BRPI0806821A2 - método para carregar superfìcies estruturadas - Google Patents

Abstract

MéTODO PARA CARREGAR SUPERFICIES ESTRUTURADAS A presente invenção refere-se a um método para carregar superfícies texturizadas, preferivelmente superfícies que consistem em um material polimérico, com o agente farmacológico paclitaxel e aos dispositivos médicos revestidos obtidos pelo método.

Description

MÉTODO PARA CARREGAR SUPERFÍCIES ESTRUTURADAS

Descrição

A presente invenção refere-se a um método para carregar superfícies texturizadas, preferivelmente tais superfícies que são compostas de um material polimérico, com o agente farmacológico paclitaxel; e aos dispositivos médicos revestidos obtidos por intermédio do método.

Atualmente, o implante de enxertos de vaso como stents se tornou uma intervenção cirúrgica bem estabelecida para o tratamento de estenoses. Nesse contexto, a denominada reestenose (estenose recorrente), isto é, a nova oclusão do vaso é uma complicação de ocorrência freqüente. Não há definição exata do termo reestenose encontrada na literatura. A definição morfológica mais freqüentemente utilizada de reestenose define reestenose como uma redução do diâmetro do vaso a menos de 50% do valor normal subsequente a PTA bem sucedida (angioplastia transluminal percutânea). A definição descreve um valor empiricamente determinado e seu significado hemodinâmico e associação a sintomas clínicos não tem antecedentes científicos. Na prática, a deterioração clínica em um paciente é freqüentemente considerada um sinal para a ocorrência de reestenose na seção de vaso anteriormente tratada.

Reestenose após implante de stent é uma das principais causas de hospitalização adicional. Traumas de vasos induzidos durante implante de stent causam reações inflamatórias que desempenham um papel decisivo no processo de cura durante os primeiros sete dias. No passado recente, verificou-se também que stents dotados de um revestimento que elui droga pode causar tromboses posteriores, isto é, além de reestenose o stent também pode levar a problemas a longo prazo como tromboses posteriores.

Para evitar tais problemas, um denominado "stenting biológico" pode ser realizado utilizando somente um balão de cateter revestido sem nenhum stent, isto é, os vasos são dilatados em um sítio constrito pela dilatação de um balão de cateter revestido, onde, embora o balão de cateter seja dilatado por um período de tempo curto, uma quantidade suficiente de agente farmacológico é transferida para a parede do vaso para evitar reconstrição ou nova oclusão do vaso devido à dilatação do vaso e fornecimento de agentes ativos.

Tais balões de cateter revestido já são conhecidos na WO 2005/089855 Al e pedido de patente internacional WO 2004/028582 Al revela balões de várias dobras que são revestidos, especialmente nas dobras, com uma composição de um agente farmacológico e um meio de contraste. Um método para revestir por pulverização balões de cateter é descrito em WO 2004/006976 Al.

Devido ao fato de que o agente ativo paclitaxel provou ser particularmente útil na prevenção de reestenose, como pode ser visto especialmente na patente européia no. EP 0 706 376 BI, entretanto, embora os stents revestidos sejam desvantajosos com relação às tromboses posteriores descritas cima, é um objetivo aplicar o agente ativo paclitaxel sobre um balão de cateter de tal modo que um revestimento seja criado o qual é facilmente desprendido do balão e pode ser eficazmente transferido para a parede do vaso.

O objetivo é resolvido pelo ensinamento técnico das reivindicações independentes. Modalidades vantajosas adicionais da invenção resultam das reivindicações dependentes, descrição e exemplos.

Surpreendentemente, verificou-se que um método de revestimento do tipo a seguir é especialmente adequado para resolver o objetivo.

O método para carregar ou revestir balões de cateter dilatáveis compreende as seguintes etapas:

I) fornecer um balão de cateter dilatável;

II) fornecer uma solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila;

III) texturizar a superfície do balão de cateter dilatável;

IV) umedecer a superfície do balão de cateter dilatável com a solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila;

V) aplicar um solvente que é capaz de precipitar paclitaxel sobre a superfície do balão de cateter dilatável umedecida com a solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila;

VI) secar a superfície umedecida do balão de cateter dilatável.

Qualquer balão de cateter dilatável comercialmente disponível pode ser utilizado como balão de cateter.

Preferivelmente, os denominados balões de várias dobras são utilizados, conforme descrito, por exemplo, no pedido de patente internacional WO 94/23 787 Al de David H. Rammler, Labintelligence, EUA; ou o pedido de patente internacional WO 03/059430 Al de Scimed Life Sciences, Inc., EUA; ou o pedido de patente internacional WO 2004/028582 Al de Prof. Dr. Ulrich Speck ou a patente européia número EP 0519063 Bl de Medtronic Inc., EUA.

Tais balões são dotados de dobras ou asas que formam cavidades essencialmente fechadas quando o balão está em seu estado comprimido, porém flexionando para fora durante dilatação e sendo capaz de liberar substâncias contidas nas dobras ou respectivamente de pressionar as substâncias contra a parede do vaso.

Tais balões são vantajosos uma vez que as substâncias encerradas nas dobras ou respectivamente paclitaxel encerrado nas dobras são protegidas de serem desprendidas demasiadamente cedo durante a inserção do cateter.

Para proteger o agente ativo paclitaxel de desprendimento prematuro do balão de cateter, paclitaxel também pode ser incorporado ou embutido em uma substância carreadora, preferivelmente um veículo poiimérico. Para aplicar o veículo ou respectivamente veículo poiimérico contendo paclitaxel sobre o balão de cateter, a substância carreadora é adicionada à solução de DMSO e paclitaxel.

Tais soluções de DMSO contendo paclitaxel, e a substância carreadora, são então aplicadas sobre o balão de cateter utilizando métodos convencionais, em particular métodos de salpico ou imersão. Veículos apropriados são tais substâncias que são também utilizadas como material de balão, em particular substâncias poliméricas e polimerizáveis conforme listado adicionalmente abaixo.

Além disso, em tais casos onde o revestimento, isto é, o paclitaxel, não é protegido pelas dobras de um balão drapeado (multifold balloon), ou onde o paclitaxel não é incorporado em um veículo, uma quantidade suficiente do agente ativo puro paclitaxel pode ser aplicada sobre o balão de cateter de modo que mesmo incluindo uma quantidade calculada de paclitaxel na faixa de aproximadamente 3 0% da quantidade total sendo desprendida prematuramente durante a inserção do balão de cateter, há ainda uma quantidade suficientemente elevada e terapeuticamente ativa de paclitaxel presente no balão após atingir seu alvo, cuja quantidade pode ser então transferida para a rede do vaso durante dilatação.

Desse modo, prefere-se proteger o agente ativo paclitaxel de desprendimento prematuro, por exemplo, por aplicação embaixo das dobras ou por incorporação em um veículo na superfície do balão de cateter, embora tal proteção não seja necessariamente exigida.

De acordo com a invenção, os balões de várias dobras são revestidos quando no estado expandido de modo que um método levemente modificado é utilizado para revestir balões de várias dobras, cujo método compreende as seguintes etapas:

I) fornecer um balão de cateter dilatável;

IIa) fornecer uma solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila;

IIb) expansão do balão que compreende dobras de modo que superfícies internas das dobras se tornem acessíveis;

III) texturizar a superfície do balão de cateter expandido, dilatável;

IV) umedecer a superfície do balão de cateter dilatável com a solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila;

V) aplicar um solvente que é capaz de precipitar paclitaxel sobre a superfície do balão de cateter dilatável umedecido com a solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila;

VI) secar a superfície umedecida do balão de cateter dilatável;

VII) dobrar novamente o balão dobrável de volta para seu estado comprimido.

