BRPI0807354A2

BRPI0807354A2 - Agentes antiparasíticos

Info

Publication number: BRPI0807354A2
Application number: BRPI0807354-6A
Authority: BR
Inventors: Stephen Paul Gibson; Christelle Lauret
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2007-02-21
Filing date: 2008-02-08
Publication date: 2014-05-06
Also published as: US20100035980A1; EP2125766A1; ATE515503T1; CA2678149C; UY30933A1; EP2125766B1; CL2008000463A1; CA2678149A1; JP2010519249A; US7622500B2; TW200900388A; CN101616905B; AU2008217028B2; NZ578378A; CN101616905A; ZA200904908B; WO2008102232A1; ES2367332T3; US20080200540A1; AU2008217028A1

Description

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“AGENTES ANTIPARASÍTICOS”

Antecedentes da Invenção

A presente invenção se refere aos derivados de pentafluorotiobenzamidoacetonitrila. A invenção também se refere às composições farmacêuticas que contêm tais compostos e seu uso no tratamento de infestações parasitárias.

Há uma necessidade contínua para fornecer novos agentes para o controle de in- festações parasitárias que apresentam uma ameaça a saúde humana e animal. Em particu- lar, novos agentes são necessários para controlar as infestações endoparasitárias em ani- mais de gado devido à prevalência crescente de parasitas, e em particular nematódeos que são resistentes a muitos dos agentes atualmente aprovados para esta indicação.

O Pedido de Patente Europeu EP-0953565-A2 (Nihon Nohyaku Cia. Ltd.) descreve um gênero de derivados de amidoacetonitrila e reporta que estes compostos têm proprieda- des inseticidas. O Pedido de Patente Internacional WO-2002/060257-A1 (Novartis AG) re- gistra que o mesmo gênero é ativo contra endoparasitas tais como helmintos. Gêneros e subgêneros relacionados são descritos em WO-2002/049641-A2 (Novartis), WO- 2002/050052-A1 (Syngenta), W0-2005/044784-A1 (Novartis), WO-2005/121075-A1 (Novar- tis) e W0-2006/043654 (Nihon). O mecanismo pelo qual estes agentes agem não foi ainda completamente elucidado.

Ainda permanece uma necessidade de compostos adicionais como agentes tera- pêuticos alternativos ou melhorados. Os compostos preferidos devem ser os agentes parasi- ticidas potentes ao mesmo tempo em que apresentando pouca ou nenhuma toxicidade para o animal hospedeiro, e deveriam existir em uma forma física que fosse estável, não higros- cópica e facilmente formulada. Eles deveriam ter biodisponibilidade elevada, ser metaboli- camente estáveis e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Quando pretendido para uso em animais de gado, os compostos deveriam ser depurados de tal maneira para minimizar os tempos de retenção sem apresentar um risco à cadeia alimentícia.

Sumário da Invenção

Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um composto da fórmula

ou um tautômero ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do referido composto, tautômero ou pró-fármaco, em que:

(I)

X é O ou S; R11 R21 R3 e R4 são cada independentemente selecionados de H, halo, CN1 (C1- C4)alquila opcionalmente substituída por Ra1 (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída por Ra1 (C1-C4JhaIoaIquiIa, Ar, He^, Het61 CHO1 CÍOnC^C^alquila, C(0)-(Ci-C4)haloalquila, C(O)Ar1 0(0)Ηβ^; C(O)ORs1 C(O)NRcRd1 ORb1 O-CHO1 OC(OHC1-C4)BlquiIa1 5 0C(0)-(Ci-C4)hal0alquila, OC(O)Ar1 OC(O)Het*; OC(O)ORe1 OC(O)NRcRd1 NRcRd1 NH-CHO1 NH-C(OHC1-C4)BlquiIal NH-C(OHC|-C4)haloalquila, NH-C(O)Ar1 NH-CÍOJHet*; NH-C(O)ORe1 NH-C(O)NRcRd1 NH-S(O)2Re1 NH-S(O)2NRcRd1 S(O)pRe e S(O)2NRcRd

R51 R61 R71 R8 e R9 são cada independentemente selecionadas de H1 halo, (C1- C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C4JhaIoaIquiIa, O-(C1-C4)BlquiIa, 0-(C3-C6)cicloalquila, O-(C1-C4)IiaIoaIquiIa, SF5, S(0)m-(CrC4)alquila, S(0)m-(C3-C6)cicloalquila e S(0)m-(Cf C4)haloalquila;

R10 é H ou (C1-C4JaIquiIa;

R11 é H ou (C1-C4JaIquiIa;

Ra é selecionado de CN, (C3-C6)cicloalquila, ORb, NRcRd, S(0)nRE, C(O)ORb1 C(O)NRcRd1 Ar, Hetxv e Het8;

Rb é selecionado de H e Re;

Rc e Rd são cada independentemente selecionado de H e Re, ou Rc e Rd junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos para formar um anel de pirrolidina, piperidi- na, piperazina ou morfolina;

Re é selecionado de Ar, He^, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C4JhaIoaIquiIa e (C1-

C4JaIquiIa opcionalmente substituída por (C3-C6)cicloalquila, Ar ou Het^

Ar é fenila opcionalmente de substituída com até três grupos independentemente selecionados de halo, (C1-C4JaIquiIa, OH e 0-(Ci-C4)alquila;

He^ é um anel aromático de 5 ou 6 membros com um heteroátomo selecionado de N, 0 e S, e opcionalmente um ou dois átomos de nitrogênio adicionais, cujo anel pode op- cionalmente ser substituído com até três grupos independentemente selecionados de halo, (C1-C4JaIquiIa e O-(C1-C4)BlquiIa;

Het6 é um anel saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros com um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S, cujo anel pode opcionalmente ser substituído com até três grupos de (C1-C4JaIquiIa;

m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I) ou um tautômero ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do refe- rido composto, tautômero ou pró-fármaco, para uso como um medicamento.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I) ou um tautômero ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do referido composto, tautômero ou pró-fármaco, para a preparação de um medica- mento para o tratamento de uma infestação parasitária em um animal hospedeiro.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de tratamento de uma infestação parasitária em um animal hospedeiro, compreendendo tratar o animal hospedeiro com uma quantidade efetiva de um composto da fórmula (I) ou um tautômero ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, tau- tômero ou pró-fármaco.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece uma composição farmacêu- tica que compreende um composto da fórmula (I) ou um tautômero ou pró-fármaco do mes- mo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, tautômero ou pró- fármaco, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Descrição Detalhada da Invenção

Para os propósitos do documento presente, as seguintes definições se aplicam:

“Alquila” significa um radical de hidrocarboneto monovalente saturado CnHWi que pode ser linear ou pode ser ramificado. C1-C4 Alquila inclui metila, etila, n-propila, isopropila (1-metiletil), n-butila, sec-butila (1-metilpropila), isobutila (2-metilpropila) e terc-butila (1,1- dimetiletil). “Alquila substituída” indica que um átomo de hidrogênio do grupo alquila é substi- tuído pelo substituinte indicado.

“Cicloalquila” significa um radical de hidrocarboneto policíclico fundido ou em ponte ou monocíclico monovalente saturado. C3-C6 Cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila e cicloexila. “Cicloalquila substituída” indica que um átomo de hidrogênio do gru- po cicloalquila é substituída pelo substituinte indicado.

“Halo” inclui fluoro, cloro, bromo ou iodo.

“Haloalquila” significa um grupo alquila como definido acima em que um ou mais á- tomos de hidrogênio são substituídos por um átomo de halogênio selecionado de flúor, clo- ro, bromo e iodo. Quando o grupo contém mais de um átomo de halogênio então estes áto- mos podem ser iguais ou diferentes. Haloalquila inclui peraloalquila, isto é um grupo alquila em que todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio. C1-C4 Haloalquila inclui fluorometila, clorometila, difluorometila, clorodifluorometila, bromodicloro- metila, trifluorometila, 2-bromoetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 3-iodopropila e 2,2,2- tricloro-1,1 -dimetiletil.

O termo “farmaceuticamente aceitável” como usado nesta especificação, por exem- plo, com referência aos sais e solvatos, inclui “veterinariamente aceitável” e “agricolamente aceitável”.

As modalidades específicas de anéis aromáticos de 5 e 6 membros na definição de Het* incluem pirrolila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, imi- dazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, triazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pyrazinila, piri- din-2-onila, piridin-4-onila, piran-2-onila e piran-4-onila.

As modalidades específicas de anéis saturados de 3, 4, 5, 6 e 7 membros na defini- ção de Hete incluem aziridinila, oxiranila, tiranila, azetidinila, oxetanila, pirrolidinila, tetraidro- furanila, tetraidrotienila, piperidinila, piperazinila, morfolinila e diazepanila.

Os compostos da fórmula (I) têm dois átomos de carbono assimétricos (centros qui-

rais), rotulados 1 * e 2 * na fórmula estrutural abaixo. Certas modalidades dos substituintes R1 a R11 podem incluir centros quirais adicionais. Consequentemente, os compostos da fór- mula (I) podem existir como isômeros ópticos. A presente invenção inclui enantiômeros e diastereômeros individuais dos compostos da fórmula (I) e misturas dos mesmos, incluindo 10 racematos. Onde há um centro quiral adicional em um substituinte então a invenção inclui misturas diastereoméricas como também estereoisômeros individuais.

Certos compostos da fórmula (I) podem existir como isômeros geométricos. A pre- sente invenção abrange tais compostos na configuração cis (Z-) ou trans (E-), como também misturas destes isômeros geométricos.

Certos compostos da fórmula (I) podem existir em mais de uma forma tatutomérica.

A presente invenção abrange todos tais tautômeros, como também misturas dos mesmos.

A presente invenção inclui todos os compostos isotopicamente rotulados farmaceu- ticamente aceitável da fórmula (I) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atômico, porém um número de massa ou massa atômica diferen-

te do número de massa ou massa atômica que predomina por natureza.

Os exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção in- cluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tal como 11C1 13C e 14C, cloro, tal como 36CI, flúor, tal como 18F, iodo, tal como 123I e 125I, nitrogênio, tal como 13N e 15N, oxigê- nio, tal como 150,17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S.

Certos compostos isotopicamente rotulados da fórmula (I), por exemplo, aqueles

que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição tecido de fárma- co e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H1 e carbono-14, isto é, 14C, são par- ticularmente úteis para este propósito devido à sua facilidade de incorporação e meios fá- ceis de detecção.

A substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério, isto é, 2H, pode pro-

porcionar certas vantagens terapêuticas que são o resultado de maior estabilidade metabóli- ca, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou exigências de dosagem reduzidas, e con- seqüentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias.

A substituição com isótopos emissores de pósitron, tal como 11C1 18F1 15O e 13N1 po- de ser útil em estudos de Topografia por Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocu- pação de receptor de substrato.

Os compostos isotopicamente rotulados da fórmula (I) geralmente podem ser pre-

parados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou através de processos análogos àqueles descritos nos Exemplos que seguem e Preparações usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado previa- mente empregado.

Certos compostos da fórmula (I) que têm um grupo funcional básico podem formar

sais de adição com ácidos. Certos compostos da fórmula (I) que têm um grupo funcional ácido podem formar sais com bases adequadas. Tais sais são incluídos no escopo da pre- sente invenção na medida em que eles são aceitáveis para uso veterinário ou farmacêutico.

Os sais de adição de ácido adequados são formados de ácidos que formam sais 15 não tóxicos. Os exemplos incluem os sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esila- to, formato, fumarato, gluceptato, gliconato, glicuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clori- drato/cloreto, hidrobrometo/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, 20 palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de diidrogênio/fosfato de hidrogênio, piroglutamato, saca- rato, estearato, sucinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato e xinafoato.

Os sais de base adequados são formados de bases que formam sais não tóxicos. Os exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.

Hemissais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, de sais de hemissulfato e hemicálcio.

Para uma revisão em sais adequados, veja Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, e Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser pre-

parados por um ou mais dos três métodos:

(i) reagindo-se o composto da fórmula (I) com o ácido ou base desejado;

(ii) removendo-se um grupo de proteção instável ao ácido ou à base de um precur- sor adequado do composto da fórmula (I) ou por abertura de anel de um precursor cíclico

adequado, por exemplo, uma Iactona ou lactam, usando o ácido ou base desejado; ou

(iii) convertendo-se um sal do composto da fórmula (I) para outro por reação com um ácido ou base apropriado ou por meio de uma coluna de permuta de íon adequada. Todas as três reações são tipicamente realizadas na solução. O sal resultante pode precipitar e ser coletado através de filtração ou pode ser recuperado por evaporação do sol- vente.

Os compostos da fórmula (I) e seus sais podem existir em uma quantidade contínua de estados sólidos variando de completamente amorfo para completamente cristalino. O termo “amorfo” se refere a um estado no qual o material não tem ordem de longo alcance no nível molecular e, dependendo da temperatura, pode exibir as propriedades físicas de um sólido ou um líquido. Tipicamente tais materiais não determinam padrões de difração de raios X distintivos e, ao mesmo tempo em que exibindo as propriedades de um sólido, são descritos mais formalmente como um líquido. Ao aquecer, uma mudança de propriedades sólidas para líquidas ocorre que é caracterizada por uma mudança de estado, tipicamente de segunda ordem (‘transição vítrea'). O termo ‘cristalino’ se refere a uma fase sólida na qual o material tem uma estrutura interna de ordem regular no nível molecular e determina um padrão de difração de raios X distintivo com picos definidos. Tais materiais quando a- quecidos suficientemente também exibirão as propriedades de um líquido, porém a mudan- ça de sólido para líquido é caracterizada por uma mudança de fase, tipicamente primeira ordem (‘ponto de fusão').

Os compostos da fórmula (I) e seus sais também podem existir nas formas não sol- vatadas e solvatadas. O termo ‘solvato’ é usado aqui para descrever um complexo molecu- Iar que compreende o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farma- ceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo ‘hidrato’ é empregado quando o refe- rido solvente é água.

Um sistema de classificação atualmente aceito para hidratos orgânicos é um que define o sítio isolado, canal, ou hidratos coordenados de metal-íon - veja Polvmorphism in 25 Pharmaceutical Solids por K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Os hidratos de sítio isolado são aqueles nos quais as moléculas de água são isoladas de contato direto entre si por intervenção de moléculas orgânicas. Em hidratos de canal, as moléculas de á- gua encontram-se nos canais de treliça onde elas estão próximas a outras moléculas de água. Em hidrato coordenado de metal-íon, as moléculas de água são ligadas ao íon de 30 metal.

Quando o solvente ou água é firmemente ligado, o complexo terá uma estequiome- tria bem definida independente da umidade. Porém, entretanto, o solvente ou água é ligado de modo fraco, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o conteúdo de á- gua/solvente será dependente das condições de umidade e secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma.

Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aque- les em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMS0.

