BRPI0807346B1

BRPI0807346B1 - Derivados de 3-amino-pirrolo[3,4-c]pirazol-5(1h,4h,6h)carbaldeído como inibidores de pkc, seu uso e composição farmacêutica que os compreende

Info

Publication number: BRPI0807346B1
Application number: BRPI0807346-5A
Authority: BR
Inventors: Hui Li; Seiji Nukui; Stephanie Anne Scales; Min Teng; Chunfeng Yin
Original assignee: Pfizer Inc.
Priority date: 2007-02-07
Filing date: 2008-02-04
Publication date: 2020-01-07
Also published as: US20120202809A1; WO2008096260A1; CR10968A; NZ578876A; AU2008212625A1; EA200970670A1; US10316045B2; US20170217991A1; EP2118112A1; BRPI0807346B8; US8877761B2; US8183255B2; IL200270A0; ZA200906032B; JP2010518069A; CA2677572C; US11780853B2; KR20090119883A; MX2009008546A; BRPI0807346A2

Abstract

derivados de 3-amino-pirrolo[3,4- c]pirazol-5(1h,4h,6h)carbaldeído como inibidores de pkc, seu uso e composição farmacêutica que os compreende a presente invenção refere-5 se aos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis de fórmulas a e b: (a) e (b) em que a, b, r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, r8, r9 e r10 são como definidos acima. a invenção também refere-se às composições farmacêuticas compreendendo os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis e aos métodos de tratar diabetes melito e suas complicações, câncer, isquemia, inflamação, distúrbios do sistema nervoso central, doença cardiovascular, mal de alzheimer e pressão de doença dermatológica, doenças virais, distúrbios inflamatórios, ou doenças em que o fígado é um órgão alvo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE 3-AMINO-PIRROLO[3,4-C]PIRAZOL-5(1H,4H,6H)CARBALDEÍDO

COMO INIBIDORES DE PKC, SEU USO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE.

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 60/888.749 depositado em 7 de fevereiro de 2007, Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 60/989.086 depositado em 19 de novembro de 2007, e Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 61/020.965 depositado em 14 de janeiro de 2008, os conteúdos dos quais são por meio deste incorporados por referência em suas totalidades.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a novos compostos, às composições farmacêuticas compreendendo os compostos, bem como ao uso dos compostos em medicina e para a preparação de um medicamento que age sobre a enzima proteína quinase C humana, e em particular a isoforma beta II (pkcpiI).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Proteína quinase C (PKC) é uma superfamília de Ser/Thr quinases ativadas por lipídeo envolvida em múltiplas séries de reação de transdução de sinal. Existem treze isoformas de PKC que foram identificadas e são classificadas de acordo com sua regulação por moléculas de sinalização celular tais como diacilglicerol, fosfolipídeos, e cálcio. As isozimas de proteína quinase C, alfa, beta (duas variantes de união PKCpI e PKCpII) e gama, requerem fosfolipídeos de membrana, cálcio e ésteres de diacilglicerolforbol para ativação completa. As formas delta, epsilon, eta, e teta de PKC são independentes de cálcio em seu modo de ativação. As formas zeta e lambda de PKC são independentes tanto de cálcio quanto diacilglicerol e são acreditadas requerer apenas fosfolipídeos de membrana para sua ativação.

A expressão específica de tecido e ativação de isoformas de PKC sugerem que isoformas de PKC individuais podem ser alvos terapêuticos potenciais. Para diabetes, ativação de PKC-beta foi demonstrada em tecidos de animais diabéticos e foi implicada no desenvolvimento de anormaldades microvasculares relacionadas ao estado hiperglicêmico. PolimorPetição 870190054977, de 14/06/2019, pág. 9/24 fismos genéticos foram identificados na região a montante de flanqueamento 5' do gene de PKCp em pacientes japoneses com diabetes tipo II. Esta variação genética de ΡΚΟβ foi associada com um aumento significante na suscetibilidade de desenvolver complicações vasculares diabéticas e doenças macrovasculares tais como doença cardíaca coronariana.

Em um grande estudo de controle de caso no Joslin Diabetes Center, polimorfismos adicionais foram identificados na região promotora de PKCp que teve uma associação com diabetes melito tipo I (duração < 24 anos) e um risco maior para desenvolvimento de nefropatia diabética. Administração de inibidores de ΡΚΟβ tal como mesilato de ruboxistaurina (LY333531, Lilly) em modelos animais diabéticos, foi mostrada prevenir ou melhorar as alterações hemodinâmicas e dano vascular associado com nefropatia diabética, neuropatia periférica diabética, e retinopatia diabética. Way, K.J. e outro, Diabet.Med.18: 945-959 (2001); Vinik. A., Expert Opin. Investig. Drugs 14: 1547-1559 (2005). Juntamente com dados adicionais de estudos clínicos de fase II e fase III de mesilato de ruboxistaurina para tratamento de diabetes e complicações microvasculares diabéticas, existe um corpo de construção de evidência para sustentar o raciocínio de gue ΡΚΟβ pode funcionar como um alvo molecular para complicações diabéticas e para o desenvolvimento de inibidores de ΡΚΟβ seletivos como agentes terapêuticos potenciais.

Os compostos da presente invenção são inibidores de proteína quinase C beta II, e são portanto acreditados ser úteis no tratamento de condições associadas com diabetes melito e suas complicações, câncer, isquemia, inflamação, distúrbios do sistema nervoso central, doença cardiovascular e doença dermatológica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção é direcionada a um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula A,

(A) em que

X é C-R¹¹ ou N, em que R¹¹ é H, halo, OH, C_rC₃ alquila, CF₃, ou CN;

A e B são independentemente C ou N;

R¹, R² e R³ são cada qual independentemente selecionado de H, R^a-O-R^b, CrC8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C₃-Ci₂ cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(Ci-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, (R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)mO-S(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, (R^d)m-NO₂, -(R^d)m-NR^aR^b-(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)mN(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, (R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)m-S(O)₂R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)mO-(R^e)m-NR^aR^b ou -(R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que R² e R³ podem juntos opcionalmente ciclizar para formar uma heterociclila de 3 a 7 membros saturada ou insaturada fundida à heteroarila contendo N de 6 membros à qual eles são ligados; e em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3- Ci₂ cicloalquila, fenila ou heterociclila de 3 a 15 membros, pode independentemente ser também opcionalmente substituído por 0 a 3 grupos R¹²;

R⁴ e R⁵ são cada qual independentemente selecionado de H, R^a4

O-R^b, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C₃-C₁₂ cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(Ci-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, (R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, (R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)mO-S(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, (R^d)m-NO₂, -(R^d)m-NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)mN(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, (R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)m-S(O)₂R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)mO-(R^e)m-NR^aR^b ou -(R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₈-C-|₂ cicloalquila, arila ou heterociclila de 3 a 15 membros é independentemente opcionalmente também substituído por 0 a 3 grupos R¹²,

R⁶ e R⁷ são cada qual independentemente H, R^a-O-R^b, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C₃-Ci₂ cicloalquila), -(R^d)mfenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(Ci-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, -(R^d)mC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)mNO₂, -(R^d)m-NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)mN(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, (R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)m-S(O)₂R^a, -(R^d)m- S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)mO-(R^e)m-NR^aR^b ou -(R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que R⁶ e R⁷ podem juntos opcionalmente ciclizar para formar uma C3-C? cicloalquila e em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ cicloalquila, arila ou heterociclila de 3 a 15 membros é independentemente opcionalmente também substituído por 0 a 3 grupos R¹²;

R⁸ é H, R^a-O-R^b, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, (R^d)m-(C3-C-|₂ cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(C1-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)mC(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, (R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O-S(O)R^a, -(R^d)m- OS(O)2R^a, -(R^d)m5

OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-NO2, -(R^d)m-NR^aR^b, -(R^d)mN(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)mN(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, -(R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)mS(O)₂R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-O-(R^e)m-NR^aR^b ou 5 (R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; e em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3-Ci₂ cicloalquila, fenila, ou heterociclila de 3 a 15 membros é independentemente opcionalmente também substituído por 1 a 3 grupos selecionados de -F, C1-C3 alquila, C_rC₃ perfluoroalquila, hidroxila, C-ι- C₈ alcoxila, ou oxo;

R⁹ θ R¹⁰ são cada qual independentemente C1-C2 alquila ou podem juntos ciclizar para formar uma ciclopropila ou ciclobutila;

cada R¹² é independentemente H, R^a-O-R^b, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C₃-Ci₂ cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(Ci-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m15 haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)mOR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O-S(O)R^a, -(R^d)mOS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-NO₂, -(R^d)mNR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, (R^d)m-N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, -(R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)m20 S(O)₂R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-O-(R^e)m-NR^aR^b ou (R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; e em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3-C-|₂ cicloalquila, fenila, ou heterociclila de 3 a 15 membros, é independentemente opcionalmente também substituído por 1 a 3 grupos selecionados de -F, C-i-C₃ alquila, Ci-C₃ perfluoroalquila, hidroxi25 Ia, C-j-Ce alcoxila ou oxo;

cada R^a, R^b e R^c é independentemente selecionado de H, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, -(R^d)m-(C₃-C₈ cicloalquila), -(R^d)m-(C3-C8 cicloalquenila), C2-C8 alquinila, -(R^d)m-fenila, ou -(R^d)_m-(heterociclila de 3 a 7 membros), e cada R^a, R^b e R^c é independentemente opcionalmente também substituído por 1 a 3 grupos selecionados de haleto, hidroxila, -CN, C_rC₆ alquila, C_rC₆ perfluoroalquila, C_rC₆ alcoxila e C_rC₆ alquilamino; ou, quando conectados ao mesmo nitrogênio, R^a e R^b podem juntos opcionalmente formar uma heterociclila de 3 a 7 membros, que pode opcionalmente ser também substituída por 0 a 3 grupos selecionados de haleto, hidroxila, -CN, C-j-Ce alquila, Ci-Ce perfluoroalquila, Ci-Ce alcoxila ou C-i-Ce alquilamino;

cada R^d e R^e é independentemente-(Ci-C₃ alquileno)-, -(C₂-C₅alquenileno)-, ou -(C₂-C₅ alquinileno)-;

e cada m é independentemente 0 ou 1;

com a condição de que quando X for N, R⁶ e R⁷ não sejam ambos H, e de que quando X for C-R¹¹, R⁶ e R⁷ sejam ambos H.

Em uma modalidade da invenção, R⁹ e R¹⁰ são ambos metila.

Em outra modalidade da invenção, X é N e R⁶ e R⁷ são cada qual independentemente H ou C-i-Ce alquila porém não são ambos H.

Em uma modalidade da invenção, A é N e B é C. Em uma modalidade alternativa, A é C e B é N.

Em outra modalidade da invenção, R⁶ e R⁷ são ambos metila. Em uma modalidade alternativa, R⁶ é H e R⁷ é metila.

Em uma modalidade da invenção, R⁴ é R^a-O-R^b, C-i-Cs alquila, C2-Cg alquenila, C2- Cs alquinila, -(R^d)m-(C₃-C-i₂ cicloalquila), -(R^d)m-fenila, (R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(Ci-C6 perfluoroalquila), (R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, (R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O- S(O)R^a-(R^d)mOS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-NO₂, -(R^d)mNR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, (R^d)m-N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)mS(O)₂R^a, -(R^d)_m- S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-O-(R^e)m-NR^aR^b ou (R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que os referidos R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-Ci₂ cicloalquila, arila, heterociclila de 3 a 15 membros, são independentemente opcionalmente também substituídos por 0 a 3 grupos R¹².

Em uma outra modalidade da invenção, R⁴ é metila.

Em outra modalidade da invenção, R¹ é R^a-O-R^b, C-i-C₈ alquila,

C₂-C₈ alquenila, C2-C₈ alquinila, -(R^d)m-(C3-Ci2 cicloalquila), -(R^d)m-fenila, (R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(C1-C6-perfluoroalquila), (R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, -(R^d)m--C(O)NR^aR^b, (R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)mNO₂, -(R^d)m-NR^aR^b-(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)mN(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, (R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)m-S(O)₂R^a, -(R^d)m- S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)mO-(R^e)m-NR^aR^b ou -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que os referidos R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3-C12 cicloalquila, arila, a referida heterociclila de 3 a 15 membros, são independentemente opcionalmente também substituídos por 0 a 3 grupos R¹².

Em uma outra modalidade da invenção, R¹ é -(R^d)m-OR^a, CfCs alquila, ou -(R^d)m-NR^aR^b. Em outra modalidade da invenção, R⁸ é R^a-O-R^b, CrC8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C₃-Ci₂ cicloalquila), (R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(CrC6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-OR^a , ou -(R^d)_m-NR^aR^b.

Em outra modalidade da invenção, cada R^d e R^e é independentemente um -(C1-C3 alquileno).

A presente invenção é também direcionada a um composto ou sal farmaceuticamente aceitável de Fórmula B,

(B) em que

X é C-R¹¹ ou N, em que R¹¹ é H, halo, OH, C1-C3 alquila, CF₃, ou

CN;

A e B são independentemente C ou N;

R¹ é R^a-O-R^b, C-i-Cs alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, (R^d)m-(C3-C₁₂ cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(Ci-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)mC(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, (R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O-S(O)R^a, -(R^d)mOS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-NO₂, -(R^d)mNR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, (R^d)m-N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, -(R^d)m-S(O)R^a,-(R^d)_mS(O)₂R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)₂N R^aR^b, -(R^d)m-O-(R^e)m-NR^aR^b ou -( R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b; e em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₈-C₁₂ cicloalquila, fenila ou heterociclila de 3 a 15 membros, pode independentemente ser também opcionalmente substituído por 0 a 3 grupos R¹²;

R² e R³ são cada qual independentemente selecionado de H, R^aO-R^b, CrC8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C₃-Ci₂ cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(Ci-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, (R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)mO-S(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, (R^d)m-NO₂, -(R^d)m-NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)mN(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, (R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)m-S(O)₂R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_mO-(R^e)m-NR^aR^b ou -(R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que R² e R³ podem juntos opcionalmente ciclizar para formar uma heterociclila de 3 a 7 membros saturada ou insaturada fundida à heteroarila contendo N de 6 membros à qual eles são ligados; e em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3-Ci₂ cicloalquila, fenila ou heterociclila de 3 a 15 membros, pode independentemente ser também opcionalmente substituído por 0 a 3 grupos R¹²;

R⁴ e R⁵ são cada qual independentemente selecionado de H, R^aO-R^b, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C₃-C 1₂ cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(C1-C8 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, (R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)mO-S(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, (R^d)m-NO₂, -(R^d)m-NR^aR^b -(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)mN(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, (R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)m-S(O)₂R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)mO-(R^e)m-NR^aR^b ou -(R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3-Ci₂ cicloalquila, arila ou heterociclila de 3 a 15 membros é independentemente opcionalmente também substituído por 0 a 3 grupos R¹²,

R⁸ é H, R^a-O-R^b, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, (R^d)m-(C3-Ci₂ cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)_m-(CrC₆ perfluoroalquila), -(R^d)_m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, (R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)mO-S(O)R^a, -(R^d)m- OS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, (R^d)m-NO₂, -(R^d)m-NR^aR^b -(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)mN(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, (R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)m-S(O)₂R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)mO-(R^e)m-NR^aR^b ou -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b; e em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ cicloalquila, fenila, ou heterociclila de 3 a 15 membros é independentemente opcionalmente também substituído por 1 a 3 grupos selecionados de -F, C_rC₃ alquila, C_rC₃perfluoroalquila, hidroxila, CrC₆alcoxila, ou oxo;

R⁹ e R¹⁰ são cada qual independentemente CrC₂ alquila ou podem juntos ciclizar para formar uma ciclopropila ou ciclobutila;

cada R¹² é independentemente H, R^a-O-R^b, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C₃-Ci₂ cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m10 (heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(Ci-C6 perfluoroalquila), -(R^d)mhaleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)mOR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O-S(O)R^a, -(R^d)mOS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-NO₂, -(R^d)mNR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, (R^d)m-N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, -(R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)mS(O)₂R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)m-O-(R^e)m-NR^aR^b ou (R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; e em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C8-Ci₂ cicloalquila, fenila, ou heterociclila de 3 a 15 membros, é independentemente opcionalmente também substituído por 1 a 3 grupos selecionados de -F, C1-C3 alquila, C1-C3 perfluoroalquila, hidroxila, Ci-C₈ alcoxila ou oxo;

cada R^a, R^b e R^c é independentemente selecionado de H, Ci-C8 alquila, C2-C8 alquenila, -(R^d)m-(C₃-C₈ cicloalquila), -(R^d)m-(C3-C8 cicloalquenila), C2-C8 alquinila, -(R^d)rn-fenila, ou -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 7 membros), e cada R^a, R^b e R^c é independentemente opcionalmente também substituído por 1 a 3 grupos selecionados de haleto, hidroxila, -CN, Ci-C6 alquila, C-i-C₈ perfluoroalquila, Ci-C₈ alcoxila e Ci-C₈ alquilamino; ou, quando conectados ao mesmo nitrogênio, R^a e R^b podem juntos opcionalmente formar uma heterociclila de 3 a 7 membros, que pode opcionalmente ser também substituída por 0 a 3 grupos selecionados de haleto, hidroxila, -CN, C-i-Ce alquila, Ci-C₈ perfluoroalquila, Ci-C₈ alcoxila ou Ci-C₈ alquilamino;

cada R^d e R^e é independentemente -(C1-C3 alquileno)-, -(C₂-C₅alquenileno)-, ou -(C₂-C₅ alquinileno)-;

e cada m é independentemente 0 ou 1.

Em uma modalidade da invenção de Fórmula (B), A é N e B é C.

Em uma outra modalidade de Fórmula (B), em que R⁹ e R¹⁰ são ambos metila.

Em outra modalidade de Fórmula (B), R⁴ é -(R^d)m-OR^a, CrC₈alquila, C₂-C₈ alquenila ou C₂-C₈ alquinila. Em uma outra modalidade, R⁴ é metila.

Em outra modalidade de Fórmula (B), R¹ é -(R^d)m-OR^a, CrC₈alquila, ou -(R^d)_m-NR^aR^b.

Em outra modalidade de Fórmula (B), cada R^d e R^e é independentemente um -(C1-C3 alquileno)-.

A presente invenção é direcionada aos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo consistindo em: /V4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N2-etil-5-fluoropirimidina-2,4-diamina, N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6- tetra10 hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-flúor-N²,N²-dimetilpirimidina-2,4-diamina,

N2-ciclopropil-N4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoropirimidina-2,4diamina,

N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6- tetra15 hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-flúor-N²-metilpirimidina-2,4-diamina, N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-flúor-N²-isopropilpirimidina-2,4-diamina, N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N²-etilpirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N²,N²-dimetilpirimidina-2,4-diamina, 5-{[(8S)-6,8-dimetil-6,9-diazaspiro[4.5]dec-9-il]carbonil}-/V-(5-flúor-2metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina, N^4-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-125 il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-/V²-etil-5fluoropirimidina-2,4-diamina,

N^4-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-/V²-etil-5fluoropirimidina-2,4-diamina,

Sal de acetato de N²-etil-5-flúor-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,412

c]pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina, /^-(6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-A/²-etil-5-fluoropirimidina-2,4-diamina,

4- [(6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1 -i l]carbonil}-1,4,5,6- tetra- hid ropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)amino]pirimidina-2-carbonitrilo, N-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin1 - il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina, /V-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

2-((5S)-4-{[3-[(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4- c]pirazol-5(1 H)-il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2-il)etanol,

5- {[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2/7-piran-4-ilmetil)piperazin-1il]carbonil}-A/-(5-flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

A/-(5-flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-

1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina, N-(5-flúor-2-propilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-

1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina, N-(5-flúor-2-isopropilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5- tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina, A/-(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina, 5-{[(3S,8aS)-3,8a-dimetilhexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]carbonil}-/V(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina,

N-(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)-6,6-dimetil-5-{[(3S,8aS)-3-metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2( 1 Λ7)-ϊ l]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

N-(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-113 il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

N-[5-flúÒr-2-(mètoximetil)pirimidin-4-il]-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpipêrazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1il]carbonil}-N(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-N10 (4- metoxipirimidin-2-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-6,6dimetil-N-(4-metilpirimidin-2-il)-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1 -il]ca rbon il}-6,6dimetil-N-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1il]carbonil}-6,6-dimetil-N-(4-metilpirimidin-2-il)-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,420 c]pirazol-3-amina,

N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina, N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[4-etil(2S,5R)-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina,

N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-5-{[(2S,5R)-4-(2-metoxietil)-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,430 c]pirazol-3-amina,

N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)-2,514 dimetilpiperazin-1 -il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

N-[5-flúor-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]-5-{[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)2,5- dimetilpiperazin-1 -il]ca rbon i l}-6,6-d imetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

N-[5-flúor-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]-6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

N-[5-flúor-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5- tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1il]carbonil}-N(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-/\/(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

2-((5S)-4-{[3-[(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2-il)etanol,

2- ((5S)-4-{[3-[(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2-il)etanol, 5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4-il)carbonil]-N-[5-flúor-2-(2,2,2trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-

3- amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1il]carbonil}-N[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il]-6,6-dimetil-1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

2-((5S)-4-{[3-{[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il]amino}-6,6-dimetil-4,6- diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-il)carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2-il)etanol.

A presente invenção é também direcionada a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção é também direcionada a um método de tratar diabetes melito e suas complicações, câncer, isquemia, inflamação, distúrbios do sistema nervoso central, doença cardiovascular, mal de Alzheimer e pressão de doença dermatológica, doenças virais, distúrbios inflamatórios, ou doenças em que o fígado é um órgão alvo, o método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

A presente invenção é também direcionada a um método de tratar diabetes melito e suas complicações, o método compreendendo administrar a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes. Em uma outra modalidade desta invenção, as complicações compreendem retinopatia diabética (incluindo edema macular), nefropatia e neuropatia.

DEFINIÇÕES

Como usados aqui, os termos compreendendo e incluindo são usados em seu sentido não limitante, aberto. Como usados aqui, os termos C-i-Ce ou Cg-Cg e assim por diante, referem-se às porções tendo 1 a 8 ou 2 a 8 átomos de carbono, respectivamente.

O termo alquila, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, inclui radicais de hidrocarboneto monovalentes saturados tendo porções lineares ou ramificadas. Porções alquila exemplares têm átomos de carbono na faixa de 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 4 átomos de carbono.

O termo alquenila, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, inclui porções alquila tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono em que alquila é como definido acima e incluindo isômeros E e Z da referida porção alquenila.

O termo alquinila, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, inclui porções alquila tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono em que alquila é como definido acima.

O termo alcoxila, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, inclui grupos O-alquila em que alquila é como definido acima.

O termo hidroxila, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, inclui -OH.

O termo amino, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido incluir o radical -NH2, e quaisquer substituições do átomo de N.

Os termos halogênio e halo, como usados aqui, a menos que de outra maneira indicado, representam cloro, flúor, bromo ou iodo.

O termo trifluorometila, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido representar um grupo -CF₃.

O termo perfluoroalquila, como usado aqui, é pretendido representar um grupo alquila em que todos os hidrogênios ligados aos carbonos foram substituídos por flúor, tal como CF₃, CF₂-CF₃, C(CF₂)(CF₂) e assim por diante.

O termo trifluorometóxi, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido representar um grupo -OCF₃.

O termo ciano, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido representar um grupo -CN.

O termo CH₂CI₂, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido representar diclorometano.

O termo C₃-Ci₂ cicloalquila ou Cs-Ce cicloalquila, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se a um hidrocarboneto monocíclico ou fundido, bicíclico ou tricíclico espiro ou não fundido, saturado ou parcialmente saturado, não-aromático referido aqui contendo um total de 3 a 12 átomos de carbono, ou 5 a 8 átomos de carbono de anel, respectivamente. Cicloalquilas exemplares incluem anéis tendo de 3 a 10 átomos de carbono, tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e adamantila. Exemplos ilustrativos de cicloalquila são derivados de, porém não limitados a,

os seguintes:

O termo arila, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogênio, tal como fenila ou naftila.

O termo heterociclila de (3 a 15)-membros, heterociclila de (3 a 7)-membros, heterociclila de (6 a 10)-membros, ou heterociclila de (4 a 10)-membros, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, inclui grupos heterocíclicos aromáticos e não-aromáticos contendo um a quatro heteroátomos cada qual selecionado de O, S e N, em que cada grupo heterocíclico tem de 3 a 15, 3 a 7, 6 a 10, ou 4 a 10 átomos, respectivamente, em seu sistema de anel, e com a condição de que o anel do referido grupo não contenha dois átomos de O ou S adjacentes. Grupos heterocíclicos não-aromáticos incluem grupos tendo apenas 3 átomos em seu sistema de anel, porém grupos heterocíclicos aromáticos devem ter pelo menos 5 átomos em seu sistema de anel. Os grupos heterocíclicos incluem sistemas de anel fundidos a benzo. Um exemplo de um grupo heterocíclico de 3 membros é aziridina, um exemplo de um grupo heterocíclico de 4 membros é azetidinila (derivado de azetidina). Um exemplo de um grupo heterocíclico de 5 membros é tiazolila, um exemplo de um anel de 7 membros é azepinila, e um exemplo de um grupo heterocíclico de 10 membros é quinolinila. Exemplos de grupos heterocíclicos não-aromáticos são pirrolidinila, tetrahidrofuranila, di-idrofuranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiranila, diidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila, tie panila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, 2pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3dioxolanila, pirazólinila, ditianila, ditiolanila, di-idropiranila, di-idrotienila, diidrofuranila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, 3azabiciclo[3.1.0]hexanila, 3- azabiciclo[4.1,0]heptanila, 3H-indolila e quinolizinila. Heterociclos incluem estruturas de anel aromáticas monocíclicas e policíclicas, com heteroarilas de (5 a 12)-membros referindo-se àqueles que são heterociclos tendo 5 a 12 átomos em seus sistema(s) de anel. Exemplos de heteroarilas de (5 a 12)-membros são piridinila, imidazolila, pirimidinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Os grupos anteriores, como derivados dos grupos listados acima, podem ser ligados a C ou ligados a N onde tal for possível. Por exemplo, um grupo derivado de pirrol pode ser pirrol-1-ila (ligado a N) ou pirrol-3-ila (ligado a C). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (ligado a N) ou imidazol-

3-ila (ligado a C). Os grupos heterocíclicos mencionados acima podem ser opcionalmente substituídos em quaisquer átomo(s) de carbono, enxofre, ou nitrogênio de anel por um a dois oxo, por anel. Um exemplo de um grupo heterocíclico em que 2 átomos de carbono de anel são substituídos com porções oxo é 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Outros exemplos ilustrativos de heterocíclico de 4 a 10 membros são derivados de, porém não limitados a, os seguintes:

Ί5

O termo heterociclila de (12 a 15)-membros, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, inclui grupos heterocíclicos aromáticos e não-aromáticos que estão em uma configuração parcialmente fundida ou espirocíclica e que contêm pelo menos um N e 1 a 5 heteroátomos opcionalmente adicionais cada qual selecionado de O, S e N, em que o grupo heterocíclico tem de 12 a 15 átomos, respectivamente, em seu sistema, e com a condição de que qualquer anel do referido grupo não contenha dois átomos de O ou S adjacentes. Os grupos heterocíclicos incluem anel fundido tricíclico e sistemas espirocíclicos. Um exemplo de um grupo heterocíclico tricíclico de 13 membros é 3,4-di-idropirazino[1,2-a]benzimidazol e um exemplo de um grupo heterocíclico espirocíclico de 15 membros é 3,4-diidro-1 Ή-espirocromeno.

A menos que de outra maneira indicado, o termo oxo refere-se a =O.

Um solvato é pretendido significar uma forma de solvato farmaceuticamente aceitável de um composto especificado que mantém a efi cácia biológica de tal composto. Exemplos de solvatos incluem compostos da invenção em combinação com água, isopropanol, etanol, metanol, DMSO (dimetilsulfóxido), acetato de etila, ácido acético, ou etanolamina.

A frase sal(s) farmaceuticamente aceitável(is), como usada aqui, a menos que de outra maneira indicado, inclui sais de grupos acídicos ou básicos que podem estar presentes nos compostos de fórmula (A) ou fórmula (B). Os compostos de fórmula (A) ou fórmula (B) que são básicos na natureza são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos de fórmula (A) ou fórmula (B) são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, isto é, sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, di-idrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, etilsucinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, sucinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiododo, e valerato.

O termo tratar, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou condição a qual tal termo aplica-se, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo tratamento, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, refere-se ao ato de tratar como tratar é definido imediatamente acima.

A frase quantidade terapeuticamente eficaz, como usada aqui, refere-se àquela quantidade de fármaco ou agente farmacêutico que extrairá a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal, ou humano que esta sendo procurada por um pesquisador, veterinário, médico ou outro.

O termo substituído significa que o grupo ou porção especificado transporta um ou mais substituintes. O termo não substituído significa que o grupo especificado não transporta nenhum substituinte. O termo opcionalmente substituído significa que o grupo especificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes.

De acordo com convenção, em alguma fórmula estrutural inclusa, os átomos de carbono e seus átomos de hidrogênio ligados não são explicitamente descritos por exemplo, representa um grupo metila, representa um grupo etila, representa um grupo ciclopentila, etc. Além disso, a descrição de qualquer grupo cíclico (arila, heterocíclico ou cicloalquila) com uma ligação que não é diretamente ligada a um átomo de anel, por exemplo, indica que o ponto de ligação pode ser em qualquer átomo de anel disponível do grupo cíclico.

Certos compostos de fórmula (A) ou fórmula (B) podem ter centros assimétricos e portanto existir em diferentes formas enantioméricas. Todos os isômeros óticos e estereoisômeros dos compostos de fórmula (A) ou fórmula (B), e misturas dos mesmos, são considerados estar no escopo da invenção. Com respeito aos compostos de fórmula (A) ou fórmula (B), a invenção inclui o uso de um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, ou misturas dos mesmos. Os compostos de fórmula (A) ou fórmula (B) podem também existir como tautômeros. Esta invenção refere-se ao uso de todos os tais tautômeros e misturas dos mesmos.

Certos grupos funcionais contidos dentro dos compostos da presente invenção podem ser substituídos por grupos bioisostéricos, isto é, grupos que têm requisitos espaciais ou eletrônicos similares ao grupo origem, porém exibem propriedades fisicoquímicas distintas ou melhoradas ou ou tras propriedades. Exemplos adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica, e incluem, porém não são limitados às porções descritas em Patini e outro, Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176 e referências citadas aqui.

