BRPI0806789A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO. A invenção abrange uma nova classe de compostos representados pela fórmula abaixo, que são inibidores da enzima PTB-1B. A invenção também abrange composições farmacêuticas, que incluem os compostos acima apresentados (Fórmula I), e os métodos de tratamento ou prevenção de doenças mediadas por PTB-1B, incluindo o diabetes.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E, MÉTODOS DE TRATAMENTO DE DIABETES MELITUS TIPO 2 E DE CÂNCER EM UM PACIENTE"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a uma nova classe de derivados do ácido fosfônico, que são inibidores de PTP-IB e que podem ser vantajosos no tratamento de diabetes Tipo 2 e de outras doenças mediadas por PTP-1B.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
As proteínas tirosina fosfatases são uma grande família de enzimas intracelulares ou de transmembrana, que desfosforilam substratos envolvidos em uma variedade de processos regulatórios (Fischer et al., 1991, Science 253: 401 - 406). A proteína tirosina fosfatase -1 B (PTP- 1 B) é uma proteína intracelulares de ~ 50 kd, presente em quantidades abundantes em vários tecidos humanos (Charbonneau at al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86 : 5252 - 5256; Goldstein, 1993, Receptor 3: 1-15).
Numerosas proteínas são substratos de PTP-1B. Um substrato importante é o receptor de insulina. A ligação de insulina a seu receptor resulta na autosfosforilação do receptor, de um modo mais notável em tirosinas 1146, 1150, e 1151 no domínio catalítica de quinase (White & Kahn, 1994, J. Biol. Chem. 269:1-4). Isto causa a ativação do receptor de insulina tirosina quinase, que fosforila as várias proteínas do substrato do receptor de insulina (IRS), que propagam o evento de sinalização de insulina, ainda mais a jusante, de um modo a mediar os vários efeitos biológicos da insulina.
Kennedy et al., 1999, Science 283 : 1544 - 1548 demonstraram que a proteína tirosina fosfatase PTP- IB é um regulador negativo da via de sinalização de insulina, sugerindo que os inibidores desta enzima podem ser benéficos no tratamento de diabetes do Tipo 2. Camundongos, que carecem de PTP- IB são resistentes, tanto ao diabetes quanto à obesidade.
Foi suprido um suporte adicional para o uso de inibidores de PTP -1 B para tratar o diabetes tipo 2 e as doenças relacionadas através do uso de oligonucleotídeos anti- sentido, específicos para PTP-I B em modelos animais de diabetes do tipo 2. A inibição de PTP- 1 B com oligonucleotídeos em modelos animais resultaram na normalização, tanto dos níveis de glicose, como dos níveis de insulina. Zinker et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 99: 11357.
E, portanto, esperado que os compostos, que inibem PTP-1B, possuam utilidade para o tratamento e/ ou o controle de diabetes do Tipo 2 e para aperfeiçoar a tolerância à glicose em pacientes que estejam em necessidade do mesmo. É também esperado que os inibidores de PTP-1B sejam úteis em retardar o início do diabetes em pacientes pré- diabéticos e para evitar com que os pacientes pré-diabéticos desenvolvam o diabetes. Os inibidores de PTP-IB devem também apresentar utilidade no tratamento de obesidade de e de dislipidemia. Drogas humanas para tratar o diabetes, que inibem o PTP-IB não foram desenvolvidas até o momento. São necessários novos compostos químicos, que inibem o PTP-1B.
A superexpressão e os níveis elevados de PTP-IB foram observados em várias linhagens de câncer, incluindo na leucemia mielógena crônica (CML), câncer de mama, câncer ovariano, e câncer de próstata, sugerindo uma função reguladora para PTP-IB no controle da atividade de quinas nestas e em outras células cancerosas. Vide, por exemplo, Liu, et al., J. Biol. Chem., 1996, 271: 31290 - 31295; Kenneth et al., Mol. Cell Biol., 1998, 18 : 2965 - 2975; Weiner et al., J. Natl. Câncer Inst., 1996, 86 : 372 - 378. Esta inibição da atividade de PTB-IB pode constituir um alvo importante para o tratamento ou a prevenção destes e de outros cânceres. Os inibidores de PTP-IB podem, deste modo, ser úteis para o tratamento ou a prevenção de câncer para o retardo da progressão do câncer, uma vez que ele tenha sido desenvolvido.
Os estudos também sugerem que os inibidores de PTP-I B podem ser úteis no tratamento ou na prevenção de doenças neurodegenerativas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os compostos representados pela fórmula I, que incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são os inibidores de PTP- 1B, que podem ser úteis no tratamento do diabetes e de condições médicas relacionadas, e podem ser também úteis no tratamento de outras doenças ou condições mediadas por PTP-1B.
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Nos compostos da fórmula I: X é selecionado a partir de CH e N; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de (a) alquila
C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênio e opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -Oalquila C1-3, opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, -SOxalquila C1-3, e -CN5 (b) -C(=0)H, (c) -C (=0)alquila C1-3, opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (d) — CN, (e) -HC=NOH, (f) -(CH3)C=NOH, (g) - HC= NOC,.3, opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (h) -(CH3)C=NOalquila C1-3, opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (i)-C (=0)0alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (j) -C(=0)NHR6, (k) -CH=CH-Fenila, em que -CH=CH é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e alquila C1-2 opcionalmente substituído por 1-3 F, (1) -CH2-CH2-Fenila, em que -CH2CH2 é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e alquila C1-2 é opcionalmente substituído por 1-3 G (m) Fenila, (n) -HET- Fenila, em que HET é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S, (o) -C^C- Fenila, e (p) - CH2- Fenila, em que o grupo - CH2 ou o grupo- CH2- Fenila é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e alquila C1-2 é opcionalmente substituído por 1-3 F, em que Fenila e HET, em todas as ocorrências, são opcionalmente substituídos por 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de (i) halogênio, (ii) -C(=0)0alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (iii) -C (=0)0H, (iv) alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (v) -Oalquila C1-3 opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios, (vi) - SOxMe, e (vii) - SO2NH2;
R6 é selecionado a partir do grupo, que consiste de H, alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, fenila, e -CH2- fenila, em que fenila, em ambas as ocorrências, é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de (i) halogênio, (ii) - C(=0)0alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (iii) - C(=0)0H, (iv) alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, e (v) -Oalquila C1-3 substituído por 1-3 halogênios;
R2 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, -CH3, -CF3, - OCH3, e -OCF3;
R3 é halogênio, em que o referido halogênio está ligado ao anel aromático fundido da Figura I, em uma posição orlo para o grupo - CF2PO(OR5)2,
Cada grupo R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de H e de alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, e χ é 0, 1 ou 2.
Os métodos para o tratamento e o controle de diabetes, obesidade, e outras doenças e condições, que incluem o uso dos compostos da Fórmula I estão também aqui expostos.
Os compostos aqui expostos constituem uma nova classe de inibidores de PTP-1B. A estrutura e o nome de um dos compostos (Exemplo 7 B) foram expostos em duas publicações, abaixo relacionadas, como um inibidor de PTP-I Β. A síntese do composto não foi exposta nestas publicações : (1) Montalibet et al., Biochemical Pharmacology, 2004, 68 : 1807 - 1814, (2) Montalibet et al., Journal of Biological Chemistry, 2006, 281, N0 8: 5258-5266.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Os compostos da Fórmula I possuem numerosas modalidades, tal como sumariado abaixo:
A invenção inclui os compostos como apresentados, e também inclui (quando possível), diastereômeros individuais, enanciômeros, e epímeros dos compostos, e misturas de diastereômeros e/ ou enanciômeros dos mesmos, incluindo as misturas racêmicas. Embora as estereoquímicas específicas aqui expostas sejam preferidas, outros estereoisômeros, incluindo diastereômeros, enanciômeros, epímeros, ou misturas destes podem também encontrar utilidade no tratamento de doenças mediadas por PTP lb.
Diastereoisômeros e enanciômeros inativos ou menos ativos são úteis para estudos científicos, relacionados ao receptor e ao mecanismo de ativação.
A invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, e composições farmacêuticas, que compreendem os compostos e um veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos são, de um modo especial, úteis no tratamento de resistência à insulina, diabetes tipo 2, e dislipidemia, que está associada com o diabetes tipo 2 e a resistência à insulina. Os compostos são também úteis para o tratamento de obesidade. Eles são também úteis para o tratamento de certos tipos de câncer e para retardar o progresso do câncer, uma vez que este tenha se desenvolvido em um paciente. Eles são também úteis para o tratamento, a prevenção ou o retardo da progressão de doenças neurodegenerativas.
Os compostos aqui expostos podem ser usados em composições farmacêuticas, que compreendem (a) o (s) composto(s) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do(s) mesmo(s), e (b) um veículo farmaceuticamente aceitável. Os compostos podem ser usados em composições farmacêuticas, que incluem um ou mais outros ingredientes ativos. Os compostos podem ser também usados em composições farmacêuticas, nas quais o composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é o único ingrediente ativo.
Um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser usado na manufatura de um medicamento para o tratamento de diabetes melitus do tipo 2 em um ser humano ou em um outro paciente mamífero.
Um método para o tratamento de diabetes do tipo 2 compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica que compreenda o composto, a um paciente que esteja em necessidade de um tal tratamento. Outros usos medicos de compostos da Fórmula I são descritos aqui a seguir. Abreviações
As abreviações e os termos, que são comumente usados no campo da química orgânica, química médica, farmacologia, e em medicina, são bem conhecidos daqueles versados na técnica nestes campos e são aqui usados. As abreviações e as definições representativas são providas abaixo :
Ac é acetila [CH3C(O)-]; Ac2O é anidrido acético; 9-BBN é 9- borabiciclo [3.3.1] nonano; Bn é benzila; BOC é terc-butoxicarbonila; DIAD é diisopropil azodicarboxilato; DIBAL é hidreto de diisoobutil alumínio; DMF é Ν,Ν-dimetil formamida; DMSO é sulfóxido de dimetila; EDAC (ou EDC) é 1-etil-3- [ 3- dimetilamino) propil]-carbodiimida HCl; Et3N é trietil amina; Et é etila; EtOAc é acetto de etila; EtOH é etanol; 3-F-Ph é 3- fluorofenila; HCl é ácido clorídrico; HOBt é 1-hidroxibenzotriazol/ HPLC é cromatografia líquida de alto desempenho; LCMS é HPLC com detecção espectral de massa; LG é um grupo de partida; M é molar; mmol é milimolar ; Me é metila; MeOH é metanol; MsCl é cloreto de metanossulfonila; N é normal; NaHMDS é hexametil dissilazida de sódio; NaOAc é acetato de sódio; NaOtBu é terc-butóxido de sódio; NMO é N- óxido de n- metil morfolina; NMP é N Metil pirrolidona; Pd(dba)2 é tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio; PdCl2(Ph3P)2 é diclorobis - (trifenilfosfeno) paládio; PG denota um grupo de proteção não- especificado; Ph é fenila; PhMe é tolueno; PPh3 é trifenil fosfina; PMB é para- metoxibenzila; RT é temperatura ambiente; TBAF é fluoreto de tetrabutil amônio; TBS é terc-butildimetilsilila; tBu é terc-butila; Tf é triflato; TFA é ácido trifluoroacético; THF é tetraidrofurano; TLC é cromatografia de camada delgada; TMS é trimetilsilila; TPAP é perrutenato de tetrapropil amônio.
Definições
"Ac" é acetila, que é CH3C(=0)-.
"Alquila" significa cadeias de carbono saturadas, que podem ser lineares ou ramificadas ou combinações das mesmas, a não ser que a cadeia de carbono seja definida de um outro modo. Outros grupos, que possuam o prefixo "ale", tais que alcóxi e alcanoíla, podem ser também lineares ou ramificados ou combinações dos mesmos, a não ser que a cadeia de carbono seja definida de um outro modo. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, sec- e terc- butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, e os similares.
