BRPI0806853A2 - Processos e intermediários para preparar um inibidor de protease macrocíclico de hcv - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS PARA PREPARAR UM INIBIDOR DE PROTEASE MACROCÍCLICO DE HCV".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se aos procedimentos de síntese e intermediários de síntese de um inibidor de protease macrocíclico do vírus da hepatite C (HCV).
Antecedentes da Invenção
Vírus da hepatite C (HCV) é a causa principal de doença hepáti- ca crônica mundialmente. Depois da infecção aguda inicial, uma maioria de indivíduos infectados desenvolve a hepatite crônica porque o HCV reproduz- se preferencialmente em hepatócitos porém não é diretamente citopático. Hepatite crônica pode progredir para fibrose hepática que leva à cirrose, do- ença hepática de estágio final, e HCC (carcinoma hepatocelular), tornando a causa principal de transplantes de fígado. Isto e o número de pacientes en- volvidos, tem tornado o HCV o foco de investigação médica considerável. Replicação do genoma de HCV é mediada por várias enzimas entre as quais é HCV NS3 serina protease e seu cofator associado, NS4A, que media vá- rias clivagens proteolíticas da poliproteína de HCV que resulta na geração das enzimas de replicação de HCV. NS3 serina protease é considerada es- sencial para replicação viral e se tornou um alvo atrativo para descoberta de fármaco.
Terapia anti-HCV atual é baseada em (pegilado) interferon-alfa (IFN-α) em combinação com ribavirina. Não só esta terapia resulta em uma eficácia limitada em que apenas parte dos pacientes é tratado bem- sucedidamente, porém da mesma forma enfrenta efeitos colaterais signifi- cantes e é tolerado pobremente em muitos pacientes. Consequentemente, há uma necessidade quanto à terapia mais eficaz, conveniente e melhor to- lerada. Há uma necessidade quanto a outros inibidores de HCV que supe- ram as desvantagens da terapia de HCV atual tal como efeitos colaterais, eficácia limitada, o aparecimento de resistência, bem como fracassos de complacência. Vários agentes foram descritos os quais inibem HCV NS3 serina
protease e seu cofator associado, NS4A. WO 05/073195 descreve inibidores de NS3 serina protease lineares e macrocíclicos com uma porção de prolina substituída central e WO 05/073216 com uma porção de ciclopentila central.
5 Entre estes, os derivados macrocíclicos são atrativos visto que eles mostram atividade pronunciada contra HCV e um bom perfil farmacocinético.
uma porção de ciclopentila substituída por quinolinilóxi central é particular- mente atrativo em termos de potência bem como farmacocinéticas. Este é o 10 composto de fórmula (XVII), com a estrutura representada depois disso:
(XVII)
O composto de fórmula (XVII) é um inibidor muito eficaz de seri- na protease do vírus da Hepatite C (HCV) e é descrito em WO 2007/014926, publicado no dia 8 de fevereiro de 2007. Devido às suas propriedades favo- ráveis foi selecionado como um candidato potencial para o desenvolvimento 15 como um fármaco anti-HCV. Por conseguinte há uma necessidade quanto à produção de quantidades maiores deste ingrediente ativo com base nos pro- cessos que fornecem o produto no rendimento alto e com um grau alto de pureza.
20 parar o composto de fórmula (XVII), ou um sal farmaceuticamente aceitável
Foi constatado que um composto macrocíclico particular com
o
A presente invenção está preocupada com processos para pre- do mesmo, com a preparação de intermediários usados nestes processos, e a certos destes intermediários.
O composto de fórmula (XVII) pode ser preparado por uma rea- ção de metátese começando de um intermediário (XIV) que é ciclizado para obter um intermediário (XV) que é em seguida hidrolisado ao ácido macrocí- clico (XVI). O último é acoplado com uma sulfonilamida (XVII) em uma rea- ção de formação de amida, desse modo obtendo o produto final (XVII), como esboçado no seguinte esquema de reação:
As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis do composto de fórmula (XVII) podem ser preparadas reagindo-se a forma livre deste com- posto com um ácido ou com uma base.
Nisto e os seguintes esquemas de reação ou representações de compostos individuais, por exemplo no composto (XIV), R é C^alquila, em particular R é Ci.3alquila, mais em particular R é Ci-2alquila, ou em uma mo- dalidade R é etila. A reação para converter (XV) em (XVI) é uma reação de hidrólise que preferivelmente é conduzida usando uma base em um meio aquoso tal como uma mistura de água e um solvente orgânico solúvel em água tal como tertra-hidrofurano (THF) ou um álcool, em particular o álcool do qual o éster em (XIV) é derivado, ou misturas de tais solventes. A base que é usada pode ser um hidróxido de metal de álcali tal como, por exemplo, 5 NaOH ou KOH, e em particular pode ser LiOH. O intermediário (XIV) é cicli- zado por uma reação de metátese de olefina na presença de um catalisador de metal adequado tal como por exemplo um catalisador com base em Ru de ilideno, em particular um catalisador de indenilideno ou alquilideno opcio- nalmente substituído, tal como cloreto de rutênio de bis(triciclo-hexilfosfina)- 10 3-fenil-1H-inden-1-ilideno (Neolyst M1®) ou dicloreto de rutênio de bis(tri- ciclo-hexilfosfina)[(feniltio)metileno]. Outros catalisadores que podem ser usados são catalisadores de primeira e segunda geração de Grubbs, isto é, benzilideno-bis(triciclo-hexilfosfina)diclororrutênio e (1,3-bis-(2,4,6-trimetilfe- nil)-2-imidazolidinilideno)dicloro(fenilmetileno) (triciclo-hexilfosfina)rutênio, res- 15 pectivamente. De interesse particular são catalisadores de primeira e segun- da geração de Hoveyda-Grubbs que são dicloro(o-isopropoxifenilmetileno) (triciclo-hexilfosfina)-rutênio(ll) e 1,3-bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidinili- deno) dicloro-(o-isopropoxifenilmetileno)rutênio, respectivamente. As rea- ções de metátese podem ser conduzidas em um solvente adequado tal co- 20 mo por exemplo um éter, por exemplo THF, dioxano; hidrocarbonetos halo- genados, por exemplo, diclorometano, CHCb, 1,2-dicloroetano e similares, hidrocarbonetos, por exemplo tolueno. Em uma modalidade preferida, a rea- ção de metátese é conduzida em tolueno.
Intermediário (XVI) pode ser acoplado com ciclopropilsulfonami- 25 da por uma reação de formação de amida, tal como por quaisquer dos pro- cedimentos para a formação de uma ligação de amida. Em particular, (XVI) pode ser tratado com um agente de acoplamento, por exemplo N,N’-car- bonil-diimidazol (CDI), N-etoxicarbonil-2-etóxi-1,2-di-hidroquinolina (EEDQ), N-isobutilóxi-carbonil-2-isobutilóxi-1,2-di-hidroquinolina (IIDQ), 1-etil-3-(3'-di- 30 metilaminopropil)-carbodi-imida (EDCI), ou hexafluorofosfato de benzotriazol- 1-il-óxi-tris-pirrolidinofosfônio (comercialmente disponível como PyBOP®), em um solvente tal como um éter, por exemplo THF, ou um hidrocarboneto ha- logenado, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, e reagido com ciclopropilsulfonamida, preferivelmente depois de reagir (XVI) com o agente de acoplamento. As reações de (XVI) com ciclopropilsulfonamida preferivelmente são conduzidas na presença de uma base, por exemplo, 5 uma trialquilamina tal como trietilamina ou di-isopropiletilamina, ou 1,8-dia- zabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Intermediário (XVI) pode da mesma for- ma ser convertido em uma forma ativada, por exemplo, uma forma ativada tal como haleto de ácido, em particular um brometo ou cloreto de ácido, ou um éster ativo, por exemplo, um ácido esterificado com um grupo arilóxi tal
como fenóxi, p.nitrofenóxi, pentafluorofenóxi, triclorofenóxi, pentaclorofenóxi e similares; ou convertendo-se o ácido macrocíclico (XVI) em um anidrido misturado.
Os intermediários (XIV) são materiais de partida na preparação dos compostos das fórmulas (XVII) e consequentemente há uma necessida- 15 de para fornecer processos para preparar estes intermediários em produção de grande escala, isto é uma escala de multiquilograma, ou maior. Estes processos devem fornecer o produto final em alto rendimento e pureza. Em particular, a presença de vários centros quirais na molécula propõe desafios particulares em que a pureza quiral é essencial para ter um produto que é 20 aceitável para uso terapêutico. Consequentemente, os processos para pre- parar (XIV) deveriam resultar em produtos de pureza quiral aceitável sem uso de procedimentos de purificação incômodos com a perda de quantida- des substanciais de formas estereoisoméricas indesejadas.
Um dos aspectos desta invenção diz respeito a processos para preparar os intermediários (XIV) em alto rendimento e pureza que são ajus- tadas para aplicação industrial em grande escala.
A invenção da mesma forma diz respeito a intermediários que são úteis na preparação dos compostos das fórmulas (XVII). Vários tais in- termediários são: (I) ·<- 0 trans, racêmico (Il) ο 1,2-trans, racêmico (III) oAI^oh O exo, racêmico (IV) JDyJO O exo, racêmico (V) <j Y°v O racêmico (Va) O ΗΟΠΠ'/jf Y°v O (Vb) O L Jl |^\'mioh Rl "f O (VI) O /"Toh HOlM-Y I Yk* 0 (VII) HOIIii/ I I V%. O (VIII) ,XOK OH Nos compostos listados na tabela acima, R1 é especificado em
seguida e R é como especificado acima. Em uma modalidade, R1 é metila. Em outra modalidade, R é etila.
5 2682, 1981, descrevem a síntese de (+)-brefeldina A usando os seguintes materiais de partida:
oxociclopentano-1,2-dicarboxílico (2), que foi esterificado ao éster metílico correspondente (3), e reduzido com Ni de Raney ao álcool (4). Hidrólise par-
10 ciai de 4 e benzilação produziram predominantemente um diastereoisômero do éster 5, isto é, aquele diastereoisômero em que a hidroxila e grupos ácido carboxílico estão na posição cis. O último éster 5 em Honda e outros e com- posto (V) são ambos racematos, porém são diastereoisômeros um do outro, mais precisamente epímeros no carbono nr. 4 suportando o grupo hidróxi.
