BRPI0808450A2 - Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto - Google Patents

Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para preparar um composto Download PDF

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James Stewart Scott
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Paul Robert Owen Whittamore
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Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO”
Esta invenção diz respeito a compostos químicos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Estes compostos possuem atividade inibitória de enzima ΙΙ-β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo I (I^HSDl) humana e consequentemente têm valor no tratamento de estados de doença incluindo síndrome metabólica e são úteis em métodos de tratamento de um animal de sangue quente, tal como o ser humano. A invenção também diz respeito a processos para a fabricação dos ditos compostos, a composições farmacêuticas que os contenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos para inibir lipHSDl em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
Glicocorticóides (cortisol em ser humano, corticosterona em roedores) são hormônios contra reguladores isto é, eles opõem-se às ações de insulina (Dallman MF5 Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). Eles regulam a expressão de enzimas hepáticas envolvidas em gliconeogênese e aumentam o suprimento de substrato liberando-se glicerol do tecido adiposo (lipólise aumentada) e aminoácidos do músculo (síntese de proteína diminuída e degradação de proteína aumentada). Glicocorticóides também são importantes na diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos maduros que são capazes de armazenar triglicerídeos (Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 3188- 3196). Isto pode ser crítico em estados de doença onde glicocorticóides induzidos por “estresse” são associados com obesidade central que por si só é um fator de risco forte para diabete tipo 2, hipertensão e doença cardiovascular (Bjomtorp P & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85).
Agora é bem estabelecido que a atividade de glicocorticóide é controlada não simplesmente pela secreção de cortisol mas também no nível tecidual por interconversão intracelular de cortisol ativo e cortisona inativa pelas 11-beta hidroxiesteróide desidrogenases, 11PHSD1 (que ativa a cortisona) e 11 pHSD2 (que inativa o cortisol) (Sandeep TC & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). Assim este mecanismo pode ser importante em seres humanos foi inicialmente mostrado usando 5 tratamento com carbenoxolona (um medicamento anti-úlcera que inibe tanto
I IPHSDl quanto 2) que (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159) leva à sensibilidade de insulina aumentada indicando que lipHSDl pode estar favoravelmente regulando os efeitos da insulina diminuindo-se níveis teciduais de glicocorticóides ativos (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159).
Clinicamente, a síndrome de Cushing está associada com excesso de cortisol que por sua vez está associado com intolerância à glicose, obesidade central (causada por estimulação de diferenciação de pré-adipócito neste depósito), dislipidemia e hipertensão. Síndrome de Cushing mostra 15 vários paralelos claros com síndrome metabólica. Ainda que a síndrome metabólica não está geralmente associada com níveis de cortisol circulantes em excesso (Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109- 4114) a atividade de 11PHSD1 anormalmente alta dentro dos tecidos seria esperada ter o mesmo efeito. Em homens obesos foi mostrado que apesar de 20 ter níveis de cortisol plasmático similares ou mais baixos do que controles deficientes, a atividade de 11PHSD1 na gordura subcutânea foi muito realçada (Rask E et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). Além disso, a gordura central, associada com a síndrome metabólica expressa níveis muito mais altos de atividade de 11 PHSDl do que a gordura subcutânea 25 (Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213). Assim parece ser uma ligação entre glicocorticóides, I ípHSDl e a síndrome metabólica.
Camundongos knock-out de I IpHSDl mostram ativação induzida por glicocorticóide atenuada de enzimas gliconeogênicas em resposta à abstinência e níveis de glicose plasmático mais baixos em resposta ao estresse ou obesidade (Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929) indicando a utilidade de inibição de lipHSDl na redução da produção de glicose plasmática e glicose hepática em diabete tipo
2. Além disso, estes camundongos expressam um perfil de lipoproteína anti5 aterogênico, tendo triglicerídeos baixos, níveis de colesterol HDL aumentados e apo-lipoproteína AI aumentados. (Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). Este fenótipo é devido a uma expressão hepática aumentada de enzimas do catabolismo de gordura e PPARa. Novamente isto indica a utilidade da inibição de I IpHSDl no tratamento da dislipidemia da 10 síndrome metabólica.
A demonstração mais convincente de uma ligação entre a síndrome metabólica e 11PHSD1 vem de estudos recentes de camundongos trangênicos que super-expressam 11 PHSDl (Masuzaki H et al. 2001; Science 294, 2166-2170). Quando expressados sob o controle de um promotor 15 específico de adipose, camundongos trangênicos de lipHSDl têm níveis de adipose elevados de corticosterona, obesidade central, diabete resistente à insulina, hiperlipidemia e hiperfagia. O mais importantemente, os níveis aumentados de atividade de 11PHSD1 na gordura destes camundongos são similares àqueles observados em pacientes obesos. A atividade de 11 PHSDl 20 hepática e níveis de corticosterona plasmáticos foram normais, entretanto, níveis da veia porta hepática de corticosterona foram aumentados 3 vezes e é considerado que isto é a causa dos efeitos metabólicos no fígado.
Especialmente, agora está claro que a síndrome metabólica completa pode ser imitada em camundongos simplesmente superexpressandose 11PHSD1 na gordura sozinha em níveis similares àqueles em homens obesos.
A distribuição tecidual de I IpHSDl é muito difundida e conflitante com aquela do receptor de glicocorticóide. Assim, a inibição de 11PHSD1 pode opor-se potencialmente aos efeitos dos glicocorticóides em vários papéis fisiológicos/patológicos. lipHSDl está presente no músculo esquelético humano e oposição de glicocorticóide aos efeitos anabólicos da insulina em alteração da proteína e metabolismo da glicose são bem documentados (Whorwood CB et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 5 2296-2308). O músculo esquelético portanto deve ser um alvo importante para a terapia com base em 11 PHSDl.
Glicocorticóides também diminuem a secreção da insulina e isto pode exacerbar os efeitos da resistência à insulina induzida por glicocorticóide. Ilhotas pancreáticas expressam lipHSDl e carbenoxolona 10 pode inibir os efeitos de 11-desidocorticosterona na liberação de insulina (Davani B et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844). Assim no tratamento de diabete inibidores de I IpHSDl podem não agir apenas no nível tecidual na resistência à insulina mas também aumentam a secreção de insulina por si só.
Desenvolvimento esquelético e função óssea também são
regulados por ação de glicocorticóide. 11 PHSDl está presente em osteoclastos e osteoblastos do osso humano e o tratamento de voluntários saudáveis com carbenoxolona mostrou uma diminuição em marcadores de reabsorção óssea sem nenhuma mudança em marcadores de formação óssea 20 (Cooper MS et al 2000; Bone 27, 375-381). A inibição da atividade de lipHSDl no osso pode ser usada como um mecanismo protetor no tratamento de osteoporose.
Glicocorticóides também podem estar envolvidos em doenças do olho tais como glaucoma. 11PHSD1 mostrou afetar a pressão intraocular em seres humanos e a inibição de 11 PHSDl pode ser esperada aliviar a pressão intraocular aumentada associada com o glaucoma (Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042).
Parece ser uma ligação convincente entre 11 PHSDl e a síndrome metabólica tanto em roedores quanto em seres humanos. A evidência sugere que um medicamento que especificamente inibe 11 PHSDl em pacientes diabéticos tipo 2 obesos diminuirá a glicose no sangue reduzindo-se a gliconeogênese hepática, reduzirá a obesidade central, melhorará o fenótipo de lipoproteína aterogênico, diminuirá a pressão 5 sanguínea e reduzirá a resistência à insulina. Efeitos da insulina no músculo serão realçados e a secreção da insulina a partir de células beta da ilhota também pode ser aumentada.
Correntemente existem duas definições reconhecidas principais de síndrome metabólica.
I) A definição do Painel de Tratamento de Adulto (ATP III
2001 JMA) da síndrome metabólica indica que ela está presente se o paciente tiver três ou mais dos sintomas seguintes:
Cintura medindo pelo menos 40 polegadas (102 cm) para homens, 35 polegadas (88 cm) para mulheres;
Níveis de triglicerídeo no soro de pelo menos 150 mg/dl (1,69
mmol/1);
Níveis de colesterol HDL de menos do que 40 mg/dl (1,04 mmol/1) em homens, menos do que 50 mg/dl (1,29 mmol/1) em mulheres;
Pressão sanguínea de pelo menos 135/80 mm Hg; e/ou Açúcar no sangue (glicose sérica) de pelo menos 110 mg/dl (6,1 mmol/1).
2) O conselho WHO recomendou a definição seguinte que não significam relações causais e é sugerida como uma definição de trabalho a ser melhorada em curso devido:
O paciente tem pelo menos uma das condições seguintes: intolerância à glicose, tolerância à glicose prejudicada (IGT) ou diabete melito e/ou resistência à insulina; junto com dois ou mais dos seguintes: Pressão Arterial Elevada;
Triglicerídeos plasmáticos elevados Obesidade central Microalbuminúria
Verificou-se que os compostos definidos na presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, são inibidores de 11 PHSDl eficazes, e consequentemente têm valor no tratamento de estados de doença 5 associados com síndrome metabólica. Nós também descobrimos que os compostos da invenção têm propriedades melhoradas, que os tomariam melhores candidatos para o uso como produtos farmacêuticos. Por exemplo, no geral os compostos da invenção têm boa biodisponibilidade oral embora retendo a potência. Portanto este grupo de compostos seria esperado fornecer 10 exposição oral superior em uma dose mais baixa e deste modo seria particularmente adequado para o uso no tratamento ou prevenção de uma doença ou condição médica tratável inibindo-se 113HSD1.
Os compostos da invenção também podem ter potência superior e/ou propriedades físicas vantajosas e/ou perfis de toxicidade 15 favoráveis e/ou perfis metabólicos favoráveis em comparação com outros inibidores de lipHSDl conhecidos na técnica. Por exemplo, no geral os compostos da presente invenção têm níveis de medicamento livre aceitáveis como medido por experimentos de ligação de proteína plasmática.
Consequentemente é fornecido um composto da fórmula (1):
O
(1)
em que:
Q é O, S ou uma ligação simples;
R1 é alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.7, heterociclila, arilalquila C1.3, heteroarilalquila C1.3, cicloalquila C3_7alquila Ci_3, cicloalquila C3.7alquenila C2-3 ou cicloalquila C3.7alquinila C2-3, [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1.3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi Ci_3, alquila C^3S(O)n- (em que n é 0, 1,2 5 ou 3), R5CON(Rs)-, (R5)(R5v)NC(O)-, R5C(O)O-, R5OC(O)-, (R5’)(R5”)NC(0)N(R5’“)-, R5S02N(R5>, e (R5’)(R5”)NS02- (em que R5 é alquila C 1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halo ou ciano; e
55 5”
R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi C1.3, carbóxi e
5* 5” ·
ciano ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros)];
Λ
R é selecionado de heterociclila, cicloalquila C3_7(CH2)m-, e policicloalquila C6-i2(CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6);
Λ
R é selecionado de hidrogênio, alquila C 1.4 cicloalquila C3.5 e cicloalquilmetila C3.5 (cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor);
R2 e R3 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um sistema de anel mono, bicíclico ou ligado em ponte saturado opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é opcionalmente fundido 25 a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R ;
6 7
R° e R' são independentemente selecionados de hidroxila, halo, oxo, carbóxi, ciano, trifluorometila, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9’)-, (R9 )(R9,,)NC(0)-, (R9’)(R9”)N-, R9S(O)a- em que a é 0 a 2, R9 OC(O)-, (R9’)(R9”)NS02-, R9SO2N(Rr)-, (R9’)(R9”)NC(0)N(R9’“)-, fenila e heteroarila [em que os grupos fenila e heteroarila são opcionalmente fundidos a um fenila, heteroarila ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C 1.4, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi Cm, alcóxi Ci_4alquila Cm, amino, alquilamino N-Cm, di-N,N-(alquila Ci.4)amino, alquilcarbamoíla NCm, di-N,N-(alquila Ci_4)carbamoila, alquila C^4S(O)r-, alquila Ci_4S(0)ralquila Cm (em que r é 0, 1 ou 2)];
R9 é independentemente selecionado de alquila Ci_3 opcionalmente substituído por hidroxila, halo, alcóxi Cm, carbóxi ou ciano;
Q» Q» Λ»»
R , R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C 1.3 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi Cm» carbóxi e ciano);
A é um anel de fenila ou heteroarila (o anel de fenila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído em átomos de carbono do anel por 1, 2 ou 3 grupos R10 e em um nitrogênio no anel disponível em um grupo heteroarila por R11);
R10 é independentemente selecionado de alquila Cm, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi C 1.4, alcóxi Ci.4alquila Ci_4, amino, alquilamino N-Cm, di-N,N-(alquila Ci.4)amino, alquilcarbamoíla N-C 1.4, di-N,N-(alquila Ci.4)carbamoila, alquila CmS(O)s-, alquila Ci_4S(0)salquila Cm (em que s é 0, 1 ou 2)];
R11 é independentemente alquila Ci_3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor; X é uma ligação direta, cicloalcandiila C3.4, cicloalcanilideno C3.4,-C(R12)(Rn)-, -C(R12)(R13)C(R14)(Ris)-, -CH2O- ou -CH2S(O)t- (em que t é 0, 1 ou 2):
Y é uma ligação direta, cicloalcandiila C3.4, cicloalcanilideno C3.4,-C(R16)(Rn)- ou -C(R18)(R19)C(R20)(R21)S
em que R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Nesta especificação o termo “alquila” inclui tanto grupos 10 alquila de cadeia reta quanto ramificada mas referências aos grupos alquila individuais tais como “propila” são específicos para a versão de cadeia reta apenas. Por exemplo, “alquila C1.4” inclui propila, isopropila e /-butila. Entretanto, as referências aos grupos alquila individuais tais como ‘propila’ são específicas para a versão de cadeia reta apenas e referências aos grupos 15 alquila de cadeia ramificada individual tais como ‘isopropila’ são específicos para a versão de cadeia ramificada apenas. Uma convenção similar aplica-se a outros radicais portanto “alcóxi Ci_4alquila C1.4” incluiria 1-(alcóxi Ci.4)propila, 2-(alcóxi Q^etila e 3-(alcóxi Ci_4)butila. o termo “halo” referese a flúor, cloro, bromo e iodo.
Onde substituintes opcionais são escolhidos de “um ou mais”
grupos deve ser entendido que esta definição inclui todos os substituintes sendo escolhidos de um dos grupos especificados ou os substituintes sendo escolhidos de dois ou mais dos grupos especificados.
Um anel saturado de 4 a 7 membros (por exemplo formado entre ReR e o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados) é um anel monocíclico contendo o átomo de nitrogênio como o átomo do anel apenas.
“Heteroarila”, a menos que de outro modo especificado, é um, anel totalmente insaturado monocíclico contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos 1, 2 ou 3 átomos do anel são independentemente escolhidos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que podem, a menos que de outro modo especificado, ser ligados ao carbono. Um átomo de nitrogênio do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar o N-óxido correspondente. Exemplos e valores adequados do termo “heteroarila” são tienila, fiirila, tiazolila, 5 pirazolila, isoxazolila, imidazolila, pirrolila, tiadiazolila, isotiazolila, triazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila e piridila. Particularmente “heteroarila” refere-se a tienila, furila, tiazolila, piridila, imidazolila ou pirazolila.
“Heterocicila” é um anel monocíclico saturado em 4 a 7 tendo 1 a 3 heteroátomos no anel selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O enxofre no anel pode ser opcionalmente oxidado para SO2.
Um anel de cicloalquila C3.7 é um anel de carbono saturado contendo de 3 a 7 átomos no anel.
Um anel de cicloalcandiila C3-4 é um anel de carbono saturado contendo 3 ou 4 átomos no anel. Ele é um dirradical com os radicais em átomos de carbono no anel diferentes.
Um anel de cicloalcanilideno C3.4 é um anel de carbono saturado contendo 3 ou 4 átomos no anel. Ele é um dirradical com os radicais no mesmo átomo de carbono no anel.
Um anel de policicloalquila é um sistema de anel em que pelo
menos 2 anéis são fundidos juntos ou em que 2 anéis têm um átomo no anel em comum (spiro).
Um “sistema de anel mono, bicíclico ou ligado em ponte saturado opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel adicionais 25 selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre”, a menos que de outro modo especificado contém 4 a 14 átomos no anel. Particularmente um anel mono contém 4 a 7 átomos no anel, um anel bicíclico 6 a 14 átomos do anel e um sistema de anel ligado em ponte 6 a 14 átomos no anel. Exemplos de anéis mono incluem piperidinila, piperazinila e morfolinila. Exemplos de anéis bicíclicos incluem decalinae 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octaidro-lH-indeno.
Sistemas de anel ligados em ponte são sistemas de anel em que existem duas ou mais ligações comuns a dois ou mais anéis constituintes. Exemplos de sistemas de anel ligados em ponte incluem l,3,3-trimetil-6- azabiciclo[3.2.1]octano, 2-aza-biciclo[2.2.1 Jheptano e 7-
azabiciclo(2,2,l)heptano, 1- e 2-adamantanila.
Um “anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado” é, a menos que de outro modo especificado, um anel de 4 a 7 membros. Exemplos incluem, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, IO ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila e fenila.
Exemplos de um “anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre” incluem piperidinila, piperazinila e morfolinila.
Exemplos de “alcóxi C1-4” incluem metóxi, etóxi e propóxi.
Exemplos de “alcóxi Ci_4alquila Ci_4” incluem metoximetila, etoximetila, propoximetila, 2-metoxietila, 2-etoxietila e 2-propoxietila. Exemplos de “alquila C^4S(O)n em que n é O a 2” incluem metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, messila e etilsulfonila. Exemplos de “alquila Ci_4S(0)qalquila 20 C 1.4” em que q é 0 a 2” incluem metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, messila, etilsulfonila, metiltiometila, etiltiometila, metilsulfinilmetila, etilsulfinilmetila, mesilmetila e etilsulfonilmetila. Exemplos de “alcanoíla Ci_4” incluem propionila e acetila. Exemplos de “7V-(alquila C^amino” incluem metilamino e etilamino. Exemplos de ‘W,7V-(alquila Ci.4)2amino” 25 incluem A^TV-dimetilamino, 7V,7V-dietilamino e TV-etil-TV-metilamino. Exemplos de “alquenila C2-4” são vinila, alila e 1-propenila. Exemplos de “alquinila C2. 4” são etinila, 1-propinila e 2-propinila. Exemplos de ‘W-(alquila Ci_4)carbamoila” são metilaminocarbonila e etilaminocarbonila. Exemplos de ‘W,JV-(alquila C1 _4)2carbamoila” são dimetilaminocarbonila e metiletilaminocarbonila.
Exemplos de “cicloalquila C3.7alcalquila C1.3” incluem ciclopropimetila, 2-ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e ciclohexilmetila. Exemplos de “cicloalquila C3_7alcalquenila C2-3” incluem 2- 5 ciclopropiletenila, 2-ciclopentiletenila e 2-ciclo-hexiletenila. Exemplos de “cicloalquila C3_7alcalquinila C2-3” incluem 2-ciclopropiletinila, 2- ciclopentiletinila e 2-ciclo-hexiletinila.
Exemplos de “cicloalquila C3.7(CH2)m-” incluem ciclopropimetila, 2-ciclopropiletila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e ciclohexilmetila. Exemplos de policicloalquila C6-i2(CH2)m- incluem norbomil biciclo[2.2.2]octano(CH2)m-, biciclo [3.2.1 Joctano(CH2)m- e 1- e 2- adamantanil(CH2)m-.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um 15 composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, hidrobrômico, sulfurico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico ou maléico. Em adição um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal 20 alcalino, por exemplo um sal de sódio ou potássio, um sal de metal de terra rara, por exemplo um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com um base orgânica que fornece um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)amina.
Alguns compostos da fórmula (1) podem ter centros quiral
e/ou centros geométricos isoméricos (isômeros E- e Z-), e deve ser entendido que a invenção abrange todos tais diastereoisômeros ópticos e isômeros geométricos que possuem atividade inibidora de 1 ípHSDl.
A invenção diz respeito a qualquer e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula (1) que possuem atividade inibidora de 11 PHSDl.
Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula (1) podem existir em formas solvatadas assim como formas não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invenção abrange todas as tais formas solvatadas, que possuem atividade inibidora de 11 PHSD1.
A invenção também diz respeito a ésteres hidrolisáveis in vivo de um composto da fórmula (I). Esteres hidrolisáveis in vivo são aqueles ésteres que são decompostos no corpo do animal para produzir o ácido carboxílico precursor.
Em uma forma de realização da invenção são fornecidos compostos da fórmula (I). Em uma forma de realização alternativa são fornecidos sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (1).
Em um aspecto da invenção, é fornecido um composto da
fórmula (Ia):
H° O (la)
12 3 10
em que R , R e R são como acima definidos e R é selecionado de hidrogênio, alquila C1.4, trifluorometila, alcóxi C1.4 e alquila C1.4S-. Em um outro aspecto R10 é selecionado de hidrogênio, metila, trifluorometila, metóxi e metiltio. Em um outro aspecto R10 é hidrogênio.
Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula (Ib): R10 Η0 0 (lb)
12 3 10
em que R5R e R são como acima definidos e R é selecionado de hidrogênio, alquila C1.4, trifluorometila, alcóxi C1.4 e alquila C1.4S-. Em um outro aspecto R10 é selecionado de hidrogênio, metila, trifluorometila, metóxi e metiltio. Em um outro aspecto R10 é hidrogênio.
Valores particulares de grupos variáveis são como segue. Tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas de realização definidas mais acima ou em seguida,
I ^ Λ
para compostos da fórmula (I). As definições de R , R e R e variáveis dentro daqueles grupos podem ser usadas para o composto da fórmula (Ia): Definição de Q
a) Em um aspecto, a invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) como acima definido em que Q é O.
b) Em um outro aspecto Q é S.
c) Em um outro aspecto Q é uma ligação simples.
Definição de R1
a) Em um aspecto R1 é cicloalquila C3.6 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila Ci_3, hidróxi, halo, oxo, ciano, fluoro, trifluorometila e alcóxi C1.3.
b) Em um outro aspecto R1 é cicloalquila C3.6.
c) Em um outro aspecto R1 é cicloalquila C3^alquila C 1.2 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1.3, hidróxi, halo, oxo, ciano, fluoro, trifluorometila e alcóxi C1-3.
d) Em um outro aspecto R1 é cicloalquila C3.4alquila Cu2.
e) Em um outro aspecto R1 é alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de
alquila C1.3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi C1-3.
f) Em um outro aspecto R1 é alquila Ci_4.
g) Em um outro aspecto R1 é propila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados de alquila C1.3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila e alcóxi C1-3.
h) Em um outro aspecto R1 é propila.
Definição de R2
Λ
a) Em um aspecto, R é selecionado de cicloalquila C3_7(CH2)m-, e policicloalquila C6-i2(CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente
selecionados de R6) em que m é 0, 1 ou 2.
Λ
b) Em um outro aspecto, R é selecionado de cicloalquila C5_7(CH2)m- e policicloalquila C8-12(CH2)m- (em que os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6) e em que m é 0, 1 ou 2.
c) Em um outro aspecto, R é selecionado de cicloalquila
C5-V(CH2)m-, bicicloalquila C7-I0(CH2)m- e tricicloalquila Ci0(CH2)m- (em que os anéis de cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6) e em que m é 0, 1 ou 2.
d) Ainda em um outro aspecto, R é selecionado de
cicloalquila C5.7(CH2)m-, bicicloalquila C7-I0(CH2)m- e adamantil (em que o anéis de cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6) e em que m é 0, 1 ou 2. Definição de m
a) Em um aspecto, m é 0 ou 1.
β Λ
Definição de R
•5
a) Em um aspecto, R é alquila C1.4.
■2
b) Em um outro aspecto, R é hidrogênio, metila ou etila.
c) Em um outro aspecto, R é hidrogênio.
o
d) Em um outro aspecto, R é metila.
e) Em um outro aspecto, R3 é etila.
f) Em um outro aspecto, R3 é ciclopropila.
2 o
Definição de R e R juntos
Λ Λ
a) Em um outro aspecto, ReR juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um sistema de anel ligado em ponte saturado de 5 ou 6 membros mono, 6 a 12 membros bicíclico ou 6 a 12 membros opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel adicionais
selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é opcionalmente fundido a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou arila em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3
>η
substituintes independentemente selecionados de R .
Definição de R6
a) Em um aspecto, R6 é independentemente selecionado de
hidroxila, R9O-, R9CO- e R9C(O)O
em que R9 é como acima definido.
b) Em um outro aspecto, R6 é independentemente selecionado de hidroxila, R9O-, R9CO- e R9C(O)O
em que R9 é alquila C1.3 opcionalmente substituído por alcóxi
C 1.4 ou carbóxi.
c) Em um outro aspecto, R6 é independentemente selecionado de R9CON(R9’)-, R9S02N(R9”)- e (R9’)(R9”)NC(0)N(R9’“)-;
em que R9 é como acima definido. d) Em um outro aspecto, R6 é independentemente selecionado de R9CON(R9’)-, R9SO2N(Rir)- e (R9 )(R9”)NC(0)N(R9“)-;
R9 é alquila C1.3 opcionalmente substituído por alcóxi Ci_4 ou
carbóxi;
QS QSi QSSS
R , R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 opcionalmente substituído por alcóxi Cm ou carbóxi).
e) Em um outro aspecto, R6 é independentemente selecionado de (R9’)(R9”)NC(0)- e (R9’)(R9”)N-;
em que R9 e R9 são como acima definidos.
f) Em um outro aspecto, R6 é independentemente selecionado de (R9’)(R9”)NC(0)- e (R9’)(R9,,)N-;
O5 Q’’
em que R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci„3 opcionalmente substituído por alcóxi Cm ou carbóxi.
g) Em um aspecto R6 é selecionado de metila, trifluorometila, cloro, fluoro, bromo, metóxi, etóxi, trifluorometóxi, metanossulfonila, etanossulfonila, metiltio, etiltio, amino, N-metilamino, N-etilamino, Npropilamino, N,N-dimetilamino, Ν,Ν-metiletilamino ou N,N-dietilamino.
h) Em um outro aspecto, R6 é fenila, piridila ou pirimidila opcionalmente substituído.
i) Em um outro aspecto, R6 é pirid-2-ila, pirid-3-ila ou pirid4-ila opcionalmente substituído.
Definição de R7
•η
a) Em um outro aspecto, R é independentemente selecionado de hidroxila, halo, oxo, ciano, trifluorometila, R9 e R9O- (em que R9 é como acima definido).
b) Em um outro aspecto, R é independentemente selecionado de hidroxila, halo, trifluorometila, R9 e R9O- (em que R9 é como acima definido). Definição de R9
a) Em um aspecto, R9 é independentemente selecionado de
alquila Ci_3.
Definição de R9, R9 e R9
0’ Q” Qí»
a) Em um aspecto, R5R e R são independentemente
selecionados de hidrogênio e alquila C 1.3.
Definição de Y
a) Em um aspecto, Y é independentemente selecionado de ligação direta, -CH2- e -CH2CH2-.
b) Em um aspecto, Y é independentemente selecionado de
CH2- e -CH2CH2-.
c) Em um outro aspecto Y é uma ligação direta.
Definição de A
a) Em um aspecto A é fenila opcionalmente substituído por
R10.
b) Em um outro aspecto A é heteroarila opcionalmente substituído por R10 e R11.
c) Em um outro aspecto A é tienila opcionalmente substituído por R10 e R11.
d) Em um outro aspecto A é piridila opcionalmente
substituído por R10 eR11.
e) Em um outro aspecto A é fen-l,4-diila Definição de R10
a) Em um aspecto, R10 é independentemente selecionado de alquila Cm, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi,
halo, alcóxi Cm e alcóxi Ci^alquila Cm
b) Em um outro aspecto, R10 é independentemente selecionado de metila, etila, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, halo, metóxi, etóxi, metoximetila e etoximetila. c) Em um outro aspecto, R10 é independentemente selecionado de metila, etila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, difluorometóxi, halo, metóxi, etóxi.
Definição de R11
a) Em um aspecto, R11, é independentemente selecionado de alquila C1.3, trifluorometila e difluorometila.
b) Em um aspecto, R11, é independentemente selecionado de metila, etila, trifluorometila e difluorometila.
Definição de X
a) Em um aspecto, X é independentemente selecionado de ligação direta, -CH2-, -CHMe-, -CMe2-, -CH2CH2-, -CH2O- e -CH2S-.
b) Em um aspecto, X é independentemente selecionado de CH2-, -CHMe-, -CMe2-, -CH2CH2-, -CH2O- e -CH2S-.
c) Em um outro aspecto X é independentemente selecionado de ciclopropanilideno, ciclobutanilideno, ciclopropano-l,2-diila e ciclobutan1,2-diila.
d) Em um outro aspecto X é uma ligação direta.
Em um aspecto, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 são hidrogênio.
Em um aspecto R1 é opcionalmente substituído por O
substituintes.
Em um aspecto R1 é opcionalmente substituído por 1
substituinte.
Em um aspecto R1 é opcionalmente substituído por 2
substituintes.
Em um aspecto R1 é opcionalmente substituído por 3
substituintes.
Em um aspecto R é opcionalmente substituído por O
substituintes. Em um aspecto R é opcionalmente
substituinte.
Em um aspecto R é opcionalmente
substituintes.
Em um aspecto R é opcionalmente
substituintes.
Em um aspecto R é opcionalmente
substituintes.
•2
Em um aspecto R é opcionalmente
substituinte.
Λ
Em um aspecto R é opcionalmente
substituintes.
Em um aspecto R3 é opcionalmente
substituintes.
Em um aspecto o grupo formado por
opcionalmente substituído por 0 substituintes.
Em um aspecto o grupo formado por opcionalmente substituído por 1 substituinte.
Em um aspecto o grupo formado por opcionalmente substituído por 2 substituintes.
Em um aspecto o grupo formado por opcionalmente substituído por 3 substituintes.
Em um aspecto A é opcionalmente
substituintes.
Em um aspecto A é opcionalmente
substituinte.
Em um aspecto A é opcionalmente
substituintes.
Em um aspecto A é opcionalmente
substituído por 1
substituído por 2
substituído por 3
substituído por 0
substituído por 1
substituído por 2
substituído por 3 R2 e R3 juntos é
R2 e R3 juntos é
R2 e R3 juntos é
R2 e R3 juntos é
substituído por 0
substituído por 1
substituído por 2
substituído por 3 substituintes.
• · 6 7
Em um aspecto os grupos fenila e heteroarila em ReR são independente e opcionalmente substituídos por 0 substituintes.
f\ 7
Em um aspecto os grupos fenila e heteroarila em ReR são independente e opcionalmente substituídos por 1 substituinte.
f\ 7
Em um aspecto os grupos fenila e heteroarila em ReR são independente e opcionalmente substituídos por 2 substituintes.
(\ 7
Em um aspecto os grupos fenila e heteroarila em ReR são independente e opcionalmente substituídos por 3 substituintes.
Em um aspecto da invenção Q é uma ligação direta e X é uma
ligação direta.
Classes particulares de compostos da presente invenção são divulgados na Tabela A usando combinações das definições descritas acima.
Λ
Por exemplo, ‘a’ na coluna encabeçada por R na tabela refere-se a definição (a) fornecida para R2 acima e T refere-se à primeira definição fornecida para as variáveis no composto da fórmula (I) no começo da descrição. R6 e R7 são
7 7 3 7 ^
substituintes opcionais em R e o grupo formado por ReR juntos. ReR naturalmente podem ser não substituídos ou substituídos pelos valores
f\ 7 7
listados para R e R . A na coluna para R6 e R7 significa que o grupo R
7 ^
relevante ou o grupo formado por ReR juntos é não substituído. Tabela A refere-se a compostos da fórmula (1).
Tabela A
Classe Q R1 R2 R6 R3 Rze R3 R7 X Y A juntos 1 I I a I I - - I I I 2 I a - - - I I I I I 3 I b a I I - - a a a 4 a I - - - I I a a a 5 C I a I I - - a a a 6 b C - - - a g d C a 7 b d b g b - d C b 8 b e C g b - - d C a 9 b f d - C - - d C e 10 b h d - C - - d C e Classes particulares de compostos da fórmula (Ia) são divulgadas na Tabela B usando combinações das definições descritas acima em uma maneira similar como para a Tabela A.
Tabela B
Classe R1 R2 R6 R3 R2eR3 R7 juntos Ia I I I I - 2a a - - - I I 3a b a I I - 4a I - - - I I 5a I a I I - 6a C - - - a g 7a d b g b - 8a e C g C - 9a f d - - - IOa h d - - - Classes particulares de compostos da fórmula (lb) são divulgadas na Tabela B usando combinações das definições descritas acima em uma maneira similar como para a Tabela A.
