BRPI0807940B1 - usos de ácido 3´-{n´-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidropirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2´-hidroxibifenil-3-carboxílico e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de câncer e de uma síndrome pré-cancerosa e composição farmacêutica que compreende dito ácido - Google Patents

Abstract

AGONISTA DE RECEPTOR DE TPO NÃO PEPTÍDEO E SEUS USOS NA PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS PARA TRATAMENTO DE CANCÊR E SÍDROMES PRÉ-CANCEROSAS É inventado um processo de tratamento de câncer e síndromes pré-cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agonista de receptor TPQ não-peptídeo a tal mamífero.

Description

Campo da Invenção

[001]Esta invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer e sín- dromes pré-cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, através de administração de um agonistas de receptor de trombopoietina (TPO) não-peptídeo e composições farmacêuticas contendo os mesmos. Apropriadamente, o processo refere-se a processos de tratamento de cânceres e síndromes pré-cancerosas através de administração de ácido 3’-[(2Z)-[1 -(3,4-dimetil fenil)-1,5-diidro-3-metil-5-oxo-4H-pirazol-4- ilideno] hidrazino]-2’-hidroxi-[1 ,T-bifenil]-3-carboxílico e/ou seus sais, hidratos, solva- tos e pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis, apropriadamente o sal bis-(mono eta- nol amina), (daqui por diante o sal bis-(mono etanol amina) é Composto A e o correspondente composto isento de sal é Composto B).

Antecedentes da Invenção

[002]Trombopoietina (TPO) foi apresentada ser o principal regulador humoral em situações envolvendo trombocitopenia. Ver, por exemplo, Metcalf Nature 369:519- 520 (1994). TPO foi apresentada em vários estudos aumentar contagens de plaquetas, aumentar tamanho de plaqueta, e aumentar incorporação de isótopo em plaquetas de animais receptores. Devido plaquetas (trombócitos) serem necessárias para coagulação de sangue e quando seus números são muito baixos um paciente está em risco de morte a partir de hemorragia catastrófica, TPO é considerada ter potenciais aplicações úteis em ambos, o diagnóstico e o tratamento de vários distúrbios hematológicos, por exemplo, doenças primariamente devidas a defeitos de plaquetas. Em adição, estudos proveram uma base para a projeção de eficácia de terapia TPO no tratamento de trombocitopenia, e particularmente trombocitopenia resultante de quimioterapia, terapia de radiação, ou transplante de medula óssea como um tratamento para câncer ou lin- foma. Ver, por exemplo, McDonald (1992) Am. J. Ped. Hematology / Oncology 14:8-21 (1992).

[003]A recuperação lenta de níveis de plaquetas em pacientes sofrendo de trombocitopenia é um sério problema, e conduziu à busca por agonistas de receptor de TPO não-peptídeo de molécula pequena que sejam capazes de acelerar regeneração de plaquetas (por exemplo, ver, International Application Number PCT/US01/16863, tendo data de depósito internacional de 24 de maio de 2001, que mostra especificamente Composto B, no Exemplo 3, e o uso de agonistas de receptor de TPO não-peptídeos em combinação com ainda ingredientes ativos).

[004]Composto A é apresentado no pedido de patente internacional PCT/US03/16255, tendo uma data de depósito internacional de 21 de maio de 2003; publicação internacional número WO 03/098002 e uma data de publicação internacional de 4 de dezembro de 2003.

[005]Agonistas de receptor de TPO não-peptídeos, incluindo Composto A, são apresentados para o tratamento de doenças / danos degenerativos no pedido de patente internacional PCT/US04/013468, tendo uma data de depósito internacional de 29 de abril de 2004; número de publicação internacional WO 04/096154 e uma data de publicação internacional de 11 de novembro de 2004.

[006]A presente invenção refere-se a novos usos terapêuticos de uma conhecida classe de compostos, agonistas de receptor de TPO não-peptídeos.

Resumo da Invenção

[007]Esta invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade que compreende administração a tal mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo.

[008]Esta invenção refere-se a um processo de tratamento de síndromes pré- cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade que compreende administração a tal mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo.

[009]lncluídos entre os agonistas de receptor de TPO não-peptídeos da invenção estão compostos de Fórmula (I):

onde R,R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, -(CH2)pOR4, -C(O)OR4, formila, nitro, ciano, halogênio, arila, arila substituído, alquila substituído, -S(O)nR4, cicloalquila, -NR5R6, -OH protegido, -CONR5R6, ácido fosfônico, ácido sulfônico, ácido fosfínico, -SO2NR5R6, e um substituinte meti- leno heterocíclico como representado por Fórmula (III),

onde, p é 0-6, n é 0-2, V, W, X e 7 são, cada um independentemente, selecionados de O, S e NR16, onde R16 é selecionado de: hidrogênio, alquila, cicloalquila, C1-12 arila, alquila substituído, cicloalquila substituído, e C1-12 arila substituído, R4é selecionado de: hidrogênio, alquila, cicloalquila, C1-12 arila, alquila substituído, cicloalquila substituído e Ci-i2arila substituído, e R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, alquila, alquila substituído, C3-6 cicloalquila, e arila, ou R5 e R6 tomados juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5 e 6 membros contendo até um outro heteroátomo selecionado de oxigênio e nitrogênio; m é 0-6; e AR é um anel aromático cíclico ou policíclico contendo de 3 a 16 átomos de carbono e opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, contanto que quando 0 número de átomos de carbono seja 3 0 anel aromático contem pelo menos dois heteroátomos e quando número de átomos de carbono é 4 0 anel aromático contem pelo menos um heteroátomo, e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: alquila, alquila substituído, arila, cicloalquila substituído, arila substituído, ariloxi, oxo, hidroxi, alcóxi, cicloalquila, aciloxi, amino, N-acil amino, nitro, ciano, halogênio, -C(O)OR4, -C(O)NR10R11, -S(O)2NR10R11, -S(O)nR4 e -OH protegido, onde n é 0-2, R4 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, C1-12 arila, alquila substituído, cicloalquila substituído e C1-12 arila substituído, e R10 e R11 são independentemente hidrogênio, cicloalquila, C1-12 arila, cicloalquila substituído, C1-12 arila substituído, alquila ou alquila substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: alcóxi, aciloxi, ariloxi, amino, N-acil amino, oxo, hidroxi, -C(O)OR4, -S(O)nR4, -C(O)NR4R4, -S(O)2NR4R4, nitro, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituído, halogênio, arila, arila substituído e -OH protegido, ou R10 e R11 tomados juntos com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5 a 6 membros contendo até um outro heteroátomo selecionado de oxigênio e nitrogênio, onde R4 é como descrito acima e n é 0-2; e/ou seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis; contanto que pelo menos um de R, R1, R2 e R3 seja um grupo arila substituído ou um substituinte metileno heterocíclico como representado em Fórmula (III).

[0010]Esta invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade que compreende administração a tal mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo de Fórmula (I).

[0011]Esta invenção refere-se a um processo de tratamento de síndromes pré-cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade que compreende administração ao tal mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo de Fórmula (I).

[0012]São incluídas na presente invenção composições compreendendo um carreador farmacêutico e compostos úteis nos processos da invenção.

[0013]Também são incluídos na presente invenção processos de coadminis- tração de agonistas de receptor de TPO não-peptídeos com ainda ingredientes ativos.

Breve Descrição dos Desenhos

[0014]A Figura 1 mostra a resposta in vitro de células de leucemia de célula T linfoblástica CCRF-CEM tratadas com Composto A.

[0015]A Figura 2 mostra a resposta in vitro de células de leucemia mieloge- nosa crônica K562 tratadas com Composto A.

[0016]A Figura 3 mostra a resposta in vitro de células de leucemia de célula T linfoblástica aguda MOLT-4 tratadas com Composto A.

[0017]A figura 4 mostra a resposta in vitro de células plasmacitoma RPMI- 8226 tratadas com Composto A.

[0018]A Figura 5 mostra a resposta in vitro de células de leucemia de célula grande imunoblástica SR tratadas com Composto A.

Descrição Detalhada da Invenção

[0019]Esta invenção refere-se a processos de tratamento de câncer e síndro- mes pré-cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade que compreende administração a tal mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo, incluindo compostos de Fórmula (I) como descritos acima.

[0020]Apropriadamente, a invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, onde o câncer é selecionado de: cérebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, mama, câncer de mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, melanoma, ovariano, pancreático, próstata, sarcoma, osteossarcoma, tumor de célula gigante de osso e tireoide.

[0021]Apropriadamente, a invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, onde o câncer é selecionado de: leucemia de célula T linfoblástica, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula cabeluda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia neutro- fílica crônica, leucemia de célula T linfoblástica aguda, plasmacitoma, leucemia de célula grande imunoblástica, leucemia de célula manta, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica aguda, e eritroleucemia.

[0022]Apropriadamente, a invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, onde o câncer é selecionado de: linfoma maligno, linfoma de Hodgkins, linfoma não-hodgkins, linfoma de célula T linfoblástica, linfoma de Burkitt e linfoma folicular.

[0023]Apropriadamente, a invenção refere-se a um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, onde o câncer é selecionado de: neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer de pulmão, câncer vulvar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer esofageal, câncer de glândula salivar, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofarin- geal, câncer bucal, câncer da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular.

[0024]Apropriadamente, a invenção refere-se a um processo de tratamento de síndromes pré-cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, onde a sín- drome pré-cancerosa é selecionada de: neoplasia intraepitelial cervical, gamapatia monoclonal de significância desconhecida (MGUS), síndrome mielodisplástica, anemia aplástica, lesões cervicais, nevo de pele (pré-melanoma), neoplasia intraepitelial (intradutal) prostática (PIN), carcinoma ductal in situ (DOIS), pólipos de cólon e hepatite severa ou cirrose (especialmente hepatite induzida por vírus), todas as quais podem progredir para câncer.

[0025]lncluídos entre compostos de Fórmula (I) que são úteis na presente invenção estão aqueles tendo Fórmula (VI):

onde: R, R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, -(CH2)POR4, -C(O)OR4, formila, nitro, ciano, halogênio, arila, arila substituído, alquila substituído, -S(O)nR4, cicloalquila, -NR5R6, -OH protegido, - CONR5R6, ácido fosfônico, ácido sulfônico, ácido fosfínico, e -SO2NR5R6, onde p é 0-6, n é 0-2, R4é hidrogênio, alquila, cicloalquila, C1-12 arila, alquila substituído, cicloalquila substituído e C1-12 arila substituído, e R5 e R6 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, alquila, alquila substituído, C3-6 cicloalquila, e arila, ou R5 e R6 tomados juntos com 0 nitrogênio ao qual eles estão ligados representam um anel saturado de 5 ou 6 membros contendo até um outro heteroátomo selecionado de oxigênio e nitrogênio; R15 é selecionado do grupo consistindo em alquila, C1-2 arila, hidroxi, alcóxi, alquila substituído, C1-12 arila substituído e halogênio; m é 0-6;e Y é selecionado de alquila, alquila substituído e um anel aromático cíclico ou policíclico contendo de 3 a 14 átomos de carbono e contendo opcionalmente de um a três heteroátomos, contanto que quando 0 número de átomos de carbono seja 3 0 anel aromático contem pelo menos dois heteroátomos e quando 0 número de átomos de carbono é 4 0 anel aromático contem pelo menos um heteroátomo, e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: alquila, alquila substituído, C1-12 arila, cicloalquila substituído, C1-12 arila substituído, hidroxi, ariloxi, alcóxi, cicloalquila, nitro, ciano, halogênio, e -OH protegido; e seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis; contanto que pelo menos um de R,R1, R2 e R3 seja um grupo arila substituído.

