BRPI0807492A2 - Dissociação rápida dos antagonistas do receptor de dopamina 2 - Google Patents

Dissociação rápida dos antagonistas do receptor de dopamina 2 Download PDF

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BRPI0807492A2
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Xavier Jean Michel Langlois
Jose Manuel Bartolome-Nebreda
Michiel Luc Maria Van Gool
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DISSOCIA- ÇÃO RÁPIDA DOS ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE DOPAMINA 2".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a piridazinas-4-aril-6-piperazin-1- 5 il-3-substituído-piridazinas que são a dissociação rápida dos antagonistas de receptor de dopamina 2, processos para preparar esses compostos, compo- sições farmacêuticas compreendendo esses compostos como um ingredien- te ativo. Os compostos encontram utilidade como remédios para tratar ou prevenir distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo esquizofrenia, 10 exercendo um efeito antipsicótico sem efeitos colaterais motores.
Descrição da Invenção
Esquizofrenia é uma doença mental grave e crônica que afeta aproximadamente 1% da população. Sintomas clínicos são evidentes relati- vamente cedo na vida, geralmente emergindo durante a adolescência ou no 15 início da idade adulta. Os sintomas de esquizofrenia são usualmente dividi- dos naqueles descritos como positivos, incluindo alucinações, ilusões e pen- samentos desorganizados e aqueles referidos como negativos, que incluem retirada do convívio social, afeto diminuído, pobreza no falar e a incapacida- de de experimentar prazer. Além disso, pacientes esquizofrênicos sofrem de 20 déficts cognitivos, tais como atenção e memória deterioradas. A etiologia da doença é ainda desconhecida, mas ações aberrantes do neurotransmissor têm sido dadas como hipóteses para sustentar os sintomas de esquizofrenia. A hipótese dopaminérgica é uma considerada com mais frequência; ela pro- põe que a hiperatividade de transmissão de dopamina é responsável pelos 25 sintomas positivos observados em pacientes esquizofrênicos. Essa hipótese é baseada na observação de que a dopamina intensifica os fármacos, tais como anfetamina ou cocaína, pode induzir psicose, e na correlação que existe entre doses clínicas de antipsicóticos e sua potência em bloquear os receptores de dopamina D2. Todos os antipsicóticos comercializados trans- 30 mitem sua eficácia terapêutica contra os sintomas positivos bloqueando o receptor de dopamina D2. À parte da eficácia clínica, parece que os princi- pais efeitos colaterais de antipsicóticos, tais como os sintomas extrapirami- dais (EPS) e a discinésia tardia, são também relacionados ao antagonismo da dopamina. Aqueles efeitos colaterais debilitantes aparecem com mais frequência com a típica ou primeira geração de antipsicótico (por exemplo, haloperidol). Eles são menos pronunciados com a atípica ou segunda gera- 5 ção de antipsicótico (por exemplo, rispiridona, olanzapina) e mesmo virtual- mente ausente com clozapina, que é considerada o protótipo do antipsicótico atípico. Entre as diferentes teorias propostas para explicar a baixa incidência de EPS observada com antipsicóticos atípicos, uma que tem chamado bas- tante atenção durante os últimos quinze anos é a hipótese de multirreceptor. 10 Segue-se que a partir dos estudos da ligação de receptor mostrando que muitos antipsicóticos atípicos interagem com vários outros receptores de neurotransmissor em adição aos receptores de dopamina D2, em particular com os receptores de serotonina 5-HT2, embora antipsicótico típico como o haloperidol se ligue mais seletivamente aos receptores de D2. Essa teoria 15 tem sido desafiada nos últimos anos porque todos os principais antipsicóti- cos atípicos ocupam totalmente os receptores de serotonina 5-HT2 em do- sagens clinicamente relevantes, mas ainda diferem em indução de efeitos colaterais motores. Como uma alternativa para a hipótese do multireceptor, Kapur e Seeman ("Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor 20 explain the action of atypical antipsychotics?: A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360-369) propuseram que os antipsicóticos atípicos podem ser distinguidos dos antipsicóticos típicos através das taxas nas quais eles se dissociam de receptores de dopamina D2. A rápida dissocia- ção do receptor D2 tornaria um antipsicótico mais acomodado à transmissão 25 de dopamina fisiológica, permitindo um efeito antipsicótico sem efeitos cola- terais motores. Esta hipótese é particularmente convincente quando a pes- soa considera clozapina e quetiapina. Estes dois fármacos têm a taxa mais rápida de dissociação dos receptores de dopamina D2 e portam o mais bai- xo risco de indução de EPS em seres humanos. Ao contrário, os antipsicóti- 30 cos atípicos associados com uma alta predominância de EPS são os mais lentos dissociadores de antagonistas de receptor de dopamina D2. Dessa maneira, identificar novos fármacos com base em sua taxa de dissociação de receptor de D2 parece uma estratégia válida para prover novos antipsicó- ticos atípicos.
Como declarado anteriormente, antipsicóticos atípicos atuais in- teragem com muitos receptores de neurotransmissores diferentes. Algumas dessas interações (tais como o bloqueio de receptores de serotonina 5-HT6 e dopamina D3) podem ser benéficas quando a degradação cognitiva e os sintomas negativos são considerados. Na realidade, inúmeros dados pré- clínicos têm mostrado que o antagonismo do receptor de 5-HT6 tem efeitos positivos sobre os processos cognitivos em roedores (Mitchell and Neumaier (2005) receptores de 5-HT6: um novo alvo para intensificação cognitiva. Pharmacology & Therapeutics 108:320-333). O antagonismo de 5-HT6 tem sido também ligado ao apetite e à supressão da ingestão de alimentos. Adi- cionalmente, o antagonismo de receptor de D3 intensifica a interação social em ratos sugerindo um possível benefício nos sintomas negativos em paci- entes esquizofrênicos (Joyce and Millan (2005) Dopamine D3 receptor anta- gonist as therapeutic agents. Drug Discovery Today 10: 917-925). Por outro lado, outras interações (tais como com receptores de adrenérgico a1, hista- mina H1 e serotonina 5-HT2C) são implicados na mediação de efeitos cola- terais, incluindo hipotensão, sedação, distúrbios metabólicos e ganho de pe- so. Dessa maneira, um objetivo adicional é combinar as propriedades de dissociação de receptor de D2 com inibição de receptores de serotonina 5- HT6 e dopamina D3 na ausência de interações com receptores de adrenér- gico a1, histamina H1 e serotonina 5-HT2C. Espera-se que tal perfil forneça novos compostos eficazes contra sintomas positivos, sintomas negativos e déficits cognitivos, enquanto tendo menos ou nenhum efeito colateral maior associado com os antipsicóticos atuais.
É objetivo da presente invenção prover novos compostos que são rápidos em dissociar antagonistas de receptor de dopamina 2 como também antagonistas de receptores de serotonina 5-HT6 e dopamina D3 30 que têm um perfil farmacológico vantajoso, como explicado aqui anterior- mente, em particular efeitos colaterais motores reduzidos, e interações mo- deradas ou negligenciadas com outros receptores resultando em uma redu- ção do risco de desenvolver distúrbios metabólicos.
Esse objetivo é alcançado através de novos compostos presen- tes de acordo com a Fórmula (I):
R5
λ N=N R6-N N—C )—R1
ν/Λ>-C
R4 R3 R2
(I)
e formas estereoisoméricas dos mesmos, em que R1 é cloro, trifluorometila ou ciano;
R2 é fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano, Ci.4alquila, Ci.4alquilóxi, Ci-4alquilsulfonila, perfluoroCi-4alquila, perfluoroCi.4alquilóxi, diC-i.4alquilamino, hidroxila, e fenila opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 10 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo consistin- do em halo, C-i-4alquila e perfluoroCi.4alquila; tienila; tienila substituída com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo con- sistindo em halo e C-|.4alquila; naftila; piridinila; pirrolila; benzotiazolila; indoli- la; quinolinila; C3-8Cicloalquila; ou 15 C5-7cicloalquenila;
R3 é hidrogênio, C1^alquila, C-|.4alquilóxi ou halo;
R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou Ci.4alquila, ou R4 e R5 juntos formam C-|.4alcanodi-ila; n é 1 ou 2; e
R6 é hidrogênio, Ci.4aiquila, hidróxiC2.4alquila, C3.6cicloalquila, C3-6Cicloalquil- C-i.4alquila, piridinilmetila, ou fenilmetila opcionalmente substituídos em fenila com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano, Ci_4alquila, C1^alquiloxi, C-i_4alquilsulfonila, perfluoroCi.4alquila, perfluoroCi.4alquilóxi e diCi_4alquilamino; ou R5 e R6 jun- 25 tos formam C2-5alcanodi-ila;
e os sais e solvatos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de acordo com a invenção são antagonistas de receptor de dissociação de D2. Além disso, os presentes compostos têm a- proximadamente a mesma afinidade para receptores de dopamina D3 e se- rotonina 5-HT6 que os receptores de dopamina D2. Até agora, como testa- do, os compostos são antagonistas nos três subtipos de receptor. Essa pro- priedade torna os compostos, de acordo com a invenção, especialmente a- propriados para uso como um remédio no tratamento ou prevenção de es- quizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio delusional, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, dis- túrbio psicótico devido a uma condição médica geral, distúrbio psicótico in- duzido por substância, distúrbio psicótico não-especificado de outra maneira; psicose associada com demência; distúrbio depressivo maior, distúrbio dis- tímico, distúrbio disfórico pré-menstrual, distúrbio depressivo não- especificado de outra maneira, distúrbio Bipolar I, distúrbio bipolar II, distúr- bio ciclotímico, distúrbio bipolar não-especificado de outra maneira, distúrbio do humor devido a uma condição médica geral, distúrbio do humor induzido por substância, distúrbio do humor não-especificado de outra maneira; dis- túrbio de ansiedade generalizado, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de estresse pós-traumático, retardamento mental; distúrbios desenvolvimentais invasivos; distúrbios de déficit de atenção, distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade, distúrbios de comportamento disruptivo; distúrbio de personalidade do tipo paranoide, distúrbio de personalidade do tipo esquizoide, distúrbio de personalidade do tipo esquizotípico; distúrbios de tic, síndrome de Tourette; dependência de substância; abuso de substância; retirada de substância; tricotilomania; e condições em que a cognição é prejudicada; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntingdon, demência do corpúsculo de Lewy, demência devido à doença de HIV, demência devido à doença de Creutz- feldt-Jakob; distúrbios amnésicos; deterioração cognitiva suave; e declínio cognitivo relacionado à idade; e distúrbios de alimentação tais como anore- xia e bulimia; e obesidade.
Uma pessoa versada pode fazer uma seleção de compostos com base nos dados experimentais providos na Parte Experimental aqui a seguir. Qualquer seleção de compostos está compreendida dentro desta invenção.
A invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) e formas es- tereoisoméricas dos mesmos, em que R1 é cloro, trifluorometila ou ciano;
Λ
R é fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano, C-|.4alquila, Ci-4alquilóxi, C1^alquilsulfonila, perfluoroC-i.4alquila, perfluoroC-i-4alquilóxi, diCi_4al quilamino, hidroxila, e fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes 10 cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, C-m alquila e perfluoroC-|.4alquila; tienila; tienila substituída com 1 ou 2 substituin- tes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C-Mal-quila; naftila; piridinila; pirrolila; benzotiazolila; indolila; quinolinila; C3-Scidoalquila; ou C5.7Cicloalquenila;
R3 é hidrogênio, C1^alquila ou halo;
R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou C1^alquila, ou R4 e R5juntos formam C1^alcanodi-Ila; n é 1 ou 2; e
e
R é hidrogênio, C1^alquila, hidróxiC2.4alquila, C3-6cicloalquila, C3.6ci- 20 cloalquilC-|.4alquila, ou fenilmetila substituída em fenila com 1, 2 ou 3 substi- tuintes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano, C1^alquila, C1^alquiloxi, C1^alquilsulfonila, perfluoroCi.4alquila, perfluoroC-i-4alquilóxi e diC-|.4alquilamino; ou R5 e R6 juntos formam C2-Salcanodiil;
e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Por exemplo, a invenção refere-se aos compostos de Fórmula (I) e formas estereoisoméricas dos mesmos, em que R1 é trifluorometil ou ciano;
ty
R é fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano, C-i^alquila, C-i-4alquilóxi, C1^alquilsulfonila, perfluoroC-|.4alquila, diC-i-4alquilamino, hidro- xila, e fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independente- mente selecionado do grupo consistindo em halo, Ci.4alquila e perfluoroCi-4 alquila; tienila; tienila substituída com 1 ou 2 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em halo e C-|.4alquila; naftila; piridiníla; pirrolila; benzotiazolila; indolila; quinolinila; C3.8cicloalquila; ou C5.7 cicloalquenila;
R3 é hidrogênio;
R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou Ci^alquila; n é 1;
R6 é hidrogênio, metila, etila, ciclopropila, ou fenilmetila substituído em fenila com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano, Ci_4alquila, C1^alquiloxi, Ci_4alquilsulfonila, perfluoroCi_4alquila e diCi-4alquilamino; ou R5 e R6 formam juntos C2.5alca- nodi-ila;
e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
De particular interesse são compostos de Fórmula (I) e formas
estereoisoméricas dos mesmos em que R1 é trifluorometila;
R2 é fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em halo, ciano, Ci-4alquila, 20 Ci.4alquilóxi, Ci-4alquilsulfonila, perfluoroC-|.4alquila, diC-|.4alquilamino, hidro- xila, e fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independente- mente selecionado do grupo consistindo em halo, Ci-4alquila e perfluoro- C1^alquila; tienila; tienila substituída com 1 ou 2 substituintes cada um inde- pendentemente selecionado do grupo consistindo em halo e Ci-4alquila; naf- 25 tila; piridinila; pirrolila; benzotiazolila; indolila; quinolinila; C3^cicloalquila; ou C5-7 cicloalquenila;
R3 é hidrogênio;
R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou metila; n é 1;
R6 é hidrogênio, etila ou (3,5-difluorofenila)metila; ou R5 e R6 juntos formam 1,3-propanodi-ila; e os sais e solvatos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis. Entre os compostos de Fórmula (I) e as formas estereoisoméri- cas dos mesmos, os de maior interesse são, por exemplo, 4-Fenil-6-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-piridazina (E1), 6-(4-Etilpiperazin-1-il)-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E2),
5 6-[4-(3,5-Difluorobenzil)piperazin-1 -il]-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E3), 6-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E4), 2-(5-Fenil-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-octa-hidro-pirrol[1,2-a]pirazina (E5), 4-(4-Fluorofenil)-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E6), 6-Piperazin-1-il-4-tiofen-3-il-3-trifluorometil-piridazina (E7),
6-Piperazin-1-il-4-o-tolil-3-trifluorometil-piridazina (E8),
4-(4’-Fluorobifenil-4-il)-6-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-piridazina (E9) e 4-Fenila-6-piperazin-1 -il-piridazin-3-carbonitrila (E10) e os sais e solvatos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Em todo este pedido, o termo "Ci.4alquila" quando usado sozi- 15 nho e quando usado em combinações tais como "C1^alquiloxi", "perfluoro- C1^alquila", "diC-Malquilamino", inclui, por exemplo, metila, etila, propila, bu- tila, 1-metilpropila, 1,1-dimetiletila; o termo "perfluoroC-i^alquila" inclui por exemplo trifluorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila e nonafluorobuti- la; C3.8cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ci- 20 clo-heptila e ciclo-octila; Cs^cicloalquenila inclui ciclopentenila, ciclo-hexenila e ciclo-heptenila. O termo halo inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são definidos para abran- ger as formas de sais de adição de ácido não-tóxicas terapeuticamente ati- vas que os compostos de acordo com a Fórmula (I) são capazes de formar. 25 Os ditos sais podem ser obtidos através de tratar a forma de base dos com- postos de acordo com a Fórmula (I) com ácidos apropriados, por exemplo ácidos inorgânicos, por exemplo ácido hidroálico, em particular ácido clorí- drico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoi- 30 co, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succíni- co, ácido maleico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartá- rico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido ben- zenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido ciclâmico, ácido saiicílico, ácido p-aminossalicílico, ácido pamoico e ácido mandélico. Inversamente, as ditas formas de sais podem ser convertidas em formas livres através de tra- tamento com uma base apropriada.
5 O termo solvatos refere-se a hidratos e alcoolatos que os com-
postos de Fórmula (I) podem formar.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas", como usado aqui anteriormente, define todas as formas isoméricas possíveis que os compostos de Fórmula (I) podem possuir. A menos que mencionado ou indi- 10 cado de outra maneira, a designação química de compostos denota a mistu- ra de todas as formas estereoquimicamente isoméricas possíveis, as ditas misturas contendo todos os diastereômeros e enantiômeros da estrutura mo- lecular básica. Mais em particular, os centros estereogênicos podem ter a configuração R- ou S-; substituintes nos radicais bivalentes cíclicos (parcial- 15 mente) saturados podem ter a configuração cis- ou trans-. Compostos a- brangendo ligações duplas podem ter uma E ou Z-estereoquímica na dita ligação dupla. Formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos de Fórmula (I) estão compreendidos dentro do escopo desta invenção.
Os compostos de Fórmula (I) como preparados pelos processos descritos abaixo podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separadas uma da outra seguindo os procedi- mentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas formas de sais diastereoméricos cor- respondentes pela reação com um ácido quiral apropriado. As ditas formas de sal diastereomérico são subsequentemente separadas, por exemplo, a- través de cristalização seletiva ou fracional e os enantiômeros são liberados a partir do mesmo através de álcali. Uma maneira alternativa de separar formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I) envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As ditas formas isoméricas es- tereoquimicamente puras podem também ser derivadas das formas isoméri- cas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. Preferivel- mente, se um estereoisômero específico é desejado, o dito composto deverá ser sintetizado por métodos estereoespecíficos de preparação. Esses méto- dos irão vatajosamente empregar materiais de partida enantiomericamente puros.
5 Farmacologia
A fim de descobrir compostos antipsicótico ativos contra sinto- mas positivos e negativos e deterioração cognitiva, e tendo um perfil de se- gurança melhorado (incidência de EPS baixa e sem distúrbios metabólicos), tem-se selecionado compostos que seletivamente interagem com o receptor 10 de dopamina D2 e que dissociam rápido desse receptor, e ainda que têm afinidade com o receptor de dopamina D3 como também com o receptor de serotonina 5-HT-6. Os compostos foram primeiro selecionados para sua afi- nidade com D2 e um ensaio de ligação usando [3Hjspiperona e membranas de células de receptor D2L de ser humano. Os compostos apresentando um 15 IC50 inferior a 10 μΜ foram testados em um ensaio indireto adaptado de um método publicado por Josee E. Leysen e Walter Gommeren, Journal of Re- ceptor Research, 1984, 4(7), 817-845, para avaliar sua taxa de dissociação.
Os compostos foram ainda selecionados em um painel de mais de 50 receptores acoplados de proteína G (CEREP) e descoberto ter um perfil limpo, isto é ter baixa afinidade com os receptores testados, com exce- ção do receptor de dopamina D3 e o receptor de serotonina 5-HT6.
Alguns dos compostos têm sido ainda testados em modelos in vivo tais como "Antagonismo de teste de agitação de apomorfina induzida em ratos" e descoberto ser oralmente ativos e biodisponíveis.
Verificou-se ainda que o composto E1 é ativo no teste ‘Reversal
of subchronic PCP-induced attentional set shifting in rats’ (J.S. Rodefer et al., Neuropsychopharmacology (2007), 1-10).
Tendo em vista a farmacologia dos compostos de Fórmula (I) acima mencionados, segue que eles são adequados para o uso como um medicamento, em particular para o uso como um antipsicótico. Mais especi- almente, os compostos são adequados para o uso como um medicamento no tratamento ou prevenção de esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio d(e ilíusão, distúrbio psicótico breve, distúr- bio psicótico dividido, distúrbio psicótico devido a uma condição médica ge- ral, distúrbio psicótico induzido pooir substância, distúrbio psicótico não- especificado de outra forma; psicoses associadas à demência; distúrbio de- pressivo principal, distúrbio distírmico,, dlistúrbio disfórico pré-menstrual, dis- túrbio depressivo não-especificado odes coiutra forma, distúrbio bipolar I, distúr- bio bipolar II, distúrbio ciclotímico,'diist;úirbio bipolar não-especificado de outra forma, distúrbio do humor devido a iuinrea condição médica geral, distúrbio do humor induzido por substância, distúirbioo do humor não-especificado de outra forma; distúrbio da ansiedade geneeralfeada, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, distúrbio do síre:ss agudo, distúrbio do stress pós- traumático; retardamento mental; dislurbtios do desenvolvimento difuso; dis- túrbios do déficit de atenção, disfíúrbio cüo déficit de atenção/hiperatividade, distúrbios do comportamento disruiptwoís;; distúrbio de personalidade do tipo paranoide, distúrbio de personaFidaidee! odoo tipo esquizoide, distúrbio de perso- nalidade do tipo esquizotípico; disttúirbtics de tic, síndrome de Tourette; de- pendência de substância; abuso de; ssufbssflância; retirada de substância; trico- tilomania. Tendo em vista a sua affiviidôaocle antagonística de 5-HT6, os com- postos da presente invenção podeinm aiinda ser úteis para o tratamento ou profilaxia de condições em que a cog^nTigã-o é prejudicada; doença de Álzhei- mer, doença de Parkinson, doença die Hiuntington, demência do corpúsculo de Lewi, demência devido à doença caiuisada por HIV, demência devido à doença de Creutzfeldt-Jakob; dislúrbios.amnésicos; prejuízo cognitivo leve; e declínio cognitivo relacionado à idadte»
Para otimizar o tratamento cfe pacientes que estão sofrendo de um distúrbio como mencionado no parágrafo anterior, os compostos da fór- mula (I) podem ser administrados jumtio tccoim outros compostos psicotrópicos. Assim, no caso da esquizofrenia, as; sintomas negativos e cognitivos podem ser o alvo.
A presente invenção tanmbéirm provê um método para o tratamen- to de animais de sangue quente que:ess1:âb sofrendo de tais distúrbios, o dito método compreendendo a administração sistêmica de uma quantidade tera- pêutica de um composto da fórmula (I) eficaz no tratamento dos distúrbios descritos acima.
A presente invenção também se refere ao uso dos compostos da formula (I) como definidos aqui acima para a produção de um medica- 5 mento, em particular um medicamento antipsicótico, mais especialmente um medicamento no tratamento ou prevenção de esquizofrenia, distúrbio esqui- zofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio de ilusão, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico compartilhado, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral, distúrbio psicótico induzido por substância, distúrbio 10 psicótico não-especificado de outra forma; psicoses associadas à demência; distúrbio depressivo principal, distúrbio distímico, distúrbio disfórico pré- menstrual, distúrbio depressivo não-especificado de outra forma, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio bipolar não- especificado de outra forma, distúrbio do humor devido a uma condição mé- 15 dica geral, distúrbio do humor induzido por substância, distúrbio do humor não-especificado de outra forma; distúrbio da ansiedade generalizada, dis- túrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, distúrbio do stress agudo, distúrbio do stress pós-traumático; retardamento mental; distúrbios do de- senvolvimento difuso; distúrbios do déficit de atenção, distúrbio do déficit de 20 atenção/hiperatividade, distúrbios do comportamento disruptivos; distúrbio de personalidade do tipo paranoide, distúrbio de personalidade do tipo es- quizoide, distúrbio de personalidade do tipo esquizotípico; distúrbios de tic, síndrome de Tourette; dependência de substância; abuso de substância; retirada de substância; tricotilomania; e condições em que a cognição é pre- 25 judicada; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, demência do corpúsculo de Lewi, demência devido à doença causada por HIV, demência devido à doença de Creutzfeldt-Jakob; distúrbios amnésicos; prejuízo cognitivo leve; e declínio cognitivo relacionado à idade.
Aqueles versados no tratamento de tais doenças poderiam de- terminar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados dos testes apresentados aqui a seguir. Uma quantidade diária terapêutica eficaz seria de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, mais preferivelmente, de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corpo- ral.
A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e, como ingredien- 5 te ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I).
Para a facilidade na administração, os compostos em questão podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para os propósitos da administração. Os compostos de acordo com a invenção, em particular os 10 compostos de acordo com a fórmula (I), um sal de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitável dos mesmos, uma forma estereoquimicamente isomérica dos mesmos, uma forma de A/-óxido dos mesmos e um pró- fármaco dos mesmos, ou qualquer subgrupo ou combinação dos mesmos podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para os propósitos 15 de administração. Como composições apropriadas podem ser citadas todas as composições geralmente empregadas para administrar sistemicamente os fármacos. Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz do composto particular, opcionalmente na forma do sal de adição, à medida que o ingrediente ativo é combinado em mistura ín- 20 tima com um veículo farmaceuticamente aceitável, cujo veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação dese- jada para a administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma de dosagem unitária adequada, em particular, para administrar oralmente, retalmente, percutaneamente, por injeção parenteral ou por ina- 25 lação. Por exemplo, na preparação das composições em forma de dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e os similares no caso de preparações líquidas orais tais como suspensões, xaropes, elixires, emul- sões e soluções; ou veículos sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, 30 diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e os simila- res no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido a sua facilidade na administração, os comprimidos e as cápsulas representam as formas mais vantajosas de unidade de dosagem oral em cujo caso veículos farma- cêuticos sólidos são obviamente empregados. Para composições parente- rais, o veículo compreenderá geralmente água estéril, pelo menos em gran- de parte, apesar de outros ingredientes, por exemplo, para ajudar na solubi- 5 lidade, poderem estar incluídos. As soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e solução de glicose. Soluções injetáveis, por exemplo, podem ser preparadas nas quais o veículo compre- ende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e 10 solução de glicose. Soluções injetáveis contendo os compostos da fórmula (I) podem ser formuladas em um óleo para a ação prolongada. Os óleos a- propriados para este propósito são, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de caroço de algodão, óleo de milho, óleo de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos graxos de cadeia longa e misturas destes e ou- 15 tros óleos. As suspensões injetáveis podem também ser preparadas em cujo caso veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e os similares podem ser empregados. Também incluídas são as preparações de forma sólida que são destinadas a serem convertidas, bem antes do uso, em pre- parações na forma líquida. Nas composições adequadas para a administra- 20 ção percutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente de intensi- ficação da penetração e/ou um agente de umectação adequado, opcional- mente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em propor- ções menores, cujos aditivos não introduzem um efeito deletério significativo na pele. Os ditos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem
ser úteis para a preparação das composições desejadas. Estas composições podem ser administradas em várias maneiras, por exemplo, como um em- plastro transdérmico, como "spot-on", como uma pomada. Os sais de adição de ácido ou base dos compostos da formula (I) devido a sua aumentada so- Iubilidade em água sobre a forma de base ou de ácido correspondente, são
muito adequados na preparação de composições aquosas.
