereoisô- meros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farma- ceuticamente aceitável.
7. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R9 representa um átomo de hidrogênio ou de halogênio, ou um grupamento alquila (C1-C6)1 linear ou ramificado, ou alcóxi (C1-C6)1 linear ou ramificado, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
8. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R5 e Rs juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias e mais particular- mente um heterociclo com 6 cadeias, seus enantiômeros e diastereoisôme- ros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuti- camente aceitável.
9. Compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R6 e R7 juntos com os átomos de carbono e de nitrogênio que os portam, formam um heterociclo com 5, 6 ou 7 cadeias e mais particular- mente um heterociclo com 6 cadeias, seus enantiômeros e diastereoisôme- ros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuti- camente aceitável.
10. Compostos de fórmula (I) que são: (4aSR,11 aSR,11 bRS)-1 -metil-1,2,3,4,4a,11,11 a,11 b-octa-hidro- pirido[2',3; 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona (4aSR,11aSR,11 bRS)-1-alil-1,2,3,4,4a,11,11a,11 b-octa-hidropi- rido[2',3, 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona (4aSR,11 aSR,11 bRS)-1 -metil-1,2,3,4,4a,11,11 a,11 b-octa-hidro- pirído[2',3, 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona (4aSR, 11 aSR,11 bRS)-1,2,3,4,43,11,11 a, 11 b-octa-hidro-1,6,6a- triazabenzo [a]fluoren-5-ona; (4aSR,11aSR,11bRS) (5-oxo-3,4,4a,11,11a, 11 b-hexa-hidro-2H, 5H-pirido [2',3, 3,4]pirrol[1,2-a]indol-1-il)-acetonitrila; (3aSR,6aSR,10cRS)-4-propil-(3a,4,5,6,6a,1 Oc-hexa-hidro )-3H- -1,4,10b-triazafluoranten-2-ona; (3aSR, 6aSR, 10cRS)-4-propil-(3a,4,5,6,6a, 10c-hexa-hidro)-3H- -1,4,10b-triazafluoranten-2-ona; (4aSR,11 aSR,11 bSR)-1-alil-9-metóxi-1,2,3,4,4a, 11jHajHb- octa-hidropirido [2',3, 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona; (4aSR,11 aSR,11 bRS)-9-flúor-1,2,3,4,4a, 11,11a, 11 b-octa-hidro- pirido [2',3, 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona; (4aSR,11 aSR,11 bRS)-9-cloro-1 -metil-1,2,3,4,4a,11 ,HajHb- octa-hidropirido [2',3, 3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona; -1,9-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidropirido[2',3':3,4]pirrol[1,2-a]indol-5- ona; (11 aRS)-1,9-dimetil-1,2,3,4,11,11 a-hexa-hidropirido[2',3':3,4] pirrol[1,2-a]indol-5-ona; (4aS,11 aR,11 bS)-1 -alil-1,2,3,4,11,11 a,11 b-octa-hidropirido[2',3': -3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona; (4aR,11aS,11 bR)-1-alil-1,2,3,4,11,11a,11 b-octa-hidropirido[2',3': -3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona; (3aRS,10bSR,10cRS)-3-benzil-2,3,3a,4,10b, 10c-hexa-hidroben- zo[b]pirido[2,3,4-gh] pirrolizin-5(1H)-ona; (4aS,11 aS,11 bR)-1-metil-1,2,3,4,4a,11,11 a,11 b-octa-hidropirido [2',3':3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona; (4aSR,11aRS,11 bSR)-1,2,3,4,11,11a,11 b-octa-hidropirido[2',3': -3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona; (4aR,11 aR,11 bS)-1 -metil-1,2,3,4,11,11 a,11 b-octa-hidropirido [2',3':3,4]pirrol[1,2-a]indol-5-ona, seus enantiômeros e diastereoisômeros, assim como seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.
