BRPI0807037A2 - Composto de complexo de hidrato de ferro-carbono. - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE COMPLEXO DE HIDRATO DE FERRO-CARBONO".
A presente invenção refere-se a compostos de complexo de hi- drato de ferro-carbono que além de ferro (III) contêm ferro (II), a processos para sua preparação, a medicamentos contendo os mesmos bem como ao seu uso para o tratamento de anemias provocadas por deficiência de ferro.
As anemias provocadas por deficiência de ferro são tratadas te- rapeuticamente ou profilaticamente, segundo o estado da técnica, particu- larmente por administração parenteral de medicamentos contendo ferro (III) e particularmente por administração oral de medicamentos contendo ferro
(II) ou ferro (III). Portanto, não ocorre aplicação parenteral de ferro (II).
Um preparado frequentemente empregado na prática é um com- plexo de sacarose-hidróxido de ferro (III) hidrossolúvel (Danielson, Salomon- son, Derendorf, Geisser, Drug Res., vol. 46 : 615 - 621, 1996), que é particu- larmente apropriado para administração parenteral.
A patente W02004/037865 A1 descreve um complexo de hidró- xido de ferro (lll)-hidrato de carbono hidrossolúvel que pode ser empregado preponderantemente via parenteral, mas também via oral. Trata-se de um complexo de ferro (III) com maltodextrinas com um equivalente de dextrose de 5 a 20, sendo que o peso molecular do complexo situa-se em 80 a 400 kDa.
Outro preparado administrado via oral com sucesso tem base em um complexo de hidróxido de ferro (lll)-polimaltose com peso molecular de cerca de 50 kDa, obtenível no comércio sob a marca Maltofer®.
Preparados de ferro (II) para uso oral obteníveis no comércio são particularmente fumarato de ferro(ll), sulfato de ferro (II) e glicolato de ferro (II).
Estudos clínicos mostraram que compostos de ferro (II) são, de modo geral, absorvidos com maior rapidez. Há teorias segundo as quais fer- ro (III), em administrações orais, é absorvido via um estado intermediário bivalente [Hentze, M. W., Muckenthaler, M. U. e Andrews N. C. (2004) Ba- Iancing acts: Molecular Control of Mammalian Iron Metabolism, Cell, 117, 285-297]. No entanto, em virtude de sua elevada toxicidade, o ferro (Il) não pode ser administrado via parenteral. Em casos de administração oral, ocor- rem efeitos colaterais mais elevados. A administração oral do ferro (II), por- tanto, não é preferida.
5 Coube, pois, a invenção prover um medicamento aperfeiçoado
através do qual o ferro, particularmente em administração oral, fosse bem absorvido pelo organismo. Particularmente, o ferro deve ser reabsorvido o mais continuamente possível e deve ser mais compatível que preparados de ferro (II) puros.
A tarefa é solucionada de acordo com a invenção pela provisão
de um composto de complexo de hidrato de ferro-carbono que apresenta uma elevada fração de ferro (II) com baixa toxicidade tolerável.
A invenção provê, pois, um composto de complexo de hidrato de ferro-carbono que é caracterizado pelo fato de que sua fração de ferro (II) em relação à quantidade total do ferro no composto de complexo é de pelo menos 2% em peso.
Nos compostos de complexo de hidrato de ferro-carbono de a- cordo com a invenção trata-se particularmente de compostos de ferro oligo- ou polinuclares, nos quais os átomos de ferro estão ligados entre si particu- 20 Iarmente por meio de átomos de oxigênio e/ou grupos hidroxila e em que os hidratos de carbono estão presentes parcialmente ligados como complexo e/ou via ligações em ponte de hidrogênio. Além disso, moléculas de hidrato de carbono oxidadas podem estar presentes ligadas como complexo via grupos carboxilato, como descrito abaixo. Além disso, os compostos de 25 complexo de hidrato de ferro-carbono também podem conter água ligados como complexo ou ligados via ponte de hidrogênio.
Os compostos de complexo de hidrato de ferro-carbono de acor- do com a invenção são caracterizados por seu teor de ferro (II). Isto significa que no composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com a 30 invenção uma parte do ferro está presente na etapa de oxidação 2+. O ferro restante está presente no composto de complexo de hidrato de ferro- carbono de acordo com a invenção quase que exclusivamente na etapa de oxidação 3+, isto é, como ferro (III). Trata-se, pois, dos chamados compos- tos "de valência mista", nos quais o metal está presente lado a lado em vá- rias etapas de oxidação.
A fração do ferro (II) no teor total de ferro, de acordo com a in- venção, é de pelo menos 2% em peso, de preferência mais que 3% em peso em relação à quantidade total de ferro no composto de complexo de hidrato de ferro-carbono. A fração de ferro (II) no teor total é, de preferência, de 3 a 50% em peso, de preferência de 5 a 40% em peso, particularmente preferido de 7 a 35% em peso, de cada vez em relação à quantidade total do ferro no composto de complexo de hidrato de ferro-carbono. A determinação do teor de ferro (II) pode ocorrer particularmente por uma determinação titrimétrica (veja por exemplo: "Jander Jahr, MaBanaIyse 15a edição, Verlag Walter de Gruyter, 1989)". Aqui é inicialmente determinada a quantidade total de ferro mediante emprego de H2O2 e, a seguir, a quantidade de ferro (III) sem em- prego de H2O2, e o teor de ferro (II) é verificado pela obtenção da diferença.
