BRPI0807942A2 - Agente terapêutico para distúrbio de excreção urinária - Google Patents

Agente terapêutico para distúrbio de excreção urinária Download PDF

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BRPI0807942A2
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thiazolylsulfonyl
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Takayuki Maruyama
Hiroki Okada
Takashi Konemura
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Ono Pharmaceutical Co
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Description

“AGENTE TERAPÊUTICO PARA DISTÚRBIO DE EXCREÇÃO URINÁRIA” CAMPO TÉCNICO
A presente invenção relaciona-se à prevenção, tratamento e/ou melhoramento do sintoma de uma disúria por uso de antagonista EP1.
ANTECEDENTE DA TÉCNICA
Em anatomia, o “trato urinário inferior” é um termo referindo a via entre a bexiga e o orifício uretral externo, e ele tem uma função de estocagem urinária, de depositar a urina e uma função de excretar a urina.
De acordo com o relato da Standardisation Sub-committee of the International Continence Society, os sintomas do trato urinário inferior são de forma geral classificados em três grupos: sintomas de distúrbio de armazenamento urinário, sintomas de disúria e sintomas pós-micturação. Sintomas de distúrbio de armazenamento urinário são os sintomas ocorrendo na fase de armazenamento urinário, por exemplo, frequência aumentada durante o dia, noctúria, urgência, incontinência urinária, enurese e semelhantes estão incluídos. Por outro lado, sintomas de disúria são os sintomas ocorrendo na fase de urinar, por exemplo, baixo fluxo, divisão ou gotejamento da corrente urinária, corrente intermitente, indecisão, tensão para urinar, gotejamento final e semelhantes estão incluídos.
Desbalanço entre a contratibilidade detrusora da bexiga e pressão de fechamento uretral da saída da bexiga causa o distúrbio de armazenamento urinário e disúria. Em outras palavras, o distúrbio de armazenamento aparece a partir de bexiga super ativa (contração detrusora involuntária), uma resistência na saída da bexiga diminuída, uma capacidade de bexiga reduzida ou uma combinação dos mesmos. Por outro lado, a disúria aparece a partir de um impedimento da contractilidade detrusora da bexiga, uma resistência na saída da bexiga aumentada ou uma combinação dos mesmos. Consequentemnete, seus mecanismos patogênicos e sintomas são distintos um do outro.
Embora uma droga anticolinérgica seja utilizada como um agente terapêutico para distúrbio de armazenamento urinário (principalmente, bexiga super ativa), no presente existe uma preocupação que ela produza urina residual aumentada ou retensão urinária resultante a partir da contratibilidade detrusora impedida, boca seca (depressão da salivação), constipação e agravação do distúrbio cognitivo.
Por outro lado, um agente terapêutico para disúria, um medicamento para aumentar a força de contração detrusora da bexiga (por exemplo, uma droga colinérgica tal como betanecol, um inibidor da acetilcolinesterase tal como distigmina e semelhantes), ou um medicamento para produzir relaxamento do músculo liso uretral fraquejando a resistência da uretra (por exemplo, um antagonista do receptor σ1 tais como tamsulosina, prazosina, alfuzosina, naftopidil, urapidil e semelhantes) é utilizado. Uma droga colinérgica causa uma contração do músculo da bexiga em uma fase de armazenamento urinário e impede uma função de armazenamento urinário da bexiga. Além disso, ele é contra-indicado para mulher grávida, úlcera digestiva, íleo orgânico, asma e hipertireoidismo desde que ele tem efeitos colaterais tais como lacrimejação, suor, distúrbio gastrointestinal, dor de barriga e semelhantes. Nesta visão, medicamentos satisfatórios não foram ainda encontrados. Um inibidor de ace5 tilcolinesterase causa uma contração detrusora da bexiga embora cause uma contração muscular do esfíncter da uretra e aumenta a resistência da uretra devido a sua forte ação nicotínica. Uma eficiência de urinar é assim deteriorada e um efeito clínico é insuficiente. Ainda, um risco de pressão alta na urinação é apontado. Em adição, alguns inibidores da acetilcolinesterase não são utilizados na terapia desde que têm ação curta (Documento não 10 patente 1). Por outro lado, é relatado que um antagonista do receptor a1 tem o efeito de melhorar sintomas subjetivos, tais como sensação de esvaziamento incompleto, noctúria e semelhantes. Entretanto, o antagonista do receptor σ1 tem um efeito hipotensivo tal como hipotensão ortoestático como um efeito colateral, então uma atenção deve ser dada para uso na terapia.
Por um tempo, EP1 envolvido na presente invenção e um dos subtipos EP1, EP2,
EP3 e EP4 do receptor de Prostaglandina E2 (de agora em diante, abreviado como PGE2) é conhecido que EP1 relaciona-se a diurese (documento não patente 3). Em adição, é conhecido que uma terapia de injeção intravesical da PGE2 para promover urinação é efetiva em pacientes anuréticos (documento não patente 4). Assim, um composto que antagoniza o 20 EP1, chamado de antagonista EP1 é considerado ser útil como um agente terapêutico de polaquiúria.
Embora a relação entre antagonista EP1 e doenças do trato urinário inferior é revelada na Patente Japonesa No. 3741120, W02002/15902, W02003/43655, W02005/00534, W02005/10534 e W02006/121097 em base de tais achados, esses documentos de paten25 tes somente revelam que o antagonista EP1 é efetivo para prevenção e tratamento de “distúrbio de armazenamento urinário” tais como polaquiúria e incontinência urinária. Esses documentos de patentes não demonstram nem sugerem substancialmente que o antagonista EP1 é efetivo para “disúria” da qual o mecanismo de ação e sintomas são bem diferentes.
Além disso, os outros documentos de patente (por exemplo, EP878465, W098/27053, W092/19617, W096/06822, W097/00863, W099/47497, W02000/20371, W02001/19814 e W02001/19819) que revelam o antagonista EP1 envolvido na presente invenção não revelam de forma alguma que o antagonista EP1 é efetivo para disúria.
[Documento não patente 1] Takamuchi Hattori, Kosaku Yasuda. “Shinkeiseiboukou no Shindan to Chiryo”2a edição, pp. 105-106, Igakushoin.
[Documento não patente 2] J. Lipid. Mediat. Cell Signal. 1995; 12: 379-391.
[Documento não patente 3] General Pharmacology, 1992, 23 (5): 805-809.
[Documento não patente 4] European of Urology, 1978; 4 (5): 366. REVELAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO
Um agente que é seguro e efetivo para prevenção, tratamento e/ou melhoria do sintoma de uma disúria é seriamente desejado.
MEIOS DE RESOLVER PROBLEMAS
Desde que os mecanismos patogênicos do distúrbio de armazenamento urinário e a disúria são diferentes a partir de cada um, a medicação é feita para cada paciente de acordo com os mecanismos patogênicos. Enquanto é relatado que o antagonista EP1 é efetivo para tratamento do “distúrbio de armazenamento urinário”, nunca foi conhecido que o antagonista EP1 é efetivo para pacientes com “disúria” que mostrou os sintomas contraditórios. Se um medicamento caracterizado em uma única atividade antagonista EP1 é efetivo para todos os pacientes com doenças do trato urinário inferior, tal medicamento pode ser desenvolvido economicamente e rapidamente. Em adição, remédio abrangente para doenças do trato urinário inferior é útil para médicos e pacientes.
Os inventores da presente invenção têm conduzido estudos intesivos na visão de tais circunstâncias e encontraram que o antognista EP1 envolvido na presente invenção aumenta a taxa de fluxo urinário que é um objetivo a encontrar para avaliar a urina e diminuição da taxa residual de urina. Através desses descobrimentos, os inventores têm encontrado que o antagonista EP1 é efetivo para prevenção, tratamento e/ou melhoria de sintoma de uma disúria e assim realiza a presente invenção.
Em outras palavras, a presente invenção relaciona-se a
(1) um agente para prevenção, tratamento e/ou melhoramento de sintoma de uma disúria compreendendo um composto representado pela fórmula (I):
em que todos os símbolos têm os mesmos significados como descrito abaixo, um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pró-droga do mesmo;
(2) o agente de acordo com o acima (1), em que o composto representado pela fórmula (I) é ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetiljbenzóico ou ácido 4-[6-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetiljbenzóico;
(3) o agente de acordo com o acima (1), em que o sintoma de disúria é fluxo lento, divisão ou gotejamento da corrente da urina, corrente intermitente, indecisão, tensão para urinar e/ou gotejamento final; (4) o agente de acordo com o acima (1), que tem a ação contrátil no músculo detrusor e a ação de enfraquecedora na resistência da saída da bexiga;
(5) o agente de acordo com o acima (1), que aumenta a taxa de fluxo urinário e/ou diminui a taxa de urina residual;
(6) um medicamento compreendendo uma combinação de um composto represen
tado pela fórmula (I), um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pró-droga do mesmo e um antagonista do receptor σ1 e/ou um inibidor da acetilcolinesterase;
(7) um método para prevenção, tratamento e/ou sintoma de melhoria de uma disúria, que compreende administração de uma quantidade efetiva de um composto representa
do pela fórmula (I), um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para um mamífero; e
(8) uso de um composto representado pela fórmula (I), um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pró-droga do mesmo para a fabricação de um agente para prevenção, tratamento e/ou melhoramento do sintoma de uma disúria.
EFEITO DA INVENÇÃO
O antagonista EP1 envolvido na presente invenção é efetivo para prevenção, tratamento e/ou melhoramento de sintoma de uma disúria (por exemplo, fluxo lento, divisão ou gotejamento da corrente urinária, corrente intermitente, indecisão, tensão para urinar, gotejamento final e semelhantes), desde que ele aumenta a taxa do fluxo urinário e diminua a 20 taxa urinária residual através da ação contrátil no músculo detrusor e enfraquecimento da ação na resistência da saída da bexiga.