A invenção objeto também inclui compostos isotopicamente rotulados, que são idênticos àqueles relacionados na fórmula (A) ou fórmula (B), porém para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa habitualmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, e ³⁶CI, respectivamente. Compostos da presente invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos referidos compostos que contêm os isótopos anteriormente mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos são inclusos no escopo desta invenção. Certos compostos isotopicamente rotulados da presente invenção, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos tais como ³H e ¹⁴C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição ao tecido de fármaco e/ou substrato. Isótopos triciados, isto é, ³H, e carbono14, isto é, ¹⁴C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, ²H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo requisitos de meia-vida in vivo aumentada ou dosagem reduzida e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados de fórmula (A) ou fórmula (B) desta invenção podem geralmente ser preparados por realizar os procedimentos descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível por um reagente não isotopicamente rotulado.

O termo mmol, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar milimol. O termo equiv, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar equivalente. O termo ml_, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar mililitro. O termo U, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar unidades. O termo mm como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar milímetro. O termo g, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar grama. O termo kg, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar quilograma. O termo h, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar hora. O termo min, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar minuto. O termo pL, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar microlitro. O termo μΜ, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar micromolar. O termo pm, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar micrômetro. O termo M, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar molar. O termo N, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar normal. O termo nm, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar nanômetro. O termo nM, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar nanoMolar. O termo amu, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar unidade de massa atômica. O termo °C, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar Celsius. O termo m/z, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar, relação de massa/carga. O termo wt/wt, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar peso/peso. O termo v/v, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar volume/volume. O termo mL/min, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar mililitro/minuto. O termo UV, como usado aqui, a menos que de outra ma24 neira indicado, é pretendido significar ultravioleta. O termo APCI-MS, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar espectroscopia de massa por ionização química de pressão atmosférica. O termo HPLC, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, 5 é pretendido significar cromatografia líquida de alto desempenho. A cromatografia foi realizada em uma temperatura de cerca de 20°C, a menos que de outra maneira indicado. O termo LC, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar cromatografia líquida. O termo LCMS, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é 10 pretendido significar espectroscopia de massa de cromatografia líquida. O termo TLC, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar cromatografia de camada fina. O termo SFC, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar cromatografia de fluido supercrítico. O termo sat como usado aqui, a me15 nos que de outra maneira indicado, é pretendido significar saturado. O termo aq como usado aqui, é pretendido significar aquoso. O termo ELSD como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar detecção de dissipação de luz evaporativa. O termo MS, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar es20 pectroscopia de massa. O termo HRMS (ESI), como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar espectrometria de massa de alta resolução (ionização por eletrovaporização). O termo Anal., como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar analítico. O termo Calcd, como usado aqui, a menos que de outra 25 maneira indicado, é pretendido significar calculado. O termo N/A, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar não testado. O termo TA, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar temperatura ambiente. O termo Mth., como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido sig30 nificar Método. O termo Celite®, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar um agente de filtro de diatomita sólido branco comercialmente disponibilizado por World Minerais localizado em Los Angeles, Califórnia USA. O termo Eg., como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar exemplo.

Termos tais como -(CR³R⁴)t ou -(CR^1OR¹¹)V, por exemplo, são usados, R³, R⁴, R¹⁰ e R¹¹ podem variar com cada iteração de t ou v acima 1. Por exemplo, onde t ou v for 2 os termos -(CR³R⁴)V ou -(CR¹⁰R¹¹)t podem equiparar-se a -CH₂CH₂-, ou -CH(CH₃)C(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH3)-, ou qualquer número de porções similares inclusas no escopo das definições de R³, R⁴, R¹⁰e R¹¹.

O termo K, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar valores de constante de inibição de enzima. O termo Kj app, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar K, aparente. O termo IC₅₀, como usado aqui, a menos que de outra maneira indicado, é pretendido significar concentrações requeridas para pelo menos 50% de inibição de enzima.

Outros aspectos, vantagens, e características da invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA E MODALIDADES DA INVENÇÃO

Os seguintes Esquemas de reação ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. A menos que de outra maneira indicado, R¹ até R¹² e R^a até R^e nos esquemas de reação e na descrição que segue são como definidos acima.

Descrição Detalhada

Compostos de fórmulas l-lll podem ser preparados seguindo as rotas sintéticas nos Esquema 1 e Esquema 2. Nos Esquema 1 e Esquema 2 e as descrições a seguir, BOC, Boc ou boc significa N-tercbutoxicarbonila, DCM significa CH₂CI₂, DIPEA (também conhecido como base de Hunig) significa di-isopropil etil amina, DMA significa dimetil amina, DMF significa dimetil formamida, DMSO significa dimetilsulfóxido, Et significa -CH₂CH₃, MTBE significa étert-butil metílico, NMP significa 1-metil-2pirrolidinona, TEA significa trietil amina, TFA significa ácido trifluoroacético,

THF significa tetra-hidrofurano. Enquanto os esquemas 1 e 2 e a descrição referem-se ao composto I, esquemas 1 e 2 e a descrição são igualmente aplicáveis aos compostos II e III.

Esquema 1 h₃c ch₃ _______

HjN'OOOH l(A)

H₃C CH₃

X

N CO,H

H ² l(B)

h₃c ch₃ ^NCx-^'n^'co₂h ^âoC l(C)

O Esquema 1 ilustra a síntese do intermediário l(A) usado para preparar compostos de fórmula I. O grupo amino do aminoácido substituído l(A) é alquilado para fornecer o composto l(B). Isto pode tipicamente ser feito por tratamento do composto l(A) com um agente de alquilação na presença de uma base. Uma porção de ligação dupla eletrofílica ativada é um um reagente de alquilação comumente usado. Uma condição de reação típica de alquilação de l(A) com uma porção de ligação dupla eletrofílica ativada é tratar l(A) com a porção de ligação dupla ativada na presença de uma base forte. Preparação aquosa subsequente fornece o composto l(B). O grupo amino do composto l(B) é em seguida protegido com um grupo boc para fornecer o composto l(C). Isto pode tipicamente ser feito por tratamento do composto l(B) com agente Boc na presença de uma base. Uma condição típica é tratar o composto l(B) com (Boc)₂O na presença de Me₄NOH em MeCN como um solvente. O grupo ácido carboxílico do composto 1(C) é em seguida convertido em um éster metílico do composto 1(D). Uma condição típica de converter o grupo ácido carboxílico no grupo éster metílico é tratar 1(C) com iodeto de metila em DMF na presença de uma base. O Composto 1(D) em seguida passa por uma condensação de aldol intramolecular para fornecer o composto 1(E). Isto pode tipicamente ser feito por tratamento do composto 1(D) com uma base forte em um solvente aprótico. Uma condição típica é tratar o composto 1(D) com t-BuOK em tolueno. Preparação aquosa subsequente fornece o composto 1(E). O Composto 1(E) em seguida passa por uma ciclização de 2+3 com uma porção de hidrazina para formar o com5 posto 1(F). Uma condição típica da ciclização é refluxar o composto 1(E) com hidrazina e ácido acético em EtOH. O nitrogênio de pirazol de base livre do composto 1(F) é em seguida acilado para fornecer o composto 1(G). Uma condição típica da acilação é tratar o composto 1(F) com carbonato de etila de cloro em THF.

Condições sintéticas mais detalhadas para o composto l(G) do

Esquema 1 podem ser encontradas em Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos n° 2003/0171357 e Publicação de PCT WO 02/12242, as descrições dos quais são incorporadas por meio deste por referência.

Esquema 2

O Esquema 2 ilustra duas rotas através das quais os compostos de fórmula I podem ser preparados a partir do intermediário l(G). Na primeira rota do Esquema 2, o composto 1(G) passa por uma reação nucleofílica com uma porção de eletrófilo R^a. Esta reação nucleofílica pode ser uma acilação, alquilação, sulfonilação, aminação redutiva ou uma de muitas outras reações que uma funcionalidade amina realiza. Uma condição de reação de acilação típica é tratar o composto 1(G) com um agente de acilação tal como R^a-COCI, na presença de uma base tal como 2 equivalentes de DIPEA, em um solvente tal como diclorometano. A mistura reacional é agitada entre 0°C e a temperatura ambiente durante 12 horas. Preparação aquosa subsequente fornece o composto ll(A). O grupo Boc no nitrogênio de pirrol do composto ll(A) é em seguida removido para fornecer o composto ll(B). Isto pode tipicamente ser feito por tratamento de ll(A) com um ácido forte. Uma condição de reação típica é tratar o composto ll(A) com 4 N de HCI em dioxano e DCM. Preparação aquosa subsequente fornece o composto ll(B). O NH de pirrol do composto ll(B) é em seguida covertido no cloroformiato ll(C). Isto pode tipicamente ser feito usando fosgene, trifosgene, ou algum equivalente. Uma condição de reação típica é tratar ll(B) com 2 equivalentes de trifosgene em DCM a 0°C durante quatro horas. Preparação básica suave subsequente com NaHCO3 saturado e purificação fornecem o composto Il(C). O Composto ll(C) é em seguida tratado com uma porção de nucleófilo R^a. O nucleófilo pode ser um álcool, amina ou uma de quaisquer outras funcionalidades que podem reagir com o eletrófilo ll(C). Uma reação típica envolve tratamento de ll(C) com um nucleófilo tal como 1,5 equivalente de um álcool na presença de 2 equivalentes de base tal como K2CO₃ em um solvente tal como DME. A reação é aquecida para 80°C durante oito horas e o solvente removido. Alternativamente, ll(C) pode ser tratado com 1,5 equivalente de uma amina na presença de 1 equivalente de base tal como DIPEA em um solvente tal como THF. Preparação subsequente em um solvente prótico tal como metanol na presença de base tal como TEA seguida por purificação fornece o composto de fórmula I.

Alternativamente, o composto ll(B) pode em seguida passar por uma reação nucleofílica com um eletrófilo (COR^b) para fornecer o composto ll(D). A reação nucleofílica realizada para esta transformação pode ser uma alquilação, acilação, sulfonilação, aminação redutiva. Uma reação de acilação de 11(B) para fornecer 11(D) é realizada por tratamento do composto 11(B) com um reagente de acilação na presença de base. Uma condição de reação típica é misturar o composto 11(B) com excesso de base, tal como DIPEA 5 em DCM e adicionar a solução resultante a um isocianato a 0°C. A reação é agitada durante 2 horas e a preparação aquosa subsequente fornece o composto 11(D). O grupo de proteção de éster etílico no nitrogênio de pirazol do composto 11(D) é removido para fornecer o composto de fórmula I. Isto pode tipicamente ser feito por tratamento do composto 11(D) com uma base. 10 Uma condição de reação típica é refluxar o composto ll(D) em dioxano e

DCM na presença de 2 a 3 equivalentes de LiOH. Preparação aquosa subsequente fornece o composto de fórmula I.

Na segunda rota do Esquema 2, o grupo Boc no nitrogênio de pirrol é removido para fornecer o composto lll(A). A reação pode tipicamen15 te ser realizada por tratamento do composto 1(G) com um ácido forte. Uma condição de reação típica é tratar o composto 1(G) com 4 N de HCI em dioxano e DCM. Preparação aquosa subsequente fornece o composto lll(A). Composto lll(A) pode em seguida passar por uma reação nucleofílica com um eletrófilo (COR^b) para fornecer o composto lll(B). Porque o grupo -NH₂20 ligado ao pirazol no composto lll(A) é menos reativo do que o nitrogênio de pirrol de lll(A), a transformação de lll(A) em lll(B) pode ser realizada sem proteger o grupo -NH₂ de pirazol do composto lll(A). A reação nucleofílica realizada para esta transformação pode ser uma alquilação, acilação, sulfonilação, aminação redutiva. Condições de reação suaves relativas são pre25 feridas para obter a seletividade de reação. Uma reação de acilação de II1(A) para fornecer lll(B) é realizada por tratamento do composto lll(A) com um reagente de acilação na presença de base. Uma condição de reação típica é misturar o composto 111(A) com excesso de base, tal como DIPEA em DCM e adicionar a solução resultante a um isocianato a 0°C. A mistura 30 reacional é mantida a 0°C durante cerca de duas horas e a preparação aquosa subsequente fornece o composto lll(B).

Composto lll(B) em seguida passa por uma reação nucleofílica com uma porção de eletrófilo R^a. Esta reação nucleofílica pode ser uma acilação, alquilação, sulfonilação, aminação redutiva ou uma de muitas outras reações que uma funcionalidade amina realiza. Uma condição de reação de acilação típica é tratar o composto lll(B) com um agente de acilação tal como R^a-NCO na presença de uma base tal como 2 equivalentes de DIPEÁ em um solvente tal como diclorometano durante 2 horas. Alternativamente, lll(B) pode ser tratado com um agente de acilação tal como R^a-COOR, onde R é um grupo de ativação tal como p-nitrofenila, na presença de uma base tal como 2 equivalentes de DIPEA, em um solvente tal como 1,2dicloroetano. Preparação aquosa subsequente fornece o composto lll(C). O grupo de proteção de éster etílico no nitrogênio de pirazol do composto lll(C) é removido tipicamente com uma base para fornecer o composto de base livre I. Uma condição de reação típica é misturar o composto lll(C) com TEA em um solvente prótico tal como metanol seguido por purificação para fornecer o composto de fórmula I.

Alternativamente, o grupo de proteção de éster etílico no nitrogênio de pirazol do composto lll(B) é removido para fornecer o composto de base livre lll(D). Isto pode tipicamente ser feito por tratamento do composto lll(B) com uma base. Uma condição de reação típica é refluxar o composto lll(B) em dioxano e DCM na presença de 2 a 3 equivalentes de LiOH. Preparação aquosa subsequente fornece o composto lll(D). O Composto lll(D) em seguida passa por uma reação nucleofílica com uma porção de eletrófilo R^a. Esta reação nucleofílica pode ser uma acilação, alquilação, sulfonilação, aminação redutiva ou uma de muitas outras reações que uma funcionalidade amina realiza. Uma condição de reação de acilação típica é tratar o composto lll(D) com um agente de acilação tal como R^a-COCI, na presença de uma base tal como 2 equivalentes de DIPEA em um solvente tal como diclorometano. A mistura reacional é agitada durante quatro horas e preparação aquosa subsequente e purificação fornecem o composto de fórmula I.

Qualquer um dos compostos acima de fórmula (A) e (B) como

I definido acima pode ser convertido em outro composto análogo por manipulações químicas padrões. Todos os materiais de partida, reagentes, e solventes são comercialmente disponíveis e são conhecidos por aqueles versados na técnica a menos que de outra maneira relatado. Estas manipula5 ções químicas são conhecidas por aqueles versados na técnica e incluem (a) remoção de um grupo de proteção por métodos delineados em T. W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2^a Ed., John Wiley e Sons, Nova Iorque, 1991; (b) deslocamento de um grupo de saída (haleto, mesilato, tosilato, etc) com uma amina primária ou secundária, tiol 10 ou álcool para formar uma amina secundária ou terciária, tioéter ou éter, respectivamente; (c) tratamento de aminas primárias e secundárias com um isocianato, cloreto ácido (ou outro derivado de ácido carboxílico ativado), cloroformiato de alquila/arila ou cloreto de sulfonila para fornecer a uréia, amida, carbamato ou sulfonamida correspondente; (d) aminação redutiva de 15 uma amina primária ou secundária usando um aldeído.

Os compostos da presente invenção podem ter átomos de carbono assimétricos. Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças fisicoquímicas por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, 20 por cromatografia ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados por conversão das misturas enantioméricas em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, álcool), separação dos diastereômeros e conversão (por exemplo, hidrólise) dos diastereômeros individuais nos enantiômeros puros corres25 pondentes. Todos os tais isômeros, incluindo misturas diastereoméricas e enantiômeros puros são considerados como parte da invenção.

Os compostos de fórmula (A) ou fórmula (B) que são básicos em natureza são capazes de formar uma ampla variedade de diferentes sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais devam ser 30 farmaceuticamente aceitáveis para administração aos animais, é frequentemente desejável na prática inicialmente isolar o composto de fórmula (A) ou fórmula (B) da mistura reacional como um sal farmaceuticamente inaceitável e em seguida simplesmente converter o último no composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a última base livre em um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos base desta invenção são facilmente preparados por tratamento do composto base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido em um meio solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Sob evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é facilmente obtido. O sal de ácido desejado pode também ser precipitado de uma solução da base livre em um solvente orgânico por adição à solução de um ácido mineral ou orgânico apropriado.

Aqueles compostos de fórmula (A) ou fórmula (B) que são acídicos em natureza são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metal de álcali ou metal alcalino terroso e particularmente, os sais de sódio e potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais de base não tóxicos com os compostos acídicos de fórmula (A) ou fórmula (B). Tais sais de base não tóxicos incluem aqueles derivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis como sódio, potássio, cálcio, e magnésio, etc. Estes sais podem facilmente ser preparados por tratamento dos compostos acídicos correspondentes com uma solução aquosa contendo os cátions farmacologicamente aceitáveis desejados, e em seguida evaporação da solução resultante até a secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Alternativamente, eles podem também ser preparados misturando-se soluções alcanólicas inferiores dos compostos acídicos e o alcóxido de metal de álcali desejado um com o outro, e em seguida evaporação da solução resultante até a secura da mesma maneira como previamente. Em qualquer caso, quantidades estequiométricas de reagentes são preferivelmente empre gadas a fim de garantir integridade de reação e produções máximas do produto final desejado.

Os compostos da presente invenção são inibidores de proteína quinase C e preferivelmente seletivamente inibem isozimas beta-1, beta-2 e opcionalmente alfa de proteína quinase C. Com respeito à isozima beta-2 em particular, os compostos da presente invenção têm valores Ki de menos do que 100 nM.

Como um inibidor de proteína quinase C, os compostos são Citeis no tratamento de condições nas quais proteína quinase C tem demonstrado um papel na patologia. Condições reconhecidas na técnica incluem: diabetes melito e suas complicações, câncer, isquemia, inflamação, distúrbios do sistema nervoso central, doença cardiovascular, mal de Alzheimer e doença dermatológica.

Proteína quinase C foi ligada a diversos aspectos diferentes de diabetes. Atividade excessiva de proteína quinase C foi ligada a defeitos de sinalização de insulina e portanto à resistência à insulina observada em diabetes tipo II. Karasik, A. e outro. J, Biol, Chem. 265: 10226-10231 (1990); Chen, K.S. e outro. Trans.Assoc.Am.Physicians 104: 206-212 (1991 ); Chin, J. E. e outro. J, Biol, Chem. 268: 6338-6347 (1993). Além disso, estudos têm demonstrado um aumento acentuado em atividade de proteína quinase C em tecidos conhecidos serem suscetíveis às complicações diabéticas quando expostos às condições hiperglicêmicas. Lee, T.S. e outro, J. Clin, Invest. 83: 90-94 (1989); Lee, T.S. e outro. Proc, Natl. Acad. Sei USA 86: 5141-5145 (1989); Craven, P.A. e DeRubertis, F.R. J, Clin, Invest. 83: 1667-1675 (1989); Wolf. B.A. J, Clin. Invest. 87: 1643-1648 (1991).

Atividade de proteína quinase C foi por muito tempo associada com crescimento celular, promoção de tumor e câncer. Rotenberg, S.A. e Weinstein, I.B. Biochem. Mol. Aspects Sei. Cancer 1: 25-73 (1991). Ahamd θ outro. Molecular Pharmacology: 43, 858-862 (1993). É conhecido que inibidores de proteína quinase C são eficazes na prevenção de desenvolvimen to de tumor em animais. Meyer, T. e outro. Int. J. Cancer 43: 851-856 (1989); Akinagaka, S. e outro. Cancer Res. 51: 4888-4892 (1991). Mais recentemente, o inibidor de proteína quinase Cp, Enzastauring (LY317615.HCI) foi mostrado ter um efeito no tumor direto por induzimento de apoptose e supressão de proliferação de célula de tumor cultivada, em particular sobre glioblastoma humano e carcinoma de cólon. Graff e outro, Cancer Res. 16: 7462- 7469 (2005). Os compostos da presente invenção também agem como agentes de reversão de múltiplos fármacos (MDR) tornando-os compostos eficazes quando administrados em conjunto com outros agentes quimioterápicos.

Inibidores de proteína quinase C foram mostrados bloquear respostas inflamatórias tais como explosão oxidativa de neutrófilo, subregulação de CD3 em linfócitos T, e edema de pata induzido por forbol. Towemy, B. e outro. Biochem. Biophys. Res. Commun. 171: 1087- 1092 (199)); Mulqueen, MJ. e outro. Agents Actions 37: 85-89 (1992). Consequentemente, como inibidores de PKC, os presentes compostos são úteis no tratamento de inflamação.

Atividade de proteína quinase C desempenha um papel central no funcionamento do sistema nervoso central. Huang, K.P. Trends Neurosci- 12: 425-432 (1989). Além disso, inibidores de proteína quinase C foram mostrados prevenir o dano observado em injúria cerebral isquêmica focal e central e edema cerebral. Hara, H. e outro. J. Cereb. Blood Flow Metab. 10: 646-653(1990); Shibata, S. e outro. Brain Res. 594: 290-294 (1992). Proteína quinase C foi também determinada estar implicada em mal de Alzheimer. Shimohama, S. e outro. Neurology 43: 1407-1413 (1993). Conseguentemente, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de mal de Alzheimer e injúria cerebral isguêmica.

Atividade de proteína guinase C também desempenha um papel importante em doença cardiovascular. Atividade de proteína guinase C aumentada na vasculatura foi mostrada causar vasoconstricção aumentada e hipertensão. Um inibidor de proteína guinase C conhecido preveniu este aumento. Bilder, G.E. e outro. J. Pharmacol, Exp, Ter, 252: 526-430 (1990). Porque inibidores de proteína quinase C demonstram inibição da explosão oxidativa de neutrófilo, inibidores de proteína quinase C são também úteis no tratamento de isquemia cardiovascular e melhora da função cardíaca seguindo isquemia. Muid, R.E. e outro. FEBS Lett. 293: 169-172 (1990); Sonoki, H. e outro. Kokyu-To Junkan 37: 669-674 (1989). O papel de proteína quinase C na função de plaqueta foi também investigado e como mostrado níveis de proteína quinase C elevados sendo correlacionados com resposta aumentada aos agonistas. Bastyr III, E.J. e Lu, J. Diabetes 42: (Supl. 1) 97A (1993). PKC foi implicada na série de reação bioquímica na modulação de fator de atividade de plaqueta de permeabilidade microvascular. Kobayashi e outro, Amer, Pius. Soe. H1214-H1220 (1994). Inibidores de proteína quinase C potentes foram demonstrados afetar a agregação induzida por agonista em plaquetas. Toullec, D. e outro. J. Biol, Chem. 266: 15771-15781 (1991). Inibidores de proteína quinase C também bloqueiam a proliferação de célula de músculo liso induzida por agonista. Matsumoto, H. e Sasaki, Y. Biochem. Biophys, Res, Commun. 158: 105-109 (1989). Portanto, os presentes compostos são úteis no tratamento de doença cardiovascular, aterosclerose e restenose.

Atividade anormal de proteína quinase C foi também ligada aos distúrbios dermatológicos tal como psoríase. Horn, F. e outro. J. Invest. Dermatol. 88: 220-222 (1987); Raynaud, F. e Evain-Brion, D. Br. J. Dermatol. 124: 542-546 (1991). Psoríase é caracterizada por proliferação anormal de queratinócitos. Inibidores de proteína quinase C conhecidos foram mostrados inibir proliferação de queratinócito de uma maneira que corresponde a sua potência como inibidores de PKC. Hegemann, L. e outro. Aarch. Dermatol. Res. 283: 456-460 (1991); Bollag, W.B. e outro. J. Invest. Dermatol. 100: 240-246 (1993). Consequentemente, inibidores de PKC são úteis no tratamento de psoríase.

Os compostos da invenção são também seletivos à isozima. Os compostos preferencialmente inibem as isozimas beta-1 e beta-2 de proteína quinase C e opcionalmente a isozima alfa, além das isozimas de proteína quinase C restantes, isto é, gama, delta, epsilon, zeta e eta. Consequentemente, compostos da presente invenção inibem as isozimas beta-1 e beta-2 de proteína quinase C, e opcionalmente a isozima alfa em concentrações muito inferiores com inibição mínima das outras isozimas de PKC.

Os compostos da presente invenção são particularmente úteis no tratamento daqueles estados de doença nos quais as isozimas de proteína quinase C beta-1, beta-2, e opcionalmente alfa, são associadas. Por exemplo, os níveis de glicose sanguínea elevados encontrados em diabetes levam a uma elevação específica de isozima da isozima beta-2 em tecidos vasculares. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89: 11059-11065 Í1992). Uma elevação ligada a diabetes da isozima beta em plaquetas humanas foi correlacionada com sua resposta alterada aos agonistas. Bastyr III, E.J. e Lu, J. Diabetes 42: (Supl 1 ) 97A (1993). O receptor de vitamina D humano foi mostrado ser seletivamente fosforilado por proteína quinase C beta. Esta fosforilação foi ligada às alterações no funcionamento do receptor. Hsieh e outro, Proc. Natl. Acad. Sei. USA 88: 931509319 (1991); Hsieh e outro. 1 Biol. Chem. 268: 15118-15126 (1993). Além disso, trabalho recente tem mostrado que a isozima beta-2 é responsável por proliferação de célula de eritroleucemia enquanto a isozima alfa está envolvida em diferenciação de megacariócito nestas mesmas células. Murray e outro, J. Biol. Chem. 268: 15847-15853(1993).

Além das isozimas beta-1 e beta-2 discutidas acima, a isozima alfa de proteína quinase C foi mostrada ter potencial no tratamento de nefropatia: um camundongo knockout de PKC-alfa tendo diabetes induzida por STZ mostrou nefropatia melhorada. Menne e outro. Diabetes 53: 2101-2109 (2005). PKC alfa foi implicada em contratilidade cardíaca, Braz e outro. Nature Medicine 10: 248-254 (2004); e também na regulação de ativação de Akt e fosforilação de eNOS em células endoteliais. Partovian & Simons, Cellular Signalling 16: 951-957 (2004).

ENSAIO

Proteína quinase C beta 2 (ΡΚΟβΙI) cataliza a produção de ADP a partir de ATP que acompanha a transferência de fosforila para o peptídeo de Pseudossubstrato de PKG (A-> S, RFARKGSLRQKNV). Esta transferência é acoplada à oxidação de β-NADH através das atividades de Piruvato 5 Quinase (PK) e Lactato Desidrogenase (LDH). Conversão de β-NADH em NAD+ é monitorada pela diminuição em absorvência em 340 nm (e = 6,22 cm’¹ mM'¹) usando um espectrofotômetro Molecular Devices SPECTRA max PLUS.

Um ensaio típico foi realizado em uma placa de microtítulo clara, 10 de 96 cavidades em um espectrofotômetro Molecular Devices durante 20 minutos a 30°C em 0,1 mL de tampão de ensaio contendo 50 mM de HEPES, pH 7,4, 5 nM de PKC, 23 unidades de piruvato quinase, 33 unidades de lactato desidrogenase, 0,15 mM de peptídeo, 0,1 mM de ATP, 1 mM de DTT, 4 mM de PEP, 8 mM de MgCI₂, 0,3 mM de NADH, 60 mM de CaCl₂, 10 15 mg/mL de PS, 50 ng/mL de PMA, 7,5% de DMSO e de cerca de 10.000 nM a 0,169 nM de composto inibidor. Soluções de matéria-prima de 3-snfosfatidil-L-serina (PS) e forbol-12-miristato-13-acetato (PMA) foram sonicadas durante 30 segundos exatamente antes da adição ao tampão de ensaio e os ensaios foram iniciados pela adição de 100 μΜ de ATP.

Parâmetros cinéticos de estado constante para a reação de bi-bi quinase foram determinados em concentração de substrato de peptídeo fosfo-aceptor de saturação (0,15 mM) por ajuste de dados de velocidade inicial à equação de Michaelis-Menten, v = V_max[S]/(K_M + [S]) onde v é a velocidade inicial medida, V_maxéa velocidade de enzima máxima, [S] é a concentração do substrato ATP, e Km é a constante de Michealis para ATP. Valores de renovação de enzima (kca_t) foram calculados de acordo com kcat = V_max[E], onde [E] é a concentração de enzima total. Constantes de inibição de enzima (valores de K evidentes) foram determinadas por ajus30 te das velocidades iniciais em concentrações inibidoras variáveis a um modelo para inibição competitiva de ATP com base na equação de Morrison.

Morrison, J. F., Biochim, Biophys Acta 185: 269-286 (1969).

COMPOSIÇÕES/FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS, DOSAGEM E MODOS DE ADMINISTRAÇÃO

Métodos de preparar várias composições farmacêuticas com uma quantidade específica de composto ativo são conhecidos, ou serão evidentes, para aqueles versados nesta técnica. Além disso, aqueles versados na técnica são familiares com técnicas de formulação e administração. Tais tópicos serão discutidos, por exemplo em Goodman e Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, ed. atual, Pergamon Press; e Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. atual, Mack Publishing, Co., Easton, PA. Estas técnicas podem ser empregadas em aspectos e modalidades apropriados dos métodos e composições descritos aqui. Os seguintes exemplos são fornecidos para propósitos ilustrativos apenas e não são destinados a servir como limitações da presente invenção.

Os compostos de fórmulas (A) e (B) podem ser fornecidos em formulações farmacêuticas tópica, oral e parenteral adequadas para uso no tratamento de doenças mediadas por ΡΚΟβΙΙ. Os compostos da presente invenção podem ser administrados oralmente como comprimidos ou cápsulas, como suspensões oleosas ou aquosas, lozangos, trociscos, pós, grânulos, emulsões, xaropes ou elixires. As composições para uso oral podem incluir um ou mais agentes para aromatizar, adoçar, colorir e preservar a fim de produzir preparações farmaceuticamente elegantes e saborosas. Comprimidos podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis como uma ajuda na fabricação de tais comprimidos. Como é convencional na técnica estes comprimidos podem ser revestidos com um revestimento entérico farmaceuticamente aceitável, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal para fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo.

Formulações para uso oral podem ser na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim. Elas podem também ser na forma de cápsulas de gelatina macia em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.

Suspensões aquosas normalmente contêm ingredientes ativos em mistura com excipientes adequados para a fabricação de uma suspensão aquosa. Tais excipientes podem ser um agente de suspensão, tal como carboximetil celulose de sódio, metil celulose, hidroxipropilmetil celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; um agente dispersante ou umectante que pode ser um fosfatídeo de ocorrência natural tal como lecitina, um produto de condensação de óxido de etileno e um ácido graxo de cadeia longa, por exemplo estearato de polioxietileno, um produto de condensação de óxido de etileno e um álcool alifático de cadeia longa tal como heptadecaetilenoxicetanol, um produto de condensação de óxido de etileno e um éster parcial derivado de um ácido graxo e hexitol tal como monooleato de sorbitol de polioxietileno ou uns anidridos de hexitol de ácido graxo tal como monooleato de sorbitan de polioxietileno.

As composições farmacêuticas podem ser na forma de uma suspensão aquosa ou oleagenosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com métodos conhecidos usando aqueles agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril pode também ser formulada como uma suspensão em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os solventes e veículos aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tal como ácido oléico encontram uso na preparação de injetáveis.