0 método para carregar ou revestir balões de cateter e balões de várias dobras é realizado prosseguindo da etapa (I) até (VI) ou respectivamente (I) a (VII), onde é evidente que a ordem em relação às etapas (I) e (II) pode ser intercambiada.

Além disso, as etapas (IV) a (VI) podem ser repetidas várias vezes nos métodos de revestimento inventivo. A etapa (V) compreendendo a aplicação de um solvente capaz de precipitar paclitaxel tern de ser realizada pelo menos uma vez, porém não tem necessariamente que ser repetida em um segundo processo de revestimento. Desse modo, também é possível executar as etapas (IV) a (VI), isto é, etapas (I) a (VI) no primeiro processo de revestimento e incluir somente as etapas (IV) a (VI) quando o processo de revestimento é repetido.

Normalmente, o procedimento de revestimento é repetido uma ou duas ou três vezes, porém a repetição não é obrigatória. Mesmo um procedimento de revestimento pode ser suficiente para a aplicação da quantidade exigida de paclitaxel sobre o balão de cateter.

Genericamente, uma quantidade de 0,5 μg a 50μg de paclitaxel por mm2 da superfície do cateter de balão a ser revestida e preferivelmente uma quantidade de 1 μg a 20 μg de paclitaxel por mm2 do cateter de balão a ser revestido é aplicada sobre a superfície do cateter de balão. Preferivelmente, 10 a 1000 μ9 de paclitaxel são aplicados por balão de cateter e mais preferivelmente 20 μ a 400 μ5 são aplicados sobre o balão por balão de cateter.

Paclitaxel é comercialmente disponível a partir de vários fornecedores. Paclitaxel é conhecido sob o nome de marca registrada de Taxol® e também é designado com vários nomes sinônimos como:

BMS 181339-01, BMS-181339, BMS-181339-01, Capxol, DRG- 0190, DTS-301, Ebetaxel, Genaxol, Genexol, Genexol-PM, HSDB 6839, Intaxel, Kbio2_002509, Kbio2_005077, Kbio2_007645, Kbio3_002987, KbioGR_002509, KbioSS_002517, LipoPac, MBT 0206, MPI-5 018, Nanotaxel, NC160_000601, Nova-12005, NSC 125973, NSC-125973, NSC125973, Onxol, Pacligel, Paxceed, Paxene, Paxoral, Plaxicel, QW 8184, SDP-013, TAl, Tax-Ii- en-9-on, TaxAlbin, Taxol A, Xorane ou Yewtaxan.

Sua estrutura química é como a seguir:

<formula>formula see original document page 8</formula>

A nomenclatura IUPAC é como a seguir: [2aR- [2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b]]-(benzoilamino)-hidróxi benzeno ácido propiônico 6,12b-bis(-acetilóxi)-12- 30 (benzoilóxi) -2a-3, 4, 4a, 5, 6, 9, 10, 11, 12, 12a, 12b- dodecaidro-4,ll-dihidróxi-4a,8,13,13 -tetrametil-5- οχο- 7,11- metano-ΙΗ-ciclodeca[3,4]benz[1,2-b]oxet-9-il éster).

Paclitaxel é altamente solúvel em sulfóxido de dimetila (DMSO) e metanol bem como em etanol anidro, porém é comparativamente insuficientemente solúvel em água. Paclitaxel é especialmente estável em um pH entre 3 e 5 e pode ser armazenado por longos períodos, ao passo que é comparativamente instável em pH alcalino.

Sulfóxido de dimetila (DMSO) é utilizado como solvente para paclitaxel. DSMO dissolve as quantidades exigidas de paclitaxel enquanto corroí o material do cateter de balão somente até uma pequena extensão. Materiais utilizados para o cateter de balão são tais materiais como listados abaixo, onde os seguintes polímeros são particularmente preferidos: poliamidas, copolímeros de bloco de poliamida, poliéter e poliéster, poliuretanos, poliésteres e poliolefinas.

Além disso, por aumentar sucessivamente seu teor de água DMSO pode lentamente reduzir a solubilidade de paclitaxel em DSMO até um ponto de paclitaxel começa a precipitar ou cristalizar. A estrutura do paclitaxel precipitado não é clara, porém foi mostrado que um revestimento de paclitaxel obtido pelo método de acordo com a invenção se desprende particularmente bem do balão de cateter e pode ser particularmente bem transferido para a parede do vaso.

No sulfóxido de dimetila paclitaxel é solúvel em quantidades de até 150 mg/ml. Preferivelmente, 1 mg - 150 mg, mais pref erivelmente 10 mg a 90 mg e mais preferivelmente 40 mg a 60 mg de paclitaxel são dissolvidos em um ml de DMSO. Além disso, DMSO é preferivelmente utilizado em forma seca, isto é, em forma essencialmente anidra. 0 teor de água de DSMO não deve exceder 5 por cento em volume, preferivelmente 3 por cento em volume e mais preferivelmente 1 por cento em volume.

Como já mencionado anteriormente, um veículo para o agente ativo paclitaxel pode ser adicionado à solução de DMSO. Preferivelmente, o veículo é um polímero bioestável ou biodegradável, preferivelmente selecionado do grupo de polímeros revelados adicionalmente abaixo como materiais para o balão de cateter. A(s) substância(s) carreadora(s) utilizadas pode(m) compreender uma percentagem em peso de até 70% em peso, preferivelmente até 50% em peso, mais preferivelmente até 3 0% em peso com relação ao peso total da solução.

De acordo com os métodos inventivos, a superfície do balão de cateter é texturizada mecânica, química, eletronicamente e/ou por meio de radiação para permitir uma adesão aperfeiçoada de paclitaxel e auxiliar precipitação ou cristalização do paclitaxel.

Pela ação de texturizar a superfície do balão de cateter a superfície do balão de cateter deve ser modificada na faixa de nanômetros a micrômetros, isto é, um tipo de estrutura de superfície micro-áspera deve ser fornecido. A ação de texturizar a superfície é preferivelmente aplicada à área inteira a ser revestida do balão de cateter e pode resultar em estruturas aleatórias ou organizadas.

Os balões de cateter podem ser compostos dos seguintes materiais: Parylene C, Parylene D, Parylene Ν, Parylene F, polivalerolactonas, poli-8-decalactona, ácido polilactônico, ácido poliglicólico, polilactídeos, poliglicolídeos, copolímeros dos polilactídeos e poliglicolídeos, poli-s-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, polihidróxi butiratos, polihidróxi valeratos, polihidróxi butirato-co-valerato, poli(1,4- dioxano-2-diona), poli(1,3-dioxano-2-ona), poli-para- dioxanona, polianidridos, anidrido de ácido polimaléico, polihidróxi metacrilatos, fibrina, policianoacrilato, dimetil acrilatos de policaprolactona, ácido poli-β- maléico, acrilatos de butil policaprolactona, polímeros de multiblocos de oligocaprolactonedióis e oligodioxanonedióis, polímeros de multiblocos de éster poliéter de PEG e poli(tereftalato de butileno), polipivotolactonas, carbonatos de trimetila de ácido poliglicólico, glicolídeos de policaprolactona, poli(i-etil glutamato) poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT- carbonato), poli(bisfenol A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetil-carbonato de ácido poliglicólico, carbonatos de politrimetila, poliiminocarbonatos, poli(N- vinil)-pirrolidona, álcoois de polivinila, amidas de poliéster, poliésteres glicolisados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[(p-carboxifenóxi) propano], ácido pentanóico polihidróxi, polianidridos, óxido de polietileno óxido de propileno, poliuretanos macios, poliuretanos tendo resíduos de aminoácidos na estrutura, éster de poliéter, óxido de polietileno, oxalatos de polialceno, poliortoesteres bem como seus copolímeros, lipídeos, carragenanas, fibrinogênio, amido, colágeno, polímeros baseados em proteína, ácidos de poliamino, ácidos de poliamino sintéticos, zeína, polihidróxi alcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, sulfato de carbóxi metila, albumina, ácido hialurônico, quitosana e derivados dos mesmos, sulfatos de heparano e derivados dos mesmos, heparinas, sulfato de condroitina, dextrano, β- ciclodextrinas, copolímeros com PEG e polipropileno glicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno N-hidróxi succinimida, fosfolipídeos, ácido poliacrílico, poliacrilatos, metacrilato de polimetila, metacrilato de polibutila, poliacrilamida, poliacrilonitrilas, poliamidas, polieteramidas, polietileno amina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinil cetonas, halogenides de polivinila, halogenides de polivinilideno, éteres de polivinila, poliisobutilenos, aromáticos de polivinila, ésteres de polivinila, polivinil pirrolidonas, polioximetilenos, óxido de politetrametileno, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, poliéter uretanos, uretanos de poliéter de silicone, poliuretanos de silicone, uretanos de policarbonato de silicone, elastômeros de poliolefina, gomas de EPDM, fluorosilicones, carbóxi metil quitosanas,

poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, tereftalato de polietileno, polivaleratos, carbóxi metil celulose, 25 celulose, raiom, triacetatos de raiom, nitratos de celulose, acetatos de celulose, hidróxi etil celulose, butiratos de celulose, butiratos de acetato de celulose, copolímeros de acetato de etil vinila, polissulfonas, resinas de epóxi, resinas ABS, silicones, polissiloxanos, 30 polidimetil siloxanos, halogênios de polivinila e copolímeros, éteres de celulose, triacetatos de celulose, quitosanas e copolímeros e/ou misturas dos polímeros acima mencionados.

Poliamidas, copolímeros de bloco de poliamida- poliéter-poliéster, poliuretanos, poliéster e poliolefinas são preferidos.

É importante evitar todo dano aos balões de cateter, enquanto a superfície do balão é texturizada e assegurar que sua capacidade de expandir não seja desvantajosamente afetada. Desse modo, os métodos para micro texturizar a superfície do balão não devem levar à formação de furos, microporos ou fissuras no material do balão. De modo ideal, somente a superfície externa do balão, isto é, até uma profundidade máxima de 1 μπι, é texturizada.

O balão de cateter dilatável pode ser texturizado mecanicamente fazendo uso de um dispositivo semelhante à lima, uma lima ou um método de jato que emprega partículas sólidas, como um procedimento de jato de areia.

Em um procedimento químico-mecânico uma suspensão ou uma dispersão de partículas sólidas em um solvente em particular em água, é utilizada. Tais métodos são também mencionados como métodos de polimento químico. Por esfregar tais composições sobre a superfície do material de balão o material é tornado áspero sem criação de fissuras ou furos profundos.

Em um método de texturizar puramente químico, ácidos, bases, produtos químicos de corrosão e/ou produtos químicos de oxidação que corroem a superfície do material de balão são utilizados. Tais produtos químicos, entretanto, devem ser utilizados com cuidado, visto que o material de balão poderia ser danificado se o período de exposição for demasiadamente longo ou demasiadamente intenso.

Quando um procedimento elétrico ou eletrônico é utilizado para texturizar a superfície do balão de cateter dilatável, a ação de texturizar é executada por intermédio de condutores que são aquecidos por fluxo de corrente. Por exemplo, uma agulha fina, morna, quente ou incandescente pode ser utilizada para fundir a superfície do material de balão, por meio da qual, certos padrões podem ser criados na superfície, especialmente quando a agulha é movida ao longo da superfície do balão de cateter.

Um método elegante para gerar texturas organizadas, especialmente na forma de microdepressões ou microcanais, pode consistir no uso de lasers ou basicamente de radiação fortemente focalizada. Os meios de radiação são muito precisos e podem ser especialmente utilizados para a geração de texturas definidas como grades, espirais ou linhas.

Tal estruturação da superfície resulta em uma extensão da superfície e desse modo permite uma carga mais elevada do agente ativo em comparação com uma superfície não estrutura. A microestruturação do balão de cateter cria, desse modo, uma superfície tridimensional que pode ser carregada com uma quantidade maior de paclitaxel. Além disso, em comparação com a superfície não tratada plana do balão, a superfície estrutura também permite melhor adesão do agente ativo, que então é mais bem protegido contra remoção por lavagem e dissolução na corrente sangüínea, visto que é pelo menos parcialmente incorporado nos poros desse modo gerados. A superfície texturizada ou micromodifiçada a nanomodificada do balão de cateter pode ser umedecida utilizando todos os métodos comuns. Por exemplo, a solução de paclitaxel em DMSO pode ser aplicada sobre a superfície de balão por intermédio de salpico, imersão, depósito de plasma, escovação ou pulverização. Embora a superfície inteira do balão de cateter seja normalmente revestida quando um método de imersão ou disposição de plasma é utilizado, salpico, escovação e pulverização podem ser utilizadas somente quando uma porção da superfície de balão deve ser revestida.

De acordo com a invenção, o balão de cateter não tem de ser totalmente revestida. 0 revestimento parcial de ou carregamento de certos elementos de textura sobre a superfície do balão de cateter pode ser suficiente. Um balão de cateter especial incluindo microagulhas ou microporos ou microcâmaras é revelado no pedido de patente internacional número WO 02/043796 A2 expedida para Scimed Life Systems, Inc., EUA, onde áreas infláveis e texturizadas estão presentes na superfície do balão. Na modalidade, a carga ou enchimento de certas porções da superfície de balão seria suficiente para obter o sucesso terapêutico desejado, onde também é possível evidentemente, que a superfície inteira seja revestida.

Além disso, outra possibilidade consiste em revestir parcialmente o balão de cateter, isto é, certas seções do balão de cateter e, sucessivamente, áreas adicionais até que se obtenha um balão de cateter totalmente revestido, se desejado.

Verificou-se que após umedecimento completo ou parcial da superfície do balão de cateter, o revestimento desejado não pode ser gerado por mera evaporação do solvente. Desse modo, a etapa (V) do método de revestimento inventivo na qual um solvente capaz de precipitar paclitaxel é aplicado sobre a superfície umedecida imediatamente após o processo de umedecimento ou imediatamente após a aplicação da solução de paclitaxel em DSMO e antes da evaporação de DSMO até uma extensão de 50%, pref erivelmente de 25% e, mais preferivelmente, de 10%, é particularmente essencial. 0 solvente adicional é adicionado ao DSMO e pretende reduzir a solubilidade de paclitaxel em DSMO. 0 solvente adicional é tipicamente projetado de tal modo que paclitaxel seja somente insuficientemente solúvel ou insolúvel no mesmo, de modo que o produto de solubilidade de paclitaxel em DSMO seja reduzido quando o solvente é adicionado ao DMSO.

0 solvente adicional é utilizado para precipitar paclitaxel e é preferivelmente disperso homogeneamente no DMSO. 0 agente de precipitação é adicionado, preferivelmente por salpico ou escovação ou pipetagem, até que uma leve turvação seja causada ou até que paclitaxel comece visivelmente a precipitar. Nesse ponto, um pouco mais de solvente de precipitação pode ser adicionado ou a mistura de solvente de DMSO e solvente de precipitação é deixada evaporar. Evidentemente, o processo de secagem do revestimento pode ser acelerado mediante aplicação de pressão negativa, ou de vácuo; secagem a ar, entretanto, deve ser preferida.

0 revestimento de paclitaxel inventivo que é difícil de caracterizar é desse modo obtido.

Preferivelmente, tais solventes que têm pouca solubilidade de paclitaxel são utilizados como solvente de precipitação para paclitaxel. Genericamente, a solubilidade de paclitaxel em tais solventes deve ser caracterizada por não mais do que 1 mg de paclitaxel por 1 ml de solvente sendo solúvel.