MELHOR FORMA DE REALIZAR A INVENÇÃO
Na descrição da presente invenção, o antagonista EP1 inclui os seguintes compostos, por exemplo, um composto representado pela fórmula (A) revelada na Patente Japonesa No. 3426252:
Cada um independentemente representa um anel carbocíclico C5-15 ou um anel heterocíclico de 5-7 membros contendo um ou dois átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio;
Zia representa um grupo representado por -COR1a1 -alquilenoC1-4-COR1A, CH=CH-COR1a, -C=C-COR1a1 -0-alquilenoC1-3-COR1A (em que R1a representa hidróxi, alcóxiCI-6 ou um grupo representado pela fórmula -NR6aR7a (emque R6a e R7a cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou alquilaC1-4)) ou -alquilenoC1-5-OH;
Z2a representa um átomo de hidrogênio, alquilaC1-4, alcóxiC1-4, nitro, halogênio, trifluormetila, trifluormetóxi, hidróxi ou um grupo representado pela fórmula -C0R1A (em que R1a tem o mesmo significado como descrito acima);
Z3a representa uma ligação simples ou alquilenoC1-4;
Z4A representa SO2 ou CO;
Z5A representa
(1)alquilaC1-8, alquenilaC2-8 ou alquinilaC2-8,
(2) fenila, cicloalquilaC3-7, um anel heterocíclico de 5-7 membros contendo um ou dois átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, ou
(3) alquilaC1-4, alquenilaC2-4 ou alquinilaC2-4 substituída por fenila ou cicloalqui
laC3-7, em que fenila, cicloalquilaC3-7 e um anel heterocíclico de 5-7 membros contendo um ou dois átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio no acima descrito (2) e (3) podem ser substituídos pelo grupo 1-5R5A (mais que um R5a independentemente representa um átomo de hidrogênio, alquilaC1-6, alcóxiC1-6, alquiltioCI -6, nitro, halogênio, trifluormetila, trifluormetóxi ou hidróxi);
R2a representa -CONR8a-, -NR8aCO-, -CONR8A-alquilenoC1-4, -alquilenoC1-4- CONR8a-, -NR8ACO-alquilenoC1-4-, -alquilenoC1-4-NR8ACO-, -alquilenoC1-3-CONR8AalquilenoC1-3-, -alquilenoC1-3-NR8ACO-alquilenoC1-3- (em que R8a representa um átomo de hidrogênio ou uma alquilaC1-4), O, S, um grupo representado por -NZ6a- (emque Z6A 25 representa um átomo de hidrogênio ou alquilaC1-4), -Z7A-alquilenoC1-4-, -alquilenoC1-4-Z7A, -alquilenoC1-3-Z7A-alquilenoC1-3- (em que Z7A representa O, S ou NZ6a (em que Z6A tem o mesmo significado como descrito acima)), -CO-, -CO-alquilenoC1-4-, -alquilenoC1-4-CO-, alquilenoC1-3-CO-alquilenoC1-3-, -alquilenoC2-4, alquenilenoC2-4 ou alquinilenoC2-4;
R3a representa um átomo de hidrogênio, alquilaC1-6, alcóxiC1-6, alquiltioCI-6, nitro, halogênio, trifluormetila, trifluormetóxi, hidróxi ou hidroximetila;
R4A representa (1) um átomo de hidrogênio, (2) alquilaC1-8, alquenilaC2-8 ou alquinilaC2-8, (3) alquilaC1-6 substituída por um ou dois grupos selecionados a partir do grupo consistindo de COOZ8a, CONZ9aZ10a, OZ8a (em que, Z8A, Z9A e Z10A independentemente representa um átomo de hidrogênio ou uma alquilaC1-4) e alcóxiC1-4-alcóxiC1-4, (4) ciclo35 alquilaC3-7 ou (5) alquilaC1-4, alquenilaC2-4 ou alquinilaC2-4 substituída por fenila ou cicloalquilaC3-7 (fenila ou cicloalquilaC3-7 no acima descrito (4) e (5) pode ser substituído pelo(s) grupo(s) 1-5 R5a (R5a tem o mesmo significado como descrito acima)): nA e tA cada independentemente representa um número inteiro a partir de 1 a 4; em que R2A e Z3A cada independentemente somente se liga à posição 1- ou 2 a da
g
e Z1a somente se liga a posição 3 ou 4 de um anel benzeno em casos onde
representa o anel benzeno e (Z2A)tA representa outro que COR1A (detalhe da definição de símbolos da fórmula corresponde àqueles descritos na especificação da patente), um éster alquila do mesmo, um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pródroga do mesmo;
um composto representado pela fórmula (B) descrito em EP878465:
(B)
Sl
Representa um grupo representado pela fórmula
(a)
(b>
(c)
(d)
(e)
15
(D
(g)
(h)
OU
(0
R1b representa hidróxi, alcóxiC1-4 ou um grupo representado pela fórmula NRbtiR
6Bd7B
(em que R68 e R7b cada independentemente representa um átomo de hidrogênio ou alquilaC1-4);
R28 representa um átomo de hidrogênio ou alquilaCI -4;
R3b e R4b cada independentemente representa alquilaCI-4, um átomo de halogênio ou trifluormetila;
R5b representa um átomo de hidrogênio, alquilaCI-4, um átomo de halogênio ou tri
fluormetila;
Yb representa cis-vinileno ou trans-vinileno;
Símbolo
Representa uma ligação simples ou ligação dupla;
Em que
y=yR3B
ViJ^R4b
p5B
Não representa
R1B representa hidróxi ou alcóxiC1-4; R2B representa um átomo de hidrogênio; YB
representa cis-vinileno; e símbolo %
representa uma ligação simples (detalhes da definidção de símbolos da fórmula correspondente para aquelas descritas na especificação da patente), 10
15
20
um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pró-droga do mesmo; um composto representado pela fórmula (E) descrito em W02006/121097:
(R4e)1HE
(E)
»1E
Em que
representa anel heterocíclico de 5-8 membros opcionalmente substituído;
representa cicloalquila, um anel benzeno, ou um anel heterocíclico;
R1e representa alquila inferior ou um anel heterocíclico, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
R2e representa alquilaCI-12, cicloalquila, arila, um anel heterocíclico, -alquileno inferior-cicloalquila, -alquileno inferior-arila ou anel heterocíclico-alquileno inferior em que alquilaCI-12, cicloalquila, arila e um anel heterocíclico em R2e pode ser substituído;
R3e representa -OH, -C(O)-Rut, -C(O)-NRbtRsat, 1 H-tetrazol-5-il ou 5-oxo-4,5- diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il;
Roe e Rooe são os mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou alquila inferior;
R5e e R5aE são os mesmos ou diferentes e representam -Roe, -alquileno inferiorNRoeRooe, -alquileno inferior-COROE, cicloalquila, arila, anel heterocíclico, -alquileno inferiorcicloalquila, -alquileno inferior-arila, -alquileno inferior-anel heterocíclico, -S02-alquila inferior, -S02-alquileno inferior-OROE ou -S02-alquileno inferior-O-C(O)- alquila inferior em que cicloalquila, arila e anel heterocíclico em R5e e R5aE pode ser substituído;
R4e representa halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, ciano, nitro, ORoe, -O-halogênio-alquila inferior, -C(O)Roe ou -NRoeC(O)Rooe;
mE é 0, um ou dois em que R4e pode ser o mesmo ou diferente a cada outro em casos onde mE é dois;
Je representa alquileno inferior, alquenileno inferior, -O-alquileno inferior-, -alquileno
25 inferior-O-, -O-alquenileno inferior, -alquenileno inferior-O-, -C(O)NRoe ou -NRoeC(O)-;
Xe representa uma ligação simples, alquileno inferior, alquenileno inferior, -Oalquiieno inferior, -O-alquenileno inferior, -NROE-alquileno inferior-, -S(0)nE-alquileno inferiorou S(0)nE-alquenileno inferior-;
Ne é 0, um-ou, dois;
Le representa uma ligação simples, -C(O)- ou -S(O)2- (detalhes da definição dos símbolos da fórmula correspondem àqueles descritos na especificação da patente),
um alquil éster do mesmo, um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pródroga do mesmo;
um composto representado pela fórmula (G) descrito em W02007/072782:
Em que R1g e R2g são os mesmos os diferentes e representam um átomo de hidrogênio, halogênio, alquila inferior, halogênio-alquila inferior, -OH, -O-alquila inferior ou
R1g e R2g pode formar um anel cicloalqueno de 5-8 membros ou um anel benzeno junto com o carbono ao qual eles se ligam;
R3g representa -OH, -O-alquila inferior ou -NH-SO2- (alquila inferior que pode ser
substituído pelos grupos selecionados a partir de -OH e -0-C(=0)-alquila inferior);
Ag representa um anel heterocíclico opcionalmente substituído;
Bg representa uma fenila opcionalmente substituída ou uma heteroarila monocíclica opcionalmente substituída;
Cg representa um fenileno opcionalmente substituído ou um heteroarileno monocí
clico opcionalmente substituído;
Xg representa alquileno inferior, alquenileno inferior, -O-alquileno inferior ou alquileno inferior-O-;
Yg representa uma ligação simples, alquileno inferior, alquenileno inferior, ou -Oalquileno inferior;
Zg representa alquileno inferior (detalhes da definição de símbolos da fórmula correspondem àqueles descritos na especificação da patente),
Um alquil éster do mesmo, um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pródroga do mesmo; e Um composto representado pela fórmula (I) descrito na Patente Japonesa No.
3741120:
10
<V° W
“N vAr R5
Em que R1 representa -COOR1-1 (em que R1-1 representa um átomo de hidrogênio ou alquilaCI-6), 5-tetrazolil, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolil, -CH20H ou 5-oxo-1,2,4-tiadiazolil;
R2 representa um átomo de hidrogênio, metila, metóxi ou cloro;
R3 e R4 representam uma combinação de (1) metila e metila, (2) metila e cloro, (3) cloro e metila ou (4) trifluormetila e um átomo de hidrogênio, ou
R3 e R4 formam (5) ciclopenteno, (6) cicloexeno ou (7) um anel benzeno junto com o átomo carbono ao qual eles se ligam;
R5 representa isopropila, isobutila, 2-metil-2-propenila, ciclopropilmetila, metila, etiIa1 propila ou 2-hidróxi-2-metilpropila;
Ar representa tiazolil opcionalmente substituído por resíduo metila, piridil ou 5-metil
2-furil;
N é 0 ou 1; em que n é 0 em casos onde R1 é 5-tetraolil, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolil ou 5-oxo-1,2,4-tiadiazolil,
um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
Na presente invenção, alquilaCI-6 de R1-1 na fórmula (I) especificamente inclui metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, n-hexila e semelhantes.