A fração de ferro total no peso do composto de complexo de hidrato de ferro- carbono é, de preferência, 5 a 40% em peso, preferido 10 a 30% em peso.
A fração de hidrato de carbono (ou hidratos de carbono) no peso do compos- to de complexo em uma execução preferida é de 1 a 80% em peso, de pre- ferência 20 a 70%, particularmente preferido 35 a 65% em peso.
As indicações de quantidade no âmbito da presente invenção relativas ao peso do composto de complexo de hidrato de ferro-carbono refe- rem-se sempre ao peso total do composto de complexo de hidrato de ferro- carbono incluindo, por exemplo, o teor de água eventualmente resultante da preparação, como indicado abaixo.
O composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com a invenção, além de ferro (III), ferro (II) e um ou mais hidratos de carbo- no, contém grupos hidróxi (de modo geral denominados OH'), grupos oxo (de modo geral denominados O2'), eventualmente outros ânions bem como 30 água. O modo ionogênico de grafar como OH' ou O2", aqui naturalmente não exclui o fato de que esses grupos, na sua ligação a cátions de ferro, apre- sentam mais ou menos frações de ligação covalente. Isto é do conhecimento do técnico.
Os compostos de complexo de hidrato de ferro-carbono de acor- do com a invenção podem conter, além dos hidratos de carbono, também outros ligantes, por exemplo ácidos carboxílicos como ácido glucônico, ácido láctico, etc.
A fração de água no composto de complexo de hidrato de ferro- carbono de acordo com a invenção, dependendo das condições de seca- gem, pode ser aqui vantajosamente de a 10% em peso. O teor de água é de preferência de 2 a 8% em peso.
Um composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com a invenção possui por exemplo a composição a seguir:
5 a 40% em peso de ferro, dos quais de preferência 3 a 50% em peso, de modo mais preferido 5 a 40 % em peso, com relação à quanti- dade total de ferro, estão presentes na forma de ferro (II),
- 10 a 80 % em peso, de preferência 20 a 70 % em peso, par-
ticularmente preferido 35 a 65 % em peso de um ou mais hidratos de carbo- no,
restante: oxigênio e hidrogênio na forma ligada (exceto no hidrato de carbono) bem como eventualmente outros elementos.
Como mostrado acima, os elementos oxigênio e hidrogênio es-
tão presentes particularmente como grupos hidróxi, grupos oxo e eventual- mente água. Outros elementos além de ferro, carbono, oxigênio, hidrogênio e nitrogênio podem resultar por exemplo da introdução de sal de ferro (III) empregado na preparação bem como eventualmente dos ácidos e/ou bases 25 empregados na preparação. Trata-se, pois, por exemplo de cloro (por exem- plo de Cl"), enxofre por exemplo de sulfato (SO42'), nitrogênio por exemplo de nitrato (NO3-) e metais alcalinos e alcalino-terrosos das bases emprega- das, como hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais alcalinos e al- calino terrosos, etc. A fração dos outros elementos situa-se, de modo geral, 30 abaixo de 15, de preferência abaixo de 10% em peso em relação ao peso do composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com a inven- ção. Preferida é a composição:
10 a 30% em peso de ferro, dos quais de preferência 5 a 40% em peso em relação à quantidade de ferro total estão presentes na forma de ferro (II),
5 - 20 a 70% em peso de um ou mais hidratos de carbono,
restante: oxigênio e hidrogênio na forma ligada (exceto no hidrato de carbono) bem como eventualmente outros elementos, como já mencionado.
Em uma forma de execução particular da invenção, o peso mo- 10 Iecular médio do composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de a- cordo com a invenção é de 10 a 80 kDa, de preferência 12 a 65 kDa, particu- larmente preferido 15 a 60 kDa. A determinação do peso molecular médio é feita por cromatografia por permeação de gel contra Pullulan como padrão (por exemplo, como descrito por Geisser et al. em Arzneim. Forsch./Drug 15 Res. 42 (II), 12, 1439 - 1452 (1992), parágrafo 2.2.5).
O composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com a invenção contém um ou mais hidratos de carbono que estão presen- tes por exemplo nos compostos de acordo com a invenção ligados como complexo e/ou via ligações de ponte de hidrogênio a ferro ou estruturas par- 20 ciais contendo ferro. O composto de complexo de hidrato de ferro-carbono contém pelo menos um hidrato de carbono, por exemplo escolhido de hidra- tos de carbono naturais ou derivados de hidrato de carbono sintéticos como amido, amidos hidrolisados como dextrina (particularmente maltodextrina, xarope de maltose, xarope de glicose), ciclodextrina, dextranas, sacarídeos. 25 O termo hidratos de carbono ou Iigantes de hidrato de carbono
inclui de acordo com a invenção todos os hidratos de carbono naturais, to- dos os derivados de hidrato de carbono sintéticos ou semissintéticos bem como sacarídeos.
Além disso, de acordo com a invenção, o termo hidrato de car- bono inclui também os Iigantes de hidrato de carbono que se formam no processo de preparação preferido de acordo com a invenção de reação de sais de ferro (III) com hidratos de carbono sob oxidação dos hidratos de car- bono e redução do ferro (III) para formar ferro (II) no sentido de uma reação- redox. Nesta reação redox, em geral ocorre uma oxidação dos grupos aldeí- do e/ou ceto (após reagrupamento em meio alcalino) dos hidratos de carbo- no para grupos carboxila os quais, por exemplo, formam a base dos proces- 5 sos de detecção de hidratos de carbono. As moléculas de Iigante de hidrato de carbono contendo grupos carboxila, oxidadas, que de certo modo se for- mam in situ, naturalmente também estão incluídas no escopo da invenção. Os grupos carboxila podem estar presentes ligados por meio de pontes de hidrogênio ou grupos de carboxilato aniônicos a ferro ou estruturas parciais 10 contendo ferro, em geral diretamente a ferro.
