BRPI0807626B1 - Processo para a síntese de compostos de 2-aminotiazol como inibidores de quinase - Google Patents
Processo para a síntese de compostos de 2-aminotiazol como inibidores de quinase Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0807626B1 BRPI0807626B1 BRPI0807626-0A BRPI0807626A BRPI0807626B1 BR PI0807626 B1 BRPI0807626 B1 BR PI0807626B1 BR PI0807626 A BRPI0807626 A BR PI0807626A BR PI0807626 B1 BRPI0807626 B1 BR PI0807626B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- process according
- compound
- group
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
processo para a síntese de compostos de 2-aminotiazol como inibidores de quinase a presente invenção se refere a um processo industrial de preparação de compostos farmacêuticos que têm a fórmula (i) e que são úteis como certos inibidores de tirosina quinase e mais particularmente como inibidores de c-kit e bcr-abl. os grupos r1 e r2 idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrôgenio, halogênio, um alquila, alcóxi, trifluorometil, amino, alquilamino, um grupo solubilizante; m é igual a 0 - 5 e n é igual a 0 - 4; o grupo r3 representa um grupo arila ou heteroarila conforme descrito nas reivindicações anexas.
Description
A presente invenção se refere a um processo industrial de síntese de compostos farmacêuticos que têm a fórmula:
que são úteis como certos inibidores tirosina quinase e mais particularmente como inibidores de c-kit e bcr-abl. Os grupos R] e R2, idênticos ou diferentes, representam cada um átomo de hidrogênio, halogênio, um grupo alquila, alcóxi, trifluorometil, amino, alquilamino, dialquilamino, um grupo solubilizante; m vai de 0 a 5 e n vai de 0 a 4; o grupo R3 representa um grupo arila ou heteroarila.
As tirosinas quinases são proteínas do tipo receptoras ou não receptoras, que transferem o fosfato terminal da ATP para resíduos de tirosina de proteínas, desse modo ativando ou desativando as vias de transdução de sinais. Essas proteínas são conhecidas por estarem envolvidas em muitos mecanismos celulares, que no caso de rompimento, levam a males como a proliferação e a migração anormais de células assim como inflamações.
Até hoje, há 58 receptores tirosina quinases conhecidos. Estão incluídos os bem conhecidos receptores VEGF (Kim et al., Nature362, pp. 841-844, 1993), os receptores PDGF, c-kit, Flt-3 e a família FLK. Esses receptores podem transmitir sinais para outras tirosinas quinases que incluem a Src, Raf, Frk, Btk, Csk, Abl, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, etc. Dentre os receptores tirosina quinase, o c-kit é de especial interesse. Com efeito, o c-kit é um receptor crucial na ativação de mastócitos, que demonstrou estar direta ou indiretamente associada a diversas patologias para as quais a Depositante depositou WO 03/004007, WO 03/004006, WO 03/003006, WO 03/003004, WO 03/002114, WO 03/002109, WO 03/002108, WO 03/002107, WO 03/002106, WO 03/002105, WO 03/039550, WO 03/035050, WO 03/035049, WO 03/0720090, WO 03/072106, WO 04/076693 e WO 2005/016323.
Descobrimos que os mastócitos presentes em tecidos de pacientes estão implicados ou contribuem para a gênese de doenças auto- imunes (artrite reumatóide, doenças inflamatórias intestinais (DII), doenças alérgicas, osteoporose, cânceres tais como tumores sólidos, leucemia e GIST, angiogênese tumoral, doenças inflamatórias, cistite intersticial, mastocitose, doenças de enxerto contra hospedeiro, doenças de infecção, males metabólicos, fibrose, diabetes e doenças do SNC. Nessas doenças, foi demonstrado que os mastócitos participam na destruição de tecidos ao liberarem um coquetel de diferentes proteases e mediadores como a histamina, proteases neutras, mediadores derivados de lipídios (prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos) e várias citocinas (IL-1, IL- 2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-oc, GM-CSF, MIP-la, MIP-lb, MIP-2 e IFN-y).
O receptor c-kit também pode ser constitutivamente ativado por mutações que levam à proliferação anormal de células e ao desenvolvimento de doenças como a mostocitose (mutação D816V), e vários cânceres como o GIST (c-kitΔ27, uma deleção na justa-membrana).
Além disso, de 60% a 70% dos pacientes que se apresentam com LMA possuem blastos que expressam o c-kit, o receptor para o fator de célula-tronco (FCT) (Broudy, 1997). O FCT promove o crescimento de progenitores hematopoiéticos, e atuam como um fator de sobrevivência para os blastos da LMA. Em alguns casos (de 1 a 2%) de LMA, uma mutação em um resíduo conservado do domínio quinase (Kit816), que resulta na ativação constitutiva do c-kit, foi descrita (Beghini et al., 2000; Longley et al., 2001). Essa mutação de ganho de função (substituição de Asp para Val/Tyr) foi identificada em linhas de células leucêmicas de mastócitos e em amostras derivadas de pacientes com mastocitose (Longley et al., 1996).
Além disso, estudamos em tomo de 300 pacientes afetados pela mastocitose sistêmica e demonstramos que a mutação no Kit816 é expressa em aproximadamente 60% dos casos. A esse respeito, depositamos WO 04/076693, que se refere ao tratamento adaptado das diferentes formas de mastocitose que dependem da presença ou da ausência da mutação no Kit816.
Assim, propomos recentemente buscar o c-kit para extinguir os mastócitos responsáveis por esses males. Descobrimos, a esse respeito, novos inibidores potentes e seletivos de c-kit, que são os 2-(3- aminoaril)amino-4-aril-tiazóis descritos em nossa publicação do PCT WO 2004/014903.
A síntese de 2-aminotiazol substituído é conhecida na literatura. Nas seguintes publicações, a síntese geral desses compostos é usualmente obtida utilizando um esquema de dois estágios, incluindo a brominação das cetonas iniciais (A) (G. Crank e R. Kahn, Austr. J. Chem, 38(3), 447 - 458 (1985)), seguida pela ciclocondensação das a- bromocetonas intermediárias (C) com tiouréia (B) por refluxo em etanol ou metanol (M. Maziere et al, Buli. Soc. Chim. France,1000—1003 (1963); J. D. Spivack, Patente US 3299087).
Contudo, quando R é um grupo de remoção de elétrons tal como a funcionalidade nitro, o rendimento da cicloadição não passa de 65% (S. P. Singh et al, Indian j. Chem. Sect. B, 29 (6), 533-538, (1990)). Essa desvantagem é provavelmente devida à instabilidade da nitroariltiouréia, que leva à formação de subprodutos tanto impuros como altamente reativos, quando reage na presença de uma base.
E evidente a partir da discussão acima que esta metodologia aplicada à nitroariltiouréia possui desvantagens sintéticas relacionadas a uma ou mais dos seguintes aspectos: rendimento, escalabilidade para sínteses e purificações em multi-grama. Nossa meta foi elaborar um processo aplicável industrialmente, no qual bons rendimentos sejam obtidos envolvendo operações industriais simples.