[0026]lncluídos entre os compostos úteis na presente invenção estão aqueles tendo Fórmula (VI) onde, R é um arila substituído; e R1 é hidrogênio; ou R é hidrogênio; e R1 é um arila substituído; e em qualquer caso: R2 e R3são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, nitro, ciano, halogênio, arila, arila substituído, alquila substituído, cicloalquila, ácido fosfônico, ácido fosfínico, e ácido sulfônico; R15 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquila substituído, C1-12 arila, alcóxi e halogênio; m é 0-4;e Y é selecionado de, fenila,piridinila e pirimidinila, onde 0 fenila, piridinila e pirimidinila estão opcionalmente substituídos com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em: alquila, alquila substituído, C1-12 arila, C1-12 arila substituído, alcóxi e halogênio; e seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

[0027]lncluídos entre os compostos úteis na presente invenção estão aqueles tendo Fórmula (VI) onde, R é um C1-12 arila substituído; e R1 é hidrogênio; R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, nitro, ciano, halogênio, alquila substituído, e cicloalquila; R15 é selecionado do grupo consistindo em alquila, alquila substituído, C1-12 arila, alcóxi e halogênio; m é 0-2;e Y é selecionado de, fenila, piridinila e pirimidinila, onde 0 fenila, piridinila e pirimidinila estão opcionalmente substituídos com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em: alquila, alquila substituído, C1-12 arila, C1-12 arila substituído, alcóxi, e halogênio; e seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

[0028]lncluídos entre os compostos úteis na presente invenção estão aqueles tendo Fórmula (VI) onde, R é fenila substituído ou anel piridinila; e R1 é hidrogênio; R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, C1-6 alquila, alquila substituído e halogênio; R15 é selecionado do grupo consistindo em C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-12 arila e halogênio; m é 0; e Y é selecionado de, fenila, piridinila e pirimidinila, onde 0 fenila, piridinila e pirimidinila está opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em: alquila, alquila substituído, C1-12 arila, C1-12 arila substituído, alcóxi e halogênio; e seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.

[0029]lncluídos entre os compostos úteis na presente invenção são: Ácido 3’-{N’-[1 -(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidropirazol-4-iIideno]-hi- drazino}-2’-hidroxi bifenil-3-carboxílico; 3-{N’-[1-(3,4-dimetil-fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidropirazol-4-ilideno]-hidrazino}- 2-hidroxi-3’-(tetrazol-5-il) bifenila; Ácido 1 -(3-cloro-5-{[4-(4-cloro-tiofen-2-il)-5-(4-ciclohexilpiperazin-1 -i l)-tiazol- 2-il]-carbamoil} piridino-2-il)-piperidino-4-carboxílico; Ácido 3’-{N’-[1 - (3,5-di meti l-f eni I )-2-oxo-6-trif I uormetil-1,2-diidro indol-3-ili- deno]-hidrazino}-2’-hidroxi bifenil-3-carboxílico; Ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[2-oxo-1 -(4-propil-feniI)-1,2-diidroindol-3-ilideno]-hidra- zino}-bifenil-4-carboxílico; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0030]lncluídos entre os agonistas de receptor de TPO não-peptídeos da invenção estão os compostos não-peptídeos descritos em: WO 02/59099; WO 02/59100; EP 1 207 155; EP 1 253 142A1; WO 01/92211 A1; WO 01/53267-A1; WO 03/62233; WO 02/62775; EP 1 104 674-A1;e WO 01/07423-A1.

[0031]lncluídos entre os compostos dos pedidos de patente listados acima que são úteis na presente invenção são: N-[4-(5-bromo-2-tienil)-1 ,.3-tiazol-2-il]-4-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ili- deno)-metil] benzamida; N-[4-(3,4-dimetil-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ili- deno)-metil] benzamida; N-{4-[4-(1,1 -dimetil-etil)-fenil]-1,3-tiazol-2-il}-4-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5- ilideno) metil] benzamida; N-[4-(3,4-dicloro-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-4-[(Z)-(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5-ili- deno)-metil] benzamida; e Ácido (2E)-3-[4-({[4-(3,4-dicloro-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-amino}-carbonil)-fenil]-2- metil-2-propenóico; e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[0032]lncluídos entre os agonistas de receptor de TPO não-peptídeos da invenção são os compostos não-peptídeos descritos em: WO 99/11262.

[0033]lncluídos entre os agonistas de receptor de TPO não-peptídeos da invenção estão os compostos não-peptídeos descritos em:

[0034]Pedido de patente internacional PCT/US05/018924, tendo uma data de depósito internacional de 27 de maio de 2005; número de publicação internacional WO 05/118551 e uma data de publicação internacional de 15 de dezembro de 2005.

[0035]Pedido de patente internacional PCT/US05/038055, tendo uma data de depósito internacional de 21 de outubro de 2005; número de publicação internacional WO 06/047344 e uma data de publicação internacional de 4 de maio de 2006.

[0036]Pedido de patente internacional PCT/US06/045129, tendo uma data de depósito internacional de 21 de novembro de 2006; número de publicação internacional WO 07/062078 e uma data de publicação internacional de 31 de maio de 2007, e

[0037]Pedido de patente internacional PCT/US07/006547, tendo uma data de depósito internacional de 14 de março de 2007; número de publicação internacional WO 07/106564 e uma data de publicação internacional de 20 de setembro de 2007.

[0038]Os compostos que são produtos finais em WO 05/118551, WO 06/047344, WO 07/062078 e WO 07/106564 são úteis na presente invenção, estes compostos são aqui incluídos por referência.

[0039]O composto que é o produto de Exemplo 4 em WO 07/106564, ácido 3’-{N’-[1 -(3,5-dimetil fenil)-2-oxo-6-triflúor metil-1,2-diidro indol-3-ilideno] hidrazino}-2’- hidroxi bifenil-3-carboxílico, como o composto livre de sal ou na forma de um sal, hidrato, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável, é um composto útil na presente invenção.

[0040]O composto que é o produto de Exemplo 6 em WO 07/106564, ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[2-oxo-1-(4-propil fenil)-1,2-diidro indol-3-ilideno] hidrazino} bifenil-4- carboxílico, como o composto livre de sal ou na forma de um sal, hidrato, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável, é um composto útil na presente invenção.

[0041]lncluído entre os agonistas de receptor de TPO não-peptídeos da invenção está o composto não-peptídeo descrito em:

[0042]Pedido de patente internacional PCT/JP03/012419, tendo uma data de depósito internacional de 29 de setembro de 2003; número de publicação internacional WO 04/029049 e uma data de publicação internacional de 8 de abril de 2005.

[0043]O composto que é o produto final em WO 04/029049, ambas formas, sal e não-sal, é útil na presente invenção, estes compostos são aqui incluídos por referência.

[0044]Apropriadamente, o composto que é o produto final em WO 04/029049 é ácido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-cloro tiofen-2-il)-5-(4-ciclo hexila piperazin-1-il) tiazol-2-il] carbamoil} piridino-2-il) piperidino-4-carboxílico, como o composto livre de sal (daqui por diante Composto E), ou na forma de um seu sal, hidrato, solvato ou éster farmaceuticamente aceitável. Apropriadamente, o sal é um sal de ácido maléico (daqui por diante Composto F). A estrutura de Composto F é indicada abaixo.

[0045]Agonistas de receptor de TPO não-peptídeos são incluídos nas composições farmacêuticas da invenção e usados nos processos da invenção.

[0046]Pelo termo “hidroxi protegido” ou “-OH protegido” como aqui usado, é pretendido os grupos -OH carboxílicos ou alcoólicos que podem ser protegidos por grupos de bloqueio convencionais na técnica como descrito em “Protective Groups In Organic Synthesis” por Theodora W. Greene, Wiley-lnterscience, 1981, New York. Compostos contendo grupos hidroxi protegidos também podem ser úteis como intermediários na preparação dos compostos farmaceuticamente ativos da invenção.

[0047]Pelo termo “arila” como aqui usado, a menos que de outro modo definido, é pretendido um anel aromático cíclico ou policíclico contendo de 1 a 14 átomos de carbono e opcionalmente contendo de um a cinco heteroátomos, contanto que quando o número de átomos de carbono é 1 o anel aromático contém pelo menos quatro heteroátomos, quando o número de carbonos é 2 o anel aromático contem pelo menos três heteroátomos, quando o número de carbonos é 3 o anel aromático contém pelo menos dois heteroátomos e quando o número de átomos de carbono é 4 o anel aromático contém pelo menos um heteroátomo.

[0048]Pelo termo “C1-12 arila” como aqui usado, a menos que de outro modo definido, é pretendido fenila, naftaleno, 3,4-metilenodioxi fenila, piridina, bifenila, qui- nolina, pirimidina, quinazolina, tiofeno, furano, pirrol, pirazol, imidazol e tetrazol.

[0049]Quando referindo-se a compostos de Fórmula (I) e (II), 0 termo “substituído” como aqui usado, a menos que de outro modo definido, é pretendido que a metade química objeto tem um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: -CO2R20, arila, -C(O)NHS(O)2R20, -NHS(O)2R20, hidroxi alquila, alcóxi, - C(O)NR21R22, aciloxi, alquila, amino, N-acil amino, hidroxi, -(CH2)gC(O)OR8, -S(O)nR8, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halogênio, triflúor metila, -OH protegido e um substituinte metileno heterocíclico como representado pela Fórmula (III),

onde g é 0-6; R8 é hidrogênio ou alquila; R20 é selecionado de hidrogênio, Ci- 4 alquila, arila, e triflúor metila; R21 e R22 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-4 alquila, arila, e triflúor metila; V, W, X e Z são, cada um independentemente, selecionados de O, S, e NR16, onde R16 é selecionado de: hidrogênio, alquila, cicloalquila, C1-12 arila, alquila substituído, cicloalquila substituído e C1-12 arila substituído; e n é 0-2.

[0050]Quando referindo-se a compostos de Fórmula (V) e (VI), 0 termo “substituído” como aqui usado, a menos que de outro modo definido, é pretendido que a metade química objeto tem um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: -CO2R20, arila, -C(O)NHS(O)2R20, -NHS(O)2R20, hidroxi alquila, alcóxi, - C(O)NR21R22, aciloxi, alquila, amino, N-acil amino, hidroxi, -(CH2)gC(O)OR8, -S(O)nR8, nitro, tetrazol, ciano, oxo, halogênio, triflúor metila e -OH protegido, onde g é 0-6, R8 é hidrogênio ou alquila, R20 é selecionado de hidrogênio, C1-4 alquila, arila e triflúor metila, e R21 e R22 são selecionados independentemente de hidrogênio, C1-4 alquila, arila e triflúor metila, e n é 0-2.

[0051]Pelo termo “alcóxi” como aqui usado é pretendido -Oalquila onde alquila é como aqui descrito incluindo -OCH3 e -OC(CH3)2CH3.