Água é particularmente apropriado como solvente de precipitação, devido ao fato de que paclitaxel é somente muito insuficientemente solúvel no mesmo e visto que água é tanto fisiologicamente aceitável como inofensiva para o material do balão.

No melhor caso, água destilada, dessalinizada e deionizada, que pode ser obtida por cromatografia de permuta de íons comum, é utilizada.

É adicionalmente preferido que a água tenha um pH na faixa de 2 a 6, pref erivelmente de 3 a 5 e mais preferivelmente de 3,5 a 4,5. 0 pH pode ser ajustado utilizando ácidos orgânicos e sais dos ácidos orgânicos, onde genericamente uma quantidade tão pequena de tampão na forma de ácidos e bases conjugadas quanto possível, deve ser utilizada.

Particularmente, ácidos apropriados para ajustar o pH incluem: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido malônico, ácido hidróxi maléico, ácido pirúvico, ácido fenil acético, ácido benzóico, ácido glutárico, ácido canforsulfônico ou ácido china (ácido quínico). Adicionalmente, sais dos ácidos, como acetato de sódio, oxalato de cálcio ou malonato de litio podem ser utilizados, se necessário. Além disso, outro agente ativo pode ser adicionado à solução de paclitaxel em DMSO, cujo agente pode, por exemplo, ser selecionado a partir do grupo seguinte:

Abciximab, acemetacina, acetilvismione B, aclarubicina, ademetionina, adriamicina, aescina, afromosone, acagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anakinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicóticos, antitrombóticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-All, ácido aristolóquico, ascomicina, asparaginase, aspirina, atorvastatina, auranofin, azatioprina, azitromicina, bactina, bafilomicrina, basiliximab, bendamustina, benzocaína, berberina, betulin, ácido betulínico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, ácidos Boswellic e seus derivados, bruceanol A, B e C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudin, caderinas, camptotecina, capecitabina, o-carbamoíla-ácido fenoxi acético, carboplatina, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatin, inibidores de CETP, clorambucil, cloroquina, fosfto, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, colquicina, concanamicina, coumadin, peptídeo natriurético do tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorubicina, diclofenac, 1,11-dimetóxi cantina-6-ona, docetaxel, doxouribicina, daunamicina, epirubicina, epotilone A e B, eritromicina, estramustine, etoposide, everolimus, filgrastrim, fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fludarabina-5'-fosfato de diidrogênio, fluorouracil, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, ghalakinoside, ginkgol, ácido ginkgólico, glicosídeo la, 4- hidroxioxiciclo fosfamida idauribina, ifosfamida, josamicina, lapacol, lomustine, lovastatina, melfalan, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatina, irinotecano, topotecano, hidróxi carbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargase, exemestano, letrozol, formestano, mitoxantrona, micofenolato mofetil, β-lapacone, podofilotoxina, ácido podofilico 2-etil hidrazida, molgramostim (rhyGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), macrogol, selectina (antagonista de citocina), inibidores de citocinina, inibidor de COX-2, angiopeptina, anticorpos monoclonais inibindo proliferação de células de músuclo, antagonistas de bFGF, probucol, prostagladinas, 1- hidróxi-ii-metóxicantina-6-ona, escopoletina, doadores NO, tetranitrato de pentaeritritila e sidnoiminas, derivados de S-nitroso, tamoxifen, estaurosporina, β-estradiol, a- estradiol, estriol, estrona, estradiol etinila, medroxi progesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurin e outros terpenóides uitlizados em terapia de câncer, verapamil, inibidores de tirosina cinase (tirfostins), paclitaxel e derivados do mesmo, 6-a-hidróxi-paclitaxel, taxoteres, mofebutazona, lonazolac, lidocaína, cetoprofen, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidróxi cloroquina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, β-sitosterol, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem) , colcemid, citocalasin A- E, indanocina, nocodazol, bacitracina, atangonistas receptores de vitronectina, azelastina, estimulador de guanidil ciclase, inibidor de tecido de proteinase de metal -1 e -2, ácidos nucléicos livres, ácidos nucléicos incorporados em transmissores de vírus, fragmentos de DNA e RNA, inibidor ativador de plasminogênio 1, inibidor ativador de plasminogênio 2, oligonucleotídeos anti- sentido, inibidores de VEGF, IGF-1, agentes ativos do grupo de antibitóticos, cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparin, heparina, hirudina, PPACK, protamina, prourocina, estreptocinase, warfarin, urocinase,

vasodilatadores, dipiramidol, trapidil, nitroprussides, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina, seramina, inibidores de ACE, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β e γ, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose, reguladores de apoptose, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenóis tea, gaiato de epicatequina, gaiato de epigalocatequina, leflunomide, etanercept, sulfasalazina, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolone, mutamicina, procainimida, ácido retinóico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenonona, sotalol, esteróides naturais e sinteticamente obtidos como briofilin A, inotodiol, maquiroside A, ghalakinoside, mansonina, strebloside, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não esteroidais (NSAIDs) com Fenoprofeno, Fenoprofeno, ibuprofenoo, indometacina, naproxen, fenil butaxona, agentes antivirais, aciclovir, ganciclovir zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvin, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoários, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenóides naturais, hipocaesculin, barringtogenol-C21- angelato, 14-desidroagrostistaquina, agroskerin, agrostistaquina, 17-hidroxi agrostistaquina, ovatodiolids, 4,7-ácido oxicicloanisomélico bacarinóides BI, B2, B3, e B7, tubeimoside, bruceantinoside C, yadanziosides N e P, isodeóxi elefantopina, tomenfantopina AeB, coronarin A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, iso- iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A e B, longicaurin B, esculponeatina C, camebaunina, leucamenina AeB, 13,18-desidro-6-a-senecioiloxi caparrina, taxamairina A e B, regenilol, triptolide, cirnarina, hidrõxi anopterina, protoanemonina, cloreto de cheliburin, sinococulina A e B, diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-p-hidróxi pregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidna AeB, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutiril malotocromanol, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, periplocoside A, desoxipsorospermina, psicorubina, rícino A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metil sorbifolina, cromones de spathelia, stizophyllin, diidrousambaraensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxil ariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina) somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposide, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinooína, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismione A, vismione AeB, zeorina.

Além disso, a presente invenção refere-se a balões de cateter e em particular a balões de várias dobras para cateteres revestidos de acordo com um método inventivo.

Os balões de cateter são revestidos com paclitaxel essencialmente puro. Desse modo, os balões de cateter contêm uma camada que consiste em agente ativo na forma de paclitaxel somente, onde na camada somente resíduos de DMSO e possivelmente de outro solvente e resíduos mínimos do ácido utilizado e possivelmente de sua base conjugada estão contidos.

Devido ao método de revestimento inventivo, o paclitaxel seco na superfície do balão de cateter tem uma consistência especial, que é difícil de caracterizar, porém parece ser essencial para a transferência para a parede da célula e incorporação, especialmente nas células de músculo liso.

No caso de balões de várias dobras, uma parte do revestimento contendo paclitaxel é fornecida embaixo das dobras quando o balão está em seu estado comprimido. A quantidade é suficiente para obter o sucesso terapêutico desejado mesmo se a superfície de balão não coberta restante não for revestida com agente ativo.

Desse modo, a presente invenção também se refere a cateteres que compreendem um balão de cateter revestido de acordo com a invenção. Tais cateteres são preferivelmente utilizados para tratar segmentos de vaso constringido, particularmente de vasos sangüíneos e para o tratamento e profilaxia de estenose, reestenose, arteriosclerose, aterosclerose e constrição de vaso fibrótico.

