BRPI0806847A2 - N-adamantil benzamidas como inibidores de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase - Google Patents

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Description

“N-ADAMANTIL BENZAMIDAS COMO INIBIDORES DE 11-BETA- HIDROXIESTERÓIDE DESIDROGENASE”
A presente invenção se refere a novos inibidores à base de benzamida substituída, aos seus usos na terapia, às composições farmacêuticas compreendendo os compostos, ao uso dos referidos compostos na produção de medicamentos e aos métodos terapêuticos compreendendo a administração dos referidos compostos. Os presentes compostos modu- lam a atividade da Πβ-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11PHSD1) e são concordan- temente úteis no tratamento de doenças nas quais tal modulação é benéfica, tal como na síndrome metabólica.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A síndrome metabólica é um dos principais problemas de saúde global. Nos Estados Unidos, a prevalência na população adulta é atualmente estimada como sendo de aproxima- damente 25%, e ela continua a aumentar tanto nos Estados Unidos quanto no resto do mun- do. A síndrome metabólica é caracterizada por uma combinação de resistência à insulina, dislipidemia, obesidade e hipertensão, levando a uma morbidez aumentada e mortalidade de doenças cardiovasculares. Pessoas com a síndrome metabólica estão em risco aumentado de desenvolver diabetes tipo 2 manifesta, a prevalência da qual sendo igualmente crescente.
Na diabetes tipo 2, obesidade e dislipidemia são também altamente prevalentes e cerca de 70%das pessoas com diabetes tipo 2 adicionalmente têm hipertensão mais uma vez levando à mortalidade aumentada de doenças cardiovasculares.
No cenário clínico, sabe-se há muito tempo que glicocorticóides são capazes de in- duzir todas as características principais da síndrome metabólica e da diabetes tipo 2.
11 β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 (11PHSD1) catalisa a geração local de glicocorticóide ativo em vários tecidos e órgãos incluindo predominantemente o fígado e o tecido adiposo, porém também, por exemplo, músculo esquelético, osso, pâncreas, endoté- lio, tecido ocular e certas partes do sistema nervoso central. Deste modo, 1ipHS1 serve como um regulador local das ações de glicocorticóides nos tecidos e órgãos onde eles são expressos (Tannin et al., J. Biol. Chem., 266. 16653 (1991); Bujalska et al., Endocrinology, 140. 3188 (1999); Whorwood et al., J Clin Endocrinol Metab., 86, 2296 (2001); Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000); Davani et al., J. Biol. Chem., 275. 34841 (2000); Brem et al., Hypertension, 31, 459 (1998); Rauz et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 42, 2037 (2001); Moisan et al., Endocrinology, 127. 1450 (1990)).
O papel de 11pHSD1 na síndrome metabólica e na diabetes tipo 2 é suportado por várias linhas de evidência. Em humanos, o tratamento com o inibidor 11PHSD1 não- específico da carben-oxolona melhora a sensibilidade À insulina em voluntários saudáveis magros e em pessoas com diabetes tipo 2. Da mesma forma, camundongos nocaute 11PHSD1 são resistentes à resistência à insulina induzida por obesidade e estresse. Adicio- nalmente, o camundongos nocaute presentes com um perfil lipídico antiaterogênico de trigli- cerídeos VLDL reduzidos e HDL - colesterol aumentados. Em contrapartida, camundongos que superexpressam 11pHSD1 em adipócitos desenvolvem resistência à insulina, hiperlipi- demia e obesidade visceral, um fenótipo que lembra a síndrome metabólica humana (An- 5 drews et al., J. CHn. Endocrinol. Metab., 88, 285 (2003); Walker et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 80, 3155 (1995); Morton et al., J. Biol. Chem., 276. 41293 (2001); Kotelevtsev et al., Proc. Nati Acad. Sei. USA, 94, 14924 (1997); Masuzaki et al., Science, 294, 2166 (2001)).
Os aspectos mais mecanísticos da modulação de 11pHSD1 e deste modo da mo- dulação dos níveis intracelulares de glicocorticóide ativo foram investigados em vários mo- 10 delos de roedores e em diferentes sistemas celulares. 11PHSD1 promove as características da síndrome metabólica pelo aumento da expressão hepática das enzimas limitadoras de taxa na gliconeogênese, a saber fosfoenolpiruvatocarboxiquinase e glicose 6-fosfatase, promovendo a diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos, deste modo facilitando a o- besidade, estimulando diretamente e indiretamente a secreção de VLDL hepática, reduzindo 15 a captação de LDL hepática e aumentando a contratilidade dos vasos (Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 94. 14924(1997); Morton et al., J. Biol. Chem. 276, 41293
(2001); Bujalska et al., Endoerinology, 140. 3188 (1999); Souness et al., Steroids, 67, 195
(2002), Brindley & Salter, Prog. Lipid Res., 30, 349 (1991)).
WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 e WO 01/90094 reve- 20 Iam várias tiazolsulfonamidas como inibidores da enzima 11p-hidroxiesteróide desidrogena- se humana tipo 1, e ainda estabelece que os referidos compostos podem ser úteis para tra- tar diabetes, obesidade, glaucoma, osteoporose, distúrbios cognitivos, distúrbios imunológi- cos e depressão. WO 2004/089470 revela várias amidas substituídas e os seus usos para estimular a 1 ip-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1. WO 2004/089415 e WO 2004/089416 25 revelam várias terapias de combinação usando um inibidor da 1 ip-hidroxiesteróide desidro- genase tipo 1 e respectivamente um agonista do receptor de glicocorticóide ou um agente antiipertensivo.
Nós descobrimos inibidores à base de benzamida substituídos que modulam a ati- vidade de 11PHSD1 levando a concentrações intracelulares alteradas de glicocorticóide ati- 30 vo. Mais especificamente, o presentes compostos inibem a atividade de 11PHSD1 levando a concentrações intracelulares reduzidas de glicocorticóide ativo. Deste modo, os presentes compostos podem ser usados para tratar distúrbios onde um nível reduzido de glicocorticói- de intracelular ativo é desejável, tal como, por exemplo, a síndrome metabólica, diabetes tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose de jejum prejudicada (IFG), dislipidemi- 35 a, obesidade, hipertensão, complicações de diabetes tardia, doenças cardiovascula- res, arteriosclerose, aterosclerose, miopatia, debilitação muscular, osteoporose, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos e efeitos adversos de tratamento ou terapia com agonis- tas do receptor glicocorticóide.
Um objeto da presente invenção é fornecer compostos, composições farmacêuticas e uso dos compostos que modulam a atividade de 11pHSD1.
DEFINIÇÕES
O termo “radical monovalente” deve significar um grupo químico ligado por uma li-
gação simples.
O termo “halogênio” ou “halo” significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo “hidróxi” significa o radical -OH.
O termo “carbóxi” significa o radical -(C=O)OH.
O termo “alquil C1-C6", conforme aqui utilizado, representa um grupo hidrocarboneto
saturado, ramificado ou linear com de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, alquil C1-C2, alquil C1-C3, alquil C1-C4, alquil C1-C6, alquil C2-C6, alquil C3-C6 e semelhantes. Exemplos representativos são metil, etil, propil (por exemplo, prop-1-il, prop-2-il (ou iso-propil)), butil (por exemplo, 2-metilprop-2-il (ou íerc-butil), but-1-il, but-2-il), pentil (por exemplo, pent-1-il, 15 pent-2-il, pent-3-il), 2-metilbut-1-il, 3-metilbut-1-il, hexil (por exemplo, hex-1-il), e semelhan- tes. O termo “alquil C1-C4" conforme aqui utilizado representa um grupo de hidrocarboneto saturado ramificado ou linear com de 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, alquil C1C2, alquil C1-C3, alquil CrC4e semelhantes. Exemplos representativos são metil, etil, propil (por exemplo prop-1-il, prop-2-il (ou /so-propil)), butil (por exemplo, 2-metilprop-2-il (ou terc-butil), 20 but-1-il, but-2-il) e semelhantes.
O termo “ponte”, conforme aqui utilizado, representa uma conexão no anel saturado ou parcialmente saturado entre dois átomos de tal anel que não são vizinhos por uma ca- deia de 1 as 3 átomos selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos representativos de tais cadeias em conexão são -CH2-, -CH2CH2-, -CH2NHCH2-, - 25 CH2CH2CH2-, -CH2OCH2- e semelhantes. Em uma modalidade de acordo com a invenção, a cadeia conectora é selecionada do grupo consistindo de -CH2-, -CH2CH2-, ou -CH2OCH2-.
O termo “átomo espiro” conforme aqui utilizado representa um átomo de carbono em um anel saturado ou parcialmente saturado que conecta ambas as extremidades de uma cadeia de 3 a 7 átomos selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos representativos são -(CH2)5-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, - Ch2NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -OCH2CH2O- e semelhantes.
O termo “cicloalquil C3-C1On, conforme aqui utilizado, representa um anel carbocícli- co monocíclico saturado com de 3 a 10 átomos de carbono, por exemplo, alquil C3^, alquil C3.8, alquil C3.10 e semelhantes. São exemplos representativos ciclopropil, ciclobutil, ciclo- 35 pentil, cicloexil, cicloeptil, ciclooctil, e semelhantes. Cicloalquil C3-C10 também é tencionado a representar um anel carbocíclico bicíclico saturado com de 4 a 10 átomos de carbono. São exemplos representativos decaidronaftalenil, biciclo[3.3.0]octanil e semelhantes. Cicloalquil C3-Ci0 é também tencionado a representar um anel carbocíclico saturado com de 3 a 10 átomos de carbono e contendo uma ou duas pontes de carbono. São exemplos representa- tivos adamantil, norbornanil, nortriciclil, biciclo[3.2.1]octanil, biciclo[2.2.2]octanil, trici- clo[5.2.1.0/2,6]decanil, biciclo[2.2.1]heptil e semelhantes. Cicloalquil C3-C10 também é ten- 5 cionado a representar um anel carbocíclico saturado com de 3 a 10 átomos de carbono e contendo um ou mais espiroátomos. São exemplos representativos espiro[2.5]octanil, espi- ro[4.5]decanil e semelhantes.
O termo “aril”, conforme aqui utilizado, é tencionado a incluir anéis carbocíclicos monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos aromáticos. São exemplos representativos fenil, naftil (por exemplo, naft-1-il, naft-2-il), antril (por exemplo, antr-1-il, antr-9-il), fenantril (por exem- plo, fenantr-1-il, fenantr-9-il), e semelhantes. Arii também é tencionado a incluir anéis aromá- ticos monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos carbocíclicos substituídos com anéis carbocícli- cos aromáticos. São exemplos representativos bifenil (por exemplo, bifenil-2-il, bifenil-3-il, bifenil-4-il), fenilnaftil (por exemplo, 1 -fenilnaft-2-il, 2-fenilnaft-1-il) e semelhantes. Aril é tam- bém tencionado a incluir anéis bicíclicos ou policíclicos parcialmente saturados, com pelo menos uma porção insaturada (por exemplo, uma porção benzo). São exemplos representa- tivos indanil (por exemplo, indan-1-il, indan-5-il), indenil (por exemplo, inden-1-il, inden-5-il), 1,2,3,4-tetraidronaftil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaft-1-il, 1,2,3,4-tetraidronaft-2-il, 1,2,3,4- tetraidronaft-6-il), 1,2-diidronaftil (por exemplo, 1,2-diidronaft-1-il, 1,2-diidronaft-4-il, 1,2- diidronaft-6-il), fluorenil (por exemplo, fluoren-1-il, fluoren-4-il, fluoren-9-il) e semelhantes. Aril também é tencionado a incluir anéis aromáticos carbocíclicos bicíclicos ou policíclicos parcialmente saturados contendo uma ou duas pontes. São exemplos representativos ben- zonorbornil (por exemplo, benzonorborn-3-il, benzonorborn-6-il), 1,4-etano-1,2,3,4- tetraidronaptil (por exemplo, 1,4-etano-1,2,3,4-tetraidronapt-2-il, 1,4-etano-1,2,3,4- tetraidronapt-10-il) e semelhantes. Aril também é tencionado a incluir anéis aromáticos car- bocíclicos bicíclicos ou policíclicos parcialmente saturados contendo um ou mais átomos espiro. São exemplos representativos espiro[ciclopentano-1,1’-indano]-4-il, espi- ro[ciclopentano-1,1 ’-indeno]-4-il, espiro[piperidino-4,1 ’-indano]-1 -il, espiro[piperidino-3,2’- indano]-1-il, espiro[piperidino-4,2’-indano]-1-il, espiro[piperidino-4,1’-indano]-3’-il, espi- ro[pirrolidino-3,2’-indano]-1 -il, espiro[pirrolidino-3,1 ’-(3’,4’-diidronaftaleno)]-1 -il, espi- ro[piperidino-3,1’-(3’,4’-diidronaftaleno)]-1-il, espiro[piperidino-4,1’-(3’,4’-diidronaftaleno)]-1-il, espiro[imidazolidino-4,2’-indano]-1-il, espiro[piperidino-4,1’-indeno]-1-il e semelhantes.
O termo “hetrociclil C3-C10", conforme aqui utilizado, representa um anel monocícli- co de 3 a 10 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxi- gênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. São exemplos representativos aziridinil (por exemplo, aziri- din-1-il), azetidinil (por exemplo, azetidin-1-il, azetidin-3-il), oxetanil, pirrolidinil (por exemplo, pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il), imidazolidinil (por exemplo, imidazolidin-1-il, imida- zolidin-2-il, imidazolidin-4-il), oxazolidinil (por exemplo, oxazolidin-2-il, oxazolidin-3-il, oxazo- lidin-4-il), tiazolidinil (por exemplo, tiazolidin-2-il, tiazolidin-3-il, tiazolidin-4-il), isotiazolidinil, piperidinil (por exemplo, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il), homopiperi- dinil (por exemplo, homopiperidin-1-il, homopiperidin-2-il, homopiperidin-3-il, homopiperidin- 5 4-il), piperazinil (por exemplo, piperazin-1 -il, piperazin-2-il), morfolinil (porexempio, morfolin- 2-il, morfolin-3-il, morfolin-4-il), tiomorfolinil (por exemplo, tiomorfolin-2-il, tiomorfolin-3-il, tio- morfolin-4-il), 1-oxo-tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolinil, tetraidrofuranil (por exemplo, tetrai- drofuran-2-il, tetraidrofuran-3-il), tetraidrotienil, tetraidro-1,1-dioxotienil, tetraidropiranil (por exemplo, 2-tetraidropiranil), tetraidrotiopiranil (por exemplo, 2-tetraidrotiopiranil), 1,4-dioxanil, 10 1,3-dioxanil e semelhantes. Heterociclil Cs-C10 também é tencionado a representar um anel bicíclico de 6 a 10 membros saturado contendo um ou mais heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. São exemplos representativos octaidroindolil (por exemplo, octaidroindol-1-il, octaidroindol-2-il, octaidroindol-3-il, octaidroindol-5-il), de- caidroquinolinil (por exemplo, decaidroquinolin-1-il, decaidroquinolin-2-il, decaidroquinolin-3- 15 il, decaidroquinolin-4-il, decaidroquinolin-6-il), decaidroquinoxalinil (por exemplo, decaidro- quinoxalin-1-il, decaidroquinoxalin-2-il, decaidroquinoxalin-6-il) e semelhantes. Heterociclil C3-C10 também é tencionadoa representar um anel de 6 a 10 membros saturado contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=02) e com uma ou duas pontes. São exemplos representativos 3-azabiciclo[3.2.2]nonil, 2- 20 azabiciclo[2.2.1]heptil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexil, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil, atropinil, tropinil, quinuclidinil, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanil e semelhantes. Heterociclil C3-C10 é também ten- cionado a representar um anel saturado de 6 a 10 membros contendo um ou mais heteroá- tomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=02) e contendo um ou mais átomos espiro. São exemplos representativos 1,4-dioxaspiro[4.5]decanil (por exemplo, 1,4- 25 dioxaspiro[4.5]decan-2-il, 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-7-il), 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decanil (por exemplo, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-2-il, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-il), 8- azaspiro[4.5]decanil (por exemplo, 8-azaspiro[4.5]decan-1-il, 8-azaspiro[4.5]decan-8-íl), 2- azaspiro[5.5]undecanil (por exemplo, 2-azaspiro[5.5]undecan-2-il), 2,8-diazaspiro[4.5]decanil (por exemplo, 2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-il, 2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-il), 2,8- 30 diazaspiro[5.5]undecanil (por exemplo, 2,8-diazaspiro[5.5]undecan-2-il), 1,3,8- triazaspiro[4.5]decanil (por exemplo, 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-1-il, 1,3,8-triazaspiro- [4.5]decan-3-il, 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-8-il) e semelhantes.
O termo heteroaril, conforme aqui utilizado, é tencionado a incluir anéis aromáticos hetrocíclicos monocíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, SO e S(=0)2. São exemplos representativos pirrolil (por exemplo, pirrol-1- il, pirrol-2-il, pirrol-3-il), furanil (por exemplo, furan-2-il, furan-3-il), tienil (por exemplo, tien-2- il, tien-3-il), oxazolil (por exemplo, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il), tiazolil (por exemplo, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il), imidazolil (por exemplo, imidazol-2-il, imidazol-4-il, imidazol- 5-il), pirazolil (por exemplo, pirazol-1-il, pirazol-3-il, pirazol-5-il), isoxazolil (por exemplo, iso- xazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il), isotiazolil (por exemplo, isotiazol-3-il, isotiazol-4-il, iso- tiazol-5-il), 1,2,3-triazolil (por exemplo, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-4-il, 1,2,3-triazol-5-il), 5 1,2,4-triazolil (por exemplo, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il, 1,2,4-triazol-5-il), 1,2,3- oxadiazolil (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol-4-il, 1,2,3-oxadiazol-5-il), 1,2,4-oxadiazolil (por exem- plo, 1,2,4-oxadiazol-3-il, 1,2,4-oxadiazol-5-il), 1,2,5-oxadiazolil (por exemplo, 1,2,5-oxadiazol-3- il, 1,2,5-oxadiazol-4-il), 1,3,4-oxadiazolil (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-il, 1,3,4-oxadiazol-5-il), 1,2,3-tiadiazolil (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-il, 1,2,3-tiadiazol-5-il), 1,2,4-tiadiazolil (porexem- 10 pio, 1,2,4-tiadiazol-3-il, 1,2,4-tiadiazol-5-il), 1,2,5-tiadiazolil (por exemplo, 1,2,5-tiadiazol-3-il, 1,2,5-tiadiazol-4-il), 1,3,4-tiadiazolil (por exemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-il, 1,3,4-tiadiazol-5-il), tetra- zolil (por exemplo, tetrazol-1-il, tetrazol-5-il), piranil (por exemplo, piran-2-il), piridinil (por e- xemplo, piridina-2-il, piridina-3-il, piridina-4-il), piridazinil (por exemplo, piridazin-2-il, pirida- zin-3-il), pirimidinil (por exemplo, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il, pirimidin-5-il), pirazinil, 1,2,3- 15 triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,3,5-triazinil, tiadiazinil, azepinil, azecinil e semelhantes. Heteroaril também é tencionado a incluir anéis aromáticos heterocíclicos contendo um ou mais hetero- átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. São exemplos repre- sentativos indolil (por exemplo, indol-1-il, indol-2-il, indol-3-il, indol-5-il), isoindolil, benzofura- nil (por exemplo, benzo[b]furan-2-il, benzo[b]furan-3-il, benzo[b]furan-5-il, benzo[c]furan-2-il, 20 benzo[c]furan-3-il, benzo[c]furan-5-il), benzotienil (por exemplo, benzo[b]tien-2-il, ben- zo[b]tien-3-il, benzo[b]tien-5-il, benzo[c]tien-2-il, benzo[c]tien-3-il, benzo[c]tien-5-il), indazolil (por exemplo, indazol-1 -il, indazol-3-il, indazol-5-il), indolizinil (por exemplo, indolizin-1 -il, indolizin-3-il), benzopiranil (por exemplo, benzo[b]piran-3-il, benzo[b]piran-6-il, benzo[c]piran-
1 -il, benzo[c]piran-7-il), benzimidazolil (por exemplo, benzimidazol-1-il, benzimidazol-2-il, 25 benzimidazol-5-il), benzotiazolil (por exemplo, benzotiazol-2-il, benzotiazol-5-il), benzisotiazo- lil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxazinil, benzotriazolil, naftiridinil (por exemplo, 1,8- naftiridin-2-il, 1,7-naftiridin-2-il, 1,6-naftiridin-2-il), ftalazinil (por exemplo, ftalazin-1-il, ftalazin- 5-il), pteridinil, purinil (por exemplo, purin-2-il, purin-6-il, purin-7-il, purin-8-il, purin-9-il), qui- nazolinil (por exemplo, quinazolin-2-il, quinazolin-4-il, quinazolin-6-il), cinnolinil, quinolini (por 30 exemplo, quinolin-2-il, quinolin-3-il, quinolin-4-il, quinolin-6-il), isoquinolinil (por exemplo, iso- quinolin-1 -il, isoquinolin-3-il, isoquinolin-4-il), quinoxalinil (por exemplo, quinoxalin-2-il, quino- xalin-5-il), pirrolopiridinil (por exemplo, pirrolo[2,3-b]piridinil, pirrolo[2,3-c]piridinil, pirrolo[3,2-
c]piridinil), furopiridinil (por exemplo, furo[2,3-b]piridinil, furo[2,3-c]piridinil, furo[3,2-c]piridinil), tienopiridinil (por exemplo, tieno[2,3-b]piridinil, tieno[2,3-c]piridinil, tieno[3,2-c]piridinil), imida- zopiridinil (por exemplo, imidazo[4,5-b]piridinil, imidazo[4,5-c]piridinil, imidazo[1,5-a]piridinil, imidazo[1,2-a]piridinil), imidazopirimidinil (por exemplo, imidazo[1,2-a]pirimidinil, imidazo[3,4- a]pirimidinil), pirazolopiridinil (por exemplo, pirazolo[3,4-b]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, pi- razolo[1,5-a]piridinil), pirazolopirimidinil (por exemplo, pirazolo[1,5-a]pirimidinil, pirazolo[3,4-
d]pirimidinil), tiazolopiridinil (por exemplo, tiazolo[3,2-d]piridinil), tiazolopirimidinil (por exem- plo, tiazolo[5,4-d]pirimidinil), imdazotiazolil (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazolil), triazolopiridi- nil (por exemplo, triazolo[4,5-b]piridinil), triazolopirimidinil (por exemplo, 8-azapurinil) e seme- 5 lhantes. Heteroaril também é tencionado a incluir anéis aromáticos policíclicos hetercíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. São exemplos representativos carbazolil (por exemplo, carbazol-2-il, carbazol-3-il, carbazol-9-il), fenoxazinil (por exemplo, fenoxazin-10-il), fenazinil (por exemplo, fenazin-5-il), acridinil (por exemplo, acridin-9-il, acridin-10-il), fenotiazinil (por exemplo, fenotiazin-10-il), 10 carbolinil (por exemplo, pirido[3,4-b]indol-1-il, pirido[3,4-b]indol-3-il), fenantrolinil (por exem- plo, fenantrolin-5-il), e semelhantes. Heteroaril é também tencionado a incluir anéis heterocí- clicos monocíclicos, bicíclicos ou policíclicos parcialmente saturados contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. São exemplos representativos pirrolinil, pirazolinil, imidazolinil (por exemplo, 4,5-diidroimidazol-2-il, 4,5- 15 diidroimidazol-1-il), indolinil (por exemplo, 2,3-diidroindol-1-il, 2,3-diidroindol-5-il), diidroben- zofuranil (por exemplo, 2,3-diidrobenzo[b]furan-2-il, 2,3-diidrobenzo[b]furan-4-il), diidrobenzoti- enil (por exemplo, 2,3-diidrobenzo[b]tien-2-il, 2,3-diidrobenzo[b]tien-5-il), 4,5,6,7- tetraidrobenzo[b]furan-5-il), diidrobenzopiranil (por exemplo, 3,4-diidrobenzo[b]piran-3-il, 3,4- diidrobenzo[b]piran-6-il, 3,4-diidrobenzo[c]piran-1-il, diidrobenzo[c]piran-7-il), oxazolinil (por 20 exemplo, 4,5-diidrooxazol-2-il, 4,5-diidrooxazol-4-il, 4,5-diidrooxazol-5-il), isoxazolinil, oxaze- pinil, tetraidroindazolil (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidroindazol-1-il, 4,5,6,7-tetraidroindazol-3-il, 4,5,6,7-tetraidroindazol-4-il, 4,5,6,7-tetraidroindazol-6-il), tetraidrobenzimidazolil (por exem- plo, 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazol-1-il, 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazol-5-il), tetraidroimida- zo[4,5-c]piridil (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-1-il, 4,5,6,7- 25 tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-5-il, 4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-6-il), tetraidroquinolinil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroquinolinil, 5,6,7,8-tetraidroquinolinil), tetraidroisoquinolinil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinil, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolinil), tetraidroquinoxalinil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinil, 5,6,7,8-tetraidroquinoxalinil) e semelhantes. Heteroaril também é tencionado a incluir anéis heterocíclicos bicíclicos ou policíclicos parcialmente 30 saturados contendo um ou mais átomos espiro. São exemplos representativos espi- ro[isoquinolino-3,1 ’-cicloexan]-1 -il, espiro[piperidino-4,1 ’-benzo[c]tiofen]-1 -il, espi- ro[piperidino-4,1 ’-benzo[c]furan]-1-il, espiro[piperidino-4,3’-benzo[b]furan]-1-il, espi- ro[piperidino-4,3’-cumarin]-1-il, e semelhantes.
O termo “heteroaril monocíclico”, conforme aqui utilizado, é tencionado a incluir a- néis aromáticos hetrocíclicos conforme definido acima.
O termo “heteroaril bicíclico”, conforme aqui utilizado, é tencionado a incluir anéis aromáticos heterocíclicos bicíclicos conforme definido acima. O termo “anel de 4 a 6 membros”, conforme aqui utilizado, representa um anel mo- nocíclico saturado de 3 a 6 membros contendo um nitrogênio e podendo conter outro hete- roátomo selecionado de oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2 e é tencionado a incluir pirrolidinil (por exemplo, pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il), piperidinil (por exemplo, piperidin-1- 5 il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il), morfolinil (por exemplo, morfolin-2-il, morfolin-3- il, morfolin-4-il), tiomorfolinil (por exemplo, tiomorfolin-2-il, tiomorfolin-3-il, tiomorfolin-4-il), 1- oxo-tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolinil, aziridinil (por exemplo, aziridin-1-il), azetidinil (por exemplo, azetidin-1-il, azetidin-3-il), azetidina e semelhantes.
O termo alquilcarbonil C1-C4 conforme aqui utilizado se refere ao radical alquil C1- C4-C(=0).
Alguns dos termos definidos mais de uma vez nas fórmulas estruturais, e em tal o- corrência cada termo deve ser definido independentemente do outro.
Alguns do termos definidos podem ocorrer em combinações, e é para ser entendido que o primeiro radical mencionado é um substituinte do radical subsequentemente mencio- nado, onde o ponto de substituição, isto é, o ponto de ligação à outra parte da molécula, é um dos últimos mencionados dos radicais.
O termo “tratamento” é definido como o gerenciamento e cuidado de um paciente com o propósito de combater ou aliviar a doença, condição ou distúrbio, e o termo inclui a administração do composto ativo para prevenir o início dos sintomas ou complicações, ou alívio dos sintomas ou complicações, ou eliminação da doença, condição ou distúrbio.
O termo “farmaceuticamente aceitável” é definido como sendo adequado para a administração aos humanos sem eventos adversos.
O termo “promedicamento” é definido como uma forma quimicamente modificada do fármaco ativo, o referido promedicamento sendo administrado ao paciente e subsequen- temente sendo convertido no fármaco ativo. Técnicas para o desenvolvimento dos promedi- camentos são bem conhecidas na técnica.
RESUMO DA INVENÇÃO
Em um aspecto da invenção, inibidores à base de benzamida substituída que mo- dulam a atividade de 1ipHSD1 levando às concentrações intracelulares alteradas de glico- 30 corticóide ativo são fornecidos. Mais especificamente, os presentes compostos inibem a atividade de 1ipHSD1 levando às concentrações intracelulares reduzidas do glicocorticóide ativo. Deste modo, os presentes compostos podem ser usados para tratar distúrbios onde um nível reduzido de glicocorticóide intracelular ativo é desejável, tal como, por exemplo, a síndrome metabólica, a diabetes tipo 2, a tolerância à glicose prejudicada (IGT), a glicose de 35 jejum prejudicada (IFG), dislipidemia, obesidade, hipertensão, complicações tardias diabéti- cas, doenças cardiovasculares, arteriosclerose, aterosclerose, miopatia, enfraquecimento muscular, osteoporose, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos e efeitos adversos do tratamento ou terapia com agonistas do receptor de glicocorticóides.
Um objeto da presente invenção é fornecer compostos, composições farmacêuticas e uso dos compostos que modulam a atividade de 1 ipHSDI.