Na presente invenção, Ar na fórmula (I) é preferivelmente 5-metil-2-furila, 2-tiaolil, 5-
metil-2-tiazolil, 2-piridil ou 3-piridil, R1 é preferivelmente -COOR1'1 e R1'1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
Na presente invenção, os compostos preferíveis de fórmula (I) são os seguintes compostos: em outras palavras,
(1 )Ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-5-
trifluormetilfenoximetiljcinâmico,
(2) Ácido trifluormetilfenoximetil]benzóico,
(3) Ácido trifluormetilfenoximetiljbenzóico,
(4) Ácido metilfenoximetil]benzóico,
4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-5-
4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-5-
4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4-cloro-5- (5) Ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(6) Ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico (de aqui em diante, abreviado como composto D),
(7) Ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4-metil-5-
clorofenoximetiljbenzóico,
(8) Ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetil]benzóico,
(9) Ácido 3-cloro-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]benzóico,
(10) Ácido 3-cloro-4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]benzóico,
(11) Ácido 3-metóxi-4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]benzóico,
(12) Ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5-
dimetilfenoximetiljbenzóico (de agora em diante, abreviado como composto C),
(13) Ácido 3-metóxi-4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(14) Ácido 3-metóxi-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetiljbenzóico,
(15) Ácido 3-metóxi-4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetil]benzóico,
(16) Ácido 3-cloro-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(17) Ácido 3-cloro-4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5-
dimetilfenoximetil]benzóico,
(18) Ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetiljcinâmico,
(19) Ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)aminol-4-metil-5- clorofenoximetil]cinâmico,
(20) Ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]cinâmico,
(21) Ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]cinâmico,
(22) Ácido 3-metil-4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-5-
trifluormetilfenoximetil]cinâmico,
(23) Ácido 3-metil-4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(24) Ácido 3-metil-4-[2-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]cinâm]co,
(25) 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]cinâmico,
(26) η Ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]cinãmico,
(27) N-[4-cloro-5-metil-2-[2-rnetil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-(5-metil
2-furil)sulfonilamida,
(28) Ácido 3-metóxi-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4-metil-5-
clorofenoximetiljcinâmico,
(29) N-[4,5-dimetil-2-[2-metil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-(5-metil-2- furil)sulfonilamida,
(30) N-[4,5-dimetil-2-[2-rnetil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-(5-metil-2- furil)sulfonilamida,
(31) N-[4-cloro-5-metil-2-[2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-(5-metil-2- furil)sulfonilamida,
(32) N-[4-cloro-5-metil-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil(5-metil-2-furil)sulfonilamida,
(33) N-[4-cloro-5-metil-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil
(5-metil-2-furil)sulfonilamida,
(34) Ácido 4-[6-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]benzóico,
(35) Ácido 4-[6-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetiljbenzóico,
(36) Ácido 4-[7-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-1,2,3,4-tetraidronaftaren6-iloximetil]benzóico,
(37) Ácido 4-[7-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-1,2,3,4- tetraidronaftaren-6-iloximetil]benzóico,
(38) N-[4,5-dimetil-2-[2-metil-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-N
isopropil-(5-metil-2-furil)sulfonilamida,
(39) N-[4,5-dimetil-2-[2-metil-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-Nisobutil-(5-metil-2-furil)sulfonilamida,
(40) N-[4,5-dimetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil-(5-metil-2- furil)sulfonilamida,
(41) N-[4,5-dimetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-(5-metil-2- furil)sulfonilamida, (42) N-[4,5-dimetil-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-(5- metil-2-furil)sulfonilamida,
(43) Ácido, 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetiljcinâmicp,
(44) N-[4,5-dimetil-2-[2-metóxi-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-N
isobutil-(5-metil-2-furil)sulfonilamida,
(45) N-[4,5-dimetil-2-[2-metóxi-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-Nisopropil-(5-metil-2-furil)sulfonilamida,
(46) ácido 4-[6-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]cinâmico (de agora em diante, abreviado como composto E),
(47) ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]benzóico (de agora em diante, abreviado como composto F),
(48) ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]cinâmico,
(49) ácido 4-[2-[N-(2-metil-2-propenil)-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]4,5-
dimetilfenoximetiljbenzóico,
(50) ácido 3-metil-4-[6-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetiljbenzóico,
(51) ácido 3-metil-4-[6-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]cinâmico,
(52) ácido 4-[6-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]cinâmico,
(53) ácido 4-[3-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]-2-naftiloximetil]benzóico,
(54) ácido 3,5-dimetil-4-[2-[N-isobutil-N-(5-meti!-2-furilsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetiljbenzóico,
(55) ácido 3-metil-4-[6-[N-(2-metil-2-propenil)-N-(5-metil-2-furilsu]fonil)amino]indan5-iloximetil]benzóico,
(56) ácido 4-[6-[N-ciclopropilmetil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]
3-metilbenzóico,
(57) 4-[6-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]-3-
metilbenzilálcool,
(58) ácido 3-metil-4-[6-[N-metil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]benzóico,
(59) ácido 4-[6-[N-etil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]-3- metilbenzóico,
(60) ácido 4-[6-[N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]cinâmico,
(61) ácido 4-[6-[N-etil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]cinâmico, (62) ácido 4-[6-[N-propil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]cinâmico,
(63) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-(2-metil-2-propenil)-N-(5-metil-2- furilsulfonilJaminolfenqxi.metill-S-metiltiènzóico,
(64) ácido ^-[6-[N-(2-metil-2-propenil)-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]cinâmico,
(65) ácido 4-[6-[N-ciclopropilmetil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetiljcinâmico,
(66) ácido 4-[6-[N-(2-propenil)-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]cinâmico,
(67) ácido 3-metil-4-[6-[N-propil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5-
iloximetiljbenzóico,
(68) ácido 3-metil-4-[6-[N-(2-propenil)-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetiljbenzóico,
(69) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-rnetil-N-(5-metil-2- furilsulfonil)amino]fenoximetil]benzóico,
(70) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-etil-N-(5-metil-2- furilsulfonil)amino]fenoximetil]benzóico,
(71) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-(5-metil-2-furilsulfonil)-Npropilamino]fenoximetil]benzóico,
(72) ácido 4-[3-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]naftaren-2-iloximetil]-3-
metilbenzóico,
(73) ácido 4-[3-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]naftaren-2-iloximetil]-3- metilbenzóico,
(74) ácido 4-[3-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]naftaren-2- iloximetiljcinâmico,
(75) ácido 4-[3-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]naftaren-2- iloximetiljcinâmico,
(76) ácido 3-metil-4-[3-[N-isopropil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]naftaren-2- iloximetil]cinâmino,
(77) ácido 3-metil-4-[3-[N-isobutil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]naftaren-2-
iloximetiljcinâmino,
(78) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-(5-metil-2-furil)sulfonil)-N-2- propenilamino]fenoximetil]benzóico,
(79) ácido 4-[415-dimetil-2-[N-metil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]fenoximetil]-3- metilbenzóico,
(80) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-etil-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]fenoximetil]-3- metilbenzóico, (81) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-(5-metil-2-furilsulfonil)-N-propilamino]fenoximetil]-3- metilbenzóico,
(82) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-(5-metil-2-furilsulfonil)-N-(2- propenil)amino]fenoximetil]-3-rrietilbenzóico,
(83) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(5-metil-2-
furilsulfonil)amino]fenoximetil]-3-metilbenzóico,
(84) ácido 4-[6-[N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetiol]-3-metilbenzóico,
(85) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-ciclopropilmetil-N-(5-metil-2- furilsulfonil)amino]fenoximetil]benzóico,
(86) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(5-metil-2- furilsulfonil)amino]fenoximetil]benzóico,
(87) ácido 4-[6-[N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(5-metil-2-furilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]cinâmico,
(88) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-ciclopropilmetil-N-(5-metil-2-
furilsulfonil)amino]fenoximetil]-3-metilbenzóico,
(89) ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(2-tiazolsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetil]benzóico,
(90) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(2-tiazolsulfonil)amino]-5-
trifluormetilfenoximetil]benzóico,
(91) ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(2-tiazolsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetil]cinâmico,
(92) ácido 4-[2-[N-ísobutil-N-(2-tiazolsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetil]cinâmico,
(93) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolsulfonil)amino]-5-
trifluormetilfenoximetiljbenzóico,
(94) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetil]cinâmico (de agora em diante, abreviado como composto G),
(95) ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(2-tiazolsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetil]benzóico,
(96) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-2- tiazolilsulfonilamida,
(97) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil-2- tiazolilsulfonilamida,
(98) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil
2-tiazolilsulfonilamida,
(99) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-oxo-1,2,4-tiadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil-2- tiazolilsulfonilamida,
(100) ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetiljbenzóico,
(101) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetil]benzóico,
(102) ácido 3-cloro-4-[2-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetil]benzóico,
(103) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetiljbenzóico,
(104) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-cloro-5-
metilfenoximetil]benzóico,
(105) ácido 3-metóxi-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetil]benzóico,
(106) ácido 3-metóxi-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetil]benzóico,
(107) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-(4-metil-2- tiazolil)sulfonilamida,
(108) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil(4-metil-2-tiazolil)sulfonilamida,
(109) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil
(4-metil-2-tiazolil)sulfonilamida,
(110) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]benzóico,
(111) ácido 3-cloro-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]benzóico,
(112) ácido 3-metóxi-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetiljbenzóico,
(113) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil-(4-metil-2- tiazolil)sulfonilamida,
(114) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5-
dimetilfenoximetiljbenzóico,
(115) ácido 3-metil-4-[2-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(116) ácido 3-metóxi-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(117) ácido 3-cloro-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetiljbenzóico, (118) ácido 3-cloro-4-[2-[N-isopropil-N-(4-rnetil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(119) ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetiljbenzóico,
(120) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazoliIsulfonil)amino]-4,5-
dimetilfenoximetil]benzóico,
(121) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetiljcinâmico,
(122) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetil]cinâmico,
(123) ácido 3-cloro-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetiljcinâmico,
(124) ácido 3-metil-4-[2-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetiljcinâmico,
(125) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5-
dimetilfenoximetil]cinâmico,
(126) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(4-metíl-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]cinâmico,
(127) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]cinâmico,
(128) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetiljcinâmico,
(129) N-[4-cloro-5-metil-2-[2-metil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isobutil-(4- metil-2-tiazolil)sulfonilamida,
(130) N-[4-cloro-5-metil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isopropil-(4-metil-2-
