BRPI0807625A2 - Derivados de ciclo-hexil amida do ácido aril carboxílico - Google Patents
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Description
15
20
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE CICLO-HEXIL AMIDA DO ÁCIDO ARIL CARBOXÍLICO".
A presente invenção refere-se a derivados de aminocarbonil bi- cíclicos que são antagonistas de receptor de quimiocina 2 (CCR-2) e recep- tor quimiocina 5 (CCR-5), e seu uso no tratamento de doenças e distúrbios que envolvem migração e ativação de monócitos e células-T, incluindo doenças inflamatórias.
ciona um composto de fórmula (I), ou sal ou éster de profármaco farmaceuti- camente aceitável deste.
onde:
X é CH2 ou NH; n é 1 ou 2;
R é selecionado de C3-18 cicloalquila, C3.18 heterocicloalquila, C3-18 heteroari- Ial C3-I8 arila;
R opcionalmente tem fundido a si um grupo B selecionado de C3.8 cicloalqui- la, C3-8 heterocicloalquila, C3-8 arila e C3.8 heteroarila; e R e B são, cada um independentemente, não-substituído ou substituído com R1 que define um ou mais grupos selecionados independentemente de halo, C-i_7 alcóxi, oxo, C1-7 alquila, C1.7 alcóxi-Ci-7 alcóxi, C2-7 alquenila, C2-7 alquenilóxi, amino, amino, carbonila, carbamoíla, mono- ou di-Ci.7 alquilami- no, hidroxila, ciano, mercapto, Ci„7 alcoxicarbonila, arila, heteroarila, carbóxi, sulfanila; sulfonila; R1 sendo ele próprio não-substituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C2-7 alquenila, C2-7 alquenilóxi, amino, aminocarbonila, carbamoíla,
Da mesma maneira, a invenção em um primeiro aspecto propor- mono- ou di-Ci.7 alquilamino, hidroxila, ciano, mercapto, C1-7 alcoxicarbonila, arila, heteroarila, carbóxi.
Para evitar dúvidas, os termos listados abaixo são para serem entendidos tendo o seguinte significado por toda a presente descrição e rei- vindicações:
O termo "inferior", quando se refere aos radicais orgânicos ou compostos, significa um composto ou radical que pode ser ramificado ou não ramificado com até e incluindo 7 átomos de carbono.
Um grupo alquila inferior pode ser ramificado, não ramificado ou cíclico e contém de 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 4 áto- mos de carbono. Alquila inferior representa, por exemplo, metila, etila, propi- la, butila, isopropila, isobutila, butila terciária ou 2,2-dimetilpropila.
Um grupo alcóxi inferior pode ser ramificado ou não ramificado e contém de 1 a 7 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono. Alcóxi inferior representa, por exemplo: metóxi, etóxi, propóxi, bu- tóxi, isopropóxi, isobutóxi, ou butóxi terciário. Alcóxi inferior inclui cicloalqui- lóxi e cicloalquil-alquilóxi inferior.
Um grupo alqueno inferior, alquenila ou alquenóxi é ramificado ou não ramificado e contém de 2 a 7 átomos de carbono, preferivelmente de 20 1 a 4 átomos de carbono e contém pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono. Alqueno inferior, alquenila inferior, ou alquenilóxi inferior represen- ta, por exemplo, vinila, prop-1-enila, alila, butenila, isopropenila, ou isobuteni- Ia e os seus equivalentes óxi.
No presente pedido, substituintes contendo oxigênio, por exem- pio, alcóxi, alquenilóxi, alquinilóxi, carbonila, etc. abrangem seus homólogos contendo enxofre, por exemplo, tioalcóxi, tioalquenilóxi, tioalquinilóxi, tiocar- bonila, sulfona, sulfóxido, etc.
Halo ou halogênio representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
Arila representa arila carbocíclica, heteroarila ou biarila.
Arila carbocíclica é um hidrocarboneto cíclico aromático conten-
do de 6 a 18 átomos no anel. Ele pode ser monocíclico, bicíclico ou tricíclico, por exemplo, naftila, fenila ou fenila mono-, di- ou trissubstituído com um, dois ou três substituintes.
Heteroarila é um hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico aromá- tico contendo de 5 a 18 átomos no anel um ou mais dos quais são heteroá- tomos selecionados de O, N ou S. Heteroarila pode ser mono-, bi- ou tricícli- 5 co. Preferivelmente existem um ou dois heteroátomos. Heteroarila represen- ta, por exemplo, piridila, indolila, quinoxalinila, quinolinila, isoquinolinila, ben- zotienila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, furanila, pirrolila, tia- zolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, imidazolila, tienila, tiazolila. Heteroarila também inclui tais radicais substituídos.
Cicloalquila representa um hidrocarboneto mono-, di ou tricíclico
que pode ser saturado ou insaturado contendo de 3 a 18 átomos no anel, preferivelmente de 3 a 6 átomos no anel. Cicloalquila inclui sistemas de a- néis com ponte e fundidos. Cicloalquila representa, por exemplo: ciclopropi- la, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila. A cicloalquila pode estar opcionai- mente substituída.
Heterocicloalquila representa um hidrocarboneto mono-, di- ou tricíclico que pode ser saturado ou insaturado e que contém um ou mais, preferivelmente de um a três heteroátomos selecionados de O, N ou S. Pre- ferivelmente, ele contém entre três e 18 átomos no anel. O termo heteroci- 20 cloalquila é pretendido também incluir grupos heterocicloalquila fundidos e com pontes como 3-hidróxi-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ila.
Esteres de profármacos farmaceuticamente aceitáveis são deri- vados de éster que podem ser convertidos por solvólise ou sob condições fisiológicas no ácido carboxílico de fórmula (I). Tais ésteres são, por exem- 25 pio, ésteres alquílicos inferiores (como metil ou etill ésteres), carboxialquil ésteres inferiores como o éster carboximetílico, nitroxialquil ésteres inferiores (como o 4-nitroxibutil éster).
Com referência à fórmula (I), preferivelmente X é NH.
Preferivelmente n é 1.
Ré preferivelmente selecionado de C3.18 heteroarila não-
substituída ou substituída opcionalmente tendo fundido à mesma um grupo B selecionado de C3.8 cicloalquila, C3.8 heterocicloalquila, C3.8 arila e C3-8 heteroarila;
ReB são, cada um, independentemente, não-substituído ou substituído com R1 como definido acima.
R é mais preferivelmente tiazolila, piridinila, benzofuranila, ou 5 4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuranila que é não-substituída ou substituída com R1 como definido acima.
R é ainda mais preferivelmente benzofuranila que é não- substituída ou substituída com R1 como definido acima.
Alternativamente, preferivelmente, R é C3.18 heterocicloalquila opcionalmente tendo fundido à mesma um grupo B selecionado de C3-8 ci- cloalquila, C3-8 heterocicloalquila, C3-8 arila e C3-8 heteroarila; ReB são, ca- da um, independentemente, não-substituído ou substituído com R1 como definido acima.
Ainda mais preferivelmente, R é tetra-hidrofuranila ou 2,3-di- hidrobenzofuranila. Em cada caso, R é não-substituído ou substituído como definido acima.
Compostos preferidos de fórmula I são: {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il) etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-ciclobutilmetóxi-1 H-indol-2-carboxílico 20 {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(furan-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida 25 do ácido 4-(2-cloro-tiazol-4-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico
{4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil} amida do ácido 4-(6-metoxipiridin-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1 -il)etil]ciclo-hexil} amida do ácido 4-(4-oxo~4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico 30 {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1 -il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2- carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[(S)-1-(2,3-di-hidrobenzofuran-3~il)metóxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-((R,S)-6-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2- 5 carboxílico
{4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(4-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(4,6-difluorobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico 10 {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-1 -il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida 15 do ácido 4-(6-etoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico
{4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6-ciclopropilmetoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-(2-etoxietóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1H-indol-2-carboxílico 20 {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-((RS)-2-metóxi-1-metiletóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]1H-indol-2- carboxílico
{4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-(2-isopropoxietóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1H-indol-2-carboxílico 25 {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-(3-metoxipropóxi) benzofuran-3-ilmetóxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-(3-etoxipropóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metii-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida 30 do ácido 4-{6-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]benzofuran-3-ilmetóxi}-1H-indol-2- carboxílico
{4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6-fluorobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(7-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do 5 ácido 4-[2-(2-metóxi-fenil)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico
{4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(3-metóxi-fenil)etóxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(4-metóxi-fenil)etóxi]-1H-indol-2-carboxílico 10 {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1 -il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(2-metoxipiridin-3-il)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(6-metoxipiridin-3-il)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]cic!o-hexil}amida 15 do ácido 4-[2-(6-metoxibenzofuran-3-il)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico
De acordo com um segundo aspecto da invenção é proporcio- nado um composto de fórmula (I) para uso como um composto farmacêutico para a prevenção, melhora ou tratamento de uma doença ou condição auto- imune ou inflamatória.
De acordo com um terceiro aspecto da invenção é proporciona-
do um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) compre- endendo a reação de um composto de fórmula (III):
em que
R" é H ou um grupo Ci-C7 alquila, com um composto de fórmula (IV) (IV)
e recuperação do composto de fórmula (I), resultante, em uma forma livre ou de sal.
O processo da invenção é efetuado de maneira convencional.
O processo é uma reação de condensação entre ácido ou éster
e amina. Ele é convenientemente efetuado através de reação do ácido com a amina na presença de agentes de acoplamento, por exemplo, TBTU/DIEA em um solvente tal como DMF, ou através de reação de éster com a amina na presença de um agente de acoplamento como HOBT/EDC.
O composto de fórmula (III) apropriado pode ser preparado co-
mo descrito abaixo de acordo com o esquema de reação 4, a partir de etil éster do ácido 4-hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico, que pode ele próprio ser pre- parado como esboçado no esquema 1.
O composto de fórmula (IV) pode ser preparado de acordo com esquemas 2 e 3 abaixo.
Os compostos da invenção podem ser recuperados da mistura de reação e purificados de maneira convencional. Isômeros, tais como enan- tiômeros, podem ser obtidos de maneira convencional, por exemplo, através da cristalização fracionada ou síntese assimétrica a partir dos materiais de 20 partida, correspondentes, assimetricamente substituídos, por exemplo, opti- camente ativos.
Os materiais de partida e intermediários tanto são conhecidos como podem ser preparados de acordo com processos conhecidos ou ana- logamente como descritos nos Exemplos.
De acordo com um quarto aspecto da invenção é proporcionado
um composto obtenível através de qualquer um dos processos mencionados acima.
De acordo com um quinto aspecto da invenção é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com um sexto aspecto da invenção é proporcionado o uso de um composto de fórmula (I) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou condição autoimune ou inflamatória.
De acordo com um sétimo aspecto da invenção é proporcionado
um processo de inibição de receptores de quimiocina ou proteínas de macró- fagos ou de redução de inflamação em um paciente em necessidade de tal tratamento, cujo processo compreende a administração ao dito paciente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
De acordo com um oitavo aspecto da invenção é proporcionado
um processo de tratamento de uma doença ou condição inflamatória ou au- toimune, compreendendo administração ao dito paciente de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
Agentes da invenção podem ser preparados através dos proces-
sos descritos abaixo: Secão Experimental Abreviaturas: BOC: terc-butiloxicarbonila Boc20: dicarbonato de di-terc-butila BuLi: lítio n-butila DCM: diclorometano DEAD: azadicarboxilato de dietila Dl EA: etildi-isopropil-amina DMAP: dimetilpiridin-4-il-amina DMF: N,N-dimetilformamida DMSO: sulfóxido de dimetila EDC: cloridrato de (3-dimetilaminopropil)etilcarbodi-imida Éter: etoxietano EtOH: etanol EtOAc: etil éster do ácido acético HCI: ácido clorídrico HOBT: benzotriazol-1-ol LAH: hidreto de lítio alumínio MeOH: metanol
NAOH: hidróxido de sódio
NMP: 1-metilpirrolidin-2-ona
Pd/C: paládio sobre carbono RT: temperatura ambiente
TBTU: tetrafluorborato de 0-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametiluronium terc-buOH: 2-metilpropan-2-ol
RMN Varian Gemini em 400 MHz. Picos significantes são tabulados na or- dem: multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multiple- 15 to; br, amplo) e número de prótons. Espectros de massa de ionização por spray de elétrons (ESI) são registrados em um espectrômetro de massa He- wlett Packard 5989A. Os resultados de espectrometria de massa são repor- tados como a razão de massa sobre carga. Purificações de HPLC preparati- va são realizadas em colunas XTerra TM RP18 de 19x150 mm, usando ace- 20 tonitrila/água ou MeOH/água como sistemas eluentes. Todos os reagentes, materiais de partida e intermediários utilizados nestes exemplos são dispo- níveis de fontes comerciais ou são facilmente preparados através de proces- sos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Síntese do bloco de construção indol O bloco de construção de indol 2 é preparado de acordo com o
esquema de reação esboçado abaixo.
