BRPI0808383A2 - Cemento ósseo, e, método para formar o mesmo. - Google Patents
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Description
I “CEMENTO ÓSSEO, E, MÉTODO PARA FORMAR O MESMO” PEDIDO RELACIONADO
Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. de Número Serial 60/904.673 depositado 5 aos 2 de Março de 2007 e intitulado "PMMA CEMENT WITH ADAPTED MECHANICAL PROPERTIES" e ao Pedido de Patente Provisório U.S. de Número Serial 60/967.052 depositado aos 31 de Agosto de 2007 e intitulado "PMMA CEMENT WITH ADAPTED MECHANICAL PROPERTIES", cujos pedidos são aqui incorporados como referências.
FUNDAMENTOS
Fraturas de compressão vertebral em pacientes osteoporóticos são tipicamente tratadas por um procedimento cirúrgico conhecido como vertebroplastia. Neste procedimento o corpo vertebral fraturado é aumentado com um cemento ósseo. O cemento ósseo polimeriza e endurece sob injeção 15 para dentro do corpo vertebral e estabiliza a fratura. Para o paciente o alívio da dor é costumeiramente imediato e procedimentos de vertebroplastia são caracterizados por uma alta taxa de sucesso.
Tipicamente, um cemento ósseo é preparado diretamente antes da injeção por misturação de pó de cemento ósseo (e.g., poli(metacrilato de 20 metila) (PMMA)), um monômero líquido (e.g., monômero de metacrilato de metila (MMA)), um agente de contraste d raios-x (e.g., sulfato de bário), e um ativador da reação de polimerização (e.g., N,N-dimetil-p-toluidina) para formar uma mistura fluida. Outros aditivos incluindo mas não limitados a estabilizadores, drogas, cargas, corantes e fibras também podem ser incluídos 25 no cemento ósseo. Visto que os componentes reagem sob misturação, imediatamente acarretando a polimerização, os componentes do cemento ósseo precisam ser mantidos separados uns dos outros até que o usuário esteja pronto para formar o cemento ósseo desejado. Uma vez misturados, o usuário precisa trabalhar muito rapidamente porque o cemento ósseo solidifica e endurece de modo rápido.
Outros exemplos de composições de cemento ósseo e/ou seus usos são discutidos em Pat. U.S. No. 7.138.442; Pat. U.S. No. 7.160.932; Pat. U.S. No. 7.014.633; Pat. U.S. No. 6.752.863; Pat. U.S. No. 6.020.396; Pat.
U.S. No. 5.902.839; Pat. U.S. No. 4.910.259; Pat. U.S. No. 5.276.070; Pat. U.S. No. 5.795.922; Pat. U.S. No. 5.650.108; Pat. U.S. No. 6.984.063; Pat. U.S. No. 4.588.583; Pat. U.S. No. 4.902.728; Pat. U.S. No. 5.797.873; Pat. U.S. No. 6.160.033; e EP 0.701.824, cujas revelações são aqui incorporadas como referências.
O módulo elástico de cementos ósseos de PMMA típicos fica
ao redor de 2-4 GPa, enquanto que o módulo elástico de osso esponjoso osteoporótico fica dentro da 0,1-0,5 GPa. Esta desigualdade em dureza é geralmente percebida como favorecendo a fratura subseqüente dos corpos vertebrais que são adjacentes ao corpo vertebral aumentado.
Portanto um objetivo da invenção é obter um cemento ósseo
com uma dureza reduzida que está adaptado para a dureza do osso circundante. Considera-se que isto é um modo eficiente de reduzir o risco de fraturas de corpo vertebral adjacente após aumento dos corpos vertebrais.
Redução da dureza pela introdução de fases não-miscíveis, tais como componentes aquosos, no PMMA sob polimerização é bem conhecida e tem sido descrita antes. Isto acarreta uma estrutura macroporosa com dureza reduzida.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a um cemento ósseo incluindo um 25 monômero e uma substância que é substancialmente miscível com o monômero e substancialmente não contribui para uma reação de polimerização. Em uma modalidade da invenção, a substância é N-metilpirrolidona. Em outra modalidade, a substância é dimetil-sulfóxido (DMSO). Em outra modalidade, a substância é polietileno glicolídeo (PEG). Em outra modalidade, a substância é celulose e derivados de celulose. Em outra modalidade, a substância é uma mistura ou mescla de substâncias mencionadas ou outras substâncias comparáveis. Em outra modalidade, a substância reduz a densidade de reticulação do cemento ósseo. Em outra 5 modalidade, a substância cria uma estrutura microporosa no cemento ósseo. Em outra modalidade, o cemento ósseo adicionalmente inclui polimerização do monômero. Em outra modalidade, uma porção do monômero é substituída pela substância durante polimerização. Em outra modalidade, substituição do monômero pela substância dá um decréscimo na dureza do cemento ósseo.