tiazolil)sulfonilamida (de agora em diante, abreviado como composto J),
(131) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]cinâmico,
(132) N-[4-trifluormetil-2-[2-metil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isopropil-(4- metil-2-tiazolil)sulfonilamida,
(133) N-[4-trifluormetil-2-[2-metil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isobutil-(4-metil
2-tiazolil)sulfonilamida,
(134) ácido 3-cloro-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]cinâmico,
(135) N-[4.5-dimetil-2-[2-metil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isobutil-(4-metil-2-
tiazolil)sulfonilamida,
(136) N-[4,5-dimetil-2-[2-metil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isopropil-(4-metil-2- tiazolil)sulfonilamida,
(137) N-[4,5-dimetil-2-[2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isopropil-(4-metil-2- tiazolil)sulfonilamida,
(138) N-[4,5-dimetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isobutil-(4-metil-2- tiazolil)sulfonilamida,
(139) N-[4-cloro-5-metil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isopropil-(4-metil-2- tiazolil)sulfonilamida,
(140) N-[4-cloro-5-metil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isobutil-(4-metil-2- tiazolil)sulfonilamida,
(141) N-[4-cloro-5-metil-2-[-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi)fenil]-N
isobutil-(4-metil-2-tiazolil)sulfonilamida,
(142) N-[4-cloro-5-metil-2-[2-metil-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi)fenil]-Nisobutil-(4-metil-2-tiazolil)sulfonilamida,
(143) ácido 3-metóxi-4-[2-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]cinâmico,
(144) N-[4,5-dimetil-2-[2-metil-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi)fenil]-Nisopropil-(4-metil-2-tiazolil)sulfonilamida,
(145) N-[4,5-dimetil-2-[2-metil-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi)fenil]-Nisobutil-(4-metil-2-tiazolil)sulfonilamida,
(146) N-[4,5-dimetil-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi)fenil]-N-isopropil-(4-
metil-2-tiazolil)sulfonilamida (de agora em diante, abreviado como composto L),
(147) N-[4,5-dimetil-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi)fenil]-N-isobutil-(4- metil-2-tiazolil)sulfonilamida,
(148) N-[4,5-dimetil-2-[2-metóxi-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi)fenil]-Nisopropil-(4-metil-2-tiazolil)sulfonilamida,
(149) N-[4,5-dimetil-2-[2-rnetóxi-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isopropil-(4-metil
2-tiazolil)sulfonilamida,
(150) ácido 4-[6-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]benzóico,
(151) ácido 4-[6-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-
iloximetil]cinâmico,
(152) ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetiljbenzóico,
(153) ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]cinâmico,
(154) ácido 3-metil-4-[2-[N-(2-metil-2-propenil)-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-4- cloro-5-metilfenoximetil]benzóico, (155) ácido 4-[2-[N-(2-metil-2-propenil)-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetil]cinâmico,
(156) ácido 3-metil-4-[2-[N-(2-metil-2-propenil)-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]4,5-dimetilfenoximetil]benzóico,
(157) ácido 3-metil-4-[6-[N-isopropil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-
iloximetil]benzóico,
(158) ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetiljbenzóico,
(159) ácido 3-metil-4-[6-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]benzóico,
(160) ácido 4-[6-[N-isopropil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]benzóico,
(161) ácido 4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]benzóico,
(162) ácido 4-[6-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsuIfonil)amino]indan-5- iloximetil]benzóico,
(163) ácido 4-[6-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-
iloximetil]cinâmico,
(164) ácido 3-metil-4-[6-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetiljcinâmico,
(165) ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(166) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(167) ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]4,5- dimetilfenoximetil]cinâmico,
(168) ácido 4-[2-[N-isobutiI-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5-
dimetilfenoximetil]cinâmico,
(169) ácido 4-[6-[N-isopropil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]cinánnico,
(170) ácido 4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]cinâmico,
(171) ácido 3-metil-4-[2-[N-isopropil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(172) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(173) ácido 3-metil-4-[2-[N-isopropil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5- d imetilfenoximeti l]cinâm ico,
(174) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]-4,5-
dimetilfenoximetil]cinâmico,
(175) ácido 3-metil-4-[6-[N-isopropil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]cinâmico,
(176) ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]cinâmico,
(177) ácido 4-[3-[N-isobutiI-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-naftaren-2- iloximetil]benzóico,
(178) ácido 4-[3-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-naftaren-2- iloximetil]benzóico,
(179) ácido 4-[3-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-naftaren-2-iloximetil]3-metilbenzóico,
(180) ácido 4-[3-[N-isopropil-N-[2-(4-metiltiazolíl)sulfonil)amino]-naftaren-2-
iloximetil]-3-metilbenzóico,
(181) ácido 4-[3-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-naftaren-2- iloximetil]cinâmico,
(182) ácido 4-[3-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]-naftaren-2- iloximetiljcinâmico,
(183) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-metil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]fenoximetil]-3- metilbenzóico,
(184) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-etil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]fenoximetil]-3- metilbenzóico,
(185) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-propil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]fenoximetil]
3-metilbenzóico,
(186) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-(2-propenil)-N-(4-metil-2- tiazolilsulfonil)amino]fenoximetil]-3-metilbenzóico,
(187) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-ciclopropilmetil-N-(4-metil-2- tiazolilsulfonil)amino]fenoximetil]-3-metilbenzóico,
(188) ácido 4-[4,5-dimetil-2-[N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(4-metil-2- tiazolilsulfonil)amino]fenoximetil]-3-metilbenzóico,
(189) ácido 4-[6-[N-(2-metil-propenil)-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetiljbenzóico,
(190) ácido 4-[6-[N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)-N-(2-propenil)amino]indan-5-
iloximetil]benzóico,
(191) ácido 4-[6-ciclopropilmetil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]benzóico,
(192) ácido 4-[3-isobutil-N-[2-(4-metiltiazolil)sulfonil]amino]naftaren-2- iloximetil]benzóico,
(193) ácido 4-[3-[N-isopropil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]naftaren-2-iloximetil]
3-metilbenzóico, (194) ácido 4-[6-etil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]benzóico,
(195) ácido 4-[6-[N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)-N-propilamino]indan-5- iloximetiljbenzóico,
(196) ácido 4-[6-[N-metil-N-(4-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]benzóico,
(197) ácido 3-metil-4-[6-[N-metil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-
iloximetil]cinâmico,
(198) ácido 4-[6-[N-etil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]-3- metilcinâmico,
(199) ácido 3-metil-4-[6-[N-(2-metil-2-propenil)-N-(4-metil-2- tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]cinâmico,
(200) ácido 4-[6-[N-ciclopropilmetil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5- iloximetil]-3-metilcinâmico,
(201) ácido 3-metil-4-[6-[N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)-N-(2-propenil)amino]indan-5- iloximetiljcinámico,
(202) ácido 4-[6-[N-(2-hidróxi-3-metilpropil)-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan
5-iloximetil]-3-metilcinâmico,
(203) ácido 3-metil-4-[6-[N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)-N-propilamino]indan-5- iloximetil]cinámico,
(204) ácido 4-[6-[N-(2-hidróxi-2-metilpropil)-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan5-iloximetil]benzóico,
(205) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(2-piridilsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetil]cinâmico,
(206) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetil]benzóixo,
(207) ácido 3-cloro-4-[2-[N-isopropil-N-(2-piridilsulfonil)amino]-4-cloro-5-
metilfenoximetil]benzóico,
(208) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(2-piridilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetil]benzóico,
(209) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetil]benzóico,
(210) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(2-piridilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]benzóico,
(211) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil-3- piridilsulfonilamida,
(212) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-3-
piridilsulfonilamida,
(213) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]benzóico,
(214) ácido 3-cloro-4-[2-[N-isobutil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]benzóico,
(215) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(2-piridilsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetil]cinâmico,
(216) ácido 3-metóxi-4-[2-[N-isobutil-N-(2-piridilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetiljbenzóico,
(217) ácido 3-métoxi-4-[2-[N-isobutil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico,
(218) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-4,5-
dimetilfenoximetil]benzóico,
(219) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(2-piridilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]benzóico (de agora em diante, abreviado como composto H),
(220) N-[4-trifluormetíl-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isopropil-2- piridilsulfonilamida,
(221) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi)fenil]-N-isobutil-2- piridilsulfonilamida,
(222) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]benzóico,
(223) ácido 4-[2-[N-isobutil-N-(2-piridilsulfonil)amino]-4,5-
dimetilfenoximetiljbenzóico,
(224) N-[4-trifluormetil-2-[4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi)fenil]-N-isobutil2-piridilsulfonilamida,
(225) ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(2-piridilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]cinâmico,
(226) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(2-piridilsulfonil)amino]-4-metil-5- clorofenoximetil]cinâmico,
(227) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(2-piridilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetiljcinâmico,
(228) ácido 4-[2-[N-isopropil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-4,5-
dimetilfenoximetiljcinâmico,
(229) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetil]cinâmico (de agora em diante, abreviado como composto I),
(230) N-[4-trifluormetil-2-[2-metil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil-2- piridilsulfonilamida,
(231) ácido 3-cloro-4-[2-[N-isobutil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-4,5- dimetilfenoximetiljcinâmico, (232) N-[4,5-dimetil-2-[2-metil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-2- piridilsulfonilamida,
(233) N-[4,5rdirrietil-2-[2-metil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-3- piridilsulfonilamida,
(234) N-[4-cloro-5-metil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-3-
piridilsulfonilamida,
(235) N-[4,5-dimetil-2-[2-cloro-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-2- piridilsulfonilamida,
(236) N-[4,5-dimetil-2-[2-cloro-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isorpopil-3- piridilsulfonilamida (de agora em diante, abreviado como composto K),
(237) N-[4,5-dimetil-2-[2-cloro-4-(5-tetrazoli!)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-3- piridilsulfonilamida,
(238) ácido 3-metil-4-[2-[N-isobutil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-4-cloro-5- metilfenoximetil]cinâmico,
(239) N-[4,5-dimetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil-2-
piridilsulfonilamida,
(240) N-[4,5-dimetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-2- piridilsulfonilamida,
(241) N-[4,5-dimetil-2-[4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-3- piridilsulfonilamida,
(242) ácido 3-cloro-4-[2-[N-isobutil-N-(3-piridilsulfonil)amino]-5- trifluormetilfenoximetiljcinâmico,
(243) N-[4-cloro-5-metil-2-[2-metil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil-2- piridilsulfonilamida,
(244) N-[4,-cloro-5-metil-2-[2-metil-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-2-
piridilsulfonilamida,
(245) N-[4,5-dimetil-2-[2-metil-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-Nisopropil-2-piridilsulfonilamida,
(246) N-[4,5-dimetil-2-[2-metil-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-Nisobutil-3-piridilsulfonilamida,
(247) N-[4,5-dimetil-2-[2-metóxi-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isobutil-2- piridilsulfonilamida,
(248) N-[4,5-dimetil-2-[2-metóxi-4-(5-tetrazolil)fenilmetilóxi]fenil]-N-isopropil-2- piridilsulfonilamida,
(249) N-[4,5-dimetil-2-[2-metóxi-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-N
isobutil-2-piridilsulfonilamida,
(250) N-[4,5-dimetil-2-[2-metóxi-4-(5-oxo-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenilmetilóxi]fenil]-Nisopropil-2-piridilsulfonilamida,
Um éster alquila dos mesmos, um sal dos mesmos um solvato dos mesmos ou uma pró-droga dos mesmos.