11. Processo de preparo dos compostos de fórmula (I), caracte- rizada pelo fato de se utilizar como produto de partida um composto de fór- mula (II): <formula>formula see original document page 82</formula> na qual R1, R2, R3, R4, R6> R7, Re. R9 e η são tais como definidos na fórmula (I), Ra representa um átomo de hidrogênio, um grupamento nitroso, amino ou carboxilato de terc-butila, composto de fórmula (II) que se submete a uma reação de cicli- zação em meio básico para levar aos compostos de fórmula (I), que podem ser purificados, segundo uma técnica clássica de separação, que se trans- forma, caso se deseje, em seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável, e do qual se separam eventualmente os isô- meros segundo uma técnica clássica de separação.
12. Processo de preparo dos compostos de fórmula (l/a), caso particular dos compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 82</formula> na qual R1, R2, R3, R4. R6, R7· R9, R12 e η são tais como definidos na fórmula (I), caracterizado pelo fato de se utilizar como produto de partida um com- posto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 83</formula> na qual R6, Rg e η são tais como definidos na fórmula (I) e Boc representa o grupamento carboxilato de terc-butila, que é colocado em reação com o bo- rato de tri-isopropila em meio anidro para levar ao composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 83</formula> na qual R6, Rg1 η e Boc são tais como definidos anteriormente, que se faz reagir com um composto de fórmula (V): <formula>formula see original document page 83</formula> na qual R12 é tal como definido na fórmula (I), em presença de base e de tetraquis(trifenilfosfina) paládio para levar ao composto de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 83</formula> na qual R6, Rg, Ri2> η e Boc são tais como definido anteriormente, composto de fórmula (VI) que se submete, - seja a uma reação de alquilação com um composto de fórmula (VII): R7-Hal (VII) na qual R'7 assume todas as definições de R7 tal como definido na fórmula (I) com exceção do átomo de hidrogênio e Hal representa um átomo de ha- logênio, para levar ao composto de fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 84</formula> na qual R6, R'7, R9, R12, n e Boc são tais como definidos anteriormente, que se submete a uma reação de redução parcial com o hidrogênio em presença de trietil amina e de oxido de platina para levar ao composto de fórmula (IX): <formula>formula see original document page 84</formula> na qual R6, R7, R9, R12, n e Boc são tais como definidos anteriormente, que se submete a uma reação em presença de ácido clorídrico e de ciano boro- hidreto de sódio para levar ao composto de fórmula (X), de estereoquímica trans: <formula>formula see original document page 84</formula> na qual R6, RV, R9, R12, n e Boc são tais como definidos anteriormente, γ e δ são tais como definidos na fórmula (I) e Ηγ e Ηδ são de estereoquímica trans, que sofre uma reação de desproteção em presença de ácido trifluoro- acético para levar ao composto de fórmula (XI), <formula>formula see original document page 85</formula> na qual R6, R'7, R9, R12, e η são tais como definidos anteriormente, que sofre uma reação de ciclização em presença de um complexo borano-THF e de ácido trifluoroacético para levar ao composto de fórmula (Ia1), caso particular dos compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 85</formula> na qual R6, R'7, R9, R12, e n são tais como definidos anteriormente, e Ri e R2 são tais como definidos na fórmula (I), a uma reação de redução com o hidrogênio em presença de áci- do acético e de um catalisador ao ródio para levar aos compostos de fórmula (XIIa) e (Xllb), de estereoquímica (trans, cis) e (cis, cis) respectivamente: <formula>formula see original document page 85</formula> nas quais R6, R9, R12, η e Boc são tais como definidos anteriormente, β, γ e δ são tais como definidos na fórmula (I) e Hp e Ηγ são de estereoquímica trans no composto de fórmula (XIIa) de estereoquímica eis no composto de fórmu- la (XIIb) e Ηγ e H5 são de estereoquímica eis nos compostos de fórmulas (XI- la) e (Xllb), compostos de fórmula (XIIa) e (Xllb) que são: colocados para reagir com um composto de fórmula (VII) tal co- mo definido anteriormente em presença de base para levar aos compostos de fórmula (XIIIa) e (XIIIb): <formula>formula see