[0052]o termo “cicloalquila” como aqui usado a menos que de outro modo definido, é pretendido um C3-12 cíclico ou policíclico, insaturado ou saturado, não-aro- mático.

[0053]Exemplos de substituintes cicloalquila e cicloalquila substituído como aqui usados incluem: ciclo hexila, 4-hidroxi ciclo hexila, 2-etil ciclo hexila, propil-4-me- toxi ciclo hexila, 4-metoxi ciclo hexila, 4-carboxi ciclo hexila, ciclo propila e ciclo pentila.

[0054]Pelo termo “acilóxi” como aqui usado é pretendido -OC(O)alquila onde alquila é como aqui descrito. Exemplos de substituintes aciloxi como aqui usado incluem: OC(O)CH3, -OC(O)CH(CH3)2 e -OC(O)(CH2)3CH3.

[0055]Pelo termo “N-acil amino” como aqui usado é pretendido -N(H)C(O)al- quila, onde alquila é como aqui descrito. Exemplos de substituintes N-acil amino como aqui usado incluem: -N(H)C(O)CH3, -N(H)C(O)CH(CH3)2 e -N(H)C(O)(CH2)3CH3.

[0056]Pelo termo “Ariloxi” como aqui usado é pretendido -Oarila onde arila é fenila, naftila, 3,4-metilenodioxi fenila, piridila ou bifenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em: alquila, hidroxi alquila, alcóxi, triflúor metila, aciloxi, amino, N-acil amino, hidroxi, -(CH2)gC(O)OR8, - S(O)nR8, nitro, ciano, halogênio e -OH protegido, onde g é 0-6, R8 é hidrogênio ou alquila, e n é 0-2. Exemplos de substituintes ariloxi como aqui usado incluem: fenoxi, 4-flúor feniloxi e bifeniloxi.

[0057]Pelo termo “heteroátomo” como aqui usado é pretendido oxigênio, nitrogênio ou enxofre.

[0058]Pelo termo “halogênio” como aqui usado é pretendido um substituinte selecionado de brometo, iodeto, cloreto e fluoreto.

[0059]Pelo termo “alquila” e seus derivados e em todas as cadeias de carbono com o aqui usado e pretendida uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, saturada ou insaturada, e a menos que de outro modo definido, a cadeia de carbono conterá de 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de substituintes alquila como aqui usado incluem: -CH3, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, -(CH2)3-CH3, - CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-CH2-CH3, -CH=CH2, e -CEC-CH3.

[0060]Pelo termo “tratando” e seus derivados como aqui usado, é pretendida terapia profilática e terapêutica. Terapia profilática é apropriada, por exemplo, quando um sujeito é considerado em alto risco para desenvolvimento de câncer, tal como quando um sujeito tem uma forte história familiar de câncer, ou quando um sujeito foi exposto a carcinógeno.

[0061]Uso profilático dos compostos desta invenção é contemplado quando quer que numerosos fatores causadores estejam presentes em um sujeito. Uso profiláticos dos processos desta invenção incluem, mas não são limitados a tratamento de fumantes inveterados sem câncer detectável.

[0062]Pelas frases “em uma extensão terapêutica”, “tratamento” e “quantidade terapeuticamente eficaz” e seus derivados como aqui usado, a menos que de outro modo definido, é pretendido aquela quantidade de agonista de receptor de TPO não- peptídeo que elicitará a resposta médica ou biológica de um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo buscada, por exemplo, por um pesquisador ou médico. Além disso, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” significa qualquer quantidade que, como comparada a um correspondente sujeito que não recebeu tal quantidade, resulta em aperfeiçoado tratamento, cura, prevenção, diminuição em severidade ou melhora de câncer.

[0063]Câncer é conhecido ter muitos fatores causadores. Esta invenção re- fere-se ao tratamento de câncer independente do fator ou fatores causando a condição. Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção também são úteis em tratamento de câncer quando o fator ou fatores causadores da condição são desconhecidos ou ainda não foram identificados.

[0064]Um médico versado será capaz de determinar a apropriada situação na qual sujeitos são suscetíveis a ou em risco de, por exemplo, câncer de pulmão para administração através de processos da presente invenção.

[0065]Através da frase “não-peptídeo” como aqui usada é pretendido um composto químico, ou uma proteína ou peptídeo não compreendido primariamente por aminoácidos naturais. Apropriadamente, o “não-peptídeo” é um composto químico de molécula pequena tendo um peso molecular abaixo de 1500 Daltons, apropriadamente abaixo de 1000 Daltons.

[0066]Através do termo “primariamente” como usado acima é pretendido cerca de 60% em peso de resíduo de aminoácido ocorrendo naturalmente.

[0067]Certos compostos aqui descritos podem conter um ou mais átomos qui- rais, ou de outro modo podem ser capazes de existirem como dois enantiômeros. Da mesma maneira, os compostos desta invenção incluem misturas de enantiômeros assim como enantiômeros purificados ou misturas enriquecidas enantiomericamente. Também, é entendido que todos os tautômeros e misturas de tautômeros estão incluídas no escopo dos compostos da invenção.

[0068]Certos compostos aqui descritos podem formar um solvato que é entendido ser um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (por exemplo, um composto de Fórmula I de um seu sal) e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes apropriados incluem, mas não são limitados a água, metanol, etanol, e ácido acético. Preferivelmente o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de apropriados solventes farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, água, etanol, e ácido acético. Mais preferivelmente o solvente usado é água.

[0069]Os compostos da invenção são incluídos nas composições farmacêuticas da invenção e usados nos processos da invenção. Onde um grupo -COOH ou - OH está presente, ésteres farmaceuticamente aceitáveis podem ser empregados, por exemplo, metila, etila, pivaloiloxi metila, e semelhantes para -COOH, e acetato, ma- leato e semelhantes para -OH, e aqueles ésteres conhecidos na técnica para modificação de características de solubilidade ou hidrólise, para uso como liberação sustentada ou formulações de pró-droga.

[0070]os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são facilmente preparados por aqueles versados na técnica.

[0071]Os compostos de Fórmula I são apresentados e reivindicados, junto com seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, como sendo úteis como um agonista do receptor de TPO, particularmente no aperfeiçoamento de produção de plaqueta e particularmente no tratamento de trombocitopenia, em pedido de patente internacional PCT/US01/16863, tendo uma data de depósito internacional de 24 de maio de 2001; número de publicação internacional WO 01/89457 e uma data de publicação internacional de 29 de novembro de 2001, a inteira exposição do qual é pelo que aqui incorporada por referência. Compostos de Fórmulas I e seus sais, hidratos, solvatos e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, são preparados como descrito no pedido de patente internacional PCT/US01/16863. O sal de bis-(mono etanol amina) de um composto descrito no pedido de patente internacional PCT/US01/16863, é descrito no pedido de patente internacional PCT/US03/16255, tendo uma data de depósito internacional de 21 de maio de 2003; número de publicação internacional WO 03/098992 e uma data de publicação internacional de 4 de dezembro de 2003.

[0072]O tratamento de câncer, como aqui descrito, é realizado através de administração de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo e não é limitado a qualquer particular mecanismo de ação.

[0073]O tratamento de síndromes pré-cancerosas, como aqui descrito, é realizado através de administração de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo e não é limitado a qualquer particular mecanismo de ação.

[0074]Quando referindo-se ao tratamento de síndromes pré-cancerosas, o termo “co-administração” e seus derivados como aqui usados é pretendido tanto administração simultânea como qualquer maneira de administração sequencial separada de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo, como aqui descrito, e ainda um ingrediente ativo ou ingredientes, conhecidos serem úteis no tratamento de síndromes pré-cancerosas. O termo ainda um ingrediente ou ingredientes ativos, como aqui usado, inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido para ou que demonstra vantajosas propriedades quando administrado a um paciente em necessi-dade de tratamento para síndromes pré-cancerosas. Preferivelmente, se a administração não é simultânea, os compostos são administrados em uma proximidade de tempo uns dos outros. Além disso, não importa se os compostos são administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado topicamente e um outro composto pode ser administrado oralmente.

[0075]Quando referindo-se ao tratamento de câncer, o termo “co-adminis- trando” e seus derivados como aqui usado é pretendido tanto administração simultânea como qualquer maneira de administração sequencial separada de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo, como aqui descrito, e ainda um ingrediente ou ingredientes ativos, conhecidos serem úteis no tratamento de câncer, incluindo quimioterapia e tratamento com radiação. O termo ainda ingrediente ou ingredientes ativos, como aqui usado, inclui qualquer composto ou agente terapêutico conhecido para ou que demonstra propriedades vantajosas quando administrado a um paciente em ne-cessidade de tratamento para câncer ou artrite. Preferivelmente, se a administração não é simultânea, os compostos são administrados em proximidade de tempo uns dos outros. Além disso, não importa se os compostos são administrados na mesma forma de dosagem, por exemplo, um composto pode ser administrado topicamente e um outro composto pode ser administrado oralmente.

[0076]Tipicamente, qualquer agente anti-neoplástico que tenha atividade versus um tumor suscetível sendo tratado pode ser co-administrado no tratamento de câncer na presente invenção. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados em Cancer Principles and Practice of Oncology por V.T. Devita e S. Hellman (editores), 6th edition (15 de fevereiro de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Aqueles versados na técnica são capazes de discernir quais combinações de agentes podem ser úteis baseado nas particulares características das drogas e o câncer envolvido. Típicos agentes anti-neoplásticos úteis na presente invenção incluem, mas não são limitados a, agentes anti-microtúbulo como diterpenóides e alcalóides vinca; complexos de coordenação de platina; agentes alquilantes como apresentadas de nitrogênio, oxazafosforinas, sulfonatos de alquila, nitroso uréias, e triazenos; agentes antibióticos como antraciclinas, actinomicinas e bleomicinas; inibidores de topoisomerase II como epipodofilotoxinas; antimetabólitos como análogos de purina e pirimidina e compostos anti-folato; inibidores de topoisomerase I como camptotecinas; hormônios e análogos hormonais; inibidores de via de transdução de sinal; inibidores de angiogênese tirosina cinase não-receptores; agentes imunoterapêuticos; agentes pró-apoptóticos; e inibidores de sinalização de ciclo celular.

[0077]Exemplos de ainda um ingrediente ou ingredientes ativos (agente anti- neoplástico) para uso em combinação ou co-administrado com o agonista de receptor de TPO não-peptídeo da presente invenção são agentes quimioterapêuticos.

[0078]Agentes anti-microtúbulo ou anti-mitóticos são agentes específicos de fase ativos contra os microtúbulos de células de tumor durante M ou a fase mitose do ciclo celular. Exemplos de agentes anti-microtúbulo incluem, mas não são limitados a diterpenóides e alcalóides vinca.

[0079]Diterpenóides, que são derivados de fontes naturais, são agentes anti- câncer específicos de fase que operam nas fases G2/M do ciclo celular. É acreditado que os diterpenóides estabilizam a subunidade beta-tubulina dos microtúbulos, através de ligação com esta proteína. Desmontagem da proteína parece então ser inibida com mitose sendo impedida e acontecendo morte de célula. Exemplos de diterpenóides incluem, mas não são limitados a paclitaxel e seu análogo docetaxel.