É especialmente vantajoso formular as composições farmacêu- ticas acima mencionadas em forma de dosagem unitária para a facilidade na administração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagem unitária como usada aqui a seguir se refere a unidades fisicamente discretas ade- quadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêu- 5 tico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. Exem- plos de tais formas de dosagem unitárias são comprimidos (incluindo os comprimidos marcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pó, pas- tilhas, supositórios, soluções injetáveis ou suspensões e os similares, e múl- tiplos segregados dos mesmos.
Visto que os compostos de acordo com a invenção são compos-
tos oralmente administrados potentes, composições farmacêuticas compre- endendo os ditos compostos para a administração oral são, especialmente, vantajosas.
A fim de aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos com- 15 postos da fórmula (!) em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar α-, β- ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados, in particular ciclodex- trinas substituídas por hidroxialquila, por exemplo, 2-hidroxipropil-p- ciclodextrina. Também cossolventes tais como álcoois podem melhorar a solubilidade e/ou estabilidade dos compostos de acordo com a invenção em 20 composições farmacêuticas.
Preparação
Compostos da fórmula (I), em que R1-é cloro ou trifluorometila e R2, R3, R4, R5, R6 e n são como definidos antes, podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (II)
N=N
em que R1 é cloro ou trifluorometila e R2 e R3 são como defini-
dos antes, com um composto da fórmula (III) R6
I
r5Y n^Lr-
V’·
H
(III)
em que R41 R5, R6 e n são como definidos antes, na presença de uma base adequada, tal como di-isopropiletilamina, em um solvente ade- quado, tal como acetonitrila e sob condições de reação adequadas, tais co- mo uma temperatura conveniente, seja por aquecimento convencional ou 5 sob irradiação de micro-ondas por um período de tempo para assegurar a conclusão da reação.
Compostos da fórmula (II), em que R1 é cloro e R2 e R3 são co- mo definidos antes, podem ser preparados por procedimentos similares àqueles descritos no WO-2005/013907.
Compostos da fórmula (II), em que R1 é trifluorometila e R2 e R3
são como definidos antes, podem ser preparados pela reação de um com- posto da fórmula (IV)
HN-N O=^ —Rl
R3 R2
(IV)
em que R1 é trifluorometila e R2 e R3 são como definidos antes com oxicloreto de fósforo, em um solvente adequado, tal como acetonitrila, sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura convenien- te, seja por aquecimento convencional ou sob irradiação de micro-ondas por um período de tempo para assegurar a conclusão da reação.
Compostos da fórmula (IV), em que R1 é trifluorometila e R2 e R3 são como definidos antes, podem ser preparados pela reação de um com- posto da fórmula (V) OH 0
o=k y—R1
R3 R2
(V)
em que R1 é trifluorometila e R2 e R3 são como definidos antes, com hidrato de hidrazina, na presença de um catalisador adequado, tal como ácido acético, em um solvente adequado, tal como acetonitrila, sob condi- ções de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, seja por aquecimento convencional ou sob irradiação de micro-ondas por um pe- ríodo de tempo para assegurar a conclusão da reação.
Compostos da fórmula (V), em que R1 é trifluorometila e R2 e R3 são como definidos antes, podem ser preparados pela reação de um com- posto da fórmula (VI)
.o. JQ
R3 R2 (VI)
em que R2 e R3 são como definidos antes, com CF3SiMes (VII),
na presença de um catalisador adequado, tal como fluoreto de césio, em um solvente adequado, tal como acetonitrila, sob condições de reação adequa- das, tais como temperaturas baixas, tipicamente variando entre -78°C e O0C.
Compostos da fórmula (VI), em que R2 e R3 são como definidos
antes, podem ser obtidos comercialmente ou por procedimentos similares àqueles descritos em Dean, W. D.; Bum1 D. M. J. Org. Chem. 1993, 58, 7916-7917.
Compostos da fórmula (l-a),
R5
H-λ N=N R6-N N—C )—R1
V/"
(I-a)
R R3 Rz em que R6 é R6 como definido antes mas não hidrogênio, R1 é cloro ou trifluorometila e R2, R3, R4, R5 e n são como definidos antes, podem ser também preparados pela reação dos compostos da fórmula (l-b)
R5
/~\~\ /N=N\
HN N—{ /)—R
»1
J IN-Vv //
VA M ,
R4 R3 R2 (I-b)
em que R1 é cloro ou trifluorometila e R21 R3, R41 R5 e n são co- 5 mo definidos antes, com um reagente de R6-W em que R6 é R6 como defini- do antes mas não hidrogênio e W representa um grupo de saída tal como halo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfonilóxi, por exem- plo, metilsulfonilóxi, trifluorometilsulfonilóxi, ou metilfenilsulfonilóxi na pre- sença de uma base tal como di-isopropiletilamina, em um solvente adequado 10 tal como acetonitrila e sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, seja por aquecimento convencional ou sob irradia- ção de micro-ondas por um período de tempo para assegurar a conclusão da reação.
Alternativamente, os compostos da fórmula (l-a), em que R6 é 15 R6 como definido antes mas não hidrogênio, R1 é cloro ou trifluorometila e R2, R31 R4, R5 e n são como definidos antes, podem ser também preparados a partir de um composto da fórmula (l-b), em que R1 é cloro ou trifluorometila e R2, R3, R4, R5 e n são como definidos antes, por /V-alquilação redutiva com uma cetona ou aldeído apropriado na presença de um agente de redução 20 adequado tal como triacetoxiboro-hidreto de sódio em um solvente adequa- do tal como tetra-hidrofurano.
Compostos da fórmula (l-b), em que R1 é cloro ou trifluorometila e R2, R3, R4, R5 e n são como definidos antes, podem ser preparados por desproteção do grupo de proteção em um intermediário da fórmula (VIII)
I R3
/-|Λ N=N
Μ":
R
(VIII)
em que L representa um grupo de proteção adequado, tal como
terc-butiloxicarbonila, R1 é cloro ou trifluorometila e R21 R3, R4, R5 e n são como definidos antes, sob condições adequadas, tais como ácido trifluoroa- cético em diclorometano ou resina de troca de íon Amberlist® 15, forma áci- da em metanol quando L representa um grupo terc-butiloxicarbonila.
e R2, R3, R4, R5 e n são como definidos antes, podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (II), em que R1 é cloro ou trifluorometila e R2 e R3 são como definidos antes, com um composto da fórmula (IX)
íerc-butiloxicarbonila e R4, R5 e n são como definidos antes, na presença de uma base adequada, tal como di-isopropiletilamina, em um solvente ade- quado, tal como acetonitrila e sob condições de reação adequadas, tais co- mo uma temperatura conveniente, seja por aquecimento convencional ou 15 sob irradiação de micro-ondas por um período de tempo para assegurar a conclusão da reação.
R3, R4, R5 e n são como definidos antes e L representa um grupo de prote- ção adequado, tal como íerc-butiloxicarbonila, podem também ser prepara-
dos pela reação de um composto da fórmula (X)
Compostos da fórmula (VIII), em que R1 é cloro ou trifluorometila
H
(IX)
10
em que L representa um grupo de proteção adequado, tal como
Compostos da fórmula (VIII), em que R1 é trifluorometila e R2 R-
(X)
em que R1 é trifluorometila e R31 R41 R5 e n são como definidos
antes e L representa um grupo de proteção adequado, tal como terc- butiloxicarbonila, com um ácido arilborônico correspondente R2-B(OH)2 na presença de um catalisador adequado tal como dicloreto de 1,1'- 5 bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), diclorometano na presença de Iigante adequado tal como 1,V-bis(difenilfosfino)ferroceno e uma base tal como fos- fato de potássio em um solvente inerte adequado tal como dioxano a uma temperatura elevada.
quado, tal como íerc-butiloxicarbonila, podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (XI)
antes e L representa um grupo de proteção adequado, tal como terc- butiloxicarbonila, com iodo na presença de uma base adequada tal como uma mistura de butil-lítio e 2,2,6,6-tetrametilpiperidina em um solvente inerte adequado tal como tetra-hidrofurano a temperaturas baixas, tipicamente va- riando de -78°C a 0°C.
R5 e n são como definidos antes e L representa um grupo de proteção ade- quado, tal como terc-butiloxicarbonila, pode ser preparado pela reação de 6- cloro-3-trifuorometilpiridazina (preparado ao seguir o procedimento descrito em Goodman, A.J.; Stanforth, S.P; Tarbit B. Tetrahedron 1999, 55, 15067-
Compostos da fórmula (X), em que R1 é trifluorometila e R3, R4,
R5 e n são como definidos antes e L representa um grupo de proteção ade-
R3
ΛΙΛ N=N
(XI)
em que R1 é trifluorometila, e R3, R41 R5 e n são como definidos
Compostos da fórmula (XI), em que R1 é trifluorometila, R3, R4, 15070) com 1-piperazinacarboxilato de terc-butila na presença de uma base adequada tal como di-isopropiletilamina em um solvente adequado tal como acetonitrila a uma temperatura conveniente, seja por aquecimento conven- cional ou sob irradiação de micro-ondas por um período de tempo para as-
segurar a conclusão da reação.
Compostos da fórmula (l-c), em que R6 é R6 como definido an- tes, mas não hidrogênio, R1 é trifluorometila, R31 R4, R5, R7 e n são como de- finidos antes,
podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula
(l-d)
em que R1 é trifluorometila, R3, R4, R5, R7 e n são como defini- dos antes, com um reagente da fórmula R6-W em que R6 e R6 como definido antes, mas não hidrogênio e W representa um grupo de saída tal como halo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfonilóxi, por exemplo,
metilsulfonilóxi, trifluorometilsulfonilóxi ou metilfenilsulfonilóxi na presença de uma base tal como di-isopropiletilamina, em um solvente adequado tal como acetonitrila e sob condições de reação adequadas, tais como uma tempera- tura conveniente, seja por aquecimento convencional ou sob irradiação de micro-ondas por um período de tempo para assegurar a conclusão da rea-
ção. Alternativamente, os compostos da fórmula (l-c), em que R6 é R6 como definido antes, mas não hidrogênio, R1 é trifluorometila, R31 R41 R5, R7 e n são como definidos antes, podem ser preparados de um composto da fórmula (l-d), em que R1 é trifluorometila, R3, R4, R5, R7 e n são como defini- 5 dos antes, por N-alquilação redutiva com uma cetona ou aldeído apropriado na presença de um agente de redução adequado tal como triacetoxiboro- hidreto de sódio em um solvente adequado tal como tetra-hidrofurano.
Compostos da fórmula (l-d), em que R1 é trifluorometila, R3, R4, R5, R7 e n são como definidos antes, podem ser preparados por desproteção do grupo de proteção em um intermediário da fórmula (XII)
em que R1 é trifluorometila, R3, R4, R51R7 e n são como definidos antes e L representa um grupo de proteção adequado, tal como terc- butiloxicarbonila, sob condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano ou resina de troca de íon Amberlist® 15, forma ácida em metanol quando L representa um grupo terc-butiloxicarbonila.