Além disso, balões de cateter que são revestidos de acordo com a invenção são adequados para o tratamento e/ou profilaxia de reestenose in-stent, isto é, uma constrição de vaso que ocorre novamente em um stent já implantado em tais casos onde a colocação de um stent adicional em um stent já implantado provaria ser muito problemático ou mesmo impraticável a partir de um ponto de vista médico. Tais reestenoses in-stent podem ser tratadas de forma eficaz sem um stent adicional ter de ser implantado por aplicação de agente ativo com o auxílio de um cateter revestido de acordo com a presente invenção ou respectivamente um balão de cateter de um cateter de dilatação cujo balão é revestido de acordo com a presente invenção.

Além disso, os balões de cateter revestidos de acordo com a invenção são particularmente apropriados para o tratamento de vasos pequenos, preferivelmente tais vasos tendo um diâmetro de valor menor do que 2,25 mm.

Os balões de cateter revestidos de acordo com a invenção são preferivelmente utilizados na área cardiovascular, porém os balões de cateter revestidos de acordo com a invenção são também apropriados para o tratamento de constrições de vaso de tratos biliares, esôfago, tratos urinários, pâncreas, tratos renais, tratos pulmonares, traquéia, intestino delgado e intestino grosso. Os exemplos a seguir ilustram modalidades em potencial da invenção sem limitar o escopo da invenção aos exemplos precisos.

Exemplos

Exemplo 1

É fornecido um cateter de dilatação comercialmente disponível com balão expansível composto de uma poliamida.

A superfície do balão de cateter é tornada áspera na faixa de nanômetros a micrômetros por meio de jato de areia.

Paclitaxel (comercialmente disponível da Sigma, Fermentek, BC Biotech ou Arianna International) é dissolvido em sulfóxido de dimetila seco (DMSO) em uma concentração de 50 mg por ml de DMSO.

A solução de paclitaxel em DMSO é pulverizada sobre o balão de cateter e subseqüentemente uma névoa fina de água tendo um pH de 3,5 é pulverizada sobre a superfície do balão de cateter que foi umedecida com a solução de paclitaxel em DMSO. A água tinha sido destilada anteriormente e subseqüentemente o pH foi ajustado em 3,5 com ácido acético e acetato de sódio. A névoa de água é pulverizada sobre a superfície umedecida até que o paclitaxel comece a precipitar.

Subseqüentemente, a superfície do balão de cateter é deixada secar no ar e o procedimento de revestimento com paclitaxel em DMSO e a precipitação subsequente por meio de névoa de água é repetido duas vezes.

A quantidade de paclitaxel na superfície do balão de cateter é 3 pg por mm2 de superfície de balão.

Posteriormente, o balão de cateter é seco, esterilizado e o cateter inteiro é acondicionado.

Exemplo 2

Um balão drapeado como descrito, por exemplo, em WO 2004/028582 Al, WO 94/23787 Al ou WO 03/059430 Al é fornecido. 0 balão drapeado é fornecido com um total de 5 dobras encerrando uma cavidade quando o balão está no estado comprimido e flexionando para fora quando está no estado expandido de modo que o balão em seu estado expandido tenha um formato essencialmente similar a tubo.

O balão drapeado é expandido e, então, sua superfície é tornada áspera por intermédio de um processo denominado "polimento químico", em uma suspensão de partículas finas, preferivelmente na faixa de micrômetros, é utilizado no processo e a suspensão é esfregada sobre a superfície do balão de cateter expandido de tal modo que uma superfície áspera seja criada.

Uma solução de 80 mg de paclitaxel em 1,0 ml de DMSO e 0,1 ml de metanol é preparada e agitada até que o paclitaxel seja totalmente dissolvido.

O balão de cateter expandido, tornado áspero é imerso na solução de paclitaxel em DMSO e metanol e enquanto o balão gira uma névoa de água é pulverizada sobre o mesmo, em que a água foi deionizada anteriormente por intermédio de um permutador de íons e subseqüentemente foi ajustada a um pH de 4,0 por intermédio de uma quantidade tão pequena de ácido oxálico e oxalato de cálcio quanto possível.

Após os primeiros cristais de paclitaxel finos terem se formado, o balão de cateter é deixado secar lentamente no ar, de modo que uma camada fina e grandemente uniforme de paclitaxel seja formada no balão de cateter. Após término de secagem o balão de cateter revestido pela primeira vez é imerso mais três vezes na solução de paclitaxel e seco posteriormente sem que uma névoa de água seja pulverizada sobre o mesmo. Os cristais de paclitaxel finos, na superfície do balão, servem como cristal de semente para o paclitaxel recentemente aplicado. Após o balão ter sido imerso na solução de paclitaxel pela quarta vez, o metanol e DMSO são deixados evaporar e o balão é então seco a vácuo.

Se necessário, o conteúdo restante de paclitaxel na solução de DMSO pode ser determinado, de modo que a quantidade de paclitaxel aplicada ao balão de cateter pode ser determinada com base na concentração inicial.

Genericamente, de 1 μg a 20 μg de paclitaxel são aplicados por mm2 de superfície de balão revestido.

Após esterilização, o balão é dotado de um forro de proteção destinado a proteger o agente ativo no balão de cateter dilatável revestido durante transporte e armazenagem, cujo forro é removido antes da inserção do cateter pelo cardiologista.

Exemplo 3

É fornecido um cateter de dilatação comercialmente disponível com balão expansível feito de um polímero.

0 balão de cateter consiste em um copolímero de bloco de poliamida, poliéter e poliéster ou de poliuretano, um poliéster ou uma poliolefina.

Canais ou depressões ou espirais ou padrões semelhantes à grade tendo uma profundidade de 1 nm a 1 μπι são queimados no material de balão por meio de um laser.

Uma solução de 70 mg de paclitaxel em 1,0 ml de DMSO tendo um teor de água de aproximadamente 3 por cento por volume é preparada e aplicada sobre a área horizontal da superfície do balão de cateter por escovação ou salpico.

Subseqüentemente, água desmineralizada ajustada para um pH de 4,8 por uma mistura de ácido tartárico e tartrato de sódio é diretamente aplicada sobre a superfície do balão de cateter que foi umedecida com a solução de paclitaxel por intermédio de uma seringa muito fina.

Paclitaxel começa a depositar nas texturas da superfície de balão. Após evaporação do solvente DMSO, o balão de cateter é virado e outra porção da superfície de balão que está então situada na posição horizontal é umedecida com a solução de paclitaxel e DMSO e subseqüentemente água é aplicada sobre a superfície umedecida até que o paclitaxel se precipite, conforme descrito anteriormente. 0 processo de umedecimento e precipitação é repetido até revestimento da superfície completa de balão.

Subseqüentemente, o balão de cateter é completamente seco e um revestimento amorfo de paclitaxel é obtido o qual está predominantemente contido nas microtexturas.

A quantidade de paclitaxel no balão de cateter é 2-4 μg por mm2 de superfície de balão.

Após esterilização, o balão é dotado de um forro de proteção destinado a proteger o agente ativo no balão de cateter dilatável revestido durante transporte e armazenagem cujo forro é removido antes da inserção do cateter pelo cardiologista.

Exemplo 4

No topo do balão de cateter, de acordo com a invenção, correspondendo ao exemplo 1, um stent de cromo-cobalto não revestido é fixado.

Exemplo 5

No topo do balão de cate ter, de acordo com a invenção correspondendo ao exemplo I7 um stent de cromo-cobalto revestido com paclitaxel é fixado.

Exemplo 6

Instruções gerais em relação à execução da dilatação utilizando o balão de cateter revestido de acordo com a invenção.

0 balão de cateter é revestido com 3 de paclitaxel compacto por mm2 de superfície de balão. Um paciente médio é pré-tratado com aproximadamente 325 mg de ácido acetil salicílico e aproximadamente 3 00 mg de clopidogrel 12 e 2 horas antes da dilatação. Antes do engate, heparina é administrada por via intravenosa em uma quantidade que o tempo de coagulação é maior do que 250 segundos.