"Alquenila" significa cadeias de carbono, que contenham pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono, e que possam ser lineares ou ramificadas, ou combinações das mesmas. Exemplos de alquenila incluem vinila, alila, isopropenila, pentenila, hexenila, heptenila, 1-propenila, 2- butenila, 2- metil-2- butenila, e os similares.
"Alquinila" significa cadeias de carbono, que contenham pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono, e que podem ser lineares ou ramificadas, e combinações das mesmas. Exemplos de alquinila incluem etinila, propargila, 3-metil-l-pentinila, 2-heptinila e os similares.
"Cicloalquila" significa um anel carbocíclico tendo um número especificado de átomos de carbono. O termo pode ser também usado para descrever um anel carbocíclico fundido a um grupo arila. Exemplos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e os similares. Os anéis cicloalquenila compreendem uma ligação dupla no anel.
"Arila" é comumente usado para referir-se a estruturas aromáticas carbocíclicas. Os grupos arila mais comuns são fenila e naftila. Fenila é, de um modo geral, o grupo arila mais preferido.
"Heterociclo" significa um anel ou sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado, que contém pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de N, S e O, em que o número de heteroátomos e o tamanho do anel e o grau de insaturação (se houverem) são aqui definidos. Exemplos de heterociclos incluem tetraidrofurano, piperazina, piperidina e morfolina.
"Heteroarila" compreende um anel heteroaromático contendo pelo menos um heteroátomo no anel, selecionado a partir de N, O e S (incluindo SO e SO2), como aqui mais especificamente definido. Exemplos de heteroarila incluem pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzotiazolial, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila (incluindo o S-óxido e o dióxido), furo (2,3-b) piridila, quinolila, indolila, isoquinolila, quinazolila, dibenzofuranila, e os similares.
"Halogênio" inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
"Me" representa metila.
A frase "farmaceuticamente aceitável " é aqui empregada para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, sais e/ ou formas de dosagem, que são, usando um julgamento médico seguro, e seguindo todas as regulações governamentais aplicáveis, seguros e adequados para a administração a um ser humano ou a um animal.
O termo " composição", como em composição farmacêutica, tem a intenção de abranger um produto, que compreende o(s) ingrediente (s) ativo(s), e o (s) ingrediente(s) inerte(s), que constituem o veículo, assim como qualquer outro produto, que resulte, direta ou indiretamente, a partir da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da associação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Deste modo, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição produzida pela mistura de um composto da presente invenção e de um veículo farmaceuticamente aceitável.
O substituinte "tetrazol" compreende um grupo substituinte 2H- tetrazol-5-il e tautômeros do mesmo.
Isômeros Ópticos - Diastereômeros - Isômeros Geométricos- Tautômeros
Os compostos da Fórmula I podem conter um ou mais centros assimétricos e podem deste modo, ocorrer como racematos, misturas racêmicas, enanciômeros únicos, enanciômeros individuais, e misturas de diastereômeros e/ ou enanciômeros. A invenção tem a intenção de compreender todas tais formas isoméricas dos compostos da Fórmula I. De um modo específico, os compostos da presente invenção possuem pelo menos três centros assimétricos. Centros assimétricos individuais podem estar presentes, dependendo da natureza dos vários substituintes na molécula. E intencionado que todos os possíveis, isômeros ópticos, estereoisômeros, e diastereômeros nas misturas e como compostos puros ou parcialmente purificados, estejam incluídos dentro do escopo desta invenção (isto é, todas as combinações possíveis dos centros assimétricos como compostos puros ou em misturas.
Alguns dos compostos aqui descritos podem conter ligações duplas olefínicas, e a não ser que especificado de um outro modo, têm a intenção de incluir ambos os isômeros geométricos E e Z.
Alguns dos compostos aqui descritos podem existir com diferentes pontos de ligação de hidrogênio, aqui referidos como a tautômeros. Um exemplo é uma cetona e a sua forma enol, conhecidas como tautômeros ceto-enol. Os tautômeros individuais, assim como misturas dos mesmos, são abrangidos pelos compostos da Fórmula I.
Os compostos da Fórmula I, tendo um ou mais centros assimétricos, podem ser separados em diastereoisômeros, enanciômeros, e os similares, através de métodos bem conhecidos na técnica.
De um modo alternativo, os enanciômeros e outros compostos com centros quirais podem ser sintetizados através de síntese estereoespecífica, usando materiais de partida opticamente puros e /ou reagentes de configuração conhecida. Sais
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais preparados a partir de bases ou ácidos não- tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, que incluem bases orgânicas ou inorgânicas e ácidos orgânicos ou inorgânicos. Sais derivados de bases inorgânicas incluem de alumínio, amônio, cálcio, cobre, férricos, ferrosos, lítio, magnésio, sais mangânicos, magnanosos, potássio, sódio, zinco, e os similares. São preferidos, de um modo particular, os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais em forma sólida podem existir em mais do que uma estrutura de cristal, e podem também estar sob a forma de hidratos. Os sais derivados de bases não- tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, de aminas substituídas, que incluem aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, e resinas de troca iônica básicas, tais que arginina, betaína, cafeína, colina, N5N'- dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, dietilamina, 2- dietilenoaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N- etil-morfolina, N-etil piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metil glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, e os similares.
Quando o composto da presente invenção é básico, ou quando ele possui um grupo substituinte básico em sua estrutura, os sais podem ser preparados a partir de ácidos não- tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, que incluem os ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais ácidos incluem o ácido acético, benzeno sulfônico, benzóico, canforsulfônico, cítrico, etano sulfônico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metano sulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, ácido p- tolueno sulfônico, e os similares. São preferidos, de um modo particular, os ácidos cítrico, bromídrico, clorídrico, maleico, fosfórico, sulfurico, e tartárico.
Deverá ser entendido que, como aqui usadas, as referências aos compostos da Fórmula I têm também a intenção de incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis.
Metabólitos- Pró-drogas
A invenção inclui os metabólitos terapeuticamente ativos, em que os metabólitos, em si mesmos, recaem dentro do escopo das reivindicações. A invenção também inclui as pró-drogas, que são compostos, que são convertidos aos compostos reivindicados à medida em que eles estão sendo administrados a um paciente, ou após eles terem sido administrados a um paciente. As estruturas químicas reivindicadas deste pedido podem, em alguns casos, ser pró-drogas.
Utilidades
Os compostos aqui especificamente exemplificados exibem uma boa eficácia na inibição da enzima PTP-1B, conforme mostrado em seus ensaios in vitro. Os compostos possuem, de um modo geral, um valor de IC50 inferior a 2 μΜ no ensaio de enzima descrito na seção de Ensaios, e de um modo preferido possuem um valor de IC50 inferior a 1 μΜ.
Os inibidores de PTP- IB aperfeiçoam a sensibilidade à insulina e podem ser úteis na prevenção ou no tratamento de diabetes, através do aperfeiçoamento da tolerância à glicose e da sensibilidade à insulina quando ocorre a resistência à insulina, e no tratamento ou prevenção de obesidade, em todos os mamíferos que estiverem em necessidade de tais tratamentos, ou que possam obter benefício a partir de tais tratamentos, incluindo os seres humanos. Os compostos são mais úteis, de um modo geral, no tratamento de diabetes do tipo 2 (diabetes dependente de não - insulina, ou N1DDM). Os compostos podem também causar uma redução benéfica nos triglicerídeos e nos lipídeos.
Os compostos que inibem PTP-IB podem ser também úteis no tratamento, prevenção ou controle de um número de condições que acompanham o diabetes tipo 2, incluindo a hiperlipidemia, hipertriceridemia, hipercolesterolemia (incluindo a elevação benéfica dos baixos níveis de HDL), ateroesclerose, restenose vascular, pancreatite, tumores celulares adipósicos, carcinomas celulares adipósicos, tais que lipossarcoma, dislipidemia, doença intestinal inflamatória, inflamação em geral, e outros distúrbios, em que a resistência à insulina constitui um componente. E esperado que os compostos sejam efetivos em reduzir a glicose e os lipídeos em pacientes diabéticos e em pacientes não- diabéticos, que possuem tolerância à glicose prejudicada e/ ou em uma condição pré- diabética. Os compostos podem melhorar a hiperinsulinemia, que ocorre, de um modo freqüente, em pacientes diabéticos ou pré- diabéticos, através da modulação das oscilações no nível de glicose no soro, que ocorre, de um modo freqüente, nestes pacientes. Os compostos podem ser também eficazes no tratamento ou na redução da resistência à insulina. Os compostos podem ser efetivos em tratar ou em evitar o diabetes gestacional.
Os compostos, composições, e medicamentos aqui descritos podem ser também efetivos na redução dos riscos de seqüelas adversas, associadas com a síndrome metabólica, e na redução do risco de desenvolver a ateroesclerosse, em retardar o início da ateroesclerose, e / ou em reduzir o risco de seqüelas de ateroesclerose. As seqüelas da ateroesclerose incluem a angina, a claudicação, o ataque cardíaco, o derrame, e outros.
Através da manutenção da hiperglicemia sob controle, os compostos podem ser também efetivos em retardar ou em evitar a restenose vascular e a retinopatia diabética.
Os compostos desta invenção podem ser também úteis em aperfeiçoar ou em restaurar a função da célula β, de um modo tal que eles sejam úteis no tratamento de diabetes tipo 1 ou em retardar ou prevenir que um paciente com diabetes tipo 2 venha a necessitar de terapia com insulina.
A superexpressão e os níveis elevados de PTP-I B foram observados em várias linhagens de câncer, incluindo a leucemia mielógena crônica (CML), câncer de mama, câncer de ovário, e câncer de próstata, sugerindo uma função reguladora para a PTP-IB no controle da atividade de quinase, nestas e em outras células cancerosas. Deste modo, a inibição da atividade de PTP-IB pode constituir um objetivo importante para o tratamento e a prevenção destes e de outros tipos de cânceres. Os compostos podem, deste modo, ser usados para o tratamento ou a prevenção de cânceres, tais que o câncer da próstata, câncer da mama, câncer de ovário, mieloma múltiplo, leucemia, melanoma, limfoma, câncer renal, e câncer de bexiga.
Os compostos podem ser também úteis no tratamento de doenças neurodegenerativas.
Os compostos são, de um modo geral, eficazes no tratamento de uma ou mais das seguintes doenças : (I) diabetes tipo 2 (também conhecido como diabetes melitus dependente de não- insulina, ou NIDDM), (2) hiperglicemia, (3) tolerância à glicose prejudicada, (4) resistência à insulina, (5) obesidade, (6) distúrbios de lipídeos, (7) dislipidemia diabética ou mista, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (11) baixo colesterol HDL, (12) alto colesterol LDL, (13) hiperapoBlipoproteinemia, (14) ateroesclerose e suas seqüelas, (14) restenose vascular, (15) obesidade abdominal, (16) retinopatia, (17) síndrome metabólica, (18) pressão sangüínea elevada, (19) resistência à insulina, (19) câncer, e (20) doenças neurogenerativas.
Um aspecto da invenção provê um método para o tratamento e o controle de dislipidemia diabética ou mista, hipercolesterolemia, ateroesclerose, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, hiperlipidemia, e/ ou hipertrigliceridemia, o que compreende administrar a um paciente, que esteja em necessidade de um tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto tendo a fórmula I. O composto pode ser usado de um modo isolado ou pode, de um modo vantajoso, ser administrado com um inibidor de biossíntese de colesterol, em particular um inibidor de HMG-CoA, tal que lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, ou itavastatina. O composto pode ser também usado, de um modo vantajoso, em combinação com outras drogas para a redução de lipídeos, tais que os inibidores de absorção de colesterol (por exemplo, ésteres de estanol, glicosídeos de esterol, tais que o tiquesídeo, e azetidinonas, tais que ezetimibe), inibidores de ACAT (tais que avasimibe), inibidores de CETP (por exemplo, torcetrapib e aqueles descritos nos pedidos publicados WO 2005/ 100298, WO 2006 / 014413, e WO 2006 / 014357), agonistas de niacina e do receptor de niacina, sequestrantes do ácido da bile, inibidores do transporte de triglicerídeo microssômico, e inibidores de reabsorção do ácido da bile. Estes tratamentos combinados podem ser efetivos para o tratamento ou o controle de uma ou mais condições relacionadas, que incluem a hipercolesterolemia, ateroesclerose, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, alto LDL e baixo HDL.
