BRPI0806794A2 - derivados de ciclohexano espiro cìclico - Google Patents

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Derek Saunders
Stephanie Harlfinger
Sonja Steufmehl
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Gruenenthal Gmbh
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Abstract

DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CìCLICO. A presente invenção se relaciona com os derivados de cicíohexano espiro cíclico, o processo para sua fabricação, o medicamento que contem estes compostos e o uso dos derivados de cicíohexano espiro cíclico para fabricar medicamentos.

Description

DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO
A presente invenção diz relação com derivados de ciclohexano espiro cíclicos, os processos para sua elaboração, os medicamentos que contém estes compostos e o uso dos derivados de ciclohexano espiro cíclicos para a elaboração de medicamentos.
O heptadecapéptido nociceptina é um ligando endógeno do receptor 0RL1 (do inglês para Receptor Opioide Similar) (Meunier et al., Nature 377, 1995, pág. 532- 535), que pertence à família dos receptores de Opioide e que se pode encontrar em varias regiões do cérebro e da medula espinal, e o qual possui uma alta afinidade com o receptor 0RL1. O receptor 0RL1 é homólogo aos receptores de Opioide μ, κ e δ e a seqüência de amino ácidos do péptido nociceptina é muito similar à do péptido de Opioide conhecido. A ativação do receptor induzida pela nociceptina se logra mediante a união com proteínas Gy0 para inibir a adenilatciclasa (Meunier et al., Nature 377, 1995, págs. 532-535).
Depois de uma aplicação inter cérebro ventricular, o péptido nociceptina mostra una atividade pronociceptiva e hiperalgésica em distintos modelos de animais (Reinscheid et al., Science 270, 1995, págs. 792-794). Estes resultados podem explicar a inibição da analgesia induzida por estresse (Mogil et al., Neuroscience 75, 1996, págs. 333-337). De este modo, também se pode demonstrar a atividade ansiolítica da nociceptina (Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 94, 1997, 14854- 14858).
Por outro lado, também se pode demonstrar um efeito antinociceptivo da nociceptina em distintos modelos de animais, em especial depois da aplicação intratecal. A nociceptina tem um efeito antinociceptivo em distintos modelos de dores, por exemplo, na prova da sacudida da cola (o Tail Flick) em ratas (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997, 113-116). Em modelos para dores neuropáticos também se poderia demonstrar una ação antinociceptivo, que é especialmente interessante na medida em que aumenta a eficácia da nociceptina depois da axotomía dos nervos espinhais. Isto se contrapõe aos Opioide clássicos, cuja eficácia diminui sob estas condições (Abdulla e Smith, J. Neurosci., 18, 1998, págs. 9685-9694).
Ademais, o receptor 0RL1 também participa na regulação de outros processos psicológicos e patosicológicos, entre os quais se pode mencionar aprendizado e ça formação da memória (Manabe et al., Nature, 394, 1997, págs. 577-581), capacidade auditiva (Nishi et al., EMBO J., 16, 1997, págs. 1858-1864) como também um sem número de outros processos. Num artigo de Calo et al. (Br. J. Pharmacol., 129, 2000, 1261-1283) se entrega una vista geral sobre as indicações o processos biológicos, nos que o receptor ORL1 cumpre o teria maiores possibilidades de cumprir uma função. Entre outros se nomeia: a analgesia, a estimulação e regulação da ingestão de alimentos, a influencia sobre os μ-agonistas como a morfina, o tratamento da síndrome de abstinência, a redução do potencial de adição aos Opioide, ansiolises, modulação da atividade motora, transtornos da memória, epilepsia; modulação da distribuição de neurotransmissores, em especial, de glutamato, serotonina e dopamina, e com as doenças neuro degenerativas; a influencia do sistema cardiovascular, produto de uma ereção, diureses, antinatriuresis, equilíbrio de eletrólitos, pressão arterial, doenças por acumulação de líquido, motilidade intestinal (diarréia), efeitos relaxantes sobre as vias aéreas, reflexo de micção (incontinência urinaria). Ademais se analisa o uso de agonistas e antagonistas como anoréxicos, analgésicos (também em administração conjunta com Opioide) ou nootrópicos. Em conseqüência, existem múltiplas possibilidades de uso dos compostos, que se relacionam com o receptor ORL1 e o ativam ou inibem. Ademais de estes, os receptores de Opioide, como o receptor μ, e também os outros subtipos de estes receptores de Opioide δ e κ, jogam um importante papel tanto não campo da terapia da dor, como também no que respeita às indicações mencionadas. Pelo tanto, é conveniente quando a combinação também exerce efeitos sobre estes receptores Opioide.
Em WO 2004043967 se dão a conhecer derivados de ciclohexano espiro cíclicos que tem una grande afinidade com o receptor ORL1, pero também com o receptor de μ-opioide. Em WO 2004043967 também se descreve de maneira genérica compostos nos que R1 e R2 Formam um anel; sem embargo, não se dão a conhecer exemplos de compostos com este elemento estrutural. Só se entregam exemplos de compostos nos que R1 e R2 significam H o CH3, em donde ao menos uno dos resíduos R1 e R2 significa H. Estes compostos, como os demonstram os dados correspondentes, possuem uma grande afinidade com o μ-opioide o com o receptor ORL1.
A estabilidade metabólica é uma característica decisiva no que respeita à efetividade e, com isto, também ao êxito não desenvolvimento de um medicamento. Os compostos que se dão a conhecer como exemplos em WO 2004043967, se desintegram no organismo mediante n-desmetilação, entre outros. Estes metabolitos, por sua parte, voltam a ser biologicamente ativos.
No desenvolvimento de medicamentos se devem analisar em forma completa os metabolitos ativos; pelo tanto, convém desenvolver compostos que formem menos metabolitos.
A presente invenção tem como finalidade por a disposição medicamentos que atuam numa forma considerável sobre o sistema receptor de nociceptina/ORL1 e que apresentem uma maior estabilidade metabólica que a dos compostos descritos em WO 2004043967.
De maneira surpreendente se descobriu que certos compostos, que, em realidade, se descrevem de maneira genérica em WO 2004043967, pero que não se explicam mediante exemplos, apresenta uma maior estabilidade metabólica que a dos exemplos de compostos que ali se descrevem.
Por conseguinte, a matéria da invenção são os derivados de ciclohexano espiro cíclicos da fórmula geral I,
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde,
R1 e R2 em forma conjunta formam um anel e reapresentam -CH2CH2CH2- o - CH2CH2CH2CH2-
o bem,
R1 e R2 significam H;
R3 é alquilo C1-5) seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou cicloalquilo C3-8, unido mediante grupo alquilo C1-3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R5 é =0; Η; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; COOR13, CONR131 OR13; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3.8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
R6 é H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR131 CN, COOR13, NR14R15; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo, unido mediante alquilo C1-3) não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
o R5 e R6 em forma conjunta significam (CH2)n con n= 2, 3, 4, 5 ó 6, em donde cada átomo de hidrogeno também pode ser substituído por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR131 CN ó alquilo C1-5;
R7, R8, R9 e R10 em forma independente significam H1 F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, NHC(=0)NR14R15, SO2NR14R15, CN, COOR13, NR14R15; alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
em donde R13 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R14 e R15 em forma independente significam H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, o cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-B ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
o R14 e R15 em forma conjunta formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR^16CH2CH2 o (CH2)3-6,
onde R16 é H; alquilo C1-5 saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; X significa O, S, SO1 SO2 o NR^17;
R17 é H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado; COR12 o SO2R12,
onde R12 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8 seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; OR13; NR14R15; em forma do racemato; dos enantiómeros, diastereómeros, mesclas de enantiómeros ou diastereómeros ou de um enantiómeros ou Diastereómero; dos ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis com as bases e/ou sais;
Ao unir distintos resíduos, por exemplo, R7, R8, R9 e R101 como também ao unir resíduos com seus substituintes, como por exemplo, OR13, SR13, SO2R13 o COOR13, um substituinte, por exemplo, R13, pode adotar distintos significados para dos o más resíduos, por exemplo, R7, R8, R9 e R10, dentro de una sustância. Os compostos conforme à invenção mostram um bom enlace com o receptor ORL-1 e também com o receptor de μ-opioide.
No sentido da presente invenção, os termos "alquilo C1-8", "alquilo C1-5" e "alquilo C1-3" compreendem resíduos de hidrocarburo acíclicos, saturados ou não saturados, que podem ser de cadeia reta ou ramificada, como também não substituídos ou substituídos em forma simples ou múltipla con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, ou bem, 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de C, ou bem, 1, 2 ó 3 átomos de C, aliás, alcanilo C1-8, alquenilo C2-8 e alquinilo C2-8, ou bem, alcanilo C1-5, alquenilo C2-5 e alquinilo C2-5, o bem, alcanilo C1-3, alquenilo C2-3 e alquinilo C2-3. Ademais, os alquenilos apresentam ao menos um enlace duplo C-C e os alquinilos, ao menos um enlace triple C-C. De preferência, o alquilo se seleciona a partir do grupo que compreende metilo, etilo, n- propilo, 2-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo, tert.-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo; etilenilo (vinil), etinil, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propenilo (-CH-CsCH, -C=C-CH3), 1,1 dimetiletilo, 1,1 dimetilpropilo, butenilo, butenilo, pentenilo, pentenilo, hexilo, hexenilo, hexenilo, heptilo, heptenilo, heptenilo, octilo, octenilo ou octenilo. No sentido da presente invenção, metilo, etilo, n-propilo e n-butilo são de especial preferência. Para o propósito da presente invenção, o termo "cicloalquilo" o "cicloalquilo C3-8" compreende hidrocarburos cíclicos con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, em dondos hidrocarburos podem ser saturados ou não saturados (mais não aromáticos), não substituídos ou substituídos em forma simples ou múltipla. De preferência, o cicloalquilo C3-e se seleciona a partir do grupo que compreende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo e ciclooctenilo. De especial preferência no sentido da presente invenção são o ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. Sob o conceito (CH2)3^ se deve entender -CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2, -CH2- CH2-CH2-CH2-CH2- e -Ch2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-.
O termo "arilo" no sentido da presente invenção significa sistemas de anéis carbocíclicos com ao menos um anel aromático, mais sem heteroátomos em só um dos anéis, entre outros, fenilo, naftilo e fenantenilo, fluoroantenilo, fluoroenilo, indanilo, tetralinilo. Os resíduos de arilo também podem estar condensados com outros sistemas de anéis (parcialmente) saturados, no saturados o aromáticos. Cada resíduo de arilo pode encontrar se não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, podendo os substituintes de arilo estar na mesma posição ou em uma posição distinta ou em qualquer posição possível do arilo. Os resíduos de fenilo ou naftilo são de especial preferência.