Esquema de Reação 1:
THF: tetra-hidrofurano
TLC: cromatografia em camada fina
Espectros de 1H RMN são registrados em um espectrômetro de (1) Etapa A: 1-terc-butil éster 2-etil éster do ácido 4-benziloxi- indol-2-dicarboxílico (1)
Etil éster do ácido 4-benzi!óxi-1H-indol-2-carboxílico (50 g, 169 mmols) e dimetilaminopiridina (DMAP) são suspensos em 100 mL de acetato 5 de etila. Uma solução de Boc2O (36,9 g, 169 mmols) em acetato de etila éfoi adicionada em gotas e a mistura é agitada por 5 horas em temperatura am- biente. A mistura é lavada sucessivamente com água e salmoura. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O sólido amarelo é usado na etapa seguinte sem purificação adi- 10 cional.
MS (ESI): 396 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,5 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,28 (q, 2H), 1,56 (s, 9H), 1,31 (t, 3H).
(2) Etapa B: 1-terc-butil éster 2-etil éster do ácido 4-hidróxi indol-1,2-dicarboxílico (2)
Paládio sobre carbono 10% (1 g) é colocado sob uma atmosfera de argônio em um frasco de fundo redondo e coberto com 50 mL de etanol. Uma solução de 1-terc-butil éster 2-etil éster do ácido (4-benzilóxi-indol-1,2- dicarboxílico (1) (35 g, 88,5 mmols) em 250 mL de etanol é adicionada, se- 20 guida por formiato de amônio (6,3 g, 97,4 mmols). A mistura é agitada por 30 minutos em temperatura ambiente (controle por TLC). Após término da rea- ção, a mistura é filtrada e a evaporação rende um sólido branco, que é ainda purificado por recristalização a partir de dietil éter/hexanos.
MS (ESI): 208 [M]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 10,2 (br, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,3 (q, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,3 (t, 3H). Síntese dos blocos de construção de amina
Os blocos de construção de amina 6 e 14 são preparados de acordo com o esquema de reação esboçado abaixo. Esquema de Reação 1:
10
15
20
25
O OH
NaBH,
N N
1 cloreto de pivaloíla
racemato
<3>
racemato
2. separarão
isômeros n
σ
H,, Pd-C
X
cr
tartarato
de
dibenzoíla
<4)
racemato
n (5)
racemato
Síntese de (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-il éster do ácido 2,2-dimetil propiônico (6):
(1 )_Etapa A:_(1-RS.3-RS)-1-benzil-3-metil-piperidin-4-ol (3)
1-benzil-3-metil-4-piperidona (25 g, 123 mmols) é dissolvida em 200 mL de metanol e agitada em temperatura ambiente. NaBH4 (2,3 g, 61,5 mmols) é adicionado em pequenas porções durante 1 hora (reação exotér- mica, 30°C). A solução amarela é agitada por mais 30 minutos em tempera- tura ambiente. Então a mistura é evaporada sob pressão reduzida, dissolvi- da em acetato de etila e lavada com água.
MS (ESI): 205 [M]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,15 - 7,3 (m, 5H), 4,5 and 4,3 (d, OH), 3,38 (s, 2H), 3,55 and 2,89 (m, 1H), 2,6 - 2,75 (m, 2H), 1,9 (dt, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,3-1,5 (m, 2H), 0,84 (d, 3H).
(2 )_Etapa B:_(3RS.4RS)-1-benzil-3-metil-piperidin-4-il éster do
ácido 2.2-dimetil propiônico (4)
(1-RS,3-RS)-1-benzil-3-metilpiperidin-4-ol (3) (24,9 g, 121 mmols) é dissolvido em 500 mL de THF seco. Trietilamina (25,4 mL, 182 mmols) é adicionada, seguida por lenta adição de cloreto de pivaloíla (21,9 g, 182 mmols). A mistura de reação é aquecida sob refluxo por toda noite (80°C). A mistura é filtrada e diluída com dietil éter. A camada orgânica é lavada com solução aquosa a 1N de hidróxido de sódio e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto (mistura cis/trans) é purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, acetato de etila/hexanos 5:95) para obter o isômero trans puro.
MS (ESI): 290 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,28 (m, 5H), 4,75 (m, 1H), 3,42 (d, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,15 (s, 9H), 0,78 (d, 3H). (3 )_Etapa C:_(3RS.4RS)-3-metilpiperidin-4-il éster do ácido 2,2-
dimetil propiônico (5)
Hidróxido de paládio (20% sobre carbono, 1,5 g) é colocado em um frasco de fundo redondo sob uma atmosfera de argônio e coberto com 5 metanol. Uma solução de (3RS,4RS)-1-benzil-3-metilpiperidin-4-il éster do ácido 2,2-dimetilpropiônico (4) (15 g, 51,8 mmols) em 300 mL de metanol é adicionada, seguida por uma solução 1,3M de HCI metanólico (62 mL, 78 mmols). Então a mistura é hidrogenada sob pressão normal por 20 h. A so- lução é filtrada através de celite e evaporada sob pressão reduzida. O resí- 10 duo é dissolvido em dietil éter e lavado com solução aquosa a 1N de hidróxi- do de sódio e salmoura. As camadas orgânicas combinadas são secas so- bre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida.
MS (ESI): 200 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 4,32 (dt, 1H), 3,3 (br, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,45 (dt, 1H), 2,15 (dd, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,27 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 0,78 (d, 3H).
(4) Etapa D: (3S,4S)-3-metil-piperidin-4-il éster de (-)-dibenzoil tartarato do ácido 2,2-dimetil propiônico (6)
(3RS,4RS)-3-metilpiperidin-4-i! éster do ácido 2,2- dimetilpropiônico (5) (9,6 g, 48 mmols) é dissolvido em 50 mL de acetato de etila. Uma solução de tartarato de (-)-dibenzoíla (8,6 g, 24 mmols) em aceta- to de etila é adicionada em gotas. O precipitado é filtrado e lavado com ace- tato de etila frio para render cristais incolores. Esquema de Reacão 3:
Br O=S=O || Na
DMF
Br
Il -p* O=S = O
1 17 h rt
Ó
(7)
1K rt THF
t
O^C
CY
\Jm° . iot
Il Q
.o f KOtBu O
-.S O Λ
32 h SOeC t-BuOH
(8)
K t6)
iodeto de cianometil-^ o trim etil-fosfôni o ' Jl
H
(11)
16 h 120 eC
propionitrila
X
cV
-Λ o o
X0TnOH
O
1hO*C CH2CI2
P o.
^o 0
cS·+
H2
10%Pd-C
17 h rt EtOH
(10)
(12)
OH
cY
2N HCI
—- n«
H
(13)
OH
H2
IOttPd-C
2h rt MeOH
Cf
Síntese de (3S,4S)-1-[2-(cis-4-Amino-1-hidróxi-ciclo-hexil) etil]-3- metilpiperidin-4-ol (14):
(1 )_Etapa A:_(cicloex-2-eno sulfoniDbenzeno (7)
Bromo cicloexeno (35,9 mL, 310,5 mmols) é dissolvido em 1 L
de DMF1 resfriado para O0C e após adição de sal de sódio do ácido benze- nossulfínico (86,6 g, 527,8 mmols) a mistura é agitada por 17 horas em tem- peratura ambiente. Então a mistura é evaporada sob alto vácuo. O resíduo é diluído com éter, lavado com água, seco sobre sulfato de sódio e evaporado 10 sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida (acetato de etila/hexanos (1:9), 1 kg de sílica-gel).
MS (ESI): 223.3 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,88 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (dd, 2H), 6,1 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 1,4-2,0 (m, 6H).
(2) Etapa B: [2-(1-Benzenossulfonil-cicloex-2-enil)etoximetil]- benzeno (8)
Cicloex-2-enossulfonil-benzeno (7) (10 g, 45 mmols) é dissolvido em 450 mL de THF seco e resfriado para -20°C. Então BuLi 1,6 a M em he- xano (30,9 mL, 49,5 mmols) é adicionado e agitado por 15 minutos. Após adição de benzil-2-bromo-etil éter (8,5 mL, 54 mmols) a mistura é agitada 20 por uma hora a 0°C. Então a mistura é evaporada à secura. O resíduo é tra- tado com gelo/HCI a 1M e extraída duas vezes com éter. As camadas orgâ- nicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pres- são reduzida. O produto é usado na etapa seguinte sem purificação adicio- nal.
MS (ESI): 357,2 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,85 (d, 2H), 7,85 (dd, 1H), 7,55 (dd, 2H), 7,25 - 7,35 (m, 5H), 6,15 (m, 1H), 5,65 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,5 - 3,8 (m, 3H), 1,4 - 2,3 (m, 7H).
(3) Etapa C: (2-Cicloexa-1,3-dienil-etoximetil)-benzeno (9) [2-(1-benzenossulfonilcicloex-2-nil)etoximetil]benzeno (8) (16 g,
44,9 mmols) é dissolvido em terc-butanol (450 mL) e após adição de terc- 10 butóxido de potássio (11,1 g, 98,7 mmols) a mistura é agitada por 32 horas a 80°C. Então a mistura é vertida sobre gelo e extraída com pentano. A cama- da orgânica é separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida (acetato de etila/hexanos (1:9), sílica gel).
MS (ESI): 215 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,2 - 7,4 (m, 5H), 5,84 (m, 1H), 5,65 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 2,0 - 2,3 (m, 4H).
(4) Etapa D: Terc-butil éster do ácido (1S,4S)-1-(2- benziloxietil)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.2]oct-5-eno-3-carboxílico (10)
(2-cicloexa-1,3-dieniletoximetil)benzeno (9) (6 g, 28 mmols) é 20 dissolvido em 280 mL de cloreto de metileno seco e resfriado para 0°C. Após adição de peneiras moleculares (6 g, UOP de Tipo 4A) e N-BOC hidroxilami- na (5,6 g, 42 mmols) em pequenas porções, (meta)periodato de tetrapropi- lamônio (10,8 g, 28 mmols) é adicionado lentamente em pequenas porções e a mistura agitada por uma hora. Então a mistura é diluída com CH2CI2 e 25 resfriada para -10°C. Solução a 2M de Na2S2Os é lentamente adicionada (exotérmica!). A mistura é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromato- grafia rápida (acetato de etila/hexanos (1:9), sílica gel).
MS (ESI): 346 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,3 (m, 5H), 6,53 (dd, 1H), 6,44 (dd, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 1,5 - 2,1 (m, 6H), 1,34 (s, 9H). (5) Etapa E: Terc-butil éster do ácido 1-(2-hidróxi-etil)-2-oxa-3- aza biciclo [2.2.2]octano-3-carboxílico (11)
1 g de Pd-C é colocado em um frasco de fundo redondo sob uma atmosfera de argônio e coberto com etanol. Uma solução de éster terc- 5 butílico do ácido (1S,4S)-1-(2-benziloxietil)-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.2]oct-5- eno-3-carboxílico (10) (2 g, 5,8 mmols) em 58 mL de etanol é adicionada e a mistura é hidrogenada em temperatura ambiente por 6 horas. Então a mistu- ra é filtrada sobre celite e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
MS (ESI): 258 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 4,28 (t, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,49 (dt, 2H), 1,6 - 1,95 (m, 8H), 1,56 (t, 2H), 1,41 (s, 9H).
