BRPI0808663A2 - Análogos de cicloamina heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

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cycloalkyl
aralkyl
heteroaryl
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Alfredo C Castro
Michael J Grogan
Martin R Tremblay
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ANÁLOGOS DE CICLOPAMINA HETEROCÍCLICOS E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS".
Campo Técnico
A presente invenção geralmente refere-se a análogos de ciclo
pamina, composições farmacêuticas dos mesmos, e métodos para usar tais análogos e composições. Estes compostos e composições podem ser úteis para o tratamento de distúrbios mediados por Hedgehog, tais como câncer e psoríase.
Técnica Antecedente
O polipeptídeo de Hedgehog é uma proteína segregada que funciona como um Iigante de sinalização na série de reação de Hedgehog. Três formas diferentes da proteína de Hedgehog são constatadas em seres humanos; Sonic Hedgehog (Shh), Desert Hedgehog (Dhh) e Indian Hedge15 hog (Ihh). Sonic Hedgehog é o membro de Hedgehog mais prevalecente em mamíferos e da mesma forma é o melhor Iigante caracterizado da família Hedgehog. Antes da secreção, Shh sofre uma clivagem intramolecular e reação de modificação por lipídio. O peptídeo modificado por lipídio é responsável por atividades de sinalização.
A inibição da série de reação de Hedgehog em certos cânceres
foi mostrada resultar em inibição do crescimento de tumor. Por exemplo, anticorpos anti-Hedgehog foram mostrados antagonizar a função da série de reação de Hedgehog e inibir o crescimento de tumores. A inibição por molécula pequena da atividade de série de reação de Hedgehog foi da mesma forma mostrada resultar em morte celular em vários tipos de câncer.
Pesquisa nesta área focalizou principalmente na elucidação de biologia de série de reação de Hedgehog e na descoberta de novos inibidores de série de reação de Hedgehog. Embora inibidores da série de reação de Hedgehog, tenham sido identificados, ainda existe a necessidade de identificar inibidores mais potentes da série de reação de Hedgehog.
Sumário A presente invenção refere-se a análogos de ciclopamina, composições farmacêuticas, e métodos de usá-los. A invenção inclui compostos das fórmulas (1a) e (1b):
e tautômeros, derivados saturados e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que;
R1 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hidroxila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -SR20, -OR20, -C(O)R20, CO2R201 -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R20, -S(O)2R20,
S(O)2N(R20)(R20)1 -[(W)-C(O)JpR201 -[(W)-C(0)0]pR20, -[(W)-0C(0)]pR20, [(W)-SO2JpR20, -[(W)-N(R20)SO2]pR20, -[(W)-C(O)N(R20)]pR20, -[(W)-OJpR20, [(W)-N(R20)IpR20 ou -[(W)-S]PR20;
cada um dentre R21 R6 e R9 é independentemente H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, aralquila, heteroariIa, heteroaralquila, nitrila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, alquilseleno, aralquilseleno, arilseleno, alquiltio, aralquiltio ou ariltio;
R3 é H; ou
R2 e R3 empregados juntos formam uma ligação;
cada um dentre R4 e R5 é independentemente H, alquila, alque
nila, alquinila, arila, cicloalquila, nitrila, aralquila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, heteroarila ou heteroaralquila; ou R4 e R5 empregados juntos formam =0, =S1 =N(R20)1 =N-OR20 ou =N(N(R20)2);
cada um dentre R7 e R8 é independentemente H, alquila, alque
nila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou aralquila; ou R6 e R7 empregados juntos formam uma ligação; ou R8 e R9 empregados juntos formam uma ligação;
cada um dentre R10 e R11 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou aralquila; ou R9 e R10 empregados juntos formam uma ligação; ou R10 e R11 empregados juntos formam uma ligação;
R20 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou -[C(R)2Jq-R21; ou quaisquer duas ocorrências de R20 podem ser empregadas juntas para formar um anel opcionalmente substituído com 4-8 membros que contém 0-3 heteroátomos selecionados a partir de N,
O, S e P;
R21 é independentemente para cada ocorrência H, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila; alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, acilamino, amido ou grupo contendo carbonila;
R22 é independentemente para cada ocorrência H, haleto, éster, amida ou nitrila;
R23 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, al20 quenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, =0, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)1 -C(O)R20, -CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R20, N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jp-R21;
R24 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, al
quenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)1 -C(O)R20, CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R201 N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R201 -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jq-R21;
p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; R é independentemente para cada ocorrência H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
-T1-T2-T3- é Y-B-A1 B-Y-A ou A-B-Y;
cada qual dentre A e B é independentemente N, S ou C(R23);
W é um dirradical;
X é uma ligação ou -C(R22)2-;
Y é -O-, -S- ou -N(R24)-;
e cada alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, seja só ou parte de outro grupo, é opcionalmente substituída.
A invenção também inclui composições farmacêuticas que compreendem um composto como mencionado acima, e métodos de usar estes compostos e composições para tratamento de certos distúrbios e para inibição da série de reação de Hedgehog in vitro ou ex vivo, uso de tais compos15 tos na terapia, e uso de tais compostos para a fabricação de um medicamento.
Descrição Detalhada Definições
As definições de termos usados inclusos pretende-se incorporar 20 as presentes definições de estado-da-técnica reconhecidas para cada termo nos campos químicos e farmacêuticos. As definições aplicam-se aos termos como eles são usados ao longo deste relatório descritivo, a menos que de outra maneira limitado nos exemplos específicos individualmente ou como parte de um grupo maior.
Quando aqui usado, a definição de cada expressão, por exem
plo, alquila, m, n, etc., quando ocorre mais de uma vez em qualquer estrutura, pretende-se ser independente de sua definição em outro lugar na mesma estrutura.
O termo "acila" quando aqui usado, refere-se a um grupo da fórmula geral R-C(=0)-, onde R pode ser H, alquila, arila ou aralquila. Em grupos acila típicos, R é H ou CrC6 alquila, que é opcionalmente substituído, ou R pode ser aralquila, em que a porção de arila da aralquila é um anel aromático ou heteroaromático de 5-7 membros, e a porção de alquila é um grupo CrC4 alquileno; e ambas porções de alquila e arila são opcionalmente substituídas como aqui descrito para tais grupos. Benzila, p-metoxibenzila e feniletila são exemplos de uma aralquila típica.
O termo "acilamino" refere-se a uma porção que pode ser representada pela fórmula geral:
O
-N
-R54
R5G
em que R50 é como definido abaixo, e R54 representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila ou -(CH2)m-Rei onde m e R61 são como definidos abaixo.
Os termos "alquenila" e "alquinila" referem-se a grupos alifáticos
insaturados análogos em comprimento e possível substituição para as alquiIas descritas abaixo, porém que contêm pelo menos uma ligação dupla ou tripla respectivamente. Grupos alquenila e alquinila podem ser substituídos com os mesmos grupos que são adequados como substituintes em grupos 15 alquila, na medida permitida pelas valências disponíveis. Grupos alquenila e alquinila típicos contêm 2-10 carbonos na estrutura de cadeia principal.