O termo "heteroarilo" se refere a um resíduo aromático cíclico de 5, 6 ó 7 elementos, que contenha ao menos 1, dado o caso também 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos. Os heteroátomos podem ser iguales ou distintos e o heterociclo, não substituído ou substituído uma ou varias vezes; e, em caso que o heterociclo seja substituído, os substituintes podem estar na mesma posição ou em uma posição distinta ou em qualquer posição possível do heteroarilo. O heterociclo também pode ser parte de um sistema bi cíclico o policíclico. Alguns heteroátomos de preferência são nitrogênio, oxigeno e enxofre. Prefere-se selecionar o resíduo de heteroarilo do grupo que contenha pirrolilo, indolilo, furilo (furanilo), benzofuranilo, tienilo (tiofenilo), benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolanilo, benzodioxanilo, ftalazinilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazoilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, indazolilo, purinilo, indolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, carbazolilo, fenacinilo, fenotiacinilo u oxadiazolilo, onde o enlace com os compostos da estrutura geral I pode conseguir se mediante qualquer elemento possível do anel do resíduo de heteroarilo. No que respeita às definições dos substituintes, "alquilo" significa "alquilo C1-5", a menos que o "alquilo" se especifique com maior detalhe.
No referente ao "alquilo" e "cicloalquilo", no sentido da presente invenção, sob o conceito "substituído" se entenda substituição de um ou vários resíduos de hidrogeno por F, Cl, Br, I, -CN, NH2, alquilo NH, arilo NH, heteroarilo NH, cicloalquilo NH, alquila-arilo NH, alquilo-heteroarilo NH, alquilo NH-OH, N(alquilo)2, N(alquila- arilo)2, N(alquilo-heteroarilo)2, N(cicloalquilo)2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, alquilo S, arilo S, heteroarilo S, alquila-arilo S, alquilo-heteroarilo S, cicloalquilo S, alquilo S- OH, alquilo S-SH, OH, alquilo O, arilo O, heteroarilo O, alquila-arilo O, alquilo- heteroarilo O, cicloalquilo O, alquilo O-OH, CHO, alquilo C(=O)C1-6, alquilo C(=S)C1-6, arilo C(=O), arilo C(=S), alquila-arilo C(=O)C1-6, alquila-arilo C(=S)C1-6, heteroarilo C(=O), heteroarilo C(=S), cicloalquilo C(=O), cicloalquilo C(=S), CO2H, alquilo CO2, alquilo-arilo CO2, C(=O)NH2, alquilo C(=O)NH, arilo C(=O)NH, cicloalquilo C(=O)NH, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N(alquilo-arilo)2, C(=O)N(alquilo-heteroarilo)2, C(=O)N(cicloalquilo)2, alquilo SO, alquilo SO2, SO2NH2, SO3H, PO(alquilo O-C1-6)2 =O, =S, em dondos resíduos substituídos em forma múltipla são aqueles resíduos substituídos varias vezes, por exemplo, duas ou três vezes, num ou distintos átomos, como por exemplo, três vezes no átomo de C, como no caso de CF3 o - CH2CF3, ou aqueles substituídos em distintos lugares como no caso de -CH(OH)- CH=CH-CHCl2. La substituição múltipla pode ocorrer com o mesmo ou vários substituintes. Dado o caso, um substituinte, a sua vez, também pode ser substituído; pelo tanto, entre outros, o alquilo O compreende também CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH, entre outros. No sentido da presente invenção, se prefere substituir o alquilo ou o cicloalquilo por F1 Cl, Br, I, CN, CH3, C3H5, NH2, NO2, SH, CF3l OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2. Prefere-se ainda mais substituir o alquilo por OH, OCH3 o OC2H5. No que respeita ao "arilo" o "heteroarilo", no sentido da presente invenção, por "substituído em forma simples ou múltipla" se entende que um ou vários átomos de hidrogeno do sistema de anéis ha ou tem sido substituídos uma ou varias vezes, por exemplo, dois, três, quatro ou cinco vezes por F1 Cl, Br, I, CN, NH2, alquilo NH, arilo NH, heteroarilo NH, alquilo-arilo NH, alquilo-heteroarilo NH, cicloalquilo NH, alquilo NH-OH, N(alquilo)2, N(alquilo-arilo)2, N(alquilo-heteroarilo)2, N(cicloalquilo)2, N(alquilo-OH)2, NO2, SH, alquilo S, cicloalquilo S, arilo S, heteroarilo S, alquilo-arilo S, alquilo-heteroarilo S, cicloalquilo S, alquilo S-OH, alquilo S-SH1 OH1 alquilo O, cicloalquilo O, arilo O, heteroarilo O, alquilo-arilo O, alquilo-heteroarilo O, cicloalquilo O, alquilo O-OH, CHO, alquilo C(=O)C1-6, alquilo C(=S)C1-6, arilo C(=O), arilo C(=S), alquilo-arilo C(=O)C1-6, alquilo-arilo C(=S)C1-6, heteroarilo C(=O), heteroarilo C(=S),
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;cicloalquilo C(=O), cicloalquilo C(=S), CO2H, alquilo CO2, alquilo- arilo CO2, C(=O)NH2l alquilo C(=O)NH, arilo C(=O)NH, cicloalquilo C(=O)NH, C(=O)N(alquilo)2, C(=O)N(alquilo-arilo)2, C(=O)N(alquilo-heteroarilo)2, C(=O)N(cicloalquilo)2, alquilo S(O), arilo S(O), alquilo SO2, arilo SO2, SO2NH2, SO3H1 CF3; alquilo, cicloalquilo, arilo e/ou heteroarilo; num ou, dado o caso, em distintos átomos (um substituinte, a sua vez, também pode ser substituído). Ademais, a substituição múltipla ocorre com os mesmos ou com distintos substituintes. No sentido da presente invenção é de especial preferência quando, a sua vez, um resíduo de "arilo" ou "heteroarilo" é substituído por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH1 CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2.
O conceito sal se refere à forma correspondente da sustância ativa conforme a invenção, na que esta adquira ou contenha uma forma iônica e que se acople a um contra-íons (um cátion ou ânion) ou que se encontre numa solução. Também se refere aos complexos da sustância ativa com outras moléculas e íons, que se formam por interações iônicas. Em especial, se refere (e este também é uma modalidade de preferência da invenção) a aquelas sais fisiologicamente compatíveis, em especial sais fisiologicamente compatíveis com cátions ou bases, e sais fisiologicamente compatíveis com ânions ou ácidos, ou também uma sal formada por um ácido fisiologicamente compatível ou um cátion fisiologicamente compatível.
Dentro do marco da presente invenção, o conceito sais fisiologicamente compatíveis com anions ou ácidos, se refere a ao menos um dos compostos conforme à invenção (a maioria das vezes protonizou no nitrogênio) como o cátion com ao menos um ânion, que são fisiologicamente compatíveis (em especial, ao usar em seres humanos e/ou animais mamíferos). No sentido da presente invenção, por sal se entende, em especial, aqueles sais fisiologicamente compatíveis com ácidos, alias, as sais das respectivas sustâncias ativas com ácidos inorgânicos ou orgânicos, que são compatíveis fisiologicamente (em especial, ao empregar se em seres humanos e/ou animais mamíferos). Alguns exemplos para sais fisiologicamente compatíveis de certos ácidos são as sais do: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutamínico, ácido sacarínico, ácido monometilsebásico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-1-sulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzoico, ácido 2, 4, 6-trimetilbenzoico, ácido a-lipónico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico. Em especial se prefere o sal de cloridrato, o citrato e o hemicitrato.
No marco da presente invenção, por sais formados por ácidos fisiologicamente compatíveis se entendem as sais das correspondentes sustâncias ativas con ácidos inorgânicos ou orgânicos, que são compatíveis (em especial ao empregar se em seres humanos e/ou mamíferos). De especial preferência é o cloridrato e o citrato. Alguns exemplos de ácidos fisiologicamente compatíveis são: ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutamínico, ácido sacarínico, ácido monometilsebásico, 5-oxo-prolina, ácido hexano-1-sulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-, 3- ou 4-aminobenzoico, ácido 2, 4, 6-trimetilbenzoico, ácido a-Iipónico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico. O conceito sais fisiologicamente compatíveis com cátions ou bases compreende, no marco da presente invenção, os sais de ao menos um dos compostos conforme à invenção (em sua maioria, ácidos (deprotonizados), como ânion com ao menos um cátion, de preferência inorgânico, que são fisiologicamente compatíveis (em especial, ao usar em seres humanos e/ou mamíferos). De especial preferência são os sais dos metais alcalino e alcalino térreos, embora também os sais de amônio, mais, em especial, os sais (mono) o (di) sódicas, (mono) o (di) potásicas, magnésicas o cálcicas.
No sentido da presente invenção, o conceito de sais formadas por um cátion fisiologicamente compatível compreende aquelas sais de ao menos um dos compostos correspondentes, em qualidade de ânion con ao menos um cátion inorgânico, que é fisiologicamente compatível, (em especial, ao usar em seres humanos e/ou mamíferos). De especial preferência são os sais dos metais alcalino e alcalino térreos, embora também os sais de amônios, mais, em especial, os sais (mono) o (di) sódicas, (mono) o (di) potásicas, magnésicas o cálcicas.
De preferência são os compostos da fórmula geral I, onde,
R1 e R2 em forma conjunta formam um anel e reapresentam —CH2CH2CH2- o — CH2CH2CH2CH2-
o R1 e R2 significam H;
R3 é alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o cicloalquilo C3-8, unido mediante grupo alquilo C1-3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
R5 é =0; H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; COOR13, CONR13, OR13-; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R6 é Η; F, CI, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo, unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
o R5 e R6 em forma conjunta significam (CH2)n con n= 2, 3, 4, 5 ó 6, onde cada átomo de hidrogeno também pode ser substituído por F1 Cl, Br, I, NO2, CF3, OR131 CN ó alquilo C1-5;
R71 R81 R9 e R10 em forma independente significam
H, F1 Cl1 Br, I, NO2, CF3l OR131 SR13, SO2R131 SO2OR131 NHC(=0)NR14R15, SO2NR14R15, CN, COOR13, NR14R15; alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
onde R13 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8l seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
R14 e R15 em forma independente significam H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, o cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3.8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1.3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla;
o R14 e R15 em forma conjunta formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6,
onde R16 é Η; alquilo C1-5 saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; X significa O, S, SO, SO2 o NR17;
R17 é H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado; COR12 o SO2R12,
onde R12 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8 seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; o arilo, cicloalquilo C3.8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; OR13; NR14R15; onde, "alquilo substituído" e "cicloalquilo substituído" se refere a alquilo o cicloalquilo substituído por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2; e
"arilo substituído" o "heteroarilo substituído" se refere arilo ou heteroarilo substituído por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, em forma de racemato; os enantiómeros, diastereómeros, mesclas dos enantiómeros o dos diastereómeros ou um enantiómeros ou Diastereómero isolado; as bases e/ou sais de ácidos o cátions fisiologicamente compatíveis.
Numa modalidade de preferência dos derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme a invenção,
R1 e R21 em forma conjunta, formam um anel e reapresentam -CH2CH2CH2 o CH2CH2CH2CH2.
Ademais, também se preferem os derivados de ciclohexano substituído da fórmula geral I, onde
R3 é fenilo, bencilo o fenetilo, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla no anel; alquilo C1-5, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C4-6, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, 1,2,4 tiazolilo ou bencimidazolilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla.