[0080]Paclitaxel, 5β,20-epoxi-1,2oc,4,7β, 10β, 13oc-hexa hidroxitax-11 -em-9- ona 4,10-diacetato 2-benzoato 13-éstercom (2R,3S)-N-benzoil-3-fenil isoserina; é um produto diterpeno natural isolado da árvore teixo de Pacífico Taxus brevifolia e é comercialmente disponível como uma solução injetável TAXOL. Ele é um membro da família taxano de terpenos. Ele foi primeiro isolado em 1971 por Wani et al.J. Am. Chem., Soc., 93:2325, 1971), que caracterizou sua estrutura através de processos cristalográficos de raios-x e químicos. Um mecanismo para sua atividade refere-se à capacidade de paclitaxel ligar-se a tubulina, pelo que inibindo crescimento de célula de câncer. Schiff et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol. Chem., 256:10435-10441 (1981). Para uma revisão de síntese e atividade anti-câncer de alguns derivados de paclitaxel ver: D.G.I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, intitulado “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Lê Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 2219-235.

[0081]Paclitaxel foi aprovado para uso clínico no tratamento de câncer de ovário refratário nos estados Unidos (Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. Intern. Méd., 111:273, 1989) e para o tratamento de câncer de mama (Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst. 83:1797, 1991). Ele é um potencial candidato para tratamento de neoplasmas na pele (Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46) e carcinomas de cabeça e pescoço (Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990). O composto também mostra potencial para o tratamento de doença de rim policística (Woo et al., Nature, 368:750, 1994), câncer de pulmão e malária. Tratamento de pacientes com paclitaxel resulta em supressão de medula óssea (múltiplas linhagens de células, Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998) relacionada à duração de dosagem acima de uma concentração limite (50 nM) (Kerans, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995).

[0082]Docetaxel, (2R,3S)-N-carboxi-3-fenil isoserina,N-t-butil éster, 13-éster com 5β-20-epoxi-1,2oc,4,7β,10β,13oc-hexaidroxi tax-11-em-9-ona 4-acetato 2-benzo- ato, triidrato; é comercialmente disponível como uma solução injetável como TAXOTERE. Docetaxel é indicado para o tratamento de câncer de mama. Docetaxel é um derivado semi - sintético de paclitaxel q.v., preparado usando um precursor natural, 10-deacetil bacatina III, extraído da agulha da árvore teixo Europeia. A toxidez limitante de dose de docetaxel é neutropenia.

[0083]Alcalóides vinca são agentes anti-neoplásticos específicos de fase derivados da planta pervinca. Alcalóides vinca atuam na fase M (mitose) do ciclo celular através de ligação especificamente a tubulina. Consequentemente, a molécula de tu- bulina ligada é incapaz de polimerizar em microtúbulos. Mitose é acreditada ser impedida em metáfase com morte de célula seguindo. Exemplos de alcalóides vinca incluem, mas não são limitados a vinblastina, vincristina e vinorelbina.

[0084]Vinblastina, sulfato de vincaleucoblastina, é comercialmente disponível como VELBAN como uma solução injetável. Embora ele tenha possível indicação como uma terapia de segunda linha de vários tumores sólidos, ele é primariamente indicado no tratamento de câncer de testículo e vários linfomas incluindo mal de Hodgkin; e linfomas histiocíticos e linfocíticos. Mielosupressão é o efeito colateral limitante de dose de vinblastina.

[0085]Vincristina, vincaleucoblastina, 22-oxo-, sulfato, é comercialmente disponível como ONCOVIN como uma solução injetável. Vincristina é indicado para o tratamento de leucemias agudas e também encontrou uso em regimes de tratamento para linfomas malignos de Hodgkin e não-Hodgkin. Alopecia e efeitos neurológicos são os efeitos colaterais mais comuns de vincristina e em uma menor extensão ocorrem efeitos demucosite gastrointestinal e mielosupressão.

[0086]Vinorelbina, 3’,4’-dideidro-4’-desoxi-C’-norvincaleucoblastina [R- (R*,R*)-2,3-diidroxi butanodioato (1:2) (sal)], comercialmente disponível como uma solução injetável de tartarato de vinorelbina (NAVELBINE), é um alcalóide de vinca semi- sintético. Vinorelbina é indicado como um agnete simples ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos, como cisplatina, no tratamento de vários tumores sólidos, particularmente cânceres de pulmão de célula não-pequena, de mama avançado, e de próstata refratário a hormônio. Mielosupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de vinorelbina.

[0087]Complexos de coordenação de platina são agentes anti-câncer específicos não-fase, que são interativos com ADN. Os complexos de platina entram em células de tumor, sofrem aquation e formam reticulações intra- e inter-fita com ADN causando efeitos biológicos adversos para o tumor. Exemplos de complexos de coordenação de platina incluem, mas não são limitados a cisplatina e carboplatina.

[0088]Cisplatina, cis-diamino dicloro platina, é comercialmente disponível como PLATINOL como uma solução injetável. Cisplatina é primariamente indicada no tratamento de câncer de ovário e de testículo metastático e câncer de bexiga avançado. Os efeitos colaterais limitantes de dose primários de cisplatina são nefrotoxidez, que pode ser controlada por hidratação e diurese, e ototoxidez.

[0089]Carboplatina, platina, diamina[1,1 -ciclo butano dicarboxilato(2-)-0,0’], é comercialmente disponível como PARAPLATIN como uma solução injetável. Carbo- platina é primariamente indicado como tratamento de primeira e segunda linha de carcinoma de ovário avançado. Supressão de medula óssea é a toxidez limitante de dose de carboplatina.

[0090]Agentes alquilantes são agentes específicos anti-câncer não-fase e fortes eletrófilos. Tipicamente, agentes alquilantes formam ligações covalentes, através de alquilação, para ADN através de metades nucleofílicas da molécula de ADN tal como grupos fosfato, amino, sulfidrila, hidroxila, carboxila e imidazol. Tal alquilação interrompe função de ácido nucléico conduzindo a morte de célula. Exemplos de agentes alquilantes incluem, mas não são limitados a apresentar nitrogênio como ciclo fos- famida, melfalam e clorambucil; sulfonatos de alquila como busulfam; nitroso uréias como carmustina; e triazenos como dacarbazina.

[0091]Ciclo fosfamida, 2-óxido monoidrato de 2-[bis(2-cloro etil) amino] tetrai- dro-2H-1,3,2-oxazafosforina, é comercialmente disponível como uma solução injetável ou comprimidos como CYTOXAN. Ciclo fosfamida é indicado como um agente simples ou em combinação com outros agentes quimioterapêuticos, no tratamento de linfomas malignos, mieloma múltiplo, e leucemias. Alopecia, náusea, vômito e leucopenia são os efeitos colaterais mais comuns limitantes de dose de ciclo fosfamida.

[0092]Melfalan, 4-[bis(2-cloro etil) amino]-L-fenil alanina, é comercialmente disponível como uma solução injetável ou comprimidos como ALKERAN. Melfalan é indicado para o tratamento paliativo de mieloma múltiplo e carcinoma epitelial não- ressecável do ovário. Supressão de medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de melfalan.

[0093]Clorambucil, ácido 4-[bis-(2-cloro etil) amino] benzeno butanóico, é comercialmente disponível como comprimidos LEUKERAN. Clorambucil é indicado para o tratamento paliativo de leucemia linfática crônica, e linfomas malignos como linfo- sarcoma, linfoma folicular gigante, e mal de Hodgkin. Supressão de medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de clorambucil.

[0094]Busulfan, dimetano sulfonato de 1,4-butanodiol, é comercialmente disponível como comprimidos MYLERAN. Busulfan é indicado para o tratamento paliativo de leucemia mielogenosa crônica. Supressão de medula óssea é o efeito colateral limitante de dose mais comum de busulfan.

[0095]Carmustina, 1,3-[bis(2-cloro etil)-1 -nitroso uréia, é comercialmente disponível como frascos simples de material liofilizado como BICNU. Carmustina é indicado para o tratamento paliativo como um agente simples ou em combinação com outros agentes para tumores de cérebro, mieloma múltiplo, mal de Hodgkin, e linfomas não-Hodgkin. Mielosupressão retardada é o efeito colateral limitante de dose mais comum de carmustina.

[0096]Dacarbazina, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, é comercialmente disponível como frascos simples de material como DTIC-Dome. Dacar- bazina é indicado para o tratamento de melanoma maligno metastático e em combinação com outros agentes para o tratamento de segunda linha de mal de Hodgkin. Náusea, vômito, e anorexia são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de dacarbazina.

[0097]Antibióticos anti-neoplásticos são agentes específicos não-fase, que se ligam ou intercalam com ADN. Tipicamente, tal ação resulta em estáveis complexos de ADN ou ruptura de fita, o que interrompe função comum dos ácidos nucléicos conduzindo a morte de célula. Exemplos de agentes antibióticos anti-neoplásticos incluem, mas não são limitados a actinomicinas, como dactinomicina, antrociclinas como daunorubicina e doxorubicina; e bleomicinas.

[0098]Dactinomicina, também conhecido como Actinomicina D, é comercialmente disponível em forma injetável como COSMEGEN. Dactinomicina é indicado para o tratamento de tumor de Wilm e rabdomiosarcoma. Náusea, vômito, e anorexia são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de dactinomicina.

[0099]Daunorubicina, cloridrato de (8S-cis)-8-acetil-10-[(3-amino-2,3,6-tri- deoxi-oc-L-lixo-hexopiranosil) oxi]-7,8,9,10-tetraidro-6,8,11 -triidroxi-1 -metoxi-5,12-naf- tacenodiona, é comercialmente disponível como uma forma lipossômica injetável como DAUNOXOME ou como um injetável como CERUBIDINA. Daunorubicina é indicado para indução de remissão no tratamento de leucemia não-linfocítica aguda e sarcoma de Kaposi associado com HIV avançado. Mielosupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de daunorubicina.

[00100]Doxorubicina, cloridrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxi-a-L- lixo-hexopiranosil) oxi]-8-glicoloil, 7,8,9,10-tetraidro-6,8,11 -triidroxi-1 -metoxiõ, 12-naf- taenodiona, é comercialmente disponível como uma forma injetável como RUBEX ou ADRIAMYCINA RDF. Doxorubicina é primariamente indicado para o tratamento de leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda, mas também é um componente útil no tratamento de alguns tumores sólidos e linfomas. Mileosupressão é o efeito colateral limitante de dose mais comum de doxorubicina.

[00101]Bleomicina, uma mistura de antibióticos glicopeptídeos citotóxicos isolados de uma linhagem de Streptomyces verticillus, é comercialmente disponível como BLENOXANE. Bleomicina é indicada como um tratamento paliativo, como um agente simples ou em combinação com outros agentes, de carcinoma de célula escamosa, linfomas, e carcinomas testiculares. Toxidez cutânea e pulmonar são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de bleomicina.

[00102]lnibidores de topoisomerase II incluem, mas não são limitados, epipodofilotoxinas.

[00103]Epipodofilotoxinas são agentes anti-neoplásticos específicos de fase derivados da planta mandrake. Epipodofilotoxinas tipicamente afetam células nas fases S e G2 do ciclo celular através de formação de um complexo ternário com topoisomerase II e ADN causa ruptura de fita de ADN. A ruptura de fita se acumula e segue- se morte de célula. Exemplos de epipodofilotoxinas incluem, mas não são limitados a etoposida e teniposida.