Os termos "alcoxila" ou "alcóxi" referem-se a um grupo alquila, como definido abaixo, tendo um radical de oxigênio ligado a isto. Grupos alcoxila representativos incluem metóxi, etóxi, propilóxi, terc-butóxi, e simila20 res. A porção alquila de um grupo alcóxi é de tamanho semelhante aos grupos alquila, e pode ser substituída pelos mesmos grupos que são adequados como substituintes em grupos alquila, na medida permitida pelas valências disponíveis.
O termo "alquila" refere-se ao radical de grupos alifáticos saturados, inclusive grupos alquila de cadeia linear, grupos alquila de cadeia ramificada, grupos cicloalquila (alicíclicos), grupos cicloalquila substituídos por alquila e grupos alquila substituídos por cicloalquila. Em certas modalidades, uma alquila de cadeia cadeia linear ou ramificada tem 30 ou menos átomos de carbono em sua cadeia principal (por exemplo, C1-C30 para cadeia linear, C3-C30 para cadeia ramificada), 20 ou menos. Tipicamente, um grupo alquila contém 1-10 átomos de carbono como sua cadeia principal, e pode ser substituído ou não-substituído. Igualmente, certas cicloalquilas têm de 3-10 5 átomos de carbono em sua estrutura de anel, e pode ter 5, 6 ou 7 carbonos na estrutura de anel. A menos que de outra maneira indicado, grupos alquila e cicloalquila, seja só ou como parte de outro grupo tais como um grupo aralquila, podem ser substituídos por substituintes adequados tais como, porém não limitados a, halogênio, azida, oxo, acila, cicloalquila, hidroxila, alco10 xila, amino, nitro, sulfidrila, imino, oximino, amido, acilamino, fosfonato, fosfinato, carbonila, ácidos carboxílicos ou os ésteres ou amidas, silila, alcóxi, alquiltio, alquilsulfonila, alquilsulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, -CF3, -CN, e similares.
Onde alquila, alquenila ou alquinila faz parte de outro grupo, tais 15 como em alcóxi, alquiltio, etc, ou é um substituinte em outro grupo, frequentemente é um grupo alquila inferior opcionalmente substituído ou grupo alquenila inferior ou grupo alquinila, tendo até seis átomos de carbono. Para tais propósitos, os substituintes típicos incluem halo, -OR', -SR’, -SO2R', S02NR'2, COOR’, CONR12, oxo, -NR12, NR1C(O)R', NRO(O)OR', NRSO2R', 20 OC(O)R', onde cada R' é independentemente H ou C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila ou C2-C6 alquinila não-substituída.
O termo "alquiltio" refere-se a um grupo alquila, como definido acima, tendo um radical de enxofre ligado a isto. Em certas modalidades, a "porção de alquiltio é representada por um dentre -S-alquila, -S-alquenila, 25 S-alquinila e -S-(CH2)m-R61, em que m e R61 são definidos abaixo. Grupos alquiltio representativos incluem metiltio, etiltio, e similares. Os termos "amido" e "amida" são reconhecidos na técnica como uma carbonila substituída por amino e incluem uma porção que pode ser representada pela fórmula geral: Ο
RSI
N
R50
em que R50 e R51 são como definidos abaixo. Certas modalidades da amida na presente invenção não incluirão imidas que podem ser instáveis.
Os termos "amina" e "amino" são reconhecidos na técnica e referem-se a aminas não-substituídas e substituídas, por exemplo, uma porção que pode ser representada pelas fórmulas gerais:
/R5° U
-'N -N-R53
R5i R52
em que R50, R51, R52 e R53 cada qual independentemente representa um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R61, onde R50 e R51 (ou R50 e R52 da forma quaternária/carregada), empregados juntos com o áto10 mo de N ao qual eles são ligados, completam um heterociclo tendo de 4 a 8 átomos na estrutura de anel; R61 representa uma arila, uma cicloalquila, uma cicloalquenila, um heterociclo ou um policiclo; e m é zero ou um número inteiro na faixa de 1 a 8. Em outras modalidades, R50 e R51 (e opcionalmente R52) cada qual independentemente representa um hidrogênio, uma alqui15 Ia, uma alquenila ou -(CH2)m-R61. Desse modo, o termo "alquilamina" inclui um grupo amina, como definido acima, tendo uma alquila substituída ou nãosubstituída ligada a isto, isto é, pelo menos um dentre R50 e R51 é um grupo alquila.
O termo "aralquila", quando aqui usado, seja só ou como parte 20 de um nome de grupo tal como, por exemplo, aralquilóxi, refere-se a um grupo alquila como aqui descrito, substituído com um grupo arila como aqui descrito (por exemplo, um grupo aromático ou heteroaromático). Ambas as porções de alquila e arila de cada grupo aralquila são tipicamente opcionalmente substituídas. Por exemplo, grupos aralquila típicos incluem grupos de fórmula geral Ar-(CH2)t-, onde Ar representa um anel de arila e t é um número inteiro de 1-6.
O termo "arila" quando aqui usado, seja só ou como parte de outro nome tal como ‘arilóxi’, inclui grupos aromáticos de único anel de 5, 6 e 7 membros, que podem incluir de zero a quatro heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, como membros de anel, bem como bicíclicos fundidos, um sistema tricíclico que consistem em tais anéis, por exemplo, benzeno, antraceno, naftaleno, pireno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e similares. Aqueles grupos arila tendo heteroátomos na estrutura de anel podem ser da mesma forma chamados "heterociclos de arila" ou "heteroaromáticos". O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições de anel com tais substituintes como descrito acima, por exemplo, halogênio, azida, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, alcoxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, grupo contendo carbonila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, sulfonamido, cetona, aldeído, éster, heterociclila, porções aromáticas ou heteroaromáticas, -CF3, -CN, ou similares. O termo "arila" inclui da mesma forma sistemas de anel policíclico que têm dois ou mais anéis cíclicos, frequentemente dois anéis ou três anéis nos quais dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas. Em algumas modalidades, cada arila é selecionada a partir de fenila, tiofeno, furano, pirrol, piridina, pirimidina, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, isoxazol e isotiazol. Fenila às vezes é preferida.
O termo "ácido de Bronsted refere-se a qualquer substância que pode agir como um doador de íon de hidrogênio (próton).
O termo "grupo contendo carbonila" inclui tais porções, assim como pode ser representado pelas fórmulas gerais: em que X50 é uma ligação ou representa um oxigênio ou um enxofre, e cada um dentre R55 e R56 representa independentemente um hidrogênio, uma alquila, uma alquenila, -(CH2)m-R61 ou um cátion que representa um sal farmaceuticamente aceitável, onde m e R61 são acima definidos. Em algumas modalidades onde um grupo contendo carbonila está presente, é um ácido carboxilico ou éster ou um grupo acilóxi; X50 é O em tais modalidades, e R55 ou R56, qualquer que esteja presente, pode ser H ou um grupo alquila opcionalmente substituído.