A presente invenção ainda se refere ao uso na terapia dos compostos de acordo com a invenção, às composições farmacêuticas compreendendo os compostos, ao uso dos referidos compostos na produção dos medicamentos e aos métodos terapêuticos compre- endendo a administração dos referidos compostos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção fornece um composto de fórmula geral (I):
grupo consistindo de uma das seguintes fórmulas, em que o símbolo * denota o ponto de
O
RB''
(O
10
em que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil e ciclopropil e R2 é selecionado do grupo consistindo de um radical monovalente com uma das seguintes fórmulas, em que o símbolo * denota o ponto de ligação:
*
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados é selecionado do
ligação:
Q
Q
Q é selecionado do grupo consistindo de hidróxi, carbóxi, -S(=0)2R6, e S(sO)2NH2;
P é selecionado do grupo consistindo de -S(=0)2R6, carbóxi e -S(=0)2NH2;
R6 é selecionado do grupo consistindo de alquil Ci-C4, fenil.piridina e cicloalquil C3- C10, em que referido alquil C1-C4, fenil, piridina e cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substi- tuídos com um ou dois independentemente selecionados de R7;
R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, ciclopropil, -O-CH3-, -O-ciclopropil, -O-isopropilo, hidróxi e halogênio, em que o referido metil, etil, ciclopropil, -O- CH3, -O-ciclopropil e -O-isopropil é opcionalmente substituído com um substituinte selecio- nado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio;
R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C4 substituído com R12 e R13, -0-(alquil C1-C4) substituído com R12 e R131 trifluormetil, -CN, halogênio, - S(=0)2metil, -S(=0)2etil, -S(=0)2ciclopropil, -S(=O)2NR10R11 e -C(=O)NR10R11;
R95 é selecionado do grupo consistindo de alquil C1-C6, fenil, piridina, pirimidina, ci-
clopropil, ciclobutil e cicloexil, em que o referido alquil C1-C6, fenil, piridina, pirimidina, ciclo- propil, ciclobutil e cicloexil são opcionalmente substituídos com um ou dois R96 independen- temente selecionados;
R96 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, oxo, trifluormetil, al- quil C1-Cee -S(=0)2metil;
R97 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e alquil C1-C6;
R12 e R13 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, -0-(alquil C1-C4), halogênio, carbóxi e hidróxi;
R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C4SubStituido com R161 trifluormetil, -CN, halogênio, alquilcarbonil C1-C4 substituído com R18, -S(=0)2R17, - S(=0)2NR14R15 e -S-R17;
R10 e R11 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, e alquil C1-C4; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido alquil C1-C4 e cada átomo de carbono no referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halogênio;
R14 e R15 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, e alquil C1-C4; ou R14 e R15 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido alquil C1-C4 e cada átomo de car- bono em cada anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substitu- intes independentemente selecionado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio;
R16 e R18 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hi- drogênio, -O-metil, metil, ciclopropil, halogênio, -S(=0)2-metil, -S(=0)2-etil, -C(=0)NH2, - C(=0)N-CH3CH3, carbóxi, e hidróxi;
R17 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e alquil C1-C6, em que o refe-
rido alquil C1-C6 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halogênio; Y é selecionado do grupo consistindo de -X1-X2-X3-R31 -X101 -CR72R73-O-CR70R71- R31 -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=0)2-R3, - CR72R73-CR70R71 -S(=0)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3, -CR72R73-CR70R71-S-R3, -CR72R73- CR70R71-NR25-R3, -0-CR44R45-S(=0)2-R3, -CR72R73-O-R3, -CR72R73-S-R3, -CR72R73-S(=0)2- 5 R3, -CR72R73-NR25-R3, -CR72R73-S(=0)2-R3, -O-R103, -O-CR44R45 , -O-CR44R45-R1031 -CR72R73- CR44R45-R103, -O-CR44R45-CR70R71-R103, -CR72R73-CR44R45-CR70R71-Ri03 e -CH2-R103;
X1 é selecionado do grupo consistindo de -S-, -S(=0)- e -S(=0)2-;
X2 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CR44R45-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -NR25-;
X3 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CR70R71-, -S-, -S(=0)-,
-S(=0)2- e -NR125-;
X10 é selecionado do grupo consistindo de cicloalquil C3-C10 substituído com R19 e fenil substituído com R22;
cada R19 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -CN, - C(=0)R46, -CH(OH)-R47, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -( CR^R^-OR49, -( CR^R^-SR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R50, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R50, -( CR44- R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-C=C-R51 R521 -(CR44R45)m-C=C-R53, -( CR^R45)™-, cicloalquil C3-C10 substituído com R551 e -(CR44R45)rrTariI substituído com R56 e R57.
cada R22 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, - 20 CN, hidróxi, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -CH(OH)-R47, hidróxi, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=O)R40, -( CR44R4iVOR49, -( CR44R45Jm-SR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R50, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R45Jm-NR48R49, -( CR44R45)m- NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-C=C-R51 R521 -(CR44R45)m-C=C-R531 -( CR44R45Jm- hetero- ciclil C3-C10 substituído com R541 -(CR44R45)m-CiCloaIquiI C3-C10 substituído com R551 -( CR44- 25 R45)m-aril substituído com R56 e R57 e -( CR^R^m-heteroaril substituído com R56 e R57;
R24 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)-R26, -S(=0)2-R27, heteroaril subs- tituído com R28 e aril substituído com R29;
R25 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isobutil, isopropil e ciclopropil;
R125 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isobutil, isopropil e
ciclopropil;
R3 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com R30 e R31, cicloalquil C3-C10 substituído com R90 e R91, aril substituído com R30 e R31, heteroaril substituído com R90 e R91, -C(=0)R32, -CH(OH)-R331 -(CR44R45)n-C(=0)-NR34R35, - 35 (CR44R45)n-NR36C(=0)R37, -(CR44R45)n-OR38, -(CR44R45)n-SR381 -(CR44R45)n-S(=0)2R391 - (CR44R45)n-S(=0)2NR34R351 -(CR44R45)n-NR34S(=O)2-R401 -(CR44R45)n-NR34R351 -(CR44R45)n- NR34C(=0)-NR34R351 -(CR44R45)n-C=C-R41R42 e -(CR44R45)n-C=C-R43. n é selecionado do grupo consistindo de O1 1 e 2;
R44 e R45 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C1-C6 e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6 e ciclo- alquil C3-C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- 5 dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R45 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi o halogênio;
R70 e R71 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C1-C6O cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6 e ciclo- 10 alquil C3-C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R45, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou halogênio;
R72 e R73 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de 15 hidrogênio, halogênio, alquil C1-C6C cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6 e ciclo- alquil C3-C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R451 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou halogênio;
R30, R31, R42 e R43 são cada um independentemente selecionados do grupo consis-
tindo de hidrogênio, halogênio, -CN1 -C(=0)0H, -C(=0)R46, -C(OH)-R471 trifluormetil, hidróxi, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR44R4iVOR49, -( CR44R45Jm- SR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R50, -( CR44R4VNR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R4iVC=CR51R52, - 25 (CR44R45)m-C=C-R53, -( CR44R4iVheterocicIiI C3-C10 substituído com R541 -( CR44R4iV cicloalquil C3-C10 substituído com R551 -( CR^R^m-aril substituído com R56 e R57 e - (CR44R45)rrTheteroariI substituído com R56 e R57;
R90 e R91 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, =0, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -C(OH)-R47, hidróxi, trifluormetil, - 30 (CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -(CR44R45)m-N R48C(=0)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m- SR491 -(CR44R45)m-S(=O)2R501 -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR^R^U-NR^R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-C=CR51R52, - (CR44R45)m-C=C-R531 -( CR44R45)m-heterociclil C3-C10 substituído com R541 -(CR44R45)m- cicloalquil C3-C10 substituído com R551 -(CR44R45)rrTariI substituído com R56 e R57 e - 35 (CR44R45)rrTheteroariI substituído com R56 e R57;
m é 0 ou 1;
R321 R331 R37, R381 R391 R40 e R41 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil CrC6, hetrociclil C3-C10, cicloalquil C3C10, aril e hete- roaril, em que os referidos alquil C1-C6, hetrociclil C3-C10, cicloalquil C3C10, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três R58 independentemente selecionados;
R34, R35 e R36 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, cicloalquil C3-C10 e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, cicloalquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substitu- intes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil e hidró- xi; ou R34 e R35 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de
4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi ou halogênio;
R26, R27, R461 R471 R49, R50, R51, R52 e R53 são cada um independentemente selecio- nados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10l em que o referido alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, mitos, Hitachi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi;
R54, R55, R56 e R57 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -CN, trifluormetil, -OCH2CH2OH1 hidróxi, alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10 é opcional- mente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi;
R48 e R49 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil, em que o referido alquil C1-C6, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituído com de um a dois substi- 25 tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio e hidroxila; ou R48 e R49, juntamente co o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halo- gênio;
R58 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de halo-
gênio, -CN, hidróxi, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, -S-NR60R61, S(=O)2NR60R61, ciclopropil, - OR59, -SR59, Blquil-C1-C6, -C(=0)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 e - NC(=0)R59;
R59 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6l cicloalquil C3- C10l aril e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, cicloalquil C3-C10, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecio- nados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, trifluormetil, -CN e hidróxi; R60 e R61 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, heterociclil C3-C10, cicloalquil C3-C10 e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, heterociclil C3-C10, cicloalquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de 5 halogênio e hidróxi; ou R60 e R611 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio;
R103 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com dois 10 substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de R62 e R63, ciclolquil C3-C10 substituído com R30 e R31, aril substituído com R30 e R31, heteroaril substituído com dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de R62 e R63, - C(=0)R93, -CH(OH)-R331 -C(=0)-NR94R95, -NR36C(=0)R37, -OR38, -SR38 , -S(=0)2R39, - S(=0)2NR34R35, -NR34S(=0)2-R4°, -NR24R25-, -NR34C(=0)-NR34R35, -C=C substituído com 15 R41 e R42, We-Ci substituído com R43;
W é selecionado do grupo consistindo de pirrolidinona, tetraidropirano, 1,4-dioxano, aziridinona, azetidinona, piperidinona, tiazol, imidazol, tetraidrofurano e oxepano;
R93 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, heterociclil C3-C10, cicloalquil C3-C10, aril e heteroaril, em que os referidos heterociclil C3-C10, cicloalquil C3-C10, aril e hete- roaril são opcionalmente substituídos com um, dos ou três R58 independentemente selecio- nados;
R94 e R95 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, cicloalquil C3-C10 e heteroaril, em que os referidos cicloalquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente sele- 25 cionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil e hidróxi; ou R94 e R95 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi ou halogênio;
R62 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, alquil C1-C6 -C(=0)0H, - CH(OH)-R471 -C(=0)-NR48R491 -NR48C(=0)R46, -SR491 -S(=0)2R5°, -S(=0)2NR48R491 - NR48S(=0)2R5°, -NR48C(=0)-NR48R49, -C=C-R51R52, -CsC-R53, CH2CH2OH, -CH2CH2OH, heterociclil C3-C10 substituído com R541 cicloalquil C3-C10 substituído com R551 aril substituído com R56 e R57 e heteroaril substituído com R56 e R57;
R63 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, =O1 halogênio, hidróxi, triflu- ormetil, -CN, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, -S(=O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 ciclopropil, -OR59, -SR59, Blquil-C1-C6, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60; -NR60S(=O)2R59, e-N(C=O)R59;
um sal seu com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, o qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
Os aspectos a seguir se referem aos compostos que estão dentro do escopo da Fórmula I:
Em um aspecto, Y é -X1-X2-X3-R3.
Em um aspecto X1 é selecionado do grupo consistindo de -S- e -S(=0)2-.
Em um aspecto, X1 é -S(=0)2-.
Em um aspecto, X2 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de CR44R45- e
-NR25-.
Em um aspecto, X2 é ausente ou é -CR44R45.
Em um aspecto, X3 é ausente ou é -CR70R71-.
Em um aspecto, -X1-X2-X3-R3 é selecionado do grupo consistindo de -S-R3, - S(=0)2-R3, -S(=0)2-NR25R3, -S(=0)2-CR44R45-R3.
Em um aspecto, -X1-X2-X3-R3 é selecionado do grupo consistindo de -S-R3, - S(=0)2-R3.
Em um aspecto, -X1-X2-X3-R3 é selecionado do grupo consistindo de -S(=0)2- NR25R31 -S(=0)2-CR44R45-R3.
Em um aspecto,Y é selecionado do grupo consistindo de -CR72R73-O-CR70R71-R3, - CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=0)2-R3, -CR72R73- 20 CR70R71-S(=0)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3, -CR72R73-CR70R71-S-R3, -CR72R73-CR70R71- NR25-R3, -0-CR44R45-S(=0)2-R3, -CR72R73-O-R3, -CR72R73-S-R31 -CR72R73-S(=0)2-R3, - CR72R73-NR25-R31 -CR72R73-S(=0)2-R3, -O-R1031 -O-CR44R45 , -O-CR44R45-R1031 -CR72R73- CR44R45-R1031-O-CR44R45-CR70R71-R103, -CR72R73-CR44R45-CR70R71-Ri03 e -CR72R73-R103.
Em um aspecto, Y é selecionado do grupo consistindo de -CR72R73-O-CR70R71-R3, - CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=0)2-R3, -CR72R73- CR70R71-S(=0)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3 e -CR72R73-CR70R71-NR25-R3.
Em um aspecto, Y é selecionado do grupo consistindo de -CR72R73-O-CR70R71-R3, - CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3 e -CR72R73-CR70R71-NR25-R3.
Em um aspecto, Y é selecionado do grupo consistindo de -CR72R73-S(=O)2-CR70R71- R3, -CR72R73-CR70R71-S(=0)2-R3 e -CR72R73-NR25-S(=0)2-R3.
Em um aspecto, Y é selecionado do grupo consistindo de -CR72R73-O-CR70R71-R31 - CR72R73-CR70R71-O-R3 e -CR72R73-CR70R71-NR25-R3.
Em um aspecto, Y é selecionado do grupo consistindo de cicloalquil C3-Ci0 substitu- ído com R19 e fenil substituído com R22.
Em um aspecto, Y é cicloalquil C3-Ci0 substituído com R19.
Em um aspecto, Y é fenil substituído com R22.
Em um aspecto, R3 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-Ci0 substi- tuído com R30 e R311 ciclolquil C3-Ci0 substituído com R90 e R911 aril substituído com R30 e R311 hetroaril substituído com R90 e R91.
Em um aspecto, R3 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)R32, -CH(OH)-R331 -(CR44R45)n-C(=0)-NR34R35, -(CR44R45)n-NR36C(=0)R37, -(CR44R45)n-OR381 -(CR44R45)n-SR38 , -(CR44R45)n-Si=O2R39, —(CR44R45)n-S(=0)2NR34R351 -(CR44R45)n-NR34S(=0)2-R4°, - (CR44R45)n-NR34R351 -(CR44R45)n-NR34C(=0)-NR34R35, -(CR44R45)n-C=C-R41R42 e - (CR44R45)n-C=C-R43.
Em um aspecto, R3 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substi- tuído com R301 cicloalquil C3-C10 substituído com R901 aril substituído com R301 heteroaril substituído com R901 -(CR44R45)n-C(=0)-NR34R35, -(CR44R45)n-NR36C(=0)R37, -(CR44R45)n- OR381 -(CR44R45)n-S(=0)2R39, -(CR44R45)n-S(=0)2NR34R35, -(CR44R45)n-NR34S(=O)2-R401 - (CR44R45)n-NR34C(=0)-NR34R35, -(CR44R45)n-C=CR41R42 e -(CR44R45)n-C=C-R43.
Em um aspecto, R3 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substi- tuído com R301 cicloalquil C3-C10 substituído com R901 aril substituído com R30, heteroaril substituído com R90, -C(=0)-NR34R351 -NR36C(=0)R37, -OR381 -S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35, - NR34S(=0)2-R4°, -NR34C(=0)-NR34R35, -C=CR41R42 e -C=C-R43.
Em um aspecto, R3 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3C10 substi- tuído com R30, cicloalquil C3-C10 substituído com R90, heteroaril substituído com R30, -C(=0)- NR34R35, -NR36C(=0)R37, -OR38, -S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35, -NR34S(=0)2-R40, -NR34C(=0)- NR34R35, -C=CR41R42 e -C=C-R43.
Em um aspecto, R3 é selecionado do grupo consistindo de piperidina substituída com R30, pirrolidina substituída com R30, morfolina substituída com R301 tetraidropiranil subs- tituído com R30, cicloexil substituído com R301 ciclopropil substituído com R301 ciclobutil subs- tituído com R301 ciclopentil substituído com R30, fenil substituído com R30; piridazinil substituí- 25 do com R30, pirazinil substituído com R301 piridina substituído com R30, imidazolil substituído com R30, pirazolil substituído com R30 e pirimidinil substituído com R30, isoxazolil substituído com R30, piridinil substituído com R30, -C(=0)-NR34R35, -NR36C(=0)R37, -OR38, -S(=0)2R39, - S(=0)2NR34R35, -NR34S(=0)2-R40, -NR34C(=0)-NR34R35 e -C=C-R43.
Em um aspecto, R3 é selecionado do grupo consistindo de piperidina substituída 30 com R30, pirrolidina substituída com R30, morfolina substituída com R30, tetraidropiranil subs- tituído com R301 cicloexil substituído com R301 ciclopropil substituído com R301 ciclobutil subs- tituído com R301 ciclopentil substituído com R301 fenil substituído com R301 piridazinil substituí- do com R301 pirazinil substituído com R301 piridina substituída com R30, imidazolil substituído com R30, prazolil substituído com R30 e pirimidinil substituído com R30, isoxazolil substituído 35 com R30, piridinil substituído com R30.
Em um aspecto, R3 é selecionado do grupo consistindo de -NR36C(=0)R37, - NR34S(=0)2-R40 e -NR34C(=0)-NR34R35. Em um aspecto, R3 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)-NR34R35, -OR381 -S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35 e -C=C-R43.
Em um aspecto, n é selecionado do grupo consistindo de O ou 1.
Em um aspecto, n é 0.
Em um aspecto, R103 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)R93, -CH(OH)-
R33, -C(=0)-NR94R95, -NR36C(=0)R37, -OR38, -SR38 , -S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35, - NR34S(=0)2-R4°, -NR24R25-, -NR34C(=0)-NR34R35, -C=C substituído com R41 e R42, We-Ci substituído com R43.
Em um aspecto, R103 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com duas substituições independentemente selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63, cicloalquil C3-C10 substituído com R30 e R31, aril substituído com R30 e R31, hete- roaril substituído com duas substituições independentemente selecionadas do grupo consis- tindo de R62 e R63.
Em um aspecto, R103 é selecionado do grupo consistindo de C3-C10 substituído com de uma a duas substituições independentemente selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63 e heteroaril substituído com duas substituições independentemente selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63.
Em um aspecto, R103 é selecionado do grupo consistindo de ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil substituído com R30 e R31 e fenil substituído com R30 e R31, tetraidropi- 20 ranil, piperidinil, pirrolidinil e morfolinil substituído com duas substituições independentemen- te selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63 e imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com duas substituições independentemente selecio- nadas do grupo consistindo de R62 e R63.
Em um aspecto, R103 é selecionado do grupo consistindo de tetraidropiranil, piperi- dinil, pirrolidinil e morfolinil substituído com duas substituições independentemente selecio- nadas do grupo consistindo de R62 e R63 e imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com duas substituições independentemente selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63.
Em um aspecto R103Compreende pelo menos um grupo R62.
Em um aspecto R103 é selecionado do grupo consistindo de cicloalquil C3-C10 substi-
tuído com R30 e R31 e aril substituído com R30 e R31;
Em um aspecto R103 é selecionado do grupo consistindo de ciclopropil, ciclobutil, ci- cloexil, fenil e ciclopentil substituído com R30 e R31;
Em um aspecto R103 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)-NR94R95, - NR36C(=0)R37, -OR38, -SR38 , -S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40i -NR34C(=0)- NR34R35, W e -C=C substituído com R43.
Em um aspecto R103 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)-NR94R95, - NR36C(=0)R37, -OR381 -S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R351 -NR34S(=0)2-R40, -NR34C(=0)-NR34R35 e W.
Em um aspecto R103 é selecionado do grupo consistindo de -NR36C(=0)R37, - NR34S(=0)2-R40 e -NR34C(=0)-NR34R35.
Em um aspecto R103 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)-NR94R95, -OR381
-S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35 e W.
Em um aspecto R103 é W selecionado do grupo consistindo de pirrolidinona, tetrai- dropirano, 1,4-dioxano, piperidinona, tiazol, imidazol e tetraidrofurano.
Em um aspecto R103 é W selecionado do grupo consistindo de pirrolidinona, tetrai- dropirano, piperidinona e imidazol.
Em um aspecto, R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, i- sopropil e ciclopropil e R2 é selecionado do grupo consistindo de um radical monovalente com uma das seguintes fórmulas, em que o símbolo * denota o ponto de ligação:
*
Em um aspecto, R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e metil. Em um aspecto, R1 é hidrogênio.
Em um aspecto, R1 é metil.
Em um aspecto, R2 é selecionado do grupo consistindo de:
Em um aspecto, R2 é selecionado do grupo consistindo de:
Em um aspecto, R2 é Em um aspecto, R2 é Em um aspecto, R2 é
*
Em um aspecto, R2 é
Em um aspecto, R2 é
Em um aspecto, R2 é
*
Em um aspecto, R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados é selecionado do grupo consistindo de:
Q
Em um aspecto, R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados é * N
Em um aspecto, Q é um grupo hidroxil.
Em um aspecto, Q é um grupo carbóxi.
Em um aspecto, Q é um grupo -S(=0)2R6.
Em um aspecto, Q é um selecionado de um grupo -S(sO)2NH2.
Em um aspecto, P é um grupo -S(=0)2R6.
Em um aspecto, P é um grupo carbóxi.
Em um aspecto, P é um grupo -S(=0)2NH2.
Em um aspecto, R6 é selecionado do grupo consistindo de metil, isopropil, etil, fenil, piridina, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que o referido metil, isopropil, etil, fenil, piridina, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um ou dois R7 independentemente selecionados.
Em um aspecto, R6 é selecionado do grupo consistindo de metil, etil, isopropil, fenil, piridina, ciclopropil e cicloexil, em que o referido metil, isopropil, fenil, piridina, ciclopropil e cicloexil são opcionalmente substituídos com R7.
Em um aspecto, R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, ciclo-
propil, -O-CH3, -O-ciclopropil, -O-isopropil, hidróxi, fluoreto e cloreto, em que o referido metil, etil, ciclopropil, -O-CH3, -O-isopropil e -O-ciclopropil é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio.
Em um aspecto, R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, ciclo- propil, -O-ciclopropil, -O-isopropil, hidróxi, fluoreto e cloreto, em que o referido etil, ciclopropil e -O-ciclopropil é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do gripo con- sistindo de hidróxi e halogênio.
Em um aspecto, R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, iso- propil, etil, -O-metil, -O-isopropil, -O-etil, em que o referido metil, isopropil, etil, -O-metil, -O- isopropil, -O-etil são substituídos com R12 e R13, trifluormetil, CN, flúor, cloro, -S(=0)2metil, - S(=0)2etil, -S(=0)2ciclopropil, -S(=0)2NHR11 e-C(=0)NHR1°.
Em um aspecto, R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, iso- propil, etil, -O-metil, -O-isopropil, -O-etil, em que o referido metil, isopropil, etil, -O-metil, -O- isopropil, -O-etil são substituídos com R12, trifluormetil, flúor, cloro, -S(=0)2metil)2, - S(=0)2metil, -S(=0)2etil, S(=0)2ciclopropil, -S(=0)2Nmetil, -S(=0)2Nisopropil, - C(=0)Nisopropil, -C(=0)N(metil)2 e -C(=0)Nmetil.
Em um aspecto, R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, iso- propil, -O-metil, -O-isopropil, -O-etil, trifluormetil, flúor, cloro, -S(=0)2metil, -S(=0)2etil, - S(=0)2ciclopropil, -S(=0)2Nmetil, -S(=0)2Nisopropil, -C(=0)Nisopropil e -C(=0)Nmetil.
Em um aspecto, R4 está na posição orto. Em um aspecto, R4 está na posição meta.
Em um aspecto R95 é selecionado do grupo consistindo de metil, isopropil, etil, fenil, piridina, pirimidina, ciclopropil, ciclobutil e cicloexil, em que o referido etil, fenil, piridina, piri- midina, ciclopropil, ciclobutil e cicloexil são opcionalmente substituídos com um ou dois R96 independentemente selecionados.
Em um aspecto R95 é selecionado do grupo consistindo de metil, isopropil, fenil, pi- ridino, pirimidino, ciclopropil e cicloexil, em que o referido etil, fenil, piridina, pirimidina, ciclo- propil e cicloexil são opcionalmente substituídos com um R96.
Em um aspecto, R96 é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, hidróxi, oxo, trifluormetil, metil, isopropil, etil e -S(0)2metil.
Em um aspecto, R96 é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, hidróxi, tri- fluormetil, metil, isopropil e -S(=0)2metil.
Em um aspecto, R97 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, iso- popil e etil.
Em um aspecto, R97 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil e iso-
popil.
Em um aspecto, R12 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -0-(metil, isopropil, etil), flúor, cloro, carbóxi e hidróxi.
Em um aspecto, R12 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -O-metil, -O- isopropil, flúor e hidróxi.
Em um aspecto, R13 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -0-(metil, isopropil, etil), flúor, cloro, carbóxi e hidróxi.
Em um aspecto, R13 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -O-metil, -O- isopropil, flúor e hidróxi.
Em um aspecto, R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, iso-
propil, etil, trifluormetil, CN, flúor, cloro, acetil, etil, carbonil, -S(1O)2R17, S(=0)2NR14R15, S- metil, S-isopropil e S-etil; em que o referido metil, isopropil, etil são substituídos com R16 e; em que o referido etil e carbonil são substituídos com R18.
Em um aspecto, R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, iso- propil, etil, trifluormetil, flúor, cloro, acetil, -S(=0)2metil, -S(=0)2isopropil, S(=0)2NH2, S(=0)2N(C3)2, S-metil, S-isopropil, e S-etil; em que o referido metil, isopropil, e etil são opcio- nalmente substituídos com flúor ou hidroxila.
Em um aspecto, R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, iso- propil, trifluormetil, flúor, cloro, acetil, -S(=0)2metil e -S(=0)2isopropil.
Em um aspecto, R10 e R11 são cada um independentemente selecionados do grupo
consistindo de hidrogênio e alquil C1-C4.
Em um aspecto, R10 e R11 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil.
Em um aspecto, R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel piperidinil, pirrolidinil e morfolinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo con- sistindo de hidróxi e flúor.
Em um aspecto, R10 e R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel piperidinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e flúor.
Em um aspecto, R14 e R15 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e alquil C1-C4.
Em um aspecto, R14 e R15 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil.
Em um aspecto, R14 e R15 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel piperidinil, pirrolidinil e morfolinil em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente do grupo consis- tindo de hidróxi e fluoreto.
Em um aspecto, R14 e R15 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, forma um anel piperidinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados independentemente do grupo consistindo de hidróxi e fluo- reto.
Em um aspecto, R16 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -O-metil, metil, ciclopropil, flúor, cloro, -S(=0)2-metil, -S(=0)2-etil, -C(=0)NH2, -C(=0)N-CH3CH3, car- bóxi e hidróxi.
Em um aspecto, R16 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, ciclo- propil, flúor, -S(=0)2metil, -C(=0)N-(CH3)2 e hidróxi.
Em um aspecto, R18 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -O-metil, metil, ciclopropil, flúor, cloro, -S(=0)2-metil, -S(=0)2-etil, -C(=0)NH2, -C(=0)N-CH3CH3, car- bóxi e hidróxi.
Em um aspecto, R18 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, ciclo- propil, fluoreto, -S(=0)2-metil, -C(=0)N-(CH3)2 e hidróxi.
Em um aspecto, R17 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, em que o referido etil e isopropil é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo de hidroxil, flúor e cloro.
Em um aspecto, R17 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, em que o referido etil é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo de hidróxi e flúor.
Em um aspecto, R19 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, -CN, - C(=0)R46, -CH(OH)-R471 —(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -( CR44R4VOR49, -( CR44R45)m-SR49, -( CR44R45)m-S(=O)2R50> -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=O)2R50I -( CR44- R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-C=C-R51 R521 e-(CR44R45)m-C=C-R53.
Em um aspecto, R19 é selecionado do grupo consistindo de -(CR44R45)m-CiCloaIquiI C3-Ciosubstituído com R551 e -(CR44R45)nTariI substituído com R56 e R57.
Em um aspecto, R19 é selecionado do grupo consistindo de -CN, -(CR44R45)m- C(=0)-NR48R49, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-S(=0)2R5°, -(CR44R45)m-S(O)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49.
Em um aspecto, R19 é selecionado do grupo consistindo de cicloalquil C3-C10 substi- tuído com R55, e fenil substituído com R56.
Em um aspecto, R19 é selecionado do grupo consistindo de -CN, -C(=0)-NR48R49, - NR48C(=0)R46, -OR49, -S(=0)2R50, -S(=0)2NR48R49, -NR48S(O)2R50, -NR48C(=0)-NR48R49.
Em um aspecto, R22 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, -CN, hidróxi, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -CH(OH)-R47, hidróxi, -(CR44R45)m-C(O)-NR48R49, -( CR^R45)^ NR48C(=0)R46, -( CR44R4VOR49, -( CR44R4VSR49, -( CR44R45)rl-S(=0)2R5°, -( CR44R4V S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R45U-N R48R49, -( CR44R4V NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-C=C-R51 R52, -(CR44R45)m-C=C-R53.
Em um aspecto, R22 é selecionado do grupo consistindo de -(CR44R45)rTTheterocicIiI C3-C10 substituído com R54, -(CR44R45)m-CiCloaIquiI C3-C10 substituído com R55, -(CR44R45)m- aril substituído com R56 e R57 e -(CR44R45)nTheteroariI substituído com R56 e R57.
