BRPI0807332A2 - "composição tópica para despigmentação da pele, uso de uma composição e processo de tratamento cosmético não terapêutico" - Google Patents

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BRPI0807332A2
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skin
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fluocinolone acetonide
depigmentation
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Description

COMPOSIÇÃO TÓPICA PARA DESPIGMENTAÇÃO DA PELE, USO DE UMA COMPOSIÇÃO E PROCESSO DE TRATAMENTO COSMÉTICO NÃO
TERAPÊUTICO”
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição tópica para
despigmentação da pele, que compreende fluocinolona acetonida, e ao uso dessa composição no tratamento de disfunções pigmentares.
Antecedentes da Invenção A pigmentação da pele resulta da síntese de melanina nos melanócitos. Esta síntese tem lugar em organelas denominadas melanossomas, por meio da conversão de tirosina sob a influência de uma enzima de cupoproteína, tirosinase. Os melanossomas são transferidos em seguida para os queratinócitos adjacentes por meio dos dendrites de melanócitos. Os queratinócitos pigmentados desta forma iniciam o seu processo de diferenciação para a superfície da pele.
Existe um grande número de distúrbios de pigmentação associados à produção excessiva ou indesejada de melanina. Como forma de exemplo, melasma é uma condição que é caracterizada pelo surgimento de manchas escuras sobre as bochechas, a testa e, às vezes, os lábios e o 20 pescoço. Esta condição geralmente surge durante a gravidez (melasma gravidarum ou “máscara de gravidez”), na menopausa, durante a terapia de substituição de hormônios, ou na ingestão de pílulas anticoncepcionais. Este distúrbio de pigmentação é encontrado mais raramente nos homens, que representam apenas 10% dos casos. A causa precisa de melasma permanece 25 desconhecida; diversos fatores etiopatogênicos foram, entretanto, mencionados, dos quais o mais importante é a predisposição genética, exposição à Iuz do sol e estrogênios (principalmente gravidez e contraceptivos). Como outros exemplos de distúrbios pigmentares, pode-se também fazer menção de manchas da idade (Ientigo senilis) ou, alternativamente, hiperpigmentações que aparecem após uma inflamação da pele (dermatose inflamatória, tratamento com drogas irritantes, procedimento irritante, processo de cicatrização).
Relatou-se um grande número de compostos e extratos vegetais que possuem atividade contra a hiperpigmentação, particularmente ácido ascórbico e seus derivados, ácido kójico e seus derivados e extrato de alcaçuz (glycyrrhiza). Estes compostos e extratos, entretanto, são moderadamente ativos no tratamento e prevenção de distúrbios pigmentares.
Diversas combinações de agentes ativos também foram testadas com maior ou menor sucesso. Na publicação de Kligman e Willis, Arch. Dermatol., vol. 111, janeiro de 1975, págs. 40-48, é descrita uma formulação que compreende 0,1% de tretinoína, 5% de hidroquinona e 0,1% de um 15 corticoesteroide tópico, dexametasona. Esta composição possibilita a obtenção de despigmentação completa da pele após tratamento por cinco a sete semanas. Por outro lado, não se obtém despigmentação ao omitir-se um dos três componentes, embora houvesse sido vantajoso ter monoterapia ou biterapia, a fim de limitar ao máximo possível os diversos efeitos colaterais 20 associados a esses três tipos de componentes.
Um exemplo de monoterapia consiste na administração de uma composição que compreende hidroquinona, que é conhecida há muito tempo pela sua atividade de despigmentação. O seu uso a longo prazo ou em alta concentração é associado, entretanto, a efeitos colaterais cutâneos: irritação, 25 alergia de contato, hiperpigmentação pós-inflamatória ou mesmo despigmentação ou ocronose definitiva.
Tretinoína, ou ácido retinoico, possui um efeito de despigmentação reconhecido, mas limitado, em melasma e o seu mecanismo de ação nesta indicação é mal compreendido. Acredita-se que ele cause uma redução da melanina epidérmica por meio de aumento da renovação celular e, talvez, também por meio da inibição da tirosinase (Griffiths et al, J. Dermatol., vol. 129, 1993, págs. 415-421). O tratamento com tretinoína causa, entretanto, 5 efeitos adversos (eritema, irritação, descamação) e o tempo necessário para obter um resultado significativo é três vezes maior que com hidroquinona isoladamente (quarenta semanas contra doze semanas com hidroquinona).