A invenção também se refere a um cemento ósseo incluindo
metacrilato de metila e N-metil-pirrolidona. Em uma modalidade da invenção a percentagem em volume do metacrilato de metila que é substituído por NMP, DMSO, PEG ou outras substâncias análogas está dentro da faixa de 20%-60%. Um exemplo específico inclui uma substituição percentual em volume de 25%. O volume de MMA pode ser substituído quer por uma das substâncias puras mencionadas acima quer por uma mistura destas substâncias. Em outra modalidade da invenção, uma dureza do cemento ósseo está entre cerca de 100 MPa e cerca de 2000 MPa. Em outra modalidade da invenção, uma dureza do cemento ósseo está entre cerca de 100 MPa e cerca de 1500 MPa. Em outra modalidade da invenção, uma dureza do cemento ósseo está entre cerca de 500 MPa e cerca de 1200 MPa. Em outra modalidade da invenção, um limite de escoamento do cemento ósseo é de cerca de 30 MPa a cerca de 100 MPa. Em outra modalidade da invenção, um limite de escoamento do cemento ósseo é de cerca de 30 MPa a cerca de 80 MPa.
DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS
Fig. 1 é um gráfico mostrando a dureza e o limite de escoamento de cementos ósseos de acordo com uma modalidade da presente invenção; Fig. 2 é um gráfico mostrando o comportamento de endurecimento de cementos ósseos de acordo com uma modalidade da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção refere-se a um cemento ósseo de polímero
ou de um seu derivado tendo propriedades mecânicas melhoradas que está adaptado para osso ou osso osteoporótico. Em uma modalidade da invenção, o cemento ósseo de polímero é PMMA. As propriedades mecânicas melhoradas são alcançadas pela adição de um solvente totalmente miscível IO que não reage com o PMMA no monômero MMA reativo. Assim fazendo, a densidade de reticulação do material e a dureza podem ser reduzidas.
A presente invenção é baseada no uso de uma substância que é totalmente miscível com o monômero e está, portanto, molecularmente dissolvida no PMMA após a polimerização. Contudo, devido à sua não15 reatividade, isto leva a uma redução na densidade de reticulação final e/ou a um material com uma estrutura microporosa e, portanto, a dureza do material é reduzida. Após implantação e polimerização total do material, a substância abaixadora da reticulação pode ser gradualmente substituída por fluidos corporais.
Este conceito foi testado pela substituição de quantidades
diferentes do monômero reativo por N-metil-pirrolidona (NMP), que não contribui para a reação de polimerização. Teste mecânico subseqüente de amostras de PMMA produzidas nesta maneira mostrou uma redução em dureza maior do que cerca de 50% em algumas modalidades.
O efeito descrito de abaixamento da dureza do material pode
ser obtido com qualquer solvente que seja miscível com o monômero de PMMA mas não contribui para a reação de polimerização. Outro exemplo de um tal solvente é Dimetil-sulfóxido (DMSO). Em outras modalidades, uma variedade de solventes também pode ser prevista. Em outra modalidade, substâncias tais como PEG, celulose, derivados de celulose ou suas misturas podem ser adicionadas.
Ademais, o presente conceito não é limitado aos cementos de PMMA, ele pode ser aplicado a uma ampla variedade de derivados de PMMA, e.g. modificações nas quais grupos Estireno são construídos dentro da estrutura principal do polímero. O mesmo conceito também se aplica aos cementos que não são baseados na química de acrilato.
Um material como descrito acima, com propriedades mecânicas adaptadas àquelas de e.g. osso osteoporótico pode ser usado em qualquer indicação, onde osso necessita ser aumentado, e.g. o fêmur proximal, o úmero proximal, ossos longos, corpos vertebrais ou semelhantes..
Como mostrado pelos dados em Tabela 1, os cementos ósseos de acordo com as modalidades da presente invenção que incluem NMP exibem um decréscimo em dureza quando comparados com o cemento ósseo 15 sem NMP. O decréscimo em dureza ocorre como um resultado da substituição de um pouco do monômero MMA por NMP. De acordo com algumas modalidades, pela substituição de uma parte do monômero MMA líquido reativo por solvente orgânico não-reativo NMP durante polimerização, a densidade de reticulação no material final foi abaixada e portanto a dureza do 20 material foi reduzida. Em outras modalidades, a NMP pode atuar como uma fase formadora de poro, resultando em cemento ósseo tendo uma estrutura microporosa. Como discutido acima, um decréscimo em dureza é um modo eficiente de reduzir o risco de fraturas de corpo vertebral adjacente em procedimentos de vertebroplastia.