(6) Etapa F: Terc-butil éster do ácido 1-{2-[(3S,4S)-4-(2,2- dimetilpropionilóxi)-3-metil-piperidin-1-il]etil}-2-oxa-3-aza biciclo[2.2.2]octano- 3-carboxílico (12)
Terc-butil éster do ácido (1S,4S)-1-(2-hidróxi etil)-2-oxa-3aza
biciclo[2.2.2] oct-5-eno-3-carboxílico (11) (620 mg, 2,41 mmols) é dissolvido em 24 mL de propionitrila e após adição de amina 6 (480 mg, 2,41 mmols), iodeto de cianometiltrimetilfosfônio (796 mg, 6 mmols) e di-isopropiletilamina (2 mL, 12 mmols), a mistura é agitada por 16 horas a 120°C. A mistura é
então evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com acetato de etila, lavada com solução 10% de K2CO3 e NaCI, e seca sobre sulfato de sódio. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida (acetato de eti- la/hexanos (9,5:0,5), sílica-gel).
MS (ESI): 258 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 4,25 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,5 - 2,0 (m, 15H), 1,42 (s, 9H), 1,14 (s, 9H), 0,82 (d, 3H).
(7) Etapa G: Cloridrato de (3S,4S)-3-metil-1-[2-(2-oxa-3- azabiciclo[2.2.2]oct-1-il)etil] piperidin-4-ol (13)
Terc-butil éster do ácido (1S,4S)-1-{2-[(3S,4S)-4-(2,2- dimetilpropionilóxi)-3-metilpiperidin-1-il]etil}-2-oxa-3-azabiciclo[2.2.2]oct-5- eno-3-carboxílico (12) (880 mg, 2 mmols) é dissolvido em 20 mL de água e após adição de HCI aquoso concentrado (38%, 1,2 mL), a mistura é agitada por 16 horas a 100°C. Então a mistura é evaporada à secura. O resíduo é tratado três vezes com metanol e evaporado sob pressão reduzida. O resí- duo é diluído com acetato de etila, extraído com K2CO3 2M, seco sobre sul- fato de sódio e evaporado sob pressão reduzida. O produto foi usado na e- tapa seguinte sem purificação adicional.
MS (ESI): 255 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 12,18 (s, 2H), 3,73 (s, 1H),
3,3 - 3,4 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,6 - 1,9 (m, 8H), 0,9 (d, 3H).
(8) Etapa H: (3S,4S)-1-[2-(4-amino-1-hidróxi-ciclo-hexil) etil]-3-
metilpiperidin-4-ol (14)
Pd-C a 10% (240 mg) é colocado em um frasco de fundo redon- do sob atmosfera de argônio e coberto com metanol. Uma solução de (3S,4S)-3-metil-1-[2-(2-oxa-3-aza biciclo[2.2.2]oct-1-il)etil]piperidin-4-ol (13) (584 mg, 2,3 mmols) em 20 mL de metanol é adicionada e a mistura é hidro- 15 genada por duas horas em temperatura ambiente. Então a mistura é filtrada sobre celite e evaporada sob pressão reduzida. O produto foi usado na eta- pa seguinte sem purificação adicional.
MS (ESI): 257 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 4,67 (br, 1H), 4,5 (d, 1H),
2,88 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,52 (m, 6H), 1,42 (m, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,3 (m, 2H), 0,86 (d, 3H).
Síntese dos blocos de construção de alquilóxi indol
Os blocos de construção de alcóxi indol são preparados de a- cordo com a esquema de reação esboçado abaixo.
Esquema de Reação 4:
OH
OH R
(ΓίΓΛ—DEAD. Ph3P
Ο-λ
H \ THF, 16h rt
(15) (16) Síntese do Ácido 4-ciclobutilmetóxi-1H-indol-2-carboxílico (16a):
(1) Etapa A: Etil éster do ácido 4-ciclobutilmetóxi-1 H-indol-2- carboxílico (15a)
DEAD (2,1 mL, 13,65 mmols) é lentamente adicionada a uma 5 solução de etil éster do ácido 4-hidróxi-1H-indol-2-carboxílico (2 g, 9,75 mmols), trifenilfosfina (3,58 g, 13,65 mmols) e ciclobutilmetanol (1,25 mL, 12,26 mmols) em 20 mL de THF, de modo que a temperatura permaneça sempre abaixo de 30°C. Agitação é continuada por duas horas e o solvente é então evaporado. O resíduo bruto é purificado por cromatografia (cicloexa- 10 no : EtOAc/95:5).
MS (ESI): 274.2 [M+H]\ 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 8,83 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,4 (q, 2H), 4,07 (d, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,17 (m, 2H), 1,95 (m, 4H), 1,42 (t, 3H).
(2) Etapa B: Ácido 4-ciclobutilmetóxi-1 H-indol-2-carboxílico (16a)
O etil éster do ácido 4-ciclobutilmetóxi-1H-indol-2-carboxílico (15a) obtido acima é misturado com uma solução 2M de KOH em EtOH (16,9 mL, 33,8 mmols) e agitado por 24 horas. O solvente é então evaporado e o resíduo é particionado entre água e DCM. A camada de água é acidula- 20 da com HCI e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas são lavadas com salmoura, secas obre sulfato de sódio anidro, fil- tradas e evaporadas para renderem um pulverizado branco.
MS (ESI): 246.3 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 11,74 (br, s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,05 (d, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,93 (m, 4H). Síntese do ácido 4-(tetra-hiro furan-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (16b):
Ácido 4-(tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico (16b) é sintetizado de modo análogo ao 16a de 4-(tetra-hidrofuran—3-il) metanol e etil éster do ácido 4-hidróxi-1H-indol-2-carboxílico.
MS (ESI): 260.1 [M+Hf, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,76 (br s, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,52 (d, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,69 (m, 1H),
3,6 (m, 1H), 2,74 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,73 (m, 1H).
Síntese do Ácido 4-(furan-2-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (16c):
Ácido 4-(furan-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (16c) é sinteti- zado de modo análogo ao 16a de furan-3-il metanol e etil éster do ácido 4- hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico.
MS (ESI): 258,0 [M+H]+, "flash" (DMSO-d6): δ (ppm) 12,79 (br s, 1H), 11,71 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,62 (m, 2H),
5,07 (s, 2H).
Síntese do Ácido 4-(2-cloro-tiazol-4-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (16d):
Cl\
VsV
>
N OH H
Ácido 4-(2-cloro-tiazol-4-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (16d) é sintetizado de modo ao análogo ao 16a de 4-(2-cloro-tiazol-4-il) metanol e etil éster do ácido 4-hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico.
MS (ESI): 309, 311 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,9 (s, 1H), 11,8 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,05 (d, 2H), 6,67 (d, 1H), 5,25 (s, 2H).
Síntese do ácido 4-(6-metoxipiridin-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (16e):
Acido 4-(6-metoxipiridin-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (16 e) é sintetizado de modo análogo ao a 16a de 4-(6-metóxi piridin-3-il) metanol e etil éster do ácido 4-hidróxi-1H-indol-2-carboxílico.
Síntese do ácido 4-(6-metoxipiridin-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico (16e):
Ácido 4-(6-metoxipiridin-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico (16e) é sintetizado análogo a 16a de 4-(6-metoxipiridin-3-il)metanol e etil éster do ácido 4-hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico.
1H RMN (DMSO-de): δ (ppm) 11,78 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). Síntese do Ácido 4-(4-oxo-4.5.6.7-tetra-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-
2-carboxílico (16f):
4-(4-Oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2- carboxílico (16f) é sintetizado de modo análogo a 16a de 4-oxo-4,5,6,7-tetra- hidrobenzofuran-3-ilmetanol e etil éster do ácido 4-hidróxi-1H-indol-2- carboxílico.
MS (ESI): 326 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,78 (brs, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,3-3,9 (v brs, 1H), 2,91 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,11 (m, 2H).
Síntese do Ácido 4-(6.6-dimetil-4-oxo-4.5.6,7-tetra-hidrobenzofuran-3- ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (16a):
Ácido 4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3- ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (16g) é sintetizado de modo análogo a 16a a partir de 4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-il)metanol 19 (vide síntese abaixo) e etil éster do ácido 4-hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico.
MS (ESI): 353 [M]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,8 (br s, 1H), 11,7 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 5,2 (s, 2H), 2,8 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,06 (s, 6H). Síntese de 4-(6.6-Dimetil-4-oxo-4.5.6.7-tetra-hidrobenzofuran-3-il metanol
ím
0 KOH 16hrt
cloreto de oxalila O
min rt CH2CI2
Il Il
(18)
(1) Etapa A: Acido 6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3- carboxílico (17)
5,5-Dimetil-1,3-cicloexanodiona é dissolvida em 15 mL de meta-
nol e resfriada para 0°C. Uma solução de KOH (2 g, 35,7 mmols) em 15 mL de metanol é adicionada em gotas. Uma solução de etil éster do ácido 3-bromo-2-oxopropiônico (4,7 mL, 37,5 mmols) em 15 mL de metanol é adi- cionada em gotas. A mistura é deixada aquecer para a temperatura ambien- 10 te e é agitada por 16 horas. Então 15 mL de uma solução aquosa a 45% de hidróxido de sódio são adicionados. Após 4 horas adicionais em temperatura ambiente, 25 mL de HCI concentrado são adicionados. Metanol é evaporado lentamente sob pressão reduzida enquanto o produto precipita como cristais claros. O produto é filtrado e lavado com água.
MS (ESI): 209,0 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,96 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,49 (s, 2H), 1,07 (s, 6H).
(2) Etapa B: 6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-
il metanol (18)
Ácido 6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-
carboxílico (17) (1 g, 4,8 mmols) é dissolvido em 80 mL de diclorometano e após adição de 187 pL de DMF (2,4 mmols) a mistura é resfriada para 10- 15°C. Cloreto de oxalila (619 pL, 7,2 mmols) é adicionado em gotas e a mis- tura é agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura é evapo- rada sob pressão reduzida, dissolvida em THF e resfriada para -55°C. Uma 25 solução de NaBH4 (1,3 g, 34,1 mmols) em 10 mL de DMF é adicionada via seringa. A suspensão branca é deixada agitar por outras 1,5 horas a -55°C.
4 mL do ácido acético são adicionados nesta temperatura e a mistura é ver- tida em 150 mL de solução aquosa 5% de NaHCO3. A mistura é diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida (acetato de etila/hexanos (4:6), sílica-gel).
MS (ESI): 195,0 [M+H]\ "flash" (DMSO-d6): δ (ppm) 7,47 (s, 1H), 4,95 (t, 1H), 4,5 (d, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,32 (s, 2H), 1,06 (s, 6H).
Síntese do Ácido 4-(6.6-dimetil-4-oxo-4,5.6.7-tetra-hidrobenzofuran-3- ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico (16h):
Ácido 4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3- ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (16h) é sintetizado de modo análogo a 16a de etil éster do ácido (R)-1-(2,3-di-hidrobenzofuran-3-il) metanol e etil éster do ácido 4-hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico.
MS (ESI): 307,9 [M-H]', 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,44 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 4,75 (t, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,3 (dd, 1H), 4,21 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H).
Síntese do ácido 4-(6,6-dimetil-4-oxo-4.5.6,7-tetra-hidrobenzofuran-3- ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico (16i):
/
o
Ácido 4-(6,6-dimetiI-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3- ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (16i) é sintetizado de modo análogo a 16a de (R,S)-(6-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)metanol 20 (ver síntese abaixo) e etil éster do ácido 4-hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico. MS (ESI): 339,9 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,8 (br s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,05 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 6,45 (m, 2H), 4,75 (t, 1H), 4,5 (dd, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,7 (s, 3H).
Síntese de (R,S)-(6-metóxi-2.3-di-hidrobenzofuran-3-il)metanol (23):
ca — *,jx
O n-BuLi
.ΖΛ -
Ό' 'OH " ' " " '
(19)
(1) Etapa A: (R,S)-2-(2-iodo-5-metoxifenoximetil)oxirano (19)
2-iodo-5-metoxifenol (2g, 8 mmols) é dissolvido em 15 mL de DMF. Carbonato de césio (3,9 g, 12 mmols) e 2-clorometiloxirano (0,94 mL,
12 mmols) são adicionados e a mistura é agitada por 60 horas. A reação é então tratada com 10 mL de NaOH a 2N e extraída com dietil éter. A camada de éter é lavada com NaOH a 1N, água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e evaporada. O óleo bruto é usado sem purificação adicional na etapa seguinte.