Com eficácia limitada e consideráveis efeitos colaterais, os agentes de despigmentação utilizados atualmente não são satisfatórios e existe a necessidade de um tratamento eficaz de distúrbios da hiperpigmentação com poucos efeitos colaterais.
O tratamento de hiperpigmentação com corticoesteroides demonstrou que dexametasona isoladamente não induz a pigmentação (publicação de Kligman e Willis, Arch. Dermatol., vol. 111, janeiro de 1975, págs. 40-48). Uma outra publicação demonstrou um certo efeito de despigmentação de propionato de clobetasol, que é um corticoesteroide poderoso (Kanwar et al, Dermatology 1994, pág. 188: 170): clareamento de 80% a 90% da pigmentação foi obtido após seis a oito semanas de tratamento tópico com propionato de clobetasol a 0,05%, em pacientes que sofrem de melasma. Em 30% dos casos, entretanto, o tratamento necessitou ser suspenso após quatro semanas devido ao surgimento de atrofia local e de telangiectasiae. Além disso, para 57% dos pacientes nos quais se observou clareamento da pigmentação, o melasma surgiu novamente nos mesmos locais em duas a três semanas após a suspensão do tratamento e gradualmente retornou ao seu estado inicial após quatro a seis meses.
O surgimento desses importantes efeitos colaterais e do fenômeno de clareamento transitório observado pode ser atribuído ao fato que propionato de clobetasol é um corticoesteroide poderoso que foi utilizado em alta concentração. Estas razões levaram o depositante a desenvolver uma composição tópica inovadora que compreende um outro corticoesteroide e, especialmente, sob concentração muito baixa, conservando ao mesmo tempo propriedades de despigmentação a longo prazo.
O depositante do presente demonstrou agora,
surpreendentemente, que fluocinolona acetonida utilizada em concentração muito baixa possui atividade de despigmentação considerável.
De fato, o depositante demonstrou que fluocinolona acetonida possibilita a obtenção de despigmentação rápida e eficaz a partir do início do 10 tratamento em doses muito baixas, a partir da concentração de 0,0001% em peso do peso total da composição em diante. Em doses baixas, fluocinolona acetonida possibilita a obtenção de uma atividade de despigmentação que é maior e mais precoce que a obtida com outros corticoesteroides tais como hidrocortisona, desonida e valerato de β-metasona.
Além disso, todas essas atividades de despigmentação de
fluocinolona acetonida são acompanhadas por efeitos colaterais muito limitados.
Considerando o acima, um problema que a presente invenção destina-se a resolver é o da produção de uma composição tópica que contenha 20 fluocinolona acetonida sob baixa concentração que possa ser utilizada para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de hiperpigmentação da pele. Esta composição, em virtude da sua baixa concentração de ingrediente ativo, possibilitará limitar os efeitos colaterais potencialmente associados ao uso de fluocinolona acetonida.
Descrição Resumida da Invenção
O primeiro objeto da solução proposta conforme a presente invenção é, portanto, uma composição tópica para despigmentação da pele, que compreende fluocinolona acetonida como agente de despigmentação e um veículo fisiologicamente aceitável, caracterizada pelo fato de que a concentração de fluocinolona acetonida é de 0,0001% a 0,02% em peso do peso total da composição.
Um objeto da presente invenção é, mais especificamente, uma composição tópica que compreende fluocinolona acetonida, conforme definido acima, que não compreende hidroquinona nem tretinoína.
O segundo objeto é o uso dessa composição na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de pigmentação da pele.
O terceiro objeto é o uso dessa composição para clarear a pele e
proteger a pele contra os efeitos prejudiciais da Iuz solar.
Por fim, o quarto objeto é um processo de tratamento cosmético não terapêutico para embelezamento da pele ou sua aparência superficial, em que uma composição que compreende fluocinolona acetonida como agente de 15 despigmentação em uma concentração de 0,0001% a 0,02% em peso do peso total da composição e um veículo fisiologicamente aceitável é aplicada à pele e/ou seus integumentos.