As moléculas de hidrato de carbono oxidadas apresentam, as- sim, particularmente também grupos carboxila que também conduzem a uma ligação mais forte dos Iigantes de hidrato de carbono ao ferro.
A partir do que foi acima exposto verifica-se que os hidratos de carbono empregados de acordo com a invenção na preparação do composto de complexo de hidrato de ferro-carbono hidrato de carbono são de prefe- rência aqueles que possuem a capacidade de reduzir ferro (III) para ferro (II).
De acordo com a invenção, hidratos de carbono ou derivados de hidratos de carbono de preferência empregados incluem dextrinas, tal como particularmente maltodextrina e xarope de maltose, bem como xarope de glicose.
Hidratos de carbono ou derivados dos mesmos são descritos, por exemplo, em Rompp-Lexikon, Biotechnologie und Gentechnik, Georg Thieme Verlag 1999, e em Lehrbuch der Lebensmittelchemie, H.-D. Belitz e W. Grosch, 4a edição, Springer-Verlag.
Eles incluem, como é do conhecimento do técnico, em particular a classe das substâncias naturais dos compostos de poli-hidróxi-carbonila e seus oligo- e policondensados. Representantes não-condensados como mo- nossacarídeos, têm cadeias de carbono com pelo menos três átomos de 30 carbono e pelo menos um centro de quiralidade. A invenção inclui todos os isômeros, como isômeros estruturais, enantiômeros ou diastereômeros dos hidratos de carbono mencionados de acordo com a invenção e seus deriva- dos. Os mais difundidos são monossacarídeos com cinco ou seis átomos de carbono. Açúcares com duas ou mais valências consistem em açúcares sim- ples ligados em cadeias por ligações glicosídicas. Os monossacarídeos (a- çúcares simples) incluem por exemplo glicose e frutose. Os dissacarídeos 5 incluem por exemplo açúcar cristal, Iactose e maltose. Os oligossacarídeos incluem, por exemplo, rafinose. Os polissacarídeos incluem em particular amido e seus derivados e dextrana (exopolissacarídeos de bactérias). São particularmente preferidos de acordo com a invenção os derivados de amido como dextrina. O termo dextrina, segundo o "Rõmpp-Lexikon, Biotechnolo- 10 gie und Gentechnik (ibd.)" é uma denominação coletiva para diversos polí- meros inferiores e superiores de unidades de D-glicose da fórmula geral (CeHioOs)n x H2O que resultam da hidrólise incompleta de amido, por exem- plo com ácidos diluídos, sob ação de temperatura ou por ação de enzimas. Um hidrato de carbono preferido de acordo com a invenção representa um 15 amido hidrolisado, de preferência de modo incompleto, que apresenta um valor-DE entre Oe 100. De acordo com a invenção ele inclui dextrina, como maltodextrina e xarope de maltose, bem como xarope de glicose. As malto- dextrinas particularmente preferidas de acordo com a invenção são prepara- das de preferência pela dissociação enzimática de amido de milho ou amido 20 de batata com alfa-amilase. O grau de hidrólise nestes produtos é indicada, via de regra, pelo chamado valor-DE (equivalente de dextrose). Para esta finalidade o aumento da capacidade de redução de uma solução de amido é indicado com hidrólise progressiva. Amido nativo tem o valor DE = 0, após o término da hidrólise para glicose o valor-DE teórico é de 100 e uma dissoci- 25 ação completa para maltose leva a um valor-DE de 52,6. Os amidos hidroli- sados maltodextrina e xarope de maltose preferidos de acordo com a inven- ção apresentam vantajosamente um valor-DE de cerca de 3 a 50. Neste contexto a transição entre maltodextrina e xarope de maltose é, via regra, contínua. Em virtude de seu reduzido grau de hidrólise, as maltodextrinas 30 apresentam naturalmente valores-DE mais baixos que xaropes de maltose. Xaropes de glicose apresentam, em geral, valores-DE mais elevados que xaropes de maltose (particularmente também mais que 50), desde que tam- bém aqui a transição entre xaropes de maltose e xaropes de glicose seja, via de regra, contínua. No âmbito da presente invenção, xaropes de glicose de- vem apresentar, em geral, valores-DE de mais que 50.
De acordo com a invenção, as maltodextrinas e xaropes de mal- 5 tose de preferência empregados apresentam valores DE de 5 a 45, particu- larmente preferido de 7 a 40.
De acordo com a invenção, os equivalentes de dextrose são par- ticularmente determinados gravimetricamente. Para isto, os hidratos de car- bono são reagidos em solução aquosa com solução de Fehling enquanto em ebulição. A reação ocorre quantitativamente, isto é, a que não ocorra mais nenhuma descoloração da solução de Fehling. O óxido de cobre(l) precipita- do é secado a 105°C a constância de peso e determinado gravimetricamen- te. O teor de glicose (equivalente de glicose) é calculado a partir dos valores obtidos como% em peso/peso da substância seca de dextrina. Pode-se tra- balhar, por exemplo, com as seguintes soluções: 25 ml de solução de Fe- hling I misturados com 25 ml de solução de Fehling II; 10 ml de solução de hidrato de carbono aquosa (10% em moll/vol.) (solução de Fehling I: 34,6 g de sulfato de cobre(ll) dissolvido em 500 ml de água; solução de Fehling II: 173 g de tartarato de potássio-sódio e 50 g de hidróxido de sódio dissolvido em 400 ml de água).