Em um aspecto, R22 é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, -CN, hidró- xido, C(=0)0H, -i CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR44R4V OR49, -(CR44R45)m-S(=0)2R50, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R50, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49.
Em um aspecto, R22 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 subs-
tituído com R54, cicloalquil C3-C10 substituído com R55, fenil substituído com R56 e heteroaril substituído com R56.
Em um aspecto, R22 é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, -CN, hidróxi, C(=0)0H, -C(O)-NR48R49, -NR48C(O)R461 -OR49, -S(O)2R501 -S(=0)2N R48R49, - NR48S(=0)2R5°, -NR48C(O)-NR48R49.
Em um aspecto, R22 é selecionado do grupo consistindo de tetraidropiranil, piperidi- nil, pirrolidinil e morfolinil substituído com R54, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil substituído com R551 -fenil substituído com R56 e imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com R56.
Em um aspecto, R22 é selecionado do grupo consistindo de tetraidropiranil, piperidi-
nil e morfolinil substituído com R54, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil substituído com R55, fenil substituído com R56 e piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil substituído com R56.
Em um aspecto, R22 é selecionado do grupo consistindo de C=C-R51R521 -C=C-R53 e -CH2CH2OH.
Em um aspecto, R24 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)-R26, -S(=0)2- R271 imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com R281 e fenil substituído com R29.
Em um aspecto, R24 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)-R26, -S(=0)2- R271 piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil substituído com R28, e fenil substituído com R29.
Em um aspecto, R25 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil e ciclopropil.
Em um aspecto, R25 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, iso- propil e ciclopropil.
Em um aspecto, R125 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil e ciclopropil.
Em um aspecto, R125 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, iso-
propil e ciclopropil.
Em um aspecto, R44 e R45 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que o referido etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, hidróxi e oxo.
Em um aspecto, R44 e R45 é cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que o referido etil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcional- mente substituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo consis- tindo de flúor e hidroxila.
Em um aspecto, R44 e R45 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
Em um aspecto, R44 e R45 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão
ligados, formam um anel ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
Em um aspecto, R70 e R71 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que os referidos etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, hidróxi e oxo. Em um aspecto, R70 e R71 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que o referido etil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcional- mente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo de flúor e hirdoxi- Ia.
Em um aspecto, R70 e R71 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
Em um aspecto, R70 e R71 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
Em um aspecto, R72 e R73 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que o referido etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado independentemente do grupo consistindo de flúor, cloro, hidróxi e oxo.
Em um aspecto, R72 e R73 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que o referido etil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcional- mente substituídos com um substituinte selecionado independentemente do grupo consis- tindo de flúor e hidroxila.
Em um aspecto, R72 e R73 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclopropil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
Em um aspecto, R72 e R73 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão
ligados formam um anel ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
Em um aspecto, R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, CN, -C(=0)0H, -C^OJR46, -CH(OH)-R47, hidróxi, - 30 (CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR44R4VOR49, -( CR44R45Jm- SR49, -( CR44R45)m-S(=O)2R501 -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R4VNR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-C=C-R51R52 e - (CR44R45)m-C=C-R53.
Em um aspecto, R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, CN, -C(=0)0H, hidroxila, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -(CR44R45)m-OR491 -(CR44R45)m-SR49, -(CR44R45)m-S(=0)2R5°, - (CR44R4VSi=O)2NR48R491 -(CR44R45)m-NR48S(=0)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, e -(CR44R45)m-C=C-R53.
Em um aspecto, R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, CN, -C(=0)0H, hidróxi, -C(=0)-NR48R49, - NR48C(=0)R46, -OR49, -S(=0)2R5°, -S(=0)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50i -NR48C(sO)-NR48R49 e - C=C-R53.
Em um aspecto, R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, CN, -C(=0)0H, hidróxi, -C(sO)-NR48R49, - NR48C(=0)R46, -OR49, -S(=0)2R5°, -S(=0)2NR48R49, -NR48S(sO)2R50, -NR48C(sO)-NR48R49 e - C=C-R53.
Em um aspecto, R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo
consistindo de hidrogênio, halogênio, CN, -C(=0)0H, hidróxi, -C(sO)-NR48R491 -S(sO)2R50 e -S(sO)2NR48R49.
Em um aspecto, R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, CN, -C(sO)OH, hidróxi, -NR48C(sO)R461 -OR491 - NR48S(sO)2R50 e -NR48C(sO)-NR48R49.
Em um aspecto, R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, cloro, flúor, CN, -C(sO)OH, hidróxi, -NHC(sO)alquil-Ci.4, -O-alquil C1.4, -OCH2CH2OH, -NHS(sO)2alquilC^e-NHC(sO)-N(alquil C1^2.
Em um aspecto, R30, R311 R42 e R43 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de -(CR44R45)rTrheterocicIiI C3C10 substituído com R54, -(CR44R45)m- cicloalquil C3-C10 substituído com R55, -(CR44R45)rTrariI substituído com R56 e R57 e -(CR44- R45)m-heteroaril substituído com R56 e R57.
Em um aspecto, R30, R31, R42 e R43 é cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com R54, cicloalquil C3-C10 susbstituído com R55, fenil substituído com R56 e R57 e heteroaril substituído com R56 e R57.
Em um aspecto, R30, R311 R42 e R43 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil e morfolinil substituído com R541 ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil substituído com R551 fenil substituído com R56 e R57 e imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com R56 e R57.
Em um aspecto, R301 R31, R42 e R43 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil e morfolinil substituído com R541 ciclopropil, ciclobutil e cicloexil substituído com R55, fenil substituído com R56 e R57 e piridazi- nil, pirazinil, pirimidinil e piridinil substituído com R56 e R57.
Em um aspecto, R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo
consistindo de hidrogênio, halogênio, sO1 -CN, -C(sO)OH, -C(=0)R46, -CH(OH)-R47, hidróxi, trifluormetil, -(CR44R45)m-C(sO)-NR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(sO)R46, -( CR44R4iVOR49, -( CR44R4VSR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR^R45)*,- NR48S(=0)2R5°, -( CR44R4VNR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R45Jm- C=CR51R52, e -(CR44R45)m-C=C-R53.
Em um aspecto, R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio flúor, cloro, =0, -CN, -C(=0)0H, hidróxi, -(CR44R45)m-C(=0)- NR48R49, -(CR44R4VNR48Ci=O)R461 -( CR44R4VOR491 -( CR44R4VSR491 -( CR44R4V S(=0)2R5°, -(CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R4V NR48C(=0)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=CR51R52, e -(CR44R45)m-C=C-R53.
Em um aspecto, R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio flúor, cloro, -CN, -C(=0)0H, -NR48C(=0)R46, -NR48S(sO)2R50 e - NR48C(sO)-NR48R49.
Em um aspecto, R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, =0, -CN, -C(=0)0H, -C(sO)-NR48R49, -OR491 -SR491 - S(=0)2R5°, -S(=0)2NR48R491 -C=CR51R52 e -C=C-R53.
Em um aspecto, R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo
consistindo de hidrogênio, -(CR44R45)nTheterocicIiI C3-C10 substituído com R54, -(CR44R45)m- cicloalquil C3-C10 substituído com R55, -(CR44R45)m-BriI substituído com R56 e R57 e -(CR44- R45)m-heteroaril substituído com R56 e R57.
Em um aspecto, R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil e morfolinil substituído com R54, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil substituído com R55, fenil substituído com R56 e R57 e imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com R56 e R57.
Em um aspecto, R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tetraidropiranil, piperidinil e morfolinil substituído com R541 ciclo- propil, ciclobutil e cicloexil substituído com R55, fenil substituído com R56 e R57 e piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com R56 e R57.
Em um aspecto, m é 0.
Em um aspecto, m é 1.
Em um aspecto, R32, R331 R37, R38, R39, R40 e R41 é cada um independentemente se-
lecionado do grupo consistindo de hidrogênio alquil C1-Cee cicloalquil C3-C10, em que o refe- rido alquil CrC6e o cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois R58 independentemente selecionados.
Em um aspecto, R321 R331 R371 R381 R391 R40 e R41 é cada um independentemente se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio alquil C1-Cee cicloalquil C3-C10l em que o refe- rido alquil C1-Cee o cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substituídos com um R58.
Em um aspecto, R32, R33, R371 R381 R391 R40 e R41 é cada um independentemente se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, trifluormetil e ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil em que o referido metil, etil e isopropil, trifluormetil e ciclopro- pil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um R58.
Em um aspecto, R32, R33, R37, R38, R39, R40 e R41 é cada um independentemente se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, heterociclil C3-C10, aril e heteroaril, em que o referido hetrociclil C3-C10, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou dois R58 independentemente selecionados.
Em um aspecto, R32, R33, R37, R381 R39, R40 e R41 é cada um independentemente se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, heterociclil C3-C10, aril e heteroaril, em que o referido hetrociclil C3-C10, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou dois R58 independentemente selecionados.
Em um aspecto, R32, R33, R37, R38, R39, R40 e R41 é cada um independentemente se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfoli- nil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o re- 15 ferido tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um ou dois R58 independentemente selecionados.
Em um aspecto, R32, R33, R37, R38, R39, R40 e R41 é cada um independentemente se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tetraidropiranil, piperidinil, morfolinil, fenil, piri- dazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil em que o referido tetraidropiranil, piperidinil, morfolinil, fenil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um R58.
Em um aspecto, R34, R35 e R36 é cada um independentemente selecionados do gru- po consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, cicloalquil C3-C10 e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, cicloalquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil e hidroxil.
Em um aspecto, R34 e R35 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligado formam um anel piperidinil, pirrolidinil e morfolinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo de hidróxi ou flúor.
Em um aspecto, R34, R35 e R36 é cada um independentemente selecionado do grupo consistido de hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imi- dazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, pirida- 35 zinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subs- tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor, metil, etil e hidroxil.
Em um aspecto, R34, R35 e R36 é cada um independentemente selecionado do grupo consistido de hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imi- dazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, pirida- zinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um substituinte inde- pendentemente selecionado do grupo consistindo de flúor, metil, etil e hidróxi.
Em um aspecto, R26, R27, R46, R47, R49, R50, R51, R53 e R52 é cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil CrC6, heteroaril e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10 é opcionalmente substi- tuído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi.
Em um aspecto R541 R551 R56 e R57 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10, em que o referi- do alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi.
Em um aspecto, R26, R27, R46, R471 R49, R501 R511 R53 e R52 é cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazoil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imi- 20 dazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substi- tuídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo de flúor, cloro, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi.
Em um aspecto, R54, R55, R56 e R57 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -CN, trifluormetil, -OCH2CH2OH e hidroxila.
Em um aspecto, R54, R55, R56 e R57 são cada um independentemente selecionados
do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclo- pentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referi- do metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazo- lil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou 30 três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor, cloro me- til, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi.
Em um aspecto, R48 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil em que o referido metil, etil e isopropil, tetrai- dropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um ou dois substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor e hidróxi.
Em um aspecto, R49 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil em que o referido metil, etil e isopropil, tetrai- dropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um ou dois substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor e hidróxi.
Em um aspecto, R49 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil em que o referido metil, etil e isopropil, tetrai- dropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um ou dois substituin- tes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúro e hidróxi.
Em um aspecto, R48 é H e R49 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil, em que o referido metil, etil e iso- propil, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor e hidróxi.
Em um aspecto, R48 e R49, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel piperidinil, pirrolidinil e morfolinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo de hidróxi e fluoreto.
Em um aspecto, R58 são independentemente selecionados do grupo consistindo de
halogênio, -CN1 hidróxi, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, -S-NR60R61, S(=O)2NR60R61, ciclopropil, -OR59, -SR59, C1-Cealquil, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 e - NC(=0)R59.
Em um aspecto, R58 é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, -CN, hidró- xi, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, -S-NR60R611 S(=O)2NR60R61, ciclopropil, -OR59, -SR59, alquil C1-C6, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 e -NC(=0)R59.
Em um aspecto, R58 são cada um independentemente selecionados do grupo con- sistindo de flúor, cloro, -CN, hidróxi, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, ciclopropil, -OR59, -SR59, metil, etil, isopropil e -C(=0)NR60R61.
Em um aspecto, R58 são cada um independentemente selecionados do grupo con-
sistindo de S(=O)2NR60R61, -SR59, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 e -NC(=0)R59.
Em um aspecto, R59 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6 e cicloalquil C3-C10l em que o referido alquil C6l cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substi- tuídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi trifluormetil e hidróxi.
Em um aspecto, R59 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, fenil e hete- roaril, em que o referido fenil e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi e hidróxi.
Em um aspecto R59 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e
isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piri- dazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil, etil e isopropil, ciclopropil, ci- clobutil, cicloexil, ciclopentil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independente- mente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi e hidróxi.
Em um aspecto, R60 é cada um independentemente selecionado do grupo consis- 5 tindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil, tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, ci- clopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, e heteroaril, em que o referido metil, etil, isopropil, tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, e heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor, cloro e hidróxi.
Em um aspecto cada R60 é um independentemente selecionado do grupo consistin-
do de hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, em que o referido metil, etil, isopropil e ci- clopropil é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente se- lecionado do grupo consistindo de flúor, cloro e hidróxi.
Em um aspecto, cada R61 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil Ci-C6, heterociclil C3-C10, cicloalquil C3-C10 e heteroaril, em que o refe- rido alquil Ci-C6, heterociclil C3-C10, cicloalquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substi- tuídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio e hidróxi.
Em um aspecto, cada R61 é independentemente selecionado do grupo consistindo 20 de hidrogênio, metil, etil, isopropil, tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, e heteroaril, em que o referido metil, etil, isopropil, tetraidropi- ranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, e heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecio- nados do grupo consistindo de flúor, cloro e hidróxi,
Em um aspecto, R93 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil,
isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, mor- folinil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, tetraidropiranil, piperi- dinil, pirrolidinil, morfolinil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e 30 piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três R58 independentemente substi- tuídos.
Em um aspecto, R93 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, tetraidropiranil, piperidinil, morfolinil, fenil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ci- clopentil, tetraidropiranil, piperidinil, morfolinil, fenil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três R58 independentemente selecionados.
Em um aspecto, R94 e R95 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, iso- xazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido ciclopropil, ciclobutil, ciclo- exil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecio- nados do grupo consistindo de flúor, cloro, metil, etil e hidróxi.
Em um aspecto, R94 é hidrogênio e R95 são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazi- nil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente 10 substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor, cloro, metil, etil e hidróxi.
Em um aspecto, R94 e R95Juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel piperidinil, pirrolidinil e morfolinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consis- tindo de hidróxi ou flúor.
Em um aspecto, R94 e R95 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel piperidinil e pirrolidinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hi- dróxi ou flúor.
Em um aspecto, R62 é selecionado do grupo consistindo de fluoreto, cloreto, metil,
C(=0)0H, -CH(OH)-R47, -C(=0)-NR48R49, -NR48C(=0)R46, -SR49, -S(=0)2R5°, - S(=0)2NR48R49, -NR48S(=0)2R5°, -NR48C(=0)-NR48R49, -C=C-R51R52, -C=C-R53, e CH2CH2OH, -CH2CH2OH.
Em um aspecto, R62 é selecionado do grupo consistindo de hetrociclil C3-Ci0 substi- tuído com R54, cicloalquil C3-Ci0 substituído com R55, aril substituído com R56 e R57 e hetero- aril substituído com R56 e R57.
Em um aspecto, R62 é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, metil, CH(OH)-ciclopropil, -C(O)-NR48R49, -NR48C(=0)R46, -S(=0)2R5°, -S(=0)2NR48R49, - NR48S(=0)2R5°, -NR48C(O)-NR48R49, CH2CH2OH, -CH2CH2OH.
Em um aspecto, R62 é selecionado do grupo consistindo de tetraidropiranil, piperidi-
nil, pirrolidinil, morfolinil substituído com R54, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil substi- tuído com R55, fenil substituído com R56 e R57 e imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pira- zinil, pirimidinil e piridinil substituído com R56 e R57.
Em um aspecto, R63 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, fluoreto, clo- reto, hidróxi, oxo, -S(=0)2R59, -S(O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 ciclopropil, -OR591 metil, etil, isopropil, -C(Ot)NR60R61, -NR60C(O)NR61R60; -NR60S(=O)2R59, e-N(C=O)R59.
Em um aspecto, R63 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, fluoreto, cio- reto, hidróxi, oxo, -S(=0)2R59, -S(=O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 ciclopropil, -OR59, metil, etil, isopropil e-C(=O)NR60R61.
Em um aspecto, R63 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, fluoreto, clo- reto, trifluormetil, hidróxi, oxo, -S(=0)2ciclopropil, -S(=0)2metil, ciclopropil, -OR59, metil, etil e isopropil.
Em um aspecto, o composto da invenção é selecionado do grupo consistido de N- (5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-3-fenotiloxibenzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3- fenotiloxibenzamida, 3-Cicloexilmetóxi-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-benzamida, N-(5- hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-3-(1-metilbutóxi)-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3- metóxi-N-metilbenzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-3-(2-piridin-2-iletóxi)-
benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-(2-piridin-2-il-etóxi)-benzamida, 3-Benzilóxi-N-(5- hidroxiadamantan-2-il)-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-etóxi)- benzamida, isoproplamida do ácido 4-{2-[3-(5-hidroxiadamantan-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-etil}- piperidino-1-carboxílico, 3-[2-(1-ciclopropanossulfonilpiperidin-4-il)-etóxi]-N-(5-
hidroxiadamantan-2-il)-benzamida, 3-(6-cloropiridin-3-ilmetóxi)-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)- benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-(tetraidropiran-4-ilmetóxi)-benzamida, N-(5- hidroxiadamantan-2-il)-3-[2-(tetraidropiran-4-il)-etóxi]-benzamida, N-(5-hidróxi-adamantan-2- il)-3-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etóxi]-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-3-
(tetraidropiran-4-ilóxi)-benzamida, (3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-[3-(tetraidropiran-4- ilmetóxi)-fenil]-metanona, (3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-{3-[2-(tetraidropiran-4-il)- etóxi]-fenil}-metanona, (3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-[3-(4-hidroxicicloexilmetóxi)- fenil]-metanona.
Em uma modalidade o composto da invenção é um agente útilpara o tratamento prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios e doenças em que uma modu- lação ou uma inibição da atividade de 11pHSDI é benéfica.
Em uma modalidade o composto da invenção é um agente útilpara o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios e doenças que sejam influenci- adas por níveis de glicocorticóide intracelulares.
Em uma modalidade o composto da invenção é um agente útilpara o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de condições, distúrbio ou doenças selecionadas do grupo consis- tindo da síndrome metabólica, resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão e obesidade.
Em uma modalidade o composto da invenção é um agente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de diabetes tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose de jejum prejudicada (IFG).
Em uma modalidade o composto da invenção é um agente útil para retardar ou pre-
venir a progressão de IGT na diabetes tipo 2.
Em uma modalidade o composto da invenção é um agente útil para retardar ou pre- venir a progressão da síndrome metabólica na diabetes tipo 2.
Em uma modalidade o composto da invenção é um agente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia dos efeitos adversos da terapia ou tratamento do agonista receptor de glicocorticóide.
Em um aspecto da invenção, os compostos de acordo com a invenção têm um va-
lor de IC50 conforme testado conforme descrito sob o cabeçalho “MÉTODOS FARMACO- LÓGICOS” abaixo de 1000 nM, em outro aspecto abaixo de 500 nM, ainda em outro aspecto abaixo de 300 nM e ainda em outro aspecto abaixo de 200 nM.
Os compostos da presente invenção têm centros assimétricos e podem ocorrer co- mo racematos, misturas de racematos e como enantiômeros ou diastereoisômeros individu- ais, com todas as formas isoméricas sendo incluídas na presente invenção, assim como as suas misturas.
A presente invenção também engloba sais farmaceuticamente aceitáveis dos pre- sentes compostos. Tais sais incluem sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, 15 sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis, sais de metais farmaceuticamente aceitáveis, sais de amônio alquilado e amônia. Sais de adição de ácido incluem sais de áci- dos inorgânicos, assim como ácidos orgânicos. Exemplos representativos de ácidos inorgâ- nicos adequados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, nítri- co e semelhantes. Exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem os 20 ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoracético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, lático, maleico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanossulfônico, etanossulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bis- metilenossalicílico, etanodissulfônico, glucônico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, sulfa- 25 tos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxilnaftotos glicerofosfa- tos, cetoglutaratos e semelhantes. Outros exemplos de sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em J. Pharm. Sci., 66, 2 (1977), o qual é aqui incorporado por referência. Exemplos de sis metálicos incluem sais de lítio, sódio, potássio, bário, cálcio, magnésio, zinco, cálcio e 30 semelhantes. Exemplos de aminas e aminas orgânicas incluem amônio, metilamina, dimeti- lamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etano- lamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilenodiamina, colina, N1N- dibenziletilenodiamina, N-benzilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, guanidina e semelhan- tes. Exemplos de aminoácidos catiônicos incluem lisina, arginina, histidina e semelhantes.
Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos
com água ou solventes orgânicos comuns Tais solvatos são englobados no escopo da in- venção. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são preparados pela reação de um composto da presente invenção com de 1 4 equivalentes de uma base tal como hidróxido de sódio, metóxido de sódio, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio e semelhantes, em solventes como éter, THF, metanol, terc-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Misturas de solventes podem ser usadas. Bases orgânicas como 5 lisina, arginina, dietanolamina, colina, guandina e seus derivados, etc. podem ser usadas. Alternativamente, sis de adição de ácido, onde quer que seja aplicável, são preparados pelo tratamento com ácidos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sul- fúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido acético, áci- do cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftóico, ácido ascórbico ácido palmí- 10 tico, ácido succínico, ácido benzóico, ácido benzenossulfônico, ácido tartárico e semelhan- tes em solventes como acetato de etila, éter, alcoois, acetona, THF, dioxano, etc. A mistura dos solventes também pode ser usada.
Os estereoisômeros dos compostos formando parte dessa invenção podem ser preparados pelo uso dos reagentes nas suas formas enantioméricas individuais no proces- 15 so, sempre que possível ou efetuando a reação na presença de reagentes ou catalisadores nas suas formas enantioméricas individuais ou pela resolução da mistura de estereoisôme- ros pelos métodos convencionais. Alguns dos métodos preferidos incluem o uso de resolu- ção microbiana, resolução enzimática, resolução dos sais diastereoisméricos formados com ácidos quirais, tais como ácido mandélico, ácido canforssulfônico, ácido tartárico, ácido láti- 20 co e semelhantes, sempre que for aplicável ou bases quirais, tais como brucina (R)- ou (S)- feniletilamina, alcalóides da chinchona e seus derivados e semelhantes. Métodos comumen- te usados estão reunidos em Jaques et al. em "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Mais especificamente, o composto da presente invenção pode ser convertido em uma mistura 1:1 das amidas diastereoisoméricas pelo tratamento com as 25 aminas quirais, aminoácidos, aminoalcoóis derivados dos aminoácidos; condições reacio- nais convencionais podem ser empregadas para converter ácido em uma amida; os diaste- reoisômeros podem ser separados ou por cristalização fracionada ou por cromatografia e os estereoisômeros do composto de fórmula I podem ser preparados pela hidrólise da amida diastereoisomérica pura.
Vários polimorfos dos compostos formando parte dessa invenção podem ser prepa-
rados pela cristalização dos referidos compostos sob diferentes condições. Por exemplo, usando diferentes solventes comumente usados ou suas misturas para recristalização; cris- talizações em diferentes temperaturas; vários modos de esfriamento, variando desde esfri- amentos muito rápidos até muito lentos durante as cristalizações. Os polimorfos também 35 podem ser obtidos por aquecimento ou fusão do composto seguido por esfriamento gradual ou rápido, a presença de polimorfos pode ser determinada por espectroscopia de RMN em sonda sólida, espectroscopia IV, calorimetria de varredura diferencial, difração em pó de raio-X ou tais outras técnicas. A invenção também engloba promedicamentos do presentes compostos, os quais na administração sofrem conversão química por processos metabólicos antes de se torna- rem substâncias farmacológicas ativas. Em geral, tais promedicamentos serão derivados funcionais dos presentes compostos, os quais são prontamente conversíveis in vivo no composto requerido da presente invenção. Procedimentos convencionais para a seleção e preparo de derivados de promedicamentos adequados são descritos, por exemplo, em “De- sign of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
É um problema bem conhecido na descoberta de fármacos que o compostos, tais como inibidores enzimáticos, podem ser muito potentes e seletivos em análises bioquímicas, e ainda serem inativos in vivo. Essa falta da chamada biodisponibilidade pode ser designada a uma variedade de diferentes fatores tais como falta de ou fraca absorção no intestino, me- tabolismo de primeira passagem no fígado e/ou fraca absorção nas células. Embora os fato- res determinantes da biodisponibilidade não sejam totalmente compreendidos, existem vá- rios exemplos na literatura científica - bem conhecidos pelas pessoas versadas na técnica - de como modificar compostos, os quais são potentes e seletivos nos ensaios bioquímicos, porém apresentam baixa ou ausência de atividade in vivo, em fármacos que sejam biologi- camente ativos.
Está dentro do escopo da invenção a modificação dos compostos da presente in- venção, nomeado de “composto original”, pela ligação de grupos químicos que irão melhorar a biodisponibilidade dos referidos compostos de tal forma que a absorção nas células ou mamíferos seja facilitada.
Exemplos das referidas modificações, as quais não são tencionadas de modo al- gum a limitar o escopo da invenção, incluem alteração de um ou mais grupos carbóxi em ésteres (por exemplo, ésteres metílicos, ésteres etílicos, terc-butil, acetoximetil, ésteres de pivaloiloximetil ou outros ésteres aciloximetílicos). Os compostos da invenção, compostos originais, modificados pela ligação de grupos químicos são chamados de “compostos modi- ficados”.
A invenção também engloba metabólitos ativos dos presentes compostos.
Os compostos de acordo com a invenção alteram, e mais especificamente, redu- zem o nível de glicocorticóide intracelular ativo e são concordantemente úteis para o trata- mento, prevenção e/ou profilaxia dos distúrbios e doenças nos quais tal modulação ou redu- ção é benéfica.
Concordantemente, os presentes compostos podem ser aplicáveis para o tratamen- to, prevenção e/ou profilaxia da síndrome metabólica, resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão, obesidade, diabetes tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose em jejum prejudicada (IFG), diabetes autoimune latente em adultos (LADA), diabetes tipo 1, complicações tardias diabéticas incluindo doenças cardiovasculares, distúrbios cardiovascu- lares, distúrbios do metabolismo lipídico, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, des- regulação da pressão intraocular incluindo glaucoma, distúrbios imunes, respostas imunes inapropriadas, distúrbios do músculo esquelético, distúrbios gastrintestinais, síndrome do 5 ovário policístico (pcos), crescimento de pêlos reduzido ou outras doenças, distúrbios ou condições que sejam influenciadas pelos níveis de glicocorticóide intracelular, efeitos adver- sos dos níveis sanguíneos elevados de glicocorticóides endógenos ou exógenos ativos e qualquer combinação desses, efeitos adversos dos níveis plasmáticos aumentados do glico- cortióide ativo endógeno, doença de Cushing1 síndrome de Cushing, efeitos adversos do 10 tratamento com agonista do receptor glicocorticóide de doenças autoimunes, efeitos adver- sos do tratamento com agonista do receptor glicocorticóide das doenças inflamatórias, efei- tos adversos do tratamento com agonista do receptor glicocorticóide das doenças com um componente inflamatório, efeitos adversos do tratamento com agonista do receptor glicocor- ticóide como uma parte da quimioterapia contra o câncer, efeitos adversos do tratamento 15 com agonista do receptor glicocorticóide para cirurgia/pós-cirurgia ou outros traumas, efeitos adversos da terapia do agonista do receptor glicocorticóide no contexto de transplante de órgãos ou tecidos ou efeitos adversos de tratamento com agonista do receptor glicocorticói- de em outras doenças, distúrbios ou condições onde os agonistas do receptor glicocorticói- de fornecem efeitos clinicamente benéficos.