Compostos da fórmula (XII), em que R1 é trifluorometila, R3, R4, R5, R7 e n são como definidos antes e L representa um grupo de proteção adequado, tais como terc-butiloxicarbonila, podem ser preparados pela rea- ção de um composto da fórmula (XIII)
em que R1 é trifluorometila, R3, R4, R5 e n são como definidos
antes e L representa um grupo de proteção adequado, ta! como terc- butiloxicarbonila, com um ácido arilborônico correspondente na presença de um catalisador adequado tal como ^rans-Pd(OAc)2(Cy2NH)2 (preparado se- guindo o procedimento descrito em Tao, B.; Boykin, D.W. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7993-7996) na presença de base adequada tal como fosfato de 5 potássio em um solvente inerte adequado tal como dioxano, sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, seja por a- quecimento convencional ou sob irradiação de micro-ondas por um período de tempo para assegurar a conclusão da reação.
do antes, mas não hidrogênio, R2, R3, R4, R5 e n são como descritos antes, podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula (l-e)
em que R2, R3, R4, R5 e n são como descritos antes, com um reagente da fórmula R6-W em que R6 é R6 como definido antes, mas não hidrogênio e W representa um grupo de saída tal como halo, por exemplo 15 cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfonilóxi, por exemplo metilsulfonilóxi, trifluorometilsulfonilóxi ou metilfenilsulfonilóxi na presença de uma base tal como di-isopropiletilamina, em um solvente adequado tal como acetonitrila e sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura convenien- te, seja por aquecimento convencional ou sob irradiação de micro-ondas por 20 um período de tempo para assegurar a conclusão da reação.
Alternativamente, os compostos da fórmula (I), em que R1 é cia- no, R6 é R6 mas outro que não hidrogênio, e R2, R3, R4, R5 e n são como descritos antes, podem ser preparados de um composto da fórmula (l-e), em que R1 é ciano, R6 é hidrogênio, e R2, R31 R4, R5 e n são como descritos an- 25 tes, por N-alquilação redutiva com uma cetona ou aldeído apropriado na pre- sença de um agente de redução adequado em um solvente adequado.
Compostos da fórmula (I), em que R1 é ciano, R6 é como defini-
Compostos da fórmula (I), em que R1 é ciano, R6 é como defini-
r4 r. r-
(I-e) do antes, e R21 R31 R41 R5 e n são como descritos antes, podem ser prepara- dos por desproteção do grupo de proteção em um intermediário da fórmula (XIV)
(XIV)
em que R2, R31 R41 R5 e n são como descritos antes e L repre- senta um grupo de proteção adequado, tal como terc-butiloxicarbonila, sob condições adequadas, tais como ácido trifluoroacético em diclorometano ou resina de troca de íon Amberlist® 15, forma ácida em metanol quando L re- presenta um grupo terc-butiloxicarbonila.
Compostos da fórmula (XIV), em que R2, R3, R4, R5 e n são co- 10 mo descritos antes e L representa um grupo de proteção adequado, tal como terc-butiloxicarbonila, foram preparados pela reação de um composto da fórmula (VIII), em que R1 é cloro, e R2, R3, R4, R5 e n são como descritos antes e L representa um grupo de proteção adequado, tal como terc- butiloxicarbonila, com cianeto de zinco na presença de um catalisador ade- 15 quado, tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) em um solvente adequado, tal como Λ/,/V-dimetilformamida sob condições de reação adequadas, tais como uma temperatura conveniente, seja por aquecimento convencional ou sob irradiação de micro-ondas por um período de tempo para assegurar a conclusão da reação.
Parte Experimental Química
As reações assistidas por micro-ondas foram realizadas em rea- tor de modo único: reator de micro-ondas Emrys® Optimizer (Personal Che- mistry A.B., atualmente Biotage).
Purificação final dos Exemplos (E1 - E 39) foi realizada seja por
cromatografia em coluna sobre sílica-gel usando o eluente descrito ou por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Hiperprep RP 18 BDS (Shandon) (8 μηι, 200 mm, 250 g). Três fases móveis (fase móvel A: 90%, 0,5% de acetato de amónio + 10% de acetonitrila; fase móvel B: metanol; fase móvel C: acetonitrila) foram usadas para executar um método de gradi- ente partindo de 75% de A e 25% de B com uma taxa de fluxo de 40 ml/min, 5 mantida por 0,5 minuto nas mesmas condições seguidas com um aumento da taxa de fluxo para 80 ml/min em 0,01 minuto a 50% de B e 50% de C em 41 minutos, a 100% de C em 20 minutos e mantida nestas condições por 4 minutos.
1H espectros foram gravados em um espectrômetro DPX 360, DPX 400 ou um Bruker AV-500. As mudanças químicas são expressas em ppm em relação a tetrametilsilano.
A determinação do ponto de fusão foi realizada em um aparelho Mettler FP62.
LCMS
Método geral de LCMS A:
A medição por HPLC foi realizada usando um HP 1100 de Agi- Ient Technologies compreendendo uma bomba quaternária com desgaseifi- cador, um autoamostrador, um forno de coluna (ajustado a 40°C exceto para o Método 4 em que a temperatura foi ajustada a 60°C), um detector de dis- 20 posição de diodo (DAD) e uma coluna como especificado nos respetivos mé- todos abaixo. O fluxo a partir da coluna foi dividido para um detector de MS. O detector de MS foi configurado com uma fonte de ionização por eletropul- verização. O nitrogênio foi usado como o gás nebulizador. A temperatura da fonte foi mantida a 140°C. A aquisição dos dados foi realizada com o softwa- 25 re MassLynx-OpenIynx.
Método geral de LCMS B:
A medição por HPLC foi realizada usando módulo Agilent 1100 compreendendo uma bomba, um detector de disposição de diodo (DAD) (comprimento de onda usado 220 nm), um aquecedor de coluna e uma colu- 30 na como especificado nos respectivos métodos abaixo. O fluxo a partir da coluna foi dividido para um Agilent MSD Série G1946C e G1956A. O detec- tor de MS foi configurado com API-ES (ionização por eletropulverização com pressão atmosférica). Os espectros de massa foram adquiridos pelo esca- neamento de 100 a 1000. A voltagem da agulha capilar foi de 2500 V para o modo de ionização positiva e 3000 V para o modo de ionização negativa. A voltagem de fragmentação foi de 50 V. A temperatura do gás de secagem 5 foi mantida a 350°C a um fluxo de 10 l/min,
Método de LCMS 1
Em adição ao método geral de LCMS A: a fase reversa de H- PLC foi realizada em uma coluna ACE-C18 (3,0 μηι, 4,6 x 30 mm) de Ad- vanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 10 ml/min, As condições de gradiente usadas são: 80% de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 10% de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B a 7 minutos e equilibradas a condições iniciais a 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 5 μΙ. Os espectros de alta resolução de massa (Tempo de vôo, TOF) foram adqui- 15 ridos apenas no modo de ionização positiva por escaneamento de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A volta- gem da agulha capilar foi de 2,5 kV para o modo de ionização positiva e a voltagem do cone foi de 20 V. Leucina-Encefalina foi a substância-padrão usada para a calibração de massa-chave.
Método de LCMS 2
Em adição ao método de LCMS geral A: A fase reversa de H- PLC foi realizada em uma coluna ACE-C18 (3,0 μΐη, 4,6 x 30 mm) de Ad- vanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min, As condições de gradiente usadas são: 80% de A (0,5 g/l de solução 25 de acetato de amônio), 10% de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B a 7 minutos e equilibradas a condições iniciais a 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 5 μΙ. Os espectros de alta resolução de massa (Tempo de vôo, TOF) foram adqui- ridos por escaneamento de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de 30 residência de 0,3 segundo. A voltagem da agulha capilar foi de 2,5 kV para o modo de ionização positiva e 2,9 kV para o modo de ionização negativa. A voltagem do cone foi de 20 V para ambos os modos de ionização positivo e nagativo. Leucina-Encefalina foi a substância-padrão usada para a calibra- ção de massa-chave.
Método de LCMS 3
O mesmo que o Método de LCMS 1 usando 10 μΙ do volume de
injeção.
Método de LCMS 4
Em adição ao método geral de LCMS A: A fase reversa de H- PLC foi realizada em um cartucho XDB-C18 (1,8 μιη, 2,1 x 30 mm) de Agi- lent, com uma taxa de fluxo de 1 ml/min, As condições de gradiente usadas 10 são: 90% de A (0,5 g/l de solução de acetato de amônio), 5% de B (acetoni- trila), 5% de C (metanol) a 50% de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B a 7,0 minutos e equilibradas a condições iniciais a 7,5 minutos até 9,0 mi- nutos. Volume de injeção de 2 μΙ. Os espectros de alta resolução de massa (Tempo de vôo, TOF) foram adquiridos apenas no modo de ionização positi- 15 va por escaneamento de 100 a 750 em 0,5 segundo usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A voltagem da agulha capilar foi de 2,5 kV e a voltagem do cone foi de 20 V. Leucina-Eneefalina foi a substância-padrão usada para a calibração de massa-chave.
Método de LCMS 5
Em adição ao método geral de LCMS A: A fase reversa de H-
PLC foi realizada em uma coluna ACE-C18 (3,0 μιη, 4,6 x 30 mm) de Ad- vanced Chromatography Technologies, com uma taxa de fluxo de 1,5 ml/min, As condições de gradiente usadas são: 80% de A (1 g/l de solução de bicarbonato de sódio), 10% de B (acetonitrila), 10% de C (metanol) a 50% 25 de B e 50% de C em 6,5 minutos, a 100% de B a 7 minutos e equilibradas a condições iniciais a 7,5 minutos até 9,0 minutos. Volume de injeção de 5 μΙ. Os espectros de alta resolução de massa (Tempo de vôo, TOF) foram adqui- ridos apenas no modo de ionização positiva por varredura de 100 a 750 em
0,5 segundos usando um tempo de residência de 0,1 segundo. A voltagem da agulha capilar foi de 2,5 kV para o modo de ionização positiva e a volta- gem do cone foi de 20 V. Leucina-Encefalina foi a substância-padrão usada para a calibração de massa-chave. Método de LCMS 6
Em adição ao método geral de LCMS B: A fase reversa de HPLC foi realizada em uma coluna de YMC-Pack ODS-AQ1 50x2,0 mm de 5 μιη com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min, Duas fases móveis (fase móvel A: 5 água com 0,1% de TFA; fase móvel B: acetonitrila com 0,05% de TFA) foram usadas. Primeiro, 100% de A foram mantidos por 1 minuto. A seguir um gra- diente foi aplicado a 40% de A e 60% de B em 4 minutos e mantido por 2,5 minutos. Os volumes de injeção típicos de 2 μΙ foram usados. A temperatura do forno foi de 50°C. (polaridade de MS: positiva)
Método de LCMS 7
Em adição ao método geral de LCMS B: A fase reversa de HPLC foi realizada em uma coluna de YMC-Pack ODS-AQ, 50x2,0 mm de 5 μιη com uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min, Duas fases móveis (fase móvel A: água com 0,1% de TFA; fase móvel B: acetonitrila com 0,05% de TFA) 15 foram usados. Primeiro, 90% de A e 10% de B foram mantidos por 0,8 minu- to. A seguir, um gradiente foi aplicado a 20% de A e 80% de B em 3,7 minu- tos e mantido por 3 minutos. Os volumes de injeção típicos de 2 μΙ foram usados. A temperatura do forno foi de 50°C. (polaridade de MS: positiva) Descrição 1
Ácido 5.5,5-triflúor-4-oxo-3-fenil-pent-2-enoico (D1)
OH o
A uma solução agitada de anidrido fenilmaleico (18,7 g, 0,107 mol) em acetonitrila (180 ml) a 0°C (banho de gelo/água/cloreto de sódio - temperatura do banho -10°C), foi adicionado CsF (18,6 g, 0,127 mol), segui- do por adição em gotas de CF3SiMe3 (18,58 ml, 0,127 mol), sob nitrogênio.
A mistura de reação foi agitada por uma hora, e foi a seguir diluída com dietil éter e extraída com hidróxido de sódio a 2M (200 ml). A camada aquosa se- parada foi acidificada até pH = 1 pela adição de ácido clorídrico concentrado. Esta mistura foi extraída com diclorometano. A camada orgânica separada foi seca (Na2SO4), e o solvente foi evaporado in vacuo para render D1 (22,6 g, 86%) como uma mistura de isômeros (razão de 80/11 por LCMS). CnH7F3O3 requer 244; Encontrado 243 (M-H‘).
Descrição 2
5-Fenil-6-trifluorometil-2/-/-piridazina-3-ona (D2)
HN-N
A uma solução agitada de ácido 5,5,5-triflúor-4-oxo-3-fenil-pent- 2-enoico (D1) (22,6 g, 0,084 mol) em uma mistura de acetonitrila (150 ml) e ácido acético (15 ml), foi adicionado hidrato de hidrazina (7,75 ml, 0,148 mol). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até a 10 temperatura ambiente, diluída com diclorometano e a seguir extraída com ácido clorídrico a 0,5 M (150 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo para render D2 (20,7 g, 100%) como uma mistura de isômeros (75/5 razão por LCMS). CnH7F3N2O requer 240; Encontrado 239 (M-H)".
