BRPI0807003B1 - Hybrid organic / inorganic chemical systems, including hybrid functional calcium phosphate systems, and a solid state method for producing the same - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMAS QUÍMICOS ORGÂNICOS/INORGÂNICOS HÍBRIDOS, INCLUINDO SISTEMAS HÍBRIDOS DE FOSFATO DE CÁLCIO FUNCIONALIZADOS, E UM MÉTODO EM ESTADO SÓLIDO PARA PRODUZIR OS MESMOS".

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica a prioridade do pedido de patente provisório U.S. copendente N° de Série 60/888.354, depositado no dia 6 de fevereiro de 2007; o pedido de patente provisório U.S. copendente N° de Série 60/891.849, depositado no dia 17 de fevereiro de 2007; e o pedido de patente provisório U.S. copendente N° de Série 60/941.095, depositado no dia 31 de maio de 2007, cada um dos quais está incorporado aqui em sua totalidade por referência.

CAMPO TÉCNICO A presente tecnologia refere-se, de um modo geral, ao campo da síntese química, e mais particularmente, a um método e sistema para produzir porções híbridas funcionalizadas sem a necessidade de químicas sofisticadas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Prevenir cáries e cavidades e melhorar a liberação dos minerais necessários para dentes e ossos sadios, enquanto preserva e/ou intensifica as características de cosméticos, são os objetivos importantes nos cuidados da saúde oral. A esse respeito a aplicação de cálcio e outros agentes contendo minerais continua a ser um tratamento eficaz e largamente usado para a prevenção de cáries e remineralização de dentes e ossos. Embora eficaz na maioria dos casos, não deixa de ter seus inconvenientes. Tratamentos minerais convencionais são somente marginalmente eficazes em prover minerais úteis para dentes e cárie, e uma grande proporção de minerais assim aplicados não são absorvidos e não penetram, em última análise, completamente no corpo.

Está claro então, que existe uma necessidade de compostos de liberação de minerais que podem ajudar a prevenir cáries e que podem também ajudar na reconstrução de dentes e ossos danificados. Existe também uma necessidade contínua de materiais que apresentem características de absorção alta. Várias modalidades discutidas aqui a seguir se dirigem a essas necessidades.

Com respeito à produção de materiais funcionalizados, existem poucos processos químicos práticos que levam em conta a gradação de tamanho da indústria. Essas técnicas, como também outras químicas bem-conhecidas, incluem sínteses hidrotérmicas/solvotérmicas, modelos micela-res e crescimento controlado em solventes voláteis quentes. Embora essas e outras químicas existam para criar materiais funcionalizados, elas são geralmente caracterizadas por uma ou mais das seguintes desvantagens: 1) grandes variações de temperaturas, 2) necessidade de solventes voláteis para efetuar a dissolução de uma ou mais fases, 3) sistemas de pressão reduzida para aliviar o contato de oxigênio ou água com reagentes, 4) moléculas de modelo dispendiosas ou síntese de multietapas, e 5) sobrecarga excessivo, incluindo conhecimento científico, espaço e equipamento de laboratório.

Dessa maneira, permanece a necessidade de um processo para mais eficientemente produzir materiais funcionalizados, tais como compostos híbridos orgânico/inorgânicos de micro-, meso-, e nanoescala, sem o uso de solventes, e em uma larga escala industrial. Esses materiais funcionalizados podem responder da mesma maneira à novas e/ou existentes formulações de produtos dentais (com ou sem fluoreto), tais como géis, verniz, pastas, enxaguadores, adesivos, materiais de enchimento e similares, para o reparo da dentição enfraquecida. A nova tecnologia presente é dirigida para essas necessidades.

SUMÁRIO A nova tecnologia presente refere-se geralmente à produção de porções híbridas funcionalizadas sem a necessidade de químicas sofisticadas, e, mais particularmente, para um método de estado sólido para produzir a mesma.

Um objetivo da nova tecnologia presente é prover um método melhorado para produzir porções híbridas funcionalizadas com a finalidade de distribuir um desempenho superior em formulações de produtos de cuidados orais, na ausência ou presença de fluoreto. Outros objetivos, características e vantagens se tornarão evidentes a partir de uma consideração da descrição a seguir e dos desenhos que acompanham.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 é um gráfico mostrando a mudança nos resultados de microssolidez de Vickers a prtir de estudo de ciclagem de remineraliza-ção/desmineralização incluindo um grupo (água) de controle negativo e ACP de controle positivo e um grupo de teste ACP95PEG15, constando de 95 e 5 por cento em peso de TCP e 1500 Da PEG. A figura 2 é um gráfico mostrando a mudança em microssolidez de Vickers no cárie de seres humanos depois da aplicação de um verniz NaF a 5% disponível comercialmente com e sem o aditivo TPC90FA10, uma construção de 90 % em peso de TCP e 10 % em peso de ácido fumárico. A figura 3 é um gráfico mostrando a mudança em microssolidez de Vickers que resulta depois de 7 dias de um modelo dental reverso de lesão cíclica do pH em grupos experimentais, incluindo produtos A e B (controle positivo) de fluoreto a 5000 ppm comercialmente disponíveis, e Produto A combinado com fosfatos de cálcio functionalizados diferentes: TCP98SLS2 [construção de 98% de TCP mais 2% de lauril sulfato de sódio, SLS], TCP98PCL2 [construção de 98% de TCP mais 2% de policaprolactona 2000 Da, PCL], ou TCP95CPC5 [construção de 95 % de TCP mais 5 % de cloreto de cetilpiridínio, CPQ]. A figura 4 é um gráfico mostrando os resultados da absorção de fluoreto de cárie depois de 7 dias de um modelo dental de lesão reverso de ciclagem de pH em grupos de teste incluindo produtos A e B de 5000 ppm de fluoreto comercialmente disponível, como também um Produto A combinado com fosfatos de cálcio funcionalizados diferentes: TCP98SLS2 [construção de 98% de TCP mais 2% de lauril sulfato de sódio, SLS], TCP98PCL2 [construção de 98% de TCP mais 2% de 2000 Da de policaprolactona, PCL], ou TCP95CPC5 [construção de 95% de TCP mais 5% de cloreto de cetilpiridínio, CPC], DESCRIÇÃO DETALHADA