[00104]Etoposida, 4’-demetil epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etilideno-β-D-glico- piranosídeo], é comercialmente disponível como uma solução injetável ou cápsulas como VePESID e é comumente conhecido como VP-16. Etoposida é indicado como um agente simples ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de cânceres de pulmão de célula não-pequena e testicular. Mielosupressão é 0 efeito colateral mais comum de etoposida. A incidência de leucopenia tende a ser mais severa que trombocitopenia.

[00105]Teniposida, 4’-demetil epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-tenilideno-β-D-gli- copiranosídeo], é comercialmente disponível como uma solução injetável como VUMON e é comumente conhecido como VM-26. Teniposida é indicado como um agente simples ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de leucemia aguda em crianças. Mielosupressão é 0 efeito colateral limitante de dose mais comum de teniposida. Teniposida pode induzir ambas, leucopenia e trombocitopenia.

[00106]Agentes neoplásticos antimetabólito são agentes anti-neoplásticos específicos de fase que atuam na fase S (síntese de ADN) do ciclo de fase através de inibição de síntese de ADN ou através de inibição de síntese de base purina ou piri- midina e pelo que limitando síntese de ADN. Consequentemente, fase S não procede e segue-se morte de célula. Exemplos de agentes anti-neoplásticos antimetabólito incluem, mas não são limitados a flúor uracila, metotrexato, citarabina, mercapto purina, tioguanina e gencitabina.

[00107]5-flúor uracila, 5-flúor-2,4-(1 H,3H)-pirimidinodiona, é comercialmente disponível como flúor uracila. Administração de 5-flúor uracila conduz a inibição de síntese de timidilato e é também incorporado em ambos ARN e ADN. O resultado tipicamente é morte de célula. 5-flúor uracila é indicado como um agente simples ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de carcinomas da mama, cólon, reto, estômago e pâncreas. Mielosupressão e mucosite são efeitos colaterais limitantes de dose de 5-flúor uracila. Outros análogos de flúor pirimidina incluem 5-flúor desoxiuridina (floxuridina) e monofosfato de 5-flúor desoxiuridina.

[00108]Citarabina, 4-amino-1-β-D-arabinofuranosil-2(1 H)-pirimidinona, é comercialmente disponível como CYTOSAR-U e é comumente conhecido como Ara-C. É acreditado que citarabina exibe especificidade de fase de célula em fase-S através de inibição de elongação de cadeia de ADN através de incorporação terminal de citarabina na cadeia de ADN crescendo. Citarabina é indicado como um agente simples ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de leucemia aguda. Outros análogos de citidina incluem 5-azacitidina e 2’,2’-diflúor desoxi citidina (gencitabina). Citarabina induz leucopenia, trombocitopenia e mucosite.

[00109]Mercapto purina, monoidrato de 1,7-diidro-6H-purina-6-tiona, é comercialmente disponível como PURINETHOL. Mercapto purina exibe especificidade de fase de célula em fase-S através de inibição de síntese de ADN através de um mecanismo ainda não especificado. Mercapto purina é indicada como um agente simples ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de leucemia aguda. Mielosupressão e mucosite gastrointestinal são efeitos colaterais esperados de mercapto purina em altas doses. Um análogo de mercapto purina útil é azatioprina.

[00110]Tioguanina, 2-amino-1,7-diidro-6H-purina-6-tiona, é comercialmente disponível como TABLOID. Tioguanina exibe especificidade de fase de célula em fase-S através de inibição de síntese de ADN através de um mecanismo ainda não especificado. Tioguanina é indicada como um agente simples ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de leucemia aguda. Mielosupressão, incluindo leucopenia, trombocitopenia, e anemia são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de administração de tioguanina. Entretanto, efeitos colaterais gastrointestinais ocorrem e podem ser limitantes de dose. Outros análogos de purina incluem pentostatina, eritro hidroxi nonil adenina, fosfato de fludarabina e cladribina.

[00111]Gencitabina, monocloridrato de 2’-desoxi-2’,2’-diflúor citidina (isômero beta), é comercialmente disponível como GEMZAR. Gencitabina exibe especificidade de fase de célula em fase-S e através de bloqueio de progressão de células através de limite G1/S. Gencitabina é indicada em combinação com cisplatina no tratamento de câncer de pulmão de célula não-pequena avançado e sozinho no tratamento de câncer pancreático localmente avançado. Mielosupressão, incluindo leucopenia, trombocitopenia, e anemia, são os efeitos colaterais limitantes de dose mais comuns de administração de gencitabina.

[00112]Metotrexato, ácido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil) metil] meti lamino] benzoil]-L-glutâmico, é comercialmente disponível como sódio metotrexato. Metotre- xato exibe efeitos de fase de célula especificamente na fase-S através de inibição de síntese, reparo e/ou replicação de ADN através de inibição de ácido diidrofólico redu- tase que é requerida para síntese de nucleotídeos purina e timidilato. Metotrexato é indicado como um agente simples ou em combinação com outros agentes de quimioterapia no tratamento de coriocarcinoma, leucemia meningeal, linfoma não-Hodgkin, e carcinomas da mama, cabeça, pescoço, ovário e bexiga. Mielosupressão (leucopenia, trombocitopenia e anemia) e mucosite são efeitos colaterais esperados de administração de metotrexato.

[00113]Camptotecinas, incluindo, camptotecina e derivados de camptotecina são disponíveis ou sob desenvolvimento como inibidores de Topoisomerase I. Atividade citotóxica de camptotecinas é acreditada estar relacionada a sua atividade inibidora de Topoisomerase I. Exemplos de camptotecinas incluem, mas não são limitados a irinotecan, topotecan, e as várias formas óticas de 7-(4-metil piperazino emti- leno)-10,11 -etilenodioxi-20-camptotecina descritas abaixo.

[00114]lrinotecan HCI, cloridrato de (4S)-4,11 -dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidino piperidino) carbonilóxi]-1 H-pirano[3’,4’,6,7] indolizino[1,2-b]quinolino-3,14-(4H,12H)- diona, é comercialmente disponível como a solução injetável CAMPTOSAR.

[00115]lrinotecan é um derivado de camptotecina que se liga, junto com seu metabólito ativo SN-38, ao complexo topoisomerase I - ADN. É acreditado que cito- toxidez ocorre como um resultado de irreparável rupturas de fita dupla causadas por interação do complexo ternário topoisomerase I : ADN : irinotecan ou SN-38 com enzimas de replicação. Irinotecan é indicado para tratamento de câncer metastático do cólon ou reto. Os efeitos colaterais limitantes de dose de irinotecan HCI são mielosupressão, incluindo neutropenia, e efeitos Gl, incluindo diarréia.

[00116]Topotecan HCI, monocloridrato de (S)-10-[(dimetil amino) metil]-4-etil- 4,9-diidroxi-1 H-pirano[3’,4’,6,7]indolizino[1,2-b]quinolino-3,14-(4H,12H)-diona, é comercialmente disponível como a solução injetável HYCAMTIN. Topotecan é um derivado de camptotecina que se liga ao complexo topoisomerase I - ADN e evita religa- ção de rupturas de fitas simples causadas por topoisomerase I em resposta a deformação de torsão da molécula de ADN. Topotecan é indicado para tratamento de segunda linha de carcinoma metastático do ovário e câncer de pulmão de célula pequena. O efeito colateral limitante de dose de topotecan HCI é mielosupressão, prin-cipalmente neutropenia.

[00117]Também de interesse é o derivado de camptotecina de fórmula A seguinte, atualmente sob desenvolvimento, incluindo a forma de mistura racêmica (R,S) assim como os enantiômeros R e S:

conhecido pelo nome químico “7-(4-metil piperazino metileno)-10,11 -etileno- dioxi-20(R,S)-camptotecina (mistura racêmica) ou “7-(4-metil piperazino metileno)- 10,11-etilenodioxi-20(R)-camptotecina (enantiômero R) ou “7-(4-metil piperazino me- tileno)-10,11-etilenodioxi-20(S)-camptotecina” (enantiômero-S). Tal composto assim como compostos relacionados são descritos, incluindo processos de fabricação, nas patentes US 6 063 923; 5 342 947; 5 559 235; 5 491 237 e pedido de patente US pendente 08/977 217 depositado em 24 de novembro de 1997.

[00118]Hormônios e análogos hormonais são compostos úteis para tratamento de cânceres nos quais há uma relação entre o hormônio(s) e crescimento e/ou falta de crescimento do câncer. Exemplos de hormônios e análogos hormonais úteis em tratamento de câncer incluem, mas não são limitados a, adrenocorticóides como prednisona e prednisolona que são úteis no tratamento de linfoma maligno e leucemia aguda em crianças; aminoglutetimida e outros inibidores de aromatase como anastra- zol, letrazol, vorazol, e exemestane úteis no tratamento de carcinoma adrrenocortical e carcinoma de mama dependente de hormônio contendo receptores de estrogênio; progestrinas como acetato de megestrol útil no tratamento de câncer de mama de-pendente de hormônio e carcinoma endometrial; estrogênios, androgênios, e anti-an- drogênios como flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona e 5oc-re- dutases como finasterida e dutasterida, úteis no tratamento de carcinoma prostático e hipertrofia prostática benigna; anti-estrogênios tais como tamoxifeno, toremifeno, ra- loxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, assim como moduladores de receptor de estrogênio seletivos (SERMS) tais como aqueles descritos nas patentes US 5 681 835, 5 877 219 e 6 207 716, úteis no tratamento de carcinoma de mama dependente de hormônio e outros cânceres suscetíveis; e hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH) e seus análogos que estimulam a liberação de hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio de estimulação de foliculo (FSH) para o tratamento de carcinoma prostático, por exemplo, agonistas e antagonistas de LHRH como acetato de goserelina e luprolida.

[00119]lnibidores de via de transdução de sinal são aqueles inibidores que bloqueiam ou inibem um processo químico que evoca uma mudança intracelular. Como aqui usada, esta mudança é proliferação ou diferenciação de célula. Inibidores de transdução de sinal úteis na presente invenção incluem inibidores de receptor tiro- sina cinases, não-receptor de tirosina cinases, bloqueadores de domínio SH2/SH3, serina / treonina cinases, fosfatidil inositol-3-cinases, sinalização mio-inositol, e oncogenes Rãs.

[00120]Várias proteínas tirosina cinase catalisam a fosforilação de específicos resíduos tirosila em várias proteínas envolvidas na regulação de crescimento de célula. Tais proteínas tirosina cinases podem ser amplamente classificadas como cinase receptoras ou não-receptoras.