Descrição 3
6-Cloro-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (D3)
N-N
A uma solução agitada de 5-fenil-6-trifluorometil-2/-/-pirídazina-3- ona (D2) (20,66 g, 0,086 mol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionado oxiclo- reto de fósforo (20 ml, 0,215 mmol) e a reação aquecida a refluxo por uma 20 hora. Após este período, a mistura de reação foi derramada em uma solução saturada de hidrogeno carbonato de sódio, gelo e diclorometano. Ainda hi- drogeno carbonato de sódio sólido foi a seguir adicionado até que a evolu- ção de gás tivesse cessado. A camada orgânica foi a seguir separada, seca (Na2SO4) e os solventes evaporados in vacuo. O resíduo bruto foi a seguir filtrado através de sílica-gel, eluindo com diclorometano, a fim de remover o isômero menor. Após a evaporação do solvente, o produto bruto foi a seguir repurificado por cromatografia em coluna (sílica; 0 - 25% de acetato de eti- la/heptano) para render D3 (7,1 g, 32%). CnHeCIF3N2 requer 258; Encontra- do 259 (MH+).
Descrição 4
Terc-butil éster de ácido 4-(5-fenil-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1- carboxílico (D4)
A uma solução agitada de 6-cloro-4-fenil-3-trifluorometil- 10 piridazina (D3) (7,1 g, 0,0274 mol) e A/-Boc-piperazina (5,62g, 0,0302 mol) em acetonitrila (150 ml) foi adicionada di-isopropiletilamina (5,1 ml, 0,0302 mol) e a mistura aquecida a 150°C por 20 min, sob irradiação por micro- ondas. Após este período, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e extraída com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4) e os 15 solventes evaporados in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna (sílica; 20% de acetato de etila em heptano, seguido por 10% de acetato de etila em diclorometano). Após a evaporação do solvente, o produto bruto foi cristalizado de heptano para render D4 (10,4 g, 93%). C2OH23F3N4O2 requer 408; Encontrado 409 (MH+).
Descrição 5
Ácido 5.5.5-triflúor-3-(4-fluorofeniQ-4-oxo-pent-2-enoico (D5)
OH o
A uma solução agitada de anidrido 4-fluorofenilmaleico (1,42 g, 7,39 mmols) (preparado por procedimentos similares àqueles descritos em Dean, W. D.; Bum, D. M. J. Org. Chem. 1993, 58, 7916-7917), em acetonitri- la (15 ml) a O0C (banho de gelo/água/cloreto de sódio - temperatura do ba- nho -10°C), foi adicionado CsF (1,1 g, 7,39 mmols), seguido por adição em gotas de CF3SiMe3 (1 ml, 7,39 mmols), sob nitrogênio. A mistura de reação 5 foi agitada por uma hora, e a seguir diluída com dietil éter e extraída com hidróxido de sódio a 2M (200 ml). A camada orgânica foi removida e a ca- mada aquosa acidíficada até o pH = 1 pela adição de ácido clorídrico con- centrado. A mistura foi extraída com diclorometano e a camada orgânica removida, seca (Na2SO4), e o solvente evaporado in vacuo para render D5 10 (1,4 g, 72 %) como uma mistura de isômeros. CnH6F4O3 requer 262 Encon- trado 261 (M-H)'.
Descrição 6
5-(4-Fluorofenil)-6-trifluorometil-2/-/-piridazina-3-ona (D6)
A uma solução agitada de Ácido 5,5,5-triflúor-3-(4-fluorofenil)-4- 15 oxo-pent-2-enoico (D5) (1,4 g, 5,3 mmols) em uma mistura de etanol (10 ml) e ácido acético (1 ml), foi adicionado hidrato de hidrazina (0,49 ml, 9,33 mmols). A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 16 horas, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com diclorometano e a seguir extraída com ácido clorídrico a 0,5 M (150 ml). A camada orgânica foi separada, seca 20 (Na2SO4) e o solvente evaporado in vacuo para render D6 (0,96 g, 70%) como uma mistura de isômeros. CnH6F4N2O requer 258; Encontrado 259 (MH+). Descrição 7
6-Cloro-4-(4-fluorofenil)-3-trifuorometil-piridazina (D7)
N-N
A uma solução agitada de 5-(4-fluorofenil)-6-trifluorometil-2/-/- piridazina-3-ona (D6) (0,96 g, 3,7 mmols) em acetonitrila (10 ml) foi adicio- 5 nado oxicloreto de fósforo (0,866 ml, 9,3 mmols) e a reação foi agitada a 180°C por 30 min, sob irradiação por micro-ondas. Após este período, a mis- tura de reação foi derramada em uma solução saturada de hidrogeno carbo- nato de sódio, gelo e diclorometano. Ainda hidrogeno carbonato de sódio sólido foi a seguir adicionado até que a evolução de gás tivesse cessado.
A camada orgânica foi a seguir separada, seca (Na2SO4) e os solventes e- vaporados in vacuo para render D7 (0,81 g, 79%). Apenas traços do isômero não desejado foram detectados após o procedimento. CiiHsCIF4N2 requer 276; Encontrado 277 (MH+).
Descrição 8
Terc-butil éster de ácido 4-r5-(4-fluorofeniD-6-trifluorometil-piridazin-3-in- piperazina-1-carboxílico (D8)
A uma solução agitada de 6-cloro-4-(4-fluorofenil)-3-trifuoro- metil-piridazina (D7) (0,81 g, 2,93 mmols) e A/-Boc-piperazina (0,818 g, 4,39 mmols) em acetonitrila (10 ml) foi adicionada di-isopropiletilamina (1 ml, 5,9 20 mmols) e a mistura foi agitada a 80°C por 30 min, sob irradiação por micro- ondas. Após este período, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e extraída com água. A camada orgânica foi separada, seca (MgSO4) e os solventes evaporados in vacuo para render D8 (1,27 g, 62%). C20H22F4N4O2 requer 426; Encontrado 427 (MH+).
Descrição 9
Terc-butil éster de ácido 4-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1- carboxílico (D9)
mmols) (preparado seguindo o procedimento descrito em Goodman, A.J.; Stanfort, S.P; Tarbit B. Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070), N-Boc- piperazina (1,138 g, 6,11 mmols) e di-isopropiletilamina (1,95 ml, 1,12 mmol) 10 em acetonitrila (10 ml) foi agitada a 180°C por 30 min, sob irradiação por micro-ondas. O solvente foi evaporado in vacuo e, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; hexano/acetato de etila) para render D9 (1,67 g, 99%) como um sólido amarelo-claro. Ci4HigF3N4O2 requer 332; Encontrado 333 (MH+).
Descrição 10
Terc-butil éster de ácido 4-(5-iodo-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-pipèrazina-1- carboxílico (D10)
15,79 mmols) em tetra-hidrofurano (125 ml) a 0°C, foi adicionado 2,2,6,6- 20 tetrametilpiperidina (3,808 ml, 22,56 mmols). A mistura de reação foi a seguir agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura foi resfriada até -78°C e a seguir uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(6-trifluorometil- piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D9) (2,5 g, 7,52 mmols) em tetra- hidrofurano (20 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada por uma hora a 25 -78°C antes de adicionar uma solução de iodo (2,29 g, 9,024 mmols) em tetra-hidrofurano (10 ml). A mistura foi agitada a -78°C por uma hora e a
o
A mistura de 6-cloro-3-trifluorometilpiridazina (0,666 g, 5,09
A uma mistura de butil-lítio (em hexanos a 2,5 M) (6,31 ml, seguir diluída com uma solução a 10% de ácido acético em tetra- hidrofurano. A mistura foi a seguir deixada alcançar a temperatura ambiente e a seguir o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi diluído com diclo- rometano e extraído com água. A camada orgânica foi separada, seca (Mg- 5 SO4), filtrada e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi precipitado de dietil éter para render D10 (2,81 g, 82%) como um sólido amarelo-claro. Ci4Hi8F3IN4O2 requer 458; Encontrado 459 (MH+).
Descrição 11
Terc-butil éster de ácido 4-f5-(2-tolil)-6-trifluorometil-piridazin-3-ill-piperazina- 1-carboxílico (D11)
piridazin-3-ii)-piperazina-1-carboxílico (D10) (0,20 g, 0,436 mmol), ácido o- tolilborônico (0,071 g, 0,523 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II). Dicloreto1 diclorometano (0,022 g, 0,026 mmol), 1,1 '-bis(difenilfosfino)- 15 ferroceno (0,015 g, 0,026 mmol) e fosfato de potássio (0,138 g, 0,654 mmol) em dioxano (8,5 ml) foi agitada a 80°C por 16 horas e a seguir a 110°C por 2 dias. A mistura foi a seguir filtrada através de um chumaço de terra diatomá- cea e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna (sílica-gel; diclorometano/metanol a 70/30) para render 20 D11 (0,089 g, 48%) como um sólido amarelo. C21H25F3N4O2 requer 422; En- contrado 423 (MH+).
A mistura de terc-butil éster de ácido 4-(5-iodo-6-trifluorometil-
I Descrição 12
Terc-butil éster de ácido 4-f5-(4’-fluorobifenil-4-il)-6-trifluorometil-piridazin-3- m-piperazina-1 -carboxílico (D12)
A mistura de terc-butil éster de ácido 4-[5-(4-bromofenil)-6- trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (0,2 g, 0,41 mmol) (pre- parado por procedimentos similares àqueles descritos por D8), ácido 4-fluorobenzenoborônico (0,069 g, 0,49 mmol), ^ans-Pd(OAc)2(Ci2NH)2 (0,015 g, 0,026 mmol), preparado seguindo o procedimento descrito em Tao, B.; Boikin, D.W. Tetrahedron Letl 2003, 44, 7993-7996, e fosfato de potássio (0,261 g, 1,23 mmol) em dioxano (3 ml) foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi a seguir diluída com diclorometano e extraída com uma solução saturada de carbonato de sódio. As camadas orgânicas foram separadas, secas (Na2SO4)1 filtradas e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi a seguir purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; diclo- rometano/heptano 3:7 a 10:0). As frações desejadas foram coletadas e eva- poradas in vacuo para render D12 (0,115 g, 56%). C26H26F4N4O2 requer 502; Encontrado 503 (MH+).
Descrição 13
Terc-butil éster de ácido 4-(6-cloro-5-fenil-piridazin-3-iQ-piperazina-1- carboxílico (D13) A mistura de 3,6-dicloro-4-fenil-piridazina (0,41 g, 1,82 mmol), prepa- rada seguindo o procedimento descrito em W0-2005/013907, N-Boc- piperazina (0,509 g, 2,73 mmols) e di-isopropiletilamina (0,634 ml, 3,64 mmols) em acetonitrila (7,5 ml) foi agitada a 180°C por 40 min, sob irradia- ção por micro-ondas, e a seguir por um adicional de 30 min, Após este perí- odo, as quantidades adicionais de di-isopropiletilamina (0,1 ml, 0,57 mmol) e A/-Boc-piperazina (0,1 g, 0,54 mmol) foram adicionadas e a mistura resultan- te foi agitada a 180°C por 40 min. O solvente foi evaporado in vacuo e a se- guir, diclorometano e uma solução saturada de cloreto de amônio foram adi- cionados. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e o sol- vente evaporado in vacuo. O resíduo foi a seguir purificado por cromatogra- fia em coluna (sílica-gel; diclorometano e heptano/acetato de etila 8:2 a 7:3). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render D13 (0,137 g, 20%) como um sólido branco. Ci9H23CIN402 requer 374; En- contrado 375 (MH+).
Descrição 14
Terc-butil éster de ácido 4-(6-ciano-5-fenil-piridazin-3-il)-piperazina-1- carboxílico (D14)
quis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,1 g, 0,09 mmol) foi adicionada uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(6-cloro-5-fenil-piridazin-3-il)-piperazina-1- carboxílico (D13) (0,137 g, 0,36 mmol) em A/,A/-dimetilformamida (3,5 ml). A mistura resultante foi agitada a 160°C por 30 min, sob irradiação por mi- cro-ondas. O solvente foi evaporado in vacuo para render D14 (0,133 g, 25 quant.). C2oH23N502 requer 365; Encontrado 366 (MH+).
A uma mistura de cianeto de zinco (0,077 g, 0,66 mmol) e tetra- Descrição 15
Terc-butil éster de ácido 4-[5-(5-cloro-tiofen-2-il)-6-trifluorometil-piridazin-3-
piperazina-1-carboxílico (D15)
A mistura de terc-butil éster de ácido 4-(5-iodo-6-trifluorometil- 5 piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D10) (0,20 g, 0,436 mmol), ácido 5- clorotiofeno-2-borônico (0,082 g, 0,51 mmol), tetracis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,024 g, 0,021 mmol) e carbonato de sódio (0,103 g, 0,96 mmol) em di- metoxietano (3 ml) e água (0,75 ml) foi agitada em um tubo vedado a 110°C por 16 horas. A mistura foi a seguir filtrada através de um leito de terra dia- 10 tomácea e o solvente foi evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; diclorometano/10% de amônia em me- tanol (a 7M) em diclorometano 97/3) para render D15 (0,152 g, 67%) como um xarope amarelo. Ci8H2OCIF3N4O2S requer 448; Encontrado 449 (MH+). Exemplo 1
4-Fenil-6-piperazin-1 -il-3-trifluorometil-piridazina (E1)
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(5-fenil-6- trifluorometil-piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D4) (1.8 g, 0,0044 mol) em metanol (125 ml) foi adicionada resina de troca de íon Amberlist® 15, forma ácida (4,1 mmols/g) (5,3 g, 0,022 mol) e a mistura de reação foi agita- 20 da à temperatura ambiente por 18 horas. Após este período, a mistura foi filtrada e a seguir uma solução saturada de amônia em metanol foi adiciona- da. A mistura foi agitada por uma hora, filtrada e o filtrado evaporado in va- cuo. O produto bruto foi cristalizado de éter/heptano para render E1 (1,3 g, 96%). C15H15FsN4 requer 308; Encontrado 309 (MH+).