Mais especificamente, os presentes compostos podem ser aplicáveis para o trata-
mento, prevenção e/ou profilaxia da síndrome metabólica, diabetes tipo 2, diabetes como uma conseqüência da obesidade, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperglicemia prandi- al, hiperinsulinemia, secreção de insulina inapropriadamente baixa, tolerância à glicose pre- judicada (IGT), glicose de jejum prejudicada (IFG), produção de glicose hepática aumenta- 25 da, diabetes tipo 1, LADA, diabetes pediátrica, dislipidemia, dislipidemia diabética, hiperlipi- demia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia, colesterol HDL reduzi- do, proporção de LDL/HDL dificultada, outros distúrbios do metabolismo lipídico, obesidade, obesidade visceral, obesidade como uma conseqüência da diabetes, ingestão de alimentos aumentada, hipertensão, complicações tardias diabéticas, micro/macroalbuminúria, nefropa- 30 tia, retinopatia, neuropatia, úlceras diabéticas, doenças cardiovasculares, arteriosclerose, aterosclerose, doença arterial coronariana, hipertrofia cardíaca, isquemia do miocárdio, insu- ficiência cardíaca, falência cardíaca congestiva, apoplexia, enfarte do miocárdio, arritmia, fluxo sanguíneo reduzido, disfunção erétil (macho ou fêmea), miopatia, perda de tecido muscular, enfraquecimento muscular, catabolismo muscular, osteoporose, crescimento Iine- 35 ar reduzido, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos, doença de Alzheimer, morte neu- ronal, função cognitiva prejudicada, depressão, ansiedade, distúrbios de alimentação, regu- lação do apetite, enxaqueca, vício às substâncias químicas, distúrbios da pressão intraocu- lar, glaucoma, síndrome do ovário policístico (PCOS), respostas imunes inapropriadas, pola- rização T-helper 1/T-helper 2 inapropriada, infecções bacterianas, infecções microbacteria- nas, infecções fúngicas, infecções virais, infestações parasitárias, respostas subótimas às imunizações, disfunção imune, calvície completa ou parcial ou outras doenças, distúrbios ou 5 condições que sejam influenciadas pelos níveis de glicocorticóide intracelulares e qualquer combinação desses, efeitos adversos do tratamento com agonista do receptor glicocorticói- de de doenças inflamatórias alergênicas tais como asma e dermatite atópica, efeitos adver- sos do tratamento com agonista do receptor glicocorticóide dos distúrbios do sistema respi- ratório, por exemplo, asma, fibrose cística, enfizema, bronquite, hipersensbilidade, pneumo- 10 nite, pneumonias eosinofílicas, fibrose pulmonar, efeitos adversos do tratamento com ago- nista do receptor glicocorticóide da doença do intestino inflamatória tal como doença de Crohn e colite ulcerativa; efeitos adversos do tratamento com agonista do receptor glicocor- ticóide dos distúrbios do sistema imune, tecido conjuntivo e juntas, por exemplo, artrite reati- va, artrite reumatóide, síndrome de Sjõgren, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpus, púr- 15 pura Henoch-Schõnlein, granulomatose de Wegener, arterite temporal, esclerose sistêmica, vasculite, sarcoidose, dermatomitose-polimitose, pênfigo vulgar; efeitos adversos do trata- mento com agonista do receptor glicocorticóide das doenças endocrinológicas, tais como hipertiroidismo, hipoaldosteronismo, hipopituitrismo; efeitos adversos do tratamento com agonista do receptor glicocorticóide das doenças hematológicas, por exemplo, anemia he- 20 molítica, trombocitopenia, hemoglobinúria noturna paroxísmica; efeitos adversos do trata- mento com agonista do receptor glicocorticóide do câncer, tais como doenças da medula espinal, compressão neoplásica da medula espinal, tumores cerebrais, leucemia linfoblásti- ca aguda, doença de Hodgkin, náusea induzida por quimioterapia, efeitos adversos do tra- tamento com agonista do receptor glicocorticóide de doenças musculares e na junta neuro- 25 muscular, por exemplo, miastenia gravis e miopatias hereditárias (por exemplo, distrofia muscular de Duchenne), efeitos adversos do tratamento com agonista do receptor glicocorti- cóide no contexto cirúrgico & de transplante, por exemplo, trauma, estresse pós-cirúrgico, estresse cirúrgico, transplante renal, transplante de fígado, transplante de pulmão, trans- plante da ilhota pancreática, transplantes de células tronco sanguíneas, transplante de me- 30 dula óssea, transplante de coração, transplante da glândula adrenal, transplante de traquéia, transplante intestinal, transplante de córnea, enxerto de pele, queratoplastia, implante de lentes e outros procedimentos onde a imunossupressão com agonistas do receptor glicocor- ticóide é benéfica; efeitos adversos do tratamento com agonista do receptor glicocorticóide de abscesso cerebral, náusea/vômito, infecções, hipercalcemia, hiperplasia adrenal, hepatite 35 autoimune, doenças da medula espinal, aneurisma sacular ou efeitos adversos do tratamen- to com agonista do receptor glicocorticóide em outras doenças, distúrbios e condições onde os agonistas do receptor de glicocorticóide proporcionam efeitos clinicamente benéficos. Concordantemente, em outro aspecto da invenção se refere a um composto de a- cordo com a invenção para uso como uma composição farmacêutica.
A invenção também se refere às composições farmacêuticas compreendendo, co- mo um ingrediente ativo, pelo menos um composto de acordo com a invenção, juntamente com um ou mais veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
A composição farmacêutica está preferivelmente na forma de dosagem unitária, compreendendo de cerca de 0,05 mg/dia até cerca de 2000 mg/dia, preferivelmente de cer- ca de 1 mg/dia até cerca de 500 mg/dia de um composto de acordo com a invenção.
Em outra modalidade, o paciente é tratado com um composto de acordo com a in- venção por pelo menos cerca de 1 semana, por pelo menos cerca de 2 semanas, por pelo menos cerca de 4 semanas, por pelo menos cerca de 2 meses ou por pelo menos cerca de
4 meses.
Em ainda outra modalidade, a composição farmacêutica é para administração oral, nasal, transdérmica, pulmonar ou parenteral.
Além disso, a invenção se refere ao uso de um composto de acordo com a inven-
ção para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia dos distúrbios e doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11pHSD1 é benéfica.
A invenção também se refere a um método para o tratamento, prevenção e/ou profi- Iaxia dos distúrbios e doenças em que uma modulação ou inibição da atividade de 11pHSDI é benéfica, o método compreendendo a administração a um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção.
Em uma modalidade preferida da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer doenças ou condições que sejam influenciadas por níveis de glicocorticóide intra- celulares conforme mencionado acima.
Deste modo, em uma modalidade preferida da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou profi- laxia das condições e distúrbios onde um nível reduzido de glicocorticóide intracelular ativo é desejável, tais como as condições e doenças mencionadas acima.
Em uma modalidade ainda mais preferida da invenção os presentes compostos são usados para a preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia da síndrome metabólica incluindo resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão e obesida- de.
Em ainda outra modalidade preferida da invenção, os presentes compostos são u-
sados para a preparação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia da diabetes tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose de jejum prejudicada (IFG). Em ainda outra modalidade preferida da invenção, os presentes compostos são u- sados para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardo ou prevenção da progressão de IGT para a diabetes tipo 2.
Em ainda outra modalidade preferida da invenção, os presentes compostos são u- sados para a preparação de uma composição farmacêutica para o retardo ou prevenção da progressão da síndrome metabólica em diabetes tipo 2.
Em ainda outra modalidade preferida da invenção, os presentes compostos são u- sados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de complicações tardias diabéticas incluindo doenças cardiovasculares arteri- osclerose; aterosclerose.
Em outra modalidade preferida da invenção, os presentes compostos são usados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou pro- filaxia de distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos.
Em ainda outra modalidade preferida da invenção, os presentes compostos são u- sados para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de efeitos adversos do tratamento ou terapia do agonista do receptor glicocor- ticóide.
Em outra modalidade da presente invenção, a via de administração pode ser qual- quer via a qual transporte efetivamente um composto de acordo com a invenção no sítio apropriado ou desejado de ação, tal com o oral, nasal, bucal, transdérmico, pulmonar ou parenteral.
Em ainda outro aspecto da invenção, os presentes compostos são administrados juntamente com uma ou mais outras substâncias ativas em quaisquer proporções adequa- das. Tais substâncias ativas adicionas podem, por exemplo, ser selecionadas a partir de agentes antiobesidade, antidiabéticos, agentes modificadores do metabolismo lipídico, agen- tes antiipertensivos, agonistas do receptor glicocorticóide, agentes para o tratamento e/ou prevenção de complicações resultantes de ou associadas com diabetes e agentes para o tratamento e/ou prevenção de complicações e distúrbios resultantes de ou associados com a obesidade.
Deste modo, um outro aspecto da invenção os presentes compostos podem ser administrados juntamente com um ou mais agentes antiobesidade ou agentes reguladores do apetite.
Tais agentes podem ser selecionados do grupo consistindo de agonistas CART (transcrito regulado por cocaína anfetamina), antagonistas NPY (neuropeptídeo Y), agonis- tas da MC4 (melanocortina 4), antagonistas da orexina, agonistas TNF (fator de necrose tumoral), agonistas CRF (fator de liberação da corticotropina), antagonistas de CRF BP (pro- teína de ligação do fator de liberação da corticotropina), agonistas da urocortina, agonistas β3, agonistas MSH (hormônio estimulante de melanócitos), antagonistas do MCH (hormônio concentradores de melanócito), agonistas CCK (colecistoquinina), inibidores da recaptação de serotonina, inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina, compostos noadre- nérgicos e de serotonina misturados, agonistas 5HT (serotonina), agonistas da bombesina, 5 antagonistas da galanina, hormônio do crescimento, compostos de liberação do hormônio do crescimento, agonistas de TRH (hormônio liberador da tireotropina), moduladores da UCP 2 ou 3 (proteína desacopladora 2 ou 3), agonistas da leptina, agonistas DA (bromo- criptina, doprexina), inibidores da lipase/amilase, moduladores PPAR (receptor ativado proli- ferador de peroxissoma), moduladores RXR (retinóide x receptor), agonistas TR β, inibidores 10 AGRP (proteína relacionada com Agouti), antagonistas da histamina H3, antagonistas opiói- des (tal como naltrexona), exendina-4, GLP-1 e fator neurotrófico ciliar.
Em uma modalidade da invenção o agente antiobesidade é a leptina; desanfetami- na ou anfetamina; fenfluramina ou dexfenfluramina; sibutramina; orlistat; mazindol ou fen- termina.
Agentes antidiabéticos adequado incluem insulina, análogos da insulina e deriva-
dos, tais como aqueles descritos em EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, insulina humana NeB29-tetradecanoil des (B30), EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, insulina humana Asp628, US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo, insulina humana Lys628 Pro629, EP 368 187 (Aventis), por exemplo, Lantus, os quais são todos aqui incorpo- 20 rados por referência, GLP-1 (peptídeo tipo glucagon 1) e derivados GLP-1, tais como aque- les derivados em WO 98/08871,de Novo Nordisk A/S, os quais são aqui incorporados por referência, assim com agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.
Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos compreendem preferivelmente sulfoni- luréias, biguanidas, meglitinidas, inibidores da glicosidase, antagonistas do glucagon tais como aqueles descritos em WO 99/01423 de Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc., agonistas GLP-1, abridores do canal de potássio tais como aqueles descritos em WO 97/26265 e WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, os quais são aqui incorporados por referên- cia, inibidores da DPP-IV (dipeptidilpeptidase-IV), inibidores das enzimas hepáticas envolvi- das na estimulação da gliconeogênese e/ou da glicogenólise, moduladores da captação da glicose, compostos modificadores do metabolismo lipídico, tais como agentes antiiperlipidê- micos e agentes antilipidêmicos como moduladores PPARa, moduladores PPAR5, inibidores de absorção de colesterol, inibidores da HSL (lipase sensível a hormônio) e inibidores da HMG COa (estatinas), ácido nicotínico, fibratos, trocadores aniônicos, compostos redutores da ingestão de alimentos, resinas do ácido biliar, agonistas RXR e agentes que atuam no canal dependente de potássio dependente de ATP das células β.
Em uma modalidade, os presentes compostos são administrados juntamente com insulina ou um análogo ou derivado da insulina, tal como a insulina humana NeB29-tetra- decanoil des (Β30), a insulina humana Asp B28, a insulina humana Lys828 Pro8291 Lantus® ou uma mistura de preparação compreendendo uma ou mais dessas.
Em outra modalidade os presentes compostos são administrados juntamente com uma sulfoniluréia, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida ou glicazida.
Em outra modalidade, os presentes compostos são administrados juntamente com
uma biguanida, por exemplo, metformina.
Em ainda outra modalidade os presentes compostos são administrados juntamente com uma meglitinida, por exemplo, repaglinida ou senaglinida.
Em ainda outra modalidade os presentes compostos são administrados juntamente com uma tiazolidinediona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou compostos revelados em WO 97/41097 tal como 5-[[4-[3-metil-4-oxo-3,4-diidro-2- quinazolinil]metóxi]fenilmetil]tiazolidino-2,4-diona ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, preferivelmente o sal de potássio.
Em ainda outra modalidade os presentes compostos podem ser administrados jun- tamente com os sensibilizadoes de insulina revelados em WO 99/19313 tal como ácido (-) 3- [4-[2-Fenoxazin-10-il)etóxi]fenil]-2-etoxipropanóico ou sais farmaceuticamente aceitáveis seus preferivelmente o sal de arginina.
Em outra modalidade os presentes compostos são administrados juntamente com um inibidor da α-glicosidase, por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em outra modalidade os presentes compostos são administrados juntamente com
um agente atuando no canal de potássio dependente de ATP das células β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida ou repglinida.
Além disso, os presentes compostos podem ser administrados juntamente com natglinida.
Em ainda outra modalidade os presentes compostos são administrados juntamente
com um agente antiiperlipidêmico ou agente antilipidêmico, por exemplo, colestiramina, co- lestipol, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, tesaglitazar, EML-4156, LY-818, MK- 767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, acipimox, probucol, ezetimibe or dextrotiroxina.
Em uma outra modalidade, os presentes compostos são administrados juntamente
com mais de um dos compostos acima mencionados, por exemplo, juntamente com uma sulfoniluréia ou metformina, uma sulfoniluréia e acarbose, repglidina e metformina, insulina e uasulfoniluréia, insulina e metformina, insulina, insulina e lovastatina, etc.
Além disso, os presentes compostos podem ser administrados juntamente com um ou mais agentes antiipertensivos Exemplos de agentes antipertensivos são os β- bloqueadores, tais como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, metoprolol, biso- prololfumerato, esmolol, acebutelol, metoprolol, acebutolol, betaxolol, celiprolol, nebivolol, tertatolol, oxprenolol, amusolalul, carvedilol, labetalol, bloqueadores do receptor 02 por e- xemplo S-atenolol, OPC-1085, inibidores da ACE (enzima conversora da angiotensina) co- mo quinapril, lisinopril, enalapril, captopril, benazepril, perindopril, trandolapril, fosinopril, ra- mipril, cilazapril, delapril, imidapril, moexipril, spirapril, temocapril, zofenopril, S-5590, fasido- tril, Hoechst-Marion Roussel: 100240 (EP 00481522), omapatrilat, gemopatrilat e GW- 660511, bloqueadores do canal de cálcio tais como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradi- pina, nimodipina, diltiazem, amlodipina, nitrendipina, verapamil, lacidipina, lercanidipina, a- ranidipina, cilnidipina, clevidipina, azelnidipina, barnidipina, efonodipina, iasidipina, iemildipi- na, iercanidipina, manidipina, nilvadipina, pranidipina, furnidipina, α-bloqueadores tais como doxazosin, urapidil, prazosin, terazosin, bunazosin e OPC-28326, diuréticos tais como tiazi- das/sulfonamidas (por exemplo, bendroflumetazida, clorotalidona, hidroclorotiazida e clo- pramida), diuréticos de alça (por exemplo, bumetanida, furosemida and torasemida) e diuré- ticos dispensadores de potássio (por exemplo, amilorida, espironolactona), antagonistas da endotelina ET-A tal como ABT-546, ambrisetan, atrasentan, SB-234551, CI-1034, S-0139 e YM-598, antagonistas da endotelina, por exemplo, bosentan e J-104133, inibidores da reni- na tais como aliskireno, antagonistas da vasopressina V1, por exemplo, OPC-21268, anta- gonistas da vasopressina V2 antagonistas tal como tolvaptan, SR-121463 e OPC-31260, agonistas do peptídeo natriurético tipo B, por exemplo, Nesiritide, antagonistas da angioten- sina Il tais como irbesartan, candesartancilexetil, losartan, valsartan, telmisartan, eprosar- tan, candesartan, CL-329167, eprosartan, iosartan, olmesartan, pratosartan, TA-606, e YM- 358, agonistas da 5-HT2, por exemplo, fenoldopam e ketanserina, antagonistas da adenosi- na A1 tais como naftopidil, N-0861 e FK-352, antagonistas do tromboxano A2 tais como KT2-962, inibidores da endopeptidase, por exemplo, ecadotril, agonistas do óxido nítrico tais como LP-805, antagonistas da dopamina D1, por exemplo, MYD-37, agonistas da dopamina D2 tal como nolomirol, ácidos graxos n-3, por exemplo, omacor, agonistas da prostaciclina tais como treprostinil, beraprost, agonistas PGE1, por exemplo, ecraprost, moduladores da Na+/K+ ATPase, por exemplo, PST-2238, ativadores do canal de potássio, por exemplo, KR-30450, vacinas tais como PMD-3117, Indapamidas, CGRP-unigene, estimulantes da guanilato ciclase, hidralazinas, metildopa, docarpamina, moxonidina, CoAproveI, MondoBio- tech-811.
Outras referências podem ser encontradas em Remington: The Science and Practi- ce of Pharmacy, 19a Edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Além disso, os presentes compostos podem ser administrados juntamente com um ou mais agonistas do receptor de glicocorticóide. Exemplos de tais agonistas do receptor de glicoorticóides são betametasona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, predni- solona, prednisona, beclometasona, butixicort, clobetasol, flunisolide, flucatisona (e análo- gos), mometasona, triamcinolonacetonida, triamcinolonexacetonida GW-685698, NXC-1015, NXC-1020, NXC-1021, NS-126, P-4112, P-4114, RU-24858 e a série T-25.
Deve ser entendido que qualquer combinação adequada dos compostos de acordo com a invenção com um ou mais dos compostos acima mencionados e opcionalmente uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas são consideradas como estando dentro do escopo da presente invenção.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em doses individu- ais ou em múltiplas doses. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem 10 ser formuladas com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, assim como outros adjuvantes e excipientes conhecidos de acordo com técnicas convencionais, tais como a- quelas descritas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy119a Edição, Genna- ro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
As composições farmacêuticas podem ser especificamente formuladas para admi- 15 nistração por qualquer via, tal como a via oral, retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo a bu- cal e a sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluin- do a via subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), a via oral sendo preferida. Será percebido que a via preferida irá depender da condição geral e da idade do indivíduo a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo escolhi- 20 do.
Composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem sólidas tais com cápsulas macias ou duras, comprimidos, trociscos, drágeas, pílulas, pasti- lhas, pós e grânulos. Onde apropriado, elas podem ser preparadas com revestimentos tais como com revestimentos entéricos o elas podem ser formuladas de modo a proporcionar a 25 liberação controlada do ingrediente ativo, tal como a liberação sustentada ou prolongada de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem soluções, emulsões, suspensões, xaropes e elixires.
Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, dis- persões, suspensões ou emulsões aquosas e não-aquosas estéreis, assim como pós esté- reis para serem reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis antes do uso. Formulações injetáveis de depósito também são contempladas como estando dentro do es- copo da presente invenção.
Outras formas de administração adequadas incluem supositórios, sprays, unguen- tos, cremes, géis, inalantes, emplastros dérmicos, implantes, etc.
Uma dosagem oral típica está na faixa de cerca de 0,001 até cerca de 100 mg/Kg de peso corporal por dia, preferivelmente de cerca de 0,01 até cerca de 50 mg/Kg de peso corporal por dia, e mais preferivelmente de cerca de 0,05 até cerca de 10 mg/Kg de peso corporal por dia administrado em uma ou mais dosagens, tais como de 1 a 3 dosagens. A dosagem exata irá depender da frequência e do modo de administração do sexo, da idade, do peso e da condição geral do indivíduo tratado, da natureza e severidade da condição 5 tratada e de quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas e de outros fatores eviden- tes para as pessoas versadas na técnica.
AS formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária pelos métodos conhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Uma forma de dosa- gem de unidade típica para administração oral uma ou mais vezes por dia, tal como de 1 a 3 10 vezes por dia, pode conter de 0,05 até cerca de 2000 mg, por exemplo, de cerca de 0,1 até cerca de 1000 mg, de cerca de 0,5 mg até cerca de 500 mg, de cerca de 1 mg até cerca de 200 mg, por exemplo, de cerca de 100 mg.
Para vias parenterais, tais como as vias intravenosa, intratecal, intramuscular e ad- ministração similares, doses típicas estão na ordem de aproximadamente a metade da dose empregada para administração oral.
Os compostos dessa invenção são geralmente usados como a substância livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável seu. Exemplos são um sal de adição de ácido de um composto com a utilidade de uma base livre e um sal de adição de base de um compos- to com a utilidade de um ácido livre. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere a 20 sais não-tóxicos dos compostos para uso de acordo com a presente invenção, os quais são geralmente preparados pela reação da base livre com um ácido inorgânico ou orgânico ade- quado, ou pela reação do ácido com uma base orgânica ou inorgânica adequada. Quando um composto para uso de acordo com a presente invenção contém uma base livre, tais sais são preparados de modo convencional pelo tratamento de uma solução ou suspensão do 25 composto com um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. Quando compostos para uso de acordo com a presente invenção contém um ácido livre, tais sais são preparados de modo convencional pelo tratamento de uma solução ou suspensão do composto com um equivalente químico de uma base farmaceuticamente aceitável. Sais fi- siologicamente aceitáveis de um composto com um grupo hidróxi incluem o ânion do referi- 30 do composto juntamente com um cátion adequado, tal como o íon sódio ou amônio. Outros sais os quais não são farmaceuticamente aceitáveis podem ser úteis no preparo dos com- postos para uso de acordo com a presente invenção e esses formam outro aspecto da pre- sente invenção.
Para administração parenteral, soluções dos presentes compostos em solução a- quosa estéril, propilenoglicol aquoso ou óleo de sésamo ou amendoim podem ser emprega- dos. Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas caso necessário e o diluente líquido deve ser primeiro tornado isotônico com salina ou glicose suficiente. As so- luções aquosas são particularmente adequadas para administração intravenosa, intramus- cular, subcutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos estéreis empregados são todos pron- tamente disponíveis por técnicas padrões conhecidas pelas pessoas versadas na técnica.
Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou enchimentos inertes, solu- ções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. Exemplos de veículos adequados são água, soluções salinas, alcoois, polietilenoglicóis, óleo de castóreo poliidroxietoxilado, óleo de oliva, xarope, fosfolipídeos, gelatina, lactose, terra Alba, sacarose, ciclodextrina, amilose, estearato de magnésio talco, gelatina, Agar, pectina, acácia, ácido esteárico ou ésteres al- quílicos inferiores de celulose, ácido silícico, ácidos graxos, aminas de ácidos graxos, mo- noglicerídeos e diglicerídeos de ácidos graxos, ésteres do ácido graxo de pentaeritritol, poli- oxietileno, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona. Semelhantemente, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na técnica, tal como mo- noestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera. AS formulações também podem incluir agentes umidificantes, emulsificantes e agentes de sus- pensão, agentes conservantes, agentes adoçantes ou agentes flavorizantes.
As composições farmacêuticas formadas pela combinação dos compostos da in- venção e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são então prontamente administrados em uma variedade de formas de dosagem adequadas para as diferentes vias de administra- ção. As formulações podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem uni- tária pelos métodos conhecidos na técnica da farmácia.
Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas ou comprimidos, cada uma con- tendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, e a qual pode incluir um excipi- ente adequado. Essas formulações podem estar na forma de pós ou grânulos, como uma 25 solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo.
Composições tencionadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido, e tais composições podem conter um ou mais agentes selecio- nados do grupo consistindo de agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes 30 e agentes conservantes para fornecer preparações palatáveis e farmaceuticamente elegan- tes. Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo misturado com excipientes farmaceu- ticamente aceitáveis não-tóxicos os quais sejam adequados para a produção de comprimi- dos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granu- 35 lação e desintegração, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação, por exemplo, amido; gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não-revestidos ou eles po- dem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrintestinal e deste modo proporcionar uma ação sustentada por um período mais longo. Por exemplo, um material retardador de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. Eles também podem ser revestidos pelas téc- 5 nicas descritas nas Patentes Americanas Nos. 4.356.108; 4.166.452; e 4.265.874, aqui incor- poradas por referência, para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação contro- lada.
Formulações para uso oral podem também ser apresentadas como cápsulas de gela- tina dura onde o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, car- bonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou uma cápsula de gelatina mole, em que o in- grediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas podem conter os compostos ativos misturados com excipien- tes adequados para a produção das suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes suspensores, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma acácia; agentes dis- persantes ou umidificantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, tal como lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoois alifático de cadeia longa, por exemplo, heptdecaetil-eneoxicetanol, ou produtos de conden- sação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monoleato de polioxietilenossorbitol, ou produtos de condensação de óxido e etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono- leato de polietilenossorbitan. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do ingrediente ativo em óleo vegetal, por exemplo, óleo de araquis, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem con- 30 ter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles estabelecidos acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão a- quosa pela adição de água fornecem o composto ativo misturado com um agente dispersan- te ou umidificante, agente suspensor e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umidificantes adequados e agentes suspensores são exemplificados por aqueles já mencio- nados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e co- rantes também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas compreendendo um composto para uso de acordo com a presente invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase 5 oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de araquis, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida, ou uma mistura desses. Agentes emulsificantes ade- quados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo soja, Iecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados dos ácidos graxos e de anidridos de hexitol, por exemplo, monoleato de 10 sorbitan, e produtos de condensação dos referido ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, monoleato de polioxietilenossorbitan. As emulsões podem também conter agentes adoçantes e flavorizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo gli- cerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações põem também conter um cal- mante, conservante e flavorizante e um agente corante. As composições farmacêuticas po- dem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspen- são pode ser formulada de acordo com os métodos conhecidos usando agentes de disper- são ou umidificação adequados e os agentes de suspensão descritos acima. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não-tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Dentre os veículos aceitáveis e solventes que podem ser empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos estéreis são convenientemente empregado como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado usando mono ou diglicerídeos sin- téticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico encontram uso na preparação dos injetáveis.
As composições podem também estar na forma de supositórios para administração retal dos compostos da presente invenção. Essas composições podem ser preparadas pela mistura do fármaco com um excipiente não-irritante adequado o qual é sólido em temperatu- ras normais, porém líquido na temperatura retal e irão, deste modo, fundir no reto para libe- rar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietilenoglicóis, por exemplo.
Para uso tópico, cremes, unguentos, geléias, soluções de suspensões, etc. conten- do os compostos da presente invenção são contemplados. Para o propósito deste pedido, aplicações tópicas devem incluir enxágues bucais e gargarejos.
Os compostos para uso de acordo com a presente invenção podem também ser
administrados na forma de sistemas de distribuição de lipossoma, tais como vesículas uni- Iamelares pequenas, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Liposso- mas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Além disso, alguns dos compostos para uso de acordo com a presente invenção podem formar solvatos com água ou solventes orgânicos comuns. Tais solvatos também estão englobados no escopo da presente invenção.
Deste modo, em outra modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto para uso de acordo com a presente invenção, ou um sal sol- vato ou promedicamento farmaceuticamente aceitável seu, e um ou mais dos veículos, exci- pientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Se um veículo sólido for usado para administração oral, a preparação pode ser
comprimida, colocada em uma cápsula de gelatina dura em pó ou na forma de pélete ou ela pode estar na forma de um trocisco ou pastilha. A quantidade de veículo sólido irá variar amplamente, porém estará geralmente na faixa de cerca de 25 mg até cerca de 1 g. Se um veículo líquido é usado, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula 15 de gelatina mole ou líquido injetável estéril como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não-aquosa.
Um comprimido típico o qual pode ser preparado por técnicas de compressão con- vencionais pode conter:
Núcleo:
Composto ativo (como composto livre ou
sal seu5,0 mg Lactoum Farm. Eur.67,8 mg Celulose microcristalina (Avicel)31,4 mg Amberlite® IRP88*1,0 mg Magnesi stearas Farm. Eur.q. s.
Revestimento:
Hidroxipropilmetilceluloseaprox. 9 mg Mywacet 9-40 T**aprox. 0,9 mg
*Poliacrilina de potássio NF, desintegrante de comprimido, Rohm and Haas.
**monoglicerídeo acilado usado como plastificante para revestimento de filme.
Os compostos da invenção podem ser administrados a um paciente o qual seja um mamífero, especialmente um humano necessitado disso. Tais mamíferos incluem também animais, tanto animais domésticos, por exemplo, animais de estimação, quanto animais não- domésticos, tais como os selvagens.
A presente invenção também se refere aos métodos abaixo de preparo dos com-
postos da invenção.
As características reveladas na descrição precedente podem, tanto separadamente quanto em qualquer combinação delas, ser materiais para conceber a invenção nas suas diversas formas.
Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patente e patente citadas aqui são por meio disto incorporadas por referência até a mesma extensão que se cada re- ferência fosse individualmente e especificamente indicada para ser incorporada por referên- cia e foi estabelecida aqui na sua totalidade.
Todos os títulos e subtítulos são aqui usados somente por conveniência e não de- vem ser construídos como Iimitantes da invenção sob qualquer aspecto.
Qualquer combinação dos elementos acima descritos em todas as suas possíveis variações é englobada pela invenção, a não ser que seja indicado de outra forma aqui, ou de outro modo claramente contradito pelo contexto.
Os termos “um” e “uma” e “o” e referências similares conforme usadas no contexto da descrição da invenção são para serem construídos para cobrir tanto o singular quanto o plural, a não ser que seja indicado de outra forma ou claramente contradito pelo contexto.
A citação de faixas dos valores aqui são meramente tencionadas a servir como um método de estenografia de referência individual para cada valor separado caindo dentro de uma faixa, a não ser que seja indicado aqui de outra forma, e cada valor separado é incor- porado na especificação como se ele fosse aqui individualmente citado. A não ser que seja estabelecido de outra forma, todos os valores exatos aqui fornecidos são representativos dos valores aproximados correspondentes (por exemplo, todos o valores exemplares exatos fornecidos em relação a um fator particular ou medição podem ser considerados como tam- bém proporcionar uma medição aproximada correspondente, modificada por “cerca de”, on- de apropriado).
