BRPI0806588A2

BRPI0806588A2 - Uso levosimendano para o tratamento da doença valvular crônica.

Info

Publication number: BRPI0806588A2
Application number: BRPI0806588-8A
Authority: BR
Inventors: Fia Westerholm; Jouko Levijoki; Mira Korpivaara; Minna Leppaenen
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 2007-01-17
Filing date: 2008-01-17
Publication date: 2014-05-06
Also published as: EA200970687A1; CA2675176A1; ZA200904726B; US20100286150A1; WO2008087248A1; EA015888B1; JP2010516659A; NZ578228A; AU2008206903B2; EP2117551A1; AU2008206903A1

Description

“USO DE LEVOSIMENDANO PARA O TRATAMENTO DA DOENÇA VALVULAR CRÔNICA”

Campo da técnica

A presente invenção se refere a um campo da medicina veterinária. Particularmen- te, a presente invenção se refere a um método para o tratamento da doença valvular crônica (CVD) em animais, particularmente em cães. O método compreende a administração de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente que esteja necessitando de tal tratamento.

Antecedentes da invenção.

A doença valvular crônica (CVD), também referida como doença valvular degenera- tiva mixomatosa, é uma doença do coração comum em cães. É caracterizado por uma de- generação progressiva e a deformação das válvulas atrioventriculares, mais comumente das válvulas mitrais, resultando na insuficiência precoce da válvula mitral. Que por sua vez leva ao surgimento de um sopro sistólico no coração devido à regurgitação mitral, onde o fecha- mento inadequado da válvula mitral faz com que o sangue flua de volta ao átrio esquerdo. Os cães afetados finalmente desenvolvem uma sobrecarga de volume atrioventricular es- querdo, edema pulmonar, dilatação atrial e arritmia supraventricular.

Embora os cães com CVD possam exibir a boa qualidade de vida com a terapia padrão, tal como com diuréticos, inibidores da ACE e com a digoxina, o prognóstico de lon- go prazo é fraco. Os cães podem morrer repentinamente de arritmia ou uma decisão de eu- tanásia é tomada depois que a qualidade de vida é severamente piorada devido à falha no tratamento com diuréticos. O reparo da válvula mitral por procedimentos cirúrgicos não está atualmente disponível para animais. Assim, há uma necessidade de terapias veterinárias melhoradas para reduzir o risco de morte em animais que sofrem de CVD.

O levosimendano, que é o enanciômero(-) do [[4-(1,4,5,6-tetraidro-4-metil-3- piridazinil 6-oxo) fenil] hidrazono] propano dinitrila, é uma substância que é uma droga ino- trópica que é atualmente usada como uma infusão intravenosa durante o período de 24 ho- ras para o tratamento a curto prazo de pacientes humanos que sofrem de insuficiência car- díaca severa agudamente descompensada. A droga aumenta a força contrátil do miocárdio melhorando a sensibilidade dos miofilamentos ao cálcio. O levosimendano e um método para a sua preparação é descrito na Patente Americana US 5.569.657.

Sumário da invenção.

Foi encontrado agora que levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é capaz de reduzir significativamente a mortalidade, prolongar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida em animais, particularmente cães, que sofrem da doença val- vular crônica. O levosimendano foi eficaz e seguro no regime de tratamento oral de longo prazo em cães, tornando-o particularmente adequado para o tratamento veterinário da do- ença valvular crônica. Assim, a presente invenção fornece um método para o tratamento da doença valvu- lar crônica (CVD) em animais, particularmente cães, compreendendo a administração a um paciente, que esteja necessitando do mesmo, uma quantidade eficaz de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção também fornece um método para a redução da mortalidade em animais, particularmente cães, que sofrem de doença valvular crônica (CVD), compre- endendo a administração a um paciente, que esteja necessitando do mesmo, uma quanti- dade eficaz de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção também fornece o uso de levosimendano, ou de um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, na produção de um medicamento para o tratamento da doença valvular crônica (CVD) em animais, particularmente cães.

A presente invenção também fornece o uso de levosimendano, ou de um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, na produção de um medicamento para a redução da mortalidade em animais, particularmente cães, que sofrem da doença valvular crônica (CVD).