Também é possível determinar titrimetricamente os valores-DE segundo o método de Lane e Eynon (ISO 5377 - 1981 (E)), o que leva a re- sultados comparáveis na primeira aproximação.
O peso molecular numérico médio dos hidratos de carbono de preferência empregados situa-se vantajosamente em a cerca de 50000.
Objetivo da invenção é também um processo preferido para a preparação de um composto de complexo de hidrato de ferro-carbono que abrange as etapas:
a) preparação de uma solução ou suspensão aquosa de um hidrato de carbono,
b) adição de um sal de ferro (III), de preferência sob valor pH constante na faixa de 7 a 13, c) aquecimento da solução ou suspensão aquosas,
d) resfriamento da solução ou suspensão aquosas e
e) isolamento do composto de complexo de hidrato de ferro- carbono formado.
De acordo com a invenção, na etapa b) também podem ser em-
pregados sais de ferro (II) ou misturas de sais de ferro (II) e sais de ferro (III). Assim, é possível prescindir do uso de hidrato de carbono redutor. Além dis- so, de acordo com a invenção, é possível adicionar também agentes de re- dução adicionais na preparação dos compostos de complexo de hidrato de 10 ferro-carbono como, por exemplo, vitamina C, di-hidroflavonas ou hiperóxi- dos, os quais promovem uma redução do ferro (III) para ferro (II).
Em uma forma de execução preferida do processo de acordo com a invenção, após o resfriamento da solução ou suspensão aquosa na etapa d) da etapa d') é feito o ajuste do valor pH da solução ou suspensão aquosa para um valor fisiologicamente compatível, de preferência, de cerca de 5 a 9.
Os sólidos eventualmente formados durante a reação são sepa- rados particularmente após a etapa d'), após o que o complexo de ferro po- de ser precipitado e isolado.
A adição dos sais de ferro (III) (ou do sal de ferro (II) ou uma
mistura de sais de ferro (III) e sais de ferro (II)) na etapa b) é feita por exem- plo por gotejamento de uma solução ou suspensão, sob agitação. Como sais de ferro (III) (ou sais de ferro (II)) podem ser empregados de preferência sais hidrossolúveis inorgânicos de ácidos orgânicos ou inorgânicos ou misturas 25 dos mesmos, tais como halogenetos, por exemplo, cloretos ou sulfatos. Sob condições análogas também podem ser empregados hidróxidos de ferro. São empregados de preferência sais fisiologicamente inofensivos. De modo particularmente preferido é empregada uma solução aquosa de cloreto de ferro (III), de preferência junto com um hidrato de carbono apresentando 30 propriedades redutoras. Também podem ser empregadas soluções de sulfa- to de ferro (III) e misturas de soluções de sais de ferro (III).
A adição de sal de ferro (III) (ou do sal de ferro (II) ou de uma mistura de sais de ferro (III) e sais de ferro (II)) é feita, de acordo com a in- venção, vantajosamente a valores pH de 7 a 13, de preferência a um valor pH de 9 a 12. A fim alcançar esses valores pH e mantê-los constantes no decorrer da reação, são vantajosamente adicionadas bases tais como parti- 5 cularmente hidróxidos de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, como hidróxido de sódio, de potássio, de cálcio e de magnésio, particularmente preferido hidróxido de sódio ou também carbonatos ou bicarbonatos alcali- nos ou alcalino terrosos. Por exemplo, o processo pode ser executado de tal modo que uma solução aquosa de hidrato de carbono é aquecida a a tempe-
ratura desejada de, por exemplo, 50 a 70°C e base e solução de sal ferro (III) é adicionada por gotejamento de tal modo que o valor pH seja mantido constante (por exemplo com um desvio de no máximo uma de preferência
0,5 unidades de valor pH) e, se desejado, a temperatura também é mantida substancialmente constante. Com esse valor pH o sal de ferro (III) (ou o sal 15 de ferro (II) ou uma mistura de sal ferro (III) e sal de ferro (II)) reage substan- cialmente formando ferro(lll) (ou ligações de hidróxido de ferro (II)). Ao mesmo tempo, ocorre também a formação de complexos com o hidrato de carbono.
Após término da adição da solução de sal de ferro (III) (ou da solução de sal de ferro (II) ou de uma mistura de soluções de sal de ferro (III) e de ferro (II)) bem como da solução de bases, a solução ou suspensão ob- tida é aquecida. Ocorre outra reação na qual, de preferência, uma parte do ferro (III) é reduzida para ferro (II) por meio dos grupos aldeído contidos no hidrato de carbono empregado. O aquecimento da solução é feito de prefe- rência a temperaturas superiores a 80°C, de preferência superiores a 90°C, particularmente preferido no ponto de ebulição de água (100° sob pressão normal). O tratamento térmico da etapa c) é feito vantajosamente pelo me- nos 30 minutos. De modo geral, o tratamento térmico não demora mais que horas. A seguir, a solução é resfriada de preferência a O0 C a 30°C, em particular 25°C (temperatura ambiente).