Composto mais preferível é ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2- tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]benzóico (de agora em diante, abreviado como composto A) e ácido 4-[6-[N-isobutil-N-(4-metil-2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]benzóico (de agora em diante, abreviado como composto B), um éster alquila do mesmo, um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pró-droga do mesmo.
Os composto preferíveis da fórmula (E) são os seguintes compostos:
Em outras palavras,
(E-1) ácido 4-{[(5-{isobutil[(5-metil-2-furil)sulfonil]amino}-2,3-diidro-1 -benzofuran-6- il)oxi]metil}benzóico,
(E-2) ácido 4-{[(5-{isobutil[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfonil]amino}-2,3-diidro-1- benzofuran-6-il)oxi]metil}benzóico,
(E-3) ácido 4-{[(5-{[(2S)-3-hidróxi-2-metilpropil](5-metil-2-furil)sulfonil]amino}-2,3-
diidro-1-benzofuran-6-il)oxi]metil}benzóico,
(E-4) ácido 4-{[(6-{[(2R)-3-hidróxi-2-metilpropil](5-metil-2-furil)sulfonil]amino}-2,3- diidro-1-benzofuran-5-il)oxi]metil}benzóico,
(E-5) ácido 4-{[(5-{(2-fluorpropil)[(5-metil-2-furil)sulfonil]amino}-2,3-diidro-1- benzofuran-6-il)oxi]metil}benzóico,
(E-6) ácido 4-{[(6-{(3-fluorfenil)sulfonil](piridina-2-ilmetil)amino}-2,3-diidro-1 benzofuran-5-il)oxi]metil}benzóico,
(E-7) ácido 4-[({6-[[(3,5-difluorfenil)sulfonil](piridina-2-ilmetil)amino]-2,3-diidro-1 benzofuran-5-il}oxi]metil}benzóico,
(E-8) N-isobutil-5-metil-N-(6-{[4-(5-oxo-4,5-diidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzil]óxi}-2,3-
diidro-1-benzofuran-5-il)furan-2-sulfonamida,
(E-9) ácido 4-{[(6-{isobutil[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfonil]amino}-2,3-diidro-1- benzofuran-6-il)oxi]metil}benzóico,
(E-10) ácido 4-{[(6[[4-metil-1>3-tiazol-2-il)sulfonil](piridina-2-ilmetil)amino]-2,3-diidro1 -benzofuran-5-il)oxi]metil}benzóico,
(E-11) ácido 5-{[(5-{isobutil[(5-metil-2-furil)sulfonil]amino}-2,3-diidro-1-benzofuran-6- il)oxi]metil}benzóico,
(E-12) ácido 3-cloro-4-{[(5-{isobutil[(4-metil-1,3-tiaol-2-il)sulfonil]amino}-2,3-diidro-1- benzofuran-6-il)oxi]metil}benzóico,
(E-13) ácido 4-{[(5-{isobutil[(5-metil-2-furil)sulfonil]amino}-2,3-diidro-1-benzofuran-6-
il)oxi]metil}benzóico,
(E-14) ácido 5-{[(5-{isobuti l[(4-meti I-1,3-tiazol-2-il)sulfonil]amino}-2,3-diidro-1 benzofuran-6-il)oxi]metil}tiofeno-2-carboxílico,
(E-15) ácido 4-[{(5-[[5-metil-2-furil)sulfonil](piridna-2-ilmetil)amino]-2,3-diidro-1 benzofuran-6-il)óxi]metil}benzóico,
(E-16) ácido 4-{[(5-{isobutil[(5-metil-2-furil)sulfonil]amino}-1,1 -dióxido-2,3-diidro-1 benzotien-6-il)óxi]metil}benzóico,
Os compostos de trabalho do exemplo 1 ao 516 revelados nas tabelas 19 a 82 de W02006/121097 (representados pelo número na coluna “Ex” nas tabelas), o composto revelado na tabela 83 do documento de patente, um éster alquila dos mesmos, um sal dos mesmos, um solvato dos mesmos ou uma pró-droga dos mesmos.
Os compostos preferíveis da fórmula (G) são os seguintes compostos:
Em outras palavras,
(G-1) ácido 4-[({6-(4-metil-1,3-tiaol-2-il)sulfonil](oxetano-2-ilmetil)amino}-2,3-diidro1 H-indan-5-il}óxi)oxi]metil}benzóico,
(G-2) ácido 4-{[(6-{[(3-metiloxetano-3-il)metil][4-metil-1,3-tiaol-2-il)sulfonil]amino}2,3-diidro-1H-indan-5-il}óxi)oxi]metil}benzóico,
(G-3) ácido 4-[({6-[[3,5-difluorfenil)sulfonil](oxetano-2-ilmetil)amino}-2,3-diidro-1 Hindan-5-il}óxi)oxi]metil}benzóico,
(G-4) ácido 4-[({6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfonil](piridina-2-ilmetil)amino}-2,3-diidro1H-indan-5-il}óxi)oxi]metil}benzóico,
(G-5) ácido 4-[({6-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfonil](tetraidrofuran-3-ilmetil)amino}-2,3-
diidro-1H-indan-5-il}óxi)oxi]metil}benzóico,
(G-6) ácido 4-[({6-(5-metil-2-furil)sulfonil](tetraidrofuran-3-ilmetil)amino}-2,3-diidro1H-indan-5-il}óxi)oxi]metil}benzóico,
(G-7) ácido 4-[({6-[(piridina-2-ilmetil)(piridina-3-ilsulfonil)amino}-2,3-diidro-1 H-indan-5- il}óxi)oxi]metil}benzóico,
(G-8) ácido 4-({4,5-dimetil-2-[[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfonil](piridina-2- ilmetil)amino]fenóxi}metil}benzóico,
(G-9) ácido 4-({4-cloro-5-metil-2-[[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfonil](piridina-2- ilmetil)amino}-fenóxi}benzóico,
(G-10) ácido 4-{[2-[[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfonil](piridina-2-ilmetil)amino}-5-
(trifluormetil)fenóxi]metil}benzóico,
(G-11) ácido 4-({4,5-dimetil-2-[(piridina-2-ilmetil)(piridina-3-
ilsulfonil)amino]fenóxi}metil)benzóico,
(G-12) ácido 4-[({6-{(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)metil](4-metil-1,3-tiazol-2-
il)sulfonil]amino}-2,3-diidro-1 H-indan-5-il}óxi)metil}benzóico,
(G-13) ácido 4-({5-metóxi-4-metil-2-[[4-metil-1,3-tiazol-2-il)sulfonil](piridina-2- ilmetil)amino]fenóxi}metil)benzóico, (G-14) ácido 4-({4,5-dimetil-2-[(piridina-2-ilmetil)(piridina-2-
ilsulfonil)amino]fenóxi}metil)benzóico, ácido 4-[({6-[[(2-fluorfenil)sulfonil](piridina-2- ilmetil)amino]-2,3-diidro-1H-indan-5-il}óxi)metil]benzóico,
(G-15) ácido 4-{[(6-{[1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil][4-metil-1,3-tiazol-2- il)sulfonil]amino}-2,3-diidro-1H-indan-5-il}óxi)metil}benzóico,
Os compostos de trabalho do exemplo 1 a 4, 153 a 165 revelados em W02006/121097, os compostos revelados na tabela 8 a 24 de tal documento de patente, um éster alquila dos mesmos, um sal dos mesmos, um solvato dos mesmos ou uma pródroga dos mesmos.
Na presente invenção, SC-51322 (Hallinan et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994; 4:
509-514), SC-19220 (Hallinan et al, J. Med. Chem., 1993; 36: 3293-3299), SC-51089 (Hallinan et al, J. Med. Chem., 1996, 39:609-613), ZD-4953 (Ruel et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 9: 2699-2704) e os compostos revelados em US4132847, US 4775680, US5282590, US530464, US5324722, US5354746, US5354747, US5420270, US5441950, US5504077, 15 EP752421, EP160408, EP193822, EP218077, EP300676, EP480641, EP12399, EP512400, EP534667, EP539977, EP694546. W092/19617, W093/07132, W093/13082, W096/03380, W096/06822, W096/11902, W097/00863, W097/00864, W099/47497, W02000/20371, W02000/69465, W02001/19814, W02001, 19819, W02002/72098, W02002/72145, W02003/84917, W02003/101959, W02006/114272 e W02007/113289 podem ser citadas 20 como os outros antagonistas EP1.