Os compostos da Fórmula I, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser usados em métodos para o tratamento de uma ou mais das doenças acima relacionadas, através da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto a um paciente, que esteja em necessidade de tratamento. Os compostos da Fórmula I, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser também usados na manufatura de medicamentos para o tratamento de uma ou mais das doenças relacionadas.
Faixas de Dose e Administração
Qualquer via de administração adequada pode ser empregada, de um modo a que seja provida a um mamífero, de um modo especial a um ser humano, uma dose eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, pode ser empregada por via oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal e as similares. As formas de dosagem incluem os comprimidos, pastilhas, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, unguentos, aerossóis, e os similares. De um modo preferido, os compostos da Fórmula I são administrados por via oral.
A dosagem eficaz do ingrediente ativo empregado poderá variar, dependendo do composto particular empregado, do modo de administração, da condição sendo tratada e da severidade da condição sendo tratada. Uma tal dosagem pode ser prontamente determinada por aquele versado na técnica.
Quando do tratamento ou do controle de diabetes melitus e/ ou hiperglicemia ou hipertrigliceridemia ou de outras doenças, para as quais os compostos da Fórmula I são indicados, de um modo geral, são obtidos resultados satisfatórios quando os compostos da presente invenção são administrados em uma dosagem diária de cerca de 0,1 miligramas a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corpóreo animal, de um modo preferido fornecida como a única dose diária, ou em doses divididas de duas a seis vezes ao dia, ou em uma forma de liberação sustentada. Para os mamíferos maiores, a dosagem diária total é de cerca de 1,0 miligrama acerca de 1000 miligramas. No caso de um ser humano adulto de 70 kg, a dose diária total deverá ser de cerca de 1 miligrama a cerca de 500 miligramas. Para um composto particularmente potente, a dosagem para um ser humano adulto pode ser tão baixa quanto de 0,1 mg. Em alguns casos, a dose diária pode ser tão alta quanto de um grama. O regime de dosagem pode ser ajustado dentro desta faixa ou até mesmo foram desta faixa, de um modo a prover a resposta terapêutica ótima.
A administração oral deverá ser executada, de um modo usual, através do uso de comprimidos ou cápsulas. Exemplos de doses em comprimidos e cápsulas são de 0,1 mg, 0,25 mg, 0, 5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, e 750 mg. Outras formas orais podem também apresentar as mesmas dosagens ou dosagens similares. Estes comprimidos e cápsulas podem ser administrados uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao, dia, ou quatro vezes ao dia. A administração uma vez ao dia é, de um modo geral, preferida. Composições Farmacêuticas
Um outro aspecto da presente invenção provê composições farmacêuticas, que compreendem um composto da Fórmula I e um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, assim como um veículo farmaceuticamente aceitável e, de um modo opcional, outros ingredientes terapêuticos. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, que incluem bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos. Uma composição farmacêutica pode também compreender uma pró-droga, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, se uma pró-droga for administrada.
As composições incluem as composições adequadas para a administração por via oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal), ou administração nasal, embora a via mais adequada, em qualquer caso dado vá depender da natureza e da severidade das condições sendo tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas podem ser apresentadas, de um modo conveniente, em uma forma de dosagem unitária, e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.
Quando do uso prático, os compostos da Fórmula I podem ser combinados com o ingrediente ativo em uma mistura íntima com um veículo ativo, de acordo com as técnicas de composição farmacêuticas convencionais. O veículo pode compreender uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo oral ou parenteral (incluindo intravenosa). Quando da preparação das composições como uma forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, tal que, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes de coloração e os similares no caso de preparações líquidas orais, tais que, por exemplo, suspensões, elixires e soluções ; ou veículos, tais que amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração, ou os similares no caso de preparações sólidas, tais que, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos duros e moles, as preparações orais sólidas sendo preferidas em relação às preparações líquidas.
Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, em cujo caso, os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos através de técnicas aquosas ou não- aquosas. Tais composições e preparações devem conter, pelo menos, 0,1 por cento do composto ativo. O percentual de composto ativo nestas composições pode, naturalmente, ser variado, e pode, de um modo conveniente, estar entre cerca de 2 por cento a cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade de composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dosagem eficaz venha a ser obtida. Os compostos ativos podem também ser administrados por via intranasal como, por exemplo, gotas líquidas ou pulverização.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas e os similares podem conter, além disso, um agente aglutinante, tais que goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tais que fosfato dicálcico; um agente de desintegração, tal que amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante, tal que estearato de magnésio; e um agente adoçante, tal que sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, em adição aos materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal que um óleo graxo.
Em alguns casos, dependendo da solubilidade do composto ou sal sendo administrado, pode ser vantajoso formular o composto como um sal ou uma solução em um óleo, tal que um triglicerídeo de um ou mais ácidos graxos de cadeia média, um solvente lipofílico, tal que triacetina, um solvente hidrofílico (por exemplo, propileno glicol), ou uma mistura de dois ou mais destes, além disso incluindo, de um modo opcional, e um ou mais tensoativos iônicos ou não- iônicos, tais que lauril sulfato de sódio, polissorbato 80, triglicerídeos polietoxilados, e mono e/ ou diglicerídeos de um ou mais ácidos graxos de cadeia média. As soluções contendo tensoativos (em especial 2 ou mais tensoativos) irão formar emulsões ou microemulsões mediante o contato com a água. O composto pode ser também formulado em um solvente solúvel em água, no qual ele foi dispersado como uma fase amorfa através de métodos, tais que a extrusão termorreversível e a secagem por pulverização, tais polímeros incluindo o acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), hidroxipropilmetil celulose (HPMCS), e polivinil pirrolidonas, incluindo o homopolímero e os copolímeros.
Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou de um modo a modificar a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com shelac, a açúcar, ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, em adição ao ingrediente ativo, sacarose como um agente adoçante, metil e propil parabeno como conservantes, um corante e um agente aromatizantes, tais que um aromatizante de cereja ou de laranja.
Os compostos da fórmula I podem ser também administrados por via parenteral. As soluções ou suspensões destes compostos ativos podem ser preparadas em água, de um modo adequado misturadas com um tensoativo ou uma mistura de tensoativos, tal que hidroxipropil celulose, polissorbato 80, e mono e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia média e longa. As dispersões podem ser também preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas dos mesmos em óleos. Sob as condições ordinárias de armazenamento e uso, estas preparações contêm um conservante, de um modo a evitar o crescimento de microorganismos.
As formas farmacêuticas, adequadas para o uso injetável, incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação eventual de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma precisa ser estéril e precisa ser fluida, na extensão em que exista a fácil aplicação em seringa. Elas precisam ser estáveis sob as condições de manufatura e armazenamento e precisam ser conservadas contra a ação contaminante de microorganismos, tais que bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido) misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. Terapia Combinada
Os compostos da Fórmula I podem ser usados em combinação com outras drogas, que podem ser também úteis no tratamento ou na melhora de doenças ou condições, para as quais os compostos da Fórmula I são úteis. Tais outras drogas pode ser administradas através de uma via e em uma quantidade comumente usada para os mesmos, de um modo simultâneo ou seqüencial com um composto da Fórmula I. No tratamento de pacientes, que possuem diabetes do tipo 2, resistência à insulina, obesidade, síndrome metabólica, e co- morbidades que acompanham estas doenças, mais do que uma droga é usualmente administrada. Os compostos desta invenção podem ser administrados, de um modo geral, a um paciente, que já esteja ingerindo uma ou mais outras drogas para estas condições. Com freqüência, os compostos serão administrados a um paciente, que já esteja sendo tratado com um ou mais compostos antidiabéticos, tais que metformina, sulfonil uréias, e ou agonistas de PPAR, quando os níveis glicêmicos do paciente não estiverem respondendo ao tratamento de um modo adequado.
Quando um composto da Fórmula I é usado simultaneamente com uma ou mais outras drogas, uma composição farmacêutica em uma forma de dosagem unitária contendo tais outras drogas e o composto da Fórmula I é preferida. No entanto, a terapia combina também inclui terapias, nas quais o composto da Fórmula I e uma ou mais outras drogas são administradas em diferentes programações sobrepostas. E também contemplado que, quando usado em combinação com um ou mais outros ingredientes ativos, o composto da presente invenção e os outros ingredientes ativos podem ser usados em doses mais baixas do que quando cada qual é usada de um modo isolado. Desta forma, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem aquelas, que contêm um ou mais outros ingredientes ativos, em adição a um composto da Fórmula I.
Exemplos de outros ingredientes ativos, que podem ser administrados em combinação com um composto da Fórmula I, e ou administrados de um modo separado ou na mesma composição farmacêutica, incluem, mas não estão limitados a :
(a) agonistas de gama PPAR e agonistas parciais, que incluem tanto glitazonas e não- glitazonas (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC- 555, rosiglitazona, balaglitazona, netoglitazona, T- 131, LY - 300512, LY- 818, e os compostos expostos na WO 02 / 08188, WO 2004/0020408 e WO 2004/0020409.
(b) biguanidas, tais que metformina e fenformina;
(c) agonistas de GPR40;
(d) inibidores de dipeptidil peptidase IV (DP-IV), tais que sitaglipina, saxagliptina, e vildagliptina;
(e) insulina ou simuladores de insulina;
(f) sulfonil uréias, tais que tolbutamida, glimepirida, glipizida, e materiais relacionados;
(g) inibidores de α-glicosidase (tais que acarbose):
(h) agentes que aperfeiçoam um perfil de lipídeo do paciente, tais que (i) inibidores de HMG- CoA redutase (lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina, ZD- 4522 e outras estatinas), (ii) sequestrantes do ácido da bile (colestirilamina, colestipol, e derivados de dialquilaminoalquila de um dextrano reticulado), (iii) agonistas do receptor niacina, álcool nicotinílico, ácido nicotínico, ou um sal dos mesmos, (iv) agonistas de PPARa, tais que os derivados do ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato e bezafibrato), (v) inibidores de absorção do colesterol, tais que, por exemplo, ezetimibe, (vi) inibidores de acil CoA: colesterol aciltransferase (ACAT), tais que avasibe, (vii) inibidores de CETP, tais que torcetrapib, e (viii) antiooxidantes fenólicos, tais que probucol;
(i) agonistas duais de PPARa/γ, tais que muraglitazar, tesaglitazar, farglitazar, e JT- 501;
(j) agonistas de PPARô, tais que aqueles expostos na WO 97/ 28149;
(k) compostos antiobesidade, tais que fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, subitramina, orlistat, inibidores de neuropeptídeo Y5, agonistas de Mc4r, antagonistas/ agonistas inversos do receptor canabinóide 1 (CB-1), e agonistas do receptor adrenérgico β3;
(l) inibidores do transportador do ácido da bile ileal;
(m) agentes destinados ao uso em condições inflamatórias, tais que aspirina, drogas antiinflamatórias não- esteroidais, glicocorticóides, azulfidina, e inibidores seletivos de ciclooxigenase 2;
(n) antagonistas do receptor de glucagon;
(o) GLP-1,
(P) GIP-1,
(q) análogos de GLP-1, tais que exendinas, por exemplo exenatida (Byetta), e
(r) inibidores de hidroxiesterol desidrogenase -1 (HSD-1).