Com a finalidade de promover uma compreensão dos princípios da nova tecnologia, agora será feita uma referência às modalidades ilustradas nos desenhos, e uma linguagem específica será usada para descrever as mesmas. No entanto, será entendido que nenhuma limitação ao escopo da nova tecnologia é dessa maneira pretendida, tais alterações e modificações adicionais no dispositivo ilustrado, e tais aplicações adicionais dos princípios da nova tecnologia, como ilustrado a esse respeito, sendo contempladas como normalmente ocorre para pessoa versada na técnica à qual a nova tecnologia se refere. A nova tecnologia presente refere-se a um método de combinação de sistemas químicos orgânicos e inorgânicos de tal maneira a eliminar os procedimentos sintéticos usuais requerendo 1) variações de temperatura (ambas, quente e fria), 2) a necessidade de solventes voláteis para efetuar a dissolução de uma ou mais fases a serem misturadas, 3) condições de ambiente de vácuo ou inerte para reduzir o oxigênio ou a interação de vapor d'água, 4) fazendo o modelo das moléculas, 5) a sobrecarga usual em termos de espaço de laboratório, equipamento, conhecimento profissional em termos de síntese. Adicionalmente, o método pode ser facilmente escalado a partir da síntese de gramas para a síntese de toneladas, superando uma limitação de produção que economicamente e operacionalmente impede o uso de químicas de funcionalizar conhecidas para produção em larga escala de materiais funcionalizados. A nova tecnologia presente inclui um método para produzir um material ter-modinamicamente e cineticamente estável que lentamente distribui íons e porções devido à química complexa criada durante o processo de ligação. A técnica foi desenvolvida para abordar uma necessidade de aplicações dentais melhoradas, e, dessa maneira, os exemplos e modalidades a seguir tendem a refletir as químicas que têm aplicações dentais. Entretanto, o novo método presente para a produção de químicas funcionalizadas é amplamente aplicável além das aplicações dentais discutidas aqui a seguir.

Tipicamente, os materiais híbridos podem coexistir com fluoreto e não comprometer a biodisponibilidade do fluoreto. A formação e/ou retenção de estruturas químicas facilita e modula as interações entre os materiais híbridos e outros componentes, quando adicionadas às fases condensadas. Ao mesmo tempo, a superfície funcionalizada ajuda a promover contato direto entre um material-alvo (tal como uma película, cárie, paredes intestinais ou similares), e dessa maneira permite a distribuição mais eficiente de um componente ativo desejado. A nova tecnologia presente pode ser usada para gerar materiais híbridos funcionalizados em uma nano-, meso-, e/ou macroescala. As características e propriedades desses materiais tipicamente incluem uma ou mais das seguintes: * o material híbrido melhora a eficácia da remineralização distribuindo minerais revestido tensoativos pequenos para um substrato, tais como dentição. * o material híbrido é compatível com as formulações de fluoreto existentes de tal maneira que o aumento do benefício dos minerais biodisponíveis, incluindo cálcio e fluoreto, pode ser usufruído. * o efeito sinergístico de adicionar um nanomaterial funcionalizado para o fluoreto em um único tratamento serve para melhorar a saúde oral em relação aos tratamentos existentes.

Moinho de Bola Mecanoquímico O moinho de bola mecanoquímico (MC) não só reduz o tamanho da partícula, mas também impacta partículas com força suficiente que tais materiais disparados como óxidos, cerâmicas, pós orgânicos e similares podem ser quimicamente combinados juntos para formar novas ligas ou compostos. Este processo de síntese mecanoquímica ocorre inteiramente em estado sólido. Essa capacidade separa os moinhos de bolas MC dos moinhos tradicionais. Esse processo destrutivo deforma os componentes através de colisões fortes entre partícula-bola, partícula-parede e partícula-partícula. Essas colisões são suficientemente energéticas para dar origem à formação de limites de grãos significativos na nanoescala, onde os componentes fraturaram e fundiram. A fim de gerar a energia requerida para tal fraturamento e fusão concorrentes, o frasco contendo as bolas e o material é tipicamente girado a uma velocidade alta em oposição à direção de rotação da plataforma em que o frasco é colocado (isto é, imitando os movimentos 'tilt-a-whirl'). Mais particularmente, o frasco é girado em uma primeira direção em torno de um eixo de rotação, não passando através do frasco (isto é, o eixo de rotação da plataforma) enquanto simultaneamente rodado ou torcido em uma segunda direção (isto é, em torno de um segundo eixo de rotação que não é paralelo ao primeiro eixo de rotação e tipicamente, embora não necessariamente, passa através do frasco) para conferir energia cinética suficiente para misturar dentro do frasco a fim de quebrar as partes do componente precursor da mistura e fundi-las para gerar um novo composto híbrido.