original document page 86</formula> na qual R6, R'7, R9, R12. n e Boc são tais como definidos anteriormente, compostos de fórmulas (XIIIa) e (XIIIb) que são: colocados em presença de ácido trifluoroacético para levar aos compostos de fórmulas (Ia2) e (XIVb), compostos de fórmula (Ia2), caso parti- cular dos compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 86</formula> nas quais R6, R'7, R9, R12 e n são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (XIVb) que sofre uma reação de ciclização em presença de hidreto de sódio para levar ao composto de fórmula (Ia3), caso particular dos compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 86</formula> nas quais R6, R'7, R9, R12 e n são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (XIIIa) que é: colocado em presença de metilato de sódio em metanol, para levar ao composto de fórmula (XV): <formula>formula see original document page 87</formula> nas quais R6, R'7, R9. R12 e η são tais como definidos anteriormente, que sofre uma reação de ciclização em presença de ácido trifluo- roacético para levar ao composto de fórmula (la4), caso particular dos com- postos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 87</formula> na qual R6, R'7, R9, R12 e η são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (XIIa) que é: submetido às mesmas condições que os compostos de fórmula (XIIIa) e (XIIIb) para levar ao composto de fórmula (XVI): <formula>formula see original document page 87</formula> na qual R6, R9, R12 e η são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (XVI) que é: dissolvido em uma mistura de ácido acético e de água, e uma solução de nitrito de sódio, para levar ao composto de fórmula (XVII): <formula>formula see original document page 88</formula> na qual R6, R9, R12 e η são tais como definidos anteriormente, que é sucessivamente colocado para reagir com um composto de fórmula (VII), tal como definido anteriormente, depois o zinco e o carbo- nato de amônio para levar ao composto de fórmula (l"a5), caso particularmen- te dos compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 88</formula> na qual R6, R'7, R9, R12 e η são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (XVI) que é: submetido a uma reação de ciclização em presença de carbona- to de potássio para levar ao composto de fórmula (l"a6), caso particular dos compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 88</formula> na qual R6, R9, R12 e η são tais como definidos anteriormente, que sofre uma reação de alquilação com um composto de fórmu- la (VII), tal como definido anteriormente em meio básico, para levar ao com- posto de fórmula (l"a7), caso particular dos compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 89</formula> na qual R6, R7, R9, R12 e n são tais como definidos anteriormente, os compostos de fórmula (Ia1) a (Ia7) formam compostos de fór- mula (Ia) que podem ser purificados segundo uma técnica clássica de sepa- ração, que se transforma, caso se deseje, em seus sais de adição a um áci- do ou a uma base farmaceuticamente aceitável e dos quais se separam e- ventualmente os isômeros, segundo uma técnica clássica de separação.
13. Processo de preparo dos compostos de fórmula (IB), caso particular dos compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 89</formula> na qual R1, R2, R3, R4, R5, Re, R9, R11, X e n são tais como definidos na fór- mula (I), caracterizado pelo fato de se utilizar como produto de partida um composto de fórmula (XVIII): <formula>formula see original document page 89</formula> na qual R9, R11 e n são tais como definidos anteriormente, que é colocado em reação com o ciano acetato de metila em presença de Pd/C no ácido acético glacial para levar ao composto de fórmu- la (XIX): <formula>formula see original document page 90</formula> na qual Rg1 Rn e η são tais como definidos anteriormente, que é colocado em reação com um composto de fórmula (XX): <formula>formula see original document page 90</formula> na qual R1V assume todas as definições de R7 tal como definido na fórmula (I) com exceção do átomo de hidrogênio, seguido de uma redução com boro- hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio para levar ao composto de fórmula (XXI): <formula>formula see original document page 90</formula> na qual R9, Rn e η são tais como definidos anteriormente e R'7 assume to- das as definições de R7 