Em algumas modalidades, os cementos ósseos incluindo NMP
demonstram um aumento em tempo de endurecimento. Isto é, o tempo para o cemento ósseo endurecer e solidificar é mais longo para os cementos tendo um componente NMP. Em algumas modalidades, um aumento em tempo de endurecimento permite maior tempo de trabalho para o usuário, que pode aumentar a segurança de procedimentos cirúrgicos.
Em adição à dureza reduzida, outra propriedade que é influenciada pela modificação mencionada é a temperatura de polimerização máxima da polimerização exotérmica de PMMA. Tipicamente, a 5 polimerização do PMMA pode gerar calor suficiente e aumentar a temperatura do cemento ósseo em um tal grau que causa necrose de tecido. Devido ao fato de que os cementos ósseos da presente invenção incluem um teor mais baixo de monômero (MMA), que é o componente que gera o calor durante a reação de polimerização, a temperatura de polimerização máxima 10 pode ser abaixada. Isto é particularmente vantajoso porque a necrose de tecido pode ser reduzida ou evitada quando o cemento ósseo da presente invenção é usado, que permite a utilização do cemento ósseo em áreas do corpo que são particularmente sensíveis ao calor. Por exemplo, necrose de osso ou necrose de outro tecido pode ser um problema substancial durante reconstrução 15 cranial onde o cemento ósseo pode contatar a dura mater, devido à delicadeza dos tecidos e das estruturas ósseas. Uso de um cemento ósseo tendo geração de calor reduzida é portanto particularmente desejável nestas áreas.
Outra vantagem do cemento ósseos da presente invenção é a redução potencial na toxicidade da composição. Monômeros de cemento 20 ósseo, incluindo metacrilato de metila, liberam vapores tóxicos que podem ser irritantes para os olhos e o sistema respiratório. Ademais, monômeros acrílicos podem irritar a pele, e contato com concentrações diminutas pode causar sensibilização. Portanto, visto que o cemento ósseo da presente invenção usa uma quantidade menor de monômero, o potencial para os 25 problemas acima ocorrerem enquanto se usa o cemento ósseo da presente invenção pode ser reduzido.
Em algumas modalidades da presente invenção, o cemento ósseo pode ser útil para vertebroplastia. As mencionadas propriedades mecânicas de comportamento de endurecimento, propriedades térmicas e mecânicas especialmente aumento do tempo de manuseio (mais tempo para o cirurgião e portanto maior segurança), abaixamento da dureza (evitando desigualdade de propriedade mecânica do osso com a do cemento) e redução da temperatura de polimerização (redução de necrose de tecido) são
r
propriedades importantes para cemento usando em vertebroplastia. E possível, que todas estas exigências possam ser atendidas pela substituição de um pouco do monômero MM A por NMP.
EXEMPLO
O seguinte exemplo foi realizado usando cemento de PMMA 10 comercial Vertecem. Vertecem é um cemento ósseo acrílico radiopaco, de endurecimento rápido, para uso em vertebroplastia percutânea. A fase fluida é composta de 97,6% de metacrilato de metila (MMA), 2,4% de N,N-dimetil-ptoluidina como ativador e quantidades muito pequenas (20 ppm) de hidroquinonas como estabilizador. O pó de polímero é composto de 64,4% de 15 PMMA, 0,6% de peróxido de benzoíla que inicia a polimerização, 25% de sulfato de bário como agente radiopaco e 10% de hidroxiapatita.
A fase fluida de monômero MMA foi parcialmente substituída por solvente orgânico NMP em quantidades diferentes. NMP é totalmente miscível com o monômero MMA fluido. As quantidades de MMA, e NMP, e PMMA usadas nas composições diferentes são listadas em Tabela 1.