15 Composto (Va) é um dos dois enantiômeros obtidos por separação do com- posto racêmico (V). O outros enantiômero é o composto (Vb).
omercamente pura (8b) a partir de um enantiômero de 3,4-bis(meto- xicarbonil)ciclopentanona. O último foi preparado como descrito por Rosen- 20 quist e outro em Acta Chemica Scandinavica 46 (1992) 1127 - 1129. O trans (3R,4R)-3,4-bis(metoxicarbonil)ciclopentanona isômero foi convertido à Iac- tona bicíclica (8b):
Honda e outros, Tetrahedron Letters, vol. 22, no. 28, pp 2679-
JCOOMe
'COOR
'COOR2
2 R = H
3 R = Me
4 R1 = H , R2 = Me
R1 = H , R2 = CH2C6H5
6 R1 = Ac, R2 = H
A síntese de Honda e outros começa a partir de ácido d/-trans-4-
WO 2005/073195 descreve a síntese de Iactona bicíclica enanti-
(8b) WO 2005/073195 adicionalmente descreve outra modificação de Iactona (8b) ao éster de t.Bu, abertura da Iactona e acoplamento com ami- noácidos apropriadamente protegidos, por exemplo com éster etílico de áci- do (1R,2S)-1-amino-2-vinilciclopropano carboxílico, que no último exemplo rende:
HOOC V=O HN -°
OEt
A preparação dos compostos das fórmulas (XVII) necessaria- mente envolve introduzir a porção de quinolina substituída por tiazolila no anel de ciclopentila por meio de uma ligação de éter. A reação de Mitsunobu oferece uma rotina de reação atraente para preparar alquiléteres aromáticos 10 em que um éter alquílico é ativado e reagido com um álcool aromático. Além disso, reações de Mitsunobu são em geral mais eficientes do que as reações de O-arilação que requer etapas de síntese adicionais. Nesta reação mode- rada, a estereoquímica da parte de alquila é invertida. A reação dá origem a produtos laterais, tal como ROOC-NH-NH-COOR', em que R’ é Ci^alquila e 15 em particular etila ou isopropila, outros compostos contendo nitrogênio, e óxidos de trifenilfosfina, que necessitam ser separados do produto final de- sejado.
Os processos da presente invenção são vantajosos em que eles são adequados para produção em grande escala. O número de etapas de purificação incômoda, em particular por cromatografia, é reduzido.
Além disso, a escolha de grupos de proteção benzila (Bn) e Ci- 4alquila, em particular metila (Me), nos compostos (V), (Va), e (Vb) permite a manipulação seletiva destes compostos. O éster benzílico ou o Ci^alquil éster (e em particular o éster metílico) pode ser seletivamente clivado por 25 causa das condições de reação diferentes usadas para remover um grupo benzila ou um grupo Ci-4alquila, em particular um grupo metila (Me). Além 10
disso, a porção de éster benzílico no composto (IV), (V), ou (Va) traz a van- tagem que permite separação eficiente de compostos (IV), (V), ou (Va) por cromatografia quiral, e facilita a análise e detecção destes compostos visto que a porção de benzila é ativa ao UV.
Descrição da Invenção
Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para preparar um composto da fórmula (XIV), a partir de um intermediário (XI) que é hidrolisado ao ácido (XII), que é sucessivamente acoplado com o éster de ácido de ciclopropilamino (XIII) para obter o produto final desejado (XIV), como esboçado no seguinte esquema de reação:
MeO
MeO
No esquema acima, R é como especificado acima, isto é C-m alquila, e R1, independentemente de R, é da mesma forma Ci_4alquila. Em uma modalidade R é etila. Em outra modalidade R1 é metila. De interesse é um processo como esboçado acima, e intermediários das fórmulas (XI), (XIII) e (XIV), em que R é etila e R1 é metila.
Intermediário (XI) é o material de partida no processo acima e sua preparação constitui um outro aspecto desta invenção. De acordo com este aspecto é fornecido um processo para preparar intermediário (XI), a partir de um hidroxiciclopentil bis-éster da fórmula (Va),
(a) reagindo-se o hidroxiciclopentil bis-éster da fórmula (Va)
com um quinolinol substituído por tiazolila (VIII) em uma reação de formação de éter, desse modo obtendo um quinoliniloxiciclopentil bis-éster da fórmula
(IX), em que o grupo éster que está na posição cis face a face com o grupo éter no quinolinilóxi-ciclopentil bis-éster da fórmula (IX) é seletivamente cli- vado a um ácido mono carboxílico (X), que sucessivamente é acoplado com uma alquenilamina em uma reação de formação de amida, desse modo ob- tendo o produto final desejado da fórmula (XI); ou
da fórmula (Va) ao ácido mono carboxílico (VI), que sucessivamente é aco- plado com uma alquenilamina em uma reação de formação de amida para obter hidroxiciclopentilamida (VII), que sucessivamente é reagida com um quinolinol substituído por tiazolila (VIII), desse modo obtendo o produto final desejado da fórmula (XI);
(b) seletivamente convertendo-se o hidroxiciclopentil bis-éster
como esboçado no seguinte esquema de reação:
(IX)
vCOOR1
(VI)
O
(VII)
(X) Cada R1 nos processos representados no esquema acima e em particular em intermediários (Va), (VI), (VII), (IX), (X), e (XI) é como especifi- cado acima e preferivelmente R1 é metila. Bn representa benzila. Intermediá- rio (Va) é o material de partida no processo acima e sua preparação constitui um outro aspecto desta invenção. De acordo com este aspecto é fornecido um processo para preparar intermediário (Va), a partir de ácido 4-oxo- ciclopentil-1,2-bis-carboxílico (I), reduzindo-se a função de ceto em um álco- ol, desse modo obtendo ácido 4-hidróxi-ciclopentil-1,2-bis-carboxílico (II), que sucessivamente é ciclizado à Iactona bicíclica (III), em que o grupo ácido carboxílico na Iactona bicíclica (III) é esterificado com álcool benzílico desse modo obtendo o éster benzílico de Iactona (IV), em que a Iactona é aberta e o grupo ácido carboxílico desse modo formado é esterificado com um Ci- 4alcanol desse modo produzindo o hidroxiciclopentil bis-éster da fórmula (V), que sucessivamente é resolvido em estereoisômeros (Vb) e (Va); como es- boçado no seguinte esquema de reação:
CO2H ^ CO2H °T]
J -► HO -► O ; CO2H -►
C°2H CO2H ex0 racêmico
tranS . /IIiv
/h 1,2-trans, racemico U11J
(II) BnOOC
> IOH
R1OOC'
Cf
COOBn
(Vb)
O
COOBn
HOil
exo, racêmico (IV)
COOR1
COOBn
racêmico
(V)
HOI'
vCOOR1
(Va)
Cada R1 nos processos representados no esquema acima, e em particular nos intermediários (V), (Va), e (Vb), é como especificado acima e preferivelmente R1 é metila.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso dos
(IX), (X), (XI), (XII), ou (XIV), como intermediários na preparação do compos- to da fórmula (XVII), ou os sais do mesmo. De interesse particular são os compostos das fórmulas (IX), (XI), (XII) e (XIV) e todos os intermediários le- vando à formação dos referidos compostos.
(XI), (XII), e (XIV) e os sais dos compostos das fórmulas (II), (III), (VI), (IX),
(X) e (XII). Estes compostos podem estar na forma isolada, ou na solução. Em particular, compostos das fórmulas (VI), (IX), (X) ou (XI) são isolados na forma sólida.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um pro- cesso para a preparação do composto da fórmula (IX) ou da fórmula (XI), em que um composto da fórmula (Va) respectivamente da fórmula (VII) é reagi- do com o composto da fórmula (VIII) em uma reação de Mitsunobu. Esta 20 reação envolve reagir os materiais de partida com um azodicarboxilato da fórmula R’OOC-N=N-COOR’, uma fosfina da fórmula R”3P, em um solvente inerte à reação; em que
R’ representa etila ou isopropila ou t-butila;
R” representa, cada qual independentemente, fenila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila.
As reações de Mitsunobu apresentadas aqui são de interesse
compostos das fórmulas (I), (II), (III), (IV), (V), (Va), (Vb), (VI), (VII), (VIII)
10
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se aos com- postos de per si da fórmula (II), (III), (IV), (V), (Va), (Vb), (VI), (VII), (IX), (X), em que elas permitem um procedimento conveniente para a preparação dos compostos das fórmulas (XI) e (IX). Tal preparação dos compostos das fór- mulas (XI) e (IX), quando a partir de compostos (VII) e (Va), respectivamen- te, compreende a inversão da estereoquímica do carbono de ciclopentila 5 portando um grupo hidróxi ou éter.
Os compostos das fórmulas (XI) e (IX) são intermediários impor- tantes por causa da constatação que ambos os compostos são cristalizáveis, em particular quando misturados com um solvente alcoólico, mais em parti- cular quando misturados com um Ci^alcanol. A cristalização dos compostos 10 das fórmulas (XI) e (IX) é atrativa pelo fato de que isto permite controlar a pureza destes compostos bem como quaisquer compostos derivados disto nas etapas de processo subsequentes. Em particular, permite a preparação dos compostos das fórmulas (XI) e (IX) em maior pureza enantiomérica.
Esta cristalização dos compostos das fórmulas (XI) e (IX) não 15 apenas permite remover os produtos laterais das reações de Mitsunobu que proporcionam estes compostos, porém da mesma forma permite a separa- ção subsequente dos compostos das fórmulas (XI) e (IX) a partir de suas misturas de reação respectivas de uma maneira simples. Esta separação é facilmente feita realizando-se uma mudança de solvente, isto é, simplesmen- 20 te adicionando-se um solvente alcoólico à mistura reacional obtida a partir das reações de Mitsunobu, sem ter que manipular qualquer outra à mistura reacional ou qualquer componente do mesmo.
Além disso, visto que os compostos das fórmulas (XI) e (IX) não são solúveis em um solvente alcoólico, enquanto os subprodutos são, isto oferece purificação imediata dos compostos das fórmulas (XI) e (IX) a partir da mistura reacional.
Os procedimentos apresentados aqui, isto é, as reações de Mit- sunobu seguidas por uma mudança de solvente, são vantajosos na produ- ção em grande escala. Outros meios de separação ou purificação dos com- 30 postos das fórmulas (XI) e (IX), como cromatografia, são muito menos ade- quados para síntese em grande escala, requerem mais manipulações, e en- volvem mais custos. Quando utilizadas anteriormente e em seguida, as seguintes de- finições aplicam-se a menos que de outra maneira notado. O termo halo é genérico a flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "Ci^alquila" define radicais de hidrocarboneto saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 áto- 5 mos de carbono tal como por exemplo metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1- butila, 2-butila, 2-metil-1-propila. De interesse são radicais de Ci^alquila sem 2-metil- 1-propila. "Ci.3alquila" é genérico à metila, etila, 1-propila, e 2-propila. "Ci_3alquila" é genérico à metila e etila. O termo Ci^alcanol se refere a um álcool derivado a partir de um grupo Ci.4alquila.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis, que o composto da fór-
mula (XVII) pode formar, são sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis ou sais de adição de base. Sais de adição de ácido são aqueles derivados a partir da reação da forma de base do composto da fórmula (XVI- I) com o ácido apropriado, tal como, por exemplo, um ácido inorgânico tal como um ácido hidroálico, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico, sulfú- rico, hemissulfúrico, nítrico, fosfórico e ácidos similares; ou um ácido orgâni- co tal como, por exemplo, ácidos acético, aspártico, dodecil-sulfúrico, hepta- noico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, me- tanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ci- clâmico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico e similares. Reciprocamente, as formas de sal de adição de ácido podem ser convertidas na forma de ba- se livre por tratamento com uma base apropriada. Sais de adição de base são formados por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropria- das. Formas de sal de adição de base apropriadas compreendem, por e- xemplo, os sais de amônio, os sais de metal de álcali e alcalino-terroso, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, a benzatina, A/-metil-D-glicamina, sais de hidrabamina, e sais com aminoácidos tal como, por exemplo, arginina, Iisina e similares.