As combinações acima incluem as combinações de um composto da presente invenção não apenas com um outro composto ativo, mas também com dois ou mais outros compostos ativos. Os exemplos não- limitativos incluem as combinações de compostos tendo a Fórmula I com dois ou mais compostos ativos, selecionados a partir de biguanidas, sulfonil uréias, inibidores de HMG- CoA redutase, outros agonistas de PPAR, agonistas de GPR 40, inibidores de DP-IV, e compostos antiobesidade. ENSAIOS PARA MEDIR A ATIVIDADE BIOLÓGICA
A atividade nos compostos deste pedido é demonstrada através do uso dos ensaios que se seguem quanto à atividade de inibição de PTP-1B. Protocolo de Ensaio de Fosfatase
Materiais
EDTA - ácido etilenodiamina tetraacético DMH - N, N'- dimetil- N5N'- bis (mercaptoacetil)-hidrazina (síntese publicada em J. Org. Chem. 56, págs. 2332- 2337 (1991), por R. Singh e G. M. Whitesides pode ser substituído por DTT-ditiotreitol Bistris- 2,2-bis (hidroximetil) 2, 2',2"-nitriloetanol (Sigma) Triton X -100 octilfenolpoli (etileno- glicol-éter) 10 (Pierce).
Anticorpo : Fração (H e L) de anti-glutationa S- transferase de coelho (Molecular Probes)
Enzima: PTP-IB recombinante humana, contendo aminoácidos 1-320, fundida à enzima GST (glutationa S-transferase) ou ao peptídeo FLAG através de cromatografia de afinidade (Huyer et al., 1997, J. Biol. Chem., 272, 843 - 852). O tipo selvagem contém o sítio ativo cisteína (215), entanto que o mutante contém o sítio ativo serina (215).
Peptídeo tritiado: Bz - NEJJ- CONH2, Mwt 808, fórmula empírica,
C32H32T2O12P2F4 Soluções de carga
Tampão de Ensaio (10 X) Bistris 500 mM (Sigma), pH 6, 2 MW = 209, 2
EDTA 20 mM (GIBCO/ BRL) Armazenar a 4°C Preparar fresco diariamente
Tampão de Ensaio (1 X) Bistris 50 mM (tem. Ambiente) EDTA 2 mM
DMH 5 mM (MW = 208)
Diluição de Enzima
Tampão (manter em gelo) Bistris 50 mM EDTA 2 mM DMH 5 mM 20% de Glicerol (Sigma)
0,01% de Triton X- 100 (Pierce) Diluição de Anticorpo
Tampão (manter em gelo) Bistris 50 mM EDTA 2 mM Protocolo de Ensaio de Ligação ICsn
Os compostos (Iigantes) que inibem potencialmente a ligação de um ligante radioativo à fosfatase específica são selecionados em um formato de placa de 96 reservatórios, como se segue:
A cada reservatório, são adicionadas as soluções que se seguem @ 25°C, na ordem cronológica que se segue:
1.110 μΐ de tampão de ensaio.
2.10 μΐ de BzN-EJJ-CONH2 tritiado 50 nM em tampão de ensaio (1 X) @ 25°C.
3.10 μΐ do composto de teste em DMSO em 10 concentrações diferentes em diluição serial (DMSO final, cerca de 5% v/v) em duplicata @ 25°C .
4.10 μΐ de 3,75 μg/ ml de recombinante humano purificado (GST- PTP-IB em tampão de diluição de enzima.
5. A placa é agitada durante 2 minutos. 6. 10 μl de 0,3 μg μl de IgG de anti- glutationa S-transferase (anti- GST) de coelho (Molecular Probes) diluído em um tampão de diluição de anticorpo @ 25°C .
7. A placa é agitada durante 2 minutos.
8. 50 μl de contas de proteína A - PVT SPA (Amersham) @ 25°C .
9. A placa é agitada durante 5 minutos. O sinal de ligação é quantificado em um contador de placa de 96 reservatórios Microbeta.
10. O sinal não- específico é definido como a ligação enzima- ligante na ausência do anticorpo anti- GST.
11. 100% de atividade de ligação é definida como a ligação enzima- ligante na presença de um anticorpo anti- GST, mas na ausência dos ligantes de teste com a ligação não- específica subtraída.
12. O percentual de inibição é calculado correspondentemente.
13. O valor IC50 é aproximadamente a partir do ajuste de regressão não linear com a equação de 4-parâmetros/ sítios múltiplos (descrita em : "Robust Statistics", New York, Wiley, por P. J. Huber (1981) e relatada em unidades nM.
14. Os ligantes de teste (compostos) com mais do que 90% de inibição em 10 μΜ são definidos como ativos.
Ensaio de Enzima PTP-1B
Tampão de Ensaio Bis- tris 50 mM (pH = 6, 3) EDTA 2 mM 5mM N,N'-dimetil-N,N'- bis(mercaptoacetil) hidrazina (DMH) Substrato difosfato de fluoresceína 10 mM (FDP) armazenado a -20°C (pode ser também usado DiFMUP 10 mM)
Tampão de diluição de enzima Bis-Tris 50 mM (pH= 6,3) EDTA 2 mM DMH 5 mM 20% (v/v) de glicerol) 0,01% de Triton X- 100 O ensaio foi executado em temperatura ambiente, em placas de 96 reservatórios. A mistura da reação em 170 μl continha Bis-Tris 50 mM (pH = 6,3), EDTA 2 mM, N, N'-dimetil-N,N'- bis (mercaptoacetil)hidrazina (DMH) e difosfato de fluoresceína (FDP) ou fosfato de 6,8-difluoro-4- metilumbeliferil (DiFMUP). 10 μl de 10 concentrações (diluição serial) do composto do teste (inibidor) dissolvidos em DMSO ou DMSO isoladamente para o controle, foram adicionados a cada reservatório e a placa foi misturada durante 2 minutos. A reação foi iniciada pela adição de 20 μΐ de PTP- 1 B (50 nM para FDP, 0,5 nM para DiFMUP em Bis/Tris 50 mM (pH - 6,3), EDTA 2 mM, DMH 5 mM, 20% de glicerol e 0,01% de Triton X-100. A atividade de fosfatase foi seguida pela monitoração da aparência do produto fluorescente monofosfato de fluoresceína (FMP) ou 6,8-difluoro-7-hidroxil-4- cumarina (DiFMU), de um modo contínuo, durante de 15-30 minutos, usando a leitora de placa fluorescente Spectromax Gemini (Molecular Probes) com excitação de 440 nm e emissão a 530 nm (filtro de corte a 525 nm) para FDP e excitação a 360 nm e emissão a 450 nm (filtro de corte a 435 nm) para DiFMUP. Todos os ensaios foram efetuados pelo menos em duplicata. A taxa inicial de FMP ou a formação de DiFMU são representadas graficamente contra a concentração de inibidor e os dados foram ajustados à equação de 4 parâmetros e o ponto de inflexão de ajuste é a é a IC50.
Ensaio de Reversibilidade
Os mesmos reagentes que no Ensaio de Enzima para PTP- 1B. As IC50s foram determinadas para os compostos usando FDP 10 μΜ e PTP- 1 B 5 nM (concentração final) em uma placa de 96 reservatórios, do modo acima descrito. A atividade de fosfatase foi seguida ao longo de 10 minutos. Uma diluição de 40 vezes da mistura da reação foi obtida pela transferência de 5 μl da mistura da reação de FDP ao interior de 195 μl de tampão de ensaio contendo DiFMUP 10 μΜ para uma outra placa de 96 reservatórios. A produção de DiFMU foi seguida durante 30 minutos. Os dados, tanto para a reação de FDP, como para a reação de DiFMUP, foram ajustados para uma equação de 4 parâmetros e as IC50s foram determinadas no ponto de inflexão de ajuste, tanto para as reações de FDP, como de DiFMUP. Os compostos eram reversíveis se as IC50s se desviassem > 20 vezes de FDO para a diluição no tampão de DiFMUP.
FARMACOCINÉTICA EM RATOS Farmacocinética em Ratos por via oral PROCEDIMENTO
Os animais são alojados, alimentados e cuidados de acordo com as Normas do Conselho Canadense sobre o Cuidado Animal.
Ratos machos Sprague Dawley (325 -375 g) são mantidos em jejum, antes de cada estudo de nível de sangue PO.
Os ratos são colocados no retentor, um de cada vez, e a caixa é firmemente fixada. A amostra de sangue zero é obtida extraindo-se uma pequena peça (1 mm ou menos) da ponta da cauda. A cauda é então agitada com um movimento firme, mas suave, a partir do topo para a base, de um modo a que o sangue seja dissolvido. Aproximadamente 1 ml de sangue é coletado em um tubo Vacutainer heparinizado.
Os compostos são preparados conforme requerido, em um volume de dosagem de 10 ml/ kg e são administrados, por via oral, pela passagem de uma agulha de sonda estomacal de 3", calibre 16, ao interior do estômago.
As sangrias subsequentes são executadas do mesmo modo que a sangria zero, exceto que não há necessidade de que a cauda seja novamente extraída. A cauda é então limpada com uma peça de gaze e diluída/ agitada, como acima descrito, no interior de tubos rotulados de um modo apropriado.
Imediatamente após a amostragem, o sangue é centrifugado, separado, e colocado em frascos claramente marcados, e armazenado em um congelador até que analisado.
Os intervalos de tempo típicos para a determinação dos níveis sangüíneos do rato após a dosagem de PO são de : 0,15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, e 6 horas.
Após a sangria no intervalo de tempo de 4 horas, é fornecido alimento aos ratos, à vontade. A água é fornecida durante todo o período de tempo do estudo.
Veículos:
Os seguintes veículos podem ser usados em determinações do nível sangüíneo do rato PO:
PEG 200/ 300/ 400 : restrito a 2 ml/ kg Metocel 0, 5% - 1,0%: 10 ml/ kg Tween 80: 10 ml/kg
Os compostos para os níveis sangüíneos PO podem estar em forma de suspensão. Para uma melhor dissolução, a solução pode ser submetida a um tratamento sônico durante aproximadamente 5 minutos.
Para a análise, as alíquotas foram diluídas com um igual volume de acetonitrila e centrifugadas, de um modo a remover o precipitado de proteína. A quantificação é efetuada em relação a uma amostra de sangue limpa, com a adição de uma quantidade de droga conhecida. A biodisponibilidade (F) é determinada pela comparação da área sob a curva (AUC) i.v. contra p. o..
F= AUCpo x DOSE iv x 100%
AUCiv DOSEpo
As taxas de eliminação são calculadas a partir da relação que se segue: CL = DOSEiv(mg/kg) AUCiv
As unidades de CL são ml/h.kg (mililitros por hora quilograma).
Farmacocinética Intravenosa em Ratos
PROCEDIMENTO:
Os animais são alojados, alimentados e cuidados de acordo com as Normas do Conselho Canadense sobre o Cuidado Animal.
Ratos machos Sprague Dawley (325- 375 g) são colocados em gaiolas de caixa de sapato plásticas, com um fundo suspenso, topo de gaiola, garrafa de água e alimento.
O composto é preparado conforme requerido, em um volume de dosagem padrão de 1 ml/ kg.
Os ratos são sangrados para a amostra de sangue zero e dosados sob sedação com CO2. Os ratos, um de cada vez, são colocados em uma câmara com CO2 e removidos tão logo tenham perdido o seu reflexo direcional. O rato é então colocado em uma prancha de restrição, um cone nasal com fornecimento de CO2 é colocado sobre o seu focinho, e o rato é preso à prancha com elástico. Com o uso de fórceps e de tesouras, a veia jugular é então exposta e a amostra zero é tomada, seguido por uma dose medida do composto, que é injetada ao interior da veia jugular. Uma leve pressão digital é aplicada ao sítio de injeção, e o cone nasal é então removido. O período de tempo é observado. Este constitui o ponto de tempo zero.
É efetuada uma sangria durante 5 minutos através de extração de uma peça (1-2 mm) a partir da ponta da cauda. A cauda é então agitada com um movimento firma, mas suave, a partir do topo da cauda para a base, de um modo a diluir o sangue a partir da cauda. Aproximadamente 1 ml de sangue são coletados em um frasco de coleta heparinizado. Sangrias subsequentes são tomadas do mesmo modo, exceto pelo fato de que não existe a necessidade de extrair parte da cauda novamente. A cauda é então limpada com um pedaço de gaze e sangrada, tal como acima descrito, ao interior de tubos rotulados apropriados.