Terminada a reação, a solução ou suspensão obtida é resfriada e eventualmente diluída. Após o resfriamento, o pH é ajustado de preferên- cia a um valor fisiologicamente compatível entre 5 e 9, de preferência 5,5 e 8,5. Como ácidos podem ser empregados ácidos inorgânicos ou orgânicos ou misturas dos mesmos, particularmente halogenetos de hidrogênio como cloreto de hidrogênio ou ácido clorídrico aquoso, ou ácido sulfúrico. A seguir, 5 podem ser separados sólidos e impurezas possivelmente presentes, por e- xemplo, por filtração ou centrifugação.
Sob as condições acima mencionadas podem ser obtidos os compostos de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com a inven- ção com seu teor de pelo menos 2% em peso de ferro (II) em relação à quantidade de ferro.
Os compostos de complexo de hidrato de ferro-carbono de acor- do com a invenção são, em geral, bem solúveis em água. Isto significa, de acordo com a invenção, que em 100 g de água a 25°C são dissolvidos de preferência mais que 30 g, de modo ainda mais preferido mais que 35 g, par- 15 ticularmente preferido mais que 40 g do composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com a invenção. A solubilidade é de, no máximo, por exemplo 100 g a 120 g de cada vez por 100 g de água a 25°C.
As soluções de compostos de complexo de hidrato de ferro- carbono preferivelmente obtidas de acordo com a invenção podem ser em- pregadas diretamente para a preparação de medicamentos. Para isto, as soluções são purificadas por osmose reversa ou diálise. A purificação serve particularmente para a eliminação de sais. No entanto, também é possível inicialmente isolar o composto de complexo de hidrato de ferro (III)(II)- carbono da solução por exemplo por precipitação com um álcool como um alcanol, por exemplo etanol ou propanol. O complexo de ferro de acordo com a invenção assim obtido pode ser adicionalmente pós-tratado para nova purificação, por exemplo, pela mistura com etanol, filtrado e secado no vá- cuo. O isolamento também pode ser feito por secagem por atomização após osmose reversa ou diálise da solução contendo o composto de complexo de hidrato de ferro-carbono.
Objetivo da invenção é também um medicamento contendo um composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com a inven- ção. A partir do composto de complexo de hidrato de ferro-carbono podem ser preparadas particularmente soluções aquosas estéreis.
As soluções de acordo com a invenção são particularmente a- propriadas para aplicação oral, no entanto, elas também podem ser empre- gadas via parenteral para injeções ou infusões, por exemplo, intravenosas ou intramusculares.
A preparação de soluções aplicáveis via parenteral pode ocorrer de modo usual, eventualmente com emprego simultâneo de soluções paren- terais de aditivos usuais. As soluções podem ser formuladas de tal modo que possam ser administradas como tais para injeções ou como infusão, por exemplo em solução salina.
Para administração oral, os complexos de acordo com a inven- ção podem ser prensados da maneira usual com excipientes usuais para formar comprimidos ou podem ser colocados em cápsulas.
Também preparados que são estáveis por tempo mais prolon-
gado, tais como comprimidos (comprimidos para mastigar, comprimidos re- vestidos ou comprimidos efervescentes), granulados efervescentes, misturas de pós, saches, nos quais esteja presente o complexo de ferro(lll)(ll) são, por exemplo, adequados.
Formas sólidas de dosagem unitária para administração oral
contém por exemplo 40 mg a 120 mg, de preferência 60 mg a 100 mg de ferro.
De preferência, no entanto, soluções aquosas são administradas via oral, em forma de formulações para beber, como xaropes, elixires, solu- ções, suspensões ou sucos.
Os medicamentos de acordo com a invenção podem conter e- ventualmente outros componentes tais como substâncias de suporte ou substâncias farmacêuticas usuais, como aglutinantes ou lubrificantes, diluen- tes, agentes de distensão, material de enchimento, etc. Os comprimidos po- 30 dem ser revestidos com agentes formadores de películas usuais. Podem ainda ser adicionados aromatizantes, flavorizantes e corantes, caso deseja- do. O medicamento de acordo com a invenção também pode even- tualmente conter outros componentes farmacologicamente ativos que são escolhidos do grupo consistindo em vitaminas como ácido ascórbico, ele- mentos em traço, substâncias minerais, nutrientes e cofatores. O(s) outro(s) 5 componente(s) ativo(s) farmacologicamente ativo são, de preferência, as vitaminas β-caroteno, tiamina (vitamina B1), riboflavina (vitamina B2), pirido- xina (vitamina B6), cianocobalamina (vitamina Bi2), colecalciferol (vitamina D3), α-tocoferol (vitamina E) e biotina (vitamina H), os cofatores ácido panto- tênico, nicotinamida, ácido fólico, os elementos em traço/cobre mineral, 10 manganês, zinco, cálcio, fósforo e/ou magnésio e os nutrientes aminoácidos, oligopeptídeos, carboidratos e graxas, eventualmente em forma de sais fisio- logicamente compatíveis. Como sais fisiologicamente compatíveis são apro- priados todos os sais fisiologicamente compatíveis usuais, de preferência sais de ácidos ou bases inorgânicos, como hidrocloretos, sulfatos, cloretos, 15 fosfatos, fosfatos de hidrogênio, fosfatos de dihidrogênío, hidróxidos ou sais de ácidos orgânicos tais como por exemplo acetatos, fumaratos, maleatos, citratos etc. Outros componentes farmacologicamente ativos podem estar presentes também como hidratos ou solvatos. Fósforo é adicionado de pre- ferência em forma de fosfatos ou fosfatos de hidrogênio.