[00121]Tirosina cinases receptoras são proteínas transmembrana tendo um domínio de ligação de ligante extracelular, um domínio transmembrana, e um domínio tirosina cinase. Tirosina cinases receptoras estão envolvidas na regulação de crescimento de célula e são genericamente chamadas receptores de fator de crescimento. Imprópria ou descontrolada ativação de muitas destas cinases, isto é, aberrante atividade de receptor de fator de crescimento cinase, por exemplo, através de superex- pressão ou mutação, foi apresentado resultar em descontrolado crescimento de célula. Da mesma maneira, a aberrante atividade de tais cinases foi ligada a um crescimento de tecido maligno. Consequentemente, inibidores de tais cinases podem prover processos de tratamento de câncer. Receptores de fator de crescimento incluem, por exemplo, receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFr), receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFr), erbB2, erbB4, receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFr), tirosina cinase com domínios de homologia de fator de crescimento epidérmico e semelhante a imunoglobulina (TIE-2), receptor de fator-l de crescimento de insulina (IGFI), fator de estimulação de colônia de macrófago (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB, e TrkC), receptores de efrina (eph), e o protooncogene RET. Vários inibidores de receptores de crescimento estão sob desenvolvimento e incluem antagonistas de ligantes, anticorpos, inibidores de tirosina cinase e oligonu- cleotídeos anti-sentido. Receptores de fator de crescimento e agentes que inibem função de receptor de fator de crescimento são descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol. 2, No. 2 fevereiro de 1997; e Lofts, F. J. et al., “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC Press 1994, London.

[00122]Tirosina cinases, que não são cinases receptoras de fator de crescimento são chamadas tirosina cinases não-receptoras. Tirosina cinases não-recepto- ras para uso na presente invenção, que são alvos ou potenciais alvos de drogas anti- câncer, incluem cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (cinase de adesão focal), tirosina cinase Brutons, e Bcr-Abl. Tais cinases não-receptoras e agentes que inibem função de tirosina cinase não-receptora são descritos em Sinh, S. e Corey, S.J. (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465-80; e Bolen, J.B., Brugge, J.S. (1997) Annual review of immunology. 15:371-404.

[00123]Bloqueadores de domínio SH2/SH3 são agentes que interrompem ligação de domíniOo SH2 ou SH3 em uma variedade de enzimas ou proteínas adaptadoras incluindo, subunidade p85 de PI3-K, cinases de família Src, moléculas adaptadoras (She, Crk, Nck, Grb2) e Rãs-GAP. Domínios SH2/SH3 como alvos para drogas anti - câncer são discutidos em Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32.

[00124]Inibidores de serina I treonina cinases incluindo bloqueadores de cascata de MAP cinase que incluem bloqueadores de Raf cinases (rafk), cinase regulada extracelular ou mitógeno (MEKs), e cinases reguladas extracelular (ERKs); e bloqueadores de membro de família C de proteína cinase incluindo bloqueadores de PKCs (alfa, beta, gama, épsilon, mu, lambda, iota, zeta). Família IkB cinase (IKKa, IKKb), cinase família PKB, membros de família cinase akt, e cinases receptoras de TGF beta. Tais serina / treonina cinases e seus inibidores são descritas em Yamamoto, T., Taya, S. Kaibuchi, K. (1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803; Brodt, P., Samani, A., e Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis- Garcia, F. (1996) Cancer surveys. 27:41-64; Philip, P.A., e Harris, A.L. (1995), cancer Treatment and Research. 78:3-27, Lackey, K. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226; patente US 6 268 391; e Martinez-lacaci, L., et al., Int. J. cancer (2000), 88(1), 44-52.

[00125]Inibidores de membros da família de fosfatidil inositol-3 cinase incluindo bloqueadores de PI3-cinase, ATM, AND-PK, e Ku também podem ser úteis na presente invenção. Tais cinases são discutidas em Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8; e Zhong, H, et al., Cancer res., (2000) 60(6), 1541-1545.

[00126]Também de interesse na presente invenção são inibidores de sinalização Myo-inositol como bloqueadores de fosfolipase C e análogos de mioinositol. Tais inibidores de sinal são descritos em Powis, G., e Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for câncer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC Press 1994, London.

[00127]Um outro grupo de inibidores de via de transdução de sinal são inibidores de oncogene Rãs. Tais inibidores incluem inibidores de farnesil transferase, geranil - geranil transferase, e CAAX proteases assim como oligonucleotídeos anti- sentido, ribozimas e imunoterapia. Tais inibidores foram apresentados por bloquearem ativação rãs em células contendo rãs mutante tipo selvagem, pelo que atuando como agentes antiproliferação. Inibição de oncogene Rãs é discutida em Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.l. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2)99-102; e BioChim Bio- phys.Acta, (1989) 1423(3):19-30.

[00128]Como mencionado acima, antagonistas de anticorpos para ligação de ligante cinase receptora também podem servir como inibidores de transdução de sinal. Este grupo de inibidores de via de transdução de sinal inclui o uso de anticorpos humanizados para o domínio de ligação de ligante extracelular de tirosina cinases receptoras. Por exemplo, anticorpo específico EGFR Imclone C225 (ver Green, M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Ver., (2000), 26(4), 269-286); anticorpo Herceptina erbB2 (ver, Tyrosine Kinase Signalling in Breast can- cecerbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000 2(3), 176-183); e anticorpo específico VEGFR2 2CB (ver, Brekken, R.A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal antibody anti-VEGF monoclonal blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).

[00129]lnibidores de angiogênese de cinase não-receptora também podem ser úteis na presente invenção. Inibidores de angiogênese relacionados a VEGFR e TIE 2 são discutidos acima com relação a inibidores de transdução de sinal (ambos receptores são tirosina cinases receptoras). Angiogênese em geral está ligada a sinalização erbB2/EGFR uma vez que inibidores de erbB2 e EGFR foram apresentados por inibirem angiogênese, primariamente expressão de VEGF. Da mesma maneira, inibidores de tirosina cinase não-receptora podem ser usados em combinação com os compostos da presente invenção. Por exemplo, anticorpos anti-VEGF, que não reco-nhecem VEGFR (a tirosina cinase receptora), mas se ligam ao ligante; inibidores de molécula pequena de integrina (alfavbetas) que inibirão angiogênese; endostatina e angiostatina (não-RTK) também podem provar utilidade em combinação com os compostos apresentados. (Ver Bruns CJ et al. (2000), Cancer Res., 60:2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, e Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19:3460-3469).

[00130]Agentes usados em regimes imunoterapêuticos também podem ser úteis em combinação com os compostos de fórmula (I). Existem numerosas estratégias imunológicas para geração de uma resposta imune. Estas estratégias estão genericamente no domínio de vacinações de tumor. A eficácia de abordagens imunológicas pode ser grandemente aperfeiçoada através de inibição combinada de vias de sinalização usando um inibidor de molécula pequena. Discussão da abordagem de vacina imunológica / tumor contra erbB2/EGFR é encontrada em Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; e Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, e Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58:1965-1971.

[00131]Agentes usados em regimes pró-apoptóticos (por exemplo, oligonu- cleotídeos anti-sentido bcl-2) também podem ser usados na combinação da presente invenção. Membros da família Bcl-2 de proteínas bloqueiam apoptose. Regulação ascendente de bcl-2 por isso tem sido ligada a quimio - resistência. Estudos mostraram que o fator de crescimento epidérmico (EGF) estimula membros anti-apoptóticos da família bcl-2 (isto é, mcl-1). Por isso, estratégias pretendidas para regular descendentemente a expressão de bcl-2 em tumores demonstraram benefício clínico e estão agora em experimentos de Fase ll/lll, por exemplo, oligonucleotídeo anti-sentido bcl-2 G3139 de Genta. Tais estratégias pró-apoptóticas usando a estratégia de oligonucleotídeo para bcl-2 são discutidas em Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18:1812-1823; e Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. $:71-79.

[00132]lnibidores de sinalização de ciclo celular inibem moléculas envolvidas no controle do ciclo celular. Uma família de proteínas cinases chamada cinases dependentes de ciclina (CDKs) e sua interação com uma família de proteínas chamadas ciclinas controla progressão através de ciclo celular eucariótica. A ativação e ina- tivação coordenadas de diferentes complexos de ciclina / CDK é necessária para progressão normal através de ciclo celular. Vários inibidores de sinalização de ciclo celular estão sob desenvolvimento. Por exemplo, exemplos de cinases dependentes de ciclina, incluindo CDK2, CDK4, e CDK6 e inibidores para as mesmas são descritos em, por exemplo, Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230.

[00133]Em uma realização, o processo de tratamento de câncer da invenção reivindicada inclui a co-administração de um composto de Fórmula (I) e/ou um seu sal, hidrato, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável e pelo menos um agente anti-neoplástico, tal como um selecionado do grupo consistindo em agentes anti - microtúbulos, complexos de coordenação de platina, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inibidores de topoisomerase II, antimetabólitos, inibidores de topoisomerase I, hormônios e análogos hormonais, inibidores de via de transdução de sinal, inibidores de angiogênese de tirosina cinase não-receptora, agentes imunoterapêuti- cos, agentes pró-apoptóticos, e inibidores de sinalização de ciclo celular.

[00134]A presente invenção refere-se ao uso de agonistas de receptor de TPO não-peptídeos no tratamento de síndromes pré-cancerosas em mamíferos, incluindo humanos.

[00135]A presente invenção refere-se ao uso de agonistas de receptor de TPO não-peptídeos no tratamento de câncer em mamíferos, incluindo humanos.

[00136]TPO é conhecida ter vários efeitos incluindo efeitos anti-apoptóticos / sobrevivência sobre megacariócitos, plaquetas e células tronco, e efeitos proliferativos sobre células tronco e células megacariocítica (Kuter D. J. Seminars in Hematology, 2000, 37, 41-9). Estas atividades de TPO aumentam efetivamente o número de células tronco e progenitoras de modo que existem efeitos sinergísticos quando TPO é usada em conjunção com outras citocinas que induzem diferenciação.

[00137]Os agonistas de receptor de TPO não-peptídeos da presente invenção também são úteis em atuação sobre células para sobrevivência e/ou proliferação em conjunção com outros agentes conhecidos atuarem sobre células para sobrevivência e/ou proliferação. Tais outros agentes incluem, mas não são limitados a: G-CSF, GM- CSF, TPO, M-CSF, EPO, Gro-beta, IL-11, SCF, ligante FLT3, LIF, IL-3, IL-6, IL-1, Pro- genipoietina, NESP, SD-o01, ou IL-5 ou um derivado biologicamente ativo de qualquer um dos agentes mencionados anteriormente, KT6352 (Shiotsu Y. et al., Exp. Hemat. 1998, 26, 1195-1201), uteoferrina (Laurenz JC., et al. Comp. Biochem. &Phys., Part A. Physiology, 1997, 116, 369-77), FK23 (Hasegawa T., et al., Int. J. Immunopharm. 1996, 18 103-112) e outras moléculas identificadas como tendo propriedades anti- apoptóticas, de sobrevivência ou proliferativas para células tronco, células progenitoras, ou outras células expressando receptores de TPO.

[00138]Aqueles versados na técnica podem determinar facilmente através de processos conhecidos se um composto é um agonista de receptor de TPO não-peptídeo e assim incluído dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, os seguintes ensaios podem ser empregados:

Ensaio Luciferase

[00139]Compostos são testados para potência como agonistas do receptor de TPO em um ensaio Luciferase como descrito em Lamb, et al., Nucleic Acids Research 23:3283-3289 (1995) e Seidel et al., Proc. Natl. Acad. Sei., USA 92:3041-3045 (1995) através de substituição de uma linha de células BaF3 responsiva a TPO (Vigon et al. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1992, 89, 5640-5644) para as células HepG2 ali utilizadas. As células BaF3 murinas expressam receptores TPO e ajustam de perto 0 padrão de ativação STAT (transdutores de sinal e ativadores de transcrição) observado em células de medula óssea murinas e humanas.