Descobrimos que a reação de nitroariltiouréia acetilada com a- bromocetoaril na temperatura ambiente em metanol e na presença de uma base tal como o carbonato de potássio resulta no tiazol desejado após 3 a 6 horas com excelente rendimento (90 a 97%).
Além disso, tiazóis puros foram obtidos por filtração simples após a adição de água à mistura reativa.
Portanto, a presente invenção oferece um processo novo e industrial para a síntese de 2-amino(nitroaril) tiazol com bom rendimento reagindo-se uma nitroariltiouréia acetilada estável com a-bromocetoaril em condições moderadas.
A invenção é voltada a um processo para a preparação de um composto da fórmula (I):
ou de um sal, ou de um solvato desta, na qual: Ri e R2 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halogênios, um grupo alquila linear ou ramificado, cicloalquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil, alcóxi, ciano, dialquilamino, e um grupo solubilizante, m vai de 0 a 5 e n de 0 a 4, R3 é um dentre os seguintes: (i) um grupo arila tal como fenil ou uma variante substituída deste comportando qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes tais como halogênios, grupos alquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil, ciano e alcóxi; (ii) um grupo heteroarila tal como um grupo 2, 3, ou 4- piridil, que pode comportar adicionalmente qualquer combinação de um ou mais substituintes como os halogênios, grupos alquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil, alcóxi; (iii) um grupo heterocíclico aromático com anel de cinco membros tal como, por exemplo, 2-tienil, 3-tienil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5- tiazolil, que pode comportar adicionalmente um ou mais substituintes tais como os halogênios, grupo alquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil e alcóxi; compreendendo as etapas de: a) ciclização em temperatura ambiente de um composto (IV):
com um intermediário Int4 da fórmula:
onde Ra pode ser metil, trifluormetil, isopropil, ou um fenil opcionalmente substituído, e R2, R3 e n são como definidos acima, para formar um composto de uma fórmula (III):
na qual R2, R3 e n são como definidos acima; b) redução do grupo nitro do referido composto (III) para formar um composto da fórmula (II):
na qual R2, R3 e n são como definidos acima; c) acoplamento de um solvente aprótico de um composto da fórmula (II) com um composto da fórmula Int5:
na qual Rb é um grupo hidroxila ou alcóxi ou halogênio e Ri e m são como definidos acima, para formar um composto da fórmula (I).
Em uma modalidade preferida, na etapa (c) o composto (II) é tratado com 3,0 equivalentes de ácido de Lewis e é adicionado a uma solução de 1,0 equivalente de éster (Int5). Além disso, o ácido de Lewis é trimetilalumínio.
Em ainda outra modalidade preferida, na etapa (c) uma solução de 1,0 equivalente de ácido cloreto (Int5) é adicionada a uma solução de 0,8 equivalente do composto da fórmula II. Aqui, a reação é realizada em condição básica e a base pode ser por exemplo trietilamina.
Em ainda outras modalidades preferidas, na etapa (c), 1,0 equivalente do composto da fórmula II é acoplado a 1,1 equivalente de ácido benzóico (Int5). Essa reação é realizada utilizando-se um agente ativador, tal como o Reagente de Mukaiyama (2-Cloro-l-metilpiridínio iodeto).
Na etapa (a), a mistura reativa é diluída com água e o produto precipitado é isolado por filtração.
Na etapa (b) do método como descrito acima, o composto (II) obtido por redução do composto nitro correspondente é obtido por hidrogenação. A hidrogenação pode ser realizada com um catalisador como o Níquel Raney e a reação é realizada em um solvente prótico polar tal como metanol ou etanol.
Na etapa (b), a mistura reativa é diluída com água e o produto precipitado é isolado por filtração.
Em ainda outra modalidade preferida, na etapa (a), a ciclização é realizada em condição básica e uma temperatura entre 20 a 30°C. A base pode ser carbonato de potássio e a reação é realizada em um solvente prótico polar tal como metanol ou etanol.
O método descrito acima pode compreender ainda a etapa de preparação de um composto da fórmula (IV), compreendendo a reação de um intermediário Intl da fórmula:
com um Int2 da fórmula:
e um Int3 da fórmula NH4SCN, onde Ra, R2 e n são como definidos acima.
Preferivelmente, a reação é realizada em um solvente aprótico tal como a acetona. Além disso, a mistura reativa é vantajosamente diluída com água e o produto precipitado é isolado por filtração.
A não ser quando especificado diferentemente, os termos aqui utilizados abaixo são definidos da seguinte forma:
Como utilizado aqui, um “grupo arila” significa um radical monocíclico ou policíclico-aromático que compreenda átomos de carbono e de hidrogênio. Exemplos de grupos arila adequados incluem, mas não se limitam a, fenil, tolil, antracenil, fluorenil, indenil, azulenil, e naftil, assim como funções benzo-fundidas tais como 5,6,7,8-tetraidronaftil. Um grupo arila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais substituintes.
Em uma modalidade, o grupo arila é um anel monocíclico, onde o anel compreende 6 átomos de carbono, referido aqui como “arila(C6)”.
Como utilizada aqui, a expressão “grupo alquila” significa um hidrocarboneto não cíclico de cadeia linear ou ramificada saturada contendo de 1 a 10 átomos de carbono. Alquilas de cadeia linear saturada representativas incluem metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, n-hexil, n- heptil, n-octil, n-nonil e n-decil; enquanto que as alquilas de cadeias ramificadas saturadas incluem isopropil, sec-butil, isobutil, tert-butil, isopentil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4- metilpentil, 2-metilhexil, 3-metilexil, 4-metilexil, 5-metilexil, 2,3- dimetilbutil, 2,3-dimetilpentil, 2,4-dimetilpentil, 2,3-dimetilexil, 2,4- dimetilexil, 2,5-dimetilexil, 2,2-dimetilpentil, 2,2-dimetilexil, 3,3- dimetilpentil, 3,3-dimetilexil, 4,4-dimetilexil, 2-etilpentil, 3-etilpentil, 2- etilexil, 3-etilexil, 4-etilexil, 2-metil-2-etilpentil, 2-metil-3-etilpentil, 2- metil-4-etilpentil, 2-metil-2-etilexil, 2-metil-3-etilexil, 2-metil-4-etilexil, 2,2-dietilpentil, 3,3-dietilexil, 2,2-dietilexil, 3,3-dietilexil, e outros. Os grupos alquila incluídos em compostos desta invenção podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
Como utilizado aqui, o termo “alcóxi” se refere a um grupo alquila que é ligado a outra função orgânica por um átomo de oxigênio. Exemplos de grupos alcóxi incluem metoxi, isopropoxi, etoxi, tert-butoxi, e outros. Os grupos alcóxi podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes.