Os nanomateriais híbridos resultantes, formados desses processos físicos e químicos simultâneos, permitem a síntese do material se prolongar além de ambos, o que é típico de procedimentos usuais sintéticos de laboratório por via úmida e efetuados em moinhos de bola em um meio úmido. Por exemplo, uma dessas oportunidades refere-se à extração de elementos de pó fluorescente para conservação de energia. Adicionalmente, o moinho de bola MC tem sido empregado para melhorar as características de absorção de nitrogênio de materiais setter como também para sintetizar pla-quetas de grafite de nanoescala como uma alternativa para os nanotubos de carbono.

Os aditivos de trituração têm sido usados no moinho de bolas MC para melhorar as propriedades do material triturado, porém essas adições têm sido principalmente dirigidas para expedir a redução do tamanho de partícula. A nova tecnologia presente usa o moinho de bolas MC para mais do que a simples redução das dimensões físicas das partículas, mas ao contrário como um ponto de partida para a modificação química específica para gerar novos materiais com propriedades e características melhoradas, tais como quando adicionados à diversas formulações.

Um benefício de usar o presente método de moinho de alta energia como um ambiente para adotar reações químicas de nanoescala de estado sólido é que a trituração MC é prontamente escalável para atender as demandas industriais. Tipicamente, um moinho de bolas planetário de escala industrial robusta tem uma capacidade comercial que varia entre 100 a 900 litros, e a tecnologia do moinho MC é atualmente usada no desenvolvimento de pigmentos nanodimensionados melhorados para revestimentos, loções e pinturas. A nova tecnologia atual introduz eficiência de custo, tempo, e escala de produção de porções híbridas funcionalizadas sem a necessidade de complexas e sofisticadas químicas úmidas. A escalabilidade resultante pode depois ser realizada para várias aplicações, por exemplo onde localizada, química de liberação lenta, liberação mineral ou de fármaco é desejada. Sistemas de funcionalização para especificamente absorver para áreas-alvo oferecem alternativas para tratamentos terapêuticos ou químicos mais eficazes. O novo método de síntese química explora o processo de moinho de bolas mecanoquímico para produzir uma quantidade relativamente grande de complexos funcionalizados relativamente não-dispendiosos. Tipicamente, os complexos funcionalizados são misturas de reagentes orgânicos e inorgânicos, independentes, acoplados juntos para produzir um material híbrido com propriedades intensificadas. Um material inorgânico típico inclui um mineral de fosfato de cálcio tal como fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, fosfato dicálcio e similares. Alternativamente, outros materiais inorgânicos podem incluir sódio, magnésio, ferro, silício, alumínio, manganês, titânio e similares em várias formas mineralógicas (carbo-natos, nitretos e similares).