Todos os métodos aqui descritos podem ser efetuados em qualquer ordem ade- quada, a não ser que seja aqui indicado de outra forma ou, de outra forma, claramente con- tradito pelo contexto.
O uso de qualquer e de todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, “tal como”) aqui fornecido, é somente tencionada a melhor iluminar a invenção e não apre- senta uma limitação no escopo da invenção, a não ser que seja indicado de outra forma. Nenhuma linguagem na especificação deve ser construída como indicando qualquer ele- mento como sendo essencial para a prática da invenção, a não ser que seja explicitamente estabelecido.
A citação e incorporação de documentos de patente aqui é feita somente por con- veniência e não reflete qualquer visão da validade, patenteabilidade e/ou obrigatoriedade de tais documentos patente.
A descrição aqui de qualquer aspecto ou modalidade da invenção usando termos tais como “compreendendo”, “tendo”, “incluindo” ou “contendo” com referência a um elemen- to ou elementos é tencionada a fornecer suporte para um aspecto similar ou modalidade da invenção que “consiste de”, “consiste essencialmente de” ou “compreende substancialmen- te” aquele elemento ou elementos particulares, a não ser que seja estabelecido de outra forma ou claramente contradito pelo contexto (por exemplo, uma formulação descrita aqui
como compreendendo um elemento particular deve ser entendida como também descre- vendo uma formulação consistindo daquele elemento, a não ser que seja estabelecido de outra forma ou claramente contradito pelo contexto).
Essa invenção inclui todas as modificações e equivalentes do assunto citado no as- pectos ou reivindicações aqui apresentadas até a máxima extensão permitida pela Iei apli- cável.
A presente invenção é ainda ilustrada no seguintes exemplos representativos os quais são, entretanto, não tencionados a limitar o escôo da invenção sob qualquer forma. Os seguintes exemplos e procedimentos gerais se referem aos compostos intermediários e aos produtos finais de fórmula geral (I)
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos e procedimento gerais se referem aos compostos interme- diários e aos produtos finais para a fórmula geral (I) identificados na especificação e nos esquemas de síntese. A preparação dos compostos de fórmula geral (I) da presente inven- ção é descrita em detalhes usando os seguintes exemplos. Ocasionalmente, a reação pode 20 não ser aplicável conforme descrita para cada composto incluído no escopo revelado da invenção. Os compostos para os quais isso ocorre serão prontamente reconhecidos pelas pessoas versadas na técnica. Nesses casos, as reações podem ser efetuadas com sucesso por modificações convencionais conhecidas pelas pessoas versadas na técnica, as quais são, por proteção apropriada dos grupos interferentes, pela alteração para os outro reagen- 25 tes convencionais, ou por modificação rotineira das condições reacionais. Alternativamente, outras reações aqui reveladas ou de outro modo convencionais serão aplicáveis à prepara- ção dos compostos correspondentes da invenção. Em todos os métodos preparativos, todos os materiais de partida são conhecidos ou podem ser facilmente preparados a partir de ma- teriais de partida conhecidos. As estruturas dos compostos são confirmadas ou por análise 30 elementar ou por ressonância magnética nuclear (RMN), onde os picos atribuídos aos pró- tons característicos nos compostos títulos são apresentados onde apropriado. Mudanças no RMN 1H (δΗ) são dadas em partes por milhão (ppm) do tetrametilsilano como o padrão de referência interno; P. f.: é o ponto de fusão e é dado em 0C e não está corrigido. A cromato- grafia em coluna foi efetuada usando a técnica descrita por W.C. Still et ai, J. Org. Chem. 35 43: 2923 (1978) em sílica gel Merck 60 (Art. 9385). As análises por HPLC foram efetuadas usando coluna C18 de 4 x 250 mm de 5 μηι eluída com várias misturas de água e acetonitri- la, fluxo = 1 mL/min, conforme descrito na seção experimental. HPLC Preparativo: Coluna: Waters XTerra RP-18 1,9 x 15 cm: Tampão: gradiente linear de 5 a 95% de MeCN em água durante 15 min, TFA 0,1%, taxa de fluxo de 15 mL/min. As frações reunidas são ou evaporadas até a secura in vacuo ou evaporadas in vacuo até o MeCN ser removido, e a seguir congeladas e liofilizadas.
As abreviações conforme usadas nos exemplos têm os seguintes significados:
ADPP: 1,1 ’-(axodicarbonil)dipiperidina
CDCI3: clorofórmio deuterado
DCM: diclorometano
DEAD: azodi carbóxi lato de 1,1’-dietila
DIAD:azodicarboxilato de 1,1 ’-diisopropila
DIC: N,N’-diisopropilcarbodiimida
DMAP: 4-dimetilaminopridina
DMF: N,N-dimetilformamida
DMSO-d6: dimetilsulfóxido de hexadeutério
DMSO: dimetilsulfóxido
DIPEA: diisopropiletilamina
EDC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc: acetato de etila
HOBT: 1-hidroxibenzotriazol
hrs: horas
MeCN: acetonitrila
min: minutos
NMP: N-metilpirrolidinona
TBAF: fluoreto de tetrabutilamônio
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoracético
THF: tetraidrofurano
CCF: cromatografia em camada fina
Método Geral A:
o
o
1 reagente de acoplamento
Solvente
Il
Ill
Ao permitir que um ácido (I), em que R4, R5 e Y são definidos conforme acima seja acoplado com uma amina (II), em que R1 e R2 são definidos conforme acima sob condições de formação de ligação amida padrões usando um reagente de acoplamento (por exemplo, HOBT1 EDC e DIPEA em DMF seco) produzindo amida (III) em que R11 R21 R41 R5 e Y são definidos conforme acima. Aminas (II) são usadas como isômeros individuais ou como mis- turas de dois isômeros, consequentemente amidas (III) são isoladas como misturas de dois isômeros ou como isômeros individuais.
Método geral B:
R4
I
Ao permitir que um ácido (I)1 em que R41 R5 e Y são definidos conforme acima for- mem o cloreto de ácido correspondente pela reação com cloreto de tionila, e a seguir rea- gindo o cloreto de ácido com uma amina (II), em que R1 e R2 são definidos como acima sob condições básicas (por exemplo, trietilamina, DIPEA, K2CO3 e semelhantes) em um solvente 10 (DCM, DMF, THF, NMP e semelhantes) produzindo amida (III) em que R1, R2, R4, R51 e Y são conforme definido acima. Aminas (II) são usadas como isômeros individuais ou como misturas de dois isômeros, consequentemente amidas (III) são isoladas como misturas de dois isômeros ou como isômeros individuais.
Alternativamente, o cloreto de ácido correspondendo ao ácido (I) em que R4, R5 e Y são conforme definido acima podem ser usados diretamente para reagir com amina (II) em que R1 e R2 são definidos conforme acima sob condições básicas similares.
Método Geral C:
YH +
(!)
Ao permitir que um álcool (I), em que Y é definido como acima, seja acoplado com um éster do ácido benzóico (II), em que R é um alquil Ci-C4e R4 e R5 são conforme definido 20 acima sob condições de Mitsunobu padrões usando um reagente de fosfina (por exemplo, trifeniIfosfina ou tributilfosfina) juntamente ou um reagente de diazocarbonila (por exemplo, DEAD, DIAD, ADDP) em um solvente (por exemplo, THF, dioxano, DCM) seguido por hidró- Iise alcalina padrão (usando uma base forte tal como NaH, NaOH e semelhantes) produzin- do ácido (III) em que R4, R5e Y são definidos acima.
IUPAC Molécula LC-MS (m/z)
(II)
OH
(III) /S/-(5-hidroxiadamantan-2-il)-A/-metil-3-
fenotiloxibenzamida
A/-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-
fenotiloxibenzamida
3-cicloexilmetóxi-/\/-(5-
hidroxiadamantan-2-il)-/\/-
metilbenzamida
A/-(5-hidroxiadamantan-2-il)-/V-metil-3- (1 -metilbutóxi)-benzamida
N -(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-metóxi-A/ -metilbenzamida
N -(5-hidroxiadamantan-2-il)-A/-metil-3- (2-piridin-2-iletóxi)-benzamida
NvO
O
-nO
N -(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-(2-piridin- "f®
2-il-etóxi)-benzamida
3-Benzilóxi-A/-(5-hidroxiadamantan-2-il)-
benzamida
O
OH
N -(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-(2-
morfolin-4-il-etóxi)-benzamida
Isopropilamida do ácido 4-{2-[3-(5- hidroxiadamantan-2-ilcarbamoil)-fenóxi]- etil}-piperidino-1 -carboxílico
I O
OH
HN^
OH
407 (M+1)
393 (M+1)
399 (M+1)
373 (M+1)
316 (M+1)
408 (M+1)
394 (M+1)
379 (M+1)
402 (M+1)
485 (M+1) ^sp
3-[2-(1-ciclopropanossulfonilpiperidin-4- ο n' il)-etóxi ]-N -(5-hidroxiadamantan-2-il)- ^ 504 (M+1)
benzamida
3-(6-cloropiridin-3-iimetóxi)-/\/-(5- 9 J-LJ-oh
413 (M)
hidroxiadamantan-2-il)-benzamida "
/V-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3- O^sI o IIJ—oh
T 1 11 J-S=I 386 (M)
(tetraidropiran-4-ilmetóxi)-benzamida jí η \\
A/-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-[2- o íf \~OH
/W 400 (M)
(tetraidropiran-4-il)-etóxi]-benzamida \Q λ "
N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-[2-(2- o o
A^OH 400 (M+1)
oxopirrolidin-1-il)-etóxi]-benzamida On U H'
0 0 JU-
(tetraidropiran-4-ilóxi)-benzamida
387 (M+1)
(3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-[3- 0^vI 0
(tetraidropiran-4-ilmetóxi)-fenil]- 346 (M+1)
metanona
(3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-{3- o
[2-(tetraidropiran-4-il)-etóxi]-fenil}- 360(M)
metanona ^^oh
(3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-[3- 0
(4-hidróxicicloexilmetóxi)-fenil]- 360 (M+1)
metanona oh
Exemplo 1
3-cicloexilmetoxibenzoato de etila
Cicloexilmetanol (2,0 g, 17,5 mmol), 3-hidroxibenzoato de etila (2,6 g, 15,8 mmol), tri-n-butilfosfino (5,3 gt, 26 mmol) w ADDP (6,6 g, 26 mmol) foram dissolvidos em THF seco (100 mL) e agitados de um dia para o outro a 20 0C sob N2. Água (100 ml_) é adicionada e a solução resultante é extraída com DCM (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL), secas (MgSO4) e evaporadas. A mistura bruta foi purifi- cada por HPLC preparativo para produzir 1,8 g do composto título. MC-MS (m/z): 264 (M+2). Ácido 3-cicloexilmetoxibenzóico
Ácido etil-3-cicloexilmetoxibenzóico (1,8 g, 6,7 mmol) foi dissolvido em etanol (50 mL) e THF (50 mL), onde NaOH (4 N, 10 mL) forma adicionados, e a solução foi agitada de 5 um dia para o outro a 20 0C. À mistura reacional foi adicionado HCI (2 N, 200 mL) e a solu- ção resultante foi extraída com DCM (3 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavadas com água (100 mL), secos (MgSO4) e evaporados para produzir 1,6 g do composto título. LC-MS (m/z): 236 (M+2).
Os compostos a seguir foram preparado por um método similar ao do Exemplo 1 Ácido 3-fenetiloxibenzóico
Preparado a partir de álcool 2-fenetílico e 3-hidroxibenzoato de etila LC-MS (m/z): 265 (M+22 (Na)).
Ácido 3-ítetraidropiran-4-ilmetóxi)-benzóico
Preparado a partir de tetraidro-2H-piran-4-ilmetanol e 3-hidroxibenzoato de etila Ácido 3-r2-(tetraidropiran-4-il)-etóxi1-benzóico
Preparado a partir de tetraidro-2H-piran-4-iletanol e 3-hidroxibenzoato de etila.
Ácido 3-(tetaidropiran-4-ilóxi)-benzóico
Preparado a partir de 4-hidroxitetraidropirano e 3-hidroxibenzoato de etila. LC-MS (m/z): 245 (M-23 (Na)).
Exemplo 2
r4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-cicloexil1-metanol
Cloreto de trc-butildimetilsilila (8,8 g, 58 mmol) foi adicionado à solução de 4- hidroxicicloexanocarboxilato de etila (10 g, 58 mmol) e imidazol (4,3 g, 64 mmol) em DCM (300 mL), e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 20 0C. Depois de lavar com água 25 (2 x 100 mL), a fase orgânica foi seca (MgSO4) e evaporada até a secura. O resíduo foi dis- solvido em THF seco (300 mL) e esfriado até -10 0C. Dibal-H (1,0 M em tolueno, 174 mL, 174 mmol) foi adicionado gota a gota por um período de 60 min, enquanto a temperatura foi mantida a -10 0C. Depois de agitar por 2 hrs, areação foi suprimida pela adição de uma so- lução de cloreto de amônio saturada (30 mL). A suspensão resultante foi filtrada, e o filtrado 30 foi concentrado in vacuo para produzir 13 g do composto título como uma mistura de dois isômeros. LC-MS (m/z): 245 (M+1).
Ácido 3-r4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-cicloexilmetóxi1-benzóico Preparado a partir de [4-(terc-buti!dimetilsilanilóxi)-cicloexil]-metanol e 3- hidroxibenzoato de etila por um método semelhante ao Exemplo 1.
Exemplo 3
Éster etílico do ácido N-Boc-3-(2-piperidin-4-iletóxi)-benzóico /V-Boc-4-piperidinoetanol (15 g, 65 mmol) e 3-hidroxibenzoato de etila (11 g, 65 mmol) foram dissolvidos em THF seco (750 mL) sob N2. A isso foi adicionado tri-n- butilfosfino (24 ml, 98 mmol) e ADDP (25 g, 98 mmol) resultando em uma suspensão, a qual foi agitada de um dia para o outro a 20 °C. A mistura foi concentrada in vacuo até ~ 100 mL, filtrada e o filtrado foi evaporado co sílica gel. Cromatografia flash (EtOAc/heptano 1:4) pro- duziu 24 g do composto título. LC-MS (m/z): 401 (M+23).
3-(2-piperidin-4-iletóxi)-benzoato de etila
TFA (25 mL) foi adicionado a uma solução de éster etílico do ácido N-Boc-3-(2- piperidin-4-iletóxi)-benzóico (8,5 g, 22 mmol) em DCM (100 mL). A agitação de um dia para o outro seguido por evaporação dos solventes produziu 10 g do composto título como o sal de TFA. LC-MS (m/z): 279 (M+1).
3-Γ2-( 1 -isopropilcarbamoilpiperidin-4-il)-etóxi1-benzoato de etila
3-(2-piperidin-4-iletóxi)-benzoato de etila (1,0 g do sal de TFA, 2,6 mmol) foi dissol- vido em DCM (10 mL), em que DIPEA (1,3 mL, 7,7 mmol) e isocianato de isopropila (0,33 g, 3,8 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro a 20 0C. 15 Sílica gel (10 mL) foi adicionado, e o solvente foi removido in vacuo. Cromatografia flash (EtOAc/heptano 35:65 —> 55:45) forneceu 0,67 g do composto título. LC-MS (m/z): 364 (M+2).
Ácido 3-í2-(1-isopropilcarbamoilpiperidin-4-in-etóxi1-benzóico
3-[2-(1-isopropilcarbamoilpiperidin-4-il)-etóxi]-benzoato de etila (0,67 g, 1,8 mmol) 20 foi dissolvido em etanol (25 mL) em que NaOH (1 N, 10 mL) foi adicionado, e a solução foi agitada de um dia para o outro a 20 °C. A mistura reacional foi concentrada in vacuo, dissol- vida em HCI (1 N, 25 mL) e a solução resultante foi extraída com EtOAc (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e evaporados para produzir 0,62 g do composto título. LC-MS (m/z): 336 (M+2).
O seguinte composto foi preparado por um método semelhante ao Exemplo 3 com
a variação estabelecida.
Ácido 3-Í2-Í 1 -ciclopropanossulfonilpiperidin-4-il)-etóxi1-benzóico
Preparado a partir de N-Boc-4-piperidinoetanol e 3-hidroxibenzoato de etila, com exceção de que 3-(2-piperidin-4-il-etóxi)-benzoato de etila foi convertido em sua sulfonamida correspondente conforme descrito abaixo antes da hidrólise alcalina final para produzir o composto título. LC-MS (m/z): 377 (M+23 (Na)).
Formação de sulfonamida
DIPEA (1,3 mL, 7,7 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(2-piperidin-4-il-etóxi)- benzoato de etila (1,0 g do sal de TFA, 2,6 mmol) em DCM (10 mL). Depois de agitar por 5 min, cloreto de ciclopropanossulfonila (0,54 g, 3,8 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada de um dia para o outro a 20 0C. Depois da adição de sílica gel (10 mL) o solvente foi removido in vacuo, e cromatografia flash (EtOAc/heptano 30:70 —► 50:50) produziu 0,71 g da sulfonamida desejada.
Exemplo 4
Ácido 3-(6-cloropiridin-3-ilmetóxi)-benzóico
NaH (suspensão 55% em óleo mineral, 1,2 g, 28 mmol) foi lentamente adicionado a 5 uma suspensão de 2-cloro-5-clorometilpiperidina (3,0 g, 19 mmol), 3-hidroxibenzoato de etila (3,1 g, 19 mmol) e iodeto de potássio (600 mg, 3,7 mmol) em DMF (20 mL). Depois de agitar por 2 dias a 20 °C, água (10 mL) e NaOH (32,5%, 2 mL) foram adicionados. A mistura escu- ra foi agitada a 80 0C de um dia para o outro, em que ela foi concentrada in vacuo. O resí- duo foi purificado por LC-MS preparativo para produzir 0,80 g do composto título. LC-MS 10 (m/z): 264 (M + 1).
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao Exemplo 4
Ácido 3-(5-cloropiridin-2-ilóxD-benzóico
Preparado a partir de 2,5-dicloropiridina e 3-hidroxibenzoato de etila. RMN 1H (400 MHz, DMSO-Cf6) □ 13,17 (br, s, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,00 (dd, 1 H), 7,81 (dd, 1 H), 7,60 - 7,64 (m, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,18 (d, 1 H).
Ácido 3-(6-Bromopiridin-3-ilóxO-benzóico
Preparado a partir de 2-bromo-5-fluorpiridina e 3-hidroxibenzoato de etila. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) □ 13,12 (br, s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,56 (t, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 2 H), 7,39 (dd, 1 H).
Exemplo 5
4-amino-1-hidroxiadamantano
Preparado conforme descrito em Tetrahedron 1968, 24, 5369
Exemplo 6
Éster terc-butílico do ácido (5-hidroxiadamantan-2-il)carbâmico Formato de amônio (10 g, 0,15 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-
hidroxiadamantan-2-ona (4,5 g, 0,027 mmol, preparado conforme descrito em Tetrahedron 1968, 24, 5369) em MeOH (50 mL). A seguir 10% de Pd-C (500 mg) foi adicionado cuidado- samente e a solução oi aquecida sob refluxo por 1 h. Isto foi a seguir filtrado em celite e a esse filtrado a 0 0C foi adicionada trietilamina (11,2 mL, 0,081 mol) e anidrido Boc (7,06 g, 30 0,0324 mol). A solução foi agitada por 4 h a 20 0C e a seguir concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir o éster terc-butílico do ácido (5-hidroxiadamantan-2-il)carbâmico (7 g, 96%). LC-MS (m/z): 168 (M+1). RMN 1H (300 MHz1 DMSO-d6): 6 6,8 (d, 1H), 6,7 (brs, 1H), 3,45 (d, 1H), 2,0 (s, 1H), 1,75-1,95 (m, 4H), 1,5-1,7 (m, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,25 (t, 2H).
1-hidróxi-4-metilaminoadamantano
Hidreto e lítio e alumínio (0,711 g, 0,018 mol) foi adicionado a uma solução de éster terc-butílico do ácido (5-hidroxiadamantan-2-il)carbâmico (1 g, 0,0037 mol) em THF (50 mL) a O 0C sob uma atmosfera de nitrogênio. A pasta foi aquecida sob refluxo por 5 h. Ela foi a seguir esfriada até 0 0C e suprimida com solução de NaOH 30% (12 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir 2-metilaminoadamantan-5-ol como um sólido branco (0,6 g, 90%). LC-MS (m/z): 181,9 (M+1), RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,3 (s, 1H), 4,2 (s, 1H), 5 2,4 (s, 0,7H), 2,3 (s, 0,3H), 2,2 (s, 3H), 1,8-2,0 (m, 5H), 1,5-1,6 (m, 5H), 1,4-1,5 (m, 2H), 1,2 (m, 2H).
Exemplo 7
Éster terc-butílico do ácido 3-oxo-8-azabicicloí3.2.11octano-8-carboxílico
Nortropinona (10 g, 0,062 mol) foi dissolvido em DCM (100 mL) e trietilamina (13,5 10 mL, 0,13 mol) foi adicionada após anidrido Boc (21,8 g, 0,10 mol). A mistura reacional foi agitada a 20 0C por 3 h. Ela foi a seguir diluída com DCM (60 mL) e lavada com HCI 1 N, a seguir duas vezes com água e finalmente com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e foi concentrada sob vácuo para produzir 15 g (86%) de éster terc- butílico do ácido 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico. RMN 1H (300 MHz, DMSO- 15 d6): δ 4,2 (1H, s), 2,3 (2H, brs), 2,2 (2H, d), 2,0 (2H, brs), 1,6 (2H, d), 1,4 (9H, m).
Éster terc-butílico do ácido 3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.noctano-8-carboxílico
NaBH4 (8,8 g, 0,23 mol) foi adicionado a uma solução 0 0C de éster terc-butílico do ácido 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (35 g, 0,16 mol) em etanol (200 mL). A mistura reacional foi agitada por 45 min a 0 0C1 onde ela foi deixada atingir 20 0C. Depois de 20 agitar de um dia para o outro a suspensão foi evaporada até a secura. EtOAc (350 mL) foi adicionado e o precipitado foi removido por filtração. Água (200 mL) foi adicionado ao filtra- do, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo para produzir 29,5 g de um óleo, o qual cristalizou no repouso. Os dois isômeros foram separa- 25 dos por cromatografia flash (EtOAc/heptano 1:5 —► 1:1), produzindo 5 g do composto título. LC-MS (m/z): 250 (M+ 23 (Na)).
(1R.3S.5S)-8-azabiciclof3.2.11octan-3-ol
HCI (10 mL, conc.) foi adicionado a uma solução de éster terc-butílico do ácido 3- hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (2,1 g, 9,2 mmol) em etanol (30 mL). Depois de agitar por 5 h o solvente foi removido in vacuo para produzir 1,4 g do composto título. LC- MS (m/z): 127 (M+1).
Exemplo 8
3-cicloexilmetóxi-/V-(5-hidroxiadamantan-2-ih-/V-metil-benzamida
Ácido 3-cicloexilmetoxibenzóico (300 mg, 1,3 mmol), HOBT (294 mg, 1,9 mmol), EDC (245 mg, 1,3 mmol), e 1-hidróxi-4-metilaminoadamantano (232 mg, 1,28 mmol) foram suspensos em DMF (2,5 ml) antes de DIPEA (0,44 ml, 2,6 mmol). A mistura reacional foi agitada a 20 0C de um dia para o outro. A mistura reacional foi purificada diretamente por HPLC preparativo para produzir 199 mg do composto título como uma mistura de dois isô- meros.
RMN 1H (400 MHz1 CDCI3) □□ 7,24 - 7,32 (m, 1 H), 6,88 - 6,98 (m, 3 H), 4,10 - 4,24 (m, 1 H), 3,76 (d, 1 H), 3,10 (s, 3 H), 2,51 (br, s„ 2 H), 2,23 (br, s„ 2 H), 1,63 - 2,02 (m, 14 H), 1,57 (d, 2 H), 1,16 -1,36 (m, 3 H), 0,98 -1,11 (m, 2 H).
Os compostos a seguir foram preparados por um método semelhante ao Exemplo
8.
Isopropilamida do ácido 4-(2-r3-(5-hidroxiadamantan-2-ilcarbamoilVfenóxil-etilV piperidino-1 -carboxílico
Preparada a partir de ácido 3-[2-(1-isopropilcarbamoilpiperidin-4-il)-etóxi]-benzóico
e 4-amino-1-hidroxiadamantano. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): □ 7,31 - 7,37 (m, 2 H), 7,23 - 7,26 (m, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 4,18 - 4,24 (m, 1 H), 4,06 (t, 2 H), 3,98 (septet, 1 H), 3,90 (d, 2 H), 2,82 (t, 2 H), 2,17 - 2,29 (m, 3 H), 1,92 - 1,99 (m, 2 H), 1,73 - 1,86 (m, 11 H), 1,59 (d, 2 H), 1,19 -1,30 (m, 2 H), 1,16 (d, 6 H).
3-r2-(1-ciclopropanossulfonilpiperidin-4-in-etóxn-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-
benzamida
Preparada a partir de ácido 3-[2-(1-ciclopropanossulfonilpiperidin-4-il)-etóxi]- benzóico e 4-amino-1-hidroxiadamantano. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): □ 7,32 - 7,38 (m, 2 H), 7,24 - 7,26 (m, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 4,19 - 4,24 (m, 1 H), 4,07 (t, 2 H), 3,78 20 - 3,85 (m, 2 H), 2,81 (td, 2 H), 2,61 (br, s„ 2 H), 2,22 - 2,29 (m, 3 H), 2,18 - 2,22 (m, 1 H), 1,95 (d, 2 H), 1,73 - 1,89 (m, 11 H), 1,65 - 1,73 (m, 1 H), 1,59 (d, 2 H), 1,41 (dd, 1 H), 1,35 (dd, 1 H), 1,14 -1,20 (m, 2 H), 0,94 -1,00 (m, 2 H).
3-(6-cloropiridin-3-ilmetóxi)-N-(5-hidroxiadamantan-2-iO-benzamida
Preparada a partir de ácido 3-(6-cloropiridin-3-ilmetóxi)-benzóico e 4-amino-1- hidroxiadamantano. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): □ 8,49 (d, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,42 - 7,44 (m, 1 H), 7,38 (t, 2 H), 7,32 (d, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,19 - 4,24 (m, 1 H), 3,13 (br, s„ 2 H), 2,26 (br, s„ 2 H), 2,21 (br, s„ 1 H), 1,95 (d, 2 H), 1,73 - 1,85 (m, 6 H), 1,59 (d, 2 H).
N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-(tetraidropiran-4-ilmetóxi)-benzamida Preparada a partir de ácido 3-(tetraidropiran-4-ilmetóxi)-benzóico e 4-amino-1-
hidroxiadamantano. LC-MS (m/z): 386 (M+1).
N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-r2-(tetraidropiran-4-il)-etóxi1-benzamida
Preparada a partir de ácido 3-(tetraidropiran-4-iletóxi)-benzóico e 4-amino-1- hidroxiadamantano. LC-MS (m/z): 400 (M).
N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-í2-(2-oxopirrolidin-1-in-etóxi1-benzamida
Preparada a partir de ácido pirrolidinetoxibenzóico e 4-amino-1 -hidroxiadamantano. LC-MS (m/z): 400 (M+1). N-(5-hidroxiadamantan-2-in-N-metil-3-(tetraidropiran-4-ilóxiVbenzamida Preparada a partir de ácido 3-(tetraidropiran-4-ilóxi)-benzóico e 1-hidróxi-4- metilaminoadamantano. LC-MS (m/z): 387 (M+2).
(3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.11oct-8-il)-r3-(tetraidropiran-4-ilmetóxi)-fenin-metanona Preparada a partir do ácido 3-(tetraidropiran-4-ilmetóxi)-benzóico e 8-
azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol. LC-MS (m/z): 346 (M+1).
(3-hidróxi-8-azabicicloí3.2.noct-8-il)-(3-r2-(tetraidropiran-4-il)-etóxi1-fenill-metanona Preparada a partir do ácido 3-(tetraidropiran-4-iletóxi)-benzóico e 8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol. LC-MS (m/z): 360 (M).
3-(4-fluorbenzilóxiVN-(5-hidroxiadamantan-2-in-benzamida
Preparada a partir de ácido 3-(4-fluorbenzilóxi)-benzóico e 4-amino-1- hidroxiadamantano. LC-MS (m/z): 296 (M+1).
3-(5-cloropiridin-2-ilóxfl-N-(5-hidroxiadamantan-2-in-benzamida Preparado a partir de ácido 3-(5-cloropiridin-2-ilóxi)-benzóico e 4-amino-1- hidroxiadamantano. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): P8,11 (s, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,51 - 7,61 (m, 2 H), 7,47 (t, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,23 - 6,36 (m, 1 H), 4,08 - 4,25 (m, 1 H), 2,24 (t, 3 H), 1,51 -2,03 (m, 13 H).
3-(6-bromopiridin-3-ilóxO-N-(5-hidroxiadamantan-2-in-benzamida Preparado a partir de ácido 3-(6-bromopiridin-3-ilóxi)-benzóico e 4-amino-1- hidroxiadamantano. LC-MS (m/z): 444 (M+1).
