BRPI0808526A2

BRPI0808526A2 - Formas sólidas de um inibidor de raf cinase

Info

Publication number: BRPI0808526A2
Application number: BRPI0808526-9A
Authority: BR
Inventors: Ahmad Hashash; Kangwen L Lin; Augustus O Okhamafe
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-28
Publication date: 2014-08-19
Also published as: RU2009136308A; PE20081801A1; WO2008140850A1; US20100209418A1; AU2008251764A1; CL2008000616A1; AR065565A1; CA2678335A1; GT200900237A; MX2009009344A; AU2008251764B2; TW200846341A; CO6230987A2; EP2132198A1; RU2483064C2; SG179423A1; IL200441A0; TN2009000356A1; ECSP099673A; US8324389B2

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMAS SÓLIDAS DE UM INIBIDOR DE RAF CINASE".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se às formas sólidas do inibidor de Raf cinase 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4- (trifluoronietil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, bem como composições das mesmas e usos das mesmas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As cinases conhecidas estão associadas com tumorigênese incluem as Raf serina/treonina cinases e o receptor de tirosina cinases (RTKs).

As Raf serina/treonina cinases são componentes essenciais do módulo de sinalização da Proteína Cinase ativada por Ras/Mitógeno (MAPK) que controla um programa transcricional complexo em resposta aos estímulos celulares externos. Genes Raf codificam para proteína cinases específicas de serina-treonina altamente conservadas que são conhecidas ligaremse ao oncogene ras. Eles são parte de uma trilha de transdução de sinal acreditada consistir em tirosinas cinases receptoras, p21 ras, Raf proteína cinases, Mekl cinases (ativador ERK ou MAPKK) e ERK cinases (MAPK), que finalmente fosforila fatores de transcrição. Nesta trilha Raf cinases são ativadas por Ras e fosforilam e ativam duas isoformas de Proteína Cinase Ativada por Mitógeno (chamadas Mekl e Mek2), que são treonina/tirosina cinases de especificidade dual. Ambas isoformas Mek ativam as Cinases 1 e

2 Ativadas por Mitógeno (MAPK, também chamadas Cinases 1 e 2 reguladas por Ligante Extracelular ou Erkl e Erk2). As MAPKs fosforilam muitos substratos incluindo fatores de transcrição e desse modo estabelecem seu programa transcricional. A participação de Raf Cinase na trilha Ras/MAPK influencia e regula muitas funções celulares tais como proliferação, diferenciação, sobrevivência, transformação oncogênica e apoptose.

Tanto o papel essencial quanto a posição de Raf em muitas trilhas de sinalização foram demonstrados a partir de estudos usando mutantes de Raf inibidores desregulados e dominantes em células mamíferas bem como a partir de estudos empregando técnicas bioquímicas e genéticas de organismos modelo. Em muitos casos, a ativação de Raf por receptores que estimulam a fosforilação de tirosina celular é dependente da atividade de Ras, indicando que Ras funciona a montante de Raf. Em ativação, Raf-1 5 então fosforila e ativa Mekl, resultando na propagação do sinal para efetores a jusante, tais como MAPK (proteína cinase ativada por mitógeno; Crews e outros, 1993, Cell 74:215). As Raf serina/treonina cinases são consideradas serem os efetores Ras primários envolvidos na proliferação de células animais (Avruch e outros, 1994, Trends Biochem. Sei. 19:279).

Raf cinase tem três isoformas distintas, Raf-1 (c-Raf), A-Raf, e

B-Raf, distinguidas por suas capacidades de interagir com Ras, para ativar a trilha de MAPK cinase, distribuição de tecido e localização subcelular (Marias e outros, Biochem. J. 557:289-305, 2000; Weber e outros, Oncogene 79:169-176, 2000; Pritchard e outros, Mol. CeH Biol. 75:6430-6442, 1995). A ativação de mutação de um dos genes Ras pode ser observada em torno de 20% de todos os tumores e a trilha Ras/Raf/MEK7ERK é ativada em torno de 30% de todos os tumores (Bos e outros, câncer Res. 49:4682-4689, 1989; Hoshino e outros, Oncogene 18:813-822, 1999). Recentes estudos mostraram que a mutação de B-Raf nos nevos de pele é uma etapa crítica na iniciação de neoplasia melanocítica (Pollock e outros, Nature Genetics 25: 1-2, 2002). Além disso, estudos mais recentes descobriram que a ativação de mutação no domínio de cinase de B-Raf ocorre em torno de 66% de melanomas, 12% de carcinoma de cólon e 14% de câncer de fígado (Davies e outros, Nature 417:949- 954, 2002; Yuen e outros, Cancer Research 62:6451-6455, 2002; Brose e outros, Cancer Research 62:6997-7000, 2002).

Melanoma, que continua a representar uma necessidade médica inadequada significante, é uma doença multigênica complexa com um fraco prognóstico, especialmente no estado metastático avançado. A ativação de mutações somáticas no proto-oncogene de B-Raf foi recentemente desco30 berta em uma variedade de malignidade, e mais frequentemente em melanoma. Aproximadamente 70% de melanonas expressam uma forma mutada e ativada de B-Raf ÍV600E), tornando-o um excelente alvo para o desenvolvimento de fármaco. Além disso, outros de 10 a 15% de melanomas expressam N-Ras mutante, também demonstrando a importância da trilha de MAPK no crescimento e sobrevivência de células melanonas.

Inibidores da trilha de Ras/Raf/MEK/ERK no nível de Raf cinases 5 podem potencialmente serem eficazes com agentes terapêuticos contra tumores com tirosinas cinases receptoras superexpressas ou mutadas, tirosina cinases intracelulares ativadas, tumores com Grb2 aberrantemente expressa (uma proteína adaptadora que permite a estimulação de Ras pelo fator de permuta Sos) bem como tumores abrigando a ativação de mutações do pró10 prio Raf. Nas experiências clínicas anteriores inibidores de Raf-1 cinase que também inibem B-Raf têm se mostrado promissores com agentes terapêuticos em terapia de câncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8:2243- 2248, 2002; Sebastien e outros, Current Pharmaceutieal Design 8: 2249- 2253, 2002).

O rompimento de expressão de Raf em linhagens celulares por

meio da aplicação de tecnologia antissenso de RNA foi mostrado suprimir tanto tumorigenicidade mediada por Ras quanto por Raf (Koleh e outros, Nature 349:416-428, 1991; Monia e outros, Nature Medicine 2(6):668-675, 1996). Foi também mostrado que a administração de anticorpos de desati20 vação contra Raf cinase ou a coexpressão de RAf cinase negativa dominante ou MEK negativa dominante, o substrato de Raf cinase, induz à inversão de células transformadas para o fenótipo de crescimento normal (vide Daum e outros, Trends Biochem. Sci 1994, 19:474-80; Fridman e outro J. Bioi Chem. 1994, 269:30105-8).

Diversos inibidores de Raf cinases foram descritos como exibin

do eficácia na inibição de proliferação de célula de tumor em ensaios in vivo e/ou in vitro (vide, por exemplo, Patentes U.S. N— 6.391.636, 6.358.932, 6.037.136, 5.717.100, 6.458.813, 6.204.467, e 6.268.391). Outras patentes e pedidos de patente sugerem o uso de inibidor de Raf cinases para tratar 30 leucemia (vide, por exemplo, Patentes U.S. N— 6.268.391, e 6.204.467, e Pedidos de Patente U.S. publicados 20020137774; 20020082192; 20010016194; e 20010006975), ou para tratar câncer de mama (vide, por exemplo, Patentes U.S. N2s 6.358.932, 5.717.100, 6.458.813, 6.268.391, e 6.204.467, e Pedidos de Patente U.S. publicados N25 20010014679).

A angiogênese também desempenha um importante papel no crescimento de células de câncer. É conhecido que uma vez que um ninho 5 de células de câncer atinge um certo tamanho, aproximadamente 1 a 2 mm de diâmetro, as células de câncer devem desenvolver um suprimento de sangue a fim de o tumor desenvolver-se mais, visto que a difusão não será suficiente para suprir as células de câncer com oxigênio e nutrientes suficientes. Desse modo, a inibição de angiogênese é suposta inibir o crescimen10 to de células de câncer.

Tirosinas cinases receptoras (RTKs) são polipeptídeos de transmembrana que regulam crescimento e diferenciação, remodelagem e regeneração de célula em desenvolvimento de tecidos adultos (Mustonen, T. e outros, J. Cell Biology 729:895-898, 1995; van der Geer, P. e outros, Ann Rev. Cell Biol. 70:251-337, 1994). Ligantes de polipeptídeo, conhecidos como fatores de crescimento ou citocinas, são conhecidos ativarem RTKs. A sinalização de RTKs envolve ligação de Iigante e uma mudança em conformação no domínio externo do receptor resultando em sua dimerização (Lymboussaki, A. "Vascular Endothelial Growth Factors and their Receptors in Embryos, Adults, and in Tumors" Academic Dissertation, University de Helsinki, Molecular/Cancer Biology Laboratory and Department of Pathology, Haartman Institute, 1999; Ullrich, A. e outros, Cell 57:203-212, 1990). A ligação do Iigante a RTK resulta em transfosforilação de receptor em resíduos de tirosina específicos e subsequente ativação dos domínios catalíticos para a fosforilação de substratos citoplásmicos (Id).

Duas subfamílias de RTKs são específicas para o endotélio vascular. Estas incluem a subfamília de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e a subfamília de receptor Tie. As RTKs de classe V incluem VEGFRI (FLT-I), VEGFR2 (KDR (humana), Flk-I (camundongo)), e VEGFR3 30 (FLT-4) (Shibuya, M. e outros, Oncogene 5:519-525, 1990; Terman, B. e outros, Oneogene 6:1611- 1683, 1991; Aprelikova, O. e outros, Caneer Res. 52:746-748, 1992). Membros da subfamília VEGF foram descritos como sendo capazes de induzir a permeabilidade vascular e a proliferação de célula endotelial e também identificados como um indutor principal de angiogênese e vasculogênese (Ferrara, N. e outros, Endocrinol. Rev. 18:4-25, 1997).

VEGF é conhecido especificamente ligar-se às RTKs incluindo 5 FLT-I e Flk-I (DeVries, C. e outros, Science 255:989-991, 1992; Quinn, T. e outros, Proc. Natl. Acad. Sei. 90:7533-7537, 1993). VEGF estimula a migração e proliferação de células endoteliais e induz a angiogênese tanto in vivo quanto in vitro (Connolly, D. e outros, J BioL Chem. 264:20011-20024, 1989; Connolly, D. e outros, J. C!in. Invest. #4:1470-1478, 1989; Ferrara, N. e ou10 tros, Endocrinol. Rev. 18:4-25, 1997; Leung, D. e outros, Science 246:1306- 1309, 1989; Plouet, J. e outros, EMBO J 5:3801-3806, 1989).

Estudos em vários sistemas endoteliais de célula cultivada estabeleceram que VEGFR2 media a maioria de efeitos a jusantes de VEGF em angiogênese (Wey S. e outros, Clinicai Advances in Hematology and Oncology, 2:37-45, 2004). A proliferação de células endoteliais mediada por VEGFR2 é acreditada envolver a ativação da trilha Ras/Raf/Mek/Erk (Veikkola T. e outros, Cancer Res 60:203-2X2, 2000). A expressão de VEGFR2 tem sido observada em melanoma, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer de tireoide, câncer de próstata, e câncer de ovário (vide Wey e outros, supra). A neutralização de anticorpos monoclonais para VEGFR2 (KDR) foi mostrada ser eficaz em bloqueio de angiogênese de tumor (vide Kim e outros, Nature 562:841, 1993; Rockwell e outros, Mo/. CeH Differ. 5:315, 1995). Porque a angiogênese é conhecida ser crítica para o crescimento de câncer e ser controlada por VEGF e VEGF-RTK, esforços substanciais foram empreendidos para desenvolver compostos que inibam ou retardem a angiogênese e inibam VEGF-RTK.

Cinase receptora de fator de crescimento derivada de plaqueta (PDGFR) é outro tipo de RTK. A expressão de PDGF foi mostrada em diversos diferentes tumores sólidos, de glioblastomas e osteossarcoma para car30 cinomas de próstata. Nestes vários tipos de tumor, o papel biológico de sinalização de PDGF pode variar de estimulação autócrina de crescimento de célula de câncer para interações parácrinas mais sutis envolvendo estroma adjacente e angiogênese. PDGF interage com as tirosina cinases receptoras PDGFRa e PDGFRp. Portanto, a inibição de atividade de PDGFR cinase com pequenas moléculas é suposta interferir com o crescimento de tumor e angiogênese.

5 As cinases receptoras de fator de crescimento de fibroblasto

(FGFRs) representa outro tipo de RTKs. Os fatores de crescimento de fibroblasto são uma família de fatores de crescimento de polipeptídeo envolvidos em uma variedade de atividades, incluindo mitogênese, angiogênese, e cicatrização de ferimento. Eles compreendem a família de receptores de tirosina 10 cinase relacionados, porém individualmente distintos contendo um domínio extracelular com 2 ou 3 domínios similares à imunoglobulina (Ig), um domínio de transmembrana, e um domínio de tirosina cinase citoplásmico. Os receptores de fator de crescimento de fibroblasto que foram identificados incluem FGFRI (Ruta, M e outros, Oncogene 3:9-15, 1988); FGFR2 (Dionne, 15 Ce outros, Cytogenet. Cell Genet. 60:34-36, 1992); FGFR3 (Keegan, K e outros, Proc. Nat. Acad. ScL 88:1095-1099, 1991); e FGFR4 (Partanen, J e outros, EMBO J. 10:1347-1354, 1991).

O papel dos receptores de fator de crescimento de fibroblasto, particularmente FGFR3, em câncer foi iluminado. A desregulação de oncogenes por translocação para o loco de cadeia pesada de imunoglobulina (IgH) sobre 14q32 é um evento seminal na patogênese de tumores de célula B. Em mieloma múltiplo, as translocações para o loco de IgH ocorre em 20 a 60% dos casos. Para maioria das translocações, o cromossoma parceiro é desconhecido; para os outros, uma disposição diversa de parceiros cromossômicos foi identificada, com 11 q13, o único cromossoma que é frequentemente envolvido. Bergsagel e outro identificaram fragmentos de recombinação de mudança ilegítima (definidos como contendo seqüências de apenas 1 região de deslocamento) como marcadores potenciais de eventos de translocação em região de deslocamento de IgH em 15 de 21 linhagens celulares de mieloma, incluindo 7 de 8 linhagens cariotipadas que não tiveram nenhuma translocação de 14q32 detectável. Estes pontos de interrupção de translocação envolveram 6 Iocos cromossômicos: 4pl6.3; 6; 8α24.13: I Iql3.3: 16q23.1; e 21q22.1 (Bergsagel e outros, Proc. Nat. Acad. Sei. 93:13931- 13936, 1996). Chesi e outro (Nature Genet. 16:260-264 1997) descobriram a translocação cariotipicamente silenciosa t(4;14)(p16.3;q32.3) em 5 linhagens de células mieloma e em pelo menos 3 de 10 tumores primários associados com mieloma múltiplo para exibir expressão aumentada e ativação de mutações de FGFR3. Os pontos de interrupção de cromossoma 4 foram agrupados em uma região de 70-kb centromérica a FGFR3, que foi suposto ser o oncogene desregulado. Duas linhagens e 1 tumor primário com esta translocação expressaram seletivamente um alelo de FGFR3 contendo a ativação de mutações identificadas anteriormente em nanismo tanatofórico: tyr373 a cys, Iys650 a glu, e Iys650 a met. Para K650E, a ativação constitutiva de FGFR3 na ausência de Iigante foi provada por experimentos de transfecções. Chesi e outro (1997) propuseram que após a translocação t(4;14), mutação somática durante a progressão do tumor frequentemente gera uma proteína de FGFR3 que é ativa na ausência de Iigante .

Rasmussen, T e outros citaram uma frequência de 3 a 24% para a translocação t(4; 14) em mieloma múltiplo (Rasmussen, T e outros, Br. J. HaematoL 117:626-628, 2002). A translocação foi observada em uma frequência significantemente menor em pacientes com gamopatia monoclonal 20 de significância indeterminada (MGUS), sugerindo um papel na transição de MGUS para mieloma múltiplo. A translocação t(4;14) afeta 2 oncogenes potenciais: FGFR3 e domínio set de mieloma múltiplo (MMSET). Rasmussen e outros (2002) investigaram a frequência de desregulação de FGFR3 e seu valor prognóstico em mieloma múltiplo. Em 16 de 110 (14,5%) amostras de 25 medula óssea de mieloma múltiplo, eles encontraram expressão de FGFR3 desregulada.

Além disso, outra evidência foi apresentada indicando um papel oncogênico para FGFR3 em carcinomas (Cappellen, D. e outros, (Letter) Nature Genet. 23:18-20, 1999). Cappellen e outros encontraram expressão 30 de um FGFR3 constitutivamente ativado em uma grande proporção de 2 cânceres epiteliais comuns, bexiga e cérvix. FGFR3 pareceu ser o oncogene mais frequentemente mutado em câncer de bexiga, sendo mutado em mais que 30% dos casos. FGFR3 parece mediar sinais opostos, agindo como um regulador de crescimento negativo em osso e como um oncogene em diversos tipos de tumor. Todas as mutações somáticas de sentido errôneo de FGFR3 identificadas nestes cânceres foram idênticas às mutações de ativa5 ções germinais que causam displasia de tanatofórica (os autores observaram que em 2 mutações, esta equivalência ocorreu porque a isoforma de FGFR3b expressa em células epiteliais contém mais 2 aminoácidos do que a isoforma de FGFR3c expressa em osso). Das alterações FGFR3 em tumores epiteliais, a mutação S249C foi a mais comum, afetando 5 de 9 cânceres 10 de bexigas e 3 de 3 cânceres cervicais.

Evidência foi também apresentada indicando que FGFR3 ativado é alvidedo para degradação lisossômica por ubiquitinação mediada por cCbl1 e que a ativação de mutações encontradas em pacientes com acondroplasia e condrodisplasias relacionadas atrapalham este processo, induzindo 15 ao reciclo de receptores ativados e a amplificação de sinais FGFR3 (Cho e outros, Proc. Nat. Acad. Sei. 101 :609-614, 2004). Cho e outros sugeriram que este mecanismo contribui para a patogênese molecular de acondroplasia e representa um alvo potencial para intervenção terapêutica. O defeito de alvidemento lisossômico é aditivo para outros mecanismos propostos para 20 explicar a patogênese de acondroplasia.