De especial preferência são os derivados de ciclohexano espiro cíclico da fórmula geral I, onde R3 é fenilo, bencilo, fenetilo, tienilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, 1,2,4 triazolilo, bencimidazolilo o bencilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla com F, Cl, Br, CN1 CH3, C2H5, NH2, NO2, SH1 CF3, OH1 OCH3, OC2H5 o N(CH3)2; etilo, n-propilo o n-butilo, 2-propilo, alilo, n-butilo, iso-butilo, sec.-butilo, tert.- butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, ciclopentilo o ciclohexilo, seja, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla por OH, OCH3 u OC2H5. onde o tienilo, piridilo, tiazolilo, imidazolilo, 1,2,4 triazolilo e bencimidazolilo, de preferência, são não substituídos; em especial,
o fenilo é não substituído ou substituído em forma simples por F, Cl, CN, CH3; tienilo; etilo, n-propilo o n-butilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla por OCH3, OH u OC2H5, em especial por OCH3. No caso de una modalidade de preferência dos derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme à invenção,
o resíduo R5 é H, CH3, COOH, COOCH3, fenilo CH2O, onde o resíduo fenilo pode substituir se por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, o é CH2OH.
De especial preferência são os derivados de ciclohexano substituídos onde R5 é H. Também se preferem os derivados de ciclohexano substituídos da fórmula geral I, onde R6 pode significar H; metilo, etilo, CF3, bencilo o fenilo, onde el resíduo bencilo o fenilo pode substituir se por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH1 CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2.
De especial preferência são os derivados de ciclohexano espiro cíclicos onde R6 significa H.
Ademais, se preferem os derivados de ciclohexano espiro cíclicos onde R7, R8, R9 e R10, em forma independente, significam H; alquilo C1-5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; F1 Cl, Br, I, CF3, OH, OCH3, NH2, COOH, COOCH3, NHCH3l tienilo, pirimidinilo, piridilo, N(CH3)2 ou não2, de preferência,
uno dos resíduos R7, R81 R9 e R10 significam H; alquilo C1-5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; F, Cl, Br, I, OH, OCH3, COOH, COOCH3, NH2, NHCH3 o N(CH3)2 ou não2, enquanto que os resíduos restantes são Η, o
dos resíduos R71 R81 R9 e R101 em forma independente são H; alquilo C1-5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; F, Cl, Br, I, OH1 OCH3l COOH1 COOCH3l NH2l NHCH3 o N(CH3)2 ou não2l enquanto que os resíduos restantes são H. De especial preferência são os derivados de ciclohexano espiro cíclico, onde R71 R81 R9 e R10 significam H, F1 OH1 Cl u OCH3.
Os compostos nos que X é O são de alta preferência. Ademais, os compostos da fórmula I, nos que X é NR17 são de alta preferência.
De maior preferência são os derivados de ciclohexano espiro cíclicos do grupo: N-(6'-fluoro-4',9'-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexan-1,1 '(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4il}- acetidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (2:1);
N-(6'-fluoro-4',9'-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexan-1,1 ,(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4il}- pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (2:1);
N-(4',9'-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4il}-pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (4:3);
N-(4',9'-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexan-1,1 '(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4il}-pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1);
N-(6'-fluoro-4',9,-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1 '(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4il}- pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1); e
N-(6'-fluoro-4',9'-dihidro-4-bencil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4il}- amino;
dado o caso, também como mescla.
As sustâncias conforme à invenção atuam, por exemplo, sobre o receptor 0RL1, que se relaciona com distintas doenças, pelo tanto, são apropriadas como sustância farmacêutica num medicamento. Outro objeto da invenção são os medicamentos que contenham ao menos um derivado de ciclohexano espiro cíclico, como complemento ou sustância auxiliar adequada segundo o caso e/ou segundo o caso como outra sustância ativa.
Os compostos conforme à invenção apresentam una afinidade com os receptores de μ-opioide e 0RL1 comparável à dos compostos, que se dão como exemplo em WO 2004043967. Porem, em comparação os compostos conforme à invenção formam menos metabolitos e, pelo tanto, são especialmente apropriados para o desenvolvimento de medicamentos.
Os medicamentos conforme à invenção contém ao menos um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção e, dado o caso, complementos e/ou sustâncias auxiliares, pelo tanto, também, materiais portadores, aditamentos, solventes, diluentes, colorantes e/ou ligandos, e podem administrar se em forma de medicamentos líquidos, como soluções injetáveis, gotas ou xarope, como medicamentos semi-sólidos, como granulados, tabletes, pastilhas, parches, cápsulas, emplasto/emplasto pulverizado ou aerossóis. A eleição da sustância auxiliar, etc., como também as quantidades a adicionar da mesma, dependem de si o medicamento se vai a aplicar em forma oral, per oral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, retal o local, por exemplo, sobre a pele, nas mucosas ou nãos olhos. No caso da aplicação oral, são apropriadas as preparações em forma de tabletes, pílulas, cápsulas, granulados, gotas, xaropes e sucos; no da aplicação parenteral, tópica e inhalativa, são apropriadas as soluções, suspensões, as preparações secas reconstruíveis como os sprays. Os derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme à invenção que se encontram num recipiente, em forma diluída ou em um emplasto, dado o caso, con médios que promovam uma penetração dérmica, são preparações apropriadas para aplicação percutânea. As preparações de uso oral o percutâneo podem liberar em forma retardada os derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme a invenção.
Os derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme à invenção também podem utilizar se em formas de armazenamento prolongado, como por exemplo, implantes o bombas implantadas. Em principio, aos medicamentos conforme à invenção se lhes adicionam outras sustâncias ativas conhecidas pelo especialista. As quantidades de sustância ativa a administrar aos pacientes variam dependendo do peso do paciente, do tipo de aplicação, a indicação e a gravidade da doença. Pelo geral, se aplicam 0,00005 a 50 mg/kg, de preferência, 0,001 a 0,5 mg/kg de ao menos um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção. Para todas as formas mencionadas do medicamento conforme a invenção se prefere de maneira especial que, ademais de um derivado de ciclohexano espiro cíclico, o medicamento contenha outra sustância ativa, em especial, um Opioide, de preferência, um Opioide forte, em especial morfina, ou um anestésico, de especial hexobarbital ou halotano.
Numa forma preferida do medicamento o derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção conteúdo é um Diastereómero e/ou enantiómeros puro. Como se pode ler na introdução do estado da técnica, o receptor ORL1 se identificou em eventos de dor. Em conseqüência, os derivados de ciclohexano espiro cíclicos conforme à invenção podem empregar se para elaborar medicamentos para o tratamento de dores, em especial, dores agudas, neuropáticas ou crônicas. Pelo tanto, outro objeto da invenção é o uso de um derivado de ciclohexano espiro cíclico para elaborar um medicamento para o tratamento de dores, em especial, dores agudos, viscerais, neuropáticos ou crônicos.
Outro objeto da invenção é o uso de um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção para elaborar um medicamento para o tratamento de estados de ansiedade, de estresse e de síndromes relacionados com o estresse, depressões, epilepsia, a doença de Alzheimer, demência senil, disfunções cognitivas gerais, transtornos de aprendizado e da memória (como nootrópicos), inflamações, abuso e/ou dependência do álcool, de drogas e/ou de medicamentos e/ou disfunções sexuais, doenças cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, tinitus, prurito, enxaqueca, surdez, falta de motilidade intestinal, ingestão perturbada de alimentos, anorexia, obesidade, transtornos locomotor, diarréia, caquexia, incontinência urinaria o bem como relaxante muscular, anticonvulsivo o anestésico, ou bem para co administrar se com analgésicos Opioide ou com um anestésico, para o tratamento da diureses ou antinatriuresis, con ansiolíticos, para o tratamento da modulação da atividade motora, para modulação da distribuição de neurotransmissores e o tratamento das doenças neuro degenerativas relacionadas, para o tratamento de inflamações e/ou a redução do potencial de adição dos Opioide.
Pelo tanto, num dos usos anteriores pode ser preferente quando um derivado de ciclohexano espiro cíclico é um Diastereómero e/ou enantiómeros puro, como racemato o como una mescla equimolar ou não equimolar de diastereómeros e/ou enantiómeros.
Outro objeto da invenção é um processo para o tratamento, em especial numa das indicações antes mencionadas, de um mamífero não humano ou um ser humano, que necessite tratar se dores, em especial, dores crônicos, mediante a administração de uma dose eficaz desde o ponto de vista terapêutico de um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção ou de um medicamento conforme à invenção.
Outro objeto da presente invenção é um processo para elaborar derivados de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção, segundo se explica nas seguintes discrições e exemplos. É especialmente apropriado um processo para elaborar um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção, onde um derivado de ciclohexanona da fórmula geral E se transforma com um derivado de indol da fórmula geral F o H.
<formula>formula see original document page 23</formula>
Os triptofolos do tipo F (E = O) podem submeter se às reações tipo oxa-Pictet- Spengler e os triptaminos do tipo H1 a reações tipo Pictet-Spengler con cetonas e adicionando ao menos um reativo apropriado do grupo de ácidos, anidridos de ácidos, éster ou sais de reação levemente ácida o ácidos de Lewis, sob formação de produtos da fórmula I. No caso de X = SH1 a reação é análoga. Pelo tanto, se prefere aplicar um reativo do grupo dos ácidos orgânicos, ácidos fosfóricos o ácidos sulfônicos aos anidridos respectivos, éster de ácido orgânico trialquisililo, sais de reação ácida, ácidos minerais o ácidos de Lewis, selecionados a partir do grupo formado por trifluoruro de boro, cloruro de índio (III), tetracloruro de titânio, cloruro de alumínio (III), o adicionando ao menos um sal do metal de transição, de preferência, adicionando ao menos um triflato do metal de transição (trifluorometansuIfonato do metal de transição), de especial preferência, adicionando ao menos um trifluorometansulfonato do metal de transição selecionado a partir do grupo formado por trifluorometansulfonato de escândio (III), trifluorometansulfonato de itérbio (III) e trifluorometansulfonato de índio (III), dado o caso, adicionando celita, con reativos ou reagentes úmidos à fase sólida, a temperatura elevada ou diminuída, com ou sem irradiação de microondas, dado o caso, num solvente adequada ou em uma mescla de solvente apropriada, como por exemplo, hidrocarburos clorados ou não clorados, de preferência aromáticos, aceto nitrilo; em solventes etéricos, de preferência, dietiléter o THF1 ou emnitrometano, nos casos adequados, também em alcoóis ou água.
De especial preferência, se utiliza piridinio-para-tolueno sulfonato, pentóxido de fósforo ou em presença de celita, eterato de trifluoruro de boro, ácido trifluoroacético, éster de tetraisopropil de ácido ortotitánico, junto con ácido trifluoroacético, éster de trimetilsililo de ácido trifluorometansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fosfórico, ácido polifosfórico, éster de polifosfato, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorídrico gás HCl, ácido sulfúrico, junto con tampão de acetato, tetracloruro de estanho.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Os amino secundários tipo I também podem acilarse, sulfonilarse o carbamoilarse, conforme a processos conhecidos pelo especialista, transformando se em compostos tipo L/M/N.
De preferência, estas reações se realizam a altas temperaturas, de especial preferência, sob irradiação de microondas.