Os intervalos de tempo típicos para a determinação dos níveis sangüíneos do rato após a dosagem I. V são de:
0,5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 6 horas ou
de 0,5 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, e 6 horas.
Veículos :
Os veículos que se seguem podem ser usados em determinações do nível sangüíneo do rato IV:
Dextrose : 1 ml/ kg
2-Hidroxipropil-b-ciclodextrina 1 ml/ kg
DMSO (sulfóxido de dimetila): restrito a uma volume de dose de 0,1 ml por animal
PEG 200: Não mais do que 60% misturado com 40% de água
estéril - 1 ml/ kg
Com dextrose, ou bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio podem ser adicionados se a solução estiver turva.
Para a análise, as alíquotas são diluídas com um igual volume de acetonitrila e centrifugadas, de um modo a remover o precipitado de proteína. O sobrenadante é injetado diretamente sobre uma coluna de HPLC C-18, com detecção de UV. A quantificação é efetuada em relação a uma amostra de sangue limpa, com a adição de uma quantidade de droga conhecida. A biodisponibilidade (F) é determinada pela comparação da área sob a curva (AUC) i. v. contra p.o..
<formula>formula see original document page 31</formula>
As taxas de eliminação são calculadas a partir da relação que se segue : CL = DOSEiv (mg/ kg) AUCiv
As unidades de CL são ml/ h . kg (mililitros por hora
quilograma)
Ensaio de Célula Intacta PTP- 1 B Construção de Vetores de Transferência de Baculovírus Recombinante e Células de Inseto
De um modo resumido, usando o Sistema de Expressão de Baculovírus Bac-a-Bac (Gibco - BRLK, Mississauga, Ontario, Canadá) o cDNA de, PTP 1 B (obtido de Dr. R. L. Erikson, Harvard University, USA) é clonado no plasmídeo doador pFASTBAC, engenheirado de um modo a incluir uma seqüência FLAG no terminal 5' do cDNA (PTP IB- FL). O plasmídeo recombinante é transformado nas células E. Coli DHlOBAC competentes. Seguindo-se à transposição e à seleção do antibiótico o DNA bacmid recombinante é isolado a partir de colônias de E. Coli selecionadas e usado para transfectar as células de inseto sf9 (Invitrogen, San Diego, CA, U. S. A . As células sf9 são cultivadas em frascos de centrifugação a 28°C em meio suplementado com Graces (Gibco - BTL, Mississauga, Ontario, Canadá) com 10% de soro bovino fetal inativado com calor (Gibco - BRL), seguindo o protocolo de Summers e Smith (A manual for Methods for Baculovírus Vectors and Insect Culture Procedures (Bulletin N0 1555). Texas A & M University, Texas Agricultural Exepriment Station, College Station, TX, 1987).
Ensaio de Célula Intacta
Células sf9 infectadas, que expressam PTPlB -FL e células infectadas com material falso, são coletadas em 29 hpi (horas pós infeção) através de centrifugação branda (Beckman GS-6R) a 460 rpm, (48 g), durante minutos. As células são lavadas, uma única vez, em tampão de ensaio (Solução de Hanks tamponada com Hepes 15 mM, pH 7,4, obtidas de Sigma, St. Louis, Mo, U.S.A) e novamente centrifugadas a 300 rpm (21 g) durante 10 minutos. As células foram então novamente suspensas em um tampão de ensaio e examinadas, usando um hemacitômetro, quanto à densidade celular e quanto à viabilidade através de exclusão com azul de triptano. Os ensaios foram executados usando um robô de pipetação Tomtec Quadra 96, programado para misturar as células suavemente após cada adição. Em 200 μl de tampão de ensaio, 2 χ 105 células que expressam PTP ou células infectadas com material falso são dispensadas no interior de cada reservatório de placas de polipropileno de 96 reservatórios e previamente incubadas, ou com um composto de teste ou com um veículo de DMSO (3 μl), durante 15 minutos, a 37°C. As células previamente incubadas são desafiadas com uma concentração final de pNPP 10 mM(fosfato de p-nitrofenila, obtido de Sigma- Aldrich Canada Ltda., Oakville, Ontario)(durante um período de 15 minutos, centrifugadas a 4°C e a quantidade de hidrólise do substrato é determinada, de um modo espectrofotométrico, em OD405-
Teste de Tolerância à Glicose Oral
Os testes de tolerância à glicose orais são efetuados em ratos fa/fa obesos Zucker ou em camundongos ob/ ob obesos (idade de 12 semanas ou mais velhos). Os animais são mantidos em jejum durante um período de 16-18 horas, antes do uso, para experimentos. Um composto de teste ou um veículo é fornecido, ou por via intraperitonial ou oralmente, 60 minutos antes da administração oral de uma solução de glicose em uma dose de 2 g/ kg de peso corpóreo. Os níveis de glicose são medidos usando um glicômetro Medisense, a partir de amostras de sangria da cauda, tomados em diferentes intervalos de tempo, antes e após a administração de glicose. Uma curva de tempo dos níveis de glicose no sangue é gerada e a área- sob- a- curva (AUC) durante 120 minutos é calculada (o período de tempo de administração de glicose sendo de zero). A inibição percentual é determinada usando a AUC no grupo de controle de veículo como a inibição percentual zero. Em estudos separados, camundongos C57BL/6 J são alimentados com uma dieta de alto teor de gordura (35%) e alto teor de carboidratos (36%), obtida de Bioserv (Frenchtown, NJ) durante de 3 a 4 semanas, em cujo período de tempo os camundongos ganharam de 50-100% do peso corpóreo de referência. Os testes de tolerância à glicose orais são executados do mesmo modo que acima descrito.
EXEMPLOS
Os Exemplos que se seguem são providos de um modo a ilustrar a invenção e não devem ser construídos de um modo a limitar a invenção de algum modo. O escopo da invenção é definido pelas reivindicações apensas.
Os métodos para preparar os compostos aqui expostos são ilustrados nos Esquemas e Exemplos que se seguem. Os materiais de partida ou estão comercialmente disponíveis ou são produzidos através de procedimentos conhecidos na literatura, ou conforme ilustrados. A presente invenção provê ainda processos para a preparação de compostos da fórmula I, tal como acima definido. Em alguns casos, a ordem de execução dos esquemas de reação precedentes pode ser variada, de um modo a facilitar a reação ou de um modo a evitar os produtos de reação indesejáveis. Os exemplos que se seguem são providos apenas com um propósito ilustrativo e não devem ser construídos como limitações no que se refere à invenção exposta.
Exemplo 1
Acido 3-((E)-2- {5-bromo-6-[difluoro(fosfono) metil]-2-naftil} etenil) benzóico
Esquema 1 <formula>formula see original document page 35</formula>
Estágio 1: 6-Amino-5-bromo-naftoato de metila
A uma solução de 6-amino-2-naftoato de metila (0,5 g) em THF (10 ml) foi adicionado tribrometo de piridínio (0,87 g). A mistura da reação foi agitada a 0°C durante 1 hora, após o que ela foi então filtrada através de um tampão de SiO2 e lavada com hexano. As lavagens orgânicas foram evaporadas até a secura e o resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação, sendo eluído com hexano de um modo a fornecer o composto do título.
Estágio 2: 5-Bromo-6-iodo-2-naftoato de metila
A uma solução de 6-amino-5-bromo-2-naftoato de metila (700 mg) em água (5 ml) a 0°C foi adicionado H2SO4. A mistura da reação foi agitada durante 30 minutos. Então, uma solução de NaNO2 (),3 g) em 5 ml de água foi adicionada, em gotas, e a mistura foi agitada durante 90 minutos. À solução a 0°C foi adicionada uma solução de KI (1,1 g em 5 ml de água). A reação foi agitada durante a noite, em temperatura ambiente. Após o que, uma solução saturada de NH4Cl foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc e o extrato secado com Na2SO4. Os extratos orgânicos foram evaporados até a secura, e o resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação, sendo eluído com hexanos de um modo a fornecer o composto do título. Estágio 3: (5-Bromo-6-iodo-2-naftil) metanol
A uma solução de 5-bromo-6-iodo-2-naftoato de metila (0,37 g, 0, 95 mmol) em tolueno (10 ml) a - 78°C foi adicionado DIBAL (3 ml de uma solução 1 M em PhMe, 3 mmol), em gotas. A temperatura foi aumentada para 0°C durante 1 hora. A reação foi subitamente resfriada com 10 ml de HCl 1 M, extraída com EtOAc e secada com Na2SO4. Os extratos orgânicos foram evaporados até a secura, de um modo a fornecer o composto do título. Estágio 4:1- Bromo-6- (bromometil)-2-iodonaftaleno
A uma solução de POBr3 (662 mg, 2,3 mmol) em 4,5 ml de CH2Cl2 a O0C foi adicionado DMF(2, 25 ml), em gotas. A reação foi agitada durante 10 minutos e então uma solução de (5- bromo-6-iodo—2-naftil) metanol (280 mg, 0, 77 mmol) em 5 ml de CH2Cl2 foi adicionada. A mistura da reação foi agitada durante 30 minutos, subitamente resfriada com uma solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOac, e secada com Na2SO4. Os extratos orgânicos foram evaporados até a secura, de um modo a fornecer o produto do título, que foi usado como tal no estágio seguinte. Estágio 5: (5-Bromo-6-iodo-2-naftil) metil fosfonato de dietila
Al- bromo-6-(bromometil)-2-iodonaftaleno (270 mg) a partir do estágio 4 foi adicionado trietil fosfita (4 ml). A mistura da reação foi aquecida em refluxo durante 1 hora, seguido pela remoção de trietil fosfita em excesso, sob destilação em alto vácuo, fornecendo o produto do título. Estágio 6: 3-[(E )-2-(5-bromo-6- iodo-2-naftil)etenil] benzoato de metila
A uma solução de (5-bromo-6-iodo-2-naftil) metil fosfonato de dietila (250 mg) as partir do estágio 5 em THF (5 ml) a O0C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 17 mg). A mistura da reação foi agitada durante 1 hora, mediante o que 3-formil benzoato de metila (85 mg) foi adicionado e a agitação foi continuada, durante 1 hora, em temperatura ambiente. A mistura foi subitamente resfriada com uma solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc, secada com Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação, sendo eluído com 5% de EtOAc/ hexanos, de um modo a fornecer o produto do título.
Estágio 7: 3-((E)-2-{5-bromo-6-[(dietoxifosforil) (difluoro) metill-2-naftil} etenil) benzoato de metila
Este produto foi obtido a partir de 3-[(E)-2-(5-bromo-6- iodo- 2-naftil) etenil] benzoato de metila, através de uma reação com brometo de ((dietoxifosfinil) difluorometil) zinco, seguindo o procedimento de S. Shibuya em Tetrahedron 1997, 53.3, 815.
Estágio 8: Ácido 3-f(E)-2-(5-bromo-64difluoro(fosfono) metill-2-naftiH} etenil) benzóico
A hidrólise de 3-((E)-2-{5-bromo-6-[(dietoxifosforil) (difluoro) metil]-2-naftil} etenil) benzoato de metila (35 mg) a partir do Estágio 7 foi efetuada usando TMSBr (2 ml) em 1 ml de CH2Cl2, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi dissolvido em etanol. Ela foi novamente evaporada até a secura, e o processo foi repetido 3 vezes. O resíduo da reação foi dissolvido em água e tratado com NaOH 1 N, de um modo a fornecer o produto do título como um sal de sódio.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8, 52 (d, 1 H), 8, 30 (s, 1 H), 8, 15 (m, 2 H), 7, 95 - 8,05 (m, 3 H), 7, 72 (d, 1H), 7, 60 (m, 3 H).