Como utilizado aqui, o termo “heteroarila” ou termos similares significam um anel heteroaromático monocíclico ou policíclico que compreenda membros de anel de átomos de carbono e um ou mais membros de anel de heteroátomos (tais como, por exemplo, oxigênio, enxofre ou nitrogênio). Tipicamente, um grupo heteroarila tem em tomo de 1 a 5 membros de anel de heteroátomos e em tomo de 1 a 14 membros de anel de átomos de carbono. Grupos heteroarila representativos incluem piridil, 1-oxo-pyridil, furanil, benzo[l,3]dioxolil, benzo[l,4]dioxinil, tienyl, pyrrolil, oxazolil, imidazolil, tiazolil, isoxazolil, quinolinil, pirazolil, isotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinyl, triazolil, tiadiazolil, isoquinolinil, indazolil, benzoxazolil, benzofuril, indolizinil, imidazopiridil, tetrazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolyl, benzoxadiazolil, indolil, tetraidroindolil, azaindolil, imidazopiridil, quinazolinil, purinil, pirrolo[2,3]pirimidinil, pirazolo[3,4]pirimidinil, imidazo[l,2-a]piridil, e benzo(b)tienil. Um heteroátomo pode ser substituído com um grupo protetor conhecido pelos técnicos no assunto, por exemplo, o hidrogênio em um nitrogênio pode ser substituído com um grupo tert-butoxicarbonil. Os grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Além disso, os membros de anel de heteroátomos de nitrogênio ou de enxofre podem ser oxidados. Em uma modalidade, o anel heteroaromático é selecionado dentre anéis de heteroarila monocíclica com 5 a 8 membros. O ponto de ligação de um anel heteroaromático ou de heteroarila a outro grupo pode ser em um átomo de carbono ou em um heteroátomo dos anéis heteroaromáticos ou de heteroarila.
O termo “heterociclo”, como utilizado aqui, se refere coletivamente a grupos heterocicloalquila e a grupos heteroarila.
Como utilizado aqui, o termo “heterocicloalquila” significa um grupo monocíclico ou policíclico contendo ao menos um heteroátomo selecionado dentre O, N ou S, e que tenha ao menos de 2 a 11 átomos de carbono, que pode ser saturado ou insaturado, mas não é aromático. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, mas não se limitam a: piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2- oxopirrolidinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, hidantoinil, valerolactamil, oxiranil, oxetanil, tetraidropiranil, tetraidrotiopyranyl, tetrahydropyrindinil, tetraidropirimidinil, tetraidrotiopiranil sulfona, tetraidrotiopiranil sulfoxide, morfolinil, tiomorfolinil, tiomorfolinil sulfóxido, tiomorfolinil sulfona, 1,3- dioxolano, tetraidrofuranil, diidrofuranil-2-ona, tetraidrotienil, e tetrahydro- 1,1-dioxotienil. Tipicamente, os grupos heterocicloalquila monocíclicos têm de 3 a 7 membros. Os grupos heterocicloalquila monocíclicos com 3 a 7 membros preferidos são aqueles que têm 5 ou 6 átomos de anel. Um heteroátomo pode ser substituído com um grupo protetor conhecido pelos técnicos no assunto, por exemplo, o hidrogênio em um nitrogênio pode ser substituído por um grupo tert-butoxicarbonil. Além disso, os grupos heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes. Além disso, o ponto de ligação de um anel heterocíclico a outro grupo pode ser em um átomo de carbono ou em um heteroátomo de um anel heterocíclico. Somente isômeros estáveis de tais grupos heterocíclicos substituídos são previstos nessa definição.
Como utilizado aqui, o termo “substituinte” ou “substituído” significa que um radical hidrogênio em um composto ou grupo é trocado por qualquer grupo desejado que seja substancialmente estável às condições de reação em uma forma desprotegida ou quando protegendo-se utilizando um grupo protetor. Exemplos de substituintes preferidos são aqueles encontrados nos compostos e modalidades exemplificativos revelados aqui, assim como os halogênios (cloro, iodo, bromo ou flúor); alquila; alceno; alcino; hidróxi; alcóxi; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxil; tiocarbonil; sulfonil; sulfonamida; cetona; aldeído; éster; oxigênio (-O); haloalquila (por ex., trifluormetil); cicloalquila, que pode ser monocíclica ou policíclica fundida ou não fundida (por ex., ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou cicloexil); ou uma heterocicloalquila, que pode ser monocíclica ou policíclica fundida ou não fundida (por ex., pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, ou tiazinil), arila monocíclica ou policíclica fundida ou não fundida, ou heteroarila (por ex., fenfl, naftil, pirrolil, indolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, triazolil, tetrazolil, pirazolil, piridil, quinolinil, isoquinolinil, acridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, benzimidazolil, benzotiofenil, or benzofuranil); amino (primário, secundário ou terciário); CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3; e tais funções podem ser também opcionalmente substituídas por uma estrutura de anel ou de ponte fundida, por exemplo, -OCH2O-. Esses substituintes podem ainda ser opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado dentre tais grupos. Em certas modalidades, o termo “substituinte” ou o adjetivo “substituído” se refere a um substituinte selecionado dentre o grupo que consiste em uma alquila, um alceno, um alcino, uma cicloalquila, um cicloalceno, uma heterocicloalquila, uma arila, uma heteroarila, uma arilalquila, uma heteroarilalquila, uma haloalquila, - C(O)NRnR12, -NR13C(O)R14, a halo, -OR13, ciano, nitro, a haloalcóxi, - C(O)R13, -NRnR12, -SR13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR,3C(O)NRHR12, - OC(O)NR”R12, -NR13C(O)OR14, -S(O)rR13, -NR13S(O)rR14, -OS(O)rR14, S(O)rNRnR12, -O, -S, e -N-R13, sendo r igual a 1 ou 2; R11 e R12, para cada ocorrência, são, independentemente, H, uma alquila opcionalmente substituída, um alceno opcionalmente substituído, um alcino opcionalmente substituído, uma cicloalquila opcionalmente substituída, um cicloalceno opcionalmente substituído, uma heterocicloalquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente substituída, uma arilalquila opcionalmente substituída, ou uma heteroarilalquila opcionalmente substituída; ou R11 e R12 juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados são uma heterocicloalquila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituída; e R13 e R14 são, para cada ocorrência, independentemente, H, uma alquila opcionalmente substituída, um alceno opcionalmente substituído, um alcino opcionalmente substituído, uma cicloalquila opcionalmente substituída, um cicloalceno opcionalmente substituído, uma heterocicloalquila opcionalmente substituída, uma arila opcionalmente substituída, uma heteroarila opcionalmente substituída, uma arilalquila opcionalmente substituída, ou uma heteroarilalquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, o termo “substituinte” ou o adjetivo “substituído” se refere a um grupo solubilizante.
A expressão “grupo solubilizante” significa qualquer grupo que possa ser substancialmente ionizado e que permita que o composto seja solúvel em um solvente desejado, tal como, por exemplo, a água ou um solvente contendo água. Além disso, o grupo solubilizante pode ser um que aumente a lipofilicidade do composto ou do complexo. Tipicamente, o grupo solubilizante é selecionado a partir do grupo alquila substituído com um ou mais heteroátomos, como N, O, S, cada um opcionalmente substituído com um grupo alquila substituído independentemente com alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxila, ciano, ou substituído com cicloheteroalquila ou heteroarila, ou um fosfato, sulfato, ou ácido carboxílico.