Breve Descrição das Figuras A presente invenção será compreendida mais claramente mediante a leitura da descrição não limitadora que se segue, redigida com relação às figuras anexas, nas quais:
a Figura 1 é uma representação na forma de histograma de uma avaliação de pigmentação sobre a cauda de camundongos SKH:HR2 após quatro semanas de aplicação tópica de fluocinolona acetonida ou de hidrocortisona;
a Figura 2 é uma representação na forma de histograma de uma extensão positiva para manchas Fontana-Masson por μιτι de epiderme após quatro semanas de aplicação tópica de fluocinolona acetonida ou de hidrocortisona à cauda de camundongos SKH:HR2;
a Figura 3 é uma representação esquemática da cinética de despigmentação para a cauda de camundongos SKH:HR2 após cinco semanas de aplicação tópica de fluocinolona acetonida, desonida e de valerato de β-metasona;
a Figura 4 é uma representação esquemática da cinética de despigmentação para a cauda de camundongos SKH:HR2 após quatro semanas de aplicação tópica de fluocinolona acetonida; e
a Figura 5 é uma representação esquemática da cinética de despigmentação para a cauda de camundongos SKH.HR2 após quatro semanas de aplicação tópica de desonida.
Descrição Detalhada da Invenção Da forma utilizada acima e ao longo de todo o relatório descritivo da presente invenção, as expressões a seguir, a menos que mencionado em contrário, deverão ser compreendidas como possuindo os significados a seguir: A expressão “agente de despigmentação” destina-se a indicar qualquer agente ativo que possui uma atividade de despigmentação sobre a pele. Esta atividade possibilita a redução da pigmentação da pele que já existe e/ou evitar qualquer pigmentação adicional maior que a pigmentação natural.
A expressão “veículo fisiologicamente aceitável” destina-se a
indicar, dentro do escopo de julgamento médico válido, um veículo apropriado para uso em contato com as células de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, reação alérgica indevida e similares.
No texto a seguir, a menos que indicado em contrário, as proporções dos diversos componentes da composição são expressas em percentual em peso (m/m) do peso total da mencionada composição.
A quantidade de fluocinolona acetonida pode variar dentro de uma faixa de 0,0001% a 0,02%. Preferencialmente, a composição conforme a presente invenção compreende uma concentração de fluocinolona acetonida de 0,0005% a 0,01%.
A composição de acordo com a presente invenção pode também compreender um ou mais filtros solares, em concentrações preferidas que 5 variam de 0,001% a 30%. Dentre os filtros solares, pode-se mencionar, como forma de exemplos não limitadores, filtros solares físicos, tais como dióxido de titânio ou óxido de zinco, e filtros solares químicos, tais como octocrileno, metoxicinamato de etil-hexila, salicilato de octila, avobenzona, oxibenzona, ecamsule ou drometrizol trissiloxano, tomados isoladamente ou na forma de 10 misturas.
As composições de acordo com a presente invenção podem também compreender qualquer aditivo normalmente utilizado no campo cosmético ou farmacêutico, tal como agentes seqüestrantes, antioxidantes, agentes conservantes, cargas, eletrólitos, umectantes, tinturas, ácidos ou 15 bases orgânicas ou inorgânicas comuns, fragrâncias, óleos essenciais, agentes cosméticos ativos, umectantes, vitaminas, ácidos graxos essenciais, esfingolipídios, compostos autobronzeadores e agentes para amaciar e proteger a pele.
Naturalmente, os técnicos no assunto terão o cuidado de selecionar este ou aquele composto adicional opcional e/ou sua quantidade, de tal forma que as propriedades vantajosas da composição de acordo com a presente invenção não sejam ou não sejam substancialmente prejudicadas.
Estes aditivos podem estar presentes na composição em uma proporção de 0,001% a 20%.