Subseqüentemente um inibidor de glicoproteína Ib/IIIa é administrado em uma quantidade que é determinada pelo médico e um fio guia é alimentado para frente até a região alo. Posteriormente o balão de cateter, que é revestido de acordo com a invenção é implementado e a região alvo é dilatada com 6 a 8 atm (aproximadamente 6000 a 8000 hPa) por aproximadamente um minuto e se necessário esvaziado e outra uma, duas ou três vezes cheio com aproximadamente 8000 hPa.

Exemplo 7

Um paciente com 66 anos de idade, que fumava anteriormente e que estava sofrendo de hipercolesteremia está sofrendo de angina, que não é acompanhada por falta de ar e tontura.

Após isquemia severa em veias periféricas ser documentada utilizando o Teste Bruce Stress Fase III, um diagnóstico de angiografia foi realizado.

A angiografia coronária resultou na descoberta de uma oclusão do RCA com colateralização do sistema coronário esquerdo. Subseqüentemente, uma recanalização do RCA com um stent de metal não revestido foi realizada.

Após aproximadamente um ano o paciente ainda estava assintomático e um teste de esforço/suscetibilidade Thallium-201 foi realizado, que mostrou uma hipoperfusão na parede de vaso inferior.

Dois meses após uma angiografia coronária foi realizada, que indicou uma reestenose in stent difusa (ISR) da parte proximal, média e distai do RCA e uma colateralização da artéria coronária de inclinação posterior (PDA) com uma reestenose de 70% do trato médio.

Um PTCA adicional utilizando um balão de corte foi realizado no paciente durante todo o período do RCA seguido por uma braquiterapia na área proximal, média e distai do RCA e artéria coronária PDA por implementar um stent de metal não revestido na área média do LCX.

Após aproximadamente seis meses uma angiografia de controle foi realizada que confirmou um bom resultado intermediário com relação ao PCTA no RCA e artérias coronárias PDA, porém que foi associado a uma oclusão da artéria PL, que não pode ser reaberta apesar de várias tentativas utilizando fios guia diferentes.

Após aproximadamente três anos o paciente se submeteu novamente a um teste de esforço e o cardiograma exibiu duas anormalidades. Após isso uma angiografia coronária adicional foi realizada, que mostrou um ISR de 70% na área proximal e um ISR de 95% nas áreas distais do RCA bem como uma estenose de 60% do PDA e artéria coronária PL.

As lesões, proximal e distai, do RCA foram tratadas com uma implementação de stent de código.

Após mais 2,5 anos um teste de esforço adicional foi realizado, que novamente apresentou anormalidades nas áreas laterais, inferior e posterior. Uma angiografia coronária dessa vez resultou em uma oclusão completa do RCA com colateralização do sistema coronário da esquerda até a direita (figura 1, imagem A) juntamente com uma forte ateromasia do PDA e artéria coronária PL.

Por introduzir um cateter de guiar 8Fr direito Judkins e um cateter de diagnóstico Judkins a oclusão de ISR foi penetrada com um fio guia miracle 3, que foi orientado até atingir a artéria coronária PDA. Após pré-dilatação com um balão 1,5 χ 14 mm avion, duas passagens foram geradas utilizando um cateter de aterectomia coronário direcional 2,6 mm (FoxHollow, Silver Hawks, Califórnia/figura 1, imagem Β) , para remover parte do tecido neointimo. Subseqüentemente o fio guia foi introduzido na artéria coronária PL.

Apesar da presença de vários stents, a introdução de um balão de cateter que elui paclitaxel de 2,5x13 (DIOR, Eurocor, Alemanha) teve sucesso com o auxílio do procedimento de balão de toque leve. Teve sucesso adicionalmente em dilatar o balão de cateter com 14 atm (14186 hPa) por dois minutos (figura 1, imagem C). Subseqüentemente dois stents de 2,25x24 mm Taxus foram colocados simultaneamente na área proximal das artérias coronárias PL e PDA e na área distai do RCA e as artérias foram novamente dilatadas com balão que elui paclitaxel por dois minutos com uma pressão de 22 atm (22292 hPa).

Posteriormente, um stent de 4,0 χ 32 mm Taxus foi implantado na área média e proximal do RCA, que resultou em um resultado de angiografia imediato e muito bom (figura 1, imagem D) . No período subsequente de 12 meses o paciente permaneceu assintomático.

Exemplo 8

Um paciente de 53 anos de idade, que era fumante, está sofrendo de NIDDM e dislipidemia e sob tensão prévia com um histórico familiar de doenças cardíacas isquêmicas.

Em 1993 o paciente sofreu de um infarto miocárdio agudo e posteriormente foi submetido a um PCI primário da artéria coronária LCX e LAD sem implante de stent. A angiografia coronária apresentou uma aorta esquerda angiograficamente normal e uma lesão de bifurcação, que incluiu o LAD/D1 com uma estenose de 90" do LAD, uma estenose de 80% da primeira diagonal (figura 2, imagem A), além disso, uma estenose de 90% do LCX na área proximal e uma estenose de 90% em um RCA dominante na área média.

Após uma reunião com o paciente uma estratégia de revascularização completa foi escolhida. Após um fio guia ser colocado no LDA, a primeira diagonal e a segunda derivação de septo para proteção, um IVUS foi realizado para examinar a lesão de bifurcação e escolher o tamanho correto para o balão e o stent. 0 IVUS confirmou o resultado para o LDA bem como para o Dl e exibiu uma indisposição difusa do LAD. Para evitar a colocação dupla de um stent na bifurcação de um paciente com diabetes, uma técnica de stenting provisional para a derivação foi escolhida.

Um Quantum 3,0x17 (Boston Scientific) foi escolhida para uma pré-dilatação a 20 atm (20265 hPa), seguido por um implante de stent Xience de 3,0x28mm (Abbot Vascular) (figura 2, imagem B). Posteriormente, a derivação diagonal foi dilatada utilizando um balão que elui paclitaxel DIOR (Eurocor GmbH, Alemanha) 3,0 χ 17 a 10 atm (10133 hPa) por 2,0 minutos. A seguir um Stent Xience 3,5x28 mm foi implantado na lesão de bifurcação, seguido por um enchimento final de "balão de toque leve" (Quantum 3,5x13 do LAD em 8 atm (8106 hPA)) e balão que elui paclitaxel DIOR 3,0x17 do Dl a 10 atm. (10133hPa). Um resultado angiográfico excelente foi obtido (figura 2, imagem 3 e C).

Subseqüentemente, um resultado semelhante de stent foi obtido por dilatação do segmento proximal do LCX utilizando uma estratégia de multidilatação e um balão que elui paclitaxel DIO 2,5xl3mm em 16 atm e enchimento estendido (tempo total de enchimento: 4,5 minutos, figura 3 imagem A e B).

Concluindo, um fio guia foi introduzido na lesão da artéria coronária RCA após proteção das derivações marginais agudas e uma pré-dilatação foi realizada utilizando um balão que elui paclitaxel DIOR 2,5x13 mm a 14 atm (14186 hPa) por 1,45 minutos. Então um stent de cromo- cobalto não revestido com derivações finas (Prokinetic 2,75x18 a 8atm (8106 hPa), Biotronic) foi implantado e um resultado de angiografia excelente, imediato foi obtido (figura 4, imagem AeB).