Por exemplo, por “grupo solubilizante” se refere aqui a um dos seguintes: um grupo alquila, cicloalquila, arila, heteroarila que compreenda ao menos um heteroátomo de nitrogênio ou de oxigênio, ou que seja substituído por ao menos um grupo amino ou um grupo oxo. um grupo amino que pode ser um grupo amino cíclico saturado que pode ser substituído por um grupo que consiste em alquila, alcóxicarbonil, halogênio, haloalquila, hidroxialquila, amino, monoalquilamino, dialquilamino, carbamoil, monoalquilcarbamoil e dialquilcarbamoil.
Uma das estruturas de (a) a (i) mostradas abaixo, onde as linhas onduladas e as setas correspondem aos pontos de ligação à estrutura nuclear da fórmula I.
O termo “cicloalquila” significa um radical alquila cíclico saturado contendo de 3 a 10 átomos de carbono. Cicloalquilas representativas incluem ciclopropil, 1-metilciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, ciclooctil, ciclononil, e ciclodecil. Os grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituídos.
O termo “halogênio” significa -F, -Cl, -Br ou -I.
Em uma modalidade particular, a invenção oferece um processo para a síntese de 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis opcionalmente substituídos que tenham a fórmula I.
na qual: Ri e R2 são selecionados independentemente dentre hidrogênio, halogênios, um grupo alquila linear ou ramificada, um grupo cicloalquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, grupo solubilizante. m vai de 0 a 5 e n de 0 a 4. R3 é um dentre os seguintes: (i) um grupo arila tal como fenil ou uma variante substituída deste comportando qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes tais como halogênios, grupos alquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil, ciano e alcóxi; (ii) um grupo heteroarila tal como um grupo 2, 3, ou 4- piridil, que pode comportar adicionalmente qualquer combinação de um ou mais substituintes como os halogênios, grupos alquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil, alcóxi; (iii) um grupo heterocíclico aromático com anel de cinco membros tal como, por exemplo, 2-tienil, 3-tienil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5- tiazolil, que pode comportar adicionalmente um ou mais substituintes tais como os halogênios, grupo alquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil e alcóxi.
Um aspecto da invenção é um método para a preparação de 2- (3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável mostrado no esquema II, compreendendo: a) A reação de uma nitro anilina {Intl), acil cloreto {lnt2) e amónio tiocianato {Int3) em um solvente adequado para formar (IV), onde: Ra pode ser metil, trifluormetil, isopropil ou um fenil opcionalmente substituído, R2 é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio, um grupo alquila linear ou ramificada, cicloalquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, grupo solubilizante, n vai de 0 a 4; b) A reação de uma bromo cetona {Int4) com tiouréia (IV) protegida em um solvente adequado e utilizando-se bases adequadas.
O substituinte R3 em {Int4) e nos compostos (III), (II) e (I) mostrados no esquema II abaixo é um dos seguintes: (i) um grupo arila tal como fenil ou uma variante substituída deste comportando qualquer combinação, em qualquer posição de anel, de um ou mais substituintes tais como halogênios, grupos alquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil, ciano e alcóxi; (ii) um grupo heteroarila tal como um grupo 2, 3, ou 4-piridil, que pode comportar adicionalmente qualquer combinação de um ou mais substituintes como os halogênios, grupos alquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil, alcóxi; (iii) um grupo heterocíclico aromático com anel de cinco membros tal como, por exemplo, 2-tienil, 3-tienil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, que pode comportar adicionalmente um ou mais substituintes tais como os halogênios, grupo alquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil e alcóxi.
c) A redução do grupo nitro do composto (III) à amina (II) 5 correspondente em um solvente adequado; d) A reação de anilina (II) com (Int5)utilizando-se um procedimento de acoplamento adequado em um solvente adequado. Rb pode ser um grupo hidroxila, alcóxi ou halogênio. Ri é selecionado independentemente dentre hidrogênio, 10 halogênio, um grupo alquila linear ou ramificada, cicloalquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, grupo solubilizante. m vai de 0 a 5.
Em ainda outra modalidade particular, o método mostrado no esquema II é utilizado para sintetizar o composto da fórmula V, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta,
na qual: Ri é selecionado independentemente dentre hidrogênio, halogênio, um grupo alquila linear ou ramificada, cicloalquila contendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluormetil, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, grupo solubilizante; m vai de 0 a 5.
O composto (VIII) pode ser preparado pela adição de nitroanilina (intla) a uma solução de amónio tiocianato e acetil cloreto em um solvente aprótico, preferivelmente acetona.
O composto (VII) é obtido por ciclização do composto (VIII) com bromocetona (Int4ã) em condição básica, preferivelmente com carbonato de potássio em um solvente prótico polar como o metanol.
O composto (VII) é reduzido para formar o composto (VI). Preferivelmente, a reação de redução é realizada com um catalisador, tal como um níquel Raneyreativado. A redução pode ser realizada em um solvente alcoólico ou aprótico polar, tal como o THF. De acordo com uma modalidade, a reação é realizada na presença de hidrogênio. A reação pode ser realizada também sob condições de hidrogenação de transferência de fase.
O composto (V) é obtido utilizando-se diferentes condições: i) Sendo Rb um grupo alcóxi, o éster (Int5ã) sendo acoplado com (VI) utilizando-se trimetilalumínio como agente ativador em 10 solvente aprótico tal como diclorometano ou tolueno. ii) Sendo Rb um halogênio tal como um cloreto, cloreto ácido (Int5à) sendo acoplado com (VI) em condição básica utilizando-se preferivelmente trietilamina em solvente aprótico tal como diclorometano. iii) Sendo Rb um grupo hidroxila, com o ácido carboxílico (Int5á) sendo acoplado com (VI) utilizando-se agentes ativadores como o reagente de Mukaiyama ou HOBt/EDCI em solvente aprótico, preferivelmente DMF.
A invenção é explicada em detalhes nos exemplos dados abaixo que são fornecidos a título de ilustração apenas e portanto não devem ser interpretados como limitativos do escopo da invenção.
Em um reator, são introduzidos amónio tiocianato (25 Kg, 328,43 mol), acetil cloreto (24 Kg, 337,53 mol), acetona (225 1) e 2-metil- 5-nitroanilina (Intl) (42 Kg, 276,04 mol). A temperatura foi mantida em 25 ± 10°C por aproximadamente 4 horas. Agua (413 1) foi adicionada e a mistura reativa foi mexida por aproximadamente 1 hora. O precipitado filtrado foi lavado com água e diisopropiléter. O produto foi então seco em um secador de prato a 45 - 50°C. Rendimento = 84% 'H RMN (DMSO-76) : δ = 12,37 (1H, s); 11,68 (1H, s); 8,68 (1H, d, 7=2.5 Hz); 8,06 (1H, dd, 7=8,4, 2,5 Hz); 7,58 (1H, d, 7=8,4Hz); 2,33 (3H, s); 2,18 (3H, s). MS (ES+) m/z = 254,1 (M+H)+; (ES’) m/z = 252,3 (M-H)'. Mp = 205°C.