Tabela C
Classe R1 R2 R6 R3 R2eR3 R1 juntos Ib I I I I - 2b a - - - I I 3b b a I I - 4b I - - - I I 5b I a I I - 6b C - - - a g 7b d b g b - 8b e C g C - 9b f d - - IOb h d - - - Uma outra classe dos compostos é da fórmula (1) em que:
Q é uma ligação simples;
R1 é alquila Q.6, alquenila C2.e, alquinila C2-e, cicloalquila
C3-7, heterociclila, arilalquila C1.3, heteroarilalquila Ci_3, cicloalquila C3. 7alquila Ci_3, cicloalquila C3.7alquenila C2-3 ou cicloalquila C3_7alquinila C2-3, [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1.3, hidróxi, halo, oxo, ciano, 15 trifluorometila, alcóxi Ci_3, alquila C^3S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(Rs)-, (R5’)(R5”)NC(0)-, R5C(O)O-, R5OC(O)-, (R5’)(R5”)NC(0)N(R5’“)-, R5S02N(R5”)-, e (R5)(R5”)NS02- (em que R5 é alquila C 1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halo ou ciano; e
R3 eR3 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C 1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi C1.3, carbóxi e
tf ? tf 5»
ciano ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros)];
R é selecionado de heterociclila, cicloalquila C3.7(CH2)m-, e policicloalquila Ce-I2(CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6);
R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C1.4 cicloalquila C3.5 e cicloalquilmetila C3.5 (cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor);
'y
ReR juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são
ligados formam um sistema de anel mono, bicíclico ou ligado em ponte saturado opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é opcionalmente fundido a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3
n
substituintes independentemente selecionados de R ;
í\ H
R0 e R são independentemente selecionados de hidroxila, halo, oxo, carbóxi, ciano, trifluorometila, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9’)-, (R9’)(R9”)NC(0)-, (R9’)(R9,,)N-, R9S(O)a- em que a é 0 a 2, 25 R9 OC(O)-, (R9 )(R9”)NS02-, R9SO2N(Rtr)-, (R9 )(R9 ')NC(0)N(R9 ‘)-, fenila e heteroarila [em que os grupos fenila e heteroarila são opcionalmente fundidos a um fenila, heteroarila ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C\.4, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi Ci.4, alcóxi Ci.4alquila Cm* amino, alquilamino N-Cm, di-N,N-(alquila Ci.4)amino, alquilcarbamoíla N5 C i-4, di-N,N-(alquila Ci.4)carbamoila, alquila Cu4S(O)r-, alquila Ci.4S(0)ralquila Cm (cm que r é 0, 1 ou 2)];
R9 é independentemente selecionado de alquila C1.3 opcionalmente substituído por hidroxila, halo, alcóxi Cm, carbóxi ou ciano;
Q5 Q” Q”5
Ry, Ry e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi Cm, carbóxi e ciano);
A é um anel de fenila ou heteroarila (o anel de fenila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído em átomos de carbono do anel por 1, 2 ou 3 grupos R10 e em um nitrogênio no anel disponível em um grupo heteroarila por R11);
R10 é independentemente selecionado de alquila Cm, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi Cm, alcóxi Ci.4alquila Ci
4, amino, alquilamino N-Cm, di-N,N-(alquila Ci_4)amino, alquilcarbamoíla NCm, di-N,N-(alquila Ci.4)carbamoila, alquila CmS(O)s-, alquila Ci.4S(0)salquila Cm (cm que s é 0, 1 ou 2)];
R11 é independentemente alquila C1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor;
X é uma ligação direta, cicloalcandiila C3.4, cicloalcanilideno C3.4,-C(R12)(R13)-, -C(R12)(R13)C(R14)(Ris)-, -CH2O- ou -CH2S(O)t- (em que t é 0, 1 ou 2):
Y é uma ligação direta, cicloalcandiila C3_4, cicloalcanilideno C3.4,-C(R16)(Rn)- ou -C(R18)(R19)C(R20)(R21)S
em que R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Ainda uma outra classe de composto é da fórmula (1) em que: Q é uma ligação simples;
R1 é alquila C^6, alquenila C2.e, alquinila C2.6, cicloalquila
C3.7, heterociclila, arilalquila Ci_3, heteroarilalquila Ci„3, cicloalquila C3. 7alquila Ci_3, cicloalquila C3^alquenila C2.3 ou cicloalquila C3.7alquinila C2.3, [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila Ci.3, hidróxi, halo, oxo, ciano, 10 trifluorometila, alcóxi Ci_3, alquila Cu3S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(Rs)-, (R5 )(Rs”)NC(0)-, R5C(O)O-, R5OC(O)-, (R5 )(R5 )NC(0)N(R5 )-, R5SO2N(Rs )-, e (R5’)(R5”)NS02- (em que R5 é alquila C 1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halo ou ciano; e
55 5”
ReR são independentemente selecionados de hidrogênio e
alquila Cj.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi Ci_3, carbóxi e ciano ou R5 e R5 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros)];
Ré selecionado de heterociclila, cicloalquila C3_7(CH2)m-, e
policicloalquila C6-i2(CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6);
R é selecionado de hidrogênio, alquila C1.4 cicloalquila C3.5 e cicloalquilmetila C3.5 (cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor);
ReR juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um sistema de anel mono, bicíclico ou ligado em ponte saturado opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é opcionalmente fundido a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3
substituintes independentemente selecionados de R7;
/
R e R são independentemente selecionados de hidroxila,
halo, oxo, carbóxi, ciano, trifluorometila, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9’)-, (R9’)(R9”)NC(0)-, (R9’)(R9”)N-, R9S(O)a- em que a é O a 2, R9 OC(O)-, (R9’)(R9”)NS02-, R9SO2N(Rir)-, (R9’)(R9”)NC(0)N(R9 “)-, fenila e heteroarila [em que os grupos fenila e heteroarila são opcionalmente fundidos 10 a um fenila, heteroarila ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C 1.4, hidroxila, ciano, 15 trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi Cm, alcóxi Ci^alquila Cm, amino, alquilamino N-Cm, di-N,N-(alquila Ci-4)amino, alquilcarbamoíla NC i-4, di-N,N-(alquila Ci_4)carbamoila, alquila CmS(O)i-, alquila Cj. 4S(0)ralquila Cm (em que r é 0, 1 ou 2)];
R9 é independentemente selecionado de alquila Ci_3 opcionalmente substituído por hidroxila, halo, alcóxi Cm, carbóxi ou ciano;
R9’, R9” e R9’” são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Cj.3 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi C 1.4, carbóxi e ciano);
A é um anel de fenila ou heteroarila (o anel de fenila ou
heteroarila sendo opcionalmente substituído em átomos de carbono do anel por 1, 2 ou 3 grupos R10 e em um nitrogênio no anel disponível em um grupo heteroarila por R11);
R10 é independentemente selecionado de alquila Cm, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi Ci.4, alcóxi Ci^alquila Cj. 4, amino, alquilamino N-C1-4, di-N,N-(alquila C^amino, alquilcarbamoíla NC1.4, di-N,N-(alquila Ci.4)carbamoila, alquila C^4S(O)s-, alquila Q. 4S(0)salquila C1.4 (em que s é 0, 1 ou 2)];
R11 é independentemente alquila C 1.3 opcionalmente
substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor;
X é uma ligação direta e
Y é uma ligação direta, cicloalcandiila C3.4, cicloalcanilideno C3-4,-C(R16)CR17)- ou -C(R18)(R19)C(R20)(R21)S ou
X é uma ligação direta, cicloalcandiila C3.4, cicloalcanilideno
C3-4,-C(R12)(Ris)-, -C(R12)(R13)C(R14)(Ris)-, -CH2O- ou -CH2S(O)t- (em que t é 0, 1 ou 2) e
Y é uma ligação direta;
em que R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Ainda uma outra classe de composto é da fórmula (1) em que:
Q é uma ligação simples;
R1 é alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, cicloalquila C3. 20 7, heterociclila, arilalquila C 1.3, heteroarilalquila C 1.3, cicloalquila C3.7alquila Ci.3, cicloalquila C3.7alquenila C2_3 ou cicloalquila C3-7alquinila C2_3, [cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C1.3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila C^3S(O)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), 25 R5CON(Rs )-, (R5 )(Rs”)NC(0)-, R5 C(O)O-, R5 OC(O)-, (R5 )(R5”)NC(0)N(R5 “)-, RsS02N(R5”)-, e (R5’)(R5”)NS02- (em que R5 é alquila C1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halo ou ciano; e
Rj e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C 1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi C 1.3, carbóxi e ciano ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros)];
Λ
5 Ré selecionado de heterociclila, cicloalquila C3.7(CH2)m-, e
policicloalquila C6-i2(CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6);
•3
R é selecionado de hidrogênio, alquila C1.4 cicloalquila C3.5 e cicloalquilmetila C3.5 (cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor);
Λ o
ReR juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um sistema de anel mono, bicíclico ou ligado em ponte saturado opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel adicionais 15 selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é opcionalmente fundido a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R7;
(\ 7
R0 e R' são independentemente selecionados de hidroxila, 20 halo, oxo, carbóxi, ciano, trifluorometila, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9’)-, (R9 )(R9”)NC(0)-, (R9’)(R9”)N-, R9S(O)a- em que a é O a 2, R9 OC(O)-, (R9’)(R9”)NS02-, R9S02N(R9”)-, (R9’)(R9”)NC(0)N(R9,“)-, fenila e heteroarila [em que os grupos fenila e heteroarila são opcionalmente fundidos a um fenila, heteroarila ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou 25 parcialmente saturado opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila Cm, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi Cm, alcóxi Ci^alquila Cm, amino, alquilamino N-C 1.4, di-N,N-(alquila Ci_4)amino, alquilcarbamoíla NC1.4, di-N,N-(alquila Ci_4)carbamoila, alquila C ^4S(O)r-, alquila Ci. 4S(0)ralquila C1.4 (em que r é 0, 1 ou 2)];
R9 é independentemente selecionado de alquila C 1.3 opcionalmente substituído por hidroxila, halo, alcóxi C 1.4, carbóxi ou ciano;
A? Q» Q?»
R5R e R são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C1.3 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi C1.4, carbóxi e ciano);
A é um anel de fenila ou heteroarila (o anel de fenila ou
heteroarila sendo opcionalmente substituído em átomos de carbono do anel por 1, 2 ou 3 grupos R10 e em um nitrogênio no anel disponível em um grupo heteroarila por R11);
R10 é independentemente selecionado de alquila C 1.4, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi Cm, alcóxi Ci_4alquila C1.
4, amino, alquilamino N-Cm, di-N,N-(alquila C1^amino, alquilcarbamoíla NCm, di-N,N-(alquila C1.4)carbamoila, alquila CmS(O)s-, alquila C1. 4S(0)salquila Cm (em que s é 0, 1 ou 2)];
R11 é independentemente alquila C 1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor;
X é uma ligação direta;
Y é uma ligação direta, cicloalcandiila C3.4, cicloalcanilideno C3.4,-C(R16)(Rn)- ou -C(R18)(R19)C(R20)(R21)S ou
X é uma ligação direta, cicloalcandiila C3.4, cicloalcanilideno C3.4,-C(R12)(Rn)-, -C(R12)(R13)C(R14)(Ris)-, -CH2O- ou -CH2S(O)t- (em que t é 0, 1 ou 2) e
Y é uma ligação direta;
em que R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em um outro aspecto da invenção, compostos adequados da invenção são qualquer um ou mais dos Exemplos ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em um outro aspecto da invenção, compostos adequados da
invenção são qualquer um ou mais dos seguintes ou um sal farmaceuticamente aceitável deste:
r
Acido 4-[4-[[(lS,3R)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]-5-propilsulfanilpirazol-1 -iljbenzóico;
Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]benzóico; Acido 4-[4-(l-adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]benzóico; Ácido 4-[4-(N-ciclo-hexil-N-metil-carbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 il]benzóico;
Ácido 4- [4-(oxan-4-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol- l-il]benzóico;
Ácido 4-[5-propilsulfanil-4-[3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidina-1
carbonil Jpirazol-1 -il]benzóico;
r
Acido 4- [4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-ciclopropil-pirazol-1 -il]benzóico;
r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclopropil-pirazol-1 -il]benzóico;
r
Acido 4- [4-( 1 -adamantilcarbamoil)-5-ciclopropil-pirazol-1 -il]benzóico;
r
Acido 4-[4-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)-5-ciclopropil-pirazol-1 -iljbenzóico; Acido 2-[4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 -il]fenil]acético;
Ácido 2-[4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1
il]fenil]acético;
r
Acido 4-(4-ciclo-hexilcarbamoil-5-propilsulfanil-pirazol-1 -ilmetil)-benzóico;
r
Acido 4-[5-ciclopropil-4-[(4-hidróxi-1 -adamantil)carbamoil]pirazol-1
iljbenzóico;
r
Acido 3-(4-ciclo-hexilcarbamoil-5-propilsulfanil-pirazol-l-ilmetil)-benzóico; Ácido 3-[4-(adamantan-2-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 -ilmetiljbenzóico;
r
Acido 4-[4-(adamantan-2-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-ilmetil]benzóico;
r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-1 -iljbenzóico;
r
Acido 4- [4-(2-adamantilcarbamoil)-5-( 1 -metileielopropil)pirazol-1
iljbenzóico;
r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclopentil-pirazol-1 -iljbenzóico;
Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-etilpirazol-1 -iljbenzóico;
r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-propan-2-ilpirazol-l-ilJbenzóico;
r
IO Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclobutilpirazol-1 -iljbenzóico;
r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-metil-pirazol-l-il]benzóico;
Ácido 4-(5-terc-butil-4-(ciclo-hexilcarbamoil)-lH-pirazol-l-il)benzóico;
r
Acido 4- [4-(2-adamantilcarbamoil)-5 -ciclo-hexilsulfanil-pirazol-1
iljbenzóico;
r
Acido 4- [4-( 1 -adamantilcarbamoil)-5 -ciclo-hexilsulfanil-pirazol-1
iljbenzóico;
r
Acido 4-[5-ciclo-hexilsulfanil-4-[(5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-pirazol1-iljbenzóico;
r
Acido 4-[5-ciclo-hexilsulfanil-4-[[5-(difluorometóxi)-2-adamantilJ
carbamoiljpirazol-1 -iljbenzóico;
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclopentilsulfanil-pirazol-1
iljbenzóico;
4-[4-( 1 -Adamantilcarbamoil)-5-ciclopentilsulfanil-pirazol-1 -iljbenzoato de metila;
4-[5-Ciclopentilsulfanil-4-[[(lR,3S)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoilJpirazol-1-iljbenzoato de metila;
r
Acido 4-[4-[[5-(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]-5-propilsulfanilpirazol-1 -iljbenzóico;
Ácido 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-ciclopentilsulfanil-pirazol-l-iljbenzóico; Ácido 4-[4-(Ciclo-hexilcarbamoil)-5-ciclo-hexilsulfanil-pirazol-1 -iljbenzóico; r
Acido 4-[5-ciclo-heptilsulfanil-4-(ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-l-il]benzóico;
r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-etilsulfanil-pirazol-1 -iljbenzóico;
Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-metilsulfanil-pirazol-l-iljbenzóico; Ácido 4-[4-(5-metanossulfonil-adamantan-2-ilcarbamoil)-5-propil-sulfanilpirazol-1 -ilj-benzóico;
Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 -ilJ-2-metóxibenzóico;
Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-l-il]-3-metil
benzóico;
Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-1 -ilJ-2-
(trifluorometil)benzóico; e
Ácido 4-[4-(adamantan-2-ilcarbamoil)-5-(trifluorometil)- ΙΗ-pirazol-1
iljbenzóico.;
Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste que o processo (em que grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificados, como definidos em fórmula (1)) compreende qualquer um dos processos a) ou b):
a) hidrólise de um éster da fórmula (2):
O
(2)
em que R é um grupo alquila ou arila; ou
b) convertendo Z em um composto da fórmula (3): (3) em um grupo carbóxi, em que Z é um grupo funcional capaz de conversão em um ácido carboxílico;
e em seguida se necessário ou desejável:
i) converter um composto da fórmula (1) em um outro composto da fórmula (1);
ii) remover quaisquer grupos de proteção;
iii) resolver enatiômeros;
iv) formar um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Exemplos de conversões de um composto da Fórmula (1) em
um outro composto da Fórmula (1), bem conhecidos àqueles habilitados na técnica, incluem interconversões de grupo funcional tais como hidrólise, hidrogenação, hidrogenólise, oxidação ou redução, e/ou funcionalização adicional por reações padrão tais como ligação de amida ou metal catalisado, ou reações de deslocamento nucleofílicas.
Condições adequadas para aos processos a) a b) acima são
como segue.
Processo a) pode ser realizado sob condições ácidas ou básicas dependendo da natureza do grupo éster (R22) mas tipicamente pode ser realizado sob condições básicas, por exemplo com hidróxido de sódio aquoso, usando um solvente adequado tal como metanol por exemplo. Tipicamente a reação é realizada na temperatura ambiente, entretanto alguns ésteres podem necessitar de clivagem usando aquecimento por microondas ou convencional, por exemplo em temperaturas entre 30 a 100°C. Exemplos de valores adequados para R22 incluem metila, etila, terc-butila, fenila, benzila e parametoxibenzila, particularmente metila ou etila.
Compostos da fórmula (2) podem ser feitos por processos conhecidos na técnica e tipicamente por reação de um composto da Fórmula (4) com um composto da Fórmula (5):
(4) (5)
Tais reações podem ser realizadas por tratamento direto de
ésteres com aminas ou alternativamente por hidrólise do grupo éster R a um ácido carboxílico intermediário seguido por reações de ligação de amida convencional. Métodos e condições padrão para remoção ortogonal de grupos éster são conhecidos por pessoas habilitadas na técnica, por exemplo se R é
23 23
etila e R é terc-butila, R pode ser seletivamente clivadas sob condições ácidas.
Formação de amida pode ser realizada em um solvente adequado tal como diclorometano por exemplo com a adição de um agente de ligação adequado (ou combinação de agentes) tais como HOBT e EDCI por 15 exemplo, opcionalmente na presença de uma base adequada tal como trietilamina ou T^TV-di-wo-propilamina por exemplo. Tipicamente a reação é realizada no ambiente ou temperatura elevada entre 0 a 60°C.
Compostos da fórmula (4) em que Q é um átomo de enxofre, oxigênio ou nitrogênio pode ser feitos por processos conhecidos na técnica e tipicamente por reação de um composto da Fórmula (6) com deslocamento de um grupo de partida apropriado (L): (6) em que L é um grupo de partida adequado, por exemplo halo ou triflato (em
• 22 · · 24 ^ 23
particular fluoro ou cloro), R é um grupo alquila ou arila e R é -OR ou NR2R3.
Substituições podem ser realizadas por exemplo usando um reagente nucleofílico adequado, por exemplo propano tiol, em um solvente adequado tal como DMF por exemplo na presença de uma base apropriada, por exemplo hexametildisilazida sódica (NaHMDS). Tipicamente a reação é realizada na temperatura ambiente quando L é cloro, entretanto algumas reações podem exigir o uso de Microondas ou aquecimento convencional, por exemplo em temperaturas entre 30 e 100°C.
Os compostos da fórmula (6) podem ser fabricados por processos conhecidos na técnica e tipicamente por interconversão de grupo funcional de um composto da Fórmula (7).
(7>
Exemplos de tais processos são conhecidos à técnica e podem ser realizados usando uma combinação de reagentes tais como fórc-buti lnitrito com um haleto cúprico em um solvente adequado tal como acetonitrila por exemplo. Tipicamente a reação é realizada em temperatura elevada quando por exemplo, L é cloro, usando Microondas ou aquecimento convencional, por exemplo em temperaturas entre 60 e IOO0C.
Os compostos da fórmula (7) podem ser fabricados por processos conhecidos na técnica e tipicamente por reação de uma hidrazina da fórmula (8) com um éter enólico da Fórmula (9).
H2Nk
2 NH
R22 Y A O (8)
em que R22 é um grupo alquila ou arila, R24 é -OR23 ou NR2R3 e R25 é um grupo alquila. Em particular, R25 é metila ou etila.
Exemplos de tais processos são conhecidos à técnica e são tipicamente realizados usando um em um solvente adequado tal como etanol por exemplo na presença de uma base adequada tal como DIPEA por 10 exemplo. Tipicamente a reação é realizada em temperatura elevada usando Microondas ou aquecimento convencional, por exemplo em temperaturas entre 60 e 100°C. Hidrazinas da fórmula (8) são conhecidas na literatura química ou podem ser preparadas usando condições padrão conhecidas àqueles habilitados na técnica.
Os compostos da fórmula (9) podem ser fabricados por
processos conhecidos na técnica e tipicamente por funcionalização de uma cetonitrila da Fórmula (10).
R24
(10)
em que R24 é -OR23 ou NR2R3.
Exemplos de tais processos são conhecidos à técnica e são tipicamente realizados usando uma combinação de reagentes, por exemplo anidrido acético puro e ortoformiato de trietila. Tipicamente a reação é realizada em temperatura elevada usando Microondas ou aquecimento convencional, por exemplo em temperaturas entre 60 a 100°C. Cetonitrilas da fórmula (10) são conhecidas na literatura química ou podem ser preparadas usando condições padrão conhecidas àqueles habilitados na técnica.
Compostos da fórmula (4) em que Q é uma ligação simples também podem ser preparados por processos conhecidos na técnica e tipicamente envolvem a formação de um ceto éster funcionalizado da fórmula (IlB) em que X representa dialquilamino (tal como dimetilamino) ou alcóxi inferior (tal como metóxi ou etóxi) e reação subsequente com hidrazinas da Fórmula (8)
Os cetoésteres da fórmula (IlB) são conhecidos na literatura química ou podem ser preparados usando condições padrão conhecidas àqueles habilitados na técnica, incluindo por reação de um cloreto ácido com ácido de Meldrum (ver por exemplo J. Org. Chem. 2001, 26, 6756) em um solvente inerte tal como diclorometano na presença de uma base tal como
• · 23
piridina, seguido por reação do intermediário resultante com um álcool HOR (ver por exemplo J. Org. Chem. 1978, 43, 2087)
Compostos da fórmula (2) em que Q é uma ligação simples também podem ser preparados por processos conhecidos na técnica e tipicamente envolvem a formação de uma ceto amida funcionalizada da Fórmula (12) em que X’ representa dialquilamino (tal como dimetilamino) ou alcóxi inferior (tal como metóxi ou etóxi) e reação subsequente com hidrazinas da Fórmula (8)
# R1-Q o Q-R.
Cetoamidas da fórmula (13) são conhecidas na literatura
química ou podem ser preparadas usando condições padrão conhecidas àqueles habilitados na técnica, incluindo por reação de uma amina com um 5 cloreto ácido adequado, opcionalmente preparado in situ a partir do ácido correspondente, ou por reação de um ânion enolato, gerado tratando-se uma cetona com uma base forte (tal como LDA), com um isocianato apropriado.
arila em um ácido aril carboxílico através do uso de carbonilação catalisada por metal. Exemplos de tais processos são conhecidos à técnica e são realizados em um solvente adequado tal como etanol/dioxano por exemplo usando um catalisador adequado, ou combinação de catalisadores, por exemplo, catalisador Herrmann junto com sal de Fu’s na presença de uma fonte adequada de monóxido de carbono, por exemplo, hexacarbonil molibdênio ou CO gasoso tipicamente na presença de uma base adequada, ou combinação de bases por exemplo DMAP/DIPEA. Tipicamente a reação é realizada em temperatura elevada usando Microondas ou aquecimento convencional, por exemplo em temperaturas entre 100 a 180°C. Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que a escolha de solvente dependerá da natureza do produto isolado, por exemplo solventes alcoólicos tenderão a levar ao isolamento do éster que pode ser subsequentemente clivado em processamento da reação para fornecer o ácido apropriado. Também será avaliado por aqueles habilitados na técnica que compostos da fórmula (3)
Um exemplo do processo b) é a conversão de um haleto de podem ser acessados por todos os métodos usados para descrever a síntese dos compostos da fórmula (2).
Além disso, um composto da fórmula (3) pode ser preparado: por reação de uma porção adequadamente funcionalizada da fórmula (3A) com um pirazol não substituído por N da fórmula (3B) para fornecer o precursor da fórmula (3)
z/X^A/Y^L, + R3 -- (3)
(3A)
(3B)
em que L’ é um grupo de partida capaz de ser substituído em uma reação de SN2 (quando Y toma-se unido por um carbono sp3 ao anel) ou em reação de SNAr (quando Y toma-se unido por um carbono sp2 ao anel; opcionalmente 10 catalisado por catalisadores de metal de transição apropriados, por exemplo substituições de Buchwald) e em que opcionalmente envolve a desprotonação do pirazol (3B) por uma base tal como t-butóxido de potássio. L’ é um grupo de partida tal como cloro, bromo ou iodo.
As reações descritas acima podem ser realizadas sob condições padrão conhecidas à pessoa habilitada na técnica. Os intermediários descritos acima estão comercialmente disponíveis, são conhecidos na técnica ou podem ser preparados por procedimentos conhecidos e/ou pelos procedimentos mostrados acima.
Será avaliado que alguns dos vários substituintes nos 20 compostos da presente invenção podem ser introduzidos por reações de substituição aromática padrão ou gerados por modificações de grupo funcional convencionais antes ou imediatamente a seguir dos processos mencionados acima, e como tal são incluídos no aspecto do processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, introdução de 25 um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Exemplos particulares de reações de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico 5 concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halogênio. Exemplos particulares de 10 modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino por exemplo, por hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinila ou alquilsulfonila.
Também será avaliado que em algumas das reações 15 mencionadas aqui pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os exemplos onde proteção é necessária ou desejável e métodos adequados para proteção são conhecidos àqueles habilitados na técnica. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão (para ilustração ver T.W. Green, Protective 20 Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se reagentes incluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações mencionadas aqui.
Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla 25 tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou í-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um 5 grupo í-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação em um catalisador tal como paládio-em-carbono, ou por tratamento com um ácido de 10 Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido por tratamento com uma alquilamina, por exemplo hidroxilamina, ou com hidrazina.
Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por 15 exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha de grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um aroíla pode ser 20 removido, por exemplo, por hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação em um catalisador tal como paládio-em-carbono.
Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por
exemplo, um grupo esterificante, por exemplo um grupo metila ou um grupo etila que pode ser removido, por exemplo, por hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo í-butila que pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação em um catalisador tal como paládio-em-carbono.
Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.
Como estabelecido mais acima os compostos definidos na presente invenção possuem atividade inibitória de lipHSDl. Estas propriedades podem ser avaliadas usando o ensaio seguinte.
Ensaios
A conversão de cortisona ao cortisol de esteróide ativo por atividade de 11PHSD1 oxo-redutase, pode ser medida usando um ensaio de fluorescência resolvido no tempo homogêneo competitivo (HTRF) (CisBio International, R&D, Administration and Europe Office, In Vitro Technologies 15 — HTRF®/Bioassays BP 84175, 30204 Bagnols/Cèze Cedex, France. Cortisol bulk HTRF kit: Cat Ns 62CORPEC).
A avaliação dos compostos descritos aqui foi realizada usando uma enzima de 11 PHSDl humano de tamanho natural rotulado com 6-His de terminal N expressada em baculovírus (*1). A enzima foi purificada a partir 20 de um lisato celular solubilizado em detergente, usando uma coluna de quelato de cobre. Inibidores de I ípHSDl reduzem a conversão de cortisona a cortisol, que é identificada por um aumento no sinal, no ensaio acima.
Os compostos a serem testados foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) a 10 mM e diluídos ainda em tampão de ensaio contendo 1% de DMSO a 10 vezes a concentração de ensaio final. Os compostos diluídos depois foram plaqueados em placas de 384 reservatórios pretas (Matrix, Hudson NH, USA).
O ensaio foi realizado em um volume total de 20 μΕ consistindo em cortisona (Sigma, Poole, Dorset, UK, 160 nM), glicose-6- fosfato (Roche Diagnostics, I mM), NADPH (Sigma, Poole, Dorset, 100 μΜ), glicose-6-fosfato desidrogenase (Roche Diagnostics, 12,5 μg/ml), EDTA (Sigma, Poole, Dorset, UK, 1 mM), tampão de ensaio (K2HPO4ZKH2PO45 100 mM) pH 7,5, 11 PHSDl recombinante [usando uma 5 diluição apropriada para fornecer uma janela de ensaio viável, um exemplo de uma diluição adequada pode ser 1 em 1000 diluição de enzima de estoque] mais composto de teste. As placas de ensaio foram incubadas durante 25 minutos a 37°C depois do tempo este que a reação foi interrompida pela adição de 10 μΙ. de ácido glicerretínico a 0,5 mM mais cortisol conjugado 10 (XL665 ou D2). 10 μΕ de Criptato anti-cortisol depois foi adicionado e as placas seladas e incubadas durante 6 horas na temperatura ambiente. A fluorescência a 665nm e 620nm foi medida e a razão de 665 nm:620 nm calculada usando um leitor de placa Envision.
Estes dados depois foram usados para calcular valores de IC5o para cada composto (Origin 7,5, Microcal software, Northampton MA, USA) e/ou a% de inibição a 30 mM de composto. *1 The Journal of Biological Chemistry, Vol. 26, N- 25, páginas 16653-16658
Os compostos da presente invenção tipicamente mostram uma IC5O de menos do que 30 μΜ, e preferivelmente menos do que 5 μΜ.
Por exemplo, os resultados seguintes foram obtidos:
IC50 IC50 IC50 IC50 Ex, N2 (uM) Ex, N2 (uM) Ex, N- (uM) Ex, N2 (uM) 3 0,012 17 0,004 24 0,005 38 0,007 6 3,505 20 0,006 27 0,008 41 0,003 4 0,034 22 0,008 33 0,009 43 0,185 8 0,161 23 0,004 36 0,004 44 0,005 A tabela seguinte exibe% de inibição de 11 -bHSD humano em uma concentração de teste de 30 mM de composto Ex. N2 Ex. N2 Ex. N2 Ex. N2 % @30 uM % @30 uM % @30 uM % @30 uM 1 91 13 96 25 90 37 94 2 93 14 89 26 100 38 91 3 105 15 92 27 95 39 98 4 114 16 91 28 87 40 99 5 90 17 95 29 91 41 91 6 80 18 89 30 91 42 94 7 91 19 90 31 105 43 97 8 94 20 90 32 103 44 94 9 78 21 91 33 97 45 94 10 84 22 98 34 100 46 98 11 82 23 102 35 94 47 90 12 92 24 104 36 89 A biodisponibilidade oral dos compostos da invenção pode ser testada como segue:
Determinação da Biodisponibilidade em Estudos PK
Os compostos são dosados intravenosamente a 2 mg/kg 5 (2ml/kg) e oralmente a 5 mg/kg (5ml/kg) em um HPBCD a 25% em formulação de pH 5,5 em tampão de sorrenson. Amostras de sangue (200 ul) são domadas Pré-dose, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 e 24 h pós-dose para ambas as vias e o plasma preparado por centrifugação. Amostras de plasma são analisadas como abaixo. Parâmetros de PK (liberação, volume de distribuição, 10 biodisponibilidade, fração absorvida etc.) são calculados por métodos PK padrão usando o software de PK adequado (WinNon-Lin).
Bioanálise das amostras de plasma
As diretrizes descritas são para a preparação manual de amostras de plasma seguindo dosagem única de composto ou cassete de compostos de projeto para todas as espécies de PK usadas dentro da descoberta DMPK. A análise por métodos de acesso aberto (LC-MS/MS) ou manuais (LC-MS) é descrita.
Conteúdos
1. Materiais
2. Método de Extração Genérico 3. Lista de Amostra de Exemplo Usando Projeto de Placa Genérico
4. Submissão de Lote de Acesso Livre e Verificações de
Sistema
5. Critérios de Aceitação para Passagem de Lote
1. Materiais
Solventes: Metanol, acetonitrila e DMSO Água: Purificada ou grau de HPLC
Placas de 96 reservatórios rasos de Iml OU tubos eppendorf Placas de 96 reservatórios profundos de 2ml mais tampas Plasma em branco (controle)
2. Método de extração genérico
Solubilizar o(s) composto(s) a 1 mg/ml usando DMSO tomando em consideração fatores de sal se algum. O(s) estoque(s) de DMSO pode(m) ser usado(s) para fazer todas as amostras de calibração & controle de qualidade (QC):
2.i_Análise de composto único
2.i.a Preparação de amostras de calibração e QC:
1. Preparar soluções padrão como segue:
Estoque diluído Volume de metanol Volume de Cone. padrão Cone. de diluição pós plasma ng/ml ml estoque ng/ml ng/ml ml 1 mg/ml 0,9 0,1 100.000 10.000 100.000 0,5 0,5 50.000 5.000 50.000 0,75 0,5 20.000 2.000 20.000 0,5 0,5 10.000 1.000 10.000 0,5 0,5 5.000 500 5.000 2 0,5 1.000 100 1.000 0,5 0,5 500 50 500 0,75 0,5 200 20 200 0,5 0,5 100 10 100 0,5 0,5 50 5 50 0,5 0,5 10 1 2. Transferir 50 ul de plasma em branco para um reservatório
de uma placa de 96 reservatórios de Iml (reservatório raso)
3. Transferir 5 ul de cada uma das soluções padrão para outros reservatórios da placa
4. Adicionar 50 ul de plasma em branco a cada um destes
reservatórios.
5. Para gerar as amostras de QC, adicionar três aliquotas de 5 ul das soluções padrão de 100 ng/ml, 1000 ng/ml e 10.000 ng/ml à placa (3
QCs em cada concentração).
6. Adicionar 50 ul de plasma em branco a cada um destes.
7. Transferir 50 ul de cada amostra de PK à placa de 96 reservatórios de Iml
8. Adicionar 5 ul de metanol (- composto) a cada uma das
amostras de PK
9. Garantir que todas as formulações de dose são bem misturadas por mistura por turbilhão.
10. Diluir formulações intravenosas (IV) e de dose oral (PO) de concentração esperada a 10 ug/ml em metanol. (Por exemplo, uma
formulação fabricada a uma concentração esperada de 2 mg/ml seria diluída 1:200 para fornecer 10 ug/ml de solução).
11. Adicionar 6 x aliquotas de 50 ul de plasma à placa. Adicionar 5 ul de formulação IV diluída a três dos reservatórios, repetir com a
formulação PO e 3 reservatórios remanescentes.
12. Precipitar proteínas adicionando-se 100 ul de acetonitrila contendo um padrão interno relacionado de projeto (em 1 ug/ml) a todas as amostras de calibração, QC, PK e formulação.
13. Misturar por turbilhão a placa antes da centrifugação a 4.000 g durante 10 minutos.
14. Transferir 100 ul do sobrenadante aos reservatórios de uma placa de 96 reservatórios de 2ml (ver o seguinte mapa de placa). Cuidado deveria ser tomado para não agitar a pelota.
15. Adicionar ~ l,5ml de Metanol:Água 50:50 no último reservatório.
16. Para análise em sistemas de quadrado triplo: adicionar 400 ul de água (grau de HPLC) a cada amostra. Misturar suavemente.