O composto da fórmula (XVII) tem três centros quirais e obtendo a estereoquímica correta para todos os três centros é um desafio importante para qualquer processo de síntese apontado em preparar este composto. Para um melhor entendimento da estereoquímica dos intermediários envol- vidos nos processos da presente invenção, as seguintes definições, embora conhecidas na técnica, são determinadas por razões de clareza.
Estereoisomerismo é a disposição de átomos em moléculas cuja conectividade permanece a mesma, porém, sua disposição no espaço é di- ferente em cada isômero. Estereoisômeros podem ser divididos em duas categorias de enantiômeros (imagens refletidas) e diaestereoisômeros (ima- gens não-refletidas). O termo "enantiômero" se refere a um de um par de moléculas de imagem refletida não sobreponível. Diastereômeros são este- reoisômeros que não são enantiômeros ou imagens refletidas entre si. Dias- tereômeros podem ter propriedades físicas diferentes e reatividade diferente. O termo "racêmico" ou "racemato" se refere a uma mistura de quantidades iguais de enantiômeros de uma molécula quiral. O termo "epímero" se refere a um estereoisômero que tem uma configuração diferente em apenas um de vários centros estereogênicos. Desse modo, os estereoisômeros diferem-se apenas na configuração em um único átomo.
A convenção agora aceita na nomenclatura de compostos este- reoquímicos é a seguinte:
- Se um composto é representado sem estereoligações, como o composto da fórmula (III) é representado, em seguida significa que é racê- mico ou a configuração do(s) centro(s) estereogênico(s) não está definida.
- Se um composto é representado com estereoligações e um dos descritores "(±)", "rei", ou "rac" é escrito além da estrutura química, em seguida significa que o composto é racêmico e a estereoquímica é relativa.
- Se um composto é representado com estereoligações porém nenhum dos descritores "(±)", "rei", ou "rac" é escrito além da estrutura, em seguida significa que o composto é um composto oticamente puro, em ou- tras palavras, a estereoquímica é absoluta.
Por exemplo, no Honda e outros referência à designação "(±)" é usada no título do artigo, significando que é descrita uma síntese racêmica com intermediários racêmicos. Entretanto, a convenção anterior pode não necessariamente ser seguida em todas as publicações.
Em uma modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de um composto selecionado a partir dos compostos (I) (XIV), listados na tabela anterior, como intermediários na preparação de um composto da fórmula (XVII), ou os sais do mesmo.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um com- posto da fórmula (II), (III), (IV), (V), (Va), (Vb), (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XII), ou (XIV), ou os sais dos compostos das fórmulas (II), (III), (VI), (X) e (XII) como mostrado na tabela anterior. O composto pode estar disponível na forma isolada ou em solução.
O termo "forma isolada", "isolado", ou qualquer equivalente dos mesmos, se refere ao estado sólido ou líquido em que um composto é en- contrado na forma pura, isto é substancialmente livre de outros componen- tes.
Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a um com-
posto da fórmula (VI), (IX), (X) ou (XI) em que o composto está na forma só- lida. O termo "forma sólida" inclui formas sólidas cristalinas e amorfas, ou qualquer mistura das mesmas.
Composto da fórmula (!)
Composto da fórmula (I) está comercialmente disponível ou po-
de ser obtido de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.
Etapa (!) -> (II)
Esta etapa diz respeito à redução da função de ceto no compos- to da fórmula (I) ao álcool correspondente no composto da fórmula (II). O 25 último é obtido reagindo-se o composto da fórmula (I) com hidrogênio na presença de um catalisador, opcionalmente na presença de uma base. O catalisador pode ser selecionado a partir de um catalisador de metal nobre tal como ródio em carvão, ródio em alumínio, platina em carvão, ou platina em alumínio. A base pode ser selecionada a partir de um hidróxido de metal 30 de álcali, em particular hidróxido de sódio, alumínio, ou uma triCi.4 alquilami- na tal como trietilamina. Em conclusão da reação, um ácido pode ser adicio- nado para converter a forma de sal formada novamente ao ácido livre. Este pode ser um ácido inorgânico tal como um ácido hidroálico, por exemplo H- Cl, ou ácido sulfúrico.
Etapa (II) -> (III)
Esta etapa envolve a formação de uma lactona. O composto da 5 fórmula (III), ou um sal do mesmo, é obtido reagindo-se o composto da fór- mula (II), ou um sal do mesmo; com um Ci-4alquilcloroformiato da fórmula CICOOR2, em que R2 é C-i_4alquila, em particular metila, etila, propila, iso- propila, n-butila, ou isobutila; e uma base orgânica. Em uma modalidade, o composto da fórmula (III) pode ser isolado. A base orgânica pode ser uma 10 amina terciária tal como uma triCi.4alquilamina, por exemplo tríetilamina. Etapa (III) -> (IV)
Esta etapa envolve a formação de um éster benzílico. O com- posto da fórmula (IV) é obtido reagindo-se o composto da fórmula (III) com álcool benzílico; o material de partida (III) e álcool benzílico podem ser rea- 15 gidos na presença de um agente de formação de éster, por exemplo, um agente de acoplamento. Ou o ácido (III) pode ser convertido em uma forma ativada tal como por reação com um cloroformiato, em particular um Ci_ 4alquilcloroformiato da fórmula CICOOR2, em que R2 é como definido acima, na presença de uma base orgânica.
O agente de acoplamento pode ser selecionado a partir das car-
bodi-imidas tal como EDCI, A/,/S/-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), ou diiso- propil-carbodi-imida, ou Λ/,Λ/’-carbonildi-imidazol (CDI), com ou sem 4-di- metilaminopiridina (DMAP), ou cloroformiato de etila/isopropila/isobutila. A base orgânica pode ser uma amina terciária tal como uma tri-Ci^alquila- mina, por exemplo tríetilamina.
Etapa (IV) -> (V)
A mistura estereoisomérica (V) do composto da fórmula (Va) e o composto da fórmula (Vb) é obtida por transesterificação da lactona em um Ci_4alquil éster. O solvente usado é preferivelmente o álcool do qual o éster 30 que é formado é derivado, isto é, se o éster metílico é formado, a reação é conduzida em metanol. Isto é conduzido na presença de um catalisador de ácido e com um excesso de álcool como solvente de modo a direcionar a reação para formação de éster. O catalisador de ácido pode ser um ácido inorgânico, por exemplo HCI1 ou um ácido orgânico tal como ácido metanos- sulfônico, ou uso pode ser feito a partir de resinas ácidas tal como Amberlyst 15® (A15), que pode ser facilmente removida por filtração.
5 Etapa (V) -> (Va) + (Vb)
O composto da fórmula (Va) é obtido separando-o do composto da fórmula (Vb), de uma mistura dos isômeros (Va) e (Vb), em particular uma mistura racêmica de (Va) e (Vb). Esta separação enantiomérica pode ser realizada por cromatografia de coluna de fase quiral, ou por cromatogra- 10 fia líquida quiral. Isto envolve usar uma fase estacionária quiral, por exemplo uma fase estacionária com base em poliamilose ou policelulose, tal como Chiralpak AD®.
Etaoa (Va) -» (VI)
Esta etapa envolve a clivagem do éster benzílico ao ácido livre. 15 O composto da fórmula (VI) é preparado a partir do composto da fórmula (Va) por remoção do grupo benzila por hidrogenação. Isto pode ser feito u- sando hidrogênio na presença de um catalisador. O catalisador pode ser selecionado a partir de paládio em carvão, ou um sal de paládio ou hidróxido tal como acetato de paládio, cloreto de paládio, hidróxido de paládio, ou hi- 20 dróxido de paládio em carvão.
Esta reação pode ser conduzida em um solvente adequado, que pode ser selecionado a partir de um éter, em particular um éter tal como me- til t-butiléter (MBTE), ou um éter cíclico tal como tetra-hidrofurano (THF), 2- metil-tetra-hidrofurano (MeTHF); uma cetona tal como acetona, metil isobutil 25 cetona; um álcool tal como um Ci^alcanol, por exemplo metanol, etanol, propanol; um solvente polar aprótico tais como dimetilformamida (DMF), di- metilacetamida (DMA); um hidrocarboneto tal como tolueno; ou qualquer mistura de tais solventes. A mistura reacional compreendendo (Va), o catali- sador, e o solvente pode ser agitada sob atmosfera de hidrogênio. O com- 30 posto da fórmula (VI) pode ser cristalizado filtrando-se o catalisador a partir da mistura reacional, lavando-se e realizando-se as mudanças de solventes necessárias, por exemplo, substituindo-se parte ou todo o solvente por um éter tal como MTBE1 em seguida opcionalmente também semeando com sementes de cristal do composto da fórmula (VI), com resfriamento opcional em uma temperatura variando a partir de cerca de -15°C a cerca de 5°C. Se desejado, composto da fórmula (VI) pode ser obtido em uma solução livre a 5 partir de catalisador, e pode ser também empregado na forma dissolvida, na preparação do composto da fórmula (VII).
Outros possíveis métodos de desbenzilação, que podem alterna- tivamente ser aplicados nesta etapa, podem ser realizados por uma hidroge- nação de transferência usando ácido fórmico - tríetilamina, formiato de Na ou K, ou por uma hidrossililação usando Et3SiH por exemplo (TES-H), PhSiH3, Ph2SiH2, poli(metil-hidrossiloxano) (PMHS), ou (RO)3SiH.
Etapa (VI) -> (VII)
O composto da fórmula (VII) é preparado a partir do composto da fórmula (VI) e N-metil-hex-5-enilamina (NMHA, da mesma forma referido como N-metil-5-hexen-1 -amina) por uma reação de formação de amida. O último pode ser quaisquer desses geralmente usados na síntese de peptí- deo. Uso pode ser feito a partir de agente de acoplamento ou o ácido pode ser ativado convertendo-se em um anidrido misturado ou um éster ativo. A- gentes de acoplamento que podem ser usados podem ser selecionados a partir de EEDQ, hexafluorofosfato de A/,A/,/\/’,A/’-tetrametil-0-(7-azabenzo- triazol-1-il)urônio (HATU), IIDQ, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi- tris-pirrolidino-fosfônio (comercialmente disponível como PyBOP®), DCC, EDCI, ou 1,3-di-isopropilcarbodi-imida. Um catalisador pode ser adicionado, por exemplo 1-hidroxibenzotriazol (HOBt). A reação é normalmente conduzi- da na presença de uma base, em particular uma base de amina tal como uma amina terciária, por exemplo tríetilamina, N-metilmorfolina, N,N-di-iso- propiletilamina, (o último sendo referido como ou base de Hunig, DIPEA, ou DIEA). O uso de reações de formação de amida tal como hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-/\/,/\/,/\/',/\/'-tetrametilurônio (HATU) ou hexafluo- rofosfato de 0-(1H-benzotriazol-l-il)-A/,A/,A/',/V-tetrametilurônio (HBTU) prefe- rivelmente é evitado, por causa do risco de explosões em produção em grande escala. A reação de acoplamento é normalmente conduzida em um sol- vente inerte à reação que pode ser selecionado a partir de um éter, em parti- cular um éter cíclico tal como THF ou MeTHF; um solvente aprótico dipolar tal como DMF, hexametilfosforamida (HMPT), DMA, acetonitrilo; um hidro- 5 carboneto tal como tolueno; um hidrocarboneto halogenado tal como diclo- rometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano; um álcool tal como um Ci^alcanol, por exemplo metanol, etanol, propanol; água; ou qualquer mistura de tais solventes.