MS (ESI): 306,8 [M+H]+, 1H RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,56 (d, 1H), 6,4 (d, 1H),
6,28 (dd, 1H), 4,2 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,85 (m, 2H).
(2) Etapa B: (R)-1-(2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)metanol (20)
O oxirano bruto 19 de acima (2,4 g, 7,84 mmols) é dissolvido em 50 mL de THF e resfriado para -78°C em um banho de gelo seco. Nesta temperatura, n-BuLi (1,6 M em hexano, 4,9 mL, 7,84 mmols) é adicionado 20 em gotas. A mistura é então agitada por uma hora e deixada aquecer para 0°C. Após cuidadosa hidrólise e extração com EtOAc, o bruto é purificado por cromatografia rápida (acetato de etila/hexanos (de 5:95 a 25:75), sílica- gel).
MS (ESI): 180,9 [M+H]+, 1H-RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,1 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,67 (dd, 1H), 4,52 (dd, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 1,65 (br s, 1H).
Síntese do ácido 4-[2-(2-metóxi-fenil)etóxi1-1H-indol-2-carboxílico (16i): Ácido 4-[2-(2-metóxi-fenil)etóxi]-1H-indol-2-carboxílico (16j) é sintetizado de modo análogo a 16a de 2-(2-metóxi-fenil) etanol e etil éster do ácido 4-hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico.
MS (ESI): 312 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 10,75 (br, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,20 (ddd, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,83 - 6,92 (m, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,38 (dd, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,07 (t, 2H).
Síntese do Ácido 4-[2-(3-metóxi-fenil)etóxi]-1H-indol-2-carboxílico (16k):
Ácido 4-[2-(3-metóxi-fenil)etóxi]-1H-indol-2-carboxílico (16k) é sinteti- zado de modo análogo a 16a de 2-(3-metóxi-fenil)etanol e etil éster do ácido 4-hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico.
MS (ESI): 312 [M+Hf, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,8 (br, 1H), 11,69 (s, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,91 - 6,99 (m, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,06 (t, 2H).
Síntese do ácido 4-r2-(4-metóxi-fenil)etóxfl-1H-indol-2-carboxílico (16 I)
15
Ácido 4-[2-Metóxi-fenil)-etóxi]-1H-indol-2-carboxílico (16 I) é sin- tetizado de modo análogo a 16a de 2-(4-metóxi-fenil) etanol e etil éster do ácido 4-hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico.
MS (ESI): 312 [M+Hf, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,85 (br, 1H), 11,69 (s, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,1 (dd, 1H), 6,96 - 6,95 (m, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,04 (t, 2H).
Síntese do ácido 4-f2-(2-metoxipiridin-3-il) etóxi1-1H-indol-2-carboxílico (16m):
Ácido 4-[2-(2-metoxipiridin-3-il) etóxi]-1H-indol-2-carboxílico (16m) é sintetizado análogo a 16a de 4-[2-(2-metoxipiridin-3-il) etanol e etil éster do ácido 4-hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico.
MS (ESI): 313,2 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,74 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,07 (t, 2H).
Síntese do Ácido 4-í2-(6-metoxipiridin-3-il)etóxn-1H-indol-2-carboxílico (16n):
Ácido 4-[2-(6-metoxipiridin-3-il)etóxi]-1H-indol-2-carboxílico (16n) é sintetizado de modo análogo a 16a de 4-[2-(6-metoxipiridin-3-il) etanol e etil éster do ácido 4-hidróxi-1H-indol-2-carboxílico.
MS (ESI): 313,0 [M+H]+. Síntese do Ácido 4-f2-(6-metoxibenzofuran-3-il)etóxi1-1 H-indol-2-carboxílico
Ácido 4-[2-(6-metoxibenzofuran-3-il)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico (16o) é sintetizado de modo análogo a 16a de 4-[2-(6-metoxibenzofuran-3-il)etanol 21 (ver síntese abaixo) e etil éster do ácido 4-hidróxi-1 H-indol-2-carboxílico.
g, 49,3 mmols) em 500 mL de THF é resfriada em um banho de gelo. A esta solução é adicionado LAH (1M em THF, 49,3 mL, 49,3 mmols) e agitação é continuada por uma hora. A mistura de reação é então vertida sobre HCI a 1N resfriada com gelo e extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas e evaporadas.
Síntese dos blocos de construção de benzofurano
O bloco de construção de benzofurano 26 é preparado de acordo com o esquema de reação esboçado abaixo.
(IMl
H
1H RMN (DMSO-de): δ (ppm) 11,7 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,89 (dd, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,34 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,16 (m, 2H).
Síntese de 4-[2-(6-metoxibenzofuran-3-il)etanol (21):
THF
(21)
10
Uma solução do ácido (6-metoxibenzofuran-3-il) acético (10,16
Ή RMN (CDCI3): δ (ppm) 7,43 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,91 (t, 2H), 1,6 (v br s, 1H). Esquema de Reacão 5:
o _ dietil éster do
Ci^.
,OH
n 1 ácido oxálico
Çf ' »«"
acetona J etanol ό ~ o -isc_.it
O aciao oxanco ji
K.CO, fi 7 Han P^T "l «^ ConC-HsSOi
V 0^Y0'
is η refluxo " (22> itb refluxo ^ (23> ih
ο Γ o
0_J HaCl1HsO - BB'*
•0voH dms°* ^0XX? i6h rt
u 4h 180C u CH 20 2
(24) (25)
Síntese de etil éster do ácido 6-hidroxibenzofuran-3-carboxílico (26):
(1) Etapa A: etil éster do ácido (3-metoxifenóxi)acético (22)
3-metoxifenol (43,4 mL, 400 mmols) é dissolvido em acetona
(800 mL) e após adição de etil éster do ácido cloroacético (42,6 mL, 400 mmols) e K2CO3 (111 g, 800 mmols) a mistura é refluxada por 22 horas. A- pós resfriamento para 0°C, a mistura é filtrada e o filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é diluído em acetato de etila, resfriado para O0C 10 e lavado com solução aquosa de NaOH. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida.
MS (ESI): 211,54 1R [M+Hf, RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,20 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H),6,50 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,19 (q, 2H), 3,75 (s, 3H), 1,23 (t, 3H).
(2) Etapa B: dietil éster do ácido 2-(3-metoxifenóxi)-3- oxossuccínico (23)
Etóxido de sódio (32,5 g, 454 mmols) é coberto com 1 L de dietil éter seco. Dietil éster do ácido oxálico (55,2 mL, 416 mmols) é adiciondo em gotas dentro de 20 minutos. Após 30 minutos de agitação em temperatura ambiente, a mistura é aquecida sob refluxo. Uma solução de etil éster do 20 ácido (3-metoxifenóxi)acético (22) (79,5 g, 378 mmols) em 80 mL de dietil éter seco é adicionada em gotas dentro de 30 minutos e a mistura é deixada em refluxo por uma hora. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a mistura de reação é vertida sobre HCI a 2M (400 mL)/gelo (400 g) e extraída com dietil éter. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio, fil- 25 tradas e evaporadas.
MS (ESI): 310 [M]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,15 - 7,2 (m, 1H), 6,5 - 6,6 (m, 1 Η), 6,4 - 6,5 (m, 1Η), 4,25 (m, 4Η), 4,0 - 4,2 (m, 3Η), 3,71 (s, 3Η), 1,05-1,3 (m, 6Η).
(3) Etapa C: dietil éster do ácido 6-metoxibenzofuran-2,3- dicarboxílico (24)
Dietil éster do ácido 2-(3-metoxifenóxi)-3-oxo succínico (23)
(60g, 193,4 mmols) é dissolvido em 32 mL do ácido sulfúrico concentrado e resfriado (-15°C) e agitado por 3 horas enquanto a mistura de reação aque- ceu lentamente para a temperatura ambiente. Então a mistura é vertida so- bre 1 kg de gelo e extraída com dietil éter. As camadas orgânicas são Iava- 10 das com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, acetato de etila/hexanos 1:9).
MS (ESI): 293,67 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,7 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 4,38 (q, 2H), 4,36 (q, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,32 (t, 3H).
(4) Etapa D: etil éster do ácido 6-metoxibenzofuran-3- carboxílico (25)
Dietil éster do ácido 6-metoxibenzofuran-2,3-dicarboxílico (24) (27 g, 92 mmols) é dissolvido em 200 mL de DMSO e a mistura é aquecida a 170°C. Então cloreto de sódio (10,7 g, 184 mmols) e água (3,3 mL) são adi- cionados e a mistura é agitada por 2 horas a 160°C (temperatura de mistura de reação). Então a mistura é deixada resfriar e evaporada em alto vácuo.
O resíduo é dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura e seco sobre sulfato de sódio. Evaporação rendeu um sólido marrom, que é ainda purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, acetato de etila/hexanos 3:7).
MS (ESI): 221 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 8,6 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 4,32 (q, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,34 (t, 3H).
(5) Etapa E: etil éster do ácido 6-hidroxibenzofuran-3- carboxílico (26)
Etil éster do ácido 6-metoxibenzofuran-3-carboxílico (25) (9,3 g, 42 mmols) é dissolvido em 80 mL de diclorometano e resfriado para 0°C. Solução de BBr3 a 1M em diclorometano (84,5 mL, 84,5 mmols) é adiciona- da e a mistura é agitada em temperatura ambiente por duas horas. A mistura é vertida sobre água e gelo e neutralizada com hidrogeno carbonato de só- dio. A camada orgânica é seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
MS (ESI): 205 [M-H]', 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 9,74 (br, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,31 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). Síntese dos blocos de construção de benzofuranilmetóxi indol
Os blocos de construção de alcóxi indol são preparados de acordo com o esquema de reação esboçado abaixo.
Esquema de Reacão 6:
OH
V»
método A = .
RBr, Cs2C03. lJ O—v
□ 2h iooc em DMF 0 ηΛη
o '0
(2)
2h OeC R-n^v^^O DEAD. Ph3P
método B:
(26) ROH1Ph3P1 DEAD THF
16 h rt em TH F
Síntese do Ácido 4-(6-etoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico (30a) (processo A):
(1) Etapa A: etil éster do ácido 6-etoxibenzofuran-3-carboxílico
(27a)
Etil éster do ácido 6-hidroxibenzofuran-3-carboxílico (26) (8 g, 39 mmols) é dissolvido em 80 mL de DMF e após adição de bromo etano (5,8 mL, 78 mmols) e Cs2CO3 (15,2 g, 46,6 mmols) a mistura é agitada por 2 ho- ras a 100°C. Após evaporação da mistura em alto vácuo, o resíduo é dissol- vido em acetato de etila, lavado com água e com salmoura, seco sobre sul- fato de sódio e evaporado sob pressão reduzida. O sólido amarelo é usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
MS (ESI): 235 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 8,58 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,31 (q, 2H), 4,07 (q, 2H), 1,35 (t, 3H), 1,33 (t, 3H).
(2) Etapa B: (6-etoxibenzofuran-3-il) metanol (28a)
Solução de LiAIH4 a 1M em THF (47,6 mL, 47,6 mmols) é diluída 10 com 200 mL de THF e resfriada para 0°C. Etil éster do ácido 6- etoxibenzofuran-3-carboxílico (27a) (5,6 g, 23,8 mmols) é dissolvido em 100 mL de THF e adicionado em gotas dentro de 30 minutos. Após adição com- pleta a mistura é deixada agitar a 0°C por duas horas. Então a mistura de reação é resfriada para -15°C e 10 mL de uma solução de NaOH a 1M são 15 adicionados muito lentamente. Então, a mistura é filtrada sobre celite, lavada com THF e evaporada sob pressão reduzida.
MS (ESI): 193 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 7,7 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 5,1 (br s, 1H), 4,58 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 1,35 (t, 3H).
(3) Etapa C: éster 1-terc-butil 2-etil éster do ácido 4-(6-
etoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-indol-1,2-dicarboxílico (29a)
Éster 1-terc-butil éster 2-etílico do ácido 4-hidróxi indol-1,2- dicarboxílico (2) (5,2 g, 17,2 mmols), (6-etoxibenzofuran-3-il)metanol (28a) (3,3 g, 17,2 mmols) e trifenilfosfina (5,4 g, 20,6 mmols) são dissolvidos em 25 30 mL de THF e resfriados para 0°C. Então, solução 40% de azodicarboxila- to de etila em THF (9 mL, 20,6 mmols) é adicionada em gotas. Após adição completa a mistura é agitada por 16 horas (controle por TLC) em temperatu- ra ambiente. Então a mistura é evaporada sob pressão reduzida. O resíduo é diluído com acetato de etila, lavado com solução de NaHCO3 saturada e 30 NaCI, e seco sobre sulfato de sódio. O produto bruto é purificado por croma- tografia rápida (acetato de etila/hexanos (1:9), sílica-gel).
