BRPI0808563A2

BRPI0808563A2 - Formulações contendo extratos de cynara scolymus e de phaseolus vulgaris que são úteis no tratamento de obesidade

Info

Publication number: BRPI0808563A2
Application number: BRPI0808563-3A
Authority: BR
Inventors: Bombardelli Ezio; Fontana Gabriele; Giori Andrea; Morazzoni Paolo; Ponzone Cesare; Ronchi Massimo
Original assignee: Indena S.P.A
Priority date: 2007-03-07
Filing date: 2008-03-06
Publication date: 2014-09-02
Also published as: IL200709A; CN101641111A; HK1121694A1; RU2453323C2; ES2323815T3; NO20100527A1; AU2008224057B2; NO339322B1; DE602007001128D1; KR101456555B1; EP1967198A1; RU2009133338A; BRPI0808563B1; US20080220097A1; PL1967198T3; JP2010520246A; JP5355424B2; WO2008107184A1; ATE431155T1; IL200709A0

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES CONTENDO EXTRATOS DE CYNARA SCOLYMUS E DE PHASEOLUS VULGARIS QUE SÃO ÚTEIS NO TRATAMENTO DE OBESIDADE".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a formulações contendo um extrato de Cynara scolymus, preferivelmente com um alto teor de ácidos cafeoilquínicos, e um extrato de Phaseolus vulgaris, em uma razão de entre 1:0,25 e 1:1.

Essa composição é útil na redução de obesidade, pois ela reduz colesterol, triglicerídeos, glicose sanguínea e apetite.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Obesidade é atualmente um dos maiores problemas de saúde, especialmente em países industrializados, com conseqüências sérias em termos cardiocirculatórios e esqueletais.

Carboidratos são uma fonte de calorias importante, e contribuem para a síntese de gorduras em indivíduos predispostos à obesidade ou a diabetes tipo II. Como a hiperglicemia leva a um aumento em depósitos de energia, a disponibilidade de substâncias que reduzem a glicose biodisponível é importante. Como amidos são a fonte principal de glicose, inibidores de α-glicosidase e α-amilase específicos, obtidos de materiais de plantas ou por síntese, foram estudados. Sabe-se por muito tempo que algumas sementes e grãos de Ieguminosa contêm substâncias que podem ter efeitos adversos na dieta se comidos antes de serem completamente cozidos. Muitos grãos de Ieguminosa contêm inibidores de protease, inibidores de amilase e substâncias que desencorajam predadores de continuarem a usá-los por redução de apetite. Essas substâncias, chamadas fito-hemaglutinas, podem causar hiperplasia do pâncreas em doses altas, mas podem ser úteis no controle de apetite em doses menores.

Em doses altas, essas Iecitinas sobrevivem ao trânsito intestinal e se ligam aos enterócitos, onde eles causam a secreção de colecistoquinina, um hormônio trópico que estimula a secreção pelo pâncreas, causando, consequentemente, seu engrandecimento. Colecistoquinina também tem efeitos favoráveis, pois ela reduz o apetite por redução de motilidade gástrica.

Sabe-se da literatura que extratos aquosos ou hidroalcoólicos de Cynara scolymus têm atividade hipocolesterolêmica, colerética e antidispép5 tica. A atividade hipocolesterolêmica, que foi reportada por muitos anos, é associada á duas classes de substâncias: cinarina, um ácido dicafeoilquínico, e flavonoides derivados de luteolina, que foram demonstrados in vitro para inibir a síntese de colesterol no fígado. Parte da atividade é associada à ação colerética específica de extratos de Cynara scolymus. Um processo de 10 extração de Cynara scolymus é descrito em WO 2007/006391.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Foi descoberto agora que pela combinação de extratos de Cynara scolymus com extratos de Phaseolus vulgaris, efeitos surpreendentes na redução de massa corporal são obtidos, proporcionais à dose administrada; 15 os dados em camundongos sugerem que o efeito na redução da massa corporal não é simplesmente associado a uma redução no nível de glicose sanguínea, mas também a uma redução definida em consumo de alimentos. Vários experimentos farmacológicos demonstram que essa ingestão reduzida de alimentos, apesar de acesso irrestrito à comida, é associada não a um 20 efeito tóxico simples, mas também a uma modificação no desejo de comer.

A combinação de um extrato de alcachofra, que ajuda a aumentar a eliminação de gorduras e glicose por modificação de transporte de glicose no intestino e no fígado, com substâncias que reduzem o metabolismo de amido, é particularmente importante na manutenção de massa corporal, e bloqueia seu progresso.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os extratos que podem ser usados de acordo com esta invenção são extratos de alcachofra comerciais, extratos de acordo com WO 2007/006391, ou um extrato de alcachofra com um alto teor de ácidos cafeoilquínicos e glicosídeos de luteolina, obteníveis por extração de cabeças comestíveis não-secas com álcoois C1-C3 ou misturas destes com água.