Os compostos de fórmulas (A) e (B) podem também ser administrados na forma de supositórios para administração retal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando-se o fármaco com um exci piente não irritante adequado que é sólido em torno de 25 Celsius porém líquido na temperatura retal e portanto derreterá no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e outros glicerídeos.

Para preparações de uso tópico, por exemplo, cremes, unguentos, soluções de geléias, ou suspensões, contendo os compostos da presente invenção são empregadas.

Os compostos de fórmula (A) e (B) podem também ser administrados na forma de sistemas de distribuição de lipossoma tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multimelares. Lipossomas podem ser formadas de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Níveis de dosagem dos compostos da presente invenção são da ordem de cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Uma taxa de dosagem preferida é entre cerca de 30 mg/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg de peso corporal. Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de vários fatores incluindo a atividade do composto particular a ser administrado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, rota de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e a severidade da doença particular submetida à terapia. Para realçar a atividade terapêutica dos presentes compostos, eles podem ser administrados concomitantemente com outros compostos antidiabéticos oralmente ativos tais como as sulfoniluréias, por exemplo, tolbutamida e similares.

Para administração aos olhos, um composto da presente invenção é distribuído em um veículo oftálmico farmaceuticamente aceitável de modo que o composto seja mantido em contato com a superfície ocular durante um período de tempo suficiente para permitir o composto penetrar na córnea e/ou esclera e regiões internas dos olhos, incluindo, por exemplo, a câmara anterior, câmara posterior, corpo vítreo, humor aquoso, humor vítreo, córnea, íris/corpo ciliar, lentes, coroide/retina e esclera. O veículo oftálmico farmaceuticamente aceitável pode ser um unguento, óleo vegetal, ou

I um material de encapsulação. Um composto da invenção pode também ser injetado diretamente no humor vítreo ou humor aquoso.

Além disso, um composto pode também ser administrado por métodos aceitáveis, bem conhecidos, tais como injeções subtendão e/ou 5 subconjuntivais. Como é bem conhecido na técnica oftálmica, a mácula é compreendida primariamente de cones retinais e é a região de acuidade visual máxima na retina. Uma cápsula de Tenon ou membrana de Tenon é disposta sobre a esclera. Uma conjuntiva cobre uma área curta do globo do olho posterior ao limbo (a conjuntiva bulbar) e dobra-se para cima (o fundo 10 de saco superior) ou para baixo (o fundo de saco inferior) para cobrir as áreas internas da pálpebra superior e pálpebra inferior, respectivamente. A conjuntiva é disposta no topo da cápsula de Tenon. A esclera e cápsula de Tenon definem a superfície exterior do globo dos olhos. Para tratamento de degeneração macular relacionada à idade (ARMD), neovascularização de 15 coroide, retinopatias (tais como retinopatia diabética (incluindo edema macular), retinopatia de prematuridade), retinite, uveíte, edema macular cistoide (CME), glaucoma, e outras doenças ou condições do segmento posterior dos olhos, é preferível dispor um depósito de uma quantidade específica de um agente farmaceuticamente ativo oftalmicamente aceitável diretamente 20 sobre a superfície externa da esclera e abaixo da cápsula de Tenon. Além disso, em casos de ARMD e CME é mais preferível dispor o depósito diretamente sobre a superfície externa da esclera, abaixo da cápsula de Tenon, e geralmente acima da mácula.

Os compostos podem ser formulados como uma preparação de 25 depósito. Tais formulações de ação longa podem ser administradas por implantação (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente), injeção intramuscular ou pela injeção subtendão ou intravítrea mencionada acima. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, 30 antes do uso.

Dentro das modalidades particularmente preferidas da invenção, os compostos podem ser preparados para administração tópica em salina (combinada com qualquer um dos agentes preservativos e antimicrobianos comumente usados em preparações oculares), e administrados em forma de colírio. A solução ou suspensão pode ser preparada em sua forma pura e administrada diversas vezes diariamente. Alternativamente, as presentes composições, preparadas como descrito acima, podem também ser administradas diretamente à córnea.

Dentro das modalidades preferidas, a composição é preparada com um polímero mucoadesivo que se liga à córnea. Desse modo, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de permuta de íon, ou como derivados moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.

Um veículo farmacêutico para compostos hidrofóbicos é um sistema cossolvente compreendendo álcool benzílico, um tensoativo não polar, um polímero orgânico miscível em água, e uma fase aquosa. O sistema cossolvente pode ser um sistema cossolvente VPD. VPD é uma solução de álcool benzílico a 3% peso/volume, 8% peso/volume do tensoativo não polar polissorbato 80, e 65% peso/volume de polietileno glicol 300, preparada para volume em etanol absoluto. O sistema cossolvente VPD (VPD:5W) contém VPD diluído 1 : 1 com uma dextrose a 5% em solução de água. Este sistema cossolvente dissolve compostos hidrofóbicos bem, e por si só produz baixa toxicidade sob administração sistêmica. Naturalmente, as proporções de um sistema cossolvente podem ser variadas consideravelmente sem destruir suas características de solubilidade e toxicidade. Além disso, a identidade dos componentes cossolventes pode ser variada: por exemplo, outros tensoativos não polares de baixa toxicidade podem ser usados no lugar de polissorbato 80; o tamanho de fração de polietileno glicol pode ser variado; outros polímeros biocompatíveis podem substituir polietileno glicol, por exemplo polivinil pirrolidona; e outros açúcares ou polissacarídeos podem ser substituídos por dextrose.

Alternativamente, outros sistemas de distribuição para compostos farmacêuticos hidrofóbicos podem ser empregados. Lipossomas e emulsões são exemplos conhecidos de portadores ou veículos de distribuição para fármacos hidrofóbicos. Certos solventes orgânicos tal como dimetilsulfóxido também podem ser empregados, embora habitualmente às custas de maior toxicidade. Adicionalmente, os compostos podem ser distribuídos usando um sistema de liberação sustentada, tais como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação sustentada foram estabelecidos e são conhecidos por aqueles versados na técnica. Cápsulas de liberação sustentada podem, dependendo de sua natureza química, liberar os compostos durante algumas semanas até acima de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, estratégias adicionais para estabilização de proteína podem ser empregadas.

As composições farmacêuticas também podem compreender excipientes ou veículos de fase de sólido ou gel adequados. Exemplos de tais veículos ou excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e polímeros tais como polietileno glicóis.

Alguns dos compostos da invenção podem ser fornecidos como sais com contraíons farmaceuticamente compatíveis. Sais farmaceuticamente compatíveis podem ser formados com muitos ácidos, incluindo hidroclórico, sulfúrico, acético, lático, tartárico, málico, sucínico, etc. Sais tendem a ser mais solúveis em solventes aquosos ou outros protônicos do que são as formas de base livre correspondentes.

A preparação de compostos preferidos da presente invenção é descrita em detalhes nos seguintes exemplos, porém o técnico reconhecerá que as reações químicas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar vários outros compostos da invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser bem sucedidamente realizada por modificações evidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, apropriadamente protegendo-se grupos de interferência, mudando-se para outros reagentes adequados conhecidos na técnica, ou fazendo-se modificações de rota de condições de reação. Alternativamente, outras reações descritas aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.

EXEMPLOS

Os exemplos e preparações fornecidos abaixo também ilustram e exemplificam os compostos da presente invenção e métodos de preparar tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não é limitado de qualquer maneira pelo escopo dos seguintes exemplos e preparações. Nos seguintes exemplos, moléculas com um único centro quiral,

K ã menos que de outra maneira observado, existem como uma mistura racêmica. Aquelas moléculas com dois ou mais centros quirais, a menos que de outra maneira observado, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Enantiômeros/diastereômeros únicos podem ser obtidos por métodos conhecidos por aqueles versades na técnica.

As estruturas dos compostos são confirmadas por análise elementar ou RMN, onde picos designados aos prótons característicos no composto título são apresentados onde apropriado. Deslocamento de ¹H RMN (ôh) é fornecido em partes por milhão (ppm) a jusante de um padrão de referência interno.

A invenção agora será descrita em referência aos seguintes exemplos. Estes exemplos não devem ser considerados como limitação do escopo da presente invenção, porém apenas servirão de uma maneira ilustrativa. A Tabela 1 fornece uma listagem completa dos compostos da presente invenção e inclui dados de H RMN relevantes e valores de Ki quando disponíveis.

EXEMPLO A1 : /V4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpíperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-clpirazol-3-il)-N2-etil-545 fluoropirimidina-2,4-diamina

H₃c <?3^Cs/^CH>°>-o .Via *-<=. ^W,H’^THF ³ EtOCOCI

NH1

H,Ç _hAq n ^v

H₃C CR,

Π

A1(i) ⁰ η HCI/Dioxano

2) Fosfogene ^^cx^CH°Xo

HN^O^CHj A1(ii) O _ JH h₃cY&DÍ h₃c h₃c_v

THF, DIPEA _HjCf t-H ch₃ ’ ^CH3 I

HN^O^ch₃

A1(iii) °

LiOH, MeOH h₃c.

^H3^C NH₂

A1(iv) h₃c.

H₃C' ^H Y Y _f4Un

EtNH2/THF

HjC.

T H _H ΝγΝ^Ν^,ϋ^

A1

A uma solução a 0°C de 5-terc-butil

HA

Clx^N^CI _FXí h₃po₄, kh₂po,

Intermediário A1(i): dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato (16,2 g, 49,9 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado NaH (2,4 g, 59,9 mmol) em 3 porções. A reação foi agitada durante 15 min em um banho de gelo, em seguida cloroformiato de etila (6,5 g, 59,9 mmol) foi adicionado durante 10 min. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h, em seguida extinta com NH₄CI (sat) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura em seguida secos (MgSO₄), filtrados e concentrados para fornecer o composto desejado A1(i) (19,8 g, 99%). Espectro de massa: Calculado para C₁₈H₂9N₄O₆ (M+H): 397. Encontrado 397.

1-etil 3-amino-6,6Intermediário A1(ii): 5-(Clorocarbonil)-3-[(etoxicarbonil)amino]-6,6-dimetil-

5,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1(4H)-carboxilato de etila.

A uma solução de A1(i) (19,8 g, 49,9 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado HCI (60 mL, 4 M em dioxano). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h em seguida concentrada e seca sob vácuo. O sal de HCI de 3-[(etoxicarbonil)amino]-6,6-dimetil-5,6-di-idropirrolo[3,4c]pirazol-1(4H)-carboxilato de etila foi absorvido em CH₂CI₂ (60 mL). DIPEA (16,1 g, 125 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo. Fosgene (30 ml_, 20% em tolueno) foi adicionado lentamente em seguida a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e continuada durante a noite. A reação foi concentrada em seguida absorvida em EtOAc (100 ml) e água (100 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL) em seguida os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO₄), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando CH₂CI₂-2% de NH₃ a 7 N/MeOH em CH₂CI₂ para fornecer o composto título A1(ii) como um sólido branco (9,58 g, 54%). Espectro de massa: Calculado para Ci₄H₂₀CIN₄O5 (M+H): 359. Encontrado 359.

Intermediário A1(iii): 3-[(Etoxicarbonil)amino]-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5- tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-5,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1(4H)carboxilato de etila.

A um tubo selado foi adicionado (5S)-1,2,2,5-tetrametilpiperazina (2,8 g, 20 mmol), DIPEA (7,63 g, 59,1 mmol) e THF (40 mL) seguido por Al.(ii) (7,1 g, 20 mmol). O tubo foi selado e colocado em um banho de óleo a 80°C e aquecido durante 16 h. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente em seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando CH₂CI₂-3% de (NH₃ a 7 N/MeOH) em CH₂CI₂ para fornecer o composto título Al(íii) (4,62 g, 51%). Espectro de massa: Calculado para C₂₂H₃7NeO5 (M+H): 465. Encontrado 465.

Intermediário A1(iv): 6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1il]carbonil)-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.

A um frasconente de micro-ondas foi adicionado A1 (iii) (4,6 g, 10 mmol), MeOH (45 mL) e LiOH (6,4 g, 40 mmol). A reação foi aquecida a 110°C no micro-ondas durante 20 min. A mistura reacional bruta foi concentrada e absorvida em THF (75 mL). O material insolúvel foi filtrado e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto título A1(iv) (2,3 g, 72%). ¹H RMN (300 MHz, CDCI₃) ppm 1,02 (s, 3 H), 1,08-1,18 (m, 6 H), 1,66 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,25 - 2,41 (m, 1 H), 2,59 - 2,70 (m, 1 H), 2,70 2,91 (m, 2 H), 3,42 - 3,57 (m, 1 H), 4,28 - 4,51 (m, 2 H). Espectro de massa:

I

Calculado para C₁₆H₂9N₆O (M+H): 321. Encontrado 321.

Intermediário A1(v): N-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-

2.4.5.5- tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina.

A uma solução de A1(iv) (1,92 g, 5,9 mmol) e 2,4-dicloro-5fluoropirimidina (1,0 g, 5,9 mmol) em DMSO (8 mL) foi adicionado diigrogenfosfato de potássio (0,82 g, 5,9 mmol) seguido por Η₃ΡΟ₄ (0,12 g, 1,2 mmol). A reação foi colocada em um banho de óleo a 90°C e aquecida durante 20 h. A reação bruta foi resfriada para a temperatura ambiente em seguida vertida 10 em NaHCO₃ gelado (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura em seguida secos (MgSO₄), filtrados e concentrados. O sólido bruto foi triturado com EtOAc em seguida 0 filtrado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 1%-4% de NH₃ a 7 N/MeOH em CH₂C1₂ para fornecer o composto 15 título A1(v) como um sólido branco (1.4 g. 53%). ¹H RMN (300 MHz, DMSOd₆) δ ppm 0,90 (s, 3 H), 1,00 (s, 3 H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,58 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,14 - 2,25 (m, 1 H), 2,55 - 2,64 (m, 2 H), 2,73 2,89 (m, 1 H), 3,38 - 3,51 (m, 1 H), 4,51 - 4,72 (m, 2 H), 7,95 - 8,45 (m, 1 H), 10,68 (s, 1 H), 11,81 - 12,75 (m, 1 H). Espectro de massa: Calculado para 20 C₂oH₂9CINsO (M+H): 451. Encontrado 451.

Exemplo A1: N4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-

1.4.5.6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N2-etil-5-fluoropirimidina-2,4diamina.

A um frasconente de micro-ondas foi adicionado A1(v) (200 mg, 25 0,44 mmol) e etilamina (5 mL, 2 M em MeOH). O frasconete foi aquecido para 150°C no micro-ondas durante 1,5 h. A amostra bruta foi concentrada em seguida purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 1%4% de NH₃ a 7 N/MeOH em CH₂C1₂ para fornecer o produto desejado Al como um sólido amarelo (161 mg, 79%). Veja Tabela 1 abaixo para dados 30 de RMN.

EXEMPLOS A2-A9:

Exemplos A2 até A9 foram preparados usando métodos análogos ao Exemplo A1 acima. Veja Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN.

EXEMPLO A10: 5-{[(8S)-6,8-dimetil-6,9-diazaspiro[4,51dec-9-il1carbonil}-/\/(5-flúor2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c1pirazol-3amina

Intermediário A10(i): 5-{[(8S)-6,8-dimetil-6,9-diazaspiro[4,5]dec-9-il]carbonil}-

6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina

Usando o mesmo procedimento como na preparação do intermediário A1(iv) acima, o intermediário intitulado foi purificado por cromatografia flash eluindo com cloreto de metileno contendo 5% de NH₃ a 7 N em metanol para um sólido amarelo (506 mg, 90%). Para a síntese de espiro ciclopentil piperazina, por favor referir-se à síntese geral de piperazinas. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,13 (3 H, d, J = 6,32 Hz), 1,36 1,41 (1 H, m), 1,52 - 1,64 (8 H, m), 1,66 (3 H, s), 1,77 (3 H, s), 2,20 - 2,22 (3 H, m), 2,23 - 2,29 (1 H, m), 2,60 (1 H, dd, J = 11,75, 3,66 Hz), 2,78 - 2,89 (2 H, m), 3,49 (2 H, s), 3,52 - 3,56 (1 H, m), 3,64 (1 H, s), 4,33 - 4,44 (2 H, m). Intermediário A10(ii): 4-Cloro-5-flúor-2-metilpirimidina

Hidreto de sódio (60%, 5,0 g, 125 mmol) foi lavado com hexano para remover o óleo mineral e seco, em seguida suspenso em THF (50 mL) e resfriado para 0°C. Fluoroacetato de etila (13,30 g, 125 mmol) e formiato de etila (15,14 mL, 187 mmol) foram misturados urn com o outro e adicionados à suspensão em agitação. A reação foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada 3 dias. O solvente foi removido. Uma mis tura de cloridrato de acetamidina (11,81 g, 125 mmol), etóxido de sódio (8,86 g, 125 mmol), e etanol (60 ml_) foi adicionada à reação seguida por refluxo durante a noite. O etanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em um mínimo de água e acidificado para pH = 6 com HCI concentrado. Os produtos brutos foram em seguida extraídos por precipitação por saturação da fase aquosa e lavando exaustivamente com 4:1 de CHCh/isopropanol. As fases orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e evaporadas. O sólido bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluindo com 5-90% de EtOAc/hexano para fornecer um sólido branco (0,95 g, 6%). R_f = 0,08 (75% de EtOAc/hexano). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 2,25 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 7,93 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 12,95 (br, 1 H). LCMS 129. 2-Metil-5-fluorouracila (1,04 g, 7,21 mmol) e N,N-dimetilanilina (1,80 mL) foram aquecidos em POCI3 a 110°C durante 90 minutos. Após resfriamento, a reação foi adicionada cuidadosamente ao gelo. O produto foi extraído com dietiléter. A camada de éter foi lavada sequencialmente com 2 N de HCI, água, e salmoura seguido por secagem (MgSO4). O éter foi cuidadosamente removido sob pressão reduzida para fornecer um líquido volátil (0,39 g, 34%) que foi usado sem outra purificação. Rf = 0,26 (10% de EtOAc/hexano). ¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 3,91 (s, 3H), 8,79 (s, 1 H). Exemplo A10: 5-{[(8S)-6,8-dimetil-6,9-diazaspiro[4,5]dec-9-il]carbonil}-N-(5flúor-2- metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina usando o mesmo procedimento como descrito acima para o intermediário A1(v), composto título A10 foi purificado para um pó branco (49,7 mg, 24%). Veja Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO A11: N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)piperazin-1-illcarbonil)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirroloí3,4clpirazol-3-il)-A/²-etil-5-fluoropirimidina-2,4-diamina

A11(iv)

Intermediários A11(ii) e A11(iii): (2S,5R)-1-benzil-2,5-dimetilpiperazina e A11 (iii) (2R,5S)-1 -benzil-2,5-dimetilpiperazina

Composto A11(i) (800 g, 7 mol) foi dissolvido em 12,8 L de E5 tOH. Uma solução de brometo de benzila (1 kg, 5,8 mol) em 1,6 L de EtOH foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC (CH2CI2: MeOH = 10:1 ) mostrou a reação estar completa. O solvente foi removido em vácuo.

O resíduo foi diluído com 32 L de água e a mistura resultante foi agitada em 10 temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida filtrada. O filtrado foi extraído com CH2CI2 (8 L x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na₂SO4 e concentrada até a secura para fornecer uma mistura dos compostos A11(ii) e A11(iii) (800 g, 56%) como óleo marrom.

Intermediário A11(iv) ((2S,5R)-1-benzil-2,5-dimetilpiperazina):

A uma solução agitada dos compostos A11 (ií) e A11(iii) (300 g,

1,48 mol) em MeOH (1 L) foi adicionada uma solução de ácido L-(+)-tartárico

I (444 g, 2,96 mol) em MeOH (2 L). Depois a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, em seguida deixada descansar a 0°C durante 24 horas. O sólido formado foi coletado por filtração, o qual foi recristalizado de MeOH (2 L) para fornecer um sólido. O sólido foi dissolvido em

1,6 L de água. A mistura resultante foi basificada para pH = 9-10 com

NasCOs aquoso saturado. Em seguida a mistura foi extraída com CH2CI2 (1,5 L x 2). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada até a secura para fornecer A11(iv) (122 g, 81%) como líquido amarelo. ¹H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,21 - 7,13 (m, 5H), 4,02 (d, 1 H), 3,00 (d, 1 H), 2,82 - 2,51 10 (m, 4H), 2,15 (m, 1 H), 1,57 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 0,85 (d, 3H).

Intermediário A11(v): (2S,5R)-1-benzil-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetiDpiperazina.

A um frasconente de micro-ondas foi adicionado A11 (iv) (7,50 g, 36,7 mmol), (bromometil)tetra-hidropirano (6,57 g, 36,7 mmol), trietilamina (12,8 mL, 91,8 mmol), e MeOH (9 mL). A mistura reacional foi aquecida para 150°C durante 2 horas no micro-ondas, em cujo tempo o sólido resultante foi triturado com MeOH, filtrado, e seco para fornecer o produto desejado como um sólido branco A11(v) (6,1 g, 55%). Espectro de massa: Calculado para 20 C-19H3-1N2O (M+H): 303. Encontrado: 303.

Intermediário A11(vi): (2R,5S)-2,5-dimetil-1 -(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)piperazina.

A uma solução de A11(v) (6,10 g, 20,0 mmol) em MeOH (200 mL) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (0,600 g, 0,570 mmol). A 25 suspensão foi evacuada e recarregada com hidrogênio (x 3) e deixada agitar durante 15 h sob hidrogênio. A suspensão foi filtrada através de celita, a massa filtrante lavada com CH2CI2, e o filtrado concentrado para fornecer o produto desejado como um óleo incolor A11(vi) (4,3 g, 88%). Espectro de massa: Calculado para C₁₂H₂5N₂O (M+H): 213. Encontrado: 213.

Exemplo___A11 : /^-{S-Í^S.SR^.S-dimetil^-ftetra-hidro^H-piran-Ailmetil)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,452 c1pirazol-3-il]-A/²-etil-5-fluoropirimidina-2,4-diamina.

O composto título foi preparado usando métodos análogos ao Exemplo A1 exceto que A11(vi) foi substituído no lugar de (5S)-1,2,2,5tetrametilpiperazina. Veja Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO AA1: 5-{[(2S,5R)-4-etil-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-N-(5flúor-2- metoxipirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirroloí3,4-clpirazol3-amina

Uma solução de 5-{[(2S,5R)-4-etil-2,5-dimetilpiperazin-1il]ca rboni l}-6,6-dimetil- 1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina (289 mg, 0,9 mmol) e 4-cloro-5-flúor-2-metoxipirimidina (257 mg, 2 eq) em 5 mL de ácido acético a 50% em água foi aquecida em um micro-ondas durante 30 min a 80°C. Purificação como descrito no Exemplo A1 forneceu o composto título AA1 como um pó branco (13,1 mg, 3%). Veja Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLOS AA2 - AA5:

Exemplos AA2 até AA5 foram preparados usando métodos análogos ao Exemplo AA1. Veja Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN. EXEMPLO B1: Sal de acetato de N²-etil-5-flúor-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina ,O ³ >-0 _Hr CH,C CH.

LiOH, MeOH AfAhíS-i

NHj

B1(i) NH₂

)HCI / Dioxano

2)Fosfogene

OH.C CH,

EÍNH2/THF ’Jíq^nA-Í

----------H3C c9₃

H^N

B1(iii) _F

N

Cl' '^AUJ, _H

N

H^N

B1(v)

DIPEA, THF

H₃PO₄, KH₂PO₄

H N

EtOCOCI .CH,

1) DIPEA. THF, B1(c) _ch2) Et3N, MeOH

B1(iv)

Intermediário B1(i): 3-Amino-6,6-dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)carboxilato de terc-butila.

A uma suspensão de 3-amino-6,6-dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 1-etila de 5-terc-butila (25,00 g, 77,1 mmol) em MeOH (50 ml_) foi adicionado LiOH (1,92 g, 77,1 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2h em seguida concentrada. A mistura reacional bruta foi absorvida em EtOAc (50 mL) em seguida lavada com NaHCOs (20 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi seca (MgSOzj), filtrada e concentrada para fornecer um sólido laranja que foi triturado com ACN em seguida filtrado e enxaguado com ACN (50 mL) para fornecer o composto título B1(i) como um sólido branco (14,8 g, 76%).

¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1,40 - 1,46 (m, 9 H), 1,47 - 1,54 (m, 6 H), 4,03-4,17 (m, 2 H), 4,95 (br. s., 1 H), 11,15 (s, 1 H). Espectro de massa: Calculado para C12H21N4O2 (M+H): 253. Encontrado 253.

Intermediário B1(ii): 3-[(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-

4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-carboxilato de terc-butila.

A uma solução de B1(i) (8,01 g, 31,7 mmol) e pirimidina de 2,4dicloro-5-flúor (5,30 g, 31,7 mmol) em DMSO (40 mL) foi adicionado diigrogenfosfato de potássio (4,32 g, 31,7 mmol) seguido por H3PO4 (0,62 g, 6,4 mmol). A reação foi colocada em um banho de óleo a 95 °C e aquecida du rante 20h. A reação bruta foi resfriada para a temperatura ambiente em seguida vertida em NaHCO₃ gelado (sat, 100 mL) seguido por adição de EtOAC (75 mL). A mistura resultante foi filtrada para fornecer o composto desejado B1(ii) como um sólido branco (6,1 g, 50%). ¹H RMN (300 MHz, DMSOd₆) δ ppm 1,35 - 1,50 (m, 9 H), 1,56 - 1,65 (m, 6 H), 4,37 - 4,64 (m, 2 H), 8,09

- 8,42 (m, 1 H), 10,70 (br. s., 1 H), 12,53 (br. s., 1 H). Espectro de massa: Calculado para Ci₆H₂iCIFN₆O2 (M+H): 383. Encontrado 383.

Intermediário B1 (iii): 3-{[2-(etilamino)-5-fluoropirimidin-4-il]amino)-6,6-dimetil-

4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-carboxilato de terc-butila

A um tubo selado foram adicionados B1(ii) (7,64 g, 20,0 mmol) e etilamina (40,0 mL, 2M em MeOH). O tubo selado foi aquecido em um banho de óleo a 150 °C durante 16 h. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o sólido resultante foi filtrado e enxaguado com MeOH resfriado para fornecer o composto título B1 (iii) como um sólido branco (6,1 g, 78%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3 Η), 1,39

- 1,48 (m, 9 Η), 1,53 - 1,61 (m, 6 Η), 3,18 - 3,27 (m, 2 Η), 4,23 - 4,37 (m, 2 Η), 7,06 (br. s., 1 Η), 7,93 (s, 1 Η), 10,10 (br. s., 1H), 12,45 (br. s., 1 H). Espectro de massa: Calculado para Ci₈H₂₇FN₇O₂ (M+H): 392. Encontrado 392. Intermediário B1(iv): 3-{[2-(Etilamino)-5-fluoropirimidin-4-il]amino}- 6,6dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 1-etila de 5-tercbutila

Uma solução de B1 (iii) (5,14 g, 13,1 mmol) em THF (60 mL) e DIPEA (4,24 g, 13,1 mmol) foi resfriada em um banho de gelo em seguida etilcloroformiato (1,42 g, 13,1 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 5h, em seguida extinta com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) em seguida secos (MgSO₄), filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 10 a 40% de EtOAc em CH₂CI₂ para fornecer o composto título B1(iv) como uma espuma branca (5,8 g, 95%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1,01 -1,11 (m, 3 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,38 - 1,49 (m, 9 H), 1,70 - 1,83 (m, 6 H), 3,13 - 3,27 (m, 2 H), 4,28 - 4,50 (m, 4 H), 6,54 - 6,86 (m, 1 H), 7,94 (m, 1 H), 10,06 - 10,41 (m, 1 H). Espectro de massa: Calculado para C2₁H3₁FN₇O4 (M+H): 464. Encontrado 464.

Intermediário B1(v): 5-(Clorocarbonil)-3-{[2-(etilamino)-5-fluoropirimidin-4il]amino}-6,6-dimetil-5,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1 (4H)-carboxilato de etila

A uma suspensão de B1 (iv) (4,43 g, 9,6 mmol) em dioxano (25 mL) foi adicionado HCI (20 ml_, 4 M em dioxano). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h em seguida concentrada. A uma solução do sal de HCI de 3-{[2-(etilamino)-5-fluoropirimidin-4-il]amino}-6,6- dimetil-

5,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1 (4H)-carboxilato de etila (1,27 g, 2,7 mmol) em CH2CI2 (40 mL) foi adicionado DIPEA (1,57 g, 12,1). A reação foi resfriada para -78 °C e trifosgene (0,48 g, 0,6 mmol) foi adicionado em uma solução de CH₂CI₂ (10 mL) com um funil adicional durante 15 min. A reação foi extinta a -78 °C com água em seguida aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi trazida para pH 8-9 com NaHCO₃ e extraída com CH₂CI₂ (2 x 15 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (15 mL) em seguida secos, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 0 a 3% de NH₃/MeOH a 7N em CH2CI2 para fornecer 0 composto desejado B1(v) como uma espuma branca (489 mg, 36%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,78 - 1,84 (m, 6 H), 3,12 - 3,28 (m, 2 H), 4,42 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,78 (s, 2 H), 6,69 - 6,97 (m, 1 H), 7,77 - 8,08 (m, 1 H), 10,41 (s, 1 H). Espectro de massa: Calculado para C17H22CIFN7O3 (M+H): 426. Encontrado 426.

Preparação de cadeia lateral B1(c):

H,C

A

H₃C ‘Μ θ

-N V

Y^N nh₂

LiOH, MeOH _Hr ch₃c ch₃ ^H,^C c9, \_Çn

B1(i) NH.

CI^N^CI _FXI

H C

EtNH2/THF ’k_n------CHjC CH,

A_N*S-i _Η·Ν_γΝ

B1(iii) _fXn

CH_a

DIPEA, THF EtOCOCI h₃cX2₃ '-Çn

Η,ΡΟ., ΚΗ,ΡΟ. Η ^Νγ^Νγ

B1(ii) _fJQn _{H c} CH₃C CH₃Q

Η^Νγ^ΝγΝ^^σΗ ₃

B1<iv) _fJQn )HCI / Dioxano

2) Fosfogene h₃c'°

- T H _HNyN^N^CH₃

B1

-CH₃

Cl V/jii 1) DIPEA, THF, B1(c)

TXivLch? Et3N,MeQH* ^H Ύ y _fA^n

B1(v)

Intermediário B1(a): (2S,5R)-1-benzil-2,5-dimetilpiperazina

A uma solução de material de partida (3,00 g, 9,85 mmol) em CH₂CI₂ (100 mL) foi adicionado HCI a 4 N em 1,4-dioxano (20 mL). A solução foi agitada durante 1 hora, em cujo tempo os voláteis foram removidos em vácuo para produzir o produto desejado como um sólido branco em produção quantitativa. Espectro de massa: Calculado para C13H21N2 (M+H): 205. Encontrado: 205.