Também incluído no escopo da invenção são os complexos de multi-componente (diferentes de sais e solvatos) em que o fármaco e pelo menos outro componente estão pre- sentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos deste tipo 5 incluem clatratos (complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro) e co-cristais. O último é tipicamente definido como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são ligados juntos por interações não covalentes, porém também podem ser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Os co-cristais podem ser preparados por cristalização por fusão, através de recristalização de solventes, ou fisicamente moendo-se os componen- 10 tes juntos - veja Chem Commun, 17, 1889-1896, por O., Almarsson e M. J. Zaworotko (2004). Para uma revisão geral de complexos de multi-componente, veja J Pharm Sei, 64 (8), 1269-1288, por Haleblian (agosto de 1975).

Os compostos da fórmula (I) e seus sais também podem existir em um estado me- somórfico (mesofase ou cristal líquido) quando submetidos às condições adequadas. O es- 15 tado mesomórfico é intermediário entre o verdadeiro estado cristalino e o verdadeiro estado líquido (fusão ou solução). O mesomorfismo que surge como o resultado de uma mudança na temperatura é descrito como “termotrópico" e aquele sendo o resultado da adição de um segundo componente, tal como água ou outro solvente, é descrito como ‘liotrópico’. Os compostos que têm o potencial para formar mesofases liotrópicas são descritos como ‘anfifí- 20 licos’ e consistem em moléculas que possuem um grupo cabeça polar iônico (tal como - COO'Na+, -COO'K+, ou -SOs Na+) ou não iônico (tal como -N-N+(CH3)3). Para mais informa- ções, veja Crvstals and the Polarizinq Microscope por N. H. Hartshorne e A. Stuart, 4a Edi- ção (Edward Amold, 1970).

A seguir todas as referências aos compostos da fórmula (I) incluem referências aos sais, solvatos, complexos de multi-componente e cristais líquidos dos mesmos e aos solva- tos, complexos de multi-componente e cristais líquidos de sais dos mesmos.

Em uma modalidade preferida dos compostos da fórmula (I), R1, R2, R3 e R4 são in- dependentemente cada selecionado de H, F, Cl, Br, CN, (Ci-C4)alquila, (C1-C4JhaIoaIquiIa e ORb; e Rb é (C1-C4JaIquiIa ou (C1-C4JhaIoaIquiIa. Mais preferivelmente, pelo menos um den- 30 tre R1, R2, R3 e R4 é CN e pelo menos dois dentre R1, R2, R3 e R4 são H. Mais preferivelmen- te ainda, um dentre R1 e R4 é H e o outro é selecionado de H, F, Cl, Br e CF3, e um dentre R2 e R3 é H e o outro é CN.

Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (I), um de um dentre R5, R6, R7, R8 e R9 é selecionado de halo, (C1-C4JhaIoaIquiIa, O-(C1-C4JhaIoak)UiIa, SF5 e S(O)m- (C1-C4JhaIoaIquiIa e os outros são H. Mais preferivelmente um dentre R6 e R7 é CF3, OCF3, SF5, SCF3 ou S(O)2CF3, e o outro é H. Preferivelmente R7 é CF3, OCF3, SF5, SCF3 ou S(O)2CF3 e R7, R8, R10 e R11 são H. Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (I), R10 é (Ci-C4)alquila. Mais preferivelmente R10 é metila.

Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (I), R11 é H. Mais preferi- velmente R11 é H e X é O.

Outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (I) é um composto da fórmu-

la

em que

R11 R21 R3 e R4 são cada independentemente selecionado de H, halo, CN1 (C1- C4)alquila opcionalmente substituída por Ra, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída 10 por Ra1 (C1-C4JhaIoaIquiIa, Ar, Hetyv1 Hete1 CHO, C(0)-(C-i-C4)alquila, CÍOHCrC/Ohaloalquila, C(O)Ar, C(O)Het*; C(O)ORb, C(O)NRcRd, ORb, O-CHO, OC(OHC1-C4)BlquiIal 0C(0)-(Cr C4)haloalquila, OC(O)Ar1 OCÍOJHet^ OC(O)ORe, OC(O)NRcRd, NRcRd, NH-CHO, NH-C(O) (C1-C4JaIquiIa, NH-C(O)-(C1-C4)IiaIoaIquiIa, NH-C(O)Ar, NH-CÍOJHe^; NH-C(O)ORe1 NH- C(O)NRcRd1 NH-S(O)2Re, NH-S(O)2NRcRd1 S(O)pRe e S(O)2NRcRd,

R5, R61 R71 R8 e R9 são independentemente cada selecionado de H, halo, (C1-

C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C4JhaIoaIquiIa, O-(C1-C4)BlquiIa, 0-(C3-C6)cicloalquila, O- (C1-C4JhaIoaIquiIa, SF5, S(0)m-(G|-C4)alquila, S(OJm-(C3-C6Jcicloalquila e S(0)m-(CT C4JhaIoaIquiIa;

R10 é H ou (C1-C4)BlquiIa;

Ra é selecionado de CN, (C3-C6)cicloalquila, ORb1 NRCRD, S(O)pRe1 C(O)ORb1

C(O)NRcRd1 Ar, Het* e HetB;

Rb é selecionado de H e Re;

Rc e Rd são cada independentemente selecionado de H e Re, ou Rc e R0 junto com

o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de pirrolidina, piperidina, piperazina ou morfolina;

Re é selecionado de Ar, Hetyv1 (C3-C6)cicloalquila, (C1-C4JhaIoaIquiIa e (C1-C4JaIquiIa opcionalmente substituída por (C3-C6)cicloalquila, Ar ou Hetyv;

Ar é fenila opcionalmente substituída com até três grupos independentemente sele- cionados de halo, (C1-C4JaIquiIal OH e O-(C1-C4)BlquiIa;

Hetyv é um anel aromático de 5 ou 6 membros com um heteroátomo selecionado de

N, O e S1 e opcionalmente um ou dois átomos de nitrogênio adicionais, cujo anel pode op- g cionalmente ser substituído independentemente com até três grupos selecionados de halo, (Ci-C4)alquila e 0-(CrC4)alquila;

Het6 é um anel saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros com um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S, cujo anel pode opcionalmente ser substituído com até três grupos (Ci-C4)alquila;

m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.

Em uma modalidade preferida dos compostos da fórmula (Ia), R11 R21 R3 e R4 são cada independentemente selecionado de H, F, Cl, Br, CN, (C1-C4JaIquiIa, (C1-C4JhaIoaIquiIa 10 e ORb; e Rb é (C1-C4JaIquiIa ou (C1-C4JhaIoaIquiIa. Mais preferivelmente, pelo menos um dentre R11 R21 R3 e R4 é CN e pelo menos dois dentre R1, R2, R3 e R4 são H. Mais preferi- velmente ainda, um dentre R1 e R4 é H e o outro é selecionado de H, F, Cl, Br e CF3, e um dentre R2 e R3 é H e o outro é CN.

Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (Ia), um de um dentre R51 R6, R7, R8 e R9 é selecionado de halo, (C1-C4JhaIoaIquiIa, O-(C1-C4)IiaIoaIquiIal SF5 e S(O)m- (C1-C4JhaIoaIquiIa e os outros são H. Mais preferivelmente um dentre R6 e R7 é CF3, OCF3, SF5, SCF3 ou S(O)2CF3, e o outro é H. Preferivelmente R7 é CF3, OCF3, SF5, SCF3 ou S(O)2CF3 e R71 R8, R10 e R11 são H.

Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (Ia), R10 é (C1-C4JaIquiIa. Mais preferivelmente R10 é metila.

Outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (I) é um composto da fórmu- la

em que

R11 R21 R3 e R4 são independentemente cada selecionado de H, halo, CN, (C1- 25 C4)alquila opcionalmente substituída por Ra, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída por Ra, (C1-C4)IiaIoaIquiIal Ar, Hetyv1 Het61 CHO, C(0)-(Ci-C4)alquila, C(O)-(C1-C4)IiaIoaIquiIa, C(O)Ar, CÍOJHe^; C(O)OR61 C(O)NRcR01 OR6, O-CHO1 0C(0)-(CrC4)alquila, Oc(O)-(C1-C4)IiaIoaIquiIal OC(O)Ar, OC(O)Het*; OC(O)ORe, OC(O)NRcRd1 NRcRd1 NH-CHO, ΝΗ-0(0)-(0|-C4JaIquiIa1 NH-C(O)-(C1-C4)IiaIoaIquiIal NH-C(O)Ar1 NH-CÍOJHe^; 30 NH-C(O)ORe1 NH-C(O)NRcRd1 NH-S(O)2Re1 NH-S(O)2NRcRd1 S(O)i1Re e S(O)2NRcRd,

R51 R61 R71 R8 e R9 são independentemente cada selecionado de H, halo, (Ci-C4)alquila, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C4JhaIoaIquiIa, 0-(Ci-C4)alquila, 0-(C3-C6)cicloalquila, O-(C1-C4)IiaIoaIquiIa, SF5, SíOJm-íC^C^alquila, S(0)m-(C3-C6)cicloalquila e StO^-ÍC^C^haloalquila;

R10 é H ou (Ci-C4)alquila;

R11 é (CrC4)alquila;

Ra é selecionado de CN1 (C3-C6)cicloalquila, ORb, NRcRd1 S(0)nRE, C(O)ORb1 C(O)NRcRd, Ar, Hetyv e Het6;

Rb é selecionado de H e Re;

Rc e Rd são independentemente cada selecionado de H e Re1 ou Rc e R0 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de pirrolidina, piperidi- na, piperazina ou morfolina;

Re é selecionado de Ar, Hetyv1 (C3-C6)cicloalquila, (Ci-C4)haloalquila e (C1-C4JaIquiIa opcionalmente substituído por (C3-C6)cicloalquila, Ar ou Hetyv;

Ar é fenila opcionalmente de substituída com até três grupos independentemente selecionados de halo, (C1-C4JaIquiIa, OH e 0-(C|-C4)alquila;

Hetyv é um anel aromático de 5 ou 6 membros com um heteroátomo selecionado de N, O e S, e opcionalmente um ou dois átomos de nitrogênio adicionais, cujo anel pode op- cionalmente ser substituído independentemente com até três grupos selecionados de halo, (C-i-C4)alquila e 0-(CrC4)alquila;

HetB é um anel saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros com um ou dois heteroátomos

selecionados de N, O e S1 cujo anel pode opcionalmente ser substituído com até três grupos (C1-C4)BlquiIa;

m é O1 1 ou 2; e

n é 0, 1 ou 2.

Em uma modalidade preferida dos compostos da fórmula (lB), R1, R21 R3 e R4 são

independentemente cada selecionado de H, F1 Cl, Br, CN1 (C1-C4JaIquiIa, (C1-C4JhaIoaIquiIa e ORb; e Rb é (C1-C4JaIquiIa ou (C1-C4JhaIoaIquiIa. Mais preferivelmente, pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é CN e pelo menos dois dentre R1, R2, R3 e R4 são H. Mais preferi- velmente ainda, um dentre R1 e R4 é H e o outro é selecionado de H, F1 Cl, Br e CF3l e um dentre R2 e R3 é H e o outro é CN.

Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (lBJ, um de um dentre R5, R61 R71 R8 e R9 é selecionado de halo, (C1-C4JhaIoaIquiIa, 0-(CrC4Jhaloalquila, SF5 e S(OJm-(C1-C4Jhaloalquila e os outros são H. Mais preferivelmente um dentre R6 e R7 é CF3, OCF3, SF5l SCF3 ou S(O)2CF3 e R7, R8, R10 e R11 são H.

Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (lB), R10 é (C1-C4JaIquiIa.

Mais preferivelmente R10 é metila.

Outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (I) é um composto da fórmu- Ia

em que

R11 R21 R3 e R4 são independentemente cada selecionado de H, halo, CN1 (C1- C4)alquila opcionalmente substituída por Ra, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída 5 por Ra, (C1-C4JhaIoaIquiIa, Ar, Hetyv1 Het51 CHO, C(O)-(C1-C4)BlquiIa, CÍOHC^C^haloalquila, C(O)Ar, C(O)Hetyv; C(O)ORb, C(O)NRcRd, ORb, O-CHO1 OCÍOH^-C^alquila, Oc(O)-(C1-C4)IiaIoaIquiIa, OC(O)Ar, OCÍOJHet*; OC(O)ORe, OC(O)NRcRd, NRcRd, NH-CHO, NH-CÍOM^-C^alquila, NH-C(0)-(CrC4)haloalquila, NH-C(O)Ar, NH-C(O)Hetyv; NH-C(O)ORe1 NH-C(O)NRcRd, NH-S(O)2Re, NH-S(O)2NRcRd, S(O)nRe e S(O)2NRcRd,

R5, R6, R71 R8 e R9 são independentemente cada selecionado de H1 halo,

(C1-C4JaIquiIa, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C4JhaIoaIquiIa, O-(C1-C4)BlquiIa, 0-(C3-C6)cicloalquila,

O-(C1-C4)IiaIoaIquiIa, SF5, S(O)m-(C1-C4)BlquiIal S(O)m-(C3-C6)CicIoaIquiIa e S(0)m-(C-|-C4)haloalquila;

R10 é H ou (C1-C4JaIquiIa;

R11 é (C1-C4JaIquiIa;

Ra é selecionado de CN1 (C3-C6)cicloalquila, ORb1 NRcRd1 S(O)nRe1 C(O)ORb1 C(O)NRcRd1 Ar, Hetyv e Het6;

Rb é selecionado de H e Re;

Rc e Rd são independentemente cada selecionado de H e Re, ou Rc e Rd junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel de pirrolidina, piperidi- na, piperazina ou morfolina;

Re é selecionado de Ar, HetA, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C^haloalquila e (C1-C4JaIquiIa opcionalmente substituída por (C3-C6)cicloalquila, Ar ou Hetyv;

Hetyv é um anel aromático de 5 ou 6 membros com um heteroátomo selecionado de N1 O e S1 e opcionalmente um ou dois átomos de nitrogênio adicionais, cujo anel pode op- cionalmente ser substituído independentemente com até três grupos selecionados de halo, C1-C4JaIquiIa e O-(C1-C4)BlquiIa;

Het6 é um anel saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros com um ou dois heteroátomos

selecionados de N, O e S1 cujo anel pode opcionalmente ser substituído com até três grupos (Ci-C4)alquila;

m é Ο, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.

Em uma modalidade preferida dos compostos da fórmula (Ic)1 R11 R21 R3 e R4 são 5 independentemente cada selecionado de H, F, Cl, Br, CN, (C1-C4JaIquiIa, (C1-C4)IiaIoaIquiIa e ORb; e Rb é (C1-C4JaIquiIa ou (C1-C4)IiaIoaIquiIa. Mais preferivelmente, pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é CN e pelo menos dois dentre R11 R2, R3 e R4 são H. Mais preferi- velmente ainda, um dentre R1 e R4 é H e o outro é selecionado de H, F, Cl, Br e CF3, e um dentre R2 e R3 é H e o outro é CN.

Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (Ic), um de um dentre R5,

R61 R7, R8 e R9 é selecionado de halo, (C1-C4JhaIoaIquiIa, O-(C1-C4)IiaIoaIquiIa, SF5 e S(O)m-(C1-C4)IiaIoaIquiIa e os outros são H. Mais preferivelmente um dentre R6 e R7 é CF3, OCF3, SF5, SCF3 ou S(O)2CF3, e o outro é o H. Preferivelmente R7 é CF3, OCF3, SF5, SCF3 ou S(O)2CF3 e R7, R81 R10 e R11 são H.

Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (Ic)1 R10 é (C1-C4JaIquiIa.

Mais preferivelmente R10 é metila.

R4

R1 CN X

(Id)

em que:

X é O ou S;

R1 e R4 são independentemente cada selecionado de H1 halo, CN, (C1-C4JaIquiIa opcionalmente substituído por Ra, (C1-C4)IiaIoaIquiIa e ORb;

um dentre R2 e R3 é CN e o outro é selecionado de H e CN; um dentre R7 e R8 é CF3, OCF3, SF5, SCF3 ou S(O)2CF3 e o outro é H;

Ra é selecionado de CN e ORb;

Rb é selecionado de H e Re; e

Re é selecionado de (C1-C4)HaIoaIquiIa e (CrC4)alquila.

Em uma modalidade preferida dos compostos da fórmula (lD), R1 e R4 são indepen- dentemente cada selecionado de H, Cl, Br e CF3, R7 é CF3, OCF3, SF5l SCF3 ou S(O)2CF3l e R8 é H. Mais preferivelmente R1 é selecionado de H1 Cl, Br e CF3l R2 é H, R3 é CN, e R4 é H. Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (lD), X é O. 10

15

20

25

30

Em outra modalidade preferida dos compostos da fórmula (lD), X é O, R1 e R4 são independentemente cada selecionado de H, Cl, Br e CF3, R7 é CF3, OCF3, SF5, SCF3 ou S(O)2CF3, e R8 é H. Mais preferivelmente R1 é selecionado de CF3, R2 é H, R3 é CN1 e R4 é H.

Outras modalidades preferidas dos compostos da fórmula (I) são os compostos da

fórmula

ou

R10 CN X

R10 CN x

dE)

(If)

em que é (C-i-C4)alquila e R1, R21 R31 R41 R51 R6, R71 R81 R91 R10 e R11 são como defi- nidos em quaisquer das modalidades precedentes dos compostos das fórmulas (I), (Ia)1 (Ib)1 (Ic) e (lD), e em que o estereoquímica descrita é a estereoquímica relativa exceto a estereo- química absoluta. Será reconhecido que a fórmula (Ie) descreve o diastereômero (R*, R *) e a fórmula (If) descreve o diastereômero (R*, S *).

Os compostos particularmente preferidos de acordo com a fórmula (I) incluem:

N-[1 -ciano-1 -(5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il)etil]-4-[(trifluorometil)tio]benzamida, N-{(1R *) -1-ciano-1-[(2R *) -5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]etil}-4- [(trifluorometil)tio] benzamida,

N-{(1R)-1-ciano-1-[(2R)-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]etil}-4-

[(trifluorometil)tio]benzarnida,

N-{( 1 S)-1 -ciano-1 -[(2S)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il]etil}-4- [(trifluorometil)tio]benzamida,

N-{(1R *) -1-ciano-1-[(2S*) -5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]etil}-4- [(trifluorometil)tio] benzamida,

N-{(1R)-1-ciano-1-[(2S)-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]etil}-4-

[(trifluorometil)tio]benzamida,

N-{(1 S)-1 -ciano-1 -[(2R)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il]etil}-4- [(trifluorometil)tio]benzamida,

N-[1 -ciano-1 -(5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il)etil]-4-(trifluorometoxi)benzamida, N-{(1R *) -1-ciano-1-[(2R *) -5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida,

N-{(1 R)-1 -ciano-1 -[(2R)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida,

N-{( 1 S)-1 -ciano-1 -[(2S)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida

N-{(1R *) -1-ciano-1-[(2S*) -5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida,

N-{(1 R)-1 -ciano-1 -[(2S)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida,

N-{(1 S)-1 -ciano-1 -[(2R)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida,

N-[1 -(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il)-1 -cianoetil]-4-(trifluorometoxi) benzamida,

N-{(1R*) -1-[(2R*) -7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetil]-4-

(trifluorometoxi) benzamida,

N-{(1R)-1-[(2R)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetil]-4- (trifluorometoxi) benzamida,

N-{(1S)-1-[(2S)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetil]-4- (trifluorometoxi) benzamida,

N-{(1R *) -1-[(2S*) -7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetil]-4- (trifluorometoxi) benzamida,

N-{(1R)-1-[(2S)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetil]-4- (trifluorometoxi) benzamida,

N-{(1S)-1-[(2R)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetil]-4-

(trifluorometoxi) benzamida,

N-[1 -(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il)-1 -cianoetil]-4-(pentafluorotio) benzamida,

N-{(1 R*) -1-[(2R*) -7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]-1-cianoetil]-4- (pentafluorotio) benzamida.

N-{(1R)-1-[(2R)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]-1-cianoetil]-4-

pentafluorotiobenzamida.

N-{(1S)-1-[(2S)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]-1-cianoetil]-4- (pentafluorotio) benzamida,

N-{(1R *) -1-[(2S *) -7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]-1-cianoetil]-4-

(pentafluorotio) benzamida,

N-{(1 R)-1 -[(2S)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il]-1 -cianoetil]-4- (pentafluorotio) benzamida, e

N-{(1S)-1-[(2R)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]-1-cianoetil]-4- (pentafluorotio) benzamida.

Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece processos para a prepara- ção de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente, veterinariamente ou agri- colamente aceitável do mesmo, ou um solvato farmaceuticamente, veterinariamente ou agri- colamente aceitável (incluindo hidrato) de qualquer entidade, como ilustrado abaixo.

Será evidente para aqueles versados na técnica que grupos funcionais sensíveis podem precisar ser protegidos e desprotegidos durante síntese de um composto da inven- ção. Isto pode ser alcançado através de métodos convencionais, por exemplo, como descri- to em Protective Groups in Organic Synthesis” por TW Greene e PGM Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999), e referências do mesmo.

Os seguintes processos são ilustrativos dos procedimentos sintéticos gerais que podem ser adotados para obter os compostos da invenção.

Quando um ou mais de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 e R11 contêm grupos

funcionais reativos então proteção adicional pode ser fornecida de acordo com procedimen- tos padrões durante a síntese de compostos da fórmula (I). Nos processos descritos abaixo, para todos os precursores sintéticos usados na síntese de compostos da fórmula (I), as de- finições de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R81 R9, R10 e R11 em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 15 R91 R10 e R11 são como definidos para fórmula (I), são pretendidas opcionalmente incluir va- riantes adequadamente protegidas, P1, P2, P31 P4, P51 P6, P71 P8, P91 P10 e P11. Tais grupos de proteção adequados para estas funcionalidades são descritos nas referências listadas aqui e o uso destes grupos de proteção onde necessário especificamente é pretendido incluir-se no escopo dos processos descritos na presente invenção para produzir compostos da fór- 20 mula (I) e seus precursores. Quando os grupos de proteção adequados forem usados, então estes necessitarão ser removidos para produzir os compostos da fórmula (I). A desproteção pode ser efetuada de acordo com os procedimentos padrões que incluem aqueles descritos nas referências listadas aqui.

1 Síntese de compostos da fórmula (Ia)

1.1 Formação de Liaacão de Amida

Os compostos da fórmula (Ia) em que R11 R2, R3, R4, R51 R6, R7, R81 R9 e R10 são como definidos para fórmula (I) podem ser sintetizados pelo acoplamento de amino-nitrilas da fórmula (II), em que R1, R21 R3, R4, e R10 são como definidos para a fórmula (I) com áci- dos da fórmula (III), em que R5, R61 R7, R8 e R9 são como definidos para fórmula (I), ou deri- vados de ácidos adequadamente ativos tais como haletos de acila, ésteres ou anidridos. Aqueles versados na técnica reconhecerão que muitas condições de reação de lite- ratura padrão podem ser usadas para efetuar tal formação de ligação de amida; alguns des- tes são revisados em “Amide bond formation e peptide coupling” C.A.G.N.Montalbetti e V.Falque, Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852.

Por exemplo, as amino-nitrilas da fórmula (II) podem ser reagidas com cloreto de

ácidos da fórmula (IV), em que R5, R61 R71 R8 e R9 são como definidos para fórmula (I), em um solvente aprótico dipolar, tal como tetraidrofurano, na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina, em temperatura reduzida, tipicamente OcC durante 2 a 24 horas.

1.2 Síntese de amino-nitrilas da fórmula (II)

As amino-nitrilas da fórmula (Il) em que R1, R21 R3, R4, e R10 são como definidos pa-

ra fórmula (I) podem ser sintetizadas de cetonas da fórmula (V) usando condições de sínte-

se de Strecker de literatura padrão. Por exemplo, as cetonas da fórmula (V) podem ser rea-

gidos com cloreto de amônio em amônio metanólico em temperatura ambiente durante 15-

45 minutos seguidos pela adição de cianeto de sódio e continuando a reação em temperatu-

ra ambiente durante 2-10 horas.

As amino-nitrilas da fórmula (II) em que R1, R2, R3, R4, e R10 são como definidas pa- ra fórmula (I) tendo dois estereocentros, uma alfa e uma beta para a nitrila, contanto que R11 R21 R31 R41 e R10 não tenham estereocentros. As amino-nitrilas da fórmula (II) com estereo- química alfa definida para a nitrila podem ser preparadas usando uma variedade de sínteses de Strecker assimétricas da literatura. Alguns destes procedimentos são descritos em 5 Org.Letters1 2000, 2, 6, 867-870; Tetrahedron-Asymmetry 2001, 12, 1147-1150; J.Amer. Chem. Soc. 2003,125,5634-5635; J.Amer. Chem. Soc., 1998, 120, 5315-5316; Tetrahedron Letters, 1996, 37, 33, 5839-5840; e Org. Letters, 2004, 5, 26, 5027-5029.

1.3 Cloretos de ácido da fórmula (IV)

A maioria dos cloretos de ácido da fórmula (IV) pode ser preparada através de pro- cedimentos de literatura padrão, bem conhecidos por aqueles versados na técnica, dos áci- dos da fórmula (III). Os ácidos da fórmula (III) estão geralmente comercialmente disponíveis ou preparados por procedimentos de literatura padrão bem conhecidos por aqueles versa- dos na técnica.

Os ácidos da fórmula (III), em que um dentre R5, R6, R7, R8 e R9 é SF5 e os outros dentre R5, R6, R7, R8 e R9 são como definidos para fórmula (I), podem ser preparados como descrito em WO-0547240, WO-0547239, JP-2004067525, WO-0397591, EUA-6140528 e W.A.Sheppard, J., Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3064-3072 ou por modificações simples dos procedimentos descritos no mesmo.

Especificamente, cloreto de 4-pentafluorotiobenzoíla pode ser preparado de acordo com o Esquema A.

NH„

SFe

(VI)

SFc

5

(VII)

Esquema A . O^OH O^XI ϊΓί ίΐΊ V ίΐΊ T SF5 T SF5 SF5 (VIU) (IX) (X) 1-lodo-4-(pentafluorotio)benzeno, o composto da fórmula (VII), pode ser preparado pela reação do sal de diazônio formado pela reação de 4-(pentafluorotio)anilina com nitrito de sódio em ácido clorídrico aquoso, com iodeto de potássio. O sal de diazônio é formado preferivelmente em 0°C; a iodação subseqüente pode ocorrer em temperatura ambiente 25 durante um período de 18-60 horas. O alceno da fórmula (VIII) pode ser preparado por rea- ção do composto de iodo da fórmula (VII) com tributil(vinil)estanho usando um catalisador de paládio(O) de tetracis(trifenilafosfina) em um solvente polar, tal como formamida de N1N- dimetila a 100°C, sob nitrogênio, durante 1-5 horas, tipicamente 1,5 horas. O ácido da fór- mula (IX) pode ser preparado por oxidação do alceno, da fórmula (VIII) usando, por exem- plo, periodato de sódio em uma mistura de solvente de acetonitrila/tetracloreto de carbo- no/água na presença de um catalisador de hidrato de cloreto de rutênio (III), sob uma atmos- fera inerte, em temperatura ambiente, durante 1-20 horas. O cloreto de ácido da fórmula (X) 5 pode ser preparado do ácido da fórmula (XV) usando procedimentos da literatura bem co- nhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por exemplo, aquecimento com cloreto de tionila em excesso a 65°C durante 2-4 horas.

O ácido da fórmula (IX) pode ser preparado diretamente do composto da fórmula (VII) por reação de gás carbônico com uma espécie organometálica geradas de (VII); por exemplo, usando cloreto de magnésio de isopropila em um solvente aprótico anidroso tal como tetraidrofurano.

Os compostos da fórmula (IX) e (X) também podem ser obtidos comercialmente.

1.4 síntese do cetonas de fórmula (V)

As cetonas da fórmula (V), em que R1, R2, R3, R4, e R10 são como definidos para fórmula (I), podem ser preparadas como mostrado no Esquema B.

Os diidrofuranos da fórmula (XII), em que R1, R2, R3 e R4 são como definidos para fórmula (I), podem ser preparados dos compostos da fórmula (XI) usando agentes de redu- ção padrões, tais como hidrogênio na presença de um catalisador de metal tal como hidróxi- do de paládio em carbono em um solvente prótico, por exemplo, ácido acético, ou aqueles 20 descritos em “Handbook of Reagents for Organic Synthesis - Oxidising e Reducing Agents” editado por S.D.Burke e R.L.Danheiser. As metoxiamidas da fórmula (XIII) podem ser prepa- 10

radas pelo acoplamento dos ácidos da fórmula (XII) com cloridrato N1 O-dimetil hidroxilamina na presença de 1,1-carboniladiimidazol em um solvente aprótico anidroso, tal como dicloro- metano, durante 1-72 horas. As cetonas da fórmula (V) podem ser preparadas pela reação do metoxiamidas da fórmula (XIII) com reagentes organometálicos, tais como reagentes de Grignard1 em um solvente aprótico tipicamente tetraidrofurano em temperatura reduzida, normalmente 0°C em uma atmosfera inerte.

Os ácidos da fórmula (XII) também podem estar comercialmente disponíveis ou preparados de acordo com procedimentos da literatura padrão. Tais ácidos podem ser leva- dos pelo resto das reações no Esquema B.

Alternativamente, as cetonas da fórmula (V), em que R11 R21 R31 R41 e R10 são como definidos para fórmula (I), podem ser preparadas como mostrado no Esquema C.

Esquema C

,10

As cetonas da fórmula (XIV), em que R1, R21 R31 R41 e R10 são como definidos para fórmula (I), pode ser protegidas como os cetais através de reação com trimetilortoformato na presença de um catalisador ácido, tipicamente ácido p-toluenossulfônico, em metanol em 15 refluxo durante várias horas, tipicamente 1,5 horas. Os diidrofuranos da fórmula (XVI) po- dem ser preparados dos benzofuranos dos compostos da fórmula (XV) da fórmula (XI) u- sando agentes de redução padrões, tais como hidrogênio na presença de um catalisador de metal tal como hidróxido de paládio em carbono úmido em um solvente prótico, por exem- plo, 2-propanol, ou aqueles descritos em “Handbook of Reagents for Organic Synthesis - 20 Oxidising e Reducing Agents” editado por S.D.Burke e R.L.Danheiser. Ao usar as condições descritas acima, a desproteção do cetal ocorre e a cetona é reduzida para o álcool secundá- 10

rio. A oxidação para as cetonas da fórmula (V) pode ser efetuada usando os agentes de oxidação padrões, tais como dióxido de manganês em cicloexano ou aqueles descritos em “Handbook of Reagents for Organic Synthesis - Oxidising e Reducing Agents” editados por S.D.Burke e R.L.Danheiser.