Outros resultados indicam que FGFR2 e FGFR3 são fatores significantes em tumorigênese (Jang JH e outros, "Mutations in fibroblast growth factor receptor 2 and fibroblast growth factor receptor 3 genes associated with human gastric and colorectal câncers" Cancer Res. 61(9):354 1-3, 25 2001). Devido a seu papel em mieloma múltiplo, câncer de bexiga, e tumorigênese, desenvolvimento de inibidores de cinases receptoras de fator de crescimento de fibroblasto, particularmente inibidores de FGFR2 e FGFR3, desempenharão um importante papel no tratamento de cânceres. c-Kit é outro receptor de tirosina cinase pertencente à família de receptor de PDGF e é 30 normalmente expresso em progenitor hematopoiético, mastócitos e células germinativas. Expressão de c-kit foi implicada em diversos cânceres incluindo leucemia de mastócito. tumores de célula germinativa, carcinoma de pulmão de célula pequena, tumores estromais gastrointestinais, leucemia mielógena aguda (AML), eritroleucemia, neuroblastoma, melanoma, carcinoma de ovário, carcinoma de mama (Heinrich, M. C. e outros; J CHn. One. 20, 6 1692-1703, 2002 (artigo de revisão); Smolich, B. D. e outros, Blood, 97, 5;

5 1413-1421).

Superexpressão de CSF-1R, o receptor para fator 1 de estimulação de colônia (CSF-1) foi implicada em diversos carcinomas humanos, incluindo carcinomas da mama, ovário, endométrio, pulmão, rim, pâncreas e próstata (Sapi, E., Exp. BioL Med 229:1-11, 2004). CSF-1 R é receptor de 10 tirosina cinase que, quando ativado por seu Iigante CSF-1, dispara as trilhas de transdução de sinal controlando proliferação e diferenciação de célula. CSF-1 R é expresso na glândula mamária durante a gravidez e lactação. A expressão de CSF-1 R anormal foi correlacionada com 58% de todos os cânceres de mama, e com 85% de carcinoma de mama invasivo (vide Sapi, su15 pra).

Para que formulações de fármaco melhoradas exibindo, por exemplo, melhor biodisponibilidade e/ou melhor estabilidade sejam consistentemente procuradas, existe uma necessidade contínua de formas sólidas novas ou mais puras de moléculas de fármaco existentes que inibam a proli20 feração de capilares, inibam o crescimento de tumores, tratem câncer, modulem a interrupção de ciclo celular, e similares. As formas sólidas de 1- metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina, descritas aqui, são direcionadas para esta finalidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece formas sólidas A-P de 1-metil-5-(2- (5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)- 1Hbenzo[d]imidazol-2-amina como caracterizado, por exemplo, pelos dados XRPD, DSC, e TGA fornecidos aqui.

A presente invenção também fornece processos de preparação

das formas sólidas como descrito aqui, e produto resultante dos processos.

A presente invenção também fornece composições, tais como composições farmacêuticas, que compreendem uma forma sólida descrita aqui e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção também fornece métodos para tratar câncer em um indivíduo humano ou animal, compreendendo administrar ao indivíduo humano ou animal uma forma sólida da invenção, ou composição farmacêutica compreendendo a mesma.

A presente invenção também fornece métodos de inibição de pelo menos uma serina/treonina cinase na trilha de sinalização de MAPK em um indivíduo, ou tratamento de uma condição biológica mediada pela seri10 na/treonina cinase na trilha de sinalização de MAPK em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma forma sólida da invenção ou uma composição farmacêutica da mesma.

A presente invenção também fornece método de inibição de um receptor de tirosina cinase em um indivíduo ou tratamento de uma condição biológica mediada pelo receptor de tirosina cinase em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma forma sólida da invenção, ou uma composição farmacêutica da mesma.

A presente invenção também fornece uma forma sólida aqui para uso em terapia, tal como de acordo com qualquer um ou mais dos métodos terapêuticos descritos aqui.

A presente invenção também fornece uma forma sólida aqui para uso na preparação de um medicamento para uso em terapia, tal como de acordo com qualquer um ou mais dos métodos terapêuticos descritos aqui. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A figura 1 representa um espectro de XRPD consistente com a

forma A.

forma B.

forma C.

forma D.

A figura 2 representa um espectro de XRPD consistente com a A figura 3 representa um espectro de XRPD consistente com a A figura 4 representa um espectro de XRPD consistente com a forma E. 11

A figura 5 representa um espectro de XRPD consistente com a A figura 6 representa um espectro de XRPD consistente com a

forma F.

A figura 7 representa um espectro de XRPD consistente com a

forma G.

forma H.

forma I.

forma J.

A figura 8 representa um espectro de XRPD consistente com a A figura 9 representa um espectro de XRPD consistente com a A figura 10 representa um espectro de XRPD consistente com a A figura 11 representa um espectro de XRPD consistente com a

forma K.

A figura 12 representa um espectro de XRPD consistente com a

forma L.

forma M.

forma N.

forma O.

A figura 13 representa um espectro de XRPD consistente com a A figura 14 representa um espectro de XRPD consistente com a A figura 15 representa um espectro de XRPD consistente com a A figura 16 representa um espectro de XRPD consistente com a

forma P.

A figura 17 representa um termograma de DSC consistente com

a forma A.

A figura 18 representa um termograma de DSC consistente com

a forma B.

A figura 19 representa um termograma de DSC consistente com

a forma C.

A figura 20 representa um termograma de DSC consistente com

a forma D. A figura 21 representa um termograma de DSC consistente com

a forma E.

A figura 22 representa um termograma de DSC consistente com

a forma F.

5 A figura 23 representa um termograma de DSC consistente com

a forma G.

A figura 24 representa um termograma de DSC consistente com

a forma H.

A figura 25 representa um termograma de DSC consistente com

a forma I.

A figura 26 representa um termograma de DSC consistente com

a forma J.

A figura 27 representa um termograma de DSC consistente com

a forma K.

A figura 28 representa um termograma de DSC consistente com

a forma L.

A figura 29 representa um termograma de DSC consistente com

a forma M.

A figura 30 representa um termograma de DSC consistente com

a forma N.

A figura 31 representa um termograma de DSC consistente com

a forma O.

A figura 32 representa um termograma de DSC consistente com

a forma P.

A figura 33 representa um termograma de TGA consistente com

a forma A.

A figura 34 representa um termograma de TGA consistente com

a forma B.

A figura 35 representa um termograma de TGA consistente com

a forma C.

A figura 36 representa um termograma de TGA consistente com

a forma D. A figura 37 representa um termograma de TGA consistente com

a forma E.

A figura 38 representa um termograma de TGA consistente com

a forma F.

A figura 39 representa um termograma de TGA consistente com

a forma G.

A figura 40 representa um termograma de TGA consistente com

a forma H.

A figura 41 representa um termograma de TGA consistente com

a forma I.

A figura 42 representa um termograma de TGA consistente com

a forma J.

A figura 43 representa um termograma de TGA consistente com

a forma K.

A figura 44 representa um termograma de TGA consistente com

a forma L.

A figura 45 representa um termograma de TGA consistente com

a forma M.

A figura 46 representa um termograma de TGA consistente com

a forma N.

A figura 47 representa um termograma de TGA consistente com

a forma O.

A figura 48 representa um termograma de TGA consistente com

a forma P.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A presente invenção fornece, entre outras coisas, formas sólidas (Formas A-P) do inibidor de Raf cinase 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-

(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (vide o exemplo 17 para uma preparação geral deste composto). Cada das formas sólidas pode ser identificada por um ou mais métodos analíticos de estado sólido tal como difracão de pó de raio-X (XRPD), opcionalmente em combinação com análise térmica por calorimetria de varredura diferencial (DSC) e/ou análise termogravimétrica (TGA).

Como usado aqui, o termo "forma sólida" destina-se a incluir qualquer modalidade de fase sólida do composto 1-metil-5-(2-(5- 5 (trifluorometil)-l H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N- (4-(trifluorometil)fenil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-amina, incluindo formas sólidas tanto amorfas quanto cristalinas. O termo "forma sólida" destina-se também a abranger sólidos tanto anidrosos quanto não-solvatados, bem como várias formas hidratadas e solvatadas.

Cada das formas sólidas como descrito aqui é caracterizada por

um padrão de XRPD. Os parâmetros de coleção de XRPD são fornecidos no exemplo 18. Geralmente, as intensidades relativas dos picos de XRPD podem variar dependendo, entre outras coisas, da técnica de preparação da amostra, da distribuição do tamanho do cristal, dos vários filtros usados, do 15 procedimento de montagem da amostra, e do instrumento particular empregado. Além disso, a variação do instrumento e outros fatores podem afetar os valores 2-teta. Consequentemente, o termo "substancialmente" no contexto de XRPD destina-se a abranger aquelas designações de pico que podem variar em mais ou menos em tomo de 0,2°. Além disso, novos picos 20 podem ser observados ou os picos existentes podem desaparecer, dependendo do tipo da máquina ou dos parâmetros utilizados.

Modelos de XRPD representativos para cada das formas A-P são fornecidos nas figuras e listas correspondentes de pico 2-teta, com intensidades, são fornecidos nas tabelas A-P. Em algumas modalidades, as 25 formas sólidas são caracterizadas como não tendo "substancialmente nenhum pico" sobre uma região 2-teta designada. Neste contexto, a frase "substancialmente nenhum pico" significa que não existe nenhum pico detectável na região designada tendo uma intensidade maior do que em torno de 2% da intensidade do pico mais forte no padrão inteiro.

As formas sólidas como descrito aqui são também caracteriza

das por DSC e TGA. Os parâmetros para coleção de dados térmicos são fornecidos no exemplo 19. O valor térmico de eventos DSC ou TGA pode variar dependendo, entre outras coisas, da distribuição de tamanho de partícula, da presença de impurezas, da taxa de aquecimento, e do tipo de instrumento usado. Consequentemente, a leitura de temperatura para termogramas de DSC e TGA pode variar em torno de ±4°C, e desse modo uma 5 forma sólida tendo um termograma de DSC ou TGA "substancialmente" como mostrado em uma figura especificada é entendida acomodar tal variação.

As formas sólidas podem ser preparadas de acordo com métodos padrões incluindo, por exemplo, precipitação de uma solução contendo

1 -metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H- imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-

(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina. A precipitação pode ser induzida por qualquer de muitos métodos de rotina incluindo redução de temperatura (resfriamento), evaporação de solvente, adição de antissolvente (por exemplo, diretamente, por difusão de camada ou difusão de vapor), ou combinações destas técnicas. Alternativamente, as formas sólidas podem 15 ser por suspensão do sólido 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina em solventes orgânicos ou aquosos.

Tipicamente, as formas sólidas diferentes da mesma substância tem diferentes propriedades de volume com relação a, por exemplo, higroscopicidade, solubilidade, estabilidade, e similares. As formas com pontos de fusão elevados frequentemente têm boa estabilidade termodinâmica que é vantajosa no prolongamento da vida de prateleira de formulações de fármaco contendo a forma sólida. As formas com pontos de fusão menores frequentemente são menos termodinamicamente estáveis, porém são vantajosas pelo fato de que elas têm solubilidade em água aumentada, translação para biodisponibilidade de fármaco aumentada. As formas que são pouco higroscópicas são desejáveis por sua estabilidade ao calor e umidade e são resistentes à degradação durante longa armazenagem. As formas anidrosas são frequentemente desejáveis porque elas podem ser consistentemente preparadas sem considerar quanto à variação em peso ou composição devido à variação do teor do solvente ou água. Por outro lado, as formas hidratadas ou solvatadas podem ser vantajosas pelo fato de que elas são menos prováveis de ser higroscópicas e podem mostrar estabilidade melhorada à umidade sob condições de armazenagem.

As 16 formas sólidas da invenção são descritas em maiores detalhes abaixo.

5 A forma sólida A de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-

il)piridin-4- ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina é uma forma cristalina caracterizada por um padrão de difração de pó de raioX compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 9,0°, em torno de 17,0°, em torno de 18,4 °, e em torno de 25,3°, em que o padrão não compreende nenhum pico substancial em valores 2<9 abaixo do pico em torno de 9,0°. Em algumas modalidades, o padrão também não compreende nenhum pico substancial em valores 2Θ de em torno de 14,5° em torno de 16,0°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 12,1°, em torno de 14,1°, ou em torno de 18,7°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 19,5°, em torno de 21,8°, em torno de 21,0°, em torno de 22,7°, em torno de 27,0°, ou em torno de 28,0°. Em algumas modalidades, a forma sólida tem um padrão XRPD substancialmente como mostrado na figura 1 (os picos são listados na tabela A).

Em outras modalidades, a forma A é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo endotermas em torno de 130 e em torno de 170°C. Todavia, em outras modalidades, a forma A é caracterizada por um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 17.

Os dados de TGA relacionados à forma A evidenciaram um hi

drato ou solvato. Tipicamente, TGA revelou uma perda de massa de 3 a 3,5% que é consistente com um mono-hidrato. Consequentemente, a presente invenção inclui hidratos de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol

2-il)piridin- 4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amína, incluindo a forma de mono-hidrato.

A forma A pode ser preparada por precipitação da forma de uma solução compreendendo um solvente orgânico e 1-metil-5-(2-(5- (trifluorometil)-l H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)- N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-amina. Os solventes orgânicos adequados incluem qualquer solvente orgânico que é miscível com água e em que 1-metil-5-(2-(5- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trífluorometil)fenil)-1H5 benzo[d]imidazol-2-amina é pelo menos ligeiramente solúvel. Exemplos de solventes orgânicos incluem nitrilas (acetonitrila, propionitrila, etc.), álcoois (metanol, etanol, etc.), ácido acético, cetonas (acetona, metiletil cetona, etc.), ésteres (acetato de etila, etc.), hidrocarbonetos halogenado (cloreto de metileno, clorobenzeno, etc.), e misturas dos mesmos. Em algumas modali10 dades, a precipitação é realizada na presença de água., por exemplo, o solvente orgânico pode conter água ou a precipitação pode ser realizada exposta a ar úmido.

A forma A tem numerosas vantagens que são facilmente evidentes para o técnico versado., por exemplo, a forma A pode ser obtida por pre15 cipitação de uma variedade de condições de solvente, indicando ser uma forma relativamente estável que provavelmente goza de uma vida de prateleira relativamente longa. Adicionalmente, porque a forma A é um hidrato, o uso de solventes rigorosamente secos, que podem aumentar os custos de produção, não seria requerido na preparação, e a exposição à umidade du20 rante armazenagem provavelmente não seria tanto quanto o que diz respeito às formas anidrosas ou outras.

A forma B de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)-N- (4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina é caracterizada como uma forma cristalina tendo um padrão de difração de pó de 25 raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 8,7°, em torno de 12,2°, em torno de 13,6°, em torno de 17, 9o e em torno de 24,5°, em que o padrão não compreende nenhum pico substancial em valores 2Θabaixo do pico em torno de 8,7°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ 30 em torno de 16,3 °, em torno de 19,2°, ou em torno de 20,6°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em tomo de 21,8°, em torno de 26,0°, em torno de 28,2°, ou em torno de 30,2°. Em algumas modalidades, a forma sólida tem um padrão XRPD substancialmente como mostrado na figura 2 (os picos são listados na tabela B).

Em outras modalidades, a forma B é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoderma em torno de 210°C. Todavia, em outras modalidades, a forma B é caracterizada por um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 18.

Análise térmica por TGA e DSC sugere que forma B seja amplamente anidrosa e não solvatada. Vide a figura 34 para os dados de TGA que caracterizam a forma B.

A forma B pode ser preparada por qualquer de numerosos métodos incluindo precipitação da forma sólida de uma solução compreendendo um solvente orgânico e 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina. O 15 solvente orgânico pode incluir, por exemplo, cetonas (acetona, 2-butanona, metiletil cetona, etc.), ésteres (acetato de etila, etc.), éteres (éter dietílico, tetra-hidrofurano, etc.) e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é substancialmente livre de água.

As numerosas vantagens da forma B são facilmente evidentes para o versado na técnica., por exemplo, sólidos anidrosos e não-solvatados são vantajosos pelo fato de que podem ser reproduzivelmente formados sem considerar quanto à variação em peso ou composição devido à variação do teor solvente/água.

A forma C é caracterizada como uma forma cristalina tendo um 25 padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 6,7°, em torno de 7,6°, em torno de 9,2°, em torno de 9,6°, e em torno de 15,3°, em que o padrão não compreende nenhum pico substancial em valores 2Θ de em torno de 9,8° em tomo de 11,0°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico 30 característico, em termos de 2Θ, em torno de 14,6°, em torno de 17,6°, em torno de 18,8°, em torno de 19,4°, ou em torno de 20,2°. Em outras modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 20,8°, em torno de 21,7°, em torno de 23,5°, em torno de 24,0°, em torno de 26,1°, em torno de 27,5°, em torno de 29,1°, ou em torno de 30,5°. Todavia, em outras modalidades, o padrão XRPD é como substancialmente mostrado na figura 3 (os picos são listados na tabela 5 C).

Em outras modalidades, a forma C é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 183°C. Todavia, em outras modalidades, a forma C é caracterizada por um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 19.

A análise térmica por DSC e TGA sugeriu que a forma C é hidra

tada ou solvatada. Com base nos dados de TGA (vide figura 35), a amostra perdeu em torno de 3,8% de sua massa original na qual pareceu existir três diferentes etapas.

A forma C pode ser preparada por uma pluralidade de métodos 15 incluindo suspensão de 1-metil-5- (2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina em um solvente de hidrocarboneto alifático (alcanos, alcenos, alquinas, etc.) ou precipitação de uma forma sólida de uma solução compreendendo um solvente de hidrocarboneto alifático (hexano, etc.) e 1-metil-5-(2-(5- 20 (trifluorometil)-l H-imidazol-2-il)piridin-4- ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-amina.

A forma D é caracterizada como uma forma cristalina tendo um padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 6,5° e em torno de 11,6°. Em algumas modalida25 des, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 7,5°, em torno de 9,3°, em torno de 14,8°, em torno de 15,5°, em torno de 17,4°. ou em torno de 18,0°. Em outras modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 18,8°, em torno de 19,6°, em torno de 20,3°, em 30 torno de 22,3°, em torno de 23,5°, em torno de 24,4°, em torno de 25,4°, em torno de 26,0°, ou em tomo de 27,7°. Em algumas modalidades, o padrão XRPD é como substancialmente mostrado na figura 4 (os picos são listados na tabela D).

Em outras modalidades, a forma D é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 184°C. Todavia, em outras modalidades, a forma D é caracterizada por um termogra5 ma de DSC substancialmente como mostrado na figura 20.

Análise térmica por TGA e DSC sugere que a forma D seja hidratada ou solvatada. Com base nos dados de TGA (vide figura 36), a amostra perdeu um total em torno de 6,79% de sua massa original entre temperatura ambiente e 225°C.

A forma D pode ser preparada por qualquer dos vários métodos

compreendendo uma suspensão de 1-metil-5-(2-(5-(trífluorometil)-1 Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina em um solvente de hidrocarboneto aromático (tolueno, etc.) ou precipitação de uma forma sólida de uma solução compreendendo um solvente 15 de hidrocarboneto aromático (tolueno, etc.) e 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol

2-amina.