Intermediário B1(b): (2S,5R)-1-benzil-4-(3-metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazina A um frasconente de micro-ondas foram adicionados material de partida (1,60 g, 5,77 mmol), 1-bromo-3-metoxipropano (3,09 g, 20,2 mmol), trietilamina (6,03 mL, 43,3 mmol), THF (6 mL), e MeOH (6 mL). A suspensão foi aquecida a 150 °C no micro-ondas durante 2 horas. A solução resfriada foi diluída com EtOAc (20 mL) e a camada orgânica lavada com NaHCO₃ (saturada, aquoso) (3 x 25 mL) e salmoura (1 x 25 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO₄ e concentrada para fornecer o produto desejado como óleo marrom (1,5 g, 92%). Espectro de massa: Calculado para C17H29N2O (M+H): 277. Encontrado: 277.

Intermediário B1(c): (2R,5S)-1-(3-metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazina

A uma solução de material de partida (1,50 g, 5,43 mmol) em MeOH (50 mL) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (0,150 g, 1,41 mmol). A suspensão foi evacuada e recarregada com hidrogênio (x 3) e deixada agitar durante 15 h sob hidrogênio. A suspensão foi filtrada através de cehta, a massa filtrante lavada com CH2CI2, θ ο filtrado concentrado para fornecer o produto desejado como uma espuma marrom (0,83 g, 82%). Espectro de massa: Calculado para C10H23N2O (M+H): 187. Encontrado: 187.

Exemplo B1: Sal de acetato de N²-etil-5-flúor-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina

A um tubo selado foi adicionado B1(v) (393 mg, 0,92 mmol) em uma solução de THF (10 mL) seguido por DIPEA (537 mg, 4,2 mmol) e B1(c) (172 mg, 0,92 mmol). A reação foi colocada em um banho de óleo a 85 °C e aquecida durante 16 h. A reação bruta foi concentrada, em seguida absorvida em MeOH (5 mL) e Et₃N (5 mL) em seguida agitada durante uma adição de 16 h. HPLC preparativa usando 5 a 50% de ACN/H₂O (AcOH a 0,1%) forneceu o composto título B1 como um sólido branco (185 mg, 36%). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLOS B2-B5:

Os Exemplos B2 a B5 foram preparados usando métodos análogos ao Exemplo B1. acima.

Veja a Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN. EXEMPLO______B6: 4-í(6,6-dimetil-5-{T(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1il1carbonil)-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-clpirazol-3-il)aminolpirimidina-2carbo nitrilo

O Exemplo B6 foi preparado usando métodos análogos ao Exemplo B1 acima exceto que cloridrato de (2R,5S)-1,2,5-trimetilpiperazina foi substituído no lugar do intermediário B1(b) e 4-cloropirimidina-2-carbonitrilo foi substituído no lugar de 2,4-dicloro-5-fluoropirimidina durante a preparação do intermediário B1(ii). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN. EXEMPLO B7: N-(5-flúor-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-[[(2S,5R)2,4,5-trimetilpiperazin-1-il1carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c1pirazol-3amina.

O Exemplo B7 foi preparado usando métodos análogos ao Exemplo B1_ acima exceto que cloridrato de (2R,5S)-1,2,5-trimetilpiperazina foi substituído no lugar do intermediário B1(b) e morfolina foi substituída no lugar de etilamina durante a preparação do intermediário B1 (iii). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO C1: N²-etil-5-flúor-N⁴-(5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4-il)carbonil]-6,6dimetil-1_l4₁5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c1pirazol-3-il}pirimidina-2,4-diamina

H

HCI / Dioxano

C1(i)

1)THF, DIPEA ^CHj2) Et3N, MeOH

Intermediário C1(i): 3-{[2-(Etilamino)-5-fluoropirimidin-4-il]amino}-6,6-dimetil-

5,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1 (4H)-carboxilato de etila.

A uma suspensão de 3-{[2-(etilamino)-5-fluoropirimidin-4il]amino}-6,6-dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 1-etila de 5-terc-butila (4,43 g, 9,6 mmol) em dioxano (25 mL) foi adicionado HCI (20 mL, 4 M em dioxano). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h em seguida concentrada para fornecer o composto título C1 (i) como o sal de tri HCI (3,8 g, 84%). Espectro de massa: Calculado para C16H23FN7O2 (M+H): 364. Encontrado 364.

Exemplo C1: N²-etil-5-flúor-N⁴-{5-[(4-flúor-1 -metilpiperidin-4-il)carbonil]-6,6dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il}pirimidina-2,4-diamina

A um tubo selado foi adicionado C1(i) (400 mg, 0,85 mmol) em uma solução de THF (10 mL) seguido por DIPEA (492 mg, 3,8 mmol) e cloreto de 4-flúor-1-metilpiperidina-4-carbonila (228 mg, 1,3 mmol). A reação foi aquecida em um banho de óleo a 80 °C durante 16 h em seguida concentrada e absorvida em MeOH (3 mL) e Et₃N (5 mL) e agitada durante uma adição de 10 h. A reação bruta foi concentrada, em seguida purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 1 a 3 % de NH₃/MeOH a 7N em CH2CI2 para fornecer o composto título C1 como um sólido amarelo (175 mg, 47%). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO D1: N-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{K2S)-2,4,5,559 tetrametilpíperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c1pirazol-3amina

Intermediário D1(i): N-(5-flúor-2-vinilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,55 tetrametilpiperazin-1 -i l]ca rbon i I}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina.

A um tubo selado tampado por septo foram adicionados Λ/-(2cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina (109 mg, 0,242 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2 dioxaborolano (122 mg, 0,725 mmol), Na₂CO3 (77 mg, 0,73 mmol) e aduzido de diclorometano de dicloro[1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (40 mg, 0,048 mmol) seguido por DME (2,5 mL) e água (0,5 mL). A mistura reacional foi purgada com argônio durante 2 min. em seguida colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 100 °C e agitada durante 16 h. A reação bruta foi concentrada, absorvida em EtOAc (15 mL) e lavada com água (10 mL). A solução de EtOAc foi seca (MgSO₄), filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 1 a 3 % de NH₃/MeOH a 7N em CH₂CI₂ forneceu o composto título D1(i) como um sólido amarelo (45 mg, 42%). ¹H RMN (300 MHz,

CDCI₃) δ ppm 0,99 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,83 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,25 - 2,36 (m, 1 H), 2,63 - 2,75 (m, 1 H), 2,76

- 2,95 (m, 2 H), 3,52 - 3,73 (m, 1 H), 4,57 - 4,81 (m, 2 H), 5,65 (m, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 6,76 (m, 1 H), 8,13 - 8,31 (m, 1 H), 8,53 (s, 1 H). Espectro de massa: Calculado para C₂₂H₃₂FN₈O (M+H): 443. Encontrado 443.

Exemplo D1: N-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina.

A um frasco purgado de nitrogênio contendo D1(i) (54 mg, 0,12 mmol) foram adicionados Pd/C (6,5 mg, 0,006 mmol) e MeOH (3 mL). Um balão de H₂ foi aplicado e a reação foi agitada durante 16h. A mistura bruta foi vertida em um leito de Celita e enxaguada com MeOH (30 mL) em seguida concentrada e purificada por cromatografia de coluna usando 1 a 3% de NH₃/MeOH a 7N em CH₂CI₂ para fornecer o composto título D1 como um sólido amarelo pálido (33 mg, 61%). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO E1: Sal de acetato de N-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil5{[(2S,5R)-2,4,5- trimetilpiperazin-1 -il1carbonil)-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4clpirazol-3-amina

DIPEA, THF

EtOCOCI

1} HCI / Dtoxano

2) Trifosgene

Intermediário E1(i): 3-[(5-Fluoro-2-vinilpirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6- diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-carboxilato de terc-butila

A um tubo selado tampado por septo foram adicionados 3-[(2cloro-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol5(1 H)-carboxilato de terc-butila (2,00 g, 5,22 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil1,3,2 dioxaborolano (2,41 g, 15,7 mmol), Na₂CO₃ (1,66 g, 15,7 mmol) e aduzido de diclorometano de dicloro[1,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (850 mg, 1,04 mmol) seguido por DME (50 mL) e água (12 mL). A mistura reacional foi purgada com argônio durante 2 min, em seguida colocada em um banho de óleo pré-aquecido a 100 °C e agitada durante 16 h. A reação bruta foi concentrada, em seguida absorvida em EtOAc (100 mL) e lavada ♦

com água (50 ml_). A solução de EtOAc foi seca (MgSOzi), filtrada e concentrada. A purificação foi realizada por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 1 a 10% de NHs/MeOH a 7N em CH2CI2 para fornecer o composto desejado E1(i) como um sólido laranja (1,8 g, 91%). ¹H RMN (300 MHz, 5 CDCI3) δ ppm 1,45 - 1,58 (m, 9 H), 1,65 - 1,78 (m, 6 H), 4,45 - 4,71 (m, 2 H),

5,58 - 5,71 (m, 1 H), 6,34 - 6,46 (m, 1 H), 6,68 - 6,82 (m, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,12 - 8,32 (m, 1 H). Espectro de massa: Calculado para Ci₈H24FN₆O2 (M+H): 375. Encontrado 375.

Intermediário E1(ii): 3-[(2-Etil-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6- di10 idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-carboxilato de terc-butila.

A um frasco purgado de nitrogênio contendo E1(i) (1,71 g, 4,50 mmol) foram adicionados Pd/C (241 mg, 0,277 mmol) e MeOH (30 mL). Um balão de H₂ foi aplicado e a reação foi agitada durante 16h. A mistura bruta foi vertida em um leito de Celita e enxaguada com MeOH (75 mL) em segui15 da concentrada. O sólido marrom escuro foi triturado com Et₂O (35 mL) para fornecer o composto título E1(ii) como um sólido não totalmente branco (1,02 g, 60%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1,21 (t, J = 7,5 Hz, 3 H), 1,40 - 1,49 (m, 9 H), 1,52 - 1,65 (m, 6 H), 2,60 - 2,87 (m, 2 H), 4,37 - 4,68 (m, 2 H), 8,01 - 8,55 (m, 1 H), 9,75 - 10,42 (m, 1 H), 11,60 - 12,54 (m, 1 H). Es20 pectro de massa: Calculado para Ci₈H2_eFN₆O₂ (M+H): 377. Encontrado 377.

Intermediário E1(iii): 3-[(2-Etil-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 1-etila de 5-terc-butila

Uma solução de E1(ii) (1,00 g, 2,66 mmol) em THF (40 mL) e DIPEA (858 mg, 6,64 mmol) foi resfriada em um banho de gelo. Clorofor25 miato de etila (317 mg, 2,92 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A reação foi extinta com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) em seguida secos (MgSO4), filtrados e concentrados. A purificação foi realizada por cromatografia de 30 coluna de sílica-gel usando 0 a 40% de EtOAc em CH2CI2 para fornecer o composto titulo E1 (iii) como um sólido amarelo (879 mg, 74%). ¹H RMN (300 MHz, CDCh) δ ppm 1,28 -1,34 (m, 3 H), 1,47 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,50 1,56 (m, 9 H), 1,79 - 1,90 (m, 6 H), 2,75 - 2,87 (m, 2 H), 4,45 - 4,56 (m, 2 H), 4,74 - 4,77 (m, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 8,06 - 8,31 (m, 1 H). Espectro de massa: Calculado para C2iH₃oFN₆0₄ (M+H): 449. Encontrado 449.

Intermediário E1(iv): 5-(Clorocarbonil)-3-[(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-

6,6-dimetil-5,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1(4H)-carboxilato de etila

A uma suspensão de E1 (iii) (879 mg, 1,96 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado HCI (10 mL, 4 M em dioxano). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, em seguida concentrada. O sal de di HCI foi absorvido em CH₂CI₂ (40 mL) e DIPEA (1,27 g, 9,8 mmol) foi adicionado em seguida a reação foi resfriada para -78 °C e trifosgene (0,41 g, 1,37 mmol) em uma solução de CH2CI2 (10 mL) foi adicionado lentamente com um funil adicional durante 15 min. A reação foi extinta a -78C com água, em seguida aquecida para a temperatura ambiente. A mistura foi trazida para pH 8-9 com NaHCOs θ extraída com CH2CI2 (2x15 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (15 mL) em seguida secos, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 0 a 3% de NHs/MeOH a 7N em CH2CI2 para fornecer o composto título E1(iv) como um sólido branco (244 mg, 31%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,19 - 1,30 (m, 3 H), 1,32 - 1,42 (m, 3 H), 1,69 (s, 6 H), 2,67 - 2,95 (m, 2 H), 4,47 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 4,66 - 5,51 (m, 2 H), 8,27 8,76 (m, 1 H), 9,73 - 10,36 (m, 1 H). Espectro de massa: Calculado para Ci7H₂iCIFN₆O₃ (M+H): 41 1. Encontrado 411.

Exemplo E1: Sal de acetato de N-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina

A um tubo selado foram adicionados E1(iv) (200 mg, 0,487 mmol), DIPEA (283 mg, 2,19 mmol) e THF (10 mL). O tubo foi colocado em um banho de óleo a 90 °C e aquecido durante 16h. A reação foi concentrada, em seguida absorvida em MeOH (5 mL) e Et₃N (5 mL) e agitada em temperatura ambiente durante uma adição de 16 h. HPLC preparativa foi realizada usando 5 a 50% de ACN (AcOH a 0,1%) para fornecer o composto título El como o sal de acetato (61 mg, 26%). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLOS E2 e E3:

Os Exemplos E2 e E3 foram preparados usando métodos análogos ao Exemplo E1 acima. Veja a Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN.

EXEMPLO E4: 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1illcarbonil}N-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4clpirazol-3-amina

E4

Intermediário___________E4(i): (2S,5R)-1-benzil-2,5-dimetíl-4-(3,3,3trifluoropropil)piperazina

A uma solução de (2S,5R)-1-benzil-2,5-dimetilpiperazina (2,00 g, 7,21 mmol) em THF (10 mL), MeOH (10 mL), e TEA (1,0 mL) foram adicionados 3,3,3-trifluoropropionaldeído (1,62 g, 14,4 mmol) e AcOH (0,826 mL, 14,4 mmol) seguido por cianoboroidreto de sódio (0,907 g, 14,4 mmol). A reação foi deixada agitar durante 2 h, em cujo tempo a reação foi extinta com água (15 mL), em seguida tornada básica com NaHCO₃ e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada em vácuo para produzir um pó branco (2,0 g, 90%). Espectro de massa: Calculado para C₁₆H24N₂F3 (M+H): 301. Encontrado: 301.

Intermediário E4(ii): (2R,5S)-2,5-dimetil-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperazina

A uma solução de E4(i) (1,90 g, 6,30 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd(OH)₂ (1,00 g, 7,10 mmol). A suspensão foi evacuada/carregada novamente com hidrogênio (x 3) e deixada agitar durante 15h sob hidrogênio. A suspensão foi filtrada através de celita, a massa filtrada 5 lavada com CH₂CI₂, e o filtrado concentrado para produzir um sólido branco (1,3 g, 96%). Espectro de massa: Calculado para CgH₁₈N₂F₃ (M+H): 21 í. Encontrado: 211.

Exemplo E4: 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3,3,3-trifluoropropil)piperazin-1il]carbonil}10 N-(2-etil-5-f luoropirim id in-4-i l)-6,6-d i meti 1-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3- amina

O Exemplo E4 foi preparado usando métodos análogos ao Exemplo E1 acima, exceto que intermediário E4(ii) foi substituído no lugar de cloridrato de (2R,5S)-1,2,5-trimetilpiperazina. Veja a Tabela 1 abaixo para 15 dados de RMN.

EXEMPLO E5: 2-((5S)-4(r3-i(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)amino1-6,6-dimetil-

4,6-________di-idropirrolo[3,4-c1pirazol-5(1/7)-il1carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2- iDetanol

E5(ii) de cadeia lateral

^NH2

E5(i)

BnBr

KjCOjfCHaCN ch₃

E5(ii)

CH, E5(xHsômero A

H₂,10% Pd-C

MeOH

E5(xi)-lsômero A

h₂. 10% Pd-C

MeOH

Esterioquímica absoluta não designada

E5(xi)-lsômero B

E5(x)-lsômero B

E5

E5(ii) de cadeia lateral (2-(benzilamino)propanoato de (S)-metila):

A uma mistura de composto E5(i) (27,7 g, 0,2 mol) em CH₃CN (350 mL) a 0° foi adicionado K₂CO₃ em porção, após o que BnBr (34,2 g, 0,2 mol) foi adicionado gota a gota durante um período de 1 hora. Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (éter de gasolina/acetato de etila = 4/1) sugeriu que a reação foi completada. A reação foi extinta por água (500 mL), e extraída com acetato de etila (400 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄. Filtração e concentração forneceram o bruto, que foi purificado por cromato grafia de coluna (eluído com éter de gasolina / acetato de etila = 50/1 a 4/1) para fornecer o composto E5(ii) (15 g, 39%) como um líquido incolor. ¹H RMN CDCI₃ 1,2 (d, 3H), 1,9 (bs, 1 H), 3,3 (q, 1 H), 3,6 (d, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 3,7 (s, 3H), 7,1 -7,3 (m 5H)

Intermediário E5(iv) (ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonil)-4-metóxi-4oxobutanóico):

A uma solução agitada do composto E5(iii) (73,5 g, 0,5 mol) em THF (500 mL) e água (500 mL) foi adicionado Na₂CO₃ (106 g, 1 mol), seguido por Boc₂O (120 g, 0,55 mol). Em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC (diclorometano/metanol = 10/1) sugeriu que a reação foi completada. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água (200 mL), extraído com acetato de etila (500 mL x 2). A camada aquosa foi separada, e acidificada com HCI a 1 N para pH = 5, extraída com acetato de etila (500 mL x 20). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄. Filtração e concentração forneceram o composto E5(iv) (75 g, 61 %) como um óleo.

¹H RMN CDCI₃ 1,4 (s, 9 H), 2,8 (dd, 1 H), 3,0 (dd, 1 H), 3,6 (s, 3 H), 4,6 (m, 1 H), 5,5 (d,

H), 9,3 (br, 1 H).

Intermediário E5(v) (4-(benzil((R)-1-metóxi-1-oxopropan-2-il)amino)-3(terc-butoxicarbonil)-4-oxobutanoato de (R)-metila):

A uma solução agitada do composto E5(iv) (117,5 g, 0,475 mol) em DMF (1,5 L) foram adicionados NMM (80,1 g, 0,792 mol), HATU (150,6 g, 0,396 mol) sucessivamente. A mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos, em seguida o composto 9 (76,5 g, 0,396 mol) foi adicionado gota a gota. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC (éter de gasolina / acetato de etila = 1/1) sugeriu que a reação foi completada. A solução de reação foi vertida em água (1 L), e extraída com acetato de etila (1 L x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCI a 1 N (200 mL x 2), NaHCO₃ aquoso (200 mL x 2), salmoura (400 mL), secas so

I bre Na₂SO4, θ concentradas para fornecer o composto E5(v) (152 g, 91%) como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação.

Intermediário E5(vi) (ácido (R)-2-((R)-2-amino-N-benzil-4-metóxi-4- oxobutanamido)propanóico):

A uma solução agitada do composto E5(v) (152 g, 0,362 mol) em dioxano (200 mL) foi adicionado HCI (g) em dioxano (1 L). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.

A solução foi concentrada para fornecer o composto E5(vi) (100 g, 94%) como um óleo, que foi usado na próxima etapa sem outra purifica10 ção.

Intermediário E5(vii) (2-((2R,5S)-4-benzil-5-metil-3,6-dioxopiperazin-2iQacetato de metila):

O Composto E5(vi) (110 g, 0,307 mol) foi dissolvido em diclorometano/água (1 L/500 mL). Com agitação, NaHCO₃ aquoso foi adicionado 15 gota a gota até o pH = 9, em seguida a solução foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A camada de diclorometano foi separada, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (300 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SC>4. Filtração e evaporação forneceram o composto E5(vii) (95 g, 99%) como um óleo. ¹H RMN CDCI₃20 1,3 - 1,4 (d, 3H), 2,7 - 2,8 (m, 1 H), 3,0 - 3,1(m, 1 H), 3,6 (S, 3 H), 3,8 (m, 1

H), 4,0 (d, 1 H), 4,4 (m, 1 H), 5,2 (d, 1 H), 7,1 - 7,3 (m, 5 H), 7,7 (br, 1 H).

Intermediário E5(viii) (2-((2R,5S)-4-benzil-1,5-dimetil-3,6-dioxopiperazin-2iQacetato de metila):

A uma solução do composto E5(vii) (1,45 g, 5 mmol) em THF (30 25 mL) foi adicionado NaH (0,24 g, 5 mmol) em porção a 0°C. A mistura foi agitada durante 20 minutos, em seguida CH₃I (0,85 g, 6mmol) em THF (10 ml) foi adicionado gota a gota. Em seguida a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. TLC (éter de gasolina / acetato de etila = 1/1) sugeriu que a reação foi completada. A reação foi extinta por água (20 mL), 30 e extraída com acetato de etila (30 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄.

Filtração e concentração forneceram o bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (eluído com éter de gasolina / acetato de etila = 5/1) para fornecer o composto E5(viii) (0,7 g, 46%) como um óleo. ¹H RMN CDCI₃ 1,4 (m, 3 H), 2,9 (s, 3H), 3,0 3,2 (m, 1 H), 3,5 - 3,7 (S, 3 H), 3,8 - 4,1 (m, 2 H), 4,2 - 4,4 (m, 1 H), 5,1 - 5,3 (m, 1 H), 7,1 - 7,3 (m 5 H).

Intermediário E5(ix) (2-((5S)-4-benzil-1,5-dimetilpiperazin-2-il)etanol):

A uma solução do composto E5(ix) (12 g, 0,04 mmol) em THF (250 mL) foi adicionado LiAIH₄ (7,6 g, 0,2 mol) em porção a 0°C. Após a adição, a mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 36 horas. TLC (diclorometano/metanol = 10/1) sugeriu que a reação foi completada. A reação foi extinta por água (5 mL), e a mistura foi filtrada, a massa foi lavada com acetato de etila diversas vezes. O filtrado foi lavado com Na₂SO₄. Filtração e concentração forneceram o bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (eluído com diclorometano/metanol = 100/1 a 10/1) para fornecer o composto racêmico E5(ix) (8,3 g, 84%) como um óleo.

Intermediário E5(x) - Isõmeros A e B: 2-((2R,5S)-4-benzil-1,5dimetilpiperazin-2-il)etanol e 2-((2S,5S)-4-benzil-1,5-dimetilpiperazin-2iDetanol

O composto racêmico E5(ix) foi separado por SFC usando coluna AS-H (0,46 x 2,5 cm x 5pm) com MeOH a 5% (DEA a 0,025%) e CO₂ a 95% como fase móvel para fornecer os compostos E5(x) - Isõmeros A e B (5,2 g e 1,9 g respectivamente). E5(x)-lsômero A: ¹H RMN CDCI3 1,0 (d, 3 H), 1,4 (m,1 H), 1,7 (m, 1 H), 2,0 (m, 2 H), 2,1 (m, 1 H), 2,2 (s, 3 H), 2,4 (m, 1 H), 2,6 (dd, 1 H), 2,7 (dd, 1 H), 3,0 (d, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 4,0 (d, 1 H), 4,2 (br, 1 H), 7,1 - 7,3 (m, 5 H). E5(x)-lsõmero B: ¹H RMN CDCI3 1,0 (d, 3 H), 1,6-1,8 (m, 2 H), 2,2 - 2,7 (m, 9 H), 3,2 (d, 1 H), 3,4 (m, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 3,8 (d, 1 H), 4,8 (br, 1 H), 7,1 - 7,3 (m, 5 H).

Intermediários E5(xi) - Isõmeros A e B: 2-((2R,5S)-1,5-dimetilpiperazin-2iDetanol e 2-((2S,5S)-1,5-dimetilpiperazin-2-il)etanol

A mistura do composto E5(x)-lsômero A (5,2 g, 0,021 mol) e

Pd/C (0,5 g) em MeOH (40 mL) ou a mistura do composto E5(x)-lsômero B (1,9 g, 7,7 mmol) e Pd/C (0,2 g) em MeOH (40 mL) sob 3,51 kg/cm² de H2 foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. TLC (diclorometano/metanol = 10/1) sugeriu que a reação foi completada. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer E5(xi)-lsômero A (3,1 g, 94%) como um sólido não totalmente branco ou E5(xi)-lsõmero B (1,2 g, 93%) como um sólido não totalmente branco. E5(xi)-lsômero A: ¹H RMN CDCI3 1,0 (d, 3 H) 1,8 (m, 1 H), 2,0 (m, 1 H), 2,4 - 3,1 (m, 9 H), 3,8 (m, 2 H). E5(xi)-lsõmero B: ¹H RMN CDCI3 1,0 (d, 3 H), 1,5 (m, 1 H), 1,8 (t, 1 H), 2,0 2,3 (m, 2 H), 2,4 (s, 3 H), 2,7 - 3,0 (m, 4 H), 3,7 (m, 1 H), 3,9 (m, 1 H).

Exemplo E5: 2-((5S)-4-{[3-[(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2-il)etanol

O composto título foi preparado usando um método análogo ao Exemplo E1 acima exceto que E5(xi)-lsõmero A foi substituído no lugar de ((2R,5S)-1,2,5-trimetilpiperazina. Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO F1: 5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4-il)carbonil1-A/-(5-flúor-2metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c1pirazol-3-amina

Intermediário F1(i): 3-[(Etoxicarbonil)amino]-6,6-dimetil-5,6-di-idropirrolo[3,470

c]pirazol-1 (4H)-carboxilato de etila.

A uma solução de éster 1 -etílico de éster 5-terc-butílico de ácido 3-etoxicarbonilamino-6,6-dimetil-4,6-di-idro-pirrolo[3,4-c]pirazol1,5-dicarboxilico (5,69 g, 14,4 mmol) em CH₂C1₂ (10 mL) foi adicionado HCI a 4 M em 1,4-dioxano (20 mL). A solução foi agitada durante 1 h, em cujo tempo os voláteis foram removidos em vácuo para produzir o produto desejado F1(i) como um sólido branco (4,8 g, 91%). Espectro de massa: Calculado para C-i3H₂-|N₄O₄ (M+H): 297. Encontrado:

297.

Intermediário F1(ii): 3-[(Etoxicarbonil)amino]-5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4il)carbonil]-6,6-dimetil-5,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1(4H)-carboxilato de etila.

A um vaso de pressão foram adicionados F1(i) (4,80 g, 16,2 » mmol), cloreto de 4-flúor-1-metilpiperidina-4- carbonila (2,45 g, 13,6 mmol), di-isopropiletilamina (9,06 mL, 52,0 mmol), e THF (300 mL). A suspensão foi aquecida a 80 °C durante 15 h. Os voláteis foram removidos em vácuo para produzir o produto desejado F1(ii) como uma espuma marrom (5,6 g, 98%). Espectro de massa: Calculado para C₂oH₃₁N₅05F (M+H): 440. Encontrado: 440.

Intermediário F1 (iii): 5-[(4-flúor-1 -metilpiperidin-4-il)carbonil]-6,6-dimetil1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.

A um frasconente de micro-ondas foi adicionado F1(ii) (9,80 g, 22,0 mmol) em uma solução de MeOH (35 mL) e LiOH (2,14 g, 89,2 mmol). A reação foi aquecida a 110 °C no micro-ondas durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado F1 (iii) como uma espuma castanha (4,4 g, 67%). Espectro de massa: Calculado para Ci₄H₂3N₅OF (M+H): 296. Encontrado: 296.

Intermediário_______F1(iv): N-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)-5-[(4-flúor-1 metilpiperidin-4-il)carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol3-amina.

A uma solução de F1 (iii) (1,40 g, 4,74 mmol) e pirimidina de 2,471

I dicloro-5-flúor (0,791 g, 4,74 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado diidrogenofosfato de potássio (0,645 g, 4,74 mmol) seguido por H3PO4 (0,0929 g, 0,948 mmol). A reação foi aquecida para 95 °C durante 15 h. A mistura reacional bruta foi resfriada para 22 °C, em seguida vertida em NaHCO₃ (sa5 turada, aquoso) gelado (100 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (2 x 50 mL), secas sobre sulfato de magnésio, e concentradas para fornecer 0 produto desejado F1(iv) como um sólido marrom (0,633 g, 31 %). Espectro de massa: Calculado para C₁₈H₂3N7OF₂CI (M+H): 426. Encontrado: 426.

Exemplo_______F1: 5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4-il)carbonil]-N-(5-flúor-2metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.

A um vaso de pressão foram adicionados F1(iv) (0,225 g, 0,528 mmol), trimetilboroxina (1,47 mL, 10,6 mmol), carbonato de césio (3,44 g, 10,6 mmol), aduzido de diclorometano de dicloro[1,T15 bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (0,0647 g, 0,0792 mmol), H₂O (0,8 mL), e THF (8,0 mL). A suspensão foi purgada com argônio durante 2 min, em seguida aquecida a 100 °C durante 15 h. A solução resfriada foi filtrada para remover os sólidos não dissolvidos, concentrada, e redissolvida em MeOH. HPLC preparativa usando 20 a 60% de ACN/H₂O (AcOH a 0,1%) 20 forneceu o produto desejado Fl como um sólido branco (0,020 g, 9,3%). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO G1: A/-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4il)carbonil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-clpirazol-3-amina.

Intermediário G1(i): 5-[(4-flúor-1 -metilpiperidin-4-il)carbonil]-N-(5-flúor-2- vinilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.

A um vaso de pressão foram adicionados o material de partida [3-(2-cloro-5-flúor-pirimidin-4-ilamino)-6,6-dimetil-4,6-di-idro-1H-pirrolo[3,4c]pirazol-5-il]-(4-flúor-1 -metil- piperidin-4-il)-metanona (0,375 g, 0,881 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2 dioxaborolano (0,407 g, 2,64 mmol), Na₂CO₃(0,280 g, 2,64 mmol) e aduzido de diclorometano de dicloro[1,Tbis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (0,144 g, 0,176 mmol) seguido por DME (10 mL) e água (2 mL). A mistura reacional foi purgada com argônio durante 2 min, em seguida aquecida para 100 °C durante 15 h. Os voláteis foram concentrados em vácuo e o resíduo redissolvido em EtOAc (15 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL), seca sobre MgSO₄, filtrada, e concentrada para fornecer o produto desejado G1(i) como uma espuma marrom (0,35 g, 95%). Espectro de massa: Calculado para C₂oH₂₆N₇OF₂(M+H): 418. Encontrado: 418.

Exemplo G1: N-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-5-[(4-flúor-1 -metilpiperidin-4il)carbonil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.