Os compostos da fórmula (V), em que R10 = CH3 e R1, R21 R3 e R4 são como defini- dos para fórmula (I) podem ser preparados dos cloretos ácidos da fórmula (XVII) por reação com brometo de metilmagnésio na presença de acetilacetonato de ferro, em um solvente aprótico anidroso, tal como teraidrofurano, em temperatura reduzida, normalmente -78°C.

Em particular, as cetonas da fórmula (XXI) podem ser preparadas como mostrado no Esquema D.

Esquema D

R

HO

H

(XVIII)

(XXI)

(XX)

(XIX)

Os compostos da fórmula (XVIII), em que R11 R2, R3, e R4 são como definidos para fórmula (I) podem ser preparados pela adição de azodicarboxilato de diisopropila aos fenóis da fórmula (XVII) e but-3-en-2-ol na presença de trifenilafosfina em um solvente adequado, tipicamente tetraidrofurano, fazendo com que a temperatura não aumente para acima de 15 20°C durante a adição. A reação é em seguida agitada em temperatura ambiente durante um período prolongado de tempo, tipicamente 18 horas. O composto da fórmula (XIX) pode ser preparado do composto da fórmula (XVIII) aquecendo-se durante um período de tempo, 15-60 minutos, em um solvente em ponto de ebulição elevado tipicamente a 250°C, tal como N, N-dietilanilina, usando, por exemplo, um forno de microonda de 300W. Os compostos da 20 fórmula (XIX) são oxidados para (XX) usando 3-cloroperbenzóico em um solvente aprótico, tal como diclorometano, sob uma atmosfera inerte, em temperatura reduzida, tipicamente 0°C, durante a noite. As cetonas da fórmula (XXI) podem ser preparadas dos alcoóis da fórmula (XX) usando os agentes de oxidação padrões, tais como Dess-Martin periodinane ou aqueles descritos em “Handbook of Reagents for Organic Synthesis -Oxidising e Redu- cing Agents” editado por S.D.Burke e R.L.Danheiser. 2 Síntese dos compostos da fórmula (Ib)

Os compostos da fórmula (lB), em que R11 R21 R31 R41 R51 R61 R71 R81 R9 e R10 são definidos como para os compostos da fórmula (I) e R11 é C1-C4 alquila, podem ser prepara- 5 dos pela N-alquilação dos compostos da fórmula (Ia) usando procedimentos da literatura padrão bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Por exemplo, o ânion dos com- postos da fórmula (Ia) pode ser preparado in situ pela adição de hidreto de sódio, ou outra base forte, em um solvente aprótico dipolar tal como tetraidrofurano em temperatura reduzi- da, normalmente 0°C. As amidas N-alquiladas da fórmula (Ib) podem ser preparadas por 10 reação ânion com compostos da fórmula R11-Y, em que Y é um grupo de saída adequado, incluindo porém não restrito a -halo, tal como cloreto, brometo ou iodeto, metanossulfonato (mesilato), e toluenossulfonato (tosilato) em temperatura ambiente durante várias horas, tipicamente 16 horas.

3 Síntese de compostos da fórmula (1c)

Os compostos da fórmula (Ic), em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R71 R81 R9 e R10 são

definidos como para os compostos da fórmula (I), podem ser preparados dos compostos da fórmula (Ia) usando condições da literatura padrão para converter amidas para tioamidas. Por exemplo, por refluxo com o reagente de Lawesson durante várias horas, tipicamente 16 horas, em um solvente adequado, tipicamente tetraidrofurano.

5 Interconversões de arupo funcional.

Os substituintes, R1, R2, R3 e R4, em que como definido para compostos da fórmula

(I), em compostos da fórmula (Ia) ou compostos da fórmula (V), podem ser convertidos, onde quimicamente possível, para outros substituintes, R1, R2, R3 e R4 como definido para os compostos da fórmula (Ia). Por exemplo, os compostos da fórmula (Ia) ou (V), em que um ou mais de R1, R21 R3 e R4 é NH2, que podem ser obtidos por redução do composto nitro- substituído correspondente usando agentes de redução padrões tais como aqueles descri- tos em “Handbook of Reagents for Organic Synthesis -Oxidising e Reducing Agents” edita- do por S.D.Burke e R.L.Danheiser, podem ser mono/bis alquilados, mono/bis sulfonilados ou acilados usando condições de literatura padrões.

Os compostos da fórmula (Ia) ou compostos da fórmula (V), em que um dentre R1, R2, R3 e R4 é halo, particularmente bromo, são intermediários particularmente úteis para a preparação de outros compostos da fórmula (Ia) ou compostos da fórmula (V). Tais compos- tos de bromo podem sofrer acoplamentos de Suzuki com ésteres ou ácidos borônicos subs- tituídos na presença de um catalisador de paládio(O) ou paládio(ll) para produzir os compos- tos da fórmula (IA) ou compostos da fórmula (V), em que um dentre R1, R21 R3 e R4 é alquila, ou cicloalquila, ou cicloalquilalquila, ou arila, ou arilalquila. Os ésteres podem ser obtidos de tais compostos de bromo pela carbonilação catalisada por Pd usando monóxido de carbono na presença de alcoóis em um solvente tal como N, N-dimetil formamida. Estes ésteres po- dem ser convertidos para ácidos e amidas usando procedimentos da literatura padrão bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Estes compostos de bromo também podem sofrer uma variedade de reações de acoplamento organometálico. Para estas reações, ou- tros grupos funcionais sensíveis em outro lugar na molécula podem requerer proteção apro- priada. Por exemplo, litiação usando lítio de butila em solventes apróticos, tais como tetrai- drofurano, em uma atmosfera inerte, produz espécies de lítio de arila intermediárias que podem ser reagidas com sulfetos de dialquila para produzir os derivados de alquiltio. Estes são facilmente oxidados para sulfóxidos e sulfonas usando os agentes de oxidação padrões, tais como aqueles descritos em “Handbook of Reagents for Organic Synthesis -Oxidising e Reducing Agents” editado por S.D.Burke e R.L.Danheiser.

Estas espécies de lítio de arila podem ser reagidas com ésteres de cloroformato pa- ra produzir os compostos da fórmula (Ia) ou compostos da fórmula (V), em que um dentre R1, R2, R3 e R4 é - COO(alquila).

Os compostos de bromo também podem sofrer acoplamentos de Stille, Tebbe, Bu- chwald e Heck de acordo com procedimentos descritos na literatura.

Em particular, os compostos da fórmula (V) em que R3 = iodo podem ser converti- dos para os compostos da fórmula (V), em que R3 é ciano, por reação com cianeto cuproso, na presença de brometo de tetrabutilamônio em água usando um forno de microonda de 100W para aquecer a reação em temperaturas que variam de 140°-180°C durante alguns minutos, tipicamente não mais do que 3 minutos. Os compostos da fórmula (V), em que R3 é bromo (ou cloro) podem ser preparados do composto de iodo correspondente através de sonicação com brometo de níquel (ou cloreto) em DMF durante 15-45 minutos, tipicamente 20 minutos, em seguida ao aquecimento em um forno de microonda de 100W a 170°C du- rante alguns minutos, tipicamente 5 minutos. Especificamente, o ácido 5-iodo-2,3-diidro-1- benzofuran-2-carboxílico pode ser preparado de ácido 2,3-diidro-1- benzofuran-2-carboxílico através de iodação com dicloroiodato de benziltrimetilamônio na presença de cloreto de zin- 5 co em um solvente adequado, tipicamente ácido acético, a temperatura ambiente durante 30-50 horas.

Também será apreciado por pessoas versadas na técnica que, em certos dos pro- cessos descritos, a ordem das etapas sintéticas empregadas pode ser variada e dependerá entre outras coisas de fatores tais como a natureza de outros grupos funcionais presentes 10 em um substrato particular, a disponibilidade de intermediários fundamentais, e a estratégia do grupo de proteção (se algum) a ser adotado. Claramente, tais fatores também influencia- rão a escolha de reagente para uso nas referidas etapas sintéticas.

A pessoa versada apreciará que os compostos da invenção podem ser feitos atra- vés de métodos diferentes daqueles descritos aqui, por adaptação dos métodos descritos 15 aqui e/ou adaptação dos métodos conhecidos na técnica, por exemplo, a técnica descrita aqui, ou usando livros padrões tais como "Comprehensive Organic Transformations - A Gui- de to Functional Group Transformations", RC Larock, WiIey-VCH (1999 ou edições posterio- res).

Será entendido que os métodos de transformação sintética mencionados aqui são somente exemplares e eles podem ser realizados em várias sequencias diferentes para que os compostos desejados possam ser montados eficazmente. O químico versado exercerá o seu julgamento e habilidade quanto à sequencia mais eficiente de reações para síntese de um determinado composto alvo.

Os compostos da fórmula (I) têm atividade antiparasitária e desse modo são úteis no controle de infestações parasitárias em animais hospedeiros.

O parasita pode ser um endoparasite, tal como um helminto, ou um ectoparasito, tal como um artrópode.

Os exemplos de helmintos incluem parasitas do phylum Platyhelminthes (tal como cestódeos e trematódeos; por exemplo, Fasciola spp.; Fascioloides spp.; Paramphistomum 30 spp.; Dicrocoelium spp.; Eurytrema spp.; Ophisthorehis spp.; Fasciolopsis spp.; Eehinostoma spp.; Paragonimus spp.) e o phylum Nematoda (tal como nematódeos de tecido, filarial, e intestinal; por exemplo, Haemonehus spp.; Ostertagia spp.; Cooperia spp.; Oesphagasto- mum spp.; Nematodirus spp.; Dietyoeaulus spp.; Triehuris spp.; Toxoeara spp.; Toxasearis spp.; Triehinella spp.; Dirofilaria spp.; Aneyelostoma spp.; Neeator spp.; Strongyloides spp.; 35 Capillaria spp.; Asearis spp.; Enterobius spp.; e Trichostrongylus spp.).

Os exemplos de artrópodes incluem Acarina, incluindo carrapatos (por exemplo, I- xodes spp., Boophilus spp., por exemplo, Boophilus mieroplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., por exemplo, Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (por exemplo, Omithodorus moubata)), ácaros (por exemplo, Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sareoptes spp., por exemplo, Sareoptes seabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombieula spp.); dípteros (por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Museidae spp., por exemplo, Stomoxys ealeitrans e Haematobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemípteros (por exemplo, Triatoma Spp.); Ftirápteros (por exemplo, Damalinia Spp., Linognathus Spp.); Si- fonápteros (por exemplo, Ctenocephalides Spp.); Dictiópteros (por exemplo, Periplaneta Spp., Blatella Spp.) e Himenópteros (por exemplo, Monomorium Pharaonis).

Os compostos da fórmula (I) são particularmente úteis para o controle de infesta- ções de helminto.

O animal hospedeiro pode ser um mamífero ou um não mamífero, tal como um pássaro ou um peixe. Onde o animal hospedeiro é um mamífero, pode ser um humano ou mamífero não humano. Os mamíferos não humanos incluem animais de gado e animais de estimação, tal como gado, ovelha, cabras, eqüinos, suínos, cachorros e gatos.

Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados por qualquer rotina adequa- da. Os exemplos de rotinas adequadas de administração incluem administração oral, tópica e parenteral. A escolha da rotina dependerá da espécie do animal hospedeiro e da natureza da infestação parasitária. Por exemplo, a administração oral poderia ser preferida no caso de um hospedeiro humano ou animal de estimação, ou para o tratamento de endoparasitas, ao mesmo tempo em que a administração tópica poderia ser mais conveniente para tratar números grandes de animais de gado tal como um rebanho de gado.

Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados sozinhos ou em uma formu- lação apropriada ao uso específico considerado. Geralmente, eles serão administrados co- mo uma formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitá- vel. O termo “excipiente” é aqui usado para descrever qualquer ingrediente diferente dos componentes ativos. A escolha do excipiente dependerá em uma grande extensão de fato- res tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente em solubilidade e estabilidade, e da natureza da forma de dosagem.

Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos, por exemplo, dispersões secadas por pulverização ou quando produzidos por ex- trusão por fusão ou nano-moagem. Por exemplo, eles podem ser obtidos como tampões sólidos, pós, ou películas (por exemplo, películas mucoadesivas ou de dissolução rápida) por métodos tais como precipitação, cristalização, liofilização, ou secagem por pulverização, ou secagem evaporativa. A secagem por microonda ou rádio freqüência pode ser usada para este propósito.

Os métodos pelos quais os compostos da fórmula (I) podem ser administrados in- cluem administração oral através de cápsula, bolo, comprimidos, pós, pastilhas, mastigá- veis, multi e nanopartículas, géis, solução sólida, películas, sprays, ou formulação líquida. As formas líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes, purgantes e elixires. Tais formu- lações podem ser empregadas como cargas em cápsulas macias ou duras e tipicamente compreendem um veículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, me- tilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê. Os pugantes orais são geralmente preparados dissol- vendo-se ou suspendendo-se o ingrediente ativo em um meio adequado.

Desse modo, as composições úteis para administração oral podem ser preparadas misturando-se o ingrediente ativo com um diluente finamente dividido adequado e/ou agente de desintegração e/ou aglutinante, e/ou lubrificante etc. Outros possíveis ingredientes inclu- em anti-oxidantes, corantes, agentes flavorizantes, preservativos e agentes de mascara- mento de sabor.

Para formas de dosagem orais, dependendo da dose, o fármaco pode preparar de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma de dosagem. Os exemplos de disintegrantes adequados para uso inclu- em glicolato de amido de sódio, celulose de carboximetil de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilapirrolidona, celulose de metila, celulose de hidroxipropila substituída por alquila inferior, amido, amido pregelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1% em peso a 25% em peso, preferi- velmente de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem.

Os aglutinantes geralmente são usados para apresentar qualidades aderentes a uma formulação de comprimido. Os exemplos de aglutinantes adequados para uso incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, amidos naturais e sintéticos, polivinilapirrolidona, amido pregelatinizado, celulose de hidroxipropila e metilcelulose de hi- droxipropila. Os exemplos de diluentes incluem Iactose (monoidrato, monoidrato secado por pulverização, anidroso e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose mi- crocristalina, amido e diidrato de fosfato de cálcio dibásico.

As formulações orais também podem opcionalmente compreender agentes tensoa- tivos, tais como sulfato de Iaurila de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silicone e talco. Quando presente, os agentes tensoativos podem compreender de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido, e os deslizantes podem compreender de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.

Os lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de estearila de sódio, e misturas de estearato de magnésio com sulfato de Iaurila de sódio. Os lubrificantes geralmente compreendem de 0,25% em peso a 10% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido. Os comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de fármaco, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de disintegran- te, e de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.

A formulação de comprimidos é descrita em “Pharmaceutical Dosage Forms: Ta- blets, Vol. 1”, por H. Lieberman e L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0- 8247-6918-X).