Os "compostos de valência mista" de acordo com a invenção
são estáveis e podem liberar controladamente ferro (II) ou ferro (III) para um ambiente fisiológico. Sem estar limitado a uma teoria, hidróxidos de ferro polinucleares, aos quais os hidratos de carbono são ligados como complexo ou via ligações em ponte de hidrogênio, estão presentes nos compostos de 25 acordo com a invenção como um tipo de matriz química. Nos compostos de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com a invenção estão tam- bém presentes além de ferro (III) também ferro (II), porém, nesta forma sur- preendentemente apresenta uma toxicidade reduzida.
A maioria dos compostos de complexo de hidróxido de ferro- hidrato de carbono de acordo com a invenção apresenta um valor LD50 de cerca de 200 mg Fe/kg de peso corporal a 600 mg Fe/kg de peso corporal. Este valor LD50 é determinado via intravenosa em camundongos. Em com- paração a isto, LD50 de sulfato Fe(II) é de somente 11 mg Fe/kg de peso corporal, igualmente determinado via intravenosa em camundongos (Beren- baum et al. 1960 citado em P. Geisser, M. Baer, E. Schraub: Arzneimittel- forschung Drug Research 42 (II), 12, 1439-1452 (1992)).
5 Objetivo da invenção é também o uso dos complexos de hidrato
de ferro(lll)-ferro(ll)-carbono de acordo com a invenção para o tratamento e profilaxia de anemias causadas por deficiência de ferro ou para preparação de medicamentos para o tratamento de anemias causadas por deficiência de ferro. Os medicamentos são indicados para uso na medicina humana e vete- rinária.
Os compostos de complexo de hidrato de ferro-carbono de acor- do com a invenção são, pois, indicados para a preparação de um medica- mento para o tratamento de pacientes que sofrem com os sintomas de ane- mia causada por deficiência de ferro, como por exemplo: cansaço, falta de 15 coordenação, prostuação, baixa eficiência cognitiva, dificuldade de encontrar as palavras certas, falta de memória, palidez anormal, irritabilidade, aumento dos batimentos cardíacos (taquicardia), língua machucada ou inchada, me- galosplenia, perversão do apetite (Pica), dores de cabeça, perda de apetite, aumento da susceptibilidade a infecções, depressão.
Os compostos de complexo de hidrato de ferro-carbono de acor-
do com a invenção são também apropriados para a preparação de um medi- camento para o tratamento da anemia causada por deficiência de ferro em grávidas, da anemia latente por deficiência de ferro em crianças e adoles- centes, da anemia por deficiência de ferro em virtude de anomalias gastroin- 25 testinais, da anemia por deficiência de ferro em virtude de hemorragia, como hemorragias gastrintestinais (por exemplo em virtude de ulcerações, carci- nomas, hemorróidas, perturbações inflamatórias, ingestão de ácido acetilsa- licílico), menstruação, lesões, anemia causada por deficiência de ferro em virtude de psilose (sprue), anemia causada por deficiência de ferro em virtu- 30 de de insuficiente absorção de ferro na dieta, particularmente em crianças e adolescentes que consomem alimentação seletiva, imunodeficiência causa- da por anemia causada por deficiência de ferro, danos cerebrais por anemia causada por deficiência de ferro e síndrome da perna inquieta.
Os compostos de complexo de hidrato de ferro-carbono empre- gados de acordo com a invenção são administrados de preferência via oral ou parenteral. A dose diária é, por exemplo, entre 10 e 500 mg de ferro (III) 5 /(II) por dia de aplicação. Pacientes com deficiência de ferro ou anemia cau- sada por deficiência de ferro tomam por exemplo 2 a 3 vezes ao dia, de cada vez 100 mg de ferro (III) /(II), e grávidas 1 ou 2 vezes ao dia 60 mg de ferro
(III) /(II) (de cada vez calculado como ferro (lll)/(ll) e não como complexo).
A administração pode ocorrer, sem problemas, por um período 10 de vários meses a a melhora do status de ferro refletido, por exemplo, pelo valor da hemoglobina, saturação de transferrinas e valor ferritina dos pacien- tes ou para uma melhora desejada de um dano cerebral causado por anemia por deficiência de ferro, da resposta da imunidade ou dos sintomas da sín- drome da perna inquieta.
O preparado da presente invenção pode ser ingerido por crian-
ças, adolescentes e adultos.
O uso de acordo com a invenção ocorre, em particular, pelo a- perfeiçoamento dos valores de ferro, da hemoglobina, da ferritina e da trans- ferrina, que particularmente em adolescentes e crianças, mas também em 20 adultos, é acompanhado de uma melhora no teste de memória de curto tem- po (STM), no teste de memória de longo tempo (LTM), no teste das matrizes progressivas Raven, na escala de inteligência Welscher para adultos (WAIS) e/ou no coeficiente emocional (Baron EQ-i, teste YV; versão jovem), ou de um aperfeiçoamento do nível dos neutrófilos, do nível dos anticorpos e/ou da 25 função dos linfócitos.
Exemplos de preparação
Os resultados dos exemplos 1 a 4 estão reunidos na tabela 1.
As indicações em porcento referem-se a porcento em massa.
Exemplo 1
300 g de dextrina (valor-DE 33) são dissolvidos em 750 ml de
água a 60°C.