Claims (30)

1. Método para carregar balões de cateter dilatáveis caracterizado por compreender as seguintes etapas: I) fornecer um balão de cateter dilatável; II) fornecer uma solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila; III) texturizar a superfície do balão de cateter dilatável; IV) umedecer a superfície do balão de cateter dilatável com a solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila; V) aplicar um solvente que é capaz de precipitar paclitaxel sobre a superfície do balão de cateter dilatável umedecida com a solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila; VI) secar a superfície umedecida do balão de cateter dilatável.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o balão de cateter dilatável é um balão drapeado.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o balão de cateter dilatável é revestido em seu estado expandido.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o balão drapeado dilatável é revestido em seu estado expandido.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender ainda a etapa (VII): VII) dobrar novamente o balão drapeado em seu estado comprimido.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila contém de 1 mg a 150 mg de paclitaxel por 1 ml de sulfóxido de dimetila.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila contém de 40 mg a 60 mg de paclitaxel por 1 ml de sulfóxido de dimetila.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o sulfóxido de dimetila utilizado tem um teor de água menor do que 5 por cento por volume.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o óxido de dimetila utilizado pode conter um solvente adicional em uma quantidade de até 10 por cento por volume.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma substância carreadora é adicionada à solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma substância carreadora é selecionada do grupo que consiste em: Parylene C, Parylene D, Parylene N, Parylene F1 polivalerolactonas, poli-s-decalactona, ácido polilactônico, ácido poliglicólico, polilactídeos, poliglicolideos, copolimeros dos polilactídeos e poliglicolídeos, poli-ε-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, polihidróxibutiratos, polihidróxi valeratos, polihidróxi butirato-co-valerato, poli(1,4- dioxano-2-diona), poli(1,3-dioxano-2-ona) ( poli-para- dioxanona, polianidridos, anidrido de ácido polimaléico, polihidróxi metacrilatos, fibrina, policianoacrilato, dimetil acrilatos de policaprolactona, ácido poli-β- maléico, acrilatos de butil policaprolactona, polímeros de multiblocos de oligocaprolactonedióis e oligodioxanonedióis, polímeros de multiblocos de éster poliéter de PEG e poli(tereftalato de butileno), polipivotolactonas, carbonatos de trimetila de ácido poliglicólico, glicolídeos de policaprolactona, poli(i-etil glutamato) poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT- carbonato), poli(bisfenol A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetil-carbonato de ácido poliglicólico, carbonatos de politrimetila, poliiminocarbonatos, poli(N- vinil)-pirrolidona, álcoois de polivinila, amidas de poliéster, poliésteres glicolisados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[p-carboxifenóxi) propano], ácido pentanóico polihidróxi, polianidridos, óxido de polietileno óxido de propileno, poliuretanos macios, poliuretanos tendo resíduos de aminoácidos na estrutura, éster de poliéter, óxido de polietileno, oxalatos de polialceno, poliortoesteres bem como seus copolímeros, lipídeos, carragenanas, fibrinogênio, amido, colágeno, polímeros baseados em proteína, ácidos de poliamino, ácidos de poliamino sintéticos, zeína, polihidróxi alcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, sulfato de carbóxi metila, albumina, ácido hialurônico, quitosana e derivados dos mesmos, suflatos de heparan e derivados dos mesmos, heparinas, sulfato de condroitina, dextrano, β- ciclodextrinas, copolímeros com PEG e polipropileno glicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno N-hidróxi succinimida, fosfolipídeos, ácido poliacrílico, poliacrilatos, metacrilato de polimetila, metacrilato de polibutila, poliacrilamida, poliacrilonitrilas, poliamidas, polieteramidas, polietileno amina, poliimidas, policarbonatos, policarbourtanos, polivinil cetonas, halogenides de polivinila, halogenides de polivinilideno, éteres de polivinila, poliisobutilenos, aromáticos de polivinila, ésteres de polivinila, polivinil pirrolidonas, polioximetilenos, oxido de politetrametileno, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, poliéter uretanos, uretanos de poliéter de silicone, poliuretanos de silicone, uretanos de policarbonato de silicone, elastômeros de poliolefina, gomas de EPDM, fluorosilicones, carbóximetil quitosanas, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, tereftalato de polietileno, polivaleratos, carbóxi metil celulose, celulose, raiom, triacetatos de raiom, nitratos de celulose, acetatos de celulose, hidróxi etil celulose, butiratos de celulose, butiratos de acetato de celulose, copolímeros de acetato de etil vinila, polissulfonas, resinas de epóxi, resinas ABS, silicones, polissiloxanos, polidimetil siloxanos, halogênios de polivinila e copolímeros, éteres de celulose, triacetatos de celulose, quitosanas e copolímeros e/ou misturas dos polímeros acima mencionados.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a superfície do balão de cateter dilatável é texturizado mecânica, química, eletronicamente e/ou por intermédio de radiação.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a texturização mecânica da superfície do balão de cateter dilatável é obtida por intermédio de um processo de jato de areia ou mediante utilização de uma lima.

14. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a texturização química da superfície do balão de cateter dilatável é obtida por intermédio de produtos químicos ácidos, básicos, de corrosão ou de oxidação.

15. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a texturização elétrica da superfície do balão de cateter dilatável é obtida por intermédio de condutores aquecidos por fluxo de corrente.

16. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a texturização da superfície do balão de cateter dilatável é obtida por intermédio de radiação laser por intermédio de radiação fortemente focalizável.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o umedecimento da superfície do balão de cateter dilatável é total ou parcialmente obtido por intermédio de pulverização, imersão, deposição de plasma, escovação ou salpico.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que as etapas (IV) a (VI) são repetidas várias vezes.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que o solvente capaz de precipitar paclitaxel tem uma solubilidade de paclitaxel no solvente menor do que 1 mg de paclitaxel por 1 ml de solvente.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 ou 19, caracterizado pelo fato de que o solvente capaz de precipitar paclitaxel é água.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a água é destilada, dessalinizada ou água aeionizada.

22. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a água tem um pH de 3 a 5.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o pH da água é ajustado por intermédio de ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido láctico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido malônico, ácido hidróximaléico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido benzóico, ácido glutárico, ácido canforsulfônico ou ácido china (ácido quinico).

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que o solvente capaz de precipitar paclitaxel é adicionado por intermédio de injeção por pulverização, pulverização ou pipetagem.