Em um reator, são introduzidos metanol (1.120 1), carbonato de potássio (287 Kg, 2.076,70 mol) e l-acetil-3-(2-metil-5-nitro-fenil)- tiouréia (67 Kg, 264,53 mol). 2-bromo-l-piridin-3-il-etanona (Int4} (52 Kg, 259,96 mol) foi então adicionado e a temperatura mantida em 25 - 30°C por 4 horas. Agua (692 1) foi então adicionada à mistura reativa e o precipitado filtrado, lavado com água e diisopropiléter. O produto foi então seco em um secador de prato a 45 - 50°C. Rendimento = 95% ’H RMN (DMSO-76): δ = 9,83 (1H, s); 9,60 (1H, d, 7=2,5Hz); 9,18 (1H, d, 7=1,9Hz); 8,53 (1H, dd, 7=4,6, 1,5Hz); 8,27 (1H, dt, 7=8,0, 1,9Hz); 7,80 (1H, dd, 7=8,2, 2,5Hz); 7,66 (1H, s); 7,48 (2H, m); 2,44 (3H, s). MS (ES+) m/z = 313,1 (M+H)+; (ES’) m/z = 311,3 (M-H)'. Mp = 225°C.
Em um reator, uma mistura de (2-metil-5-nitro-fenil)-(4- piridin-3-il-tiazol-2-il)-amina (40 kg, 128,06 mol), Níquel Raney (2,7 Kg, 46,00 mol) e metanol (600 1), foi aquecida a 40 - 45°C e hidrogenada sob pressão de hidrogênio (5 Kg/cm2) por 2 horas. A mistura reativa foi filtrada e concentrada. Agua foi adicionada ao resíduo sob agitação. O produto foi então filtrado e seco em um secador de prato a 45 - 50°C. Rendimento = 85% *H RMN (DMSO-76) : δ = 9,20 (1H, s); 9,09 (1H, dd, 7=2,3, 0,76 Hz); 9,48 (1H, dd, 7=4,8, 1,7Hz); 8,20 (1H, dt, 7=8,0, 2,1Hz); 7,42 (1H, ddd, 7=7,8, 4,8, 0,8Hz); 7,38 (1H, s); 7,09 (1H, d, 7=2,3Hz); 6,85 (1H, d, 7=8,0Hz); 6,29 (1H, dd, 7=8,0, 2,3Hz); 4,95 (1H, s); 2,10 (3H, s). MS (ES+) m/z = 283,1 (M+H)+; (ES') m/z = 281,4. Mp = 136°C.
Em um reator e sob baixa pressão de nitrogênio, são adicionados 4- Metil-N3-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-benzeno-l,3-diamina (95 g, 336,45 mmol), diclorometano (2 1). A esta suspensão resfriada até a temperatura de 5°C, foi adicionada em gotas uma solução 2M/n-hexano de trimetilalumínio (588 ml). A mistura reativa foi trazida progressivamente até 15°C, e mantida por 2 horas sob agitação. Ester metílico de ácido 4-(4-Metil- piperazin-l-ilmetil)-benzóico (100 g, 402,71 mmol) em diclorometano (200 ml) foi adicionado por 10 minutos. Após 1 hora de agitação na temperatura ambiente, a mistura reativa foi aquecida para refluxo por 20 horas e resfriada até a temperatura ambiente. Essa solução foi transferida em gotas através de uma cânula para um reator contendo NaOH 2N (2,1 1) resfriado até 5°C. Após agitação por 3 horas na temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado através de Celite. A solução foi extraída com diclorometano e a camada orgânica foi lavada com água e solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre MgSO4 e concentrada sob vácuo. O sólido marrom obtido foi recristalizado a partir de z-Pr2O para dar 130,7 g (78%) de um pó bege.
A uma mistura de ácido 4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico diidrocloreto (1,0 eq), diclorometano (7 vol) e trietilamina (2,15 eq), tionyl cloreto (1,2 eq) foram adicionados a 18 - 28°C. A mistura reativa foi mexida a 28 - 32°C por 1 hora.
Acoplamento de cloreto ácido com amino tiazol
A uma suspensão resfriada (0 - 5°C) de 4-Metil-N3-(4-piridin-3-il- tiazol-2-il)-benzeno-l,3-diamina (0,8 eq) e tietilamina (2,2 eq) em diclorometano (3 vol), a solução de cloreto ácido (preparada acima) foi mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A mistura reativa foi aquecida até 25 - 30°C e mexida na mesma temperatura por 10 horas. Metanol (2 vol) e água (5 vol) foram adicionados à mistura reativas e mexidos. Após a separação das camadas, metanol (2 vol), diclorometano (5 vol) e solução de hidróxido de sódio (aquosa, 10%, até que o pH atingisse 9,5 - 10,0) foram adicionados à camada aquosa e mexidos por 10 minutos. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada e etanol (2 vol) foi adicionado e mexido. A mistura foi concentrada. Etanol foi adicionado ao resíduo e mexido. O produto foi filtrado e seco a 50 - 55°C em um secador de prato a vácuo.
Rendimento = 65 -75%
A uma solução de 4-metil-N3-(4-piridin-3-il-tiazol-2-il)-benzeno- 1,3-diamina (1,0 eq) em DMF (20 vol) foram adicionados sucessivamente trietilamina (5 eq), 2-cloro-l-metilpiridínio iodeto (2 eq) e ácido 4-(4- metil-piperazin-l-ilmetil)-benzóico (2 eq). A mistura reativa foi mexida por 7 horas na temperatura ambiente. Então, a mistura foi diluída em éter dietílico e lavada com água e NaHCO3aquoso saturado, seca sobre Na2SÜ4 e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se uma eluição de 100% EtOAc para dar um sólido amarelo. Rendimento = 51% ’H RMN (CDCh) : δ = 9,09 (1H, s, NH); 8,52 (1H, br s); 8,27 (1H, s); 8,13 (1H, s); 8,03 (1H, s); 7,85 (2H, d, J= 8,3Hz); 7,45 (2H, m); 7,21-7,38 (4H, m); 6,89 (1H, s); 3,56 (2H, s); 2,50 (8H, br s); 2,31 (6H, br s). MS (Cl) m/z = 499 (M+H)+.
Um aspecto adicional da presente invenção se refere a um polimorfo particular do sal de ácido metanosulfônico de N-[4-Metil-3-(4- piridin-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil]-benzamida da fórmula (IX):
E daqui por diante referida como a forma polimórfica de (IX) que possui as propriedades mais vantajosas com relação à processabilidade, armazenamento e formulação. Por exemplo, essa forma permanece seca em uma umidade relativa de 80% e é termodinamicamente estável em temperaturas abaixo de 200°C.