O termo "dirradical" refere-se a quaisquer de uma série de grupos divalentes de grupos alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila, cada um dos quais po
de ser opcionalmente substituído. Por exemplo, , é um dirradical
de alquila; , é da mesma forma um dirradical de alquila;
ι_/\νΧ V^ir0' ^
* W B //
, é um dirradical de aralquila; e , é um dirra
dical de (alquil)heteroaralquila. Exemplos típicos incluem alquilenos de estrutura geral (CH2)x, onde x é 1-6, e Iigadores de alquenileno e alquinileno correspondentes que têm 2-6 átomos de carbono e uma ou mais ligações duplas ou triplas; grupos cicloalquileno tendo 3-8 membros de anel; grupos tal como (CH2)aC(=0)(CH2)b> onde a e b são cada qual números inteiros de O 4; e grupos aralquila, em que uma valência aberta está no anel de arila, e
/ W
uma está na porção de alquila tal como, , e seus isômeros.
As porções de alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila e heteroaralquila de um dirradical são opcionalmente substituídas como descrito acima. O termo "haloalquila", quando aqui usado, refere-se a um grupo alquila onde em qualquer lugar de 1 a todos os hidrogênios foi substituído com um haleto. Uma "per-haloalquila" é onde todos os hidrogênios foram substituídos com um haleto.
5 Os termos ‘heteroalquila’ e ‘heterocicloalquila’ referem-se a gru
pos alquila e cicloalquila como aqui descrito, em que pelo menos um átomo de carbono da porção de alquila ou cicloalquila é substituído por um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S. Exemplos típicos incluem metoximetila, aliltioetila, dimetilaminoetila e tetra-hidrofuranila.
O termo "heteroátomo" quando aqui usado significa um átomo
de qualquer elemento diferente de carbono ou hidrogênio. Exemplos de heteroátomos incluem boro, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre e selênio. Em certas modalidades, cada heteroátomo é selecionado a partir de N, O e S.
Os termos "heterociclila" ou "grupo heterocíclico" referem-se a estruturas de anel de 3 a 10 membros, em alguns exemplos de anéis de 3 a 7 membros, cujas estruturas de anel incluem pelo menos um átomo de carbono e um a quatro heteroátomos. Heterociclos podem ser da mesma forma policiclos. Grupos heterociclila incluem, por exemplo, tiofeno, tiantreno, furano, pirano, isobenzofurano, cromeno, xanteno, fenoxatina, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, isoxazol, triazol, tiazol, oxadiazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, pirimidina, fenantrolina, fenazina, fenarsazina, fenotiazina, furazano, fenoxazina, pirrolidina, oxolano, tiolano, oxazol, piperidina, piperazina, morfolina, lactonas, Iactamas tais como azetidinonas e pirrolidinonas, sultamas, sultonas, e similares. O anel heterocíclico pode ser substituído em uma ou mais posições com tais substituintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, grupo contendo carbonila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, uma heterociclila, uma porção aromática ou heteroaromática, -CF3, -CN, ou similares. O termo "ácido de Lewis" refere-se a qualquer substância que pode agir como um aceptor de par de elétron. A menos que o número de carbonos seja especificado de outra maneira, "alquila inferior" quando aqui usado significa um grupo alquila, como definido acima, porém tendo de um a 5 dez carbonos, em algumas modalidades, de um a seis átomos de carbono em sua estrutura de cadeia principal. Igualmente, "alquenila inferior" e "alquinila inferior" têm comprimentos de cadeia similares. Certos grupos alquila são alquilas inferiores. Em algumas modalidades, um substituinte aqui designado como alquila, é uma alquila inferior.
Quando aqui usado, o termo "nitro" significa -NO2; o termo "ha
logênio" designa -F, -Cl, -Br ou -I; o termo "sulfidrila" significa -SH; o termo "hidroxila" significa -OH; e o termo "sulfonila" significa -SO2-.
O termo "opcionalmente substituído" quando aqui usado, indica que um grupo especificado pode ser não-substituído ou pode ser substituído 15 com um ou mais substituintes na medida em que é consistente com o número de valências disponíveis no grupo especificado. Em algumas modalidades, cada grupo opcionalmente substituído é substituído com até quatro substituintes ou com 0-3 substituintes.
O termo "oxo" refere-se a um oxigênio de carbonila (=0).
‘ Os termos "policiclila" ou "grupo policíclico" referem-se a dois ou
mais anéis (por exemplo, cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas) em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéis fundidos". Anéis que são unidos através de átomos não-adjacentes são chamados anéis "ligados com 25 ponte". Cada um dos anéis do policiclo pode ser substituído com tais substituintes como descrito acima, como por exemplo, halogênio, alquila, aralquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, hidroxila, amino, nitro, sulfidrila, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonila, grupo contendo carbonila, silila, éter, alquiltio, sulfonila, cetona, aldeído, éster, uma heterociclila, uma porção aro30 mática ou heteroaromática, -CF3, -CN, ou similares.
A frase "grupo de proteção" quando aqui usada significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas indesejadas. Exemplos de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácidos carboxílicos, éteres de silila de álcoois, e acetais e cetais de aldeídos e cetonas, respectivamente. O campo de química de grupo de proteção foi revisado (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., Protective Groups in Orqanic Svnthesis 2a. ed; Wiley: Nova Iorque, 1991).
O termo "açúcar" quando aqui usado, refere-se a um monossacarídeo, dissacarídeo ou oligossacarídeo natural ou um não-natural que compreendem um ou mais anéis de piranose e/ou furanose. O açúcar pode ser covalentemente ligado ao alcalóide esteroidal da presente invenção atra10 vés de uma ligação de éter ou através de uma ligação de alquila. Em certas modalidades, a porção de sacarídeo pode ser covalentemente ligada a um alcalóide esteroidal da presente invenção em um centro anomérico de um anel de sacarídeo. Açúcares podem incluir, porém não são limitados a, ribose, arabinose, xilose, lixose, alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, 15 galactose, talose, glicose, e trealose.
Os termos "triflila", "tosila", "mesila" e "nonaflila" referem-se a grupos trifluorometanossulfonila, p-toluenossulfonila, metanossulfonila e nonafluorobutanossulfonila, respectivamente. Os termos "tríflato", "tosilato", "mesilato" e "nonaflato" referem-se a grupos funcionais de éster de trifluoro20 metanossulfonato, éster de p-toluenossulfonato, éster de metanossulfonato e éster de nonafluorobutanossulfonato e moléculas que contêm os referidos grupos, respectivamente.
O termo "tioxo" refere-se a um enxofre de carbonila (=S).
As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms representam metila, 25 etila, fenila, trifluorometanossulfonila, nonafluorobutanossulfonila, ptoluenossulfonila e metanossulfonila, respectivamente. Uma lista mais inclusiva das abreviações usadas por químicos orgânicos de experiência ordinária na técnica aparece na primeira questão de cada volume do Journal of Organic Chemistry·, esta lista é apresentada tipicamente em uma tabela inti30 tulada Standard Lista de Abreviações.