A forma E é caracterizada como uma forma cristalina tendo um padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em 20 termos de 2Θ, em torno de 7,5° e em torno de 10,6°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 6,8°, em torno de 9,8°, em torno de 10,6°, ou em torno de 16,0°. Em outras modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 17,4°, em torno 25 de 18,6°, em torno de 19,3°, em torno de 22,5°, em torno de 23,5°, em torno de 24,8°, ou em tomo de 25,8°. Todavia, em outras modalidades, a forma E tem um padrão XRPD substancialmente como mostrado na figura 5 (os picos são listados na tabela E).

Em outras modalidades, a forma E é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo endotermas em torno de 179 e em torno de 186°C. Todavia, em outras modalidades, a forma E é caracterizada por um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 21. A análise térmica por TGA e DSC sugere que a forma E seja um anidrato ou seja não-solvatado. Vide a figura 37 para os dados de TGA que caracterizam a forma E.

A forma E pode ser preparada por vários métodos., por exemplo, 5 1 -metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-

(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina pode ser dissolvido em um álcool, tal como etanol, opcionalmente sob refluxo, para obter uma solução homogênea. Em seguida o álcool pode ser removido, por exemplo, por destilação resultando em uma suspensão que pode ser tratada com água e res10 friada. O produto sólido pode ser isolado, lavado, e secado sob vácuo até peso constante.

A forma F de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)-N- (4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina é caracterizada como uma forma cristalina tendo um padrão de difração de pó de 15 raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 5,8° e em torno de 19,6°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 15,8°, em torno de 16,8°, em torno de 17,5°, em tomo de 18,2°, ou em torno de 18,8°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo 20 menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 20,3°, em torno de 21,7°, em torno de 22,7°, em torno de 23,0°, em torno de 24,3°, em torno de 25,7°, em torno de 27,9°, ou em torno de 29,5°. Em outras modalidades, o padrão XRPD é como substancialmente mostrado na figura 6 (os picos são listados na tabela F).

Em outras modalidades, a forma F é caracterizada por um ter

mograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 22.

A análise térmica por TGA e DSC sugere que a forma F seja um anidrato ou seja não-solvatado. Vide a figura 38 para os dados de TGA que caracterizam a forma F.

A forma F pode ser preparada por numerosos métodos compre

endendo aquecer 1 -metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4- ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzofdlimidazol-2-amina para uma temperatura de em tomo de 200 a 230°C seguido por resfriamento do produto do processo acima em um solvente orgânico seguido por resfriamento e precipitação. O solvente orgânico pode compreender acetato de etila ou outros ésteres orgânicos.

5 A forma G de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-

il)piridin-4-ilóxi)-N- (4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina é caracterizada como uma forma amorfa ou nanocristalina tendo um padrão de difração de pó de raio-X substancialmente como mostrado na figura 7 (os picos são listados na tabela G). Em outras modalidades, a forma G é carac10 terizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 228°C. Todavia, em outras modalidades, a forma G é caracterizada por um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 23.

Em outras modalidades, a forma G é caracterizada por um termograma de TGA substancialmente como mostrado na figura 39.

A forma G pode ser preparada por meio de um processo com

preendendo precipitação de uma forma sólida de uma solução compreendendo um solvente orgânico tal como um éter (por exemplo, tetrahidrofurano) e 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina.

A forma H é caracterizada como uma forma cristalina tendo um

padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 9,6°, em torno de 13,8°, e em torno de 12,2°, em que o padrão não compreende nenhum pico substancial em volumes de 2Θ menor do que em torno de 9,0°. Em algumas modalidades, o padrão tam25 bém compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 11,5°, em tomo de 11,8°, em torno de 15,8°, em torno de 16,7°, ou em torno de 19,2°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 29, em torno de 20,7°, em torno de 21,8°, em torno de 22,2°, em torno de 22,6°, em torno de 24,3°, 30 em torno de 24,9°, em torno de 25,6°, em torno de 28,0°, em torno de 29,9°, em torno de 32,9°, ou em torno de 35,1°. Em algumas modalidades, a forma sólida (a forma H) tem um padrão de difração de raio-X de pó substancialmente como mostrado na figura 8 (os picos são listados na tabela H).

Em outras modalidades, a forma sólida é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 159°C. Todavia, em outras modalidades, a forma é caracterizada por um termogra5 ma de DSC substancialmente como mostrado na figura 24.

Os dados de TGA de forma H evidenciaram um hidrato ou solvato. Tipicamente, TGA (figura 40) revelou uma perda de massa de 6 a 8% que é consistente com um solvato de etanol consistindo em cerca de um mol de etanol por um mol de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4- ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina.

A forma H pode ser preparada por resfriamento ou evaporação de uma solução compreendendo 1-metil-5- (2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol

2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina e álcool tal como etanol.

A forma I é caracterizada como uma forma cristalina tendo um

padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 11,1° e em torno de 32,4°, em que o padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 2Θ de em torno de 12,5° em torno de 14,5°. Em algumas modalidades, o padrão também com20 preende pelo menos um pico característico, em termos de 20, em torno de 12,1°, em torno de 15,3°, em torno de 17,1°, em torno de 18,9°, ou em torno de 19,5°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 20, em torno de 20,5°, em torno de 21,9°, em torno de 22,1°, em torno de 24,3°, em torno de 26,3°, ou em 25 torno de 27,9°. Em algumas modalidades, a forma I é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na figura 9 (os picos são listados na tabela I).

Em outras modalidades, a forma I é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 232°C. Todavia, em outras modalidades, a forma I exibe um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 25.

A análise térmica por TGA e DSC sugere gue a forma I seia um hidrato ou solvato. Vide figura 41 para os dados de TGA que caracterizam a forma I.

A forma I pode ser preparada por precipitação de uma forma sólida de uma solução compreendendo 1- metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H5 imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- amina e dioxano. A precipitação pode compreender resfriamento e cristalização por evaporação da forma sólida de solução de dioxano.

A forma J é caracterizada como uma forma cristalina tendo um padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 7,1°, em torno de 14,2°, e em tomo de 29,5°, em que o padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 29 de em torno de 11,0° em torno de 12,5°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 26> em torno de 10,5°, em torno de 12,9°, em torno de 17,8°, em torno de 18,7°, ou em tomo de 20,0°. Em outras modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 20,9°, em torno de 23,4°, em torno de 23,9°, em torno de 25,2°, em torno de 26,3°, em torno de 31,7°, em torno de 33,3°, ou em torno de 36,0°. Todavia, em outras modalidades, a forma J é caracterizada por um padrão de difração de raio-X de pó substancialmente como mostrado na figura 10 (os picos são listados na tabela J).

Em outras modalidades, a forma J é também caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 195 em torno de 205°C. Todavia, em outras modalidades, a forma sólida tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 26.

A análise tanto de TGA (figura 42) quanto de DSC sugere que a forma J seja um hidrato ou solvato. Em algumas modalidades, a forma J é um solvato de N-metilpirrolidinona.

A forma J pode ser preparada por precipitação da forma sólida de uma solução de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4- ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H'benzo[d]imidazol-2-amina em Nmetilpirrolidinona ou em dimetilacetamida. A forma K é caracterizada como uma forma cristalina tendo um padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 29, em torno de 6,4°, em torno de 10,6°, e em torno de 19,7°, em que o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em 5 termos de 2Θ, em torno de 12,7°, em torno de 14,5°, em torno de 15,2°, ou em torno de 17,4°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 20, em torno de 21,3°, em torno de 24,7°, em torno de 28,6°, ou em torno de 29,6°. Em outras modalidades, a forma sólida exibe um padrão de difração de raio-X de pó subs10 tancialmente como mostrado na figura 11 (os picos são listados na tabela K).

Em outras modalidades, a forma K é também caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 192°C. Todavia, em outras modalidades, a forma K é caracterizada por um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 27.

Dados de TGA e DSC sugerem que a forma K seja um anidrato

ou seja não-solvatado. Vide figura 43 para os dados de TGA que caracterizam a forma K.

A forma K pode ser preparada por precipitação de uma forma sólida de uma solução compreendendo 1- metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- amina e metanol.

A forma L é caracterizada como uma forma cristalina tendo um padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 29, em torno de 9,1°, em torno de 10,1°, em torno de 11,1°, e em 25 torno de 12,0°, em que o padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 2Θ abaixo de em torno de 8,5°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 29, em torno de 14,9°, em torno de 16,1°, em torno de 17,2°, em torno de 18,3°, ou em torno de 19,0°. Em algumas modalidades, o padrão também 30 compreende pelo menos um pico característico, em termos de 29, em torno de 20,3°, em torno de 21,2°, em torno de 22,2°, em torno de 23,3°, em torno de 24,0°, em torno de 25,8°, em torno de 27,5°, em torno de 28,1°, ou em torno de 30,2°. Em algumas modalidades, a forma sólida é caracterizada por um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na figura 12 (os picos são listados na tabela L).

A forma L é também caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 212°C. Em outras modalidades, a forma sólida é caracterizada por um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 28.

As análises tanto de TGA (figura 44) quanto de DSC sugerem que a forma L seja hidratada ou seja solvatada.

A forma L pode ser preparada por precipitação de uma forma

sólida de uma solução compreendendo 1- metil-5-(2-(5-(trífluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina, uma trialquilamina, e tetra-hidrofurano.

A forma M é caracterizada como uma forma cristalina tendo um padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 29, em torno de 10,4°, em torno de 14,7°, e em torno de 16,4°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 29, em torno de 12,2°, em torno de 17,2°, em torno de 19,1°, ou em torno de 19,4°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 29, em torno de 19,9°, em torno de 21,3°, em torno de 22,8°, em torno de 24,2°, em torno de 24,7°, em torno de 25,6°, ou em torno de 26,9°. Em algumas modalidades, a forma sólida tem um padrão de difração de raio-X de pó substancialmente como mostrado na figura 13 (os picos são listados na tabela M).

Em outras modalidades, a forma M é também caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 214°C. Todavia, em outras modalidades, a forma sólida tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 29.

A análise térmica por TGA (figura 45) e DSC sugere que a forma

sólida seja hidratada ou solvatada.

A forma M pode ser preparada por precipitação de uma forma sólida de uma solução compreendendo 1- metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina, uma trialquilamina, e acetato de etila ou outros ésteres orgânicos.

A forma N de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)-N- (4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina tendo um padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 10,0°, em torno de 15,3°, em torno de 16,1°, e em torno de 20,1°, em que o padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 2Θabaixo de em torno de 7,0°, em que o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 14,5°, em torno de 16,7°, em torno de 18,0°, em torno de 18,9°, em torno de 19,1°, ou em torno de 20,7°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 21,1 °, em torno de 23,4°, em torno de 24,5°, em torno de 25,4°, em torno de 27,0°, em torno de 28,3°, ou em torno de 29,8°. Em algumas modalidades, a forma N tem um padrão de difração de raio-X de pó substancialmente como mostrado na figura 14 (os picos são listados na tabela N).

Em outras modalidades, a forma N é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 220°C. Todavia, em outras modalidades, a forma N tem um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 30.

A forma N é sugerida como um hidrato ou solvato por análises de TGA e DSC. Vide a figura 46 para os dados de TGA caracterizando uma forma sólida.

A forma N pode ser preparada por suspensão de 1-metil-5-(2-(5-

(trifluorometil)-l H- imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-amina em um glicol tal como propileno glicol.

A forma O é caracterizada como uma forma cristalina tendo um padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 12,6°, em torno de 17,2°, em torno de 25,3°, e em torno de 33,1°, em que o padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 2# de em torno de 23,0° em torno de 24,5°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 29, em torno de 18,5°, em torno de 20,9°, em torno de 22,8°, em torno de 28,0°, ou em torno de 30,3°. Em algumas modalidades, a forma O tem um padrão XRPD substancialmente como mostrado na figura 15 (os 5 picos são listados na tabela O).

Em outras modalidades, a forma sólida é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 190°C. Todavia, em outras modalidades, a forma O é caracterizada por um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 31.

A análise de TGA e DSC sugere que a forma O seja um hidrato

ou solvato. Vide a figura 47 para os dados de TGA caracterizando uma forma sólida.

A forma O pode ser preparada por precipitação de uma forma sólida de uma solução compreendendo 1- metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- amina e metanol.

A forma P é caracterizada como uma forma cristalina tendo um padrão de difração de pó de raio-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 7,2° e em torno de 10,2°. Em algumas modalida20 des, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 8,4°, em torno de 13,7°, em torno de 17,0°, ou em torno de 19,6°. Em algumas modalidades, o padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 21,4°, em torno de 22,7°, em torno de 23,3°, em torno de 23,7°, em torno de 25,4°, em 25 torno de 28,1°, ou em torno de 31,2°. Em algumas modalidades, a forma P tem um padrão XRPD substancialmente como mostrado na figura 16 (os picos são listados na tabela P).

Em outras modalidades, a forma P é caracterizada por um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 212°C. Todavia, em outras modalidades, a forma P exibe um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 32.

A análise térmica por TGA e DSC sugere que a forma P seja um hidrato ou solvato. Vide a figura 48 para os dados de TGA que caracterizam a forma P.

A forma P pode ser preparada por precipitação da forma sólida de uma solução compreendendo 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina, trialquilamina, e um éter tal como tetra-hidrofurano.

Os maiores picos de padrões de XRPD respectivos das 16 formas sólidas da invenção são listados na tabelas A-P como a seguir.

Tabela A (Forma A)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 9,0 130 2 10,8 55 3 12,1 98 4 12,6 56 5 13,3 53 6 13,8 28 7 14,1 86 8 16,7 46 9 17,1 883 10 17,4 32 11 18,4 326 12 18,7 264 13 19,5 135 14 20,4 36 15 20,8 318 16 21,0 334 17 21,7 69 18 22,7 280 19 23,6 69 20 24,4 97 21 25,0 269 22 25,3 351 23 25,9 74 24 26,5 108 25 27,0 198 26 28,0 254 27 28,5 44 28 28,8 102 29 30,4 130 30 30,5 75 31 31,2 26 32 32,8 39 33 33,0 78 34 34,1 39 35 36,4 51 36 39,1 34 i Ί.Ί 39.6 26 Tabela B (Forma B)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 8,7 24 2 9,5 13 3 12,2 130 4 13,6 32 5 15,1 19 6 16,3 43 7 18,0 261 8 19,2 77 9 20,6 119 21,8 135 11 23,3 85 12 24,5 185 13 26,0 86 14 27,0 20 28,2 89 16 29,1 12 17 30,2 42 18 32,8 14 19 35,0 24 36,3 8 21 37,0 8 Tabela C (Forma C)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 6,2 11 2 6,7 59 3 7,6 63 4 9,2 107 5 9,6 188 6 11,9 49 7 12,8 22 8 14,6 48 9 15,3 181 10 15,8 14 11 17,6 235 12 18,0 112 13 18,8 231 14 19,4 109 15 20,2 111 16 20,8 113 17 21,7 55 18 22,8 28 19 23,5 210 20 24,0 169 21 24,9 104 22 26,1 86 23 27,5 67 24 27,9 29 25 28,4 15 26 29,1 37 27 29,5 13 28 30,5 45 29 31,1 15 32,5 38 31 33,3 17 32 34,5 7 33 35,9 12 34 36,7 10 37,1 7 36 38,2 8 37 38,6 7 38 39,2 10 Tabela D (Forma D)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 6,1 99 2 6,5 559 3 6,5 28 4 7,5 369 6 7,8 179 7 8,1 217 8 8,5 58 9 8,7 148 10 9,0 953 11 9,3 2900 12 9,6 209 13 11,3 306 14 11,6 1891 15 12,8 301 16 13,1 276 17 13,7 111 18 14,1 128 19 14,4 916 20 14,8 4159 22 15,5 908 23 15,9 93 24 16,3 76 25 16,9 123 26 17,2 2127 27 17,4 2976 28 18,0 1195 29 18,4 1102 30 18,8 4582 32 19,6 5691 34 20,3 3108 35 20,6 2268 36 21,1 322 37 21,5 396 38 21,7 198 39 22,3 635 40 22,9 436 41 23,3 859 42 23,5 4456 46 24,4 2028 47 24,8 621 48 25,0 1910 49 25,4 3628 50 26,0 3049 51 26,3 1302 52 26,6 527 53 27,4 1172 54 27,7 1657 56 28,1 1028 57 28,3 145 58 28,8 512 59 29,3 188 60 29,7 397 61 30,1 405 62 30,6 449 63 31,0 93 64 31,3 628 65 31,6 46 66 32,4 127 67 32,6 43 . 68 32,9 319 69 33,1 170 70 33,3 56 71 33,5 143 72 34,3 163 73 34,6 135 74 34,7 73 75 35,5 108 76 35,7 182 77 35,8 59 78 36,7 225 79 36,9 201 80 37,0 206 81 37,2 110 82 37,4 153 83 37,7 69 84 37,8 69 85 38,0 74 86 38,3 81 87 38,5 55 88 38,7 86 89 38,9 73 90 39,9 248 Tabela E (Forma E)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 3 6,8 40 4 7,5 71 5 8,0 13 6 9,0 23 7 9,4 27 8 9,8 74 9 10,6 63 10 11,1 25 11 11,6 17 12 12,3 12 13 12,8 21 14 13,8 26 15 14,7 34 16 15,1 40 17 15,6 71 18 16,0 188 19 17,4 114 20 17,9 62 21 18,6 157 22 19,3 82 23 19,8 53 24 20,3 63 25 20,7 40 26 21,3 39 27 21,7 30 28 22,5 92 29 23,5 148 30 24,3 74 31 24,8 80 32 25,8 69 33 26,2 36 34 27,0 29 35 27,3 37 36 28,0 14 37 28,5 17 38 29,1 20 39 29,6 9 40 30,3 21 41 31,1 17 42 31,7 14 43 32,0 25 44 32,4 14 45 33,0 9 46 33,4 15 47 34,8 7 48 35,6 6 49 36,2 6 50 36,6 9 51 37,0 7 52 37,7 9 53 38,7 7 54 39,0 8 55 39,6 9 Tabela F (Forma F)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 5,8 44 2 7,9 12 3 8,1 21 4 8,5 23 5 9,1 15 6 9,6 22 7 10,1 14 8 10,8 26 9 11,9 30 10 12,9 . 34 U 13,9 26 12 14,5 20 13 14,7 24 14 15,5 37 15 15,8 86 16 16,2 37 17 16,8 116 18 17,1 79 19 17,5 89 20 17,9 56 21 18,2 106 22 18,8 240 23 19,3 46 24 19,6 364 25 19,9 52 26 20,3 72 27 20,9 12 28 21,4 ■ 68 29 21,7 105 30 22,2 38 31 22,7 89 32 23,0 107 33 23,9 78 34 24,3 91 24,7 20 36 25,0 60 37 25,7 219 38 26,3 31 39 27,0 26 40 27,1 42 41 27,3 54 42 27,9 77 43 29,0 25 44 29,5 122 45 30,3 25 46 30,5 45 47 31,0 13 48 32,5 13 49 33,3 13 50 33,6 U 51 34,9 21 52 36,7 11 53 37,5 11 54 39,4 11 Tabela G (Forma G)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 6,3 8 2 9,0 7 3 10,3 3 4 11,1 3 5 12,2 14 6 13,0 5 7 14,8 17 8 16,1 15 9 17,4 79 10 18,5 80 11 20,5 50 12 21,4 53 13 23,0 52 14 24,5 35 15 25,8 27 16 26,4 17 17 29,2 2 18 30,4 6 19 32,1 3 20 32,8 3 21 34,9 3 22 35,7 j 6 23 36,5 2 24 38,1 5 39,1 I 4 Tabela H (Forma H)