17. Adicionar 100 ul do estoque de 100.000 ng/ml de cada uma das soluções padrão á placa de 2ml e adicionar 900 ul de água. Adicionar
uma amostra de padrão interno a um outro reservatório (ver mapa de placa). Estes são para adaptação do composto (denotada no mapa de placa como soluções de adaptação)
18. Para análise em sistemas de plataforma: adicionar 100 ul
de água (grau de HPLC) a cada amostra. Misturar suavemente.
19. Adaptar manualmente todos os compostos usando soluções de composto preparadas a 5.000 ng/ml (adicionar 100 ul das soluções padrão de 50.000 ng/ml a 900 ul de água)
2.ii Análise de dose de cassete 2.iia Preparação de amostras de calibração e QC:
Nota: Para dosagem de cassete, a quantidade de metanol necessário para diluir o estoque de 1 mg/ml será ajustada de acordo com o número de compostos presentes.
1. Adicionar 100 ul de cada 1 mg/ml de estoque necessário a
um frasco.
2. Adicionar o volume necessário de metanol para produzir um volume total de lml.
3. Realizar todas as outras etapas como para a análise de composto único (etapas 2 a 16 acima).
2.iii Em casos onde as amostras de PK excedem o limite superior da Quantificação (ULOQ).
1. Preparar uma curva de calibração adicional e amostras de QC como acima (etapas 1 a 6).
2. Transferir < 50 ul (por exemplo, 25 ul) das amostras de PK que excedem a ULOQ.
3. Adicionar bastante pasma de controle a estas amostras para produzir um volume de plasma final de 50 ul. Fazer uma observação da diluição feita.
4. Transferir 50 ul de todas as amostras de PK remanescentes.
5. Preparar todas as amostras de formulação e extrair todas as amostras como descrito acima, (etapas 8 a 16)
Nota: Concentrações superiores usadas para gerar a curva de calibração podem ser revisadas, entretanto, cuidado deve ser tomado para
__r
evitar a saturação da coluna HPLC ou equipamento MS. E por esta razão que a diluição das amostras de PK é recomendada.
2.iv Em casos de sensibilidade deficiente (Limite inferior alto de Quantificação).
Nota: LLOQ alta é tomada como quando a maioria das concentrações de plasma encontram-se abaixo do limite inferior de quantificação ou onde a LLOQ é maior do que 10 ng/ml. Os métodos seguintes deveriam ser aplicados quando qualquer um destes cenários é encontrado.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica, que compreende um composto dos Exemplos, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido mais acima em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.
As composições da invenção podem estar em uma forma adequada para o uso oral (por exemplo como tabletes, pastilhas expectorantes, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós ou 25 grânulos dispersáveis, xaropes ou elixires), para o uso tópico (por exemplo como cremes, unguentos, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para a administração por inalação (por exemplo como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para a administração por insuflação (por exemplo como um pó finamente dividido) ou para a administração parenteral (por exemplo como uma solução aquosa ou oleosa estéril para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como um supositório para dosagem retal). No geral, composições em uma forma adequada para o uso oral são preferidas.
5 As composições da invenção podem ser obtidas por
procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais, bem conhecidos na técnica. Assim, composições intencionadas para o uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, adoçantes, flavorizantes e/ou conservantes.
Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma
formulação de tablete incluem, por exemplo, diluentes inertes tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, agentes de granulação e desintegração tais como amido de milho ou ácido algínico; agentes de ligação tais como amido; agentes lubrificantes tais como estearato 15 de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes tais como phidroxibenzoato de etila ou propila, e anti-oxidantes, tais como ácido ascórbico. Formulações de tablete podem ser não revestidas ou revestidas para modificar sua desintegração e a absorção subsequente do ingrediente ativo dentro do trato gastrointestinal, ou para melhorar sua estabilidade e/ou 20 aparência, em cada caso, usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.
As composições para o uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou 25 caulim, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo na forma finamente em pó junto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose,
hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma de tragacanto e goma arábica; agentes dispersantes ou umectantes tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos 5 graxos (por exemplo estearato de polioxetileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido
de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivado de ácidos graxos e um hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de 15 hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes (tais como phidroxibenzoato de etila ou propila, anti-oxidantes (tais como ácido ascórbico), agentes corantes, agentes flavorizantes, e/ou agentes adoçantes (tais como sacarose, sacarina ou aspartame).
Suspensões oleosas podem ser formuladas colocando-se em
suspensão o ingrediente ativo em um óleo vegetal (tal como óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco) ou em um óleo mineral (tal como parafina líquida). As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool 25 cetílico. Agentes adoçantes tais como aqueles apresentados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser preservadas pela adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água geralmente contêm o ingrediente ativo junto com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima.
5 Excipientes adicionais tais como agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal
como por exemplo parafina líquida ou uma mistura de qualquer um destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser, por exemplo, gomas que ocorrem naturalmente tais como goma arábica ou goma de tragacanto, fosfatídeos que ocorrem naturalmente tais como feijão-soja, lecitina, um éster ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por 15 exemplo monooleato de sorbitano) e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno tais como monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, flavorizantes e conservantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes tais como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e também podem conter um agente demulcente, conservante, flavorizante e/ou corante.
As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril, que pode ser formulada 25 de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão apropriados, que foram mencionados acima. Uma preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo uma solução em 1,3- butanodiol.
Composições para a administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional arranjado para dispersar o ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas sólidas ou líquidas 5 finamente divididas. Propulsores de aerossol convencionais tais como hidrocarbonetos fluorados voláteis ou hidrocarbonetos podem ser usados e o dispositivo de aerossol é convenientemente arranjado para dispensar uma quantidade medida de ingrediente ativo.
Para mais informação sobre formulação o leitor é referido ao
Capítulo 25.2 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
A quantidade de ingrediente ativo que é combinado com um ou mais excipientes para produzir uma forma de dosagem única necessariamente variará dependendo do hospedeiro tratado e da via particular 15 de administração. Por exemplo, uma formulação intencionada para a administração oral para seres humanos geralmente conterá, por exemplo, de 0,5 mg a 2 g de agente ativo composto com uma quantidade apropriada e conveniente de excipientes que podem variar de cerca de 5 a cerca de 98 por cento em peso da composição total. Formas unitárias de dosagem geralmente 20 conterão cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente ativo. Para mais informação sobre Vias de Administração e Regimes de Dosagem o leitor é referido ao Capítulo 25.3 no Volume 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990.
Nós descobrimos que os compostos definidos na presente
invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, são inibidores de
11 PHSDl eficazes, e consequentemente têm valor no tratamento de estados de doença associados com síndrome metabólica.
Deve ser entendido que onde o termo “síndrome metabólica” é usado aqui, esta diz respeito à síndrome metabólica como definido em 1) e/ou 2) ou qualquer outra definição reconhecida desta síndrome. Sinônimos para “síndrome metabólica” usada na técnica incluem Síndrome de Reaven, Síndrome de Resistência à Insulina e Síndrome X. Deve ser entendido que onde o termo “síndrome metabólica” é usado aqui ele também refere-se a Síndrome de Reaven, Síndrome de Resistência à Insulina e Síndrome X.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido mais acima para o uso em um método de tratamento profilático ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido mais acima para o uso como um medicamento.
De acordo com uma outra característica da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibitório de 11 PHSDl em um animal de sangue quente, tal como o ser humano.
Onde a produção de ou produzir um efeito inibitório de
11 PHSDl é referido adequadamente isto refere-se ao tratamento de síndrome metabólica. Alternativamente, onde a produção de um efeito inibitório de
11 PHSDl é referido isto refere-se ao tratamento de diabete, obesidade, hiperlipidemia, hiperglicemia, hiperinsulinemia ou hipertensão, particularmente diabete e obesidade. Alternativamente, onde a produção de um efeito inibitório de 11 PHSDl é referida isto refere-se ao tratamento de glaucoma, osteoporose, tuberculose, demência, distúrbios cognitivos ou depressão.
Alternativamente, onde a produção de um efeito inibitório de 11 PHSDl é referida isto refere-se ao tratamento de distúrbios cognitivos, tais como melhora da capacidade cognitiva de um indivíduo, por exemplo por melhora da fluência verbal, memória verbal ou memória lógica, ou para o tratamento de distúrbios cognitivos suaves. Ver por exemplo a W003/086410 5 e referências contidas nesta, e Proceedings of National Academy of Sciences (PNAS), 2001, 98(8), 4717-4721.
Alternativamente, onde a produção de um efeito inibitório de 11PHSD1 é referida isto refere-se ao tratamento de, retardando o início de e/ou reduzindo o risco de aterosclerose, ver por exemplo J. Experimental Medicine, 2005, 202(4), 517-527.
Alternativamente, onde a produção de um efeito inibitório de
11 PHSDl é referida isto refere-se ao tratamento de distúrbios de Alzheimer e/ou neurodegenerativos.
De acordo com uma outra característica deste aspecto da 15 invenção é fornecido um método para produzir um efeito inibitório de llpHSDl em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Além de seu uso na medicina terapêutica, os compostos da
fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente destes, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores de 11PHSD1 em animais de laboratório tais como gatos, cachorros, coelhos, 25 macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa para novos agentes terapêuticos.
A inibição de 11 PHSDl descrito aqui pode ser aplicada como uma única terapia ou pode envolver, além do objeto da presente invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da administração simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. O tratamento simultâneo pode estar em um único tablete ou em tabletes separados. Por exemplo agentes que podem ser co-administrados com inibidores de 11 PHSDl, particularmente 5 aqueles da presente invenção, podem incluir as seguintes categorias principais de tratamento:
1) Insulina e análogos de insulina;
2) Secretagogos de insulina incluindo sulfoniluréias (por exemplo glibenclamida, glipizida), reguladores de glicose prandial (por
exemplo repaglinide, nateglinide), agonista de peptídeo 1 semelhante a glucagon (agonista de GLP1) (por exemplo exenatide, liraglutide) e inibidores de dipeptidil peptidase IV (inibidores de DPP-IV);
3) Agentes de sensibilização de insulina incluindo agonistas de PPARy (por exemplo pioglitazona e rosiglitazona);
4) Agentes que suprimem a produção de glicose hepática (por
exemplo metformina);
5) Agentes designados para reduzir a absorção de glicose do intestino (por exemplo acarbose);
6) Agentes designados para tratar as complicações de
hiperglicemia prolongada; por exemplo, inibidores de aldose redutase
7) Outros agentes anti-diabéticos incluindo inibidores de fosotirosina fosfatase, inibidores de glicose 6-fosfatase, antagonistas do receptor de glucagon, ativadores de glicocinase, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de frutose 1,6 bisfosfastase, inibidores de
glutamina:frutose -6-fosfato amidotransferase
8) Agentes anti-obesidade (por exemplo sibutramina e
orlistat);
9) Agentes anti-dislipidemia tais como, inibidores de HMGCoA redutase (estatinas, por exemplo pravastatina); agonistas de PPARa (fibratos, por exemplo, genfibrozil); sequestrantes de ácido biliar (colestiramina); inibidores de absorção de colesterol (estanóis de plantas, inibidores sintéticos); inibidores de absorção de ácido biliar ileal (IBATi), inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol e ácido nicotínico e análogos (niacina e formulações de liberação lenta);
10) Agentes anti-hipertensivos tais como, β bloqueadores (por exemplo atenolol, inderal); inibidores de ACE (por exemplo, lisinopril); antagonistas de cálcio (por exemplo, nifedipina); antagonistas do receptor de angiotensina (por exemplo candesartan), antagonistas α e agentes diuréticos
(por exemplo, furosemida, benztiazida);
11) Moduladores de Hemostase tais como, antitrombóticos, ativadores de fibrinólise e agentes antiplaqueta; antagonistas de trombina; inibidores do fator Xa; inibidores do fator Vila; agentes antiplaqueta (por exemplo, aspirina, clopidogrel); anticoagulantes (heparina e análogos de peso
molecular baixo, hirudina) e warfarina;
12) Agentes anti-inflamatórios, tais como medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (por exemplo, aspirina) e agentes antiinflamatórios esteroidais (por exemplo, cortisona); e
13) Agentes que impedem a reabsorção de glicose pelo rim
(inibidores de SGLT).
No acima outra composição farmacêutica, processo, método, uso e características de fabricação de medicamento, as formas de realização alternativas e preferidas dos compostos da invenção descritos aqui também aplicam-se.
Exemplos
A invenção agora será ilustrada pelos seguintes Exemplos em que, de outro modo estabelecido:
(i) temperaturas são fornecidas em graus Celsius (°C); operações foram realizadas na temperatura ambiente, isto é, em uma temperatura na faixa de 18 a 250C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal como argônio;
(ii) evaporação de solvente foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600 a 4000 Pa; 4,5 a 30 mmHg)
com uma temperatura de banho de até 60°C;
(iii) cromatografia significa cromatografia cintilante em gel de
sílica;
(iv) no geral, o curso das reações foi seguido por TLC e tempos de reação são fornecidos apenas para ilustração;
(v) rendimentos são fornecidos apenas para ilustração e não
são necessariamente aqueles que podem ser obtidos por desenvolvimento de processo aplicado; preparações foram repetidas se mais material foi necessário;
(vi) onde fornecido, dados de RMN (1H) estão na forma de valores delta para prótons de diagnóstico principais, dados em partes por
milhão (ppm) em relação a tetrametilsilano (TMS), determinados a 300 ou 400 MHz (a menos que de outro modo estabelecido) usando sulfóxido de dimetila deuterado (DMSO-J6) como solvente, a menos que de outro modo estabelecido; multiplicidades de pico são mostradas assim: s, singleto; d, 20 dubleto; dd, dubleto de dubletos; dt, dubleto de tripletos; dm, dubleto de multipletos; t, tripleto, m, multipleto; br, amplo;
(vii) símbolos químicos têm seus significados usuais; unidades SI e símbolos são usados;
(viii) razões de solvente são fornecidas em termos de volume:volume (v/v);
(ix) espectros de massa (MS) foram conduzidos com uma energia de elétron de 70 elétron volts no modo de ionização química (CI) usando uma sonda de exposição direta; onde a ionização indicada foi efetuada por impacto de elétron (EI), bombardeamento de átomo rápido (FAB) ou 10
15
20
eletropulverização (ESP); valores para m/z são dados; geralmente, apenas íons que indicam a massa precursora são relatados;
(x) As abreviações seguintes podem ser usadas abaixo ou na seção do processo mais acima:
éster dietílico dimetilformamida diclorometano 1,2-dimetoxietano metanol etanol
ácido trifluoroacético tetraidrofurano dimetilsulfóxido
1 -hidroxibenzotriazol cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida DIPEA diisopropiletilamina
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DEAD azodicarboxilato de dietila
EtOAc acetato de etila
MgS O4 sulfato de magnésio
MTBE éter metil terc-butílico
NaHMDS hexametildisalazida sódica
25
Exemplo 1
r
Acido
Et2O
DMF
DCM
DME
MeOH
EtOH
TFA
THF
DMSO
HOBT
EDCI (EDAC)
4-[4-((lR,2S,3S,5S)-5-hidróxi-adamantan-2-ilcarbamoil)-5-
propilsulfanil-pirazol-l-il]-benzóico Éster metílico do ácido 4-[4-((lR,2S,3S,5S)-5-hidróxiadamantan-2-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]-benzóico (0.34 mmol) (Intermediário # 1) foi dissolvido em metanol (IOml) e tratado com solução de hidróxido de sódio 2 M (0,84ml, 1,7 mmol). A mistura foi agitada na 5 temperatura ambiente durante 24 h e depois o metanol foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (IOml), acidificado ao pH 4 com HCl 2 M e extraído com EtOAc (2 x IOml). Os extratos combinados foram lavados com água (IOml) e salmoura (IOml) e secos (MgSO4) e evaporados para deixar o composto do título como um 10 sólido branco. (74 mg, 48%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,66 (3 H, t), 1,18 - 1,30 (2 H, m), 1,42 (2 H, d), 1,58 - 1,80 (6 H, m), 1,88 (2 H, d), 2,06 (3 H, s), 2,62 (2 H, t), 3.95 4,06 (1 H, m), 4,42 (1 H, s), 7,71 (2 H, d), 7,95 (1 H, d), 8,09 (2 H, d), 8,16 (1 H, s), 13,19 (1 H, s)
MS m/z 456 M+H £xemplo 2
Acido 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]benzóico
4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 il]benzoato de metila (190 mg, 0,42 mmol) (Intermediário # 2) foi dissolvido 20 em metanol (IOml) e tratado na temperatura ambiente com solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M (l,05ml, 2,1 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente for 18 h. e depois aquecida até 650C para um adicional de 2 h. Metanol foi removido por evaporação sob pressão reduzida e a solução clara diluída com água (25ml). HCl 2 M foi adicionado ao pH 4 e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 25ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x IOml) e salmoura (IOml), secos (MgSO4) e evaporados para fornecer o composto do título como um sólido branco. (174 mg, 94%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,65 (3 H, t), 1,17 - 1,29 (2 H, m), 1,60 (2 H, d), 1,73 (2 H, s), 1,83 (6 H, s), 1,91 - 2,05 (4 H, m), 2,62 (2 H, t), 4,09 (1 H, d), 7,75 (2 H, d), 8,03 (1 H, d), 8,13 (2 H, d), 8,20 (1 H, s)
MS m/z 440 M+H Exemplo 3
r
Acido 4-[4-(l-Adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]benzóico
H
4- [4-( 1 -adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 iljbenzoato de metila (143 mg, 0,32 mmol) (Intermediário # 3) foi dissolvido em metanol e tratado na temperatura ambiente com solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18 15 h. Metanol foi removido por evaporação sob pressão reduzida e a solução clara diluída com água (25ml). HCl 2 M foi adicionado ao pH 4 e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 25ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x IOml) e salmoura (IOml), secos (MgSO4) e evaporados para fornecer o composto do título como um sólido branco (132 mg, 94%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,69 (3 H, t), 1,25 (2 H, q), 1,66 (6 H, s), 2,06 (9 H, s), 2,65 (2 H, t), 7,51 (1 H, s), 7,66 - 7,69 (2 H, m), 8,07 - 8,10 (3 H, m) MS m/z 440 M+H Exemplo 4
Ácido 4-[4-(N-Ciclo-hexil-N-metil-carbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-liljbenzóico
4-[4-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l
il]benzoato de metila (Intermediário # 4) (162 mg,0,39 mmol) foi dissolvido em metanol (IOml) e tratado na temperatura ambiente com solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M (0,96ml, 1,95 mmol). A mistura foi agitada na ambiente durante 18 h. Metanol foi removido por evaporação sob pressão
reduzida e a solução clara diluída com água (25ml). HCl 2 M foi adicionado ao pH 4 e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 25ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x IOml) e salmoura (IOml), secos (MgSO4) e evaporados para fornecer o composto do título como uma espuma sólida branca (150 mg, 96%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,68 (3 H, t), 1,10 - 1,41 (4 H, m), 1,42 - 1,85 (8 H, m), 2,58 (2 H, t), 2,86 (3 H, s), 3,45 - 3,60 (0,5 H, m), 4,21 - 4,38 (0,5 H, m), 7,74 (2 H, d), 7,89 (1 H, s), 8,09 (2 H, d)
MS m/z 402 M+H Exemplo 5
r
Acido 4-[4-(Oxan-4-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-!-iljbenzóico 4- [4-(oxan-4-ilcarbamoil)-5 -propilsulfanil-pirazol-1 il]benzoato de metila (Intermediário # 5) (104 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em metanol (5ml) e tratado na temperatura ambiente com solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M (0,65ml,l,29 mmol). A mistura foi agitada na 5 ambiente durante 18 h. Metanol foi removido por evaporação sob pressão reduzida e a solução clara diluída com água (25ml). HCl 2 M foi adicionado ao pH 4 e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 25ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x IOml) e salmoura (IOml), secos (MgSC>4) e evaporados para fornecer o produto como um sólido branco (89 10 mg, 85%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSOd6) δ 0,68 (3 H, t), 1,19 - 1,31 (2 H, m), 1,47
- 1,56 (2 H, m), 1,77 - 1,81 (2 H, m), 2,71 (2 H, t), 3,29 - 3,43 (2 H, m), 3,85 3,89 (2 H, m), 3,94 - 4,04 (1 H, m), 7,67 (2 H, d), 8,03 (1 H, d), 8,09 (2 H, d), 8,16(1 H, s)
MS m/z 390 M+H Exemplo 6
Ácido 4-[5-propilsulfanil-4-[3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidina-1
carbonil]pirazol-1 -il]benzóico 4-[5-propilsulfaml-4-[3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidina-1 carbonil]pirazol-l-il]benzoato de metila (Intermediário # 6) (177 mg, 0,34 mmol) foi agitado na temperatura ambiente durante 18 h em uma mistura de metanol (5ml) e hidróxido de sódio 2 M (0,85 5ml, 1,71 mmol) durante 18 h. 5 A mistura de reação foi evaporada para remover o metanol. O resíduo foi dissolvido em água (20ml) e acidificado ao pH 4 com HCl 2 M. O precipitado branco resultante foi recuperado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (116 mg, 68%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSOd6) δ 0,64 (3 H, q), 1,14 - 1,26 (2 H, m), 1,67 - 1,76 (1 H, m), 1,89 - 1,98 (2 H, m), 2,42 - 2,59 (3 H, m), 3,62 - 3,82 (1
H, m), 3,93 - 4,01 (1 H, m), 5,24 - 5,43 (1 H, m), 7,43 - 7,48 (2 H, m), 7,58 7,75 (4 H, m), 8,00 - 8,20 (3 H, m), 13,18 (1 H, s)
MS m/z 503 M+H Exemplo 7
r
Acido 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-propiIsulfanil-pirazol-l-il]benzóico
4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 il]benzoato de metila (363 mg, 0,94 mmol) (Intermediário # 11) foi dissolvido em metanol (20ml) e tratado na temperatura ambiente com solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M (2,35ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h e depois voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (25ml) e HCl 2 M foi adicionado ao pH = 4. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 25ml) e 5 os extratos combinados foram lavados com água (2 x IOml) e salmoura (IOml), secos (MgSO4) e evaporados para fornecer o produto do título como um sólido branco. (300 mg 85%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,68 (3 H, t), 1,14-1,39 (7 H, m), 1,57
- 1,61 (1 H, m), 1,72 (2 H, d), 1,84 (2 H, d), 2,70 (2 H, t), 3,75 - 3,78 (1 H, m), 7,65 - 7,69 (2 H, m), 7,90 - 7,93 (1 H, m), 8,07 - 8,13 (2 H, m), 8,14 (1 H, s), 13,20 (1 H, s)
MS m/z 388 M+H Exemplo 8
r
Acido 3-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]benzóico
3-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l
il]benzoato de metila (175 mg, 0,45), (Intermediário #12) foi dissolvido em metanol (lOml), tratado com solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M (l,125ml) e agitada na temperatura ambiente durante 18 h. Metanol foi removido por evaporação sob pressão reduzida e a solução clara diluída com 20 água (25ml). HCl 2 M foi adicionado ao pH 4 e a mistura extraída com acetato de etila (2 x 25ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x lOml) e salmoura (lOml), secos (MgSO4) e evaporados para fornecer o produto do título como um sólido branco. (115 mg, 65%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,67 (3 H, t), 1,14-1,39 (7 H, m), 1,57 - 1,61 (I H, m), 1,70 (2 Η, d), 1,82 - 1,85 (2 Η, m), 2,70 (2 Η, t), 3,74 - 3,79 (I Η, m), 7,66 - 7,71 (I Η, m), 7,78 - 7,82 (1 Η, m), 7,91 (1 Η, d), 8,03 - 8,06 (2 Η, m), 8,13 (1 Η, s), 13,29 (1 Η, s)
MS m/z 388 Μ+Η Exemplo 9
r
Acido 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-propil-pirazol-l-il]benzóico
4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-propil-pirazol-1 -iljbenzoato de etila (130 mg, 0,34 mmol) (Intermediário # 21) foi dissolvido em metanol (IOml) e tratado na temperatura ambiente com solução de hidróxido de sódio 10 aquosa 2 M (2,5ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 18 h e depois o metanol foi removido por evaporação sob pressão reduzida. A solução aquosa remanescente foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 2 M ao pH = 2. Um sólido branco separado por precipitação da solução, foi filtrado, seco sob vácuo e identificado como o produto desejado (120 mg, 15 reação quantitativa).
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (3 H, t), 1,12 (1 H, m), 1,23-1,31 (1 H, m), 1,28 (3 H, m), 1,36 - 1,43 (2 H, m), 1,59 - 1,63 (1 H, m), 1,73 (2 H, d), 1,80 (2 H, s), 2,97 (2 H, t), 3,73 (1 H, m), 7,59 - 7,61 (2 H, d), 7,95 (1 H, d), 8,09 - 8,11 (2 H, d), 8,21 (1 H, s), 13,27 (1 H, s)
MS m/z 356 M+H Exemplo 10
r
Aeido 4-[4-(Ciclo-hexil-metil-carbamoil)-5-propil-pirazol-l-il]benzóico O' O 4- [4-(Ciclo-hexil-metil-carbamoil)-5 -propil-pirazol-1 il]benzoato de etila (Intermediário # 23, 105 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em metanol (IOml) e tratado na temperatura ambiente com solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M (2,5ml). A mistura foi agitada na temperatura 5 ambiente durante 18 h e depois o metanol foi removido por evaporação sob pressão reduzida. A solução aquosa remanescente foi acidificada com ácido clorídrico aquoso 2 M ao pH = 2. Um sólido branco separado por precipitação da solução, foi filtrado, seco sob vácuo e identificado como o produto desejado (96 mg, reação quantitativa).
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,71 (3 H, t), 1,12 - 1,50 (6 H, m), 1,59
1,77 (6 H, m), 2,79 (2 H, t), 2,89 (3 H, s), 7,45 - 7,65 (1 H, m), 7,67 (2 H, d), 7,84 - 7,86 (1 H, m), 8,10 (2 H, d), 13,24 (1 H, s)
MS m/z 370 M+H Exemplo 11
r
Aeido 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-cielopropil-pirazol-l-il]benzóieo
l-(4-Bromofenil)-N-ciclo-hexil-5-ciclopropil-pirazol-4- carboxamida (Intermediário # 25) (111 mg, 0,29 mmol), hexacarbonila molibdênio (38 mg, 0,14 mmol), DMAP (70 mg, 0,57 mmol), DIPEA (74 mg, 0,57 mmol) e trans-Di(-acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaládio (II) (14 mg, 0,015 mmol) foram adicionados a um frasco de microondas e 5 colocados em suspensão em uma mistura de dioxano (2ml) e etanol (2ml). O frasco foi tampado e aquecido até 150°C durante I h. A mistura de reação foi evaporada à secura e o resíduo dissolvido em DCM (lOml). HCl 2 M (IOml) foi adicionado e a mistura agitada e passada através de um filtro de separação de fase. A solução de DCM foi carregada a seco em Celite e o produto 10 recuperado por cromatografia cintilante em gel de sílica (gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em Hexano). As frações puras foram combinadas e evaporadas para fornecer o produto como um sólido branco. O sólido branco foi dissolvido em metanol (5ml), tratado com solução de NaOH 2 M (Iml) e agitado na temperatura ambiente durante 5 h. A mistura de reação foi 15 concentrada sob pressão reduzida, diluída com água (20ml), lavada com éter (2 x lOml), acidificada ao pH 4 com HCl 2 M e extraída com EtOAc (3 x lOml). Os extratos combinados foram lavados com água (lOml), secos (MgSO4) e evaporados para fornecer o ácido 4-[4-(ciclo-hexil-carbamoil)-5- ciclopropil-pirazol-l-il]benzóico como sólido branco. (40 mg, 40%)
Os seguintes Exemplos foram preparados em uma maneira
similar ao Exemplo # 11, usando um material de partida de bromofenila apropriado:
Estrutura Ex Nome 1HRMN δ MS m/e MH+ /r% 12 ácido 4-[4-(2- 1H RMN (300,073 MHz, 406 N \J adamantilcarbamoil)-5 - DMSOd6) δ 0,41 - 0,46 (2 H, O^^OH ciclopropil-pirazol-1 - m), 0,85 - 0,91 (2 H, m), 1,56 (2 il]benzóico H, d), 1,73 (2 H, s), 1,85 (6 H, d), 1,98 (2 H, d), 2,08 (2 H, d), 2,21-2,30 (1 H, m), 4,05 (1 H, d), 7,58 (1 H, d), 7,77 (2 H, d), 7,94 (1 H, s), 8,09 (2 H, d) 13 ácido 4-[4-(l- 1H RMN (400,13 MHz, 406 adamantilcarbamoil)-5- DMSOd6) δ 0,42-0,46 (2 H, m), ciclopropil-pirazol-1 - 0,87-0,92 (2 H, m), 1,67 (6 H, il]benzóico Estrutura Ex Nome 1HRMN δ MS m/e MH+ N \7 s), 2,07 (9 H, s), 2,14-2,21 (1 H, O^O m), 7,17 (1 H, s), 7,73 - 7,76 (2 H, m), 7,86 (1 H, s), 8,07 - 8,10 (2 H, m) vO 14 ácido 4-[4-(ciclo- 1H RMN (300,073 MHz, 368 r---N hexilmetil-carbamoil)-5- DMSO-d^) δ 0,45 (2 H, s), 0,83 N \/ ciclopropil-pirazol-1 - (2 H, d), 1,08 - 1,85 (10 H, m), O^O il]benzóico 2,06 (1 H, s), 2,86 (3 H, s), 3,57 (0,4H, s), 4,15 (0,6H, s), 7,68 (1 H, s), 7,82 (2 H, d), 8,07 (2 H, d), 13,0 (1 H, s) N \/ 15 4-[5-ciclopropil-4-[(4- 1H RMN (400,13 MHz, 422 O^O hidróxi-1- DMSO-d*) δ 0,42 - 0,46 (2 H, adamantil)carbamoil]piraz m), 0,85 - 0,90 (2 H, m), 1,38 (2 ol-l-il]benzóico ácido H, d), 1,65 (5 H, d), 1,75 (2 H, d), 1,96 (2 H, d), 2,03 (1 H, s), 2,08 (2 H, s), 2,21-2,28 (1 H, m), 3,98 (1 H, d), 4,40 (1 H, s), 7,53 (1 H, d), 7,75 - 7,78 (2 H, m), 7,94 (1 H, s), 8,08-8,11 (2 H, m), 13,1 (1H Exemplo 16
r
Acido 2-[4-[4-(cicIo-hexilearbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l
il]fenil]acético
2-[4-[4-(Ciclo-hexilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 il]fenil]acetato de metila (Intermediário # 33) (210 mg, 0,51 mmol) foi dissolvido em metanol (IOml) e tratado na temperatura ambiente com uma solução 2 M de hidróxido de sódio (l,27ml, 2,53 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e depois o metanol foi removido por evaporação sob pressão reduzida. A solução aquosa limpa foi diluída com água (20ml) e acidificada ao pH3 com HCl 2 M. O precipitado branco resultante foi extraído em acetato de etila (2 x 20ml). Os extratos combinados foram lavados com 5 salmoura (lOml), secos (MgSO4) e evaporados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,1% de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para fornecer o ácido 2-[4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-propilsulfanil10 pirazol-l-il]fenil]acético. (84 mg,41%).
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,72 (3 H, t), 1,20 - 1,36 (7 H, m), 1,60 (1 H, d), 1,73 (2 H, d), 1,85 (2 H, d), 2,69 (2 H, t), 3,69 (2 H, s), 3,77 (1 H, d), 7,42 - 7,47 (4 H, m), 7,86 (1 H, d), 8,10 (1 H, s)
MS m/z (ESI+) (M+H)+ 402 Exemplo 17
W
Acido 2-[4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l
il]fenil]acético
2-[4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-lil]fenil]acetato de metila (Intermediário # 34) (220 mg, 0,47 mmol) foi dissolvido em metanol (IOml) e tratado na temperatura ambiente com uma solução 2 M de hidróxido de sódio (l,17ml, 2,35 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e depois o metanol foi removido por evaporação sob pressão reduzida. A solução aquosa limpa foi diluída com água (20ml) e acidificada ao pH3 com HCl 2 M. O precipitado branco resultante foi extraído 5 em acetato de etila (2 x 20ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (lOml), secos (MgSO4) e evaporados para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,1% de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à 10 secura para fornecer o ácido 2-[4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanilpirazol-l-il]fenil]acético (66 mg, 31%).
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,70 (3 H, t), 1,23 - 1,32 (2 H, m), 1,62 (2 H, d), 1,74 (2 H, s), 1,86 (6 H, d), 1,99 (4 H, d), 2,62 (2 H, t), 3,70 (2 H, s), 4,11 (1 H, d), 7,45 (2 H, d), 7,50 - 7,52 (2 H, m), 8,02 (1 H, d), 8,12 (1 H, s)
MS m/z (ESI+) (M+H)+ 454 Exemplo 18
r
Acido 4-(4-ciclo-hexilcarbamoiI-5-propilsulfanil-pirazol-l-ilmetil)
benzóico
o
Uma solução de éster metílico do ácido 4-(4-ciclohexilcarbamoil-5-propilsulfanil-pirazol-l-ilmetil)-benzóico (116 mg, 0,28 mmol) (Intermediário # 40) e LiOH (47 mg, 1,12 mmol) em MeOH (2ml) /
r
Agua (Iml) foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O volume do MeOH foi removido a vácuo e a solução resultante foi tratada com ácido cítrico (~ lOml) depois extraído com EtOAc (2 x ~ 15ml). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura (~ lOml), secas (MgSO4), filtradas e evaporadas para produzir o composto do título como um sólido branco (102 mg, 91%).