Os compostos da fórmula (I) podem ser administrados topicamente à pele, isto é dermicamente ou transdermicamente. Os compostos também podem ser administrados pela mucosa ou membranas mucosas. As formulações típicas para este propósito incluem der- ramamento, manchamento, mergulho, pulverização, musse, xampu, formulação de pó, géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, ungüentos, pós de polvilhamento, bandagem, espu- mas, películas, emplastros de pele, tabletes, implantes, esponjas, fibras, bandagens e mi- croemulsões. Os Iipossomas também podem ser usados. Os veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Os realçadores de penetração podem ser incorporados - veja, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 por Finnin e Morgan (outubro de 1999). As formulações de derrama- mento ou manchamento podem ser preparadas dissolvendo-se o ingrediente ativo em um veículo portador de líquido aceitável tal como digol de butila, parafina líquida ou um éster não volátil, opcionalmente com a adição de um componente volátil tal como propan-2-ol. Alternativamente, as formulações de derramamento, manchamento ou pulverização podem ser preparadas por encapsulação, para deixar um resíduo de agente ativo na superfície do animal.

As formulações injetáveis podem ser preparadas na forma de uma solução estéril que pode conter outras substâncias, por exemplo, sais ou glicose suficientes para tornar a solução isotônica com sangue. Os portadores líquidos aceitáveis incluem óleos vegetais tais como óleo de gergelim, glicerídeos tais como triacetina, ésteres, tais como benzoato de benzila, miristato de isopropila e derivados de ácidos graxos de propileno glicol, como tam- bém solventes orgânicos, tal como pirrolidin-2-ona e formal glicerol. As formulações são preparadas dissolvendo ou suspendendo o ingrediente ativo no veículo líquido tal que a for- mulação final contenha de 0,01 a 10% em peso do ingrediente ativo. Estas formulações po- dem ser auto-preservantes, auto-esterilizantes ou podem ser não estéreis para que os pre- servativos possam ser opcionalmente adicionados.

Igualmente adequadamente os compostos da fórmula (I) podem ser administrados parenteralmente, ou através de injeção diretamente na corrente sangüínea, músculo ou em um órgão interno. As rotinas adequadas para administração parenteral incluem intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracrania- na, intramuscular e subcutânea. Os dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infu- são. As formulações parenterais são soluções tipicamente aquosas que podem conter exci- 5 pientes tais como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (preferivelmente a um pH de 3 a 9), porém, para algumas aplicações, eles podem ser mais adequadamente formula- dos como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca em pó a ser usada jun- to com um veículo adequado tal como água estéril, sem pirogênio. A preparação de formu- lações parenterais sob condições estéreis, por exemplo, através de liofilização, pode ser 10 facilmente realizada usando técnicas farmacêuticas padrões bem conhecidas por aqueles versados na técnica. A solubilidade dos compostos da fórmula (I) usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tal como a incorporação de agentes de aumento de solubilidade.

Tais formulações são preparadas de uma maneira convencional de acordo com a prática padrão médica ou veterinária.

Estas formulações variarão com respeito ao peso de composto ativo contido nas mesmas, dependendo das espécies de animal hospedeiro a serem tratadas, da gravidade e tipo de infecção e do peso do corpo do hospedeiro. Para administração parenteral, tópica e oral, as faixas de dose típicas do ingrediente ativo são 0,01 a 100 mg por kg de peso corpo- ral do animal. Preferivelmente a faixa é 0.1 a 10mg por kg.

As formulações podem ser de liberação imediata ou podem ser designadas para ter um perfil de liberação controlada ou modificada. As formulações de liberação modificadas incluem aquelas formulações que têm uma liberação retardada, prolongada, pulsada, alve- jada, ou programada. As formulações de liberação modificada adequadas para os propósi- 25 tos da invenção são descritas na Patente U.S.A. No. 6.106.864. Os detalhes de outras tec- nologias de liberação adequadas tais como dispersões de energia elevada e partículas os- móticas e cobertas, serão encontrados em Verma e outros, Pharmaceutical Technology On- line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de chiclete para alcançar liberação controlada é descrito em WO 00/35298. Alternativamente, os compostos da invenção podem ser formulados como 30 um sólido, semi-sólido, ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implan- tado que fornece liberação modificada do composto ativo. Os exemplos de tais formulações incluem stents revestidos de fármaco e microesferas de PGLA.

Como uma alternativa os compostos da fórmula (I) podem ser administrados a um animal não humano com a comida para animais e para este propósito um aditivo de alimen- to concentrado ou pré-mistura podem ser preparados para misturar com o alimento animal normal.

Os compostos da fórmula (I) podem ser usados vantajosamente em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, incluindo, porém não limitado a, agentes antiparasitários adicionais.

Os exemplos de agentes antiparasitários que podem ser usados em combinação com os compostos da fórmula (I) incluem os agentes anti-helmínticos, fasciolicidas e ectopa- rasiticidas.

Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I) são usados em combinação com um segundo agente anti-helmíntico. Uma tal combinação pode reduzir a probabilidade de desenvolver resistência. Os agentes anti-helmínticos adicionais adequados incluem:

*a classe de Iactona macrocíclica de compostos (tal como derivados de ivermecti-

na, avermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, selamectina, moxi- dectina, nemadectina, milbemicina e milbemicina tais como aqueles descritos em EP- 357460, EP-444964 e EP-594291, e derivados de avermectina/milbemicina semi-sintéticos e biossínteticos tais como aqueles descritos em EUA-5015630, WO-9415944 e WO-9522552); ^benzimidazois (tais como albendazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol,

mebendazol, oxfendazol, oxibendazol e parbendazol);

•imidazotiazóis e tetraidropirimidines (tais como tetramisol, levamisol, pamoato de pirantel, oxantel ou morantel);

•derivados e análogos da classe de para-herquamida/marcfortina de agentes anti- helmínticos, particularmente 2-desoxopara-herquamida;

•nitroscanato;

•oxazolinas antiparasitárias (tais como aquelas descritas em US-5478855, US- 4639771 e DE-19520936);

•derivados e análogos da classe geral de agentes antiparasitários de dioxomorfoli- na como descrito em WO-9615121; e

•depsipeptídeos cíclicos (tais como aqueles descritos em WO-9611945, WO- 9319053, W0-9325543, EP-626375, EP-382173, WO-9419334, EP-382173, e EP-503538, e particularmente emodepsídeo).

Em uma modalidade preferida, os compostos da fórmula (I) são usados em combi- nação com um agente anti-helmíntico de Iactona macrocíclica selecionado de ivermectina, avermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, selamectina, moxidec- tina, nemadectina e oxima de milbemicina.

Em outra modalidade preferida, os compostos da fórmula (I) são usados em combi- nação com um benzimidazol que o agente anti-helmíntico selecionou de albendazol, cam- bendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol e parbendazol.

Em outra modalidade preferida, os compostos da fórmula (I) são usados em combi- nação com agente anti-helmíntico selecionado de tetramisol, levamisol, pamoato de pirantel, oxantel e morantel.

Em outra modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I) são usados em combinação com um trematocida, por exemplo, um fasciolicida. Os agentes adequados in- cluem closantel, triclabendazol, clorsulon, rafoxanida, niclosamida, praziquantel e epsipran- tel.

Em outra modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I) são usados em combinação com um agente ectoparasiticida. Os agentes adequados incluem:

•pirazóis de arila (tal como fipronil);

•piretróides;

«organofosfatos;

•reguladores de crescimento de insetos (tais como lufenurona);

•agonistas de ecdissona (tais como tebufenozida e similares):

•espinosinas (tais como Spinosad), e •neonicotinóides (tais como imidacloprida e similar).

Quando os compostos da fórmula (I) são usados para tratar uma infestação parasi-

tária em um animal de gado então eles podem ser usados em combinação com quaisquer dos agentes geralmente conhecidos na técnica por serem úteis como aditivos de alimento para tais animais de gado, e são descritos que em tais manuais como “2006 Feed Additive Companion” e “Handbook of Feed Additives 2006”. Os agentes adequados incluem:

*ionoforos de poliéter (tais como lasalocid, monensina, salinomicina, narasina e Iai-

dlomicina);

•antibióticos (tais como tetraciclinas, bacitracina, tilosina, tiamulina, lincomicina, vir- giniamicina, antibacterianos de quinolona e carbadox);

•derivados de esteróide (tais como acetato de melengesterol);

«agentes para a prevenção ou tratamento de acidose de rume sub-agudo (tal como

bicarbonato de sódio, acarbose e outros inibidores de amilase ou glicosidase);

•agentes de qualidade de carcaça/anabólicos (tal como Iigandos beta adrenérgicos, incluindo ractopamina, salbutamol e almeterol); e

•outros suplementos (tal como enzimas, minerais e vitaminas).

Os dois componentes podem ser administrados simultaneamente, consecutivamen-

te ou separadamente. Onde os dois componentes são administrados consecutivamente ou separadamente então eles podem ser dados ambos pela mesma rotina, ou podem ser ad- ministrados através de rotinas diferentes.

Como usado aqui, a administração simultânea significa a administração de ambos os componentes ao animal hospedeiro em uma única ação, que requer incorporar os dois componentes em uma unidade de dosagem única, tal como um único comprimido ou uma única solução de derramamento. A administração seqüencial significa a administração de cada componente, é uma ação separada, porém as duas ações estão ligadas. Por exemplo, a administração de um comprimido que compreende um componente e uma segunda comprimido que compreen- dem o segundo componente é considerada ser administração seqüencial, até mesmo se dois comprimidos são dados ao animal hospedeiro ao mesmo tempo.

A administração separada se refere à administração de cada componente indepen- dentemente do outro.

Para conveniência, a administração simultânea pode ser preferível.

Os dois componentes podem ser apresentados na forma de kit. Um tal kit compre- ende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais con- tém um composto da fórmula (I) e uma contém um agente antiparasitário adicional, e os meios para reter separadamente as referidas composições, tal como um recipiente, garrafa dividida, ou pacote de folha metálica dividido. Um exemplo de tal kit é o pacote de bolha familiar usado para o empacotamento dos comprimidos, cápsulas e similares.

O kit é particularmente adequado para administrar formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, ou para titular as composições separadas contra outra. Para ajudar na complacência, o kit tipicamente compreende orientações para administração e pode ser for- necido com um então chamado auxiliar de memória.

EXEMPLOS

Os seguintes Exemplos ilustram a preparação de compostos da fórmula (I).

Nos seguintes detalhes experimentais, os dados espectrais de ressonância magné- tica nuclear (N.m.r.) foram obtidos usando espectrômetros Varian Inova 300, Varian Inova 400, Varian Mercury 400, Varian Unityplus 400, Bruker CA 300MHz, Bruker AM 250MHz ou Varian T60 MHz, os desvios químicos observados sendo de acordo com as estruturas pro- postas. Os desvios químicos N.m.r. são citados em p.p.m a jusante de tetrametilsilano. Nos seguintes Exemplos, onde um Exemplo é indicado como sendo uma mistura de diastereoi- sômeros, então os integrais de n.m.r. mostrados se referem à relação relativa de integrais para o desvio químico citado. Os dados espectrais de massa foram obtidos em um espec- trômetro Finnigan ThermoQuest Aqa, um espectrômetro Waters micromass ZQ, ou Hewlett Packard GCMS System Model 5971. Os íones calculados e observados citados se recorrem à composição isotópica de massa menor. HPLC quer dizer cromatografia líquida de alto de- sempenho. Temperatura ambiente significa 20 a 25°C.

Quando a fonte de um precursor simples é não especificada, estes compostos po- dem ser obtidos de fornecedores comerciais ou de acordo com procedimentos da literatura. O seguinte é uma lista de fornecedores comerciais para tais compostos:

Sigma-Aldrich, P O Box 14508, St., Louis, MO, 63178, E.U.A., Fluorochem Ltd., Rua de Wesley, Glossop Velho, Derbyshire, SK13 7RY, REINO

UNIDO,

Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward HilI, MA, 01835, E.U.A.,

Apolo Seientifie Ltd., Whitefield Rd., Bredbury, Stockport, Cheshire, SK6 2QR, REINO UNIDO,

Fluka Chemie GmbH, Industriestrasse 25, P.O. Box 260, CH-9471 Buchs, Suíça, Ensaio Biológico

O teste de Haemonchus contortus L3 (HcL3) é usado para medir as atividades bio- lógicas dos compostos reivindicadas. O ensaio envolve teste in vitro contra H. contortus conduzido de acordo com o seguinte procedimento geral.

As larvas de HcL3 foram coletadas de ovelha infectada e, após a limpeza, armaze- nadas em água a 12°C durante até um mês. As larvas infecciosas viáveis foram exsheathed usando 10% de hipoclorito em solução de sal equilibrada de Tyrodes de Glicose contendo antibióticos e re-suspensas em meio basal (20 g/l de bacto-triptona, 5 g/l de extrato de Ieve- 15 dura, 57 g/l de glicose, 0,8 g/l de ortofosfato de diidrogênio de di-potássio, 0,8 g/l de ortofos- fato de diidrogênio de potássio e 2 //M de Hepes com antibióticos). 95 μ\ de suspensão para Iombriga foram adicionados a cada cavidade de uma placa de 96 cavidades.

Os compostos de teste foram dissolvidos em dimetilsulfóxido para produzir uma so- lução de matéria-prima de trabalho de 20mg/ml. A concentração de matéria prima foi diluída 20 1:10 em meios Basais para produzir 2,0 mg/ml (10% de DMSO). 5 μ\ da solução de compsto de matéria prima foram adicionados à suspensão de Iombriga para produzir uma concentra- ção final de 100 //g/ml. As placas foram seladas com película sensível a pressão e incuba- das a 37°C. Foram feitas observações 2 hrs, 24 hrs, 48 hrs, 72 hrs e 4 dias pós-tratamento usando um microscópio invertido. A atividade foi registrada se uma proporção significante 25 das Iombrigas estivesse morta ou adversamente afetada pelo composto quando comparada a cavidade de controle que contém 1% de DMSO. Os compostos foram inicialmente testa- dos em 100 //g/ml, a partir de onde as respostas de dose relevantes (100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1 //g/ml) foram conduzidas em experiências duplicadas para gerar n=2. Os dados foram registrados como dose efetiva mínima.

Exemplo 1

N-í1-Ciano-1-(5-ciano-2.3-diidro-1-benzofuran-2-il)etin-4-(trifluorometox0benzamida

A uma solução do composto de Preparação 1 (14,4 g, 67,5 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (14,0 ml, 81,0 mmol) em tetraidrofurano (100 ml), a 0°C, foi adicionado em gotas cloreto de 4-(trifluorometoxi)benzoíla (10,8 ml, 70,9 mmol) em tetraidrofurano (5 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h e então concen- trada em vácuo. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila (200 ml) e a solução foi lavada com ácido clorídrico (0,1M, 80 ml), solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa 5 saturada (100 ml) e salmoura (50 ml), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. Uma por- ção do resíduo (aproximadamente 5 g) foi purificada através de cromatografia de coluna (sílica), eluindo com 1% de metanol em diclorometano. As frações apropriadas foram com- binadas e concentradas para produzir c composto do Exemplo 1a (1,4 g) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.