Na presente invenção, a menos que de outra forma indicado e como é aparente para aqueles versados na técnica, o símbolo
Indica que ele está ligado ao lado oposto da molécula (Em outras palavras configuração σ); o símbolo
Indica que ele é ligado ao lado frontal da molécula (Em outras palavras configuração β)\ e o símbolo
Indica que é uma configuração a, configuração β ou uma mistura das mesmas.
A menos que de outra forma especificado, todos os isômeros são incluídos nos compostos representados pela fórmula (A)1 (B), (E), (G) e (I). Por exemplo, um grupo alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquiltio, alquileno, alquenileno e alquinileno significa uma cadeia simples ou cadeia ramificada. Em adição, isômeros emuma ligação dupla, um anel, um anel fusionado (isômero E-, Z-, cis-, trans-), isômeros gerados a partir de átomo(s) de carbono(s) assimétrico(s) (isômero R-, S-, configuração a-, /?-, enantiômero, diastereômero), isômeros opcionalmente ativos (isômero D-, L-, d-, I-), compostos polares gerados por separação 5 cromatõgráfica (composto mais polar, composto menos polar), compostos em equilíbrio, isômeros rotacionais, misturas dos mesmos em proporções voluntárias e misturas racêmicas são também nos compostos representados pela fórmula (A), (B), (E)1 (G) e (I).
Quando os compostos representados pela fórmula (A), (B), (E)1 (G) e (I) têm um grupo carbóxi, esses compostos podem ser convertidos no éster correspondente pelos mé10 todos conhecidos por si mesmos. A conversão em éster é útil desde que ela aumenta a estabilidade e absorbabilidade do composto. Na presente descrição, alquil éster preferida é alquilC1-6 éster (por exemplo, metil éster, etil éster, n-propil éster, isopropil éster, n-butil éster, isobutil éster, sec-butil éster, terc-butil éster, n-pentil éster, n-hexil éster e semelhantes) e mais preferido alquil éster é alquilaC1-4 éster (por exemplo, metil éster, etil éster, n15 propil éster, isopropil éster, n-butil éster, isobutil éster e semelhantes).
Um sal do composto representado pela fórmula (A), (E)1 e (G), um sal de um alquiléster de tal composto, e um sal do composto representado pela fórmula (B) e (I) são todos preferidos. E sal mais preferido é um solúvel em água. Um sal adequado inclui, por exemplo, um sal de metal alcalino (por exemplo, potássio, sódio e semelhantes), um sal de metal al20 calino terroso (por exemplo, cálcio, magnésio e semelhantes), um sal de amônio, um sal de amina orgânica farmaceuticamente aceitável' (por exemplo, tetrametilamônio, trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, benzilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)aminometano, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina e semelhantes). Um sal ácido de adição inclui, por exemplo, um sal ácido inorgânico tais 25 como cloridrato, bromidrato, iodoidrato, sulfato, fosfato, nitrato e semelhantes ou um sal ácido orgânico tais como acetato, lactato, tartarato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzeno sulfonato, tolueno sulfonato, isotionato, glucoronato, gluconato e semelhantes. O sal ácido de adição é preferivelmente um solúvel em água.
O composto representado pela fórmula (A)1 (E) e (G)1 um alquiléster do mesmo ou um sal do mesmo e o composto representado pela fórmula (B) e (I) ou um sal do mesmo pode ser convertido no solvato correspondente. Um solvato solúvel em água e não tóxico é preferível. Um solvato adequado inclui, por exemplo, um solvato de água ou solvente álcool (por exemplo, etanol e semelhantes).
O composto representado pela fórmula (A)1 (E) e (G), um alquiléster do mesmo ou um sal do mesmo e o composto representado pela fórmuila (B) e (I), um sal do mesmo ou um solvato do mesmo pode ser convertido nos correspondentes clatratos de ciclodextrina pelo método descrito em JP50003362B, JP52031401B ou JP61052146B utilizando a-, /?-, γciclodextrina ou uma mistura dos mesmos. Pela conversão nos clatratos de ciclodextrina, à estabilidade e solubilidade em água dos compostos aumentam, e assim é útil no uso para farmacêuticas.
Uma pró-droga do composto representada pela fórmula (A), (E) e (G)1 um alquiléster do mesmo ou um sal do mesmo e o composto representado pela fórmula (B) e (I), um sal do mesmo ou um solvato do mesmo significa um composto convertido no composto representado pela fórmula (A), (E) e (G)1 um alquiléster do mesmo, um sal do mesmo, o composto representado pela fórmula (B) e (I), um sal do mesmo ou um solvato do mesmo pela reação com enzimas, ácidos gástricos e afins in vivo. As pró-drogas incluem, quando os compostos representados pela fórmula (A), (B), (E), (G) e (I) têm um grupo amino, o composto em que o grupo amino do composto é acilado, alquilado ou fosforilado (por exemplo, o composto em que o grupo amino do composto representado pela fórmula (A), (B)1 (E), (G) e (I) é eicosanoilado, alanilado, pentilaminocarbonilado, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4- il)metoxicarbonilado, tetraidrofuranilado, pirrolidilmetilado, pivaloiloximetilado, acetoximetilado, terc-butilado e semelhantes); quando os compostos representados pela fórmula (A), (B), (E), (G) e (I) têm grupo hidróxi, o composto em que o grupo hidróxi do composto é acilado, alquilado, fosforilado ou borado (por exemplo, o composto em que o grupo hidróxi do composto representado pela fórmula (A), (B), (E), (G) e (I) é acilado, palmitoilado, propanoilado, pivaloilado, succinilado, fumarilado, alanilado, dimetilaminometilcarbonilado e semelhantes); quando os compostos representados pela fórmula (A), (B), (E)1 (G) e (I) têm grupo carboxila, o composto em que o grupo carboxila do composto é esterificado ou amidatado (por exemplo, o composto em que o grupo carboxila do composto representado pela fórmula (A), (B)1 (E), (G) e (I) é convertido em éster tal como etil éster, fenil éster, carboximetil éster, dimetiIaminometil éster, pivaloiloximetil éster, etoxicarboniloxietil éster, ftalidil éster, (5-metil-2-oxo1,3-dioxolen-4-il)metil éster, cicloexiloxicarboniletil éster, ou os compostos em que o grupo carbonil é metilamidatado) e afins. Esses compostos podem ser preparados pelos métodos conhecidos por si mesmos e podem ser qualquer um dos hidratos e não hidratos. E essas pró-drogas podem ser convertidas no composto representado pela fórmula (A), (E) e (G), um alquiléster do mesmo ou um sal do mesmo e o composto representado pela fórmula (B) e (I), um sal do mesmo ou um solvato do mesmo sob condições fisiológicas como descrito em “lyakuhin no Kaihatsif', Vol. 7, “Bunshi Sekkei”, pp. 163-198 (Hirokawa Shoten, 1990).
Em adição, o composto representado pela fórmula (A), (E) e (G)1 um alquiléster do mesmo ou um sal do mesmo e o composto representado pela fórmula (B) e (I), um sal do mesmo ou um solvato do mesmo podem ser marcados com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, 125I etc) e afins.
PROCESSOS PARA A PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS ENVOLVIDOS NA PRESENTE INVENÇÃO O composto representado pela fórmula (A)1 (E) e (G)1 um alquiléster do mesmo ou um sal do mesmo e o composto representado pela fórmula (B) e (I), um sal do mesmo ou um solvato do mesmo pode ser preparado pelos métodos descritos na Patente Japonesa No. 3426151, EP878465, Patente Japonesa No. 3741120, W02006/121097 e 5 W02007/113289, os métodos conhecidos descritos em, po exemplo, JP52027753, JP55100360, W02003/074483, Synlett 2002, No. 1, 239-242 ou Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edição (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), um método apropriadamente ou um método combinado do mesmo. O outro antagonista EP1 pode ser preparado pelos processos para a preparação 10 descrita nos documentos correspondentes ou documentos de patente.
TOXICIDADE
Tem sido confirmado que os antagonistas EP1 envolvidos na presente invenção tem baixa toxicidade e é suficientemente seguro para uso como uma preparação farmacêutica.
APLICAÇÃO PARA FARMACÊUTICOS
O antagonista EP1 envolvido na presente invenção é efetivo para prevenção, tratamento e/ou melhoramento de sintoma de uma disúria (por exemplo, fluxo lento, divisão ou gotejamento da corrente urinária, corrente intermitente, indecisão, tensão para urinar, gotejamento final e semelhantes).
O antagonista EP1 envolvido na presente invenção pode ser administrado em com
binação com outros medicamentos para o propósito de
(1) complemento e/ou aumento do efeito da prevenção, tratamento e/ou melhora de
sintoma,
(2) melhoramento da dinâmica e absorção, diminuindo a dosagem e/ou (3) alívio de efeito colateral.
A combinação do antagonista EP1 envolvido na presente invenção e outros medicamentos podem ser administrados como uma composição em uma droga produto compreendendo esses componentes, ou podem ser administrados separadamente. No caso da administração separada, eles podem ser administrados simultaneamente ou com atraso de 30 tempo. Administração com atraso de tempo inclui o método de primeiramente administrar o agente da presente invenção e subsequentemente administrarem outras drogas e o método de primeiramente administrar a outra droga e subsequentemente administrar o agente da presente invenção, e eles podem ser administrados na mesma via ou não.
Os outros medicamentos que compensam e/ou aumentam o efeito da prevenção, tratamento e/ou melhoramento de sintoma de uma disúria pelo uso do antagonista EP1 envolvido na presente invenção inclui, por exemplo, um inibidor de acetilcolinesterase (por exemplo, distigmina, neostigmina e semelhantes) ou um antagonista do receptor σ1 (por exemplo, tamsulosin, prazosin, alfuzosin, naftopidil, urapidil e semelhantes). A proporção de peso do antagonista EP1 emvolvido na presente invenção e outros medicamentos não é limitado em particular. Arbitrariamente dois ou mais de outros medicamentos podem ser administrados em combinação.