São adicionados 341 g de FeCb 12 % e 444 g de NaOH 30 % no decorrer de 30 minutos a 60°C e um valor pH constante de 11 ± 0,5. A solu- ção reacional é aquecida a 100°C e mantida nesta temperatura durante 30 min. A solução reacional é resfriada a 25°C e o valor pH é ajustado com 20% de HCI de 7,9 para 8,0. A solução é centrifugada durante 30 minutos a 7000 5 rpm e, a seguir, filtrada com filtro AF-50. O produto é precipitado pela adição de 92 % de etanol na proporção em volume de 1 : 2,4 (solução reacional : etanol) e isolado após descanso durante 1 hora. O produto bruto oleoso é misturado com 92% de etanol a que resulte um sólido (2 x 200 ml), filtrado e a seguir secado durante 16 horas a 50°C e 12,5 kPa (125 mbar). São obti- 10 dos 126 g de um pó preto, amorfo.
Exemplo 2
194 g de dextrina (valor-DE 33) são dissolvidos em 387 ml de água a 60°C.
São adicionados 176 g de FeCI312 % e 229 g de NaOH 30 % no 15 decorrer de 30 minutos, a 60°C e valor pH constante de 11 ± 0,5. A solução reacional é aquecida a 100°C e mantida nesta temperatura durante 30 min. A solução reacional é resfriada a 25°C e o valor pH é ajustado com 30% de NaOH de 7,2 para 8,0. A solução é filtrada com filtro AF-50. O produto é pre- cipitado pela adição de 92 % de etanol na proporção em volume de 1 : 2,4 20 (solução reacional : etanol) e isolado após descanso durante 1 hora. O pro- duto bruto oleoso é misturado com 92% de etanol a que resulte um sólido (4 x 200 ml), filtrado e a seguir secado durante 16 horas a 50°C e 12,5 kPa (125 mbar). São obtidos 75 g de pó preto, amorfo.
Exemplo 3
300 g de dextrina (valor-DE 11) são dissolvidos em 1200 ml de
água a 60°C.
São adicionados 660 g de FeCI3 6,2 % e 440 g de NaOH 30 % no decorrer de 30 minutos a 60°C e um valor pH constante de 11 ± 0,5. A solução reacional é aquecida a 100°C e mantida nesta temperatura durante 30 30 min. A solução reacional é resfriada a 25°C e o valor pH é ajustado com 20% de HCI de 9,4 para 8,0. A solução é centrifugada durante 30 minutos a 7.000 rpm e, a seguir, filtrada com filtro AF-50. 1400 ml da solução reacional são precipitados pela adição de 92 % de etanol na proporção em volume de
1 : 2,4 (solução reacional : etanol) e isolado após descanso durante 1 hora. O produto bruto oleoso é misturado com 92% de etanol a que resulte um sólido (300 ml), filtrado e a seguir secado durante 16 horas a 50°C e 12,5 kPa (125 mbar). São obtidos 50 g de pó preto, amorfo.
Exemplo 4
251 g xarope de maltose (solução aquosa a 80% - valor-DE 39) são dissolvidos em 1200 ml de água a 60°C. O valor pH da solução é ajus- tado para 11,0 com 16 ml 30% de NaOH. São adicionados 600 g de FeCb 10 6,2 % e 372 g de NaOH 30 % no decorrer de 60 minutos a 60°C e um valor pH constante de 11 ± 0,2. A solução reacional é aquecida a 100°C e mantida nesta temperatura durante 30 min. A solução reacional é resfriada a 25°C e
o valor pH é ajustado com 20% de HCI de 7,9 para 6,0. A solução é filtrada com filtro AF-50. A metade da solução reacional é precipitada pela adição de 15 92 % de etanol na proporção em volume de 1 : 2,4 (solução reacional : eta- nol) e o produto bruto é isolado após descanso durante 1 hora. O produto bruto oleoso é misturado com 92% de etanol até que resulte um sólido (300 ml), filtrado e a seguir secado durante 16 horas a 50°C e 12,5 kPa (125 mbar). São obtidos 37 g de pó preto, amorfo.
Tabela 1:
Parâmetro Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 Teor de Fe (%) 20,7 16,9 18,1 25,9 Teor de Fe(III) (%) 15,5 11,7 16,7 22,1 Teor de Fe(II) (%) 5,2 5,2 1,4 3,8 Proporção de Fe(III)ZFe(II) 75/25 69/31 92/8 85/15 Teor de NaCI (%) 2,5 2,4 3,2 1,6 Teor de hidrato de carbono1 (%) 57 63 63 53 PH 8,3 8,7 8,4 6,3 Mw2 16000 18000 43000 16000 Mn" 10000 12000 18000 11000 Pj 1,6 1,5 2,5 1,4 Rendimento de Fe (%) 64 60 33 52 1) Teor de carbono determinado segundo ASTM D5291 e calculado para glicose anidra
2) Determinado por GPC contra pullulan como padrão
3) P = Mw / Mn (polidispersividade)
Claims (27)
1. Composto de complexo de hidrato de ferro-carbono caracteri- zado pelo fato de que a fração de ferro(ll) em relação à quantidade total de ferro no composto de complexo é de pelo menos 2% em peso.
2. Composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fração de ferro (II) em relação à quantidade total de ferro no composto de complexo é de 3 a 50% em peso.
3. Composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a fração de hidra- to de carbono, em relação ao composto de complexo de hidrato de ferro- carbono é de 10 a 80% em peso.
4. Composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a fração do ferro em relação ao composto de complexo de hidrato de ferro- carbono é de 5 a 40% em peso.
5. Composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de con- ter - 5 a 40% em peso de ferro, dos quais 3 a 50% em peso, com relação à quantidade total de ferro, estão presentes na forma de ferro (II) , 10 a 80 % em peso de um ou mais hidratos de carbono, restante: oxigênio e hidrogênio na forma ligada (exceto no hidrato de carbono) bem como eventualmente outros ele- mentos.
6. Composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de con- ter - 10 a 30% em peso de ferro, dos quais 5 a 40% em peso em relação à quantidade de ferro total estão presentes na forma de ferro (II), . 20 a 70% em peso de um ou mais hidratos de carbono, restante: oxigênio e hidrogênio na forma ligada (exceto no hidrato de carbono) bem como eventualmente outros ele- mentos.
7. Composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que seu peso molecular médio é de 10 a 80 kDa.
8. Composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o hidrato de carbono é escolhido a partir do grupo consistindo em hidratos de carbono naturais ou derivados de hidrato de carbono sintéticos como amido, amidos hidrolisados, dextrina (particularmente maltodextrina, xarope de mal- tose, xarope de glicose), ciclodextrina, dextranas, sacarídeos.
9. Composto de complexo de hidrato de ferro-carbono de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o hidrato de carbono é amido hidrolisado.
10. Processo para preparação de um composto de complexo de hidrato de ferro-carbono como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, que abrange as etapas: a) preparação de uma solução ou suspensão aquosa de um hidrato de carbono, b) adição de um sal de ferro (III), de preferência sob valor pH constante na faixa de 7 a 13, c) aquecimento da solução ou suspensão aquosa, d) resfriamento da solução ou suspensão aquosa e e) isolamento do composto de complexo de hidrato de ferro- carbono formado.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de abranger, após o resfriamento da solução ou suspensão aquosa na etapa d), a etapa d’) de ajuste do valor pH da solução ou suspensão a- quosa em um valor entre 5 e 9.
12. Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracteri- zado pelo fato de que o sal de ferro(lll) é escolhido do grupo que consiste em cloreto de ferro(lll) e sulfato de ferro(lll).
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações10 a 12, caracterizado pelo fato de que na etapa c) a solução ou suspensão aquosa é aquecida até mais de 80°C por pelo menos 30 min.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações10 a 13, caracterizado pelo fato de que durante a adição do sal de ferro(lll) na etapa b) e/ou durante o aquecimento na etapa c) o valor pH é mantido constante.
15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações10 a 14, caracterizado pelo fato de que sólidos eventualmente presentes após a etapa d’) são separados, após o que o composto de complexo de hidrato de ferro-carbono é precipitado da solução obtida e separado.
16. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a separação dos sólidos é efetuada por filtração ou centrifu- gação.
17. Processo de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracteri- zado pelo fato de que a precipitação do composto de complexo de hidrato de ferro-carbono ocorre com um ou mais alcoóis, como etanol ou propanol.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações15 a 17, caracterizado pelo fato de que o composto de complexo de hidrato de ferro-carbono isolado é a seguir misturado com etanol, filtrado e secado a vácuo.
19. Composto de complexo de hidrato de ferro-carbono particu- Iarmente composto de complexo de hidrato de ferro-carbono obtenível se- gundo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 18.
20. Medicamento contendo um composto de complexo de hidra- to de ferro-carbono como definido em qualquer uma das reivindicações1 a 9 ou 19.
21. Uso de um composto de complexo de hidrato de ferro- carbono como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou 19 para o tratamento de anemias causadas por deficiência de ferro.
22. Uso de um composto de complexo de hidrato de ferro- carbono como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou 19 para preparação de um medicamento para o tratamento de anemias causadas por deficiência de ferro.
23. Uso de um composto de complexo de hidrato de ferro- carbono de acordo com a reivindicação 21 ou 22 para administração oral ou parenteral.
24. Uso de um composto de complexo de hidrato de ferro- carbono de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, em que a forma de dosagem empregada é uma formulação fluida, incluindo uma for- mulação para beber, tal como um xarope, elixir, solução, suspensão, suco.
25. Uso de um composto de complexo de hidrato de ferro- carbono de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 24, para pre- paração de um medicamento para o tratamento de pacientes que sofrem de sintomas de uma anemia causada por deficiência de ferro.
26. Uso de um composto de complexo de hidrato de ferro- carbono de acordo com a reivindicação 25, em que os sintomas incluem: cansaço, falta de coordenação, falta de concentração, baixa eficiência cogni- tiva, dificuldade de encontrar as palavras certas, falta de memória, palidez anormal, irritabilidade, aumento dos batimentos cardíacos (taquicardia), lín- gua machucada ou inchada, megalosplenia, perversão do apetite (Pica), do- res de cabeça, perda de apetite, aumento da susceptibilidade a infecções, depressão.
27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 26, para preparação de um medicamento para o tratamento da anemia cau- sada por deficiência de ferro em grávidas, da anemia latente por deficiência de ferro em crianças e adolescentes, da anemia por deficiência de ferro em virtude de anomalias gastrointestinais, da anemia por deficiência de ferro em virtude de hemorragia, como hemorragias gastrintestinais (por exemplo em virtude de ulcerações, carcinomas, hemorróidas, perturbações inflamatórias, ingestão de ácido acetilsalicíiico), menstruação, lesões, anemia causada por deficiência de ferro em virtude de psilose (sprue), anemia causada por defi- ciência de ferro em virtude de insuficiente absorção de ferro na dieta, parti- cularmente em crianças e adolescentes que consomem alimentação seleti- va, imunodeficiência causada por anemia por deficiência de ferro, danos ce- rebrais por anemia causada por deficiência de ferro e síndrome da perna inquieta.
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