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 ou 24, caracterizado pelo fato de que o processo de secagem da superfície umedecida do balão de cateter dilatável é acelerado por vácuo.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que o balão de cateter dilatável consiste em um material ou uma mistura de materiais, onde o material ou a mistura de materiais é selecionado do seguinte grupo de materiais: Parylene C, Parylene D, Parylene N, Parylene F, polivalerolactonas, poli-s-decalactona, ácido polilactônico, ácido poliglicólico, polilactídeos, poliglicolídeos, copolímeros dos polilactídeos e poliglicolídeos, poli-s-caprolactona, ácido poliidroxibutírico, polihidróxi butiratos, polihidróxi valeratos, polihidróxi butirato-co-valerato, poli(1,4- dioxano-2-diona), poli(1,3-dioxano-2-ona), poli-para- dioxanona, polianidridos, anidrido de ácido polimaléico, polihidróxi metacrilatos, fibrina, policianoacrilato, dimetil acrilatos de policaprolactona, ácido poli-β- maléico, acrilatos de butil policaprolactona, polímeros de multiblocos de oligocaprolactonedióis e oligodioxanonedióis, polímeros de multiblocos de éster poliéter de PEG e poli(tereftalato de butileno), polipivotolactonas, carbonatos de trimetila de ácido poliglicólico, glicolides de policaprolactona, poli(i-etil glutamato) poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT- carbonato), poli(bisfenol A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetil-carbonato de ácido poliglicólico, carbonatos de politrimetila, poliiminocarbonatos, poli(N- vinil)-pirrolidona, álcoois de polivinila, amidas de poliéster, poliésteres glicolisados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli [p-carboxifenóxi) propano], ácido pentanóico polihidróxi, polianidridos, óxido de polietileno óxido de propileno, poliuretanos macios, poliuretanos tendo resíduos de aminoácidos na estrutura, éster de poliéter, óxido de polietileno, oxalatos de polialceno, poliortoesteres bem como seus copollmeros, lipídeos, carragenanas, fibrinogênio, amido, colágeno, polímeros baseados em proteína, ácidos de poliamino, ácidos de poliamino sintéticos, zeína, polihidróxi alcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, sulfato de carbóxi metila, albumina, ácido hialurônico, quitosana e derivados dos mesmos, suflatos de heparan e derivados dos mesmos, heparinas, sulfato de condroitina, dextrano, β- ciclodextrinas, copolímeros com PEG e polipropileno glicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno N-hidróxi succinimida, fosfolipídeos, ácido poliacrílico, poliacrilatos, metacrilato de polimetila, metacrilato de polibutila, poliacrilamida, poliacrilonitrilas, poliamidas, polieteramidas, polietileno amina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinil cetonas, halogenides de polivinila, halogenides de polivinilideno, éteres de polivinila, poliisobutilenos, aromáticos de polivinila, ésteres de polivinila, polivinil pirrolidonas, polioximetilenos, óxido de politetrametileno, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, poliuretanos, poliéter uretanos, uretanos de poliéter de silicone, poliuretanos de silicone, uretanos de policarbonato de silicone, elastômeros de poliolefina, gomas de EPDM, fluorosilicones, carbóximetil quitosanas, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, tereftalato de polietileno, polivaleratos, carbóxi metil celulose, celulose, raiom, triacetatos de raiom, nitratos de celulose, acetatos de celulose, hidróxi etil celulose, butiratos de celulose, butiratos de acetato de celulose, copolímeros de acetato de etil vinila, polissulfonas, resinas de epóxi, resinas ABS, silicones, polissiloxanos, polidimetil siloxanos, halogênios de polivinila e copolímeros, éteres de celulose, triacetatos de celulose, quitosanas e copolímeros e/ou misturas dos polímeros acima mencionados.

27. Método, de acordo com qualquer. uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 ou 26, caracterizado pelo fato de que um agente ativo adicional é incorporado na solução de paclitaxel em sulfóxido de dimetila, selecionado do grupo que consiste em: Abciximab, acemetacina, acetilvismione B, aclarubicina, ademetionina, adriamicina, aescina, afromosone, acagerina, aldesleucina, amidorona, aminoglutetimida, amsacrina, anakinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicóticos, antitrombóticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-All, ácido aristolóchic, ascomicina, asparaginase, aspirina, atorvastatina, auranofin, azatioprina, azitromicina, bactina, bafilomicrina, basiliximab, bendamustina, benzocaína, berberina, betulin, ácido betulínico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, ácidos Boswellic e seus derivados, bruceanol A, B e C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirudin, caderinas, camptotecina, capecitabina, o-carbamoíla-ácido fenoxi acético, carboplatina, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatin, inibidores de CETP, clorambucil, cloroquina, fosfto, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadin, peptídeo natriurético do tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorubicina, diclofenac, 1,11-dimetóxi cantina-6-ona, docetaxel, doxouribicina, daunamicina, epirubicina, epotilone A e B, eritromicina, estramustine, etoposide, everolimus, filgrastrim, fluroblastina, fluvastatina, fludarabina, fludarabina-5'-fosfato de diidrogênio, fluorouracil, folimicina, fosfestrol, gemcitabina, ghalakinoside, ginkgol, ácido ginkgólico, glicosídeo la, 4- hidroxioxiciclo fosfamida idauribina, ifosfamida, josamicina, lapacol, lomustine, lovastatina, melfalan, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, rnitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatina, irinotecano, topotecano, hidróxi carbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargase, exemestano, letrozol, formestano, mitoxantrona, micofenolato mofetil, β-lapacone, podofilotoxina, ácido podofílico 2-etil hidrazida, molgramostim (rhyGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), macrogol, selectina (antagonista de citocina), inibidores de citocinina, inibidor de COX-2, angiopeptina, anticorpos monoclonais inibindo proliferação de células de músuclo, antagonistas de bFGF, probucol, prostagladinas, 1- hidróxi-ll-metóxicantina-6-ona, escopoletina, doadores NO, tetranitrato de pentaeritritila e sidnoiminas, derivados de S-nitroso, tamoxifen, estaurosporina, β-estradiol, a- estradiol, estriol, estrona, estradiol etinila, medroxi progesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurin e outros terpenóides uitlizados em terapia de câncer, verapamil, inibidores de tirosina cinase (tirfostins), paclitaxel e derivados do mesmo, 6-a-hidróxi-paclitaxel, taxoteres, mofebutazona, lonazolac, lidocaina, cetoprofen, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidróxi cloroquina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, β-sitosterol, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem) , colcemid, citocalasin A- E, indanocina, nocodazol, bacitracina, atangonistas receptores de vitronectina, azelastina, estimulador de guanidil ciclase, inibidor de tecido de proteinase de metal -1 e -2, ácidos nucléicos livres, ácidos nucléicos incorporados em transmissores de vírus, fragmentos de DNA e RNA, inibidor ativador de plasminogênio 1, inibidor ativador de plasminogênio 2, oligonucleotídeos anti- sentido, inibidores de VEGF, IGF-I, agentes ativos do grupo de antibitóticos, cefadroxil, cefazolin, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparin, heparina, hirudina, PPACK, protamina, prourocina, estreptocinase, warfarin, urocinase, vasodilatadores, dipiramidol, trapidil, nitroprussides, antagonistas de PDGF, triazolopirimidina, seramina, inibidores de ACE, captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores de tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β e γ, antagonistas de histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose, reguladores de apoptose, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenóis tea, gaiato de epicatequina, gaiato de epigalocateqüina, leflunomide, etanercept, sulfasalazina, dicloxacilina, tetraciclina, triamcinolone, mutamicina, procainimida, quinidina, disoppirimida, flecainida propafenonona, sotalol, esteróides naturais e sinteticamente obtidos como briofilin A, inotodiol, maquiroside A, ghalakinoside, mansonina, strebloside, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não esteroidais (NSAIDs) com Fenoprofeno, Fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxen, fenil butaxona, agentes antivirais, aciclovir, ganciclovir zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvin, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoários, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenóides naturais, hipocaesculin, barringtogenol-C21-angelato, 14- deidroagrostistaquina, agroskerin, agrostistaquina, 17- hidroxi agrostistaquina, ovatodiolids, 4,7-ácido oxicicloanisomélico bacarinóides BI, B2, B3, e B7, tubeimoside, bruceantinoside C, yadanziosides N e Ρ, isodeóxi elefantopina, tomenfantopina A e B, coronarin A, B, CeD, ácido ursólico, ácido hiptático A, iso- iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina A e B, longicaurin B, esculponeatina C, camebaunina, leucamenina AeB, 13,18-desidro-6-a-senecioiloxi caparrina, taxamairina A e B, regenilol, triptolide, cimarina, hidróxi anopterina, protoanemonina, cloreto de cheliburin, sinococulina AeB, diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-P-hidróxi pregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidna AeB, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutiril malotocromanol, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, periplocoside A, desoxipsorospermina, psicorubina, ncino A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metil sorbifolina, cromones de spathelia, stizophyllin, diidrousambaraensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxil ariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina) somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, troleandomicina, simvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposide, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, temozolomida, tiotepa, tretinooina, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismione A, vismione A e B, zeorina.

28. Balão de cateter dilatável revestido, caracterizado por ser obtido pelo método de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, - 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 OU 27.

29. Cateter de dilatação caracterizado por compreender o balão de cateter dilatável revestido, da reivindicação 28.

30. Cateter de dilatação, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por compreender ainda um stent revestido ou não revestido fixado ao balão de cateter dilatável revestido.