A uma solução de material de partida (0,413 g, 0,989 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado paládio sobre carbono a 10% (0,0400 g, 0,380 mmol). A suspensão foi evacuada/carregada novamente com hidrogênio durante 3 vezes e deixada agitar durante 15 h sob hidrogênio. A suspensão foi filtrada através de celita, a massa filtrante lavada com CH₂CI₂, e o filtrado concentrado. HPLC preparativa forneceu o produto desejado Gl como um sólido branco (0,018 g, 4,4%). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN. EXEMPLO H1: A/-(5-flúor-2-metilpirímidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{|(3S, 8aS)-3metilhexa-hidropirtoloH ,'2-a]pirazin-2(1/-/)-il]carbonil)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina u _e OH,C CH, ,, k X ^HH Ao A ^H3^C CH3 '—7 N h'ⁿY

N^CI °'Ç’ _{H C}À~O

CH₃ ^H»^{C CH}:

CsCO₃

Pd(dppf)CI₂-CH₂Clj

THF l₃

A

H1(i)

DIPEA, THF EtOCOCl

CHj u r OH,C CH,9\ u Ao ^Ν\_Αΐ ^-ch ^H3^C ch₃ Ln ³ _H.N ⁿ _vch₃H1(ii) _FA

H

1. DIPEA, THF

2. Et₃N, MeOH

1) HCI/Dioxano, CH₂CI_;

2) Fosfogene, CH₂CI₂

Cl

OH₃C CH₃y_o ^Çn ^CH’ _h-N N CH₃

H1(iii)

OH,C CH,

H-^Ny^NyCH₃

H1

Intermediário H1(i): 3-[(5-Fluoro-2-metilpirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil- 4,6di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-carboxilato de terc-butila.

A um vaso de pressão foram adicionados éster terc-butílico de ácido 3-(2-cloro-5-flúor-pirimidin-4-ilamino)-6,6-dimetil- 4,6-di-id ro-1 Hpirrolo[3,4-c]pirazol-5-carboxílico (1,50 g, 3,90 mmol), trimetilboroxina (10,9 mL, 78,4 mmol), carbonato de césio (25,5 g, 78,4 mmol), aduzido de diclorometano de dicloro[1 ,T-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (0,480 g, 0,588 mmol), H₂O (6 mL), e THF (60 mL). A suspensão foi purgada com argônio durante 2 min, em seguida aquecida a 100 °C durante 15 h. A solução resfriada foi filtrada para remover os sólidos não dissolvidos. Purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel usando 0 a 10% de metanol amoniado em CH₂CI₂ forneceu o produto desejado H1 (i) como um sólido marrom (0,80 g, 56%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1,41 (s, 9 H) 1,57 (s, 6 H) 2,38 (s, 3 H) 4,43 - 4,58 (m, 2 H) 8,12 (s, 1 H) 10,02 (s, 1 H) 12,34 (s, 1

H). Espectro de massa: Calculado para C17H24N6O2F (M+H): 363. Encontrado: 363.

Intermediário H1(ii):- 3-[(5-Fluoro-2-metilpirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 1-etila de 5-terc-butila.

A uma solução a 0°C de H1(i) (0,800 g, 2,21 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 0,124 g, 3,09 mmol). A solução foi agitada a 0 °C durante 10 min, em cujo tempo etilcloroformiato (0,421 mL, 4,41 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida para 22 °C e agitada durante 15 h. A reação foi extinta com NH4CI (saturada, aquoso) (10 mL) e a camada aquosa extraída com EtOAc (3 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 x 20 mL), secas sobre MgSO₄ e concentradas para fornecer o produto desejado H1(ii) como um sólido marrom (0,92 g, 96%). Espectro de massa: Calculado para C20H28N6O4F (M+H): 435. Encontrado: 435.

Intermediário H1(iii): 5-(Clorocarbonil)-3-[(5-flúor-2-metilpirimidin-4-il)amino]6,6-dimetil-5,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1 (4H)-carboxilato de etila.

A uma solução de H1(ii) (0,919 g, 2,12 mmol) em CH₂CI₂ (5 mL) foi adicionado HCI a 4 M em dioxano (10 mL). A solução foi agitada durante 1 h, concentrada em vácuo, e redissolvida em CH₂C1₂ (40 mL) e diisopropiletilamina (1,67 mL, 9,58 mmol). A solução foi resfriada para -78 °C e trifosgene (0,569 g, 1,92 mmol) em CH₂C1₂ (10 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 min. A reação foi extinta com H₂O (10 mL), aquecida para 22 °C, e trazida para pH 8-9 com NaHCOs. A camada aquosa foi extraída com CH₂C1₂ (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (1 x 30 mL), secas sobre MgSO4, θ concentradas para fornecer o produto desejado H1 (iii) como um sólido marrom (0,49 g, 46%). Espectro de massa: Calculado para C^HigCIIX^F (M+H): 397. Encontrado: 397.

Exemplo H1: N-(5-flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(3S, 8aS)-3metilhexa-hidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.

A um vaso de pressão foram adicionados H1 (iii) (0,244 g, 0,615 mmol), (3S, 8aS)-3-metiloctaidropirrolo[1,2-a]pirazina (0,0862 g, 0,615 mmol), di-isopropiletilamina (0,428 mb, 2,46 mmol), e THF (5 mL). A suspensão foi agitada a 90 °C durante 2 h. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo redissolvido em MeOH (10 mL). Trietilamina (5 mL) foi adicionada e a solução agitada durante 15 h. HPLC preparativa usando 20 a 60% de ACN/H2O (AcOH a 0,1%) forneceu o produto desejado HI como um sólido branco (0,12 g, 38%).

EXEMPLOS H2 - H7:

Os Exemplos H2 até H7 foram preparados usando métodos análogos ao Exemplo H1 acima. Veja a Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN.

EXEMPLO H8: 4-í((2R, 5S)-4-{[3-[(5-flúor-2-metilpirimidin-4-il)aminol-6,6dimetil-4,6-di-idropirroloí3,4-c1pirazol-5(1/7)-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1il)metil1tetra-hidro-2/7-piran-4-ol

CH,

-¼ m-CPBA

CT DCM

Intermediário H8(i): 1,6-dioxaespiro[2,5]octano

Uma solução de 4-metilenotetra-hidro-2/7-piran (1,00 g, 10,2 mmol) em CH2CI2 (30 mL) foi colocada em um banho de gelo, em seguida ácido mefa-cloroperoxibenzóico (2,46 g, 14,3 mmol) foi adicionado em três porções. A reação foi lentamente aquecida para a TA e agitada durante 3h, em seguida extinta com NaOH(aq) a 10% (10 mL) e extraída com

CH₂C1₂ (2x15 mL). Os extratos combinados foram secos (MgSO₄), filtrados e concentrados para fornecer o intermediário H8(i) como um óleo claro (607 mg, 52%).

Intermediário H8(ii) (4-(((2R, 5S)-4-benzil-2,5-dimetilpiperazin-1-il)metil)tetra-hidro-2H-piran-4-ol):

A um frasconente de micro-ondas foram adicionados H8(i) (259 mg, 2,3 mmol) e (2S, 5R)-1-benzil-2,5-dimetilpiperazina (464 mg, 2,3 mmol) e 5 mL de MeOH. O frasconete foi aquecido para 150°C durante 2h no micro-ondas. A reação bruta foi concentrada para fornecer o intermediário H8(ii) (723 mg, 100%).

Intermediário H8(iii) 4-{[(2R, 5S)-2,5-dimetilpiperazin-1 -il]metil}tetra-hidro-2Hpiran-4-ol

A uma solução de H8(ii) (723 mg, 2,3 mmol) em MeOH (15 mL) foi adicionado Pd/C (72 mg, 0,07 mmol). A reação foi submetida à evacuação-enchida novamente (3x) com gás H₂, em seguida conduzida sob uma atmosfera de H₂ durante a noite. A mistura reacional concluída foi filtrada através de um leito de Celita, enxaguada com CH₂CI₂ e MeOH, em seguida concentrada para fornecer o composto título (500 mg, 97%) como um semisólido amarelo-laranja H8(iii).

Exemplo H8: 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-flúor-2-metilpirimidin-4-il)amino]-6,6dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1/7)-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1il)metil]tetra-hidro-2/7-piran-4-ol.

O composto título foi preparado usando métodos análogos ao Exemplo H1 acima. Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN. EXEMPLOS H9- H10:

Os Exemplos H9 e H10 foram preparados usando métodos análogos ao Exemplo H1 acima, exceto E5(xi)-lsômeros A e B, respectivamente, foram substituídos no lugar de (3S, 8aS)-3-metiloctaidropirrolo[1,2-a]pirazina. Veja a Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN.

EXEMPLO 11: N-(5-flúor-2-propilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{í(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1-il1carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c1pirazol-377

I amina.

UC-H-CU CHÇHj

A um vaso de pressão foram adicionados [3-(2-cloro-5-flúorpirimidin-4-ilamino)-6,6-dimetil-4,6-di-idro-1H-pirrolo[3,4-c]pirazol-5-il]-((S)5 2,4,5,5-tetrametil-piperazin-1-il)-metanona (0,150 g, 0,330 mmol), 2-alil-

4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,12 g, 6,66 mmol), carbonato de césio (0,543 g, 1,66 mmol), aduzido de diclorometano de dicloro[1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (0,0408 g, 0,0498 mmol), H₂O (0,3 mL), e THF (3 mL). A suspensão foi purgada com argônio durante 2 min, em 10 seguida agitada a 100 °C durante 15 h. A solução resfriada foi filtrada para remover os sólidos não dissolvidos e os voláteis removidos em vácuo. O resíduo foi redissolvido em MeOH (5 mL) e paládio sobre carbono a 10% (0,0400 g, 0,380 mmol) foi adicionado. A suspensão foi evacuada e recarregada com hidrogênio durante 3 vezes e deixada agitar durante 15 h sob hi15 drogênio. A suspensão foi filtrada através de celita, a massa filtrante lavada com CH2CI2, e o filtrado concentrado. HPLC preparativa forneceu o produto desejado 11 como um sólido branco (0,025 g, 14%).

EXEMPLO I2:

O Exemplo I2 foi preparado usando métodos análogos ao E20 xemplo 11 acima. Veja a Tabela 1 abaixo para nome e dados de RMN.

EXEMPLOS J1 - J8:

SEMCI7 DIPEA

CH₂CI₂

J(ii)

TBAF

THF

R = H(J1)

R = F (J2)

J3-J8

Intermediário J(i): 3-Amino-6,6-dimetil-1 -{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-4,6- diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxilato de terc-butila.

A uma suspensão de 3-amino-6,6-dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4c]pirazol-5(1H)-carboxilato de terc-butila (8,5 g, 33,9 mmol) e di-isopropil etilamina (18 mL, 3,0 equiv) em diclorometano (200 mL) foi adicionado cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (6,0 mL, 1,0 equiv) gota a gota a 0 °C sob nitrogênio. A mistura foi agitada a 0 °C sob nitrogênio durante duas horas, em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna para fornecer o composto título J(i) como um sólido branco (2,27 g, 18%). ¹H RMN (400 MHz, METANOL-c/₄): δ ppm 0,81 - 0,97 (m, 2 H) 1,45 - 1,59 (m, 9 H) 1,72 (d, J = 5,29 Hz, 13 H) 3,53 - 3,67 (m, 2 H) 4,26 (d, J = 7,55 Hz, 2 H) 5,17 (s, 2 H). 2D-NOESY RMN mostrou próton a 5,17 ppm estar correlacionado com próton a 1,72 ppm.

I

Intermediário J(ii): 3-[(3-Fluoro-6-metilpiridin-2-il)amino]-6,6-dimetil-1-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-carboxilato de terc-butila.

A um frasco equipado com um condensador foram adicionados 5 Jíi) (4,7g, 12,3 mmol), carbonato de césio (8,0 g, 25 mmol), 2-bromo-3-fluropicolina (2,6 g, 14 mmol), Pd₂(dba)₃ (600 mg, 0,6 mmol, Pd a 10 mol%), Xantphos (700 mg, 1,2 mmol, 10 mol%) e 1,4 dioxano (150 mL). A mistura reacional foi agitada durante 15 min sob atmosfera de nitrogênio. Enquanà mistura foi sendo agitada, água desgaseificada (50) mL foi adicionada. A 10 mistura foi aquecida a 100 °C durante 16 horas sob atmosfera de nitrogênio e em seguida evaporada 4/5 de volume de solvente. Água foi introduzida e a mistura extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secos (sulfato de sódio anidroso), filtrados, concentrados e purificados por croma15 tografia de coluna para fornecer o composto título J(ii) como um sólido branco (2,9 g, 48%).

Intermediário J(iii): 3-[(3-Fluoro-6-metilpiridin-2-il)amino]-6,6-dimetil-4,6 diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxilato de terc-butila.

A uma solução de J(ii) (2,9 g, 5,9 mmol) em THF (100 mL) foi 20 adicionado TBAF (7,7 g, 29,5 mmol, 5 equiv). A mistura reacional foi aquecida a 70 °C durante 16 horas e em seguida evaporada 4/5 de volume de solvente. Água foi introduzida e a mistura extraída com acetato de etila duas vezes. Os orgânicos combinados foram lavados com água e cloreto de sódio aquoso saturado, secos (sulfato de sódio anidroso), filtrados, concentra25 dos e purificados por cromatografia de coluna para fornecer o composto título J(iii) como um sólido branco (1,6 g, 76%). LCMS (API-ES, M+H⁺): 362.

Intermediário J(iv): 3-[(3-Fluoro-6-metilpiridin-2-il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carboxilato de terc-butila de acetato de etila.

Uma solução de cloreto de carboetóxi (0,58 g, 5,35 mmol, 1,2 30 equivalente) em THF (5 mL) foi adicionada lentamente a uma mistura de suspensão de J(iii) (1,6 g, 4,46 mmol) e DIPEA (3,9 mL, 5 equiv) em THF (80 mL) a 0 °C sob nitrogênio. A reação foi mantida a 0 °C durante duas horas e em-seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e purificada por crorriãtografia de coluna para fornecer ò composto título J(iv) como um sólido branco (627 mg, 35%).

Intermediário J(v): acetato de etila- N-(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)-6,6-dimetil-

1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.

A uma solução clara de J(iv) (627 mg, 1,45 mmol) em dioxano (10 mL), HCI a 4 M em dioxano (10,8 mL, 30 equiv) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Solvente e volátil evaporados, secos em vácuo para fornecer o composto título J(v) como sal de HCI.

Intermediário J(vi) (aplicáveis aos Exemplos J3-J6): acetato de etila- cloreto de 3-[(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)amino]-6,6-dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4c]pirazol-5(1 H)-carbonila.

A uma solução clara de trifosgene (472 mg, 1,59 mmol) em DCM, DIPEA (1,26 mL, 7,23 mmol) foi adicionado gota a gota (fumaça branca) sob N₂ a 0 °C. A suspensão do produto bruto J(v) (489 mg, 1,27 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi aquecida para a temperatura ambiente lentamente e agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. Solvente e volátil evaporados, secos em vácuo para fornecer o composto título J(vi) como sal de HCI. Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO J1:______5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4-il)carbonill-A/-(3-flúor-6metilpiridin- 2-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina

I

Uma solução de J(v) (68 mg, 0,17 mmol), cloreto de 4-flúor-1metilpiperidina-4-carbonila (74,2 mg, 2 equiv), e DIPEA (0,18mL) em THF ( 10mL) foi aquecida para 70 °C durante 16 horas. THF foi concentrado. A mistura reacional foi dissolvida em CH₃OH (10 mL) e Et₃N (5 mL), em segui5 da agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O resíduo foi purificado por HPLC (HOAc a 0,1% como um tampão) para fornecer o composto título_J1_ como um sólido (80 mg, 20 % de produção). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLOS J2 - J8:

Os Exemplos J2 até J8 foram preparados usando métodos análogos ao Exemplo J1 acima, com os Exemplos J3 até J8 sendo também derivados de Intermediário J(vi) como descrito no esquema acima. Veja a Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN.

EXEMPLO J9: /V45-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il1-6,6-dimetil-5-{K2S)15 2,4,5,5-tetrametílpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3.4clpirazol-3- amina

o O h₃c-H-ch₃CHÇH₃

I I

O Exemplo J9 foi preparado usando métodos análogos ao E82 xemplos J1 até J8, exceto substituindo A1(iv) no lugar de J(i) como mostrou acima. Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLOS J10-J16:

Os Exemplos J10 até J16 foram preparados usando métodos análogos ao Exemplo J9 acima. Veja a Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN.

EXEMPLO K1: A/-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S,5/?)-2,4,5trímetilpiperazin-1-illcarbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-clpirazol-3-amina

EtNH2/THF

1) DIPEA. THF

DIPEA, THF

EtOCOCI

1) HCI/Dioxano

2) trifosgene

2) Et3N, MeOH

K1(ii)

Intermediário K1(i): 3-[(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-

4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)-carboxilato de terc-butila.

Uma solução fresca de etóxido de sódio foi preparada dissolvendo-se 7 g de metal de sódio em 140 ml de etanol anidroso. Vinte frasconetes de micro-ondas Biotage de 20 ml, equipados com barras de agitação magnéticas, foram carregados com 1,2 g do cloreto (total de 14,4 g, 38 mmol). A cada frasconete foram adicionados 10 ml da solução de etóxido de sódio anteriormente mencionada seguido por 5 ml de etanol anidroso. Os frasconetes foram selados, e processados em um modelo batelada a batelada usando um micro-ondas Biotage Initiator. Cada reação foi aquecida para 160 °C durante 10 minutos.

Após ser resfriados, os frasconetes de reação foram abertos (a reação foi mostrada estar completa por LC-MS), e os conteúdos combinados. Cada frasconete foi enxaguado com 5 ml de etanol, e 10 ml de água (um precipitado sólido deposita-se na base do frasconete), e as lavagens ♦

combinadas com os conteúdos originais do frasconete. O etanol foi removido em vácuo, e o aquoso extraído com acetato de etila (3 x 150 ml). Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, e o solvente removido em vácuo para fornecer o produto como um sólido levemente amarelo (14,1 g, 96%). Este foi suficientemente puro para ser usado diretamente na próxima etapa.

Observe: Aquecimento térmico ao refluxo durante um período prolongado de tempo (18 horas) não realizou a transformação. Uso de um tubo selado não foi tentado. Aquecimento por micro-ondas a 140 °C durante 10 minutos le10 vou a uma conversão de 60% por LC-MS.

Intermediário K1(ii): 3-[(2-Etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 1-etila de 5-terc-butila.

A uma solução de K1(i) (175 mg, 0,44 mmol) em cloreto de metileno foi adicionada trietil amina (0,07 mL, 1,2 eq) seguido por cloroformiato 15 de etila (0,04 mL, 1,0 eq). Após agitação em temperatura ambiente durante 12 horas, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre cloreto de metileno e água. A camada orgânica foi separada, em seguida concentrada a um sólido amarelo K1(ii) o qual foi levado adiante sem outra purificação.

Intermediário_____K1 (iii): 5-(Clorocarbonil)-3-[(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4il)amino]-

6,6-dimetil-5,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1 (4H)-carboxilato de etila.

A uma solução de K1(ii) (170 mg, 0,36 mmol) em 6 mL de dioxano seco foi adicionado 1 mL de HCI a 4 M em dioxano. Após agitação em 25 temperatura ambiente durante 48 horas, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo de sólido branco foi seco por diversas horas sob vácuo elevado e levado adiante sem outra purificação. A reação com trifosgene foi realizada usando o mesmo procedimento como na preparação do intermediário E1(iv). ¹H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,38 - 1,43 (3 H, m), 1,49 30 1,54 (3 H, m), 1,78 - 1,86 (6 H, m), 4,32 - 4,42 (2 H, m), 4,61 (2 H, qd, J =

7,13, 1,26 Hz), 5,17 (2 H, d, J = 59,42 Hz), 8,08 (1 H, t, J = 2,39 Hz), 10,27 (1 H, d, J = 9,57 Hz). LCMS (M+H)⁺ 427,1.

Exemplo K1: N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.

A uma solução de K1(iii) (70 mg, 0,16 mmol) em tetrahidrofurano (4 mL) foram adicionados cloridrato de (2R,5S)-1,2,5trimetilpiperazina (108 mg, 4 equiv) e di-isopropiletil amina (0,15 mL, 6,8 equiv). A mistura resultante foi aquecida em um tubo selado a 80 °C durante 16 horas e em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. À mistura reacional bruta foi adicionada uma pélete de hidróxido de sódio dissolvida em 2 mL de metanol e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante uma hora. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa usando um gradiente de 15% a 35% de acetonitrilo em água (modificador de ácido acético a 0,1%) declínio elevado durante 25 minutos. Durante a noite liofilização forneceu o composto título Kl como um pó branco (37 mg, 44%). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLOS K2- K19:

Os Exemplos K2 até K19 foram preparados usando métodos análogos ao Exemplo Kl acima. Veja a Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN.

EXEMPLO K20: A/-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-5-(í(3S, 8aS)-3- isopropilhexa-hidropirrolo[1,2-a1pirazin-2(1H)-illcarbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-________tetrahidropirroloí3,4-clpirazol-3-amina

O Exemplo K20 foi preparado usando métodos análogos ao Exemplo Kl acima, exceto que E4(ii) foi substituído no lugar de cloridrato de (2R, 5S)-1,2,5-trimetilpiperazina.

Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO K21: 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2/-/-piran-4-il)piperazin1-illcarbonil}-/V-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-_________tetrahidropirroloí3,4-c1pirazol-3-amina

K21

Intermediário K21(i): (2S,5R)-1-benzil-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4il)piperazina.

A uma mistura de (2S,5F?)-1-benzil-2,5-dimetilpiperazina (11,0 g,

53,8 mmol) e de tetra-hidro-4/-/-piran-4-ona (5,39 g, 53,8 mmol) a 0 °C foi adicionado Ti(IV) isopropóxido (19,2 mL, 67,3 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e uma suspensão laranja foi obtida. À suspensão foram adicionados EtOH (25 mL) e NaCNBH₃(4,27 g, 64,6 mmol, 1,20 eq). A mistura resultante foi agitada em temperatu10 ra ambiente durante 24 h. A mistura reacional foi em seguida extinta com água (5,0 mL) e um sólido amarelo foi gerado. A suspensão foi diluída com EtOAc (400 mL) e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi novamente diluído com EtOAc (500 mL), seco sobre Na₂SO₄, e filtrado. O filtrado foi coletado e concentrado sob pressão reduzida para for15 necer um óleo amarelo. O óleo foi diluído em THF (400 mL) e PS-isocianato foi adicionado para remover a amina secundária. A suspensão foi filtrada e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna usando 50:5:1 de CHCI₃/MeOH/Et₃N para fornecer o composto desejado como óleo amarelo (13,0 g, 84%).

Intermediário K21(ii): (2R,5S)-2,5-dimetil-1-(tetra-hidro-2H-piran-486 il)piperazina.

(2S,5R)-1-benzil-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4il)piperazina (13,0 g, 45,1 mmol) foi dissolvido em MeOH (500 mL).

A solução foi adicionada em um recipiente agitador, o qual foi previamente carregado com Pd/C a 10 % úmido. A hidrogenação foi realizada em um agitador sob 2,81 kg/cm² de pressão de hidrogênio. A reação foi completada após 12 h. A mistura reacional foi filtrada através de celita e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto desejado (9,0 g, 100%). ¹H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) d ppm 1,02 (d, J = 3,58 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 3,39 Hz, 3 H), 1,44 - 1,54 (m, 2 H), 1,58 (dd, J = 8,57, 3,67 Hz, 2 H), 1,78 - 1,98 (m, 2 H), 2,44 - 2,67 (m, 2 H), 2,73 - 2,85 (m, 2 H), 2,85 - 2,94 (m, 1 H), 3,00 - 3,15 (m, 1 H), 3,25 - 3,37 (m, 1 H), 3,37 - 3,49 (m, 1 H), 4,03 (dd, J=6,97, 5,46 Hz, 2 H).

Exemplo K21: 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2/7-piran-4-il)piperazin-1il1carbonil}-N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-________ tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina

O composto título foi preparado usando métodos análogos ao Exemplo Kl acima. Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO K22: 4-[((2R,5S)-4-{í3-r(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)aminol-6,6dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4-clpirazol-5(1/7)-il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1il)metilltetra-hidro-2/7-piran-4-ol

O Exemplo K22 foi preparado usando métodos análogos ao Exemplo K1 acima, exceto H8(iii) foi substituído no lugar de (2R, 5S)-1,2,5trimetilpiperazina. Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLOS K23 - K26:

Os Exemplos K23 e K24 foram preparados usando o método descrito no Exemplo Kl acima, exceto que E5(xi)-lsômeros A e B, respectivamente, foram substituídos no lugar de (2R,5S)-1,2,5-trimetilpiperazina. Os Exemplos K25 e K26 foram também preparados usando métodos análogos ao Exemplo Kl acima, exceto que E5(xi)-lsômeros A e B, respectivamente, foram substituídos no lugar de (2R,5S)-1,2,5-trimetilpiperazina e metóxido de sodio foi substituído no lugar de etóxido de sódio. Veja a Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN.

EXEMPLO L1: A/-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4il)carbonil1-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolof3,4-c1pirazol-3-amina o

F

L1

A uma solução de di-idrocloreto de 3-[(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4il)amino]-6,6-dimetil-5,6- di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1(4/-/)-carboxilato de etila (120 mg, 0,27 mmol) em 15 mL de THF contendo di-isopropiletil amina (0,23 mL, 4 eq) foi adicionada uma suspensão de THF de 5 mL de cloreto de 4flúor-1-metilpiperidina-4-carbonila (128 mg, 2,6 eq). Após aquecimento durante 5 horas a 65°C, a reação foi concentrada até a secura e levada adiante sem outra purificação. A uma solução de 3-[(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4il)amino]-5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4-il)carbonil]-6,6-dimetil-5,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-1(4H)-carboxilato de etila em metanol foram adicionados 2 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 10% em metanol. Após remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi purificado como no Exemplo Kl acima. Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLOS L2 - L4:

Exemplos L2 até L4 foram preparados usando métodos análogos ao Exemplo L1 acima. Veja a Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN.

EXEMPLO L5: N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[1-(3,3,3- trifluoropropil)piperidin-4-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-clpirazol-3-amina ο

L5(i) L5(ii)

L5 (iii)

Intermediário L5(i): 1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidina-4-carboxilato de etila.

A uma solução de isonipecotato de etila (3,00 g, 19,1 mmol) em THF (20 mL) e MeOH (20 mL) foi adicionado 3,3,3-trifluoropropionaldeido (2,14 g, 19,1 mmol) e AcOH (1,09 mL,

19,1 mmol) seguido por cianoboroidreto de sódio (1,20 g, 19,1 mmol). A reação foi deixada agitar durante 10 min., em cujo tempo a reação foi extinta com água (15 mL) em seguida tornada básica com NaHCO₃ e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca e concentrada em vácuo para produzir um pó branco (3,3 g, 68%). Espectro de massa: Calculado para CnH^NF^ (M+H): 254. Encontrado: 254.

Intermediário L5(ii): ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidina-4-carboxílico.

A uma solução de 1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidina-4-carboxilato de etila (3,30 g, 13,0 mmol) em THF (40 mL) e MeOH (40 mL) foi adicionado LÍOH-H2O (1,64 g, 39,1 mmol).

A reação foi deixada agitar durante 15 h em cujo tempo a solução foi filtrada para remover os sólidos não dissolvidos e o filtrado concentrado. O material resultante foi diluído com água (10 mL), trazido para pH 5 com HCI (conc.), em seguida concentrado em vácuo para produzir um sólido branco (2,9 g, 150%). Espectro de massa: Calculado para CgHi₅NF₃O2 (M+H): 226. Encontrado:226.

Intermediário L5(iii): cloreto de 1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidina-4-carbonila.

Uma suspensão de ácido 1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidina-4carboxílico (4,40 g, 20,0 mmol) em cloreto de tionila (20 mL) foi aquecida para 80°C durante 15 h. A solução foi resfriada e concentrada em vácuo para produzir uma espuma marrom (3,0 g, 68%).

Exemplo L5: N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[1-(3,3,3trifluoropropil)pipendin-4‘-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina

O composto título L5 foi preparado usando métodos análogos para a preparação do exemplo L1 acima, exceto cloreto de 4-flúor-1metilpiperidina-4-carbonila foi substituído com o intermediário L5(iii). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO L6: A/-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[1-(tetra-hidro2H-piran-4-il)píperidin-4-il1carbonil)-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c1pirazol-3amina.

Intermediário L6(i): cloreto de 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidina-4carbonila o

Intermediário L6(i) foi preparado usando métodos análogos ao intermediário L5 acima, exceto tetra-hidro-2H-piran-4-carbaldeído foi substituído no lugar de 3,3,3-trifluoropropionaldeído.

Exemplo L6: N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[1-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)piperidin-4-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina

O composto título L6 foi preparado usando métodos análogos ao Li acima, exceto cloreto de 4-flúor-1-metilpiperidina-4-carbonila foi substituído com o intermediário L6(i). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN. EXEMPLO M1: N-(4-etoxipirimidin-2-il)-6,6-dimetil-5-{í(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1-illcarbonil)-1,4,5,6-tetra-hidropirroloí3,4-c1pirazol-3-amina

Intermediário M1(i): cloreto de 3-[(4-etoxipirimidin-2-il)amino]-6,6-dimetil-4,6di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carbonila.

A uma solução a -78°C de cloridrato de N-(4-etoxipirimidin-2-il)-

6,6-dimetil-1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina (0,300 g, 1,09 mmol) em CH₂CI₂ (15 mL) e di-isopropiletilamina (0,952 mL, 5,47 mmol) foi adicionado trifosgene (0,227 g, 0,766 mmol) em CH2CI₂ (5 mL) gota a gota durante 10 min. A reação foi extinta com H₂O (10 mL), aquecida para 22°C, e tornada pH 8 a 9 com NaHCO₈. A camada aquosa foi extraída com CH₂CI₂ (2 x 30 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (1 x 30 mL), secas sobre MgSO₄, e concentradas para fornecer o produto desejado M1(i) como um sólido marrom (0,35 g, 95%). Espectro de massa: Calculado para Ci₄H₁₈CIN₆O₂ (M+H): 337. Encontrado: 337.

Exemplo M1: N-(4-etoxipirimidin-2-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.

A uma solução de M1(i) (0,350 g, 1,04 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado cloridrato de (2R,5S)-1,2,5-trimetilpiperazina (0,133 g, 1,04 mmol) e DIPEA (0,905 mL, 5,20 mmol). A solução foi aquecida para 90°C em um tubo selado durante a noite. A solução resfriada foi filtrada para remover os sólidos não dissolvidos, concentrada, e redissolvida em DMSO. HPLC preparativa forneceu o produto desejado M1 como um sólido branco (0,030 g, 6,7%). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN. EXEMPLO M2: N-(4-etoxipirimidin-2-il)-5-(r(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4clpirazol-3-amina

Exemplo M2 foi preparado usando métodos análogos ao Exem91 pio M1 acima. Veja Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLO_______N1:_______5-{í(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-N-[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il1-6,6dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrc>lor3,4-clpirazol-3-amina.

h₃po₄, kh₂po₄

EtOCOCI _o ChTHF, dipea hⁿyVo^ch’

N1(ii) _fA^N

1) HCI / Dioxano

2) fosgene

Intermediário N1(i): 3-{[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il]amino}-6,6-dimetil-

4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 /7)-carboxilato de terc-butila.