Exemplo 2: Acido 3-((E)-2-{6-bromo-7-{difluoro(fosfono) metil]-2- naftil}etenil)benzóico Esquema 2
<formula>formula see original document page 38</formula>
Estágio 1:3- Bromo-7-metil-2-naftaldeído
A partir de 7-metil-2-naftaldeído (430 mg, Ν,Ν,Ν'- trimetiletilenodiamina (500 mg), BuLI (1,6 M em hexanos, 4,95 ml) e tetrafluorodibromoetano (2, 5 ml), o produto do título foi produzido conforme descrito na literatura (Sun, Q. Lavoie E. J.; Heterocycies; 1996, 43, (4), 737- 743).
Estágio 2 : (3 -Bromo-7-metil-2-naftil) (hidroxi) metilfosfonato de dietila
A uma solução de dietil fosfita (0,22 ml) em THF (5 ml) a - 78°C foi adicionado LiHMDS (1 equivalente de uma solução 1 M em THF). A mistura da reação foi agitada durante um período de 1 hora, a -78°C. Uma solução de 3-bromo-7- metil-2-naftadeído foi adicionada, em gotas, e a reação foi agitada, durante a noite, a O0C . A reação foi subitamente resfriada com uma solução de NH4Cl saturada, extraída com EtOAc e secada com Na2SO4. Os extratos orgânicos foram evaporados até a secura e o resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação, sendo eluído com de 50-100% de EtOAc/ hexano, de um modo a fornecer o composto do título. Estágio 3: 3-Bromo-7-metil-2-naftoilfosfonato de dietila
A uma solução de cloreto de oxalila (O, 15 ml) em 2,5 ml de CH2Cl2 a -78°C foi adicionado DMSO (O, 23 ml). A reação foi agitada durante 10 minutos, após o que uma solução de (3-bromo-7- metil-2- naftil)(hidroxi)metil fosfonato de dietila (160 mg), em 2, 5 ml de CH2Cl2 foi adicionada, em gotas. A reação foi agitada durante 1 hora a 78°C, após o que trietil amina (0,66 ml) foi adicionada à mistura e a temperatura foi elevada à temperatura ambiente. Agua (5 mol) foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram combinados, secados com Na2SO4, e evaporados até a secura, de um modo a fornecer o composto do título, que foi usado como tal no estágio seguinte.
Estágio 4: (3-Bromo-7-metil-2-naftil)(difluoro) metil fosfonato de dietila
A uma solução de 3-bromo-7-metil-2-naftoil fosfonato de dietila (160 mg), em CHCl3 (3 ml) a -78°C foi adicionado trifluoreto de (dietilamino) enxofre (0, 44 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, e foi então despejada sobre uma mistura de gelo/ água/ CH2Cl2. Os extratos orgânicos foram novamente lavados com 50% NH4OH em água e com salmoura. Os extratos foram então secados com Na2SO4 e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação, sendo eluído com 40% de hexanos/ EtOAc, de um modo a fornecer o composto do título.
Estágio 5: [3-Bromo-7-(bromometil)-2-naftil1 (difluoro) metil fosfonato de dietila
A uma solução de (3- bromo-7- metil-2-naftil) (difluoro) metil fosfonato de dietila (200 mg) em CCl4 (12 ml) foi adicionado NBS (80 mg) e uma quantidade catalítica de peróxido de benzoíla. A mistura foi então refluída durante 2 horas e então diluída com hexanos. A solução foi filtrada através de um tampão de Celite e foi lavada com hexanos. As lavagens com hexanos foram evaporadas até a secura, de um modo a fornecer o produto do título.
Estágio 6: {6-Bromo-7-IYdietoxifosforil) (difluoro) metil]-2-naftil)metil fosfonato de dietila
A uma solução de dietil fosfita (0,22 ml) em tolueno (5 ml) a O0C foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 20 mg). A mistura da reação foi agitada durante 1 hora, e então uma solução de [ 3-bromo-7-(bromometil)- 2- naftil] (difluoro) metil fosfonato de dietila (220 mg) em tolueno (2 ml) foi adicionada, em gotas. A reação foi agitada durante 1 hora a O0C, subitamente resinada com uma solução de NH4Cl saturada, extraída com EtOAc e secada com Na2SO4. Os extratos orgânicos foram evaporados até a secura e o resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação, sendo eluído com 50% de EtOAc/ hexanos, de um modo a fornecer o composto do título.
Estágio 7 : 3-((E)-2-(6-bromo-7-|Ydietoxifosforil) (difluoro) metill-2- naflilletenil) benzoato de metila
A uma solução de {6-bromo-7-[(dietóxifosforil) (difluoro) metil]-2- naftil} metil fosfonato de dietila (190 mg), e 3- formil benzoato de metila (60 mg) em THF desgaseificado (5 ml) a - 78°C foi adicionado terc- butóxido de potássio (0, 35 ml de uma solução 1 M em THF) e a mistura da reação foi agitada, durante 1 hora, a 0°C. A mistura foi subitamente resfriada com uma solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc, secada com Na2SO4, e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação, sendo eluído com 25% de EtOAc/ hexanos, de um modo a fornecer o composto do título.
Estágio 8 : Acido 3-((E>2-{ 6-bromo-7-(difluoro(fosfono)metil1-2-naftil) etenil) benzóico
A hidrólise de 3-((E)-2-{6-bromo-7-[(dietoxifosforil) (difluoro)metil]-2-naftil}etenil) benzoato de metila (120 mg) a partir do Estágio 7, foi efetuada usando TMSBr (2 ml) em 1 ml de CH2Cl2, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura, e o resíduo foi dissolvido em etanol. Ela foi novamente evaporada até a secura e o processo foi repetido, 3 vezes. O resíduo da reação foi dissolvido em água e tratado com NaOH 1 N, de um modo a fornecer o produto do título como um sal de sódio.
RMN 1 H (500 MHz, CD3OD): δ 8, 84 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,88 (M, 2 H), 7, 78 (d, 1 H), 7, 70 (d, 1 H), 7, 40 (m, 3 H).
Exemplos 3-6
Esquema 3
<formula>formula see original document page 41</formula>
Exemplo 3 : Acido (3-bromo-7-metil-2-naftil)(difluoroN) metil fosfônico
(3-bromo-7- metil-2-naftil) (difluoro) metil fosfonato de dietila (0,1 g a partir do Estágio 4, Exemplo 2) foram hidrolisados com 2 ml de TMSBr em 1 ml de CH2Cl2, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi dissolvido em etano. Ele foi novamente evaporado até a secura e o processo foi repetido 3 vezes. O resíduo da reação foi dissolvido em água e tratado com NaOH 1 N, de um modo a fornecer o produto do título como um sal de sódio.
RMN 1H (500 MHz5 CD3OD) : δ 8, 15 (d, 2H), 7,70 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 2, 50 (s, 3 H).
Exemplo 4 : Ácido [3-bromo-7-(cianometil)-2-naftil](difluoro)metil fosfônico
A uma solução de [3-bromo-7-(bromometil)-2-naftil] (difluoro)metil fosfonato de dietila (0,06 g a partir do Estágio 5, Exemplo 2) em 3 ml de DMSO foi adicionado NaCN (18 mg). A reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. A reação foi subitamente resinada com água e extraída, duas vezes, com éter. Os extratos orgânicos foram secados com Na2S04 e evaporados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação, sendo eluído com 20% de EtOAc / hexanos, de um modo a fornecer o éster de fosfonato (20 mg) : [3-bromo-7-(cianometil)-2-naftil] (difluoro) metil fosfonato de dietila foi hidrolisado em 2 ml de TMSBr, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi dissolvido em etanol. Ele foi novamente evaporado até a secura e o processo foi repetido, 3 vezes. O resíduo da reação foi dissolvido em água e tratado com NaOH 1 N, de um modo a fornecer o produto do título como um sal de sódio.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8, 40 (d, 1 H), 8, 34 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,05 (d, 1H), 7, 72 (d, 1 H), 4, 20 (s, 2 H). Exemplo 5 : Ácido (3-bromo-7-formil-2- naftil) (difluoro) metil fosfônico
A uma solução de [3-bromo-7-(bromometil)-2-naftil] (difluoro) metil fosfonato de dietila (0,2 g a partir do Estágio 5, Exemplo 2) em 5 ml de dioxano, foi adicionado N- óxido de N-metil morfolina (0, 17g). A mistura da reação foi refluída durante 1 hora. A mistura foi subitamente resfriada com uma solução saturada de NH4Cl e a mistura foi extraída com EtOAc e o extrato secado com Na2SO4 e evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação, sendo eluído com de 10-20% de EtOAc/ hexanos, de um modo a fornecer (3-bromo-7- formil-2-naftil) (difluoro) metil fosfonato de dietila (0, 15 gramas), que foi hidrolisado com TMSBr (2 ml) em CH2Cl2 (lml), em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi dissolvido em etanol. Ela foi novamente evaporada até a secura e o processo foi repetido 3 vezes. O resíduo da reação foi dissolvido em água e tratado com NaOH 1 N, de um modo a fornecer o produto do título como um sal de sódio.
RMN 1 H (500 MHz, CD30D): δ 10, 22 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,099 (m, 2H).
Exemplo 6 : Ácido (7- acetil-3- bromo-2- naftil) (difluoro) metil fosfônico
Estágio 1: [3- Bromo-7- (1-hidroxietil)-2- naftil] (difluoro) metil fosfonato de dietila
A uma solução de (3-bromo-7-formil-2-naftil) (difluoro) metil fosfonato de dietila (0,1 g a partir do Exemplo 5) em THF (1 ml) a -78°C foi adicionado MeMgBr (79 μl de uma solução 3 N em THF). A temperatura foi elevada para O°C e agitada durante 1 hora. A mistura foi subitamente resinada com uma solução saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc, e os extratos orgânicos foram secados com Na2SO4, e evaporados até a secura. O resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação, usando de 10-30% de hexanos/ EtOAc, de um modo a fornecer o produto do título.
Estágio 2: (7-Acetil-3-bromo-2-naftil) (difluoro) metil fosfonato de dietila
A uma solução de [3-bromo-7-(l-hidroxietil)-2-naftil] (difluoro) metil fosfonato de dietila (20 mg) a partir do Estágio 1, em CH2Cl2 (2 ml) a O°C foi adicionado o reagente de Dess-Martin (24 mg). A temperatura foi elevada à temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 1 hora. A reação foi filtrada em um tampão de SiO2, sendo eluída com 0% de EtOAc/ hexanos e as substâncias orgânicas foram evaporadas até a secura. O resíduo foi dissolvido e hidrolisado com TMSBr puro (3 ml) e agitado, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi dissolvido em etanol. Ele foi novamente evaporado até a secura e o processo foi repetido, 3 vezes. O resíduo da reação foi dissolvido em água, co-destilado com tolueno, e bombeado com alto vácuo de um modo a fornecer o produto do título.
RMN 1H (500 MHz, CD3OD): δ 8,79 (d, 1 H), 8, 50 (s, 1 H), 8, 39 (s, 1 H), 8, 15 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 2, 75 (s, 3 H).
Exemplo 7: Acido r(3-bromo-6-ciano-2-naftil) (difluoro) metil] fosfônico Esquema 4
<formula>formula see original document page 44</formula>
Estágios 1-3 : 6,7-dibromo-2-naftonitrila
De acordo com o procedimento da literatura (Hanack, M., Grobhans, R. ; Chem. Ber., 1992, 125, 1243- 1247), 6,7-dibromo-2- naftonitrila, pode ser preparado em 2 estágios a partir de 4,5- dibromo-o- xileno comercialmente disponível ou em 3 estágios, a partir de 4-bromo-o- xileno comercialmente disponível. Estágio 4: 7-Bromo-6-iodo-2-naftonitrila e 6- bromo-7-iodo-2-naftonitrila
A uma solução de 6,7-dibromo-2-naftonitrila (15 g) e TMSCl (6, 73 ml) em THF (250 ml) a - 78°C foi adicionado n-BuLi (53 ml, 1, 6 M em hexanos, previamente resfriado a - 20°C),rapidamente, com agitação vigorosa, e a mistura foi agitada durante um período adicional de 5 minutos e subitamente resfriada com NH4Cl saturado. A mistura foi então extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com MgSO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado e o produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna, de um modo a fornecer o produto desejado como um sólido amarelo.