Dito método conhecido pelo especialista pode reapresentar a transformação con um anidrido ou um cloruro de ácido, adicionando uma base, por exemplo, trietilamino.
Síntese do elemento cetona
<formula>formula see original document page 25</formula>
E C ou suas sais con ácidos D
De acordo com os métodos conhecidos por o especialista se podem liberar compostos da fórmula E a partir dos correspondentes acetales C, o a partir de suas sais D, mediante dês proteção em ácido. Pelo tanto, X se seleciona a partir do grupo alquilo, alquilo/alquilados/ alquilados substituídos por arilo o alquilo (saturado ou não saturado).
<formula>formula see original document page 25</formula>
Os aminocetalos C com dois substituintes no átomo de nitrogênio, podem obter se mediante o processo conhecido por o especialista, adicionando nucleófilos de carbono emimino Qa, de preferência, compostos de organometal em solventes inertes.
Da literatura se conhece a elaboração de iminos. <formula>formula see original document page 26</formula>
Pelo geral, os acéfalos C também podem obter se mediante a substituição de grupos de partida Z apropriados em estruturas da fórmula B. Os grupos de partida apropriados, de preferência, são grupos ciano; grupos 1,2,3-triazol-1-ilo. Outros grupos de partida apropriados são grupos 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilo e grupos pirazol-1-ilo (Katritzke et al., Sínteses 1989, 66-69).
Um caminho de especial preferência para obter compostos da estrutura C é a transformação de aminonitrilos B con compostos de organometais correspondentes, de preferência compostos de Grignard, de preferência em éteres, preferentemente a temperatura ambiente. Os compostos de organometal podem obter se no comercio o elaborasse de acordo a processos conhecidos.
Outra forma de especial preferência para obter compostos da estrutura C é a transformação de aminotriazoles B con compostos de organometal correspondentes, de preferência, compostos de Grignard, de preferência éteres, preferentemente a temperatura ambiente. Os compostos de organometal podem obter se no comercio o podem elaborasse segundo métodos que se conhecem a través da literatura.
<formula>formula see original document page 26</formula> As estruturas da fórmula B se elaboram mediante a reação de cetonas A com amino e reagentes ácidos Z-H. Os reagentes apropriados Z-H são, por exemplo, ácido cianídrico, 1,2,3-triazol, benzotriazol o pirazol.
Una forma de especial preferência para obter compostos da estrutura B é a transformação de cetonas con cianuros de metal e o amino correspondente em presencia de ácido, de preferência num álcool, a temperaturas de -40 a 60°C, de preferência a temperatura ambiente con cianuros de metal alcalinou em metanol. Outra forma de preferência para obter compostos da estrutura B, é a transformação de cetonas con 1,2,3-triazol e o amino correspondente sob condições deshidrolizantes, de preferência, usando um condensador de água a temperatura elevada num solvente inerte o utilizando peneira molecular u outro médio de secado. De forma similar, se introduza nas estruturas análogas B com grupos benzotriazol o pirazol em lugar de grupos triazol.
0=s compostos das fórmulas gerais FeH podem obter se no comercio ou elaborar 15 se segundo o que se conhece do estado da técnica ou da forma descrita para o especialista a partir do estado da técnica.
Ao respeito são de especiais relevâncias seguintes citas: Jirkovske et. al., J. Heterocecl. Chem., 12, 1975, 937-940; Beck et al., J. Chem. Soe. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada et al., Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden et al., Tetrahedron 58, 2002, 8399-8412; Lednicer et al., J. Med. Chem., 23, 1980, 424- 430; Bandini et al. J. Org. Chem. 67, 15; 2002, 5386-5389; Davis et al., J. Med. Chem. 35, 1, 1992, 177-184; Eamagishi et al., J. Med. Chem. 35, 11, 1992, 2085- 2094; Gleave et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 8, 10 1998, 1231-1236; Sandmeeer, Helv. Chim. Acta; 2; 1919; 239; Katz et al.; J. Med. Chem. 31, 6, 1988, 1244-1250; Bac et al. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2819; Ma et al. J. Org. Chem. 2001, 66, 4525; Kato et al. J. Fluorine Chem. 99, 1, 1999, 5-8.
Exemplos
Os seguintes exemplos explicam a invenção de maneira más detalhada, mais não se limitam às idéias gerais da invenção. Os resultados dos compostos não se tem otimizado. Nenhuma temperatura tem sido corrigida.
El termo "éter" significa dietiléter; ΈΕ", etilacetato; e "DCM", diclorometano. El termo "equivalente" significa equivalente em quantidade de sustância; "p.f.", ponto de fusão o margem de fusão; "desc.", decomposição; "TA", temperatura ambiente; "abs.", absoluto (anidro); "rac.", racêmico; "conc.", concentrado; "min", minutos; "hr", horas; "d", dias; "% vol.", porcentagem de volume; "% m", porcentagem de massa; e "M" é um termo de concentração em mol/l.
Como fase estacionaria para cromatografia por coluna se utilizou gel de sílice 60 (0,040 - 0,063 mm) da Firma E. Merck, Darmstadt.
As análises cromatográficas de capa delgada se realizaram con placas de HTPLC, gel de sílice 60 F 254, da Firma E. Merck, Darmstadt.
As relações de mescla dos solventes para as análises cromatográficos sempre se entregam em volume/volume.
Elementos de construção da cetona
Elemento 1: 4-azetidin-1-il-4-fenilciclohexanona
Etapa 1: 8-azetidin-1-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carbonitrilo
A una mescla de 4N de ácido clorídrico (8,1 ml), metanol (4,9 ml) e acetidina (8,5 gr, 10 ml, 149 mmol) se agregou sob refrigeração, em primeiro lugar, ,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (4,84 gr, 31 mmol) e, logo, con cianuros de potássio (4,85 gr, 74,4 mmol) em água (15 ml). A mescla se revolveu durante 5 d a temperatura ambiente, e depois se mesclou com água (50 ml), se extraiu com dietiléter (3 x 50 ml). As fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. Resultado: 6,77 gr (98%), óleo
1H-NMR (DMSO-de): 1,45-1,63 (m, 4H); 1,67-1,82 (m, 4H); 1,99 (q, 2H, J = 7,1 Hz); 3,21 (t, 4H, J = 7,1 Hz); 3,86 (s, 4H).
Etapa 2:1-(8-fenil-1,4-dioxaespiro [4,5] dec-8-il)acetidina
Sob argón e esfriamento con gelo se mesclou por gotejo 2 M de solução de cloruro de fenil magnésio emtetrahidrofurano (12 ml, 24 mmol) com uma solução de 8- azetidin-1-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carbonitrilo (2,20 gr, 9,9 mmol) em tetrahidrofurano anidro (25 ml) e, logo, se revolveu a temperatura ambiente durante a noite. Depois de agregar solução de cloruro de amônio saturada (5 ml) e água (5 ml), se separaram as fases e a fase aquosa se extraiu con dietiléter (3 x 50 ml). As fases orgânicas unidas se secaram con sulfato de sódio e se reduziu Ia quantidade o vácuo. O produto bruto se purificou mediante cromatografia flash (100 gr, 20 x 4,0 cm) con etilacetato/ciclohexano (1:1). Resultado: 670 mg (25%), aceite incolor
1H-NMR (DMSO-de): 1,27-1,40 (m, 2H); 1,55-2,00 (m, 8H); 2,86 (t, 4H, J = 6,8 Hz); 3,76-3,89 (m, 4H); 7,24-7,45 (m, 5H).
Etapa 3: 4-azetidin-1-il-4-fenilciclohexanona (elemento 1)
Uma solução de 1-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)acetidina (370 mg, 1,3 mmol) em acetona (30 ml) se mesclou con 6 N de ácido clorídrico (2 ml) e se revolveu durante a noite a temperatura ambiente. El pH 10 se regulou adicionando 5 N de soda cáustica e a fase aquosa se extraiu con diclorometano (3 x 20 ml). As fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. Resultado: 274 mg (92%), sólido branco Ponto de fusão: não se pode determinar
Ή-NMR (DMSO-de): 1,67 (td, 2H, J = 13,8, 6,9 Hz); 1,95-2,13 (m, 4H); 2,20-2,33 (m, 2H); 2,40-2,47 (m, 1H); 2,52-2,57 (m, 1H); 2,94 (t, 4H, J = 6,9); 7,28-7,47 (m, 5H). Elemento 2: 4-pirrolidina-4-il-4-fenilciclohexanona
Etapa 1: 8-pirrolidina-1-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carbonitrilo A una mescla de 4N ácido clorídrico (17ml) e metanol (10 ml) se agregou sob refrigeração pirrolidina (22,5 ml, 0,306 mol), ciclohexan-1,4-dion-monoetilenacetal (10,0 gr, 0,064 mol) e cianuros de potássio (10,0 gr, 0,15 mol). La mescla se revolveu durante 74 hr a temperatura ambiente e depois de agregar água (80 ml), se extraiu a solução con dietiléter (4 χ 70 ml). Depois de reduzir a quantidade, o resíduo se absorveu em diclorometano (70 ml) e se secou durante a noite con sulfato de magnésio. Reduziu-se a fase orgânica e se obteve um 69% (10,2 gr) de acetal 8- pirrolidina-1-il-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-carbonitrilo em forma de sólido branco con um ponto de fusão de 65-67°C.
Etapa 2: cloridrato de 4-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)pirrolidina Sob argón e esfriamento com gelo se agrego aminonitrilos 8-pirrolidina-1-il-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-carbonitrilo (10,0 gr, 42,6 mmol), dissolvido ou solto em THF (90 ml), a 1,82 M de solução de cloruro de fenil magnésio em THF (70 ml, 0,127 mol) num intervalo de 15 min, e se revolveu durante 16 hr a temperatura ambiente. Para recondicionar a mescla de reação se agregou sob esfriamento con gelo solução saturada de cloruro de amônio (100 ml) e, logo, se extraiu con dietiléter (3 χ 100 ml). A fase orgânica se extraiu agitando con água (70 ml) e solução saturada de NaCl (70 ml) e se reduziu a quantidade. Se obteve um mingau de cristais amarelo (11,8 gr), que ademais do produto desejado continha o acetal 8-pirrolidina-1-il-1,4- dioxaespiro[4,5]decan-8-nitrilo. O produto bruto se dissolveu em etilmetilcetona (70 ml) e se mesclou sob esfriamento con gelo con CISiMe3 (8 ml, 0,063 mol). Depois de um tempo de reação de 6 hr se pode isolar o cloridrato de 4-(8-fenil-1-,4- dioxaespiro[4,5]dec-8-il)pirrolidina num volume do 43% (5,9 gr) em forma de sólido branco.
Etapa 3: 4-pirrolidina-4-il-4-fenilciclohexanona
El cloridrato de 4-(8-fenil-1,4-dioxaespiro [4,5] dec-8-il)pirrolidina (5,8 gr, 17,9 mmol) em 7,5 N de ácido clorídrico (16 ml) e se revolveu durante 24 hr a temperatura ambiente. Una vez finalizada hidrólises, a mescla de reação se extraiu con dietiléter (2 χ 50 ml), a fase aquosa se alcalinizou sob esfriamento con gelo con 5N de soda cáustica, se extraiu con diclorometano (3 χ 50 ml) e se reduziu a quantidade. La cetona 4-pirrolidina-4-il-4-fenilciclohexanona se podem isolar num volume do 95% (4,1 gr), em forma de sólido amarelo com um ponto de fusão de 75-79°C.