A uma solução de 3-amino-6,6-dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4c]pirazol- 5(1H)-carboxilato de terc-butila (3,00 g, 11,6 mmol) e 4-cloro-510 flúor-2-(metoximetil)pirimidina (2,06 g, 11,6 mmol) em DMSO (8 mL) foi adicionado di-idrogenofosfato de potássio (1,58 g, 2,3 mmol) seguido por H₃PO₄(0,29 g, 2,3 mmol). A reação foi colocada em um banho de óleo a 90°C e aquecida durante 20 h. A reação bruta foi resfriada para a temperatura ambiente em seguida vertida em NaHCO₃ gelado (60 mL) e extraída com EtO15 Ac (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura em seguida secos (MgSO₄), filtrados e concentrados. O sólido bruto foi triturado com EtOAc para fornecer o composto título N1 (i) como um sólido branco (3,2 g, 70%). ¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1,44 (s, 9 H), 1,59 (S, 3 H), 1,61 (s, 3 H), 3,34 (s, 3 H), 4,29 - 4,44 (m, 2 H), 4,45 - 4,64 (m, 2 20 H), 8,32 (d, J = 3,20 Hz, 1 H), 10,25 (br. s„ 1 H), 12,24 (br. s„ 1 H). Espectro de massa: Calculado para Ci₈H₂5FN₆O₃ (M+H): 393. Encontrado: 393.

Intermediário N1(ii): 3-{[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il]amino}-6,6dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1,5-dicarboxilato de 1-etila de 5-tercbutila.

Uma solução de N1(i) (2,90 g, 13,1 mmol) em THF (60 mL) e

DIPEA (2,39 g, 18,0 mmol) foi resfriada em um banho de gelo em seguida etilcloroformiato (0,89 g, 8,1 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 5 h, em seguida extinta com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) em seguida secos (MgSO₄), filtrados e concentrados para fornecer o composto título N1(ii) como uma espuma amarela (3,3 g, 96%). Espectro de massa: Calculado para C2iH₂9FN₆O₅ (M+H): 465. Encontrado: 465.

Intermediário N1(iii): cloreto de 3-{[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4il]amino}-6,6-dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-carbonila.

A uma solução de N1(ii) (3,40 g, 7,3 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado HCI (20 mL, 4 M em dioxano). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h em seguida concentrada e seca sob vácuo. O sal de HCI de 3-{[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il]amino}-6,6-dimetil-

5,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-1(4/-/)-carboxilato de etila foi absorvido em CH₂CI₂ (150 mL). DIPEA (4,26 g, 5,1 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo seco/acetona. Trifosgene (1,52 g, 32,9jnmol) foi adicionado gota a gota em uma solução de CH₂CI₂ (50 mL). A reação resfriada foi extinta com água (100 mL) e aquecida para a TA em seguida extraída com CH₂CI₂ (2 x 100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO₄), filtrados e concentrados. O material bruto foi triturado com éter para fornecer o composto título N1 (iii) como um sólido branco (1,55 g, 50%). Espectro de massa: Calculado para Ci₇H₂oFCIN₆0₄ (M+H): 427. Encontrado 427.

Exemplo________N1: 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)piperazin-1-il]carbonil)-N-[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il]-6,6dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.

A um tubo selado foi adicionado N1 (iii) (420 mg, 0,98 mmol) em uma solução de THF (10 mL) seguido por DIPEA (445 mg, 3,4 mmol) e (2 R, 5S )-2,5-d i meti I-1 -(tetra-h id ro-2 Hpiran-4-ilmetil)piperazina (209 mg, 0,98 mmol). A reação foi colocada em um f

banho de óleo a 85°C e aquecida durante 16 h. A reação bruta foi concentrada, em seguida absorvida em MeOH (5 mL) e Εί₃Ν (5 mL) em seguida agitada durante uma adição de 16 h. A reação bruta foi concentrada, em seguida absorvida emDCM (10 mL) e NaHCO₃ (sat) (20 mL) e o sólido foi 5 filtrado, enxaguado em CH2CI2 (10 mL) e água (10 mL) e seco para fornecer o composto título N1 como um sólido branco (245 mg, 47%). Veja a Tabela 1 abaixo para dados de RMN.

EXEMPLOS N2 e N3:

Exemplos N2 e N3 foram preparados usando métodos análogos 10 ao Exemplo N1 acima, exceto E5(xi)-lsômeros A e B, respectiva mente, foram substituídos no lugar de (2R,5S)-2,5-dimetil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)piperazina. Veja a Tabela 1 abaixo para nomes e dados de RMN.

A seguinte Tabela 1 descreve também Ki app, estrutura, nomenclatura, e dados de RMN de outras modalidades da invenção. A menos que 15 de outra maneira mencionado, os compostos na Tabela 1 foram sintetizados partindo de materiais comercialmente disponíveis ou por métodos conhecidos usando modificações de rota dos exemplos descritos acima.

Tabela 1

Ao mesmo tempo que a invenção foi ilustrada por referência às modalidades específicas, aqueles versados na técnica reconhecerão que variações e modificações podem ser feitas através de experimentação de rota e prática da invenção. Desse modo, a invenção não é pretendida ser limitada pela descrição precedente, porém ser definida pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. A descrição detalhada precedente e exemplos 25 foram fornecidos para clareza de entendimento apenas.

Ex. n°	Ki app (nM)	Estrutura Nome IUPAC	¹HRMN	MS (m/z)
A1	2,69	OH,C CH, _tJ V³ X ³ H ^H3^C u'^N\zⁿ^^CH, _fA^N /7-4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N2etil-5-fluoropirimidina-2,4-diamina	Ή RMN (300 MHz, DMS0-d6 mistura de rotâmeros) δ ppm 0,93 (s, 3 H), 0,98-1,07 (m, 6 H), 1,081,20 (m, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,14-2,29 (m, 1 H), 2,52- 2,64 (m, 2 H), 2,772,94 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H), 4,32-4,53 (m, 2 H),6,49 (br. s., 0,6 H), 7,09 (br. s„ 0,4 H), 7,678,11 (m, 1 H), 9,42 (br. s„ 0,6 H), 10,14 (br. s., 0,4 H), 12,28 (br. s„ 0,6 H), 12,44 (br. s„ 0,4 H).	442
A2	8,75	TVS h₃c^₁n ,n^x*ch₃ γ ch₃ H₃C ³ Ji n n HYy^N'cH_{3 f}A^n N4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5flúor-N,N²-dimetilpirimidina-2,4-diamina	¹H RMN (300 MHz, DMS0-d6 mistura de rotâmeros) δ ppm 0,92 (s, 3 H), 0,96-1,08 (m, 6 H), 1,55 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 2,08 (s, 3 H), 2,11-2,24 (m, 1 H), 2,53-2,60 (m, 2 H), 2,71-2,84 (m, 1 H), 3,03 (s, 6 H), 3,16- 3,28 (m, 1 H), 4,15-4,60 (m, 2 H), 7,84- 8,13 (m, 1 H), 9,40 (br. s„ 0,4 H), 9,88 (br. s„ 0,6 H), 12,11 (br. s„ 0,6 H), 12,36 (br. s„ 0,4 H).	460
A3	17,9	OH,C CH, _u X³ X ^H ^H3^c ___ Η γ y _fA^N N2-(ciclopropilmetil)-N⁴-(6,6-dimetil-5[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-il)-5-fluoropirimidina-2,4diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,18 (m, 2 H), 0,35- 0,51 (m, 2 H), 0,93 (s, 3 H), 0,96- 1,08 (m, 7 H), 1,56 (s, 3 H), 1,65 (s, 3H), 2,08 (s, 3 H), 2,13-2,25 (m, 1 H), 2,51-2,63 (m, 3 H), 2,84 (d, J=11,9Hz, 1 H), 3,003,19 (m, 2 H), 4,33-4,53 (m, 2 H), 6,35- 7,53 (m, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 12,51 (br. s., 1 H).	486

A4	37,6	T^3Cx^CHs η ^h3^cXchL \_X'_N .N^X* γ H ch₃ ^H3^c u-Ν^Ν,-Ν___Λ ^h _fIJ ^ch- N4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5flúor-N²-isobutilpirimidina-2,4-diamina acetate salt	¹H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,85- 0,94 (m, 9 H), 1,02 (s, 3 H), 1,04 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,62-1,69 (m, 3H), 1,71-1,87 (m, 1 H), 1,90 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,13- 2,24 (m, 1 H), 2,52-2,62 (m, 2 H), 2,83 (m, 1 H), 2,92-3,15 (m, 2 H), 4,27- 4,59 (m, 2 H), 7,03 (br. s„ 1 H), 7,838,01 (m, 1 H), 10,05 (br. s., 1 H).	488
A5	3,95	QH.C CH, ,, .n~X^ch₃ γ h ^H3^C uX^X^X Π jj ^S5\| N i N2-ciclopropil-N4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)- 2.4.5.5- tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}- 1.4.5.6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3il)-5-fluoropirimidina-2,4-diamina	Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆ mistura de rotâmeros) δ ppm 0,32- 0,49 (m, 2 H), 0,54- 0,75 (m, 2 H), 0,93 (s, 3 H), 0,97-1,12 (m, 6 H), 1,54 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,12- 2,25 (m, 1 H), 2,53-2,68 (m, 3H), 2,762,90 (m, 1 H), 3,20- 3,32 (m, 1 H), 4,15-4,63 (m, 2 H), 6,81 (br. s„ 0,3 H), 7,37 (br. s„ 0,7 H), 7,828,11 (m, 1 H), 9,47 (br. s., 0,3 H), 10,26 (br. s„ 0,7 H), 12,29 (br. s., 0,3 H), 12,45 (br. s., 0.7 H).	472
A6	10,8	OH,C CH, _u ^H’^C^C^ H ^H3^C -X N N h'yy-ch₃ N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1 -il]carbon il}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5flúor-N²-metilpirimidina-2,4-diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6 mistura de rotâmeros) δ ppm 0,93 (s, 3 H), 0,97-1,10 (m, 6 H), 1,54 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 2,08 (s, 3 H), 2,13-2,26 (m, 1 H), 2,51-2,61 (m, 2 H), 2,64- 2,93 (m, 4 H), 3,16-3,32 (m, 1 H), 4,294,60 (m, 2H), 6,55 (br. s., 0,3 H), 7,07 (br. s„ 0,7 H), 7,76-8,12 (m, 1 H), 9,46 (br. s., 0,3 H), 10,15 (br. s„ 0,7 H), 12,29 (br. s., 0,3 H), 12,43 (br. s., 0.7 H).	446
A7	3,81	OH,C CH, _u N^-CnÇV Η ^H3^C lXxX^X _CH, ^H Y Y Y _FXx ch₃	Ή RMN (300 MHz, DMSO-d₆ mistura de rotâmeros) δ ppm 0,93 (s, 3 H) 1,00-1,08 (m, 6 H) 1,ΙΟΙ,16 (m, 6 H) 1,54 (s, 3 H) 1,64 (s, 3 H) 2,09 (s, 3	474

		N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5flúor-N²-isopropilpirimidina-2,4-diamina	H) 2,14- 2,26 (m, 1 H) 2,51- 2,62 (m, 2 H) 2,782,95 (m, 1 H) 3,36- 3,45 (m, 1 H) 3,90 (s, 1 H) 4,28- 4,60 (m, 2 H) 6,26 (br. s„ 0,3 H), 7,05 (br. s., 0,7 H), 7,76- 8,11 (m, 1 H), 9,42 (br. s., 0,3 H), 10,19 (br. s., 0,7 H), 12,29 (br. s., 0,3 H), 12,50 (br. s„ 0,7 H).
A8	3,39	K^3Cx?^{H3 h} N^CH₃ V H ^H3^C H'^NY^NY^N^^CH3 Un N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N²etilpirimidina-2,4-diamina	Ή RMN (300 MHz, DMSO-d6 mistura de rotâmeros) δ ppm 0,93 (s, 3 H), 0,99-1,06 (m, 6 H), 1,081,18 (m, 3 H), 1,55 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 2,13- 2,24 (m, 1 H), 2,52- 2,58 (m, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 3,22- 3,30 (m, 2 H), 3,37-3,41 (m, 1 H), 4,30- 4,55 (m, 2 H), 5,97 (s, 1 H), 6,31 (br. s„ 0,4 H), 7,10 (br. s., 0,6 H), 7,67- 7,98 (m, 1 H), 9,29 (br. s., 0,4 H), 9,84 (br. s., 0,6 H), 12,13 (br. s„ 0,4 H), 12,47 (br. s„ 0,6 H).	442
A9	9,73	H C I ^H3^c N II i ^ch3 N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4 5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N,N²dimetilpirimidina-2,4-diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6 mistura de rotâmeros) δ ppm 0,93 (s, 3 H), 0,96-1,04 (m, 6 H), 1,56 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,12- 2,23 (m, 1 H), 2,52- 2,59 (m, 2 H), 2,80 (m, 1 H), 3,06 (s, 6 H), 3,18- 3,29 (m, 1 H), 4,30- 4,53 (m, 2 H), 5,97 (br. s., 0,5 H), 6,38 (br. s., 0,5 H), 7,78- 8,03 (m, 1 H), 9,24 (br. s„ 0,5 H), 9,65 (br. s., 0,5 H), 12,OS12,26 (m, 1 H).	442
A10	1,01	,^CH3 h Vⁿ jL/ /^CH3/ λ N=( cx> > / h₃c 5-{[(8S)-6,8-dimetil-6,9diazaspiro[4.5]dec-9-il]carbonil}-/\/-(5flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-	¹H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0,94-1,12 ( 5 H, m), 1,43 (3 H, m), 1,57 (3 H, s), 1,68 (3 H, s), I, 90 (3 H, s), 2,09 (3 H, s), 2,45 (3 H, s), 2,66 (1 H, m), 2,81 (1 H, m), 4,60 (2 H, m), 8,22 (1 H, s), 10,10(1 H, s).	457

		amina
A11	<10	OH,C CH, N~~/^ch3 I H < HNyN^N^CH, O X /V⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-il)-N²-etil-5-fluoropirimidina2,4-diamina	1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,91 -1,05 (m, 6 H) 1,05-1,28 (m, 6 H) 1,47 -1,61 (m, 4 H) 1,61 1,78 (m, 5 H) 1,90 (s, 3 H) 2,43 (br. s., 2 H) 2,69 2,94 (m, 2H) 3,01 - 3,16 (m, 2 H) 3,17 - 3,29 (m, 3 H) 3,74 - 3,93 (m, 2 H) 4,39 - 4,58 (m, 2 H) 7,95 (br. s„ 1 H) 10,06 (br. s., 1 H), 12,29 (br. s., 1 H)	530
A12	<10	oh₃c ch₃ ^h>^c'<vQi^h nXch₃ Y _h X HN N N^/CHa ο ΧΪ N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro2H-piran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-6,6dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-il)-N²-etil-5-fluoropirimidina2,4-diamina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 -1,06 (m, 6 H) 1,06 -1,17 (m, 3 H) 1,37-1,50 (m, 1 H)1,53(br. s„ 1 H)1,56(s, 3 H) 1,61 (br. s„ 1 H) 1,65 (s, 3 H) 2,03 -2,23 (m, 1 H) 2,68 - 2.80 (m, 2 H) 2,80 -2,99 (m, 2 H) 3,02 - 3,16 (m, 2 H) 3,16 -3,31 (m, 6 H) 3.81 -3,97 (m, 2 H)4,384,55 (m, 1 H) 7,95 (d, J=3,01 Hz, 1 H)	516
AA1	22,9	5-{[(2S,5R)-4-etil-2,5-dimetilpiperazin-1il]carbonil}-N-(5-flúor-2-metoxipirimidin4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (6 H, s), 1,58 (3 H, s), 1,67 (3 H, s), 1,90 (3 H, s), 2,77 (2 H, bm), 3,05 (2 H, bm), 3,32 (8 H, s), 3,82 (3 H, s), 4,59-4,73 (2 H, m), 8,13 (1 H, s), 10,19 (1 H, s), 11,95(1 H, s).	447
AA2	18,9	T^3CX^³h h₃c^^n Οχ nXch/Y H₃C—' hn X^N^.0—CH₃ _FXx 5-{[(2S,5R)-4-etil-2,5-dimetilpiperazin-1il]carbonil}-N-(5-flúor-2-metilpirimidin-4il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetraiidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 (8 H, d, J=4,04 Hz), 1,59 (3 H, s), 1,68 (3 H, s), 1,91 (1 H, s), 2,38 (2 H, s), 2,47 (3 H, s), 2,74 (1 H, s), 3,05 (2 H, s), 3,32 (18 H, s)„4,70 (2 H, s), 8,21 (1 H, s).	431

AA3	14,8	CH, H C / H /—^N \ /^N=\ ^H3^C''\ ^CH3 Η Ά N--' /---' h₃c—^F 5-{[(2S,5R)-4-etil-2,5-dimetilpiperazin-1il]carbonil}-N-(5-flúor-2,6-dimetilpirimidin4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91- 0,99 (10 H, m), 1,58 (3 H.s), 1,68 (3H, s), 1,90 (3 H,s), 1,93(1 H, d, J=10,86 Hz), 2,26- 2,30 (3 H, m), 2,312,40 (3 H, m), 2,43 (3 H, s), 2,66- 2,78 (2 H, m), 3,04 (2 H, d, J=8,34 Hz), 4,63-4,74 (2 H, m).	445
AA4	147	CH, U ch, B-O h₃c f' 2(S),5(S)-{[dimetil-4-metilpiperazin-1il]carbonil}-N-(5-flúor-2-metilpirimidin-4il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1,09 (d, J=8 Hz, 3 H), 1,33 (d, J=8 Hz, 3 H), 1,72 (s, 3 H), 1,76 (s, 3 H), 2,21 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,45 (m, 1 H), 2,57 (s, 3H), 2,662,69 (m, 1 H), 2,92-2,98 (m, 1 H), 3,18-3,22 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,60 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,69 (d, J=16 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1H)	417
AA5	29,1	CH, o^h’^c')CLn _n^ⁿUGⁿ ch₃ H₃C” < /-CH, N~Z ~ n—-' /—¹ F o—' [3-(5-flúor-2-metil-pirimidin-4-ilamino)6,6-dimetil-4,6-di-idro-1H-pirrolo[3,4c]pirazol-5-il]-[4-(3-hidróxi-propil)-2,5dimetil-piperazin-1-il]-metanona	¹H RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1,13 (d, J=8 Hz, 3 H), 1,21 (d, J=8 Hz, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 1,79 (s, 3 H), 1,81 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,71 (m, 2 H), 2,76 (m, 1 H), 3,12 (m, 1 H), 3,19 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,81 (m, 2H), 8,11 (s, 1H)	461
B1	5,09	^H-^Cp-Í9 h Í hⁿyⁿyⁿ-^ch3 h₃c^w Sal de acetato de N²-etil-5-flúor-N⁴-(5{[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3il)pirimidina-2,4-diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93-1,01 (m, 6 H), 1,11 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,58-1,63 (m, 2 H), 1,65 (s, 3 H), 1,85- 1,96 (m, 2 H), 2,13-2,26 (m, 1 H), 2,32- 2,43 (m, 2 H), 2,602,72 (m, 1 H), 2,73- 2,81 (m, 1 H), 2,98-3,14 (m, 2 H), 3,22- 3,28 (m, 2 H), 3,29-3,37 (m, 4 H), 4,404,55 (m, 2 H), 6,94 (br. s„ 1 H), 7,65- 8,09 (m, 1 H), 10,09 (br. s„ 1 H), 12,33 (br. s., 1 H).	504

B2	24,5	C_H UnYoh, γ h _hN_N^,N^,CH₃ Λ» N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(3S,8aS)-3-metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-il)-N²-etil-5-fluoropirimidina2,4-diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6 mistura de rotâmeros) δ ppm 1,02-1,16 (m, 3 H), 1,21 (m, 3 H), 1,30 (m, 1 H), 1,58 (m, 6 H), 1,67-1,89 (m, 3 H), 1,872,03 (m, 1 H), 2,11- 2,27 (m, 1 H), 2,63- 2,85 (m, 2 H), 2,85- 3,00 (m, 1 H), 3,23 (m, 2 H), 3,30- 3,44 (m, 2 H), 3,74- 3,98 (m, 1 H), 4,20- 4,56 (m, 2 H), 6,46 (br. s., 0,3 H), 7,12 (br, s, 0,7 H), 7,77- 8,11 (m, 1 H), 9,46 (br. s„ 0,3 H), 10,18 (br. s., 0,7 H), 12,28 (br. s„ 0,3 H), 12,42 (br. s„ 0,7 H).	458
B3	2,03	OH,C CH, ^H3^{C N}x^-^N<^^N^CH, _FO N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1 -il ]carbon i I}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N²etil-5-fluoropirimidina-2,4-diamina ·	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 (d, J=5,65 Hz, 3 H) 0,97 (d. J=6,03 Hz, 3 H) 1,12 (t, J=6,88 Hz, 3 H) 1,57 (s, 3 H) 1,66 (s, 3 H) 1,76-1,88 (m, 1 H) 2,00- 2,10 (m, 1 H) 2,14 (s, 3 H) 2,24-2,38 (m, 1 H) 2,69 (d, J=9,80 Hz, 1 H) 2,92- 3,16 (m, 2 H) 3,18- 3,31 (m, 2 H) 4,35- 4,60 (m, 2 H) 7,09 (br. s„ 1 H) 7,96 (s, 1 H) 10,24 (br. s., 1 H) 12,47 (br. s., 1 H).	446,4
B4	13,5	OH,C CH, y ^Hs^C'O ^Nx^N^,N_CH, _FU N²-etil-5-flúor-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(2metoxietil)-2,5-dimetilpiperazin-1il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)pirimidina2,4-diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,92-1,01 (m, 6 H), 1,11 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 1,98-2,09 (m, 1 H), 2,29- 2,48 (m, 3 H), 2,73-2,87 (m, 2 H), 2,97- 3,05 (m, 1 H), 3,09 (d, J=9,8 Hz, 1 H), 3,173,29 (m, 5 H), 3,40 (t, J=5,9 Hz, 2 H), 4,39- 4,57 (m, 2 H), 6,93 (br. s„ 1 H), 7,95- 8,01 (m, 1 H), 10,08 (br. s., 1 H), 12,18 (br. s., 1 H).	490,4
B5	29,8	ch₃c ch₃ Ν_γΝ_γΝ_ΟΗ₃ ^F	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,91-1,05 (m, 6 H) 1,06-1,18 (m, 3 H) 1,57 (s, 3 H) 1,65 (s, 3 H) 1,892,04 (m, 1 H) 2,32- 2,48 (m, 6 H) 2,74- 2,90 (m, 2	528

100

		N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3,3,3trifluoropropil)piperazin-1 -il]carbonil}-6,6d[metil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-il)-N2-etil-5-fluoropirimidina2;4-diamina	H) 3,02- 3,15 (m, 2 H) 3,16- 3,28 (m, 3 H) 4,47 (s, 2 H) 7,85- 8,00 (m, 1 H) 10,26 (bs, 1H).
B6	2,43	Ο^Η3θ ^ch₃ Y ^H3^C ΝγΝ NT 4-[(6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1 -il]carbon il}-1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3- il)amino]pirimidina-2-carbonitrilo	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,91-1,05 (m, 3 H) 1,14-1,29 (m, 6 H) 1,60 (s, 3 H) 1,69 (s, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 2,27-2,42 (m, 1 H) 2,64- 2,78 (m, 1 H) 2,96-3,11 (m, 2 H) 3,16 (s, 1 H) 4,59- 4,72 (m, 2 H) 6,96 - 7,00 (m, 1H) 8,30- 8,40 (m, 1 H)	410
B7	20,1	o h₃c ch₃. ^HjC JL·, N 0 I N^N 0 N-(5-flúor-2-morfolin-4-ilpirimidin-4-il)6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1 -il]ca r bon i I}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,89-1,02 (m, 6 H) 1,59 (s, 3 H) 1,66 (s, 3 H) 1,78- 1,89 (m, 1 H) 1,952,08 (m, 1 H)2,13(s, 3 H) 2,23- 2,36 (m, 1 H) 2,64- 2.76 (m, 1 H) 2,90- 3,05 (m, 2 H) 3,50-3,57 (m, 4 H) 3,57- 3,68 (m, 4 H) 4,30-4,41 (m, 1 H) 4,424,52 (m, 1 H) 8,02 (s, 1 H) 9.76 (bs, 1H) 12,22 (bs, 1H).	488
C1	33,4	OH,C CH, cTY ^H3^C ___CH, N²-etil-5-flúor-N⁴-{5-[(4-flúor-1metilpiperidin-4-il)carbonil]-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3il}pirimidina-2,4-diamina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1,11 (m, 3H), 1,66 (s, 6 H), 1,882,15 (m, 6 H), 2,17 (s, 3 H), 2,59- 2,73 (m, 2 H), 3,12- 3,29 (m, 2 H), 4,654,85 (m, 2 H), 6,22 (br. s„ 0,2 H), 7,09 (br. s., 0,8 H), 7,97 (s, 1 H), 9,57 (br. s„ 0,2 H), 10,34 (br. s., 0,8 H), 12,35 (br. s„ 0,2 H), 12,54 (br. s., 0,8 H).	435

101

D1	5,43	Fx³ .h .n^A’cHj γ ^H3^C _____ Ύ Y^^ch3 _fA^n N-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1 -il]car bo ni I}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-cjpirazol-3-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6 mistura de isomers) δ ppm 0,90 (br. s., 3 H), 0,96 (br. s„ 3 H), 1,06 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,22 (t, J=7,5 Hz, 3 H), I, 57 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H), 2,132,25 (m, 1 H), 2,53- 2,66 (m, 2 H), 2,66- 2,78 (m, 2 H), 2,77- 2,91 (m, 1 H), 3,37- 3,51 (m, 1 H), 4,374,86 (m, 2 H), 8,11- 8,43 (m, 1 H), 9,99 (br. s„ 0,6 H), 10,20 (br. s., 0,4 H), II, 96 (br. s., 0,4 H), 12,40 (br. s„ 0,6 H).	445
E1	10,5	OH,C CH, _u ΜΑ-N H₃c^N .nV'ch, γ ^H3^C N h'ⁿVⁿV^ch_{3 f}A^n Sal de acetato de N-(2-etil-5fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85-0,99 (m, 6 H), 1,20-1,31 (m, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 1,73-1,88 (m, 1 H), 1,90 (s, 3 H), 1,96- 2,07 (m, 1 H), 2,10- 2,18 (m, 3 H), 2,25- 2,39 (m, 1 H), 2,64- 2,82 (m, 3 H), 2,893,06 (m, 3 H), 4,53- 4,91 (m, 2 H), 8,24 (s, 1 H), 10,15 (s, 1 H).	431
E2	1,64	QH,C CH, ,, n^ch₃ Y Í H'^N _¥V^3 h₃c N-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-5- {[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86- 0,92 (m, 1 H), 0,92- 0,99 (m, 6 H), 1,18-1,30 (m, 3 H), I, 55-1,65 (m, 5 H), 1,68 (s, 3 H), 1,83- 1,98 (m, 1 H), 2,10-2,26 (m, 1 H), 2,30- 2,44 (m, 2 H), 2,622,83 (m, 4 H), 2,95- 3,12 (m, 2 H), 3,19-3,25 (m, 3 H), 3,27- 3,33 (m, 1 H), 4,47-4,98 (m, 2 H), 8,25 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H), II, 71-12,69 (m, 1 H).	489
E3	13,1	H CH, /^o_jZ _Ν_γ I h₃c N-(2-etoxipirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (dd, 3=11,75, 5,94 Hz, 6 H), 1,31 (q, J=6,74 Hz, 3 H), 1,55- 1,61 (m, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,10- 2,14 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,33 (t, 3=10,61 Hz, 1 H), 2,67- 2,74 (m, 1 H), 2,95- 3,04 (m, 2 H),	429

102

			3,30 (s, 1 H), 3,35 (d, J=5,05 Hz, 2 H), 4,254,36 (m, 2 H), 4,61- 4,71 (m, 2 H), 8,03 (d, J=5,56 Hz, 1 H).
E4	31,5	oh₃cch₃ V'fCA^Nn ⁿyⁿ^ch f> Ύ Y ^CH3 An 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3,3,3trifluoropropil)piperazin-1-il]carbonil}-N(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	1H RMN (300-MHz, DMSO-d₆) 0,93-1,04 (m, 6 H) 1,20-1,29 (m, 3 H) 1,59 (s, 3 1-1)1,69 (s, 3 H) 1,91-2,02 (m, 1 H) 2,352,48 (m, 3 H) 2,70- 2,78 (m, 1 H) 2,78- 2,91 (m, 2 H) 2,99- 3,12 (m, 1 H) 3,15- 3,23 (m, 4 H) 4,064,18 (m, 2 H) 4,64- 4,79 (m, 2 H) 8,26 (s, 1 H).	513
E5	<10	oh₃c ch, T H,C ^NYVAH₃ _fJAn 2-((5S)-4-{[3-[(2-etil-5-fluoropirimidin-4il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2il)etanol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 (d, v/=6,03 Hz, 3 H), 1,25 (t, J=7,63 Hz, 3 H), 1,37 1,53 (m, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,64 -1,77 (m, 4 H), 1,80 - 1,90 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,36 - 2,47 (m, 1 H), 2,66 - 2,86 (m, 3 H), 2,93 - 3,14 (m, 2 H), 3,37 - 3,51 (m, 2 H), 4,58 4,87 (m, 2 H), 8,26 (s, 1 H), 10,11 (s, 1 H), 12,41 (br. s., 1 H).	461
F1	39,9	oh₃c ch, F \\ ³ X ³ H xA/'-'N X-n .£> x'^N ^H’^c Η-^Νγ^Νγ^0Η> ₅_ f4-flúor-1-metilpiperidin-4-il)carbonil]-N(5-flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,67 (s, 6 H) 1,88 (s, 3 H) 1,96- 1,98 (m, 2 H) 2,06- 2,18 (m, 2 H) 2,43 (s, 3 H) 2,62-2,73 (m, 2 H) 3,17- 3,19 (m, 4 H)4,98-4,99 (m, 2 H) 8,19-8,21 (m, 1 H).	406
G1	25,4	OH,C CH, ,, F k X ^H ^H*^C h-AVA f^ⁿ N-(2- etil-5-fluoropirimidin-4-il)-5-[(4-flúor-1 metilpiperidin-4-il)carbonil]-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,15-1,27 (m, 3 H) 1,68 (s, 6 H) 1,75 (s, 1 H) 1,87- 2,01 (m, 2 H) 2,02- 2,15 (m, 3 H) 2,18 (s, 3 H) 2,61- 2,75 (m, 4 H) 3,16 (s, 2 H) 4,91-5,01 (m, 2 H) 8,22 (s, 1 H).	420