MS (ESI): 480 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 8,04 (s, 1H), 7,55 (d, 1 Η), 7,52 (d, 1 Η), 7,39 (dd, 1Η), 7,17 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,88 (d, 1 H), 5,38 (s, 2 H), 4,28 (q, 2 H), 4,0-4,1 (m, 2 H), 1,55 (s, 9 H), 1,34 (t, 3H), 1,29 (t, 3H).
(4) Etapa D: ácido 4-(6-etoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-
carboxílico (30a)
Éster 1-terc-butil 2-etil éster do ácido 4-(6-etoxibenzofuran-3- ilmetóxi)-indol-1,2-dicarboxílico (29a) (7,5 g, 15,6 mmols) é dissolvido em 150 mL de uma mistura 1:1:1 de THF, etanol e água. Após adição de pelotas de KOH (4,4 g, 78,2 mmols) a mistura é agitada por 2 horas (controle com TLC) a 85°C. Então o solvente orgânico é removido sob pressão reduzida.
O resíduo é resfriado para 0°C e tratado com HCI a 2M. O produto bruto é filtrado e seco sob alto vácuo. O produto bruto é recristalizado de acetato de etila.
MS (ESI): 352 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,81 (br s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,17 (s, 1 H), 7,14 (dd, 1H), 7,02 (m, 2H),
6,89 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,05 (q, 2H), 1,34 (t, 3H).
Síntese do Ácido 4-(6-ciclopropilmetoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2- carboxílico (30b) (processo A):
Ácido 4-(6-ciclo propilmetoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2- carboxílico (30b) é sintetizado de modo análogo a 30a de etil éster do ácido 6-hidroxibenzofuran-3-carboxílico (26) e bromometilciclopropano.
MS (ESI): 376 [M-H]‘, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,82 (br s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,16 (d, 1 H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,91 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 3,85 (d, 2H), 1,24 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,34 (m, 2H). Síntese do ácido 4-f6-(2-etoxietóxi)benzofuran-3-ilmetóxi1-1 H-indol-2- carboxílico (30c) (processo A):
Ácido 4-[6-(2-etoxietóxi) benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2- carboxílico (30c) é sintetizado análogo a 30a de etil éster do ácido 6-hidróxi benzofuran-3-carboxílico (26) e 2-bromoetiletiléter.
MS (ESI): 394 [M-H]‘, 1H-RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,82 (br s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,21 (d, 1 H), 7,15 (dd, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,12 (dd, 2H), 3,71 (dd, 2H), 3,50 (q, 2H), 1,13 (t, 3H).
Síntese do Ácido 4-f6-(2-metóxi-1-metiletóxi)benzofuran-3-ilmetóxil-1H-indol- 2-carboxílico (30d) (processo B):
(1) Etapa A: etil éster do ácido 6-(2-metóxi-1-metil etó-
xi)benzofuran-3-carboxílico (27d)
Etil éster do ácido 6-hidróxi-benzofuran-3-carboxílico (26) (0,5 g, 2,4 mmols) é dissolvido em 24 mL de THF seco e após adição de 1-metóxi-
2-propanol (262 mg, 2,9 mmols) e trifenilfosfina (763 mg, 2,9 mmols) a mistu- ra é resfriada para 0°C. Então uma solução 40% de azodicarboxilato de etila em tolueno (1,3 mL, 2,9 mmols) é adicionada em gotas e a mistura de rea- ção é agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Subsequentemente, a 20 mistura é evaporada sob pressão reduzida, e o produto bruto é purificado por cromatografia rápida (sílica-gel, acetato de etila/hexanos 1:9) para ren- der um óleo incolor.
MS (ESI): 279 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 8,58 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 6,99 (dd, 1H), 4,67 (m, 1 H), 4,31 (q, 2H), 3,48 (m, 2H),
3,28 (d, 3H), 1,33 (t, 3H), 1,23 (d, 3H).
As Etapas B até D são realizadas de acordo com a síntese de
30a.
Ácido 4-[6-(2-metóxi-1-metiletóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1H-indol-2-
carboxílico (30d) MS (ESI): 396,64 [M+H]+.
Síntese do ácido 4-í6-(2-isopropoxietóxi)benzofuran-3-ilmetóxi1-1 H-indol-2- carboxílico (30e) (processo B):
Ácido 4-[6-(2-isopropoxietóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1H-indol-2- carboxílico (30e) é sintetizado de modo análogo a 30d a partir de etil éster do ácido 6-hidróxi-benzofuran-3-carboxílico (26) e 2-isopropoxietanol.
MS (ESI): 408 [M-H]', 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,8 (br s, 1H), 11,73 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,21 (s, 1 H), 7,15 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,1 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,63 (m, 1H), 1,11 (s, 6H).
Síntese do ácido 4-f6-(3-metoxipropóxi) benzofuran-3-ilmetóxiMH-indol-2- carboxílico (30f) (processo B):
Ácido 4-[6-(3-metoxipropóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2-
carboxílico (30f) é sintetizado de modo análogo a 30d a partir de etil éster do ácido 6-hidroxibenzofuran-3-carboxílico (26) e 3-metóxi-1-propanol.
Síntese do ácido 4-r6-(3-etoxipropóxi)benzofuran-3-ilmetóxi1-1H-indol-2- carboxílico (30a) (processo B):
\
o
Ácido 4-[6-(3-etoxipropóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2- carboxílico (30g) é sintetizado de modo análogo a 30d a partir de etil éster do ácido 6-hidróxi-benzofuran-3-carboxílico (26) e 3-etóxi-1-propanol.
Síntese do Ácido 4-(6-f(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi1benzofuran-3-ilmetóxiV
1 H-indol-2-carboxílico (30h) (processo B):
O
Ácido 4-{6-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]benzofuran-3-ilmetóxi}- 1 H-indol-2-carboxílico (30h) é sintetizado de modo análogo a 30d a partir de etil éster do ácido 6-hidroxibenzofuran-3-carboxílico (26) e (S)-(-)-3-hidróxi tetra-hidrofurano.
MS (ESI): 392 [M-H]', 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 12,79 (br s, 1H), 11,72 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,19 (d, 1 H), 7,14 (dd, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 5,07 (m, 1H), 3,7 - 3,95 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 1,99 (m, 1H). 10
Síntese das indol-2-carboxamidas
As indol-2-carboxamidas são genericamente preparadas através de um aco- plamento mediado por TBTU do ácidos indol-2-carboxílicos apropriadamente substituídos com as correspondentes aminas na presença de base de Hunig (Esquema de Reação 7).
Esquema de Reação 7:
MiOH
Um exemplo ilustrativo é dado abaixo.
Exemplo 1
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo- hexil}amida do ácido 4-ciclobutilmetóxi-1 H-indol-2-carboxílico
15
Uma solução do ácido 4-ciclobutilmetóxi-1H-indol-2-carboxílico (16a) (140 mg, 0,383 mmol), (3S,4S)-1-[2-(4-amino-1-hidroxiciclo-hexil)etil]-
3-metil-piperidin-4-ol (14) (103 mg, 0,421 mmol) e DIEA (0,263 mL, 1,532 mmol) em 5 mL de DMF é tratada com TBTU sólido (139 mg, 0,421 mmol). A mistura é agitada por duas horas em temperatura ambiente e então evapo- rada. O resíduo bruto é dissolvido em EtOAc e extraído com HCL a 1M. A camada aquosa é separada, seu pH ajustado para 14 e extraída 3 vezes com DCM. As camadas orgânicas são secas sobre sulfato de sódio e evapo- radas. O produto bruto é então purificado por cromatografia sobre sílica-gel 5 usando metanol e DCM (saturado com amônia) de 1:99 a 5:95. A formação dos cloridrato pode ser obtida através de tratamento de uma solução da ba- se livre em DCM ou acetona com HCI a 2M em metanol a 0°C.
MS (ESI): 484 [M+H]+, RMN 1R (DMSO-d6): δ (ppm) 11,46 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,89 (brs, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,04 (d, 2H), 3,73 (m, 1H), 2,71-2,97 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,82-2,02 (m, 5H), 1,44-1,81 (m, 10H), 1,2-1,43 (m, 4H), 0,87 (d, 3H). Exemplo 2
(4-Hidróxi-4-f2-((3S.4SV4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etinciclo-hexil>amida do ácido 4-(tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a partir do
ácido 4-(tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico 16b e amina 14. MS (ESI): 500 [M+Hf, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,42 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,93-4,08 (m, 2H), 3,57-3,88 (m, 5H), 2,64-2,96 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 20 2,05 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,67-1,8 (m, 4H), 1,45-1,66 (m, 7H), 1,24-1,42 (m, 4H), 0,87 (d, 3H). Exemplo 3
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida
do ácido 4-(furan-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a partir do ácido 4-(furan-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico e amina 14.
MS (ESI): 496 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,42 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,8 (s, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,72- 2,94 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,44-1,8 (m, 10H), 1,22-1,43 (m, 4H), 0,87 (d, 3H).
Exemplo 4
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo- hexiljamida do ácido 4-(2-cloro-tiazol-4-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-(2-cloro-tiazol-4-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico 16d e amina 14.
MS (ESI): 547 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,5 (s, 1H), 9,45 (br, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 5,2 (s, 1H), 5,05 (br, 1H), 4,37 (br, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,72-3,5 (m, 3H), 2,62 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,55-1,8 (m, 10H), 1,3-1,45 (m, 4H), 0,95 (d, 3H). Exemplo 5
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil] ciclo-hexil}amida
do ácido 4-(6-metoxipiridin-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-(6-metoxipiridin-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico 16e e amina 14.
MS (ESI): 537 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,44 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,07 (t, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 2,75-2,94 (m, 3H), 2,41 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,47-1,79 (m, 10H), 1,24-1,42 (m, 4H), 0.88 (d, 3H).
Exemplo 6
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-
carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-(4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2- carboxílico 16f e amina 14.
MS (ESI): 564 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,43 (s, 1H), 8,14 (d, 1 Η), 7,79 (s, 1 Η), 7,26 (s, 1Η), 7,06 (t, 1Η), 7,0 (d, 1Η), 6,56 (d, 1Η), 5,18 (s, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,52 (d, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,73-2,88 (m, 3H), 2,35-2,48 (m, 4H), 2,12 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,45-1,78 (m, 10H), 1,21-1,43 (m, 4H), 0,88 (d, 3H).
Exemplo 7
{4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H- indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-(6,6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-iImetóxi)-1H- indol-2-carboxílico 16 g e amina 14.
MS (ESI): 592 [M+H]+, 1H-RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,46 (s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,0 (dd, 1H), 6,56 (d, 1H), 5,2 (br, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,37 (br, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,3 - 3,5 (m, 4H), 3,0 - 3,2 (m, 3H), 2,82 (s, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 - 1,85 (m, 8H), 1,25 - 1,4 (m, 2H), 1,08 (s, 6H), 0,92 (d, 3H).
Exemplo 8
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[(S)-1-(2,3-di-hidrobenzofuran-3-il) metóxi]-1 H-indol-2-carboxílico Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-[(S)-1-(2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)metóxi]-1H-indol-2- carboxílico 16h e amina 14.
MS (ESI): 548 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,46 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,99-7,06 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,85 (br s, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,48 (dd, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 2,77-2,95 (m, 3H), 2,42 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,47-1,81 (m, 10H), 1,27-1,42 (m, 4H), 0,88 10 (d, 3H).
Exemplo 9
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il) etil]ciclo-hexil} amida do ácido 4-((R,S)-6-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2- carboxílico
-o
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par-
tir do ácido 4-((R,S)-6-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2- carboxílico 16i e amina 14.