O polimorfo dessa forma é caracterizado pelo padrão de diffação de raios-X ilustrado na Fig. 1, que compreende picos característicos em aproximadamente 7,269; 9,120; 11,038; 13,704; 14,481; 15,483; 15,870; 16,718; 17,087; 17,473; 18,224; 19,248; 19,441; 19,940; 20,441; 21,469; 21,750; 22,111; 23,319; 23,763; 24,120; 24,681; 25,754; 26,777; 28,975; 29,609; 30,073 graus 0, e é também caracterizado pela calorimetria diferencial de varredura (DSC) ilustrada na Fig. 2, que apresenta um único valor máximo em aproximadamente 237,49 ± 0,3 °C.
O padrão de difração de raios-X é medido utilizando-se um Bruker AXS (D8 advance).A calorimetria diferencial de varredura (DSC) é medida utilizando-se um Perking Elmer Precisely (Diamond DSC).
A forma polimórfica pode ser obtida pelo tratamento de 4-(4- Metil-piperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilamino)- fenil]-benzamida com 1,0 a 1,2 equivalente de ácido metanossulfônico, em uma temperatura adequada, preferivelmente entre 20 - 80°C.
A reação é realizada em um solvente adequado, especialmente um solvente polar como o metanol ou etanol, ou uma cetona como a acetona, ou um éter como o dietiléter ou dioxano, ou uma mistura destes.
A invenção é explicada em um exemplo dado abaixo que é 5 oferecido a título de ilustração apenas e portanto não deve ser interpretado como limitativo do escopo da invenção. Preparação da forma polimórfica mencionada acima de 4-(4-Metil- piperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il-tiazol-2-ilamino)-fenil] - benzamida metanossulfonato 10 4-(4-Metil-piperazin-l-ilmetil)-N-[4-metil-3-(4-piridin-3-il- tiazol-2-ilamino) -fenil] -benzamida (1,0 eq) foi dissolvido em etanol (4,5 vol) a 65 - 70°C. Ácido metanossulfônico (1,0 eq) foi adicionado lentamente na mesma temperatura. A mistura foi resfriada até 25 - 30°C e mantida por 6 horas. O produto foi filtrado e seco em um secador de prato a 15 vácuo a 55 — 60°C. Rendimento = 85 - 90%. Ponto de fusão inicial (Pfi) = 236°C.
Claims (23)
1. Processo para a síntese de um composto da fórmula I:
ou de um sal deste, onde: - R1 e R2 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halogênio, um grupo alquil linear ou ramificado opcionalmente substituído tendo de 1 a 10 átomos de carbono, um grupo cicloalquil opcionalmente substituído tendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometil, um grupo alcoxi opcionalmente substituído tendo de 1 a 10 átomos de carbono, ciano, um grupo dialquilamino em que as alquilas têm de 1 a 10 átomos de carbono e um grupo selecionado dentre uma das estruturas a) a i) mostradas abaixo, em que a linha ondulada e a linha da seta correspondem ao ponto de ligação à estrutura do núcleo da fórmula I 
- m é igual a 0 - 5 e n é igual a 0 - 4, - R3 é um dentre os seguintes: (i) um grupo arila opcionalmente substituída uma por um ou mais substituintes selecionados de halogênio, um grupo alquila tendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometil, ciano e um grupo alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono; (ii) um grupo heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênios, um grupo alquila tendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometil e um grupo alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono; (iii) um grupo heterocíclico aromático de anéis com cinco membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de halogênios, um grupo alquila tendo de 1 a 10 átomos de carbono, trifluorometil e um grupo alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono; o processo sendo caracterizado por compreender as etapas de: (a) ciclização em temperatura ambiente de um composto da fórmula IV:
com um intermediário Int4 da fórmula:
onde Ra pode ser metil, trifluorometil, isopropil ou um fenil opcionalmente substituído, e R2, R3 e n são como definidos acima, para formar um composto da fórmula III:
na qual R2, R3 e nsão como definidos acima; (b) redução do grupo nitro do referido composto da fórmula III para formar um composto da fórmula II:
na qual R2, R3 e nsão como definidos acima; (c) acoplamento em um solvente aprótico de um composto da fórmula II com um composto da fórmula Int5:
na qual Rb é um grupo hidroxila ou alcóxi tendo de 1 a 10 átomos de carbono ou um grupo halogênio e R1 e msão como definidos acima, para formar um composto da fórmula I.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na etapa (c) o composto da fórmula II ser tratado por 3,0 equivalentes de ácido de Lewis e ser adicionada uma solução de 1,0 equivalente de éster (Int5).
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o ácido de Lewis ser trimetilalumínio.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na etapa (c) uma solução de 1,0 equivalente de cloreto ácido (Int5) é adicionada a uma solução de 0,8 equivalente do composto da fórmula II.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a reação ser realizada em condição básica.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a base ser trietilamina.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na etapa (c) 1,0 equivalente do composto da fórmula II ser acoplado com 1,1 equivalentes de ácido benzóico (Int5).
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a reação ser realizada utilizando-se um agente ativador.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o agente ativador ser o Reagente de Mukaiyama (2-Cloro-1- metilpiridínio iodeto).
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por na etapa (a) a mistura reativa ser diluída com água e o produto precipitado ser isolado por filtração.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por na etapa (b) a redução do grupo nitro do composto de fórmula (III) ser obtido por hidrogenação.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a hidrogenação ser realizada com um catalisador.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o catalisador ser o Níquel Raney.
14. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a reação ser realizada em um solvente prótico polar.
15. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por na etapa (b) a mistura reativa ser diluída com água e o produto precipitado ser isolado por filtração.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por na etapa (a) a ciclização ser realizada em condição básica em uma temperatura entre 20 e 30°C.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a base ser carbonato de potássio.
18. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a reação ser realizada em um solvente prótico polar.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por o composto da fórmula IV ser preparado pela reação de um intermediário Int1 da fórmula:
com Int2 
com Int3 da fórmula NH4SCN, onde Ra, R2 e n são como definidos acima.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a reação ser realizada em solvente aprótico.
21. Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por a mistura reativa ser diluída com água e o produto precipitado ser isolado por filtração.
22. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o referido composto de fórmula (I) ser 4- (4- metil-piperazin-1-ilmetil) -N- [4-metil-3- (4-piridin-3- il-tiazol-2-ilamino) - fenil] -benzamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o referido composto de fórmula (I) ser um composto de fórmula (IX),
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88958707P | 2007-02-13 | 2007-02-13 | |
| US60/889,587 | 2007-02-13 | ||
| PCT/EP2008/051704 WO2008098949A2 (en) | 2007-02-13 | 2008-02-13 | Process for the synthesis of 2-aminothiazole compounds as kinase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0807626A2 BRPI0807626A2 (pt) | 2014-11-25 |
| BRPI0807626B1 true BRPI0807626B1 (pt) | 2022-03-03 |
Family
ID=39332208
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0807626-0A BRPI0807626B1 (pt) | 2007-02-13 | 2008-02-13 | Processo para a síntese de compostos de 2-aminotiazol como inibidores de quinase |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8153792B2 (pt) |
| EP (2) | EP2118099B1 (pt) |
| JP (2) | JP5568312B2 (pt) |
| KR (1) | KR20090110851A (pt) |
| CN (2) | CN101657446B (pt) |
| AR (1) | AR065337A1 (pt) |
| AT (1) | ATE515506T1 (pt) |
| AU (1) | AU2008214679A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0807626B1 (pt) |
| CA (2) | CA2677586C (pt) |
| ES (2) | ES2522169T3 (pt) |
| HR (2) | HRP20110709T1 (pt) |
| IL (1) | IL200320A0 (pt) |
| MA (1) | MA31180B1 (pt) |
| MX (1) | MX2009008665A (pt) |
| NZ (1) | NZ578944A (pt) |
| PL (2) | PL2118099T3 (pt) |
| RU (2) | RU2456285C2 (pt) |
| SI (2) | SI2366703T1 (pt) |
| TN (1) | TN2009000342A1 (pt) |
| TW (1) | TWI406862B (pt) |
| WO (1) | WO2008098949A2 (pt) |
| ZA (1) | ZA200905981B (pt) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2294344T3 (es) | 2002-08-02 | 2008-04-01 | Ab Science | 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su utilizacion como inhibidores de c-kit. |
| US8450302B2 (en) | 2002-08-02 | 2013-05-28 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
| US20120302577A1 (en) | 2010-01-28 | 2012-11-29 | Ab Science | Treatment of gist with masitinib |
| AR080096A1 (es) | 2010-02-01 | 2012-03-14 | Ab Science | Tratamiento combinado de cancer de pancreas con gemcitabina y masitinib |
| AR080380A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-04-04 | Ab Science | Tratamiento de la demencia tipo alzheimer con masitinib |
| TW201204360A (en) | 2010-04-20 | 2012-02-01 | Ab Science | Treatment of multiple sclerosis with MASITINIB |
| AR081772A1 (es) | 2010-06-02 | 2012-10-17 | Ab Science | Tratamiento de la artritis reumatoide con masitinib |
| US20140147415A1 (en) | 2010-11-05 | 2014-05-29 | Ab Science | Treatment of mastocytosis with masitinib |
| US10045978B2 (en) | 2010-11-05 | 2018-08-14 | Ab Science | Treatment of mastocytosis with masitinib |
| WO2012104402A1 (en) * | 2011-02-04 | 2012-08-09 | Ab Science | Treatment of severe persitent asthma with masitinib |
| WO2012136732A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Ab Science | Treatment of multiple myeloma with masitinib |
| TWI609686B (zh) | 2012-10-04 | 2018-01-01 | Ａｂ科學公司 | 使用馬賽替尼治療以預測因子所識別的癌症患者亞群 |
| WO2015082496A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Ab Science | Use of masitinib for treatment of colorectal cancer |
| EP2886543A1 (en) | 2013-12-18 | 2015-06-24 | Sandoz Ag | Crystalline form of mastinib mesylate |
| US20170196853A1 (en) | 2014-06-02 | 2017-07-13 | Ab Science | Use of an inhibitor of kinase activity, particularly masitinib, for treatment of prostate cancer |
| CN105585556A (zh) * | 2014-11-13 | 2016-05-18 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种伊马替尼的合成方法 |
| WO2017016512A1 (zh) * | 2015-07-29 | 2017-02-02 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 |
| JP6801892B2 (ja) | 2015-10-05 | 2020-12-16 | エービー サイエンス | マシチニブによる重度の全身性肥満細胞症の治療 |
| EA038531B1 (ru) | 2016-03-25 | 2021-09-10 | Аб Сьянс | Способ лечения амиотрофного латерального склероза, применение фармацевтической композиции, содержащей мазитиниб |
| WO2018177854A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Sandoz Ag | Crystalline form of masitinib |
| US10696638B2 (en) | 2017-12-26 | 2020-06-30 | Industrial Technology Research Institute | Compounds for inhibiting AGC kinase and pharmaceutical compositions comprising the same |
| EP4061371B1 (en) | 2019-11-22 | 2025-02-19 | AB Science | Masitinib for the treatment of sickle cell disease |
| EP3831384A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-09 | AB Science | Use of masitinib for the treatment of eosinophilic asthma |
| CA3168610A1 (en) | 2020-02-20 | 2021-08-26 | Ab Science | Masitinib for the treatment of a multiple sclerosis patient subpopulation |
| KR20230014681A (ko) | 2020-04-10 | 2023-01-30 | 에이비 사이언스 | 코로나바이러스 질환 2019(covid-19)의 치료를 위한 마시티닙의 용도 |
| IL303521A (en) | 2020-12-16 | 2023-08-01 | Ab Science | Masitinib for the treatment of alzheimer's disease |
| WO2022243339A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Ab Science | Masitinib for the treatment of castrate-resistant prostate cancer |
| CN115850258B (zh) * | 2022-12-27 | 2024-09-24 | 东北林业大学 | 一种马赛替尼的合成方法 |
| WO2025264860A2 (en) | 2024-06-18 | 2025-12-26 | Yale University | Methods of treating post-covid airway disease |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3299087A (en) * | 1961-04-24 | 1967-01-17 | Geigy Chem Corp | Nu, nu'-bis-(thiazolyl)-phenylenediamines |
| PL336990A1 (en) * | 1997-05-22 | 2000-07-31 | Searle & Co | 3(5)-heteroaryl group substituted pyrazoles as inhibitors of kinase p 38 |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| GB9718913D0 (en) * | 1997-09-05 | 1997-11-12 | Glaxo Group Ltd | Substituted oxindole derivatives |
| PL342447A1 (en) * | 1997-10-27 | 2001-06-04 | Agouron Pharma | Substituted 4-amino thiazol-2-yl compounds as inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| US6114365A (en) * | 1999-08-12 | 2000-09-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
| CZ2002861A3 (cs) * | 1999-09-10 | 2002-06-12 | Merck & Co., Inc. | Inhibitory tyrosinkinázy |
| WO2003002114A2 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating mastocytosis |
| US20040266797A1 (en) | 2001-06-29 | 2004-12-30 | Alain Moussy | Use of potent,selective and non toxic c-kit inhibitors for treating tumor angiogensis |
| WO2003002105A2 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss |
| JP2005502614A (ja) | 2001-06-29 | 2005-01-27 | アブ サイエンス | 多発性硬化症（ｍｓ）を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法 |
| US7700610B2 (en) | 2001-06-29 | 2010-04-20 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating allergic diseases |
| US20030091974A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-05-15 | Alain Moussy | Method for screening compounds capable of depleting mast cells |