Será entendido que "substituição" ou "substituído com" inclui a condição implícita que tal substituição está de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e que a substituição resulta em um composto estável, por exemplo, que não sofre espontaneamente transformação tais como por redisposíção, ciclização, eliminação, etc.
Onde dois grupos são "empregados juntos para formar uma Ii5 gação", se os grupos são ligados aos átomos que não são de outra maneira diretamente ligados um ao outro, eles representam uma ligação entre os átomos aos quais eles são ligados. Se os grupos estiverem em átomos que são ligados diretamente um ao outro, eles representam uma ligação adicional entre esses dois átomos. Desse modo, por exemplo, quando R2 e R3 10 empregados juntos formam uma ligação, a estrutura -C(A)R2-C(B)R3- representa -C(A)=C(B)-.
A invenção inclui compostos de fórmula (1a) ou (1b):
e os tautômeros, derivados saturados, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos;
em que;
R1 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hidroxila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -SR20, -OR20, -C(O)R20, CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R20, -S(O)2R20, S(O)2N(R20)(R20)1 -[(W)-C(O)IpR20, -[(W)-C(0)0]pR20, -[(W)-OC(O)IpR20, 20 [(W)-S02]pR20, -[(W)-N(R20)SO2IpR20, -[(W)-C(O)N(R20)IpR20, -[(W)-OJpR20, [(W)-N(R20)]PR20 ou -[(W)-SjpR20;
cada um dentre R2, R6 e R9 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, nitrila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, alquilseleno, aralquilseleno, arilseleno, alquiltio, aralquiltio ou ariltio; R3 é H; ou R2 e R3 empregados juntos formam uma ligação; cada um dentre R4 e R5 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, nitrila, aralquila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, heteroarila ou heteroaralquila; ou R4 e R5 empregados juntos formam =0, =S1 =N(R20)1 =N-OR20 ou =N(N(R20)2);
cada um dentre R7 e R8 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou aralquila; ou R6 e R7 empregados juntos formam uma ligação; ou R8 e R9 empregados juntos formam uma ligação;
cada um dentre R10 e R11 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou aralquila; ou R9 e R10 empregados juntos formam uma ligação; ou R10 e R11 empregados juntos formam uma ligação;
R20 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, al
quenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou -[C(R)2]q-R21; ou quaisquer duas ocorrências de R20 podem ser empregadas juntas para formar um anel opcionalmente substituído com 4-8 membros, que contém 0-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S e P;
R21 é independentemente para cada ocorrência H, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila; alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, acilamino, amido ou um grupo contendo carbonila;
R22 é independentemente para cada ocorrência H, haleto, éster,
amida ou nitrila;
R23 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, =0, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)1 -C(O)R201 30 -CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R20, N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jq-R21; R24 é independentemente para cada ocorrência H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)1 -C(O)R20, CO2R201 -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R20,
N(R20)C(O)N(R20)(R20)j -S(O)R20, -S(O)2R201 -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jq-R21;
p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
R é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroarilalquila; -T1-T2-T3- é Y-B-A, B-Y-A ou A-B-Y; cada um dentre A e B é independentemente N, S ou C(R23);
W é um dirradical;
X é uma ligação ou -C(R22)2-;
Y é-O-,-S-ou-N(R24)-; e
cada alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, seja só ou parte de outro grupo, é opcionalmente substituída. Certos compostos da presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. A presente 20 invenção considera todos os tais compostos, inclusive c/s- e trans-isômeros, enantiômeros R e S, diastereômeros, isômeros (D), isômeros (L)1 as misturas racêmicas dos mesmos, e outras misturas dos mesmos, assim como caindo dentro do escopo da invenção. Átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alqui25 Ia. Todos os tais isômeros, bem como misturas dos mesmos, entende-se estar incluídos nesta invenção. Onde tautômeros são possíveis em um composto da invenção, a invenção inclui cada forma tautomérica. Onde a estereoquímica de um centro quiral não é expressamente representada ou descrita, a estrutura inclui cada isômero naquele centro. Onde a estereoquímica 30 absoluta de um composto é representada em um desenho de uma estrutura, o isômero representado é uma modalidade preferida; uma mistura racêmica de cada composto especificamente representado é da mesma forma uma modalidade da invenção.
Em certas modalidades, cada R6, R8, R9, R10, R11 que está presente nos compostos de fórmula (1a) ou (1b) é H ou alquila. Em algumas 5 modalidades, a alquila é preferivelmente uma C1-Ce alquila que é opcionalmente substituída; metila, metoximetila, trifluorometila ou etila às vezes é preferida. Em certas modalidades, cada um dentre R6, R8, R9, R10 e R11 é H, e em algumas modalidades R9 é empregado junto com R8 para formar uma ligação, ou R10 é empregado junto com R11 para formar uma ligação.
Em algumas das modalidades acima descritas dos compostos
de fórmula (1a) ou (1b), R2 e R3 empregados juntos formam uma ligação, assim os carbonos nos quais eles aparecem nas fórmulas, são conectados por uma ligação dupla.
Em algumas das modalidades precedentes, R4 e R5 são cada qual H; ou R4 e R5 empregados juntos formam =O ou =S.
Em algumas das modalidades precedentes, Y é -O- ou -N(R24)-.
Em algumas das modalidades precedentes, X é uma ligação, e em outros X é CH2.
W nas modalidades precedentes é um dirradical, que pode ser 20 um alquileno, cicloalquileno, arileno, dirradical de aralquila ou um dirradical de (alquil)arilalquila ou um dirradical de (alquil)heteroarilalquila. Em algumas modalidades, W é um alquileno da fórmula (CH2), onde té 1-6 e frequentemente té 1-4. W, ou quaisquer de suas partes, pode ser substituído com os substituintes que são tipicamente adequados para um grupo alquila ou arila. 25 Em algumas modalidades, R1 é definido em termos de W e p,
onde p é um número inteiro de 0-6; em algumas modalidades preferidas, p é
1.
Em algumas das modalidades precedentes, R1 é H ou alquila, inclusive C1-C6 alquila opcionalmente substituída. Em outras modalidades, R1 é um grupo acila, inclusive C(=0)R20 ou COOR20, onde R20 é como definido acima. Exemplos específicos de R20 nestas modalidades incluem metiIa1 etila, terc-butila, fenila e benzila. Em outras modalidades, R1 é OH. Em outras modalidades, R1 é SO2R', onde R’ é C1-C6 alquila.
Em algumas das modalidades precedentes, R6 e R7 são ambos H. Em outras, R6 e R7 empregados juntos formam uma ligação, assim a Iigação que conecta os carbonos nos quais R6 e R7 são descritos é uma ligação dupla.
A cada ocorrência, R20 é independentemente selecionado como descrito acima. Em algumas das modalidades precedentes, cada R20 que está presente é independentemente H ou C1-C6 alquila opcionalmente subs
tituída. Onde dois R20 ocorre no mesmo átomo ou em átomos adjacentes, eles podem ciclizar para formar um anel opcionalmente substituído que tem
4-8 membros de anel como descrito acima, e em algumas das modalidades precedentes, dois R20 no mesmo átomo ciclizam para formar um anel de 5 ou 6 membros tendo até dois heteroátomos selecionados a partir de N1 O, S
e P como membros de anel. Em algumas modalidades, pelo menos um R20 é -[C(R)2]q-R21, e/ou cada R é H, e/ou q é 0-2.