1H RMN (700,03 MHz, CDCl3) δ 0,89 (3 H, t), 1,22 - 1,30 (4 H, m), 1,41 1,46 (2 H, m), 1,48 - 1,53 (2 H, m), 1,62 - 1,64 (1 H, m), 1,71 - 1,73 (1 H, m), 1,98 - 2,00 (2 H, m), 2,56 (2 H, t), 3,99 - 4,04 (1 H, m), 5,59 (2 H, s), 7,27 (2
H, d), 7,37 (1 H, d), 8,05 (2 H, d), 8,16 (1 H, s)
MS m/e MHf 402.
Os seguintes exemplos foram feitos usando os procedimentos acima, recolocando éster metílico do ácido 4-(4-ciclo-hexilcarbamoil-5- propilsulfanil-pirazol-l-ilmetil)-benzóico com um material de partida correspondente
Estrutura Exemplo # Nome RMN [M+H] + Crj ^ 19 Acido 3-(4-ciclo- 1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) 402 O^O hexilcarbamoil-5- δ 0,81 - 1,85 (3 H, t), 1,11-1,31 (3 H, propilsulfanil-pirazol- m), 1,35 - 1,52 (4 H, m), 1,55 - 1,69 1 -ilmetil)-benzóico (3 H, m), 1,87 - 1,98 (2 H, m), 2,51 (2 H, t), 3,85 - 4,03 (1 H, m), 5,51 (2 H, s), 7,32 - 7,40 (3 H, m), 7,94 7,99 (2 H, m), 8,09 (1 H, s) v /é- 20 Acido 3-[4- 1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) 454 Kn h (adamantan-2- δ 0,82 (3 H, t), 1,39 - 1,51 (2 H, m), & s ilcarbamoil)-5- 1,57 - 1,73 (4 H, m), 1,82 (8 H, s), cAo propilsulfanil-pirazol- 1,96 (2 H, s), 2,52 (2 H, t), 4,20 1 -ilmetil] -benzóieo 4,28 (1 H, m), 5,52 (2 H, s), 7,34 7,41 (2 H, m), 7,90 (1 H, d), 7,93 7,99 (2 H,m), 8,12 (1 H, s) Jf 21 Aeido 4-[4- 1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) 454 > (adamantan-2- δ 0,81 (3 H, t), 1,37 - 1,49 (2 H, m), Nv ilearbamoil)-5- 1,58 - 1,75 (4 H, m), 1,82 (8 H, s), N ? propilsulfanil-pirazol- 1,96 (2 H, s), 2,50 (2 H, t), 4,20 VOj s 1 -ilmetil] -benzóieo 4,28 (1 H, m), 5,53 (2 H, s), 7,21 (2 O H, d), 7,89 (1 H, d), 7,99 (2 H, d), 8,13 (1 H, s) Exemplo 22
r
Acido 4-[4-(2-adamantiIcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-l-il] benzóieo Solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M (51,7ml, 103,32 mmol) foi adicionada a 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-liljbenzoato de metila (Intermediário # 56) (4,5 g, 10,33 mmol) em metanol (IOOml). A mistura foi agitada a 70°C durante 1 hora e depois esfriada até a 5 temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e diluída com água (IOOml). A mistura de reação foi ajustada ao pH 3 com HCl 2 M. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (500ml) e lavada seqüencialmente com água (2 x IOOml), e salmoura saturada (50ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer um sólido amarelo claro. O sólido 10 foi lavado com EtOAc (20ml), coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer o ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-lil]benzóieo (3,89 g, 89%) como um sólido cristalino cremoso.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (9 H, s), 1,49 (2 H, d), 1,70 - 1,96 (10 H, m), 2,09 (2 H, d), 3,98 - 4,01 (1 H, m), 7,49 - 7,53 (2 H, m), 7,61 (1 H, s), 8,06 - 8,09 (2 H, m), 8,20 (1 H, d), 13,30 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 422 p.f. 308,8°C (início)
O Exemplo 22 também pode ser preparado como segue: Hidróxido de sódio aquoso (2 M) (2,5 eq) foi adicionado às porções durante 5 minutos a uma suspensão agitada de 4-[4-(2- adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-l-il]benzoato de metila
(Intermediário # 56) (1,0 eq) em metanol (10 vol) a 20°C (20 a 27°C exotérmica). A suspensão resultante foi aquecida até 70°C (temperatura da jaqueta), (refluxos do lote aprox 60 a 65°C) durante 1 hora (completo por LCMS). A mistura de reação laranja foi esfriada até 20°C (solução permaneceu levemente turva) e filtrada através de celite para remover uma 5 quantidade pequena de sólidos. O filtrado depois foi vertido em um frasco de flange e água (25 vol) foi adicionada. A mistura depois foi ajustada ao pH 3 com HCl 2 M (aprox 800 a 850ml) (tomando-se muito espesso). O aquoso depois foi filtrado e o sólido amarelo claro lavado com água, sugado seco durante a noite, e lavado com acetonitrila e finalmente 1:1 de acetonitrila/éter 10 dietílico e seco sob vácuo a 50°C durante 72 horas (fim-de-semana) para fornecer o ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-tercbutil-pirazol-lil]benzóico (80%) como um sólido.
Aproximadamente 50 mg de ácido 4-[4-(2- adamantilcarbamoil)-5-tercbutil-pirazol-l-il]benzóico como preparado acima 15 (Forma 1) foi colocado em um frasco com um bastão magnético, e aproximadamente 2ml de acetonitrila adicionado. O frasco depois foi selado firmemente com uma tampa. A pasta fluida depois foi deixada agitar em um bloco agitador aquecido com capacidades de agitação magnéticas a 50°C. Depois de 3 dias, a amostra foi removida da placa, a tampa retirada e a pasta 20 fluida deixada secar sob condições ambiente antes de ser analisada por XRPD e DSC. Esta forma (Forma 2) foi determinada ser o cristalino por XRPD e vista ser diferente à forma anterior. Este material teve um ponto de fusão de 310,3°C (início). Ele teve 2 picos teta medidos usando radiação CuKa a 18,0 e 17,7.
Aproximadamente 20 mg de ácido 4-[4-(2-
adamantilcarbamoil)-5-tercbutil-pirazol-l-il]benzóico (forma 1) foi colocado em um frasco com um bastão magnético, e aproximadamente 2ml de metanol adicionado, o frasco depois foi selado firmemente com uma tampa e deixado agitar em uma placa de agitação magnética. Depois de 3 dias, a amostra foi removida da placa, a tampa retirada e a pasta fluida deixada secar sob condições ambiente antes de ser analisada por XRPD e DSC. Esta forma (Forma 3) foi determinada ser cristalina por XRPD e vista ser diferente às formas previamente vistas. Este material teve um ponto de fusão de 309,4°C 5 (início). Ele teve 2 picos teta medidos usando radiação CuKa a 18,7 e 11,7.
Aproximadamente 20 mg de ácido 4-[4-(2- adamantilcarbamoil)-5-tercbutil-pirazol-l-il]benzóico como a Forma 1 e 20 mg da Forma 3, material foi colocado em um frasco com um bastão magnético, e aproximadamente 2ml de acetato de etila adicionado, o frasco 10 depois foi selado firmemente com uma tampa e deixado agitar em uma placa de agitação magnética. Depois de 3 dias, a amostra foi removida da placa, a tampa retirada e a pasta fluida deixada secar sob condições ambiente antes de ser analisada por XRPD e DSC. Esta forma (Forma 4) foi determinada ser cristalina por XRPD e vista ser diferente às formas previamente vistas. Este 15 material (Forma 4) teve um ponto de fusão de 309,1°C (início).). Ele teve 2 picos teta medidos usando radiação CuKa a 16,2 e 20,6
r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-tercbutil-pirazol-1 il]benzóico como preparado acima (Forma 1) foi colocado em suspensão em acetonitrila (7 vol), semeado com 5 g da (forma 4) e empastado no refluxo 20 durante 3 dias (temperatura da jaqueta 85°C). Uma amostra foi tomada e checada por DSC (mostrou 2 picos). A amostra foi agitada no refluxo durante três dias adicionais (fim-de-semana), esfriada até 20°C, filtrada, lavada através de acetonitrila depois éster dietílico, sugado seco e seco sob vácuo a 50°C durante 48 horas para fornecer um sólido amarelo claro (Forma 4) (960 25 g, 90%).
Exemplo 23
r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-(l-metilcicIopropil)pirazol-l
il] benzóieo Uma solução de hidróxido de sódio 2 N aquoso (8,45ml, 16,90 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)5-(l-metilciclopropil)pirazol-l-il]benzoato de metila (Intermediário # 57), 1,221 g, 2,82 mmol) em metanol (25ml) na temperatura ambiente. A solução 5 resultante foi agitada a 70°C durante 1 hora, e na temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi evaporada à secura e re-dissolvida em água (15ml) e acidificada com HCl 2 M (lOml). A mistura de reação depois foi extraída em EtOAc (75ml), e lavada seqüencialmente com água (lOml), e 10 salmoura saturada (lOml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-(lmetilciclopropil)pirazol-l-il]benzóico (1,055 g, 89%) como um sólido branco, m/z (ESI+) (M+H)+ - 420; HPLC tR = 2,56min.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,51 - 0,53 (2 H, m), 0,68 - 0,69 (2 H, m), 1,54 - 1,58 (5 H, m), 1,73 (2 H, s), 1,84 - 1,87 (6 H, m), 1,95 - 1,99 (2 H, m), 2,06 (2 H, d), 4,03 - 4,09 (1 H, m), 7,44 (1 H, d), 7,67 (2 H, d), 8,06 (1 H, s), 8,11 (2 H, d), 13,16 (1H, s)
Exemplo 24
F
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoiI)-5-cicIopentil-pirazoI-l-il]benzóico Uma solução de hidróxido de sódio 2 N aquoso (4,10ml, 8,19 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)
5-ciclopentil-pirazol-l-il]benzoato de metila (Intermediário # 62) 611 mg,
1,37 mmol) em metanol (15ml) na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 70°C durante 1 hora.
A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em água (15ml) e acidificada com HCl 2 M (6ml). A suspensão obtida depois foi filtrada. O produto recuperado foi lavado com água (IOml) e seco sob vácuo para fornecer o ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclopentil-pirazol-liljbenzóico (576 mg, 97%) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,43 -1,55 (4 H, m), 1,74 - 1,85 (12 H, m), 1,94 (2 H, s), 2,03 - 2,12 (4 H, m), 2,99 - 3,08 (1 H, m), 3,98 - 4,03 (1 H, m), 7,53 - 7,55 (2 H, m), 7,74 (1 H, d), 8,09 (1 H, s), 8,10 - 8,12 (2 H, m), 13,30 (1 H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC tR = 2,80min.
O mesmo processo como usado para o Exemplo # 24
preparado dos seguintes exemplos forma o intermediário apropriado.
Estrutura Ex Nome 1H RMN δ MS m/e MH+ 0^0 25 ácido 4-[4-(2- H RMN (400,13 MHz, DMSO- 394 adamantilcarbamoil)-5- d6) δ 1,03 (3 H, t), 1,53 (2 H, d), 1,72 etilpirazol-l-il]benzóico (2 H, s), 1,78 - 1,85 (6 H, m), 1,95 (2 H, s), 2,11 (2 H, d), 2,97 (2 H, q), 4,04 (1 H, t), 7,58 - 7,63 (3 H, m), 8,09 8,13 (2 H,m), 8,28 (1 H, s) 26 ácido 4-[4-(2- 1H RMN (400,13 MHz, DMSO- 408 adamantilcarbamoil)-5- ϊϊχ / --- propan-2-ilpirazol-1 - de) δ 1,29 (6 H, d), 1,52 (2 H, d), 1,73 N \ iljbenzóico (2 H, s), 1,82 (5 H, s), 1,86 (1 H, s), crO 1,98 (2 H, s), 2,11 (2 H, d), 3,10 - 3,17 (1 H, m), 4,02 - 4,05 (1 H, m), 7,54 (2 H, d), 7,67 (1 H, d), 8,07 (1 H, s), 8,11 (2 H, d), 13,20 (1 H, s) ÍT\ 27 ácido 4-[4-(2- 1H RMN (400,13 MHz, DMSO- 420 N- adamantilcarbamoil)-5- d6) δ 1,52 (2 H, d), 1,65 (1 H, q), 1,72 n ciclobutilpirazol-1 - (2 H, s), 1,80 - 1,85 (7 H, m), 1,96 (2 iljbenzóico H, s), 2,03 - 2,13 (4 H, m), 2,20 - 2,28 (2 H, m), 3,76 - 3,85 (1 H, m), 4,01 4,06 (1 H, m), 7,52 (2 H, d), 7,80 (1 H, d), 7,93 (1 H, s), 8,07 (2 H, d), 13,40 (1 H, s) 10
Exemplo 28
r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoiI)-5-metil-pirazol-l-il]benzóico
O O
Uma solução de hidróxido de sódio I M (24,28ml, 24,28 mmol) foi adicionada a uma suspensão agitada de N-(2-adamantil)-l-(4- cianofenil)-5-metil-pirazol-4-carboxamida (Intermediário # 66) (1,25 g, 3,47 mmol) em dioxano (25ml). A suspensão resultante foi agitada a IOO0C durante 7 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água (40ml) e filtrada através de Celite. Os filtrados foram acidificados com ácido cítrico 1 M. O precipitado foi recuperado por filtração, lavado com água (3 x 20ml) e seco sob vácuo a 50°C. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Gemini Cl8 IIOA (axia), sílica 5μ, diâmetro 30 mm, comprimento 100 mm), usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 1% de ácido fórmico) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para fornecer o ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-metil-pirazol-l-il]benzóico (550 mg, 42%) como um pó amarelo claro.
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,45 - 1,54 (2 H, m), 1,70 - 1,88 (8 H, m), 1,90 - 2,00 (2 H, m), 2,05 - 2,18 (2 H, m), 2,56 (3 H, s), 4,00 - 4,10 (1 H, m), 7,57 (1 H, d), 7,67 (2 H, d), 8,11 (2 H, d), 8,29 (1 H, s), 13,25 (1 H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 380;
Exemplo 29
r
Acido 4-(5-terc-butil-4-(ciclo-hexilcarbamoil)-lH-pirazol-l-il)benzóico
1 -(4-Bromofenil)-5-terc-butil-N-ciclo-hexil-1 H-pirazol-4- carboxamida (Intermediário # 82) (132 mg, 0,33 mmol), hexacarbonila molibdênio (43,1 mg, 0,16 mmol), trans-Di(-acetato)bis[o-(di-otolilfosfino)benzil]dipaládio (II) (15,34 mg, 0,02 mmol), 4- dimetilaminopiridina (80 mg, 0,65 mmol) e N-Etildiisopropilamina (0,113ml,
r
0,65 mmol) foram colocados em suspensão em Dioxano (4ml) e Agua (Iml) e selado em um tubo de microondas. A reação foi aquecida até 150°C durante 1 hora no reator de microondas e esfriada até a temperatura ambiente. A mistura 20 de reação foi diluída com DCM (20ml) e água (IOml) e depois ajustada ao pH3 com HCl 2 M e filtrada através de celite. A camada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa preparativa usando misturas decrescentemente polares de água (contendo 0,1% de NH3) e MeCN como eluentes. As frações contendo o composto desejado foram evaporadas à secura para fornecer o ácido 4-(5-terc-butil-4- 5 (ciclo-hexilcarbamoil)-lH-pirazol-l-il)benzóico (18 mg, 14,92%) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (1 H, s), 1,20 (9 H, s), 1,25 - 1,4 (4
H, m), 1,58 (1 H, s), 1,71 - 1,74 (2 H, m), 1,82 (2 H, d), 3,18 (1 H, s), 7,48 7,50 (2 H, m), 7,60 (1 H, s), 8,05 - 8,10 (3 H, m)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 370 Exemplo 30
r
Aeido 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-eiclo-hexilsulfanil-pirazol-l
il] benzóieo
Hidróxido de sódio aquoso 2 M (1,671 ml, 3,34 mmol) foi 15 adicionado em uma porção a 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclohexilsulfanil-pirazol-1 -iljbenzoato de metila (Intermediário # 84) (330 mg, 0,67 mmol) em metanol (lOml). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com água (50ml), e lavada com éter (20ml). A solução aquosa foi ajustada ao pH 3 com 20 HCl 2 M e extraída com EtOAc (2 x 25ml), e os extratos combinados lavados seqüencialmente com água (2 x 20ml) e salmoura saturada (20ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o ácido 4-[4- (2-adamantilcarbamoil)-5-ciclo-hexilsulfanil-pirazol-1 -iljbenzóico (321 mg, 100%).
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 - 1,11 (5 H, m), 1,41 (1 H, s), 1,50
- 1,57 (4 H, m), 1,64 (2 H, d), 1,75 (2 H, s), 1,85 (6 H, s), 1,93 - 2,05 (4 H, m), 2,94 (1 H, s), 4,12 (1 H, d), 7,72 - 7,76 (2 H, m), 8,05 (1 H, d), 8,10 - 8,13 (2 H, m), 8,18 (1 H, s), 13,20 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 480
Os seguintes Exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo #30, usando um material de partida de éster apropriado
Estrutura Ex Nome 1HRMN δ MS m/e N'nN 31 ácido 4-[4-(l- 1H RMN (400,13 (M-H)- 478 óò adamantilcarbamoil)- MHz, DMSO-d6) δ 5-ciclo-hexil-sulfanil- 1,05-1,18 (5 H, m), 1,42 pirazol-1 -iljbenzóico (1 H, s), 1,56 (4 H, d), 1,68 (6 H, s), 2,07 (9 H, s), 2,98 (1 H, s), 7,53 (1 H, s), 7,68-7,71 (2 H, m), 8,09 - 8,11 (3 H, m), 13,19(1 H, s) .....0 32 ácido 4-[5-ciclo- 1H RMN (400,13 (M+H)+ 496 9 hexilsulfanil-4-[(5- MHz, DMSO-d6) δ 1,03 hidróxi-2- - 1,08 (5 H, m), 1,41 adamantil)carbamoil] 1,56 (7 H, m), 1,67 (4 H, pirazol-1 -iljbenzóico d), 1,76 (2 H, d), 1,89 (2 H, d), 2,08 (3 H, s), 2,93 (1 H, s), 4,03 (1 H, d), 4,43 (1 H, s), 7,73 (2 H, d), 7,97 (1 H, d), 8,10- 8,12 (2 H, m), 8,18 (1 H, s), 13,25 (lH,s) VN 33 ácido 4-[5-ciclo- 1H RMN (400,13 (M+H)+ 546 óò exilsulfanil-4-[[5- MHz, DMSO-d6) δ CTiO (difluorometóxi)-2 - 1,03-1,08 (5 H, m), adamantilj- 1,41-1,54 (7 H, m), 1,93 carbamoiljpirazol-1 - (6 H, d), 2,05 (2 H, d), iljbenzóico 2.18 (3 H, d), 2,96 (1 H, d), 4,10 (1 H, t), 6,88 (1 H, t), 7,73 (2 H, d), 7,99 (1 H, d), 8,12 (2 H, d), 8.18 (1 H, s), 13,20 (1 H, s) Exemplo 34
r
Aeido 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-ciclopentilsulfanil-pirazol-lil] benzóieo
Hidróxido de sódio aquoso 2 M (l,694ml, 3,39 mmol) foi adicionado em uma porção a 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5- ciclopentilsulfanil-pirazol-l-il]benzoato de metila (Intermediário # 90) (325 5 mg, 0,68 mmol) em metanol (lOml). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com água (50ml), e lavada com éter (20ml). A solução aquosa foi ajustada ao pH 3 com HCl 2 M e extraída com EtOAc (2 x 25ml), e os extratos combinados lavados seqüencialmente com água (2 x 20ml) e salmoura saturada (20ml). A camada 10 orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o ácido 4-[4- (2-adamantilcarbamoil)-5-ciclopentilsulfanil-pirazol-1 -iljbenzóico (307 mg, 97%).
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 - 1,25 (2 H, m), 1,41 (4 H, d), 1,65 (4 H, d), 1,74 (2 H, s), 1,85 (6 H, s), 1,96 - 2,02 (4 H, m), 3,31 - 3,33 (1 H, m), 4,12 (1 H, d), 7,75 - 7,77 (2 H, m), 8,08 (1 H, d), 8,10 - 8,15 (2 H, m), 8,19(1 H, s), 13,20 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 466
Os seguintes Exemplos foram preparados em uma maneira similar ao Exemplo #34, usando um material de partida de éster apropriado Estrutura Ex # Nome 1HRMN δ MS m/e (M+H)+ rt® 35 4-[4-(l- 1H RMN (400,13 466 9 adamantilearbamoil)- MHz, DMSO-d6) δ 5-ciclopentil-sulfanil- 1,18-1,28 (2 H, m), pirazol-1 -il]benzoato 1,41-1,49 (4 H, m), de metila 1,64-1,71 (8 H, m), 2,07 (9 H, s), 3,32-3,37 (1 H, m), 7,54 (1 H, s), 7,70-7,73 (2 H, m), 8,09-8,13 (3 H, m), 13,20(1 H, s) ν'Λ? 36 4-[5-ciclopentil- 1H RMN (400,13 482 9 sulfanil-4-[[(lR, 3S)- MHz, DMSO-d6) δ O 5-hidróxi-2- 1,17 - 1,25 (2 H, m), adamantiljearbamoil] 1,36-1,47 (6 H, m), pirazol-1 -il]-benzoato 1,65 (6 H, d), 1,76 (2 H, de metila d), 1,89 (2 H, d), 2,08 (3 H, s), 3,35 (1 H, d), 4,02-4,05 (1 H, m), 4,43 (1 H, s), 7,74 7,77 (2 H, m), 7,99 (1 H, d), 8,10 - 8,13 (2 H, m), 8,18 (1 H, s) Exemplo 37
r
Aeido 4-[4-[[5-(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]-5-propil
sulfanilpirazol-l-il] benzóieo
Hidróxido de sódio aquoso 2 M (2,050ml, 4,10 mmol) foi 5 adicionado em uma porção a 4-[4-[[5-(difluorometóxi)-2- adamantil]carbamoil]-5-propilsulfanilpirazol-1 -iljbenzoato de metila (Intermediário # 95) (459 mg, 0,82 mmol) em metanol (lOml). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 18 horas e depois 4 horas adicionais a 55°C. A mistura de reação foi concentrada e diluída com água (50ml), e lavada com éter (20ml). A solução aquosa foi ajustada ao pH 3 com HCl 2 M e extraída com EtOAc (2 x 25ml), e os extratos combinados lavados seqüencialmente com água (2 x 20ml) e salmoura saturada (20ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o ácido 4-[4- 5 [[5-(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]-5-propilsulfanilpirazol-1 iljbenzóico (284 mg, 63,5%).
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 - 1,08 (5 H, m), 1,41-1,54 (7 H, m), 1,93 (6 H, d), 2,05 (2 H, d), 2,18 (3 H, d), 2,96 (1 H, d), 4,10 (1 H, t), 6,88 (1 H, t), 7,73 (2 H, d), 7,99 (1 H, d), 8,12 (2 H, d), 8,18 (1 H, s), 13,20 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 506 Exemplo 38
r
Aeido 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-cielopentilsulfanil-pirazol-l
il] benzóieo
Uma solução de hidróxido de sódio 2 N aquoso (4ml, 8 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5- ciclopentilsulfanil-pirazol-l-il]benzoato de metila (Intermediário # 96), 233 mg, 0,55 mmol) em metanol (7ml) na temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite.
A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em água (15ml) e acidificada com HCl 2 M (6ml). A mistura de reação depois foi extraída em EtOAc (30ml), e lavada seqüencialmente com água (lOml), e salmoura saturada (lOml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o ácido 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5- ciclopentilsulfanil-pirazol-1-iljbenzóico (217 mg, 96%) como um sólido branco.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 414
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,21 - 1,45 (11 H, m), 1,58 - 1,74 (5 H, m), 1,84 - 1,87 (2 H, m), 3,42 - 3,48 (1 H, m), 3,76 - 3,82 (1 H, m), 7,70 (2 H, d), 7,90 - 7,92 (1 H, d), 8,11 (2 H, d), 8,16 (1 H, s), 13,19 (1 H, s)
Exemplo 39
Ácido 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-cielo-hexilsulfanil-pirazol-l
il] benzóieo
Ácido 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-ciclo-hexilsulfanil
pirazol-1-iljbenzóico foi preparado a partir de 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5- ciclo-hexilsulfanilpirazol-l-il]benzoato de metila (Intermediário # 97) pelo mesmo processo usado para o Exemplo #38 m/z (ESI+) (M+H)+ = 428; HPLC tR = 2,67min.
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,09 (4 H, m), 1,19-1,30 (2 H, m), 1,33
- 1,41 (5 H, m), 1,51 - 1,58 (5 H, m), 1,71 - 1,75 (2 H, m), 1,84 - 1,87 (2 H, m), 3,03 - 3,12 (1 H, m), 3,72 - 3,80 (1 H, m), 7,71 (2 H, d), 7,89 - 7,90 (1 H, d), 8,09 - 8,11 (2 H, m), 8,16 (1 H, s), 13,20 (1 H, s)
Exemplo 40
r
Aeido 4-[5-ciclo-heptilsulfanil-4-(ciclo-hexilearbamoil)pirazol-l
il] benzóieo Ácido 4-[5-ciclo-heptilsulfanil-4-(ciclo
hexilcarbamoil)pirazol-l-iljbenzóico foi preparado a partir de 4-[5-cicloheptilsulfanil-4-(ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-1 -il]benzoato de metila (Intermediário # 98) pelo mesmo processo usado para o Exemplo #38.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 442
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,16 - 1,52 (15 H, m), 1,58 - 1,67 (3 H, m), 1,71 - 1,75 (2 H, m), 1,84 - 1,87 (2 H, m), 3,30 (1 H, m), 3,78 - 3,81 (1 H, m), 7,67 - 7,70 (2 H, d), 7,90 (1 H, d), 8,09 - 8,12 (2 H, d), 8,16 (1 H, s), 13,18(1 H, s)
Exemplo 41
Ácido 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-etilsulfanil-pirazol-l-il]benzóico
Hidróxido de sódio aquoso 2 M (2,446ml, 4,89 mmol) foi adicionado em uma porção a 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-etilsulfanilpirazol-l-il]benzoato de metila (Intermediário # 99) (430 mg, 0,98 mmol) em metanol (20ml). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água (50ml) e ajustada ao pH 3 com HCl 2 M. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (20ml) e seco sob vácuo para fornecer o ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5- etilsulfanil-pirazol-1-iljbenzóico (383 mg, 92%) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 0,94 (3 H, t), 1,63 (2 H, d), 1,74 (2 H, s), 1,86 (6 H, d), 1,99 (4 H, d), 2,68 (2 H, q), 4,11 (1 H, t), 7,72 - 7,76 (2 H, m), 8,04 (1 H, d), 8,10 - 8,13 (2 H, m), 8,19 (1 H, s), 13,2 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 426 Exemplo 42
Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-metilsulfanil-pirazol-l-il] benzóieo
Preparado a partir de 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5- metilsulfanil-pirazol-l-il]benzoato de metila (Intermediário # 100) pelo mesmo processo como Exemplo #41.
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,61 (2 H, d), 1,74 (2 H, s), 1,86 (6 H, d), 2,00 (4 H, d), 2,30 (3 H, s), 4,11 (1 H, t), 7,72 - 7,75 (2 H, m), 8,01 - 8,04 (1 H, m), 8,10 - 8,14 (2 H, m), 8,19 (1 H, s), 13,2 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 412 Exemplo 43
r
Acido 4-[4-(5-metanossulfonil-adamantan-2-ilcarbamoil)-5-
propilsulfanil-pirazol-l-il]-benzóico Hidróxido de lítio monoidratado (27,5 mg, 0,65 mmol) foi adicionado a uma suspensão de éster metílico do ácido 4-[4-(5- metanossulfonil-adamantan-2-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]benzóico (Intermediário # 105) (116 mg, 0,22 mmol) em metanol (4ml) / água 5 (2ml) na temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 18 horas. O volume do solvente orgânico foi removido a vácuo e a solução resultante foi diluída com água (IOml) e lavada com éter (lOml). A camada aquosa foi acidificada ao ~ pH 4 com HCl 2 M depois extraída com EtOAc (3 x 25ml). As camadas de EtOAc foram 10 combinadas, lavadas seqüencialmente com água (5ml) e salmoura saturada (lOml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o ácido 4-[4-(5-metanossulfonil-adamantan-2-ilcarbamoil)-5- propilsulfanil-pirazol-l-il]-benzóico (113 mg, 100%) como um sólido branco. 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,68 (3 H, t), 1,22-1,31 (2 H, m), 1,57 15 (2 H, d), 1,96 (2 H, s), 2,00 - 2,16 (7 H, m), 2,20 (2 H, s), 2,65 (2 H, t), 2,87 (3 H, s), 4,09 (1 H, m), 7,74 (2 H, d), 8,05 (1 H, d), 8,12 (2 H, m), 8,19 (1 H, s), 13,20 (1 H, s)
MS m/e MH+518.
Exemplo 44
r
Acido 4- [4-(2-adamantilcarbamoil)-5-propilsulfaniI-pirazol-l-il] -2-
metóxi-benzóico Hidróxido de sódio aquoso 2 M (l,256ml, 2,51 mmol) foi adicionado em uma porção a 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanilpirazol-l-il]-2-metóxi-benzoato de metila (Intermediário # 106) (243 mg, 0,50 mmol) em metanol (lOml). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 18 horas.
A mistura de reação foi concentrada, diluída com água (50ml) e ajustada ao pH 3 com HCl 2 M. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (20ml) e seco sob vácuo para fornecer o ácido 4-[4-(2- adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 -il]-2-metóxi-benzóico (202 mg, 86%) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-Cl6) δ 0,70 (3 H, t), 1,23 - 1,32 (2 H, m), 1,62 (2 H, d), 1,74 (2 H, s), 1,86 (6 H, d), 1,92 - 2,05 (4 H, m), 2,65 (2 H, t), 3,87 (3 H, s), 4,11 (1 H, d), 7,23 - 7,25 (1 H, m), 7,39 (1 H, d), 7,81 (1 H, d), 8,09 (1 H, d), 8,17 (1 H, s), 12,92 (1 H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 470 Exemplo 45
r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-l-il]-3-metilbenzóico Uma solução de hidróxido de sódio (l,904ml, 3,81 mmol) foi adicionada em uma porção a uma solução agitada de 4-[4-(2- adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-1 -il]-3-metil-benzoato de etila (Intermediário # 113) (353 mg, 0,76 mmol) em metanol (6ml). A suspensão 5 resultante foi agitada a 20°C durante 16 horas. A mistura resultante foi evaporada para remover o metanol e lavada com éter (20ml). A mistura de reação foi acidificada com HCl 2 M. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (IOml) e seco sob vácuo para fornecer o ácido 4-[4-(2- adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-1 -il]-3-metil-benzóico (266 mg, 10 80%) como um sólido branco.
1H RMN (300,073 MHz, dmso) δ 1,16 (s, 9 H), 1,50 (d,J = 12,6 Hz, 2 H),
1,70 (s, 2 H), 1,74 - 1,88 (m, 6 H), 1,89 - 1,99 (m, 2 H), 2,01-2,14 (m, 5 H), 3,99 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,86 (d„ 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,05 (d, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 436 Exemplo 46
r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazoI-l-il]-2-
(trifluorometil)benzóico r
Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-1 -il]-2- (trifluorometil)benzóico foi preparado a partir de 4-[4-(2- adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol- l-il]-3-metil-benzoato de etila (Intermediário #117) pelo mesmo processo usado para o Exemplo # 45.
1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,29 (9 H, s), 1,71-1,79 (6 H, m), 1,91 (6 H, s), 2,07 (2 H, s), 4,24 (1 H, d), 6,20 (1 H, d), 7,63 - 7,66 (1 H, m), 7,70 (1 H, s), 7,79 - 7,80 (1 H, m), 8,00 (1 H, d)
MS m/z (ESI+) (M+H)+ = 490.
r
Exemplo 47: Aeido 4-[4-(adamantan-2-ilearbamoil)-5-(trifluorometil)lH-pirazol-l-il] benzóieo.