Ponto de fusão (éter/heptano): 130,7°C
1H RMN (500 MHz, clorofórmio-d) δ ppm: 1,71 (bs, 1 H), 3,01 (t, J= 5,20 Hz, 4 H), 3,77 (t, J=5,20 Hz, 4 H), 6,71 (s, 1 H), 7,29 - 7,37 (m, 2 H), 5 7,42 - 7,49 (m, 3 H),
13C RMN (126 MHz, clorofórmio-c/) δ ppm: 45,72 (s, 2 CH2), 45,76 (s, 2 CH2), 112,73 (s, CH), 122,48 (q, J=581 Hz, C), 128,19 (s, CH), 128,36 (s, 2 CH), 129,01 (s, CH), 135,66 (s, C), 140,55 (s, C), 141,03 (s, C), 160,22 (s, C).
Exemplo 2
6-(4-Etilpiperazin-1-il)-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E2)
A uma mistura de 4-fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil- piridazina (E1) (0,15 g, 0,49 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), foi adiciona- do acetaldeído (55 ml, 0,97 mmol). A mistura de reação foi agitada à tempe- 15 ratura ambiente por 30 min, e a seguir triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,154 g, 0,73 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A seguir, mais acetaldeído (55 ml, 0,97 mmol) e tria- cetoxiboro-hidreto de sódio (0,154 g, 0,73 mmol) foram adicionados e a mis- tura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Diclorometano foi a se- 20 guir adicionado e a mistura foi extraída com uma solução saturada de cloreto de amônio. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada e o solven- te evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; acetato de etila/10% de amônia em metanol (a 7M) em diclorome- tano 10:0 a 8:2). As frações desejadas foram coletadas, o solvente evapora- 25 do in vacuo, o resíduo dissolvido em acetonitrila e convertido em seu sal de ácido clorídrico pela adição de uma solução saturada de ácido clorídrico em dietil éter. O sólido branco obtido foi filtrado e seco rendendo E2 (0,039 g, 21%). C17H19F3N4 HCI; a base livre requer 336; Encontrado 337 (MH+). Ponto de fusão: 281,9°C
1H RMN (500 MHz1 DMSOd6) δ ppm: 1,28 (t, J=7,22 Hz, 3 H), 2,98 - 3,22 (m, 4 H), 3,48 - 3,64 (m, 4 H), 4,73 (d, J=13,58 Hz, 2 H), 7,32 - 7,46 (m, 3 H), 7,46 - 7,60 (m, 3 H), 11,26 (br. s., 1 H).
Exemplo 3
6-r4-(3,5-Difluorobenzil) piperazin-1 -in-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E3)
A mistura de 4-fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E1) (0,050 g, 0,16 mmol), brometo de 3,5-difluorobenzila (0,031 ml, 0,24 mmol) e di-isopropiletilamina (0,056 ml, 0,32 mmol) em acetonitrila (2 ml) foi 10 agitada a 100°C por 10 min, sob irradiação por micro-ondas. O solvente foi evaporado in vacuo e a seguir, diclorometano e cloreto de amônio (10% de solução aquosa) foram adicionados. A mistura foi filtrada através de um car- tucho de terra diatomácea. O solvente foi a seguir evaporado in vacuo e o resíduo foi purificado por CC-TLC (cromatografia de camada fina circular 15 centrífuga) em um cromatotron (uma cromatografia de camada fina, radial, centrifugamente acelerada preparativa). O produto bruto foi cristalizado de dietil éter/heptano para render E3 (0,037 g, 52%) como um sólido. C22H19F5N4 requer 434; Encontrado 435 (MH+).
Ponto de fusão: 138,8°C 1H RMN (400 MHz, clorofórmio -d) δ ppm: 2,56 - 2,62 (m, 4 H),
3,54 (s, 2 H), 3,78 - 3,85 (m, 4 H), 6,72 (tt, J=8,91, 2,28 Hz, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,86 - 6,95 (m, 2 H), 7,28 - 7,35 (m, 2 H), 7,41 - 7,51 (m, 3 H). Exemplo 4
Cis-6-(3.5-dimetilpiperazin-1-il)-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (E4)
A mistura de 6-cloro-4-fenil-3-trifuorometil-piridazina (D3) (0,15 g, 0,58 mmol), 2,6-cis-dimetilpiperazina (0,097 g, 0,87 mmol) e di- 5 isopropiletilamina (0,202 ml, 1,16 mmol) em acetonitrila (3 ml) foi agitada a 180°C por 30 min, sob irradiação por micro-ondas. O solvente foi evaporado in vacuo e a seguir diclorometano e uma solução saturada de cloreto de a- mônio foram adicionados. A mistura foi filtrada e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; de 1 10 a 3% de amônia em metanol (a 7M)/diclorometano). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo. O produto assim obtido foi tratado com uma solução de ácido clorídrico em dietil éter (a 2M) para render o sal correspondente E4 (0.058 g, 27%; CIS) como um sólido marrom-pálido. CitH19F3N4-HCI; a base livre requer 336; Encontrado 337 (MH+).
Ponto de fusão (éter): 285,4°C
1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ ppm: 1,32 (d, J=6,63 Hz, 6 H), 3,08 (dd, J=13,99, 11,51 Hz, 2 H), 3,30 - 3,41 (m, 2 H), 4,76 (d, J=13,27 Hz, 2 H), 7,36 - 7,43 (m, 3 H), 7,49 - 7,55 (m, 3 H), 9,16 - 9,27 (m, 1 H), 9,60 (d, J=9,74 Hz, 1 H).
Exemplo 5
2-(5-Fenil-6-trifluorometil-piridazin-3-il)-octa-hidro-pirrolo Í1,2-al pirazina (E5)
A mistura de 6-cloro-4-fenil-3-trifluorometil-piridazina (D3) (0,10 g, 0,39 mmol), octa-hidro-pirrclc (1,2-a) pirazina, mistura racêmica, (0,053 g, 0,42 mmol) e di-isopropiletilamina (0,103 ml, 0,585 mmol) em ace- tonitrila (3 ml) foi agitada a 150°C por 30 min, sob irradiação por micro- ondas. A mistura de reação foi a seguir diluída com diclorometano (25 ml) e extraída com uma solução saturada de carbonato de sódio (12 ml). As ca- 5 madas orgânicas foram separadas, secas (Na2SO4), filtradas e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi a seguir purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel; de 0 a 2,5% de amônia em metanol (a 7M)/diclorometano). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo. O resíduo foi precipitado de acetonitrila/heptano. O produto obtido foi tratado com uma 10 solução de ácido clorídrico em dietil éter (a 2M) para render o sal correspon- dente E5 (0,081 g, 54%) como um sólido branco. Ci8Hi9F3N4-HCI; a base livre requer 348; Encontrado 349 (MH+).
Ponto de fusão: 104,2°C
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ ppm: 1,71 - 2,25 (m, 3,5 H), 2,88 - 3,01 (m, 0,5 H), 3,06 - 3,19 (m, 0,5 H), 3,19 - 3,60 (m, 4,5 H), 3,65 (d, J=11,85 Hz, 0,5 H), 3,83 - 3,98 (m, 2 H), 4,26 - 4,37 (m, 0,5 H), 4,86 (d, J=14,16 Hz, 0,5 H), 5,00 (d, J=13,29 Hz, 0,5 H), 7,28 (s, 0,5 H), 7,37 - 7,46 (m, 2,5 H), 7,47 - 7,57 (m, 3 H), 11,74 (s, 0,5 H), 11,87 (s, 0,5 H).
Exemplo 6
4-(4-Fluorofenil)-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E6)
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[5-(4-fluorofenil)-6- trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (D8) (1,25 g, 2,93 mmols) em metanol (50 ml) foi adicionada resina de troca de íon Amberlist® 15, for- ma ácida (4,1 mmols/g) (3,6 g, 14,64 mmols) e a mistura de reação foi agita- 25 da à temperatura ambiente por 18 horas. Após este período, a mistura foi filtrada e a seguir uma solução saturada de amônia em metanol foi adiciona- da. A mistura foi agitada por uma hora, filtrada e o filtrado evaporado in va- cuo. O produto bruto foi purificado por HPLC. As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para render E6 (0,507 g, 53%). Ci5Hi4F4N4 requer 326; Encontrado 327 (MH+).
Ponto de fusão: 137,4°C 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ ppm: 1,67 (br, s, 1 H), 2,99
- 3,05 (m, 4 H), 3,74 - 3,82 (m, 4 H), 6,68 (s, 1 H), 7,15 (t, J=8,71 Hz1 2 H), 7,31 (dd, J=8,50, 5,39 Hz, 2 H).
Exemplo 7
6-Piperazin-1-il-4-tiofen-3-il-3-trifluorometil-piridazina (E7)
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[5-(3-tienil)-6-
trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (0,074 g, 0,18 mmol), preparada por procedimentos similares àqueles descritos para D8, em meta- nol (5 ml) foi adicionada resina de troca de íon Amberlist® 15, forma ácida (4,1 mmols/g) (0,218 g, 0,89 mmol) e a mistura de reação foi agitada à tem- 15 peratura ambiente por 18 horas. Após este período, a mistura foi filtrada e a seguir uma solução saturada de amônia em metanol foi adicionada. A mistu- ra foi agitada por uma hora, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo. O produ- to bruto foi cristalizado de éter/heptano para render E7 (0,049 g, 87%). CiaHi3F3N4S requer 314; Encontrado 315 (MH+).
Ponto de fusão (éter/heptano): 244,3°C
1H RMN (400 MHz, clorofórmio-c/) δ ppm: 1,68 (br, s, 1 H), 2,98 - 3,05 (m, 4 H), 3,73 - 3,81 (m, 4 H), 6,78 (s, 1 H), 7,14 - 7,21 (m, 1 H), 7,36 - 7,45 (m, 2 H). Exemplo 8
6-Piperazin-1 -il-4-o-tolil-3-trifluorometil-piridazina (E8)
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[5-(2-tolil)-6- trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (D11) (0,089 g, 0,21 5 mmol) em metanol (7 ml) foi adicionada resina de troca de íon Amberiist® 15, forma ácida (4,1 mmols/g) (0,257 g, 1,05 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após este período, a mistura foi filtrada e a seguir uma solução saturada de amônia em metanol foi adi- cionada. A mistura foi agitada por uma hora, filtrada e o filtrado evaporado in 10 vacuo. O resíduo foi purificado por HPLC e as frações desejadas foram cole- tadas e evaporadas in vacuo para render E8 (0,026 g, 50%) como um sólido branco. Ci6H17F3N4Tequer 322; Encontrado 323 (MH+).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm: 2,05 (s, 3 H), 2,74 - 2,83 (m, 4 H), 3,37 (br, s, 1 H), 3,62 - 3,72 (m, 4 H), 7,15 (t, J=3,63 Hz, 2 H), 7,26 (td, J=7,26, 1,66 Hz, 1 H), 7,31 - 7,38 (m, 2 H).
Exemplo 9
4-(4’-Fluorobifenil-4-il)-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E9)
A mistura de terc-butil éster de ácido 4-[5-(4’-fluorobifenil-4-il)-6- trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (D12) (0,115 g, 0,23 mmol) e ácido trifluoroacético (2 ml) em diclorometano (8 ml) foi agitada à tempera- tura ambiente por duas horas. O solvente foi evaporado in vacuo e a seguir, diclorometano e uma solução saturada de carbonato de sódio foram adicona- dos. As camadas orgânicas foram separadas, secas (Na2SO4)1 filtradas e o solvente evaporado in vacuo. O resíduo foi a seguir purificado por cromatogra- fia em coluna (sílica-gel; de 1 a 3% de amônia em metanol (a 7M)/diclorome- 5 tano). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo para ren- der E9 ( 0,084 g, 91%). C2iHisF4N4 requer 402; Encontrado 403 (MH+).
Ponto de fusão: 161,9°C
1H RMN (400 MHz1 clorofórmio-d) δ ppm: 1,72 (br, s,, 1 H), 2,99
- 3,05 (m, 4 H), 3,75 - 3,82 (m, 4 H), 6,74 (s, 1 H), 7,13 - 7,20 (m, 2 H), 7,40 (d, J=8,29 Hz1 2 H), 7,57 - 7,64 (m, 4 H).