A presente invenção também fornece o uso de levosimendano, ou de um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, na produção de um medicamento para melhorar a quali- dade de vida em animais, particularmente cães, que estejam sofrendo da doença valvular crônica (CVD).

Breve descrição dos desenhos.

A figura 1 mostra o efeito de 0,05 mg/kg de levosimendano (linha sólida) ou placebo (linha quebrada) fornecido oralmente duas vezes por dia durante o período de 5 meses so- bre a mortalidade de cães que sofrem da doença valvular crônica.

Descrição detalhada da invenção.

O termo “doença valvular crônica” ou “CVD” significa aqui uma doença envolvendo a anormalidade de uma ou mais válvulas do coração, particularmente válvulas mitral e/ou tricúspide, causando regurgitação. Assim, a “doença valvular crônica” inclui, por exemplo, a doença valvular degenerativa crônica, a degeneração valvular atrioventricular mixomatosa, a doença valvular mitral mixomatosa, a fibrose valvular crônica, a displasia de válvula mitral, a regurgitação mitral, a regurgitação tricúspide, a doença valvular mitral, o prolapso da válvula mitral e a endocardiose.

O termo “melhorando a qualidade de vida” significa aqui a melhoria do bem-estar geral de um animal que sofre de CVD, tal melhora sendo evidente para o proprietário do animal. O termo inclui a redução de um ou mais sintomas da CVD, tais como perda de apeti- te, intolerância ao exercício, tosse diurna, tosse noturna, e inquietação noturna.

O termo “mg/kg” de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, significa miligrama de levosimendano ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em peso corporal em quilogramas do paciente a ser tratado, a menos que de outro modo seja indicado.

O termo “animal" significa aqui animais não humanos, tais como mamíferos não 5 humanos. Diversos mamíferos não humanos podem ser tratados de acordo com a presente invenção. De acordo com uma modalidade preferida da presente invenção, o mamífero a ser tratado é um canino, um felino, um roedor, uma murina, um equino, espécies bovinas ou ovinas. De acordo com uma outra modalidade preferida da invenção o mamífero para ser tratado é um cão, um gato ou um cavalo. De acordo com modalidade particularmente prefe- 10 rida da invenção o mamífero a ser tratado é um cão.

Os termos “tratando”, “tratar” ou “tratamento” inclui tratamento preventivo (por e- xemplo, profilático) e tratamento paliativo.

De acordo com presente invenção o levosimendano, ou um sal farmaceuticamente

aceitável do mesmo, é administrado a um animal em uma quantidade eficaz para o trata-

!

mento da doença valvular crônica (CVD). De acordo com uma modalidade da invenção, o levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade eficaz para melhorar um ou mais dos sintomas da doença valvular crônica em um animal. De acordo com uma modalidade adicional da invenção, o levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade eficaz para 20 reduzir a mortalidade em um animal que sofre da doença valvular crônica (CVD). De acordo com uma modalidade adicional da invenção, o levosimendano, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade eficaz para melhorar a qualidade de vida em um animal que sofre da doença valvular crônica (CVD).

De acordo com uma modalidade da invenção, o levosimendano, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é usado para tratar a doença valvular crônica em ani- mais, particularmente em cães, com contratilidade miocardiana preservada.

De acordo com uma modalidade da invenção, o levosimendano, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, é usado para reduzir a mortalidade causada pela doença valvular crônica em animais, particularmente em cães, com contratilidade miocardiana pre- servada.

A doença valvular crônica (CVD) pode ser diagnosticada por métodos conhecidos que incluem exame físico, ecocardiografia e radiologia. O sopro sistólico evidente por cima da área valvular é uma característica típica da doença valvular crônica.

A administração de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao animal pode ser, por exemplo, por via oral, parenteral, transmucosa ou trans- dérmica. Para um tratamento a longo prazo da doença valvular crônica, a administração oral é particularmente preferida. Em geral, o levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, po- de ser administrado oralmente a um animal em uma dose diária adequadamente variando de aproximadamente 0,005 mg/kg a aproximadamente 0,3 mg/kg, por exemplo, de 0,01 mg/kg a 0,2 mg/kg dependendo da idade, peso, condição e da espécie do animal. De acordo 5 com uma modalidade particularmente preferida da invenção, o levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmente a um animal, particular- mente um cão, em uma dose diária variando de aproximadamente 0,03 mg/kg a aproxima- damente 0,15 mg/kg, por exemplo, de aproximadamente 0,07 mg/kg a 0,12 mg/kg.