41

39,1

34

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 9,4 42 2 9,6 167 3 11,5 60 4 11,8 113 5 12,2 162 6 13,5 46 7 13,8 252 8 14,1 26 9 15,3 52 10 15,8 188 11 16,7 168 12 17,7 45 13 19,2 868 14 19,6 81 15 20,7 138 16 21,3 41 17 21,8 280 18 22,2 734 19 22,6 187 20 22,9 49 21 23,5 138 22 23,8 107 23 24,3 196 24 24,9 486 25 25,6 196 26 26,0 . 30 27 26,3 75 28 27,4 66 29 28,0 155 30 28,9 48 31 29,4 46 32 29,9 171 33 30,72 70 34 30,9 40 35 32,9 94 36 33,5 31 37 34,2 36 38 35,1 112 39 36,0 35 40 38,0 42 Tabela I (Forma I)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 8,3 26 2 8,8 36 3 9,8 34 4 10,7 72 5 11,1 629 6 12,1 101 7 15,3 138 8 16,1 34 9 16,6 95 10 17,0 121 11 17,1 175 12 18,9 122 13 19,5 106 14 20,5 466 15 21,0 102 16 21,2 173 17 21,6 149 18 21,9 284 19 22,1 173 20 24,3 166 21 26,0 86 22 26,3 204 23 26,8 23 24 26,9 31 25 27,7 20 26 27,9 75 27 28,1 36 28 28,6 27 29 29,5 47 30 29,9 64 31 31,3 43 32 31,5 50 33 32,1 44 34 32,4 298 35 32,5 76 36 32,7 20 37 34,0 51 38 34,4 19 39 34,6 26 40 34,9 25 41 36,9 22 42 37.1 22 Tabela J (Forma J)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 7,1 111 2 10,5 56 3 12,9 91 4 14,2 646 5 16,6 61 6 16,9 67 7 17,8 364 8 18,7 393 9 20,0 200 10 20,9 459 11 21,4 53 12 23,4 263 13 23,9 836 14 25,2 1559 15 26,0 296 16 26,3 595 17 26,7 60 18 27,1 90 19 29,3 49 20 29,5 185 21 29,8 73 22 30,2 58 23 31,7 82 24 33,3 65 25 36,0 87 Tabela K (Forma K)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 6,4 39 2 9,5 17 3 10,6 122 4 12,7 53 5 14,5 94 6 15,2 80 7 17,4 429 8 19,0 68 9 19,7 285 10 20,5 61 11 21,3 208 12 22,3 86 13 23,3 62 14 24,0 I 55 i 24,7 279 16 25,9 38 17 26,5 26 18 28,1 36 19 28,6 74 29,6 139 21 30,8 39 22 32,3 19 23 33,8 21 24 34,6 30 35,5 24 26 39,6 30 Tabela L (Forma U Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 8,7 21 2 9,1 175 3 9,7 14 4 10,1 152 5 10,7 10 6 11,1 67 7 11,5 44 8 12,0 CN 9 12,6 11 10 12,9 114 11 13,9 52 12 14,4 94 13 14,9 279 14 16,1 148 15 16,9 52 16 17,2 214 17 17,6 20 18 18,3 102 19 19,0 327 20 19,5 43 21 20,0 50 22 20,3 134 23 21,2 348 24 21,7 12 25 22,2 78 26 22,7 41 27 23,3 170 28 24,0 289 29 25,4 43 30 25,8 107 31 I 26,3 17 32 27,2 44 33 27,5 119 34 28,1 121 28,8 30 36 29,7 12 37 30,2 95 38 30,7 34 39 30,9 26 40 32,0 14 41 32,3 32 42 32,8 20 43 34,2 30 44 34,9 42 45 35,9 14 46 37,1 10 47 37,9 12 48 38,1 22 49 38,5 14 50 38,9 15 Tabela M (Forma M)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 8,6 26 2 10,2 101 3 10,4 127 4 11,9 19 5 12,9 72 6 14,3 27 7 14,7 509 8 15,0 53 9 16,0 27 10 16,4 269 11 16,8 89 12 17,2 135 13 17,5 56 14 18,1 75 15 18,5 22 16 18,8 78 17 19,1 228 18 19,4 291 19 19,9 190 20 20,8 70 21 21,3 600 22 21,6 43 23 21,9 42 24 22,3 29 22,8 108 26 23,7 30 27 23,8 74 28 24,2 381 29 24,7 131 25,2 32 31 25,4 154 32 25,6 547 33 26,0 97 34 26,9 124 27,3 52 36 27,5 33 37 27,8 45 38 28,0 81 39 28,6 47 40 28,9 43 41 29,6 19 42 30,6 29 43 30,8 40 44 30,9 31 45 31,5 60 46 32,4 31 47 32,6 29 48 33,2 28 49 33,8 21 50 33,9 41 51 34,7 20 52 35,9 18 53 36,2 22 54 36,4 27 55 37,2 36 56 37,4 28 57 38,5 44 58 38·7 22 Tabela N (Forma N)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 7,7 23 2 9,1 27 3 9,6 12 4 10,0 82 5 11,5 26 6 12,2 40 7 12,6 34 8 14,5 50 9 15,0 Π 15,3 61 Il 16,1 106 12 16,7 84 13 17,7 46 14 18,0 175 18,6 126 16 18,9 236 17 19,1 369 18 20,1 252 19 20,7 167 21,1 160 21 21,6 46 22 22,3 36 23 22,9 55 24 23,4 278 24,5 282 26 25,4 77 27 25,8 25 28 26,6 56 29 27,0 165 27,3 46 31 28,3 62 32 28,7 47 33 29,4 12 34 29,8 64 30,5 18 36 31,5 15 37 32,1 16 38 32,4 28 39 32,9 12 40 33,7 31 41 34,0 22 42 34,9 23 43 35,4 13 44 35,8 29 45 36,9 27 46 38,3 11 47 39,4 15 48 39,9 12 Tabela O (Forma O)

Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 12,6 175 2 17,0 583 3 17,2 2631 4 17,4 159 17,8 162 6 18,5 425 7 19,5 81 8 19,7 103 9 20,7 85 20,9 275 11 22,7 187 12 22,8 103 13 24,7 115 14 25,0 311 25,3 1698 16 25,4 355 17 25,5 101 18 28,0 148 19 30,3 148 33,1 207 21 34,7 102 Tabela P (Forma P) Picos n° 2 teta (grau) Intensidade (Total) 1 7,2 46 2 8,5 80 3 9,0 31 4 9,8 26 5 10,2 211 6 10,8 34 7 12,1 42 8 12,6 43 9 13,3 22 10 13,7 108 11 14,1 29 12 15,4 34 13 16,4 39 14 17,0 587 15 17,9 87 16 18,4 73 17 18,7 89 18 19,6 183 19 20,1 27 20 20,9 125 21 21,4 227 22 21,7 67 23 22,7 273 24 23,3 127 25 23,7 140 26 24,2 I 48 27 24,7 55 28 25,4 265 29 26,1 69 27,0 65 31 28,1 175 32 28,9 38 33 30,2 32 34 30,7 21 31,2 60 36 32,5 22 37 33,5 25 38 34,0 30 39 34,6 34 40 36,4 27 41 37,9 21 42 39,6 31 A presente invenção fornece métodos para inibir a enzima Raf cinase. Visto que a enzima é um efetor a jusante de p21ras, as presentes formas sólidas são usadas sozinhas ou em composições farmacêuticas de uso humano ou veterinário em que a inibição da trilha de raf cinase é indicada, por exemplo, no tratamento de tumores e/ou crescimento de célula cancerosa mediada por Raf cinase. Em particular, as formas sólidas são usadas no tratamento de câncer humano ou animal (por exemplo, murino), visto que a progressão destes cânceres pode frequentemente ser dependente da cascata de transdução de sinal de proteína Ras e portanto, é suscetível ao tratamento por interrupção da cascata inibindo a atividade de Raf cinase. Consequentemente, as formas sólidas da invenção são usadas no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo cânceres sólidos tal como, por exemplo, carcinomas (por exemplo, dos pulmões, pâncreas, tireoide, bexiga ou cólon), distúrbios mieloides (por exemplo, leucemia mieloide, mieloma múltiplo, e eritroleucemia), adenomas (por exemplo, adenoma de cólon viloso), sarcomas (por exemplo, osteossarcoma), e similares.

Como usado por toda parte, o termo "câncer" refere-se a doenças de câncer que podem ser beneficamente tratadas pela inibição de uma cinase, particularmente Raf cinase, incluindo, por exemplo, cânceres sólido, tais como aqueles descritos acima incluindo carcinomas (por exemplo, dos pulmões, pâncreas, tireoide, ovário, bexiga, mama, próstata, ou cólon), melanomas, distúrbios mieloides (por exemplo, leucemia mieloide, mieloma múltiplo, e eritroleucemia), adenomas (por exemplo, adenoma de cólon viloso), e sarcomas (por exemplo, osteossarcoma). Em algumas modalidades, o câncer é melanoma. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de mama. Em algumas modalidades, o câncer é câncer de próstata.

5 "Inibidor de Raf é usado aqui para referir-se a um composto que

exibe uma IC50 com respeito à atividade de Raf cinase de não mais que em torno de 100 μΜ e mais tipicamente não mais do que em tomo de 50 μΜ, como mensurado no Ensaio de Filtração de RAf/Mek descrito de modo geral aqui abaixo nos exemplos. As isoformas preferidas de Raf cinase em que as 10 formas sólidas da presente invenção podem inibir, incluem A-Raf, B-Raf, e C-Raf (Raf-1). "IC50" é aquela concentração de inibidor que reduz a atividade de uma enzima (por exemplo, Raf cinase) para um nível meio-máximo.

Métodos de tratar as doenças listadas aqui são entendidos envolver a administração a um ser humano ou animal em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz da forma sólida da invenção, ou composição contendo o mesmo. Como usado aqui, o termo "tratamento" em referência à doença destina-se a referir-se a prevenir, inibir e/ou a melhorar a doença. Como usado aqui, a frase "quantidade eficaz" refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo pesquisada pelo pesquisador, veterinário, médico ou outros clínicos. Em algumas modalidades, as quantidades eficazes das formas sólidas da invenção geralmente incluem qualquer quantidade suficiente para detectavelmente inibir a atividade de Raf por qualquer dos ensaios descritos aqui, por outros ensaios de atividade de Raf cinase conhecidos ou facilmente verificados por aqueles versados na técnica ou por detecção de uma inibição ou alívio de sintomas de câncer.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de inibição de pelo menos uma serina/treonina cinase na trilha de sinalização de MAPK em um indivíduo, ou tratamento de uma condição biológica mediada pela serina/treonina cinase na trilha de sinalização de MAPK em um indivíduo, compreendendo administrar uma forma sólida da invenção em uma quantidade eficaz para inibir a atividade de pelo menos uma serina/treonina cinase na trilha de sinalização de MAPK no indivíduo.

Como usado aqui, a frase "trilha de transdução de sinal de MAPK " é uma abreviação que significa trilha de transdução de sinal de pro5 teína cinase ativada por mitógeno em um módulo que é formado das moléculas de sinalização de Ras-Raf-MEKI-ERK.

As composições terapêuticas em concordância com este aspecto da invenção são usadas para tratar pacientes com uma necessidade de tais inibidores (por exemplo, aqueles sofrendo de câncer mediado por sinali10 zação de MAPK anormal). Tipos de câncer mediado por sinalização de MAPK anormal incluem, por exemplo, melanoma, câncer de tireoide papilar, câncer de tireoide, câncer de ovário, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula não-pequena (NSCLC)), leucemia (leucemia linfoblástica aguda (ALL) e leucemia mieloide 15 aguda) e similares. A sinalização de MAPK anormal pode ser inibida pela administração de um composto que inibe as formas tipo selvagem ou mutante de Ras, Raf, MEK ou ERK.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibição de Ras (Ras tipo selvagem ou mutante). O método inclui a administração de uma quantidade eficaz de qualquer das formas sólidas como descrito aqui a um indivíduo em necessidade da mesma.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibição de Raf (B-Raf tipo selvagem ou mutante). O método inclui a administração de uma quantidade eficaz de qualquer das formas sólidas como descrito aqui a um indivíduo em necessidade da mesma.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibição de MEK. O método inclui a administração de uma quantidade eficaz de qualquer das formas sólidas como descrito aqui a um indivíduo em necessidade da mesma.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibição

de ERK. O método inclui a administração de uma quantidade eficaz de qualquer das formas sólidas como descrito aqui a um indivíduo em necessidade da mesma.

Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a métodos de inibição de pelo menos um receptor de tirosina cinase selecionado do grupo consistindo em VEGFR-2, PDGFR-β, pERK, bFGF, FGFRI, FGFR2, FGFR3, 5 c-Kit e CSF-1R em um indivíduo, ou tratamento de uma condição biológica mediada por pelo menos um de VEGFR-2, PDGFR-β, pERK, bFGF, FGFRI, FGFR2, FGFR3, c-Kit e CSF-1R, compreendendo administrar uma composição terapêutica compreendendo pelo menos uma forma sólida da invenção em uma quantidade eficaz para inibir o receptor de tirosina cinase no indiví10 duo.

As formas sólidas terapêuticas em concordância com este aspecto da invenção são usadas para tratar pacientes com uma necessidade de tais inibidores (por exemplo, aqueles sofrendo de câncer mediado por sinalizador de receptor de tirosina cinase anormal ). Cânceres mediados por 15 sinalização de receptor de tirosina cinase anormal incluem, por exemplo, melanoma, câncer de mama, câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer de tireoide, câncer de próstata, câncer de ovário, leucemia de mastócito, tumores de célula germinativa, carcinoma de pulmão de célula pequena, tumores estromais gastrointestinais, leucemia mielógena aguda (AML), neuro20 blastoma, e câncer pancreático. Outros cânceres mediados por receptor de tirosina cinase anormal inclui leucemia, eritroleucemia, tumores de célula germinativa, carcinoma de pulmão de célula pequena, tumores estromais gastrointestinais, leucemia mielógena aguda, neuroblastoma, melanoma, mieloma múltiplo, carcinoma de ovário, e carcinoma de mama.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibição

de VEGFR-2. O método inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma sólida da invenção a um indivíduo em necessidade da mesma. O método pode ser útil para tratar um tumor sólido por inibição de angiogênese.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibição

de PDGFR-β. O método inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma sólida da invenção a um indivíduo em necessidade da mesma. Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibição de c-Kit. O método inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma sólida da invenção a um indivíduo em necessidade da mesma.

Em uma modalidade, a invenção fornece um método de inibição 5 de CSF-1R. O método inclui a administração de uma quantidade eficaz de uma forma sólida da invenção a um indivíduo em necessidade da mesma.

Como descrito aqui, as formas sólidas da invenção são usadas in vitro ou in vivo na inibição do crescimento de células de câncer. Os compostos podem ser usados sozinhos ou em composições juntamente com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados inclui, por exemplo, modificadores e realçadores de liberação de agentes e fármaco de processamento, tal como, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, monossacarídeos, dissacarídeos, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carboximetil celulose sódica, dextrose, hidroxipropil-p-ciclidextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de baixa fusão, resinas de permuta de íon, e similares, bem como combinações de quaisquer dois ou mais dos mesmos. Outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991), incorporado aqui por referência.

A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com os materiais portadores para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e do modo particular de administração. Será entendido, entretanto, que o nível de dose específico para qualquer 25 paciente particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, rotina de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e a severidade da doença particular que está sofrendo terapia. A quantidade terapeuticamente eficaz para uma situa30 ção fornecida pode ser facilmente determinada por experimentação de rotina e inclui-se na experiência e diagnóstico dos clínicos usuais.

Para o obietivo da presente invenção, uma dose terapeuticamente eficaz que geralmente será uma dose diária total administrada a um hospedeiro em doses unitárias ou divididas pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal diariamente e mais preferido de 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal diariamente. Composições de dosa5 gem unitária podem conter tais quantidades de submúltiplos da mesma para formar dose diária.

As formas sólidas da presente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, sublingualmente, por aerosolização ou spray de inalação, retalmente, ou topicamente em formulações de dosagem 10 unitária contendo portadores, adjuvantes, e veículos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais como desejado. A administração tópica pode também envolver o uso de administração transdérmica tal como emplastros transdérmicos ou dispositivo de ionoforese. O termo parenteral como usado aqui inclui injeções subcutâneas, injeções intravenosa, intramus15 cular, intraesternal, ou técnica de infusão.

Supositórios para administração retal do fármaco podem ser preparados misturando-se o fármaco com um excipiente não-irritante adequado tal como manteiga de cacau e polietileno glicóis, que são sólidos em temperatura usual, porém líquidos na temperatura retal e, portanto, derreterão no reto e liberarão o fármaco.

Formas de dosagem sólida para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, Iactose ou amido. Tais formas de dosagem 25 podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais, exceto diluentes inertes, por exemplo, agente lubrificante tal como estearato de magnésio. No caso de cápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agente tamponante. Comprimidos e pílulas podem adicionalmente ser preparados com revestimentos 30 entéricos.

Formas de dosagem líquida para administração oral pode incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes comumente usados na técnica, tal como água. Tais composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, ciclodextrinas, e agentes adoçantes, aromatizante e de perfumação.

5 As formas sólidas da presente invenção podem também ser ad

ministradas em uma forma de lipossomas. Como é conhecido na técnica, os Iipossomas são geralmente derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias de lipídeo. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono- ou multilamelares que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipí10 deo não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizado capaz de formar lipossomas pode ser usado. As presentes composições em forma de Iipossoma podem conter, além de um composto da presente invenção, estabilizantes, conservantes, excipientes, e similares. Os lipídeos preferidos são os fosfolipídeos e fosfatidil colinas (lecitinas), métodos tanto naturais quanto 15 sintéticos para formar lipossomas são conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova Iorque , N.W., p. 33 e seqüência (1976).