Exemplo 10
4-Fenil-6-piperazin-1 -il-piridazina-3-carbonitrila (E10)
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-(6-ciano-5-fenil- piridazin-3-il)-piperazina-1-carboxílico (D14) (0,133 g, 0,37 mmol) em meta- 15 nol (10 ml) foi adicionada resina de troca de íon Amberlist® 15, forma ácida (4,1 mmols/g) (1,3 g, 5,3 mmols) e a mistura de reação foi agitada à tempe- ratura ambiente por 18 horas. Após este período, a mistura foi filtrada e a seguir uma solução saturada de amônia em metanol foi adicionada. A mistu- ra foi agitada por uma hora, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo. O resí- 20 duo foi purificado por HPLC. As frações desejadas foram coletadas e evapo- radas in vacuo para render E10 (0,06989 g, 72%) como um sólido branco. CisH15N5 requer 265; Encontrado 266 (MH+).
Ponto de fusão: 271,6°C
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,77 - 2,84 (m, 4 H), 3,34 (br. s., 1 H), 3,71 - 3,80 (m, 4 H), 7,29 (s, 1 H), 7,55 - 7,61 (m, 3 H), 7,66 - 7,72 (m, 2 H). Exemplo 27
4-(5-Cloro-tiofen-2-il)-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E27)
A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[5-(5-cloro-tiofen-2- il)-6-trifluorometil-piridazin-3-il]-piperazina-1-carboxílico (D15) (0,114 g, 0,25 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionada resina de troca de íon Amberlist® 15, forma ácida (4,1 mmols/g) (0,305 g, 1,25 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após este período, a mistura foi filtrada e a seguir uma solução saturada de amônia em metanol foi adi- cionada. A mistura foi agitada por uma hora, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo. O resíduo foi a seguir purificado por cromatografia em coluna (sílica- gel; 3% de amônia em metanol (a 7M)/diclorometano). As frações desejadas foram coletadas e evaporadas in vacuo. O produto bruto foi dissolvido em uma solução de ácido clorídrico a 2 M em dietil éter e a mistura agitada à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado in vacuo. O sólido obtido foi triturado de dietil éter para render E27 (0,062 g, 87%). C13H12CIF3N4S requer 348; Encontrado 349 (MH+).
Ponto de fusão: Decompõe
1H RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 3,24 (br. s., 4 H) 4,07 (d, J=5,2 Hz, 4 H) 7,23 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=3,8 Hz1 1 H) 7,41 (s, 1 H) 9,45 (br. s., 2 H).
Exemplo 40
Monocloridrato de 4-fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina (E40)
.HCl
A uma solução de E1 (16 g, 51,90 mmols) em 2-butanona (400 ml) aquecida a 50°C foi adicionado em gotas, ácido clorídrico em 2-propanol (a 6N, 51,90 mmols). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo por 90 minutos e a seguir agitada por duas horas a 50°C e ainda durante a noite à temperatura ambiente. Os cristais precipitados foram filtrados e secos sob 5 vácuo a 45°C, para render E40 (10,4 g, 58%).
Ponto de fusão: > 185°C (decompõe).
Os seguintes Exemplos (E11 - E19) foram preparados por pro- cedimentos similares àqueles descritos por exemplo (E6). Exemplo (E20) foi preparado por desproteção da Descrição (D13) de acordo com um procedi- 10 mento análogo àquele relatado, por exemplo, (E1). Exemplo (E28) foi prepa- rado em analogia a (E27), mas usando carbonato de potássio como base e 1,4-dioxano como solvente. Exemplos (E29) (tolueno/etanol/H20), (E30) (to- lueno/etanol/H20), (E31) (1,4-dioxano/H20), (E32) (1,4-dioxano/H20), (E33) (1,4-dioxano/H20), (E34) (1,4-dioxano/H20) e (E35) (1,4-dioxano/H20) foram 15 preparados por procedimentos similares àqueles descritos, por exemplo, (E27), mas usando os solventes especificados para cada caso respectiva- mente. Exemplos (E18, E27, E28, E31, E32, E33 e E34) foram isolados como sais de ácido clorídrico.
O valor na coluna Peso molecular base livre, é a massa exata calculada usando massas da maioria dos isótopos abundantes. Ex. Rl---^ rH Ponto de fu¬ Fórmula molecu¬ Peso molecular MH+ TR (min) Método por são (0C) lar Base livre LCMS Ε1 CF3 tf 130,7 C15H15F3N4 308 309 3,13 1 Ε6 0 137,4 C15H14F 4N4 326 327 3,39 1 "Π 01 Ε7 O tf 244,3 Ci3Hi3F 3N4S 314 315 2,92 1 "Π OJ Ε8 CF3 tf nd C16H17F 3N4 322 323 3,37 2 Ε9 CF3 \) 161,9 C21H18F 4N4 402 403 4,65 1 LL Ε10 CN tf 271,6 C15H15N5 265 266 2,07 1 Ex. Rl-^ rH Ponto de fu¬ Fórmula molecu¬ Peso molecular MH+ TR (min) Método por são (0C) lar Base livre LCMS EU CF3 Xf 110,6 C16H17F 3N4 322 323 3,67 1 Ε12 O ,Xf 198,2 C15H14CIF3N4 342 343 3,74 1 "Π Co Ε13 CO vXf nd Ci5H15F3N4O 324 325 2,26 1 Ll ο E14 CF3 .Xf 138,2 Ci5Hi4BrF 3N4 386 387 3,99 1 Ε15 CF3 XX 144,7 Ci5H14F 4N4 326 327 3,32 3 Ε16 CF3 aXf 178,8 C15H14CIF3N4 342 343 3,66 1 Ε17 CO COa 128,1 CigHirF3N4 358 359 4,01 1 LL ο Ex. rH Ponto de fu¬ Fórmula molecular Peso molecular MH+ TR (min) Método por são (0C) Base livre LCMS Ε18 CF3 9/ 281,8 Ci9H17F3N4HCI 358 359 3,75 1 El 9 CF3 cr' 112,6 Ci3Hi3F 3N4S 314 315 2,83 1 Ε20 Cl σ' 173,9 C14H15CIN4 274 275 2,29 4 Ε27 CO ςτ* decompõe C13H12CIF3N4SHCI 348 349 3,55 4 LL Cl ο Ε28 ο LL decompõe C16H16F4N4HCI 340 341 3,39 4 τι CO Ε29 CO <νΝ 101,0 C14H15F3N4S 328 329 3,07 4 LL O Ex. R'---\ Ponto de fu¬ Fórmula molecu¬ Peso molecular MH+ TR (min) Método por são (0C) lar Base livre LCMS Ε30 O 98,1 C14H15F3N4S 328 329 3,30 4 τι OJ Ε31 CF3 0a 287,7 C16H17F3N4OHCI 338 339 4,39 6 Ε32 O I 198,7 C17H20F3N5HCI 351 352 4,13 6 "Π 07 Ε33 O ò* decompõe C15H14F4N4HCI 326 327 4,41 6 TI OJ I I Ε34 CF3 Cl 286,3 C15H13CI2F3N4H 376 377 4,83 6 φτ' Cl Cl Ε35 CF3 199,1 C21H19F3N4 384 385 4,00 7 Exemplo (E21) foi preparado por um procedimento similar ao descrito para (E3), exemplos (E22, E24 e E25) foram preparados por proce- dimentos similares àqueles descritos para (E2), (E23) foi preparado de (E1) por aminação redutiva com (1-etoxiciclopropóxi) trimetilsilano seguindo o 5 procedimento descrito em Gillaspi, M.L.; Lefker, B.A; Hada, W.A.; Hoover1
D.J. Tetrahedron Letters 1995, 36, 7399-7402, E(26) foi preparado por um procedimento similar a um que aqueles decreveram para (E4) e exemplos (E36, E37, E38 e E39) foram preparados por procedimentos similares a (E2) mas usando o sal de ácido clorídrico de E1 como um material de partida, 10 diclorometano como solvente e trietil amina, respectivamente. Exemplos (E2), (E4), (E5), (E22) e (E26) foram isolados como sais de ácido clorídrico. Exemplos (E5) e (E26) (trans) foram obtidos como misturas racêmicas. Ex. rM Ponto de Fórmula molecular Peso molecular MH+ TR (min) Método por fusão (0C) Base livre LCMS Ε2 Oa 281,9 Ci7H19F3N4HCI 336 337 4,23 1 Ε3 ο 138,8 C22H19F 5N4 434 435 5,57 1 LL Ε4 HN^J 285,4 C17H19F3N4HCI 336 337 4,05 5 Ε5 CO" 104,2 C18H19F3N4-HCI 348 349 4,38 1 Ex. Ponto de Fórmula molecular Peso molecular MH+ TR (min) Método por fusão (0C) Base livre LCMS Ε21 Xl-Oa 185,1 C22H19F5N4 434 435 5,49 1 Ε22 Q 163,3 Ci6H17F3N4HCI 322 323 3,95 1 \ Ε23 Oa 152,0 C16H19F3N4 348 349 4,75 1 Ε24 Oa 129,8 CieH21F3N4 350 351 4,64 4 Ε25 < 102,9 Ci9H23F3N4 364 365 5,05 4 ο * Ex. R3---^ Ponto de Fórmula molecular Peso molecular MH+ TR (min) Método por fusão (0C) Base livre LCMS Ε26 rV 273,0 C17H19F3N4-HCI 336 337 3,99 5 MISTURA DE TRANS Ε36 0 I oA nd C22H21F 3N4 398 399 3,83 7 Ε37 0 I r/x nd C21 H2oF 3N5 399 400 4,49 6 Ε38 ULO nd C21H20F3N5 399 400 4,77 6 Ε39 a^Oa nd C19H21F3N4 362 363 4,69 6 Farmacologia
Afinidade de ligação In vitro ao receptor D2i humano
Membranas congeladas de células CHO transfectadas com o receptor de Dopamina D2L humano foram curtidas, brevemente homogenei- zadas usando um homogeneizador Ultra-Turrax T25 e diluídas em tampão de ensaio Tris-HCI contendo NaCI, CaCI2, MgCI2, KCI (50, 120, 2, 1, e 5 mM respectivamente, ajustados a pH 7,7 com HCI) a uma concentração de pro- teína apropriada otimizada por ligação específica e não específica. Radioli- gante [3H] Spiperone (NEN, atividade específica -70 Ci/mmols) foi diluído em um tampão de ensaio a uma concentração de 2 nmol/L. O radioligante preparado (50 μΙ), junto com 50 μΙ de 10% de DMSO controle, Butaclamol (10'6 mol/l concentração final), ou composto de interesse, foi a seguir incu- bado (30 min, 37°C) com 400 μΙ da solução de membrana preparada. A ati- vidade ligada à membrana foi filtrada através de um coletor Packard Filter- mate sobre GF/B Unifilterplates e lavada com tampão de gelo-tampão de Tris-HCI frio (a 50 mM; pH 7,7; 6 x 0,5 ml). Os filtros foram deixados secar antes de adicionar o fluido de cintilação e contra em um contador de cintila- ção Topcount. A percentagem específica ligada e as curvas de ligação de competição foram calculadas usando software S-Plus (lnsightful). A maioria dos compostos tinha um valor de plC50 > 5,0.
Dissociação Rápida
Os compostos mostrando uma IC50 menor do que 10 μΜ foram testados em um ensaio indireto adaptado de um método publicado por Josee
E. Leisen e Walter Gommeren, Journal of Receptor Research, 1984, 4(7), 25 817-845, para avaliar sua taxa de dissociação. Os compostos em uma con- centração de 4 vezes sua IC50 foram primeiro incubados por uma hora com membranas de célula receptora D2L humanas em um volume de 2 ml a 25°C, a seguir filtradas sobre filtro de fibra de vidro sob sucção usando um multividor de 40 poços. Imediatamente após, o vácuo foi liberado. 0.4 ml de 30 tampão pré-aquecido (25°C) contendo [3H] espiperona a 1 nM foi adicionado sobre o filtro por 5 minutos. A incubação foi interrompida iniciando o vácuo e enxaguando mediatamente com 2 x 5 ml de tampão de gelo frio. A radioati- vidade ligada por filtro foi medida em um espectrômetro de cintilação líquida. 0 princípio do ensaio é baseado no pressuposto de que quanto mais rápido um composto de dissocia do receptor D2, mais rápido [3H] espiperona se liga ao receptor D2. Por exemplo, quando os receptors D2 são incubados com clozapina na concentração de 1850 nM (4 x IC50), a ligação de [3H] espipe- rona é equivalente a de 60 a 70% da sua capacidade de ligação total (medi- da na ausência de fármaco) após 5 min de incubação sobre o filtro. Quando incubado com outros antipsicóticos, a ligação de [3H] espiperona varia entre e 50%. Visto que a clozapina foi incluída em cada procedimento de filtra- ção, os compostos testados foram considerados antagonistas de dissocia- ção rápida D2 se eles estavam se dissociando tão rápido quanto ou mais rápido do que a clozapina. A maioria dos compostos testados tinha uma taxa de dissociação mais rápida do que aquela da clozapina, isto é, > 50%. Afinidade de ligação In vitro ao receptor D3 humano As membranas congeladas das células CHO transfectadas com
o receptor de Dopamina D3 humano foram curtidas, brevemente homoge- neizadas usando um homogeneizador Ultra-Turrax T25 e diluídas em tam- pão de ensaio de Tris-HCI a 50 mM contendo NaCI a 120 mM, CaCI2 a 2 mM, MgCI2 a 1 mM, KCI a 5 mM e 0,1% de BSA (ajustado a pH 7,4 com HCI) em uma concentração de proteína apropriada otimizada para uma liga- ção específica e não específica. O radioligante [125I] Iodossulprida (Amer- sham, atividade específica -2000 Ci/mmol) foi diluído em um tampão de en- saio a uma concentração de 2 nM. O radioligante (20 μΙ), junto com 40 μΙ de 10% de DMSO controle, Risperidona (concentração final a 10'6 M), ou com- posto de interesse, foi a seguir incubado com 70 μΙ da solução de mebrana preparada e 70 μΙ de WGA revestido com contas PVT (0.25 mg/concentração de final do poço). Após agitar por 24 horas a TA, as placas foram contadas em um contador de cintilação Topcount®. A percentagem de ligação específica e as curvas de ligação de competição foram calculadas usando software S-Plus (Insightful).