Tabela 1
Nome da MMA/ml NMP /ml pó de Dureza / Limite de amostra PMMA / g MPa Média escoamento / MPa Médio 0% 10 0 21 2384 78 20% 8 2 21 1838 86 30% 7 3 21 752 52 50% 5 5 21 456 37 60% 6 4 21 320 24 O monômero MMA e NMP foram pré-misturados para formarem uma mistura fluida. Subseqüentemente a mistura fluida foi misturada com o pó de PMMA para formar uma pasta. Para preparar as amostras para teste mecânico, moldes cilíndricos de Teflon® (20 mm de altura, 6 mm de diâmetro) foram cheios com a pasta. Os cilindros endurecidos foram então removidos do molde, serrados e moídos para o comprimento de
12 mm, estas dimensões correspondem às exigências do padrão ISO 5833. Após armazenagem das amostras em água por 6 dias na temperatura ambiente elas foram submetidas ao teste de compressão mecânica de acordo com o padrão ISO 5833. O módulo elástico e o limite de escoamento foram determinados de acordo com o padrão mencionado e são apresentados em Figura 1. Resultados são mostrados em Figurai, ilustrando tendências versus percentagem de MMA que é substituído por NMP.
Para a investigação do comportamento de endurecimento das composições de cemento, 3 ml do cemento ósseo misturado foram adicionados em um reômetro rotativo com um sistema de medição em vão duplo feito sob encomenda e dados reológicos foram registrados diretamente em um computador para 24 porções de cemento. Os dados reais da parte (semelhante a fluido) de viscosidade complexa versus tempo são apresentados
Claims (17)
1. Cemento ósseo, caracterizado pelo fato de que compreende: um monômero; e uma substância, em que a substância é substancialmente miscível com o monômero, e sendo que a substância substancialmente não contribui para uma reação de polimerização.
2. Cemento ósseo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância é N-metil-pirrolidona.
3. Cemento ósseo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância é dimetil-sulfóxido (DMSO).
4. Cemento ósseo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância é polietileno glicolídeo (PEG).
5. Cemento ósseo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância é celulose ou derivados de celulose.
6. Cemento ósseo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a substância inclui uma mistura ou mescla de substâncias escolhidas de um grupo consistindo de N-metil-pirrolidona, dimetil-sulfóxido (DMSO), polietileno glicolídeo (PEG), celulose, e derivados de celulose, em uma concentração eficaz para formar uma estrutura microporosa no cemento ósseo.
7. Cemento ósseo, caracterizado pelo fato de que compreende: uma quantidade de monômero de metacrilato de metila; um agente polimerizador de metacrilato de metila; e N-metil-pirrolidona para modificar a reação de polimerização entre o monômero de metacrilato de metila e o agente polimerizador; em que uma quantidade de N-metil-pirrolidona é selecionada para modificar um módulo elástico do cemento ósseo para igualar a um módulo elástico de osso, em que a quantidade de N-metil-pirrolidona compreende uma quantidade de cerca de 25% de um volume de componente líquido total.
8. Cemento ósseo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a N-metil-pirrolidona compreende uma quantidade entre 20% e 30% de um volume de componente líquido total.
9. Cemento ósseo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que um módulo elástico do cemento ósseo está entre 50 MPa e 2000 MPa.
10. Cemento ósseo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de estar com propriedades mecânicas adaptadas para uso em osso osteoporótico, um fêmur proximal, um úmero proximal, outros ossos longos, ou corpos vertebrais.
11. Método para formar cemento ósseo, caracterizado pelo fato de compreender: formar uma fase fluida, incluindo misturar um monômero e um agente polimerizador; adicionar uma fase em pó na fase fluida; identificar uma propriedade mecânica de osso; e adicionar uma substância miscível na fase fluida, para modificar uma propriedade mecânica de cemento ósseo curado para substancialmente igualar com a propriedade mecânica de osso.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de adicionalmente incluir adicionar um agente radiopaco na fase fluida.
13. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a adição da fase em pó na fase fluida inclui adicionar pó de poli(metacrilato de metila) (PMMA) na fase fluida.
14. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a adição de fase em pó na fase fluida inclui adicionar pó de hidroxiapatita na fase fluida.
15. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a adição da substância miscível na fase fluida, para modificar a propriedade mecânica do cemento ósseo curado inclui adicionar uma substância miscível na fase fluida, para modificar um módulo elástico de cemento ósseo curado para substancialmente igualar a um módulo elástico de osso.
16. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a adição da substância miscível na fase fluida, para modificar a propriedade mecânica do cemento ósseo curado inclui adicionar uma substância miscível na fase fluida, para modificar uma tensão de escoamento compressivo de cemento ósseo curado para substancialmente igualar a uma tensão de escoamento compressivo de osso.
17. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de adicionalmente incluir substituir a substância miscível por água após a cura para formar microporos no cemento ósseo curado para modificar uma propriedade mecânica de cemento ósseo curado.
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