Ao mesmo tempo que as formas sólidas da invenção podem ser administradas como um agente farmacêutico ativo individual, elas podem também ser usadas em combinação com um ou mais outros agentes usados no tratamento de câncer. Os compostos da presente invenção são também úteis em combinação com agentes terapêuticos conhecidos e agentes anticâncer, e combinações dos compostos presentemente descritos com outros agentes anticâncer ou agentes quimioterápicos incluem-se no escopo da invenção. Exemplos de tais agentes podem ser encontrados em Cancer Principies and Practice de Oneology, V. T. Devita and S. Hellman (editores), 6a edição (15 de Fevereiro de 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Uma pessoa versada na técnica seria capaz de discernir que combinações de agentes seriam úteis com base nas características particulares dos fármacos e o câncer envolvido. Tais agentes anticâncer incluiem, porém não são limitados aos seguintes: moduladores de receptores de estrogênio, moduladores de receptores de androqênio, moduladores de receptores de retinoide, agentes citotóxicos/citostáticos, agentes antiproliferativos, inibidores de prenil-proteína transferase, inibidores de HMG-CoA redutase e outros inibidores angiogênese, inibidores de proliferação celular e sinalização de sobrevivência, agentes indutores de apoptose, e agentes que interferem co5 mo ponto de checagem do ciclo celular. As formas sólidas da invenção são também úteis quando coadministradas com terapia de radiação.

Portanto, em uma modalidade da invenção, os compostos da invenção são também usados em combinação com agentes anticâncer conhecidos incluindo, por exemplo, moduladores de receptores de estrogênio, 10 moduladores de receptores de androgênio, moduladores de receptores de retinoide, agentes citotóxicos, agentes antiproliferativos, inibidores de prenilproteína transferase, inibidores de HMG-CoA redutase, inibidores de HIV protease, inibidores de transcriptase reversa, e outros inibidores de angiogênese.

Os moduladores de receptores de estrogênio são compostos

que interferem com ou inibem a ligação de estrogênio ao receptor, independente do mecanismo. Exemplos de moduladores de receptores de estrogênio incluem, porém não estão limitados a, tamoxifeno, raloxifeno, idoxifeno, LY353381, LY117081, toremifeno, fulvestrant, 4-[7-(2,2-dimetil-1-oxopropóxi20 4-metil-2-[4-[2-(1- piperidinil)etóxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3 -il]-fenil-2,2- dimetílpropanoato, 4,4'-di-idroxibenzofenona-2,4-dinitrofenil-hidrazona, e SH646.

Moduladores de receptores de androgênio são compostos que interferem com ou inibem a ligação de androgênios a um receptor de andro25 gênio. Exemplos representativos de moduladores de receptores de androgênio incluem finasterida e outros inibidores de 5a-redutase, nilutamida, flutamida, bicalutamida, liarozol, e acetato de abiraterona. Moduladores de receptores de retinoide são compostos que interferem ou inibem a ligação de retinoides a um receptor de retinoide. Exemplos de moduladores de recepto30 res de retinoide incluem bexarotena, tretinoína, ácido de 13-cis-retinoico, ácido de 9-cis-retinoico, a-difluorometilornitina, LX23-7553, trans-N-(4'hidroxifenil)retinamida, e N4-carboxifenil retinamida. Agentes citotóxicos e/ou citostáticos são compostos que causam a morte celular ou inibem a proliferação celular primariamente interferindo diretamente com o funcionamento da célula ou inibem ou interferem com a mitose celular, incluindo agentes de alquilação, fatores de necrose de tumor, 5 intercaladores, compostos ativáveis de hipoxia, agentes inibidores de microtúbulo/estabilizantes de microtúbulo, inibidores de cinesinas mitóticos, inibidores de cinases envolvidos em progressão mitótica, antimetabólitos; modificadores de resposta biológica; agentes terapêuticos hormonal/anti-hormonal, fatores de crescimento hematopoiético, agentes terapêuticos alvidedos de 10 anticorpos monoclonal, inibidores de topoisomerase, inibidores de proteassoma, e inibidores de ubiquitina ligase. Exemplos de agentes citotóxicos incluem, porém não estão limitados a, sertenef, caquectina, ifosfamida, tasonermina, lonidamina, carboplatina, altretamina, prednimustina, dibromodulcitol, ranimustina, fotemustina, nedaplatina, oxaliplatina, temozolomida, hepta15 platina, estramustina, tosilato de improssulfano, trofosfamida, nimustina, cloreto de dibrospídio, pumitepa, lobaplatina, satraplatina, profiromicina, cisplatina, irofulveno, dexifosfamida, cis-aminadicloro(2-metil- piridina)platino, benzilguanina, glufosfamida, GPX100, (trans, trans, trans)-bis-mu-(hexano-1,6- diamina)-mu-[diamina-platino(ll)]bis[diamina(cloro)platino (ll)]tetracloreto, 20 diarizidinilespermina, trióxido arsênico, 1-(11-dodecilamino-10- hidroxiundecil)-3,7-dimetilxantina, zorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, bisantreno, mitoxantrona, pirarrubicina, pínafida, valrubicina, anrubicina, antineoplaston, 3'-deamino-3'- morfolino-13-deoxo-10-hidroxicarminomicina, anamicina, galarrubicina, elinafida, MEN10755, e 4-demetóxi-3-deamino-3-aziridinil-4- 25 metilsulfonil-daunorrubicina (vide WO 00/50032). Um exemplo representativo de um composto ativado por hipoxia é tirapazamina. Inibidores de proteassoma incluem, porém não estão limitados a, Iactacistina e bortezomib. Exemplos de agentes inibidores de microtúbulo/estabilizante de microtúbulo incluem paclitaxel, sulfato de vindesina, 3',4'-dideidro-4'-desóxi-8'30 norvincaleucoblastina, docetaxol, rizoxina, dolastatina, isetionato de mivobulina, auristatina, cemadotina, RPR 109881, BMS 184476, vinflunina, criptoficina, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metóxifenil)benzeno sulfonamida, anidrovimblastina, N,N-dimeti!-1 -va!il-1 -valil-N-metil-1 -valil-1 -prolil-1 -prolina-tbutilamida, TDX258, as epotilonas (vide, por exemplo, Patentes U.S. N— 6.284.781 e 6.288.237) e BMS 188797. Exemplos representativos de inibidores de topoisomerase incluem topotecano, hicaptamina, irinotecano, rabite5 can, 6-etoxipropionil-3',4'-0-exo-benzilideno-cartreusina, 9-metóxi-N,Ndimetil-5-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina-2-(6H) propanamina, 1 -amino-9-etil-5- fluoro-2,3-di-idro-9-hidróxi-4-metil-1 H, 12H-benzo[de]pirano[3',4’ :b,7]indolizino[1,2b]quinolina-10,13(9H, 15H)diona, lurtotecan, 7- [2- (Nisopropilamino)etil]-(20S)camptotecina, BNP1350, BNPI100, BN80915, 10 BN80942, fosfato de etoposida, teniposida, sobuzoxano, 2'-dimetilamino-2'desóxi-etoposida, GL331, N-[2-(dimetilamino)etil]-9-hidróxi-5,6-dimetil-6Hpirido[4,3-b]carbazol-1-carboxamida, asulacrina, (5a, 5aB, 8aa, 9b)-9-[2-[N[2-(dimetilamino)etil]-N- metilamino]etil]-5-[4-hidro-óxi-3,5-dimetóxifenil]5,5a,6,8,8a,9-hexa- hidrofuro(3',4':6,7)nafto(2,3-d)-1,3-dioxol-6-ona, 2,3- 15 (metilenodióxi)-5-metil-7- hidróxi-8-metóxibenzo[c]-fenantridinio, 6,9-bis [(2- aminoetil)amino]benzo- [g]isoguinolina-5, 10-diona, 5-(3-aminopropilamino)

7, 10-diidróxi-2-(2-hidroxietil- aminometil)-6H-pirazolo[4,5,1-de]acridin-6-ona, N-[l-[2(dietilamino)etilamino]-7- metóxi-9-oxo-9H-tioxanten-4-

ilmetil]formamida, N-(2-(dimetilamino)etil)acridina- 4-carboxamida, 6-[[2- (dimetilamino)etil]amino]-3-hidróxi-7H-indeno[2,l-c]quinolin-7-ona, e dimesna. Exemplos de inibidores de cinesinas mitóticos, tal como a cinesina KSP mitótica humana, são descritos nas Publicações PCT WO 01/30768 e WO 01/98278, WO 03/050.064 (19 de Junho de 2003), WO 03/050.122 (19 de junho de 2003), WO 03/049.527 (19 de junho de 2003), WO 03/049.679 (19 de junho de 2003), WO 03/049.678 (19 de junho de 2003) e WO 03/39460 (15 de maio de 2003) e pedidos PCT pendentes N— US03/06403 (depositada em 4 de março de 2003), US03/15861 (depositado em 19 de maio de 2003), US03/15810 (depositada em 19 de maio de 2003), US03/18482 (depositada em 12 junho de 2003) e US03/18694 (depositada em 12 de junho de 2003). Em uma modalidade de inibidores de cinesinas mitóticos incluem, porém não estão limitados a inibidores de KSP, inibidores de MKLP1, inibidores de CENP-E1 inibidores de MCAK1 inibidores de Kifl4, inibidores de Mphosphl, e inibidores de Rab6- KIFL.

Inibidores de cinases envolvidos em progressão mitótica incluem, porém não estão limitados a, inibidores de aurora cinase, inibidores de cinases tipo-polo (PLK) (por exemplo, inibidores de PLK-I), inibidores de 5 bub-1 e inibidores de bub-RI. Agentes antiproliferativos incluem oligonucleotídeo de RNA e DNA antissenso tal como G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231, e INX3001, e antimetabólitos tal como enocitabina, carmofur, tegafur, pentostatina, doxifluridina, trimetrexato, fludarabina, capecitabina, galocitabina, ocfosfato de citarabina, hidrato de sódio de fosteabina, raltitrexed, 10 paltitrexed, emitefur, tiazofurina, decitabina, nolatrexed, pemetrexed, nelzarabina, 2’-desóxi-2’-metilidenocitidina, 2'-fluorometileno-2’-deoxicitidina, N-[5- (2,3-di-idro-benzofuril)sulfonil]-N'-(3,4-diclorofenil)ureia, N6-[4-desóxi-4-[N2- [2(E),4(E)-tetradecadienoil]glicilamino]-1 -glicero-B-1 -manoheptopiranosil]adenina, aplidina, ecteinascidina, troxacitabina, ácido 4-[2- 15 amino-4-oxo4,6,7,8-tetra-hidro-3H-pirimidino[5,4-b][1,4]tiazin-6-il-(S)-etil]-2,5- tienoil-1-glutâmico, aminopterina, 5-flurouracila, alanosina, éster de ácido 11- acetil-8-(carbamoiloximetil)-4-formil-6-metóxi- 14-oxa-1,1

diazatetraciclo(7,4,1,0,0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-il-acético, suainsonina, Iometrexol, dexrazoxana, metioninase, 2'-ciano-2'-desóxi-N4-palmitoil-1-B-Darabino furanosil citosina, e 3-aminopiridina-2-carboxaldeido tiosemicarbazona. Exemplos de agentes terapêuticos alvidedos por anticorpos monoclonal incluem aqueles agentes terapêuticos que tem agentes citotóxicos ou radioisótopos ligados a um anticorpo monoclonal específico de célula alvo ou específico de célula de câncer. Exemplos incluem, por exemplo, Bexxar. Inibidores de HMG-CoA redutase são inibidores de 3-hidróxi-3-metilglutaril-CoA redutase. Compostos que têm atividades inibitórias para HMG-CoA redutase podem ser facilmente identificados usando-se ensaios bem conhecidos na técnica tal como aqueles descritos ou citados na Patente U.S. n° 4.231.938 e WO 84/02131. Exemplos de inibidores de HMG-CoA redutase que podem ser usados incluem, porém não estão limitados a, Iovastatina (MEV ACOR®; vide Patentes U.S. N— 4.231.938, 4.294.926, e 4.319.039), sinvastatina (ZOCOR®; vide Patentes U.S. Nei 4.444.784, 4.820.850, e 4.916.239), pravastatina (PRAVACHOL®; vide Patentes U.S. Nss 4.346.227, 4.537.859, 4.410.629, 5.030.447, e 5.180.589), fluvastatina (LESCOL®; vide Patentes U.S. Nq2 5.354.772, 4.911.165, 4.929.437, 5.189.164, 5.118.853, 5.290.946, e 5.356.896) e atorvastatina (LIPITOR®; vide Patentes U.S. Nss 5.273.995, 5 4.681.893, 5.489.691 e 5.342.952). As fórmulas estruturais destes e inibidores adicionais de HMG-CoA redutase que podem ser usados nos presentes métodos são descritos na página 87 de M. Yalpani1 "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 de fevereiro de 1996) e Patentes U.S. N— 4.782.084 e 4.885.314. Em uma modalidade, o inibidor de HMG10 CoA redutase é selecionado de Iovastatina e sinvastatina.

Os inibidores de prenil-proteína transferase são compostos que inibem qualquer um ou qualquer combinação das enzimas de prenil-proteína transferase, incluindo farnesil-proteína transferase (FPTase)1 geranilgeranilproteína transferase tipo I (GGPTase-l), e geranilgeranil-proteína transferase 15 tipo-ll (GGPTase-II1 também chamadas Rab GGPTase). Exemplos de compostos inibidores de prenil-proteína transferase incluem (±)-6-[amino(4- clorofenil)(l-metil-1 H- imidazol-5-il)metil]-4-(3 -clorofenil)-1 -metil

2(1H)quinolinona, (-)-6- [amino(4- clorofenil)( 1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]4-(3-clorofenil)-1 -metil-2(1 H)- quinolinona, (+)-6-[amino(4-clorofenil)(l-metil20 1 H-imidazol-5-il)metil]-4-(3-clorofenil)-1-metil-2(1 H)-quinolinona, 5(S)-n-butil1-(2,3-dimetilfenil)-4-[1-(4-cianobenzil)-5-imnidazolilmetil-2-piperazinona, (S)l-(3-clorofenil)-4-[l-(4-cianobenzil)-5-imidazolilmetil]-5- [2-etanossulfonil) metil)-2-piperazinona, 5(S)-n-butil-1-(2-metilfenil)-4-[1-(4-cianobenzil)-5-

imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1-(3-clorofenil)-4-[l-(4-cianobenzil)-2-metil-5- imidazolilmetil]-2-piperazinona, 1 -(2,2-difeniletil)-3-[N-(1 -(4-cianobenzil)-1 Himidazol-5-iletil)carbamoil]piperidina, 4-{-[4-hidroximetil-4-(4-cloropiridin-2- ilmetil)-piperidina-1 -ilmetil]-2-metilimidazol- l-ilmetii}benzonitrila, 4-{-5-[4- hidroximetil-4-(3-clorobenzil)-piperidina-1 -ilmetil]- 2-metilimnidazol-1

ilmetil}benzonitrila, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)benzil]-3H-imidazol-4-ilmetil} benzonitrila, 4-{3-[4-(5-cloro-2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]- 3H-imidazol-4- ilmetil}benzonitrila, 4-{3-[4-(2-oxo-2H-[1,2']bipiridin-5'-ilmetil]-3H- ímidazol4- ilmetil) benzonitrila, 4- [3-(2-oxo-1-fenil-1 ,2-di-idropiridin-4-ilmetil)-3H- imidazol-4-ilmetil } benzonitrila, 18,19-di-idro-19-oxo-5H, 17H-6, 10:12,16- dimeteno-1H- imidazo[4,3-c][1, 11,4] dioxa-azaciclo-nonadecina-9- carbonitrila, (±)-19,20-di-idro-19-oxo-5H-18,21-etano- 12,14-eteno-6, 10- meteno-22H-benzo[d]imidazo[4,3-k]- [1,6,9,12]oxatriaza-ciclo-octadecina-9- 5 carbonitrila, 19,20-di-idro-19-oxo-5H, 17H-18,21 - etano-6, 10:12,16- dimeteno-22H-imidazo [3,4-h] [1,8,11,14]oxatriazacicloeicosina-9- carbonitrila, e (+-)-19,20-di-idro-3-metil-19-oxo-5H-l 8,21 -etano-12,14-eteno6,10-meteno-22H-benzo[d]imídazo[4,3-k][1,6,9,12]oxa-triazaciclo-octadecina9-carbonitrila. Outros exemplos de inibidores de prenil-proteína transferase 10 podem ser encontrados nas seguintes publicações e patentes: WO 96/30343, WO 97/18813, WO 97/21701, WO 97/23478, WO 97/38665, WO 98/28980, WO 98/29119, WO 95/32987, Patente U.S. n° 5.420.245, Patente U.S. n° 5.523.430, Patente U.S. n° 5.532.359, Patente U.S. n° 5.510.510, Patente U.S. n° 5.589.485, Patente U.S. n° 5.602.098, Publicação de Paten15 te Européia 0 618 221, Publicação de Patente Européia 0 675 112, Publicação de Patente Européia 0 604 181, Publicação de Patente Européia 0 696 593, WO 94/19357, WO 95/08542, WO 95/11917, WO 95/12612, WO 95/12572, WO 95/10514, Patente U.S. n° 5.661.152, WO 95/10515, WO 95/10516, WO 95/24612, WO 95/34535, WO 95/25086, WO 96/05529, WO 20 96/06138, WO 96/06193, WO 96/16443, WO 96/21701, WO 96/21456, WO 96/22278, WO 96/24611, WO 96/24612, WO 96/05168, WO 96/05169, WO 96/00736, Patente U.S. n° 5.571.792, WO 96/17861, WO 96/33159, WO 96/34850, WO 96/34851, WO 96/30017, WO 96/30018, WO 96/30362, WO 96/30363, WO 96/31111, WO 96/31477, WO 96/31478, WO 96/31501, WO 25 97/00252, WO 97/03047, WO 97/03050, WO 97/04785, WO 97/02920, WO 97/17070, WO 97/23478, WO 97/26246, WO 97/30053, WO 97/44350, WO 98/02436, e Patente U.S. n° 5.532.359. Para um exemplo do papel de um inibidor de prenil-proteína transferase em angiogênese, vide European J. of Cancer 55(9): 1394- 1401 (1999).