Materiais orgânicos típicos incluem tensoativos aniônicos (tais como lauril sulfato de sódio, lauril éter sulfato de sódio, lauril sulfato de amô-nio, sal interno de hidróxido de N,N-Dimetil-N-[3-(sulfóxi)propil]-l-nonanamínio, dodecilbenzenossulfonato de sódio, sal de potássio de po-li(etileno glicol) 4-nonilfenil 3-sulfopropil éter, sal de sódio de sulfossuccinato de doctila, e similares), tensoativos catiônicos (tais como cloreto de piridínio, brometo de hexadeciltrimetilamônio, sal interno de hidróxido de N,N-cimetil-N-[3-(sulfóxi)propil]-l-decanamínio e similares), tensoativos - poliéteres ou poliésteres neutros (tais como polietileno glicol, polipropíleno glicol (PPG), poli(etileno glicol)-bloco-poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno glicol), po-li(etileno óxido dej-bloco-policaprolactona, policaprolactona diol, policapro-lactona triol, e similares), ácidos carboxílicos (tais como ácido fumárico, ácido acrílico, ácido málico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido esteárico, e similares), metacrilato de polimetila, ou os similares. Em outras palavras, os materiais orgânicos podem incluir aqueles com propriedades similares às dos tensoativos aniônicos listados acima (isto é, materiais que têm grupos terminais aniônicos (tais como sulfatos, sulfonatos, ou carboxilatos), tendo ligação ionica de espécies catiônicas (tais como íons de sódio ou potássio), tendo comprimentos de cadeia alifática de até 12 átomos de carbono ou até mais, e/ou tendo o caráter de lauril sulfato de sódio em suas estruturas (tais como lauril sulfato de sódio, que manifesta /i-números de grupos etóxi (O-CH2CH2)n)), tendo propriedades similares aos tensoativos catiônicos listados acima (isto é, tendo caráter de cátion de amônio quaternário manifestado em um anel de carbono conjugado, tendo ligação ionicamente de espécies aniô-nicas (tais como íons de cloro e bromo), e/ou tendo comprimentos de cadeias alifáticas de até 17 átomos de carbono ou mais), tendo propriedades simi-laresos tensoativos de poliéter listados acima (isto é, não tendo cargas manifestadas em sua estrutura (isto é são neutras), terminadas com grupos hi-droxila (isto é, OH), tendo comprimentos de monômero de éter de n = cerca de 13 a n = cerca de 150, e/ou tendo a ligação de éter (C-O-C)), tendo propriedades similaresos tensoativos de poliéster listados acima (isto é, não tendo cargas manifestadas em sua estrutura (isto é elas são neutras), tendo comprimentos de monômero de éster de n = cerca de 10 a n = cerca de 150, e/ou tendo a ligação de éster de não-anel (0-(CH2)5-C=0)), ácidos orgânicos, e similares. Por exemplo, sistemas de fosfato de cálcio de polímero híbrido podem ser produzidos em várias formulações para melhorar a eficácia da remineralização de um enxaguatório ou pasta de fluoreto ou reduzindo a sensibilidade do dente em uma pasta ou verniz. Síntese Híbrida A preparação de materiais orgânicos-inorgânicos através de um processo mecanoquímico é descrita como a seguir. Dependendo da composição desejada, a mistura pode variar de entre cerca de 0,5 e 99,5 por cento em peso do material precuros inorgânico, com o equilíbrio sendo o material precursor orgânico. Neste exemplo, o material de partida inorgânico é fosfato de tricálcio, enquanto o material de partida orgânico é polietileno glicol; entretanto, qualquer precursor inorgânico e orgânico conveniente pode ser selecionado. O fosfato de tricálcio (TCP, Ca3(P04)2) pode ser comprado do vendedor químico diretamente ou pode ser formado adicionando massas iguais de carbonato de cálcio (CaCOs) e fosfato de cálcio dibásico (CaHP-C04.2H20) em um cadinho refratário, e aquecendo a mistura em um forno a cerca de 1050°C por cerca de 24 horas a fim de produzir um TCP em pó cristalino firme, em flocos resultantes. O TCP mais o polietileno glicol (PEG) tendo qualquer um dos vários pesos moleculares (tais como 600, 1500, e 6000 Da) pode ser adicionado a um frasco de aço inoxidável contendo uma pluralidade de bolas de meio de moinho, tal como vinte e cinco bolas de aço inoxidável com cerca de 10 milímetros de diâmetro. O PEG é tipicamente substituído por TCP entre 0 e 20 por cento em peso (% em peso). Adicionalmente, uma pequena quantidade de solvente orgânico, tal como pentano, pode ser adicionada não somente para dilatar o PEG para estimular mistura mais uniforme, mas também para ajudar a evitar que 0 pó se aglomere sobre as bolas e paredes do frasco. Uma vez carregado com os precursores químicos e meios de trituração, o frasco é tipicamente lacrado sobre uma roda de sol ("Sunwheel") de um triturador de bola tiro planetário. O frasco é depois girado unidirecionalmente e em oposição à direção rotacional de roda de sol a uma velocidade suficientemente alta por um espaço de tempo suficiente para produzir porções químicas funcionalizadas, tais como, por exemplo, a cerca de 550 rpm ou mais por cerca de duas horas. No fim do processo de trituração, os pós resultantes são depois filtrados das bolas e armazenados, em recipientes de plástico.

Testando em laboratório, as medidas do tamanho de partícula dos pós assim produzidos tipicamente revelam distribuições de tamanho de partícula entre 100 e 1000 nm, dependendo da formulação do pó. Tamanhos ainda menores ao longo dos limites de grãos podem existir devido à extensa ruptura e recombinação ou 'soldagem' dos particulados durante o processo do moinho MC. Além disso, a textura e aparência dos pós podem variar consideravelmente com a composição dos precursores orgânicos e inorgânicos selecionados, a composição do meio de trituração, tamanho e número, a energia do moinho, o tempo de trituração e fatores similares. Por exemplo, triturar o pó de TCP na ausência de PEG tipicamente produz partículas finas, duras, enquanto triturar na presença de PEG, entretanto, pós que variam de fofos e macios para inflexíveis e brutos com o aumento do peso e conteúdo molecular do PEG. Estas observações de pó rudimentar sugerem um material tiro compósito pode ter se formado, nem nas formas singulares de TCP nem o PEG exibe tais características.

Materiais híbridos de Fosfato de Cálcio Funcionalizado A integridade da rede de P2O5 e ambientes de cálcio inerentes a um mineral de fosfato de cálcio podem ser modificados com a adição de um aditivo orgânico (por exemplo, um polímero tendo peso molecular e caráter químico variados, um tensoativo tal como SLS, e ácidos carboxílicos tais como ácido fumárico) e preparado sob uma variedade de condições de trituração. Durante o evento de trituração, as interações de estado sólido entre o material de fosfato de cálcio e 0 componente orgânico criam materiais híbridos de fosfato de cálcio funcionalizados, com propriedades físicas e químicas variando largamente, dependendo dos componentes materiais e condições de trituração. Investigações espectroscópicas mostram que a microes-trutura do material híbrido resultante, depois de um evento de trituração, é única para as estruturas singulares do mineral de fosfato de cálcio como também para o componente orgânico; além disso, as estruturas variam de maneira significativa de um híbrido para outro, dependendo do aditivo e das condições de trituração. E ainda, a textura, solubilidade, e tamanho de partícula dos materiais de fosfato de cálcio funcionalizados resultantes também variam consideravelmente. Um benefício dessas modificações estruturais é a compatibilidade resultante do fosfato de cálcio funcionalizado com 0 fluore-to biodisponível. Outro benefício é que 0 fosfato de cálcio funcionalizado po- de intensificar a ação do fluoreto quando faz interface com um substrato, tal como o cárie e a dentina do dente. O impacto dessas modificações estruturais sobre a interação da composição funcionalizada resultante com o fluoreto e a dentição (cárie, dentina) tem sido examinado usando modelos e métodos de teste dental aceitos cientificamente e baseados na FDA, e é discutido abaixo.