RMN 1H (400 MHz, acetona - d6) (uma mistura de dois regioisômeros): δ 8,53 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8, 30 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8, 18 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 7,82 - 7, 77 (m, 2 H), 0,50 (s, 18 H).
A uma solução do produto acima em diclorometano (250 ml) foi adicionado ICI em excesso e a mistura foi agitada, em temperatura ambiente, durante 1 hora. A solução foi então lavada com 10% de Na2S203, até que todo o ICI tenha sido consumido. A solução foi então lavada com água, salmoura, secada com MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi recristalizado a partir de éter / hexanos, de um modo a fornecer o produto desejado.
RMN 1H (400 MHz, acetona-d6) (uma mistura de dois regioisômeros): δ 8, 74 (s, 1H), 8,73 (s, 1 H), 8,46 - 8,44 (m, 4H), 8,10 - 8,07 (m, 2 H), 7,84- 7,81 (m, 2 H).
Estágio 5 : IY3-bromo-6- ciano-2-naftil) difluoro) metil] fosfonato de dietila e [ (3- bromo- 7- ciano-2- naftil) (difluoro) metil] fosfonato de dietila
Um frasco de fundo redondo secado em chama foi carregado com CuBr (99,999 %) e THF (10 ml), seguido por brometo de ((dietoxifosfinil) difluorometil) zinco (29 ml, 1, 72 M em THF) seguindo o procedimento de S. Shibuya em Tetrahedron, 1997, 53.3, 815) . A suspensão foi agitada sob N2 durante 15 minutos. 7- Bromo-6-iodo-2-naftonitrila (7, 1 g) foi então adicionado como um sólido e a mistura foi aquecida a 45°C durante a noite e resfriada à temperatura ambiente. A suspensão foi então subitamente resfriada com NH4CI semi- saturado e extraída com éter /acetato de etila a 1:1 (3 x). Os extratos foram processados do modo usual, de um modo a fornecer o produto bruto, que foi primeiramente purificado através de cromatografia de cintilação (40% de acetato de etila em hexanos). Os dois regioisômeros foram então separados através de HPLC. A eluição com 50% de acetato de etila/ hexanos forneceu primeiramente o isômero menos polar [(3-bromo-7-ciano-2- naftil) (difluoro) metil] fosfonato de dietila.
RMN 1H (400 Mhz, acetona d6): δ 8, 72 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8, 46 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 4, 26 (m, 4 H), 1,33 (t, 6H).
A eluição continuada forneceu o isômero mais polar, [ (3- bromo-6- ciano-2-naftil) (difluoro) metil]- fosfonato de dietila:
RMN 1H (400 MHz, acetona- d6): δ 8, 56 (s, 2 H), 8,43 (s, 1H), 8,35 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 4,26 (m, 4 H), 1,33 (t, 6H).
Estágio 6 : Acido IY3-bromo-7-ciano-2-naftil) (difluoro) metil] fosfônico (7a) Uma solução de [(3- bromo-7- ciano-2-naftil)(difluoro) metil] fosfonato de dietila (2,2 g) em diclorometano (5 ml) e TMSBr (7 ml) foram agitados durante a noite e concentrados. O resíduo foi co-evaporado com diclorometano (2 x), etanol/ água (2 x) e então dissolvido em 20 ml de metanol. Amônia (30%) foi então adicionada com agitação vigorosa e a mistura foi concentrada e co-evaporada com metanol (3 χ). O resíduo sólido foi lavado com éter, de um modo a fornecer o produto desejado como um pó branco. MS (-ESI): m/z 360,0 e 361, 9 (M- 1)_.
Nota: Ácido [(3-Bromo-6- ciano-2-naftil) (difluoro) metil] fosfônico (7B) foi obtido de um modo similar ao descrito no Estágio 6. MS (-ESI): m/ ζ 360,0, 361,9. Exemplo 8a : Ácido [{2-[(fenilamino) carbonil]-6-bromoquinolin-7-il} (difluoro) metil] fosfônico
Esquema 5
<formula>formula see original document page 47</formula>
Estágio 1 : (4- Bromo-3-iodofenil) amina
A uma solução de 3-iodoanilina (12 ml, 100 mmol) em 400 ml de CH2Cl2 a - 10°C, foi adicionado, em porções 2, 4,4,6-tetrabromo-2,5- cicloexadienona (45,1 g, 110 mmol), ao mesmo tempo em que é mantida uma temperatura interna de -10°C. Após a agitação durante 4 horas, 150 ml de NaOH 1 N foram adicionados, e o produto foi extraído com CH2Cl2. Os extratos combinados foram lavados com água, e então com salmoura, e secados com Na2SO4 Após a concentração in vácuo, o produto bruto foi recristalizado com hexanos: tolueno a 2:1, de um modo a fornecer o produto desejado.
Estágio 2: 6-Bromo-7-iodo-2-metil quinolina
A (4-bromo-3-iodofenil) amina (11, 93 g, 40 mmol), foi adicionado HCl concentrado (6 ml), p-cloranil (9,83 g, 1 equiv.) e isopropanol (20 ml) e a mistura foi aquecida até o refluxo. Uma solução de crotonaldeído (3, 98 ml) em isopropanol (3,8 ml) foi então adicionada em uma taxa de 0,1 ml/ minuto, usando uma bomba de seringa, e a mistura foi agitada, em refluxo, durante um período adicional de 40 minutos, após o término da adição. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e 5% de NH4OH aquoso. Os produtos foram extraídos em EtOAc e a camada orgânica foi lavada, várias vezes, com água, salmoura, e secada com Na2SO4. O material bruto foi dissolvido, tanto quanto possível, em 300 ml de tolueno fervente e purificado através de cromatografia de cintilação em sílica, com um gradiente de EtOAc/ tolueno de 0 a 5%. O primeiro produto foi 6- bromo-7- iodo-2-metil quinolina, seguido pelo seu isômero 6-bromo-5-iodo-2- metilquinolina.
6- bromo-7-iodo-2-metilquinolina : RJVIN Ή (400 MHz, acetona-d6): δ 8, 58 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,20 (d, 1H0, 7, 48 (d, 1 H), 2, 68 (s, 3H).
6-bromo-5-iodo-2-metilquinolina: RMN Ή (400 MHz, acetona-d6): δ 8, 45 (d, 1 H), 8,01 (d, 1H), 7,92 (d, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 2, 72 (s, 3 H).
Estágio 3: [(6-bromo-2-metilquinolin-7-il) (difluoro)metil] fosfonato de dietila
Este produto foi obtido a partir de 6-bromo-7-iodo-2- metilquinolina através de uma reação com brometo de (dietoxifosfinil) difluorometil) zinco, seguindo o procedimento de S. Shibuya em Tetrahedron, 1997, 53.3,815.
Estágio 4: |Y6-bromo-2- formilquinolin-7-iO difluoro) metil] fosfonato de dietila
Ao produto do Estágio 3 (1,24 g, 3,04 mmol) em 15 ml de dioxano, foi adicionado dióxido de selênio (388 mg, 1, 15 equiv., secado sob vácuo com uma chama) e a mistura foi aquecida a 100°C, durante um período de 1,3 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação em sílica com 30% de EtOAc/ tolueno, de um modo a fornecer o produto do título como um sólido amarelo. RMN Ή (500 MHz, acetona -Ci6) δ 10, 16 (s, 1 Η), 8,63 (d, 1 Η), 8,48 (s, 1 Η), 8,53 (s, 1 Η), 8,13 (d, 1 Η), 4,30 (m, 4 Η), 1,33 (t, 6Η). Estágio 5: Ácido 6-bromo-7-[(dietoxifosforilXdifluoro)metillquinolina-2- carboxílico
Como descrito na literatura (Synthesis, 1993, 295), ao produto do Estágio 4 (105 mg, 0, 25 mmol) em 1 ml de ácido fórmico, foi adicionado 30% de peróxido de hidrogênio (0,13 ml, 1 mmol), em gotas, e a mistura foi agitada, durante a noite, em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o etanol absoluto foi adicionado. Isto foi repetido, 3 vezes, e após a evaporação do etanol remanescente foi fornecido o produto do título como um óleo.
RMN 1 H (500 MHz, acetona - d6) δ 8, 63 (s, 1 H), 8,49 (s, 2 H), 8,45 (s, 1 H), 4,30 (m, 4 Η), 1, 33 (t, 6 H).
Estágio 6: [{2-[(fenilamino)carbonil1-6-bromoquinolin-7-il}(difluoro) metil] fosfonato de dietila
Ao produto do Estágio 5 (109 mg) em 5 ml de CH2CI2 foi adicionado EDCI (96 mg), anilina (0,1 ml) e base de Hunig (0,1 ml). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e, após a concentração e a cromatografia de cintilação em sílica com um gradiente de 10-25% de EtOAc/ tolueno, a amida foi obtida.
RMN (500 MHz, CDC13) δ 10, 2 (s, 1 H), 8,6 (s, 1 H), 8,5 (d, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 7,4- 7,0 (m, 5 H), 4,30 (m, 4 H), 1,33 (t, 6 H). Estágio 7: Acido [{2-[(fenilamino) carbonil]-6-bromoquinolin-7-il Hdifl uoro) metil] fosfônico (8)
Uma solução de [(3- bromo-7-ciano-2-naftil) (difluoro) metil] fosfonato de dietila (2,2 g) em diclorometano (5 ml) e TMSBr (7 ml) foi agitada durante a noite e então concentrada. O resíduo foi co-evaporado com diclorometano (2 x), etanol/ água (2 x) e então dissolvido em 20 ml de metanol. Amônia (30%) foi então adicionada com agitação vigorosa e a mistura foi concentrada e co-evaporada com metanol (3 x). O resíduo sólido foi lavado com éter, de um modo a fornecer o produto desejado como um pó branco. MS (-ESI): m/ z 457,2 e 456,3 (M-1)-.
A tabela abaixo apresenta derivados similares ao Exemplo 8a, que foram preparados usando um método análogo ao esquema acima :
<formula>formula see original document page 50</formula>
Tabela 1
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Exemplos 9a-9i : Acido (6-bromo-2-quinolin substituído-7-il) (difluoro) metil] fosfônico
Os compostos na tabela que se segue foram preparados como mostrados nas observações, a partir de intermediários descritos no Esquema 5 (Exemplo 8) e Esquema 6 (para o Exemplo 9-1, que é a última entrada na Tabela 2).
Exemplo 9i (Tabela 2): [(6-bromo-2-cianoquinolin-7-ilXdifluoro) metill fosfato de diamônio
Esquema 6
<formula>formula see original document page 50</formula>
Estágio 1: [(6-Bromo-2-((hidroxiimino)metil)quinolin-7-il)(difluoro) metil] fosfonato de dietila A uma solução agitada de [(6- bromo-2- formilquinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila (525 mg, 1, 255 mmol) [ Exemplo 8, Estágio 4] em etanol (12 ml), em temperatura ambiente, foram adicionados hidrocloreto de hidroxilamina (130 mg, 1,865 mmol) e acetato de sódio (508 mg, 3, 73 mmol). A mistura da reação foi agitada a 70°C durante 1 hora. Ela foi então despejada em hidrogeno carbonato de sódio (2 X), salmoura, secada com MgSC>4 e concentrada in vácuo, de um modo a fornecer [(6-bromo-2- [(E)-(hidroxiimino)metil] quinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila.
RMN 1H δ (ppm) (acetona-dé): 11, 19(1H, s), 8,44 (1 H, s), 8, 39 (1H, d, J = 8, 72 Hz),m 8, 36 (1 H, s), 8, 29 (1 H, s), 8,13 (1 H, d, J = 8, 72 Hz), 4,34 - 4, 26 (4 H, m),. 36 - 1, 29 (6 H, m).