Uma solução de hidróxido de sódio (l,056ml, 2,11 mmol) foi adicionada em uma porção a uma solução agitada de N-adamantan-2-il-l-(4- cianofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (Intermediário # 124) (250 mg, 0,60 mmol), em metanol (IOml) sob ar. A solução resultante foi agitada a 65°C durante 45 horas. A mistura resultante foi evaporada à secura e o resíduo dissolvido em gelo/água (25ml) e a mistura foi acidificada com HCl 2 M. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água (25ml) e seco sob vácuo para fornecer o ácido 4-[4-(adamantan-2- 5 ilcarbamoil)-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-l-il]benzóico (243 mg, 93%) como um sólido branco, que foi usado sem purificação adicional, m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC tR = 2,57min.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,49 - 1,53 (2 H, m), 1,71 (2 H, s), 1,80 (5 H, s), 1,84 (1 H, s), 1,93 (2 H, s), 2,05 (2 H, d), 3,98 - 4,05 (1 H, m), 7,63 (2 H, d), 8,11-8,14 (3 H, m), 8,34 (1 H, d), 13,30 (1 H, s)
Intermediário # 1: Éster metílico do ácido 4-[4-((lR,2S,3S,5S)-5-hidróxiadamantan-2-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]-benzóico
Acido 1 -(4-metoxicarbonilfenil)-5-propilsulfanil-pirazol-4- carboxílico (Intermediário # 7) (160 mg, 0,5 mmol), (lS,3S,4S,5R)-4-amino15 adamantan-l-ol (84 mg, 0,5 mmol), HOBT (81 mg, 0,6 mmol), e DIPEA (174 μΕ, 1 mmol) foram dissolvidos em DMF (5ml) e tratados na temperatura ambiente com EDCI (115 mg, 0,6 mmol). A mistura foi agitada na ambiente durante 18 h e depois diluída com acetato de etila (50ml), lavada com água (3 x 20ml) e salmoura, seca (MgSO4) e evaporada para deixar uma goma 20 marrom, que foi purificada por cromatografia em gel de sílica (12 sílica 0 a 100% de EtOAc / isoexano) para fornecer o composto do título (159 mg, 69%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,65 (3 H, t), 1,17 - 1,29 (2 H, m), 1,42 (2 H, d), 1,60 - 1,80 (6 H, m), 1,89 (2 H, d), 2,06 (3 H, s), 2,62 (2 H, t), 3,90 (3 H, s), 4,00 (1 H, d), 4,43 (1 H, s), 7,76 (2 H, d), 7,95 (1 H, d), 8,13 (2 H, d), 8,17 (I H, s)
MS m/z 470 Μ+Η
Intermediário # 2: 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-propil-sulfanil-pirazol-lil]benzoato de metila
Ácido l-(4-metoxicarbonilfenil)-5-propilsulfanil-pirazol-4-
carboxílico (Intermediário # 7) (160 mg, 0,5 mmol), cloridreto de 2- adamantilamina (94 mg, 0,5 mmol), HOBT (81 mg, 0,6 mmol) e DIPEA (261 μι, 1,5 mmol) foram dissolvidos em DMF (5ml) e tratados na temperatura ambiente com EDCI (115 mg, 0,6 mmol). A mistura foi agitada na ambiente 10 durante 18 h e depois diluída com acetato de etila (50ml), lavada com água (3 x 20ml) e salmoura, seca (MgSO4) e evaporada para deixar um sólido branco, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica, (12 g sílica 0 a 50% de EtOAc /isoexano) para fornecer o composto do título como um sólido branco. (203 mg, 92%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,65 (3 H, t), 1,17 - 1,29 (2 H, m), 1,60 (2 H, d), 1,73 (2 H, s), 1,83 (6 H, s), 1,91 - 2,05 (4 H, m), 2,62 (2 H, t), 3,90 (3 H, s), 4,09 (1 H, d), 7,79 (2 H, d), 8,03 (1 H, d), 8,13 (2 H, d), 8,16 (1 H, s) MS m/z 454 M+H
Intermediário # 3: 4-[4-(l-adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazoll-il]benzoato de metila H
Ácido 1 -(4-metoxicarbonilfenil)-5-propilsulfanil-pirazol-4- carboxílico (Intermediário # 7) (160 mg, 0,5 mmol), 1-adamantilamina (76 mg, 0,5 mmol), HOBT (81 mg, 0,6 mmol) e DIPEA (174 }jL, 1,0 mmol) foram dissolvidos em DMF (5ml) e tratados na temperatura ambiente com 5 EDCI (115 mg,0,6 mmol). A mistura foi agitada na ambiente durante 18 h e depois diluída com acetato de etila (50ml), lavada com água (3 x 20ml) e salmoura, seca (MgSO4) e voláteis removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (12 g de sílica 0 a 50% de EtOAc / isoexano) para fornecer o composto do título como uma goma 10 incolor (143 mg, 63%).
MS m/z 454 M+H
Intermediário # 4: 4-[4-(N-ciclo-hexil-N-metil-carbamoil)-5- propilsulfanil-pirazol-l-il]benzoato de metila
Ácido 1 -(4-metoxicarbonilfenil)-5-propilsulfanil-pirazol-4- carboxílico (Intermediário # 7), (160 mg, 0,5 mmol), N-metilciclo-hexilamina (57 mg, 0,5 mmol), HOBT (81 mg, 0,6 mmol) e DIPEA (174 μΙ,, 1,0 mmol) foram dissolvidos em DMF (5ml) e tratados na temperatura ambiente com EDCI (115 mg, 0,6 mmol). A mistura foi agitada na ambiente durante 18 h e depois diluída com acetato de etila (50ml), lavada com água (3 x 20ml) e 5 salmoura, seca (MgSO4) e voláteis removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (12 g de sílica 0 a 70% de EtOAc / isoexano) para fornecer o composto do título como uma goma incolor (162 mg, 78%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,67 (3 H, t), 1,01 - 1,41 (4 H, m), 1,42 - 1,85 (8 H, m), 2,58 (2 H, t), 2,86 (3 H, s), 3,40 - 3,60 (0,5 H, m), 3,89 (3 H, s), 4,20 - 4,40 (0,5H,m) 7,78 (2 H, d), 7,91 (1 H, s), 8,12 (2 H, d)
MS m/z 416 M+H
Intermediário # 5: 4-[4-(oxan-4-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-lil]benzoato de metila
Ácido l-(4-metoxicarbonilfenil)-5-propilsulfanil-pirazol-4-
carboxílico (Intermediário # 7), (160 mg, 0,5 mmol), 4-aminotetraidropirano (61 mg, 0,5 mmol), HOBT (81 mg, 0,6 mmol) e DIPEA (174 μΙ., 1,0 mmol) foram dissolvidos em DMF (5ml) e tratados na temperatura ambiente com EDCI (115 mg, 0,6 mmol). A mistura foi agitada na ambiente durante 18 h e 20 depois diluída com acetato de etila (50ml), lavada com água (3 x 20ml) e salmoura, seca (MgSO4) e voláteis removidos por evaporação. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (12 g de sílica, 0 a 100% de EtOAc / isoexano) para fornecer o composto do título como um sólido branco (114 mg, 56%). 1H RMN (300,073 MHz, DMSOd6) δ 0,68 (3 Η, t), 1,18 - 1,30 (2 Η, m), 1,47
- 1,60 (2 Η, m), 1,77 - 1,81 (2 Η, m), 2,72 (2 Η, t), 3,36 - 3,43 (2 Η, m), 3,81 3,89 (5 Η, m), 3,95 - 4,05 (1 Η, m), 7,71 (2 Η, d), 8,04 (1 Η, d), 8,12 (2 Η, d), 8,17(1 Η, s)
MS m/z 403 Μ+Η
Intermediário # 6: 4-[5-propilsulfanil-4-[3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidina-l-carbonil]pirazol-l-iI]benzoato de metila
r
Acido 1 -(4-metoxicarbonilfenil)-5-propilsulfanil-pirazol-4- carboxílico (Intermediário # 7) foi dissolvido em DCM (3ml). 1 gota de DMF
e cloreto de oxalila (71 μlL, 0,83 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h e depois voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (5ml) e adicionado a uma solução de 3-[2- (trifluorometil)fenil]pirrolidma HCl (105 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (217 μΕ,
r
1,25 mmol) em DCM (5ml). Agua (IOml) foi adicionada e a mistura agitada vigorosamente e passada através de uma coluna de separação de fase. O filtrado foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com 0 a 20% de EtOAc/DCM para fornecer o composto do título como um óleo incolor claro (177 mg, 81%).
MS m/z 518 M+H
Intermediário # 7: Acido l-(4-metoxicarbonilfenil)-5-propilsulfaniIpirazol-4-ca rboxílico l-(4-Metoxicarbonilfenil)-5-propilsulfanil-pirazol-4- carboxilato de terc-butila (Intermediário # 8) (2,86 g, 7,97 mmol) foi dissolvido em DCM (40ml) e TFA (IOml) adicionado, a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h e depois evaporada sob pressão reduzida 5 para deixar um óleo marrom claro. Trituração do óleo com isoexano forneceu um óleo marrom claro que foi recuperado por filtração e seco sob vácuo para fornecer o composto do título. (2,23 g, 89%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,67 (3 H, t), 1,20 - 1,32 (2 H, m), 2,81 (2 H, t), 3,90 (3 H, s), 7,71 (2 H, d), 8,12 (2 H, d), 8,17 (1 H, s), 12,73 (1 H, s) MS m/z 321 M+H
Intermediário # 8: l-(4-Metoxicarbonilfenil)-5-propilsulfaniI-pirazol-4- carboxilato de terc-butila
5-Cloro-1 -(4-metoxicarbonilfenil)pirazol-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário # 9) (2,016 g, 6,0 mmol) foi dissolvido em 15 butironitrila (30ml), carbonato de potássio (2,48 g, 18 mmol) e propanotiol (678 μι, 7,5 mmol) foram adicionados e a mistura aquecida ao refluxo durante 5 h. Acetato de etila (150ml) foi adicionado e a mistura lavada com água (4 x 25ml), seca (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (120 g de sílica 0 a 25% de 20 EtOAc / isoexano) para fornecer o composto do título como um óleo claro amarelo claro que lentamente cristalizou em repouso a um sólido branco. (2,01 g, 89%)
1H RMN ('300.073 MHz, DMSOd6) δ 0,67 (3 H, t), 1,25 (2 H, q), 1,54 (9 H, s), 2,76 (2 H, t), 3,89 (3 H, s), 7,70 (2 H, d), 8,11 (3 H, d)
MS m/z 321 M-tBut
Intermediário # 9: 5-Cloro-l-(4-metoxicarbonilfenil)pirazol-4-carboxilato de terc-butila
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t-Butilnitrito (2,9ml, 24,22 mmol) e cloreto cúprico (4,06 g, 30,27 mmol) foram adicionados a acetonitrila (150ml) e aquecidos até 65°C.
5-Amino-l-(4-metoxicarbonilfenil)pirazol-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário #10) foi adicionado como um sólido fornecendo uma evolução de gás vigorosa. Depois que a adição foi completada, o aquecimento continuou por 15 min adicionais. A mistura de reação foi esfriada ao ambiente, diluída com água (500ml) e extraída com acetato de etila (3 x
lOOml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x lOOml) e salmoura (lOOml), secos (MgSO4) e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (120 g de coluna de sílica, EtOAc/Hexano 0 a 50%) para fornecer o composto do título como um óleo. (5,68 g, 83%)
1H RMN (300.073 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (9 H, s), 3,87 - 3,90 (3 H, m),
7,78 (2 H, d), 8,15 (2 H, d), 8,20 (1 H, s)
MS m/z 281 M-tBut
Intermediário # 10: 5-amino-l-(4-metoxicarbonilfenil)pirazol-4- carboxilato de terc-butila Cianoacetato de t-butila (14,1 g, 100 mmol) foi dissolvido em ortoformiato de trietila (24,8ml, 150 mmol). Anidrido acético (9,625ml, lOOml) foi adicionado e a mistura aquecida até 125°C durante 3 h e depois voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi 5 dissolvido em etanol (IOOml) e cloridreto de 4-hidrazinilbenzoato de metila (Intermediário # 123) (6,06 g, 30 mmol) e DIPEA (5,23ml, 30 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 h e depois evaporada sob pressão reduzida para deixar um óleo marrom que foi dissolvido em acetato de etila (300ml) e lavado com água (2 x lOOml) e 10 salmoura (lOOml), seco (MgSO4) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (120 g de sílica, EtOAc/Hexano 0 a 50%) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. (7,1 g)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (9 H, s), 3,88 (3 H, s), 6,43 (2 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,73 (2 H, s), 8,08 (2 H, d)
MS m/z 262 M-tBut
Intermediário # 11: 4-[4-(Ciclo-hexilcarbamoiI)-5-propilsulfanil-pirazoI
l-il]benzoato de metila
Propano tiol (88 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em DMF (5ml) e tratado na temperatura ambiente com uma solução I M de NaHMDS em THF (l,16ml). Depois de agitar durante 15 min a solução clara foi adicionada a uma suspensão de 4-[5-cloro-4-(ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-l-il]benzoato de metila (Intermediário # 15) (378 mg, 1,05 mmol) em DMF (lOml). A agitação continuou na temperatura ambiente durante 2 h e depois a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (lOOml), lavada com água (4 x 25ml) e 5 seca (MgSO4). Voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida para fornecer um óleo claro que foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluindo com um gradiente de acetato de etila / hexano (0 a 50%) para fornecer o composto do título como um sólido branco. (363 mg, 86%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,67 (3 H, t), 1,14 - 1,39 (7 H5 m), 1,59 (1 H, d), 1,71 - 1,74 (2 H, m), 1,84 (2 H, d), 2,70 (2 H, t), 3,74 - 3,79 (1 H, m), 3,89 (3 H, s), 7,72 (2 H, d), 7,92 (1 H, d), 8,10-8,16 (3 H, m)
MS m/z 402 M+H
Intermediário # 12: 3-[4-(Ciclo-hexilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol
l-il]benzoato de metila
Propano tiol (48 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em DMF (3ml)
e tratado na temperatura ambiente com uma solução I M de NaHMDS em THF (0,63ml, 0,63 mmol). Depois de agitar durante 15 min uma solução de 3- [5-cloro-4-(ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-l-il]benzoato de metila
(Intermediário # 19) (205 mg, 0,57 mmol) em DMF (5ml) foi adicionado e a 20 agitação continuou durante 2 h. Acetato de etila (50ml) foi adicionado e a mistura lavada com água (3 x 20ml), seca (MgSO4) e evaporada para fornecer um óleo que foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de EtOAc/DCM (0 a 25%) para fornecer o composto do título como um óleo incolor claro. (175 mg, 75%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,67 (3 H, t), 1,14-1,39 (7 H, m), 1,57 - 1,61 (I H, m), 1,71 - 1,74 (2 Η, m), 1,84 (2 Η, d), 2,68 - 2,72 (2 Η, m), 3,71
- 3,85 (1 Η, m), 3,89 (3 Η, s), 7,72 (1 Η, t), 7,83 - 7,94 (2 Η, m), 8,05 - 8,08 (2 Η, m), 8,14(1 Η, s)
MS m/z 402 Μ+Η
Intermediário # 15: 4-[5-Cloro-4-(ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-liljbenzoato de metila
t-Butilnitrito (210 mg, 2,04 mmol) e cloreto cúprico (342 mg, 2,55 mmol) foram adicionados a acetonitrila (15ml) e aquecidos até 65°C. 4- [5-Amino-4-(ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-l-il]benzoato de metila 10 (Intermediário # 16) (581 mg, 1,7 mmol) foi adicionado como um sólido em porções fornecendo uma evolução de gás vigorosa. Depois que a adição foi completada a mistura de reação foi aquecida durante 15 min adicionais a 65°C, esfriada ao ambiente, diluída com água (IOOml) e extraída com acetato de etila (3 x 50ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2 x 15 20ml), secos (MgSO4) e evaporados para fornecer um sólido, que foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de EtOAc/Hexano (0 a 30%) para fornecer o composto do título como um sólido branco (385 mg, 65%)
1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) δ 1,21 (3 H, d), 1,31 - 1,45 (2 H, m), 1,57 1,71 (3 H, m), 1,93 - 1,98 (2 H, m), 3,87 - 3,99 (4 H, m), 6,02 (1 H, d), 7,56 7,60 (2 H, m), 8,08 - 8,14 (3 H, m)
MS m/z 362 M+H
Intermediário # 16: 4-[5-Amino-4-(cicIo-hexilcarbamoil)pirazol-lil]benzoato de metila 2-Ciano-N-ciclo-hexil-3-etóxi-prop-2-enamida (Intermediário # 17) (605 mg, 2,73 mmol) e cloridreto de 4-hidrazinilbenzoato de metila (Intermediário # 123) (552 mg, 2,73 mmol) foram colocados em suspensão em etanol (20ml). DIPEA (351 mg, 2,73 mmol) foi adicionado e a mistura 5 aquecida até 70°C durante I h. A mistura de reação foi esfriada ao ambiente e o precipitado resultante recuperado por filtração, lavado com éter e seco a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco. (618 mg 66%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSOd6) δ 1,13 (1 H, d), 1,22 - 1,35 (4 H, m), 1,60 (1 H, d), 1,76 (4 H, d), 3,69 - 3,74 (1 H, m), 3,87 (3 H, s), 6,56 (2 H, s), 7,62 (1 H, d), 7,73 - 7,78 (2 H, m), 8,04 (1 H, s), 8,05 - 8,09 (2 H, m)
MS m/z 343 M+H
Intermediário #17: 2-Ciano-N-ciclo-hexil-3-etóxi-prop-2-enamida
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N N-7
2-Ciano-N-ciclo-hexil-acetamida (Intermediário #18) (1,35 g, 15 8,09 mmol) foi colocado em suspensão em anidrido acético (20ml). Ortoformiato de trietila (3,91 g, 21 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida ao refluxo durante 5 h. A mistura de reação foi esfriada ao ambiente e voláteis removidos por evaporação a vácuo para deixar um óleo marrom que foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 20 EtOAc/DCM (0 a 10%) para fornecer o composto do título como um sólido (637 mg, 35%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,01 - 1,35 (8 H, m), 1,51-1,82 (5 H, m), 3,54 - 3,61 (I H, m), 4,32 (2 Η, q), 7,57 (1 Η, d), 8,11 (I Η, t) MS m/z 223 Μ+Η
Intermediário # 18: 2-Ciano-N-ciclo-hexil-acetamida
Acido cianoacético (4,26 g, 50 mmol) e ciclo-hexilamina (4,96 5 g, 50 mmol) foram dissolvidos em DCM (IOOml). EDCI (10,51 g, 55 mmol) foi adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente durante 24 h. A mistura de reação foi lavada com água (2 x IOOml), seca (MgSO4) e evaporada para deixar um resíduo sólido amarelo que foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de EtOAc/DCM (0 a 10 100%) para fornecer o composto do título como um sólido branco (5,66 g, 68%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSOd6) δ 1,06 - 1,32 (5 H, m), 1,51 - 1,55 (1 H, m), 1,63 - 1,75 (4 H, m), 3,46 - 3,57 (1 H, m), 3,55 (2 H, s), 8,06 - 8,09 (1 H, m)
Intermediário # 19: 3-[5-CIoro-4-(ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-lil]benzoato de metila
t-Butilnitrito (145 mg, 1,38 mmol) e cloreto cúprico (236 mg,
1,76 mmol) foram adicionados a acetonitrila (IOml) e aquecidos até 65°C. 3- [5-Amino-4-(ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-l-il]benzoato de metila (Intermediário # 20) (400 mg, 1,38 mmol) foi adicionado como um sólido em porções fornecendo uma evolução de gás vigorosa. Depois que a adição foi completada o aquecimento continuou durante 15 min adicionais e depois esfriada ao ambiente, diluída com água (50ml) e extraída com acetato de etila (3 x 25ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 20ml), secos (MgSO4) e evaporados para fornecer um óleo marrom que foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com um gradiente de 5 EtOAc/Hexano (0 a 50%) para fornecer o composto do título como um óleo incolor claro. (256 mg, 51%)
1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 1,15 - 1,25 (3 H, m), 1,32 - 1,43 (2 H, m),
1,58 (1 H, d), 1,65 - 1,71 (2 H, m), 1,94 - 1,98 (2 H, m), 3,89 (3 H, s), 3,91
3,98 (1 H, m), 6,04 (1 H, d), 7,55 (1 H, t), 7,66 - 7,68 (1 H, m), 8,08 - 8,10 (2 H,m), 8,15 (1 H, t)
MS m/z 360 M-H
Intermediário # 20: 3-[5-Amino-4-(ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-liljbenzoato de metila
2-Ciano-N-ciclo-hexil-3-etóxi-prop-2-enamida (Intermediário 15 # 17) (605 mg, 2,73 mmol) e cloridreto de 3-hidrazinilbenzoato de metila (552 mg, 2,73 mmol) foram colocados em suspensão em etanol (20ml). DIPEA (352 mg, 2,73 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 70°C durante I h. A mistura de reação foi esfriada ao ambiente e concentrada a um volume pequeno. Água (50ml) foi adicionada e o sólido resultante recuperado 20 por filtração, redissolvido em acetato de etila (50ml), seco (MgSO4) e evaporado para fornecer um sólido marrom que foi empastado com éter e recuperado por filtração para fornecer o composto do título como óleo marrom claro (443 mg, 47%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-(I6) δ 1,20 (5 H, d), 1,61 (1 H, d), 1,72 - 1,75 (2 H, m), 1,80 (2 H, d), 3,70 - 3,74 (1 H, m), 3,88 (3 H, s), 6,47 (2 H, s), 7,59 - 7,69 (2 H, m), 7,84 - 7,88 (I Η, m), 7,91 - 7,94 (1 Η, m), 8,01 (1 Η, s), 8,12 (1 Η, t)
MS m/z 343 Μ+Η
Intermediário # 21: 4-[4-(CicIo-hexiIcarbamoil)-5-propiI-pirazol-l5 iljbenzoato de etila
l-(4-Clorofenil)-N-ciclo-hexil-5-propil-pirazol-4-carboxamida (Intermediário # 22) (159 mg, 0,46 mmol), Hexacarbonila molibdênio (61 mg, 0,23 mmol), catalisador Herrmann (Trans-Di-Mu-Acetatobis[2-(Di-0- Tolilfosfmo)Benzil]dipaládio(II), 22 mg, 0,02 mmol), DMAP (113 mg, 0,92 10 mmol), DIPEA (161mL, 0,92 mmol), sal de Fu’s Sal de hidrogeno tetrafluoroborato de (Tri-(T-butil)fosfônio, 27 mg, 0,09 mmol), Dioxano (2ml), Etanol (2 L) foram misturados em um tubo de microondas. A mistura de reação depois foi aquecida a 150°C durante 1 hora por microondas.
LC-MS mostrou conversão completa ao produto. O solvente 15 foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura de reação extraída com EtOAc (2 x 25ml), lavada com água (IOml), HCl 2 N (IOml) e salmoura (IOml). A fase orgânica foi seca em MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer uma goma preta. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (12 g de siliciclo de coluna, gradiente: 1:0 a 1:1 de hexano/EtOAc) e 20 frações apropriadas combinadas e concentradas a vácuo para produzir o composto desejado como um sólido branco (130 mg, 74%). 1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,76 - 0,81 (3 Η, t), 1,09-1,21 (3 Η, m), 1,36 (5 Η, m), 1,45 - 1,55 (2 Η, m), 1,61 (1 Η, m), 1,67 - 1,72 (2 Η, m), 1,96
1,98 (2 Η, m), 2,89 - 2,93 (2 Η, m), 3,85 - 3,92 (1 Η, m), 4,35 (2 Η, q), 5,62 (1 Η, d), 7,41 - 7,44 (2 Η, m), 7,71 (1 Η, s), 8,10 - 8,13 (2 Η, m)
MS m/z 384 Μ+Η
Intermediário # 22: l-(4-Clorofenil)-N-ciclo-hexil-5-propiI-pirazol-4- carboxamida
Cl
A uma suspensão de cloreto de l-(4-clorofenil)-5-propilpirazol-4-carbonila (comercialmente disponível, 302 mg, 1,07 mmol) em DCM (5ml) foi adicionado 1 gota de DMF seguido por ciclo-hexilamina (306mL, 2,68 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas depois interrompida.
Ela foi extraída em DCM (IOml), lavada com NaOH 2 N (5ml), HCl 2 N (5ml), água (ml) e salmoura (5ml). A fase orgânica foi seca em MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco (200 mg, 54%), que foi usado sem purificação adicional.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 (3 H, t), 1,13 (1 H, d), 1,22-1,31 (4 H, m), 1,35 - 1,44 (2 H, m), 1,60 - 1,63 (1 H, m), 1,69 - 1,75 (2 H, m), 1,80
- 1,82 (2 H, m), 2,91 (2 H, t), 3,72 - 3,75 (1 H, m), 7,48 - 7,52 (2 H, m), 7,61 7,64 (2 H, m), 7,84 (1 H, d), 8,13 (1 H, s)
MS m/z 346 M+H
Intermediário # 23: 4-[4-(Ciclo-hexil-metil-carbamoil)-5-propiI-pirazol-liljbenzoato de etila l-(4-Clorofenil)-N-ciclo-hexil-N-metil-5-propil-pirazol-4- carboxamida (Intermediário # 24), 101 mg, 0,28 mmol), Hexacarbonila molibdênio (37 mg, 0,14 mmol), catalisador Herrmann (Trans-Di-MuAcetatobis[2-(Di-0-Tolilfosfmo)Benzil]dipaládio(II), 14 mg, 0,01 mmol), 5 DMAP (69 mg, 0,56 mmol), DIPEA (98mL, 0,56 mmol), sal de Fu’s Sal de hidrogeno tetrafluoroborato de (Tri-(T-butil)fosfônio, 17 mg, 0,06 mmol), Dioxano (2ml), Etanol (2ml) foram misturados em um tubo de microondas. A mistura de reação depois foi aquecida a 150°C durante 1 hora por microondas.
LC-MS mostrou conversão completa ao produto. A mesma 10 reação foi repetida em um outro tubo de microondas e as duas misturas de reação foram combinadas para o processamento e purificação. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura de reação extraída com EtOAc (2 x 25ml), lavada com água (IOml), HCl 2 N (IOml) e salmoura (IOml). A fase orgânica foi seca em MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 15 uma goma preta. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (12 g siliciclo de coluna, gradiente: 1:0 a 1:1 hexano/EtOAc) e frações apropriadas combinadas e concentradas a vácuo para produzir o composto desejado como um sólido branco (105 mg, 61%).
1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ 0,71 - 0,79 (3 H, t), 1,02 - 1,10 (1 H, m), 1,19 (2 H, t), 1,31 - 1,40 (5 H, m), 1,55 - 1,72 (4 H, m), 1,75 - 1,78 (2 H, m), 2,73 - 2,79 (2 H, m), 2,89 (3 H, m), 4,05 (1 H, q), 4,35 (2 H, q), 6,99 - 7,11 (1 H, m), 7,46 (2 Η, d), 7,55 (I Η, s), 8,10 - 8,13 (2 Η, d)
MS m/z 398 Μ+Η
Intermediário # 24: l-(4-Clorofenil)-N-ciclo-hexil-N-metil-5-propilpirazol-4-carboxamida
A uma suspensão de cloreto de l-(4-clorofenil)-5-propil
pirazol-4-carbonila (comercialmente disponível, 302 mg, 1,07 mmol) em DCM (5ml) foi adicionado 1 gota de DMF seguido por N-metilciclohexilamina (349mL, 2,68 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas depois interrompida.
Ela foi extraída em DCM (IOml), lavada com NaOH 2 N
(5ml), HCl 2 N (5ml), água (5ml) e salmoura (5ml). A fase orgânica foi seca em MgSO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer uma goma incolor (263 mg, 73%), que foi usada sem purificação adicional.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,70 (3 H, t), 1,20 - 1,46 (5 H, m), 1,58 1,63 (5 H, m), 1,76 - 1,79 (2 H, m), 2,73 - 2,74 (3 H, m), 2,89 (4 H, m), 7,54 7,57 (2 H, m), 7,61 - 7,64 (2 H, m)
MS m/z 360 M+H
Intermediário # 25: l-(4-Bromofenil)-N-ciclo-hexil-5-ciclopropil-pirazol
4-carboxamida Br
r
Acido 1 -(4-bromofenil)-5 -ciclopropil-pirazol-4-carboxílico (Intermediário # 30) (237 mg, 0,77 mmol) foi colocado em suspensão em DCM (5ml). Uma gota de DMF foi adicionada e depois cloreto de oxalila (200 \xL, 2,32 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi 5 agitada na temperatura ambiente durante 4 h e depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (5ml) e adicionado a uma solução de ciclo-hexilamina (97 \iL, 0,85 mmol) e DIPEA (403 \xL, 2,32 mmol) em DCM (5ml). A mistura foi agitada na ambiente durante 24 h e depois água, (IOml) foi adicionada e a mistura passada através de um filtro de separação de 10 fase. O produto foi recuperado do filtrado por cromatografia em coluna cintilante (Si02, gradiente de eluição 0 a 100% de EtOAc em isoexano). As frações puras foram combinadas e evaporadas para fornecer l-(4-bromofenil)N-ciclo-hexil-5-ciclopropil-pirazol-4-carboxamida como sólido branco. (277 mg, 92%)
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,39 - 0,43 (2 H, m), 0,84 - 0,89 (2 H, m), 1,12 - 1,20 (1 H, m), 1,24 - 1,36 (4 H, m), 1,61 (1 H, d), 1,69 - 1,75 (2 H, m), 1,87 (2 H, d), 2,14 - 2,21 (1 H, m), 3,72 - 3,77 (1 H, m), 7,73 - 7,79 (3 H, m), 7,92 - 7,98 (1 H, m), 8,07 - 8,10 (2 H, m), 13,17 (1 H, s)
MS m/z (ESI+) (M+H)+ 390 Os seguintes intermediários foram preparados a partir de ácido
-(4-bromofenil)-5-ciclopropil-pirazol-4-carboxílico (Intermediário # 30) em uma maneira similar ao Intermediário # 25, usando o material de partida de
amina apropriado:
Estrutura Int. # Nome 1H RMN δ MS m/e MH+ ÍT\ N--- 26 N-(2-adamantil)-1 -(4- 1H RMN (300,073 MHz, 440 N bromofenil)-5- DMSO-dg) δ 0,41 - 0,46 (2 H, Φ ciclopropil-pirazol-4- m), 0,79 - 0,88 (2 H, m), 1,54 Br carboxamida (2 H, d), 1,72 (2 H, s), 1,83 (6 H, d), 1,94 (2 H, s), 2,05 (2 H, d), 2,13 - 2,22 (1 H, m), 4,04 (1 H, d), 7,52 (1 H, d), 7,56 (2 H, d), 7,73 (2 H, d), 7,89 (1 H, s) >s> 27 N-( I -adamantil)-1 -(4- 1H RMN (300,073 MHz, 440 N V bromofenil)-5- DMSO-d^) δ 0,41 - 0,46 (2 H, Φ ciclopropil-pirazol-4- m), 0,83 - 0,89 (2 H, m), 1,65 Br carboxamida (6 H, s), 2,05 (9 H, s), 2,08 2,14 (1 H, m), 7,13 (1 H, s), 7,51 - 7,56 (2 H, m), 7,69 7,74 (2 H, m), 7,81 (1 H, s) vP 28 1 -(4-bromofenil)-N- 1H RMN (300,073 MHz, 402 /---<~N\ ciclo-hexil-5- DMSOd6) δ 0,35-0,55 (2 H, N \7 ciclopropil-N-metil- m) 0,79-0,81 (2 H, m), 1,11 Φ pirazol-4-carboxamida 1,23 (2 H, m), 1,33 (1 H, s), Br 1,55 (2 H, s), 1,61 - 1,65 (3 H, m), 1,76 (2 H, s), 1,98 (1 H, s), 2,85 (3 H, s), 3,43-3,70 (0,4 H, s), 4,31 (0,6 H, s), 7,63 (3 H, d), 7,72 (2 H, d) N \/ 29 1 -(4-bromofenil)-5- 1H RMN (400,13 MHz, 458 Φ ciclopropil-N-(4- DMSOd6) δ 0,43 - 0,47 (2 H, Br hidróxi-1- m), 0,83 - 0,88 (2 H, m), 1,38 adamantil)pirazol-4- (2 H, d), 1,65 (4 H, d), 1,75 (2 carboxamida H, d), 1,95 (2 H, d), 2,03 2,08 (3 H, m), 3,97 (1 H, t), 4,39 (1 H, s), 7,47 - 7,49 (1 H, m), 7,56 - 7,59 (2 H, m), 7,72 -7,76 (2 H, m), 7,91 (1 H, s) r
Intermediário # 30 Acido l-(4-bromofenil)-5-ciclopropil-pirazol-4-
carboxíiico Q
V
Br
l-(4-Bromofenil)-5-ciclopropil-pirazol-4-carboxilato de etila
(Intermediário #31) (423 mg, 1,29 mmol) foi dissolvido em metanol (20ml) e tratado com solução de hidróxido de sódio aquosa 2 M (3,23ml, 6,46 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h e depois o 5 metanol foi removido por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (50ml), acidificado ao pH 4 com HCl 2 M e extraído com EtOAc (3 x 25ml). Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secos (MgSO4) e evaporados para deixar o ácido l-(4-bromofenil)5-ciclopropil-pirazol-4-carboxílico um sólido branco. (343 mg, 87%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,46 - 0,57 (2 H, m), 0,82 - 0,87 (2 H, m), 1,98 - 2,11 (1 H, m), 7,55 - 7,62 (2 H, m), 7,71 - 7,75 (2 H, m), 7,94 (1 H, s), 12,32 (1 H, s)
MS m/z (ESI+) (M+H)+ 309
Intermediário # 31 l-(4-|Bromofenil)-5-ciclopropiI-pirazol-4-carboxilato
de etila
Q
Br
2-(Ciclopropanocarbonil)-3-dimetilamino-prop-2-enoato de etila (Intermediário # 32) (316 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em etanol (5ml). cloridreto de 4-bromofenilidrazina (335 mg, 1,5 mmol) e DIPEA (264 jjL,1,5 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi esfriada ao ambiente e evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em DCM (IOml) lavado com água e vertido através de um tubo de separação de fase. O produto foi recuperado do filtrado por cromatografia em coluna cintilante (Si02, gradiente de eluição 0 a 25% de EtOAc em isoexano). As frações puras foram combinadas e evaporadas para fornecer l-(4-bromofenil)-5-ciclopropil-pirazol-4-carboxilato de etila como 10 um óleo que cristalizou na partida. (343 mg, 87%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,43 - 0,49 (2 H, m), 0,84 - 0,90 (2 H, m), 1,29 (3 H, t), 2,05 - 2,14 (1 H, m), 4,24 (2 H, q), 7,55 - 7,60 (2 H, m),
7,71 - 7,76 (2 H, m), 7,98 (1 H, d)
MS m/z (ESI+) (M+) 335 Intermediário # 32: 2-(Ciclopropanocarbonil)-3-dimetilamino-prop-2- enoato de etila
3-Ciclopropano-3-oxopropionionato de etila (312 mg, 2 mmol) e Ν,Ν-dimetilformamida dimetilacetal (402 μι, 3 mmol) foram dissolvidos em dioxano (5ml) e aquecidos ao refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi 20 esfriada ao ambiente e evaporada sob pressão reduzida para deixar um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna cintilante (Si02, gradiente de eluição 0 a 100% de EtOAc em isoexano). As frações puras foram combinadas e evaporadas para fornecer -2-(ciclopropanocarbonil)-3- dimetilamino-prop-2-enoato de etila como um óleo. (316 mg, 74%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,69 - 0,80 (4 H, m), 1,15 - 1,24 (3 H, m), 2,26 - 2,34 (I H, m), 2,94 (6 Η, s), 4,11 (2 Η, q), 7,57 (1 Η, s)
MS m/z (ESI+) (Μ+Η)+ 212
Intermediário # 33: 2-[4-[4-(Ciclo-hexilcarbamoil)-5-propilsulfanilpirazol-l-il]fenil]acetato de metila
Acido l-[4-(metoxicarbonilmetil)fenil]-5-propilsulfanil
pirazol-4-carboxílico (Intermediário #35) (220 mg, 0,66 mmol) foi dissolvido em DCM (5ml) e 1 gota de DMF adicionada. Cloreto de oxalila (176 }iL, 1,96 mmol) foi adicionado e a mistura agitada na temperatura ambiente durante 3 h. Voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida e a goma 10 resultante re-dissolvida em DCM (2ml) e adicionada na temperatura ambiente a uma solução de ciclo-hexilamina (66 mg, 0,66 mmol) e DIPEA (230 μι,
1,32 mmol) em DCM(5ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h, diluída com EtOAc (50ml) e lavada com água (2 x IOml) e salmoura (IOml), seca (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida. O 15 resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica (gradiente de eluição 0 a 100% de EtOAc em isoexano) para fornecer 2-[4-[4-(ciclohexilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]fenil]acetato de metila como um sólido branco. (220 mg, 88%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,69 (3 H, t), 1,20 - 1,32 (7 H, m), 1,58 (1 H, d), 1,69 - 1,74 (2 H, m), 1,83 (2 H, d), 2,68 (2 H, t), 3,64 (3 H, s), 3,74 3,82 (1 H, m), 3,80 (2 H, s), 7,44 (4 H, s), 7,84 - 7,89 (1 H, m), 8,08 (1 H, s) MS m/z (ESI+) (M+H)+ 416
Intermediário # 34: 2-[4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanilpirazol-l-il]fenil]acetato de metila
Preparado a partir de ácido l-[4-(metoxicarbonilmetil)fenil]-5- propilsulfanil-pirazol-4-carboxílico (Intermediário # 35) e cloridreto de 2- adamantilamina pelo mesmo procedimento como usado para o Intermediário #6.