Nas fórmulas (1a) e (1b) e (6a) e (11b), -T1-T2-T3- é fundido em um anel de ciclo-hexano para formar um grupo heteroaromático fundido como descrito acima. Nas modalidades precedentes, -T1-T2-T3- às vezes re
presenta CR23-NR24-N ou CR23-N-NR24 ou CR23-O-N ou CR23-N-O. Em outras destas modalidades, -T1-T2-T3- representa N-O-CR23 ou N-NR24-CR23 ou NR24-N-CR23. R24 em tais modalidades pode ser H ou Ci-Ce alquila opcionalmente substituída ou C(O)R20, CO2R20, CON(R20)2 ou SO2R20; nestas modalidades, R20 pode ser H ou C-1-C6 alquila ou aralquila, tal como benzila.
Em outras modalidades de fórmulas (1a) e (1b) e (6a) e (11b), -T1-T2-T3- é
5-CR23-N- ou -O-CR23-N-. R23 em todas as modalidades precedentes, pode ser H, haleto ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída, inclusive CF3. Frequentemente nestas modalidades, R24 é H ou C1-C6 alquila ou -S02-[C1-C6 alquila].
Em algumas modalidades, o composto de fórmula (1a) é repre
sentado pela fórmula (6a): ou um tautômero, derivado saturado ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
em que;
R1 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hidroxila, 5 aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -SR20, -OR20, -C(O)R20, CO2R201 -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R20, -S(O)2R20, S(O)2N(R20)(R20)1 -[(W)-C(O)JpR201 -[(W)-C(O)OJpR201 -[(W)-OC(O)JpR20, [(W)-SO2JpR201 -[(W)-N(R20)SO2JpR20, -[(W)-C(O)N(R20)JpR20, -[(W)-OJpR20, [(W)-N(R20)JpR20 ou -[(W)-SJpR20;
cada um dentre R4 e R5 é independentemente H, alquila, alque
nila, alquinila, arila, cicloalquila, nitrila, aralquila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, heteroarila ou heteroaralquila; ou R4 e R5 empregados juntos formam =O ou =S;
R20 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, al
quenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou -[C(R)2Jq-R21; ou quaisquer duas ocorrências de R20 podem ser empregadas juntas para formar um anel opcionalmente substituído com 4-8 membros que contém 0-3 heteroátomos selecionados a partir de N,
O, S e P;
R21 é independentemente para cada ocorrência H, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila; alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, acilamino, amido ou um grupo contendo carbonila;
R22 é independentemente para cada ocorrência H1 haleto, éster,
amida ou nitrila; R23 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, =O, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)1 -C(O)R20, -CO2R201 -OC(O)R201 -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R201 5 N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jq-R21;
R24 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)1 -C(O)R201 CO2R201 -OC(O)R201 -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R201
N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R201 -S(O)2R201 -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jq-R21;
p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
q é O1 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
Ré independentemente para cada ocorrência H, alquila, alque
nila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
-T1-T2-T3- é Y-B-A, B-Y-A ou A-B-Y;
cada um dentre A e B é independentemente N, S ou C(R23);
W é um dirradical;
X é uma ligação ou -C(R22)2-;
Y é -O-, -S- ou -N(R24)-; e
cada alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, seja só ou parte de outro grupo, é opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (6a), X é
uma ligação, e em outros X é CH2.
Em algumas das modalidades precedentes dos compostos de fórmula (6a), Y é -O-, e em outras tais modalidades Y é -N(R24)-. Em tais modalidades, R24 é como definido acima, e em algumas modalidades R24 é H1 C1-C6 alquila ou COOR20 ou SO2R201 onde R20 é C1-C6 alquila ou aril(C1-C6)alquila, e em que cada alquila ou arila é opcionalmente substituída. Em tais modalidades dos compostos de fórmula (6a), R1 é como definido acima. Em algumas das modalidades precedentes, R1 é H, C1-C6 alquila, COOR20 ou SO2R201 onde R20 é C1-C6 alquila ou aril-(C1-C6)alquila, e em que cada alquila ou arila é opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, p é 1.
Em outras modalidades, o composto de fórmula (1b) é um composto de fórmula (11b):
Ilb
ou um tautômero, derivado saturado ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos;
em que;
R1 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hidroxila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -SR20, -OR20, -C(O)R20, CO2R20, -OC(O)R201 -C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R201 -S(O)2R201 S(O)2N(R20)(R20)1 -[(W)-C(0)]pR20, -[(W)-C(0)0]pR20, -[(W)-0C(0)]pR20, 15 [(W)-SO2JpR20, -[(W)-N(R20)SO2IpR20, -[(W)-C(O)N(R20)JpR20, -[(W)-OJpR20, [(W)-N(R20)JpR20 ou -[(W)-SJpR20;
cada um dentre R4 e R5 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, nitrila, aralquila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, heteroarila ou heteroaralquila; ou R4 e R5 empregados juntos formam =O ou =S;
R20 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou -[C(R)2Jq-R21; ou quaisquer duas ocorrências de R20 podem ser empregadas juntas para formar um anel opcionalmente substituído com 4-8 membros que contém 0-3 heteroátomos selecionados a partir de N1 O, S e P;
R21 é independentemente para cada ocorrência H1 cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila; alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, acilamino, amido ou um grupo contendo carbonila;
R22 é independentemente para cada ocorrência H, haleto, éster, amida ou nitrila;
R23 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, al10 quenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, =O1 -SR20, -OR20, -N(R20)(R2q), -C(O)R20, -CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R20, N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R201 -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jq-R21;
R24 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, al
quenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)1 -C(O)R201 CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R201 N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R201 -S(O)2R201 -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jq-R21;
p é O1 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
q é O1 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
R é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroarilalquila;
-T1-T2-T3- é Y-B-A, B-Y-A ou A-B-Y;
cada qual dentre A e B é independentemente N, S ou C(R23);
W é um dirradical;
X é uma ligação ou -C(R22)2-;
Y é -O-, -S- ou -N(R24)-; e cada alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloal
quila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, seja só ou parte de outro grupo, é opcionalmente substituída. Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (11b), X é uma ligação, e em outros X é CH2.
Em algumas das modalidades precedentes dos compostos de fórmula (11b), Y é -O-, e em outras tais modalidades Y é -N(R24)-. Em tais modalidades, R24 é como definido acima, e em algumas modalidades R24 é
H, C1-C6 alquila ou COOR20 ou SO2R20, onde R20 é C1-C6 alquila ou aril(C1-C6)alquila, e em que cada alquila ou arila é opcionalmente substituída.
Em tais modalidades dos compostos de fórmula (11b), R1 é como definido acima. Em algumas das modalidades precedentes, R1 é H, C1- C6 alquila, COOR20 ou SO2R20, onde R20 é C1-C6 alquila ou aril-(C1- C6)alquila, e em que cada alquila ou arila é opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, p é 1.