Estágio 2: [(6-Bromo-2-cianoquinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila
A uma solução agitada de [(6-bromo-2-[(E)-(hidroximino) metil] quinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila (520 mg, 1,189 mmol) em acetonitrila (30 ml), em temperatura ambiente, foram adicionados trifenil fosfina (1,248 g, 4,76 mmol) e tetracloreto de carbono (230 μΐ, 2, 383 mmol). A mistura da reação foi agitada a IOO0C durante 1 hora. Ela foi concentrada até a secura, in vácuo, previamente adsorvida em sílica gel para a cromatografia de cintilação, sendo eluída com acetato de etila em tolueno (20% a 30%), de um modo a fornecer [(6- bromo-2- cianoquinolin-7- il) difluoro) metil] fosfonato de dietila.
RMN Ή δ (ppm) (acetona-d*): 8, 72 (1 H, d, J = 8, 52 Hz), 8, 63 (1 H, s), 8,43 (1 H, s), 8,13 (1 H, d, J= 8,52 Hz), 4,36 - 4, 26 (4 H, m), 1,41 -1, 29 (6 H, m). MS (+ ESI) = 419, 0 e 421, 0.
Estágio 3: r(6-Bromo-2-cianoquinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfato de diamônio
A uma solução agitada de [(6-bromo-2- cianoquinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila (370 mg, 0,883 mmol) em diclorometano (9), a O0C, foi adicionado, em gotas, bromotrimetil silano (1,15 ml, 8,83 mmol). A mistura da reação foi agitada, em temperatura ambiente, durante a noite. Ela foi concentrada até a secura, e co-evaporada com diclorometano (2 X). Etanol (5 ml) foi adicionado ao resíduo, que foi então agitado durante 20 minutos. Ele foi concentrado até a secura e co- evaporado com etanol (2 X). O resíduo foi dissolvido em metanol (8 ml) e amônia 2,0 em metanol (4,4 ml, 8,80 mmol) foi adicionada, em gotas. Ele foi agitado durante 20 minutos, concentrado até a secura e suspenso em éter dietílico. O precipitado foi então filtrado, de um modo a fornecer [(6-bromo-2-cianoquinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de diamônio.
RMN 1H δ (ppm ) (CD3OD): 8, 69 (1H, s), 8,48 (1 H, d, J -8, 50 Hz), 8,39 (1 H, s), 7,89 (1 H, d, J = 8, 50 Hz), MS (-ESI) = 361, 0 e 363,0.
<formula>formula see original document page 52</formula>
9a) Preparado a partir da hidrolise de TMSBr de[(6-bromo-2- metilquinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila (Exemplo 8, Estágio
3) como no Exemplo 1, Estágio 8.
9b) Preparado a partir de 6- bromo-5-iodo-2-metilquinolina (Exemplo 8, Estágio 2) através de uma reação com brometo de ((dietoxifosfinil) difluorometil) zinco (S. Shibuya em Tetrahedron, 1997, vol. 53, n°3, 815) seguido por hidrólise de TMSBr como no Exemplo 1, Estágio 8.
9c) Preparado a partir da hidrólise de TMSBr de [((6-bromo-2- formilquinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila (Exemplo 8, Estágio
4) como no Exemplo 1, Estágio 8.
9d) Preparado através da adição de metil magnésio a [(6- bromo-2-formilquinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila (Exemplo 8, Estágio 4) em de -78°C a -IO0C em THF, seguido pela hidrólise de TMSBr como no Exemplo 1, Estágio 8.
9e) Preparado através da oxidação de [((6-bromo-2-(l- hidroxietil) quinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila (Exemplo 9d) com MnO2, em EtOAc, em temperatura ambiente, durante um período de 1,5 horas, seguido pela hidrólise de TMSBr como no Exemplo 1, Estágio 8.
9f) Preparado através da reação de [((6-bromo-2-(l- hidroxietil) quinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila (Exemplo 9d) com cloreto de metanossulfonila e um grande excesso de DBU em CH2Cl2, em temperatura ambiente, durante várias horas, seguida pela hidrólise de TMSBr como no Exemplo 1, Estágio 8.
9g) Preparado através da reação de [((6- bromo-2- formilquinolin-7-il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila (Exemplo 8, Estágio 4) com hidrocloreto de hidroxilamina (2 equiv.) e triidrato de acetato de sódio (4 equiv.), em etanol em refluxo, durante 5 horas, seguida pela hidrólise de TMSBr como no Exemplo 1, Estágio 8.
9h) Preparado através da reação de [((6-bromo-2- acetilquinolin-7-il) (difluoro)metil] fosfonato de dietila (Exemplo 9e) com hidrocloreto de metoxiamina (3 equiv.) em piridina a 80°C, durante 2 horas, seguida pela hidrólise de TMSBr como no Exemplo 1, Estágio 8.
9i) Preparado através da desidratação de [(6-bromo-2- ((hidroxiimino) metil) quinolin-7- il) (difluoro) metil] fosfonato de dietila (Exemplo 9g) com trifenil fosfina e CCl4 em CH3CN (Synth. Commun., 1990, 2785) seguido pela hidrólise de TMSBr (Exemplo 9i).

Claims (12)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula I: <formula>formula see original document page 55</formula> C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênio e opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -OH5 -Oalquila C1.3, opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, -SOxalquila C1.3, e -CN5 (b) -C(=0)H, (c) -C (=0)alquila C1.3, opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (d) - CN, (e) -HC=NOH, (f) -(CH3)C=NOH, (g) -HC=NOalquila C1-3, opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (h) -(CHs)C=NOalquila C1-3, opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (i)-C (=0)0alquila C1.3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, 0) -C(O)NHR6, (k) -CH=CH-Fenila, em que -CH=CH- é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e alquila C 1.2 opcionalmente substituído por 1-3 F, (1) -CH2-CH2-Fenila, em que -CH2CH2 é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e alquila C 1.2 é opcionalmente substituído por 1-3 F, (m) Fenila, (n) -HET- Fenila, em que HET é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros contendo 1-3 heteroátomos selecionados a partir de O, N e S, (o) -C=C- Fenila, e (p) - CH2- Fenila, em que o grupo - CH2 ou o grupo -CH2- Fenila é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e alquila C1-2 é opcionalmente substituído por 1-3 F, em que Fenila e HET, em todas as ocorrências, são opcionalmente substituídos por 1-3 substituintes em que X é selecionado a partir de CH e N; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de (a) alquila independentemente selecionados a partir de (i) halogênio, (ii) -C(=O)0alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (iii) -C (=O)0H, (iv) alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (v) -Oalquila C1-3 opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios, (vi) - SOxMe, e (vii) - SO2NH2; R6 é selecionado a partir do grupo, que consiste de H, alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, fenila, e -CH2- fenila, em que fenila, em ambas as ocorrências, é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionados a partir de (i) halogênio, (ii) - C(=O)Oalquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (iii) - C(=O)OH, (iv) alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, e (v)-Oalquila C1-3 substituído por 1-3 halogênios; R2 e R4 são independentemente selecionados a partir de H, halogênio, -CH3, -CF3, - OCH3, e -OCF3; R3 é halogênio, em que o referido halogênio está ligado ao anel aromático fundido da Figura I, em uma posição orto para o grupo -CF2PO(OR5)2, Cada grupo R5 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste de H e de alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, e x é O, 1 ou 2.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que HET é selecionado a partir do grupo, que consiste de tienila, tiazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, triazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, tiadiazolila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de (a) alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios e opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -OH e -CN, (b) -C (=O) H, (c) alquila -C(=0) alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (d) -CN, (e) -HC =NOH, (f) - (CH3)C= NOH, (g) -HC = NOalquila C10 opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios, -(CH3)C = NOalquila C1-3 opcionalmente substituído por 1- 3 halogênios, (i) -C (=O) NHR6, (j) -CH=CH- Fenila, em que -CH=CH- é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e alquila C1-2 opcionalmente substituído por 1-3 F, (k) -CH2CH2- Fenila, em que -CH2CH2- é opcionalmente substituído por 1-4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e alquila C1-2 opcionalmente substituído por 1-3 F, e (1) -CH2- Fenila, em que o grupo -CH2 de -CH2-Fenila é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio e alquila C1-2 opcionalmente substituído por 1-3 F, em que Fenila, em todas as ocorrências, é opcionalmente substituído por 1-3 substituintes independentemente selecionado de (i) halogênio, (ii) -C(=0)0alquila C1.3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, (iii) -C(=0)0H, (iv) alquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios, e (v) -Oalquila C1-3 opcionalmente substituído por 1-3 halogênios.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que : R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de (a) alquila C1-2 opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -OH, halogênio, e -CN, (b) - C (=O) H, (c) - C (=O) CH3, (d) - CN, (e) -HC = NOH, (f) -(CH3)C= NOCH3, (g) - C(O) NHR6, (h) - CH= CH- Fenila, e (i) -CH2CH2- Fenila, em que Fenila, em todas as ocorrências, é opcionalmente substituído por 1-2 halogênios e opcionalmente um grupo substituinte -C(=0)0H.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X é selecionado a partir de CH e N; R1 é selecionado a partir do grupo, que consiste de : (a) alquila C1-2 opcionalmente substituído por um grupo selecionado a partir de -OH, halogênio, e -CN, (b) -C(=0) H, (c) - C (=O) CH3, (d) -CN, (e) -HC= NOH, (f) - (CH3)C=NOCH3, (g) -C(=0)NHR6, (h) -CH=CH-Fenila, e (i) -CH2CH2- Fenila, em que Fenila, em todas as ocorrências, é opcionalmente substituído por 1-2 halogênio e, de um modo opcional, um grupo substituinte -C(=0)0H, R6 é selecionado a partir do grupo, que consiste de H, CH3, Fenila, e -CH2-Fenila, em que Fenila, em ambas as ocorrências, é opcionalmente substituído por 1-2 substituintes independentemente selecionados a partir de (i) halogênio, (ii) - CH3, (iii) -CF3, (iv) - OCH3, e (v) - OCF3; R2, R4 e R5 são H; e R3 é Br, que está ligado ao anel aromático fundido da Figura I, em uma posição orto para o grupo -CF2PO (OR5)2.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula Ia, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
7. Composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir dos compostos que se seguem: <table>table see original document page 59</column></row><table>
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de diabetes melitus Tipo 2.
10. Método de tratamento de diabetes melitus tipo 2 em um paciente, que esteja em necessidade de um tal tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Método de tratamento de câncer em um paciente que esteja em necessidade de tratamento, caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao paciente d e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (1) um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (2) um ou mais compostos selecionados a partir do grupo, que consiste de : (a) agonistas de PPAR gama e agonistas parciais; (b) biguanidas; (c) agonistas de GPR40; (d) inibidores de dipeptidil peptidase IV (DP-IV); (e) insulina ou miméticos de insulina; (f) sulfonil uréias; (g) inibidores de a-glicosidase; (h) agentes que aperfeiçoam o perfil de lipídeo do paciente, os referidos agentes sendo selecionados a partir do grupo que consiste de: (i) inibidores de HMG-CoA redutase, (ii) sequestrantes de ácido da bile, (iii) álcool nicotinílico, ácido nicotínico ou um sal do mesmo, (iv) agonistas de PPARa, (v) inibidores de absorção de colesterol, (h) inibidores de acil CoA: colesterol aciltransferase (ACAT), (i) inibidores de CETP, e (j) antioxidantes fenólicos; (i) inibidores de PPARa/γ duais ; (j) agonistas de PPARÔ; (k) compostos antiobesidade, (1) inibidores do transportador do ácido da bile ileal; (m) agentes antiinflamatórios; (n) antagonistas do receptor de glucagon; (o) GLP-1; (p) GIP-1; (q) análogos de GLP-1; e (r) inibidores de HSD-1; e (3) um veículo farmaceuticamente aceitável.
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