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 0,67 (3 H, t), 1,15 - 1,31 (2 H, m), 1,61 (2 H, d), 1,73 (2 H, s), 1,83 (6 H, s), 1,96 (4 H, d), 2,61 (2 H, t), 3,64 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 4,09 (1 H, d), 7,40 - 7,52 (4 H, m), 8,02 (1 H, d), 8,11 (1 H, s) MS m/z (ESI+) (M+H)+ 468
r
Intermediário # 35: Acido l-[4-(metoxicarbonilmetil)fenil]-5-propilsulfanilpirazol-4-carboxílico l-[4-(Metoxicarbonilmetil)fenil]-5-propilsulfanil-pirazol-4- carboxilato de terc-butila (Intermediário # 36) foi dissolvido em DCM (IOml). TFA (2ml) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. Voláteis depois foram evaporados sob pressão reduzida e o 5 resíduo seco sob vácuo para fornecer o ácido l-[4- (metoxicarbonilmetil)fenil]-5-propilsulfanil-pirazol-4-carboxílico como um óleo marrom claro. (440 mg, 98%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSOd6) δ 0,70 (3 H, t), 1,21 - 1,33 (2 H, m), 2,79 (2 H, t), 3,64 (3 H, s), 3,80 (2 H, s), 7,44 (4 H, s), 8,10 (1 H, s)
Intermediário # 36: l-[4-(MetoxicarboniImetil)fenil]-5-propilsulfanilpirazol-4-carboxilato de terc-butila
5 -Cloro-1 - [4-(metoxicarbonilmetil)fenil]pirazol-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário # 37) (767 mg, 2,19 mmol) foi dissolvido em butironitrila (IOml). Carbonato de potássio (906 mg, 6,57 mmol) e 15 propanotiol (284 μι, 2,74 mmol) foram adicionados e a mistura aquecida a 90°C durante 18 h. A mistura de reação foi esfriada ao ambiente e acetato de etila (50ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água (4 x 25ml), seca (MgSO4) e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica (gradiente de eluição 0 a 25% de 20 EtOAc em isoexano) para fornecer l-[4-(metoxicarbonilmetil)fenil]-5- propilsulfanil-pirazol-4-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo. (527 mg, 62%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSOd6) δ 0,70 (3 Η, t), 1,27 (2 Η, q), 1,53 - 1,54 (9 s, 2,75 (2 Η, t), 3,64 (3 Η, s), 3,80 (2 Η, s), 7,44 (4 Η, s), 8,07 - 8,12 (I Η, m)
MS m/z (ESI+) (M+H)+ 391
Intermediário # 37: 5-Cloro-l-[4-(metoxicarbonilmetil)fenil]pirazol-4- carboxilato de terc-butila
O
t-Butilnitrito (419 μι, 3,49 mmol) e cloreto de cobre (2) (585 mg, 4,37 mmol) foram adicionados a acetonitrila (IOml) e aquecidos até 65°C. 5-Amino-l-[4-(metoxicarbonilmetil)fenil]pirazol-4-carboxilato de tercbutila (Intermediário # 38) (965 mg,2,91 mmol) foi adicionado como uma solução em acetonitrila (5ml) fornecendo uma evolução de gás vigorosa. Depois que a adição foi completada o aquecimento continuou durante 15 min adicionais. A mistura de reação foi esfriada ao ambiente, diluída com água (50ml) e extraída com acetato de etila (3 x 50ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x 50ml) e salmoura (IOml), secos (MgSO4) e evaporados para fornecer um óleo marrom que foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica (gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo. (785 mg, 77%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (9 H, s), 3,62 - 3,64 (3 H, m), 3,81 (2 H, s), 7,48 - 7,54 (4 Η, m), 8,12 (1 Η, s)
MS m/z (ESI+) (Μ+Η)+ 351
Intermediário # 38: 5-Amino-l-[4-(metoxicarbonilmetil)fenil]pirazol-4- carboxilato de terc-butila
Cianoacetato de t-butila (3,525 g, 25 mmol) foi dissolvido em
ortoformiato de trietila (6,2ml, 37,5 mmol). Anidrido acético (2,41 ml, 25 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 125°C durante 3 h. Voláteis depois foram removidos por evaporação sob pressão reduzida para deixar um óleo laranja. O óleo bruto foi dissolvido em metanol e cloridreto de 2-(4- 10 hidrazinilfenil)acetato metila (Intermediário # 39) (1,62 g, 7,5 mmol) e DIPEA (l,3ml, 7,5 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 h e depois evaporada à secura. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etila (lOOml), lavado com água (2 x 50ml) e salmoura (50ml), seco (MgSO4) e evaporado para deixar um produto bruto que foi purificado por 15 cromatografia cintilante em gel de sílica (gradiente de eluição O a 50% de EtOAc em isoexano) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo. (974 mg, 39%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (9 H, d), 3,63 (3 H, s), 3,76 (2 H, s), 6,20 (2 H, s), 7,41 (2 H, d), 7,48 (2 H, d), 7,60 (1 H, s)
MS m/z (ESI+) (M+H)+ 331
Intermediário # 39: Cloridreto de 2-(4-hidrazinilfenil)acetato metila Uma solução de 4-iodofenilacetato de metila (4,25 g, 15,39 mmol) foi dissolvida em DMF (25ml). BOC-carbazato (2,44 g, 18,47 mmol),
1,10-fenantrolina (278 mg, 1,54 mmol), iodeto de cobre (147 mg, 0,77 mmol) e carbonato de césio (7,0 g, 21,55 mmol) foram adicionados e a mistura 5 aquecida a 120°C durante 60min. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (25ml), lavada com água (3 x IOml) e salmoura (lOml), seca (MgSO4) e evaporada para deixar um óleo marrom que foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica (gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano) para fornecer um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em HCl 10 Dioxano 4 M (20ml) e agitado na temperatura ambiente durante 3 h fornecendo um precipitado espesso. Éter dietílico (IOOml) foi adicionado e o precipitado recuperado por filtração, lavado com éter (2 x 20ml) e seco sob vácuo para deixar cloridreto de 2-(4-hidrazinilfenil)acetato metila como um óleo marrom claro. (1,63 g, 49%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 3,59 (5 H, s), 6,93 (2 H, d), 7,16 (2 H, d), 8,21 (1 H, s), 10,20 (3 H, s)
r
Intermediário # 40: Ester metílico do ácido 3-(4-ciclo-hexilcarbamoil-5- propilsulfanil-pirazol-l-ilmetil)-benzóico
Uma solução de ácido l-(4-metoxicarbonil-benzil)-5- propilsulfanil-lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário # 44) (118 mg, 0,35 mmol), ciclo-hexilamina (49ml, 0,42 mmol), EDAC (75 mg, 0,39 mmol) e DMAP (9 mg, 0,07 mmol) em DCM (5ml) foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo resultante foi particionado entre EtOAc (~ 30ml) e ácido cítrico (~ 20ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com EtOAc (~ I Oml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (~ IOml) depois 5 secas (MgSO4)5 filtradas e evaporadas para produzir um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia em coluna (4 g de Si, eluindo com 20 a 60% de EtOAc em IH) para produzir o composto do título como um óleo amarelo claro (116 mg, 79%).
1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) δ 0,81 (3 H, t), 1,13 - 1,25 (3 H, m), 1,30 1,48 (4 H, m), 1,52 - 1,69 (3 H, m), 1,89 - 1,94 (2 H, m), 2,47 (2 H, t), 3,83 (3 H, s), 3,88 - 3,98 (1 H, m), 5,49 (2 H, s), 7,18 (2 H, d), 7,24 (1 H, d), 7,92 (2 H, d), 8,07 (1 H, s)
MS m/e MH+416.
Os seguintes intermediários foram feitos pelo procedimento acima usando os materiais de partida correspondentes Estrutura Interme Nome RMN [M+H]+ diário # O 41 Éster metílico do ácido 1H RMN (300,072 MHz, 416 / 3-(4-Ciclo- CDCl3) δ 0,82 (3 H, t), 1,13 -1,26 hexilcarbamoil-5- (3 H, m), 1,30 - 1,50 (4 H, m), propil-sulfanil-pirazol- 1,50 - 1,70 (3 H, m), 1,85 - 1,95 1 -ilmetil)-benzóico (2 H, m), 2,48 (2 H, t), 3,84 (3 H, s), 3,88 - 3,96 (1 H, m), 5,48 (2 H, s), 7,31 - 7,34 (3 H, m), 7,86 7,91 (2 H, m), 8,06 (1 H, s) / 42 Éster metílico do ácido 1H RMN (300,072 MHz, 468 O 3 - [4-( Adamantan-2- CDCl3) δ 0,81 (3 H, t), 1,37 -1,50 ilcarbamoil)-5- (2 H, m), 1,58 - 1,75 (4 H, m), propilsulfanil-pirazol- 1,82 (8 H, s), 1,95 (2 H, s), 2,50 1 -ilmetil] -benzóico (2 H, t), 3,84 (3 H, s), 4,20 - 4,23 (1 H, m), 5,49 (2 H, s), 7,33 - 7,35 (2 H, m), 7,83 - 7,92 (3 H, m), 8,09 (1 H, s) h 43 Éster metílico do ácido 1H RMN (300,072 MHz, 468 %ys 4-[4-(Adamantan-2- CDCl3) δ 0,80 (3 H, t), 1,36 - 1,49 S0 ilcarbamoil)-5- (2 H, m), 1,58 - 1,77 (4 H, m), propilsulfanil-pirazol- 1,82 (8 H, s), 1,95 (2 H, s), 2,49 l-ilmetil]-benzóico (2 H, t), 3,83 (3 H, s), 4,20 - 4,23 (1 H, m), 5,50 (2 H, s), 7,19 (2 H, d), 7,84 (1 H, d), 7,92 (2 H, d), 8,10 (1H, s) r
Intermediário # 44: Acido l-(4-metoxicarbonil-benzil)-5-propilsulfanil
lH-pirazol-4-carboxílico
TFA (l,5ml) foi adicionado a uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido l-(4-metoxicarbonil-benzil)-5-propilsulfanil-lH5 pirazol-4-carboxílico (Intermediário # 46) (274 mg, 0,70 mmol) em DCM (6ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas depois evaporada em vácuo. A goma resultante foi sonicada com isoexano para produzir um sólido. O solvente foi removido depois o sólido branco foi dissolvido em EtOAc e evaporado a vácuo para produzir o composto do título 10 como um sólido branco amarelado (236 mg, 100%).
1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) δ 0,84 (3 H, t), 1,35 - 1,50 (2 H, m), 2,81 (2 H, t), 3,83 (3 Η, s), 5,53 (2 Η, s), 7,18 - 7,21 (2 Η, d), 7,91 - 7,94 (2 Η, d),
8,05 (1 Η, s)
MS m/e MH+ 335.
Intermediário # 45: Ácido l-(3-metoxicarbonil-benzil)-5-propilsulfanillH-pirazol-4-carboxílico
Composto preparado em uma maneira análoga ao Intermediário 44, recolocando éster terc-butílico do ácido l-(4- metoxicarbonil-benzil)-5-propilsulfanil- lH-pirazol-4-carboxílico com éster terc-butílico do ácido l-(3-metoxicarbonil-benzil)-5-propilsulfanil-lHpirazol-4-carboxílico (Intermediário # 47)
1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) δ 0,85 (3 H, t), 1,37 - 1,49 (2 H, m), 2,82 (2 H, t), 3,83 (3 H, s), 5,52 (2 H, s), 7,33 - 7,34 (2 H, m), 7,88 - 7,91 (2 H, m),
8,05 (1 H, s)
MS m/e [Μ-H]' 333.
r
Intermediário # 46: Ester terc-butílico do ácido l-(4-metoxicarbonilbenzil)-5-propilsulfanil-lH-pirazol-4-carboxílico
r
Ester terc-butílico do ácido 5-cloro-l-(4-metoxicarbonilbenzil)-lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário # 48) (397 mg, 1,13 mmol) foi dissolvido em butironitrila (8ml), carbonato de potássio (470 mg, 3,40 20 mmol) e propanotiol (128ml, 1,41 mmol) foram adicionados e a mistura aquecida ao refluxo e agitada nesta temperatura durante a noite. A mistura de reação foi transferida a um frasco de microondas (usando ~ 5ml extra de butironitrila para assegurar a transferência completa), um adicional 3eq de propano tiol foi adicionado e a reação foi aquecida a 180°C durante 4 horas. EtOAc (~ 50ml) foi adicionado e a mistura lavada com água (3 x ~ 20ml) e salmoura (~ 20ml) depois seca (MgSO4), filtrada e evaporada para fornecer 5 um óleo amarelo. Óleo purificado por cromatografia em coluna (12 g de Si, eluindo com IOa 50% de EtOAc em IH) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (274 mg, 62%).
1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) δ 0,90 (3 H, t), 1,40 - 1,52 (2 H, m), 1,55 (9 H, s), 2,84 (2 H, t), 3,90 (3 H, s), 5,57 (2 H, s), 7,25 (2 H, d), 7,96 - 8,00 (3 H, m)
MS m/e MH+391.
Intermediário # 47: Ester terc-butílico do ácido l-(3-metoxicarbonilbenzil)-5-propilsulfanil-lH-pirazol-4-carboxílico
Composto preparado em uma maneira análoga ao 15 Intermediário # 46, recolocando éster terc-butílico do ácido 5-cloro-l-(4- metoxicarbonil-benzil)-lH-pirazol-4-carboxílico com éster terc-butílico do ácido 5 -cloro-1 -(3 -metoxicarbonil-benzil)-1 H-pirazol-4-carboxílico 1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) δ 0,91 (3 H, t), 1,42 - 1,54 (2 H, m), 1,56 (9 H, s), 2,84 (2 H, t), 3,90 (3 H, s), 5,56 (2 H, s), 7,37 - 7,41 (2 H, m), 7,93 20 7,97 (3 H, m)
MS m/e MHf 391.
Intermediário # 48: Ester terc-butílico do ácido 5-cloro-l-(4- metoxicarbonil-benzil)-lH-pirazol-4-carboxílico t-Butilnitrito (417ml, 3,48 mmol) e cloreto de cobre (583 mg, 4,35 mmol) foram adicionados a acetonitrila (20ml) e aquecidos até 65°C. Uma solução de éster terc-butílico do ácido 5-amino-l-(4-metoxicarbonilbenzil)-lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário # 50) em acetonitrila (~ 4ml) 5 foi adicionada às gotas. Depois que a adição foi completada o aquecimento continuou durante 15 min adicionais. Esfriada ao ambiente, diluída com água (~ lOOml) e extraída com acetato de etila (3 x ~ 40ml). Os extratos combinados foram lavados com água (2 x ~ 20ml) e salmoura (~ 20ml), secos (MgSO4), filtrados e evaporados a um óleo. Cromatografado (40 g de coluna 10 de sílica, EtOAc/ Hexano IOa 50%) para produzir o composto do título como um sólido branco amarelado (397 mg, 39%).
1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) δ 1,49 (9 H, s), 3,83 (3 H, s), 5,33 (2 H, s), 7,19 (2 H, d), 7,84 (1 H, s), 7,93 (2 H, d)
MS m/e [M+Na]+ 373.
r
Intermediário # 49: Ester terc-butílico do ácido 5-cloro-l-(3- metoxicarbonil-benzil)-lH-pirazol-4-carboxflico
Composto preparado em uma maneira análoga ao Intermediário # 48, recolocando éster terc-butílico do ácido 5-amino-l-(4- metoxicarbonil-benzil)-lH-pirazol-4-carboxílico com éster terc-butílico do ácido do 5-amino-l-(3-metoxicarbonil-benzil)-lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário #51)
1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) δ 1,49 (9 H, s), 3,84 (3 H, s), 5,32 (2 H, s), 7,33 - 7,35 (2 H, m), 7,84 (I Η, s), 7,88 - 7,93 (2 Η, m)
MS m/e [Μ-ιΒιι+Η]+ 295.
Intermediário # 50: Éster terc-butílico do ácido 5-amino-l-(4- metoxicarbonil-benzil)-lH-pirazol-4-carboxílico
Cianoacetato de t-butila (600 mg, 4,25 mmol) foi dissolvido
em ortoformiato de trietila (l,06ml, 6,38 mmol), anidrido acético (0,40ml, 4,25 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 125°C durante 2 horas. A solução foi evaporada para deixar um óleo amarelo. Este óleo foi redissolvido em etanol (5ml) e tratado com cloridreto de éster metílico do ácido 4- 10 hidrazinometil-benzóico (Intermediário # 52) (230 mg, 1,06 mmol) e DIPEA (184ml, 1,06 mmol). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 2 h e depois esfriada até a temperatura ambiente e evaporada para deixar um óleo marrom. Este óleo foi dissolvido em acetato de etila (50ml), lavado com água (2 x 20ml) e salmoura (20ml) depois seco (MgSO4), filtrado e evaporado. O 15 resíduo foi cromatografado (40 g de sílica EtOAc/Hexano 0 a 50%) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (214 mg, 43%).
1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) δ 1,55 (9 H, s), 3,90 (3 H, s), 4,86 (2 H, s), 5,18 (2 H, s), 7,21 (2 H, d), 7,62 (1 H, s), 8,00 (2 H, d)
MS m/e [M-H]' 330.
Intermediário # 51: Ester terc-butílico do ácido do 5-amino-l-(3- metoxicarbonil-benzil)-lH-pirazol-4-carboxílico
Composto preparado em uma maneira análoga ao Intermediário # 50, recolocando cloridreto de éster metílico do ácido 4- hidrazinometil-benzóico com cloridreto de éster metílico do ácido 3- hidrazinometil-benzóico (Intermediário #53)
1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) δ 1,47 (9 H, s), 3,84 (3 H, s), 4,75 (2 H, s), 5,11 (2 H, s), 7,26 (1 H, d), 7,36 (1 H, t), 7,55 (1 H, s), 7,83 (1 H, s), 7,90 (1
H, d)
MS m/e MH+ 332.
Intermediário # 52: Cloridreto de éster metílico do ácido 4- hidrazinometil-benzóico
Uma solução de 4-[[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-[(2-
metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]amino]metil]benzoato de metila (Intermediário # 54) (3,3 g, 8,67 mmol) em HCl 4 M em Dioxano (IOOml) foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi dissolvido em MeOH quente. A 15 suspensão quente foi filtrada depois evaporada a vácuo para fornecer um sólido. Este sólido foi triturado com éter, filtrado depois seco sob alto vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo (1,5 g, 80%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 3,85 (3 H, s), 4,13 (2 H, s), 7,55 (2 H, d), 7,93 (2 H, d)
Intermediário # 53: Cloridreto de éster metílico do ácido 3- hidrazinometil-benzóico
Composto preparado em uma maneira análoga ao Intermediário # 52, recolocando 4-[[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonil-[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]amino]metil]benzoato com 3-[[(2- metilpropan-2-il)oxicarbonil-[(2-metilpropan-2-il)oxicarbonilamino]amino]metil]benzoato (Intermediário #55) 1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 3,86 (3 H, s), 4,13 (2 H, s), 7,52 (1 H, t), 7,70 (1 H, d), 7,91 (1 H, d), 8,02 (1 H, s), 8,77 (4 H, br s)
MS m/e MH+ 181.
Intermediário # 54: 4-[[(2-Metilpropan-2-il)oxicarbonil-[(2-metilpropan
2-il)oxicarbonilamino]amino]metil]benzoato de metila
NaH (362 mg, 9,04 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de hidrazodicarboxilato de Di-Terc-Butila (2 g, 8,61 mmol) em THF anidro (50ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 10 minutos depois tratada com uma solução de 4-(Bromometil)Benzoato de metila (1,98 g, 8,61 mmol) em THF anidro (20ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi particionada entre éter (~ IOOml) e água (~ IOOml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi re-extraída com éter (~ 50ml). As camadas de éter foram combinadas, lavadas com salmoura (~ 50ml), secas (MgSO4), filtradas e evaporadas para produzir o composto do título (3,3 g, 100%).
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ,1,38 (18H, s), 3,84 (3 H, s), 4,52 (2 H, br s), 7,42 (2 H, d), 7,90 (2 H, d), 9,19 (1 H, s)
MS m/e [M+Na]+ 403.
Intermediário # 55: 3-[[(2-Metilpropan-2-il)oxicarbonil-[(2-metilpropan
2-il)oxicarbonilamino]amino]metil]benzoato de metila Composto preparado em uma maneira análoga ao Intermediário # 54, recolocando 4-(bromometil)benzoato de metila com 3- (bromometil)benzoato de metila
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,39 (18H, s), 3,86 (3 H, s), 4,50 - 4,58 (2 H, m), 7,45 - 7,52 (1 H, m), 7,57 (1 H, d), 7,85 - 7,90 (2 H, m), 9,25 (1 H, s)
MS m/e [M+Na]+ 403.
Intermediário # 56: 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-liljbenzoato de metila
Cloridreto de 4-hidrazinilbenzoato de metila (Intermediário #
123) (3,04 g, 15,00 mmol) foi adicionado em uma porção a (2)-N-(2- adamantil)-2-(dimetilaminometilideno)-4,4-dimetil-3-oxo-pentanamida (Intermediário # 58) (4,99 g, 15 mmol) em etanol (IOOml). 5 gotas de ácido acético foram adicionadas e a solução resultante foi agitada a 80°C durante 2 15 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (500ml), e lavada seqüencialmente com água (200ml), e salmoura saturada (200ml). A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)5-terc-butil-pirazol-l-il]benzoato de metila (4,66 g, 71,3%) como um sólido amarelo.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (9 Η, s), 1,50 (2 Η, d), 1,69-1,95 (10 Η, m), 2,09 (2 Η, d), 3,91 (3 Η, s), 3,99 (1 Η, d), 7,53 - 7,56 (2 Η, m),
7,62 (I Η, s), 8,09 - 8,12 (2 Η, m), 8,20 (1 Η, d)
m/z (ESI+) (Μ+Η)+ = 436
Intermediário #56 também pode ser preparado como segue: Cloreto de 2-(4-(metoxicarbonil)fenil)hidrazínio
(Intermediário # 123) (1 equiv.) e depois ácido acético (0,023 equivs.) foram adicionados a uma solução de (2Z)-7V-(2-adamantil)-2-(dimetilaminometilideno)-4,4-dimetil-3-oxo-pentanamida (Intermediário # 58) (1 equiv.) em metanol (200 vols.), sob nitrogênio. A mistura agitada sob refluxo durante
1,5 horas, esfriada, concentrada até abaixo de 3,5 vols. e a suspensão resultante diluída com acetato de etila (96 vols.). A suspensão foi lavada com água (34,4 vols.) fornecendo uma solução que foi lavada com salmoura (34,4 15 vols.), seca (MgSO4) e concentrada à secura. O produto bruto foi empastado em MTBE (9 vols.) e agitado durante 15 minutos. O sólido amarelo claro foi filtrado, lavado com MTBE (11,4 vols.) e seco sob vácuo a 60°C.
TLC DCM: MeOH, 9:1, Produto Rf 0,86 (impurezas traço Rf 0,68)
p.f 193,6 a 194,5°C
Intermediário # 57: 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-(lmetilciclopropil)pirazol-l-il]benzoato de metila Cloridreto de 4-hidrazinilbenzoató de metila (Intermediário # 123) (0,809 g, 3,99 mmol) foi adicionado em uma porção a (Z)-N-(2- adamantil)-3 -dimetilamino-2-( 1 -metilciclopropanocarbonil)prop-2-enamida (Intermediário # 59), 1,320 g, 3,99 mmol) em etanol (30ml). 5 gotas de ácido 5 acético foram adicionadas e a solução resultante foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (IOOml), e lavada seqüencialmente com água (50ml), e salmoura saturada (50ml). A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica
cintilante, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)5-(l-metilciclopropil)pirazol-l-il]benzoato de metila (1,221 g, 70,5%) como um sólido cremoso.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 434; HPLC tR = 2,98min.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,48 - 0,51 (2 H, m), 0,67 - 0,69 (2 H, m), 1,54 - 1,57 (5 H, m), 1,73 (2 H, s), 1,83 - 1,86 (6 H, m), 1,97 (2 H, s),
2,04 - 2,07 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 4,05 - 4,10 (1 H, m), 7,50 (1 H, d), 7,71 (2 H, d), 8,09 (1 H, s), 8,13 (2 H, d)
Intermediário # 58: (2)-N-(2-adamantiI)-2-(dimetilaminometilideno)-4,4- dimetil-3-oxo-pentanamida
N,N-Dimetilformamida dimetila acetal (3,02ml, 22,71 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de N-(2-adamantil)-4,4-dimetil-3- oxo-pentanamida (Intermediário # 60) (5,25 g, 18,93 mmol) em 1,4-dioxano 5 (50ml) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a IOO0C durante 2 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e o sólido cremoso claro resultante foi seco sob vácuo para fornecer (2)-N-(2-adamantil)-2- (dimetilaminometilideno)-4,4-dimetil-3-oxo-pentanamida (5,83 g, 93%).
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,13 (9 H, s), 1,47 (2 H, d), 1,69 - 1,83 (10 H, m), 2,03 (2 H, d), 2,92 (6 H, s), 3,90 (1 H, d), 7,24 (1 H, s), 7,94 (1 H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ - 333
Intermediário #58 também pode ser preparado como segue: A^Af-Dimetilformamida dimetila acetal (1,2 equivs.) foi 15 adicionado a uma solução de 7V-(2-adamantil)-4,4-dimetil-3-oxo-pentanamida (Intermediário # 60) (1 equiv.) em 1,4-dioxano (9,6 vols.) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida sob refluxo durante cinco horas e depois esfriada até a temperatura ambiente. O solvente foi removido a vácuo e o sólido amarelo claro usado diretamente no estágio seguinte.
TLC Hexano:EtOAc, 1:1, Produto Rf 0,94 (impurezas: Rf 0,06 + 0,66)
p.f 143,6 a 147,6°C
Intermediário # 59: (Z)-N-(2-adamantil)-3-dimetilamino-2-(lmetilciclopropanocarbonil)prop-2-enamida ο O
Preparado a partir de N-(2-adamantil)-3-(l-metilciclopropil)
3-oxo-propanamida (Intermediário #61) pelo mesmo processo como usado para o Intermediário #58
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,54 - 0,55 (2 H, m), 0,91 - 0,94 (2 H, m), 1,26 (3 H, s), 1,51 (2 H, d), 1,69 (2 H, s), 1,72 - 1,85 (8 H, m), 1,92 (2 H, d), 3,00 (6 H, s), 3,90 - 3,92 (1 H, m), 7,57 (1 H, s), 8,08 (1 H, s) (Intermediário # 60): N-(2-Adamantil)-4,4-dimetil-3-oxo-pentanamida
-Vy^
Uma solução I M de solução de bis(trimetilsilil)amida de lítio em THF (22,84ml, 22,84 mmol) foi adicionada a THF (25ml) e resfriada sob nitrogênio até -78°C. Uma solução de 3,3-dimetil-2-butanona (2,287 g, 22,84 mmol) em THF (25ml) foi adicionada às gotas durante um período de 5 minutos. A solução resultante foi agitada a -78°C sob nitrogênio durante 15 minutos. Uma solução de 2-isocianatoadamantana (preparado a partir de cloridreto de 2-adamantilamina pelo método de R.Reck & C. Jochims Chem. Ber. 115(1982) p 864) (3,68 g, 20,76 mmol) em THF (20ml) foi adicionado durante um período de 5 minutos. A solução resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora e depois deixada aquecer até 20° C durante I h. A mistura de reação foi vertida em NH4Cl saturado (150ml) e extraída com EtOAc (2 x IOOml), a camada orgânica foi lavada com água (50ml) e salmoura (50ml) seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer N-(2-adamantil)-4,4-dimetil-3-oxopentanamida (4,64 g, 81%) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,08 - 1,09 (9 H, m), 1,50 (2 H, d), 1,66
- 1,89 (10 H, m), 1,95 - 2,00 (2 H, m), 3,53 (1,4H, s), 3,80 - 3,94 (1 H, m), 5,30 (0,3H, s), 7,77- 7,87 (1 H, m), 14,43 (0,3H, s) (2:1 mistura de formas de ceto e enol)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 278
Intermediário # 60 também pode ser preparado como segue: Solução de hidróxido de sódio aquosa (3M) (5 vols.) foi 10 adicionada a uma suspensão agitada de cloridreto de 2-adamantilamina (1 equiv.) em água (5 vols.). DCM (5 vols.) foi adicionada à suspensão espessa resultante e a separada por fases. O aquoso foi extraído com DCM (4x5 vols.) e os orgânicos combinados concentrados para fornecer a amina livre como um sólido branco.
Pivaloilacetato de etila (1 equiv.) foi adicionado a uma
suspensão da amina livre em xilenos (6,5 vols.), sob nitrogênio, e a mistura agitada sob refluxo durante 6,5 horas. O lote foi esfriado até a temperatura ambiente e concentrado à secura. O resíduo foi purgado com tolueno (3x1 vol.) seguido por hexano (3x1 vol.). O sólido resultante foi digerido em 20 hexano a 50°C durante cinco minutos e depois esfriado até a temperatura ambiente. O sólido branco foi filtrado, lavado com hexano (2 vols.) e seco em ar.
TLC Hexano:EtOAc, 1:1, Produto Rf 0,66
p.f 124,5 a 125,10C
Intermediário # 61: N-(2-Adamantil)-3-(l-metilciclopropil)-3-oxopropanamida Preparado a partir de l-(l-metilcielopropil)etanona pelo mesmo processo como usado para o Intermediário # 60 m/z (ESI+) (M+H)+ = 276; HPLC tR = 2,26min.
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 0,76 - 0,78 (2 H, m), 1,18 - 1,20 (2 H, m), 1,25 (3 H, s), 1,50 (2 H, d), 1,70 - 1,80 (11 H, m), 1,95 (2 H, d), 3,82 (1 H, d), 7,83 (1 H,d)
Intermediário # 62: 4-[4-(2-AdamantiIcarbamoil)-5-ciclopentil-pirazol-liljbenzoato de metila
Cloridreto de 4-hidrazinilbenzoato de metila (Intermediário # 10 123) ( 0,712 g, 3,51 mmol) foi adicionado em uma porção a (Z)-N-(2- adamantil)-2-(ciclopentanocarbonil)-3-dimetilamino-prop-2-enamida (Intermediário # 67), 1,21 g, 3,51 mmol) em etanol (30ml). 5 gotas de ácido acético foram adicionadas e a solução resultante foi agitada a 80°C durante 2 horas e depois esfriada ao ambiente fornecendo um precipitado. A mistura de 15 reação foi filtrada e o produto recuperado, lavado com etanol (IOml) e água (IOml) antes de ser seco sob vácuo para fornecer 4-[4-(2- adamantilcarbamoil)-5-ciclopentil-pirazol-l-il]benzoato de metila (0,620 g, 39,4%) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,48 - 1,53 (4 H, m), 1,71 - 1,85 (12 H, m), 1,94 (2 H, s), 2,02 - 2,12 (4 H, m), 2,98 - 3,09 (1 H, m), 3,90 (3 H, s),
3,98 - 4,03 (1 H, m), 7,57 - 7,60 (2 H, m), 7,74 - 7,76 (1 H, m), 8,10 - 8,15 (3
H, m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 448; HPLC tR = 3,26min.
O mesmo processo como usado para o Intermediário # 62 preparado dos seguintes intermediários a partir de material de partida
apropriado.