Estabilidade do Fosfato de Cálcio Funcionalizado com o Fluoreto Exemplo 1: Tipicamente, a fim de ser considerado um candidato para melhorar a eficácia de uma formulação baseada em fluoreto, geralmente é necessário que quaisquer materiais adicionados à formulação não inibam a biodis-ponibilidade (tipicamente mais do que ±50% do nível de ppm teórico, mais tipicamente maior do que ± 10% do nível de ppm teórico) ou ação de fluoreto. Um estudo-piloto estimando o potencial de compatibilidade de um material nanocomplexo de TCP (trifosfato de cálcio) - PEG (polietileno glicol) preparado de acordo com a nova metodologia aqui a seguir, quando adicionado ao NaF(aq) durante um período de 26 dias, não reduziu a biodisponibilidade do fluoreto mais do que 10%, enquanto uma forma solúvel de cálcio atuando como um controle reduziu a biodispoinibilidade do fluoreto em quase 60%. Os precursores TCP e PEG foram introduzidos em um moinho MC e foram triturados com energias suficientes para dividir os precursores orgânico e inorgânico em componentes orgânicos e inorgânicos e fundir ou acoplar os componentes para formar complexos ou porções funcionalizadas. Outros estudos de compatibilidade com diferentes fosfatos de cálcio funcionalizados (por exemplo, TCP98SLS2, que é um construto de 98% de TCP mais 2% de lauril sulfato de sódio, SLS) na presença de 500, 1100, e 5000 ppm de fluoreto (de NaF) mostraram menos do que 10% de redução de fluoreto biodis-ponível durante um período de envelhecimento acelerado (temperatura estabelecida em 40°C) de pelo menos 30 dias (que é o equivalente a aproximadamente 6 meses a 20°C).

Remineralizacão do cárie através do aditivo de TCP-PEG validado em um modelo de lesão reversa de ciclagem de pH O estudo a seguir foi circulado para avaliar a eficácia da remine-ralização de cárie do sistema de fosfato de cálcio híbrido funcionalizado em relação a um sistema de fosfato de cálcio não-funcionalizado. A diferença entre os pós e a linha de referência de indentações de microdureza de Vickers foi usada como o método analítico para avaliar a remineralização. Preparação de Híbrido: A nomenclatura para descrever os grupos de teste (2 e 3) no estudo de ciclagem mostrando o potencial de remineralização do polímero-fosfato de cálcio híbrido é descrita como a seguir. O TCP é trifosfato de cálcio e o TCPxPEGy representa um material ligado constando de 1500 Da PEG, em que x representa o percentual em peso de TCP no compósito (isto é 95 %) e y representa a fração de PEG (isto é 5%).

Os materiais de teste (grupos 2 e 3) foram preparados usando um procedimento de trituração mecanoquímica de estado sólido que pulverizou 20 gramas de TCP termicamente preparado por 2 horas a 550 rpms, unidirecionalmente, usando vinte e quatro bolas de aço inoxidável de 10 mm de diâmetro e 20 ml de pentano. Depois da trituração, o pó foi extraído da jarra de trituração e colocado em recipientes de plástico de 120 ml. Os grupos 2 e 3 tiveram 0 e 5 % em peso de PEG adicionados, respectivamente, ao TCP antes das duas horas de trituração/ligação.

Preparação do Espécime de Esmalte: Os espécimes de cárie (5mm x 5mm) foram removidos de dentes bovinos extraídos e montados em bastonetes. Os espécimes foram triturados e polidos até um lustro alto com Gamma Alumina usando métodos-padrão. Dez espécimes por grupo foram preparados para este estudo. Descalcificacão Inicial: Lesões artificiais foram formadas em espécimes de cárie bovino por uma imersão de 96- horas em 12,0 ml de uma solução de ácidos lácticos a 0,1 M e 0,2% de Carbopol C907 que foi 50% saturado com hidroxiapatita e ajustado para pH 5,0 a 37°C. A variação de dureza da superfície da lesão foi de 20-50, e a profundidade média da lesão foi de aproximadamente 70μ. Formulações de Grupo de Teste: A massa dos pós de tratamento foi 30 mg (para uma fração de peso de 6% em relação a 5 g de água). Houve um total de 20 tratamentos por grupo.

Houve um total de 3 grupos neste estudo e eles estão identificados a seguir: Grupo 1: Água (controle negativo) Grupo 2: TCP Grupo 3: TCP95PEG5 Regime de Tratamento: O regime de tratamento cíclico consistiu em um desafio de 4,0 horas/dia de ácidos na lesão formando uma solução, e quatro períodos de tratamento dentifrício de um minuto. Depois dos tratamentos, os espécimes foram enxaguados com água corrente destilada e depois colocados de volta na saliva artificial. No tempo restante (~21 horas), os espécimes estavam em um sistema de saliva/remineralização artificial. O regime foi repetido por 5 dias.