Elemento 3
1 -(8-pirrolidina-1 -il-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1 H-[ 1,2,3]triazol
A una solução de 1,4 dioxaespiro[4,5]dec-8-ona (3,9 gr, 25 mmol) em tolueno (40 ml) se agregou pirrolidina (1,95 gr, 2,29 ml, 27,5 mmol), 1,2,3-triazol (2,07 gr, 30 mmol) e peneira molecular 4 A (7,14 gr). La mescla se revolveu durante 7 hr a 90°C. A continuação, se deixou decantar a solução e se voltou a transformar em forma imediata.
1-(8-butilo-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-il)pirrolidina
A una solução 2M de cloruro de n-butilomagnesio (25 ml, 50 mmol) em tetrahidrofurano se agregou por gotejo, sob esfriamento con gelo e sob argón, a solução de reação recém elaborada, derivado de triazol (aprox. 6,9 gr, 25 mmol), em tolueno (38 ml). La mescla de reação se revolveu durante a noite a temperatura ambiente e, logo, se verteu em solução saturada de cloruro de amônio (60 ml). Separaram-se as fases; a fase aquosa se extraiu con dietiléter (3 χ 70 ml). As fases orgânicas unidas se secaram con sulfato de sódio, se reduziu a quantidade ao vácuo e o resíduo (12 gr) se purificou mediante cromatografia flash (400 gr, 20 χ 7,6 cm) con etilacetato/metanol (9:1).
Resultado: 2,70 gr (40% em duas etapas), óleo café
1H-NMR (DMSO- d6): 0,87 (t, 3H, J = 7,1 Hz); 1,12-1,29 (m, 4H); 1,30-1,45 (m, 4H); 1,46-1,60 (m, 4H); 1,61-1,75 (m, 6H); 1,93 (t, 1H, J = 7,1 Hz); 2,36 (t, 1H), J = 7,0 Hz), 2,58 (br, s, 2H), 3,83 (s, 4H).
4-butilo-4-pirrolidina-1-II-ciclohexanona
A una solução de 1-(8-butilo-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-il)pirrolidina (2,70 mg, 10,1 mmol) em acetona (100 ml) se mesclou com água (10,0 ml) e ácido clorídrico ao 37% (14,0 ml) e se revolveu durante a noite a temperatura ambiente. A continuação, se agregou 4 M de soda cáustica por gotejo até alcançar um pH 10. A mescla se extraiu com dietiléter (4 χ 40 ml); as fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto bruto (2,6 g) se purificou por médio de cromatografia de coluna flash (260 g, 30 χ 5,6 con etilacetato / metanol (9:1).
Resultado: 1,06 gr (47%), aceite café
1H-NMR (DMSO- d6): 0,88 (t, 3H, J = 6,7 Hz); 1,14-1,34 (m, 4H); 1,40-1,50 (m, 2H); 1,62-1,88 (m, 8H); 2,04 (dt, 2H, J = 15,0, 3,9 Hz); 2,42 (ddd, 2H), J = 6,3, 11,8, 15,5 Hz); 2,63 (t, 4H, J = 6,0 Hz).
Exemplo A-1
N-{6'-fluoro-4',9'-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-il}-acetidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1) (um de dois diastereómeros possíveis)
Uma solução de 4-azetidin-1-il-4-fenilciclohexanona (270 mg, 1,18 mmol) e 5- fluorotriptofol (211 mg, 1,18 mmol) em diclorometano anidro (30 ml) se mesclou a 5- 10°C con ácido trifluorometansulfónico (235 mg, 138 μl. 1,57 mmol) e se revolveu durante a noite a temperatura ambiente. Depois de agregar 0,5 M de soda cáustica (10 ml), se separaram as fases e a fase aquosa se extraiu com diclorometano (3 χ 10 ml). As fases orgânicas unidas se secaram sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto bruto (280 mg) se purificou mediante cromatografia flash (18 gr, 20 χ 2,0 cm) com etilacetato / ciclohexano (1:1) e um 1% de trietilamino. Resultado: 119 mg (29%), sólido branco
Ponto de fusão: 249-257°C
1H-NMR (DMSO-d6): 1,63-1,78 (m, 6H); 2,12 (d, 2H, J = 12,6 Hz); 2,23-2,35 (m, 2H); 2,63 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 2,97 (t, 4H, J = 6,7 Hz); 3,85 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 6,86 (dt, 1H, J = 9,4, 2,6 Hz); 7,13 (dd, 1H, J = 10,1, 2,5 Hz); 7,26-7,45 (m, 6H); 11,01 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-de): 15,4; 22,0; 46,2; 56,1; 58,7; 71,6; 102,3 (d, J = 23 Hz); 105,3 (d, J = 5 Hz); 108,2 (d, J = 26 Hz); 111,9 (d, J = 10 Hz); 126,4; 126,6; 127,5; 132,4; 140,4; 141,9; 156,7 (d, J = 230 Hz).
Uma solução do espiro éter recém elaborado (119 mg, 0,3 mmol) em isopropanol quente (60 ml) se mesclou con ácido cítrico (72 mg, 0,37 mmol) em isopropanol (5 ml). El precipitado FF-20 obtido se filtrou e se secou. Resultado: 120 mg (82%), sólido branco
Ponto de fusão: 189-194°C
1H-NMR (DMSO-de): 1,68-1,83 (m, 6H); 2,13-2,35 (m, 4H); 2,58-2,76 (m, 4H); 3,11 (t, 4H, J = 6,5 Hz); 3,85 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 6,87 (dt, 1H, J = 9,5, 2,5 Hz); 7,14 (dd, 1H, J = 9,9, 2,5 Hz); 7,30-7,37 (m, 2H); 7,38-7,48 (m, 4H); 10,95 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-de): 15,4; 22,1; 26,3 (2C); 30,3 (2C); 43,1; 46,7 (2C); 57,0; 58,8; 71,4; 72,2; 102,4 (d, J = 24 Hz); 105,5 (d, J = 5 Hz); 108,3 (d, J = 26 Hz); 112,0 (d, J = 11 Hz); 126,7 (d, J = 10 Hz); 126,8; 127,7 (2C); 132,4; 139,7; 141,8; 156,8 (d, J = 230 Hz); 171,4; 175,3.
Exemplo A-2
N-{6'-fluoro-4',9'-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-il}-pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (2:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Una solução de 4-pirrolidina-4-il-4-fenilciclohexanona (486 mg, 2 mmol) e 5- fluorotriptofol (358 mg, 2 mmol) em diclorometano anidro (20 ml) se mesclou a 5- 10°C con ácido trifluorometansulfónico (399 mg, 232 μl. 2,66 mmol) e se revolveu durante a noite a temperatura ambiente. Depois de agregar 0,5 M de soda cáustica (10 ml), se separaram as fases e a fase aquosa se extraiu com diclorometano (3 x 10 ml). As fases orgânicas unidas se secaram sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto bruto (596 mg) se purificou mediante cromatografia flash (18 gr, 20 x 1,5 cm) con etilacetato / ciclohexano (1:9—>2:1) e um 1% de trietilamino. Se obtiveram 2 frações.
Fração 1:
Resultado: 390 mg (48%), sólido branco
Ponto de fusão: >260°C
1H-NMR (DMSO-de): 1,60-1,90 (m, 10H); 2,23 (t, 3H, J = 13,1 Hz); 2,39 (d, 3H, J = 12,9 Hz); 2,64 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 3,89 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 6,88 (dt, 1H, J = 9,4, 2,5 Hz); 7,14 (dd, 1H, J = 9,9, 2,5 Hz); 7,20-7,27 (m, 1H); 7,31-7,40 (m, 5H); 10,85 (s,1H). 13C-NMR (DMSO-de): 22,1; 23,3; 29,2; 30,5; 44,3; 56,5; 58,7; 71,7; 103,1 (d, J = 23 Hz); 106,2 (d, J = 4 Hz); 109,0 (d, J = 26 Hz); 112,6 (d, J = 10 Hz); 126,1; 126,3; 126,7; 126,8; 127,0; 127,3; 127,5 (d, J = 10 Hz); 132,4; 140,8; 141,9; 157,5 (d, J = 231 Hz).
Fração 2:
Resultado: 140 mg (17%), sólido branco
Ponto de fusão: 188-191°C
1H-NMR (DMSO-de): 1,59 (br s, 4H); 176-1,88 (m, 1H); 2,08-2,20 (m, 2H); 2,34-2,48 (m, 3H); 2,52-2,60 (m, 2H); 2,66 (d, 1H, J = 18,5 Hz); 2,80 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 3,47 (dd, 2H, J = 13,1, 7,3 Hz); 4,58 (t, 1H, J = 5,3 Hz); 6,22 (s, 1H); 6,77-6,84 (m, 1H); 10 6,81 (dt, 1H, J = 8,8, 1,9 Hz); 7,12-7,24 (m, 3H); 7,32 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 7,48 (d, 2H, J = 7,9 Hz); 10,07 (s, 1H).
13C-NMR (DMSO-de): 22,9; 26,0; 28,6; 28,9; 33,4; 44,8; 58,2; 61,7; 102,7 (d, J = 24 Hz); 107,9 (d, J = 6 Hz); 108,7 (d, J = 26 Hz); 111,4 (d, J = 10 Hz); 125,7; 126,2; 126,8; 127,5; 129,1 (d, J = 10 Hz); 129,3; 131,7; 138,0; 142,2; 156,6 (d, J = 231 Hz).
A Fração 1 e a Fração 2 são compostos idênticos.
Una solução da fração 1 recém obtida (230 mg, 0,57 mmol) em isopropanol fervendo (180 ml) se mesclou con ácido cítrico (138 mg, 0,71 mmol) em isopropanol quente (10 ml). Poucos segundos depois, se obteve um precipitado FF-21 branco e espesso, que se filtro uma vez frio.
Resultado: 150 mg (45%), sólido branco
Ponto de fusão; 263-270°C
1H-NMR (DMSO-de): 1,65 (br s, 4H); 176 (d, 2H, J = 12,5 Hz); 1,88 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 2,24 (t, 2H, J 12,4 Hz); 2,43 (d, 2H, J 12,9 Hz); 2,52-2,68 (m, 8H); 2,72 (d, 2H, J = 15,3 Hz); 3,88 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,88 (dt, 1H, J = 9,4, 2,6 Hz); 7,14 (dd, 1H, J = 9,94, 2,47 Hz); 7,22-7,30 (m, 1H); 7,31-7,46 (m, 5H); 10,79 (s, 1H). 13C-NMR (DMSO-de): 22,1; 29,1; 30,4; 43,0; 44,9; 57,6; 58,8; 71,6; 72,2; 102,3; 102,4 (d, J = 23 Hz); 105,6 (d, J = 5 Hz); 108,3 (d, J = 26 Hz); 111,9 (d, J = 11 Hz); 126,6; 126,8; 127,5; 132,4; 140,0; 141,7; 156,7 (d, J = 231 Hz); 171,3; 175,1.