(3-hidróxi-8-azabiciclor3.2.noct-8-in-r3-(4-hidroxicicloexilmetóxiMenil1-metanona Preparada a partir do ácido 3-[4-(terc-butildimetilsilanilóxi)-cicloexilmetóxi]-benzóico e 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ol por um método semelhante ao do Exemplo 8 seguido por dessililação:
Dessililação
O produto parcialmente dessililado da reação de acoplamento foi dissolvido em THF seco (20 mL), e depois da adição de TBAF (1,0 M em THF, 0,83 mL) a solução foi dei- xada agitar de um dia para o outro a 20 0C. A adição de ácido cítrico (5% em água, 25 mL) e extração com EtOAc (3 x 25 mL) seguido por secagem (MgSO4) e evaporação das camadas 30 orgânicas combinadas produziu o produto bruto. Este foi purificado por HPLC preparativo para produzir 170 mg do composto título como uma mistura de quatro isômeros. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): □ 7,27 - 7,33 (m, 1 H), 6,93 - 7,03 (m, 3 H), 4,78 - 4,90 (m, 1 H), 4,03 - 4,24 (m, 2 H), 3,75 - 3,85 (m, 2 H), 2,81 (br, s„ 4 H), 1,07 - 2,36 (m, 19 H).
Exemplo 9
A/-(5-hidroxiadamantan-2-i0-/V-metil-3-fenotiloxibenzamida
Ácido 3-fenetiloxibenzóico (4,2 g, 17 mmol) foi dissolvido em cloreto de tionila (30 mL) e a mistura foi agitada a 20 0C de um dia para o outro. O solvente foi removido e 108 mg (0,41 mmol) desse cloreto de ácido foram adicionados a uma solução de 1-hidróxi-4- metilaminoadamantano (75 mg, 0,41 mmol) e DIPEA (0,14 ml, 0,83 mmol) em DCM/DMF (1:1, 4 mL). Depois de agitar a mistura reacional a 20 0C de um dia para o outro, a solução foi concentrada in vacuo e purificada por LC-MS para produzir 95 mg do composto título 5 como uma mistura dos dois isômeros. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): □ 7,21 - 7,36 (m, 6 H), 6,89 - 7,00 (m, 3 H), 4,10 - 4,23 (m, 3 H), 3,05 - 3,16 (m, 5 H), 2,54 (d, 2 H), 2,24 (d, 1 H), 1,49-2,04 (m, 11 H).
Os seguintes compostos foram preparados por um método similar ao do Exemplo 9.
A/-(5-hidroxiadamantan-2-in-3-fenotiloxibenzamida Preparada a partir do ácido 3-fenetiloxibenzóico e 4-amino-1-hidroxiadamantano
para produzir o composto título como uma mistura dos dois isômeros. RMN 1H (300 MHz, CDCI3): □ 7,20 - 7,39 (m, 8 H), 7,13 (dd, 0,3 H), 7,02 (dd, 0,7 H), 6,22 - 6,38 (m, 1 H), 4,09 - 4,28 (m, 3 H), 3,11 (t, 2 H), 2,24 (t, 2 H), 1,47 - 2,00 (m, 9 H).
3-benziloxi-N -(5-hidroxiadamantan-2-iD-benzamida Preparada a partir de ácido 3-(benzilóxi)benzóico e 4-amino-1 -hidroxiadamantano
para produzir o composto título como uma mistura dos dois isômeros. RMN 1H (300 MHz, CDCI3): □ 7,69 - 7,74 (m, 1 H), 7,29 - 7,48 (m, 7 H), 7,20 - 7,24 (m, 0,5 H), 7,09 - 7,13 (m, 0,5 H), 6,27 (d, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 4,18 - 4,23 (m, 1 H), 2,16 - 2,27 (m, 3 H), 1,91 - 1,98 (m, 2 H), 1,71-1,84 (m, 6 H), 1,54 - 1,61 (m, 2 H).
Os compostos nos exemplos 10-12 foram preparados de maneira análoga à descri-
ta acima.
Exemplos 10
3-(6-bromopiridin-3-ilóxi)-/\/-(5-hidroxiadamantan-2-il)benzamida
Exemplo 11
4-dimetilamino-N-(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)benzamida 4-dimetilamino-N-(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]ept-2-il)benzamida Ensaio da enzima 11PHSD1
Materiais
Pérolas do ensaio de proximidade de cintilação revestido com Ig anti-coelho e 3H- Cortisona (SPA) foram compradas de Amersham Pharmacia Biotech, D-NADPH foi compra- do da Sigma e anticorpos anti-cortisol de coelho foram comprados de Fitzgerald. Um extrato de levedura transformado com h-11DHSD1 (Hult et al., FEBS Lett, 441. 25 (1998)) foi usado como a fonte de enzima. Os compostos de teste foram dissolvidos em DMSO (10 mM). To- das as diluições foram efetuadas em um tampão contendo TRIS-HCI 50 mM (Sigma Chemi- cal Co), EDTA 4 mM (Sigma Chemical Co), BSA 0,1% (Sigma Chemical Co), Tween-20
0,01% (Sigma Chemical Co) e bacitracina 0,005% (Novo Nordisk A/S), pH=7.4. Placas com 96 poço Optiplate foram fornecidas por Packard. A quantidade de 3H-CortisoI ligada às péro- las SPA foi medida em TopCount NXT, Packard.
Métodos
h-1lDHSD1, 3H-Cortisona 120 nM, D-NADPH 4 mM, anticorpo (1:200), diluições em série do composto de teste e partículas SPA (2 mg/poço) foram adicionados aos poços. A reação foi iniciada pela mistura de diferentes componentes e foi deixada proceder sob agita- ção por 60 min a 30 0C. A reação foi interrompida pela adição de um excesso de 10 vezes de um tampão de parada contendo 500 μΜ de carbenoxolona e 1 μΜ de cortisona. Os da- dos foram analisados usando o software GraphPad Prism.
Uma vez que a invenção foi descrita e ilustrada com referencia a certas modalida- des preferidas suas, as pessoas versadas na técnica irão perceber que várias alterações, modificações e substituições suas podem ser feitas sem sair do espírito e escopo da presen- te invenção. Por exemplo, dosagens eficazes diferentes das dosagens preferidas conforme aqui estabelecido podem ser aplicáveis como uma conseqüência das variações na respon- sividade do mamífero sendo tratado. Da mesma forma, as respostas farmacológicas especí- ficas observadas podem variar de acordo com e dependendo do composto ativo particular selecionado ou se veículos farmacêuticos estão presentes, assim como o tipo de formulação e modo de administração empregado, e tais variações ou diferenças esperadas nos resulta- dos são contempladas de acordo com os objetos e práticas da presente invenção.
Concordantemente, a invenção não é para ser limitada pelas reivindicações em a- nexo.
As características reveladas na descrição precedente e/ou nas reivindicações po- dem tanto separadamente quanto combinadas serem materiais para conceber a invenção nas suas diferentes formas.
Características Preferidas da Invenção:
1. Um composto de Fórmula Geral (I):
O
em que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil e ciclopropil e R2 é selecionado do grupo consistindo de um radical monovalente com uma das seguintes fórmulas, em que o símbolo * denota o ponto de ligação:
/
7
-R97
10
ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados é selecionado do grupo consistindo de uma das seguintes fórmulas, em que o símbolo * denota o ponto de ligação:
Q
N
N
Q
Q
N
Q
ctrQ
15
Q é selecionado do grupo consistindo de hidróxi, carbóxi, -S(=0)2R6, e S(=0)2NH2;
P é selecionado do grupo consistindo de -S(=0)2R6, carbóxi e -S(=0)2NH2;
R6 é selecionado do grupo consistindo de alquil Ci-C4, fenil, piridina e cicloalquil C3- C10, em que o referido alquil C1-C4, fenil, piridina e cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois independentemente selecionados de R7;
R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, ciclopropil, -O-CH3-, -O-ciclopropil, -O-isopropilo, hidróxi e halogênio, em que o referido metil, etil, ciclopropil, -O- CH3, -O-ciclopropil e -O-isopropil é opcionalmente substituído com um substituinte selecio- nado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio;
R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C4 substituído com R12 e R13, -0-(alquii C1-C4) substituído com R12 e R13, trifluormetil, -CN, halogênio, - S(=0)2metil, -S(=0)2etil, -S(=0)2ciclopropil, -S(=O)2NR10R11 e -C(O)NR10R11;
R95 é selecionado do grupo consistindo de alquil C1-C6, fenil, piridina, pirimidina, ci- clopropil, ciclobutil e cicloexil, em que o referido alquil C1-C6, fenil, piridina, pirimidina, ciclo- propil, ciclobutil e cicloexil são opcionalmente substituídos com um ou dois R96 independen- temente selecionados;
R96 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, oxo, trifluormetil, al- quil C1-C6 e -S(=0)2 metil;
R97 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e alquil C1-C6l
R12 e R13 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, -0-(alquil C1-C4), halogênio, carbóxi e hidróxi;
R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C4 substituído com R16, trifluormetil, -CN, halogênio, alquilcarbonil C1-C4 substituído com R18, -S(=0)2R17, - S(=0)2NR14R15 e -S-R17;
R10 e R11 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, e alquil C1-C4; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido alquil C1-C4 e cada átomo de carbono no referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halogênio;
R14 e R15 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, e alquil C1-C4; ou R14 e R15 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido alquil C1-C4 e cada átomo de car- bono em cada anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substitu- intes independentemente selecionado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio;
R16 e R18 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hi- drogênio, -O-metil, metil, ciclopropil, halogênio, -S(=0)2-metil, -S(=0)2-etil, -C(=0)NH2, - C(=0)N-CH3CH3, carbóxi, e hidróxi;
R17 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e alquil C1-C6, em que o refe- rido alquil C1-C6 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halogênio;
Y é selecionado do grupo consistindo de -X1-X2-X3-R3, -X10, -CR72R73-O-CR70R71-
R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=0)2-R3, - CR72R73-CR70R71-S(=0)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3, -CR72R73-CR70R71-S-R3, -CR72R73- CR70R71-NR25-R3, -0-CR44R45-S(=0)2-R3, -CR72R73-O-R31 -CR72R73-S-R31 -CR72R73-S(=0)2- R31 -CR72R73-NR25-R31 -CR72R73-S(=0)2-R3, -O-R1031 -O-CR44R45 , -O-CR44R45-R1031 -CR72R73- CR44R45-R1031-O-CR44R45-CR70R71-R1031 -CR72R73-CR44R45-CR70R71-Ri03 e -CH2-R103;
X1 é selecionado do grupo consistindo de -S-, -S(=0)- e -S(=0)2-;
X2 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CR44R45-, -S-, -S(=0)-,
-S(=0)2- e -NR25-;
X3 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CR70R71-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -NR125-;
X10 é selecionado do grupo consistindo de cicloalquil C3-Ci0 substituído com R19 e fenil substituído com R22;
cada R19 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -CN1 - C(=0)R46, -CH(OH)-R471 -(CR44R45)m-C(sO)-NR48R49, -(CR44R45)m-OR491 -(CR44R45)m-SR491 -(CR44R45)m-S(=O)2R501 —(CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=0)2R50, -(CR44- R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=C-R51R52, -(CR44R45)m-C=C-R53, -(CR44R45)m-, cicloalquil C3-C10 substituído com R55, e -(CR44R45)m^riI substituído com R56 e R57.
cada R22 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, - CN, hidróxi, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -CH(OH)-R47, hidróxi, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR^VOR49, -( CR^R^m-SR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R50, -( CR^VNR^R49, -( CR44R45Jm- 20 NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R4iVC=C-R51R52, -(CR44R45)m-C=C-R53, -( CR^R45)™- hetero- ciclil C3-C10 substituído com R541 -(CR44R45)m-CiCloaIquiI C3-C10 substituído com R55, -( CR44- R45)m-aril substituído com R56 e R57 e -( CR44R45XrTheteroariI substituído com R56 e R57;
R24 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)-R26, -S(=0)2-R27, heteroaril subs- tituído com R28 e aril substituído com R29;
R25 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isobutil, isopropil e
ciclopropil;
R125 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isobutil, isopropil e ciclopropil;
R3 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com R30 e 30 R311 ciclolquil C3-C10 substituído com R90 e R911 aril substituído com R30 e R311 heteroaril substituído com R90 e R911 -C(=0)R32, -CH(OH)-R331 -(CR44R45)n-C(=0)-NR34R35, - (CR44R45)n-NR36C(=0)R37, -(CR44R45)n-OR38, -(CR44R45)n-SR38, -(CR44R45)n-S(=0)2R39, - (CR44R45)n-S(=0)2NR34R35, -(CR44R45)n-NR34S(=0)2-R40, -(CR44R45)n-NR34R35, -(CR44R45)n- NR34C(=0)-NR34R35, -(CR44R45)n-C=C-R41R42 e -(CR44R45)n-C=C-R43,
n é selecionado do grupo consistindo de 0, 1 e 2;
R44 e R45 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C1-C6 e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6 e ciclo- alquil C3-Cio são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R45 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi o halogênio;
R70 e R71 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de
hidrogênio, halogênio, alquil C1-Cee cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6 e ciclo- alquil C3C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R45, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou halogênio;
R72 e R73 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C1-Cee cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6 e ciclo- alquil C3C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R45, juntamente 15 com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou halogênio;
R30, R31, R42 e R43 são cada um independentemente selecionados do grupo consis- tindo de hidrogênio, halogênio, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -C(OH)-R47, trifluormetil, hidróxi, —(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -{ CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR44R4iVOR49, -( CR44R45)m- 20 SR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R50, -( CR44R4iVNR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R4iVC=CR51R52, - (CR44R45)m-C=C-R53, -( CR44R4iVheteiOcicIiI C3-C10 substituído com R54, -( CR^R45)™- cicloalquil C3-C10 substituído com R551 -( CR^R^m-aril substituído com R56 e R57 e - (CR44R45)m-IieteroariI substituído com R56 e R57;
R90 e R91 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de
hidrogênio, halogênio, =0, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -C(OH)-R47, hidróxi, trifluormetil, - (CR44R45)m-C(=0)-NR48R491 -(CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m- SR49, -(CR44R45)m-S(=0)2R5°, -{ CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R4iVNR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R4VC=CR51R52, - 30 (CR44R45)m-C=C-R53, -( CR44R4iVheterocicIiI C3-C10 substituído com R54, -(CR44R45)m- cicloalquil C3-C10 substituído com R551 -(CR44R45)nTariI substituído com R56 e R57 e - (CR44R45)rTrheteroariI substituído com R56 e R57;
m é O ou 1;
R32, R33, R37, R38, R39, R40 e R41 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1C6, hetrociclil C3-C10, cicloalquil C3C10, aril e hete- roaril, em que os referidos alquil C1-C6, hetrociclil C3-C10, cicloalquil C3C10, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três R58 independentemente selecionados; R341 R35 e R36 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1Ce, cicloalquil C3C1O e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, ciclo- alquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil e hidróxi; ou 5 R34 e R35 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi ou halogênio;
R261 R271 R46, R47, R49, R50, R51, R52 e R53 é cada um independentemente seleciona- dos do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogê- nio, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi;
R54, R55, R56 e R57 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -CN, trifluormetil, -OCH2CH2OH, hidróxi, alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10 é opcional- mente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi;
R48 e R49 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de 20 hidrogênio, alquil C1-C6, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil, em que o referido alquil C1-C6, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituído com de um a dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio e hidroxila; ou R48 e R49, juntamente co o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou 25 dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halo- gênio;
R58 é cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de halogê- nio, -CN, hidróxi, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, -S-NR60R61, S(=0)2NR60R61, ciclopropil, -OR59, -SR59, Blquil-C1-C6, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 e-NC(=0)R59;
R59 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, cicloalquil C3C10,
aril e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, cicloalquil C3C10, aril e heteroaril são opcio- nalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, trifluormetil, -CN e hidróxi;
R60 e R61 é cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hi- drogênio, alquil C1-C6, heterociclil C3C10, cicloalquil C3-C10 e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, heterociclil C3C10, cicloalquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio e hidróxi; ou R60 e R611 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio;
R103 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com dois
substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de R62 e R631 ciclolquil C3C10 substituído com R30 e R31, aril substituído com R30 e R311 heteroaril substituído com dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de R62 e R63, - C(=0)R93, -CH(OH)-R33, -C(=0)-NR94R95, -NR36C(=0)R37, -OR38, -SR38 , -S(=0)2R39, - 10 S(=0)2NR34R35, -NR34S(=0)2-R4°, -NR24R25-, -NR34C(=0)-NR34R35, -C=C substituído com R41 e R42, W e -C Mü substituído com R43;
W é selecionado do grupo consistindo de pirrolidinona, tetraidropirano, 1,4-dioxano, aziridinona, azetidinona, piperidinona, tiazol, imidazol, tetraidrofurano e oxepano;
R93 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, heterociclil C3C10, cicloalquil C3-C10, aril e heteroaril, em que os referidos heterociclil C3C10, cicloalquil C3-C10, aril e hete- roaril são opcionalmente substituídos com um, dos ou três R58 independentemente selecio- nados;
R94 e R95 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, cicloalquil C3C10 e heteroaril, em que os referidos cicloalquil C3C10 e heteroaril 20 são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil e hidróxi; ou R94 e R95 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi ou halogênio;
R62 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, alquil C1-C6 -C(=0)0H, -
CH(OH)-R471 -C(=0)-NR48R49, -NR48C(=0)R46, -SR49, -S(=0)2R5°, -S(=0)2NR48R49, - NR48S(=0)2R5°, -NR48C(=0)-NR48R49, -C=C-R51R52, -C=C-R53, CH2CH2OH, -CH2CH2OH,, heterociclil C3C10 substituído com R541 cicloalquil C3C10 substituído com R55, aril substituído com R56 e R57 e heteroaril substituído com R56 e R57;
R63 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, =0, halogênio, hidróxi, triflu-
ormetil, -CN, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, -S(=O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 ciclopropil, -OR59, -SR59, Blquil-C1-C6, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60; -NR60S(=O)2R59, e-N(C=O)R59;
um sal seu com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, o qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
2. Composto, de acordo com a cláusula 1, em que Y é -X1-X2-X3-R3.
3. Composto, de acordo com a cláusula 2, em que X1 é selecionado do grupo con- sistindo de -S- e -S(=0)2-.
4. Composto, de acordo com a cláusula 3, em que X1 é -S(=0)2-.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 2 - 4, em que X2 é ausen- te ou é selecionado do grupo consistindo de CR44R45- e -NR25-.
6. Composto, de acordo com a cláusula 5, em que X2 é ausente ou é -CR44R45.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 2 - 6, em que X3 é ausen- te ou é -CR70R71-.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 2 a 7, em que-X1-X2-X3- R3 é selecionado do grupo consistindo de -S-R3, -S(=0)2-R3, -S(=0)2-NR25R3, -S(=0)2-
CR44R45-R3.
9. Composto, de acordo com a cláusula 8, em que -X1-X2-X3-R3 é selecionado do grupo consistindo de -S-R3, -S(=0)2-R3.
10. Composto, de acordo com a cláusula 8, em que -X1-X2-X3-R3 é selecionado do grupo consistindo de -S(=0)2-NR25R31 -S(=0)2-CR44R45-R3.
11. Composto, de acordo com a cláusula 1, em que Y é selecionado do grupo con-
sistindo de -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, - CR72R73-NR25-S(=0)2-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3, -CR72R73- CR70R71-S-R3, -CR72R73-CR70R71-NR25-R3, -0-CR44R45-S(=0)2-R3, -CR72R73-O-R3, -CR72R73- S-R3, -CR72R73-S(=0)2-R3, -CR72R73-NR25-R3, -CR72R73-S(=0)2-R3, -O-R1031 -O-CR44R45 , -O- 20 CR44R45-R103, -CR72R73-CR44R45-R103, -O-CR44R45-CR70R71-R103, -CR72R73-CR44R45-CR70R71- R103 e -CR72R73-R103.
12. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que Y é selecionado do grupo consistindo de -CR72R73-O-CR70R71-R31 -CR72R73-S-CR70R71-R31 -CR72R73-S(=O)2-CR70R71- R31 -CR72R73-NR25-S(=0)2-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=0)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3 e -
CR72R73-CR70R71-NR25-R3.
13. Composto, de acordo com a cláusula 12, em que Y é selecionado do grupo consistindo de -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3 e - CR72R73-CR70R71-NR25-R3.
14. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que Y é selecionado do grupo consistindo de -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3 e -CR72R73-NR25-
S(=0)2-R3.
15. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que Y é selecionado do grupo consistindo de -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3 e -CR72R73-CR70R71-NR25-R3.
16. Composto, de acordo com a cláusula 1, em que Y é selecionado do grupo con- sistindo de cicloalquil C3-C10substituído com R19 e fenil substituído com R22.
17. Composto, de acordo com a cláusula 16, em que Y é cicloalquil C3-C10 substitu- ído com R19. 18. Composto, de acordo com a cláusula 16, em que Y é fenil substituído com R22.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 15, em que R3 é se- lecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com R30 e R31, cicloalquil C3-C10 substituído com R90 e R91, aril substituído com R30 e R31, hetroaril substituído com R90
e R91.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 15, em que R3 é se- lecionado do grupo consistindo de -C(=0)R32, -CH(OH)-R33, -(CR44R45)n-C(=0)-NR34R35, - (CR44R45)n-NR36C(=0)R37, -(CR44R45)n-OR38, -(CR44R45)n-SR38 , -(CR44R45)n-S(=0)2R39, - (CR44R45)n-S(=0)2NR34R35, -(CR44R45)n-NR34S(=0)2-R40, -(CR44R45)n-NR34R35, -(CR44R45)n-
NR34C(=0)-NR34R35, -(CR44R45)n-C=C-R41R42 e -(CR44R45)n-C=C-R43.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 15, em que R3 é se- lecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com R30, cicloalquil C3-C10 substituído com R90, aril substituído com R301 heteroaril substituído com R90, -(CR44R45)n- C(=0)-NR34R35, -(CR44R45)n-NR36C(=0)R37, -(CR44R45)n-OR38, -(CR44R45)n-S(=0)2R39, -
(CR44R45)n-S(=0)2NR34R35, -(CR44R45)n-NR34S(=0)2-R40, -(CR44R45)n-NR34C(=0)-NR34R35, - (CR44R45)n-C=CR41R42 e -(CR44R45)n-C=C-R43.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 15, em que R3 é se- lecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com R30, cicloalquil C3-C10 substituído com R901 aril substituído com R30, heteroaril substituído com R901 -C(=0)-
NR34R35, -NR36C(=0)R37, -OR38, -S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35, -NR34S(sO)2-R401 -NR34C(=0)- NR34R35, -C=CR41R42 e -C=C-R43.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 15, em que R3 é se- lecionado do grupo consistindo de heterociclil C3C10 substituído com R30, cicloalquil C3-C10 substituído com R901 heteroaril substituído com R30, -C(=0)-NR34R35, -NR36C(=0)R37, -OR38,
-S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35, -NR34S(=0)2-R4°, -NR34C(=0)-NR34R35, -C=CR41R42 e -C=C- R43.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 15, em que R3 é se- lecionado do grupo consistindo de piperidina substituída com R30, pirrolidina substituída com R30, morfolina substituída com R30, tetraidropiranil substituído com R30, cicloexil substituído
com R30, ciclopropil substituído com R30, ciclobutil substituído com R30, ciclopentil substituído com R30, fenil substituído com R30; piridazinil substituído com R301 pirazinil substituído com R30, piridina substituído com R30, imidazolil substituído com R301 pirazolil substituído com R30 e pirimidinil substituído com R30, isoxazolil substituído com R30, piridinil substituído com R301 -C(=0)-NR34R35, -NR36C(=0)R37, -OR38, -S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35, -NR34S(=O)2-R40i -
NR34C(=0)-NR34R35 e -C=C-R43.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 15, em que R3 é se- lecionado do grupo consistindo de piperidina substituída com R30, pirrolidina substituída com R301 morfolina substituída com R301 tetraidropiranil substituído com R301 cicloexil substituído com R30, ciclopropil substituído com R301 ciclobutil substituído com R30, ciclopentil substituído com R30, fenil substituído com R301 piridazinil substituído com R301 pirazinil substituído com R301 piridina substituída com R301 imidazolil substituído com R301 prazolil substituído com R30 e pirimidinil substituído com R301 isoxazolil substituído com R301 piridinil substituído com R30.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 15, em que R3 é se- lecionado do grupo consistindo de -NR36C(=0)R37, -NR34S(=0)2-R4° e -NR34C(=0)-NR34R35.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 15, em que R3 é se- lecionado do grupo consistindo de -C(=0)-NR34R35, -OR381 -S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35 e -
C=C-R43.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 15, em que n é sele- cionado do grupo consistindo de 0 ou 1.
29. Composto, de acordo com a cláusula 28, em que n é 0.
30. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é selecionado do grupo
consistindo de -C(=0)R93, -CH(OH)-R33, -C(=0)-NR94R95, -NR36C(=0)R37, -OR38, -SR38 , -
S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35, -NR34S(=0)2-R4°, -NR24R25-, -NR34C(=0)-NR34R35, -C=C substi- tuído com R41 e R421 We-Ci substituído com R43.
31. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com duas substituições independentemente
selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63, cicloalquil C3-C10 substituído com R30 e R31, aril substituído com R30 e R31, heteroaril substituído com duas substituições independente- mente selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63.
32. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com de uma a duas substituições independen-
temente selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63 e heteroaril substituído com duas substituições independentemente selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63.
33. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é selecionado do grupo consistindo de ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil substituído com R30 e R31 e fenil substituído com R30 e R311 tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil e morfolinil substituído com
duas substituições independentemente selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63 e imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com duas substituições independentemente selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63.
34. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é selecionado do grupo consistindo de tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil e morfolinil substituído com duas substi-
tuições independentemente selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63 e imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com duas substituições independentemente selecionadas do grupo consistindo de R62 e R63. 35. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 31 a 34, em que R103 compreende pelo menos um grupo R62.
36. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é selecionado do grupo consistindo de cicloalquil C3-C10 substituído com R30 e R31 e aril substituído com R30 e R31;
37. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é selecionado do grupo
consistindo de ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, fenil e ciclopentil substituído com R30 e R31;
38. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)-NR94R95, -NR36C(=0)R37, -OR38, -SR38 , -S(=0)2R39, -S(sO)2NR34R351 -NR34S(=0)2-R4°, -NR34C(=0)-NR34R35, W e -OC substituído com R43.
39. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é selecionado do grupo
consistindo de -C(=0)-NR94R95, -NR36C(=0)R37, -OR38, -S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35, - NR34S(=0)2-R4°, -NR34C(=0)-NR34R35 e W.
40. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é selecionado do grupo consistindo de -NR36C(=0)R37, -NR34S(=0)2-R4° e -NR34C(=0)-NR34R35.
41. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é selecionado do grupo
consistindo de -C(=0)-NR94R95, -OR38, -S(=0)2R39, -S(=0)2NR34R35 e W.
42. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103é W selecionado do grupo consistindo de pirrolidinona, tetraidropirano, 1,4-dioxano, piperidinona, tiazol, imidazol e te- traidrofurano.
43. Composto, de acordo com a cláusula 11, em que R103 é W selecionado do grupo
consistindo de pirrolidinona, tetraidropirano, piperidinona e imidazol.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 43, em que R1 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil e ciclopropil e R2 é sele- cionado do grupo consistindo de um radical monovalente com uma das seguintes fórmulas,
em que o símbolo * denota o ponto de ligação:
*
45. Composto, de acordo com a cláusula 44, em queR1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e metil.
46. Composto, de acordo com a cláusula 44, em queR1 é hidrogênio.
47. Composto, de acordo com a cláusula 44, em queR1 é metil. 48. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 44 a 47, em que R2 é selecionado do grupo consistindo de:
49. Composto, de acordo com a cláusula 48, em que R2 é selecionado do grupo consistindo de:
50. Composto, de acordo com a cláusula 48, em que R2 é
51. Composto, de acordo com a cláusula 48, em queR2 é
52. Composto, de acordo com a cláusula 48, em queR2 é
*
53. Composto, de acordo com a cláusula 48, em queR2 é
54. Composto, de acordo com a cláusula 48, em queR2 é 55. Composto, de acordo com a cláusula 48, em queR2 é
*
56. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 43, em queR1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados é selecionado do grupo consistindo de:
Q
57. Composto, de acordo com a cláusula 56, em que R1 e R2 juntamente com o ni-
trogênio ao qual eles estão ligados é
58. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 44 a 51 e 53 a 57, em que Q é um grupo hidroxil.
59. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 44 a 51 e 53 a 57, em que Q é um grupo carbóxi.
60. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 44 a 51 e 53 a 57, em que Q é um grupo -S(=0)2R6.
61. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 44 a 51 e 53 a 57, em que Q é selecionado de um grupo -S(=0)2NH2.
62. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 44 a 52, em que P é um
grupo -S(=0)2R6.
63. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 44 a 52, em que P é um grupo carbóxi.
64. Composto, de acordo com a cláusula 60 ou 62, em que P é um grupo - S(=0)2NH2.
65. Composto, de acordo com a cláusula 60 ou 62, em que R6 é selecionado do grupo consistindo de metil, isopropil, etil, fenil, piridina, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclo- pentil, em que o referido metil, isopropil, etil, fenil, piridina, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um ou dois R7 independentemente selecio- nados.
66. Composto, de acordo com a cláusula 60 ou 62, em que R6 é selecionado do grupo consistindo de metil, etil, isopropil, fenil, piridina, ciclopropil e cicloexil, em que o refe- rido metil, isopropil, fenil, piridina, ciclopropil e cicloexil são opcionalmente substituídos com R7.