Se a administração intravenosa for desejada, o levosimendano, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado pela utilização de infusão intrave- nosa com uma taxa de infusão de aproximadamente 0,01 a 5 //g/kg/min, mais tipicamente, de aproximadamente 0,02 //g/kg/min a 3 //g/kg/min.

O ingrediente ativo da invenção pode ser administrado diariamente ou várias vezes por dia ou periodicamente, por exemplo, semanalmente ou a cada duas semanas, depen- dendo da condição do animal de ser tratado. Normalmente, a administração diária, por e- xemplo, duas vezes diariamente, é preferida, quando o ingrediente ativo é administrado o- ralmente.

O levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser ad- ministrado sozinho ou em conjunto com outros agentes terapêuticos adequados ao trata- mento da doença valvular crônica.

O levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado em princípios de utilização de formas de dosagem bem conhecidos pelos médicos na técni- ca. É fornecido a um paciente sozinho ou, preferivelmente, em combinação com excipientes farmacêuticos adequados na forma de pílulas, grânulos, cápsulas, supositórios, emulsões, 25 suspensões ou soluções através dos quais os teores do composto ativo na formulação são de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 100 % em peso. A escolha dos ingredientes adequados da composição é um ato rotineiro para aqueles com habilidade normal na técni- ca. É evidente que também podem ser usados os veículos adequados, os solventes, os in- gredientes para formação de gel, os ingredientes para formação de dispersão, os antioxi- 30 dantes, os corantes, os adoçantes, os agentes aromatizantes, os agentes umectantes, os componentes para controle de liberação e outros ingredientes normalmente usados neste campo da tecnologia.

Para a administração oral na forma de pílula, os veículos adequados e os excipien- tes incluem por exemplo, a lactose, o amido de milho, o estearato de magnésio, o fosfato de cálcio e o talco. Para a administração oral na forma de cápsula, os veículos úteis e os exci- pientes incluem por exemplo, a lactose, o amido de milho, o estearato de magnésio e o tal- co. Para o controle da liberação podem ser usados os componentes para controle da libera- ção de composições orais. Os componentes típicos para controle de liberação incluem polí- meros formadores de gel hidrofílico, tais como hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celu- lose, carboximetil celuloses, ácido algínico ou um mistura dos mesmos; as gorduras vege- tais e os óleos que incluem óleos vegetais sólidos, tais como óleo de soja hidrogenado, óleo 5 de rícino endurecido ou óleo da semente de rícino (vendido sob nome comercial Cutina HR), óleo de semente de algodão (vendido sob os nomes comerciais Sterotex ou Lubritab) ou um mistura dos mesmos; ésteres de ácido graxo, tais como triglicerídeos de ácidos graxos satu- rados ou as suas misturas, por exemplo, triestearatos de glicerila, tripalmitatos de glicerila, trimiristatos de glicerila, tribehenatos de glicerila (vendido sob o nome comercial Compritol) e 10 éster do ácido palmitosteárico de glicerila.

As pílulas podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com os veículos e excipientes e comprimindo o mistura de pó em pílulas. As cápsulas podem ser preparadas misturando o ingrediente ativo com os veículos e excipientes e colocando a mistura em pó em cápsulas, cápsulas de gelatina por exemplo, duras. Tipicamente uma pílula ou uma cáp- sula para o tratamento doença valvular crônica no cão compreendem de aproximadamente

0,1 mg a 2 mg, mais tipicamente 0,2 mg a 1 mg, de levosimendano, ou de um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.

As formulações adequadas para a administração intravenosa, tais como injeção ou formulação de infusão compreendem soluções isotônicas estéreis de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e veículos, e soluções aquosas, preferivel- mente, farmaceuticamentes aceitávéis.

Tipicamente uma solução para infusão intravenosa compreende de aproximada- mente 0,001 mg/mL a 1 mg/mL, preferivelmente de aproximadamente 0,01 mg/mL a 0,1 mg/mL, de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A formu- 25 lação para administração intravenosa também pode estar na forma de um concentrado de infusão, que é diluído com um veículo aquoso antes do uso. Tipicamente tal concentrado de infusão compreende o levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dissolvido em etanol desidratado.