| WO2003002109A2 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating autoimmune diseases |
| US7741335B2 (en) | 2001-06-29 | 2010-06-22 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory diseases |
| WO2003004007A2 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-16 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (ibd) |
| DE60223063T2 (de) | 2001-06-29 | 2008-07-17 | Ab Science | C-kit inhibitoren |
| EP1427422A1 (en) | 2001-09-20 | 2004-06-16 | AB Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for whitening human skin and treating melanocyte dysfunction associated diseases |
| ATE388711T1 (de) | 2001-09-20 | 2008-03-15 | Ab Science | C-kithemmer zur behandlung von bakteriellen infektionen |
| ATE401078T1 (de) | 2001-09-20 | 2008-08-15 | Ab Science | Die verwendung von c-kithemmern zur förderung des haarwuchses |
| WO2003072106A2 (en) | 2002-02-27 | 2003-09-04 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating substance use disorders |
| EP1478380B1 (en) | 2002-02-27 | 2006-08-02 | AB Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating cns disorders |
| PL373842A1 (en) * | 2002-05-29 | 2005-09-19 | Amgen Inc. | 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives for the treatment of cell proliferation-related disorders |
| ES2294344T3 (es) * | 2002-08-02 | 2008-04-01 | Ab Science | 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su utilizacion como inhibidores de c-kit. |
| SE0202462D0 (sv) * | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel use |
| MXPA05008309A (es) * | 2003-02-10 | 2005-09-20 | Amgen Inc | Ligandos de receptor vaniloide y su uso en tratamientos. |
| WO2004076693A1 (en) | 2003-02-27 | 2004-09-10 | Ab Science | Tailored treatment suitable for different forms of mastocytosis |
| FR2854158B1 (fr) * | 2003-04-25 | 2006-11-17 | Sanofi Synthelabo | Derives de 2-acylamino-4-phenylethiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2533774A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
| DE602004013792D1 (de) | 2003-08-15 | 2008-06-26 | Ab Science | Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes |
| US7363881B2 (en) | 2003-11-06 | 2008-04-29 | Nova-Tech Engineering, Inc. | Beak treatment with tongue protection |
| EP1702917B1 (en) | 2003-12-25 | 2017-08-02 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Amide derivative and medicine |
| US7650848B2 (en) * | 2004-02-17 | 2010-01-26 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Surface topographies for non-toxic bioadhesion control |
| WO2005115385A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Ab Science | Use of c-kit inhibitors for treating acne |
| TW200702876A (en) * | 2005-07-04 | 2007-01-16 | Avermedia Tech Inc | Projector device capable of sychronously encoding audio and video to become AV sychronous paly file |
-
2008
- 2008-02-13 BR BRPI0807626-0A patent/BRPI0807626B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 AT AT08708929T patent/ATE515506T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 CN CN2008800049044A patent/CN101657446B/zh active Active
- 2008-02-13 US US12/526,827 patent/US8153792B2/en active Active
- 2008-02-13 HR HR20110709T patent/HRP20110709T1/hr unknown
- 2008-02-13 WO PCT/EP2008/051704 patent/WO2008098949A2/en not_active Ceased
- 2008-02-13 MX MX2009008665A patent/MX2009008665A/es active IP Right Grant
- 2008-02-13 ES ES11170200.7T patent/ES2522169T3/es active Active
- 2008-02-13 AR ARP080100620A patent/AR065337A1/es active IP Right Grant
- 2008-02-13 EP EP08708929A patent/EP2118099B1/en active Active
- 2008-02-13 TW TW097105021A patent/TWI406862B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 RU RU2009132186/04A patent/RU2456285C2/ru active
- 2008-02-13 ES ES08708929T patent/ES2369617T3/es active Active
- 2008-02-13 CN CN201310141370.2A patent/CN103342701B/zh active Active
- 2008-02-13 EP EP11170200.7A patent/EP2366703B1/en active Active
- 2008-02-13 SI SI200831294T patent/SI2366703T1/sl unknown
- 2008-02-13 KR KR1020097016822A patent/KR20090110851A/ko not_active Withdrawn
- 2008-02-13 PL PL08708929T patent/PL2118099T3/pl unknown
- 2008-02-13 AU AU2008214679A patent/AU2008214679A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-13 SI SI200830399T patent/SI2118099T1/sl unknown
- 2008-02-13 PL PL11170200T patent/PL2366703T3/pl unknown
- 2008-02-13 CA CA2677586A patent/CA2677586C/en active Active
- 2008-02-13 NZ NZ578944A patent/NZ578944A/en unknown
- 2008-02-13 JP JP2009549405A patent/JP5568312B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-13 CA CA2970628A patent/CA2970628C/en active Active
-
2009
- 2009-08-10 IL IL200320A patent/IL200320A0/en unknown
- 2009-08-11 MA MA32161A patent/MA31180B1/fr unknown
- 2009-08-11 TN TNP2009000342A patent/TN2009000342A1/fr unknown
- 2009-08-28 ZA ZA2009/05981A patent/ZA200905981B/en unknown
-
2012
- 2012-03-08 US US13/415,249 patent/US8492545B2/en active Active
- 2012-04-12 RU RU2012114234/04A patent/RU2491286C1/ru active
-
2013
- 2013-05-10 US US13/891,639 patent/US8940894B2/en active Active
- 2013-05-30 JP JP2013113789A patent/JP5784073B2/ja active Active
-
2014
- 2014-10-15 HR HRP20140986AT patent/HRP20140986T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0807626B1 (pt) | Processo para a síntese de compostos de 2-aminotiazol como inibidores de quinase | |
| JP5026259B2 (ja) | 増殖性障害の治療に有用な２−置換−４−ヘテロアリール−ピリミジン | |
| EP1467981A1 (en) | 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2 | |
| JP2019108346A (ja) | リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤 | |
| JP2010501567A (ja) | 代謝系、心血管系および他の障害の処置のためのステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素（ＳＣＤ）阻害剤としての２−（ピラジン−２−イル）−チアゾールおよび２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チアゾール誘導体ならびに関連化合物 | |
| EP1991536A2 (en) | Novel acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors and their use in diabetes, obesity and metabolic syndrome | |
| JP2013516480A (ja) | ヘッジホッグ阻害剤 | |
| KR20080003380A (ko) | 우레아 유도체들, 그 제조방법 및 그 이용 | |
| KR102493005B1 (ko) | 신경통, 통증, 만성 폐색성 폐질환 (copd) 및 천식 치료시 trpm8-억제제로서 유용한 2-아릴-4-하이드록시-1,3-티아졸 유도체 | |
| EP1135126A2 (en) | Myt1 kinase inhibitors | |
| JP2007517832A (ja) | Ｓｒｃファミリータンパク質キナーゼの阻害剤としての５員環の複素環式化合物 | |
| AU2003236875A1 (en) | 4(hetero-) aryl substituted (thia-/oxa-/pyra) zoles for inhibition of tie-2 | |
| NZ503917A (en) | Bis thiazole amine derivatives useful as Myt1 kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B15K | Others concerning applications: alteration of classification |
Free format text: A CLASSIFICACAO ANTERIOR ERA: C07D 417/04 Ipc: C07D 417/04 (2006.01), A61P 13/10 (2006.01), A61P |
|
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/02/2008, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 18A ANUIDADE. |