67. Composto, de acordo com as cláusulas 65 ou 66, em que R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, ciclopropil, -O-CH3, -O-ciclopropil, -O-isopropil, hidró- xi, fluoreto e cloreto, em que o referido metil, etil, ciclopropil, -O-CH3, -O-isopropil e -O- ciclopropil é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistin-
do de hidróxi e halogênio.
68. Composto, de acordo com a cláusula 65 ou 66, em que R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, ciclopropil, -O-ciclopropil, -O-isopropil, hidróxi, fluore- to e cloreto, em que o referido etil, ciclopropil e -O-ciclopropil é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do gripo consistindo de hidróxi e halogênio.
69. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 68, em que R4 é se-
lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, isopropil, etil, -O-metil, -O-isopropil, -O- etil, em que o referido metil, isopropil, etil, -O-metil, -O-isopropil, -O-etil são substituídos com R12 e R13, trifluormetil, CN, flúor, cloro, -S(=0)2metil, -S(=0)2etil, -S(=0)2ciclopropil, - S(=0)2NHR11 e -C(=0)NHR1°.
70. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 68, em que R4 é se-
lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, isopropil, etil, -O-metil, -O-isopropil, -O- etil, em que o referido metil, isopropil, etil, -O-metil, -O-isopropil, -O-etil são substituídos com R12, trifluormetil, flúor, cloro, -S(=0)2metil)2, -S(=0)2metil, -S(=0)2etil, S(=0)2ciclopropil, - S(=0)2Nmetil, -S(=0)2Nisopropil, -C(=0)Nisopropil, -C(=0)N(metil)2 e -C(=0)Nmetil.
71. Composto, de acordo com a cláusula 1 a 68, em que R4 é selecionado do grupo
consistindo de hidrogênio, metil, isopropil, -O-metil, -O-isopropil, -O-etil, trifluormetil, flúor, cloro, -S(=0)2metil, -S(=0)2etil, -S(=0)2ciclopropil, -S(=0)2Nmetil, -S(=0)2Nisopropil, - C(=0)Nisopropil e -C(=0)Nmetil.
72. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 69 a 71, em que R4 está
na posição orto.
73. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 69 a 71, em que R4 está na posição meta.
74. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 44 a 48 e 69 a 73, em que R95 é selecionado do grupo consistindo de metil, isopropil, etil, fenil, piridina, pirimidina,
ciclopropil, ciclobutil e cicloexil, em que o referido etil, fenil, piridina, pirimidina, ciclopropil, ciclobutil e cicloexil são opcionalmente substituídos com um ou dois R96 independentemente selecionados. 75. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 44 a 48 e 69 a 73, em que R95 é selecionado do grupo consistindo de metil, isopropil, fenil, piridino, pirimidino, ci- clopropil e cicloexil, em que o referido etil, fenil, piridina, pirimidina, ciclopropil e cicloexil são opcionalmente substituídos com um R96.
76. Composto, de acordo com as cláusulas 74 ou 75, em que R96 é selecionado do
grupo consistindo de flúor, cloro, hidróxi, oxo, trifluormetil, metil, isopropil, etil e -S(0)2metil.
77. Composto, de acordo com as cláusulas 74 ou 75, em que R96 é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, hidróxi, trifluormetil, metil, isopropil e -S(=0)2metil.
78. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 44 a 48 e 69 a 73, em
que R97 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, isopropil e etil.
79. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 44 a 48 e 69 a 73, em que R97 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil e isopropil.
80. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 79, em que R12 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -0-(metil, isopropil, etil), flúor, cloro, carbóxi e
hidróxi.
81. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 79, em que R12 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -O-metil, -O-isopropil, flúor e hidróxi.
82. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 81, em que R13 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -0-(metil, isopropil, etil), flúor, cloro, carbóxi e
hidróxi.
83. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 79, em que R13 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -O-metil, -O-isopropil, flúor e hidróxi.
84. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 83, em que R5 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, isopropil, etil, trifluormetil, CN1 flúor,
cloro, acetil, etil, carbonil, -S(=0)2R17, S(=0)2NR14R15, S-metil, S-isopropil e S-etil; em que o referido metil, isopropil, etil são substituídos com R16 e; em que o referido etil e carbonil são substituídos com R18.
85. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 83, em que R5 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, isopropil, etil, trifluormetil, flúor, cloro,
acetil, -S(=0)2metil, -S(=0)2isopropil, S(=0)2NH2, S(=0)2N(C3)2, S-metil, S-isopropil, e S-etil; em que o referido metil, isopropil, e etil são opcionalmente substituídos com flúor ou hidroxi- la.
86. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 83, em que R5 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, isopropil, trifluormetil, flúor, cloro, acetil,
-S(=0)2metil e -S(=0)2isopropil.
87. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 86, em que R10 e R11 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio e alquil Ci-C4.
88. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 86, em que R10 e R11 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil.
89. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 86, em que R10 e
R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel piperidinil, pir- rolidinil e morfolinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e flúor.
90. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 86, em que R10 e
R11 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel piperidinil, em
que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independen- temente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e flúor.
91. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 90, em que R14 e R15 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e alquil Ci- C4.
92. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 90, em que R14 e R15 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil.
93. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 90, em que R14 e R15
juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel piperidinil, pirrolidi- nil e morfolinil em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substitu- intes selecionados independentemente do grupo consistindo de hidróxi e fluoreto.
94. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 90, em que R14 e R15 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, forma um anel piperidinil, em que o
referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados inde- pendentemente do grupo consistindo de hidróxi e fluoreto.
95. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 94, em que R16 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -O-metil, metil, ciclopropil, flúor, cloro, - S(=0)2-metil, -S(=0)2-etil, -C(=0)NH2, -C(=0)N-CH3CH3, carbóxi e hidróxi.
96. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 94, em que R16 é se-
lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, ciclopropil, flúor, -S(=0)2metil, -C(=0)N- (CH3)2 e hidróxi.
97. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 96, em que R18 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -O-metil, metil, ciclopropil, flúor, cloro, -
S(=0)2-metil, -S(=0)2-etil, -C(=0)NH2, -C(=0)N-CH3CH3, carbóxi e hidróxi.
98. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 96, em que R18 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, ciclopropil, fluoreto, -S(=0)2-metil, - C(=0)N-(CH3)2 e hidróxi.
99. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 98, em que R17 é se- lecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, em que o referido etil e isopropil é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo
consistindo de hidroxil, flúor e cloro.
100. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 98, em que R17 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, em que o referido etil é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo de hidró- xi e flúor.
101. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R19 é
selecionado do grupo consistindo de halogênio, -CN, -C(=0)R46, -CH(OH)-R47, -(CR44R45)m- C(=0)-NR48R49, -( CR^R^U-OR49, -( CR44R4VSR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -( CR44- R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R4iVC=C-R51R52, e -(CR44R45)m-C=C-R53.
102. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R19 é
selecionado do grupo consistindo de -(CR44R45)m-CiCloaIquiI C3-C10 substituído com R55, e - (CR44R45)rTrariI substituído com R56 e R57.
103. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R19 é selecionado do grupo consistindo de -CN, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -(CR44R45)m-OR49, -
(CR44R45)m-S(=0)2R5°, -(CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=O)2R501 -( CR44- R45)m-NR48C(=0)-NR48R49.
104. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R19 é selecionado do grupo consistindo de cicloalquil C3-C10 substituído com R55, e fenil substituí- do com R56.
105. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 100, em que R19 é
selecionado do grupo consistindo de -CN, -C(sO)-NR48R49, -NR48C(sO)R46, -OR49, - S(sO)2R50, -S(sO)2NR48R491 -NR48S(sO)2R50, -NR48C(sO)-NR48R49.
106. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 105, em que R22 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, -CN, hidróxi, -C(sO)OH, -C(sO)R46, -
CH(OH)-R47, hidróxi, -(CR44R45)m-C(sO)-NR48R49, -( CR44R4iVNR48C(sO)R46, -( CR44- R45)m-OR49, -( CR44R4VSR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -( CR44R4VS(sO)2NR48R49, -(
CR44R4VNR48S(sO)2R50, -( CR44R4VNR48R491 -( CR44R4VNR48C(sO)-NR48R49, -( CR44R4VC=C-R51 R52. -(CR44R45)m-C=C-R53.
107. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 105, em que R22 é
selecionado do grupo consistindo de -(CR44R45)rTrheterocicIiI C3-C10 substituído com R541 -
(CR44R45)m-CiCloaIquiI C3-C10 substituído com R551 -(CR44R45)nTariI substituído com R56 e R57 e -(CR44R45)rTrheteroariI substituído com R56 e R57. 108. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 105, em que R22 é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, -CN, hidróxido, C(=0)0H, -( CR^R45)™- C(sO)-NR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m-S(sO)2R50, -( CR44R45)m-S(sO)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(sO)2R50, -( CR44R45)m-NR48C(sO)-NR48R49.
109. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 105, em que R22 é
selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com R54, cicloalquil C3- C10 substituído com R55, fenil substituído com R56 e heteroaril substituído com R56.
110. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 105, em que R22 é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, -CN, hidróxi, C(sO)OH, -C(sO)-NR48R49, -
NR48C(sO)R46, -OR491 -S(sO)2R50, -S(sO)2NR48R49, -NR48S(sO)2R50, -NR48C(sO)-NR48R49.
111. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 105, em que R22 é selecionado do grupo consistindo de tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil e morfolinil substi- tuído com R54, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil substituído com R551 -fenil substitu- ído com R56 e imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituí-
do com R56.
112. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 105, em que R22 é selecionado do grupo consistindo de tetraidropiranil, piperidinil e morfolinil substituído com R54, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil substituído com R55, fenil substituído com R56 e piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil substituído com R56.
113. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 105, em que R22 é
selecionado do grupo consistindo de C=C-R51R52, -C=C-R53 e -CH2CH2OH.
114. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 113, em que R24 é selecionado do grupo consistindo de -C(sO)-R26, -S(sO)2-R27, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com R28, e fenil substituído com R29.
115. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 113, em que R24 é
selecionado do grupo consistindo de -C(sO)-R26, -S(sO)2-R27, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil substituído com R28, e fenil substituído com R29.
116. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 115, em que R25 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil e ciclopropil.
117. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 115, em que R25 é
selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, isopropil e ciclopropil.
118. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 117, em que R125 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil e ciclopropil.
119. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 118, em que R125 é
selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, isopropil e ciclopropil.
120. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 119, em que R44 e R45 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, flú- or, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que o referido etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um substituinte independentemente selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, hidróxi e oxo.
121. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 119, em que R^e R45 é cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que o referido etil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um substitu- inte independentemente selecionado do grupo consistindo de flúor e hidroxila.
122. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 121, em que R44 e R45 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclo- propil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
123. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 122, em que R44 e R45 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclo- butil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
124. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 123, em que R70 e R71 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que os referidos etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, hidróxi e oxo.
125. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 123, em que R70 e R71 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, flú- or, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que o referido etil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um subs- tituinte selecionado do grupo consistindo de flúor e hirdoxila.
126. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 123, em que R70 e R71 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclo- propil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
127. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 123, em que R70 e R71 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclo- butil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
128. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 123, em que R72 e R73 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que o referido etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado independentemente do grupo consistindo de flúor, cloro, hidróxi e oxo. 129. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 123, em que R72 e R73 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil, em que o referido etil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um substitu-
inte selecionado independentemente do grupo consistindo de flúor e hidroxila.
130. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas de 1 a 123, em que R72 e R73 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclo- propil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
131. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 123, em que R72 e
R73 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel ciclobu- til, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou flúor.
132. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 131, em que R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ha- logênio, CN, -C(=0)0H, -C(sO)R46, -CH(OH)-R47, hidróxi, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -(
CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR44R4VOR49, -( CR44R4VSR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R45Jm-NR48R491 -( CR44R4V NR48C(O)-NR48R49, -( CR44R4VC=C-R51R52 e -(CR44R45)m-C=C-R53.
133. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 131, em que R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ha-
logênio, CN, -C(=0)0H, hidroxila, -(CR44R45)m-C(O)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(O)R461 -(CR44R45)m-OR491 -(CR44R45)m-SR491 -(CR44R45)m-S(=O)2R501 -(CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, - (CR44R45)m-NR48S(O)2R50, -(CR44R45)m-NR48C(O)-NR48R49, e -(CR44R45)m-C=C-R53.
134. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 131, em que R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ha-
logênio, CN, -C(O)OH, hidróxi, -C(O)-NR48R49, -NR48C(O)R46, -OR491 -S(O)2R501 - S(O)2NR48R491 -NR48S(O)2R501 -NR48C(O)-NR48R49 e -C=C-R53.
135. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 131, em que R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ha- logênio, CN, -C(O)OH, hidróxi, -C(O)-NR48R49, -NR48C(O)R46, -OR49, -S(O)2R50, -
S(O)2NR48R49, -NR48S(O)2R50, -NR48C(O)-NR48R49 e -C=C-R53.
136. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 131, em que R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ha- logênio, CN, -C(O)OH, hidróxi, -C(O)-NR48R49, -S(O)2R50 e -S(O)2NR48R49.
137. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 131, em que R30 e
R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ha- logênio, CN, -C(O)OH, hidróxi, -NR48C(O)R46, -OR49, -NR48S(O)2R50 e -NR48C(O)- NR48R49. 138. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 137, em que R30 e R31 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, clo- ro, flúor, CN1 -C(=0)0H, hidróxi, -NHC(=0)alquil-C^, -O-alquil C^4, -OCH2CH2OH, - NHS(=0)2alquil C1^e -NHC(=0)-N(alquil C1^2.
139. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 137, em que R301
R31, R42 e R43 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de - (CR44R45)rTrheterocicIiI C3C10 substituído com R54, -(CR44R45)m-CiCloaIquiI C3-C10 substituído com R551 -(CR44R45)rrTariI substituído com R56 e R57 e -(CR44R45)rrTheteroariI substituído com R56 e R57.
140. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 137, em que R30,
R31, R42 e R43 é cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hetero- ciclil C3-C10 substituído com R54, cicloalquil C3-C10 susbstituído com R55, fenil substituído com R56 e R57 e heteroaril substituído com R56 e R57.
141. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 137, em que R30, R31, R42 e R43 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de tetraidro- piranil, piperidinil, pirrolidinil e morfolinil substituído com R541 ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil substituído com R55, fenil substituído com R56 e R57 e imidazolil, pirazolil, isoxazo-
lil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com R56 e R57.
142. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 141, em que R90 e 20 R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogê- nio, =O, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -CH(OH)-R47, hidróxi, trifluormetil, -(CR44R45)m-C(=0)- NR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR^VOR49, -( CR^R^-SR49, -( CR44R45)m- S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR^VNR^R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-C=CR51R52, e -(CR44R45)m-C=C-R53.
143. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 141, em que R90 e
R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio flúor, cloro, =0, -CN, -C(=0)0H, hidróxi, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -(CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR^R^U-OR49, -( CR44R45)m-SR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -(CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -{ CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=CR51R52, e - (CR44R45)m-C=C-R53.
144. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 141, em que R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio flúor, cloro, -CN, -C(=0)0H, -NR48C(=0)R46, -NR48S(=0)2R5° e -NR48C(=0)-NR48R49.
145. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 141, em que R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, flúor,
cloro, =0, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)-NR48R49, -OR49, -SR49, -S(=0)2R5°, -S(=0)2NR48R49, - C=CR51R52 e -C=C-R53. 146. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 141, em que R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, -(CR44- R^m-heterociclil C3-C10 substituído com R54, -(CR44R45)m-CiCloaIquiI C3-C10 substituído com R55, -(CR44R45)m-aril substituído com R56 e R57 e -(CR44R45)nTheteroariI substituído com R56 e
R57.
147. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 141, em que R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tetrai- dropiranil, piperidinil, pirrolidinil e morfolinil substituído com R54, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil substituído com R55, fenil substituído com R56 e R57 e imidazolil, pirazolil, isoxa-
zolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substituído com R56 e R57.
148. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 141, em que R90 e R91 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tetrai- dropiranil, piperidinil e morfolinil substituído com R54, ciclopropil, ciclobutil e cicloexil substitu- ído com R55, fenil substituído com R56 e R57 e piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil substitu-
ído com R56 e R57.
149. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 148, em que m é 0.
150. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 148, em que m é 1.
151. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 150, em que R32, R33, R37, R381 R39, R40 e R41 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo
de hidrogênio alquil C1-C6C cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil CrC6e o cicloalquil C3- C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois R58 independentemente selecionados.
152. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 150, em que R32, R33, R37, R38, R39, R40 e R41 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio alquil C1-C6C cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6O o cicloalquil C3-C10
são opcionalmente substituídos com um R58.
153. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 150, em que R32, R33, R37, R38, R391 R40 e R41 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, trifluormetil e ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil em que o referido metil, etil e isopropil, trifluormetil e ciclopropil, ciclobutil, cicloexil e ciclopentil
são opcionalmente substituídos com um R58.
154. Composto, de acordo com a cláusula 150, em que R32, R33, R371 R38, R39, R40 e R41 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hetero- ciclil C3-C10, aril e heteroaril, em que o referido hetrociclil C3-C10, aril e heteroaril são opcio- nalmente substituídos com um ou dois R58 independentemente selecionados.
155. Composto, de acordo com a cláusula 150, em que R32, R33, R37, R38, R391 R40 e
R41 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hetero- ciclil C3-C10, aril e heteroaril, em que o referido hetrociclil C3-C10, aril e heteroaril são opcio- nalmente substituídos com um ou dois R58 independentemente selecionados.
156. Composto, de acordo com a cláusula 150, em que R321 R331 R37, R381 R391 R40 e R41 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tetrai- dropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pi-
razinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um ou dois R58 independentemente selecionados.
157. Composto, de acordo com a cláusula 150, em que R32, R33, R371 R38, R39, R40 e R41 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, tetrai-
dropiranil, piperidinil, morfolinil, fenil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil em que o referi- do tetraidropiranil, piperidinil, morfolinil, fenil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são op- cionalmente substituídos com um R58.
158. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 157, em que R34, R35 e R36 é cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio,
alquil C1-C6, cicloalquil C3-C10 e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, cicloalquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independente- mente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil e hidroxil.
159. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 158, em que R34 e R35 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligado formam um anel piperidinil, pirroli-
dinil e morfolinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi ou flúor.
160. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 157, em que R34, R35 e R36 é cada um independentemente selecionado do grupo consistido de hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil,
piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independente- mente selecionados do grupo consistindo de flúor, metil, etil e hidroxil.
161. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 157, em que R34,
R35 e R36 é cada um independentemente selecionado do grupo consistido de hidrogênio,
metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um substituinte independentemente seleciona-
do do grupo consistindo de flúor, metil, etil e hidróxi.
162. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 161, em que R26, R27, R46, R47, R49, R50, R51, R53 e R52 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10, em que o referido al- quil C1-C61 heteroaril e cicloalquil C3-C10 é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi.
163. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 162, em que R54,
R55, R56 e R57 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogê- nio, alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, -
OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi.
164. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 163, em que R26, R27, R46, R47, R49, R50, R51, R53 e R52 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imi- dazoil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil,
etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, pirida- zinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três subs- tituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor, cloro, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi.
165. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 164, em que R54,
R55, R56 e R57 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidro- gênio, halogênio, -CN, trifluormetil, -OCH2CH2OH e hidroxila.
166. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 164, em que R541 R55, R56 e R57 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidro- gênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, iso-
xazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil, etil, isopropil, ciclo- propil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, piri- midinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes indepen- dentemente selecionados do grupo consistindo de flúor, cloro metil, etil, metóxi, etóxi, - OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi.
167. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 166, em que R48 é
selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, tetraidropirano, cicloe- xil e ciclopentil em que o referido metil, etil e isopropil, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecio- nados do grupo consistindo de flúor e hidróxi.
168. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 167, em que R49 é
selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, tetraidropirano, cicloe- xil e ciclopentil em que o referido metil, etil e isopropil, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecio- nados do grupo consistindo de flúor e hidróxi.
169. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 167, em que R49 é H e R48 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, tetraidropi-
rano, cicloexil e ciclopentil em que o referido metil, etil e isopropil, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor e hidróxi.
170. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 167, em que R48 é H e R49 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, tetraidropi-
rano, cicloexil e ciclopentil, em que o referido metil, etil e isopropil, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor e hidróxi.
171. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 167, em que R48 e R49, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel piperidinil, pir-
rolidinil e morfolinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e fluoreto.
172. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 171, em que R58 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, -CN, hidróxi, oxo, - C(=0)0H, -S(=0)2R59, -S-NR60R61, S(=O)2NR60R61, ciclopropil, -OR59, -SR59,alquil CrC6, -
C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 e -NC(=0)R59.
173. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 171, em que R58 é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, -CN, hidróxi, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, -
S-NR60R611 S(=O)2NR60R61, ciclopropil, -OR59, -SR59, alquil C1-C6, -C(=O)NR60R61, - NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 e -NC(=0)R59.
174. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 171, em que R58 é
cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, -CN, hidróxi, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, ciclopropil, -OR591-SR59, metil, etil, isopropil e -C(=0)NR60R61.
175. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 171, em que R58 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de S(=O)2NR60R61, -SR59, -
NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 e -NC(=0)R59.
176. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 175, em que R59 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6 e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C6, cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil,
metóxi, etóxi trifluormetil e hidróxi.
177. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 175, em que R59 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, fenil e heteroaril, em que o referido fenil e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independente- mente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi e hidróxi.
178. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 175, em que R59 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil e isopropil, ciclopropil, ciclobutil, 5 cicloexil, ciclopentil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piri- dinil, em que o referido metil, etil e isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi e hidróxi.
179. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 178, em que R60 é
cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil, tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ci- clopentil, e heteroaril, em que o referido metil, etil, isopropil, tetraidropiranil, piperidinil, pirro- lidinil, morfolinil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, e heteroaril são opcionalmente
substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo con- sistindo de flúor, cloro e hidróxi.
180. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 178, em que R60 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, em que o referido metil, etil, isopropil e ciclopropil é opcionalmente
substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionado do grupo consis- tindo de flúor, cloro e hidróxi.
181. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 180, em que R61 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil Ci-C6, heteroci- clil C3-Ci0l cicloalquil C3-Ci0 e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, heterociclil C3-C10,
cicloalquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio e hidróxi.
182. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 181, em que R61 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil, tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, e
heteroaril, em que o referido metil, etil, isopropil, tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfo- linil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, e heteroaril são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de flú- or, cloro e hidróxi.
183. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 182, em que R93 é
selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil,
cicloexil, ciclopentil, tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil, etil, isopropil, ci- clopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil, fenil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três R58 independentemente substituídos.
184. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 182, em que R93 é 5 selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, tetraidropiranil, piperidinil, morfolinil, fenil, pirimidinil e piridinil, em que o referido metil, etil, isopropil, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, tetraidropiranil, piperi- dinil, morfolinil, fenil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três R58 independentemente selecionados.
185. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 184, em que R94 e
R95 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ci- clopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil, em que o referido ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos
com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor, cloro, metil, etil e hidróxi.
186. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 184, em que R94 é hidrogênio e R95 são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil,
em que o referido ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil, imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de flúor, cloro, metil, etil e hidróxi.
187. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 184, em que R94 e
R95 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel piperidinil, pirro- lidinil e morfolinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi ou flúor.
188. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 184, em que R94 e R95 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel piperidinil e pir-
rolidinil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi ou flúor.
189. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 188, em que R62 é selecionado do grupo consistindo de fluoreto, cloreto, metil, C(=0)0H, -CH(OH)-R47, - C(=0)-NR48R49, -NR48C(=0)R46, -SR49, -S(=0)2R5°, -S(O)2NR48R49, -NR48S(O)2R50, -
NR48C(O)-NR48R49, -C=C-R51R521 -C=C-R53, e CH2CH2OH1-CH2CH2OH.
190. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 188, em que R62 é selecionado do grupo consistindo de hetrociclil C3-Ci0 substituído com R541 cicloalquil C3-Ci0 substituído com R551 aril substituído com R56 e R57 e heteroaril substituído com R56 e R57.
191. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 188, em que R62 é selecionado do grupo consistindo de flúor, cloro, metil, CH(OH)-ciclopropil, -C(=0)-NR48R49, -NR48C(=0)R46, -S(=0)2R5°, -S(=0)2NR48R49, -NR48S(=O)2R50i -NR48C(=0)-NR48R49,
CH2CH2OH, -CH2CH2OH.
192. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 188, em que R62 é selecionado do grupo consistindo de tetraidropiranil, piperidinil, pirrolidinil, morfolinil substitu- ído com R54, ciclopropil, ciclobutil, cicloexil, ciclopentil substituído com R551 fenil substituído com R56 e R57 e imidazolil, pirazolil, isoxazolil, piridazinil, pirazinil, pirimidinil e piridinil substi-
tuído com R56 e R57.
193. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 192, em que R63 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, fluoreto, cloreto, hidróxi, oxo, -S(=0)2R59, - S(=0)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 ciclopropil, -OR59, metil, etil, isopropil, -C(=0)NR60R61, - NR60C(=O)NR61 R60; -NR60S(=O)2R59, e-N(C=O)R59.
194. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 192, em que R63 é
selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, fluoreto, cloreto, hidróxi, oxo, -S(=0)2R59, - S(=O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 ciclopropil, -OR59, metil, etil, isopropil e -C(=O)NR60R61.
195. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 192, em que R63 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, fluoreto, cloreto, trifluormetil, hidróxi, oxo, -
S(=0)2ciclopropil, -S(=0)2metil, ciclopropil, -OR591 metil, etil e isopropil.
196. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 195, em que o composto da invenção é selecionado do grupo consistido de N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-N- metil-3-fenotiloxibenzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-fenotiloxibenzamida, 3- Cicloexilmetóxi-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-
N-metil-3-(1-metilbutóxi)-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-metóxi-N-
metilbenzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-3-(2-piridin-2-iletóxi)-benzamida, N-(5- hidroxiadamantan-2-il)-3-(2-piridin-2-il-etóxi)-benzamida, 3-Benzilóxi-N-(5-hidroxiadamantan-
2-il)-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-etóxi)-benzamida, isopropla- mida do ácido 4-{2-[3-(5-hidroxiadamantan-2-ilcarbamoil)-fenóxi]-etil}-piperidino-1-
carboxílico, 3-[2-(1-ciclopropanossulfonilpiperidin-4-il)-etóxi]-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)- benzamida, 3-(6-cloropiridin-3-ilmetóxi)-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-benzamida, N-(5- hidroxiadamantan-2-il)-3-(tetraidropiran-4-ilmetóxi)-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-
3-[2-(tetraidropiran-4-il)-etóxi]-benzamida, N-(5-hidróxi-adamantan-2-il)-3-[2-(2-oxo-pirrolidin- 1-il)-etóxi]-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-3-(tetraidropiran-4-ilóxi)-
benzamida, (3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-[3-(tetraidropiran-4-ilmetóxi)-fenil]-
metanona, (3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-{3-[2-(tetraidropiran-4-il)-etóxi]-fenil}-
metanona, (3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-[3-(4-hidroxicicloexilmetóxi)-fenil]-metanona. 197. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, em que é um agente útil para o tratamento prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios e doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11pHSDI é benéfica.
198. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, em que é um agente útilpara o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios e
doenças que sejam influenciadas por níveis de glicocorticóide intracelulares.
199. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, em que é um agente útilpara o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de condições, distúrbio ou doenças selecionadas do grupo consistindo da síndrome metabólica, resistência à insulina, dislipide-
mia, hipertensão e obesidade.
200. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, em que é um agente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de diabetes tipo 2, tolerância à gli- cose prejudicada (IGT), glicose de jejum prejudicada (IFG).
201. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, em que é um agente útil para retardar ou prevenir a progressão de IGT na diabetes tipo 2.
202. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, o qual é um agente útil para retardar ou prevenir a progressão da síndrome metabólica na diabetes tipo
2.
203. Composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, o qual é um agente útil para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia dos efeitos adversos da terapia ou
tratamento do agonista receptor de glicocorticóide.
204. Composição farmacêutica compreendendo, como um ingrediente ativo, pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
205. Composição farmacêutica, de acordo com a cláusula 204, a qual é para admi-
nistração oral, nasal, bucal, transdérmica, pulmonar ou parenteral.
206. Composição farmacêutica, de acordo com a cláusula 204 ou 205, na forma de dosagem unitária, compreendendo de 0,05 mg a 2000 mg/dia, de 0,1 mg a 1000 mg ou de
0,5 mg a 500 mg por dia do composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196. 207. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, pa-
ra o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbio e doenças, em que uma modulação ou uma inibição da ativi- dade de 11pHSD1 é benéfica.
208. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, pa- ra o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbio e doenças que sejam influenciadas pelos níveis de glico- corticóide intracelulares. 209. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, pa- ra o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de condições, distúrbios ou doenças selecionadas do grupo consistindo de síndrome meta- bólica, resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão e obesidade.
210. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, pa-
ra o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de diabetes tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT) e glicose de jejum prejudicada (IFG).
211. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, pa-
ra o preparo de uma composição farmacêutica para o retardo ou prevenção da progressão
de IGT para diabetes do tipo 2.
212. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, pa- ra o preparo de uma composição farmacêutica para o retardo ou prevenção da progressão da síndrome metabólica para diabetes do tipo 2.
213. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das cláusulas 1 a 196, pa-
ra o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de efeitos adversos do tratamento ou terapia com agonista do receptor de glicocorticóides.
214. Método para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios ou doenças em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 1ipHSD1 é
benéfica, o método compreendendo a administração a um indivíduo necessitado disso de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com uma das cláusulas 1 a 196.