As composições de acordo com a presente invenção destinam-se
preferencialmente a uso em dermatologia. As composições podem ser utilizadas, portanto, como medicamento. Podem também ser utilizadas como um produto cosmético. As composições de acordo com a presente invenção podem estar em qualquer das formas galênicas normalmente utilizadas para aplicação tópica, tais como na forma de soluções, géis, dispersões do tipo loção ou soro, emulsões que possuem uma consistência líquida ou semilíquida do tipo de 5 leite, obtidas por meio de dispersão de uma fase graxa em uma fase aquosa (óleo em água) ou ao contrário (água em óleo), ou suspensões ou emulsões que possuem uma consistência mole, semissólida ou sólida do tipo creme ou gel, ou outras microemulsões, microcápsulas, micropartículas ou dispersões em bolhas do tipo iônico e/ou não iônico. Estas composições são preparadas 10 de acordo com os métodos habituais.
De forma conhecida, as composições cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem conter adjuvantes comuns no campo cosmético ou dermatológico, tais como emulsificantes, agentes gelificantes hidrofílicos ou lipofílicos, agentes ativos hidrofílicos ou 15 lipofílicos, agentes conservantes, antioxidantes, fragrâncias, cargas, agentes de filtros e tinturas. As quantidades desses diversos adjuvantes são as utilizadas convencionalmente nos campos cosmético e/ou dermatológico e serão de 0,01% a 20% do peso total da composição. Dependendo da sua natureza, esses adjuvantes podem ser introduzidos na fase graxa, na fase 20 aquosa e/ou nas bolhas de lipídios.
De acordo com um segundo aspecto, um objeto da presente invenção é o uso de uma composição de acordo com a presente invenção na fabricação de um medicamento para uso no tratamento e/ou prevenção de distúrbios de pigmentação da pele.
Segundo um terceiro aspecto, um objeto da presente invenção é o
uso de uma composição de acordo com a presente invenção no campo cosmético, particularmente no clareamento da pele ou de outra forma para proteção contra os efeitos prejudiciais da Iuz solar. A expressão “distúrbios de pigmentação da pele” destina-se a indicar distúrbios tais como melasma, cloasma, lentiginas, Ientigo senil, hiperpigmentações pós-inflamatórias devido à abrasão e/ou queimaduras e/ou cicatrizes e/ ou dermatose e/ou alergia de contato e/ou tratamento irritante;
sardas, brotoejas, verrugas seborreicas pigmentadas planas, glândulas sebáceas, hiperpigmentações determinadas geneticamente, hiperpigmentações de origem metabólica ou relativas a drogas ou qualquer outra lesão hiperpigmentar, particularmente as induzidas por envelhecimento cronológico ou fotoinduzido da pele e dos integumentos.
Segundo um quarto aspecto, um objeto da presente invenção é
um tratamento cosmético não terapêutico de embelezamento da pele ou sua aparência superficial, em que uma composição que compreende fluocinolona acetonida como agente de despigmentação em uma concentração de 0,0001% a 0,02% em peso do peso total da composição e um veículo farmaceuticamente aceitável é aplicada à pele e/ou seus integumentos.
A atividade biológica de fluocinolona acetonida será mais claramente evidente ao estudar-se os exemplos a seguir, que são fornecidos unicamente como ilustração e não deverão ser considerados limitadores do escopo da presente invenção.
Exemplo 1
Avaliação Comparativa da Atividade de Despigmentação de Fluocinolona Acetonida e de Hidrocortisona em Aplicação Tópica por Quatro Semanas ã
Cauda de Camundongos SKH:HR2 As proporções dos diversos componentes são expressas na forma de percentual em peso com relação ao peso total da composição.
Materiais e métodos A atividade de despigmentação de fluocinolona acetonida e de hidrocortisona foi avaliada sobre a cauda de fêmeas de camundongos SKH:HR2 com seis semanas de idade no início do estudo. Os produtos foram aplicados por via tópica (20 μΙ de produto à cauda), cinco dias por semana por quatro semanas. Cada grupo contém cinco animais:
Grupo 1: veículo controle (acetona).
Grupo 2: flucinolona acetonida a 0,0005%.
Grupo 3: flucionolona acetonida a 0,01%.
Grupo 4: hidrocortisona a 0,01%.