Estrutura Int # Nome 1H RMN δ MS m/e MH+ /TA N--- 63 4-[4-(2- 1H RMN (400,13 MHz, 408 N Λ adamantilcarbamoil)-5- DMSOd6) δ 1,03 (3 H, t), 0^0^ etilpirazol-1 -il]benzoato 1,53 (2 H, d), 1,72 (2 H, s), de metila 1,84 (6 H, d), 1,95 (2 H, s), 2,11 (2 H, d), 2,98 (2 H, q), 3,90 (3 H, s), 4,04 (1 H, t), 7,59 - 7,61 (1 H, m), 7,65 7,68 (2 H, m), 8,12 - 8,15 (2 H, m), 8,30 (1 H, s) N \ 64 4-[4-(2- H RMN (400,13 MHz, 422 adamantilcarbamoil)- 5 - DMSOd6) δ 1,30 (6 H, d), propan-2-ilpirazol-1 - 1,52 (2 H, d), 1,73 (2 H, s), il]benzoato de metila 1,82 - 1,86 (6 H, m), 1,97 (2 H, s), 2,11 (2 H, d), 3,11 3,18 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,00 - 4,05 (1 H, m), 7,57 (2 H, d), 7,67 (1 H, d), 8,08 (1 H, s), 8,13 (2 H, d) /ΓΛ N---' 65 4-[4-(2- 1H RMN (400,13 MHz, 434 N adamantilcarbamoil)-5- DMSO-de) δ 1,51 - 1,54 (2 0^0^ ciclobutilpirazol-1 - H, m), 1,65 (1 H, q), 1,72 (2 il]benzoato de metila H, s), 1,76 - 1,85 (7 H, m), I,96 (2 H, s), 2,04 - 2,15 (4 H, m), 2,18 - 2,26 (2 H, m), 3,82 (1 H, q), 3,90 (3 H, s), 4,00 - 4,06 (1 H, m), 7,59 (2 H, d), 7,81 (1 H, d), 7,95 (1 H, s), 8,11 (2 H, d) Intermediário # 66: N-(2-Adamantil)-l-(4-cianofenil)-5-metil-pirazoI-4- carboxamida CN
Ácido acético (0,03 lml, 0,50 mmol) foi adicionado em uma porção a (2E)-N-(2-adamantil)-2-(dimetilaminometilideno)-3-oxo-butanamida (intermediário # 71)(1,45 g, 4,99 mmol) e cloridreto de 4-cianofenilidrazina (0,847 g, 4,99 mmol) em etanol (40ml). A suspensão resultante foi agitada a 5 80°C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAc (75ml), e lavada seqüencialmente com água (50ml) e salmoura saturada (50ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 20 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer N-(2-adamantil)-l-(4- cianofenil)-5-metil-pirazol-4-carboxamida (1,3 g, 72%) como um sólido laranja.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 - 1,58 (2 H, m), 1,70 - 1,9 (8 H, m), 1,92 - 1,99 (2 H, m), 2,05 - 2,15 (2 H, m), 2,57 (3 H, s), 4,00 - 4,06 (1 H, m),
7,59 (1 H, d), 7,79 (2 H, d), 8,05 (2 H, d), 8,32 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 361;
Intermediário # 67: (Z)-N-(2-adamantil)-2-(ciclopentanocarbonil)-3- dimetilamino-prop-2-enamida N,N-Dimetilformamida dimetila acetal (0,587ml, 4,42 mmol) foi adicionado a N-(2-adamantil)-3-ciclopentil-3-oxo-propanamida (Intermediário # 72), (1,023 g, 3,53 mmol) em 1,4-dioxano (25ml). A solução resultante foi agitada a IOO0C durante 2 horas. A mistura resultante foi 5 evaporada à secura para fornecer (Z)-N-(2-adamantil)-2- (ciclopentanocarbonil)-3-dimetilamino-prop-2-enamida (1,210 g, 99%).
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,45 - 1,50 (4 H, m), 1,54 - 1,68 (8 H, m), 1,72 - 1,85 (8 H, m), 2,00 (2 H, d), 2,97 (6 H, s), 3,05 - 3,15 (1 H, m), 3,95 (1 H, d), 7,42 (1 H, s), 8,30 (1 H, d)
O mesmo processo como usado para o Intermediário # 67
preparado dos seguintes intermediários a partir do material de partida
apropriado.
Estrutura Int Nome 1H RMN δ MS m/e # MH+ VrS® 68 (2Z)-N-(2-adamantil)- 1H RMN (300,073 305 2-(dimetil- MHz, DMSOd6) δ aminometilideno)-3 - 0,94 (3 H, t), 1,48 (2 oxopentanamida H, d), 1,68 (2 H, s), I,77 - 1,81 (8 H, m), 1,95 - 2,00 (2 H, m), 2,38 (2 H, q), 2,97 (6 H, s), 3,92 (1 H, d), 7,40 (1 H, s), 8,25 (1 H, d) "Sm® 69 (2Z)-N-(2-adamantil)- 1H RMN (400,13 2-(dimetilamino- MHz, DMSOd6) δ metilideno)-4-metil-3 - 0,95 - 1,00 (6 H, m), oxopentanamida 1,50 (2 H, d), 1,70 (2 H, s), 1,76 - 1,78 (4 H, m), 1,79 (2 H, s), I,82 (3 H, s), 2,01 (2 H, d), 2,93 - 2,99 (6 H, m), 3,58 (3 H, s), 3,95 (1 H, d), 7,40 (1 H, s), 8,24 (1 H, d) Estrutura Int Nome 1H RMN δ MS m/e # MH+ O O 70 (Z)-N-(2-adamantil)-2- 1H RMN (400,13 (ciclobutanocarbonil)- MHz, DMSOd6) δ 3 -dimetilaminoprop-2- 1,51 (2 H, d), 1,67 enamida 1,71 (2 H, m), 1,78 1,87 (8 H, m), 1,94 2,00 (4 H, m), 2,11 2,21 (2 H, m), 2,98 (5 H, s), 3,29 (3 H, s), 3,53 (1 H, t), 3,93 (1 H, d), 7,37 (1 H, s), 8,29 (1 H, d) I 71 (2Z)-N-(2 -adamantil)- 1H RMN (400,13 /N\ 2- MHz, DMSOdi) δ ΤΤΊ® (dimetilaminometiliden 1,46 - 1,52 (2 H, m), o)-3 -oxo-butanamida 1,65-1,70 (2 H, m), 1,72 - 1,85 (8 H, m), 1,92-2,00 (2 H, m), 2,04 (3 H, s), 2,99 (6 H, s), 3,91 - 3,96 (1 H, m), 7,44 (1 H, s), 8,35 (1 H, d) Intermediário # 72: N-(2-Adamantil)-3-ciclopentil-3-oxo-propanamida
Cloridreto de 2-adamantanamina (1,641 g, 8,74 mmol) foi adicionado a 5-(ciclopentanocarbonil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermediário # 77), (2,1 g, 8,74 mmol) e N-Etildiisopropilamina (l,512ml, 5 8,74 mmol) em tolueno (30ml). A suspensão resultante foi agitada a IlO0C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (IOOml), e lavada seqüencialmente com HCl 2 M (20ml), e água (2 x 50ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente 10 de eluição 0 a 100% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer N-(2-adamantil)-3-ciclopentil-3-oxopropanamida (1,030 g, 40,7%) como um óleo marrom que cristalizou na partida.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,46 - 1,59 (7 H, m), 1,60 - 1,78 (16 H, m), 1,90 - 2,00 (2 H, m), 2,95 - 3,03 (1 H, m), 3,84 (0,9 H, d), 3,90 (0,1 H, d), 7,78 (0,1 H, d), 7,93 (0,9 Η, d), 14,21 (0,1 Η, s) 9:1 formam cetona:enol
O mesmo processo como usado para o Intermediário # 72 preparado dos seguintes intermediários a partir do material de partida
apropriado.
Estrutura Int # Nome 1H RMN δ 'ΎΤ'0 73 N-(2-adamantil)-3- 1H RMN (400,13 MHz, CDCl3) δ oxopentanamida 1,11 (3 H, t), 1,67 (2 H, d), 1,77 (2 H, s), 1,80 - 1,98 (10 H, d), 2,59 (2 H, q), 3,46 (2 H, s), 4,08 - 4,10 (1 H, m), 7,70 (1 H, s) "Yr^ 74 N-(2-adamantil)-4- 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-(I6) metil-3- δ 0,98 - 1,06 (6 H, m), 1,48 - 1,54 oxopentanamida (2 H, m), 1,70 - 1,73 (3 H, m), 1,75 - 1,81 (4 H, m), 1,79 (4 H, d), 1,95 - 2,00 (2 H, m), 2,68 - 2,75 (1 H, m), 3,46 (1 H, s), 3,84 (1 H, d), 7,87 (1 H, d) cYr"^ 75 N-(2-adamantil)-3 - 1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) ciclobutil-3- δ 1,50 - 1,53 (3 H, m), 1,65 - 1,73 oxopropanamida (3 H, m), 1,74-1,81 (8 H, m), 1,86 - 1,98 (4 H, m), 2,02 - 2,10 (4 H, m), 3,29 (1 H, s), 3,84 (1 H, d), 7,88 (1 H, d) ΤϊΊ$ι 76 N-(2-adamantil)-3 - 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-Cl6) oxo-butanamida δ 1,48 - 1,54 (2 H, m), 1,69 - 1,85 (10 H, m), 1,92-2,00 (2 H, s), 2,13 (3 H, s), 3,38 (2 H, s), 3,84 (1 H, d), 7,95 (1 H, d) Intermediário # 77: 5-(ciclopentanocarbonil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6- diona
Uma solução de cloreto de ciclopentanocarbonila (l,100ml,
9,05 mmol) em DCM (5ml) foi adicionado às gotas a uma solução agitada de malonato de isopropilideno (1,304 g, 9,05 mmol), e piridina (l,464ml, 18,10 mmol) em DCM (20ml) a 5°C, durante um período de 10 minutos sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 5°C durante 1 hora e depois deixada aquecer até 20°C e agitada durante uma hora adicional. A mistura de reação foi diluída com DCM (IOOml), e lavada seqüencialmente com HCl 2 M (2 x 50ml), água (50ml), e salmoura saturada (50ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto, 5- 5 (ciclopentanocarbonil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (2,100 g, 97%) como um óleo marrom.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 - 1,60 (5 H, m), 1,61-1,68 (3 H, s), 1,70 - 1,79 (4 H, m), 1,84 - 1,98 (2 H, m), 2,89 - 3,00 (1 H, m), 4,04 (1 H,
s
O mesmo processo como usado para o Intermediário # 77
preparado dos seguintes intermediários a partir do materiais de partida apropriados.
Estrutura Int # Nome 1H RMN δ k r° 78 2,2-dimetil-5- Usado bruto V T0 propanoil-1,3- °> <° dioxano-4,6-diona X Ύ° 79 2,2-dimetil-5-(2- 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-(Ii) δ V <° metilpropanoil)-1,3- 1,02 - 1,08 (1 H, m), 1,15 - 1,18 (6 H, °> dioxano-4,6-diona m), 1,70 - 1,72 (6 H, m), 3,92 - 3,99 (1 H, m) ^X*° 80 5-(ciclobutano- 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-(I6) δ 0X0 carbonil)-2,2-dimetil- 1,68 (6 H, s), 1,82 - 1,89 (2 H, m), 2,09 l,3-dioxano-4,6- (2 H, s), 2,05 - 2,13 (2 H, m), 2,18 diona 2,32 (5 H, m), 4,30 - 4,35 (1 H, m) V T0 81 5-acetil-2,2-dimetil- Usado bruto °> <° l,3-dioxano-4,6- diona Intermediário # 82: l-(4-bromofenil)-5-terc-butil-N-ciclo-hexil-lHpirazol-4-carboxamida (2)-2-(dimetilaminometilideno)-4,4-dimetil-3-oxo-pentanoato de etila (Intermediário # 83) (1,24 g, 5,88 mmol) foi dissolvido em etanol (20ml). HCl de 4-bromofenilidrazina (1,32 g, 5,88 mmol) e DIPEA (l,02ml, 5,88 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 h 5 esfriada ao ambiente e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (50ml), lavado com água (2 x IOml), seco (MgSO4) e evaporado para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição O a 25% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer l-(4- 10 bromofenil)-5-terc-butil-N-ciclo-hexil-lH-pirazol-4-carboxamida (627 mg, 32%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (9 H, s), 1,29 (3 H, t), 4,24 (2 H, q), 7,39 - 7,41 (2 H, m), 7,69 - 7,72 (2 H, m), 7,92 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 353 Intermediário # 83: (2)-2-(Dimetilaminometilideno)-4,4-dimetil-3-oxopentanoato de etila
Pivaloilacetato de etila (1,72 g, 10 mmol) e N,Ndimetilformamida dimetilacetal (l,68ml, 12,5 mmol) foram dissolvidos em dioxano (20ml) e aquecidos ao refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi esfriada ao ambiente e evaporada sob pressão reduzida para deixar produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia cintilante em gel de sílica (gradiente de eluição 0 a 100% de EtOAc em hexano) para fornecer (2)
2-(dimetilaminometilideno)-4,4-dimetil-3-oxo-pentanoato de etila como um óleo incolor que cristalizou na partida. (1,24 g, 54%)
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,11 (9 H, d), 1,18 (3 H, t), 2,82 (6 H, s), 4,04 (2 H, q), 7,31 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 228
Intermediário # 84: 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-ciclo-hexilsulfanilpirazol-l-iI]benzoato de metila
Cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (191 mg, 1,00 mmol) foi adicionado em uma porção a ácido 5-(ciclohexiltio)-1 -(4-(metoxicarbonil)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico (Intermediário 15 # 88) (300 mg, 0,83 mmol), cloridreto de 2-adamantanamina (172 mg, 0,92 mmol) e N-Etildiisopropilamina (0,432ml, 2,50 mmol) em DMF (7ml) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 18 horas.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (75ml), e lavada seqüencialmente com água (4 x 25ml) e salmoura saturada (25ml). A camada 20 orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclohexilsulfanil-pirazol-l-il]benzoato de metila (349 mg, 85%) como um sólido branco cristalino.
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (5 H, d), 1,39 - 1,54 (5 H, m),
1,62 (2 H, d), 1,73 (2 H, s), 1,83 (6 H, s), 1,94 - 2,01 (4 H, m), 2,92 (1 H, s), 3,89 (3 H, s), 4,09 (1 H, d), 7,76 (2 H, d), 8,04 (1 H, d), 8,12 (2 H, d), 8,17 (1 H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 494
Os seguintes intermediários foram preparados em uma maneira similar ao Intermediário # 84 a partir de ácido 5-(ciclo-hexiltio)-l-(4- (metoxicarbonil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário # 88) e uma
amina apropriada.
Estrutura Int. # Nome 1H RMN δ MS m/e MH+ N'nN 85 4- [4-( 1 -adamantil- 1H RMN (400,13 MHz, (ESI+) ÓÒ carbamoil)-5-ciclo- DMSO-d6) δ 1,05 - 1,17 (5 494 O^O hexilsulfanil-pirazol- H, m), 1,42 (1 H, s), 1,51 l-il]benzoato de I,63 (4 H, m), 1,68 (6 H, s), metila 2,02 - 2,12 (9 H, m), 2,98 (1 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,53 (1 H, s), 7,72 - 7,74 (2 H, m), 8,13 (3 H, d) .....c 86 4-[5-ciclo- 1H RMN (400,13 MHz, (ESI+) 9 hexilsulfanil-4- DMSO-d6) δ 1,02 - 1,10 (5 510 I [[(lS,3R)-5-hidróxi- H, m), 1,41-1,56 (7 H, m), 2-adamantil] I,67 (4 H, d), 1,76 (2 H, d), carbamoil]pirazol-1 - 1,89 (2 H, d), 2,08 (3 H, s), iljbenzoato de metila 2,93 (1 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,03 (1 H, d), 4,43 (1 H, s), 7,76 - 7,79 (2 H, m), 7,97 (1 H, d), 8,13 - 8,15 (2 H, m), 8,18 (1 H, s) -Κ>^ν 87 4-[5-ciclo- 1H RMN (400,13 MHz, (ESI+) è hexilsulfanil-4-[[5- DMSO-d6) δ 1,00 - 1,10 (5 560 V (difluoro-metóxi)-2- H, m), 1,41 (1 H, s), 1,45- Tl adamantil]carbamoil] I,58 (6 H, m), 1,91 - 1,99 pirazol-1 -iljbenzoato (6 H, m), 2,05 (2 H, d), de metila 2,18 (3 H, d), 2,95 (1 H, d), 3,91 (3 H, s), 4,10 (1 H, t), 6,88 (1 H, t), 7,75 - 7,79 (2 H, m), 7,99 (1 H, d), 8,12 8,16 (2 H, m), 8,19(1 H, s) Intermediário # 88: Ácido 5-ciclo-hexiIsuIfanil-l-(4-metoxicarbonilfenil)pirazol-4-carboxílico
Ácido trifluoroacético (4,72ml, 61,46 mmol) foi adicionado a 5 -(ciclo-hexiltio)-1 -(4-(metoxicarbonil)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de 5 terc-butila (Intermediário # 89) (2,56 g, 6,15 mmol) em CH2C12 (40ml) A solução resultante foi agitada a 20°C durante 24 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, re-dissolvida em dioxano (20ml) e re-evaporada à secura para fornecer o ácido 5-(ciclo-hexiltio)-l-(4-(metoxicarbonil)fenil)lH-pirazol-4-carboxílico (2,25 g, 100%) como um sólido branco cristalino.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 - 1,11 (5 H, m), 1,42 (1 H, s), 1,51 (2 H, s), 1,59 (2 H, d), 3,31 - 3,22 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,70 - 7,73 (2 H, m), 8,11 - 8,15 (2 H, m), 8,19 (1 H, s), 12,66 (lH,s)
MS m/z (ESI+) (M+H)+ = 361.
Intermediário # 89: 5-Ciclo-hexilsulfanil-l-(4-
metoxicarbonilfenil)pirazol-4-carboxilato de terc-butila Bis(trimetilsilil)amida de sódio (10,69ml, 10,69 mmol) foi adicionado às gotas a ciclo-hexanotiol (l,307ml, 10,69 mmol) em DMF (35ml) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 20°C durante 30 minutos. Uma solução de 5-cloro-l-(4-(metoxicarbonil)fenil)-lH-pirazol-4- 5 carboxilato de terc-butila (Intermediário # 9) (3 g, 8,91 mmol) em DMF(IOml) depois foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada a 20°C durante 2 horas.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200ml), e lavada seqüencialmente com água (4x5Oml) e salmoura saturada (50ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 25% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 5-(ciclo-hexiltio)-l-(4- (metoxicarbonil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (2,56 g, 69,0%) como um óleo incolor que cristalizou na partida.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 - 1,05 (5 H, m), 1,35 (1 H, s), 1,42
- 1,55 (13 H, d), 3,12 (1 H, d), 3,81 (3 H, s), 7,69 - 7,72 (2 H, m), 8,11 - 8,14 (2 H, m), 8,16 (1 H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 417
Intermediário # 90: 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-ciclopentilsulfanilpirazol-l-il]benzoato de metila
Cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (199 mg, 1,04 mmol) foi adicionado em uma porção a ácido 5- (ciclopentiltio)-1 -(4-(metoxicarbonil)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico
(Intermediário # 93) (300 mg, 0,87 mmol), cloridreto de 2-adamantanamina (179 mg, 0,95 mmol), I-Hidroxibenzotriazol (140 mg, 1,04 mmol) e NEtildiisopropilamina (0,450ml, 2,60 mmol) em DMF (7ml) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 18 horas.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (75ml), e lavada
seqüencialmente com água (4 x 25ml) e salmoura saturada (25ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)
5-ciclopentilsulfanil-pirazol-l-il]benzoato de metila (336 mg, 81%) como um sólido branco cristalino.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,17 - 1,25 (2 H, m), 1,35 - 1,42 (4 H, m), 1,65 (4 H, d), 1,74 (2 H, s), 1,87 (6 H, d), 1,96 - 2,02 (4 H, m), 3,25 - 3,35 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,12 (1 H, t), 7,78 - 7,82 (2 H, m), 8,08 (1 H, d), 8,13 8,16(2 H, m), 8,19 (1 H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 480m/z (ESI+) (M+H)+ = 480 Os seguintes intermediários foram preparados em uma maneira similar ao Intermediário # 90 a partir de ácido 5-(ciclopentiltio)-l-(4- (metoxicarbonil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário # 93) e uma
amina apropriada.
Estrutura Int # Nome 1H RMN δ MS m/e (M+H)+ "'Λί 91 4-[4-(l- 1H RMN (400,13 MHz, 480 όύ adamantilcarbamoil)- DMSO-d6) δ 1,19 O^O 5-ciclopentilsulfanil- 1,27 (2 H, m), 1,40 pirazol-1 -iljbenzoato 1,48 (4 H, m), 1,63 de metila 1,71 (8 H, m), 2,07 (9 H, s), 3,31 - 3,37 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 7,54 (1 H, s), 7,74 - 7,77 (2 H, m), 8,12 - 8,15 (3 H, m) rSÒ 92 4-[5- 1H RMN (400,13 MHz, 496 O O ciclopentilsulfanil-4- DMSO-d6) δ 1,17 I [[(1 S,3R)-5-hidróxi- 1,24 (2 H, m), 1,32- 2- 1,48 (6 H, m), 1,64 (6 adamantiljcarbamoil] H, d), 1,76 (2 H, d), pirazol-1 -iljbenzoato I,89 (2 H, d), 2,08 (3 H, de metila s), 3,25-3,35 (1 H, m), 3,91 (3 H, s), 4,03 (1 H, t), 4,41 (1 H, s), 7,77 7,81 (2 H, m), 7,98 (1 H, d), 8,13 - 8,17 (2 H, m), 8,19 (1 H, s) r
Intermediário # 93: Acido 5-ciclopentilsulfanil-l-(4-metoxicarbonilfenil)pirazol-4-carboxílico
Ácido trifluoroacético (2,63ml, 34,29 mmol) foi adicionado a 5-(ciclopentiltio)-1 -(4-(metoxicarbonil)fenil)- lH-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário # 94) (1,38 g, 3,43 mmol) em CH2C12 (25ml) A solução resultante foi agitada a 20°C durante 24 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura, re-dissolvida em dioxano (20ml) e re-evaporada à secura para fornecer o ácido 5-(ciclopentiltio)-l-(4-(metoxicarbonil)fenil)5 lH-pirazol-4-carboxílico (1,180 g, 99%) como um sólido branco cristalino.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 - 1,26 (2 H, m), 1,37 - 1,47 (4 H, m), 1,65 - 1,73 (2 H, m), 3,65 - 3,71 (1 H, m), 3,86 - 3,96 (3 H, m), 7,68
7,76 (2 H, m), 8,11 - 8,15 (2 H, m), 8,19 (1 H, s), 12,84 (1 H, s)
MS m/z (ESI-) (M-H)- - 345 Intermediário # 94: 5-CiclopentilsuIfanil-l-(4-metoxicarbonilfenil)pirazol-4-carboxilato de terc-butila
Bis(trimetilsilil)amida de sódio (7,13ml, 7,13 mmol) foi adicionado às gotas a ciclopentanotiol (0,76lml, 7,13 mmol) em DMF (25ml) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 20°C durante 30 minutos. 15 Uma solução de 5-cloro-l-(4-(metoxicarbonil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário # 9) (2 g, 5,94 mmol) em DMF(IOml) depois foi adicionada às gotas e a mistura resultante foi agitada a 20°C durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200ml), e lavada seqüencialmente com água (4x50ml) e salmoura saturada (50ml). A camada 20 orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 25% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 5-(ciclopentiltio)-l-(4- (metoxicarbonil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (1,380 g, 57,7%>) como um óleo incolor que cristalizou na partida.
1H RMN (300,073 MHz, DMSO-d6) δ 1,14 - 1,24 (2 H, m), 1,35 - 1,47 (4 H, m), 1,54 (9 H, s), 1,60 - 1,77 (2 H, m), 3,54 - 3,58 (1 H, m), 3,90 (3 H, s),
7,71 (2 H, d), 8,11 (2 H, d), 8,14 (1 H, d)
MS m/z (ESI+) (M+H)+ = 403.
Intermediário # 95: 4-[4-[[5-(Difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]-5- propilsulfanilpirazol-l-il]benzoato de metila
Ό
F
Cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (250 mg, 1,31 mmol) foi adicionado em uma porção a ácido l-(4- metoxicarbonilfenil)-5-propilsulfanilpirazol-4-carboxílico (Intermediário # 7) (349 mg, 1,09 mmol), 5-(difluorometóxi)adamantan-2-amina (Intermediário # 15 121) (260 mg, 1,20 mmol), I-Hidroxibenzotriazol (176 mg, 1,31 mmol) e NEtildiisopropilamina (0,376ml, 2,18 mmol) em DMF (IOml). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 5 horas.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (IOOml), e lavada seqüencialmente com água (4 x 25ml) e salmoura saturada (25ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 4-[4-[[5-(difluorometóxi)-2- adamantil]carbamoil]-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]benzoato de metila (338 mg, 59,8%) como um sólido branco cristalino.
5 1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,68 (3 H, t), 1,21 - 1,30 (2 H, m), 1,51 (2 H, d), 1,90 - 1,97 (6 H, m), 2,05 (2 H, d), 2,15 - 2,20 (3 H, m), 2,65 (2 H, t), 3,91 (3 H, s), 4,09 (1 H, d), 6,88 (1 H, t), 7,76 - 7,79 (2 H, m), 7,98 (1 H, d), 8,13 - 8,16 (2 H, m), 8,19 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 520 10 Intermediário # 96: 4-[4-(Ciclo-hexilcarbamoil)-5-ciclopentilsulfanilpirazol-1-iljbenzoato de metila
A uma solução de ciclopentil mercaptano (0,071 ml, 0,66 mmol) em DMF (2ml) foi adicionado uma solução I N de NaHMDS em THF (0,66ml, 0,66 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 15 minutos depois adicionada a uma solução de 4-[5-cloro-4-(ciclohexilcarbamoil)pirazol-l-iljbenzoato de metila (Intermediário # 15) (200 mg, 0,55 mmol) em DMF (3ml).
A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em DCM (50ml) e lavada com NH4C1 saturado (IOml), água (IOml) e salmoura (IOml). Ela foi seca em MgSO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um sólido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 4-[4- (ciclo-hexilcarbamoil)-5-ciclopentilsulfanil-pirazol-1 -iljbenzoato de metila (233 mg, 98%) como um sólido.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 428
Intermediário # 97: 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-ciclo
hexilsulfanilpirazol-l-iI]benzoato de metila
4-[4-(Ciclo-hexilcarbamoil)-5-ciclo-hexilsulfanilpirazol-1 iljbenzoato de metila foi preparado a partir de ciclo-hexiltiol e 4-[5-cloro-4- (ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-l-iljbenzoato de metila (Intermediário # 15) pelo mesmo processo para o intermediário # 96. m/z (ESI+) (M+H)+ = 442
Intermediário # 98: 4-[5-Ciclo-heptilsulfanil-4-(ciclo
hexilcarbamoil)pirazol-l-il]benzoato de metila 4- [5 -Ciclo-heptilsulfanil-4-(ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-1 iljbenzoato de metila foi preparado a partir de ciclo-heptiltiol e 4-[5-cloro-4- (ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-l -iljbenzoato de metila (Intermediário # 15) pelo mesmo processo para o intermediário # 96.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 456; HPLC tR = 3,27min.
1H RMN (300,072 MHz, CDC13) δ 1,08 - 1,48 (15 H, m), 1,56 - 1,72 (5 H, m), 1,91 - 1,97 (2 H, m), 2,84 - 2,93 (1 H, m), 3,90 (3 H, s), 3,93 - 4,02 (1 H, m), 7,57 - 7,65 (3 H, m), 8,08 - 8,12 (2 H, d), 8,22 (1 H, s)
Intermediário # 99: 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-etilsulfanil-pirazol-liljbenzoato de metila
Cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (396 mg, 2,07 mmol) foi adicionado em uma porção a cloridreto de 2- adamantanamina (324 mg, 1,72 mmol), ácido 5-(etiltio)-l-(4- (metoxicarbonil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (528 mg, 1,72 mmol) 15 (Intermediário # 101), I-Hidroxibenzotriazol (279 mg, 2,07 mmol)e NEtildiisopropilamina (0,885ml, 5,17 mmol) em DMF (IOml). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 18 horas.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (IOOml), e lavada seqüencialmente com água (4 x 25ml) e salmoura saturada (25ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)
5-etilsulfanil-pirazol-l-iljbenzoato de metila (430 mg, 56,8%) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,94 (3 H, t), 1,62 (2 H, d), 1,74 (2 H, s), 1,86 (6 H, d), 1,96 - 2,02 (4 H, m), 2,68 (2 H, q), 3,91 (3 H, s), 4,11 (1 H, t), 7,76 - 7,80 (2 H, m), 8,04 (1 H, d), 8,13 - 8,16 (2 H, m), 8,20 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 440
Intermediário # 100: 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-metilsuIfanilpirazol-l-il]benzoato de metila
Preparado a partir de 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5- metilsulfanil-pirazol-1-iljbenzoato de metila (Intermediário # 102) pelo mesmo processo como Intermediário #101.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (2 H, d), 1,74 (2 H, s), 1,86 (6 H, s), 1,95 - 2,04 (4 H, m), 2,29 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 4,11 (1 H, t), 7,76 - 7,79 (2 H, m), 8,02 (1 H, d), 8,13 - 8,16 (2 H, m), 8,19 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 426
Intermediário # 101: Ácido 5-(etiltio)-l-(4-(metoxicarbonil)fenil)-lHpirazol-4-ca rboxílico Ácido trifluoroacético (l,324ml, 17,24 mmol) foi adicionado a 5-(etiltio)-1 -(4-(metoxicarbonil)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxilato terc-butila (Intermediário # 103) (625 mg, 1,72 mmol) em CH2C12 (25ml) A solução resultante foi agitada a 20°C durante 24 horas.
A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em dioxano (20ml), e re-evaporada à secura para fornecer ácido 5-(etiltio)-l-(4- (metoxicarbonil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (528 mg, 100%) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 0,96 (3 H, t), 2,88 (2 H, q), 3,91 (3 H, s), 7,70 - 7,74 (2 H, m), 8,12 - 8,15 (2 H, m), 8,19 (1 H, s), 12,72 (lH,s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 307
Intermediário # 102: Ácido 5-(metiltio)-l-(4-(metoxicarbonil)fenil)-lHpirazol-4-carboxílico
O^O
Preparado a partir de l-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5-(metiltio)lH-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário # 104) pelo mesmo processo como Intermediário #101.
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 2,40 (3 H, s), 3,90 (3 H, d), 7,72 - 7,75 (2 H, m), 8,10 - 8,14 (2 H, m), 8,17 (1 H, s), 12,77 (1 H, s)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 293
Intermediário # 103: 5-(Etiltio)-l-(4-(metoxicarbonil)fenil)-lH-pirazol-4- carboxilato terc-butila
Bis(trimetilsilil)amida de sódio (3,56ml, 3,56 mmol) foi adicionado às gotas a etanotiol (0,264ml, 3,56 mmol) em DMF (IOml) sob 10 nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 20°C durante 30 minutos. 5- Cloro-1 -(4-(metoxicarbonil)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário # 9) (1 g, 2,97 mmol) foi adicionado em uma porção e a suspensão resultante foi agitada a 20°C durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (lOOml), e lavada seqüencialmente com água (4 x 15 25ml), e salmoura saturada (25ml). A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 30% de EtOAc em isoexano. O produto contendo frações foram evaporadas à secura para fornecer 5-(etiltio)-1 -(4- (metoxicarbonil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxilato terc-butila (0,625 g, 58,1%) como um sólido branco cristalino.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,96 (3 H, t), 1,55 - 1,56 (9 H, m), 2,84 (2 H, q), 3,91 (3 Η, s), 7,70 - 7,73 (2 Η, m), 8,10 - 8,15 (3 Η, m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 363
Intermediário # 104: l-(4-(Metoxicarbonil)fenil)-5-(metiltio)-lH-pirazol
4-carboxilato de terc-butila
Preparado a partir de (Intermediário # 9) e metanotiolato de
sódio por um processo similar ao que é usado para o (Intermediário # 103).
1H RMN (400,13 MHz, DMSOd6) δ 1,56 (9 H, s), 2,38 (3 H, s), 3,91 (3 H, s), 7,72 - 7,74 (2 H, m), 8,10 - 8,17 (3 H, m) m/z (ESI+) (M+H)+ = 349
r
Intermediário # 105: Ester metílico do ácido 4-[4-(5-metanossulfoniIadamantan-2-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]-benzóico
Cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (127 mg, 0,66 mmol) foi adicionado ao ácido l-(4-(metoxicarbonil)fenil)-5- (propiltio)-lH-pirazol-4-carboxílico Intermediário # 7) (152 mg, 0,47 mmol) 15 5-Metanossulfonil-adamantan-2-ilamina {Preparado pelo método descrito em Bioorgânico & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 527-532) (109 mg, 0,47 mmol), 4-Dimetilaminopiridina (11,59 mg, 0,09 mmol) e Trietilamina (0,132ml, 0,95 mmol) em DCM (7ml) na temperatura ambiente sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 20 horas.
A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em 5 EtOAc (50ml), e lavada seqüencialmente com ácido cítrico I N (25ml), água (20ml), e salmoura saturada (20ml). A camada orgânica foi seca em MgSÜ4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 20 a 100% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura 10 para fornecer éster metílico do ácido 4-[4-(5-metanossulfonil-adamantan-2- ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]-benzóico (116 mg, 46,0%) como um sólido branco.
1H RMN (400,13 MHz, CDC13) δ 0,76 (3 H, t), 1,31 - 1,40 (2 H, m), 1,71 (2 H, d), 1,96 (2 H, d), 2,11 (2 H, s), 2,15 - 2,30 (5 H, m), 2,33 (2 H, s), 2,54 (2 H, t), 2,78 (3 H, s), 3,97 (3 H, s), 4,30 - 4,40 (1 H, m), 7,71 (2 H, d), 8,07 (1 H, d), 8,20 (2 H, d), 8,30 (1 H, s)
MS m/e MH+ 532.