Baseados no mecanismo acima descrito, os outros medicamentos que compensam e/ou aumentam o efeito da prevenção, tratamento e/ou melhoria de sintoma de uma disúria pelo uso do antagonista EP1 envolvido na presente invenção incluem não somente aqueles que têm até então sido encontrado, mas também que serão encontrados na base do mecanismo acima mencionado.
O uso da combinação do antagonista EP1 envolvido na presente invenção e outros medicamentos para os propósitos descritos acima, eles são usualmente administrados sistemicamente ou topicamente na forma de administração oral ou parenteral.
As doses do antagonista EP1 envolvidas na presente invenção variam dependendo da idade, peso corporal, sintoma, efeito terapêutico, via de administração e tempo de tratamento, como os compostos variam entre si. Geralmente, as doses por pessoa por administração a um adulto humano são de 1 ng a 100 mg até várias vezes por dia por administração oral. Alternativamente, eles são de 0,1 ng a 10 mg até várias vezes por dia por administração parenteral ou eles são administrados na veia continuamente a partir de 1 a 24 horas por dia.
Como acima mencionado, a dosagem depende de várias condições, e então existem casos em que doses menores que a variação como especificado acima podem ser suficientes ou doses maiores que a variação como especificado acima pode ser requerido.
O antagonista EP1 envolvido na presente invenção ou uma combinação do antagonista EP1 envolvido na presente invenção ou outros medicamentos podem ser administrados na composição de, por exemplo, composições sólidas ou composições líquidas para administração oral, ou injeções, preparações externas, supositórios, colírios ou inalantes, cada um dos quais são para administração parenteral.
As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, pílulas, cápsulas, pós dispersíveis, grânulos etc. As cápsulas incluem cápsulas duras e cápsulas moles.
Em tais composições sólidas para uso oral, um ou mais compostos ativos são misturados somente ou com um excipiente (por exemplo, lactose, manitol, glicose, celulose microcristalina, amido e semelhantes), um Iigador (por exemplo, hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, magnésio metasilicato aluminato e semelhantes), um agente desintegrante (por exemplo, celulose glicolato de cálcio e semelhantes), um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio e semelhantes), um estabilizador e um auxiliar de dissolução (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico e semelhantes), e então formulado em uma preparação na maneira convecional. Se necessário tais preparações podem ser revestidas com um agente de revestimento (por exemplo, sacarose, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes) ou eles podem ser revestidos com duas ou mais camadas de revestimento. Além disso, as composições sólidas para uso oral incluem cápsulas de materiais absorvíveis como gelatina.
As composições líquidas para administração oral incluem soluções farmaceutica
mente aceitáveis, suspensões, emulsões, xaropes e elixires etc. Em tais composições líquidas, um ou mais compostos ativos podem ser dissolvidos, suspensos ou emulsionados em diluentes comumente utilizados na técnica (por exemplo, água purificada, etanol ou uma mistura dos mesmos e semelhantes). Além de tais diluentes, as referidas composições tam10 bém contêm alguns aditivos, tais como agentes umidificantes, agentes de suspensão, agentes emulsificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, aroma, conservantes ou agentes tamponantes.
As preparações externas para administração parenteral incluem, por exemplo, pomadas, géis, cremes, emplastros, unguentos, agentes atomizados, inalações, pulverizadores etc. Eles incluem um ou mais compostos e são preparados por métodos conhecidos por si mesmos ou por métodos convencionais.
As pomadas são preparadas pelos métodos conhecidos por si mesmos ou por métodos convencionais. Por exemplo, eles são preparados por levigação ou fusão de um ou mais compostos ativos e substrato. O substrato para a pomada é selecionado a partir de um 20 conhecido ou usual. Ele inclui, por exemplo, um ácido graxo maior ou um éster de ácido graxo maior (por exemplo, ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oléico, éster do ácido adípico, éster do ácido mirístico, éster do ácido palmítico, éster do ácido esteárico, éster do ácido oléico e semelhantes), uma cera (por exemplo, cera de abelha amarela, espermacete, ceresina e semelhantes), um álcool maior (por exemplo, ce25 tanol, álcool estearílico, álcool cetoestearílico, álcool e semelhantes), um óleo silicone (por exemplo, dimetil polisiloxano e semelhantes), um hidrocarbono (por exemplo, petrolato hidrofílico, petrolato branco, Ianolina purificada, parafina líquida e semelhantes) um glicol (por exemplo, etileno glicol, dietileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol, macrogol e semelhantes), um óleo vegetal (por exemplo, óleo de rícino, óleo de oliva, óleo de gergelim, óleo 30 terebentina e semelhantes), um óleo animal (por exemplo, óleo de marta, óleo de gema de ovo, esqualano, esqualeno e semelhantes), água, e acelerador de absorção e um inibidor de irritação. Esses substratos são utilizados independentemente ou como misturas de dois ou mais. Além disso, tensoativos, agentes conservantes, estabilizadores, agentes antioxidantes, materiais de fragrância etc, podem ser contidos.
Os géis são preparados por métodos conhecidos por si mesmos ou por métodos
convencionais. Por exemplo, eles são preparados por fusão de um ou mais compostos ativos e substrato. O substrato para o gel é selecionado a partir de um conhecido ou usual. Ele inclui, por exemplo, um álcool inferior (por exemplo, etanol, isopropilálcool, e semelhantes), um agente geleificante (por exemplo, carbóxi metil celulose, hidróxietil celulose, hidróxipropil celulose, celulose de etila e semelhantes), um agente neutralizante (por exemplo, trietanolamina, diisopropanolamina e semelhantes), um tensoativo (por exemplo, monoestearato de 5 polietileno glicol e semelhantes), uma goma, água, um acelerador de absorção e um inibidor de irritação. Esses substratos são utilizados independentemente ou como mistura de dois ou mais. Além disso, agentes conservantes, agentes antioxidantes, materiais fragrantes etc, pode ser contidos.
Os cremes são preparados pelos métodos conhecidos por si mesmos ou por méto10 dos convencionais. Por exemplo, eles são preparados por fusão ou emulsificação de um ou mais compostos e substrato. O substrato para o creme é selecionado a partir de um conhecido ou usual. Ele inclui, por exemplo, um éster de ácido graxo maior, um álcool inferior, um hidrocarbono, um poliálcool (por exemplo, propileno glicol, 1,3-butileno glicol e semelhantes), um álcool maior (por exemplo, 2-hexildecanol, cetanol e semelhantes), um agente e15 mulsificante (por exemplo, éter polioxietileno alquila, éster de ácido graxo e semelhantes), água, um acelerador de absorção e um inibidor de irritação. Esses substratos são utilizados independentemente ou como mistura de dois ou mais. Além disso, agentes conservantes, agentes antioxidantes, materiais de fragrância etc, podem ser contidos.
Os emplastros são preparados pelos métodos conhecidos por si mesmos ou por 20 métodos convencionais. Por exemplo, eles são preparados por fusão de um ou mais compostos e substrato, e então a mistura é colocada em meio suporte. O substrato para o emplastro é selecionado a partir de um conhecido ou usual. Ele inclui, por exemplo, gelatina, metil celulose e semelhantes, um agente umidificante (por exemplo, uréia, glicerina, propilenoglicol e semelhantes), água, um agennte solubilizante, um espessante e um inibidor da 25 irradiação. Esses substratos são utilizados independentemente ou como mistura de dois ou mais. Além disso, agentes conservantes, agentes antioxidantes, materiais fragrância etc, podem ser contidos.
Os adesivos são preparados por métodos conhecidos por si mesmos ou por métodos convencionais. Por exemplo, eles são preparados por fusão de um ou mais compostos 30 ativos e substrato, e então deixados em meio suporte. O substrato para o adesivo é selecionado a partir de um conhecido ou usual. Ele inclui, por exemplo, um polímero substrato, uma gordura, um ácido graxo maior, um espessante e um inibidor da irritação. Esses substratos são utilizados independentemente ou como mistura de dois ou mais. Além disso, agentes conservantes, agentes antioxidantes, materiais fragrância etc, podem ser contidos.
Os unguentos são preparados por métodos conhecidos por si mesmos ou por mé
todos convencionais. Por exemplo, eles são preparados por dissolução, suspensão ou emulsificação de um ou mais compostos ativos em um ou mais selecionados a partir de água, álcool (por exemplo, etanol, polietileno glicol e semelhantes), um ácido graxo maior, uma glicerina, um sabão, um agente emulsificante, um agente suspensor etc. Os unguentos podem ainda conter agentes conservantes, agentes antioxidantes, materiais fragrância etc.
Os agentes atomizados, inalações e pulveriações podem compreender, em adição a um diluente comumente empregado, um estabilizador tal como bissulfeto de sódio e um tampão para dar a isotonicidade, por exemplo, um agente isotônico tais como cloreto de sódio, citrato de sódio ou ácido cítrico.
As injeções para administração parenteral incluem soluções, suspensões, emulsões e formas sólidas que são dissolvidas ou suspensas em um solvente para injeção antes do uso. Tais injeções são utilizadas por dissolução, suspensão ou emulsão de um ou mais compostos ativos em um solvente. Os solventes incluem, por exemplo, água destilada para injeção, solução salina fisiológica, óleo vegetal, propileno glicol, polietileno glicol, álcool tal como etanol, ou uma mistura dos mesmos. As injeções podem ainda compreender alguns aditivos, tais como agentes estabilizantes, solução de adjuvantes (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico, POLISORBATO 80 (marca registrada) e semelhantes), agentes de suspensão, agentes emulsificantes, agentes aliviadores, agentes tamponantes, conservantes, e semelhantes. Tais injeções podem ser produzidas por esterilização em um passo final, ou podem ser preparados por uma manipulação asséptica. Alternativamente, elas podem ser também fabricadas na forma de formas sólidas estéreis, por exemplo, produtos Iiofilizados, que podem ser dissolvidos em água estéril ou alguns outros diluentes estéreis para injeção antes do uso.