Em certas modalidades, o composto de fórmula (1a) ou (1b) é selecionado a partir dos seguintes compostos e seus tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis: Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem os sais não-tóxicos convencionais ou sais de amônio quaternário dos compostos, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos. Por exemplo, tais sais não-tóxicos convencionais 5 incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicíclico, sulfanílico, 10 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isotiônico, e similares.
Em outros casos, os compostos da presente invenção podem conter um ou mais grupos funcionais ácidos, desse modo, são capazes de formar sais farmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamente 15 aceitáveis. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" nestes exemplos refere-se aos sais de adição de base inorgânica e orgânica relativamente não-tóxicos de compostos da presente invenção. Estes sais podem igualmente ser preparados in situ no veículo de administração ou o processo de fabricação de forma de dosagem ou separadamente reagindo-se o composto 20 purificado em sua forma de ácido livre com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmacêuticamente aceitável, com amônia ou com uma amina primária, secundária ou terciária orgânico farmaceuticamente aceitável. Sais alcalino-terrosos ou de álcali representativos incluem os sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio e similares. Aminas orgânicas representativas úteis para a 5 formação de sais de adição de base incluem etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina e similares. (Vide, por exemplo, Berge, e outros, supra)
Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da fórmula (1a) ou (1b), 10 como descrito em quaisquer das modalidades anteriores ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, misturados com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o composto na composição farmacêutica é um composto da fórmula (6a) ou (11b), de acordo com quaisquer das modalidades anteriores.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar uma
condição mediada pela série de reação de Hedgehog, incluindo administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um composto descrito aqui. A invenção da mesma forma fornece um método de antagonizar a série de reação de Hedgehog em um indivíduo, incluindo administrar ao indivíduo uma 20 quantidade eficaz de um composto descrito aqui. A invenção da mesma forma fornece um método de tratar câncer em um indivíduo, incluindo administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui. Tais cânceres incluem cânceres do sistema nervoso central e cânceres do trato gastrointestinal. A invenção também fornece um método 25 de inibir ativação de uma série de reação de Hedgehog em um paciente diagnosticado com um distúrbio hiperproliferativo, incluindo administrar ao paciente um composto descrito aqui em uma quantidade suficiente para reduzir a ativação da série de reação de Hedgehog em uma célula do paciente.
A invenção também fornece compostos de fórmula (1a), (1b), (6a) e/ou (11b) e composições farmacêuticas dos mesmos para uso na terapia. Também fornece compostos da fórmula (1a), (1b), (6a) e/ou (11b) para uso na fabricação de um medicamento. Também fornece compostos da fórmula (1a), (1b), (6a) e/ou (11b) para uso em fabricação de um medicamento para tratar distúrbios mediados pela série de reação de Hedgehog, incluindo cânceres como descrito aqui.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar um 5 indivíduo afligido por atividade excessiva de uma série de reação de Hedgehog, que compreende administrar ao indivíduo pelo menos um composto da fórmula (1a) ou (1b), como descrito em quaisquer das modalidades anteriores ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto na com10 posição farmacêutica é um composto da fórmula (6a) ou (11b), de acordo com quaisquer das modalidades anteriores. Em algumas modalidades, o indivíduo é um indivíduo diagnosticado com um distúrbio hiperproliferativo, e em algumas modalidades, o distúrbio hiperproliferativo é câncer.
Síntese de Compostos de Alcalóide Esteroidal Os derivados de alcalóide esteroidal descritos acima podem ser
preparados diretamente a partir de alcalóides esteroidais de ocorrência natural ou análogos sintéticos dos mesmos. Em certos exemplos, os materiais de partida de alcalóide esteroidal podem ser ciclopamina ou jervina. Estes alcalóides esteroidais podem ser comprados comercialmente ou extraídos de 20 Veratrum californicum. Para conveniência, os anéis dos compostos da invenção que são análogos àqueles de ciclopamina serão às vezes descritos por analogia aos anéis de ciclopamina, para os quais os anéis são identificados como anéis A-F:
Os compostos descritos acima podem ser sintetizados em qualquer número de maneiras, usando combinações de métodos que são bemconhecidos na técnica. Em certos exemplos, os compostos são sintetizados condensando-se derivados de 1-ceto-3-ais a partir de compostos esteroidais tais como ciclopamina com vários nucleófilos bifuncionais, tais como hidrazinas substituídas e não-substituídas, A/-hidroxilaminas ou /V-mercaptoaminas. 1-Ceto-3-(N-cloro)-iminas podem ser condensadas com hidrazinas nãosubstituídas, /V-hidro-aminas ou A/-mercaptoaminas para acessar uma ampla 5 variedade de heterociclos de 5 membros. [3+2] Cicloadições em compostos tendo uma ligação dupla no anel A, por exemplo, podem ser usadas para acessar pirrolidinas, isoxazolidinas, 1,2,3-triazinas, e derivados insaturados das mesmas. Alfa halo cetonas podem ser condensadas com tioamidas primárias para acessar tioazóis.
Em certos exemplos, os compostos da presente invenção po
dem conter um anel D de seis ou sete membros. Brevemente, como ilustrado pelo exemplo no Esquema A, os análogos de anel D de sete membros podem ser acessados por ciclopropanação do anel D de um alcalóide esteroidal adequado seguido por tratamento do produto de ciclopropanato resul
tante com um ácido de Lewis ou Bronsted para catalisar uma recombinação de expansão de anel para produzir os análogos de anel D de sete membros. Esquema A. Formação exemplar de um anel D de 7 membros.
Esta expansão de anel do anel D pode ser realizada antes ou 20 depois de outras modificações à estrutura, tais como modificações de anéis A e B ou adição de outros anéis fundidos como descrito aqui. Estes análogos expandidos de anel podem ser também funcionalizados usando uma variedade de reações de funcionalização conhecidas na técnica. Exemplos representativos incluem reações de acoplamento de paládio a haletos de 25 alquenila ou haletos de arila, oxidações, reduções, reações com nucleófilos, reações com eletrófilos, reações pericíclicas, instalação de grupos de proteção, remoção de grupos de proteção, e similares. Composições farmacêuticas
Os compostos descritos aqui ou sais dos mesmos podem ser formulados em composição adequada para administração, usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (aditivos) e/ou diluentes. As 5 composições farmacêuticas podem ser especialmente formuladas para administração em forma sólida ou líquida, incluindo aquelas adaptadas para o seguinte: (1) administração oral, por exemplo, purgantes (suspensões ou soluções aquosas ou não-aquosas), comprimidos, por exemplo, aqueles direcionados para absorção bucal, sublingual, e sistêmica, cápsulas, bolos, 10 pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parenteral, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa ou epidural como, por exemplo, uma suspensão ou solução estéril, ou formulação de liberação prolongada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, unguento, ou um emplastro de liberação controlada ou spray aplicado à pele; 15 (4) intravaginalmente ou intrarretalmente, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) sublingualmente; (6) ocularmente; (7) transdermicamente; (8) pulmonarmente, ou (9) nasalmente.