tal como definido na fórmula (I), com exceção do átomo de hidrogênio, composto de fórmula (XXI) que é: colocado para reagir com um complexo BH3-THF em THF, de- pois colocado em solução com o ácido trifluoroacético para levar aos com- postos de fórmula (XXIIa) e (XXIIb), de estereoquímica (trans, eis) e (trans, trans) respectivamente: <formula>formula see original document page 90</formula> nas quais R'7, Rg, Rn e η são tais como definidos anteriormente, e H α e H β são de estereoquímica trans nos compostos de fórmula (XXIIa) e (XXIIb) e Ηβ e Hv são de estereoquímica c/s no composto de fórmula (XXIIa) e de es- tereoquímica trans no composto de fórmula (XXIIb), que são dissolvidos em uma mistura de ácido acético e de água, e uma solução de nitrito de sódio para levar aos compostos de fórmula (XXIIIa) e (XXIIIb): <formula>formula see original document page 91</formula> nas quais R7, R9, R11 e η são tais como definidos anteriormente, que são colocados em presença de carbonato de amônio e de zinco para levar aos compostos de fórmula (XXIVa) e (XXIVb): <formula>formula see original document page 91</formula> nas quais R'7, R9, Rn e η são tais como definidos anteriormente, que sofrem uma reação de ciclização em presença de hidreto de sódio ou de trimetilalumínio em solução no hexano para levar aos compostos de fórmula (Ib1) e (Ib2), casos particulares dos compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 91</formula> nas quais R7, R9, R11 e n são tais como definidos anteriormente, composto de fórmula (XXI) que é: colocado para reagir com o anidrido do ácido di-terc-butiloxicar- bônico e o dimetilaminopiridina para levar ao composto de fórmula (XXV): <formula>formula see original document page 92</formula> na qual R'7, R9, R11 e n são tais como definidos anteriormente e Boc repre- senta o grupamento carboxilato de terc-butila, que sofre uma reação de re- dução em presença de óxido de platina e de hidrogênio para levar aos com- postos de fórmulas (XXVIa) e (XXVIb), de estereoquímica (c/s, eis) e (eis, trans) respectivamente: <formula>formula see original document page 92</formula> nas quais R17, R9, Rn e η são tais como definidos anteriormente, e Ha e Hβ são de estereoquímica eis nos compostos de fórmulas (XXVIa) e (XXVIb) e Hp e Hv são de estereoquímica eis no composto de fór- mula (XXVIa) e de estereoquímica trans mo composto de fórmula (XXVIb), que são colocados em presença de ácido trifluoroacético em um meio anidro para levar aos compostos de fórmulas (XXVIIa) e (XXVIIb): <formula>formula see original document page 93</formula> nas quais RV, R9, Rn e η são tais como definidos anteriormente, que sofrem: uma reação de ciclização nas mesmas condições que os com- postos de fórmulas (XXIVa) e (XXIVb) Para levar aos compostos de fórmula (lb3) e (Ib4), caso particular dos compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 93</formula> nas quais R7, Rg1 R11 e η são tais como definidos anteriormente, são submetidos às mesmas condições que os compostos de fórmula (XXIIa) e (XXIIb) para levar aos compostos de fórmula (XXVIIIa) e (XXVIIIb): <formula>formula see original document page 93</formula> nas quais R'7, R9, R11 e n são tais como definidos anteriormente, que são submetidos às mesmas condições que os compostos de fórmula (XXIIIa) e (XXIIIb) para levar aos compostos de fórmula (lb5) e lb6), caso particular dos compostos de fórmula(I): <formula>formula see original document page 94</formula> nas quais R'7, R9, R11 e n são tais como definidos anteriormente, os compostos de fórmulas (Ib1) a (Ib6) formam os compostos de fórmula (IB)1 que podem ser purificados, segundo uma técnica clássica de separação, que se transforma, caso se deseje, em seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável e dos quais se separam eventualmente os isômeros, segundo uma técnica clássica de separação.
14. Composições farmacêuticas, contendo como princípio ativo pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, em combinação com um ou vários excipientes ou veículos iner- tes, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação -14, úteis no tratamento das depressões, da ansiedade, dos distúrbios da memória no decorre da senescência e/ou das doenças neurodegenerativas, e no tratamento paliativo do Mal de Parkinson e para a adaptação ao estres- se.
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