Medições de Remineralização: A remineralização foi determinada pela comparação da microdu-reza da superfície de Vickers depois do tratamento (pós) com aquela antes do tratamento (linha de referência).

Análise dos Dados: A média e SEM de cada parâmetro foram calculados para cada grupo. O teste-q de student foi usado para avaliar a exatidão das medições de espécime individual, e ANOVA foi usada para verificar as diferenças significativas entre os grupos (p<0,05). Múltiplos t-testes foram realizados para identificar onde as diferenças estavam. As médias de grupo e os desvios padrão foram plotados para ajudar a ilustrar as significâncias.

Resultados: Os resultados estão mapeados abaixo na figura 1, em que a composição compreendendo 5 % em peso de 1500 Da PEG e 95 % em peso de TCP é numericamente e significativamente diferente de ambas, água (controle negativo) e TCP não-modificada.

Conclusões: O material híbrido da nova tecnologia, preparado de acordo com os novos métodos descritos aqui, pode produzir aumento nos níveis de re-mineralização em relação a um fosfato de cálcio não-funcionalizado quando usado em um modelo reverso de lesão de ciclagem de pH padrão.

Aditivos compreendidos de ácidos fumáricos e trifosfato de cálcio e validados em um modelo de remineralização Exemplo 2: Aditivos de fosfato de cálcio foram preparados misturando ácidos fumáricos com trifosfato de cálcio. O ácido fumárico tem um ponto de fusão alto (-300 graus Celsius) e manifesta um ambiente não-saturado que pode ser ativado para reagir com, por exemplo, o trifosfato de cálcio quando submetido a forças de impacto alto e energias inerentes no novo processo me-canoquímico discutido aqui a seguir. Os dados a seguir registram as descobertas da aplicação quando a temperatura está alta, a molécula orgânica não-saturada é misturada à força com um sal inorgânico (trifosfato de cálcio) para produzir um complexo de tratamento dental e implementado em um meio de introdução de superfície de dente, tal como um verniz comercial contendo fluoreto tendo 5 % de NaF.

Dez espécimes de cárie foram usados em cada grupo, com espécimes inicialmente desmineralizados por 18 horas a 37°C em uma solução de desmineralização de ácidos carbopol-lácticos (valores de microdureza de linha de referência de cárie variando entre cerca de 75 a cerca de 115 Vickers Hardness Number, VHN). Esse desafio foi realizado para imitar a suavidade do cárie devido à formação prematura de cáries. Vernizes forma deixados nos espécimes de cárie por 24 horas e imersos em saliva artificial. Depois do período de 24 horas, os vernizes foram removidos e medidos para microdureza de superfície de Vickers (200 gf por 15 segundos). A mudança em VHN (isto é, pós VHN -linha de referência VHN) está apresentada na figura 2. Diferenças estatísticas foram encontradas usando Análise de Vari-ância de Sentido Único Kruskal-Wallis. O método SNK foi usado para determinar onde as diferenças que ocorreram (p<0.05). Somente os 5% de Verniz NaF + 1 % em peso do sistema de TCPgoFA10 foram estatisticamente dife- rentes do grupo Placebo; os outros dois grupos foram estatisticamente equivalentes (veja a figura 2).

Aditivos compreendidos de lauril sulfato de sódio, cloreto de cetilpiridínio. policaprolactona e trifosfato de cálcio e validado em um modelo de reminera-lização de lesão reversa em uma ciclaqem de pH Exemplo 3: O uso de pasta de dente NaF baseada em prescrição é sugerida para certos grupos de população que correm maior risco de desenvolver cáries. Essas pastas tipicamente têm 5000 ppm F e são usadas pelo menos uma vez por dia como uma substituição para a pasta de 1100 ppm F convencional, a fim de prover maior proteção. Para um aumento adicional da proteção, o desempenho melhorado pode ser alcançado com aditivos de fosfato de cálcio feitos pelo cliente que tiverem sido adicionados às formulações de tratamento de dente existente, tais como formulações dentifrícias de 5000 ppm F comercialmente disponíveis. Em um estudo de triagem, o prolongamento da remineralização e absorção de fluoreto em lesões de cárie de ponto branco quando tratadas com formulações de tratamento de dente modificadas foi investigado.

Experimento: O protocolo para esse estudo de triagem foi realizado como a seguir. Espécimes de cárie bovino foram desmineralizados por 40 horas em uma solução de "ponto branco" de ácido Carbopol-láctico. As lesões de ponto branco de aproximadamente 70 mícrons foram formadas. A microdureza do espécime variou entre 25 e 45 números de dureza de Vickers. Três espécimes de cárie foram usados para cada grupo de tratamento. Os grupos de tratamento consistiram em um controle negativo (água Dl), controles de 5000 ppm F positivos comercialmente disponíveis (produtos A e B), e grupos de testes experimentais compreendidos de produto A comercialmente disponível combinado com vários aditivos. Durante os períodos de tratamento, saliva artificial foi adicionada à formulação de teste em uma relação de 1:2 (por exemplo, 5 g de pasta, 10 g de saliva artificial). O modelo de ciclagem de pH de remineraliza- ção/desmineralização usado para avaliar a eficácia dos grupos de teste é descrito a seguir. Cada período de 24 horas consistiu em tratamentos de quatro, dois minutos a partir dos grupos descritos acima, desafio de ácidos de uma, quatro horas emulando formação de cáries, e no tempo restante os espécimes foram imersos em saliva artificial. O ciclo foi repetido por sete dias, depois dos quais medidas de pós microdureza e absorção de fluoreto foram realizadas em todos os espécimes de cárie.