Os inibidores de angiogênese referem-se a compostos que ini

bem a formação de novos vasos sanguíneos, independente do mecanismo. Exemplos de inibidores de anqiogênese incluem, porém não estão limitados a, inibidores de tirosina cinase, tal como inibidores de receptor de tirosina cinases Flt-1 (VEGFRI) e Flk-1 /KDR (VEGFR2), inibidores de fatores de crescimento derivados de epidérmicos, derivados de fibroblasto, ou derivados de plaquetas, inibidores de MMP (metaloprotease matriz), bloqueadores 5 de integrina, interferon-alfa, interleucina-12, polissulfato de pentosan, inibidores de ciclo-oxigenase, incluindo anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) tipo aspirina e ibuprofeno bem como inibidores de ciclooxigenase-2 seletiva tipo celecoxib e rofecoxib (PNAS 89:7384 (1992); JNCI 69:475 (1982); Arch. Ophthalmol. 108:573 (1990); Anat. Rec, (238):68 (1994); FEBS Letters 10 372:83 (1995); Clin1 Orthop. 313:76 (1995); J Mol. Endocrinol. 16:107 (1996); Jpn. J. Pharmacol. 75:105 (1997); CancerRes. 57:1625 (1997); Cell 93:705 (1998); Intl. J. Moi Med. 2:715 (1998); J. Biol. Chem. 274:9116 (1999)), antiinflamatórios esteroidais (tal como corticosteroides, mineralocorticoides, dexametasona, prednisona, prednisolona, metilpred, betametasona), carboxi15 amidotriazol, combretastatina A4, esqualamina, 6-O-cloroacetil- carbonil)fumagilol, talidomida, angiostatina, troponina- 1, antagonistas de angiotensina Il (vide Fernandez e outros, J. Lab. Clin. Med. 105:141-145 (1985)), e anticorpos para VEGF (vide, Nature Biotechnology, 17:963-968 (Outubro de 1999); Kim e outros, Nature, 362:841-844 (1993); WO 00/44777; e WO 20 00/61186). Outros agentes terapêuticos que modulam ou inibem angiogênese e podem também ser usados em combinação com os compostos da presente invenção incluem agentes que modulam ou inibem os sistemas de coagulação e fibrinólise (vide revisão em Chem. Chem. La. Med. 35:679-692 (2000)). Exemplos de tais agentes que modulam ou inibem as trilhas de co25 agulação e fibrinólise incluem, porém não estão limitados a, heparina (vide Thromb. Haemost. 50:10-23 (1998)), inibidores de heparinas e carboxipeptidase U de baixo peso molecular (também conhecidos como inibidores de inibidor de fibrinólise ativável por trombina ativa [TAFIa]) (vide Thrombosis Res. 101:329-354 (2001)). Inibidores de TAFIa foram descritos na publica30 ção PCT WO 03/013.526 e U.S. Ser. N0 60/349.925 (depositado em 18 de Janeiro de 2002). A invenção também abrange combinações dos compostos da invenção com NSAIDs que são inibidores de COX-2 seletivos (qeralmente definidos como aqueles que possuem uma especificidade para inibir COX2 sobre COX-1 de pelo menos 100 vezes como medido pela relação de IC50 para COX-2 sobre IC50 para COX-1 avaliada por ensaios celulares ou microssômicos). Tais compostos incluem, porém não estão limitados àqueles 5 descritos na Patente U.S. n° 5.474.995, emitida em 12 de dezembro de 1995, Patente U.S. n° 5.861.419, emitida em 19 de Janeiro de 1999, Patente U.S. n° 6.001.843, emitida em 14 de dezembro de 1999, Patente U.S. n° 6.020.343, emitida em 1 de fevereiro de 2000, Patente U.S. n° 5.409.944, emitida em 25 de abril de 1995, Patente U.S. n° 5.436.265, emitida em 25 de 10 julho de 1995, Patente U.S. n° 5.536.752, emitida em 16 de julho de 1996, Patente U.S. n° 5.550.142, emitida em 27 de agosto de 1996, Patente U.S. n° 5.604.260, emitida em 18 de fevereiro de 1997, Patente U.S. n° 5.698.584, emitida em 16 de dezembro de 1997, Patente U.S. n° 5.710.140, emitida em 20 de janeiro de 1998, WO 94/15932, publicado em 21 de julho 15 de 1994, Patente U.S. n° 5.344.991, emitida em 06 de junho de 1994, Patente U.S. n° 5.134.142, emitida em 28 de julho de 1992, Patente U.S. n° 5.380.738, emitida em 10 de janeiro de 1995, Patente U.S. n° 5.393.790, emitida em 20 de fevereiro de 1995, Patente U.S. n° 5.466.823, emitida em

14 de novembro de 1995, Patente U.S. n° 5.633.272, emitida em 27 de maio de 1997, e Patente U.S. n° 5.932.598, emitida em 03 de agosto de 1999, todos os quais são pelo presente incorporados por referência. Inibidores representativos de COX-2 que são úteis nos métodos da presente invenção incluem 3-fenil-4-(4-(metilsulfonii)fenil)-2-(5H)-furanona; e 5-cloro-3-(4- metilsulfonil)fenil-2-(2-metil-5-piridinil)piridina. Compostos que são descritos como específicos inibidores de COX-2 e são, portanto, úteis na presente invenção, e métodos de síntese da mesma, podem ser encontrados nas seguintes patentes, pedidos de pendência e publicações, que são aqui incorporados por referência: WO 94/15932, publicado em 21 de julho de 1994, Patente U.S. n° 5.344.991, emitida em 06 de junho de 1994, Patente U.S. n° 5.134.142, emitida em 28 de julho de 1992, Patente U.S. n° 5.380.738, emitida em 10 de janeiro de 1995, Patente U.S. n° 5.393.790, emitida em 20 de fevereiro de 1995, Patente U.S. n° 5.466.823, emitida em 14 de novembro de 1995, Patente U.S. n° 5.633.272, emitida em 27 de maio de 1997, Patente U.S. n° 5.932.598, emitida em 03 de agosto de 1999, Patente U.S. n° 5.474.995, emitida em 12 de dezembro de 1995, Patente U.S. n° 5.861.419, emitida em

19 de janeiro de 1999, Patente U.S. n° 6.001.843, emitida em 14 de dezem5 bro de 1999, Patente U.S. n° 6.020.343, emitida em 1 de fevereiro de 2000, Patente U.S. n° 5.409.944, emitida em 25 de abril de 1995, Patente U.S. n° 5.436.265, emitida em 25 de julho de 1995, Patente U.S. n° 5.536.752, emitida em 16 de julho de 1996, Patente U.S. n° 5.550.142, emitida em 27 de agosto de 1996, Patente U.S. n° 5.604.260, emitida em 18 de fevereiro de 10 1997, Patente U.S. n° 5.698.584, emitida em 16 de dezembro de 1997, e Patente U.S. n° 5.710.140, emitida em 20 de janeiro de 1998. Outros Exemplos de inibidores de angiogênese incluem, porém não estão limitados a, endostatina, ucraína, ranpirnase, IM862, 5-metóxi4-[2-metil-3-(3-metil-2- butenil)oxiranil]-1-oxaespiro[2,5]oct-6-il(cloroacetil)carbamato, acetildinanali15 na, 5- amino-1-[[3,5-dicloro-4-(4-clorobenzoil)fenil]metil]-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida, CM101, esqualamina, combretastatina, RPI4610, NX31838, fosfato de manopentaose sulfatado, dissulfonato de 7,7-(carbonil-bis[iminoN-metil-4,2-pirrolocarbonilimino[N-metil-4,2- pirrol]-carbonilimino]-bis-(1,3- naftaleno), e 3-[(2,4-dimetilpirrol-5-il)metileno]-2-indolinona (SU5416).

Agentes que interferem com a barreira ciclo celular são compos

tos que inibem as proteínas cinases que transduzem os sinais de ponto de checagem do ciclo celular, desse modo sensibilizando a célula de câncer aos agentes danificadores do DNA. Tais agentes incluem inibidores de ATR, ATM, as cinases Chkl e Chk2 e inibidores de cinase cdk e cdc são especifi25 camente exemplificados por 7- hidroxistaurosporina, flavopiridol, CYC202 (CicIaceI) e BMS-387032.

Inibidores de proliferação celular e trilha de sinalização de sobrevivência são agentes farmacêuticos que inibem receptores de superfície celular e cascatas de transdução de sinal a jusante daqueles receptores de 30 superfície. Tais agentes incluem inibidores de EGFR (por exemplo, gefitinib e erlotinib), inibidores de ERB-2 (por exemplo, trastuzumab), inibidores de IGFR, inibidores de receptores de citocina, inibidores de MET, inibidores de ΡΙ3Κ (por exemplo, LY294002), serina/treonina cinases (incluindo porém não limitados a inibidores de Akt tal como descritos na WO 02/083064, WO 02/083139, WO 02/083140 e WO 02/083138), inibidores de Raf cinase (por exemplo, BAY-43-9006 ), inibidores de MEK (por exemplo, Cl- 1040 e PD098059) e inibidores de mTOR (por exemplo, Wyeth CCI-779). Tais agentes incluem compostos inibidores de molécula pequena e antagonista de anticorpo.

Agentes indutores de apoptose incluem ativadores de membros da família de receptor de TNF (incluindo os receptores TRAIL).

Em algumas modalidades da invenção, agentes úteis representativos em combinação com as formas sólidas da invenção para o tratamento de câncer incluem, por exemplo, irinotecano, topotecano, gencitabina, 5- fIuorouracila, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclifosfamida, alcalóides vinca, imatinib (Gleevec), antraciclinas, rituximab, trastuzumab, bem como outros agentes quimioterápicos de câncer.

Os compostos acima para serem empregados em combinação com as formas sólidas da invenção serão usados em quantidades terapêuticas como indicado na Physicians' Desk Referenee (PDR) 47a Edição (1993), que é incorporado aqui por referência, ou tais quantidade terapeuticamente úteis como seria conhecido por alguém versado na técnica.

As formas sólidas da invenção e os outros agentes anticâncer podem ser administrados na dosagem clínica máxima recomendada ou em menores doses. Níveis de dosagem dos compostos ativos nas composições da invenção podem ser variados a fim de obter uma resposta terapêutica desejada dependendo da rotina de administração, severidade da doença e da resposta do paciente. A combinação pode ser administrada como composições separadas ou como uma forma de dosagem única contendo ambos os agentes. Quando administrados como uma combinação, os agentes terapêuticos podem ser formulados como composições separadas, que são administradas ao mesmo tempo ou em momentos diferentes, ou os agentes terapêuticos, podem ser administrados como uma composição individual.

Antiestroqênios, tal como tamoxifeno, inibem crescimento de câncer de mama por meio da indução de interrupção do ciclo celular, que requer a ação do inibidor do ciclo celular p27Kip. Recentemente, foi mostrado que a ativação da trilha Ras-Raf-MAP cinase altera o estado de fosforilação de p27Kip tal que sua atividade inibidora na interrupção do ciclo celular 5 seja atenuada, desse modo contribuindo para resistência ao antiestrogênio (Donovan e outros, J. Biol. Chem. 27(5:40888, 2001). Como reportado por Donovan e outros, a inibição de sinalização de MAPK por meio de tratamento com inibidor de MEK alterou o estado de fosforilação de p27 em linhagens celulares de câncer de mama refratárias a hormônio e desse modo restaurou 10 a sensibilidade ao hormônio. Consequentemente, em um aspecto, qualquer das formas sólidas como descrito aqui pode ser usada no tratamento de cânceres dependente de hormônio, tal como câncer de mama e de próstata, para reverter a resistência ao hormônio comumente observada nestes cânceres com agentes anticâncer convencionais.

Em cânceres hematológicos, tal como leucemia mielogenosa

crônica (CML), a translocação cromossômica é responsável pela BCR-AB1 tirosina cinase constitutivamente ativada. Os pacientes afligidos são responsivos ao Gleevec, um inibidor de tirosina cinase de molécula pequena, como um resultado de inibição de atividade Ab1 cinase. Entretanto, muitos pacientes com doença em estágio avançado respondem Gleevec inicialmente, porém em seguida recaem posteriormente devido às mutações que conferem resistência no domínio de Ab1 cinase. Estudos in vitro demonstraram que BCR-AvI emprega a trilha de Raf cinase para eliciar seus efeitos. Além disso, a inibição de mais de uma cinase na mesma trilha fornece proteção adicional contra mutações que conferem resistência. Consequentemente, em outro aspecto da invenção, qualquer uma das formas sólidas como descrito aqui pode ser usada em combinação com pelo menos um agente adicional, tal como Gleevec, no tratamento de cânceres hematológicos, tais como leucemia mielogenosa crônica (CML), para reverter ou prevenir resistência a pelo menos um agente adicional.

A fim de que a invenção descrita possa ser mais eficientemente entendida, exemplos são fornecidos abaixo. Deve ser entendido que estes exemplos são para propósitos ilustrativos apenas e não devem ser construídos como Iimitantes da invenção de maneira alguma.

EXEMPLOS Exemplo 1 5 Preparação de Forma A Método 1

1-Metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (753 mg) foi suspensa em 17 mL de uma mistura de 46% de ácido acético e 54% de água. A mistu10 ra resultante foi resfriada de 85 para 24°C durante 24 horas, em seguida mantida a 4°C durante 24 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, e secados ao ar durante pelo menos 2 dias. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 1, 17, e 33).

Método 2

1 -metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N

(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (649 mg) foi dissolvida em 10 mL de acetonitrila. A mistura resultante foi resfriada de 85 para 24°C durante 24 horas, em seguida mantida a 4°C durante 24 horas. Os sólidos foram filtrados e secados ao ar durante 2 dias. O produto cristalino foi anali20 sado por XRPD, DSC, e TGA e descoberto ser consistente com a forma A. Método 3

1-Metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (200 mg) foi suspensa em 2 mL de acetato de etila e agitada a 25°C durante 7 dias. Os sólidos fo25 ram filtrados, lavados com cloreto de metileno, e secados ao ar durante 24 horas. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA e foi descoberto ser consistente com a forma A.

Método 4

1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (200 mg) foi suspensa em 2 mL de uma mistura de 75% de acetato de etila e 25% de cloreto de metileno e agitada a 25°C durante 7 dias. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, e secados ao ar durante 24 horas. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA e foi descoberto ser consistente com a forma A.

Exemplo 2 Preparação de Forma B Método 1

1-Metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1 g) foi dissolvida em 10 mL de acetato de etila por aquecimento. A mistura resultante foi resfriada 10 de 65 para 4°C durante 24 horas, em seguida mantida a 4°C durante 24 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, e secados ao ar durante pelo menos 2 dias. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 2, 18, e 34).

Método 2

1 -metil-5 -(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N

(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (652 mg) foi dissolvida em 4,5 mL de acetona. A mistura resultante foi resfriada de 65 para 4°C, em seguida mantida a 4°C durante 24 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, e secados ao ar durante 2 dias. O produto cristalino foi analisado 20 por XRPD, DSC, e TGA e foi descoberto ser consistente com a forma B. Método 3

1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (652 mg) foi dissolvida em 4,5 mL de acetona. A mistura resultante foi resfriada de 24 para 4°C, em 25 seguida mantida a 4°C durante 24 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, e secados ao ar durante 24 horas. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA e foi descoberto ser consistente com a forma B.

Método 4

1 -metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N

(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (499 mg) foi dissolvida em 5 mL de acetato de etila por aquecimento. A mistura resultante foi resfriada de 24 para 4°C durante 24 horas, em seguida mantida a 4°C durante 24 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, e secados ao ar durante 24 horas. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA e foi descoberto ser consistente com a forma B.

Método 5

1-Metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (904 mg) foi dissolvida em 6 mL de 2-butanona por aquecimento. A mistura resultante foi resfriada de 30 para 0°C durante 24 horas, em seguida mantida a 0°C durante 60 ho10 ras. Os sólidos foram filtrados e secados ao ar durante 2 dias. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA e foi descoberto ser consistente com a forma B.

Exemplo 3

Preparação de Forma C 11 -Metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N

(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (177 mg) foi dissolvida em 18 mL de hexano. A mistura resultante foi resfriada de 65 para 4°C, em seguida mantida a 4°C durante 24 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, e secados ao ar durante 2 dias. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 3, 19, e 35).

Exemplo 4

Preparação de Forma D

1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (182 mg) foi suspensa 25 em 15 mL de tolueno. A mistura resultante foi resfriada de 85 para 4°C, em seguida mantida a 4°C durante 24 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com água, e secados ao ar durante 2 dias. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 4, 20, e 36).

Exemplo 5 Preparação de Forma E

Vide exemplo 17.

O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 5, 21, e 37).

Exemplo 6

Preparação de Forma F Método 1

1-metil-5 -(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N

(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (300 mg) foi aquecida na taxa de aquecimento máxima do forno em um frasco de fundo redondo a 215°C que foi mantido durante 15 minutos. A amostra foi em seguida resfriada gradualmente na taxa de resfriamento máxima do forno (Lindberg/Blue 10 M +260°C Forno de Convecção Mecânica). O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 6, 22, e 38).

Método 2

O produto de método 1 foi adicionado a 1 mL de acetato de etila para formar uma suspensão a 30°C. A mistura foi colocada no refrigerador 15 (4°c) durante a noite. Em seguida o sobrenadante foi aspirado e o produto cristalino secado em um forno a vácuo a 50°C durante 40 minutos. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA e foi descoberto ser consistente com a forma F.

Exemplo 7 Preparação de Forma G

1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (930 mg) foi dissolvida em 4 mL de tetra-hidrofurano (THF) por aquecimento. A mistura resultante foi resfriada de 30 para O0C durante 24 horas, em seguida mantida a 0 c du25 rante 60 horas. Os sólidos foram filtrados e secados ao ar durante 2 dias. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 7, 23, e 39).

Exemplo 8

Preparação de Forma H 1 -metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N

(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (853,28 mg) foi dissolvida em 12 mL de etanol por aquecimento. A mistura resultante foi resfriada de 85 para 4°C durante 24 horas, em seguida mantida a 4°C durante 24 horas. Os sólidos foram filtrados e secados ao ar durante 2 dias. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 8, 24, e 40). Exemplo 9 Preparação de Forma I

1-Metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (506 mg) foi dissolvida em 15 mL de dioxano por aquecimento. A mistura resultante foi resfriada de 30 para 0°C durante 24 horas, em seguida mantida a 0°C durante 60 horas. 10 Os sólidos foram filtrados e secados ao ar durante 2 dias. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA e descoberto ser consistente com a forma I.

0 filtrado do acima foi deixado secar ao ar durante 4 dias. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 9, 25, e

41) e foi descoberto ser consistente com a forma I.

Exemplo 10 Preparação de Forma J Método 1

1 -metil-5 -(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (840 mg) foi dissolvida

em 2,5 mL de dimetilacetamida. A mistura resultante foi resfriada de 85 para 4°C durante 24 horas, em seguida mantida a 4°C durante 24 horas. Os sólidos foram filtrados e secados em um forno a 50°C durante 24 horas. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 10, 26, e 42).

O filtrado foi deixado secar ao ar durante 4 dias. O sólido resultante foi descoberto ser consistente com forma J.

Método 2

1-Metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (929 mg) foi dissolvida em 3 mL de N-metilpirrolidinona. A mistura resultante foi resfriada de 30 para 0°C durante 24 horas, em seguida mantida a 0°C durante 60 horas. Os sólidos foram filtrados e secados ao ar durante 2 dias. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA e foi descoberto ser consistente com a forma J.

Exemplo 11 5 Preparação de Forma K

1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N(4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (758 mg) foi dissolvida em 6 mL de metanol. A mistura resultante foi resfriada de 65 para 4°C, em seguida mantida a 4° durante 24 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados 10 com água, e secados ao ar durante 2 dias. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 11, 27, e 43).