O composto do Exemplo 1a (aproximadamente 3 g) foi purificado através de croma-

tografia flash automatizada (Biotage™, cartucho de sílica65M) com eluição gradiente, aceta- to de etila: cicloexano [5:95 a 60:40]. As frações apropriadas foram combinadas e concen- tradas para produzir o composto do Exemplo 1b (1,3 g) como um par de enantiômeros.

O composto do Exemplo 1b (200 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em etanol (4 ml) e os 15 enantiômeros foram separados através de cromatografia líquida preparativa automatizada (Gilson System, 250 x 50 mm ID Chiralcel DC, coluna de 20 μιτι, 50 ml/min) usando etanol: hexano [20:80] como a fase móvel. As frações apropriadas foram combinadas e concentra- das para produzir dois produtos enantiomericamente puros, o composto do Exemplo 1c (66 mg) e o composto de Exemplo 1d (65 mg).

Exemplo Comentário da Estrutura Tempo de re¬ MH+ encontrado/ H.c. (L3) tenção (min) Esperado MED pg/ml 1a Mistura de 4 diastereoi¬ - 402.0 3 sômeros 402.1 1b Segundo par de eluição - 402.1 de enantiômeros 402.1 1c Enantiômero único 15,36 402,2 402,1 1d Enantiômero único 33,87 402,2 402,1 Exemplo 1a

1H-NMR (CDCI3): 1,76 - 1,78 e 1,90 - 1,92 (3H), 3,39 - 3,46 (1H), 3,46 - 3,60 (1H), 5,20 - 5,24 e 5,59 - 5,62 (1H), 6,37 - 6,39 e 6,52 - 6,54 (1H), 6,86 - 6,91 (1H), 7,30 - 7,34 (2H), 7,48 - 7,51 (2H), 7,80 - 7,85 (2H)

Exemplo 1b

1H-NMR (CDCI3): 1,72 - 1,75 (3H), 3,35 - 3,40 (1H), 3,46 - 3,51 (1H), 5,58 - 5,61 (1 Η), 6,32 - 6,35 (1Η), 6,90 - 6,92 (1Η), 7,30 - 7,33 (2Η), 7,49 - 7,51 (2Η), 7,81 - 7,83 (2Η) Exemplo 1c

Tempo de retenção = 15,36 min, Chiralcel DC-H de 250 x 4,6 mm, coluna de 5 μιτι, etanol: hexano [20:80], 1 ml/min 1H-NMR (CDCI3): 1,89 - 1,92 (3H), 3,40 - 3,45 (1H), 3,52 - 3,58 (1H), 5,21 - 5,25

(1H), 6,90 - 6,93 (1H), 7,28-7,31 (2H), 7,50 - 7,53 (2H), 7,79 - 7,83 (2H)

Exemplo 1d

Tempo de retenção = 33,87 min, Chiralcel DC-H de 250 x 4.6 mm, coluna de 5 pm, etanol: hexano [20:80], 1 ml/min 1H-NMR (CDCI3): 1,88 - 1,92 (3H), 3,40 - 3,46 (1H), 3,52 - 3,59 (1H), 5,21 - 5,26

(1H), 6,92 - 6,95 (1H), 7,29 - 7,33 (2H), 7,49 - 7,53 (2H), 7,80 - 7,84 (2H)

Exemplo 2

N-H-Ciano-1-(5-ciano-2.3-diidro-1-benzofuran-2-i0etil1-4-

rftrifluorometintiolbenzamida

A uma solução do composto de Preparação 1 (216 mg, 1,0 mmol) e N1N-

diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,2 mmol) em tetraidrofurano (3 ml), a O0C, foi adicionado em gotas cloreto de 4-(trifluorometiltio)benzoíla (302 mg, 1,2 mmol) em tetraidrofurao (1 ml). A mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante 2 h e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com água e salmoura e extraído com acetato 20 de etila. Os extratos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resí- duo foi dissolvido em acetonitrila (2 ml) com algumas gotas de sulfóxido de dimetila e purifi- cado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Gilson System, 150 mm x 50 mm LUNA C18(2) coluna de 10//m, 120 ml/min) usando um gradiente de acetonitrila.água [55:45 (durante 16 min) para 98:2 (durante 3 min) para 55:45 (durante 1 min)]. As frações apropria- 25 das foram concentradas em vácuo para produzir o composto título (116 mg) como uma mis- tura de 4 diastereoisômeros.

(M-H+)' Experimental 416,1; esperado 416,1

1H-NMR (CDCI3): 1,75 - 1,77 e 1,88 - 1,90 (3H), 3,37 - 3,43 (1H), 3,50 - 3,60 (1H), 5,27 - 5,31 e 5,57 - 5,61 (1H), 6,77 - 6,83 (1H), 6,89 - 6,95 (1H), 7,50 - 7,54 (1H), 7,75 - 7,79 (2H), 7,80 - 7,88 (2H)

in vitro H.c. (L3) MED = 3 pg/ml Exemplo 3

N-í1-Ciano-1-(2.3-diidro-1-benzofuran-2-iDetin-4-(trifluorometoxhbenzamida P-CF3

A uma solução do composto de Preparação 2 (144 mg, 0,7 mmol) e N1N- diisopropilaetilamina (0,1 ml, 0,8 mmol) em tetraidrofurano (5 ml), a O0C, foi adicionado em gotas cloreto de 4-(trifluorometoxi)benzoíla (190 mg, 0,8 mmol) em tetraidrofurano (1 ml). A mistura de reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante 2 h e então con- 5 centrada em vácuo. O resíduo foi lavado com água e salmoura e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa auto- matizada (Gilson System, 150 mm x 50 mm LUNA C18(2) coluna de 10μητι, 120 ml/min) u- sando um gradiente de acetonitrila: água [55:45 (durante 20 min) para 98:2 (durante 3 min) 10 para 55:45 (durante 1 min)]. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para produzir o composto título (91 mg) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.

diisopropilaetilamina (0,2 ml, 1,1 mmol) em tetraidrofurano (5 ml), a O0C, foi adicionado em gotas cloreto de 4-(trifluorometil)benzoíla (233 mg, 1,1 mmol) em tetraidrofurano (1 ml). A mistura de reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente durante 2 h e então con- centrou em vácuo. O resíduo foi lavado com água e salmoura e extraiu com acetato de etilo. Os extratos combinados foram secados (MgS04) e concentrado em vácuo. O resíduo foi 25 dissolvido em acetonitrila (1.8 ml) com alguns gotas de sulphoxide de dimetil e purificou a- través de cromatografia líquida preparativa automatizada (Gilson System, 150 mm x 50 mm LUNA C18(2) 10(m coluna, 120 ml/min) usando um acetonitrila: gradiente de água [60:40 (para 18 min) para 98:2 (para 3 min) para 60:40 (para 1 min)]. As frações apropriadas esta- vam concentradas em vácuo dar o composto título (223 mg) como uma mistura de 4 diaste-

MH+ experimental 377,1; esperado 377,1

1H-NMR (CDCI3): 1,74 - 1,76 e 1,92 - 1,94 (3H), 3,30 - 3,60 (2H), 5,00 - 5,03 e 5,37

- 5,40 (1H), 6,47 - 6,50 e 6,60 - 6,63 (1H), 6,80 - 6,84 (1H), 6,95 - 6,99 (1H), 7,17 - 7,20 (1H),

7,21 - 7,28 (3H), 7,72 - 7,75 (1H), 7,80 - 7,83 (1H)

H.c. in vitro (L3) MED = 30 pg/ml Exemplo 4

N-ri-(5-Bromo-2.3-diidro-1-benzofuran-2-in-1-cianoetil1-4-(trifluorometinbenzamida

A uma solução do composto de Preparação 3 (241 mg, 0,9 mmol) e N1N- reoisômeros.

MH+ 439.8 experimental; esperou 439.0

1H-NMR (CDCI3): 1.72 -1.73 e 1.95 - 1.96 (3H), 3.40 - 3.60 (2H), 5.02 - 5.07 e 5.40

- 5.45 (1H), 6.42 - 6.44 e 6.60 - 6.62 (1H), 7.37 - 7.38 e 7.53 - 7.54 (1H), 7.70 - 7.79 (3H), 7.80 - 7.90 (2H), 8.18 - 8.20 e 8.25 - 8.27 (1H)

Exemplo 5

N-[1 -(5-Cloro-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il)-1 -cianoetil]-4-(trifluorometil)benzamida

Para uma solução do composto de Preparação 4 (266 mg, 1.2 mmol) e N1N- diisopropilaetilamina (0.3 ml, 1.4 mmol) em tetraidrofuran (5 ml), a 0(C, foi adicionado em 10 gotas 4-(trifluorometil)benzoyl cloreto (308 mg, 1.4 mmol) em tetraidrofuran (1 ml). A mistura de reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente durante 2 h e então concentrada em vácuo. O resíduo foi lavado com água e salmoura e extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi dis- solvido em acetonitrila (2 ml) com algumas gotas de sulfóxido de dimetila e purificado por 15 cromatografia líquida preparativa automatizada (Gilson System, 150 mm x 50 mm LUNA C18(2) coluna de 10//m, 120 ml/min) usando um gradiente de acetonitrila: água [60:40 (du- rante 18 min) para 98:2 (durante 3 min) para 60:40 (durante 1 min)]. As frações apropriadas foram concentradas em vácuo para produzir o composto título (161 mg) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.

MH+ experimental 393,8; esperado 394,1

1H-NMR (CDCI3): 1,73 - 1,75 e 1,92 - 1,93 (3H), 3,30 - 3,60 (2H), 5,04 - 5,08 e 5,40

- 5,43 (1H), 6,42 - 6,44 e 6,60 - 6,62 (1H), 7,10 - 7,18 (1H), 7,71 - 7,79 (3H), 7,80 - 7,90 (2H), 8,18 - 8,20 e 8,25-8,27 (1H)

H.c. in vitro (L3) MED = 30 Mg/ml Exemplo 6

N-[1 -Ciano-1 -(7-ciano-2,3-d iid ro-1 -benzof uran-2-il)etil]-4-(trifluorometoxi)benzam ida

A uma solução do composto de Preparação 5 (139 mg, 0,7 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,1 ml, 0,8 mmol) em tetraidrofurano (2 ml), a 0°C e sob nitrogênio, foi adicionado em gotas cloreto de 4-(trifluorometoxi)benzoíla (176 mg, 0,8 mmol) em tetraidro- furano (0,2 ml). A mistura de reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 18 h antes da adição de água (5 ml) e acetato de etila (5 ml). As duas camadas fo- ram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x7 ml). As fases or- gânicas combinadas foram lavadas com solução de carbonato de potássio aquosa (10%), 5 solução de cloreto de amônio aquosa saturada e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 ml) e purificado por cromatografia líqui- da preparativa automatizada (Gilson System, 150 mm x 50 mm LUNA C18(2) coluna de 10//m, 120 ml/min) usando um gradiente de acetonitrila: água [55:45 (durante 15 min) para 98:2 (durante 3 min) para 55:45 (durante 1 min)]. As frações apropriadas foram concentra- 10 das em vácuo para produzir o composto título (109 mg) como uma mistura de 4 diastereoi- sômeros.

(M-H+)' Experimental 400,1; esperado 400,1

1H-NMR (CDCI3): 1,96 - 1,97 e 1,98 - 2,00 (3H), 3,39 - 3,43 e 3,51 - 3,61 (2H), 5,20

- 5,23 e 5,62 - 5,65 (1H), 7,00 - 7,03 (1H), 7,29 - 7,35 (2H), 7,39 - 7,45 (2H), 7,80 - 7,82 e 7,83 - 7,85 (2H)

H.c. in vitro (L3) MED = 10 pg/ml

Semelhantemente preparado ao Exemplo 6 do composto de Preparação 5 e cloreto de 4-(trifluorometiltio)benzoíla foi:

Exemplo 7

N-H-Ciano-1-(7-ciano-2.3-diidro-1-benzofuran-2-il)etil1-4-

Ktrifluorometintiolbenzamida

(M-H+)' Experimental 416,1; esperado 416,1

1H-NMR (CDCI3): 1.96 - 1.97 e 1.98 - 2.00 (3H), 3.39 - 3.44 e 3.54 - 3.65 (2H), 5.20

- 5.23 e 5.63 - 5.65 (1H), 7.00 - 7.03 (1H), 7.39 - 7.45 (2H), 7.74 - 7.80 (3H), 7.83 - 7.85 (1H) H.c. in vitro (L3) MED = 10 pg/ml

Exemplo 8

N-í1-f7-Cloro-5-ciano-2.3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetill-4-(trifluorometoxi)

benzamida

A uma solução do composto de Preparação 19 (164 mg, 0,6 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,8 mmol) em diclorometano (1 ml), a 0°C, foi adicionado em gotas cloreto de 4-(trifluorometoxi)benzoíla (144 mg, 0,7 mmol) em diclorometano (1 ml). A mistura de reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 2 h, an- tes da adição de água (10 ml). A fase orgânica foi separada e passada por um filtro hidrofó- 5 bico (Whatman 1 PS) e o filtrado foi concentrado sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (1,5 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automa- tizada (Gilson System, 150 mm x 50 mm LUNA C18(2) coluna de 10μηη, 120 ml/min) usando um gradiente de acetonitrila: água [55:45 (durante 17 min) para 98:2 (durante 3 min) para 55:45 (durante 1 min)]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para pro- 10 duzir o composto título (61 mg) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.

MH+ experimental 436,0; esperado 436,1

1H-NMR (d6-acetona): 1,79 - 1,81 e 1,83 - 1,86 (3H), 3,60 - 3,70 e 3,80 - 3,85 (2H), 5,75 - 5,79 e 5,86 - 5,90 (1H), 7,41 - 7,45 (2H), 7,60 - 7,70 (2H), 8,01 - 8,05 (2H)

H.c. in vitro (L3) MED < 1 Mg/ml Exemplo 9

Ν-Γ1 -C7-Cloro-5-ciano-2.3-diidro-1 -benzofuran-2-il>1 -cianoetin-4-( pentafluorotiolbenzamida

A uma solução do composto de Preparação 19 (154 mg, 0,5 mmol) e N1N- diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,6 mmol) em diclorometano (1 ml), a 0°C, foi adicionado em gotas o composto de Preparação 24 (137 mg, 0,5 mmol) em diclorometano (1 ml). A mistura 20 de reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 2 h, antes da adição de água (10 ml). A fase orgânica foi separada e passada por um filtro hidrofóbico (Whatman 1PS) e o filtrado foi concentrado sob um fluxo de nitrogênio. O resíduo foi dissol- vido em acetonitrila (3 ml) e purificado por cromatografia líquida preparativa automatizada (Gilson System, 150 mm x 50 mm LUNA C18(2) coluna de 10//m, 120 ml/min) usando um 25 gradiente de acetonitrila: água [55:45 (durante 19 min) para 98:2 (durante 3 min) para 55:45 (durante 1 min)]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir o composto título (153 mg) como uma mistura de 4 diastereoisômeros.