Exemplos de veículos aquosos e não-aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas incluem água, um 20 tampão aquoso tal como PBS, etanol, polióis (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óIeos vegetais, tais como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. Fluidez própria pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do 25 tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.
Estas composições podem da mesma forma conter adjuvantes tais como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes dispersantes, lubrificantes, e/ou antioxidantes. Prevenção da ação de 30 micro-organismos nos compostos descritos aqui pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Pode da mesma forma ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que atrasam absorção tais como monoestearato de alumínio e gelatina.
Métodos de preparar estas formulações ou composições inclu
em a etapa de trazer em associação um composto com o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes adicionais. Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente trazendo-se em associação um composto com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e em seguida, se necessário, moldando-se o produto.
Quando os compostos descritos aqui são administrados como produtos farmacêuticos, aos seres humanos e animais, eles podem ser determinados por si próprios ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, cerca de 0,1 a 99% ou cerca de 10 a 50% ou cerca de 10 a 15 40% ou cerca de 10 a 30% ou cerca de 10 a 20% ou cerca de 10 a 15% de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Níveis de dosagem real dos ingredientes ativos nas composições farmacêuticas podem ser variados para obter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para obter a resposta terapêutica desejada para um paciente particular, composição, e modo de administração, sem ser tóxico ao paciente.
O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto particular empregado ou o és25 ter, sal ou amida dos mesmos, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção ou metabolismo do composto particular empregado, a taxa e extensão de absorção, a duração do tratamento, outros fármacos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o composto particular empregado, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral e história 30 médica anterior do paciente a ser tratado, e fatores semelhantes bemconhecidos nas técnicas médicas. Em geral, uma dose diária adequada de um composto descrito aqui será aquela quantidade do composto que é a dose mais inferior eficaz para produzir um efeito terapêutico. Uma tal dose eficaz geralmente dependerá dos fatores descritos acima. Geralmente, doses orais, intravenosas e 5 subcutâneas dos compostos para um paciente, quando usadas para os efeitos indicados, variarão de cerca de 0,0001 a cerca de 200 mg ou cerca de 0,001 a cerca de 100 mg ou cerca de 0,01 a cerca de 100 mg ou cerca de 0,1 a cerca de 100 mg por ou cerca de 1 a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporal por dia.
Os compostos podem ser administrados diariamente, a cada
dois dias, três vezes por semana, duas vezes por semana, semanalmente ou bi-semanalmente. O horário de dosagem pode incluir um "feriado de fármaco," isto é, o fármaco pode ser administrado durante duas semanas, uma semana ou três semanas, uma semana ou quatro semanas, uma semana, 15 etc. ou continuamente, sem um feriado de fármaco. Os compostos podem ser administrados oralmente, intravenosamente, intraperitonealmente, topicamente, transdermicamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intranasalmente, sublingualmente ou por qualquer outra via.
O indivíduo que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular seres humanos, e outros mamíferos tais como eqüinos, gados, suínos e ovelhas; e aves domésticas e animal doméstico em geral.
Métodos de Tratamento
Sinalização de Hedgehog é essencial em muitos estágios de desenvolvimento, especialmente na formação de simetria de esquerdadireita. Perda ou redução de sinalização de Hedgehog leva a déficits de desenvolvimento múltiplos e malformações, um dos mais notáveis do qual é ciclopia.
Muitos tumores e condições proliferativas foram mostrados depender da série de reação de Hedgehog. O crescimento de tais células e sobrevivência pode ser afetado por tratamento com os compostos descritos aqui. Recentemente, foi relatado que mutações de série de reação de Hedgehog de ativação ocorrem em carcinoma de células basais esporádico (Xie e outros (1998) Nature 391: 90-2) e tumores neuroectodérmicos primitivos do sistema nervoso central (Reifenberger e outros (1998) Cancer Res 58: 1798-803). Ativação descontrolada da série de reação de Hedgehog foi da 5 mesma forma mostrada em numerosos tipos de câncer tais como cânceres do trato Gl incluindo câncer pancreático, esofágico, gástrico (Berman e outros (2003) Nature 425: 846-51, Thayer e outros (2003) Nature 425: 851 - 56) câncer pulmonar (Watkins e outros (2003) Nature 422: 313-317, câncer da próstata (Karhadkar e outros (2004) Nature 431: 707 - 12, Sheng e outros 10 (2004) Molecular Cancer 3: 29-42, Fan e outros. (2004) Endocrinoloqy 145: 3961-70), câncer de mama (Kubo e outros (2004) Cancer Research 64: 6071-74, Lewis e outros (2004) Journal of Mammarv Gland Bioloqy and Neoplasia 2: 165-181) e câncer hepatocelular (Sicklick e outros (2005) ASCO conference, Mohini e outros (2005) AACR conference).
Por exemplo, a inibição da molécula pequena da série de rea
ção de Hedgehog foi mostrada inibir o crescimento de carcinoma de células basais (Williams, e outros, 2003 PNAS 100: 4616-21), meduloblastoma (Berman e outros, 2002 Science 297: 1559-61), câncer pancreático (Berman e outros, 2003 Nature 425: 846-51), cânceres gastrointestinais (Berman e ou20 tros, 2003 Nature 425: 846-51, pedido PCT publicado WO 05/013800), câncer esofágico (Berman e outros, 2003 Nature 425: 846-51), câncer pulmonar (Watkins e outros, 2003. Nature 422: 313-7), e câncer da próstata (Karhadkar e outros, 2004. Nature 431: 707-12). Desta maneira, os compostos e composições descritos aqui são úteis para tratamento de meduloblastoma e 25 cânceres pancreáticos, câncer gastrointestinal, câncer pulmonar e câncer da próstata.
Além disso, foi mostrado que muitos tipos de câncer têm ativação descontrolada da série de reação de Hedgehog, por exemplo, câncer de mama (Kubo e outros, 2004. Cancer Research 64: 6071-4), câncer heptace30 Iular (Patil e outros, 2005. 96a Annual AACR conference, abstract #2942 Sicklick e outros, 2005. ASCO annual meeting, abstract #9610), malignidades hematológicas (Watkins e Matsui, resultados não publicados), carcinoma basal (Bale & Yu1 2001. Human Molec. Genet. 10: 757-762 Xie e outros, 1998 Nature 391: 90-92), meduloblastoma (Pietsch e outros, 1997. Cancer Res. 57: 2085-88), e câncer gástrico (Ma e outros, 2005 Carcinogenesis 19 de maio de 2005 (Epub)). Além disso, investigadores constataram que a ini5 bição da molécula pequena da série de reação de Hedgehog foi mostrada melhorar os sintomas de psoríase (Tas, e outros, 2004 Dermatology 209: 126-131). Como mostrado nos Exemplos, os compostos descritos aqui mostraram modular a série de reação de Hedgehog, e compostos selecionados mostraram inibir crescimento de tumor. É portanto acreditado que estes 10 compostos podem ser úteis para tratar uma variedade de distúrbios hiperproliferativos, tais como vários cânceres.