Formulações de Grupo de Teste: Havia um total de 6 grupos nesse estudo e eles são identificados como a seguir: Grupo 1: Água (controle negativo) Grupo 2: Produto Comercial A de 5000 ppm F Grupo 3: Produto Comercial B de 5000 ppm F

Grupo 4: Produto A de 5000 ppm F + 0,2% de TCP98PCL2 [PCL = policapro-lactona] Grupo 5: Produto A de 5000 ppm F + 0,1% de TCP95CPC5 [CPC = cloreto de cetilpiridínio] Grupo 6: Produto A de 5000 ppm F + 0,2% de TCP98SLS2 [SLS = lauril sulfato de sódio] Resultados A extensão de remineralização é a diferença entre pós e linha de referência de indentações de microdureza de Vickers de espécimes de esmalte é reportado como AVHN. ΔΝ/ΗΝ é plotado na figura 3 para os seis grupos listados acima. Embora somente três espécimes tenham sido usados em cada grupo neste estudo-piloto de validação, no total os relativamente pequenos erros padrão sugerem que a faixa de microdureza é aceitável para este estudo. A adição de aditivos de fosfato de cálcio funcionailzados significativamente melhora a eficácia da base de de formulação de Produto A 5000 ppm F por quase 30 VHN.

Para ainda investigar a eficácia da remineralização, medidas da absorção de fluoreto foram feitas perfurando as espécies de cárie, coletando o pó, e dissolvendo-o em ácido perclórico. A concentração de fluoreto no cárie dissolvido foi medida com um eletrodo de fluoreto calibrado e os resultados estão apresentados na figura 4. Esses dados mostram que os aditivos aumentam de maneira significativa a incorporação de fluoreto no cárie quase duas vezes a quantidade da base de formulação do Produto A de 5000 ppm F.

Esses aditivos de fluoreto estável podem melhorar a absorção e remineralização de fluoreto e indicam que esses agentes funcionam sinergis-ticamente com a formulação do Produto A de 5000 ppm F quando examinados em um modelo de ciclagem de pH de sete dias. O efeito total é uma remineralização líquida do cárie. Os aditivos não parecem comprometer e podem melhorar o desempenho do Produto A.

Desempenho em Oclusão de Túbulos de Dentina Espécimes de dentina de bovino sadio de 3 mm de diâmetro foram extraídos dos dentes e montados em bastonetes. Os espécimes foram moídos e polidos até um lustre mais alto com Gamma Alumina (0,050 mí-crons) usando métodos-padrão.

Os espécimes de dentina foram inicialmente desmineralizados por 10 minutos em ácido perclórico diluído para dissolver o mineral de fosfato de cálcio dentro dos tubos. Depois da desmineralização inicial, imagens da base de referência foram tiradas de cada espécime usando um microscópio de luz refletiva a 500x ampliação. Dez espécimes por grupo foram preparados para cada estudo. Os grupos foram submetidos a um regime de 10 dias de ciclagem de pH consistindo em dois tratamentos de dois minutos e três períodos de desafio de ácidos de três minutos (COCA-COLA CLAS-SIC®, pH = 2,65). COCA-COLA CLASSIC é uma Marca Comercial Registrada, Série N° 74381727, de COCA-COLA COMPANY, Delaware Corporation, localizada em One Coca-Cola Plaza, Atlanta, Geórgia 30313). Entre, os tratamentos e desafios de ácidos, os espécimes foram imersos em saliva artificial. Durante o período de tratamento, as pastas de tratamento foram diluídas com águaDI em uma proporção de 1:3 (isto é, 5 ml de solução de teste: 15 ml de água Dl). Os tratamentos consistiram em: (a) um produto comercialmente disponível para reduzir a hipersensibilidade da dentina incorporando túbulos dentais expostos; (b) um produto similar contendo 1100 ppm de fluo-reto ao qual 0,05% de TCP98SLS2 foi adicionado; (c) um produto similar contendo 5000 ppm de fluoreto; e (d) o último produto ao qual 0,1% de TP98SLS2 foi adicionado.

Depois do período de ciclagem de 10 dias, os espécimes foram examinados opticamente. Uma segunda ciclagem de estudo de cinco dias foi depois empregada para adicionalmente melhorar a retenção e/ou formação mineral em e nos túbulos da dentina. Esse estudo não teve desafios de ácido e em vez disso consistiu em três períodos de tratamento de cinco minutos.

Depois de cinco dias de ciclagem, as imagens foram tiradas novamente. Os espécimes foram depois submetidos a um período de tratamento de 30 minutos (novamente uma diluição de 1:3 usando água Dl), e depois imersos em uma saliva artificial e colocados em uma incubadora a 37°C por seis dias. Durante esse tempo, a saliva artificial fresca foi substituída diariamente. Os espécimes foram removidos da saliva depois de seis dias, levemente enxaguados com água Dl e secos em um forno a 37°C por uma hora. Imagens ópticas foram tiradas dos espécimes.

Os resultados desse estudo indicaram claramente que a presença dos aditivos descritos nesta invenção intensificam a oclusão dos túbulos dentais expostos e, dessa maneira, sendo esperado diminuir a hipersensibi-lidade da dentina mais eficazmente do que os produtos atualmente disponíveis.