As reações de acoplamento são tipicamente conduzidas com agitação opcional em uma temperatura entre cerca de -20°C e em tempera- tura de refluxo da mistura reacional.
Etapa (VII) + (VIII) -» (XI)
Esta etapa de reação envolve formação de uma ligação de éter entre a porção de ciclopentila em (VII) e a porção de quinolinila em (VIII). 15 Esta ligação de éter é preferivelmente formada por meio de uma reação de Mitsunobu. Nesta reação, o composto da fórmula (VII) é reagido com o com- posto da fórmula (VIII) na presença de um éster de azodicarboxilato da fór- mula R’OOC-N=N-COOR’, uma fosfina da fórmula R”3P, e um solvente or- gânico; em que cada R’ representa, independentemente, C^alquila, em par- 20 ticular etila, isopropila ou t-butila; e cada R" representa, independentemente, fenila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila. Preferidos são azodicarboxilato de dietila (DEAD) ou azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD), na presença de trifenilfosfina.
O solvente orgânico pode ser selecionado a partir de um hidro- carboneto halogenado tal como diclorometano, um éter, em particular um éter cíclico tal como tetra-hidrofurano (THF), 2-metiltetra-hidrofurano (Me- THF), um éster tal como acetato de etila, acetato de isopropila, um hidrocar- boneto aromático tal como tolueno, ou qualquer mistura de tais solventes.
Opcionalmente, uma primeira mistura reacional compreendendo composto da fórmula (VII), composto da fórmula (VIII), uma fosfina da fórmu- la R”3P, e o solvente orgânico, pode ser parcialmente evaporada para remo- ver traços de água e/ou álcoois. Esta primeira mistura reacional pode ser resfriada em torno de O0C antes da adição do azodicarboxilato da fórmula R’OOC-N=N-COOR’. Opcionalmente, água pode ser adicionada depois da adição do azodicarboxilato para remover o excesso do último reagente. Qualquer subproduto insolúvel obtido a partir da reação pode ser removido 5 por filtração.
Isolamento do composto da fórmula (XI)
O composto da fórmula (XI) é separado a partir da mistura rea- cional mudando-se o solvente orgânico, completamente ou parcialmente, por um solvente selecionado a partir de um Ci^alcanol, por exemplo 1-butanol, 10 heptano, éter di-isopropílico, ou qualquer mistura do mesmo. Esta mudança de solvente pode ser realizada destilando-se ou removendo-se os solventes inicialmente presentes na mistura reacional, totalmente ou parcialmente, e adicionando-se depois disso, um ou mais dos solventes mencionados acima. Mudar a temperatura da mistura reacional da mesma forma ajuda na efeito 15 da cristalização. A mudança de solventes pode ser reiterada tantas vezes e com tantos solventes quanto desejado.
A separação do composto da fórmula (XI) pode ser realizada por filtração e secagem. Cristalização do composto da fórmula (XI) pode da mesma forma ser aumentada semeando o filtrado ou mistura reacional com sementes de cristal do mesmo composto.
Etapa (XI) -> (XII)
Nesta etapa o grupo éster -COOR1 no composto da fórmula (XI) é clivado ao ácido correspondente. Uma base em um meio aquoso pode ser usada. Bases que podem ser usadas compreendem os hidróxidos de metal 25 de álcali tal como hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio, e em particu- lar hidróxido de lítio. O meio aquoso pode ser água ou água misturada com um solvente orgânico solúvel em água tal como um álcool, em particular um Ci.4alcanol, por exemplo metanol ou etanol; um éter, em particular um éter cíclico tal como THF1 MeTHF, ou qualquer mistura de tais solventes. O ácido 30 livre da fórmula (XII) é obtido, ou seu sal de metal de álcali, por exemplo seu sal de Li, Na, ou K.
Em uma modalidade, o hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio são primeiro misturados com o solvente antes da adi- ção do composto da fórmula (XI). A mistura compreendendo composto da fórmula (XI); o hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio; e o solvente pode ser agitado em temperatura ambiente. Se desejado, o 5 composto da fórmula (XII), ou seu sal de Li, Na, ou K, não é isolado, porém usado em solução para a conversão subsequente do composto da fórmula
(XII) em composto da fórmula (XIV).
Etapa (XII) -»(XIV)
Nesta etapa o composto da fórmula (XII) ou um sal do mesmo, é 10 também reagido com o composto da fórmula (XIII), ou um sal do mesmo, em uma reação de formação de amida para obter composto da fórmula (XIV). As mesmas condições de reação como descrito acima em relação à etapa (VI) -» (VII) podem ser aplicadas.
Em uma modalidade, o agente de acoplamento de amida é sele- 15 cionado a partir de IIDQ, EDCI, DCC, ou 1,3-di-isopropilcarbodi-imida e em particular é EEDQ em um éter tal como THF, em particular em THF aquoso. A mistura reacional acima pode ser agitada em temperatura ambiente.
Etapa (Va) + (VIII) -> (IX)
Nesta etapa o composto da fórmula (IX) é preparado, em que 20 composto da fórmula (Va) é reagido com o composto da fórmula (VIII) para formar uma ligação de éter. O procedimento de Mitsunobu como descrito na etapa (VII) - (VIII) ^ (XI) pode ser usado. O composto (IX) pode ser cristali- zado adicionando-se um Ci_4alcanol, por exemplo metanol, etanol, 1-pro- panol ou 1-butanol. Em uma modalidade, água é adicionada sob o término 25 da reação de Mitsunobu, e os subprodutos removidos por filtração. O filtrado e quaisquer lavagens do isolado podem ser concentrados para secar ou quase secar e em seguida recristalizados a partir de um Ci^alcanol, por e- xemplo metanol.
Isolamento do composto da fórmula (IX)
O composto da fórmula (IX) pode ser também separado a partir
da mistura reacional mudando-se o solvente, completamente ou parcialmen- te, em um solvente selecionado a partir de um Ci_4álcool, heptano, éter di- 10
15
20
isopropílico, ou qualquer mistura do mesmo. Esta mudança de solvente pode ser realizada destilando-se ou removendo-se os solventes inicialmente pre- sentes na mistura reacional, e adicionando-se depois disso, o solvente sele- cionado a partir de um C1^alcanol, heptano, éter di-isopropílico, ou qualquer mistura do mesmo. Mudar a temperatura da mistura reacional da mesma forma ajuda no efeito desta mudança de solvente. Esta mudança de solven- tes pode ser reiterada tantas vezes e com tantos solventes quanto desejado.
ser realizada por filtração e secagem. Produção do composto da fórmula (XI) pode da mesma forma ser aumentada semeando o filtrado ou mistura rea- cional com sementes de cristal do mesmo composto.
Etapa (IX) -> (X)
Esta etapa envolve clivagem do éster benzílico em (IX) para ob- ter o composto de fórmula (X). Os mesmos procedimentos como descrito acima em relação à etapa (Va) ->· (VI) podem ser usados.
Etapa (X) -> (XI)
O composto de fórmula (XI) pode ser preparado reagindo-se o composto de fórmula (X) com NMHA e um agente de formação de amida usando os mesmos procedimentos como descrito acima em relação à etapa (VI) -» (VII). Os compostos (XI) podem ser purificados como descrito acima ou por recristalização em um hidrocarboneto tal como hexano, heptano ou octano, como descrito acima. Em uma modalidade, (X) e NMHA são acopla- dos, a mistura reacional acidificada, por exemplo com HCI aquoso e extraída com um hidrocarboneto, por exemplo, com tolueno. O solvente de hidrocar- boneto é removido e o resíduo recristalizado a partir de heptano.
Exemplos
Os seguintes exemplos são destinados a ilustrar a presente in- venção e não limitá-la a estes.
Exemplo 1: Preparação do composto de fórmula (I)
COpEt
Opcionalmente, a separação do composto da fórmula (XI) pode
CO2Et
(Ia) Em uma solução de ácido 1,2,3,4-butanotetracarboxílico (0,99
10
15
20
mol, 234,16 g) em etanol (750 ml) e tolueno (500 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (0,56 mol; 30,05 ml; 55,30 g) em uma única porção. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 4,5 horas. O solvente foi removido por desti- lação até uma temperatura interna de 110°C ter sido alcançada. Tolueno (500 ml) foi adicionado em uma única porção, e a mistura aquecida até o refluxo com remoção azeotrópica de água usando uma armadilha de Dean- Stark. Depois de resfriar a 80°C, etanol (500 ml) foi adicionado, e a mistura aquecida até o refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido por destila- ção até uma temperatura interna de 105°C ter sido alcançada. Tolueno (500 ml) foi adicionado em uma única porção, e a mistura aquecida até o refluxo durante 1 hora com remoção azeotrópica de água. A mistura foi resfriada a 22°C, 50 ml de água adicionados, e a mistura agitada durante alguns minu- tos. As duas camadas foram separadas, e a fase de tolueno foi lavada com 50 ml de água. As camadas de tolueno combinadas foram lavadas com car- bonato de sódio aquoso (15% em p/p) (375,00 ml). A fase de tolueno foi e- vaporada até a secura para produzir um óleo amarelo que também foi seca- do sob vácuo a 50°C durante a noite para produzir 315,7 g (91% de rendi- mento isolado) do composto de fórmula (Ia) como um óleo de cor amarela. H-RMN (CDCI3 400 MHz), δ ppm 1,23 - 1,28 (m, 12 H), 2,38 - 2,43 (m, 2 H),
2,74 - 2,81 (m, 2 H), 3,28 - 3,31 (m, 2 H), 4,11 - 4,17 (m, 8 Η). IV (película) 2970, 2940, 2900, 1730, 1525, 1500, 1375, 1340.
tetraetílico (1,00 mol; 346,38 g) em metanol (320,00 ml) a 22°C, foi adiciona- da solução de metóxido de sódio (30% em metanol) (2,90 mois; 522,23 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Uma solução de cloreto de hidrogênio concentrada (3,49 mois; 300,00 ml_; 348,90 g) e água (16,65 mois; 300,00 ml; 300 g) foi adicionada gota a gota durante 15 minutos. Depois de adição de uma segunda porção de cloreto de hidrogênio
trans, racêmico
CU2H
(1)
Em uma solução de ácido 1,2,3,4-butanotetracarboxílico, éster (1,86 mol; 160,00 ml; 186,08 g) a mistura foi aquecida até o refluxo, e o sol- vente destilado até uma temperatura interna de 100°C ter sido alcançada. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 16 horas. Em seguida, foi resfriada a 90°C. 1 g de carvão ativado foi adicionado, e a mistura foi permitida nova- 5 mente resfriar sob agitação a 50°C. A mistura reacional foi filtrada em Celite.