Os inalantes para administração parenteral incluem aerosol, pós para inalação ou líquidos para inalação. Os líquidos para inalação podem ser dissolvidos ou suspensos em água ou outro solvente apropriado antes do uso. Tais inalantes são preparados pelos méto25 dos conhecidos ou o outro solvente apropriado antes do uso. Tais inalantes são preparados pelos métodos conhecidos por si mesmos. Por exemplo, os líquidos para inalação são preparados poruso de aditivos apropriados tal como um antiséptico (por exemplo, cloreto de benzalcônio, éster do ácido para-hidroxibenzóico e semelhantes), um agente colorante, um agente tamponante (por exemplo, fosfato de sódio, acetato de sódio e semelhantes), um 30 agente isotonizante (por exemplo, cloreto de sódio, glicerina concentrada e semelhantes), um agente espessante (por exemplo, carboxivinilpolímero e semelhantes), ou uma celerador de absorção etc, se necessário.
Os pós para inalação são preparados por uso de aditivos apropriados tais como agente lubrificante (por exemplo, ácido estearínico e sal do mesmo e semelhantes), um agente Iigante (por exemplo, amido, dextrina e semelhantes), um agente diluente (por exemplo, lactose, celulose e semelhantes), um agente colorante, um antiséptico (por exemplo, cloreto de benzalcônico, éster do ácido para-hidroxibenzóico e semelhantes), um acelerador de absorção etc, se necessário.
Em casos onde os líquidos para inalação são administrados, um pulverizador (por exemplo, atomizador, nebulizador) é usualmente utilizado, e em casos onde os pós para inalação são administrados, um aparato de administração de inalação para agentes pós é usualmente utilizado.
As outras composições para administração parenteral incluem supositórios para administração intraretal e pessário para administração vaginal, cada uma das quais compreendem uma ou mais substâncias ativas e sãio preparadas por métodos conhecidos por si mesmos.
EXEMPLOS
De agora em diante, embora a presente invenção é detalhada por exemplos e exemplos de formulação, a presente invenção não limitada às mesmas. Nos seguintes exemplos, várias condições podem ser mudadas dentro da variedade em que não é desviado a partir de uma variação desta invenção. Métodos convencionais baseados nas técnicas biológicas básicas são utilizados para várias operações dos seguintes exemplos.
Exemplo 1: Medida da atividade antagonista EP1
As células expressando o receptor EP1 de camundongo foram plaqueadas em 104 células/poço em placas de 96 poços e cultivadas por 2 dias com 10% de soro fetal bovino (SFB)/ meio Eagle modificado alfa (σΜΕΜ) no incubador (37°C, 5% de CO2). As células fo20 ram lavadas com tampão fosfato, e tampão de carregamento (10% SFB / σΜΕΜ contendo Fura2/AM (5 μΜ), indometacina (20 μΜ) e probenecida (2,5 mM)) foi então adicionado a cada poço e células foram deixadas esperando por 1 hora. Tampão de carregamento de cada poço foi descartado e tampão de ensaio (Solução Salina Balanceada de Hanks (HBSS) contendo indometacina (2 μΜ), probenecida (2,5 mM), HEPES-NaPH (10 mM) e 25 0,1% de Albumina de Soro Bovino) foi adicionado a cada poço e placas foram deixadas em temperatura ambiente em uma sala escura por 1 hora. Subsequentemente, compostos da presente invenção (10 μί) ou PGE2 (10 μί) preparados com tampão de ensaio foram adicionados a cada poço em concentrações de cálcio intracelular foram medidas utilizando Sistema de Seleção de Droga Fluorescente (FDSS-4000, Hamamatsu Photonics Κ. K.). Mu30 danças na proporção de intensidade de fluorescência a 500 nm em células expostas a 2 comprimentos de excitação alternantes foi monitorada como mudanças em concentrações de cálcio intracelular.
Valores de IC50 foram calculados baseados na resposta de inibição da taxa de aumento nas concentrações de cálcio intracelular induzidos por PGE2 (100 nM) e foram utilizados como um índice de atividade antagonística de EP1. Os resultados são mostrados na seguinte Tabela 1.
Tabela 1 Compostos IC50 (μΜ) Composto A 0,0069 Composto B 0,0093 Composto C 0,0078 Composto D 0,0072 Composto E 0,021 Composto F 0,0041 Composto G 0,025 Composto H 0,0073 Composto I 0,0092 Composto J 0,0049 Composto K 0,0037 Composto L '0,0071 Exemplo 2: Avaliação em modelo animal de disúria induzida por infusão intravesical de adenosina trifosfato (de agora em diante, abreviado como ATP)
Após administração de anestesia cloridrato de cetamina (15 a 20 mg/kg), macacos cinomólogos machos (11 anos, 3 machos (símbolo “o” na fig. 1 e fig. 2 representa um indiví5 duo)) foram fixados em uma tabela de operação estereotáxica. O topo do catéter da bexiga foi conectado a um transdutor de pressão através de uma válvula de três aberturas, uma pressão intravesical foi gravada utilizando um amplificador de distorção e um gravador. A outra terminação do stopcock de três vias foi conectada a uma seringa para infusão intravesical ao qual uma bomba de infusão foi conectada e um tubo de extensão que satisfez salina 10 fisiológica para remover urina residual a partir da bexiga.
A salina fisiológica foi infundida na bexiga em uma taxa de infusão de 1,5 a 7,0 mL/min, e imediatamente após compleção de urinar, a infusão intravesical foi terminada e urina residual foi removida (de agora em diante, os procedimentos acima são assumidos cistometria simplificada) e os procedimentos foram repetidos. Após repetir cistometria simpli15 ficada por salina fisiológica duas vezes ou mais, cistometria simplificada com solução de ATP (0,01 a 1,0 mmol/L) foi repetida duas vezes ou mais. E após administração subcutânea do composto A (0,1 mg/1 mL/ kg), cistometria simplificada foi conduzida utilizando solução de ATP. Taxa de fluxo urinário (volume de urina por tempo de urinação (mL/seg)) e taxa de urina residual (volume de urina residual por volume de urina (%)) foram calculados para ca20 da dos cistometria simplificada antes da perfusão de ATP, após perfusão de ATP e após a perfusão de ATP conduzida após a administração do composto A. Os resultados são mostrados na fig. 1 e fig. 2.
O composto A recuperou a taxa de fluxo urinário diminuído por ATP, e diminuiu a taxa de urina residual.
Exemplo 1 de formulação:
Ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)arriino]indan-5-iloximetil]benzóico (5,0 g), carboximetilcelulose de cálcio (20 g), estearato de magnésio (10 g) e celulose microcristalina (920 g) foram misturados em um método convencional e retirados para dar 10.000 comprimidos cada contendo 0,5 mg de ingrediente ativo.
Exemplo 2 de formulação:
Ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2-tiazolilsulfonil)amino]indan-5-íloximetil]benzóico (2,0 g), Mannit (500 g) e água destilada (10 L) foram misturadas em um método convencional e a solução é esterilizada em um método convencional, seguido por seu enchimento em frascos, cada um contendo 1 mL e Iiofilizados em um método convencional para obter
10.000 frascos, cada contendo 0,2 mg de ingrediente ativo.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
Antagonista EP1 da presente invenção é efetiva para prevenção, tratamento e/ou melhora de sintoma de uma disúria (por exemplo, fluxo lento, divisão ou gotejamento da corrente urinária, corrente intermitente, indecisão, tensão para urinar, gotejamento final).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Fig. 1 mostra taxa de fluxo urinário (mL/seg) antes da perfusão de ATP (linha basal), após perfusão de ATP (ATP) e após a perfusão de ATP conduzida após a administração do composto A (composto A).
Fig. 2 mostra taxa de urina residual (%) antes da perfusão de ATP (linha basal), após perfusão de ATP (ATP) e após perfusão de ATP conduzida após administração do composto A (composto A).

Claims (8)

1. Agente para prevenção, tratamento e/ou melhora de sintoma de uma disúria CARACTERIZADO pelo fato de compreender um composto representado pela fórmula (I): uma alquilaC1-6, 5-tetrazoil, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolil, -CH2OH ou 5-oxo-1,2,4-tiadiazolil; R2 representa um átomo de hidrogênio, metila, metóxi ou cloro; R3 e R4 representa uma combinação de (1) metila e metila, (2) metila e cloro, (3) cloro e metila ou (4) trifluormetila e um átomo de hidrogênio ou R3 e R4 formam (5) ciclopenteno, (6) cicloexeno ou (7) um anel benzeno junto com o átomo de carbono ao qual eles se ligam; R5 representa isopropila, isobutila, 2-metil-2-propenila, ciclopropilmetila, metila, etila, propila, 2-propenila ou 2-hidróxi-2-metilpropila; Ar representa tiazolil opcionalmente substituído por resíduo metila, piridila ou 5- metil-2-furila; n é 0 ou 1 em que n é 0 em casos onde R1 é 5-tetrazolil, 5-oxo-1,2,4-oxadiazolil ou 5-oxo-1,2,4-tiadiazolil, um sal dos mesmos, um solvato dos mesmos ou uma pró-droga dos mesmos.
2. Agente, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula (I) é ácido 3-metil-4-[6-[N-isobutil-N-(2- tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]benzóico ou ácido 4-[6-[N-isobutil-N-(4-metil-2- tiazolilsulfonil)amino]indan-5-iloximetil]benzóico.
3. Agente, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sintoma de disúria é fluxo lento, divisão ou gotejamento da corrente urinária, corrente intermitente, indecisão, tensão para urinar e/ou gotejamento final.
4. Agente, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma ação contráctil no músculo detrusor e a ação enfraquecedora na resistência de saída da bexiga.
5. Agente, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de aumentar a taxa de fluxo urinário e/ou diminuir a taxa de urina residual.
6. Medicamento CARACTERIZADO pelo fato de compreender uma combinação de um composto representado pela fórmula (I), um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pró-droga do mesmo e um antagonista do receptor a1 e/ou um inibidor da acetilcolinesem que R1 representa -COOR1'1 em que R1'1 representa um átomo de hidrogênio ou terase.
7. Método para prevenção, tratamento e/ou melhora de sintoma de uma disúria, CARACTERIZADO, pelo fato de ,compreender a administração de uma quantidade efetiva de um composto representado pela fórmula (I), um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pró-droga do mesmo a um mamífero.
8. Uso de um composto representado pela fórmula (I), um sal do mesmo, um solvato do mesmo ou uma pró-droga do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um agente para prevenção, tratamento e/ou melhora de sintoma de disúria.
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