A extração de cabeças comestíveis não-secas de Cynara scolymus é preferivelmente realizada com etanol ou com misturas de etanol/água, especialmente etanol/água na razão de 7:3 v/v. Após a purificação, um extrato, que é diferente de extratos conhecidos devido a seu alto teor de ácidos cafeoilquínicos e de flavonoides expressos como glicosídeos de luteolina é 5 obtido. O extrato de acordo com a invenção também possui atividade hipoglicêmica. O extrato pode ser preparado de várias cultivares de alcachofra, preferivelmente da variedade espinhosa, e ainda mais preferivelmente, da variedade espinhosa Sardinian.

O extrato de alcachofra preferido tem um teor de ácido cafeoilquínico variando entre 30 e 60%, preferivelmente por volta de 45%, e um teor de flavonoide, expresso como glicosídeos de luteolina, variando entre 2 e 5%, preferivelmente por volta de 2,5%.

Um extrato comercial pode ser usado como extrato de PhaseoIus vulgaris] entretanto, o extrato de Phaseolus vulgaris descrito em PCT/ 15 EP2006/012012 é preferido. Tal extrato é obtenível por extração de PhaseoIus sp. com misturas de etanol e água, e é caracterizado por um teor de inibidor de alfa-amilase de entre 1200 e 1600 USP/mg (título de HPLC entre 7 e 14% em p/p) e por um teor de fito-hemaglutinina de entre 12.000 e 30.000 HAU/g. Tal extrato pode ser obtido por um processo que inclui:

a) extração de Phaseolus sp. com tampões aquosos com um pH variando entre 3 e 6,5 e separação subsequente do extrato da biomassa, que pode possivelmente ser adicionalmente extraído com o tampão até a exaustão em alfa-amilase e inibidores de fito-hemaglutinina.;

b) a filtração ou a centrifugação dos extratos combinados e a concentração a um volume correspondendo a aproximadamente 10% em peso

da biomassa do extrato inicial após centrifugação;

c) precipitação diferencial do extrato aquoso com etanol diluído, para uma concentração final entre 60 e 70% v/v;

d) separação de precipitado e reprecipitação de água desmineralizada com etanol a 60% ou diafiltração em uma membrana com um isolado

de 10.000 Da, e secagem de resíduo de precipitado.

A combinação dos dois extratos em uma razão de entre 1:0,25 e 10

1:1 inclui doses variando de 50 a 500 mg por dose para o extrato de Cynara scolymus, preferivelmente 200 mg, e de 50 a 200 mg por dose para o extrato de Phaseolus vulgaris, preferivelmente 100 mg, para serem tomados antes de refeições ou quando alimentos ricos em carboidratos forem comidos.

A atividade hipoglicêmica da composição de acordo com a invenção é surpreendentemente superior à atividade hipoglicêmica dos dois constituintes sozinhos. Os resultados obtidos de acordo com o método descrito por Tormo MA et al., Br. J. nutr. 96, 539, 2006, são expostos na Tabela. Tabela - Efeito de extrato de Alcachofra purificado, extrato de Phaseolus vulgaris e sua combinação em glicemia em camundongos Wistar, a que foram dados uma quantidade restrita de alimento com um acesso limitado de 1 hora/dia.

Extrato de alça- Extrato de Phaseolus AUC de níveis de chofra purificado vulgaris purificado plasma de glicose mg/kg p.o. mg/kg p.o. (mg/dL) 0 0 30800 ± 950 50 0 25100 ±700 *(-18%) 0 50 277001600 (-10%) 25 25 19800 ±800 ** (-36%) 15

20

25

Número de animais/grupo: 8

* p<0,05 **p<0,01 vs. Controles.

A composição de acordo com a invenção é apropriada para ser incorporada em formulações como comprimidos, drágeas, cápsulas de gelatina moles e duras e como cápsulas de celulose. O extrato é preferivelmente formulado em óleos ricos em ácidos ω3/ω6 poli-insaturados, como óleo de Oenothera biennis (prímula).

Os mesmos resultados observados em animais de laboratório foram confirmados em seres humanos a doses de entre 50 e 1000 mg por dia.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção em detalhes. Exemplo 1 - Preparação de extrato de Cvnara scolymus de vr. Espinhosa

Carregue 2 kg de cabeças de Cynara scolymus, de vr. espinhosa Sardinian, cortados e congelados no tempo de colheita, em um percolador com uma manta de aquecimento, e cubra com 4760 ml_ de EtOH a 95% para obter um teor de álcool de aproximadamente 70% (assumindo um teor de 85% de água na planta). Mantenha em contato por 3 horas a 5 70°C, depois descarregue. Nas extrações sucessivas, extraia com EtOH a 70% v/v a 70°C, cobrindo a planta, com um tempo de contato mínimo de 3 horas. Realize um total de 5 extrações, usando aproximadamente 15 L de solvente.