MS (ESI): 578 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,46 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,99-7,06 (m, 2H), 6,52 (d, 1H), 6,43 (m, 2H), 4,85 (br s, 1H), 4,74 (t, 1H), 4,54 (br s, 1H), 4,49 (dd, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,76-2,98 (m, 3H), 2,44 (m, 2H), 1,9 (m, 1H), 1,46-1,83 (m, 10H), 1,26-1,45 (m, 4H), 0,89 (d, 3H). Exemplo 10
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida
do ácido 4-(4-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a partir do ácido 4-(4-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (síntese descrita em WO 2005/077932A2, cmpd 122) e amina 14.
MS (ESI): 576 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,43 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,08 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 5,34 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 4,52 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 2,73-2,95 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,46-1,78 (m, 10H), 1,22- 1,42 (m, 4H), 0,87 (d, 3H).
Exemplo 11
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(4,6-difluorobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a partir
do ácido 4-(4,6-difluorobenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (síntese descrita em WO 2005/077932A2, cmpd 115) e amina 14.
MS (ESI): 582 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,45 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,8 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,72-2,95 (m, 3H),
2,4 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,45-1,79 (m, 10H), 1,22-1,43 (m, 4H), 0,87 (d, 3H).
Exemplo 12
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(5-clorobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-(5-clorobenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (síntese descrita em WO 2005/077932A2, cmpd 113) e amina 14.
MS (ESI): 581 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,49 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,53 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,46-
1,8 (m, 10H), 1,23-1,43 (m, 4H), 0,88 (d, 3H).
Exemplo 13
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida
do ácido 4-(6-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico —o
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-(6-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico (síntese descrita em WO 2005/077932A2, cmpd 120) e amina 14.
MS (ESI): 576 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,44 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,08 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,93 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,8 (br s, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,7 (m, 1H), 2,73-2,96 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,45-1,79 (m, 10H), 1,24-1,42 (m, 4H), 0,87 (d, 3H).
Exemplo 14
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6-etoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico
V-o
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par-
tir do ácido 4-(6-etoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indoi-2-carboxíiico 30a e a- mina 14.
MS (ESI): 590 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,45 (s, 1H), 9,3 (br, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,06 (q, 2H), 3,7- 3,9 (m, 3H), 3,0-3,25 (m, 3H), 2,94 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,5-1,8 (m, 12H),
1,35 (t, 3H), 0,94 (d, 3H). Exemplo 15
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida
do ácido 4-(6-ciclopropilmetóxi benzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par-
tir do ácido 4-(6-ciclopropilmetoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol—2- carboxílico 30b e amina 14.
MS (ESI): 616 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-de): δ (ppm) 11,45 (s, 1H), 9,7 (br, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,7 (s, 2H), 5,0 (br, 1H), 4,38 (br, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,65-3,9 (m, 2H), 2,5-3,5 (m, 6H), 1,3-2,0 (m, 13H), 0,92 (d, 3H), 0,55-0,6 (m, 2H), 0,3-0,38 (m, 2H).
Exemplo 16
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-(2-etoxietóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2-carboxílico
Xo
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-[6-(2-etoxietóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2-carboxílico 30d e amina 14.
MS (ESI): 634 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,44 (s, 1H), 9,7 (br, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,0 (br, 1H), 4,38 (br, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,68-3,75 (m, 1H), 3,5 (q, 2H), 2,7-2,9 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 1,2-2,0 (m, 14H), 1,13 (t, 3H), 0,9 (d, 3H).
Exemplo 17
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-((RS)-2-metóxi-1-metiletóxi)-benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2- carboxílico
\
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-[6-((RS)-2-metóxi-1-metiletóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1H-indol- 2-carboxílico 30d e amina 14.
MS (ESI): 634,4 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,45 (s, 1H), 9,53 (br, 15 1H), 8,15 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,1 (br, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,4 (br, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,65-3,9 (m, 1H), 3,42-3,55 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 5H), 3,18 (m, 2H), 1,2-2,0 (m, 12H), 1,23 (d, 3H), 0,9 (d, 3H). Exemplo 18
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil} amida do ácido 4-[6-(2-isopropoxietóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2- carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par-
tir do ácido 4-[6-(2-isopropoxietóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1H-indol-2- carboxílico 30e e amina 14.
MS (ESI): 648.4 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,46 (s, 1H), 9,9 (br, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,02 (br d, 1H),
4,35 (s, 1H), 4,1 (t, 2H), 3,7 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,3-3,45 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 1,25-2,0 (m, 12H), 1,11 (d, 6H), 0,92 (d, 3H).
Exemplo 19
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-(3-metoxipropóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-[6-(3-metoxipropóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1H-indol-2- carboxílico 30f e amina 14.
MS (ESI): 634 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,46 (s, 1H), 9,92 (br, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 4,2 (br, 2H),
4,05 (t, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,3-3,45 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 1,25-2,0 (m, 13H), 0,92 (d, 3H).
Exemplo 20
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1 -il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-(3-etoxipropóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2-carboxílico
V-O
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-[6-(3-etoxipropóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2-carboxílico 30g e amina 14.
MS (ESI): 648,5 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,47 (s, 1H), 10,1 (br, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,0-5,5 (br, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,51 (t, 2H), 3,35-3,45 (m, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,06 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 1,25-2,0 (m, 14H), 20 1,10 (t, 3H), 0,92 (d, 3H). Exemplo 21
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-{6-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]benzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2- carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par-
tir do ácido 4-{6-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]benzofuran-3-ilmetóxi}-1 H- indol-2-carboxílico 30h e amina 14.
MS (ESI): 632 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,45 (s, 1H), 9,8 (br, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,07 (m, 1H),
5,0 (br, 1H), 4,4 (br, 1H), 3,6-3,95 (m, 5H), 2,6-2,9 (m, 3H), 2,38 (t, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,2-2,0 (m, 14H), 0.86 (d, 3H).
Exemplo 22
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6-fluorobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-(6-fluorobenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2 carboxílico (síntese descrita em WO 2005/077932A2, cmpd 106) e amina 14. MS (ESI): 564 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,44 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (m, 1H),
7,08 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,79 (br s, 1H), 4,51 (d, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,73-2,95 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,45-1,79 (m, 10H), 1,2-1,44 (m, 4H), 0,88 (d, 3H).
Exemplo 23
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(7-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico
o—
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-(7-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico (síntese descrita em W02005/077932A2, cmpd 119) e amina 14.
MS (ESI): 576 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,46 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,17 - 7,25 (m, 2H), 7,05 - 7,1 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 4,99 (br, 1H), 4,3 (br, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 2,8 - 3,4 (m, 7H), 1,91 (m, 2H), 1,5 - 1,8 (m, 7H), 1,34 (m,4H), 0,92 (d, 3H).
Exemplo 24
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(2-metóxi-fenil)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- tir do ácido 4-[2-(2-metóxi-fenil)etóxi]-1H-indol-2-carboxílico 16j e amina 14. MS (ESI): 550 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,44 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,79 (d, 0,5H), 7,54 (d, 0,5H), 7,2-7,32 (m, 4H), 6,96-7,05 (m, 3H), 6,9 (t, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,73 (br s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (m, 1H),
3,1 (t, 2H), 2,93-3,06 (br m, 3H), 2,6-2,75 (br m, 2H), 1,41-1,87 (m, 11H), 1,14-1,4 (m, 3H), 0,91 (d, 3H).
Exemplo 25
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(3-metóxi-fenil)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exempio 1 a partir do ácido 4-[2-(3-metóxi-fenil)etóxi]-1H-indol-2-carboxílico 16k e amina 14.
MS (ESI): 550 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,41 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (t, 1H), 6,93-7,05 (m, 4H), 6,79 (m, 1H), 6,49 (d, 1H), 4,83 (br s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,74 (s, 3H, e sobreposição m, 1H),
3,09 (t, 2H), 2,75-2,96 (m, 3H), 2,42 (t, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,47-1,81 (m, 10H), 1,21-1,45 (m, 4H), 0,88 (d, 3H). Exemplo 26
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida
do ácido 4-[2-(4-metóxi-fenil)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a par- 5 tir do ácido 4-[2-(4-metóxi-fenil)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico 161 e amina 14. MS (ESI): 550 [M+H]+, 1H RMN (DMSOd6): δ (ppm) 11,42 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,48 (d, 1H), 4,84 (brs, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,72 (s, 3H, e sobreposição m, 1H), 3,05 (t, 2H), 2,76-2,96 (m, 3H), 2,42 (t, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,47-1,82 10 (m, 10H), 1,25-1,45 (m, 4H), 0,88 (d, 3H).
Exemplo 27
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(2-metoxipiridin-3-il)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a partir do 15 ácido 4-[2-(2-metoxipiridin-3-il)etóxi]-1H-indol-2-carboxílico 16m e amina 14. MS (ESI): 551 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,42 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,94-6,98 (m, 2H), 6,51 (d, 1H), 4,84 (br s, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,08 (t, 2H), 2,75-2,95 (m, 3H), 2,42 (t, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,45-1,81 (m, 10H), 1,25-1,44 (m, 4H), 0,88 (d, 3H).
Exemplo 28
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(6-metoxipiridin-3-il)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a partir do
ácido 4-[2-(6-metoxipiridin-3-il)etóxi]-1H-indol-2-carboxílico 16 n e amina 14. MS (ESI): 551 [M+H]+, 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,43 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,84 (br s, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 10 3,73 (m, 1H), 3,06 (t, 2H), 2,77-2,94 (m, 3H), 2,42 (t, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,46-1,81 (m, 10H), 1,24-1,43 (m, 4H), 0,88 (d, 3H).
Exemplo 29
{4-Hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(6-metoxibenzofuran-3-il)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico
Este composto é sintetizado analogamente ao exemplo 1 a partir
do ácido 4-[2-(6-metoxibenzofuran-3-il)etóxi]-1H-indol-2-carboxílico 16o e amina 14.
MS (ESI): 590 [M+H]\ 1H RMN (DMSO-d6): δ (ppm) 11,42 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,82 (br s, 1H), 4,52 (d, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,74-2,93 (m, 3H), 2,41 (t, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,46-1,8 (m, 10H), 1,25-1,42 (m, 4H), 0,87 (d, 3H).
Os compostos de fórmula I em forma livre ou em forma de sal 5 farmaceuticamente aceitável exibem valiosas propriedades farmacológicas, por exemplo, como antagonistas de CCR2 e CCR5 como indicado em testes in vitro conforme descrição abaixo.
a)_Ensaio de ligação de membrana de CCR2
A tecnologia SPA (ensaio de proximidade de cintilação) é usada para mostrar que os compostos previnem MCP-1 de ligação a membranas de células expressando o receptor CCR2. Células CHO-dukX transfectadas expressando o gene hCCR2b são desenvolvidas em meio MEM alpha para uma confluência entre 70 e 80%. Após descartar o meio, 30 mL de solução tampão fisiológica resfriada em gelo contendo EDTA 1 mM são adicionados e as células removidas da placa usando um raspador. A suspensão de célu- las é centrifugada em 800g por 10’ a 4°C e o pélete de células ressuspenso em tampão. Lise de células é feita usando um instrumento Polytron PTI300D em 28 000 rpm por duas vezes de 30 segundos sobre gelo. Membranas são coletadas por centrifugação em 42 000 g por 20 minutos a 4°C e submetidas a um segundo ciclo de Iise (Polytron, 28 000 RPM, 2x30 segundos sobre gelo). Seguindo centrifugação em 42 000 g por 20 minutos a 4°C as mem- branas são ressuspensas em tampão em uma concentração de proteína de
2 mg/mL e estocadas a -80°C. Soluções de estoque dez milimolares de com- postos testes em 100% de DMSO são preparadas. Compostos testes são 25 ainda diluídos em tampão para renderem as soluções concentradas quatro vezes para os testes que avaliaram uma faixa de 10'10 a 10'5 M. O ensaio SPA é realizado em um volume final de 200 pL por poço em placas de 96 poços. Os componentes são adicionados por poço na seguinte ordem:
50 ijL tampão (+/- composto teste)
50 pL pérolas de aglutinina de germe de trigo - SPA (1,25 mg/poço) em tampão
50 pL suspensão de membrana CCR2B diluída com tampão para 0,04 mg/mL (2 pg/poço), alternativamente 50 000 células por poço
50 μΙ_ [125I] MCP-1 em tampão (concentração final 60 pM, 2,5
pCi/placa)
Após adição de todos os componentes, a placa é selada e incu- 5 bada por 90 minutos em temperatura ambiente com agitação constante. Se- guinte à incubação a placa é centrifugada em 1000 rpm em uma centrífuga Sorvall RC3B por 4 minutos em temperatura ambiente e contada por 3 minu- tos por poço em um instrumento TOP COUNT (Packard). As contagens cor- rigidas-resfriadas são usadas para a análise de ligação de radioligante.