103

H1	39,8	OH,C CH, ,, caW CH_{3 f}A^n ^h N-(5- flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5{[(3S,8aS)-3-metilhexa-hidropirrolo[1,2a]pirazin-2(1 H)-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,11-1,23 (m, 3 H) 1,24- 1,38 (m, 1 H) 1,54 (s, 3 H) 1,61 (s, 3H) 1,661,82 (m, 3 H) 1,90(s, 3 H) 1,91-2,00 (m, 1 H)2,14-2,24(m, 1 H) 2,44 (s, 3 H) 2,70- 2,84 (m, 2 H) 2,86- 3,00 (m, 1 H) 3,78- 3,93 (m, 1 H) 4,42- 4,55 (m, 1 H) 4,58- 4,72 (m, 1 H) 8,16- 8,22 (m, 1 H), 10,1 (bs, 1H).	429
H2	18,1	T^X^³ -^Hh₃c^n ^H3^C ,,,Ν.___N___CH, ^H Y Y ³ _n.(₅. flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	¹H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,89-0,99 (m, 6 H) 1,55 (s, 3 H) 1,68 (s, 3 H) 1,73- 1,85 (m, 1 H) 1,89 (s, 1 H) 1,97-2,09 (m, 1 H) 2,15 (s, 3 H) 2,25- 2,39 (m, 1 H) 2,47 (s, 3 H) 2,63- 2,76 (m, 1 H) 2,92- 3,06 (m, 2 H) 4,63- 4,78 (m, 2 H) 8,178,23 (m, 1 H) 10,21 (s, 1 H).	417
H3	7,21	V^N Λ/ /^CHj I \ N=< ^H’^C Λ ^^CHj h₃c N-7 J ^H’^c N-(5- flúor-2-metilpirimidin-4-ii)-6,6-dimetil-5{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (3 H, s), 0,95- 1,02 (3 H, m), 1,06 (3 H, d, J=6,06 Hz), 1,57 (2 H, s), 1,68 (2 H, s), 1,91 (3 H, s), 2,09 (2 H, s), 2,20 (1 H, s), 2,45 (2 H, s), 2,61 (1 H, s), 2,81 (1 H, s), 3,33 (9 H, s), 4,60 (1 H, d, J=7,58 Hz), 8,22 (1 H, s).
H4	86	^H3^C _v n-n < ) γχ,Χ ^{H F} °=< N—, y— n ^H3^C ch ³ 5- I(3S)-3-etil-4-metilpiperazin-1- il]carbonil}-N-(5-flúor-2-metilpirimidin-4-	¹H RMN (400 MHz, DMSO- d₆ δ ppm 0,81 (t, J=7,45 Hz, 3 H), 1,37 (dt, J=14,46, 7,29 Hz, 1 H), 1,55 (td, J=7,14, 2,65 Hz, 1 H), 1,57- 1,65 (m, 7 H), 1,86-1,94 (m, 1 H), 2,082,14 (m, 1 H), 2,16 (s, 4 H), 2,46 (s, 3 H), 2,662,74 (m, 1 H), 2,76- 2,83 (m, 1 H), 3,21- 3,28 (m, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 8,20 (s, 1 H)	417

104

		il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina
H5	50,8	H₃C	¹H RMN (400 MHz, DM-	417
		N-N ϋ h₃c<_7 h f °=K KJ-__	SO-d6) δ ppm 0,80 (t, J=7A5 Hz, 3 H), 1,37 (dt, J=14,40, 7,20 Hz, 1 H), 1,56 (dd, J=14,15, 7,58 Hz, 1 H), 1,62 (s, 6 H), 1,87-1,93 (m, 4 H), 2,082,14 (m, 1 H), 2,16 (s, 3
			H), 2,46 (s, 3 H), 2,54 (d, J=10,36 Hz, 1 H), 2,71 (d,
		0-N ^H3^C~·' CH₃	J=11,37 Hz, 1 H), 3,25 (t, J=14,02 Hz, 2 H), 3,33 (s,
		5-{[(3R)-3-etil-4-metilpiperazin-1 il]carbonil}-N-(5-flúor-2-metilpirimidin-4il)-6,6-d imetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	4 H), 4,61 (s, 2 H), 8,21 (d, J=3,28 Hz, 1 H)

H6	14,9	OH₃c ch₃ /T^nh H₃C,..z^N > ( HN N CH₃ 0 ΛΛ 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-N(5-flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 -1,01 (m, 6 H) 1,01 -1,20 (m, 3 H) 1,50 (br. s„ 1 H) 1,541,62 (m, 4H)1,68(s, 6 H) 1,80 -1,89 (m, 2 H) 2,46 (s, 4 H)2,53 - 2,55 (m, 1 H) 2,76 - 2,90 (m, 1 H)3,02 - 3,17 (m, 2 H) 3,20 - 3,30 (m, 2 H) 3,75 3,90 (m, 2 H) 4,62 - 4,78 (m, 2 H)8,21 (d, J=3,39 Hz, 1 H) 10,12 (br. s., 1H) 12,19 (br. s., 1 H)	501
H7	22,0	oh₃c cn₃ h₃c„.z-n /0 hn n_ch₃ _fX^n 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-N-(5flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 -1,10 (m, 6 H) 1,13-1,25 (m, 1 H)1,50-1,62 (m, 4 H) 1,68 (s, 3 H)2,09 (br. s„ 2 H) 2,47 (br. s„ 3 H) 2,53 2,57 (m, 2 H) 2,65 - 2,95 (m, 4 H) 3,00 - 3,17 (m, 4 H) 3,80 - 3,96 (m, 2 H) 4,63 - 4,77 (m, 2 H) 8,20 (br. s„ 1 H) 10,12 (br.s., 1 H)	487

105

H8	157	OH,C CH, nXc_H] Y N N CH₃ ο X¹ 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-flúor-2metilpirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1il)metil]tetra-hidro-2H-piran-4-ol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (d, J=5,27 Hz, 3 H), 1,00 (d, J=6,Q3 Hz, 3 H), 1,23 1,45 (m, 2 H), 1,49 -1,64 (m, 5 H), 1,68(s, 3 H), 2,01 -2,17 (m, 2 H), 2,32 2,61 (m, 6 H), 2,94 -3,18 (m, 2 H), 3,19-3,28 (m, 1 H), 3,49 - 3,69 (m, 4 H), 4,09 (br. s., 1 H), 4,67 (s, 2 H), 8,21 (d, J=3,58 Hz, 1 H), 10,15 (s, 1 H), 12,20 (br.s., 1 H).	517
H9	58,2	H oh₃c ch, H₃c N n^ch₃ _fA^N 2-((5S)-4-{[3-[(5-flúor-2-metilpirimidin-4il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2il)etanol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,93 (d, J=6,03 Hz, 3 H), 1,35 1,50 (m, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,64 - 1,76 (m, 4 H), 1,78 - 1,96 (m, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,35 -2,47 (m, 1 H), 2,41 - 2,49 (m, 3 H), 2,71 (dd, 3=11,11,2,26 Hz, 1 H), 2,92 - 3,02 (m, 1 H), 3,03 - 3,11 (m, 1 H), 3,36 -3,49 (m, 2 H), 4,56 4,85 (m, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 10,16 (br.s., 1 H).	447
H10	180	oh₃c ch₃ H.C N N CH T i _fA^n 2-((5S)-4-{[3-[(5-flúor-2-metilpirimidin-4il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2iljetanol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (d, J=6,40 Hz, 3 H), 1,38 1,53 (m, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 1,68 1,83 (m, 1 H), 1,93-2,04 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 2,18 - 2,29 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,53 - 2,62 (m, 1 H), 2,74 - 2,91 (m, 1 H), 2,99 - 3,14 (m, J=12,53, 2,17 Hz, 1 H), 3,37 - 3,50 (m, 2 H), 3,61 - 3,81 (m, 1 H), 4,36 - 4,80 (m, 2 H), 8,21 (d, J=3,77Hz, 1 H), 10,09 (s, 1 H)	447
11	1,73	0H,C CH, ,, IX -^H ^H3CÍ^ch^MY^N _r™3 ^H Ύ T _fA^N N-(5-flúor-2-propilpirimidin-4-il)-6,6dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (s, 3 H) 0,93- 0,94 (m, 2H) 0,97 (s, 3 H) 1,05- 1,07 (m, 3 H) 1,57 (s, 3 H) 1,63 (s, 3 H) 1,73-1,78 (m, 2H) 1,90 (s, 2 H) 2,08 (s, 3 H) 2,542,63 (m, 3 H) 2,65-2,72 (m, 2 H) 2,74- 2,90 (m, 2	459

106

		tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	H) 4,53-4,66 (m, 2 H) 8,24 (s, 1 H) 10,06 (s, 1 H).
I2	3,67	OH,C CH, _u ^H3^C< \ C>N N^Y^CH, J CH, «· WcH, N-(5-flúor-2-isopropilpirimidin-4-il)-6,6dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03-1,05 (m, 3 H) 1,21-1,22 (m, 3 H) 1,23-1,24 (m, 6H) 1,271,28 (m, 3H), 1,32-1,34 (m, 3H) 1,58- 1,62 (m, 3 H) 1,69-1,70 (m, 3 H) 2,63- 2,75 (m, 4 H) 2,983,03 (m, 1 H) 3,17- 3,18 (m, 2 H) 4,49-4,53 (m, 1 H) 4,69- 4,81 (m, 1 H) 8,28-8,32 (m, 1 H) 10,10 (s, 1 H)	459
J1	21,2	h₃c ch, _H 0. V'-'-y-'N 7—N II ?N CK₃ \ > N^/ J. J HN-^Z \ / \\ \ ^H3^C X-Z F 5-[(4-flúor-1 -metilpiperidin-4-il)carbonil]N-(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)-6,6-dimetil1 A5,6-tetra-hidropirrolo[3Ac]pirazol-3amina	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1,23 (s, 3 H) 1,66 (s, 6 H) 1,92-2,18 (m, 6 H) 2,20 (s, 3 H) 2,35 (s, 3 H) 2,64-2,76 (m, 2 H) 4,95 (d, J=4,03 Hz, 2 H) 6,61 (d, J=6,55 Hz, 1 H) 7,34- 7,47 (m, 1 H)9,31 (br, 1 H) 11,65 (br, 1 H)	405
J2	59,9	i_\| CH3 AY ·< 5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4-il)carbonil]6,6-dimetil-N-(6-metilpiridin-2-il)-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (MEOD, 400 MHz): δ ppm 1,77 (6H, s), 2,11-2,21 (2H, m), 2,252,42 (2H, m), 2,44 (3H, s) 2,52 (3H, s) 2,62-2,73 (m, 2H) 3,03-3,08 (2H, m), 4,99 (2H, d, J = 4,5 Hz), 6,6 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,42-7,51 (1H, m).	387
J3	2,63	h₃c Ç^h ₃ H 0 CH₃ h₃cu-C A ^HNÍ_Z N-—' / / F h₃c N-(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)-6,6-dimetil5-{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,90-0,97 (m, 6 H) 1,57 (s, 3 H) 1,66 (s, 3 H) 1,80 (t, J=10,70Hz, 1 H) 1,962,08 (m, 1 H)2,13(s, 3 H) 2,28-2,36 (m, 1 H) 2,40 (s, 3H) 2,65- 2,75 (m, 1 H) 2,92-3,06 (m, 2 H) 4,61- 4,78 (m, 2 H) 6,586,70 (m, 1 H) 7,33-7,49 (m, 1 H) 9,36 (br, 1 H) 11,83(br, 1 H)	416

107

J4	8,64	h_3Cxz^ch3 _h ^Ηιίζχ/ ^NJU^N cOk„. 5-{[(3S,8aS)-3,8a-dimetilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)il]carbonil}-N-(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0,86 (s, 3 H) 1,07 (d, J=6,55 Hz, 3 H) 1,39-1,51 (m, 2 H) 1,53 (s, 3 H) 1,60-1,76 (m, 5 H) 2,33- 2,45 (m, 4 H) 2,57-2,69 (m, 2 H) 2,71- 2,78 (m, 1 H) 3,023,14 (m, 2 H) 3,80- 3,90 (m, 1 H) 4,40 (d, J=12,59 Hz, 1 H) 4,68 (d, J=12,59 Hz, 1 H) 6,62 (dd, J=8,06, 2,52 Hz, 1 H) 7,40 (dd, 3=11,33, 8,06 Hz, 1 H) 9,27 (br, 1 H) 11,85 (br, 1 H).
J5	6,43	u r CH, ^HjC. / M ccf < f N-(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)-6,6-dimetil5-{[(3S,8aS)-3-metilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)il]carbonil)-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,19 (d, J=6,80 Hz, 3 H) 1,22-1,35 (m, 1 H) 1,53-1,84 (m, 11 H)2,19(dd, J=10,32, 3,53 Hz, 1 H) 2,57- 2,82 (m, 3 H) 2,88- 2,96 (m, 1 H) 3,79- 3,90 (m, J=6,55 Hz, 1 H) 4,46 (d, J=12,84 Hz, 1 H) 4,63 (d, J=12,84 Hz, 1 H) 6,61 (dd, 3=8,31, 2,64 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J=10,83, 8,31 Hz, 1 H) 9,25 (br, 1 H) 11,73 (br, 1 H)	428
J6	1,17	yCQ z· / Z—' h₃c _fZ N-(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)-6,6-dimetil5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (s, 3 H) 0,98 (s, 3 H) 1,05 (d, J=6,29 Hz, 3 H) 1,55 (s, 3 H) 1,66 (s, 3 H) 2,08 (s, 3 H) 2,15- 2,25 (m, 1 H) 2,37 (s, 3 H) 2,53- 2,62 (m, 2 H) 2,74- 2,84 (m, 1 H) 3,36- 3,45 (m, 1 H) 4,51- 4,66 (m, 2 H) 6,62 (dd, J=7,81, 2,27 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J=10,95, 7,81 Hz, 1 H) 9,30 (br, 1 H) 11,86 (br, 1 H).	430
J7	111	,^CH3 h ^H3^C-J__Xⁿ. y>· »-Q ch₃ 5-{[(3S,8aS)-3,8a-dimetilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-	1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,12-1,22 (m, 6 H) 1,62-1,85 (m, 8 H) 1,861,99 (m, 2 H) 2,48 (s, 3 H) 2,53- 2,66 (m, 1 H) 2,702,82 (m, 1 H) 3,02- 3,12 (m, 1 H) 3,13- 3,31 (m, 3 H) 3,97- 4,10 (m, 1 H)	424

108

		il]carbonil}-6,6-dimetil-N-(6-metilpiridin-2il)-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol3-amina	4,37 (d, J=12,09 Hz, 1 H) 4,53 (d, J=12,09 Hz, 1 H) 6,58 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 6,67 (d, J=7,30 Hz, 1 H) 7,44-7,48 (m, 1 H)
J8	32	h₃c ch₃ h /ft N /Χ_Γμΐ HN— H₃Cli< /*^ch3 N—' ' h₃c ch₃ 6,6-dimetil-N-(6-metilpiridin-2-il)-5{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,04 (d, J=6,04 Hz, 3 H) 1,08 (d, J=6,29 Hz, 3 H) 1,73 (s, 3 H) 1,81 (s, 3 H) 2,19- 2,34 (m, 4 H) 2,49 (s, 3 H) 2,60-2,71 (m, 1 H) 2,81 (dd, J=11,46, 2,90 Hz, 1 H) 2,91- 2,99 (m, 2 H) 3,223,31 (m, 1 H)4,48 (d, J=13,09 Hz, 1 H) 4,63 (d, J=13,09 Hz, 1 H) 6,53 (d, J=8,31 Hz, 1 H) 6,69 (d, J=7,55 Hz, 1 H) 7,46 (t, J=7,81 Hz, 1 H	398
J9	2,1	h₃c 0 Η Ν^*ί\ N-N \ \\ H,C Z \\ A/ h,c<_7 h f °=< CH, Π H₃CX~N ch₃ ch₃ N-[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il]- 6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1 -i l]carboni I}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (400 MHz, DMSO- d₆) δ ppm 0,90 (s, 3 H), 0,93-1,00 (m, 3 H), 1,07 (d, J=6,32 Hz, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 2,052,10 (m, 3 H), 2,19 (dd, J=11,62, 6,32 Hz, 1 H), 2,54- 2,62 (m, 2 H), 2,83 (d, J=12,13 Hz, 1 H), 3,41 (s, 2 H), 4,39 (s, 2 H), 4,53- 4,65 (m, 2 H), 8,31 (s, 1 H)	461
J10	<10	oh₃c ch₃ Η₃Ο.,.χΝ X > n^^chTy C ^hnYⁿY-ch3 X 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilmetil)piperazin-1 -il]carbonil}-N2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 -1,02 (m, 6 H) 1,24 (t, J=7,63 Hz, 3 H) 1,46-1,61 (m, 1 H) 1,57 (s, 3 H) 1,61 -1,69 (m, 5 H) 1,71 (s, 3 H) 1,78 - 1,94 (m, 2 H) 1,86 (br. s„ 1 H) 2,67 - 2,79 (m, 3 H) 2,79 - 2,89 (m, 1 H) 2,99 - 3,13 (m, 2 H) 3,05 (br. s„ 1 H) 3,74 - 3,89 (m, 2 H) 3,82 (br. s., 1 H) 4,59 - 4,84 (m, 2 H) 8,20	515

109

			(br. s., 1 H)
J11	<10	oh₃c ch₃ Λ“^νηh₃c₍,/n ' nU'chTY ^HN^N ° \ \ II J ^ch3 O~-Z 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-N-(4metoxipirimidin-2-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 0,92 -1,04 (m, 6 H) 1,34-1,42 (m, 1 H)1,45-1,53 (m, 2 H) 1,53 -1,60 (m, 5 H) 1,64 (s, 3 H) 2,07 - 2,16 (m, 1 H) 2,70-2,78 (m, 2 H) 2,78 2,88 (m, 1 H) 3,04 - 3,13 (m, 2 H) 3,16 (s, 3 H) 3,83 - 3,93 (m, 5 H) 4,06 - 4,15 (m, 1 H) 4,43 - 4,60 (m, 2 H) 6,31 (br. s„ 1 H) 8,16 (br. s., 1 H)	485
J12	<10	oh₃c ch₃ h₃c-./^n '_n ν^οηΓΥ ΖΎ HN N CH₃ oX nJX 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-6,6dimetil-N-(4-metilpirimidin-2-il)-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ 0,95 -1,01 (m, 6 H) 1,32-1,43 (m, 1 H)1,52-1,60 (m, 6 H) 1,65 (s, 3 H) 2,05 - 2,15 (m, 1 H) 2,37 (s, 3 H) 2,69 2,78 (m, 2 H) 2,80 - 2,90 (m, 1 H) 3,02 - 3,12 (m, 3 H) 3,14 - 3,19 (m, 4 H) 3,83-3,91 (m, 2 H) 4,044,15 (m, 1 H) 4,56 - 4,68 (m, 1 H) 6,72 (br. s„ 1 H) 8,26 (br. s„ 1 H)	469
J13	<10	oh₃c ch₃ H₃Cn.^N^'^Nx_X^N/¹n-U'ChTt f f /--( HN Í J v 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-6,6dimetil-N-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 -1,14 (m, 7 H) 1,52-1,63 (m, 6 H) 1,64 -1,75 (m, 5 H) 2,04 2,28 (m, 1 H) 2,70 - 2,90 (m, 2 H) 2,99 3,20 (m, 3 H) 3,81 - 3,97 (m, 3 H) 4,60 (br. s„ 2 H) 7,24 (br.s., 1 H) 8,75 (br. s„ 1 H) 10,49 (br. s., 1 H) 12,35 (br. s„ 1 H)	523
J14	19,2	H.C P^H3 q y^-N jTz,^N <-N O'CK, HgC ¹ y“*-CH₃ \ N~' M V b 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-N4-metoxipirimidin-2-il)-6,6-dimetil- 1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c\|pirazol-3amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (d, J=5,84 Hz, 3 H), 1,00 (d, J=6,03 Hz, 3 H), 1,05 1,26 (m, 2 H), 1,49 -1,73 (m, 10 H), 1,83 -1,98 (m, 2 H), 2,31 - 2,45 (m, 2 H), 2,81 (d, J=8,67 Hz, 1 H), 3,00 - 3,21 (m, 4 H), 3,82 (dd, J=9,61, 1,70 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 4,51 (s, 2 H), 6,30 (d, J=5,46 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=5,65 Hz, 1 H), 9,86 (br. s., 1 H)	499

110

J15	<10	H₃C i^CH3 y~^N. jT/.n CH₃ h₃C< >-ch₃ n^z N~' M // o 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilmetil)piperazin-1 -il]carbonil}- 6.6- dimetil-N-(4-metilpirimidin-2-il)- 1.4.5.6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (d, J=5A6 Hz, 3 H), 0,99 (d, J=5,84 Hz, 3H), 1,04 1,19 (m, 2 H), 1,46-1,73 (m, 10 H), 1,80 -1,95 (m, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 2,39 2,47 (m, 2 H), 2,76 - 2,87 (m, 1 H), 3,00 - 3,14 (m, 2 H), 3,19 - 3,30 (m, 2 H), 3,82 (d, J=8,67 Hz, 2 H), 4,61 (s, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 9,88 (br. s., 1 H), 11,90 (br. s„ J=1,51 Hz, 1 H).	483
J16	11,1	H₃c ch₃o X^N /^-\ CH₃ ^H3^C · ·< X?-^cH₃b '“Ο N- (4,6-dimetilpirimidin-2-il)-5-{[(2S,5R)-2,5dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)piperazin-1 -il]carbonil)-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 (d, J=5,84 Hz, 3 H), 0,98 (d, J=6,03 Hz, 3 H), 1,01 1,22 (m, 2 H), 1,44 -1,75 (m, 10 H), 1,78 -1,90 (m, 2 H), 2,30 (s, 6 H), 2,37 2,46 (m, 2 H), 2,82 (d, J=10,74 Hz, 1 H), 2,99 3,13 (m, 2 H), 3,18 - 3,30 (m, 2 H), 3,82 (d, J=7,54 Hz, 2 H), 4,65 (s, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 9,68 (br.s., 1 H), 11,90 (br. s„ 1 H). Análise Elementar: Calculado para ΟςθΗλοΝθΟς-Ι ,47 H₂O.0,66 CH₃COOHC 58,31, H 8,16, N 19,91	497
K1	1,12	h₃C P^H3 _h Chiral Η,Ο.,.,χ'Ν F h₃c ^h 11 1 n^n ____-^CH= N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0,95 (5 H, dd, J=11,49, 6,19 Hz), 1,31 (2 H, t, J=7,07 Hz), 1,58 (2 H, s), 1,68 (2 H, s), 1,82- 1,88 (1 H, m), 1,90 (2 H, s), 2,08- 2,13 (1 H, m), 2,15 (2 H, s), 2,30-2,37 (1 H, m), 2,662,73 (1 H, m), 2,95-3,03 (2 H, m), 3,34 (7 H, s), 4,23- 4,33 (2 H, m), 4,594,69 (1 H, m), 8,12 (1 H, d, J=2,53 Hz).	447

«ί*

111

K2	2,11	Chiral /^CH3 Η₃α»>·< /^^ch3 ην·—/ ’λ W V? <e ch₃ ν_ (2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil5-{[4-etil(2S,5R)-2,5-dimetilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94-0,98 (m, 9 H) 1,28 (t, J= 8 H) 1,57 (s, 3 H) 1,66 (s, 3 H) 1,95 (t, J= 8, 1 H) 2,282,32 (m, 1 H) 2,37-2,41 (m, 2 H) 2,67- 2,77 (m, 2 H) 3,01-3,08 (m, 2 H) 4,21 ^At,29 (m, 2H) 4,61 (b, 2 H) 8,1 (m, 1 H)10,1 (br, 1 H) 12,40 (br, 1 H).	461
Κ3	0,912	/^CHj h CH, °-x / Π //^N o---' / /=< Λ/ h₃c n--⁷ / ' N- (2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	¹H RMN (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0,92 (3 Η, s), 0,99 (3 H, s), 1,05 (3 H, d, J=6,32 Hz), 1,30 (3 H, t, J=7,07 Hz), 1,57 (3 H, s), 1,67 (3 H, s), 1,89 (1,4 H, s), 2,09 (3 H, s), 2,19 (1 H, dd, J=11,49, 6,69 Hz), 2,57 (2 H, d, J=12,13 Hz), 2,81 (1 H, d, J=11,87 Hz), 3,31 (24 Η, s), 4,24 (2 H, q, J=6,99 Hz), 4,59 (2 H, m), 8,10(1 H, s).	461
Κ4	3,33	T’^cx^CH’ ^h3^cY~-n ^H3^C'O N^N.___O-.CH. ,ΑΓν N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-5{[(2S,5R)-4-(2-metoxietil)-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina		491,4
Κ5	0,683	OH,C CH, n^ch₃ Y .o * h₃c N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-5<[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)-2,5dimetilpiperazin-1 -il]carbonil}-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (d, J=5,09 Hz, 3 H) 0,98 (d, J=6,22 Hz, 3 H) 1,29 (t, J=6,97 Hz, 3 H) 1,58 (s, 3 H) 1,59- 1,64 (m, 2 H) 1,67 (s, 3 H) 1,88-2,01 (m, 1 H) 2,11-2,26 (m, 1 H) 2,43 (d, J=6,59 Hz, 2 H) 2,58- 2,73 (m, 1 H) 2,73- 2,84 (m, 1 H) 2,983,16 (m, 2 H) 3,21 (s, 3 H) 3,29- 3,36 (m, 2 H) 4,164,35 (m, 2 H) 4,53- 4,73 (m, 2 H) 8,11 (s, 1 H) 10,09 (br. s„ 1 H) 12,36 (br. s., 1 H)	505,4

112

K6	0,376	χοπ, jí^ch₃ Υ f ; χχ- .ο ^r h₃c N-[5-flúor-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin4-il]-5-{[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	¹H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,91 (d, J=5,46 Hz, 3 H) 0,97 (d, J=6,03 Hz, 3 H) 1,58 (s, 3 H) 1,60-1,65 (m, 2 H) 1.68 (s, 3 H) 1,88- 2,02 (m, 1 H) 2,09- 2,27 (m, 1 H) 2,32- 2,46 (m, 2 H) 2,57- 2,78 (m, 2 H) 2,963,16 (m, 2 H) 3,21 (s, 3 H) 3,29- 3,39 (m, 2 H) 4,45- 4.68 (m, 2 H) 4,78- 5,06 (m, 2 H) 8,18 (s, 1 H) 10,32 (br. s„ 1 H) 12,49 (br. s., 1H)	559,4
Κ7	0,165	T^jCx^CH3 ,nAch₃ Y f ^hj^{c Ν}γ^Νγ°\Αρ X» ^F N-[5-flúor-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin4-il]-6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1 -iljcarbon il}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89- 0,96 (m, 6 H), 1,58 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 1,79- 1,92 (m, 1 H), 1,98- 2,09 (m, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 2,242,39 (m, 1 H), 2,60- 2,70 (m, 1 H), 2,90- 3,05 (m, 2 H), 4,49- 4,74 (m, 2 H), 4,79- 5,06 (m, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 10,31 (br. s., 1 H), 12,47 (br. s„ 1 H)	501,4
Κ8	0,181	N^X’CHj γ F χχ. N-[5-flúor-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin4-il]-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,88 (s, 3 H), 0,95 (s, 3 H), 1,03 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,12- 2,24 (m, 1 H), 2,50- 2,62 (m, 2 H), 2,82 (d, J=11,7 Hz, 1 H), 3,203,30 (m, 1 H), 4,47- 4,66 (m, 2 H), 4,78- 5,01 (m, 2 H), 8,16 (br. s„ 1 H), 10,34 (br. s., 1 H), 12,49 (br. s„ 1 H)	515,4
Κ9	12,8	_oh₃cch₃ ^h3^c^n^Kn _v r” Η,ΟΊ \ ^H3^C Γ « i F ⁿA_f H₃C ° N-[5-flúor-2-(3-metoxipropóxi)pirimidin-4il]-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6-	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,91 (s, 3 H) 0,98 (s, 3 H) 1,01-1,11 (m, 3 H) 1,57 (s, 3 H) 1,67 (s, 3 H) 1,91- 1,98 (m, 2 H) 2,08 (s, 3 H) 2,152,24 (m, 1 H) 2,53- 2,61 (m, 3 H) 2,76- 2,86 (m, 1 H) 3,16 (s, 1 H) 3,22 (s, 3 H) 3,40- 3,49 (m, 3 H) 4,18- 4,32 (m, 2 H) 4,52- 4,66 (m, 2 H) 8,088,19 (m, 1 H).	505

113

		tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina
K10	28,4	0 h₃cch₃ ^H3^C ,n^A*ch₃ γ ^H3^C .o_.nn Γ » 1 r> n.A_f h₃c ° 6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1 -il]ca rbon i l}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,91-1,04 (m, 6 H) 1,58 (s, 3 H) 1,68 (s, 3 H) 1,92-1,99 (m, 2 H) 2,032,13 (m, 1 H)2,15(s, 3 H) 2,27- 2,40 (m, 1 H) 2,652,76 (m, 1 H) 2,93- 3,07 (m, 2 H) 3,22 (s, 3 H) 3,39- 3,49 (m, 4 H) 4,184,34 (m, 2 H) 4,54- 4,69 (m, 2 H) 8,12 (d, 1 H) 10,14 (s, 1 H).	491
K11	42,7	O ^H3^C, ch₃ H C /—N --N ^H3^C\/ N \ / \ ^H3^C ' ^N _z ^N-V^^CH3 f \| ^H’^C N CH₃ ° N-[5-flúor-2-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il]6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1 -i l]carboni l}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,91 (s, 3 H) 0,98 (s, 3 H) 1,02- 1,09 (m, 3 H) 1,57 (s, 3 H) 1,68 (s, 3 H) 2,08 (s, 3H) 2,16-2,28 (m, 1 H) 2,53- 2,60 (m, 2 H) 2,77- 2,86 (m, 1 H) 3,16 (s, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,57-3,70 (m, 2 H) 4,11 (s, 1 H) 4,27- 4,38 (m, 2 H) 4,50- 4,65 (m, 2 H) 8,12 (s, 1 H)	491
K12	15,2	0 ^H3^C, CH₃ h₃c h N \ ^N\ ^H3^C /X/ N ^CH, ° N-[5-flúor-2-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il]6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6tetra-hidropirrolo[3,4-clpirazol-3-amina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,92-1,04 (m, 6 H) 1,58 (s, 3 H) 1,68 (s, 3 H) 1,82-1,90 (m, 2 H) 2,042,13 (m, 1 H)2,15(s, 3 H) 2,29- 2,40 (m, 1 H) 2,652,75 (m, 1 H) 2,94- 3,06 (m, 2 H) 3,27 (s, 3 H) 3,55- 3,68 (m, 2 H) 4,274,41 (m, 2 H) 4,53- 4,67 (m, 2 H) 8,13 (s, 1 H) 10,16 (s, 1 H)	477
K13	26,5	CH, o^^ch’ /-N _N 7 H.C—< Y^CH3 N—Z \ “ N-/ ^h H,C / 2(S),5(S)-{[dimetil-4-metilpiperazin-1il]carbonil}-N-(5-flúor-2-etoxipirimidin-4-	¹H RMN (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1,18 (b, 3 H), 1,38 (t, J=8 Hz, 3 H), 1,43 (b, 3 H), 1,73 (s, 3 H), 1,74 (s, 3H), 2,36 (b, 3H), 2,57 (m, 1H), 2,75 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 3,88 (m, 1H),	447