Combine os percolatos e concentre sob vácuo a 35°C até aproximadamente 15% de resíduo seco.

Deixe resfriar na temperatura ambiente, separe a fração insolúvel, e carregue a solução aquosa transparente em uma coluna equipada com 530 mL de resina XAD-7 HP.

Lave a coluna, primeiro com 530 mL de água (eliminando o eluado) e então com 1325 mL de EtOH a 90%. Concentre o eluado hidroetanóIico e seque a 50°C sob vácuo por 24 horas. 18,59 g do extrato purificado serão obtidos. Titulados de HPLC: 49,13% de ácidos cafeoilquínicos, 2,68% de flavonoides.

Exemplo 2 - Formulação de extratos de Cvnara scolymus e de Phaseolus vulgaris em suspensão oleosa para cápsulas de gelatina moles

Composição de Unidade:

Extrato de Cynara scolymus 100 mg

Extrato de Phaseolus vulgaris 100 mg

Monoestearato de glicerila 30 mg

Lecitinadesoja 10 mg

Óleo de Oenothera biennis q.s. para 700 mg Processo de fabricação

- Aqueça o óleo de Oenothera biennis até aproximadamente 70°C e funda o monoestearato de glicerila nele sob agitação.

- Adicione Iecitina de soja à solução obtida.

- Disperse os extratos de Cynara scolymus e de Phaseolus vulgaris na solução obtida, garantindo a distribuição uniforme. - Resfrie gradualmente a solução obtida, mantendo-a sob agitação.

Exemplo 3 - Formulação de extratos de Cvnara scolymus e de Phaseolus vulgaris em cápsulas de gelatina duras Composição de Unidade:

Extrato de Cynara scolymus 150 mg Extrato de Phaseolus vulgaris 50 mg Celulose microcristalina o mg O <N Lactose 95 mg Dióxido de silício 5 mg Processo de fabricação

- Misture os extratos, a celulose microcristalina, a Iactose e o dióxido de silício.

- Divida a mistura obtida entre cápsulas de gelatina duras. Exemplo 4 - Formulação de extratos de Cvnara scolymus e de Phaseolus vulgaris em grânulos de liberação modificados

Composição de Unidade:

Extrato de Cynara scolymus 100 mg Extrato de Phaseolus vulgaris 50 mg Celulose microcristalina 100 mg Povidona 10 mg Carboximetilcelulose de sódio 5 mg Copolímero de ácido metacrílico 50 mg Citrato de trietila 3,2 mg Talco 8 mg Simeticona 0,3 mg Processo de fabricação

- Granule os extratos, a celulose microcristalina e a carboximetilcelulose de sódio com uma solução aquosa de povidona.

- Seque e calibre o granulado obtido.

- Revista os grânulos com uma suspensão aquosa de copolímero de ácido metacrílico, citrato de trietila, talco e simeticona. Exemplo 5 - Formulação de extratos de Cvnara scolymus e de Phaseolus vulgaris em grânulos de liberação imediata Composição de Unidade:

Extrato de Cynara scolymus 100 mg Extrato de Phaseolus vulgaris 50 mg Celulose microcristalina 100 mg Povidona 10 mg Carboximetilcelulose de sódio 8 mg Processo de fabricação - Granule os extratos, a celulose microcristalina e a carboximetil

celulose de sódio com uma solução aquosa de povidona.

- Seque e calibre o granulado obtido.

Exemplo 6 - Mistura de granulados de extrato de Cvnara scolymus e de Phaseolus vulgaris com diferentes perfis de liberação Processo de fabricação

- Misture 50% do granulado descrito no exemplo 4 com 50% do granulado descrito no exemplo 5.

- Divida a mistura obtida entre cápsulas de gelatina duras.

Claims

1. Composição contendo um extrato de Cynara scolymus e um extrato de Phaseolus vulgaris em uma razão entre 1:0,25 e 1:1.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o extrato de Cynara scolymus tem um teor de ácido cafeoilquínico variando entre 30 e 60% e um teor de glicosídeo de luteolina variando entre 2 e 5%.

3. Composição de acordo com reivindicação 1 ou 2, em que o extrato de Phaseolus vulgaris é caracterizado por um teor de inibidor de alfaamilase de entre 1200 e 1600 USP/mg (título de HPLC entre 7 e 14% em p/p) e por um teor de fito-hemaglutinina de entre 12.000 e 30.000 HAU/g.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, contendo adicionalmente óleo de Oenothera biennis.

5. Uso das formulações como definido em nas reivindicações 1 a 4, para a preparação de medicamentos com ação hipoglicêmica e antiobesi-dade.