Compostos de fórmula I têm uma IC5o entre 0,002 e 10 μΜ.
Em uma maneira similar, ensaios de ligação para receptores CCR2 de rato, camundongo e macaco-rhesus foram estabelecidos. Devido à especificidade de espécies para os antagonistas de CCR2, os compostos de fórmula I têm uma IC50 entre 0,015 e 10 μΜ CCR2 de camundongo e entre 0,020 e 10 μΜ sobre CCR2 de rato.
b)_Ensaio funcional de CCR2 - quimiotaxia
Um ensaio de quimiotaxia em "micro-transweN" com monócitos de sangue periférico humano foi usado para perfil de antagonistas de CCR2. Células mononucleares de sangue periférico humano (PBMCs) foram isola- 20 das da camada leucoplaquetária de sangue de doador através de centrifu- gação de densidade sobre um gradiente Ficoll-Paque. PBMCs coletadas da interface foram lavadas congeladas a -80°C até uso. Ensaios de quimiotaxia foram realizados com placas de 96 poços MuItiScreen-MIC com filtros de policarbonato de poros de 5 pm. Suspensões de células e MCP-1 (1 nM) 25 foram feitas em RPMI1640 com glutamax suplementado com 1% de amino- ácidos não-essenciais, piruvato de sódio, penicilina/estreptomicina, β- mercaptoetanol a 50 μΜ e 1% de albumina humana. PBMCs congeladas foram descongeladas, lavadas e ressuspensas em 2x106/mL. Para avaliação de efeito inibidor dos compostos sobre quimiotaxia mediada por CCR2, célu- 30 Ias, MCP-1 e compostos foram preparados como soluções concentradas 2 vezes, misturadas e colocadas na placa de filtro e placa receptora. É impor- tante notar que os compostos foram pré-diluídos em DMSO em um excesso molar de 2000 vezes de modo que a concentração final de DMSO foi de
0,05% no ensaio de quimiotaxia (esta concentração de DMSO foi mostrada não ter efeito sobre quimiotaxia). Para assegurar uma concentração unifor- me, os compostos foram adicionados ao compartimento superior (células) 5 assim como ao compartimento inferior (quimiocina). Após migração por 3 horas a 37°C em uma incubadora, a placa de filtro foi cuidadosamente re- movida da placa receptora e descartada. As células que migraram na placa receptora foram ressuspensas e transferidas em placa de 96 poços de fundo redondo, centrifugadas e ressuspensas em 100 pl_ de PBS contendo 2% de 10 FCS e 0,1% de NaN3. As células de entrada (100 pl_) foram similarmente processadas. Para o cálculo da migração específica, um número fixado de pérolas (10000) em 20 pL de tampão foi adicionado e a suspensão foi anali- sada por citometria de fluxo usando um FACScaIibur equipado com um Au- toSampler MAS-1 e software CeIIQuest com fixações estabelecidas para 15 PBMCs e pérolas. Monócitos foram identificados baseados em seu padrão de dispersão dianteira (FSC) e dispersão lateral (SSC). Quimiotaxia é ex- pressa como porcentagem de monócitos de entrada usando a seguinte fór- mula: ((% de monócitos/% de péro!as)/(% de monócitos de entrada/% de pérolas de entrada)) * 100.
ç)_Ensaio funcional de CCR5 - quimiotaxia
Um ensaio de quimiotaxia microtranspoço com células pré-B de camundongo transfectadas L1.2 com CCR5 humana foi usado para perfil de antagonistas de CCR5. As células foram crescidas em RPM11640 com glu- tamax suplementado com aminoácidos não-essenciais a 1%, piruvato de 25 sódio, penicilina/estreptomicina, β-mercapto etanol a 50μΜ (aqui referido como RPMI completo) e 10% de FCS termoinativada. As células foram roti- neiramente mantidas em cultura em uma densidade de menos que 1,5x10® células/mL. No dia antes do experimento, as células foram diluídas para uma densidade de 0,2x106 células/mL. Ensaios de quimiotaxia foram realizados 30 com placas de 96 poços MuItiScreen-MIC com filtros de policarbonato de poros de 5 pm. Suspensões de células e diluições de MIP-Ia foram feitas em RPMI completo contendo de 1% albumina humana. 100 pl_ de 2x106 ce- lulas/mL foram adicionados nos poços da placa de filtro, e então a placa de filtro foi suavemente colocada na placa receptora contendo 150 μΙ_ de meio de controle ou uma dada diluição de MIP-1a. Para avaliação de efeito inibi- dor dos compostos sobre quimiotaxia mediada por CCR5, células, MIP-Ia e 5 compostos foram preparados como soluções concentradas 2 vezes, mistu- radas e colocadas na placa de filtro e placa receptora. É importante notar que os compostos foram pré-diluídos em DMSO em um excesso molar de 2000 vezes de modo que a concentração final de DMSO foi 0,05% no ensaio de quimiotaxia. Para assegurar uma concentração uniforme, os compostos 10 foram adicionados ao compartimento superior (células) assim como ao com- partimento inferior (MIP-1a). Após migração por 4 horas a 37°C em uma in- cubadora, a placa de filtro foi cuidadosamente removida da placa receptora e descartada. As células que migraram na placa receptora foi ressuspensas e transferidas em placa de 96 poços de fundo redondo, centrifugadas e res- 15 suspensas em 100 pL de PBS contendo 2% de FCS e 0,1% de NaN3. As células de entrada (100 μΙ_) foram similarmente processadas. Para o cálculo da migração específica, um número fixado de pérolas (10000) em 20 pL de tampão FACS foi adicionado e a suspensão foi analisada por citometria de fluxo usando um FACScaIibur equipado com um AutoSampIer MAS-1 e 20 software CeIIQuest com fixações estabelecidas para 300-19 células e péro- las. Quimiotaxia é expressa como porcentagem de células de entrada usan- do a seguinte fórmula: ((% de células/% de pérolas)/(% de células de entra- da/% de pérolas de entrada)) * 100.
d)_Ensaio de liaacão de membrana de CCR5
CCR5 humana é usada para gerar transfectantes estáveis em
células CHO K1. Membranas preparadas destes transfectantes de CCR5 são usadas em um ensaio de ligação de radioligante usando 125-l-MIP-1a como um Iigante e os compostos de fórmula I são testados para atividade inibidora. Os dados são reportados como IC50, isto é, a concentração de 30 composto requerida para obter 50% de inibição de ligação de [l-125]MIP-1a. Neste ensaio, compostos de fórmula I têm uma IC50 entre 0,004 e 10 μΜ.
Nestes ensaios, compostos de fórmula I têm uma IC50 entre 0,0002 e 10 μΜ. dados concretos são proporcionados nas tabelas contidas. Exemplo CCR2 IC50 fnMl Exemplo CCR2 IC50 fnMl 1 12,0 16 0,8 6 24,3 17 0,8 7 13,8 18 0,2 8 10,8 19 0,7 1,5 20 0,9 11 2,3 21 1,6 12 0,2 22 7,4 13 2,7 23 12,5 0,4 Exemplo CCR5 IC50 [nM] Exemplo CCR5 IC50 [nM] 1 13,2 15 4,8 3 13,8 13 5,8 6 27,0 16 2,9 7 11,9 18 3,3 8 58,5 20 3,2 10,6 21 9,0 12 0,5 23 12,1 Os agentes da invenção são eficazes como antagonistas de
CCR-2 e CCR-5 duais. Assim, os agentes da invenção são úteis para a profi- Iaxia e tratamento de doenças ou condições médicas mediadas por CCR-2 e 5 CCR-5. CCR-2 e CCR-5 desempenham um papel importante em tráfego de leucócito, em particular migração de monócitos para sítios inflamatórios e assim os agentes da invenção podem ser usados para inibição de migração de monócitos, por exemplo, no tratamento de condições inflamatórias, aler- gias, e condições alérgicas, doenças autoimunes, dor crônica, rejeição de 10 enxerto, cânceres que envolvem filtração de leucócitos, estenose ou reeste- nose, aterosclerose, artrite reumatoide, osteoartrite e dor crônica.
Doenças ou condições que podem ser tratadas com os agentes da invenção incluem: condições inflamatórias ou alérgicas incluindo doenças alérgicas respiratórias como asma, rinite alérgica, COPD, doenças de pul- mão de hiper-sensitividade, pneumonite de hipersensitividade, doença de pulmão intersticial (ILD), (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática, ou ILD associada com doenças autoimunes como RA, SLE, etc.); doença pulmonar 5 obstrutiva crônica, anafilaxia ou respostas de hipersensitividade, alergias a drogas (por exemplo, para penicilinas ou cefalosporinas), e alergias a pica- das de insetos; doenças inflamatórias de intestino, como mal de Crohn e colite ulcerativa; espondiloartropatias, esclerodoma; psoríase e dermatoses inflamatórias como dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de con- 10 tato alérgica, urticária; vasculite.
Doenças autoimunes, em particular doenças autoimunes com uma etiologia incluindo um componente inflamatório tal como artrite (por e- xemplo, artrite reumatóide, artrite crônica progressiva, artrite psoriática, e artrite deformadora) e doenças reumáticas, incluindo condições inflamatórias 15 e doenças reumáticas envolvendo perda de osso, dor inflamatória, hipersen- sitividade (incluindo ambas, hipersensitividade de vias aéreas e hipersensiti- vidade dérmica) e alergias. Específicas doenças autoimunes para as quais anticorpos da invenção podem ser empregados incluem distúrbios hemato- lógicos autoimunes (incluindo, por exemplo, anemia hemolítica, anemia a- 20 plástica, anemia de célula vermelha pura, e trombocitopenia idiopática), lú- pus eritematoso sistêmico, policondrite, esclerodoma, granulomatose de Wegener, dermatomiosite, hepatite ativa crônica, miastenia grave, psoríase, síndrome de Steven - Johnson, doença celícica idiopática, doença inflama- tória de intestino autoimune (incluindo, por exemplo, colite ulcerativa, doença 25 de Crohn e síndrome de intestino irritável), tiroidite autoimune, mal de Beh- cet, oftalmopatia endócrina, mal de Grave, sarcoidose, esclerose múltipla, cirrose biliar primária, diabetes juvenil (diabetes melito tipo I), uveíte (anterior e posterior), ceratoconjuntivite sicca e ceratoconjuntivite vernal, fibrose de pulmão intersticial, e glomerulonefrite (com e sem síndrome nefrótica, por 30 exemplo, incluindo síndrome nefrótica idiopática ou nefropatia de mudança mínima); rejeição de enxerto (por exemplo, em transplante incluindo trans- plantes de coração, pulmão, coração - pulmão combinados, fígado, rim, pâncreas, pele, ou córnea) incluindo rejeição de aloenxerto ou rejeição de xenoenxerto ou doença de enxerto-versus-hospedeiro, e arteriosclerose as- sociada com transplante de órgão; aterosclerose; câncer com infiltração de leucócitos da pele ou órgãos; câncer de mama; estenose ou reestenose da 5 vasculatura, particularmente das artérias, por exemplo, a artéria coronária, incluindo estenose ou reestenose que resulta da intervenção vascular, assim como hiperplasia neoíntima; acidente vascular cerebral; e outras doenças ou condições envolvendo respostas inflamatórias incluindo dano de reperfusão, malignidade hematológica, toxidez induzida por citocina (por exemplo, cho- 10 que séptico ou choque endotóxico), polimiosite, dermatomiosite, e doenças granulomatosas incluindo sarcoidose; doenças infecciosas, incluindo HIV e AIDS.
O termo "tratamento" como aqui usado é para ser entendido co- mo incluindo ambos os modos, terapêutico e profilático de terapia, por e- 15 xemplo, em relação ao tratamento de neoplasia, terapia para prevenir o iní- cio de neoplasia clínica ou pré-clinicamente evidente, ou para a prevenção de início de células malignas ou para impedir ou reverter a progressão de células pré-malignas para malignas, assim como a prevenção ou inibição de crescimento de neoplasia ou metástase. Neste contexto, a presente inven- 20 ção é, em particular, para ser entendida como abrangendo o uso de compos- tos da presente invenção para inibir ou prevenir desenvolvimento de câncer de pele, por exemplo, carcinoma de célula basal ou escamosa em conse- qüência a exposição a UV, por exemplo, resultante de exposição crônica ao sol.