Grupo 5: hidrocortisona a 0,05%.
Grupo 6: hidrocortisona a 0,1%.
Grupo 7: hidrocortisona a 0,5%.
Métodos de avaliação
Observações clínicas: uma vez por semana, a pigmentação é avaliada em uma escala que varia de 0 (pigmentação base) a -4 (despigmentação total).
Uma amostra da pele da cauda é retirada no final do estudo e
fixada com formol, a fim de conduzir uma análise histológica.
A extensão epidérmica tomada por melamina é medida por meio de análise de imagens sobre seções histológicas manchadas por meio do método de Fontana-Masson, o que possibilita revelar os pigmentos. Para cada 20 animal, a extensão Fontana-Masson positiva é medida por meio de análise de imagens sobre cinco campos de epiderme interfolicular e pesada com relação ao comprimento de epiderme correspondente, a fim de evitar qualquer orientação possível devido à hiperplasia ou atrofia da epiderme. Como a camada córnea é parcialmente perdida durante o tratamento das amostras, a 25 medição somente é conduzida nas camadas vivas da epiderme.
Resultados
a. Avaliações clínicas sobre a cauda de camundongos
SKH:HR2: Os resultados obtidos são relatados na Figura 1: avaliações de pigmentação da cauda de camundongos SKH.HR2 tratados com fluocinolona acetonida ou hidrocortisona por quatro semanas.
Fluocinolona acetonida a 0,01% resulta em notável 5 despigmentação da cauda após quatro semanas de tratamento, em comparação com hidrocortisona à mesma concentração. A atividade de despigmentação de fluocinolona acetonida permanece substancial, mesmo sob concentração de 0,0005%, enquanto hidrocortisona possui atividade de despigmentação apenas muito fraca, mesmo quando as concentrações 10 aumentarem para 0,5%.
b. Manchas Fontana-Massom sobre a cauda de camundongos SKH:HR2:
Os resultados obtidos são ilustrados na Figura 2: extensão Fontana-Masson positiva na epiderme viva da cauda de camundongos SKH:HR2 tratados por quatro semanas com fluocinolona acetonida ou hidrocortisona.
Após quatro semanas de aplicação tópica, surge claramente que apenas a fluocinolona acetonida induziu uma redução drástica da extensão Fontana-Masson positiva nas camadas vivas da epiderme da cauda. A redução é 20 de 85% na concentração de 0,01% e 72% na concentração de 0,0005%. Por outro lado, hidrocortisona não modifica significativamente a extensão Fontana-Masson positiva após quatro semanas de aplicação tópica até a concentração de 0,5%.
Estes estudos demonstram a eficácia específica de fluocinolona acetonida sobre a despigmentação da pele, mesmo sob concentrações muito baixas.
Exemplo 2
Avaliação Comparativa da Atividade de Despigmentação de Vários
Corticoesteroides em Aplicação Tópica por Cinco Semanas ã Cauda de Camundongos SKH:HR2 Materiais e métodos As atividades de despigmentação de três corticoesteroides, fluocinolona acetonida, desonida e valerato de β-metasona, foram avaliadas sobre a cauda de fêmeas de camundongos SKH:HR2 com oito semanas de idade no início do estudo. Os produtos foram aplicados de forma tópica (20 μΙ de produto à cauda), cinco dias por semana por cinco semanas. Cada grupo contém seis animais.
Grupo 1: veículo controle (acetona).
Grupo 2: fluocionolona acetonida a 0,01%.
Grupo 3: desonida a 0,01%.
Grupo 4: valerato de β-metasona a 0,01%.
Métodos de avaliação Observações clínicas: uma vez por semana, a pigmentação é avaliada em uma escala que varia de 0 (pigmentação base) a -4 (despigmentação total).
Resultados - avaliações clínicas sobre a cauda de camundongos SKH:HR2 Os resultados obtidos são relatados na Figura 3: avaliações de pigmentação sobre a cauda de camundongos SKH:HR2 tratados com fluocinolona acetonida, desonida e valerato de β-metasona por cinco semanas.