Exemplo A-3:
N-{4',9'-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}- pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato(4:3)(Diastereómero apoiar)
La cetona 4-pirrolidina-4-il-4-fenilciclohexanona (243 mg, 1 mmol) se deixou junto con triptofol (161 mg, 1 mmol) em diclorometano absoluto (50 ml). A continuação, se agregou ácido metanosulfónico (0,13 ml, 2 mmol). La preparação se revolveu a TA durante 16 hr, durante Io qual no se observou nenhum precipitado. La mescla de reação se mesclou con 1N NaOH (20 ml) e se revolveu durante 1 hr. La fase orgânica se separou e a fase aquosa se extraiu con diclorometano (2 χ 20 ml). As fases orgânicas se purificaram se secaram e se reduziu a quantidade. Assim se obteve o espiro éter desejado como mescla de diastereoisómero (303 mg, 78%). A mescla de diastereoisómero de espiro éter obtido (303 mg, 0,78 mmol) se revolveu durante 15 min com metanol (60 ml), o resíduo se separou mediante filtração (248 mg) e se cristalizou a partir de 2-propanol (150 ml). Logo precipitou o espiro éter a polar (89 mg). Reduziu-se a quantidade do filtrado e ademais se reteve uma mescla de diastereoisómero (103 mg).
O espiro éter apoiar puro obtido (89 mg, 0,23 mmol) se mesclou con etanol (45 ml) e se esquentou a 60°C. A esta suspensão se agregou ácido cítrico e metanol (48 mg, 0,25 mmol, 5 ml) e se revolveu durante 10 min a 60°C e durante 1 hr a TA. Absorveu-se o citrato apoiar A-3 e se isolou como sólido incolor (75 mg, 17%) com um ponto de fusão de 259°C.
Exemplo A-4: Diastereómero polar
N-{4',9,-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-il}- pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1)
La mescla de diastereoisómero de espiro éter retida em A-3 (103 mg, 0,285 mmol), se dissolveu em etanol (80 ml) a 60°C e ao calor se mesclou com ácido cítrico e metanol (54 mg, 0,28 mmol, 5 ml). Se revolveu durante 1 hr a TA e mediante filtração se separou o citrato apoiar (85 mg, 19%) que precipitou depois. El filtrado se reduziu a 2 ml, se mesclou com dietiléter (40 ml) e se absorveu o sólido incolor obtido. Se obteve 16% de citrato polar A-4 (73 mg) com um ponto de fusão de 179- 180°C.
Exemplo A-5:
N-{6-fluoro-4',9'-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]- 4-il}-pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1) (uno de dos diastereómeros possíveis)
Una solução de 4-butilo-4-pirrolidina-1-il - ciclohexanona (1,06 gr, 4,7 mmol) e 2-(5- fluoro-1/-/-3-il)etanol (854 mg, 4,7 mmol) em diclorometano anidro (60 ml) se mesclou sob esfriamento con gelo e argón com ácido trifluorometansulfónico (949 mg, 552 pL, 6,3 mmol) e se revolveu durante 1 d a temperatura ambiente. Logo, se agrego más ácido trifluorometansulfónico (300 mg, 174 μl, 2 mmol) e se revolveu novamente a temperatura ambiente durante 1 d. A continuação, a mescla de reação se mesclo con 0,5 M de soda cáustica (48 ml) e se revolveu durante 20 min. Se separaram as fases; a fase aquosa se extraiu com diclorometano (2 χ 20 ml) e as fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio. O produto bruto (1,8 gr) se purificou mediante cromatografia flash (180 gr, 20 χ 5,6 cm) com cloroformo / metanol (95:5). Resultado: 370 mg (19%), sólido amarelado (Fração 1)
O produto se obteve como cloridrato. Provavelmente, a partir do cloridrato se originou o cloroformo que se utilizou na cromatografia.
1H-NMR (CDCI3): 0,97 (t, 3H, J = 6,8 Hz); 1,35-1,41 (m, 4H); 1,46-1,52 (m, 2H); 1,57 (d, 2H, J = 14,6 Hz); 1,89-1,98 (m, 4H); 2,22 (dt, 2H, J = 14,6, 6,0 Hz); 2,35-2,45 (m, 2H); 2,72 (t, 2H, J = 5,3 Hz); 2,78 (dt, 2H, J = 14,6, 3,5 Hz); 3,10 (dt, 2H, J = 13,0, 6,9 Hz); 3,63 (dt, 2H, J = 12,2 e 6,6 Hz); 3,92 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 6,81 (dt, 1H, J = 9,2 e 2,5 Hz); 7,06 (dd, 1H, J = 9,7, 2,4 Hz); 7,37 (dd, 1H, J = 8,8, 4,5 Hz); 10,36 (br s, 1H); 11,04 (s, 1H).
13C-NMR (CDCI3): 13,9; 22,6; 23,4; 25,1; 26,6; 27,0; 29,5; 32,6; 48,2; 60,3; 66,5; 71,0; 102,4 (d, J = 23 Hz); 106,1 (d, J = 4 Hz); 109,2 (d, J = 10 Hz); 112,4 (d, J = 10 Hz); 126,3 (d, J = 10 Hz); 132,4; 139,8; 157,5 (d, J = 233 Hz). Ademais, se obteve mais produto impuro (Fração 2, 322 mg, 17%) e no, cetona transformada (Fração 3, 227 mg, 23%). El espectro 1H-NMR da mescla de produto bruto mostrou que só se havia originado um diastereoisómero e o alqueno. Este último não se isolou.
Se lavou uma solução de fração 1 (350 mg, 0,83 mmol) em cloroformo (20 ml) con solução de hidrogeno carbonato de sódio; a fase orgânica se secou com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. Resultado: 204 mg (70%), sólido amarelado amorfo Ponto de fusão: 70°C
1H-NMR (CDCI3): 0,93 (t, 3H, J = 6,7 Hz); 1,21-1,38 (m, 4H); 1,38-1,42 (m, 2H); 1,48 (d, 2H, J = 12,8 Hz); 1,74 (d, 2H, J = 12,8 Hz); 1,74-1,84 (m, 4H); 1,88 (dt, 2H, J = 13,5, 2,9 Hz); 2,04 (dt, 2H, J = 13,2, 3,2 Hz); 2,69 (t, 4H, J = 5,8 Hz); 2,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 3,99 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 6,87 (dt, 1H, J = 9,1, 2,5 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 9,5 e 2,4 Hz); 7,23 (dd, 1Η, J = 8,7, 4,3 Hz); 7,90 (s, 1Η).
13C-NMR (CDCI3): 14,2; 22,5; 24,0; 24,1; 24,8; 27,0; 28,6; 30,8; 31,1; 44,1; 54,7; 59,7; 72,4; 103,2 (d, J = 24 Hz); 107,1 (d, J = 5 Hz); 109,4 (d, J = 26 Hz); 111,2 (d, J = 10 Hz); 127,6 (d, J = 10 Hz); 132,0; 141,7; 157,8 (d, J = 234 Hz).
Uma solução do sólido amarelo recém obtido (base livre da fração 1) (180 mg, 0,46 mmol) em etanol quente (15 ml) se mesclou com uma solução quente de ácido cítrico (90 mg, 0,46 mmol) em etanol (1,2 ml). De este modo, se produziu uma precipitação branca que se filtrou uma vez fria.
Resultado: 137 mg (50%), sólido branco
Ponto de fusão: 198-199°C
1H-NMR (DMSO- d6): 0,92 (t, 3H, J = 6,7 Hz); 1,20-1,40 (m, 4H); 1,44-1,64 (m, 4H); 1,71 (br d, 2H, J = 12,7 Hz); 1,90 (brs, 6H); 2,12 (br t, 2H, J = 12,7 Hz); 2,57 (d, 2H, J = 15,0 Hz); 2,63 (t, 2H, J = 4 Hz); 2,66 (d, 2H, J = 15,0 Hz); 3,07 (br s, 4H); 3,89 (t, 2H, J = 5,1 Hz); 6,87 (dt, 1H, J = 9,1, 2,4 Hz); 7,15 (dd, 1H, J = 9,9, 2,3 Hz); 7,37 (dd, 1H, J = 8,5, 4,4 Hz); 10,64 (s, 1H);aprox. 11-12 (muito br s, 2-3H).
Exemplo A-6:
N-{6-fluoro-4',9'-dihidro-4-bencil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-il}-amino
(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilidos)-(4-metoxibenzil)amino
Una solução de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (4,69 gr, 30 mmol) e 4- metoxibenzilamino (5,35 gr, 5,06 ml, 39 mmol) em tetrahidrofurano anidro (45 ml) se mesclou con peneira molecular 4 A (6 gr) e se revolveu durante 20 hr a temperatura ambiente. Para propósitos analíticos se tomou una parte de alíquota da solução e se reduziu ao vácuo.
1H-NMR (CDCI3): 1,76-1,87 (m, 2H); 1,91 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 2,53 (t, 4H, J = 6,5 Hz); 3.79 (s, 3H); 4,00 (s, 4H); 4,49 (s, 2H); 6,85 (d, 2H, J = 7,9 Hz); 7,21 (d, 2H, J = 8,1 Hz).
A prova continha 4-metoxibenzilamino.
A mescla de reação se filtrou e a solução de reação se utilizou na etapa seguinte sem maior preparação.
(8-benzil-1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)(4-metoxibenzil)amino Num matraz quente, sob esfriamento con gelo e sob argón, se mesclou lentamente por gotejo una solução 2 M de cloruro de benzilmagnesio emtetrahidrofurano (10 ml, 20 mmol) com uma solução 0,6 M de (1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilidos)-(4- metoxibenzil)amino emtetrahidrofurano (17 ml, 10 mmol). A mescla se resolveu durante 20 hr a temperatura ambiente e, a continuação, se mesclou con solução de cloruro de amônio ao 20% (20 ml), sob esfriamento com água e gelo. La fase orgânica se separou e a fase aquosa se extraiu con dietiléter (3 χ 20 ml). As fases orgânicas unidas se lavaram con 2 N de soda cáustica (20 ml) e água (20 ml), se secaram con sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo. O produto bruto (3,7 gr, 22 χ 7,5 cm) com etilacetato / ciclohexano (1:2) COM um 1% de trietilamino. Resultado: 1,27 gr (34%), aceite amarelado
1H-NMR (CDCI3): 1,53-1,66 (m, 6H); 1,89-2,03 (m, 2H); 2,77 (s, 2H); 3,76 (s, 2H);
3.80 (s, 3H); 3,95 (s, 4H); 6,82-6,88 (m, 2H); 7,12-7,37 (m, 7H). Não se identificou um próton substituível.
4-benzil-4-(4-metoxibenzilamino) ciclohexanona
A una solução de (8-benzil-1,4-dioxaespiro [4,5]dec-8-il)(4-metoxibenzil)amino (1,2 gr, 3,3 mmol) em acetona (17 ml) se agregou 6 M de ácido clorídrico (7 ml). A solução de reação se revolveu durante 20 min a temperatura ambiente; a continuação, se basificó (pH~9) con solução ao 25% de carbonato de potássio e se extraiu con dietiléter (3 χ 20 ml). As fases orgânicas unidas se secaram com sulfato de sódio e se reduziu a quantidade a aproximadamente 10 ml. O precipitado obtido se filtrou e se secou ao vácuo.