Afinidade de ligação In vitro para o receptor 5HT6 humano
As membranas congeladas das células HEK transfectadas com o receptor de Serotinina 5HT6 humano foram curtidas, brevemente homoge- neizadas usando um homogeneizador Ultra-Turrax T25 e diluídas em tam- pão de ensaio de Tris-HCI a 50 mM contendo MgCI2 a 10 mM, EDTA a 1 mM e Pargiline a 10 μΜ (ajustado a pH 7,4 com HCI) a uma concentração de proteína apropriada otimizada para a ligação específica e não específica. O radioligante dietilamida de ácido [3H] Lisérgico (Perkin Elmer, atividade específica -80 Ci/mmol) foi diluído em um tampão ensaio em uma concen- tração de 20 nM. O radioligante (20 μΙ), junto com 40 μΙ de 10% controle de DMSO, Metiotepina (concentração final a 10'5M), ou composto de interesse, foram então incubados com 70 μΙ da solução de membrana preparada e 70 μΙ de contas de PVT revestidas de WGA (concentração final de 0,25 mg/poço). Após agitar por 24 horas a TA, as placas foram contadas em um contador de cintilação Topcount®. A percentagem de ligação específica e as curvas de ligação de competição foram calculadas usando o software S-Plus (Insightful)._
Ex. Ligação de Dissociação Ligação de 5- Ligação de D3 D2l pICso de D2 HT6 PlC50 PI C5o E20 5.85 n.d. 5.36 6.82 E21 5.70 n.d. >5 5.83 E1 5.96 75% 6.23 7.18 E3 6.21 n.d. >5 < 5 E6 6.43 - 55% 6.67 7.44 E13 5.29 n.d. 5.45 < 5 E4 5.42 n.d. 5.07 < 5 E26 5.22 n.d. 5.64 < 5 E14 5.39 n.d. 5.37 < 5 E11 5.90 n.d. 6.13 7.05 E7 6.06 81% 5.81 < 5 E10 5.25 86% 5.34 < 5 E15 5.24 n.d. 5.81 6.2 E22 6.11 79% 5.90 7.41 E2 6.69 80.5% 5.50 7.60 Ex. Ligação de Dissociação Ligação de 5- Ligação de D3 D2|_ plC50 de D2 HT6 PlC50 PIC50 E12 5.44 n.d. 5.76 6.46 E23 5.73 n.d. < 5 6.56 E16 5.32 n.d. 6.61 6.26 E17 5.10 n.d. 6.36 6.40 E19 5.86 n.d. 5.71 6.83 E18 5.11 n.d. 6.80 < 5 E8 6.00 78.5% 6.58 < 5 E9 6.10 48% 5.74 7.32 E5 5.90 84% 5.99 < 5 E25 7.16 47% 5.57 8.58 E24 7.17 n.d. 5.27 < 5 E27 5.82 n.d. 6.10 < 5 E28 6.43 n.d. 6.61 7.32 E29 5.45 n.d. 6.27 < 5 E30 6.12 82% 6.25 7.27 E36 7.48 n.d. 5.18 < 5 E37 6.25 n.d. < 5 6.75 E38 6.55 n.d. < 5 7.06 E39 7.22 n.d. 5.41 < 5 E31 < 5 n.d. 5.95 6.32 E32 < 5 n.d. 6.01 5.89 E33 5.91 n.d. 5.89 7.28 E34 5.33 n.d. 6.10 7.06 E35 5.57 n.d. 5.82 6.97 n.d.: não-determinado
I

Claims (11)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I): <formula>formula see original document page 59</formula> ou a forma estereoisomérica do mesmo, na qual R1 é cloro, trifluorometila ou ciano; R2 é fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, C-m alquila, C-Μ alquilóxi, C-m alquilsulfonila, perfluoroC^alquila, perfluoroC-Malquilóxi, C-m dialquilamino, hidroxila, e fenila opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consis- te em halo, C-i_4alquila e perfluoroC-Malquila; tienila; tienila substituída com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo e C-i.4alquila; naftila; piridinila; pirrolila; benzotiazolila; indo- lila; quinolinila; C3-8cicloalquila; ou C5.7cicloalquenila; R3 é hidrogênio, Ci_4alquila, Ci_4alquilóxi ou halo; R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou C-Malquila, ou R4 e R5 juntos formam Ci.4alcanodi-ila; n é 1 ou 2; e R6 é hidrogênio, Ci.4alquila, hidróxiC2.4alquila, C3-6cicloalquila, C3-6CÍcloal- quila-Ci.4alquila, piridinilmetila, ou fenilmetila opcionalmente substituída na fenila com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, Ci_4alquila, C-Malquilóxi, C-Malquil- sulfonila, perfluoroCi.4alquila, perfluoroCMalquilóxi e CMdialquilamino; ou R5 e R6 juntos formam C2-5alcanodi-ila; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é cloro, trifluorometila ou ciano; R2 é fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, C-Malquila, Ci.4alquilóxi, Ci-4alquilsulfonila, perfluoroCi-4alquila, perfluoroCi^alquilóxi, Cm dialquilamino, hidroxila, e fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em haio, Ci_4alquila e perfluoroC-Malquila; tienila; tienila substituída com 1 ou 2 substi- tuintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo e C1^alquila; naftila; piridinila; pirrolila; benzotiazolila; indolila; quinolini- la; C3-8dcloalquila; ou C5-7Cidoalquenila; R3 é hidrogênio, C1^alquila ou halo; R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou C-Malquila, ou R4 e R5 juntos formam Ci.4alcanodi-ila; n é 1 ou 2; e R6 é hidrogênio, C1^alquila, hidróxiC2.4alquila, C3.6Cicloalquila, C3^cidoalquil- Ci.4alquila, ou fenilmetila substituída na fenila com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, C1^alquila, Ci_4alquilóxi, C-i-4alquilsulfonila, perfluoroCi4alquila, per- fluoroC-Malquilóxi e C-|.4dialquilamino; ou R5 e R6 juntos formam C2-5 alcano- di-ila; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que: R1 é trifluorometila ou ciano; R2 é fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um indepen- dentemente selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, Ci.4alquila, Ci.4alquilóxi, C-|.4alquilsulfonila, perfluoroC-Malquila, Ci-4dialquilamino, hidro- xila, e fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independente- mente selecionado do grupo que consiste em halo, Ci_4alquila e perfluoro- Ci.4alquila; tienila; tienila substituída com 1 ou 2 substituintes cada um inde- pendentemente selecionado do grupo que consiste em halo e Cm alquila; naftila; piridinila; pirrolila; benzotiazolila; indolila; quinolinila; C3-8 cicloalquila; ou C5_7cicloalquenila; R3 é hidrogênio; R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou Ci.4alquila; n é 1; R6 é hidrogênio, metila, etila, ciclopropila, ou fenilmetila substituída na fenila com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, C-Malquila, Ci-4alquilóxi, Ci_4alquilsulfo- nila, perfluoroCi.4alquila e Ci-4dialquilamino; ou R5 e R6 juntos formam C2-5 alcanodi-ila; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que: R1 é trifluorometila; R2 é fenila; fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independen- temente selecionado do grupo que consiste em halo, ciano, CMalquila, C-Mal- quilóxi, C-Malquilsulfonila, perfluoroCMalquila, CMdialquilamino, hidroxila, e fenila substituída com 1, 2 ou 3 substituintes cada um independentemente sele- cionado do grupo que consiste em halo, C1^alquila e perfluoroCMalquila; tieni- la; tienila substituída com 1 ou 2 substituintes cada um independentemente se- lecionado do grupo que consiste em halo e C-Malquila; naftila; piridinila; pirrolila; benzotiazolila; indolila; quinolinila; C3^cicloalquila; ou C5.7dcloalquenila; R3 é hidrogênio; R4 e R5 são cada um independentemente hidrogênio ou metila; n é 1; R6 é hidrogênio, etila ou (3,5-difluorofenil) metila; ou R5 e R6 juntos formam 1,3-propanodi-ila; ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de ser 4-fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil-piridazina.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de ser monocloridrato de 4-fenil-6-piperazin-1-il-3-trifluorometil- piridazina.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto co- mo definido na reivindicação 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de ser para o uso como um medicamento.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pe- lo fato de ser para uso como um antipsicótico.
10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento no tratamento ou preven- ção de esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio de ilusão, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicótico dividido, dis- túrbio psicótico devido a uma condição médica geral, distúrbio psicótico in- duzido por substância, distúrbio psicótico não-especificado de outra forma; psicoses associadas à demência; distúrbio depressivo principal, distúrbio distímico, distúrbio disfórico pré-menstrual, distúrbio depressivo não- especificado de outra forma, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio bipolar não-especificado de outra forma, distúrbio do humor devido a uma condição médica geral, distúrbio do humor induzido por substância, distúrbio do humor não-especificado de outra forma; distúrbio da ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, distúrbio do stress agudo, distúrbio do stress pós-traumático; retardamento mental; distúrbios do desenvolvimento difuso; distúrbios do déficit de aten- ção, distúrbio do déficit de atenção/hiperatividade, distúrbios do comporta- mento disruptivos; distúrbio de personalidade do tipo paranoide, distúrbio de personalidade do tipo esquizoide, distúrbio de personalidade do tipo esquizo- típico; distúrbios de tic, síndrome de Tourette; dependência de substância; abuso de substância; retirada de substância; tricotilomania. Tendo em vista a sua atividade antagonística de 5-HT6, os compostos da presente invenção podem ainda ser úteis para o tratamento ou profilaxia de condições em que a cognição é prejudicada; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, do- ença de Huntingdon, demência do corpúsculo de Lewi, demência devido à doença causada por HIV, demência devido à doença de Creutzfeldt-Jakob; distúrbios amnésicos; prejuízo cognitivo leve; e declínio cognitivo relaciona- do à idade e distúrbios de alimentação tais como anorexia e bulimia; e obe- sidade.
11. Uso do composto como definido na reivindicação 1, caracte- rizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para trata- mento ou prevenção de esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio de ilusão, distúrbio psicótico breve, distúrbio psicóti- co dividido, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral, distúrbio psicótico induzido por substância, distúrbio psicótico não-especificado de outra forma; psicoses associadas à demência; distúrbio depressivo principal, distúrbio distímico, distúrbio disfórico pré-menstrual, distúrbio depressivo não-especificado de outra forma, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, dis- túrbio ciclotímico, distúrbio bipolar não-especificado de outra forma, distúrbio do humor devido a uma condição médica geral, distúrbio do humor induzido por substância, distúrbio do humor não-especificado de outra forma; distúr- bio da ansiedade generalizada, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio do pânico, distúrbio do stress agudo, distúrbio do stress pós-traumático; retar- damento mental; distúrbios do desenvolvimento difuso; distúrbios do déficit de atenção, distúrbio do déficit de atenção/hiperatividade, distúrbios do com- portamento disruptivos; distúrbio de personalidade do tipo paranóide, distúr- bio de personalidade do tipo esquizóide, distúrbio de personalidade do tipo esquizotípico; distúrbios de tique, síndrome de Tourette; dependência de substância; abuso de substância; retirada de substância; tricotilomania, e condições em que a cognição é prejudicada; doença de Alzheimer, doença de Parkinson1 doença de Huntingdon, demência do corpúsculo de Lewi, de- mência devido à doença causada por HIV, demência devido à doença de Creutzfeldt-Jakob; distúrbios amnésicos; prejuízo cognitivo leve; e declínio cognitivo relacionado à idade e distúrbios de alimentação tais como anorexia e bulimia; e obesidade.
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