Os sais de levosimendano podem ser preparados por métodos conhecidos. Os sais farmaceuticamentes aceitáveis são úteis como os medicamentos ativos, entretanto, prefere- se que os sais sejam os sais com metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos.

Exemplo 1.

Um estudo duplo cego controlado por placebo foi conduzido para avaliar a eficácia de longo prazo e a segurança do levosimendano e o seu efeito sobre a sobrevivência a Ion- go prazo em cães diagnosticados com a doença valvular crônica (CVD). Os cães são esco- lhidos aleatoriamente para receberem ou 0,05 mg/kg de levosimendano (n = 40) ou placebo (n = 40) oralmente duas vezes por dia durante 5 meses. Todos os cães continuam receben- do a sua terapia de fundo (inibidores da ACE1 diuréticos, beta bloqueadores e/ou digoxina). A qualidade de vida, os sintomas da CVD, a segurança e a avaliação da mortalidade são realizados por toda a duração do estudo.

A melhora da qualidade de vida foi determinada usando uma composição da avali- ação de vários sintomas relatados pelos donos (ORSS). ORSS é uma variável composta que foi calculada pela soma das pontuações para apetite, intolerância ao exercício, tosse diurna, tosse noturna, e inquietação noturna. A pontuação dos sintomas relatados pelo pro- prietário pode variar de O (melhor possível) a 18 (pior possível).

A sobrevivência dos cães no grupo do levosimendano (linha sólida) e no grupo do 10 placebo (linha quebrada) durante o período de tratamento é mostrada na Figura 1. Os cães que estavam vivos mas foram retirados do estudo ou censurados são mostrados como esfe- ras. Pode-se ver que a adição de levosimendano oral à terapia padrão reduziu significativa- mente a mortalidade e prolongou a sobrevivência em cães que sofrem da doença valvular crônica (CVD). A média da pontuação dos sintomas relatados pelo proprietário dentro de 15 algum tempo de cada grupo de tratamento está resumida na Tabela 1. Em comparação com a avaliação de base (0 mês), a qualidade de vida significativamente melhorou dentro de al- gum tempo para o grupo do levosimendano (grupo A), mas não para o grupo do placebo (grupo C).

Nenhuma preocupação significativa de segurança foi identificada no grupo do Ievo- simendano.

Tabela 1.

Pontuação dos sintomas relatados pelo proprietário dentro de algum tempo (média ± desvio padrão).

Tempo (meses)

Grupo de 0135

tratamento

A 5,6±2,4 4,1 ±3,2 4,4±4,1 4,4±3,4

C (placebo) 5,4±2,2 5,2±3,3 6,7±4,9 7,0±4,2

Claims

1. Método para o tratamento de doença valvular crônica (CVD) em animais, particu- larmente cães, CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração a um pacien- te, que esteja necessitando do mesmo, uma quantidade eficaz de levosimendano ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Método de acordo com reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmen- te.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade diária de 0,03 mg/kg a aproximadamente 0,15 mg/kg.

4. Método para a redução da mortalidade em animais, particularmente cães, que estejam sofrendo da doença valvular crônica (CVD), CARACTERIZADO pelo fato de com- preender a administração a um paciente, que esteja necessitando do mesmo, uma quanti- dade eficaz de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado oralmen- te.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o levosimendano, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade diária de 0,03 mg/kg a aproximadamente 0,15 mg/kg.

7. Método para melhorar a qualidade de vida em animais, particularmente cães, que estejam sofrendo da doença valvular crônica (CVD), CARACTERIZADO pelo fato de com- preender a administração a um paciente, que esteja necessitando do mesmo, uma quanti- dade eficaz de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Uso de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento da doença valvular crônica (CVD) em animais, particularmente em cães.

9. Uso de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para a redução da mortalidade em animais, particularmente em cães, que estejam sofrendo da doença valvular crônica (CVD).

10. Uso de levosimendano, ou de um sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para melhorar a qualidade de vida em animais, particularmente em cães, que estejam sofrendo da doença valvular crônica (CVD).