Exemplo 12 Preparação de Forma L

1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N15 (4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (830 mg) foi dissolvida em 2,95 mL de 20% de trietilamina em THF. O material precipitou-se da solução imediatamente após entrar. A amostra foi equilibrada a 40°c durante 2 horas, em seguida resfriada a O0C em 400 minutos, e ciclizada entre 0 e 20°C durante 7 dias; 120 minutos a O c, 10 minutos até 20°c, 120 a 20°c, 200 20 minutos até O0C. Os sólidos foram filtrados e secados ao ar. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 12, 28, e 44). Exemplo 13

Preparação de Forma M

1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N25 (4- (trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (705 mg) foi suspensa em 9 mL de 20% de trietilamina em acetato de etila. A amostra foi equilibrada a 40°C durante 2 horas, em seguida resfriada a 0°C em 400 minutos, e ciclizada entre 0 e 20°C durante 7 dias; 120 minutos a O0C, 10 minutos até 20°c, 120 a 20°C, 200 minutos até 0°C. Os sólidos foram filtrados e secados 30 ao ar. O produto cristalino foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras

13, 29, e 45).

Exemplo 14 Preparação de Forma N

Excesso de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin4-ilóxi)-N-(4- (írifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina foi equilibrada em propileno glicol. A amostra foi agitada em temperatura ambiente durante 5 3 dias, em seguida deixada descansar em TA sem agitação durante mais um dia. A amostra foi então centrifugada, o sobrenadante foi aspirado, e as péletes lavadas com em torno de 50 mL de água. O sólido resultante foi deixado secar ao ar durante um dia. O produto foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 14, 30, e 46).

Exemplo 15

Preparação de Forma O

O filtrado de exemplo 11 foi deixado secar ao ar durante 4 dias. O produto foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 15, 31, e 47). Exemplo 16 Preparação de Forma P

O filtrado de exemplo 12 foi deixado secar ao ar durante 4 dias. O produto foi analisado por XRPD, DSC, e TGA (vide figuras 16, 32, e 48). Exemplo 17

Preparação de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina Método A Etapa 1

Um frasco de três gargalos de 500 mL foi equipado com um agitador mecânico e carregado com K2CO3 (4,15 g, 30 mmols). O vaso foi sela25 do, evacuado, e secado por chama. O aparelho foi deixado resfriar para ta e purgado com argônio. A um frasco de reação foi adicionado 4-amino-3- nitrofenol 1a (3,08 g, 20 mmols), 4-cloropiridina-2-carboxilato de terc-butila 1b (5,2 q, 24 mmols) e dimetilsulfóxido seco (DMSO) (30 mL). A mistura resultante foi agitada vagarosamente e aquecida para 100°C durante -14 horas. A reação foi vertida sobre tampão de fosfato gelado (pH = 7) e um frasco de reação foi bem enxaguado com metil t-butil éter (MTBE) e água. A mistura bifásica combinada foi filtrada por meio de Celite (almofada >2 cm).

5 As camadas foram divididas e separadas e a fase aquosa foi extraída com MTBE (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 x 100 mL), secadas (MgSO4), e evaporadas. O produto bruto foi adsorvido sobre SiO2, e purificado por cromatografia rápida (4:1, 2:1, 1:1 hexanos/EtOAc) para fornecer 4,92 g (14,9 mmols, 74% de rendimento) de 1c 10 como um sólido amarelo-claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,58 (d, J= 5,8 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J- 2,5 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J= 2,8, 8,8 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 2,8, 5,8, Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,15 (br s, 2 H), 1,62 (s, 9 H); 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 165,8, 164,0, 151,8, 151,5, 143,4, 143,2, 131,5, 129,8, 121,0, 118,0, 114,2, 113,1, 83,0, 28,4; 15 ponto de fusão 163-166°C.

Etapa 2

} -JFAA^CH3O2 OuCtort.

2. TDAC1, Me2SO4 10% NaOH

Ic W

Para uma solução de 1c (5,62 g, 17 mmols) em CH2CI2 (85 mL) a 0°C foi adicionado TFAA (2,4 mL, 3,6 g, 17 mmols). O banho de resfriamento foi então removido e uma reação mantida em ta durante 2 horas. A reação foi resfriada para O c e TBACI (2,5 g, 8,5 mmols), Me2SO4 (3,2 mL, 4,3 g 34 mmols), e 10% de NaOH (34 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada vagarosamente durante 4 horas em ta. A reação foi diluída com água e as camadas resultantes foram divididas e separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (3 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 100 mL), secadas (MgSO4), e evaporadas. O produto bruto foi adsorvido sobre sílica-gel e purificado por cromatografia rápida (4:1, 2:1, 1:1, 1:2 hexanos/EtOAc) para fornecer 4,5 g

M 3 O rrimolç 7fi%\ Hp 1 H rnmn i im QrSIiHn Ipranip pmprplpHn 1M RMM Í30f) MHz1 CDCI3) δ 8,54 (d, J = 5,5 Hz, IH), 8,04 (br d, J = 4,7 Hz, 1 H), 7,93 (d, J= 2,8 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,25 (app dd, J = 2,8, 9,1 Hz, 1 H), 6,91 (m, 2 H), 3,04 (d, J= 4,9 Hz, 3 H), 1,59 (s, 9 H); 13C RMN (75 MHz, CDCl3) δ 165,9, 164,1, 151,5, 144,7, 142,1, 130,4, 118,8, 115,5, 114,1, 112,9, 82,9, 30,4, 28,5; ponto de fusão 187-189°C.

Etapa 3

j .........

^ 2. NaBHi

3. Hp, NaOH

NO2 ’ NO=

Id le

Um frasco de fundo redondo de três gargalos de 50 mL secado por chama purgado com N2 foi carregado com LAH (3,0 g, 75 mmols) e THF seco (240 mL). A suspensão resultante foi resfriada para O0C e 1d (20,7 g, 10 60 mmols) foi lentamente adicionado ao mesmo tempo que mantendo a temperatura de reação interna sob 5°C. A mistura reacional foi agitada a O0C durante 2 horas seguida por agitação em ta durante a noite. NaBH4 (2,27 g, 60 mmols) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante mais 1 hora em ta. Após uma reação ser julgada completa, a mistura reacional foi 15 tratada com adição sucessiva gota a gota de água (3 mL), 15% de NaOH (3 mL), e água (9 mL). A mistura resultante foi filtrada por meio de Celite, e os sólidos restantes foram lavados com EtOAc e MeOH. As porções orgânicas combinadas foram evaporadas e o resíduo bruto resultante foi adsorvido sobre SiO2 e purificado por cromatografia rápida (97:3 CH2CI2MeOH) para for20 necer 7,63 g (27,7 mmols, 46%) de um sólido laranja avermelhado como 1e. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,05 (br s, IH), 7,96 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 7,29 (d, J= 2,75 Hz, 1 H), 6,92 (d, J= 9,35 Hz, 1 H), 6,75 (m, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 3,07 (d, J = 5,23 Hz, 3 H).

Etapa 4 10

15

OH

MnO,, CHCI3 -1

ta, 2 dias

Ie If

Um frasco de fundo redondo de 100 mL foi carregado com 1e (1,38 g, 5,0 mmols), MnO2 (6,52 g, 75 mmols) e CHCI3 (20 mL). A suspensão resultante foi agitada em ta durante 2 dias. A mistura reacional foi filtrada por meio de Celite, e os sólidos restantes foram lavados sucessivamente com CHCI3 e EtOH. As porções orgânicas combinadas foram evaporadas, absorvidas sobre sílica-gel, e purificada por cromatografia rápida (98:2 CH2CI2/MeOH) para fornecer 790 mg (2,89 mmols, 58%) de um sólido laranja como 1f. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 10,01 (s, 1 H), 8,64 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 8,09 (br s, 1 H), 7,96 (d, J= 2,75 Hz, 1 H), 7,37 (d, J= 2,48 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 2,75 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J= 2,47, 5,5 Hz, 1 H), 6,94 (d, J= 9,35 Hz, 1 H), 3,08 (d, J= 5,23 Hz, 3 H).

Etapa 5

Ac

Br

IOO0C, 40 min

jV

Ig

Ih

NHjOH

MeOR rt. o/n

If Ii

Cetona 1g (Lancaster, 25,75 mL, 136,5 mmols) foi adicionada a uma solução de acetato de sódio (NaOAc) (22,4 g, 273 mmols) em H2O (60 mL) e a solução resultante aquecida para 100°c durante 10 minutos. Após resfriamento para ta, a solução de 1h foi adicionada a uma suspensão de 1f (25 g, 91 mmols) em NH4OH (150 mL) e MeOH (450 mL). A mistura resultante foi agitada em ta durante a noite. TLC (95:5 CH2CI2ZMeOH) mostrou completa consumação de 1f. O produto bruto foi concentrado em uma sus

OO

£-\J

μσι ιοσυ a^uuoa, c uivivjiuw υυιι i iNa2s-/V~/3 οαιυισυυ σ \~/\ ι^'-'ΐζ!· 1aoc a^uuoo foi extraída três vezes com CH2Cb, e os orgânicos combinados lavados com salmoura, secados com MgSO4, e concentrados para fornecer 31,6 g de 1i (83 mmols) como um sólido laranja (91 % de produção). Nenhuma purificação foi requerida.

5 Etapa 6

li Ij

Uma suspensão de 1i (45,76 g, 120 mmols) em MeOH (220 mL) e EtOAc (200 mL) foi dispersa com N2 durante 20 minutos, e em seguida carregada com uma suspensão de 10 % de Pd/C (12,77 g, 120 mmols) em MeOH (60 mL). A reação foi purgada com H2 e mantida sob uma atmosfera 10 de H2 durante 2 dias. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e os sólidos coletados foram lavados sucessivamente com MeOH e EtOAc. Os filtrados orgânicos combinados foram evaporados, e o sólido resultante foi azeotropado com CH2CI2 e secado durante a noite, sob vácuo, para fornecer 40,17 g (115 mmols) de 1j como um pó castanho (96% de rendimen15 to). LCMS m/z 336,1 (MH+), tR= 1,81 minutos.

Etapa 7

ij I

Isotiocianato 4-(Trifluorometil)fenila (23,37 g, 115 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 1j (40,17 g, 115 mmols) em MeOH (460 mL) em ta. A reação foi mantida em ta durante 16 horas. Após uma reação 20 ser julgada completa, uma solução de FeCb (20,52g, 126,5 mmols) em MeOH (50 mL) foi adicionada a uma reação e a mistura resultante foi agitada em ta durante a noite. A mistura reacional bruta foi adicionada a um funil se

^^o I c+γ^Λα /7cn I \ ^ .x-> /-7cn \ λ ~ ^ λ^^

μ/cu caui_/í uc v_> t_ υυι uci iuu ^ c ayua \ j uv i s~\o uai ι iauao » ram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (fase aquosa salva). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de Na2CO3 aquosa saturada, água, e salmoura, em seguida secadas (MgSO4), e concentradas. A fase aquosa salva foi tornada básica (pH = 10) por adição de solução de Na2CO3 aquosa saturada e a suspensão resultante foi adicionada a um funil separador de 3 L contendo EtOAc (500 mL). A mistura foi agitada e a emulsão resultante foi filtrada através de papel filtro, e as camadas foram em seguida separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 500 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, em seguida secadas (MgSO4), adicionadas ao material extraído anteriormente e concentradas. O produto combinado foi triturado com CH2CI2 (500 mL), adsorvido sobre SiO2 e purificado por cromatografia rápida. Uma trituração final de material com CH2CI2 produziu o composto de Fórmula I como um sólido branco puro. LCMS m/z 519,1 (MH+); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,44 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 7,75 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,61 (dd, J= 2,2, 8,5 Hz, 1 H), 7,59 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,56 (d, J= 2,5 Hz, 1 H), 7,38 (app d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J= 1,9 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J= 2,2, 8,5 Hz1 1 H), 6,93 (dd, J= 2,5, 5,5 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H); LCMS m/z = 519,0, tR = 2,57 min (MH+); Análise calculada para C24Hi6F6N6O: C 55,6, H 3,11, N 16,21; Encontrado: C 55,81, H 3,43, N 16,42; ponto de fusão: 217 - 220°C (dec).

Método B

1,1-Dibromo-3,3,3-trifluroacetona foi adicionada a uma solução de acetato de sódio aquoso. A mistura foi aquecida até ser concluída por GC. A mistura reacional, foi então resfriada e adicionada a uma solução de 25 etanol/acetato de etila de 4-(4-metilamino-3- nitrofenol)piridina-2- carbaldeído. Após a adição ser concluída, hidróxido de amônio foi adicionado e a mistura reacional aquecida até uma reação ser concluída por HPLC. A mistura reacional foi resfriada e o produto filtrado e lavado com água. O sólido amarelo (3) foi então secado sob vácuo até um peso constante ser 30 obtido.

Uma solução aquosa de ditionito de sódio (Na2S2O4) e carbonato de sódio (Na2CO3) foi adicionada, porção a porção, a uma suspensão agitada de 3 em etanol. Após a adição de Na2S204 e Na2CC>3 ser concluída, a mistura reacional foi agitada até ser julgada concluída por HPLC. A água foi então adicionada a uma mistura reacional e resfriada. O produto foi filtrado e lavado com água. O sólido amarelo (4) foi então secado sob vácuo até um 5 peso constante ser obtido.

Isotiocianato 4-trifluorometilfenila (5) foi adicionado a uma suspensão agitada de 4 em acetonitrila. A mistura reacional foi agitada até julgada concluída por HPLC e em seguida filtrada. O filtrado foi tratado com A/,A/-di-isopropiletilamina e cloreto de 2-cloro-1,3-dimetilimidazolínio (DMC) 10 até adição de A/,/V-di-isopropiletilamina e DMC ser concluída. A mistura reacional foi aquecida até ser julgada concluída por HPLC e filtrada através de um filtro de 0,2 μηι. A água foi adicionada à mistura reacional e em seguida resfriada. O composto do título foi filtrado e lavado com uma solução de acetonitrila/água e secado sob vácuo até um peso constante ser obtido. O pro15 duto foi dissolvida em uma quantidade suficiente de etanol em refluxo para obter uma solução homogênea. O composto do título foi cristalizado da solução por remoção de etanol por destilação. Após destilação de etanol, a suspensão resultante foi tratada com água e a solução resfriada. O produto sólido foi filtrado, lavado com etanol/água e secado sob vácuo até peso cons20 tante para fornecer o produto do título do composto como um sólido não esbranquiçado a amarelo/marrom.

Exemplo 18

Coleção de Dados de Difração de Pó de Raios-X

As análises de XRPD foram realizadas usando um difractômetro 25 de pó de raios-X Shimadzu XRD-6000 usando radiação de Cu Ka. O instrumento foi equipado com um tubo de raios-X de foco fino longo. A voltagem e a amperagem do tubo foram estabelecidas em 40 kV e 40 mA, respectivamente. A divergência e ranhuras de dispersão foram estabelecidas em 1o e a ranhura receptora foi estabelecida em 0,15 mm. A radiação de difração foi 30 detectada por um detector de cintilação de Nal. A varredura contínua de Θ2Θem 37minuto (0,4 seg/0,02° etapa) de 2,5 a 40° 20foi usada. Um padrão de silício foi analisado para checar o alinhamento do instrumento. Dados foram coletados e analisados usando XRD-6000 v. 4,1.

Exemplo 19

Coleção de Dados Térmicos

As análises térmicas para calorimetria de varredura diferencial (DSC) (TQ1000, TA Instruments) e análise termogravimétrica (TGA) (TQ500, TA Instruments) foram ambas conduzidas em uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto sob um fluxo inerte de gás de nitrogênio em 40 mL/min. Exemplo 20

Ensaio de Filtracão de Raf/Mek Tampões

Tampão de Ensaio: 50 mM de Tris, pH 7,5, 15 mM de MgCk, 0,1 mM de EDTA, 1 mM de DTT

Tampão de Lavagem: 25 mM de Hepes, pH 7,4, 50 mM de pirofosfato de sódio, 500 mM de NaCI Reagente de Interrupção: 30 mM de EDTA Materiais

Raf, ativo: Upstate Biotech N0 14-352

Mek, inativa: Upstate Biotech N0 14-205

33P-ATP: NEN Perkin Elmer N0 NEG 602 h

Placas de Ensaio de 96 Cavidades: Placas de polipropileno de base em

U N0 35-1190 Falcon Aparelho de Filtro: Millipore N0 MAVM 096 OR

Placas Filtrantes de 96 Cavidades: Millipore Immobilon 1 N0 MAIP NOB Fluído de Cintilação: Wallac OptiPhase "SuperMix" N0

1200-439

Condições de Ensaio Rafaproximadamente 120 pM Mek aproximadamente 60 nM 33P-ATP 100 nM 30 Tempo de Reação 45-60 minutos em temperatura ambiente Protocolo de Ensaio

Raf e Mek são combinados em concentrações finais de 2X em tampão de ensaio (50 mM de Tris, pH 7,5, 15 mM de MgCi2. 0,1 mM de EDTA e 1 mM de DTT) e dispensados 15 μΙ_ por cavidade em placas de ensaio de polipropileno (Placas de polipropileno de fundo em U N0 35-1190 Falcon de 96 cavidades. Os níveis de base são determinados em cavidades con5 tendo Mek e DMSO sem Raf.

Às cavidades contendo Raf/Mek são adicionados 3 μΙ_ de 10X de um composto teste inibidor de Raf cinase diluídos em 100% de DMSO. A reação de atividade de Raf cinase é iniciada pela adição de 12 μί por cavidade de 2,5X 33P-ATP diluídos em tampão de ensaio. Após 45-60 minutos, 10 as reações são interrompidas com a adição de 70 μΙ_ de reagente de interrupção (30 mM de EDTA). As placas filtrantes são pré-umidecidas durante 5 minutos com 70% de etanol, e em seguida enxaguadas por filtração com tampão de lavagem. As amostras (90 μΙ_) das cavidades de reação são em seguida transferidas para as placas filtrantes. As placas filtrantes são Iava15 das 6X com tampão de lavagem usando aparelho de filtração de Millipore.

As placas são secadas e 100 μί por cavidade de fluído de cintilação (Wallac OptiPhase "SuperMix" N0 1200-439) são adicionados. CPM é em seguida determinado usando uma leitora Wallac Microbeta 1450.

Várias modificações da invenção, em adição àquelas descritas 20 aqui, serão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição anterior. Tais modificações são também pretendidas incluírem-se no escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de patente, e literatura de jornal, citados no presente pedido é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Claims

1. Forma sólida (Forma A) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 20, em torno de 9,0°, em torno de 17,0°, em torno de 18,4 °, e em torno de 25,3°, em que o referido padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 2Θ abaixo do referido pico em torno de 9,0°.

2. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o referido padrão também não compreende nenhum pico substancial em valores 2Θem torno de 14,5° em torno de 16,0°.

3. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θt em torno de 12,1°, em torno de 14,1°, ou em torno de 18,7°.

4. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 19,5°, em torno de 21,8°, em torno de 21,0°, em torno de 22,7°, em torno de 27,0°, ou em torno de 28,0C.

5. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 1.

6. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, tendo um termograma de DSC compreendendo endotermas em torno de 130 e em torno de 170°C.

7. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 17.

8. Forma sólida de acordo com a reivindicação 1, que é um hidrato.

9. Forma sólida de acordo com a reivindicação 8, que é um mono-hidrato.

10. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 1. compreendendo precipitar a referida forma sólida de uma solução compreendendo um solvente orgânico e 1-metil-5-(2-(5- (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-amina na presença de água.

11. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 10.

12. Forma sólida (Forma B) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, em torno de 8,7°, em torno de 12,2°, em torno de 13,6°, em torno de 17, 9o e em torno de 24,5°, em que o referido padrão não compreende nenhum pico substancial em valores 2Θ abaixo do referido pico em torno de 8,7°.

13. Forma sólida de acordo com a reivindicação 12, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 16,3 °, em torno de 19,2°, ou em torno de 20,6°.

14. Forma sólida de acordo com a reivindicação 12, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 21,8°, em torno de 26,0°, em torno de 28,2°, ou em torno de 30,2°.

15. Forma sólida de acordo com a reivindicação 12, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 2.

16. Forma sólida de acordo com a reivindicação 12, tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 210°C.

17. Forma sólida de acordo com a reivindicação 12, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 18.

18. Forma sólida de acordo com a reivindicação 12, que é um anidrato ou é não-solvatado.

19. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 12, compreendendo precipitar a referida forma sólida de uma solução compreendendo um solvente orgânico e 1-metil-5-(2-(5- (trifluorometil)-l H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometíl)fenil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-amina.

20. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 19.

21. Forma sólida (Forma C) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 6,7°, cerca de 7,6°, cerca de 9,2°, cerca de 9,6°, e cerca de 15,3°, em que o referido padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 2Θ de cerca de 9,8° em torno de 11,0°.

22. Forma sólida de acordo com a reivindicação 21, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ , cerca de 14,6°, cerca de 17,6°, cerca de 18,8°, cerca de 19,4°, ou cerca de 20,2°.

23. Forma sólida de acordo com a reivindicação 21, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 29 , cerca de 20,8°, cerca de 21,7°, cerca de 23,5°, cerca de 24,0°, cerca de 26,1°, cerca de 27,5°, cerca de 29,1°, ou cerca de 30,5°.

24. Forma sólida de acordo com a reivindicação 21, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 3.

25. Forma sólida de acordo com a reivindicação 21, tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 183°C.

26. Forma sólida de acordo com a reivindicação 21, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 19.

27. Forma sólida de acordo com a reivindicação 21, que é hidratada ou solvatada.

28. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 21, compreendendo suspender 1-metil-5-(2-(5- (trifluorometil)-l H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-amina em um solvente de hidrocarboneto alifático ou precipitar s referida forma sólida de uma solução compreendendo um solvente de hidrocarboneto alifático e 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina.

29. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 28.

30. Forma sólida (Forma D) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 6,5° e cerca de 11,6°.

31. Forma sólida de acordo com a reivindicação 30, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 7,5°, cerca de 9,3°, cerca de 14,8°, cerca de 15,5°, cerca de 17,4° ou cerca de 18,0°.

32. Forma sólida de acordo com a reivindicação 30, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 18,8°, cerca de 19,6°, cerca de 20,3°, cerca de 22,3°, cerca de 23,5°, cerca de 24,4°, cerca de 25,4°, cerca de 26,0°, ou cerca de27,7°.

33. Forma sólida de acordo com a reivindicação 30, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 4.

34. Forma sólida de acordo com a reivindicação 30, tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 184°C.

35. Forma sólida de acordo com a reivindicação 30, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 20.

36. Forma sólida de acordo com a reivindicação 30, que é hidratada ou solvatada.

37. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 30, compreendendo suspender 1-metil-5-(2-(5- (trifluorometil)-l H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-amina em um solvente de hidrocarboneto aromático ou precipitar a referida forma sólida de uma solução compreendendo um solvente de hidrocarboneto aromático e 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina.

38. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 37.

39. Forma sólida (Forma E) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 7,5° e cerca de 10,6°.

40. Forma sólida de acordo com a reivindicação 39, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 6,8°, cerca de 9,8°, cerca de 10,6°, ou cerca de 16,0°.

41. Forma sólida de acordo com a reivindicação 39, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 17,4°, cerca de 18,6°, cerca de 19,3°, cerca de22,5°, cerca de 23,5°, cerca de 24,8°, ou cerca de 25,8°.

42. Forma sólida de acordo com a reivindicação 39, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 5.

43. Forma sólida de acordo com a reivindicação 39, tendo um termograma de DSC compreendendo endotermas em torno de 179 e em torno de 186°C.

44. Forma sólida de acordo com a reivindicação 39, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 21.

45. Forma sólida de acordo com a reivindicação 39, que é um anidrato ou é não-solvatado.

46. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 30, compreendendo precipitar um sólido de uma solução compreendendo 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4- ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina e um álcool e secar o sólido sob vácuo para produzir a referida forma sólida.

47. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 46.

48. Forma sólida (Forma F) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 5,8° e cerca de 19,6°.

49. Forma sólida de acordo com a reivindicação 48, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 15,8°, cerca de 16,8°, cerca de 17,5°, cerca de18,2°, ou cerca de 18,8°.

50. Forma sólida de acordo com a reivindicação 48, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 20,3°, cerca de 21,7°, cerca de 22,7°, cerca de23,0°, cerca de 24,3°, cerca de 25,7°, cerca de 27,9°, ou cerca de 29,5°.

51. Forma sólida de acordo com a reivindicação 48, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 6.

52. Forma sólida de acordo com a reivindicação 48, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 22.

53. Forma sólida de acordo com a reivindicação 48, que é um anidrato ou é não-solvatado.

54. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 48, compreendendo aquecer 1-metil-5-(2- (5- (trifluorometil)-l H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-amina para uma temperatura de cerca de 200 a 230°C seguido por resfriamento.

55. Forma sólida preparada pelo processo como definida na reivindicação 54.

56. Forma sólida (Forma G) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na fiaura 7.

57. Forma sólida de acordo com a reivindicação 56, tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 228°C.

58. Forma sólida de acordo com a reivindicação 57, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 23.

59. Forma sólida de acordo com a reivindicação 48, que é amorfa ou nanocristalina.

60. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 48, compreendendo precipitar a referida forma sólida de uma solução compreendendo 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina e tetra-hidrofurano.

61. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 60.

62. Forma sólida (Forma H) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2 <9, cerca de 9,6°, cerca de 13,8°, e cerca de 12,2°, em que o referido padrão não compreende nenhum pico substancial em valores 2Θ menor do que cerca de 9,Oe.

63. Forma sólida de acordo com a reivindicação 62, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 11,5°, cerca de 11.8°, cerca de 15,8°, cerca de16,7C, ou cerca de 19,2C.

64. Forma sólida de acordo com a reivindicação 62, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 20,7°, cerca de 21,8°, cerca de 22,2°, cerca de22,6°, cerca de 24,3C, cerca de 24,9°, cerca de 25,6°, cerca de 28,0°, cerca de29,9°, cerca de 32,9°, ou cerca de 35,1

65. Forma sólida de acordo com a reivindicação 62, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 8.

66. Forma sólida de acordo com a reivindicação 62. tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 159°C.

67. Forma sólida de acordo com a reivindicação 62, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 24.

68. Forma sólida de acordo com a reivindicação 48, que é hidratada ou solvatada.

69. Forma sólida de acordo com a reivindicação 48, que é um solvato de etanol.

70. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 62, compreendendo precipitar a referida forma sólida de uma solução compreendendo 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina e etanol.

71. Forma sólida preparada pelo processo como definida na reivindicação 70.

72. Forma sólida (Forma I) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 11,1° e cerca de 32,4°, em que o referido padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 2Θ de cerca de 12,5° cerca de 14,5°.

73. Forma sólida de acordo com a reivindicação 72, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2(9cerca de 12,1C. cerca de 15,3C, cerca de 17,1°, cerca de 18,9°, ou cerca de 19,5C.

74. Forma sólida de acordo com a reivindicação 72, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 20,5C, cerca de 219°, cerca de 22,1°, cerca de24,3°, cerca de 26,3°, ou cerca de 27,9°.

75. Forma sólida de acordo com a reivindicação 72, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 9.

76. Forma sólido de acordo com a reivindicação 72. tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 232°C.

77. Forma sólida de acordo com a reivindicação 72, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 25.

78. Forma sólida de acordo com a reivindicação 72, que é hidratada ou solvatada.

79. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 72, compreendendo precipitar a referida forma sólida de uma solução compreendendo 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina e dioxano.

80. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 79.

81. Forma sólida (Forma J) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 7,1°, cerca de 14,2°, e cerca de29,5°, em que o referido padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 26>de cerca de 11,0° cerca de 12,5°.

82. Forma sólida de acordo com a reivindicação 81, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, em torno de 10,5°, em torno de 12,9°, em torno de 17,8°, em torno de 18,7°, ou em torno de 20,0C.

83. Forma sólida de acordo com a reivindicação 81, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 20,9°, cerca de 23,4°, cerca de 23,9°, cerca de 25,2°, cerca de 26,3°, cerca de 31,7°, cerca de 33,3°, ou cerca de 36,0°.

84. Forma sólida de acordo com a reivindicação 81, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 10.

85. Forma sólida de acordo com a reivindicação 81, tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 195 em torno de 205°C.

86. Forma sólida de acordo com a reivindicação 81, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 26.

87. Forma sólida de acordo com a reivindicação 81, que é hidratada ou solvatada.

88. Forma sólida de acordo com a reivindicação 81, que é um solvato de N-metilpirrolidinona.

89. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 81, compreendendo precipitar a referida forma sólida de uma solução de 1-metil-5-(2-(5-(trífluorometil)-1 H-imidazol-2-íl)piridin-4- ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina em Nmetilpirrolidinona.

90. Forma sólida preparada pelo processo como definida na reivindicação 89.

91. Forma sólida (Forma K) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2- amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 6,4°, cerca de 10,6°, e cerca de19,7°.

92. Forma sólida de acordo com a reivindicação 91, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 12,7°, cerca de 14,5°, cerca de 15,2°, ou cerca de17,4°.

93. Forma sólida de acordo com a reivindicação 91, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 21,3°, cerca de 24,7°, cerca de 28,6°, ou cerca de29,6°.

94. Forma sólida de acordo com a reivindicação 91, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 11.

95. Forma sólida de acordo com a reivindicação 91, tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 192°C.

96. Forma sólida de acordo com a reivindicação 91. tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 27.

97. Forma sólida de acordo com a reivindicação 91, que é um anidrato ou é não-solvatado.

98. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 91, compreendendo precipitar a referida forma sólida de uma solução compreendendo 1-metil'5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol-2- il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina e metanol.

99. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 98.

100. Forma sólida (Forma L) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)1H-benzo[d]imidazol'2-amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 9,1°, cerca de 10,1°, cerca de 11,1°, e cerca de 12,0°, em que o referido padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 2^abaixo cerca de 8,5C.

101. Forma sólida de acordo com a reivindicação 100, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 14,9°, cerca de 16,1°, cerca de 17,2°, cerca de18,3C, ou cerca de 19,0°.

102. Forma sólida de acordo com a reivindicação 100, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 20,3°, cerca de 21,2°, cerca de 22,2°, cerca de23,3°, cerca de 24,0C, cerca de 25,8°, cerca de 27,5C, cerca de 28,1c, ou cerca de30,2°.

103. Forma sólida de acordo com a reivindicação 100, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 12.

104. Forma sólida de acordo com a reivindicação 100, tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 212°C.

105. Forma sólida de acordo com a reivindicação 100, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na fiqura 28.

106. Forma sólida de acordo com a reivindicação 100, que é hidratada ou solvatada.

107. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 100, compreendendo precipitar a referida forma sólida de uma solução compreendendo 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, uma trialquilamina, e tetra-hidrofurano.

108. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 107.

109. Forma sólida (Forma M) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)1H-benzo[d]imidazol2-amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 10,4°, cerca de 14,7°, e cerca de 16,4°.

110. Forma sólida de acordo com a reivindicação 109, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 12,2°, cerca de 17,2°, cerca de 19,1°, ou cerca de19,4°.

111. Forma sólida de acordo com a reivindicação 109, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 19,9°, cerca de 21,3°, cerca de 22,8°, cerca de 24,2°, cerca de 24,7C, cerca de 25,6°, ou cerca de 26,9°.

112. Forma sólida de acordo com a reivindicação 109, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 13.

113. Forma sólida de acordo com a reivindicação 109, tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 214°C.

114. Forma sólida de acordo com a reivindicação 109, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 29.

115. Forma sólida de acordo com a reivindicação 109, que é hidratada ou solvatada.

116. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 109, compreendendo precipitara referida forma sólida de uma solução compreendendo 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina, uma trialquilamina, e acetato de etila.

117. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 116.

118. Forma sólida (Forma N) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)1H-benzo[d]imidazol2-amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 10,0°, cerca de 15,3°, cerca de 16,1°, e cerca de 20,1°, em que o referido padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 2Θ abaixo de cerca de 7,0°.

119. Forma sólida de acordo com a reivindicação 118, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 14,5°, cerca de 16,7°, cerca de 18,0°, cerca de 18,9°, cerca de 19,1°, ou cerca de 20,7°.

120. Forma sólida de acordo com a reivindicação 118, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 21,1°, cerca de 23,4°, cerca de 24,5°, cerca de25,4°, cerca de 27,0°, cerca de 28,3°, ou cerca de 29,8°.

121. Forma sólida de acordo com a reivindicação 118, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 14.

122. Forma sólida de acordo com a reivindicação 118, tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 220°C.

123. Forma sólida de acordo com a reivindicação 118, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 30.

124. Forma sólida de acordo com a reivindicação 118, que é hidratada ou solvatada.

125. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 118, compreendendo suspender 1-metil-5-(2-(5- (trifluorometil)-l H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 Hbenzo[d]imidazol-2-amÍna em propileno glicol.

126. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 125.

127. Forma sólida (Forma O) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol2-amina tendo um padrão de difração de pó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 12,6°, cerca de 17,2°, cerca de 25,3°, e cerca de 33,1°, em que o referido padrão não compreende nenhum pico substancial em valores de 2Θ de cerca de 23,0° cerca de 24,5°.

128. Forma sólida de acordo com a reivindicação 127, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 20, cerca de 18,5°, cerca de 20,9°, cerca de 22,8°, cerca de28,0°, ou cerca de 30,3°.

129. Forma sólida de acordo com a reivindicação 127, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 15.

130. Forma sólida de acordo com a reivindicação 127, tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 190°C.

131. Forma sólida de acordo com a reivindicação 127, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 31.

132. Forma sólida de acordo com a reivindicação 127, que é hidratada ou solvatada.

133. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 127, compreendendo precipitar a referida forma sólida de uma solução compreendendo 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1H-imidazol2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)'1H-benzo[d]imidazol-2-amina e metanol.

134. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 133.

135. Forma sólida (Forma P) de 1-metil-5-(2-(5-(trifluorometil)-1 H-imidazol2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina tendo um padrão de difração de dó de raios-X compreendendo picos característicos, em termos de 2Θ, cerca de 7,2° e cerca de 10,2°.

136. Forma sólida de acordo com a reivindicação 135, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 8,4°, cerca de 13,7°, cerca de 17,0°, ou cerca de19,6°.

137. Forma sólida de acordo com a reivindicação 135, em que o referido padrão também compreende pelo menos um pico característico, em termos de 2Θ, cerca de 21,4°, cerca de 22,7°, cerca de 23,3°, cerca de23,7°, cerca de 25,4°, cerca de 28,1°, ou cerca de 31,2°.

138. Forma sólida de acordo com a reivindicação 135, tendo um padrão de difração de pó de raios-X substancialmente como mostrado na figura 16.

139. Forma sólida de acordo com a reivindicação 135, tendo um termograma de DSC compreendendo um endoterma em torno de 212°C.

140. Forma sólida de acordo com a reivindicação 135, tendo um termograma de DSC substancialmente como mostrado na figura 32.

141. Forma sólida de acordo com a reivindicação 135, que é hidratada ou solvatada.

142. Processo para preparação de uma forma sólida como definida na reivindicação 135, compreendendo precipitar a referida forma sólida de uma solução compreendendo 1-metil-5-(2'(5-(trifluorometil)-1H-imidazol2-il)piridin-4-ilóxi)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-benzo[d]imidazol2-amina, trialquilamina, e tetra-hidrofurano.

143. Forma sólida preparada pelo processo como definido na reivindicação 142.

144. Composição compreendendo uma forma sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 143, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.

145. Método para tratar câncer em um indivíduo humano ou animal, compreendendo administrar ao indivíduo humano ou animal uma forma sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 143, ou composição farmacêutica da mesma.

146. Método de acordo com a reivindicação 145, também compreendendo administrar ao indivíduo humano ou animal pelo menos um agente adicional para o tratamento de câncer.

147. Método de acordo com a reivindicação 145, em que o pelo menos um agente adicional para o tratamento de câncer é selecionado de irinotecano, topotecano, gencitabina, 5-fluorouracila, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclifosfamida, alcalóides vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab, e trastuzumab.

148. Método de acordo com a reivindicação 145, em que o câncer é melanoma.

149. Método de acordo com a reivindicação 145, em que o câncer é câncer de mama ou câncer de próstata.

150. Uso de uma forma sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 145, para o tratamento de câncer.

151. Uso de uma forma sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 143, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

152. Método de inibição de pelo menos uma serina/treonina cinase na trilha de sinalização de MAPK em um indivíduo, ou tratamento de uma condição biológica mediada pela serina/treonina cinase na trilha de sinalização de MAPK em um indivíduo, compreendendo: administrar ao indivíduo uma forma sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 143.

153. Método de acordo com a reivindicação 152, em que a condição biológica é selecionada de melanoma, câncer de tireoide papilar, câncer de ovário, câncer de cólon, câncer pancreático, câncer de pulmão, e leucemia.

154. Método de inibição de um receptor de tirosina cinase em um indivíduo ou tratamento de uma condição biológica mediada pelo receptor de tirosina cinase em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma forma sólida como definida em qualquer uma das reivindicações1 a143. em oue o receptor de tirosina cinase é selecionado do qrupo consistindo em VEGFR-2, FGFR-3, c-Kit, PDGFR-β, e CSF-1R.

155. Método de acordo com a reivindicação 154, em que a condição biológica é selecionada de leucemia de mastócito, eritroleucemia, tumores de célula germinativa, carcinoma de pulmão de célula pequena, tumores estromais gastrointestinais, leucemia mielógena aguda, neuroblastoma, melanoma, mieloma múltiplo, carcinoma de ovário, e carcinoma de mama.