Agentes da invenção são particularmente úteis para tratamento
de doenças de metabolismo de osso e cartilagem incluindo osteoartrite, os- teoporose e outras artrites inflamatórias, por exemplo, artrite reumatóide, e perda de osso em geral, incluindo perda de osso relacionada com idade, e em particular doença periodontal.
Os agentes da invenção também podem ser usados em aplica-
ções oculares que incluem o tratamento de distúrbios oculares, em particular de distúrbios inflamatórios, de dor ocular incluindo dor associada com cirur- gia ocular como PKR ou cirurgia de catarata, de alergia ocular, de fotofobia de varias etiologias, de elevada pressão intraocular (em glaucoma) através da inibição de produção de proteína TIGR (trabecular meshwork inducible glucocorticoid response), e de doença de olho seco.
5 Para as indicações acima, a dosagem apropriada, é claro, varia-
rá dependendo de, por exemplo, o particular agente da invenção a ser em- pregado, o sujeito a ser tratado, o modo de administração e a natureza e severidade da condição sendo tratada. Entretanto, em uso profilático, resul- tados satisfatórios são genericamente indicados serem obtidos em dosagens 10 de cerca de 0,05 mg a cerca de 10 mg por quilograma de peso de corpo, mais usualmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg por quilograma de pe- so de corpo. A frequência de dosagem para uso profilático normalmente es- tará na faixa de cerca de uma vez por semana até cerca de uma vez a cada
3 meses, mais usualmente na faixa de cerca de uma vez a cada duas sema- nas até cerca de uma vez a cada 10 semanas, por exemplo, uma vez a cada
4 ou 8 semanas. O agente da invenção é convenientemente administrado parenteralmente, intravenosamente, por exemplo, na veia antecubital ou ou- tra periférica, intramuscularmente, ou subcutaneamente. Por exemplo, um tratamento profilático tipicamente compreende administração de agente da
invenção uma vez por mês a uma vez a cada 2 a 3 meses, ou menos fre- quentemente.
Os agentes da invenção podem ser administrados em combina- ção com um outro agente ativo. Apropriados agentes ativos incluem antime- tabólitos (por exemplo, metotrexato), agentes anti-TNF (por exemplo, Remi- 25 cade® (infliximabe), Enbrel® (Etanercepto), Humira® (adalimumabe)), agen- tes anti-IL-1 (por exemplo, pralnacasan, ACZ885), inibidores de transcriptase reversa nucleosídeos e não-nucleosídeos, inibidores de HIV protease, inibi- dores de fusão e outros agentes antirretrovirais. O agente ativo ou agentes podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencial- 30 mente com o agente da invenção.
Composições farmacêuticas da invenção podem ser fabricadas em maneira convencional. Uma composição de acordo com a invenção é preferivelmente fornecida na forma liofilizada. Para administração imediata ela é dissolvida em um apropriado carreador aquoso, por exemplo, água es- téril para injeções ou solução salina fisiológica tamponada estéril. Caso seja considerado desejável constituir uma solução de maior volume para adminis- 5 tração por infusão antes que como uma injeção de quantidade relativamente grande, é vantajoso incorporar albumina de soro humana ou o próprio san- gue heparinizado do paciente na solução salina no momento de formulação. A presença de um excesso de tal proteína fisiologicamente inerte previne perda de anticorpo por adsorção sobre as paredes do recipiente e tubulação 10 usados com a solução de infusão. Se albumina é usada, uma concentração apropriada é de 0,5 a 4,5% em peso da solução salina.
Os agentes da invenção podem ser administrados através de qualquer rota convencional, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de soluções para beber, comprimidos ou cápsulas ou parenteralmente, por 15 exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis. Normalmente para administração sistêmica formas de dosagem oral são preferidas, embora para algumas indicações os agentes da invenção também possam ser admi- nistrados topicamente ou dermicamente, por exemplo, na forma de um cre- me ou gel de derme ou preparação semelhante ou, para os propósitos de 20 aplicação ao olho, na forma de um creme ocular, gel ou preparação de gota ocular; ou podem ser administrados por inalação, por exemplo, para trata- mento de asma. Apropriadas formas de dosagem unitária para administra- ção oral compreendem, por exemplo, de 25 a 250 mg de agente da invenção por dosagem unitária.
Os agentes da invenção têm tipicamente um favorável perfil far-
macocinético, isto é, tal como uma eliminação relativamente rápida com o tempo. Uma eliminação mais rápida é tipicamente indicativa de uma aperfei- çoada tolerabilidade ou é tipicamente associada a menos efeitos colaterais. Tal pode ser avaliado através de determinação, por exemplo, de ocupação de receptor do receptor CCR2 com o tempo.
Avaliação de ocupação de receptor pode ser realizada em pla- cas de 96 poços. 45 microlitros de amostras de sangue obtidas recentemen- te são incubados com 5 microlitros de uma solução de MCP-1 (várias con- centrações para avaliação de uma curva de ligação ("bindins curve"). A con- centração da dita solução de MCP-1 é de 0,01 a 100 nanomolar, pelo que as diluições são feitas em RPMI1640 com glutamax suplementado com 1% de 5 aminoácidos não-essenciais, piruvato de sódio, penicilina/estreptomicina, 50 microlitros de beta-mercapto etanol e 1% de albumina humana. A dita incu- bação é realizada por 30 minutos a 37°C, e é então interrompida por adição de 180 microlitros de solução de Iise BD FACS seguida por centrifugação. A dita adição de Iise e centrifugação são repetidas uma vez e as células res- 10 tantes são então lavadas com tampão FACS resfriado com gelo (FBS con- tendo 2% de FCS e 0,1% de NaN3). Com o que, as células são coloridas com anticorpos para análise FACS.
As células são agora triplamente manchadas com anti-CD14 conjugado - FITC, anti-HLA-DR conjugado - PE e anti-CCR2 conjugado - 15 APC. Os anticorpos são diluídos em tampão FACS, suplementado com 3 mg/ml_ de IgG humana, e a coloração é realizada em um total de 25 microli- tros por 30 minutos sobre gelo. As células coloridas são lavadas duas vezes com tampão FACS frio e então analisadas por citometria de fluxo usando um FACScaIibur e software CeIIQuest. A expressão de CCR2 sobre monócitos 20 positivos CD-14 e HLA-DR é determinada e expressa como intensidade de fluorescência média (MFI). A expressão de CCR2 relativa é expressa como porcentagem de coloração de controle.
Para os compostos da presente invenção os dados apresenta- dos mostram um bloqueio de receptor reduzido significante após 24 horas quando comparado aos compostos do estado da técnica. N0 de exemplo Dose (mg/kg) Bloqueio de recep¬ Bloqueio de tor após duas horas receptor após em % 24 horas em % W005/077932 10 100 97,2 (exemplo 42) W005/077932 10 93,2 92,9 (exemplo 86) W005/077932 10 92,5 88,3 (exemplo 98) Presente inven¬ 10 103,2 42,6 ção (exemplo 15) Presente inven¬ 10 78,1 21,6 ção (exemplo 16) Presente inven¬ 10 88,2 43,5 ção (exemplo 18)
Claims (16)
1. Composto de fórmula (I), ou um sal, éster ou profármaco far- maceuticamente aceitável: <formula>formula see original document page 64</formula> em que: X é CH2 ou NH; n é 1 ou 2; R é selecionado de C3-I8 cicloalquila, C3-18 heterocicloalquila, C3-I8 heteroari- Ia1 C3-I8 arila; R tem opcionalmente fundido a si um grupo B selecionado de C3.8 cicloalqui- la, C3.8 heterocicloalquila, C3.8 arila e C3.8 heteroarila; e R e B são, cada um independentemente, não-substituído ou substituído com R1 que define um ou mais grupos selecionados independentemente de halo, C1-7 alcóxi, oxo, C1.7 alquila, C1.7 alcóxi-Ci.7 alcóxi, C2.7 alquenila, C2.7 alquenilóxi, amino, amino, carbonila, carbamoíla, mono- ou di-Ci-7 alquilami- no, hidroxila, ciano, mercapto, C1-7 alcoxicarbonila, arila, heteroarila, carbóxi, sulfanila; sulfonila; R1 sendo ele próprio não-substituído ou substituído com um ou mais grupos selecionados de halo, hidroxila, ciano, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C2_7 alquenila, C2-7 alquenilóxi, amino, aminocarbonila, carbamoíla, mono- ou di-Ci-7 alquilamino, hidroxila, ciano, mercapto, C1.7 alcoxicarbonila, arila, heteroarila, carbóxi.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que X é NH.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R é C3-I8 heteroarila e R e B são, cada um independentemente, não-substituído ou substituído com R1 como definido na reivindicação 1.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R é benzofuranila.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores selecionado de: {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il) etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-ciclobutilmetóxi-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(tetra-hidrofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(furan-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il) etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(2-cloro-tiazol-4-ilmetóxi)-1H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1 -il) etil]ciclo-hexil} amida do ácido 4-(6-metoxipiridin-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1 -il) etil]ciclo-hexil} amida do ácido 4-(4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1H-indol-2- carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il) etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6!6-dimetil-4-oxo-4,5,6,7-tetra-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H- indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[(S)-1-(2,3-di-hidrobenzofuran-3-il)metóxi]-1 H-indol2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il) etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-((R,S)-6-metóxi-2,3-di-hidrobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2- carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1 -il) etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(4-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(4,6-difluorobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-1 -il)etil] ciclo-hexil}amida do ácido 4-(5-cloro-benzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6-etoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6-ciclopropilmetoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metilpiperidin-1 -il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-(2-etoxietóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-((RS)-2-metóxi-1-metiletóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]1 H-indol-2- carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1 -il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-(2-isopropoxietóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2- carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-(3-metoxipropóxi) benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1 -il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[6-(3-etoxipropóxi)benzofuran-3-ilmetóxi]-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-{6-[(S)-(íetra-hidrofuran-3-il)óxi]benzofuran-3-ilmetóxi}-1 H-indol-2- carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(6-fluorobenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-(7-metoxibenzofuran-3-ilmetóxi)-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il) etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(2-metóxi-fenil)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1 -il) etil] ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(3-metóxi-fenil)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(4-metóxi-fenil)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(2-metoxipiridin-3-il)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(6-metoxipiridin-3-il)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico {4-hidróxi-4-[2-((3S,4S)-4-hidróxi-3-metil-piperidin-1-il)etil]ciclo-hexil}amida do ácido 4-[2-(6-metoxibenzofuran-3-il)etóxi]-1 H-indol-2-carboxílico.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, para uso como um composto farmacêutico para a prevenção, melhora ou tratamento de uma doença ou condição autoimune ou inflamató- ria.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para uso como um composto farmacêutico para a prevenção, melhora ou tratamento de infecção de HIV ou AIDS.
8. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, compreendendo reação de um composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 67</formula> em que R" é H ou um grupo CrC7 alquila, com um composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 67</formula> e recuperação de composto resultante de fórmula (I) em forma livre ou sal.
9. Composto obtenível pelo processo como definido na reivindi- cação 8.
10. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido na reivindicação 1, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença ou condição autoimune ou inflamatória.
12. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de infecção de HIV ou AIDS.
13. Método para inibir receptores de quimiocina ou proteína de macrófago ou de redução de inflamação em um paciente em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administração ao dito paciente de uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
14. Método de tratamento de uma doença ou condição inflama- tória ou autoimune, compreendendo administração ao dito paciente de uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
15. Método de tratamento de infecção de HIV ou AIDS, compre- endendo administração ao dito paciente de uma quantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
16. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 em combinação com um ou mais agentes selecionados de: metotrexato, um a- gente anti-TNF, um agente anti-IL-1, um inibidor nucleosídeo ou não- nucleosídeo da transcriptase reversa, um inibidor de H!V protease, inibidor de fusão e agente antirretroviral para o tratamento de uma doença ou condi- ção inflamatória ou autoimune ou HIV ou AIDS.
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