O filtrado (900 ml) foi adicionado a um frasco de 2000 ml. 400 ml de solvente foram destilados sob pressão atmosférica. Sob agitação, a mistura foi permi- tida resfriar em temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e lavados com 100 ml de água. O material foi secado sob vácuo a 50°C para produzir 10 156,6 g (91% de rendimento isolado) do composto de fórmula (I) como um sólido branco.
Ia (I) em 237,5 ml de água sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado
1,0 ml (0,019 mol) de NaOH aquoso a 50% em p/p. A mistura foi aquecida a 60°C e 2,5 g de Rh/C (5% em p/p) foram adicionados. O frasco reacional foi purgado com hidrogênio e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio até que a conversão completa tenha sido alcançada. Em seguida, a mistura reacio- 25 nal quente foi filtrada em Celite. A massa filtrante foi lavada duas vezes com 10 ml de água, e o filtrado foi adicionado a um frasco reacional de 500 ml. Em seguida, 60 ml de 4-metil-2-pentanona foram adicionados, e água foi removida por destilação azeotrópica até uma temperatura interna de 110°C
H-RMN (DMSO-d6 - 400 MHz), δ ppm 2,32 - 2,38 (m, 2 H), 2,48
- 2,54 (m, 2H), 3,20 - 3,27 (m, 2H), 12,60 (br s, 2H)
C-RMN (DMSO-d6 - 100 MHZ), δ ppm 40,70, 43,17, 174,27,
213,45.
IV (película) cm1 3450, 3050, 2900, 1750, 1720, 1480, 1280, 1250, 1220, 1180, 1150.
Exemplo 2: Preparação do composto de fórmula (II)
'COOH
(II)
Em uma suspensão de 32,7 g (0,19 mol) do composto de fórmu-
racêmico ter sido alcançada. A mistura foi resfriada a 50°C. 88 ml de acetona e 0,51 ml de ácido sulfúrico (95%) foram adicionados. A mistura foi agitada a 22°C durante 16 horas. Os sólidos foram filtrados e lavados duas vezes com 10 ml de acetona. Eles foram secados subsequentemente sob vácuo a 50°C para 5 produzir 21,84 g (66% de rendimento isolado) do composto de fórmula (II) como um sólido branco.
H-RMN (D2O - 400 MHz), δ ppm, 1,80 - 1,86 (m, 1H), 1,94 - 2,04 (m, 2H), 2,33 - 2,40 (m, 1H), 3,13 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 3,30 (q, J = 8,5 Hz, 1H), 4,29 - 4,40 (m, 1H). C-RMN (D2O -100 MHZ), δ ppm, 37,61, 38,09, 44,92, 45,30, 71,67, 178,64, 178,92.
Exemplo 3: Preparação do composto de fórmula (III)
racêmico
OH
(III)
Em uma suspensão do composto de fórmula (II) (50 g, 0,29 mol) em 860 ml de THF, foi adicionada tríetilamina (42,02 ml, 0,30 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente até a dissolução completa de todo o 15 material sólido. Em seguida, a mistura reacional foi resfriada a 0 a 5°C. Clo- roformiato de etila (32,72 g, 0,30 mol) foi adicionado gota a gota, e a mistura agitada mais uma hora a 0 a 5°C. A reação foi aquecida a 22°C e agitada um adicional de 5 horas. Logo depois, a mistura reacional foi filtrada em celi- te, e os sólidos lavados com 25 ml de THF. O filtrado foi evaporado até a 20 secura. Ao resíduo foram adicionados 50 ml de acetato de etila, e a mistura foi agitada a 22°C durante 15 minutos. Os sólidos foram filtrados e lavados com 10 ml de acetato de etila frio para produzir 21,67 g (48% de rendimento isolado) do composto de fórmula (III) como um sólido branco. H-RMN (CDCI3
- 400 MHz), δ ppm, 1,96 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,27 - 2,29 (m, 3H), 3,05 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 1H), 5,03 (s, 1H).
C-RMN (CDCI3 - 100 MHz) 32,91, 37,87, 39,90, 45,24, 80,25,
167,33, 175,54.
Exemplo 4: Preparação do composto de fórmula (IV) racêmico
(IV)
600 mg (3,84 mmols) do composto de fórmula (III) (racêmico), 0,418 ml (4,03 mmols) de álcool benzílico, 23,5 mg (0,19 mmol) DMAP1 e 810 mg (4,23 mmols) de EDCI foram suspensos em 38 ml de acetato de eti- la. A suspensão foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Logo 5 depois, 38 ml de água foram adicionados, a mistura bifásica resultante foi agitada em temperatura ambiente durante alguns minutos, em seguida dei- xado decantar, e a camada aquosa foi descartada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo para pro- duzir 993 mg de composto bruto de fórmula (IV) como um óleo quase inco- 10 lor.
993 mg de composto bruto de fórmula (IV) foram purificados por cromatografia instantânea através de sílica-gel usando éter di-isopropílico - hexano (3:1) como eluente. 834 mg (88% de rendimento isolado) de com- posto purificado de fórmula (IV) foram obtidos como um óleo incolor. Dados físicos: GC-EM: m/z + 246 (M+).
H-RMN (600 MHz, CDCI3) δ ppm 1,94 (d, J = 10,95 Hz, 1 H) 2,18 (d, J = 10,95 Hz, 1 H) 2,22 - 2,27 (m, 2 H) 2,95 - 3,00 (m, 1 H) 3,17 (s, 1 H) 4,97 (s, 1 H) 5,18 (s, 2 H) 7,33 - 7,43 (m, 5 H).
C-RMN (125 MHZ, CDCI3), δ ppm 33,31, 38,01, 39,77, 45,81, 67,31, 80,43, 128,27, 128,58, 128,72, 135,33, 172,37, 176,27.
350 g (1,79 mol) de composto de fórmula (II) (racêmico) e 262,1 ml (1,88 mol) de tríetilamina foram suspensos em 5,37 I de THF. A mistura foi resfriada a 0 - 5°C e 179,8 ml (1,88 mol) de cloroformiato de etila foram adicionados durante 1 - 2 horas. A mistura foi agitada a 0 - 5°C durante 2 25 horas, em seguida durante a noite em temperatura ambiente. Logo depois, a mistura reacional foi filtrada, e os sólidos foram lavados duas vezes com 179 ml de THF. Os solventes foram destilados a partir do filtrado, e 4,48 I de ace- tato de etila foram adicionado ao resíduo de destilação. À mistura resultante, 194,6 ml (1,88 mol) de álcool benzílico, 377,6 g (1,97 mol) de EDCI e 10,9 g (89,5 mois) de DMAP foram adicionados. A suspensão resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Logo depois, 1,79 I de água foi adicionado, e as duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até a secura sob vá- cuo. 435 g (99% de rendimento) de composto bruto de fórmula (IV) foram obtidos como um óleo amarelo.
Exemplo 5: Preparação do composto de fórmula (V)
racêmico
(V)
600 g (2,44 mois) de composto de fórmula (IV) (racêmico) foram dissolvidos em 10 I de metanol. 122 g de Amberlyst 15 foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O Amberlyst 15 foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob vácuo para produzir 638 g (94% de rendimento) de composto bruto de fórmula (V).
300 g (1,22 mol) de composto de fórmula (IV) (racêmico) foram dissolvidos em 6 I de metanol, 5 ml (0,08 mol) de ácido metanossulfônico foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambien- te até o desaparecimento do material de partida (aproximadamente 2-3 ho- ras). Em seguida, 90 g de carbonato de sódio previamente dissolvido em 0,9
I de água foram adicionados, e a mistura foi concentrada sob vácuo. O resí- duo foi dividido em 1,2 I de acetato de etila e 0,6 I de água. A camada orgâ- nica foi secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo. 300 g (89% de rendimento) de composto bruto de fórmula (V) foram obtidos como um óleo.
1,75 g de composto bruto de fórmula (V) foi purificado por HPLC através de sílica-gel para produzir 0,55 g de composto purificado de fórmula
(V).
GC-EM: m/z = 278 (M+). H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,90 - 2,02 (m, 2 H) 2,07 - 2,17 (m, 1 H) 2,24 (ddd, 1 H) 3,14 (s, 1 H) 3,17 - 3,26 (m, 1 Η) 3,47 (q, 1 Η) 3,65 (s, 3 Η) 4,32 - 4,39 (m, 1 Η) 5,13 (br. s., 2 Η) 7,26
- 7,39 (m, 5 H). C-RMN (100 MHz, CDCI3) δ ppm 38,50, 39,63, 45,21, 45,33, 52,23, 66,60, 72,56, 127,95, 128,20, 128,53, 135,85, 174,53, 175,72.
Exemplo 6: Preparação dos compostos de fórmula (Va) e (Vb)
o o
(Va) (Vb)
5 749 g de composto bruto de fórmula (V) (racêmico) foram eluí-
dos através de Chiralpak AD usando heptano/metanol/etanol (70:15:15) co- mo eluente para produzir 369 g do composto de fórmula (Va) e 57 g do com- posto de fórmula (Vb).
As análises por CG, CG-EM e RMN foram idênticas àquelas do 10 composto purificado de fórmula (V) (racêmico).
Exemplo 7: Preparação do composto de fórmula (VI)
O
(VI)
13,92 g (50 mmols) do composto de fórmula (Va) e 2,66 g (2,5 mmols) de Pd/C a 10% em p/p seco foram suspensos em 250 ml de THF, e a suspensão foi agitada sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtra- 15 do e lavado com alguns ml de THF. O filtrado foi concentrado sob vácuo pa- ra produzir 10,80 g (114% de rendimento bruto) de composto bruto de fórmu- la (VI) como um óleo o qual solidificou em repouso.
LC-EM: m/z = 189,1 (M+H+). H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,65 - 1,73 (m, 1 H) 1,74 -1,81 (m, 1 H) 1,83 - 1,92 (m, 1 H) 2,19 (ddd, J= 13,28, 10,01, 5,41 Hz, 1 H) 2,93 - 3,06 (m, 1 H) 3,13 - 3,25 (m, 1 H) 3,60 (s, 3 H) 4,08 - 4,22 (m, 1 H) 4,68 (s, 1 H) 12,27 (s, 1 H).
C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 38,38, 39,11, 44,31, 44,45, 51,60,70,50,174,43,175,69.
123,9 g (445 mmols) do composto de fórmula (Va) e 4,74 g (4,45 mmols) de Pd/C a 10% em p/p seco foram suspensos em 668 ml de THF. A suspensão foi agitada sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado 5 e lavado com 228 ml de THF. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o resí- duo foi ressuspenso em 445 ml de heptano quente. A suspensão foi permiti- da resfriar em temperatura ambiente e 81,25 g (97% de rendimento) de composto de fórmula (VI) foram isolados como um material cristalino branco depois de filtração e secagem.