Resultado: 790 mg (74%), sólido branco
Ponto de fusão: 122-124 0C
1H-NMR (CDCI3): 0,96 (br s, 1H); 1,76 (dt, 2H, J Pls 13,6, 4,6 Hz); 1,84-1,97 (m, 2H); 2,10=2,24 (m, 2H); 2,65=2,80 (m, 2H); 2,86 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,87 (s, 2H); 6,85- 6,91 (m,2H); 7,12-7,36 (m,7H).
6'-fluoro-4',9'-dihidro-N-(4-metoxibenzil)-4-bencil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)- pirano[3,4-b]indol]-4-il-amino
A una solução de 4-benzil-4-(4=metoxibenzilamino) ciclohexanona (760 mg, 2,35 mmol) e 2-(5-fluoro-1/-/-indol-3-il)etanol (421 mg, 2,35 mmol) em diclorometano (50 ml) se agregou por gotejo, e sob esfriamento com gelo e água, ácido trifluorometansulfónico (458 mg, 266 μΙ_, 3,05 mmol). A mescla de reação se revolveu durante 20 hr a temperatura ambiente. Logo, se mesclou con 0,5 M de soda cáustica (24 ml) e se revolveu durante 2 hr a temperatura ambiente. Separou- se a fase orgânica e a fase aquosa se extraiu con diclorometano (3 χ 25 ml), as fases orgânicas unidas se lavaram con solução de cloruro de sódio (50 ml), se secaram con sulfato de sódio e se reduziu a quantidade ao vácuo.
Resultado: 1,07 gr (94%), sólido branco
Ponto de fusão: 76-79°C
1H-NMR (CDCI3): 1,52 (d, 2H, J = 13 Hz); 1,71-1,95 (m, 4H); 2,07 (dt, 2H, J = 13,1 e 3,3 Hz); 2,74 (t, 2H, J = 5,4 Hz); 2,85 (s, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,85 (s, 2H), 3,99 (t, 2H, J = 5,34); 6,81-6,97 (m, 3H); 7,06-7,41 (m, 10H); 7,96 (br s, 1H). 13C-NMR (CDCI3): 22,7; 30,7 (4); 44,9; 45,5; 53,6; 54,4; 55,5; 59,9; 72,5; 103,4 (d, J = 24 Hz); 107,4; 109,7 (d, J = 25 Hz); 111,5 (d, J = 10 Hz); 114,2 (2); 126,5; 127,7 (d, J = 10 Hz); 128,4 (2); 129,3 (2); 130,7 (2); 132,3; 133,3; 137,7; 141,5; 158,1 (d, J = 233 Hz); 159,1.
A uma solução quente do espiro éter recém elaborado (120 mg, 0,25 mmol) em etanol (1 ml) se agregou una solução de ácido cítrico (96 mg, 0,5 mmol) em etanol (0,5 ml). Uma vez fria, a solução se mesclou com dietiléter (20 ml). El precipitado obtido se filtrou, se lavou com etanol e se secou ao vácuo.
Resultado: 70 mg (41%), sólido branco
Ponto de fusão: 135-141 0C 1H-NMR (DMSO-ds): 1,53-1,84 (m, 6H); 1,95-2,15 (m, 2H); 2,62 (q, 4H, J = 15,3 Hz); 2,55-2,65 (m, 2H); 2,88 (s, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,81 (t, 2H, J = 5,3 Hz), 3,97 (s, 2H); 6,86 (dt, 1H, J =9,3, 2,5 Hz); 6,98 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,20-7,37 (m, 7H); 7,48 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 10,66 (s, 1H).
N-{6'-fluoro-4',9'-dihidro-4-bencil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4- b]indol]-4-il}-amino
<formula>formula see original document page 42</formula>
Una solução da base livre do citrato 6'-fluoro-4',9'-dihidro-N-(4-metoxibenzil)-4- bencil-espiro[ciclohexano-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4-amino (200 mg, 0,4 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) e metanol (20 ml) se mesclou com paládio ao 10% em carbono ativo (40 mg) e se hidrato durante 7 hr a 3 bar e 40°C A continuação, a mescla de reação se filtrou mediante filtro dobrado; o resíduo do filtro se lavou con metanol e o filtrado se reduziu ao vácuo. El produto bruto (186 mg) se purificou mediante cromatografia flash (20 gr, 21 χ 2 cm) con metanol. Resultado: 136 mg (64%), sólido coloreado
Ponto de fusão: 198-205 0C (conc.)
1H-NMR (DMSO-de): 1,2-1,38 (m, 2H); 1,52-1,82 (m, 5H); 1,91-2,42 (m, 3H); 2,46- 2,71 (m, 4H); 3,82 (t, 2Η, J = 5,0 Hz); 6,78-6,89 (m, 1H); 7,04-7,31 (m, 7H); 11,0 (s, 0,7H); 11,07 (s, 0,3H).
13C-NMR (DMSO-de): 22,0; 28,0; 28,7; 29,7; 29,9 (2); 31,6; 43,5; 50,0; 50,9; 58,7; 58,8; 71,6; 71,7; 102,4 (d, J = 23 Hz); 105,4 (d, J = 4 Hz); 108,3 (d, J = 26 Hz); 111,7 (d, J = 10 Hz); 126,5 (d, J = 10 Hz); 127,7 (2); 130,6 (2C); 132,0; 132,2; 137,9; 141,9; 156,6 (d, J = 231 Hz).
A pesar de que se originou a partir de um diastereoisómero puro, os espectros NMR mostraram em forma parcial um grupo de sinais duplicado. Análises sobre a efetividade dos compostos conforme à invenção:
Os dados obtidos nos seguintes ensaios e modelos se resumo na tabela 1. Medição do enlace ORL1
Os derivados de ciclohexano da fórmula geral I se analisaram num ensaio de enlace a receptor, con 3H-nociceptina/Orfanina FQ com membranas de celas recombinantes CHO-ORL1. Este sistema de prova se realizou conforme aos métodos apresentados por Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51, 1997, págs. 816-824). La concentração de 3H- nociceptina/Orfanina FQ nestas provas alcançou a 0,5 nM. Os ensaios de enlace se realizaram con 20 pg de proteína de membrana por cada 200 μΙ de preparação em50 nM de Hepes1 pH 7,4, 10mM MgCI2 e 1 mM de EDTA. El enlace com o receptor ORL1 se determinou utilizando 1 mg de contas WGA-SPA (Amersham/Pharmacia, Freiburgo), por médio de una hora de incubação da preparação a temperatura ambiente e a posterior medição no contador de escintilação Trilux (Wallac, Finlândia). La afinidade se entrega na tabela como valor Ki nano molar o como % de inibição a c=1 μΜ.
Medição do enlace μ
A afinidade do receptor com o receptor humano μ-opiato se determino numa preparação homogênea em micro placas de título. Ademais se incubaram series de dilução do derivado de ciclohexano espirocíclicou substituído a provar, com uma preparação de membrana de receptor (15-40 μ de proteína por 250 μl de preparação de incubação) de celas CHO-K1, que expressam el receptor μ-opiato (preparação de membrana de receptor RB-HOM da firma NEN, Zaventem, Bélgica) en presencia de 1 nmol/l dei ligando radioativo [3H]-naloxon (NET719, Firma NEN, Zaventem, Bélgica) e 1 mg de contas WGA-SPA (contas de aglutinina de gérmen de trigo SPA da firma Amersham/Pharmacia, Freiburgo, Alemanha) num volume total de 250 μl durante 90 minutos a temperatura ambiente. Como solução tampão de incubação se utilizou 50 mmol/l de tris-HCI complementado con 0,05% de peso de azida de sódio e con 0,06% de peso de seroalbumina bovina. Ademais, para determinar o enlace no específico se adicionaram 25 μmol/I de naloxon. Ao finalizar os noventa minutos de incubação, as micro placas de título se centrifugaram a 1000 gr durante 20 minutos e se mediu a radioatividade num contador β (Microbeta-Trilux, firma PerkinEImer Wallac, Freiburgo, Alemanha). Se determinou a supressão porcentual do ligando radioativo a partir de sua união com o receptor humano μ-opiato a uma concentração da sustância de prova de 1 μmol/Ι e se indicou como inibição porcentual (% de inibição) do enlace específico. A partir da supressão porcentual mediante diferentes concentrações dos compostos a testar da fórmula geral I IC50, se calcularam as concentrações de inibição que produziam um 50% de supressão do ligando radioativo. Os valores Ki das sustâncias de prova se obtiveram calculando mediante a relação Cheng-Prusoff.
Em alunos casos se desistiu de calcular o valor Ki e só se determinou a inibição em uma concentração de prova de 1 μΜ.
Análises comparativos Se compararam compostos que apresentavam o mesmo corpo de base e que só se
diferenciavam nos resíduos R1 e R2.
1.) R3 = fenilo, R8 = F, R5, R6, R7, R9, R10 = H
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Ambos compostos V-1 e V-2 apresentam una afinidade muito alta com o μ-opioide e com o receptor ORL1. No caso do receptor μ-opioide, o valor Ki se encontra dentro do rango nano molar sob; no caso do receptor 0RL1 num lugar, dentro do rango nano molar sob de dos lugares. Ao substituir um grupo CH3 por um resíduo fenilo o bencilo se obtêm compostos que só apresentam una afinidade no espectro micro molar (V-6, V7). No caso do fechamento do anel entre os resíduos R1 e R2 no se perda afinidade com o anel de piperidina, morfolina o piperazina; sem embargo, diminui a valores dentro do rango micro molares. Só no caso da pirrolidona e da acetidina se seguem obtendo valores Ki para os componentes Opioide. Os compostos possuem uma maior estabilidade metabólica em comparação com os compostos de dimetil, dado que no se formam mediante n-desmetilização. Como se mostra na tabela anterior, o metabolito n-demetilo de V-1, o V-2, possui una alta atividade ao igual que a sustância madre V-1. Dado que um metabolito ativo deve submeter se a custosas análises no desenvolvimento de um medicamento, é conveniente evitar um metabolito. A-1 e A-2 não formam os metabolitos n-demetilo.
2.) R3 = fenilo, R51 R6, R7, R81 R91 R10 = H
<table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table>
Só o composto A-3, onde NR1R2 significa pirrolidona, apresenta una afinidade com o receptor μ u ORL1, comparável à de V-8. O resto das variações em R1 e R2 pioravam a afinidade.
3.) R3 = n-butilo, R8 = F1 R51 R61 R71 R91 R10 = H
<table>table see original document page 47</column></row><table>
Também na serie mencionada em 3.), só o composto A-5 apresenta uma alta afinidade com o receptor μ-opioide, ademais do composto V-12 (NR1R2 = dimetilamino).