Ensaio de Proliferação

[00140]Compostos são testados em um ensaio de proliferação in vitro usando a linha de células UT7TPO humanas. Células UT7TPO são uma linha de células me- gacarioblásticas humanas que expressam Tpo-R, cuja sobrevivência e crescimento são dependentes da presença de TPO (Komatsu et al. Blood 1996, 87, 4552).

Ensaio de Diferenciação

[00141]Compostos são testados para sua habilidade na estimulação de maturação de megacariócitos de células de medula óssea humana. Neste ensaio, células progenitoras CD34+ humanas purificadas são incubadas em cultura líquida com compostos testes por 10 dias e o número de células expressando a glicoproteína de trans- membrana CD41 (gpllb), um marcador megacariocítico, é então medido por citometria de fluxo (ver Cwirla, S.E. et al. Science, 1997, 276, 1696).

[00142]Os compostos farmaceuticamente ativos dentro do escopo desta invenção são úteis como agonistas de receptor de TPO não-peptídeos em humanos, em necessidade dos mesmos.

[00143]A habilidade de agonistas de receptor de TPO não-peptídeos para tratar câncer é demonstrada pela atividade nos seguintes ensaios.

Ensaio de Proliferação de Câncer

[00144]Placas de cultura de tecido de microtitulação de 96 cavidades de fundo plano (Costar, Cambridge, MA) foram usadas para o ensaio. Culturas foram realizadas em réplicas de 4 cavidades; cada cavidade conteve 1 x104 células. Seis concentrações de Composto A (variando de 40 pg/mL a 100 ng/mL) foram testadas na ausência e presença de 10 ng/mL de G-CSF, 100 ng/mL de TPO ou 5 U/mL de EPO. Células também foram testadas em meio sozinho, G-CSF sozinho, TPO sozinho ou EPO sozinha para estabelecer 100% de valores controles. O volume final em cada cavidade foi de 200 pL. Placas foram colocadas em uma incubadora com 5% de CO2 umidifi- cada a 37°C por 3 dias. Proliferação foi medida pela tomada de timidina tritiada (3H- TdR) através de pulsação de cavidades com 1 pCi de 3H-TdR pelas 18 horas finais de incubação, colhendo a placa sobre um coletor de células Brandel de 96-cavidades (Gaithersburg, MD) e medindo radioatividade sobre as esteiras de filtro em um contador de cintilação Wallac 1450 Microbeta TriLux (Turku, Finland). O efeito de Composto A foi determinado por comparação de resultados de células tratadas com composto teste com células controles (100% de controle).

Ver figuras 1 a 5 Ativação de Akt em plaquetas humanas tratadas com TPO ou Composto A

[00145]Plaquetas humanas lavadas a partir de voluntários saudáveis foram tratadas com veículo (V) [0,33% DMSO]. 100 ng/mL TPO [trombopoietina humana recombinante obtida de R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN, USA ou SB (SB = Composto A em Mancha 1) (10 mM) por 15 minutos sozinho, ou 13 minutos sozinho seguido por 2 minutos com ADP 1 mM (+ADP). Extratos de proteína foram sondados para ativação de Akt (Ser473). Resultados são representativos de 3 experimentos individuais.

[00146]Composto A foi comparado a TPO em plaquetas humanas através de exame de uma via de transdução de sinal conhecido ser ativado através de estimulação de TPOR [receptor de TPO]; especificamente, ativação de via Pi3K/Akt [Chen, J., et al., Blood, 86, 4054-4062 (1995); Kojima, H., et al., Thrombosis & Haemostassis, 74, 1541-1545 (1995); Ezumi, Y., et al., FEBS Letters, 374, 48-52 (1995)]. Tratamento de preparações de plaquetas lavadas com TPO (Mancha 1) resultou em significante ativação de Akt, como demonstrado através de uso de anticorpos específicos - fosfo- rilação direcionados contra Akt. Entretanto, nenhuma ativação foi observada quando Composto A foi usado (chamado SB em Mancha 1). Em adição, pré-incubação com TPO resultou no significante aperfeiçoamento de ativação de Akt em combinação com ADP (1 pM) comparado a TPO ou ADP sozinhos (nenhuma ativação observada). Ainda, ativação aperfeiçoada foi observada quando plaquetas foram incubadas com Composto A antes de adição de ADP.

[00147]Estes resultados indicam que estimulação de TPOR pelo agonista de receptor de TPO não-peptídeo, Composto A, não resulta em fosforilação de Akt, onde estimulação por TPO resulta em fosforilação de Akt. Devido atividade de Akt estar implicada em certos cânceres, estes resultados provêm uma possível explicação para a atividade anti-câncer de agonista de receptor de TPO não-peptídeo genérica e especificamente Composto A. Mancha 1

Ensaio de câncer de fígado

[00148]HepG2 é uma linha de células de carcinoma hepatocelular humana. De-terminações de célula ativa foram realizadas sobre células HepG2 através de revestimento de 2x104 células / ml_ em placas de 96 cavidades em meio de cultura contendo FBS 10% e incubando por toda noite em 5% CO2 a 37°C. Células foram então tratadas com Composto A em 0,0,1,0,4,1,4,10, 40 pg/mL e incubadas por 72 horas. Proliferação de células foi medida usando 0 reagente CelITiter Glo (Promega) de acordo com 0 protocolo do fabricante. Os dados são média de n=4 cavidades reportados como a porcentagem do controle (0 pg/mL de Composto A).

[00149]Composto A induziu uma diminuição no número de células viáveis com uma IC50 de aproximadamente 6 pg/mL.

Ensaios de proliferação de linha de células de tumor sólido

[00150]Metodologia glo de título de células:

[00151]Células em fase log de crescimento foram semeadas em uma placa de 96 cavidades em 2500 células / cavidade em 50 uL de meio e incubadas a 37°C, 5% de CO2 por toda noite. Composto A foi diluído em meio e adicionado em 0,1,0,4, 1, 4, 10 e 40 ug/mL Seguindo uma incubação de 72 horas a 37°C, 5% de CO2, 0 ensaio de viabilidade de célula luminescente CelITiter-GIo (ProMega Corp. ) foi realizado de acordo com as instruções do fabricante. Em resumo, seguindo uma incubação em temperatura ambiente por 30 minutos, 100 uL de reagente CELLTiter Glo foram adicionados a cada cavidade e misturados por 2 minutos. Luminescência foi anotada seguindo uma incubação em temperatura ambiente por 10 minutos usando um contador de luminescência PerkinElmer Microbeta. IC50 foi determinada por EXCel Fit 4.2.1.0 efeito de Composto A é indicado na tabela abaixo.

[00152]Referências descrevendo metodologia de Cell Titer Glo incluem o seguinte: Zhelev et al., Cancer Chemother Pharmacol 2004: 53:267-275; McCabe, et al. (2006) cancer Res. 66, 8109-8115; e Gauduchon, et al. (2005) Clin. Cancer Res. 11, 2345-2354.

[00153]Muitos tratamentos atuais para câncer e síndromes pré-cancerosas são tóxicos para o paciente e/ou são conhecidos dispararem eventos adversos que requerem que o paciente interrompa periodicamente o tratamento de modo a recuperar-se dos efeitos tóxicos e/ou para permitir término de eventos adversos. Este período de recuperação também provê o câncer ou síndrome pré-cancerosa a oportunidade para reestabelecimento. Uma vantagem dos compostos da invenção, agonistas de receptor de TPO não-peptídeo, apropriadamente um composto selecionado do seguinte: Ácido 3’-{N’-[1 -(3,4-dimetil fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidro pirazol-4-ilideno] hi- drazino}-2’-hidroxi bifenil-3-carboxílico; 3-{N’-[1-(3,4-dimetil fenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidro pirazol-4-ilideno] hidrazino}- 2-hidroxi-3’-(tetrazol-5-il) bifenila; Ácido 1-(3-cloro-5-{[4-(4-cloro tiofen-2-il)-5-(4-ciclo hexil piperazin-1-il) tiazol- 2-il] carbamoil} piridino-2-il) piperidino-4-carboxílico; Ácido 3’-{N’-[1 -(3,5-dimetil fenil)-2-oxo-6-triflúor metil-1,2-diidro indol-3-ili- deno] hidrazino}-2’-hidroxi bifenil-3-carboxílico; Ácido 2’-hidroxi-3’-{N’-[2-oxo-1-(4-propil fenil)-1,2-diidro indol-3-ilideno] hidrazino} bifenil-4-carboxílico; e/ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00154]é que os compostos são considerados genericamente menos tóxicos que terapias anti-câncer padrões e são capazes de serem administrados em uma base diária sobre um longo período de tempo, apropriadamente por sobre três meses, apropriadamente sobre seis meses, apropriadamente sobre nove meses, apropriadamente por um ano, pelo que provendo tratamento contínuo do câncer ou síndrome pré-cancerosa. Esta vantagem no tratamento de câncer e síndromes pré-cancerosas pode ser realizada se o agonista de receptor de TPO não-peptídeo está sendo administrado sozinho ou se um outro agente neoplástico está sendo coadministrado. Mesmo quando o agente anti-neoplástico co-administrado é periodicamente interrompido, o agonista de receptor de TPO não-peptídeo pode continuar a ser administrado de modo a prover tratamento sustentado do câncer ou síndrome pré-cancerosa.

[00155]A presente invenção por isso provê um processo de tratamento de câncer em um mamífero, incluindo um humano, incluindo onde o câncer é selecionado de: cérebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, mama, câncer de mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, melanoma, ovariano, pancreático, próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de célula gigante de osso, tireoide, leucemia de célula T linfoblástica, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula cabeluda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia de célula T linfoblástica aguda, plasmócito, leucemia de célula grande imu- noblástica, leucemia de célula Mantle, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica aguda, e eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hod-gkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de célula T linfoblástica, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer de pulmão, câncer vulval, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer esofa- geal, câncer de glândula salivar, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer naso- faringeal, câncer bucal, câncer da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular, que compreende a administração de uma quantidade efetiva de um ago- nista de receptor de TPO não-peptídeo a um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade.

[00156]A presente invenção por isso provê um processo de tratamento de síndromes pré-cancerosas em um mamífero, incluindo um humano, onde a síndrome pré-cancerosa é selecionada de: neoplasia intraepitelial cervical, gamapatia monoclonal de significância desconhecida (MGUS), síndrome mielodisplástica, anemia aplás- tica, lesões cervicais, nevo de pele (pré-melanoma), neoplasia intraepitelial (intradutal) prostática (PIN), carcinoma dutal in situ (DOIS), pólipos de cólon e hepatite severa ou cirrose, que compreende a administração de uma quantidade efetiva de um agonista de receptor de TPO não-peptídeo a um mamífero, incluindo um humano, em sua necessidade.

[00157]A droga pode ser administrada a um paciente em sua necessidade através de qualquer rota convencional de administração, incluindo, mas não limitado a intravenosa, intramuscular, oral, subcutânea, intradérmica e parenteral.