11,13 g (40 mmols) do composto de fórmula (Va) e 0,85 g (0,8
mmol) de Pd/C a 10% em p/p seco foram suspensos em 60 ml de THF. A suspensão foi agitada sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado e lavado 3 vezes com 15 ml de THF. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e
o resíduo foi ressuspenso em 445 ml de acetato de etila quente. A suspen- são foi permitida resfriar em temperatura ambiente e 5,12 g (68% de rendi- mento) de composto de fórmula (VI) foram isolados como um material crista- lino branco depois de filtração e secagem.
20,87 g (75 mmols) do composto de fórmula (Va) e 3,19 g (0,75 mmol) de Pd/C a 5% em p/p úmido foram suspensos em 113 ml de THF. A 20 suspensão foi bem agitada durante a noite sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado e lavado com 19 ml de THF, e 75 ml de THF foram destilados a partir do filtrado. Em seguida, 38 ml de tolueno foram adiciona- dos, e 63 ml de solvente foram destilados. Finalmente, 101 ml de MTBE fo- ram adicionados. A solução quase clara foi semeada com um composto cris- 25 talino de fórmula (VI). A suspensão foi resfriada a -5°C e agitada durante a noite a -5°C. 9,29 g (66% de rendimento) de composto de fórmula (VI) foram isolados como um material cristalino branco depois de filtração e secagem.
6,47 g (23,3 mmols) do composto de fórmula (Va) e 1,24 g (1,16 mmol) de Pd/C a 10% em p/p seco foram suspensos em 23 ml de DMF. A suspensão foi bem agitada durante a noite sob atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado e lavado com alguns ml de DMF. O filtrado foi trazido até um volume de 50 ml com DMF, e a solução resultante foi empregada na próxima etapa (acoplamento de amida com NMHA para a formação do com- posto de fórmula (VII)).
Exemplo 8: Preparação do composto de fórmula (VII)
5 de Hunig e 1,06 g (2,79 mmols) de HATU foram adicionados a uma solução do composto de fórmula (VI) em DMF (2,33 mmols em 5 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida DMF e ou- tros voláteis foram removidos sob vácuo. O resíduo foi redissolvido em uma mistura de MeTHF-água (5 ml cada). 1,5 ml de HCI concentrado foi adicio- 10 nado, as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com 5 ml de MeTHF. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas em car- bonato de potássio e sulfato de magnésio, filtradas, e o filtrado foi concen- trado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea atra- vés em sílica-gel usando acetato de etila como eluente. 373 mg (44% de 15 rendimento) do composto de fórmula (VII) foram obtidos como um óleo ama- relo-claro. As análises por RMN e CG-EM mostraram o seguinte composto como uma impureza:
o
O
(ViT)
303 mg (2,67 mmols) de NMHA, 1,22 ml (6,99 mmols) de base
CG-EM: m/z = 283 (M+°)
H-RMN (600 MHz, DMSOd6) δ ppm 1,23 - 1,31 (m, 1 H) 1,33 -
20 1,40 (m, 1 H) 1,40 - 1,48 (m, 1 H) 1,51 - 1,63 (m, 2 H) 1,66 - 1,76 (m, 1 H) 1,80-1,91 (m, 1 H) 2,02 (q, J =7,18 Hz, 1 H) 2,07 (q, J = 7,18 Hz, 1 H) 2,15
- 2,24 (m, 1 H) 2,80 e 2,99 (2 s - rotâmeros, 3 H,) 3,13 - 3,22 (m, 1 H) 3,25 -
3,33 e 3,33 - 3,41 (2 m - rotâmeros, 2 H) 3,49 (q, J = 8,43 Hz, 1 H) 3,57 (s, 3 H) 4,16 (s, 1 H) 4,71 (t, 1 H) 4,91 - 5,09 (m, 2 H) 5,73 - 5,87 (m, 1 H). C-RMN (150 MHz, DMSO-d6) δ ppm (mistura de rotâmeros)
25,23 e 25,28, 26,00 e 27,61, 32,83 e 32,87, 33,20 e 34,62, 28,24 e 38,25,
39,33 e 40,13, 41,27 e 41,69, 44,92 e 45,11, 46,62, 48,67, 51,49, 70,77 e 70,81, 114,74 e 114,98, 138,38 e 138,60, 172,99 e 173,05, 174,65 e 174,68.
5 9,41 g (50 mmols) do composto de fórmula (VI), 5,94 g (52,5
mmols) de NMHA e 10,54 g (55 mmols) de EDCI foram suspensos em 89 ml de THF. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura am- biente. 100 ml de MeTHF foram adicionados, e a mistura foi lavada sucessi- vamente com 50 ml de água, 50 ml de 0,5M de HCI aquoso, 50 ml de 0,5 M 10 de NaOH aquoso e 50 ml de água, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob vácuo. 7,54 g (53% de rendimento) de composto bruto de fórmula (VII) foram obtidos como um óleo amarelo.
3,94 g de composto bruto de fórmula (VII) foram purificados por cromatografia instantânea através de sílica-gel usando acetato de etila como eluente para produzir 1,92 g de composto purificado de fórmula (VII). Análise por CG mostrou uma pureza de > 95%.
14,11 g (75 mmols) do composto de fórmula (VI), 8,91 g (78,8 mmols) de NMHA e 20,40 g (82,3 mmols) de EEDQ foram dissolvidos em 75 ml de THF. A mistura reacional foi agitada durante a noite em refluxo. 1,27 g 20 (11,3 mmols) de NMHA e 2,78 g (11,3 mmols) de EEDQ foram adicionados, e o refluxo foi prolongado durante a noite. 63 ml de solvente foram destila- dos, e 75 ml de xileno, 75 ml de água e 13,5 ml de HCI concentrado foram adicionados. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com 37,5 ml de água e concentrada sob vácuo, para obter 22,47 g (106% de 25 rendimento bruto) de composto bruto de fórmula (VII) como um óleo Iaranja- claro, e usada na próxima etapa no estado em que foi obtida. Análise por CL mostrou que a impureza principal foi um pouco de xileno residual.
1,0 g (5,3 mmols) do composto de fórmula (VI) e 1,2 g (5,8 mmols) de EDCI foram suspensos em 10 ml de diclorometano. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente até obtenção de uma solução (aproxi- madamente 15 minutos). Em seguida, 0,63 g (5,6 mmols) de NMHA e 6 mg (0,05 mmol) de DMAP foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Logo depois, 10 ml de acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi lavada com HCI 2M aquoso, em se- guida com salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo, para obter 0,94 g (63% de rendimento) de composto bruto de fórmula (VII) como 5 um óleo amarelo. Análise por RMN mostrou um produto limpo.
300 mg (1,6 mmol) do composto de fórmula (VI) e 180 mg (1,6 mmol) de NMHA foram dissolvidos em 5 ml de acetonitrila. Em seguida, 0,6 g (1,6 mmol) de HBTU e 0,8 ml (4,8 mmols) de DIPEA foram adicionados, e a mistura foi agitada 2 horas em temperatura ambiente. Logo depois, 20 ml de
10 acetato de etila foram adicionados, e a mistura foi lavada com HCI 2M aquo- so, em seguida com salmoura. A camada orgânica foi concentrada sob vá- cuo. 1,07 g (51% de rendimento) de composto bruto de fórmula (VII) foi obti- do como um óleo marrom.
40,0 g (0,21 mol) do composto de fórmula (VI), 28 g (0,24 mol) 15 de NMHA e 63 g (0,26 mol) de EEDQ foram dissolvidos em 400 ml de THF. A mistura foi agitada em refluxo até a reação completa, em seguida diluída com 400 ml de MTBE e lavada sucessivamente com 2 x 100 ml de HCI 1M aquoso, 100 ml de NaOH 1M aquoso e 50 ml de salmoura. A camada orgâ- nica foi concentrada sob vácuo para produzir 80 g de composto bruto de fór- 20 mula (VII) usados na próxima etapa no estado em que foram obtidos. Exemplo 9: Preparação do composto de fórmula (IX)
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II I I 'N x o- 1 ')
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(VIIi) (IX)
1,7 g (5,6 mmols) do composto de fórmula (Va) foi dissolvido em 25 ml de tolueno. A solução foi concentrada sob vácuo até a secura para remover qualquer traço de água ou solvente alcoólico residual. 1,57 g (5 25 mmols) do composto de fórmula (VIII), 1,77 g (6,75 mmols) de trifenilfosfina e 25 ml de THF foram adicionados ao resíduo. A mistura foi resfriada a O0C e 1,24 ml (6,75 mmols) de azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) foi adicio- nado gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 4 horas a 0°C, em seguida durante a noite em temperatura ambiente. 0,5 ml (0,5 mmol) de 1M de NaOH aquoso foi adicionado para destruir o excesso de reagente de Mit- sunobu. Logo depois, a mistura foi concentrada sob vácuo até a secura, e o 5 resíduo foi eluído através de sílica-gel com acetato de etila como eluente. O produto pré-purificado foi suspenso em 10 ml de metanol em ebulição, e a suspensão foi resfriada em temperatura ambiente, agitada durante a noite em temperatura ambiente, em seguida 1 hora a 0°C. 2,05 g (71% de rendi- mento) de composto purificado de fórmula (IX) foram obtidos como um pó 10 branco depois de filtração da suspensão e secagem. Dados físicos: ponto de fusão: 125,1 °C; [a]D: -9,1°; LC-EM: m/z = 575 ([M + Hf);
H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,33 (d, J = 6,80 Hz, 6 H) 2,21 - 2,34 (m, 2 H) 2,41 (dd, 1 H) 2,58 (s, 3 H) 2,59 - 2,66 (m, 1 H) 3,14 (hept, 1 H) 3,38 (ddd, 1 H) 3,55 (dt, J = 10,58, 7,93 Hz, 1 H) 3,64 (s, 3 H) 3,95 (s, 3 H) 4,98 e 5,06 (AB, J = 12,34 Hz, 2 H) 5,37 (s, 1 H) 7,14 - 7,19 (m,
2 H) 7,22 - 7,28 (m, 3 H) 7,38 (d, J = 9,32 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 3,78 Hz, 2 H) 7,88 (d, J = 9,32 Hz, 1 H);
C-RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,77, 22,30, 30,40, 35,10, 35,93, 44,66, 45,02, 51,90, 56,08, 66,00, 78,70, 95,35, 112,83, 115,50, 116,07, 120,07, 120,25, 127,60, 127,91, 128,25, 135,80, 147,86, 151,17, 157,96, 160,31, 164,27, 168,64, 173,12, 173,86.