MH+ experimental 478,0; esperado 478,0

1H-NMR (dg-acetona): 1,80 - 1,82 e 1,83 - 1,85 (3H), 3,60 - 3,75 e 3,80 - 3,85 (2H), 5,76 - 5,79 e 5,84-5,87 (1H), 7,60 - 7,65 (1H), 7,70 - 7,73 (1H), 8,00 - 8,03 (2H), 8,09-8,12 (2H)

H.c. in vitro (L3) MED < 1 pg/ml

PREPARAÇÕES As seguintes Preparações ilustram a síntese de certos intermediários usados na preparação dos Exemplos precedentes.

Preparação 1

2-(1-amino-1-cianoetiD-2.3-diidro-1-benzofuran-5-carbonitrila Uma mistura do composto de Preparação 6 (203 mg, 1,1 mmol), cloreto de amônio

(90 mg, 1.7 mmol) e amônio (7N de solução em metanol, 3,1 ml, 21,7 mmol) foi agitada a temperatura ambiente durante 10 min, antes da adição de cianeto de sódio (69 mg, 1,4 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 2 h e em seguida concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila e a solução foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto título (216 mg).

MH+ experimental 214,3; esperado 214,1

Semelhantemente preparado foi:

No. Nome MH+ Encontra¬ De Prep. Prep. do/ Esperado 2 2-a m i no-2-(2,3-d iid ro-1-be nzof u ra η-2-i I) 189,7 11 propanonitrila 189,1 3 2-amino-2-(5-bromo-2,3-diidro-1- 269,6 13 benzofuran-2-il)propanonitrila 267,0 4 2-amino-2-(5-cloro-2,3-diidro-1- 223,6 14 benzofuran-2-il)propanonitrila 223,1 2-(1 -amino-1 -cianoetil)-2,3-diidro-1 - 15 benzofuran-7-carbonitrila Preparação 5

2-(1-amino-1-cianoetin-2.3-diidro-1-benzofuran-7-carbonitrila 1H-NMR(CD3OD): 1,43 - 1,44 e 1,60 - 1,61 (3H), 3,40 - 3,44 (2H), 4,89 - 4,92 (1H),

6,99 - 7,02 (1H), 7,37 - 7,40 (1H), 7,78 - 7,50 (1H)

Preparação 6

2-Acetil-2.3-diidro-1-benzofuran-5-carbonitrila

Uma mistura do composto de Preparação 7 (413 mg, 1,4 mmol), brometo de tetra- 20 butilamônio (463 mg, 1,4 mmol) e cianeto de cobre (257 mg, 2,9 mmol) em água (1 ml) foi aquecida a 170°C em um forno de microonda (100W) durante 3 min. À mistura foi adiciona- da água (2 ml) e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter de dietila e à fase orgânica foi adicionada acetonitrila. A fase orgânica foi filtrada e o filtrado foi combinado com os extratos orgânicos, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resí- 25 duo foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica), eluindo com diclorometano. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir o composto título (208 mg).

MH+ experimental 188,1; esperado 188,1 Preparação 7

1-(5-lodo-2.3-diidro-1-benzofuran-2-inetanona

A uma solução do composto de Preparação 8 (39,8 g, 119,0 mmol) em tetraidrofu- rano (300 ml), a 0°C e sob nitrogênio, foi adicionado cloreto de metilmagnésio em gotas (3M em éter de dietila, 83,8 ml, 239,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 1 h e então extinguida por adição de solução de cloreto de amônio aquosa (10%, 35 ml). A mistu- 10 ra foi concentrada em vácuo e ao resíduo foi adicionada solução de cloreto de amônio a- quosa (10%, 200 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 100 ml) e os extratos combinados foram, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para produzir o composto título (28,4 g).

1H-NMR (CDCI3): 2,26-2,28 (3H), 3,22 - 3,25 (1H), 3,41 - 3,44 (1H), 5,00-5,03 (1H), 6,60-6,62 (1H), 7,40-7,43 (2H)

Preparação 8

5-lodo-N-metóxi-N-metil-2.3-diidro-1-benzofuran-2-carboxamida A uma solução do composto de Preparação 9 (2,4 g, 8,4 mmol) em diclorometano anidroso (20 ml), sob nitrogênio, foi adicionado 1,1'-carboniladiimidazol (1,5 g, 9,3 mmol). 20 Após agitação durante 3 dias, cloridrato de Ν,Ο-dimetilidroxilamina (903 mg, 9,3 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mis- tura foi lavada com ácido clorídrico (1N), seguido por 10% de solução de carbonato de po- tássio aquosa, e a fase orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir o composto título (1,6 g).

1H-NMR (CDCI3): 3,16 - 3,21 (3H), 3,32 - 3,40 (2H), 3,69 - 3,72 (3H), 5,41 - 5,48

(1H), 6,55 - 6,59 (1H), 7,31 - 7,39 (2H)

Preparação 9

Ácido 5-lodo-2.3-diidro-1-benzofuran-2-carboxílico

A uma solução do composto de Preparação 10 (39.5 g, 241,0 mmol) em ácido acé- 30 tico (395 ml) foi adicionado dicloroiodato de benziltrimetilamônio (125,0 g, 359,0 mmol) e cloreto de zinco (49,5 g, 363,0 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambi- ente durante 40 h e então extinguida com água (500 ml) e éter de metila de terc-butila (200 ml). A mistura foi extraída com diclorometano (6 x 200 ml) e os extratos combinados foram lavados com solução de tiossulfato de sódio aquosa (10%, 3 x 250 ml) e salmoura (200 ml), 35 secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. Ao resíduo foi adicionado cicloexano (200 ml) e a solução foi aquecida em refluxo, antes da adição de éter de metila de terc-butila para so- Iubilizar o resíduo. A solução foi esfriada a 0°C e o precipitado resultante foi coletado através de filtração e secado em vácuo para produzir o composto título (44,1 g).

(M-H+)' Experimental 289,0; esperado 289,0

Preparação 10

Ácido 2.3-Diidro-1-benzofuran-2-carboxílico Uma mistura de ácido 1-benzofuran-2-carboxílico (40,0 g, 250,0 mmol) e hidróxido

de paládio (20% em peso em carbono, 2,0 g) em ácido acético (400 ml) foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera de hidrogênio (80 psi) durante 2 h. A mistura foi filtrada para produzir uma solução do composto título (39,5 g) em ácido acético.

1H-NMR (d6-DMSO): 3.19 - 3.23 (1H), 3.50 - 3.54 (1H), 5.16 - 5.20 (1H), 6.78 - 6.82 (2H), 7.09- 7.12 (1H), 7.18 - 7.20 (1H)

Preparação 11

1-(2.3-Diidro-1-benzofuran-2-ihetanona

A uma solução do composto de Preparação 12 (352 mg, 1,7 mmol) em tetraidrofu- rano (10 ml), a 0°C e sob nitrogênio, foi adicionado brometo de metilmagnésio em gotas (3M 15 em éter de dietila, 1,13 ml, 3,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a O0C durante 1 h e então extinguida por adição de solução de cloreto de amônio aquosa saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) e os extratos combinados foram lavados com sal- moura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para produzir o composto título (246 mg).

MH+ experimental 163,2; esperado 163.1

Preparação 12

N-Metóxi-N-metil-2.3-diidro-1-benzofuran-2-carboxamida

A uma solução de ácido 2,3-diidro-1-benzofuran-2-carboxílico (500 mg, 3.1 mmol) em diclorometano anidroso (20 ml), sob nitrogênio, foi adicionado 1,1'-carboniladiimidazol 25 (543 mg, 3,4 mmol). Após agitação durante 1 h, cloridrato de Ν,Ο-dimetiidroxilamina (327 mg, 3,4 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente du- rante 18 h. A mistura foi lavada com ácido clorídrico (1N), seguido por 10% de solução de carbonato de potássio aquosa, e a fase orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concen- trada em vácuo para produzir o composto título (352 mg).

MH+ experimental 208,2; esperado 208,1

Preparação 13

1-(5-Bromo-2.3-diidro-1-benzofuran-2-i0etanona

Uma mistura do composto de Preparação 7 (288 mg, 1,0 mmol) e brometo de ní- quel (II) anidroso (437 mg, 2,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi sonicada durante 20 min e então aquecida a 170°C em um forno de microonda (100W) durante 5 min. A mis- tura foi dividida entre água (20 ml) e éter de dietila (20 ml) e as duas camadas foram sepa- radas. A camada aquosa foi re-extraída com éter de dietila e as fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para produzir o composto título (228 mg). 1H-NMR (CDCI3): 2,24 - 2,26 (3H), 3,22 - 3,26 (1H), 3,40 - 3,45 (1H), 5,00 - 5,03

(IH), 6,74 - 6,77 (1H), 7,20 - 7,25 (2H)

Preparação 14

1-(5-Cloro-2.3-diidro-1-benzofuran-2-i0etanona

Uma mistura do composto de Preparação 7 (288 mg, 1,0 mmol) e cloreto de níquel

(II) anidroso (475 mg, 2,0 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 ml) foi sonicada durante 20 min e então aquecida a 170°C em um forno de microonda (100W) durante 5 min. A mistura foi dividida entre água (20 ml) e éter de dietila (20 ml) e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter de dietila e as fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concentradas em vácuo para produzir o composto título (243 mg).

1H-NMR (CDCI3): 2,25 - 2,27 (3H), 3,22 - 3,27 (1H), 3,40 - 3,46 (1H), 5,00 - 5,04 (1H), 6,80 - 6,83 (1H), 7,10 - 7,20 (2H)

Preparação 15

2-Acetil-2.3-diidro-1-benzofuran-7-carbonitrila

A uma solução de Preparação 16 (457 mg, 2,4 mmol) em diclorometano (12 ml) foi adicionado o periodinano de Dess-Martin (1.1 g, 2,7 mmol) em diclorometano (18 ml). A mis- tura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 60 h e então vertida em éter de dietila (30 ml). A mistura foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa (1N) e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir o composto título (340 mg).

1H-NMR (CDCI3): 2,38-2,40 (3H), 3,40 - 3,50 (2H), 5,17 - 5,20 (1H), 6,96-6,99 (1H), 7,39-7,41 (2H)

Preparação 16

2-(1-HidroxietiD-2.3-diidro-1-benzofuran-7-carbonitrila

A uma solução de Preparação 17 (487 mg, 2,8 mmol) em diclorometano (10 ml), a O0C e sob nitrogênio, foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (606 mg, 3,5 mmol). A mis- tura de reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mis- tura foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa e a fase orgânica foi separa- da, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para produzir o com- posto título (457 mg), que foi diretamente usado na fase seguinte.

Preparação 17

3-r(2EVbut-2-en-1-il1-2-hidroxbenzonitrila

Uma mistura de Preparação 18 (900 mg, 5,2 mmol) e N,N-dietilanilina (1 ml) foi a- quecida em um forno de microonda (300W) a 250°C durante 30 min. A mistura de reação foi dividida entre éter de dietila e ácido clorídrico (1N) e as duas camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo para pro- duzir o composto título (487 mg).

1H-NMR (CDCI3): 1,74-1,76 (3H), 3,38-3,40 (2H), 5,55-5,65 (2H), 7,02-7,04 (1H), 7,16-7,20 (2H)

Preparação 18 2-r(1-Metilprop-2-en-1-i0oxi1benzonitrila

A uma mistura de salicilonitrila (2,0 g, 16,8 mmol) e but-3-en-2-ol (1,5 ml, 16,8 mmol) em tetraidrofurano (100 ml) foi adicionada trifenilafosfina (4,4 g, 16,8 mmol), seguido por azodicarboxilato de diisopropila (3,3 ml, 16,8 mmol) em tetraidrofurano (15 ml), adicio- nado em gotas para garantir que a temperatura de reação não se eleve acima de 20°C. A 10 mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h e então concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionado éter de dietila (20 ml) e a solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa (1N), secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia flash (sílica) com eluição de gradiente, éter de dietila: cicloexano [1:9 a 1:1], As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para pro- 15 duzir o composto título (1,9 g).

1H-NMR (CDCI3): 1,45-1,46 (3H), 4,81-4,84 (1H), 5,18-5,20 (1H), 5,24-5,26 (1H), 5,82-5,86 (1H), 6,97-7,00 (2H), 7,40-7,42 (1H), 7,48-7,50 (1H)

Preparação 19

2-(1-amino-1-cianoetilV7-cloro-2.3-diidro-1-benzofuran-5-carbonitrila Uma mistura do composto de Preparação 20 (189 mg, 0,9 mmol), cloreto de amônio

(71 mg, 1,3 mmol) e amônio (2M de solução em metanol, 8,5 ml, 17,1 mmol) foi agitada a temperatura ambiente durante 20 min, antes da adição de cianeto de sódio (55 mg, 1,1 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 19 h e cloreto de amônio adicional (71 mg,

1,3 mmol), amônio (2M de solução em metanol, 8,5 ml, 17,1 mmol) e cianeto de sódio (55 25 mg, 1,1 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente du- rante 80 h e em seguida extinguida por adição de solução de hidróxido de sódio aquosa (2M, 30 ml). A mistura foi extraída com tolueno (3 x 100 ml) e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para produzir o com- posto título (154 mg).

1H-NMR (CDCI3): 1,55 - 1,60 (3H), 3,40 - 3,48 (2H), 4,79 - 4,81 e 4,84 - 4,86 (1H),

7,38 - 7,40 (1H), 7,47 - 7,49 (1H)

Preparação 20

2-Acetil-7-cloro-2.3-diidro-1-benzofuran-5-carbonitrila

A uma solução do composto de Preparação 21 (615 mg, 1,9 mmol) em éter de meti- Ia de terc-butila (55 ml) foi adicionado o periodinano de Dess-Martin (980 mg, 2,3 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 22 h. À mistura foi adiciona- do éter de metila de terc-butila (30 ml) e a solução foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa (1M, 4 x 100 ml) e salmoura, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (3 ml) com algumas gotas de sulfóxido de dimetila e purificado através de cromatografia líquida preparativa automatizada (Gilson System, 150 mm x 50 mm LUNA C18(2) coluna de 10//m, 120 ml/min) usando um gradiente de acetonitri- 5 Ia: água [40:60 (durante 15 min) para 98:2 (durante 3 min) para 40:60 (durante 1 min)]. As frações apropriadas foram combinadas e concentradas para produzir o composto título (155 mg).

1H-NMR (CDCI3): 2,10 - 2,12 (3H), 3,20 - 3,22 (1H), 3,58 - 3,60 (1H), 6,99 - 7,00 (1H), 7,40 - 7,41 (1H), 7,52 - 7,53 (1H)

Preparação 21

7-Cloro-2-( 1 -hidroxietin-2.3-diidro-1 -benzofuran-5-carbonitrila

A uma solução do composto de Preparação 22 (1,3 g, 5,5 mmol) em diclorometano (45 ml), a 0°C e sob nitrogênio, foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzóico (50% de pureza,

3,3 g, 9,6 mmol). A mistura de reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente e agita- da durante 18 h. A mistura foi lavada com solução de carbonato de potássio aquosa (5%, 3 x 75 ml) e a fase orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada (MgSO4) e concen- trada em vácuo para produzir o composto título (591 mg).