[00158]Os agonistas de receptor de TPO não-peptídeos da presente invenção são incorporados em convenientes formas de dosagem tais como cápsulas, comprimidos, ou preparações injetáveis. Carreadores farmacêuticos sólidos ou líquidos são empregados. Carreadores sólidos incluem, amido, lactose, diidrato de sulfato de cálcio, terra alba, sucrose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, e ácido esteárico. Carreadores líquidos incluem xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, solução salina e água. Similarmente, o carreador ou diluente pode incluir qualquer material de liberação prolongada, tal como monoestearato de glicerila ou dieste- arato de glicerila, sozinho ou com uma cera. A quantidade de carreador sólido varia amplamente, mas, preferivelmente, será de cerca de 25 mg a cerca de 1 g por dose unitária. Quando um carreador líquido é usado, a preparação estará na forma de um xarope, elixir, emulsão, cápsula de gelatina macia, líquido injetável estéril tal como uma ampola, ou uma suspensão líquida aquosa ou não-aquosa.

[00159]As preparações farmacêuticas são fabricadas seguindo técnicas con-vencionais de química farmacêutica envolvendo mistura, granulação e compressão, quando necessário, para formas de comprimidos, ou misturamento, preenchimento e dissolvendo os ingredientes, conforme apropriado, para dar os produtos orais ou pa- renterais desejados.

[00160]As doses dos compostos farmaceuticamente ativos em uma unidade de dosagem farmacêutica conforme descrita acima serão uma quantidade eficaz, ató- xica, preferivelmente selecionada da faixa de 0,001 - 100 mg/kg do composto ativo, preferivelmente 0,002 - 50 mg/kg. Quando se está tratando um paciente humano que necessite de um agonista de receptor de TPO de não-peptídeo, a dose selecionada é administrada preferivelmente de 1-6 vezes diariamente, oral ou parenteralmente. Formas preferidas de administração parenteral incluem administração tópica, retal, trans- dérmica, por injeção e continuamente por infusão. As unidades de dosagem oral para administração humana contêm adequadamente de 0,05 a 3.500 mg, adequadamente de 0,1 a 3.000 mg, adequadamente de 10 a 200 mg do composto ativo. Administração oral que usa dosagens inferiores é preferida. Contudo, a administração parenteral, em dosagens altas pode ser usada quando segura e conveniente para o paciente.

[00161]As dosagens ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica, e variarão com o agonista de receptor de TPO de não-peptídeo em uso, a intensidade da preparação, a moda de administração, e o avanço da condição da doença. Fatores adicionais dependendo do paciente particular que está sendo tratado resultarão na necessidade de ajustar as dosagens, incluindo idade do paciente, peso, dieta, e tempo de administração.

[00162]O método desta invenção de tratar câncer em mamíferos, inclusive humanos, compreende administrar a um paciente que necessite deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente ativo da presente invenção.

[00163]A presente invenção proporciona o uso de compostos de agonista de receptor de TPO de não-peptídeo no tratamento de câncer em um mamífero, inclusive um humano.

[00164]A presente invenção refere-se à administração in vivo de um agonista de receptor de TPO de não-peptídeo no tratamento de câncer em um mamífero, inclusive um humano.

[00165]A invenção proporciona também o uso de um composto de Fórmula (I) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer em mamíferos incluindo humanos.

[00166]A invenção se refere também ao uso de um composto de Fórmula (I) na fabricação de um medicamento para uso em terapia.

[00167]A invenção proporciona também uma composição farmacêutica para uso no tratamento de câncer, que compreende um composto de Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00168]A invenção proporciona também o uso de um composto de Fórmula (VI) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de câncer.

[00169]A invenção proporciona também o uso de um composto de Fórmula (I) na fabricação de um medicamento para uso em terapia.

[00170]A invenção proporciona também uma composição farmacêutica para uso no tratamento de câncer que compreende um composto de Fórmula (VI) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00171]O método desta invenção de tratar síndromes pré-cancerosas em mamíferos, inclusive humanos, compreende administrar a um paciente em necessidade deste uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção.

[00172]A presente invenção refere-se ao uso de compostos de um agonista de receptor de TPO de não-peptídeo no tratamento de síndrome pré-cancerosas em um mamífero, incluindo um humano.

[00173]A presente invenção refere-se à administração in vivo de um agonista de receptor de TPO de não-peptídeo no tratamento de síndromes pré-cancerosas em um mamífero, inclusive um humano.

[00174]A invenção proporciona também o uso de um composto de Fórmula (I) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de síndromes pré-cancerosas em mamíferos, incluindo humanos.

[00175]A invenção proporciona também uma composição farmacêutica para uso no tratamento de síndromes pré-cancerosas que compreende um composto de Fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00176]A invenção proporciona também o uso de um composto de Fórmula (VI) na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de síndromes pré- cancerosas.

[00177]A invenção proporciona também uma composição farmacêutica para uso no tratamento de síndromes pré-cancerosas, que compreende um composto de Fórmula (VI) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00178]Além disso, os compostos farmaceuticamente ativos da presente invenção podem ser coadministrados com outros ingredientes ativos, tais como outros compostos conhecidos no tratamento do câncer.

[00179]Ademais, os compostos farmaceuticamente ativos da presente invenção podem ser coadministrados com outros ingredientes ativos, tais como outros compostos conhecidos por tratarem síndromes pré-cancerosas.

[00180]Equivalentes Contemplados - Será apreciado por aquele com conhecimento ordinário da técnica que os compostos de Fórmulas I e VI podem também existir em formas tautoméricas. Por exemplo, em Fórmula I, a dupla ligação que está desenhada entre os dois átomos de nitrogênio existe entre o átomo de nitrogênio inferior e o substituinte AR. As formas tautoméricas dos compostos de Fórmulas I e VI são exemplificados pela seguinte Fórmula (X):

em que os grupos ‘R’ são conforme definidos acima. Todos de tais compostos estão incluídos no escopo da invenção e incluídos inerentemente na definição dos compostos de Fórmulas I e VI.

[00181]Sem posterior elaboração, acredita-se que aquele versado na técnica pode, usando a descrição precedente, utilizar a presente invenção integralmente. Os seguintes Exemplos são, portanto, devem ser interpretados como meramente ilustrativos e não, de modo nenhum, uma limitação do escopo da presente invenção.

Detalhes Experimentais Exemplo 1 - Composição da Cápsula

[00182]Uma forma de dosagem oral para administrar a presente invenção é produzida preenchendo uma cápsula de gelatina dura de duas peças, padrão, com os ingredientes nas proporções apresentadas na Tabela I, abaixo. Tabela I

Exemplo 2 - Composição Parenteral Injetável

[00183]Uma forma injetável para administrar a presente é produzida por agitação 1,5% em peso de 3-{N’-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidropirazol-4-ili- deno]hidrazino}-2-hidróxi-3’-(tetrazol-5-iI)bifenila, em 10% em volume de propileno gli- col em água.

Exemplo 3 - Composição de Comprimido

[00184]A sacarose, a celulose microcristalina e um agonista de TPO de não- peptídeo, como apresentado na Tabela II abaixo, são misturados e granulados nas proporções apresentadas com uma solução a 10% de gelatina. Os grânulos molhados são peneirados, secados, misturados com a amida, talco e ácido esteárico, então peneirados e comprimidos em um comprimido. Tabela II

[00185]Embora as modalidades preferidas da invenção sejam ilustradas acima, é para ser entendido que a invenção não seja limitada às instruções descritas aqui e que é reservado o direito a todas as modificações que estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims (18)

1. Uso de ácido 3’-{N’-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidropirazol-4- ilideno]hidrazino}-2’-hidroxibifenil-3-carboxílico e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer em um humano.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de: cérebro (gliomas), glioblastomas, leucemias, síndrome de Bannayan-Zonana, doença de Cowden, doença de Lhermitte-Duclos, mama, câncer de mama inflamatório, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, cólon, cabeça e pescoço, rim, pulmão, fígado, melanoma, ovariano, pancreático, próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de célula gigante de osso, tireoide, leucemia de célula T linfoblástica, leucemia mielogenosa crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula cabeluda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia neutrofílica crônica, leucemia de célula T linfoblástica aguda, plasmocitoma, leucemia de célula grande imunoblástica, leucemia de células da zona do manto, leucemia megacarioblástica, mieloma múltiplo, leucemia megacariocítica aguda, e eritroleucemia, linfoma maligno, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de célula T linfoblástica, linfoma de Burkitt, linfoma folicular, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer urotelial, câncer de pulmão, câncer vulval, câncer cervical, câncer endometrial, câncer renal, mesotelioma, câncer esofageal, câncer de glândula salivar, câncer hepatocelular, câncer gástrico, câncer nasofaringeal, câncer bucal, câncer da boca, GIST (tumor estromal gastrointestinal) e câncer testicular.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado de leucemias.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é formulado para ser administrado oralmente.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é formulado para ser administrado parenteralmente.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento ainda compreende formular pelo menos um agente anti-neoplástico para co-administração sequencial simultânea ou separada.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente anti-neoplástico é selecionado do grupo consistindo essencialmente em agentes anti-microtúbulo, complexos de coordenação de platina, agentes alquilantes, agentes antibióticos, inibidores de topoisomerase II, antimetabólitos, inibidores de topoisomerase I, hormônios e análogos hormonais, inibidores da via de transdução de sinal, inibidores de angiogênese de tirosina cinase não-receptora; agentes imunoterapêuticos, agentes pró-apoptóticos e inibidores de sinalização de ciclo celular.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente anti-neoplástico é um agente anti-microtúbulo selecionado de diterpenóides e alcalóides de vinca.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente anti-neoplástico é um complexo de coordenação de platina.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente anti-neoplástico é paclitaxel, carboplatina ou vinorelbina.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente anti-neoplástico é um inibidor da via de transdução de sinal.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o pelo menos um agente anti-neoplástico é um inibidor de sinalização de ciclo celular.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o inibidor de sinalização de ciclo celular é selecionado de inibidores do grupo CDK2, CDK4 e CDK6.

14. Composição farmacêutica para uso no tratamento de um câncer em humanos, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um ácido 3’-{N’-[1 -(3,4- dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidropirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2’-hidroxibifenil-3- carboxílico e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Uso de um ácido 3’-{N’-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidropirazol- 4-ilideno]-hidrazino}-2’-hidroxibifenil-3-carboxílico e/ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma síndrome pré-cancerosa em um humano.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a síndrome pré-cancerosa é selecionada de: neoplasia intraepitelial cervical, gamapatia monoclonal de significância desconhecida (MGUS), síndrome mielodisplástica, anemia aplástica, lesões cervicais, nevo de pele (pré-melanoma), neoplasia intraepitelial (intraductal) prostática (PIN), carcinoma ductal in situ (DCIS), pólipos de cólon e hepatite severa ou cirrose.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o tratamento ainda compreende formular pelo menos um agente anti- neoplástico para co-administração sequencial simultânea ou separada de pelo menos um agente anti-neoplástico.

18. Composição farmacêutica para uso no tratamento de uma síndrome pré- cancerosa em humanos, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um ácido 3’-{N’-[1-(3,4-dimetilfenil)-3-metil-5-oxo-1,5-diidropirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2’- hidroxibifenil-3-carboxílico e/ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

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