20,75 g (74,5 mmols) do Composto de fórmula (Va), 26,25 g (71 mmols) do Compostos de fórmula (VIII) e 28 g (110 mmols) de trifenilfosfina são dissolvidos em 391 ml de tolueno. 50 ml de tolueno é destilado para re- 25 mover qualquer traço de água ou solvente alcoólico residual. A mistura é resfriada a 0°C e 21,58 g (110 mmols) de DIAD são adicionados gota a gota. A mistura reacional é agitada durante 2 horas a 0°C. 7,1 ml de água são adi- cionados para destruir o excesso de reagente de Mitsunobu. A mistura é agi- tada em temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida os subpro- 30 dutos de Mitsunobu são filtrados e lavados com 25 ml de tolueno. O filtrado e as camadas de lavagem são concentrados sob vácuo, e o resíduo oleoso quente é diluído com 355 ml de metanol. A mistura é resfriada a 0°C, em seguida agitada durante a noite a 0°C. 30,6 g (75% de rendimento) de Com- posto de fórmula (IX) são obtidos como um pó branco depois de filtração da suspensão e secagem.
Exemplo 10: Preparação do composto de fórmula (X)
(X)
1,50 g (2,61 mmols) do composto de fórmula (IX) e 1,25 ml (7,83
mmols) de trietilsilano foram dissolvidos em 2,6 ml de THF. 29,3 mg (0,13 mmol) de acetato de paládio foram adicionados, e a mistura foi agitada du- rante a noite em refluxo. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente. Em seguida, 150 mg de Norit A Supra, 150 mg de dicalito e 0,2 ml de HCI a 10 1N aquoso foram adicionados, e a mistura foi refluxada durante 2-3 horas. A mistura foi filtrada quente, e o filtrado foi concentrado sob vácuo até a secu- ra. O resíduo foi suspenso em 2 ml de metanol em ebulição. A suspensão foi resfriada a 0°C e também agitada durante 1-2 horas. 800 mg (63% de ren- dimento) de composto de fórmula (X) foram obtidos como um pó branco de- 15 pois de filtração e secagem.
Dados físicos: ponto de fusão: 161,3°C; LC-EM: m/z = 483 ([M -
HD;
H-RMN (400 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 1,34 (d, J = 7,05 Hz, 6 H)
2,19 - 2,30 (m, 2 H) 2,38 (dd, J = 13,85, 7,81 Hz, 1 H) 2,58 (s, 3 H) 2,60 (ddd, J = 9,88, 4,85, 4,66 Hz, 1 H) 3,15 (hept, 1 H) 3,23 (ddd, 1 H) 3,49 (ddd, J = 10,70, 7,93, 7,81 Hz, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 5,34 (s, 1 H) 7,40 (d, J = 9,32 Hz, 1 H) 7,44 (d, J =0,76 Hz, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 7,96 (d, J = 9,06 Hz,
1 H) 12,47 (s, 1 H);
C-RMN (100 MHz, DMSO-Cf6) δ ppm 9,77, 22,30, 30,40, 35,35, 36,06, 44,57, 45,09, 51,84, 56,05, 78,72, 95,30, 112,77, 115,44, 116,12, 120,07, 120,36, 147,83, 151,18, 157,94, 160,42, 164,25, 168,65, 174,11, 174,74.
4,48 g (7,79 mmols) do composto de fórmula (IX), 3,74 ml (23,37 mmols) de trietilsilano e 87 mg (0,39 mmol) de acetato de paládio foram dis- 5 solvidos em 8 ml de MeTHF. A mistura foi agitada durante a noite em reflu- xo. A mistura foi resfriada a 60°C. 220 mg de Norit A Supra, 220 mg de dica- lito, 0,52 ml de água e 0,6 ml de HCI concentrado foram adicionados, e a mistura foi refluxada durante 1-2 horas. A mistura foi resfriada a 50-55°C, filtrada, e o sólido foi lavado com 8 ml de MeTHF. O filtrado e as lavagens 10 foram combinados, e a solução resultante (15,4 g de solução - 25% em p/p de composto de fórmula (X)) foi usada na próxima etapa.
Exemplo 11: Preparação do composto de fórmula (XI)
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(XI)
11,49 g (34,58 mmols) do composto de fórmula (VIII) e 9,52 g (36,30 mmols) de trifenilfosfina foram adicionados a uma solução do com- 15 posto de fórmula (VII) em tolueno (34,58 mmol de composto de fórmula (VII) para 184,86 g de solução). 64 ml de solvente foram destilados para remover traços de água e/ou álcoois, em seguida a mistura foi resfriada a 0°C. 7,2 ml (36,30 mmols) de DIAD foram adicionados. A mistura foi agitada 2 horas a O0C. Depois da análise, trifenilfosfina adicional (0,9 g, 3,46 mmols) e DIAD 20 (0,68 ml, 3,46 mmols) foram adicionados a 0°C, e a mistura agitada também a O0C durante 1 hora, em seguida permitida aquecer em temperatura ambi- ente durante 15 horas com agitação. A mistura foi em seguida resfriada e agitada também durante 1-2 horas a 0oC, depois das quais o material sólido precipitado foi filtrado e enxaguado com 17 ml de tolueno (o sólido consiste 25 em principalmente óxido de trifenilfosfina, 18 g de peso úmido). 140 ml de solvente foram destilados a partir do filtrado e 103,7 ml de n-butanol foram adicionados. A destilação foi continuada e 88 ml de solventes foram destila- dos, em seguida a mistura foi resfriada a 80°C, e 103,7 ml de isopropanol e 1,73 g de dicalito foram adicionados. A mistura foi filtrada quente. O filtrado foi resfriado a 30°C, semeado com o composto de fórmula (XI), resfriado e 5 agitado a 0°C durante 56 horas. A mistura foi filtrada, a massa filtrante lava- da com 10,4 ml de isopropanol frio, e o produto secado a 70°C em vácuo. Rendimento: 15,00 g (71%).
Dados físicos: ponto de fusão: 130,7°C; [a]D: -12,6°; LC-EM: m/z = 580 ([M + H]+). H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 10 1,19 (m, 2 H - um rotâmero) 1,34 (d, J = 6,80 Hz, 6 H) 1,36 - 1,43 (m, 4 H - um rotâmero) 1,46 -1,61 (m, 2 H - um rotâmero) 1,76 - 1,87 (m, 1 H) 1,92 (q, J = 6,80 Hz, 2 H - um rotâmero) e 2,07 (q, J = 6,88 Hz, 2 H - um rotâmero)
2,20 - 2,40 (m, 2 H) 2,58 (s, 3 H) 2,71 - 2,78 (m, 1 H) 2,79 (s, 3 H - um rotâ- mero) e 2,98 (s, 3 H - um rotâmero) 3,14 (hept, J = 6,75 Hz, 1 H) 3,21 - 3,52 15 (m, 4 H) 3,62 (s, 3 H) 3,62 - 3,70 (m, 1 H) 3,96 (s, 3 H) 4,86 (dd, J = 10,20,
0,88 Hz, 1 H - um rotâmero) 4,92 (dd, J = 18,13, 1,51 Hz, 1 H- um rotâmero) 4,96 (dd, J = 11,08, 1,00 Hz, 1 H - um rotâmero) 5,03 (dd, J = 17,12, 1,51 Hz, 1 H - um rotâmero) 5,33 (s, 1 H) 5,68 (ddt, J = 17,12, 10,32, 6,74 Hz, 1 H
- um rotâmero) e 5,81 (ddt, J = 17,00, 10,20, 6,68 Hz, 1 H - um rotâmero) 20 7,40 - 7,48 (m, 3 H) 8,03 (d, J = 8,81 Hz, 1 H - um rotâmero) e 8,04 (d, J =
9,06 Hz, 1 H - um rotâmero)
C-RMN (100 MHz, DMSO-d6, mistura de rotâmeros) δ ppm 9,77, 22,26, 22,80, 25,14, 25,23, 25,90, 27,56, 30,40, 32,75, 32,86, 33,12, 34,61, 35,68, 35,73, 36,21, 36,76, 42,20, 42,61, 44,92, 45,19, 46,67, 48,58, 51,62, 25 51,65, 56,06, 78,23, 78,30, 95,35, 95,39, 112,77, 112,86, 114,61, 114,89, 115,47, 116,13, 116,17, 119,99, 120,03, 120,50, 120,56, 138,41, 138,49, 147,83, 147,85, 151,19, 151,20, 157,98, 158,00, 160,55, 160,58, 164,22,
168,64, 168,67, 171,93, 173,95, 174,10.
730 mg (1,51 mmol) do composto de fórmula (X) e 213 mg (1,88 30 mmol) de NMHA foram dissolvidos em uma mistura de THF - MeTHF (3 ml +
3 ml). A mistura foi aquecida a 50°C. Em seguida, 465 mg (1,88 mmol) de EEDQ foram adicionados, e a mistura foi agitada durante a noite a 50°C. 43 mg (0,38 mmol) de NMHA e 93 mg (0,38 mmol) de EEDQ foram adiciona- dos, e a mistura foi agitada 2 dias a 50°C. A mistura foi concentrada sob vá- cuo, em seguida redissolvida em 3 ml de MeTHF e sucessivamente lavada com 6 ml de HCI a 1N aquoso, 3 ml de água e 1,5 ml de salmoura. A cama- 5 da orgânica foi secada em sulfato de magnésio. O sólido foi filtrado, e o fil- trado foi concentrado até a secura sob vácuo. 0,95 g de composto bruto de fórmula (XI) foi obtido como um sólido esbranquiçado. O sólido bruto foi res- suspenso em 6 ml de heptano em ebulição. A suspensão foi resfriada em temperatura ambiente e também agitada durante a noite em temperatura 10 ambiente. 710 mg (81% de rendimento) de composto purificado de fórmula
(XI) foram obtidos como um pó branco depois de filtração e secagem.
1,23 g (10,9 mmols) de NMHA e 2,69 g (10,9 mmols) de EEDQ foram adicionados a 15,4 g de solução de composto de fórmula (X) a 25% em p/p em MeTHF (7,8 mmol de composto de fórmula (X)). A mistura foi agi- 15 tada durante a noite a 50°C, em seguida resfriada em temperatura ambiente. Em seguida, 28 ml de água, 3,1 ml de HCI concentrado e 10 ml de tolueno foram adicionados, as camadas resultantes foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com 16 ml de água. A camada orgânica foi tratada com 2,38 g de alumina básica, 1,94 g de dicalito e 1,01 g de Norit A Supra e fil- 20 trada. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e o resíduo foi suspenso em 51 ml de heptano. A suspensão foi agitada durante a noite em temperatura am- biente, em seguida 2 horas a 0°C. 2,25 g (50% de rendimento) do composto de fórmula (XI) foram obtidos depois de filtração e secagem.
Exemplo 12: Preparação do composto de fórmula (XII)
(XII)
600 mg (1,03 mmol) do composto de fórmula (XI) foram dissolvi- dos em 4,1 ml de THF, em seguida 45,6 mg (1,1 mmol) de LiOH-H2O previ- amente dissolvido em 1 ml de água foram adicionados. A mistura resultante foi agitada 2-3 horas em temperatura ambiente. As análises por CL e CL-EM mostraram a conversão quase completa do composto de fórmula (XI) no composto de fórmula (XII). Esta solução foi usada na próxima etapa no esta- do em que foi obtida.