1H-NMR (CDCI3): 1,21 - 1,23 (3H), 3,20 - 3,23 (1H), 3,37 - 3,40 (1H), 4,21 - 4,23 (1H), 4,84 - 4,86 (1H), 7,35 - 7,36 (1H), 7,42 - 7,43 (1H)

Preparação 22

3-r(2)-but-2-en-1-il1-5-cloro-4-hidroxibenzonitrila

Uma mistura do composto de Preparação 23 (1,4 g, 6,3 mmol) e N,N-dietilanilina (1,54 ml) foi aquecida em um forno de microonda CEM Discover™ (300W) a 200°C durante 10 min. À mistura de reação foi adicionado éter de metila de terc-butila (50 ml) e a solução 25 foi lavada com ácido clorídrico (1M, 3 x 50 ml). A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquosa (1M, 3 x 50 ml) e as lavagens de base combinadas foram ajusta- das para pH 1 por adição de ácido clorídrico concentrado e extraídas com éter de metila de terc-butila (3 x 100 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4) e concen- tradas em vácuo para produzir o composto título (1,1 g).

MH+ experimental 208,2; esperado 208,1

Preparação 23

3-Cloro-4-r( 1 -metilprop-2-en-1 -inoxilbenzonitrila

A uma mistura de trifeniIafosfina suportada por polímero (470 mg, 19,0 mmol) e 3- cloro-4-hidroxibenzonitrila (2,0 g, 13,0 mmol) em tetraidrofurano anidroso (28 ml) foi adicio- nada uma solução de azodicarboxilato de diisopropila (2,8 g, 13,8 mmol) em tetraidrofurano anidroso (27 ml). Após agitação durante 30 min, but-3-en-2-ol (1,1 ml, 13,0 mmol) em tetrai- drofurano anidroso (43 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi filtrada, lavando com tetraidrofurano anidroso (2 x 40 ml), e o filtrado foi concentrado em vácuo. Ao resíduo foi adicionado éter de metila de terc- butila (40 ml) e a solução foi lavada com hidróxido de sódio aquoso (1M, 3 x 100 ml) e sal- moura, secado (MgSO4) e concentrado em vácuo. O resíduo foi triturado com cicloexano (30 ml) para produzir o composto título (1.7 g).

1H-NMR (CDCI3): 1,52 - 1,54 (3H), 4,85 - 4,88 (1H), 5,21 - 5,29 (2H), 5,84 - 5,90 (1H), 6,98 - 7,00 (1H), 7,42 - 7,44 (1H), 7,61 - 7,62 (1H)

Preparação 24

Cloreto de 4-(Pentafluorotio)benzoíla Uma solução do composto de Preparação 25 (8,5 g, 34,3 mmol) em cloreto de tioni-

Ia (50 ml) foi aquecida a 65°C durante 4 h. A mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi triturado com tolueno para produzir o composto título (7,6 g).

1H-NMR (CDCI3): 7,95 - 8,00 (2H), 8,21 - 8,26 (2H)

Preparação 25 Ácido 4-(Pentafluorotio)benzóico

Uma mistura do composto de Preparação 26 (8,0 g, 34,8 mmol) e periodato de só- dio (30,5 g, 142,0 mmol) em acetonitrila (60 ml), tetracloreto de carbono (60 ml) e água (60 ml) foi desgaseificada e tratada com hidrato de cloreto de rutênio (III) (157 mg, 0,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h e então dividida entre éter 20 de dietila e água. As duas camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com solu- ção de hidróxido de sódio aquosa (IN). A fase aquosa foi ajustada para pH 1 por adição de ácido clorídrico e então extraída com éter de dietila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo para produzir o composto título (2,8 g).

(M-H+)' Experimental 247,1; esperado 247,0

Preparação 26

1 -(Pentafluorotio)-4-vinilbenzeno

Uma mistura do composto de Preparação 27 (16,6 g, 50,4 mmol), tribu- til(vinil)estanho (22,1 ml, 24,0 g, 75,6 mmol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,1 g, 1,8 30 mmol) em N,N-dimetilformamida (170 ml) foi purgada com nitrogênio e aquecida a 100°C durante 1,5 h. A mistura foi dividida entre éter de dietila e água e a fase orgânica foi separa- do, lavada com solução de fluoreto de potássio aquosa (2 x 50 ml) e salmoura, secada (Mg- SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica, 800 g), eluindo com pentanó. O resíduo foi também purificado por destilação para 35 produzir o composto título (18.0 g).

1H-NMR (CDCI3): 5,39 - 5,43 (1H), 5,80 - 5,84 (1H), 6,65 - 6,70 (1H), 7,41 - 7,44 (2H), 7,68 - 7,72 (2H) Preparação 27 1 -lodo-4-( oentafluorotiotòenzeno

A uma solução de 4-(pentafluorotio)anilina (15,0 g, 68,4 mmol) e gelo (40,0 g) em ácido clorídrico (12M, 30 ml) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (5,0 g, 72,5 mmol) em água (120 ml) a O0C. Após agitação durante 2 min, a mistura foi adicionada ao iodeto de potássio (13,0 g, 78,3 mmol) em água (120 ml), para garantir que a temperatura não se eleve para acima de 10°C. A mistura de reação foi agitada a O0C durante 10 min e em seguida em temperatura ambiente durante 60 h. A mistura foi extraída com éter de dieti- la (2 x 100 ml) e os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (sílica, 300 g), eluindo com éter/cicloexano de dietila [1:10]. As frações apropriadas foram combina- das e concentradas para produzir o composto título (16,6 g).

1H-NMR (CDCI3): 7,90 - 7,95 (2H), 8,20 - 8,25 (2H)

Todas as publicações, incluindo, porém não limitado às patentes emitidas, pedidos de patentes, e artigos de diário, citados neste pedido são aqui cada incorporado por referên- cia em sua totalidade.

Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência às modalidades des- critas, aqueles versados na técnica facilmente apreciarão que as experiências específicas detalhadas são somente ilustrativas da invenção. Deveria ser entendido que várias modifi- cações podem ser feitas sem afastar-se do espírito da invenção. Consequentemente, a in- venção está limitada somente pelas seguintes reivindicações.

Claims

1. Um composto da fórmula: <formula>formula see original document page 47</formula> ou um tautômero ou pró-fármaco do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel do referido composto, tautômero ou pró-fármaco, CARACTERIZADO pelo fato de que: X é O ou S; R1, R2, R3 e R4 são cada independentemente selecionados de H, halo, CN, (C1- C4)alquila opcionalmente substituída por Ra, (C3-C6)cicloalquila opcionalmente substituída por Ra, (C1-C4)IiaIoaIquiIa, Ar, He^1 Het81 CHO, CíOHCrC^alquila, C(O)-(C1-C4)InaIoaIquiIa, C(O)Ar, CÍOJHe^; C(O)ORb, C(O)NRcRd, ORb, O-CHO, OCÍOHCrC^alquila. OC(0)-(C|-C4)haloalquila, OC(O)Ar1 OCÍOJHe^; OC(O)ORe, OC(O)NRcRd, NRcRd, NH-CHO, NH-C(0)-(Ci-C4)alquila, NH-CÍOMCTC^haloalquila, NH-C(O)Ar1 NH-C^He^; NH-C(O)ORe, NH-C(O)NRcRd, NH-S(O)2Re, NH-S(O)2NRcRd, S(O)rRe e S(O)2NRcRd R5, R6, R7, R8 e R9 são cada independentemente selecionadas de H, halo, (C1- C4)alquila, (C3-C6)cicloalquiIa, (C1-C4JhaIoaIquiIa, O-(C1-C4)BlquiIal 0-(C3-C6)cicloalquila, O-(C1-C4)IiaIoaIquiIa, SF5, SÍOJm-ÍCrC^alquila, S(0)m-(C3-C6)cicloalquila e SÍOJm-ÍC!- C4)haloalquila; R10 é H ou (C1-C4JaIquiIa; R11 é H ou (C1-C4JaIquiIa; Ra é selecionado de CN, (C3-C6)cicloalquila, OR81 NRcRd, S(0)nRE, C(O)OR8, C(O)NRcRd, Ar, He^ e Het8; R8 é selecionado de H e Re; Rc e R0 são cada independentemente selecionado de H e Re, ou Rc e R0 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão presos para formar um anel de pirrolidina, piperidi- na, piperazina ou morfolina; Re é selecionado de Ar1 He^, (C3-C6)cicloalquila, (C1-C4JhaIoaIquiIa e (C1- C4)alquila opcionalmente substituída por (C3-C6)cicloalquila, Ar ou Het^ Ar é fenila opcionalmente de substituída com até três grupos independentemente selecionados de halo, (C1-C4JaIquiIa, OH e 0-(Ci-C4)alquila; He^ é um anel aromático de 5 ou 6 membros com um heteroátomo selecionado de N1 O e S1 e opcionalmente um ou dois átomos de nitrogênio adicionais, cujo anel pode op- cionalmente ser substituído com até três grupos independentemente selecionados de halo, (C1-C4JaIquiIa e 0-(Ci-C4)alquila; Het6 é um anel saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros com um ou dois heteroátomos selecionados de N, O e S, cujo anel pode opcionalmente ser substituído com até três grupos de (Ci-C4)alquila; m é 0, 1 ou 2; e n é 0, 1 ou 2.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1, R2, R3 e R4são independentemente cada selecionado de H1 F, Cl, Br, CN, C1-C4JaIquiIa, (Ci-C4)haloalquila e ORb; e Rb é (C1-C4JaIquiIa ou (C1-C4)IiaIoaIquiIa.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que pelo menos um dentre R1, R2, R3 e R4 é CN e pelo menos dois dentre R1, R2, R3 e R4 são H.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que um dentre R1 e R4 é H e o outro é selecionado de H, F, Cl, Br e CF3, e um dentre R2 e R3 é H e o outro é CN.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que um dentre R51 R61 R71 R8 e R9 é selecionado de halo, (C1-C4JhaIoaIquiIa, O-(C1-C4)IiaIoaIquiIa, SF5 e S(0)m-(CrC4)haloalquila e os outros são H.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que um dentre R6 e R7 é CF3, OCF3, SF5l SCF3 ou S(O)2CF3, e o outro é H.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é CF3, OCF3, SF5, SCF3 ou S(O)2CF3 e R7, R81 R10 e R11 são H.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é (C1-C4JaIquiIa.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que R10 é metila.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é H.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que X é O.

12. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 48</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R4 são independentemente cada selecio- nado de H, halo, CN, (Ci-C4)alquila opcionalmente substituído por Ra1 (Ci-C4)haloalquila e ORb; um dentre R2 e R3 é CN e o outro é selecionado de H e CN; um dentre R7 e R8 é CF3, OCF3, SF5, SCF3 ou S(O)2CF3 e o outro é H; Ra é selecionado de CN e ORb; Rb é selecionado de H e Re; e Re é selecionado de (C1-C4)IiaIoaIquiIa e (C1-C4JaIquiIa.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R4 são independentemente cada selecionados de H1 Cl, Br e CF3, R7 is CF3, OCF3, SF5, SCF3 or S(O)2CF3, e R8 é H.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que X é O.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado de H, Cl, Br e CF3, R2 é H, R3 é CN1 e R4 é H.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que são selecionados de: N-[1 -ciano-1 -(5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il)etil]-4- [(trifluorometil)tio]benzamida, N-{(1R *) -1-ciano-1-[(2R *) -5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran2-il]etil}-4- [(trifluorometil)tio] benzamida, N-{( 1 R)-1 -ciano-1 -[(2R)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran2-il]etil}-4- [(trifluorometil)tio]benzamida, N-{( 1 S )-1 -ciano-1 -[(2S)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran2-il]etil}-4- [(trifluorometil)tio]benzamida, N-{(1R *) -1-ciano-1-[(2S*) -5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran2-il]etil}-4- [(trifluorometil)tio] benzamida, N-{(1 R)-1-ciano-1-[(2S)-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran2-il]etil}-4- [(trifluorometil)tio]benzamida, N-{( 1 S)-1 -ciano-1 -[(2R)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il]etil}-4- [(trifluorometil)tio]benzamida, N-[1 -ciano-1 -(5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran2-il)etil]-4-(trifluorometoxi)benzamida, N-{(1R *) -1-ciano-1-[(2R *) -5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida, N-{(1 R )-1 -ciano-1 -[(2R)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida, N-{(1 S)-1 -ciano-1 -[(2S)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida N-{(1R *) -1-ciano-1-[(2S*) -5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida, N-{(1 R)-1 -ciano-1 -[(2S)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida, N-{(1 S)-1 -ciano-1 -[(2R)-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran2-il]etil}-4- (trifluorometoxi)benzamida, N-[1 -(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il)-1 -cianoetil]-4-(trifluorometoxi) benzamida, N-{(1R*) -1-[(2R*) -7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetil]-4- (trifluorometoxi) benzamida, N-{(1R)-1-[(2R)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetil]-4- (trifluorometoxi) benzamida, N-{(1S)-1-[(2S)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetil]-4- (trifluorometoxi) benzamida, N-{(1R *) -1-[(2S*) -7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran2-il)-1-cianoetil]-4- (trifluorometoxi) benzamida, N-{(1R)-1-[(2S)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetil]-4- (trifluorometoxi) benzamida, N-{(1S)-1-[(2R)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il)-1-cianoetil]-4- (trifluorometoxi) benzamida, N-[1 -(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1 -benzofuran-2-il)-1 -cianoetil]-4-(pentafluorotio) benzamida, N-{(1 R*) -1-[(2R*) -7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran2-il]-1-cianoetil]-4- (pentafluorotio) benzamida. N-{(1R)-1-[(2R)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]-1-cianoetil]-4- pentafluorotiobenzamida. N-{(1S)-1-[(2S)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]-1-cianoetil]-4- (pentafluorotio) benzamida, N-{(1R *) -1-[(2S *) -7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]-1-cianoetil]-4- (pentafluorotio) benzamida, N-{(1R)-1-[(2S)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]-1-cianoetil]-4- (pentafluorotio) benzamida, e N-{(1S)-1-[(2R)-7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1-benzofuran-2-il]-1-cianoetil]-4- (pentafluorotio) benzamida. ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso como um medicamento.

18. Uso de um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma infestação parasitária em um animal hospedeiro.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o animal hospedeiro é um animal não humano.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o parasita é um nematódeo.

21. Método de tratamento de uma infestação parasitária em um animal hospedeiro, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende tratar o referido animal hospedeiro com uma quantidade eficaz de um composto como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADA pelo fato de que também compreende um segundo agente terapêutico.

24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado de iver- mectina, avermectina, abamectina, emamectina, eprinomectina, doramectina, selamectina, moxidectina, nemadectina e oxima de milbemicina.

25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado de alben- dazol, cambendazol, fenbendazol, flubendazol, mebendazol, oxfendazol, oxibendazol e par- bendazol.

26. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado de tetra- misol, levamisol, pamoato de pirantel, oxantel e morantel.

27. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado de closan- tel, triclabendazol, clorsulon, rafoxanida, niclosamida, praziquantel e epsiprantel.

28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado de fipronil, lufenuron, tebufenozida, espinosad e imidacloprida.