114

		il )-6,6-d im etil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	4,34 (q, J = 8 Hz, 2H), 4,63 (d, J=16 Hz, 1 H), 4,69 (d, J=16 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1H), 8,41 (b, 1H).
K14	71,7	ÇH o^/^CHs F [3-(2-Etóxi-5-flúor-pirimidin-4-il-amino)6,6-dimetil-4,6-di-idro-1 H-pirrolo[3,4c]pirazol-5-il]-(R)-hexa-hidro-pirrolo[1,2a]pirazin-2-il-metanona	¹H RMN (400 MHz, ACETONITRILO- d₃) δ ppm 1,28 (t, J=8 Hz, 3 H), 1,60 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,65 (m, 3 H), 1,92 (m, 1 H), 2,03 (m, 1 H), 2,14 (m, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 2,76 (m,1 H), 2,90 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 4,23 (q, J=8 Hz, 2 H), 4,51 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 10,14 (s, 1H), 12,25 (b, 1 H)	445
K15	11,2	CH, _n h₃c^/ h / \ JL //^N \ H₃Ç. y—n 3/ V-CHj HN--/ N O--\ ch₃ 5-{[(3S,8aS)-3,8a-dimetilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)il]carbonil}-N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4il)-6,6-d imetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c\|pirazol-3-amina	1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,15-1,25 (m, 6 H) 1,42 (t, J=7,05 Hz, 3 H) 1,63-1,87 (m, 8 H) 1,881,99 (m, 2 H) 2,55- 2,66 (m, 1 H) 2,69- 2,79 (m, 1 H) 3,08- 3,39 (m, 4 H) 4,05- 4,18 (m, 1 H) 4,37 (q, J=7,05 Hz, 2 H) 4,53 (d, J=12,84 Hz, 1 H) 4,78 (d, J=12,84 Hz, 1 H) 8,00 (d, J=2,77 Hz, 1 H) 8,66 (brs, 1 H)	473
K16	38,4	H.C ) o m-n WvY h,c^_n_7 h f °=< N—, /-N ^H3^C CH₃ 5-{[(3S)-3,4-dimetilpiperazin-1il]carbonil}-N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4il)-6,6-d imetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (400 MHz, DMSO- d₆) δ ppm 0,97 (d, J=6,06 Hz, 2 H), 1,30 (t, J=7,07 Hz, 3 H), 1,61 (s, 5 H), 2,06 (td, J=6,32, 3,28 Hz, 1 H), 2,12- 2,17 (m, 1 H), 2,18 (s, 2 H), 2,43 (dd, J=12,25, 9,98 Hz, 1 H), 2,69 (d, J=11,12 Hz, 1 H), 2,76- 2,85 (m, 1 H), 3,20- 3,29 (m, 1 H), 3,32 (s, 7 H), 4,27 (q, J=6,99 Hz, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 8,10 (s, 1 H	456

115

K17	44,4	Γ³ Η Ο CH, y~^N J*^N /—N /^N=\ • C ) H~C> N—⁷ / / F H,C 5-{[(3R)-3,4-dimetilpiperazin-1il]carbonil}-N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (400 MHz, ACETONITRILO- d₃) δ ppm 1,17-1,26 (m, 3 H), 1,35 (t, J=6,95 Hz, 3 H), 1,67 (d, J=3,03 Hz, 6 H), 2,11 (dt, J=4,99, 2,43 Hz, 5 H), 2,53 (s, 3 H), 2,71 (s, 1 H), 2,86 (s, 1 H), 3,43 (d, J=11,12 Hz, 2 H), 4,32 (q, J=7,07 Hz, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 7,99 (d, J=2,78 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H). Calculado para C₂oH₂9FN₈0(M+H): 317.	433
K18	25.3	O ^H3^C. ch n^0*ch₃ γ ^FV ' n N O^CH, χϊ 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(3,3,3trifluoropropil)piperazin-1-il]carbonil}-N(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 0,94-1,07 (m, 6 H) 1,23-1,35 (m, 3 H) 1,58 (s, 3 H) 1,67 (s, 3 H) 1,952,08 (m, 1 H) 2,33- 2,48 (m, 6 H) 2,76- 2,91 (m, 2 H) 3,03- 3,18 (m, 2 H) 4,18- 4,32 (m, 2 H) 4,62 (s, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 10,10 (s, 1 H)	529
K19	<10	oh₃c ch₃ z-k/ N rNH h₃c-..Z^n 0 n-0ch₃ Y < hn n o^ch₃ _f^ⁿ ''(J 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-N(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	1H RMN (300 MHz, DMSO- d₆) δ 0,89 -0,97 (m, 3 H) 0,97 -1,05 (m, 3 H) 1,05 -1,20 (m, 3 H) 1,21 - 1.35 (m, 3 H) 1,51 (br. s„ 1 H) 1,57 (s, 3 H) 1,67 (s, 5 H) 1,94 (br. s.,1H) 2,37 - 2,47 (m, 3 H) 2,54 (d, J=0,75 Hz, 1 H) 2,76 2,89 (m, 1 H) 3,03 - 3,12 (m, 1 H) 3,12 - 3,21 (m,1 H) 3,21 - 3,29 (m, 2 H) 3,76- 3,90 (m,2H) 4,18 - 4.36 (m, 2 H) 4,53 - 4,74 (m,2 H) 8,08 - 8,22 (m, 1 H) 10,14 (br. s., 1H)	531
K20	26	<4% N^N N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-5{[(3S,8aS)-3-isopropilhexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1 H)-	1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 0,83- 1,05 (m, 7 H) 1,30-1,51 (m, 4 H) 1,611,95 (m, 10 H) 2,21- 2,46 (m, 2 H) 2,92- 3,11 (m, 2 H) 3,14- 3,32 (m, 1 H) 3,49- 3,57 (m, 1 H) 3,593,76 (m, 1 H) 4,36 (q, J=6,97 Hz, 2 H) 4,54-4,60 (m, 1 H) 4,75- 4,92 (m, 1 H) 8,00 (d, 4=2,52 Hz, 1 H)	487

116

		il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra- hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina
K21	<10	OHjC CHj nX'ch, γ X HN N o^ch₃ 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-N-(2etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 -1,08 (m, 6 H) 1,28 (t, J=6,97 Hz, 3 H) 1,32-1,44 (m, 1 H) 1,46-1,55 (m, 2 H) 1,57 (s, 3 H) 1,67 (s, 3 H) 2,08 -2,21 (m, 1 H) 2,51 -2,58 (m, 1 H) 2,53 (s, 1 H) 2,68 -2,86(m, 3H) 3,04-3,15 (m, 1 H) 3,15 - 3,26 (m, 2 H) 3,26 - 3,48 (m, 3 H) 3,77 - 3,95 (m, 2 H) 4,164,34 (m, 2 H) 4,51 - 4,70 (m, 1 H) 8,10 (d, J=3,01 Hz, 1 H) 10,15 (br.s., 1 H)	517
K22	15,3	OH,C CH, Y oX ^NY^NY°^ch₃ O F'Y’- 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-etóxi-5fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)il]carbonil}-2,5-dimetilpiperazin-1il)metil]tetra-hidro-2H-piran-4-ol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (d, J=4,52 Hz, 3 H), 1,04 (d, J=5,84 Hz, 3 H), 1,22 1,44 (m, 5 H), 1,51 -1,74 (m, 8 H), 2,06 - 2,24 (m, 2 H), 2,36 - 2,47 (m, 1 H), 2,52 - 2,68 (m, 2 H), 2,99 - 3,09 (m, 1 H), 3,11 3,22 (m, 1 H), 3,52 - 3,70 (m, 4 H), 4,09 (br. s., 1 H), 4,19 - 4,35 (m, 2 H), 4,50 - 4,73 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H), 12.17 (br. s„ 1 H).	547
K23	<10	μι 0 H,C CH, h₃c ⁿx.n^_o_vch₃ 2-((5S)-4-{[3-[(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2il)etanol	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 (d, J=6,03 Hz, 3 H), 1,30 (t, J=6,97 Hz, 3 H), 1,42 1,54 (m, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,64 -1,77 (m, 4 H), 1,83 -1,99 (m, 1 H), 2,09 2,27 (m, 4 H), 2,51 - 2,59 (m, 1 H), 2,66 - 2,79 (m 1 H), 2,94 - 3,13 (m, 2 H), 3,37 - 3,51 (m, 2 H), 4,27 (q, J=6,84 Hz, 2 H), 4,52 4,72 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 12,42 (br. s., 1 H).	477
K24	<10	0 H,C CH, H₃c' ^ΝγΧ/°\ΧΗ₃ 2-((5S)-4-{[3-[(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,19 (d, J=6,59 Hz, 3 H), 1,29 (t, J=7,06 Hz, 3 H), 1,39 1,55 (m, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 1,68 1,84 (m, 1 H), 1,97 - 2,10 (m, 1 H), 2,15 (s, 3 H),	477

117

		il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2iljetanol	2,23 -2,36 (m, 1 H), 2,53 - 2.61 (m, 1 H), 2,70 - 2,89 (m, 1 H), 3,04 - 3,15 (m, 1 H), 3,39 - 3,48 (m, 2 H), 3.62 - 3,76 (m, 1 H), 4,26 (q, J=6,97 Hz, 2 H), 4,45 4,67 (m, 2 H), 8,11 (d, J=2,83 Hz, 1 H), 10,12 (s, 1 H).
K25	36,5	O H,C CH, ^η·° xr⁰™· 2-((5S)-4-{[3-[(5-flúor-2-metoxipirimidin4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1 H)il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2il)etanol	¹H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,10 (d, J=6,03 Hz, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,81 (s, 3H), 1,88-2,03 (m, 1 H), 2,32 (t, J=11,40 Hz, 1 H), 2,48 (s, 3 H), 2,76 - 2,89 (m, 1 H), 2,88 - 3,07 (m, 2 H), 3,08 - 3,23 (m, 1 H), 3,28 - 3,43 (m, 2 H), 3,66 - 3,78 (m, 2 H), 3,82 3,93 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 4,62 - 4,84 (m, 2 H), 7,99 (d, J=2,64 Hz, 1 H), 8,92 (br. s„ 1 H).	463
K26	54,7	O H,C CH, O N-—/ I χχ 2-((5S)-4-{[3-[(5-flúor-2-metoxipirimidin4-il)aminoj-6,6-dimetil-4,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2il)etanol	¹H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,22 -1,33 (m, 1 H), 1,38 (d, J=6,59 Hz, 3 H), 1,76 (d, J=2,64 Hz, 7 H), 2,00 - 2,23 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,50 - 2,63 (m, 2 H), 2,73 - 2,87 (m, 1 H), 3,14 - 3,44 (m, 2 H), 3,68 - 3,88 (m, 2 H), 3,95 (s, 4 H), 4,74 (s, 2 H), 7,99 (d, J=2,64 Hz, 1 H)	463
L1	16,8	ch₃ οΧνΧΛ V-^NvJ^^N _oX^Hj\ J \ N ' N! # h₃c f N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-5-[(4flúor-1 -metilpiperidin-4-il)carbonil]-6,6dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	¹H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 1,28 (2 H, t, J=7,07 Hz), 1,68 (4 H, s), 1,91 (2 H, s), 1,91-1,95 (1 H, m), 2,13 (2 H, d, J=9,09 Hz), 2,19 (2 H, s), 2,68 (1 H, d, J=5,31 Hz), 3,32 (8 H, s), 4,22 (2 H, q, J=7,07 Hz), 4,90 (1 H, d, J=3,28 Hz), 8,12(1 H, s), 10,18(1 H, s).	436
L2	168	N-[5-flúor-2-(2-metoxietóxi)pirimidin-4-il]- 5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4-il)carbonil]-	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,68 (s, 6 H), 1,84- 2,09 (m, 4 H), 2,10-2,16 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,60- 2,74 (m, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 3,553,66 (m, 2 H), 4,22- 4,38 (m, 2 H), 4,79- 4,96 (m, 2	466,4

118

		6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	H), 8,12 (s, 1 H), 10,14 (br. s„ 1 H), 12,46 (br. s., 1 H)
L3	58,6	Υγ°—Yh, N-[5-flúor-2-(3-metoxipropóxi)pirimidin-4il]-5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4il)carbonil]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,68 (s, 6 H), 1,83-1,97 (m, 4 H), 1,97-2,09 (m, 2 H), 2,09- 2.15 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,59- 2,71 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 3,45 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 4,21 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 4,83- 4,98 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 10.15 (br. s„ 1 H), 12,47 (br. s., 1 H).	480,4
L4	1,71	0 H,C CH, γ F H₃C n n o 1 XT 5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4-il)carbonil]N-[5-flúor-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin4-il]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,68 (s, 6 H) 1,80-1,90 (m, 2 H) 1,92-2,11 (m, 2 H) 2,102,16 (m, J=8,48 Hz, 2 H) 2,18 (s, 3 H) 2,58- 2,71 (m, 2 H) 4,78- 5,00 (m, 4 H) 8,13- 8,23 (m, J=3,01 Hz, 1 H) 8,29 (br. s„ 2 H)	490,4
L5	129	V³x^CH3ζχΧνΧ-Ν _f yⁿ Λ XVY ^f f μιι pXx^N CH₃ N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6dimetil-5-{[1-(3,3,3- trifluoropropil)piperidin-4-il]carbonil}- 1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina	1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 1,26-1,35 (m, 3 H) 1,56-1,71 (m, 12 H) 1,922,02 (m, 2 H) 2,32- 2,46 (m, 3 H) 2,88-3,02 (m, 3 H) 4,20- 4,30 (m, 2 H) 4,79 (s, 2 H) 8,04- 8,17 (m, 1 H) 10,18 (s, 1 H)	500
L6	181	?^h3^cv^CH3 JP? ^NY^N<i<^Ox^^CH3 _fJL>n N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6dimetil-5-{[1-(tetra-hidro-2H-piran-4il)piperidin-4-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	¹H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24- 1,36 (m, 3 H) 1,38-1,55 (m, 2 H) 1,57- 1,69 (m, 10 H) 2,03- 2,22 (m, 2 H) 2,262,45 (m, 2 H) 2,83- 3,00 (m, 2 H) 3,12- 3,27 (m, 4 H) 3,79- 3,96 (m, 2 H) 4,25 (q, J=6,B Hz, 2 H) 4,68- 4,89 (m, 2 H) 8,09 (s, 1 H) 10,17 (br. s„ 1 H) 12,41 (br. s„ 1 H)	488,4

119

M1	4,24	ο Ht CH, h₃c/,,/~-n/~ (_S~ ⁿ, .n^Zch₃ γ ^H3^C / N N Y ch₃ N-(4-etoxipirimidin-2-il)-6,6-dimetil-5{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	1H RMN (300 MHz, CDCl₃-d) δ ppm 1,09 (m, 6 H)1,42 (m, 3 H) 1,73 (s, 3 H) 1,80 (s, 3 H) 2,34 (s, 3 H) 2,71 (m, 2 H) 2,83 (m, 2 H) 2,98 (m, 2 H) 3,30 (bs, 2 H) 4,38 (m, 2 H) 4,44- 4,67 (m, 2 H) 6,27 (m, 1 H)8,16(m, 1 H)	429
M2	16,1	O h₃c ch₃ η₃ο„./-ν^^ν\ r^N' N-^Z^CH₃ Y Çt cc T ch₃ ch₃ N-(4-etoxipirimidin-2-il)-5-{[(2S,5R)-4-(3metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazin-1il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina	1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,97 (m, 6 H)1,32 (m, 3 H) 1,56 (s, 3 H) 1,64 (s, 3 H) 1,85- 2,00 (m, 2 H) 2,12-2,28 (m, 1 H) 2,31- 2,45 (m, 2 H) 2,58-2,70 (m, 1 H) 2,702,86 (m, 2 H) 2,96-3,11 (m, 2 H) 3,21 (m, 5 H) 4,26- 4,42 (m, 2 H) 4,424,58 (m, 2 H) 6,20- 6,35 (m, 1 H)8,14(s, 1 H) 9,96 (bs, 1H) 11,96 (bs, 1H)	487
N1	<10	T^3Cx^CH’ h₃c^n ΥΥΊ H'^NY^NY^O-^CH3 ^F 5- {[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2Hpiran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-N[5-fluoro-2-(metoximetil)pirimidin-4-il]6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina	¹H RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,94 (d, J=5,27 Hz, 3 H), 0,99 (d, J=5,84 Hz, 3 H), 1,03 1,22 (m, 2 H), 1,45 -1,78 (m, 10 H), 1,82 -1,98 (m, 2H), 2,33-2,47 (m, 2 H), 2,83 (d, J=9,04 Hz, 1 H), 3,07 (d, J=9,04 Hz, 2 H), 3,20 -3,30 (m, 2 H), 3,82 (d, 3=10,17 Hz, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 4,58 - 4,76 (m, 2 H), 8,33 (s, 1 H), 10,28 (br, s„ 1 H), 12,36 (br. s., 1 H).	531

120

N2	<10	OH,C CH, χΧ ; H₃c P ^F 2- ((5S)-4-{[3-{[5-fluor-2(metoximetil)pirimidin-4-il]amino}-6,6dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol5(1 H)-il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2il)elhanol	¹H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,11 (d, J=5,84 Hz, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,81 (s, 3 H), 1,85 -1,99 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,92 - 3,09 (m, 3 H), 3,10 -3,24 (m, 1 H), 3,32 - 3,46 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,68 - 3,80 (m, 1 H), 3,80 - 3,95 (m, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,66 4,88 (m, 3 H), 8,19 (d, J=2,83 Hz, 1 H), 9,24 (br. s„ 1 H)	477
N3	15,6	0 H,C CH, h,c ⁿ _fA^n ((5S)-4-{[3-{[5-flúor-2(metoximetil)pirimidin-4-il]amino}-6,6dimetil-4,6-di-idropirrolo[3,4-c]pirazol5(1 H)-il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2il)etanol	¹H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 1,30 - 1,38 (m, 3 H), 1,74 (s, 3 H), 1,77 (s, 3 H), 1,81 -1,90 (m, 1 H), 1,94 - 2,03 (m, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,49 -2,63 (m, 2 H), 2,75 - 2,86 (m, 1 H), 3,14 - 3,29 (m, 1 H), 3,29 - 3,39 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,72 - 3,85 (m, 2 H), 3,86 -4,00 (m, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 4,59 - 4,73 (m, 2 H), 8,23 (d, J=2,83 Hz, 1 H), 9,17 (br. s„ 1 H)	477

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a

Fórmula A,

(A) em que

X é C-R¹¹ ou N, em que R¹¹ é H, halo, OH, Ci-Csalquila, CF3, ou CN;

A e B são independentemente C ou N;

R¹ é R^a-O-R^b, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, (R^d)m-(C3-Ci2 cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(Ci-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)mC(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, (R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O-S(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-N02, -(R^d)m- NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)mN(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)m- N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)mN(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, -(R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)m-S(O)2R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-0-(R^e)m-NR^aR^b ou -(R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que os referidos R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3-C12 cicloalquila, fenila, a referida heterociclila de 3 a 15 membros, são independentemente opcionalmente também substituídos por 0 a 3 grupos R¹²

R² e R³ são cada qual independentemente selecionado de H, R^aO-R^b, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C3-Ci2 cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m(C1-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)mC(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)mOC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O-S(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)mOS(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-NO₂, -(R^d)m-NR^aR^b -(R^d)_mPetição 870190101053, de 09/10/2019, pág. 4/17

N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)mN(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, -(R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)mS(O)2R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-O-(R^e)m-NR^aR^b ou -( R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3-C12 cicloalquila, fenila ou heterociclila de 3 a 15 membros, pode independentemente ser também substituído por 0 a 3 grupos R¹²;

R4 e R⁵ são cada qual independentemente selecionado de H, R^aO-R^b, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C3-C12 cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m(C1-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)mC(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)mOC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O-S(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)mOS(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-NO2, -(R^d)m-NR^aR^b, -(R^d)mN(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)mN(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, -(R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)mS(O)2R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-O-(R^e)m-NR^aR^b ou -( R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3-C12 cicloalquila, fenila ou heterociclila de 3 a 15 membros é independentemente também substituído por 0 a 3 grupos R¹²,

R⁶ e R⁷ são cada qual independentemente H, R^a-O-R^b, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C3-C12 cicloalquila), -(R^d)mfenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(C1-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)mC(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)mOC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O-S(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)mOS(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-NO2, -(R^d)m-NR^aR^b, -(R^d)mN(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)mN(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, -(R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)mS(O)2R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-O-(R^e)m-NR^aR^b ou -( R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que R⁶ e R⁷ podem juntos opcionalmente ciclizar para formar uma C3-C7 cicloalquila e em que qualquer um dos referidos

Petição 870190101053, de 09/10/2019, pág. 5/17 alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3-C12 cicloalquila, fenila ou heterociclila de 3 a 15 membros é independentemente também substituído por 0 a 3 grupos R¹²;

R⁸ é R^a-O-R^b, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, (R^d)m-(C3-C12 cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(C1-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)mC(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)mOC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O-S(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)mOS(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-NO2, -(R^d)m-NR^aR^b, -(R^d)mN(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)mN(R^a)S(O)2R^b, -((R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, -(R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)mS(O)2R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-O-(R^e)m-NR^aR^b ou (R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; e em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3-C12 cicloalquila, fenila, ou heterociclila de 3 a 15 membros é independentemente não substituído ou também substituído por 1 a 3 grupos selecionados de -F, C1-C3 alquila, C1-C3 perfluoroalquila, hidroxila, C1- C6 alcoxila, ou oxo;

R⁹ e R¹⁰ são cada qual independentemente C1-C2 alquila;

cada R¹² é independentemente H, R^a-O-R^b, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m-(C3-C12 cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(C1-C6 perfluoroalquila), -(R^d)mhaleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)m-C(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)mOR^a, -(R^d)m-OC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O-S(O)R^a, -(R^d)mOS(O)2R^a, -(R^d)m-OS(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-NO2, -(R^d)mNR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)mN(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)mSR^a, -(R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)m-S(O)2R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)mS(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-O--(R^e)m-NR^aR^b ou -(R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; e em que qualquer um dos referidos alquila, alquenila, alquinila, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3C12 cicloalquila, fenila, ou heterociclila de 3 a 15 membros, é independentemente não substituído ou também substituído por 1 a 3 grupos selecionados de -F, C1-C3 alquila, C1-C3 perfluoroalquila, hidroxila, C1-C6

Petição 870190101053, de 09/10/2019, pág. 6/17 alcoxila ou oxo;

cada R^a, R^b e R^c é independentemente selecionado de H, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, -(R^d)m-(C3-C8 cicloalquila), -(R^d)m-(C3-C8 cicloalquenila), C2-C8 alquinila, -(R^d)m-fenila, ou -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 7 membros), e cada R^a, R^b e R^c é independentemente não substituído ou também substituído por 1 a 3 grupos selecionados de haleto, hidroxila,-CN, C1-C6 alquila, C1-C6 perfluoroalquila, C1-C6 alcoxila e C1-C6 alquilamino; ou, quando conectados ao mesmo nitrogênio, R^a e R^b podem juntos formar uma heterociclila de 3 a 7 membros, que são independentemente também substituída por 0 a 3 grupos selecionados de haleto, hidroxila, -CN, C1-C6 alquila, C1-C6 perfluoroalquila, C1-C6 alcoxila ou C1-C6 alquilamino;

cada R^d e R^e é independentemente -(C1-C3 alquileno)-;

e cada m é independentemente 0 ou 1;

com a condição de que quando X for N, R⁶ e R⁷ não sejam ambos H, e de que quando X for C-R¹¹, R⁶ e R⁷ sejam ambos H;

em que cada heterociclila de (3 a 15)-membros é um grupo heterociclila aromático ou não aromático de 3 a 15 átomos contendo um a quatro heteroátomos cada qual selecionado de O, S e N; e cada heterociclila de (3 a 7)-membros é um grupo heterociclila aromático ou não aromático de 3 a 7 átomos contendo um a quatro heteroátomos cada qual selecionado de O, S e N;

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁹ e R¹⁰ são ambos metila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que X é N e R⁶ e R⁷ são cada qual independentemente H ou C1-C6 alquila porém não são ambos H.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é N e B é C.

Petição 870190101053, de 09/10/2019, pág. 7/17

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é C e B é N.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ e R⁷ são ambos metila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁶ é H e R⁷ é metila.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é R^a-O-R^b, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -(R^d)m(C3-C12 cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), (R^d)m-(C1-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)mC(O)R^a, -(R^d)m-C(O)OR^a, -(R^d)m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)m-OR^a, -(R^d)mOC(O)R^a, -(R^d)m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)m-O-S(O)R^a, -(R^d)m-OS(O)2R^a, -(R^d)mOS(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)m-NO2, -(R^d)m-NR^aR^b, -(R^d)mN(R^a)C(O)R^b, -(R^d)m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)mN(R^a)S(O)2R^b, -(R^d)m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)m-SR^a, -(R^d)m-S(O)R^a, -(R^d)mS(O)2R^a, -(R^d)m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)m-S(O)2NR^aR^b, -(R^d)m-O-(R^e)m-NR^aR^b ou -( R^d)m-NR^a-(R^e)-OR^b; em que os referidos R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C3-C12 cicloalquila, fenila, heterociclila de 3 a 15 membros, são independentemente também substituídos por 0 a 3 grupos R¹².

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁴ é metila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R¹ é -(R^d)m-OR^a, C1-C8 alquila, ou -(R^d)m-NR^aR^b.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R⁸ é R^a-O-R^b, C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 alquinila, -

Petição 870190101053, de 09/10/2019, pág. 8/17 (R^d)m-(C3-Ci2 cicloalquila), -(R^d)m-fenila, -(R^d)m-(heterociclila de 3 a 15 membros), -(R^d)m-(C1-C6 perfluoroalquila), -(R^d)m-haleto, -(R^d)m-CN, -(R^d)mOR^a, ou -(R^d)m-NR^aR^b.

12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:

N4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-

1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N2-etil-5-fluoropirimidina-2,4- diamina,

N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-

1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-flúor-N²,N²-dimetilpirimidina-2,4diamina,

N2-ciclopropil-N4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-

1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoropirimidina-

2,4-diamina,

N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-

1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-flúor-N²-metilpirimidina-2,4- diamina,

N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-

1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-flúor-N²-isopropilpirimidina-2,4diamina,

N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-

1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N²-etilpirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-

1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N²,N²-dimetilpirimidina-2,4- diamina,

5-{[(8S)-6,8-dimetil-6,9-diazaspiro[4.5]dec-9-il]carbonil}-N-(5flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina,

N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-il)-N²-etil-5-fluoropirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazinPetição 870190101053, de 09/10/2019, pág. 9/17

1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N²-etil-5fluoropirimidina-2,4-diamina,

N²-etil-5-flúor-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-il)pirimidina-2,4-diamina,

N⁴-(6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1-il]carbonil}-

1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-N²-etil-5-fluoropirimidina-2,4- diamina,

4- [(6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1-il]carbonil}-

1,4,5,6- tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)amino]pirimidina-2-carbonitrilo,

N-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1 - il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina,

N-(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

2-((5S)-4-{[3-[(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6di-idropirrolo[3,4- c]pirazol-5(1H)-il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2-il)etanol,

5- {[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-

1-il]carbonil}-N-(5-flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

N-(5-flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

N-(5-flúor-2-propilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

N-(5-flúor-2-isopropilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina,

N-(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

Petição 870190101053, de 09/10/2019, pág. 10/17

N-(3-flúor-6-metilpiridin-2-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3amina,

N-[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il]-6,6-dimetil-5-{[(2S)2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin1-il]carbonil}-N(2-etil-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1il]carbonil}-N-(4- metoxipirimidin-2-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1il]carbonil}-6,6-dimetil-N-(4-metilpirimidin-2-il)-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1il]carbonil}-6,6- dimetil-N-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin1-il]carbonil}-6,6-dimetil-N-(4-metilpirimidin-2-il)-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5trimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-5-{[4-etil(2S,5R)-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-5-{[(2S,5R)-4-(2-metoxietil)-2,5dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

Petição 870190101053, de 09/10/2019, pág. 11/17

N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)-

2.5- dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

N-[5-flúor-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]-5-{[(2S,5R)-4-(3metoxipropil)-2,5- dimetilpiperazin-1 -il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

N-[5-flúor-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]-6,6-dimetil-5{[(2S,5R)-2,4,5- trimetilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

N-[5-flúor-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]-6,6-dimetil-5-{[(2S)-

2.4.5.5- tetrametilpiperazin-1 -il]carbonil}-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4c]pirazol-3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-

1- il]carbonil}-N- (2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1il]carbonil}-N-(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

2-((5S)-4-{[3-[(2-etóxi-5-fluoropirimidin-4-il)amino]-6,6-dimetil-4,6di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2-il)etanol,

5-[(4-flúor-1-metilpiperidin-4-il)carbonil]-N-[5-flúor-2-(2,2,2trifluoroetóxi)pirimidin-4-il]-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-

3-amina,

5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin1 -il]carbonil}-N-[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il]-6,6-dimetil-1,4,5,6- tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,

2-((5S)-4-{[3-{[5-flúor-2-(metoximetil)pirimidin-4-il]amino}-6,6dimetil-4,6- di-idropirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H)-il)carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-

2- il)etanol;

Petição 870190101053, de 09/10/2019, pág. 12/17 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar diabetes melito e suas complicações, as quais compreendem retinopatia diabética, nefropatia e neuropatia, câncer, isquemia, inflamação, distúrbios do sistema nervoso central, doença cardiovascular, mal de Alzheimer, doenças virais, distúrbios inflamatórios, ou doenças em que o fígado é um órgão alvo.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetra-hidro-2H-piran-

4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-N-(5-flúor-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-

1,4,5,6-tetra-hidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

17. Uso de um composto como definido na reivindicação 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar diabetes melito e suas complicações, as quais compreendem retinopatia diabética, nefropatia e neuropatia, câncer, isquemia, inflamação, distúrbios do sistema nervoso central, doença cardiovascular, mal de Alzheimer, doenças virais, distúrbios inflamatórios, ou doenças em que o fígado é um órgão alvo.