Dados físicos: CL-EM: m/z = 564 ([M - H]").
Exemplo 13: Preparação do composto de fórmula (XIV)
H2N
O
X
(XIII)
1,14 mmol do composto de fórmula (XIII) e 294 mg (1,19 mmol) de EEDQ foram adicionados a 1,03 mmol do sal de Li do composto de fór- mula (XII) em solução em THF - água (4,1 ml + 1 ml). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Em seguida, 2,1 ml de tolueno e 1,55 ml de HCI a 1N aquoso foram adicionados. As duas camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com 0,52 ml de água, 1,55 ml de NaOH a 1N aquoso, 0,52 ml de água, e 0,52 ml de salmou- ra. A camada orgânica foi em seguida secada em sulfato de sódio. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi concentrado até a secura sob vácuo. 698 mg (96% de rendimento) de composto bruto de fórmula (XIV) foram ob- tidos como composto vítreo. As análises por RMN e CL mostraram uma pu- reza > 90%.
Dados físicos: CL-EM: m/z = 703 ([M + Hf).
H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe - mistura de rotâmeros) δ ppm 0,87 (t, J = 7,30 Hz, 1H) 1,06 - 1,19 (m, 3 H) 1,19 - 1,31 (m, 2 H) 1,33 (d, J = 6,80 Hz, 6 H) 1,35 - 1,45 (m, 2 H) 1,46 - 1,66 (m, 2 H) 1,84 - 2,00 (m, 2 H) 2,00 - 2,18 (m, 3 H) 2,25 - 2,36 (m, 1 H) 2,58 (s, 3 H) 2,64 - 2,77 (m, 1 H) 2,80 (s, 3 H - um rotâmero) 3,00 (s, 3 H - um rotâmero) 3,08 - 3,30 (m, 2 H) 3,34 - 3,52 (m, 3 Η) 3,97 (s, 3 Η) 3,98 - 4,12 (m, 2 Η) 4,82 - 5,13 (m, 3 Η) 5,18 - 5,37 (m,
2 Η) 5,55 - 5,86 (m, 2 Η) 7,39 - 7,50 (m, 3 Η) 8,06 (t, J = 8,94 Hz, 1 Η) 8,59 (s, 1 H - um rotâmero) 8,73 (s, 1Η - um rotâmero).
C-RMN (100 MHz, DMSO-Cf6 - mistura de rotâmeros) δ ppm 9,79, 13,80, 13,96, 13,99, 14,12, 14,53, 18,59, 22,21, 22,30, 25,25, 25,32, 26,02,
27,64, 30,40, 32,07, 32,14, 32,81, 33,19, 34,64, 34,68, 36,31, 36,76, 36,95, 36,98, 42,28, 46,01, 46,43, 46,74, 48,74, 56,10, 60,33, 60,51, 60,59, 78,73, 78,80, 95,34, 95,38, 112,67, 112,76, 114,67, 114,88, 115,47, 116,20, 116,23,
117,34, 120,03, 120,05, 120,59, 120,62, 134,13, 134,18, 138,41, 138,49, 147,85, 151,22, 157,98, 158,0, 160,75, 164,25, 168,66, 168,69, 169,82, 169,85, 172,48, 172,51, 173,66, 173,83.
Claims (32)
1. Processo para preparar um composto de fórmula (XIV), par- tindo de um intermediário (XI) que é hidrolisado ao ácido (XII), que, por sua vez, é acoplado com o éster de ácido ciclopropilamino (XIII) para obter o produto final desejado (XIV), como esboçado no seguinte esquema de rea- ção: em que R é Ci_4alquila, e R1, independentemente a partir de R, também é C^4 alquila.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto de fórmula (XI) é reagido com um hidróxido de metal de álcali, para obter o composto de fórmula (XII), ou seu sal de metal de álcali.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto de fórmula (XII) ou um sal do mesmo, é também reagido com o com- posto de fórmula (XIII), ou um sal do mesmo, e um agente de acoplamento de amida, para obter o composto de fórmula (XIV).
4. Processo para preparar um composto de fórmula (XI), ou um sal do mesmo, a partir de um bis-éster de hidroxiciclopentila de fórmula (Va), (a) reagindo-se o bis-éster de hidroxiciclopentila de fórmula (Va) com um quinolinol substituído por tiazolila (VIII) em uma reação de for- mação de éter, desse modo obtendo um bis-éster de quinoliniloxiciclopentila de fórmula (IX), em que o grupo éster que está na posição cis face a face com o grupo éter no bis-éster de quinolinilóxi-ciclopentila de fórmula (IX) é seletivamente clivado a um ácido mono carboxílico (X), que, por sua vez, é acoplado com uma alquenilamina em uma reação de formação de amida, desse modo obtendo o produto final desejado de fórmula (XI); ou (b) seletivamente convertendo-se o bis-éster de hidroxiciclo- pentila de fórmula (Va) ao ácido mono carboxílico (VI), que, por sua vez, é acoplado com uma alquenilamina em uma reação de formação de amida para obter a hidroxiciclopentilamida (VII), que por sua vez é reagido com um quinolinol substituído por tiazolila (VIII), desse modo obtendo o produto final desejado de fórmula (XI); como esboçado no seguinte esquema de reação, em que R1 representa C1^alquila: <formula>formula see original document page 44</formula> <formula>formula see original document page 45</formula>
5. Processo para preparar o intermediário (Va), partindo de ácido 4-oxo-ciclopentil-1,2-bis-carboxílico (I), reduzindo-se a função ceto a um ál- cool, desse modo obtendo ácido 4-hidróxi-ciclopentil-1,2-bis-carboxílico (II), que por sua vez é ciclizado à lactona bicíclica (III), em que o grupo ácido carboxílico na lactona bicíclica (III) é esterificado com álcool benzílico desse modo obtendo o éster benzílico de lactona (IV), em que a lactona é aberta e o grupo ácido carboxílico desse modo formado é esterificado com um C-i. 4alcanol desse modo produzindo o bis-éster de hidroxiciclopentila de fórmula (V), que, por sua vez, é resolvido em estereoisômeros (Vb) e (Va); como es- boçado no seguinte esquema de reação, em que R1 representa Ci-4alquila: <formula>formula see original document page 45</formula>
6. Processo, de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto (XI) é preparado de acordo com o processo, de acordo com a reivindi- cação 4.
7. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 6, em que o composto (Va) é preparado de acordo com o processo de acordo com a rei- vindicação 5.
8. Processo para preparar o composto de fórmula (XIV) ou de fórmula (XI) de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 6 ou 7, em que o composto de fórmula (IX) ou de fórmula (XI) é obtido reagindo-se o composto de fórmula (Va), respectivamente de fórmula (VII), com o compos- to de fórmula (VIII), na presença de um azodicarboxilato de fórmula ROOC- N=N-COOR', uma fosfina de fórmula Rm3P, e um solvente orgânico; em que R’ representa etila ou isopropila ou t-butila; R" representa, cada qual independentemente, fenila,2-piridila,3- piridila ou 4-piridila.
9. Processo para preparar o composto de fórmula (XIV) ou de fórmula (XI) de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 6 ou 7, em que o composto de fórmula (VII) ou de fórmula (XI) é obtido reagindo-se o composto de fórmula (VI), respectivamente composto de fórmula (X), com N- metil-hex-5-enilamina (NMHA) e um agente de acoplamento de amida em um solvente inerte à reação.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 9, em que o agente de acoplamento de amida é selecionado a partir de EEDQ, IIDQ, EDCI1 DCC, ou 1,3-di-isopropilcarbodi-imida.
11. Processo para preparar o composto de fórmula (XIV) ou de fórmula (XI) de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 6 ou 7, em que o composto de fórmula (VI) ou o composto de fórmula (X) é obtido rea- gindo-se o composto de fórmula (Va), respectivamente composto (IX), com um agente de redução, em um solvente inerte à reação.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o agen- te de redução é hidrogênio na presença de um catalisador de metal, ou em que o agente de redução é ácido fórmico ou um sal do mesmo, uma mistura de ácido fórmico e um sal do mesmo, trietilsilano, t-butildimetilsilano, fenilsi- lano, ou poli(metil-hidrossiloxano) opcionalmente na presença de uma base.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, em que o agen- te de redução é hidrogênio na presença de um catalisador de metal.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, em que o cata- lisador é selecionado a partir de paládio em carvão, hidróxido de paládio em carvão, acetato de paládio, ou cloreto de paládio.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 12-14, em que a base é uma triC^alquilamina.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 11-15, em que o solvente orgânico é selecionado de THF, MeTHF, ácido acético, tolueno, ou qualquer mistura dos mesmos.
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 7, em que o composto de fórmula (Va) é obtido separando-se a mistura (V) por uma separação quiral.
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, em que a sepa- ração quiral é por cromatografia de coluna quiral.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 7, em que o composto de fórmula (V) é obtido reagindo-se o composto de fórmula (IV) com C1^alcanol e um catalisador ácido.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 7, em que o composto de fórmula (IV) é obtido reagindo-se o composto de fórmula (III) com álcool benzílico; na presença de um agente de acopla- mento; ou na presença de um Ci.4alquilcloroformiato da fórmula CICOOR", em que R" é C1^alquila, tal como metila, etila, 1-propila, 1-butila, 2-butila, e uma base orgânica.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, em que o agen- te de acoplamento é selecionado a partir de EDCI, DCC, e di-isopropilcar- bodi-imida.
22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 7, em que o composto de fórmula (III), ou um sal do mesmo, é obtido re- agindo-se o composto de fórmula (II) ou um sal do mesmo, com um C1^ al- quilcloroformiato da fórmula CICOOR", em que R" é como definido na reivin- dicação 20; na presença de uma base orgânica.
23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 ou 7, em que o composto de fórmula (II) é obtido reagindo-se o composto de fórmula (I) com hidrogênio na presença de um catalisador de metal, opcio- nalmente na presença de uma base.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 23, em que o cata- lisador é selecionado a partir de ródio em carvão, ródio em alumínio, platina em carvão, ou platina em alumínio.
25. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 23, em que a base é selecionada a partir de hidróxido de sódio, alumí- nio, e uma triCi-4alquilamina.
26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 25, em que R1 é metila.
27. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 25, em que R é etila.
28. Uso de um composto selecionado a partir de: <table>table see original document page 49</column></row><table> <formula>formula see original document page 50</formula> em que R e R1 cada qual independentemente representa Ci^alquila, como um intermediário na preparação do composto de fórmula (XVII): <formula>formula see original document page 50</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
29. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que R é etila e R1 é metila.
30. Composto de fórmula (III), (IV), (V), (Va), (Vb), (VI), (VII), (IX), (X)1 (XI), (XII), ou (XIV), ou um sal do mesmo, tendo a estrutura descrita na reivindicação 5.
31. Composto de acordo com a reivindicação 30, com a fórmula (VI), (VII), (IX), (X) ou (XI) descrita na reivindicação 28.
32. Composto de acordo com a reivindicação 30 ou 31, em que R1 é metila.
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