Em uma concentração equivalente de 0,01%, fluocinolona acetonida possui uma atividade de despigmentação maior que desonida e valerato de β-metasona. A despigmentação observada com fluocinolona acetonida é virtualmente total após cinco semanas.
Exemplo 3
Avaliação Comparativa da Atividade de Despigmentação de Fluocinolona Acetonida e de Desonida em Aplicação Tópica por Quatro Semanas à Cauda
de Camundongos SKH:HR2 Materiais e métodos A atividade de despigmentação de fluocinolona acetonida e de desonida foi avaliada sobre a cauda de fêmeas de camundongos SKH:HR2 com oito semanas de idade no início do estudo. Os produtos foram aplicados de forma tópica (20 μΙ de produto à cauda), cinco dias por semana por quatro semanas. Cada grupo contém cinco animais:
Grupo 1: veículo controle (acetona).
Grupo 2: fluocinolona acetonida a 0,0005%.
Grupo 3: fluocinolona acetonida a 0,01%.
Grupo 4: fluocinolona acetonida a 0,005%.
Grupo 5: desonida a 0,0005%.
Grupo 6: desonida a 0,001%.
Grupo 7: desonida a 0,005%.
Métodos de avaliação Observações clínicas: uma vez por semana, a pigmentação é
avaliada em uma escala que varia de 0 (pigmentação base) a -4 (despigmentação total).
Resultados - avaliações clínicas sobre a cauda de camundongos SKH.-HR2 Os resultados obtidos são relatados nas Figuras 4 e 5: avaliações de pigmentação sobre a cauda de camundongos SKH:HR2 tratados com fluocinolona acetonida (Figura 4) ou desonida (Figura 5) por quatro semanas.
Em uma concentração muito baixa de 0,005%, fluocinolona acetonida possui uma atividade de despigmentação muito significativa que é muito mais rápida (a partir do oitavo dia) que desonida às mesmas concentrações. Esta atividade de despigmentação permanece maior que a de desonida em uma concentração equivalente ao longo de todo o estudo.

Claims (12)

1. COMPOSIÇÃO TÓPICA PARA DESPIGMENTAÇÃO DA PELE, que compreende fluocinolona acetonida como agente de despigmentação e um veículo fisiologicamente aceitável, caracterizada pelo fato de que a concentração de fluocinolona acetonida é de 0,0001% a 0,02% em peso do peso total da composição.
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que não compreende hidroquinona nem tretinoína.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a concentração de fluocinolona acetonida é de 0,0005% e 0,01% em peso do peso total da composição.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a3, caracterizada pelo fato de que também compreende pelo menos um filtro solar.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de ser como medicamento.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com uma das reivindicações 1 a5, caracterizada pelo fato de ser como produto cosmético.
7. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para clareamento da pele.
8. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida na reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para a proteção da pele contra os efeitos prejudiciais da Iuz solar.
9. USO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida na reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios de pigmentação da pele.
10. USO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de melasma, cloasma, lentiginas, Ientigo senil, hiperpigmentações pós-inflamatórias devido à abrasão e/ou queimaduras e/ou cicatrizes e/ou dermatose e/ou alergia de contato e/ou tratamento irritante; sardas, brotoejas, verrugas seborreicas pigmentadas planas, glândulas sebáceas, hiperpigmentações determinadas geneticamente, hiperpigmentações de origem metabólica ou relativa a drogas ou qualquer outra lesão hiperpigmentar, particularmente as induzidas por envelhecimento cronológico ou fotoinduzido da pele e dos integumentos.
11. USO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de melasma.
12. PROCESSO DE TRATAMENTO COSMÉTICO NÃO TERAPÊUTICO para embelezamento da pele ou sua aparência superficial, caracterizado pelo fato de que uma composição que compreende fluocinolona acetonida como agente de despigmentação em uma concentração de 0,0001% a 0,02% em peso do peso total da composição e um veículo fisiologicamente aceitável é aplicada à pele e/ou seus integumentos.
BRPI0807332-5A 2007-02-26 2008-02-26 "composição tópica para despigmentação da pele, uso de uma composição e processo de tratamento cosmético não terapêutico" BRPI0807332A2 (pt)

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