Embora a nova tecnologia tenha sido ilustrada e descrita em detalhes nos exemplos anteriores, a mesma tem de ser considerada como ilustrativa e não de caráter restritivo, ficando entendido que somente as modalidades preferidas foram mostradas e descritas e que deseja-se que todas as alterações e modificações que vêm dentro do espírito da nova tecnologia sejam protegidas.

REIVINDICAÇÕES

Claims (10)

1. Método de reparar dentes enfraquecidos, caracterizado pelo fato de que compreende: a) combinar uma primeira quantidade predeterminada de uma fonte de cálcio inorgânica na forma de fosfato tricálcico beta com uma segunda quantidade predeterminada de um material orgânico para definir uma mistura; b) colocar a mistura em um frasco de trituração operacionalmente conectado a uma trituradora planetária; c) introduzir meios de trituração no frasco de trituração; d) triturar a mistura para conferir energia cinética suficiente para fazer a divisão dos materiais orgânicos e inorgânicos em partículas intermediárias, substancialmente menores, e fundir as partículas intermediárias juntas para render moléculas funcionalizadas tendo ambas as características químicas orgânica e inorgânica; e) combinar fosfato de cálcio/ composto orgânico funcionaliza-dos com formulações fluorisadas para definir um sistema híbrido; f) aplicar o sistema híbrido nos dentes enfraquecidos.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o fosfato de cálcio/ composto orgânico funcionalizado geralmente inclui entre 0,5 e 99,5 por cento em peso de um mineral de fosfato de cálcio incluindo fosfato de tricálcio e geralmente incluino entre 0,5 e 99,5 por cento em peso de um componente orgânico.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material orgânico é um tensoativo neutro ou poliéter e é selecionado do grupo incluindo polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), poli(etileno glicol)-bloco- poli(propileno glicol)-bloco-poli(etileno glicol); e em que o material não tem cargas maifestadas em sua estrutura; e em que o material é terminado com grupos hidroxila; e em que aqueles materiais têm ligação de éter e comprimentos de monômero de éter entre n = 13en = 150.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente orgânico é um ácido carboxílico e é selecionado do grupo que inclui ácido fumárico, ácido acrílico, ácido málico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido esteárico e combinações dos mesmos; e em que aqueles materiais tendo características de ácido carboxílico; e em que os grupos funcionais de ácido carboxílico são conectados através de ligações de carbono saturado ou insaturado.

5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente orgânico é um tensoativo negativo e é selecionado do grupo incluindo sulfato de sódio laurila, sulfato de éter laurila de sódio, sulfato de laurila de amônio, sal interno de hidróxido de N,N-Dimetil-N-[3-(sulfóxi)propil]-l-nonanaminio, dodecilbenzenossulfonato de sódio, sal de potássio de poli(etileno glicol) 4-nonilfenil 3-sulfopropila éter, sal de sódio sulfossuccinato doctila e combinações dos mesmos; e em que as espécies catiônicas do material são ligadas ionicamente; e em que o material tem funcionalidades aniônicas; e em que o caráter alifático do material se estende até pelo menos 12 átomos de carbono; e em que o material manifesta funcionalidades de etóxi (OCH2CH2),,).

6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente orgânico é um tensoativo positivo e é selecionado do grupo incluindo cloreto de cetilpiridinio, cloreto de piridínio, brometo de hexadeciltrimetilamônio, sal interno de hidróxido de N,N-Dimetil-N- [3-(sulfóxi)propil]-l-decanaminio e combinações dos mesmos; e em que os materiais têm característica de cátion de amônio quaternário manifestado em um anel de carbono conjugado; e em que os materiais tendo espécies aniônicas são ligados ionicamente; e em que o comprimento da cadeia alifática se estende até pelo menos 17 átomos de carbono.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o componente orgânico é um tensoativo ou poliéster neutro e é selecionado do grupo incluindo policaprolactona, óxido de poli(etileno)-bloco-policaprolactona, policaprolactona diol, policaprolactona triol e combinações dos mesmos; e em que os materiais são neutros; e em que os materiais manifestam comprimentos de monômero de éster entre pelo menos 10 e 150; e em que o material não manifesta ligações de éster de anel (0-(CH2)5-C=0)).

8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema híbrido é adicionado a um membro do grupo incluindo pasta de dente, gel dental, esmalte, enxaguador oral, para definir uma aplicação dental oral híbrida.

9. Método de remineralizar um dente, caracterizado pelo fato de que compreende: a) combinar mecanoquimicamente um precursor orgânico com um precursor inorgânico contendo cálcio para render um nanocomplexo fun-cionalizado; b) introduzir o nanocomplexo funcionalizado para um dente de mineral esgotado; e c) aumentar o conteúdo de mineral do dente; em que o nanocomplexo funcionalizado é um mineral revestido tensoativo.

10. Método de intensificar a biodisponibidade de fluoreto em uma composição dental, caracterizado pelo fato de que compreende: a) sintetizar mecanoquimicamente um material nanocomplexo de um precursor contendo cálcio inorgânico e um precursor orgânico; b) combinar o material nanocomplexo com uma fonte de fluoreto aquoso para render uma composição de tratamento dental; c) introduzir a composição de tratamento dental em um dente do paciente, em que a bioatividade da fonte de fluoreto aquoso é diminuída em não mais do que 50 por cento.