215. Método, de acordo com a cláusula 214, em que as condições, distúrbios ou doenças são selecionadas do grupo consistindo de síndrome metabólica, resistência à insu- lina, dislipidemia, hipertensão e obesidade.

Claims (18)

1. Composto de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 294</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de hi- drogênio, metil, etil, isopropil e ciclopropil e R2 é selecionado do grupo consistindo de um radical monovalente com uma das seguintes fórmulas, em que o símbolo * denota o ponto de ligação: <formula>formula see original document page 94</formula> ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados é selecionado do grupo consistindo de uma das seguintes fórmulas, em que o símbolo * denota o ponto de ligação: <formula>formula see original document page 94</formula> Q é selecionado do grupo consistindo de hidróxi, carbóxi, -S(=0)2R6, e S(sO)2NH2; P é selecionado do grupo consistindo de -S(=0)2R6, carbóxi e -S(=0)2NH2; R6 é selecionado do grupo consistindo de alquil C1-C4, fenil,piridina e cicloalquil C3- C10, em que referido alquil C1-C4, fenil, piridina e cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substi- tuídos com um ou dois independentemente selecionados de R7; R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, ciclopropil, -O-CH3-, -O-ciclopropil, -O-isopropilo, hidróxi e halogênio, em que o referido metil, etil, ciclopropil, -O- CH3, -O-ciclopropil e -O-isopropil é opcionalmente substituído com um substituinte selecio- nado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio; R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C4 substituído com R12 e R131 -0-(alquil C1-C4) substituído com R12 e R131 trifluormetil, -CN1 halogênio, - S(=0)2metil, -S(=0)2etil, -S(=0)2ciclopropil, -S(=O)2NR10R11 e -C(=O)NR10R11; R95 é selecionado do grupo consistindo de alquil C1-C6, fenil, piridina, pirimidina, ci- clopropil, ciclobutil e cicloexil, em que o referido alquil C1-C6, fenil, piridina, pirimidina, ciclo- propil, ciclobutil e cicloexil são opcionalmente substituídos com um ou dois R96 independen- temente selecionados; R96 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, oxo, trifluormetil, al- quil C1-C6C -S(=0)2metil; R97 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e alquil C1-C6; R12 e R13 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, -0-(alquil C1-C4), halogênio, carbóxi e hidróxi; R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C4SubStituido com R16, trifluormetil, -CN, halogênio, alquilcarbonil C1-C4 substituído com R18, -S(=0)2R17, - S(=0)2NR14R15 e -S-R17; R10 e R11 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, e alquil C1C4; ou R10 e R11, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido alquil C1C4 e cada átomo de car- bono no referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halogênio; R14 e R15 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, e alquil C1-C4; ou R14 e R15Juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido alquil C1-C4e cada átomo de car- bono em cada anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substitu- intes independentemente selecionado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio; R16 e R18 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hi- drogênio, -O-metil, metil, ciclopropil, halogênio, -S(=0)2-metil, -S(=0)2-etil, -C(=0)NH2, - C(=0)N-CH3CH3, carbóxi, e hidróxi; R17 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e alquil C1C6, em que o refe- rido alquil C1C6 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halogênio; Y é selecionado do grupo consistindo de -X1-X2-X3-R3, -X101 -CR72R73-O-CR70R71- R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=0)2-R3, - CR72R73-CR70R71 -S(=0)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3, -CR72R73-CR70R71-S-R3, -CR72R73- CR70R71-NR25-R3, -0-CR44R45-S(=0)2-R3, -CR72R73-O-R3, -CR72R73-S-R3, -CR72R73-S(=0)2- R3, -CR72R73-NR25-R3, -CR72R73-S(=0)2-R3, -O-R103, -O-CR44R45 , -O-CR44R45-R103, -CR72R73- CR44R45-R103, -O-CR44R45-CR70R71-R103, -CR72R73-CR44R45-CR70R71-Ri03 e -CH2-R103; X1 é selecionado do grupo consistindo de -S-, -S(=0)- e -S(=0)2-; X2 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CR44R45-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -NR25-; X3 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CR70R71-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -NR125-; X10 é selecionado do grupo consistindo de cicloalquil C3-Ci0 substituído com R19 e fenil substituído com R22; cada R19 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -CN1 - C(=0)R46, -CH(OH)-R47, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -( CR44R4iVOR49, -( CR44R4iVSR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44- R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-C=C-R51R52, -(CR44R45)m-C=C-R53, -( CR44R4V, cicloalquil C3-C10 substituído com R55, e -(CR44R45)m-BriI substituído com R56 e R57. cada R22 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, - CN, hidróxi, -C(=0)0H, -C(sO)R46, -CH(OH)-R47, hidróxi, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR44R4VOR49, -( CR44R4VSR491 -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR^R^-NR^R49, -( CR44R4V NR48C(sO)-NR48R491 -( CR44R4VC=C-R51R521 -(CR44R45)m-C=C-R531 -( CR44R4V hetero- ciclil C3-C10 substituído com R541 -(CR44R45)m-CiCloaIquiI C3-C10 substituído com R55, -( CR44- R45)m-aril substituído com R56 e R57 e -( CR^R^m-heteroaril substituído com R56 e R57; R24 é selecionado do grupo consistindo de -C(sO)-R261 -S(sO)2-R271 heteroaril subs- tituído com R28 e aril substituído com R29; R25 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isobutil, isopropil e ciclopropil; R125 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isobutil, isopropil e ciclopropil; R3 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com R30 e R31, ciclolquil C3-C10 substituído com R90 e R91, aril substituído com R30 e R31, heteroaril substituído com R90 e R91, -C(=0)R32, -CH(OH)-R33, -(CR44R45)n-C(=0)-NR34R351 - (CR44R45)n-NR36C(=0)R371 -(CR44R45)n-OR381 -(CR44R45)n-SR381 -(CR44R45)n-S(=0)2R39, - (CR44R45)n-S(=0)2NR34R351 —(CR44R45)n-NR34S(=O)2-R401 -(CR44R45)n-NR34R351 -(CR44R45)n- NR34C(=0)-NR34R35, -(CR44R45)n-C=C-R41R42 e -(CR44R45)n-C=C-R431 n é selecionado do grupo consistindo de 0, 1 e 2; R44 e R45 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C1-C6 e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6 e ciclo- alquil C3-C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R45 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi o halogênio; R70 e R71 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil Ci-C6e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6 e ciclo- alquil C3C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R45, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou halogênio; R72 e R73 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C1-C6B cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil Ci-C6 e ciclo- alquil C3C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R45, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou halogênio; R30, R31, R42 e R43 são cada um independentemente selecionados do grupo consis- tindo de hidrogênio, halogênio, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -C(OH)-R47, trifluormetil, hidróxi, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R491 -( CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR^R^-OR49, -( CR44R45)m- SR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R4iVNR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R4iVC=CR51R52, - (CR44R45)m-C=C-R53, -( CR44R4VheterocicIiI C3-C10 substituído com R54, -( CR44R4V cicloalquil C3-C10 substituído com R55, -( CR44R45)m-aril substituído com R56 e R57 e - (CR44R45)m-HeteroariI substituído com R56 e R57; R90 e R91 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, =0, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -C(OH)-R471 hidróxi, trifluormetil, - (CR44R4VCi=O)-N R48R49, -(CR44R4VNR48Ci=O)R46, -(CR44R45)m-OR49, -(CR44R45)m- SR49, -(CR44R45)m-S(=0)2R50, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R501 -( CR44R4VNR48R491 ~( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R491 -( CR44R4VC=CR51R521 - (CR44R45)m-C=C-R531 -( CR44R45)m-heterociclil C3-C10 substituído com R541 -(CR44R45)m- cicloalquil C3-C10 substituído com R55, -(CR44R45)m-BriI substituído com R56 e R57 e - (CR44R45)m-IneteroariI substituído com R56 e R57; m é O ou 1; R32, R33, R37, R38, R39, R40 e R41 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1C6, hetrociclil C3-C10, cicloalquil C3C10, aril e hete- roaril, em que os referidos alquil C1-C6, hetrociclil C3-C10, cicloalquil C3C10, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três R58 independentemente selecionados; R341 R35 e R36 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1C6, cicloalquil C3C10 e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, ciclo- alquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil e hidróxi; ou R34 e R35 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi ou halogênio; R261 R271 R461 R471 R491 R501 R51, R52 e R53 são cada um independentemente selecio- nados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10 são opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogê- nio, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi; R54, R55, R56 e R57 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -CN, trifluormetil, -OCH2CH2OH, hidróxi, alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1C6l heteroaril e cicloalquil C3-C10 é opcional- mente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH1 carbóxi e hidróxi; R48 e R49 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil, em que o referido alquil Ci-C6l tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituído com de um a dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio e hidroxila; ou R48 e R49, juntamente co o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halo- gênio; R58 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de halo- gênio, -CN, hidróxi, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, -S-NR60R61, S(sO)2NR60R61, ciclopropil, - OR59, -SR59, alquil-CrC6, -C(sO)NR60R61, -NR60C(sO)NR61R60, -NR60S(sO)2R59 e - NC(sO)R59; R59 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, cicloalquil C3C10, aril e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, cicloalquil C3C10l aril e heteroaril são opcio- nalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, trifluormetil, -CN e hidróxi; R60 e R61 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, heterociclil C3C10, cicloalquil C3-C10 e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, heterociclil C3C10, cicloalquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio e hidróxi; ou R60 e R61, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio; R103 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-Ci0 substituído com dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de R62 e R631 ciclolquil C3C10 substituído com R30 e R31, aril substituído com R30e R311 heteroaril substituído com dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de R62 e R63, - C(=0)R93, -CH(OH)-R331 -C(sO)-NR94R951 -NR36C(=0)R37, -OR381 -SR38 , -S(sO)2R391 - S(sO)2NR34R351 -NR34S(sO)2-R401 -NR24R25-, -NR34C(sO)-NR34R351 -CsC substituído com R41 e R421 W e -Ci substituído com R43; W é selecionado do grupo consistindo de pirrolidinona, tetraidropirano, 1,4-dioxano, aziridinona, azetidinona, piperidinona, tiazol, imidazol, tetraidrofurano e oxepano; R93 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, heterociclil C3C10, cicloalquil C3-C10, aril e heteroaril, em que os referidos heterociclil C3C10, cicloalquil C3-C10l aril e hete- roaril são opcionalmente substituídos com um, dos ou três R58 independentemente selecio- nados; R94 e R95 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, cicloalquil C3C10 e heteroaril, em que os referidos cicloalquil C3C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil e hidróxi; ou R94 e R95 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi ou halogênio; R62 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, alquil C1-C6 -C(sO)OH, - CH(OH)-R471 -C(sO)-NR48R491 -NR48C(sO)R461 -SR49, -S(sO)2R50, -S(sO)2NR48R49, - NR48S(sO)2R50, -NR48C(sO)-NR48R49, -CsC-R51R52, -C=C-R53, CH2CH2OH, -CH2CH2OH,, heterociclil C3C10 substituído com R541 cicloalquil C3C10 substituído com R551 aril substituído com R56 e R57 e heteroaril substituído com R56 e R57; R63 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, sO1 halogênio, hidróxi, triflu- ormetil, -CN, oxo, -C(sO)OH, -S(sO)2R59, -S(sO)2NR60R61, -S(sO)NR60R61 ciclopropil, -OR591 -SR591 alquil-CrCe, -C(sO)NR60R61, -NR60C(sO)NR61R60; -NR60S(sO)2R591 e-N(C=O)R59; um sal seu com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, o qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 99</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de hi- drogênio, metil, etil, isopropil e ciclopropil e R2 é selecionado do grupo consistindo de um radical monovalente com uma das seguintes fórmulas, em que o símbolo * denota o ponto de ligação: <formula>formula see original document page 100</formula> ou R1 e R2 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados é selecionado dogrupo consistindo de uma das seguintes fórmulas, em que o símbolo * denota o ponto de ligação: <formula>formula see original document page 100</formula> Q é selecionado do grupo consistindo de hidróxi, carbóxi, -S(=0)2R6, e S(=0)2NH2; P é selecionado do grupo consistindo de -S(=0)2R6, carbóxi e -S(=0)2NH2; R6 é selecionado do grupo consistindo de alquil Ci-C4, fenil, piridina e cicloalquil C3- C10, em que o referido alquil Ci-C4, fenil, piridina e cicloalquil C3-Cio são opcionalmente substituídos com um ou dois independentemente selecionados de R7; R7 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, ciclopropil, -O-CH3-, -O-ciclopropil, -O-isopropilo, hidróxi e halogênio, em que o referido metil, etil, ciclopropil, -Ο- CH3, -O-ciclopropil e -O-isopropil é opcionalmente substituído com um substituinte selecio- nado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio; R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C4 substituído com R12 e R131 -0-(alquil Ci-C4) substituído com R12 e R13, trifluormetil, -CN, halogênio, - S(=0)2metil, -S(=0)2etil, -S(=0)2ciclopropil, -S(=O)2NR10R11 e-C(=O)NR10R11; R95 é selecionado do grupo consistindo de alquil C1-C6, fenil, piridina, pirimidina, ci-clopropil, ciclobutil e cicloexil, em que o referido alquil C1-C6, fenil, piridina, pirimidina, ciclo- propil, ciclobutil e cicloexil são opcionalmente substituídos com um ou dois R96 independen- temente selecionados; R96 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, hidróxi, oxo, trifluormetil, al- quil C1-Cee -S(=0)2 metil; R97 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e alquil C1-C6; R12 e R13 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, -0-(alquil C1-C4), halogênio, carbóxi e hidróxi; R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C4 substituído com R16, trifluormetil, -CN, halogênio, alquilcarbonil C1-C4 substituído com R18, -S(=0)2R17, - S(=0)2NR14R15 e -S-R17; R10 e R11 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, e alquil C1-C4; ou R10 e R111 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido alquil C1-C4 e cada átomo de carbono no referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halogênio; R14 e R15 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, e alquil C1-C4; ou R14 e R15 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido alquil C1-C4 e cada átomo de car- bono em cada anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substitu- intes independentemente selecionado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio; R16 e R18 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hi- drogênio, -O-metil, metil, ciclopropil, halogênio, -S(=0)2-metil, -S(=0)2-etil, -C(=0)NH2, - C(=0)N-CH3CH3l carbóxi, e hidróxi; R17 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e alquil C1-C6, em que o refe- rido alquil Ci-C6 é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halogênio; Y é selecionado do grupo consistindo de -X1-X2-X3-R3, -X10, -CR72R73-O-CR70R71- R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, -CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=0)2-R3, - CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3, -CR72R73-CR70R71-O-R3, -CR72R73-CR70R71-S-R3, -CR72R73- CR70R71-NR25-R3, -0-CR44R45-S(=0)2-R3, -CR72R73-O-R3, -CR72R73-S-R3, -CR72R73-S(=0)2- R3, -CR72R73-NR25-R3, -CR72R73-S(=0)2-R3, -O-R1031-O-CR44R45-R1031 -CR72R73-CR44R45-R1031 -O-CR44R45-CR70R71-R103, -CR72R73-CR44R45-CR70R71-Ri03 e -CH2-R103; X1 é selecionado do grupo consistindo de -S-, -S(=0)- e -S(=0)2-; X2 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CR44R45-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -NR25-; X3 é ausente ou é selecionado do grupo consistindo de -O-, -CR70R71-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -NR125-; X10 é selecionado do grupo consistindo de cicloalquil C3-C10 substituído com R19 e fenil substituído com R22; cada R19 é independentemente selecionado do grupo consistindo de -CN1 - C(=0)R46, -CH(OH)-R471 -(CR44R45)m-C(=O)-NR48R49, -(CR44R45)m-OR491 -(CR44R45)m-SR491 -(CR44R45)m-S(=O)2R501 -(CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=O)2R501 -(CR44- R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -(CR44R45)m-C=C-R51R52l -(CR44R45)m-C=C-R531 -(CR44R45)m-, cicloalquil C3-C10 substituído com R551 e -(CR44R45)m-BriI substituído com R56 e R57. cada R22 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, - CN1 hidróxi, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -CH(OH)-R47, hidróxi, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR44R4iVOR49, -( CR44R45)m-SR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R5°, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R4iVNR48R49, -( CR44R4iV NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-C=C-R51R52, -(CR44R45)m-C=C-R53, -( CR44R45Jm- hetero- ciclil C3-C10 substituído com R54, -(CR44R45)m-CiCloaIquiI C3-C10 substituído com R55, -( CR44- R^m-aril substituído com R56 e R57 e -( CR^R^m-heteroaril substituído com R56 e R57; R24 é selecionado do grupo consistindo de -C(=0)-R26, -S(=0)2-R27, heteroaril subs- tituído com R28 e aril substituído com R29; R25 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isobutil, isopropil e ciclopropil; R125 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metil, etil, isobutil, isopropil e ciclopropil; R3 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com R30 e R31, ciclolquil C3-C10 substituído com R90 e R91, aril substituído com R30 e R31, heteroaril substituído com R90 e R91, -C(=0)R32, -CH(OH)-R33, -(CR44R45)n-C(=0)-NR34R35, - (CR44R45)n-NR36C(=0)R37, -(CR44R45)n-OR38, -(CR44R45)n-SR38, -(CR44R45)n-S(=0)2R39, - (CR44R45)n-S(=0)2NR34R35, -(CR44R45)n-NR34S(=0)2-R40, -(CR44R45)n-NR34R351 -(CR44R45)n- NR34C(=0)-NR34R35, -(CR44R45)n-C=C-R41R42 e -(CR44R45)n-C=C-R431 n é selecionado do grupo consistindo de 0, 1 e 2; R44 e R45 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C1-C6 e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6 e ciclo- alquil C3-C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R45 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi o halogênio; R70 e R71 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C1-Cee cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6 e ciclo- alquil C3C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R45, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou halogênio; R72 e R73 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, alquil C1-Cee cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1-C6 e ciclo- alquil C3C10 são opcionalmente substituídos com um ou dois substituintes selecionados in- dependentemente do grupo consistindo de halogênio, hidróxi e oxo; ou R44 e R45, juntamente com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel ciclopropil ou ciclobutil, em que o referido anel é opcionalmente substituído com hidróxi ou halogênio; R30, R31, R42 e R43 são cada um independentemente selecionados do grupo consis- tindo de hidrogênio, halogênio, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -C(OH)-R47, trifluormetil, hidróxi, -(CR44R45)m-C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)R46, -( CR44R45)m-OR49, -( CR44R4iV SR49, -( CR44R45)m-S(=0)2R50, -{ CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -( CR44R45)m-NR48S(=0)2R5°, -( CR44R4iVNR48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R45)m-C=CR51R52, - (CR44R45)m-C=C-R53, -( CR44R4VheterocicliI C3-C10 substituído com R54, -( CR44R4V cicloalquil C3-C10 substituído com R55, -( CR44R4VariI substituído com R56 e R57 e - (CR44R45)m-heteroaril substituído com R56 e R57; R90 e R91 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, =O, -CN, -C(=0)0H, -C(=0)R46, -C(OH)-R47, hidróxi, trifluormetil, - (CR44R4VCi=O)-NR48R49, -(CR44R4VNR48Ci=O)R461 -(CR44R45)m-OR491 -(CR44R45)m- SR491 -(CR44R4VSi=O)2R50, -( CR44R45)m-S(=0)2NR48R49, -(CR44R45)m-NR48S(=0)2R50, -( CR44R45Jm-N R48R49, -( CR44R45)m-NR48C(=0)-NR48R49, -( CR44R4VC=CR51R52, - (CR44R45)m-C=C-R53, -( CR44R4VheterocicIiI C3-C10 substituído com R54, -(CR44R45)m- cicloalquil C3-C10 substituído com R55, -(CR44R45)rrTariI substituído com R56 e R57 e - (CR44R45)rrTheteroaril substituído com R56 e R57; m é O ou 1; R321 R33, R371 R381 R39, R40 e R41 são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1C6l hetrociclil C3-C10l cicloalquil C3C10l aril e hete- roaril, em que os referidos alquil C1-C6, hetrociclil C3-C10, cicloalquil C3C10, aril e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três R58 independentemente selecionados; R34, R35 e R36 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1C6, cicloalquil C3C10 e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, ciclo- alquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil e hidróxi; ou R34 e R35 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi ou halogênio; R26, R27, R46, R47, R49, R50, R51, R52 e R53 é cada um independentemente seleciona- dos do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1C6, heteroaril e cicloalquil C3-Ci0, em que o referido alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-Ci0 são opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogê- nio, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH, carbóxi e hidróxi; R54, R55, R56 e R57 é cada um independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, -CN, trifluormetil, -OCH2CH2OH, hidróxi, alquil C1-C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10, em que o referido alquil C1C6, heteroaril e cicloalquil C3-C10 é opcional- mente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, -OCH2CH2OH1 carbóxi e hidróxi; R48 e R49 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil, em que o referido alquil C1-C6, tetraidropirano, cicloexil e ciclopentil são opcionalmente substituído com de um a dois substi- tuintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio e hidroxila; ou R48 e R49, juntamente co o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi e halo- gênio; R58 é cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de halogê- nio, -CN, hidróxi, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, -S-NR60R61, S(=O)2NR60R61, ciclopropil, -OR59, -SR59, alquil-Ci-Ce, -C(=O)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60, -NR60S(=O)2R59 e -NC(=0)R59; R59 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquil C1-C6, cicloalquil C3C10, aril e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, cicloalquil C3C10, aril e heteroaril são opcio- nalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil, metóxi, etóxi, trifluormetil, -CN e hidróxi; R60 e R61 é cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hi- drogênio, alquil C1-C6, heterociclil C3C10, cicloalquil C3-C10 e heteroaril, em que o referido alquil C1-C6, heterociclil C3C10, cicloalquil C3-C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de halogênio e hidróxi; ou R60 e R61, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionado do grupo consistindo de hidróxi e halogênio; R103 é selecionado do grupo consistindo de heterociclil C3-C10 substituído com dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de R62 e R63, ciclolquil C3C10 substituído com R30 e R31, aril substituído com R30e R31, heteroaril substituído com dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de R62 e R63, - C(=0)R93, -CH(OH)-R33, -C(=0)-NR94R95, -NR36C(=0)R37, -OR38, -SR38 , -S(=0)2R39, - S(=0)2NR34R35, -NR34S(=0)2-R4°, -NR24R25-, -NR34C(=0)-NR34R35, -C=C substituído com R41 e R42, We-Ci substituído com R43; W é selecionado do grupo consistindo de pirrolidinona, tetraidropirano, 1,4-dioxano, aziridinona, azetidinona, piperidinona, tiazol, imidazol, tetraidrofurano e oxepano; R93 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, heterociclil C3Ci0, cicloalquil C3-Ci0l aril e heteroaril, em que os referidos heterociclil C3Ci0, cicloalquil C3-Ci0, aril e hete- roaril são opcionalmente substituídos com um, dos ou três R58 independentemente selecio- nados; R94 e R95 são cada um independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, cicloalquil C3Ci0 e heteroaril, em que os referidos cicloalquil C3C10 e heteroaril são opcionalmente substituídos com um, dois ou três substituintes independentemente sele- cionados do grupo consistindo de halogênio, metil, etil e hidróxi; ou R94 e R95 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel de 4 a 6 membros, em que o referido anel de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído com de um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de hidróxi ou halogênio; R62 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, -C(=0)0H, -CH(OH)-R471 - C(=0)-NR48R49, -NR48C(=0)R46, -SR491 -S(=0)2R5°, -S(=0)2NR48R49i -NR48S(=0)2R5°, - NR48C(=0)-NR48R49, -C=C-R51R521 -C=C-R53, CH2CH2OH1 -CH2CH2OH11 heterociclil C3C10 substituído com R541 cicloalquil C3C10 substituído com R55, aril substituído com R56 e R57 e heteroaril substituído com R56 e R57; R63 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, =O, halogênio, hidróxi, triflu- ormetil, -CN, oxo, -C(=0)0H, -S(=0)2R59, -S(=O)2NR60R61, -S(=O)NR60R61 ciclopropil, -OR59, -SR59, alquil-CrCe, -C(=0)NR60R61, -NR60C(=O)NR61R60; -NR60S(=O)2R59, e-N(C=O)R59; um sal seu com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, o qualquer isômero ótico ou mistura de isômeros óticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é selecionado do grupo consistindo de -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, - CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=0)2-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3, - CR72R73-CR70R71-O-R3, -CR72R73-CR70R71-S-R3, -CR72R73-CR70R71-NR25-R3, -O-CR44R45- S(=0)2-R3, -CR72R73-O-R31 -CR72R73-S-R3, -CR72R73-S(=0)2-R3, -CR72R73-NR25-R31 -CR72R73- S(=0)2-R3, -O-R103, -O-CR44R451 -O-CR44R45-R103, -CR72R73-CR44R45-R1031 -O-CR44R45- CR70R71-R103, -CR72R73-CR44R45-CR70R71-Ri03, e -CR72R73-R103.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é selecionado do grupo consistindo de -CR72R73-O-CR70R71-R3, -CR72R73-S-CR70R71-R3, - CR72R73-S(=O)2-CR70R71-R3, -CR72R73-NR25-S(=0)2-R3, -CR72R73-CR70R71-S(=O)2-R3, - CR72R73-CR70R71-O-R31 -CR72R73-CR70R71-S-R3, -CR72R73-CR70R71-NR25-R3, -O-CR44R45- S(=0)2-R3, -CR72R73-O-R31 -CR72R73-S-R31 -CR72R73-S(=0)2-R3, -CR72R73-NR25-R31 -CR72R73- S(=0)2-R3, -O-R1031 -O-CR44R45-R103, -CR72R73-CR44R45-R1031 -O-CR44R45-CR70R71-R1031 - CR72R73-CR44R45-CR70R71-Ri03 e -CR72R73-R103.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e metil.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é selecionado do grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 106</formula>
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é <formula>formula see original document page 106</formula>
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R21 juntamente com o nitrogênio ao qual eles es- tão ligados, é <formula>formula see original document page 106</formula>
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que Q é um grupo hidroxil.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R62 é selecionado do grupo consistindo de fluoreto, cloreto, alquil C1C6, -C(=0)0H, -CH(OH)-R471 -C(=0)-NR48R49, -NR48C(=0)R46, -SR491 - S(=0)2R5°, -S(=0)2NR48R491 -NR48S(=0)2R5°, -NR48C(=0)-NR48R49, -C=C-R51R52, -C=C-R53 e CH2CH2OH, -CH2CH2OH.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 101 CARACTERIZADO pelo fato de que R62 é selecionado do grupo consistindo de fluoreto, cloreto, -C(=0)0H, -CH(OH)-R471 - C(=0)-NR48R49, -NR48C(=0)R461 -SR491 -S(=0)2R50, -S(=0)2NR48R49, -NR48S(=0)2R50, - NR48C(=0)-NR48R491 -C=C-R51R521 -C=C-R531 e CH2CH2OH1-CH2CH2OH.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido composto é selecionado do grupo consistin- do de N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-3-fenotiloxibenzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2- il)-3-fenotiloxibenzamida, 3-Cicloexilmetóxi-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil-3-(1-metilbutóxi)-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2- il)-3-metóxi-N-metilbenzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-N-metil3-(2-piridin-2-iletóxi)- benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-(2-piridin-2-il-etóxi)-benzamida,3-Benzilóxi-N-(5- hidroxiadamantan-2-il)-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-(2-morfolin-4-il-etóxi)- benzamida, isoproplamida do ácido 4-{2-[3-(5-hidroxiadamantan2-ilcarbamoil)-fenóxi]-etil}- piperidino-1-carboxílico, 3-[2-(1-ciclopropanossulfonilpiperidin4-il)-etóxi]-N-(5- hidroxiadamantan-2-il)-benzamida, 3-(6-cloropiridin-3-ilmetóxi)-N-(5-hidroxiadamantan-2-il)- benzamida, N-(5-hidroxiadamantan-2-il)-3-(tetraidropiran-4-ilmetóxi)-benzamida, N-(5- hidroxiadamantan-2-il)-3-[2-(tetraidropiran-4-il)-etóxi]-benzamida, N-(5-hidróxi-adamantan-2- il)-3-[2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etóxi]-benzamida, N-(5-hidroxiadamantan2-il)-N-metil-3- (tetraidropiran-4-ilóxi)-benzamida, (3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct8-il)-[3-(tetraidropiran-4- ilmetóxi)-fenil]-metanona, (3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct8-il)-{3-[2-(tetraidropiran-4-il)- etóxi]-fenil}-metanona, (3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)-[3-(4-hidroxicicloexilmetóxi)- fenil]-metanona.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de ser um agente útil para o tratamento, prevenção e/ou profi- Iaxia de quaisquer condições, distúrbios e doenças, em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11pHSDI é benéfica.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de ser um agente útil para o tratamento, prevenção e/ou profi- Iaxia de quaisquer condições, distúrbios e doenças que sejam influenciadas por níveis de glicocorticóide intracelulares.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de ser um agente útil para o tratamento, prevenção e/ou profi- Iaxia de diabetes do tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT) e glicose de jejum prejudi- cada (IFG).
16. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender, como ingrediente ativo, pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das Reivindica- ções 1 a 12, juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitá- veis.
17. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o preparo de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de diabetes do tipo 2, tolerância á glicose prejudicada (IGT) e glicose de jejum prejudicada (IFG).
18. Método para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de quaisquer condições, distúrbios ou doenças, em que uma modulação ou uma inibição da atividade de 11PHSD1 é benéfica, o método sendo CARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração a um indivíduo necessitado disso de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.
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