Intermediário # 106: 4-[4-(2-AdamantiIcarbamoil)-5-propilsulfanilpirazoI-l-iI]-2-metóxi-benzoato de metila
Cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida
(197 mg, 1,03 mmol) foi adicionado em uma porção a cloridreto de 2- adamantanamina (161 mg, 0,86 mmol), ácido l-(3-metóxi-4- (metoxicarbonil)fenil)-5-(propiltio)- lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário # 107) (300 mg, 0,86 mmol) I-Hidroxibenzotriazol (139 mg, 1,03 mmol) e NEtildiisopropilamina (0,440ml, 2,57 mmol) em DMF (IOml). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 18 horas.
A mistura de reação foi diluída com EtOAc (IOOml), e lavada seqüencialmente com água (4 x 25ml) e salmoura saturada (25ml). A camada orgânica foi seca em MgS04, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica
cintilante, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)
5-propilsulfanil-pirazol-l-il]-2-metóxi-benzoato de metila (243 mg, 58,7%) como óleo incolor.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,69 (3 H, t), 1,24 - 1,32 (2 H, m), 1,62 (2 H, d), 1,74 (2 H, s), 1,86 (6 H, d), 1,95 - 2,02 (4 H, m), 2,65 (2 H, t), 3,83 (3 H, s), 3,88 (3 H, s), 4,11 (1 H, d), 7,26 - 7,29 (1 H, m), 7,44 (1 H, d), 7,83 (1 H, d), 8,09 (1 H, d), 8,18 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 484
Intermediário # 107: Ácido l-(3-metóxi-4-(metoxicarbonil)fenil)-5- (propi!tio)-lH-pirazol-4-carboxílico Ácido trifluoroacético (l,194ml, 15,55 mmol) foi adicionado a
1 -(3 -metóxi-4-(metoxicarbonil)fenil)-5 -(propiltio)-1 H-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário # 108) (632 mg, 1,55 mmol) em CH2C12 (15ml) A solução resultante foi agitada a 20°C durante 24 horas.
A mistura de reação foi evaporada à secura e re-dissolvida em
dioxano (20ml), e re-evaporada à secura para fornecer ácido l-(3-metóxi-4- (metoxicarbonil)fenil)-5-(propiltio)-lH-pirazol-4-carboxílico (540 mg, 99%) como um óleo incolor que solidificou na partida.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,72 (3 H, t), 1,25 - 1,34 (2 H, m), 2,85 (2 H, t), 3,57 (1 H, s), 3,83 (3 H, s), 3,87 (3 H, s), 7,19 - 7,22 (1 H, m), 7,36 7,36 (1 H, m), 7,82 (1 H, d), 8,18 (1 H, s), 12,6 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+= 351
Intermediário # 108: l-(3-Metóxi-4-(metoxicarbonil)fenil)-5-(propiltio)lH-pirazol-4-carboxilato de terc-butila
Solução I M de Bis(trimetilsilil)amida de sódio em THF
(3,60ml, 3,60 mmol) foi adicionada às gotas a 1-propanotiol (0,326ml, 3,60 mmol) em DMF (IOml) sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 20°C durante 30 minutos. 5-Cloro-l-(3-metóxi-4-(metoxicarbonil)fenil)-lHpirazol-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário # 109) (1,1 g, 3,00 mmol) 20 foi adicionado como uma solução em DMF (5ml) e a mistura resultante foi agitada a 20°C durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (lOOml), e lavada seqüencialmente com água (4 x 25ml), e salmoura saturada (25ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição O a 50% de EtOAc em isoexano. O produto contendo frações foram evaporadas à secura para fornecer l-(3-metóxi-4- (metoxicarbonil)fenil)-5-(propiltio)- lH-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (0,642 g, 52,7%) como um óleo incolor.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 0,72 (3 H, t), 1,29 (2 H, q), 1,55 (9 H, s), 2,79 (2 H, t), 3,83 (3 H, s), 3,87 (3 H, s), 7,19 - 7,22 (1 H, m), 7,36 (1 H, d), 7,82 (1H, d), 8,14 (1 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 407
Intermediário # 109: 5-Cloro-l-(3-metóxi-4-(metoxicarbonil)fenil)-lHpirazol-4-carboxilato de terc-butila
Cloreto de cobre(II) (0,917 g, 6,82 mmol) foi adicionado em
uma porção a terc-Butil nitrito (0,649ml, 5,46 mmol) em acetonitrila (25ml) e aquecido até 50°C. A mistura resultante foi agitada a 50°C enquanto 5-amino
1 -(3-metóxi-4-(metoxicarbonil)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (Intermediário # 110) (1,58 g, 4,55 mmol) foi adicionado em porções como um sólido. Depois que a adição foi completada a mistura de reação foi agitada a 50°C durante 15 minutos e depois esfriada a 20°C. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (lOOml), e lavada seqüencialmente com água (2 x 50ml), e salmoura saturada (25ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição O a 50% de EtOAc em 5 isoexano. As frações foram evaporadas à secura para fornecer 5-cloro-l-(3- metóxi-4-(metoxicarbonil)fenil)- lH-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (1,120 g, 67,1%) como um óleo amarelo.
m/z (ESI+) (M+H)+ = 367
Intermediário # 110: 5-Amino-l-(3-metóxi-4-(metoxicarbonil)fenil)-lHpirazoI-4-carboxilato de terc-butila
porção a cianoacetato de terc-butila (4,29ml, 30 mmol), e ortoformiato de 15 trietila (7,48ml, 45,00 mmol). A mistura resultante foi agitada a 125°C durante 3 horas e depois voláteis foram removidos por evaporação sob pressão reduzida. O óleo resultante foi dissolvido em um etanol (50ml), tratado com cloridreto de 4-hidrazinil-2-metoxibenzoato de metila (Intermediário # 111) (2,094 g, 9,00 mmol) e N-Etildiisopropilamina 20 (l,572ml, 9,00 mmol) e agitado a 80°C durante 4 h.
Ή RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (9 H, s), 3,83 (3 H, s), 3,88 (3 H, s), 7,26 - 7,29 (1 H, m), 7,42 (1 H, d), 7,84 (1 H, d), 8,20 (1 H, s)
o—
Anidrido acético (2,83ml, 30,00 mmol) foi adicionado em uma
A mistura de reação foi concentrada e diluída com EtOAe (200ml), e lavada seqüencialmente com água (2 x lOOml), e salmoura saturada (50ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 5-amino-l-(3-metóxi-4- (metoxicarbonil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de terc-butila (1,640 g, 52%) como um sólido laranja.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 (9 H, s), 3,81 (3 H, s), 3,89 (3 H, s), 6,47 (2 H, s), 7,21 - 7,23 (1 H, m), 7,30 (1 H, d), 7,68 (1 H, s), 7,81 (1 H, d)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 348
Intermediário #111: Cloridreto de 4-hidrazinil-2-metoxibenzoato de metila
HCI N,
1 -(3 -Metóxi-4-(metoxicarbonil)fenil)hidrazinacarboxilato de 15 terc-butila (Intermediário #112) (4,86 g, 16,40 mmol) foi adicionado a uma solução 4 M de cloreto de hidrogênio (61,5ml, 246 mmol) em dioxano. A solução resultante foi agitada a 20°C durante 5 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e o resíduo bruto foi triturado com Et20 para fornecer um sólido que foi coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer cloridreto 20 de 4-hidrazinil-2-metoxibenzoato de metila (3,50 g, 92%) como um sólido verde claro.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 3,73 (3 H, s), 3,81 (3 H, s), 6,53 - 6,56 (1 H, m), 6,79 (1 H, d), 7,66 (1 H, d), 8,79 (1 H, s), 10,44 (3 H, s) m/z (ESI+) (M+H)+ = 197 Intermediário # 112: l-(3-Metóxi-4-(metoxicarbonil)fenil)hidrazinacarboxilato de terc-butila
O
Iodeto de eobre(I) (0,213 g, 1,12 mmol) foi adicionado a 1,10- Fenantrolina (0,403 g, 2,24 mmol), carbazato de terc-butila (3,55 g, 26,83 5 mmol), carbonato de césio (10,20 g, 31,30 mmol) e 4-iodo-2-metoxibenzoato de metila (6,53 g, 22,36 mmol) em DMF (75ml) sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a IOO0C durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (400ml), e lavada seqüencialmente com água (4xl00ml), e salmoura saturada (50ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e 10 evaporada para fornecer o produto bruto.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 50% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer l-(3-metóxi-4- (metoxicarbonil)fenil)hidrazinacarboxilato de terc-butila (4,86 g, 73,4%) como um sólido.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,50 (9 H, s), 3,76 (3 H, s), 3,80 (3 H, s), 5,11 (2 H, s), 7,25 - 7,28 (1 H, m), 7,39 (1 H, d), 7,64 (1 H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 297
Intermediário #113: 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-terc-butiI-pirazoI-lil]-3-metil-benzoato de etila N-(2-Adamantil)-l-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-terc-butil-pirazol4-carboxamida (Intermediário # 114) (647 mg, 1,52 mmol), Hexacarbonila molibdênio (0,102ml, 0,76 mmol), 4-Dimetilaminopiridina (371 mg, 3,04 mmol), N-Etildiisopropilamina (0,529ml, 3,04 mmol), trans-Di-mu5 acetatobis[2-(di-o-tolilfosfmo)benzil]dipaládio(II) (71,4 mg, 0,08 mmol) e tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfino (88 mg, 0,30 mmol) foram colocados em suspensão em etanol (6ml) e dioxano (6,00ml) e selados em um tubo de microondas. A reação foi aquecida até 15O0C durante 1 hora no reator de microondas e esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi 10 evaporada à secura e redissolvida em EtOAc (IOOml), e lavada com água (IOml), filtrada, depois lavada com HCl 2 M (IOml), e salmoura saturada (IOml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 25% de EtOAc em isoexano. As 15 frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 4-[4-(2- adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-l-il]-3-metil-benzoato de etila (352 mg, 50,0%) como um óleo incolor, m/z (ESI+) (M+H)+ = 3,22; HPLC tR = 464min.
1H RMN (300,072 MHz, cdcl3) δ 1,25 (s, 9 H), 1,42 (t, 3 H), 1,66 - 1,95 (m, 12 H), 2,01 - 2,10 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 4,22 (d, 1 H), 4,41 (q, 2 H), 6,14 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,01 (s, 1H)
Intermediário # 114: N-(2-Adamantil)-l-(4-cloro-2-metil-fenil)-5-tercbutil-pirazol-4-carboxamida
Cloridreto de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (Intermediário # 115) (515 mg, 2,68 mmol) foi adicionado em uma porção a cloridreto de 2-adamantanamina (420 mg, 2,24 mmol), ácido 5-terc-butil-l5 (4-cloro-2-metilfenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (655 mg, 2,24 mmol), 1- Hidroxibenzotriazol (363 mg, 2,68 mmol) e N-Etildiisopropilamina (l,149ml, 6,71 mmol) em DMF (IOml). A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com Et20 (IOOml), e lavada seqüencialmente com água (3 x 25ml), e salmoura saturada (25ml). A camada 10 orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer produto desejado N-(2-adamantil)-1 -(4-cloro-2-metil-fenil)-5-terc-butil-pirazol-4- carboxamida (860 mg, 90%).
1H RMN (300,072 MHz, cdcl3) δ 1,26 (s, 9 H), 1,51 - 2,18 (m, 17H), 4,22 (d,
1 H), 6,12 (d, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,65 (s, 1H)
Intermediário # 115: Ácido 5-terc-butil-l-(4-cloro-2-metilfenil)-lHpirazol-4-carboxíIico Ácido 5 -terc-butil-1 -(4-cloro-2-metilfenil)-1 H-pirazol-4- carboxílico foi preparado a partir de 5-terc-butil-l-(4-cloro-2-metilfenil)-IHpirazol-4-carboxilato de etila (Intermediário # 116) pelo mesmo processo usado para o Intermediário #119.
1H RMN (300,072 MHz, cdcl3) δ 1,30 (s, 9 H), 2,04 (s, 3 H), 7,15 (d, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 8,16 (s, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 293
Intermediário # 116: 5-Terc-butil-l-(4-cloro-2-metilfenil)-lH-pirazol-4- carboxilato de etila
N-Etildiisopropilamina (l,553ml, 8,97 mmol) foi adicionado a
cloridreto de (4-cloro-2-metilfenil)hidrazina (1,733 g, 8,97 mmol) e 2- ((dimetilamino)metileno)-4,4-dimetil-3-oxopentanoato de (Z)-etila (Intermediário # 83) (2,04 g, 8,97 mmol) em etanol (30ml). A solução resultante foi agitada a 90°C durante 2 horas. A mistura de reação foi 15 evaporada à secura e redissolvida em DCM (50ml), e lavada seqüencialmente com água (2 x IOml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 10% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer 5-terc20 butil-l-(4-cloro-2-metilfenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etila (0,891 g, 30,9%) como um óleo laranja.
1H RMN (300,072 MHz, cdcl3) δ 1,29 (s, 9 H), 1,38 (t, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 4,31 (q, 2 H), 7,14 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 8,04 (s, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 321
Intermediário # 117: 4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-tere-butiI-pirazoI-lil]-2-(trifluorometiI)benzoato de etila
4-[4-(2-Adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-l-il]-2- 5 (trifluorometil)benzoato de etila foi preparado a partir de N-(2-adamantil)-l[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-terc-butil-pirazol-4-carboxamida (Intermediário #118) pelo mesmo processo usado para o Intermediário #113. 1H RMN (300,072 MHz, CDCl3) δ 1,27 - 1,33 (9 H, m), 1,42 (3 H, t), 1,74 1,79 (5 H, m), 1,85-1,91 (7 H, m), 2,06 (2 H, s), 4,23 (1 H, d), 4,44 (2 H, q), 10 6,13 (1 H, d), 7,62 (1 H, d), 7,62 (1 H, t), 7,75 - 7,76 (1 H, m), 7,92 (1 H, d) m/z (ESI+) (M+H)+ = 518
Intermediário # 118: N-(2-Adamantil)-l-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]
5-terc-butil-pirazol-4-carboxamida
N-(2-adamantil)-l-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-5-tercbutil-pirazol-4-carboxamida foi preparado a partir de ácido 5-terc-butil-l-(4- cloro-3-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico (Intermediário # 119) pelo mesmo processo usado para o Intermediário #114.
1H RMN (300,072 MHz, cdcl3) δ 1,29 (s, 9 H), 1,55 - 1,97 (m, 12 H), 2,06 (s, 2 H), 4,22 (d, 1 H), 6,12 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,62 (d, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,71 (s, 1H)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 480
Intermediário # 119: Ácido 5-terc-butil-l-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxíIico
Cl
Uma solução de hidróxido de sódio (6,67ml, 13,34 mmol) foi 10 adicionado em uma porção a uma solução agitada de 5-terc-butil-l-(4-cloro3-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etila (Intermediário # 120) (1 g, 2,67 mmol) em metanol (20ml). A suspensão resultante foi agitada a 80°C durante 6 horas. A mistura resultante foi evaporada para remover o metanol, lavada com éter (20ml). A mistura de reação foi acidificada com 15 HCl 2 M, extraída com acetato de etila (2 x 30ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água (IOml) e salmoura (IOml), secas emMgS04, filtradas e evaporadas para fornecer ácido 5-terc-butil-l-(4-cloro
3-(trifluorometil)fenil)-lH-pirazol-4-carboxílico puro (0,766 g, 83%).
1H RMN (300,072 MHz, cdcl3) δ 1,36 (s, 9 H), 7,47 (d, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 8,12 (s, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 345
Intermediário # 120: 5-Terc-butil-l-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-lHpirazol-4-carboxilato de etila 5 -T erc-butil-1 -(4-cloro-3 -(trifluorometil)fenil)-1 H-pirazol-4- carboxilato de etila foi preparado a partir de 2-((dimetilamino)metileno)-4,4- dimetil-3-oxopentanoato de (Z)-etila (Intermediário #83) e cloridreto de (4- cloro-3-(trifluorometil)fenil)hidrazina pelo mesmo processo usado para o Intermediário #116.
1H RMN (300,072 MHz, cdcl3) δ 1,32 (s, 9 H), 1,38 (t, 3 H), 4,32 (q, 2 H), 7,46 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,98 (s, 1H) m/z (ESI+) (M+H)+ = 375
Intermediário # 121: (lR,2S,3S,5S)-5-Difluorometóxi-adamantan-2- ilamina
Éster benzílico do ácido ((lR,2S,3S,5S)-5-difluorometóxiadamantan-2-il)-carbâmico (Intermediário # 122) (255 mg, 0,73 mmol) e Paládio (10% em carbono) (25 mg, 0,23 mmol) em MeOH (5ml) foram agitados sob uma atmosfera de hidrogênio a 1 atm e temperatura ambiente 15 durante 22 horas. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o solvente foi evaporado a vácuo para produzir (lR,2S,3S,5S)-5- Difluorometóxi-adamantan-2-ilamina (130 mg, 82%) como um óleo claro.
1H RMN (400,13 MHz, CDC13) δ 1,38 - 1,44 (5 H, m), 1,91 - 2,00 (9 H, m), 2,14 (1 H, s), 3,05 (1 H, s), 6,15 - 6,54 (1 H, t)
m/z (ESI+) (M+H)+ = 218
Intermediário # 122: Éster benzílico do ácido ((lR,2S,3S,5S)-5- difluorometóxi-adamantan-2-il)-carbâmico H=
F
Solução de ácido 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acético
(0,237ml, 2,30 mmol) em acetonitrila (2ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de éster benzílico do ácido ((lR,2S,3S,5S)-5-Hidróxiadamantan-2-il)-carbâmico (346 mg, 1,15 mmol) e Iodeto de cobre(I) (7,78 \iL, 0,23 mmol) em acetonitrila (IOml) a 45°C, durante um período de 1 hora
mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em EtOAc (50ml), e lavada seqüencialmente com água (50ml) e salmoura saturada (25ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 0 a 30% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer éster benzílico do ácido ((1 R,2S,3 S,5S)-5-difluorometóxi-adamantan-2-il)-carbâmico (269 mg, 66,7%) como um óleo incolor.
Intermediário # 123: Cloridreto de 4-hidrazinilbenzoato de metila
Cloreto de hidrogênio 4 M em Dioxano (lOOml, 399,60 mmol) foi adicionado a ácido 4-hidrazinobenzóico (15,2 g, 99,90 mmol) em MeOH (200ml). A suspensão resultante foi agitada a 90°C durante 5 horas. Depois de
sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada a 45°C durante 15 minutos. A
Ή RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (2 H, d), 1,86 (4 H, d), 1,94 (4 H, t), 2,06 (3 H, s), 3,65 (1 H, m), 5,04 (2 H, s), 6,65 - 7,03 (1 H, t), 7,29 - 7,42 (6 H, m)
HCI esfriar até 20°C o precipitado foi coletado por filtração, lavado com Et20 (IOOml) e seco sob vácuo para fornecer cloreto de 2-(4- (metoxicarbonil)fenil)hidrazínio (16,50 g, 82%) como um sólido cristalino cremoso.
m/z (ESI-) (M-H)- =165; HPLC tR = 1,12min.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 3,81 (3 H, s), 6,99 - 7,02 (2 H, m), 7,86
- 7,90 (2 H, m), 8,98 (1 H, s), 10,47 (3 H, s)
Intermediário #123 também pode ser preparado como segue: Solução de ácido clorídrico metanólico (4M) (4 equiv., recentemente preparada) foi adicionada a uma suspensão de ácido 4- hidrazinobenzóico (1 equiv.) em metanol (12,6 vols.), sob nitrogênio.
A mistura foi agitada sob refluxo durante três horas e depois esfriada até abaixo de 15°C. O sólido foi coletado por filtração, lavado com MTBE (6,5 vols.) e seco em ar para fornecer o produto como um sólido.
TLC DCM: MeOH, 9:1, Produto Rf 0,87 p.f 233,8 a 234,6°C
Intermediário # 124: N-adamantan-2-il-l-(4-cianofenil)-5- (trifluorometil)-lH-pirazol-4-carboxamida
Cloridreto de 2-adamantanamina (0,375 g, 2,00 mmol) foi adicionado em uma porção a ácido l-(4-cianofenil)-5-(trifluorometil)-lHpirazol-4-carboxílico (Intermediário # 125) (0,562 g, 2 mmol), 1- Hidroxibenzotriazol (0,297 g, 2,20 mmol), N-Etildiisopropilamina (l,384ml, 8,00 mmol) e cloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,460 g, 2,40 mmol) em DMF (IOml) sob nitrogênio.
A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente 5 durante 16 horas. A mistura de reação foi vertida em água (75ml), extraída com EtOAc (2 x 50ml), a camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer sólido bege. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante, gradiente de eluição 20 a 60% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer N10 adamantan-2-il-1 -(4-cianofenil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-carboxamida (0,480 g, 57,9%) como um sólido branco, m/z (ESI+) (M+H)+ = 415; HPLC tR = 2,82min.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (2 H, d), 1,70 (2 H, s), 1,81 (5 H, s), 1,84 (1 H, s), 1,92 (2 H, s), 2,04 (2 H, d), 4,01 (1 H, t), 7,73 (2 H, d), 8,08 8,11 (2 H, m), 8,18 (1 H, s), 8,34 (1 H, d).
r
Intermediário # 125: Acido l-(4-cianofenil)-5-(trifluorometiI)-lH-pirazol4-carboxílico
} -OH Λ F Trimetilsilanolato de potássio (3,32 g, 23,28 mmol) foi adicionado em uma porção a l-(4-cianofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-4- carboxilato de etila (Intermediário # 126) (2,4 g, 7,76 mmol), em THF (50ml), sob nitrogênio. A suspensão resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e redissolvida em EtOAc (IOOml)5 e lavada seqüencialmente com HCl O5IM (50ml), água (50ml), e salmoura saturada (50ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O sólido bruto foi triturado com isoexano para fornecer um sólido que foi coletado por filtração e seco sob vácuo para fornecer ácido l-(4-cianofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirazol
4-carboxílico (1,600 g, 73,3%) como um sólido laranja. Usado diretamente no estágio seguinte.
m/z (ESI+) (M-H)- = 280; HPLC tR = l,86min.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 - 7,80 (2 H, m), 8,07 - 8,10 (2 H, m), 8,26 (1 H, s), 13,39 (1 H, s)
Intermediário # 126: l-(4-Cianofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-4- carboxilato de etila.
Uma solução de 2-(etoximetileno)-4,4,4-trifluoro-3- oxobutanoato de (Z)-etila (2,41 g, 10,03 mmol) em etanol (IOml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de cloridreto de 4- hidrazinilbenzonitrila (1,702 g, 10,03 mmol), em etanol (50ml) resfriada até 10°C. A solução resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente durante
16 horas. A mistura de reação foi evaporada à secura e o resíduo redissolvido em EtOAc (IOOml), e lavado seqüencialmente com água (50ml) e salmoura saturada (50ml). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e evaporada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica cintilante (120 g), gradiente de eluição 10 a 60% de EtOAc em isoexano. As frações puras foram evaporadas à secura para fornecer l-(4-cianofenil)-5-(trifluorometil)-lH-pirazol-4-carboxilato de etila (2,400 g, 77%) como um sólido branco, m/z (ESI+) (M+H)+ = 310; HPLC tR = 2,5 lmin.
1H RMN (400,13 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (3 H, t), 4,33 (2 H, q), 7,81 - 7,84 (2 H, m), 8,10 - 8,13 (2 H, m), 8,38 - 8,38 (1 H, m)

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (1): <formula>formula see original document page 174</formula> em que: Q é O, S ou uma ligação simples; R1 é alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3.7, heterociclila, arilalquila C1.3, heteroarilalquila C1.3, cicloalquila C3.7alquila C1.3, cicloalquila C3_7alquenila C2.3 ou cicloalquila C3^alquinila C2-3, [cada um do qual é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila Ci_3, hidróxi, halo, oxo, ciano, trifluorometila, alcóxi C1.3, alquila Ci_3S(0)n- (em que n é 0, 1, 2 ou 3), R5CON(Rs)-, (R5)(R5”)NC(0)-, R5C(O)O-, R5OC(O)-, (R5’)(R5”)NC(0)N(R5’“)-, R5SO2N(Rs )-, e (R5,)(R5”)NS02' (em que R5 é alquila C1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de hidroxila, halo ou ciano; e alquila C 1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi Ci_3, carbóxi e policicloalquila C6-i2(CH2)m- (em que m é 0, 1 ou 2 e os anéis são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente Rj e R são independentemente selecionados de hidrogênio e ciano ou R e R juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel saturado de 4 a 7 membros)]; R2 é selecionado de heterociclila, cicloalquila C3.7(CH2)m-, e selecionados de R6); R3 é selecionado de hidrogênio, alquila C 1.4, cicloalquila C3.5 e cicloalquilmetila C3.5 (cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor); O o ReR juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um sistema de anel mono, bicíclico ou ligado em ponte saturado opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos no anel adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e que é opcionalmente fundido a um anel monocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado em que o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de R ; R0 e R são independentemente selecionados de hidroxila, halo, oxo, carbóxi, ciano, trifluorometila, R9, R9O-, R9CO-, R9C(O)O-, R9CON(R9’)-, (R9)(R9”)NC(0)-, (R9’)(R9”)N-, R9S(O)a- em que a é O a 2, R9OC(O)-, (R9’)(R9”)NS02-, R9S02N(R9”)-, (R9)(R9”)NC(0)N(R9“)-, fenila e heteroarila [em que os grupos fenila e heteroarila são opcionalmente fundidos a um fenila, heteroarila ou um anel de 5 ou 6 membros saturado ou parcialmente saturado opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre e o sistema de anel resultante é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de alquila C 1.4, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi Cm, alcóxi Ci_4alquila Cm5 amino, alquilamino N-Cm, di-N,N-(alquila Ci-4)amino, alquilcarbamoíla NCm, di-N,N-(alquila Ci.4)carbamoila, alquila CmS(O)i-, alquila Ci.4S(0)ralquila Cm (em que r é 0, 1 ou 2)]; R9 é independentemente selecionado de alquila Ci_3 opcionalmente substituído por hidroxila, halo, alcóxi Cm5 carbóxi ou ciano; R9' , R9'' e R9''' são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci_3 opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de hidroxila, halo, alcóxi C 1.4, carbóxi e ciano); A é um anel de fenila ou heteroarila (o anel de fenila ou heteroarila sendo opcionalmente substituído em átomos de carbono do anel por 1, 2 ou 3 grupos R10 e em um anel nitrogênio disponível em um grupo heteroarila por R11); R10 é independentemente selecionado de alquila C 1.4, hidroxila, ciano, trifluorometila, trifluorometóxi, halo, alcóxi C1.4, alcóxi Ci^alquila Cj-4, amino, alquilamino N-Ci_4, di-N,N-(alquila C^amino, alquilcarbamoíla N-C1-4, di-N,N-(alquila Ci_4)carbamoila, alquila C^4S(O)s-, alquila Ci_4S(0)salquila Cm (em que s é 0, 1 ou 2)]; R11 é independentemente alquila C1.3 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor; X é uma ligação direta, cicloalcandiila C3.4, cicloalcanilideno C3-4,-C(R12)(Ris)-, -C(R12)(R13)C(R14)(Ris)-, -CH2O- ou -CH2S(O)t- (em que t éO, Iou 2): Y é uma ligação direta, cicloalcandiila C3.4, cicloalcanilideno C3.4,-C(R16)(Rn)- ou -C(R18)(R19)C(R20)(R2t)-; em que R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20 e R21 são independentemente selecionados de hidrogênio e metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é S.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é uma ligação simples.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de cicloalquila C5.7(CH2)m-, bicicloalquila C7-Io(CH2)m- e tricicloalquila ClO(CH2)m- (em que o anéis de cicloalquila, bicicloalquila e tricicloalquila são opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de R6 em que R é como definido na reivindicação 1) e em que m é 0, 1 ou 2 e R é hidrogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X é uma ligação direta.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5 caracterizado pelo fato de que Y é selecionado de ligação direta, -CH2- e -CH2CH2-.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (la): <formula>formula see original document page 177</formula> em que R1, R2 e R3 são como definidos em reivindicação I e R10 é selecionado de hidrogênio, alquila Cy, trifluorometila, alcóxi Ci_4 e alquila C1.4S-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (lb): <formula>formula see original document page 177</formula> em que R , R e R são como definidos em reivindicação IeR é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, trifluorometila, alcóxi C1.4 e alquila C1.4S-; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: Ácido 4-[4-[[( 1 S,3R)-5-hidróxi-2-adamantil]carbamoil]-5-propilsulfanilpirazol-1 -iljbenzóico; Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 -il]benzóico; Acido 4-[4-( 1 -adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 -il]benzóico; Ácido 4-[4-(N-ciclo-hexil-N-metil-carbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 iljbenzóico; Acido 4-[4-(oxan-4-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]benzóico; Acido 4-[5-propilsulfanil-4-[3-[2-(trifluorometil)fenil]pirrolidina-lcarbonil]pirazol-1 -iljbenzóico; Acido 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-ciclopropil-pirazol-1 -il]benzóico; Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclopropil-pirazol-1 -il]benzóico; Ácido 4-[4-(l-adamantilcarbamoil)-5-ciclopropil-pirazol-1 -il]benzóico; Acido 4-[4-(ciclo-hexil-metil-carbamoil)-5-ciclopropil-pirazol-l-il]benzóico; Acido 2- [4- [4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5 -propilsulfanil-pirazol-1 -il] fenil] acético; Ácido 2-[4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 il] fenil] acético; Acido 4-(4-ciclo-hexilcarbamoil-5-propilsulfanil-pirazol-l-ilmetil)-benzóico; Acido 4-[5-ciclopropil-4-[(4-hidróxi-l -adamantil)carbamoil]pirazol-1 il]benzóico; Acido 3 -(4-ciclo-hexilcarbamoil-5 -propilsulfanil-pirazol-1 -ilmetil)-benzóico; Ácido 3-[4-(adamantan-2-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 -ilmetil]benzóico; Ácido 4-[4-(adamantan-2-ilcarbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-1 -ilmetil]benzóico; Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-1 -il]benzóico; Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-(l -metilciclopropil)pirazol-l il]benzóico; Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclopentil-pirazol-1 -iljbenzóico; Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-etilpirazol-l-il]benzóico; Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-propan-2-ilpirazol-l-il]benzóico; Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclobutilpirazol-1 -il]benzóico; Ácido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-metil-pirazol-1 -il]benzóico; Acido 4-(5-terc-butil-4-(ciclo-hexilcarbamoil)-1 H-pirazol-1 -il)benzóico; Ácido 4- [4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclo-hexilsulfanil-pirazol-1 iljbenzóico; Acido 4- [4-( 1 -adamantilcarbamoil)-5-ciclo-hexilsulfanil-pirazol-1 iljbenzóico; Acido 4-[5-ciclo-hexilsulfanil-4-[(5-hidróxi-2-adamantil)carbamoil]-pirazol1-iljbenzóico; Ácido 4-[5-ciclo-hexilsulfanil-4-[[5-(difluorometóxi)-2-adamantilJcarbamoiljpirazol-1 -iljbenzóico; Acido 4- [4-(2-adamantilcarbamoil)-5-ciclopentilsulfanil-pirazol-1 iljbenzóico; 4- [4-( 1 -Adamantilcarbamoil)-5-ciclopentilsulfanil-pirazol-1 -iljbenzoato de metila; 4-[5-Ciclopentilsulfanil-4-[[(lR,3S)-5-hidróxi-2-adamantilJcarbamoilJpirazol-1 -iljbenzoato de metila; Ácido 4-[4-[[5-(difluorometóxi)-2-adamantil]carbamoil]-5-propilsulfanilpirazol-1 -iljbenzóico; Ácido 4-[4-(ciclo-hexilcarbamoil)-5-ciclopentilsulfanil-pirazol-l-il]benzóico; Ácido 4-[4-(Ciclo-hexilcarbamoil)-5-ciclo-hexilsulfanil-pirazol-1 -iljbenzóico; Acido 4-[5-ciclo-heptilsulfanil-4-(ciclo-hexilcarbamoil)pirazol-l-il]benzóico; Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-etilsulfanil-pirazol-1 -iljbenzóico; Acido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-metilsulfanil-pirazol-1 -iljbenzóico; Acido 4-[4-(5-metanossulfonil-adamantan-2-ilcarbamoil)-5-propil-sulfanilpirazol-1 -il]-benzóico; Aeido 4-[4-(2-adamantilearbamoil)-5-propilsulfanil-pirazol-l-il]-2-metóxibenzóieo; Aeido 4-[4-(2-adamantilcarbamoil)-5-terc-butil-pirazol-1 -il]-3-metilbenzóico; Aeido 4-[4-(2-adamantilearbamoil)-5-tere-butil-pirazol-1 -il]-2- (trifluorometil)benzóieo; e Aeido 4-[4-(adamantan-2-ilearbamoil)-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 iljbenzóico.; e sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido na reivindicação 1 em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para o uso em um método de tratamento profilático ou terapêutico de um animal de sangue quente, tal como um homem.
12. Composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.
13. Uso de um composto da fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, como definido na reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de 11 PHSDl em um animal de sangue quente, tal como um homem.
14. Processo para preparar um composto da fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o processo compreende qualquer um dos processos a) ou b): a) hidrólise de um éster da fórmula (2): <formula>formula see original document page 181</formula> em que R é um grupo alquila ou arila; ou b) convertendo Z em um composto da fórmula (3): <formula>formula see original document page 181</formula> em um grupo carbóxi, em que Z é um grupo funcional capaz de converter-se em um ácido carboxílico; e em seguida se necessário ou desejável: i) converter um composto da fórmula (1) em um outro composto da fórmula (1); ii) remover quaisquer grupos de proteção; iii) resolver enatiômeros; iv) formar um sal farmaceuticamente aceitável deste.
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