4.) R3 = bencilo, R8 = F, R5, R6, R7, R8, R9, R10 = H <table>table see original document page 48</column></row><table>
(Na serie comparativa do número 4.) se mostra que também R1 e R2 = H1 em comparação com as outras variadas possibilidades de substituição, também dão origem a compostos muito ativos. Também no caso de estes compostos se da que possuem vantagens em quanto ao metabolismo, dado que no formam metabolitos n- demetilo.
Solução parenteral de um derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção
38 gramas do derivado de ciclohexano espiro cíclico conforme à invenção, em este caso, o exemplo 3, se dissolveu a temperatura ambiente em 1 It de água para propósitos de injeção e, a continuação, se regulou agregando glicose anidra em condições isotonas para propósitos de injeção.

Claims (17)

1. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO DA FÓRMULA GERAL I, <formula>formula see original document page 50</formula> CARACTERIZADO por R1 e R2 em forma conjunta formarem um anel e reapresentam -CH2CH2CH2- o - CH2CH2CH2CH2- o R1 e R2 significam H; R3 é alquilo C1-5l seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o cicloalquilo C3-8, unido mediante grupo alquilo C1-3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R5 é =0; H; alquilo Ci.5l saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; COOR13, CONR131 OR13; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R6 é Η; F1 Cl, NO2, CF3, OR131 SR131 SO2R131 SO2OR131 CN1 COOR131 NR14R15; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3.8 ou heteroarilo, unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o R5 e R6 em forma conjunta significam (CH2)n con n= 2, 3, 4, 5 ó 6, onde cada átomo de hidrogeno também pode ser substituído por F, Cl1 Br, I, NO2, CF3, OR13, CN ó alquilo C1-5; R71 R8, R9 e R10 em forma independente significam H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR131 SR131 SO2R131 SO2OR131 NHC(=O)NR14R15, SO2NR14R151 CN1 COOR131 NR14R15; alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; onde R13 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R14 e R15 em forma independente significam H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, o cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o R14 e R15 em forma conjunta formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NRi6CH2CH2 o (CH2)3-6, onde R16 é H; alquilo C1-5 saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; X significa O, S, SO, SO2 o NR17; R17 é H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado; COR12 o SO2R12, onde R12 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8 seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; OR13; NR14R15; em forma do racemato; dos enantiómeros, diastereómeros, mesclas de enantiómeros o diastereómeros ou de um enantiómeros ou Diastereómero; dos ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis com as bases e/ou sais.
2. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por R1 e R2 em forma conjunta formarem um anel e reapresentam -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2S- o R1 e R2 significam H; R3 é alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo o cicloalquilo C3-8, unido mediante grupo alquilo C1-3, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R5 é =0; H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; COOR13, CONR13, OR13; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R6 é H; F, Cl, NO2, CF3, OR13, SR13, SO2R13, SO2OR13, CN, COOR13, NR14R15; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo, unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o R5 e R6 em forma conjunta significam (CH2)n con n= 2, 3, 4, 5 ó 6, onde cada átomo de hidrogeno também pode ser substituído por F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, CN ó alquilo C1-5; R7, R8, R9 e R10 em forma independente significam H, F, Cl, Br, I, NO2, CF3, OR13, SR131 SO2R13, SO2OR13, NHC(=0)NR14R15, SO2NR14R15, CN, COOR131 NR14R15; alquilo C1-5, cicloalquilo C3-8, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; onde R13 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; R14 e R15 em forma independente significam H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla, o cicloalquilo C3-8, seja saturado ou não saturado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; arilo ou heteroarilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; o R14 e R15 em forma conjunta formam CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR16CH2CH2 o (CH2)3-6, onde R16 é H; alquilo C1-5 saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; X significa O, S, SO, SO2 o NR17; R17 é H; alquilo C1-5, saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado; COR12 o SO2R12, onde R12 é H; alquilo C1-5, seja saturado ou não saturado, ramificado ou não ramificado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; cicloalquilo C3-8 seja saturado ou não saturado, substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; arilo ou heteroarilo, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; o arilo, cicloalquilo C3-8 ou heteroarilo unido mediante alquilo C1-3, seja substituído em forma simples ou múltipla ou não substituído; OR13; NR14R15; onde, "alquilo substituído" e "cicloalquilo substituído" se refere a alquilo o cicloalquilo substituído por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2 e; e "arilo substituído" o "heteroarilo substituído" se refere arilo ou heteroarilo substituído por F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH, CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, em forma de racemato; os enantiómeros, diastereómeros, mesclas dos enantiómeros o dos diastereómeros ou um enantiómeros ou Diastereómero isolado; as bases e/ou sais de ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis.
3. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com as reivindicações 1 e 2, CARACTERIZADO por R1 e R2 em forma conjunta formam um anel e significam -CH2CH2CH2- o -CH2CH2CH2CH2-.
4. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com as reivindicações 1 á 3, CARACTERIZADO por R3 ser fenilo, bencilo o fenetilo, seja não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla no anel; alquilo C1-5, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; cicloalquilo C4-6, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; piridilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, 1,2,4 triazolilo ou bencimidazolilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla.
5. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO por R3 ser otonina fenilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltiplo com F1 Cl, CN1 CH3; tienilo; etilo, n-propilo o n-butilo, não substituído ou substituído em forma simples ou múltiplo con OCH3, 0H u OC2H5, em especial con OCH3.
6. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com as reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo resíduo R5 ser H, CH3, COOH, COOCH3, CH2OfeniIo, onde o resíduo de fenilo pode substituir se con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5, NH2, NO2, SH1 CF3, OH, OCH3, OC2H5 o N(CH3)2, O CH2OH.
7. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com as reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO por R6 poder significar H, metilo, etilo CF3, bencilo o fenilo, onde o resíduo de bencilo o fenilo pode substituir se con F, Cl, Br, I, CN, CH3, C2H5l NH2l NO2l SH1 CF3l OH1 OCH3, OC2H5 o N(CH3)2.
8. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com as reivindicação 1 a 3, CARACTERIZADO por R71 R8, R9 e R10 em forma independente serem H1 alquilo C1-5, ramificado ou não ramificado, não substituído ou substituído em forma simples ou múltipla; F1 Cl1 Br, I1 CF3l OH1 OCH3l NH2l COOH1 COOCH3l NHCH3l tienilo, pirimidinilo, piridilo, N(CH3)2 ou não2.
9. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO por X ser O.
10. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO por X ser NR17.
11. DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por se escolherem do grupo N-(6'-fluoro-4',9'-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexan-1,1 ,(3,H)-pirano[3,4-b]indol]-4ilD- acetidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (2:1); N-(6'-fluoro-4',9'-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4il□- pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (2:1); N-(4',9'-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexan-1,1 '(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4il□-pirrolidina, -2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (4:3); N-(4',9,-dihidro-4-fenil-espiro[ciclohexan-1,1 '(3,H)-pirano[3,4-b]indol]-4il□-pirrolidina, -2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1); N-(6'-fluoro-4',9,-dihidro-4-butil-espiro[ciclohexan-1,1 '(3'H)-pirano[3,4-b]indol]-4il□- pirrolidina, 2-hidroxi-1,2,3-propantricarboxilato (1:1); e N-(6,-fluoro-4',9'-dihidro-4-bencil-espiro[ciclohexan-1,1'(3,H)-pirano[3,4-b]indol]-4il□- amino; dado o caso, também como mescla.
12. PROCESSO PARA ELABORAÇÃO DE DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por um educto da fórmula geral E <formula>formula see original document page 57</formula> se transforma com um educto da fórmula geral F o H1 adicionando ácido o su éster de trimetilsililo, por exemplo, éster de trimetilsililo de ácido trifluorometansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico ou ácido trifluoroacético, num solvente apropriado, como por exemplo, dicloroetano, diclorometanocloroformo, acetonitrilo, dietiléter ou nitro metano, em dondos resíduos R1 a R3 e R5 a R10 possuem os significados entregados na reivindicação 1.
13. PROCESSO PARA ELABORAÇÃO DE DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por X significar NR17 e R17 é COR12 o SO2R12, caracterizado porque um derivado de ciclohexano espiro cíclico, no que X significa NH1 se transforma adicionando base, por exemplo, trietilamino, com um anidrido ou um cloruro de ácido, de preferência sob irradiação de microondas.
14. PROCESSO PARA ELABORAÇÃO DE DERIVADOS DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo X significar SO ou SO2, caracterizado por um derivado de ciclohexano espiro cíclico, no que X significa S, se oxida com ajuda de um agente oxidante, por exemplo, H2O2.
15. MEDICAMENTO QUE CONTEM AO MENOS UM DERIVADO DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO conforme uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO por poder ser elegido de entre a forma do seu racemato, dos estereoisómeros puros, em especial enantiómeros e diastereómeros, em qualquer relação de mescla; em forma de seus ácidos o suas bases o em forma de seus ácidos o cátions fisiologicamente compatíveis com seus sais, onde os ácidos fisiologicamente compatíveis se selecionam a partir do grupo formado por ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido glutamínico, ácido sacarínico, ácido monometilsebacínico, 5-oxo-prolina, ácido hexan-1-sulfônico, ácido nicotínico, ácido -2-, 3- ou 4-aminobenzoico, ácido 2,4,6-trimetilbenzoico, ácido D-lipónico, acetilglicina, ácido acetilsalicílico, ácido hipúrico e/ou ácido aspártico; o em forma de seus solvatos, em especial hidratos, como também, dado o caso, contem sustâncias auxiliares ou acessórias e/ou, dado o caso, outras sustâncias ativas.
16. USO DE UM DERIVADO DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO por poder ser eleito de entre a forma do seu racemato; dos estereoisómeros puros, em especial, enantiómeros e diastereómeros, em qualquer relação de mescla; em forma de seus ácidos ou suas bases o em forma de seus sais, em especial as sais fisiologicamente compatíveis ou ácidos ou cátions fisiologicamente compatíveis com as bases e/ou sais; ou em forma de seus solvatos, em especial os hidratos; para elaborar um medicamento para o tratamento da dor, em especial, dores agudas, neuropáticos o crônicos.
17. USO DE UM DERIVADO DE CICLOHEXANO ESPIRO CÍCLICO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO por ser útil para elaborar um medicamento para o tratamento de estados de angustia, estresse e síndromes relacionados com o estresse, depressões, epilepsia, doença de Alzheimer, demência senil, disfunções cognitivas em geral, transtornos do aprendizado e do pensamento (como nootrópicos), inflamações, abuso e/ou dependência do álcool, de drogas e/ou de medicamentos e/ou disfunções sexuais, doenças cardiovasculares, hipotensão, hipertensão, tinitus, prurito, enxaqueca, surdez, falta de motilidade intestinal, ingestão perturbada de alimentos, anorexia, obesidade, transtornos locomotor, diarréia, caquexia, incontinência urinaria ou bem como relaxante muscular, anticonvulsivo ou anestésico, ou bem para co administrar se com analgésicos Opioide ou com um anestésico, para o tratamento da diureses ou antinatriuresis, com ansiolíticos, para o tratamento da modulação da atividade motora, para modulação da distribuição de neuro transmissores e o tratamento das doenças neuro degenerativas relacionadas, para o tratamento de inflamações e/ou a redução do potencial de adição dos Opioide.
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