Distúrbios proliferativos que podem ser tratados usando os métodos descritos aqui incluem: câncer pulmonar (incluindo câncer pulmonar de célula pequena e câncer pulmonar de célula não-pequena), outros cânce15 res do sistema pulmonar, meduloblastoma e outros cânceres do cérebro, câncer pancreático, carcinoma de células basais, câncer de mama, câncer de próstata e outros cânceres genitourinário, tumor estromal gastrointestinal (GIST) e outros cânceres do trato gastrointestinal, câncer de cólon, câncer colorretal, câncer ovariano, cânceres do sistema hematopoiético (incluindo 20 mieloma múltiplo, leucemia Iinfocitica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfocítica crônica, Iinfoma de Hodgkin, e Iinfoma de não-Hodgkin, e síndrome mielodisplásica), policitemia Vera, macroglobulinemia de Waldenstrom1 doença da cadeia pesada, sarcomas de tecido macio, tais como fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, con25 drossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, endoteliossarcoma, Iinfangiossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de células basais, melanoma, e outros cânceres de pele, adenocarcinoma, carcinoma da glândula sudorípara, carcino30 ma da glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, estadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal, hepatoma, carcinoma do tubo biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms1 câncer cervical, câncer uterino, câncer testicular, carcinoma de bexiga, e outros cânceres genitourinários, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, 5 oligodendroglioma, meningioma, neuroblastoma, retinoblastoma, câncer endometrial, Iinfoma folicular, Iinfoma de célula B grande difuso, Iinfoma de célula de manto, carcinoma hepatocelular, câncer da tireoide, câncer gástrico, câncer esofágico, câncer da cabeça e pescoço, cânceres de célula pequena, trombocitemia essencial, metaplasia mieloide agiogênica, síndrome hipereo10 sinofílica, mastocitose sistêmica, hipereosinofilia familiar, leucemia eosinofílica crônica, câncer da tireoide, cânceres neuroendócrinos, e tumores carcinoides. Distúrbios adicionais incluem síndrome de Gorlin e psoríase
O indivíduo que recebe este tratamento é qualquer animal em necessidade, incluindo primatas, em particular seres humanos, e outros mamíferos tais como eqüinos, gados, suínos e ovelhas; e aves domésticas e animais de estimação em geral.
Os inibidores de Hedgehog descritos aqui podem ser combinados com outros tratamentos de câncer. Por exemplo, eles podem ser combinados com tratamentos cirúrgicos; radiação; bioterapêuticos (tais como interferons, citoquinas -- por exemplo, Interferon a, Interferon γ, e fator de necrose de tumor, fatores de crescimento hematopoiéticos, soroterapia monoclonal, vacinas e imunoestimulantes); anticorpos (por exemplo, Avastina, Erbitux, Rituxan, e Bexxar); terapia endócrina (incluindo hormônios de peptídeo, corticosteroides, estrogênios, androgênios e inibidores de aromatase); antiestrogênios (por exemplo, Tamoxifeno, Raloxifeno, e Megestrol); agonistas de LHRH (por exemplo, gosserrelina e acetato de Leuprolida); antiandrogênios (por exemplo, flutamida e Bicalutamida); terapia de gene; transplante de medula óssea; terapias fotodinâmicas (por exemplo, vertoporfina (BPD-MA), Ftalocianina, fotossensibilizador Pc4, e Desmetóxi-hipocrelina A (2BA-2 DMHA)); e quimioterapêuticos.
Exemplos de quimioterapêuticos incluem gencitabina, metotrexato, taxol, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeos, prednisolona, dexametasona, citarbina, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, asparaginase, vimblastina, vincristina, e 5 vinorelbina. Agentes adicionais incluem mostardas de nitrogênio (por exemplo, ciclofosfamida, Ifosfamida, Trofosfamida, Clorambucila, Estramustina, e Melfalana), nitrosoureias (por exemplo, carmustina (BCNU) e Lomustina (CCNU)), alquilsulfonatos (por exemplo, bussulfano e Treossulfano), triazenos (por exemplo, Dacarbazina e Temozolomida), compostos contendo pla10 tina (por exemplo, Cisplatina, Carboplatina, e oxaliplatina), alcalóides de vinca (por exemplo, vincristina, vimblastina, Vindesina, e Vinorelbina), taxoides (por exemplo, paclitaxel e Docetaxol), epipodofilinas (por exemplo, etoposídeo, Teniposídeo, Topotecano, 9-Aminocamptotecina, Camptoirinotecano, Crisnatol, Mitomicina C, e Mitomicina C), antimetabolitos, inibidores de DH15 FR (por exemplo, metotrexato e Trimetrexato), inibidores de IMP desidrogenase (por exemplo, ácido micofenólico, Tiazofurina, Ribavirina, e EICAR), Inibidores de ribonucleotídeo redutase (por exemplo, hidroxiureia e Deferoxamina), análogos de uracila (por exemplo, Fluorouracila, Floxuridina, Doxifluridina, Ratitrexede, e Capecitabina), análogos de citosina (por exemplo, 20 citarabina (ara C), Citosina arabinosídeo, e Fludarabina), análogos de purina (por exemplo, mercaptopurina e Tioguanina), análogos de Vitamina D3 (por exemplo, EB 1089, CB 1093, e KH 1060), inibidores de isoprenilação (por exemplo, Lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (por exemplo, íon de 1- metil-4- fenilpiridínio), inibidores do ciclo celular (por exemplo, estaurospori25 na), actinomicinas (por exemplo, Actinomicina D e Dactinomicina), bleomicinas (por exemplo, bleomicina A2, Bleomicina B2, e Peplomicina), antraciclinas (por exemplo, daunorrubicina, Doxorrubicina (adriamicina), Idarrubicina, Epirrubicina, Pirarrubicina, Zorrubicina, e Mitoxantrona), inibidores de MDR (por exemplo, verapamil), inibidores de Ca2+ ATPase (por exemplo, tapsigar30 gina), imatinib, talidomida, lenalidomida, erlotinib, gefitinib, sorafenib, e sunitinib, e inibidores de proteassoma, incluindo bortezomib.
Quando os inibidores de Hedgehog descritos aqui são administrados em combinação com outros tratamentos, tais como terapêuticas adicionais ou com radiação ou cirurgia, as doses de cada agente ou terapia na maioria dos exemplos serão mais inferiores do que a dose correspondente para terapia de agente único. Da mesma forma, em geral os inibidores de Hedgehog descritos aqui e o segundo agente terapêutico não têm que ser administrados na mesma composição farmacêutica, e podem, por causa das características físicas e químicas diferentes, ser administrados por vias diferentes. Por exemplo, um composto pode ser administrado oralmente, enquanto o segundo terapêutico é administrado intravenosamente. A determinação do modo de administração e a prudência de administração onde possível, na mesma composição farmacêutica, está bem dentro do conhecimento do clínico versado. A administração inicial pode ser feita de acordo com protocolos estabelecidos conhecidos na técnica, e em seguida, com base nos efeitos observados, a dosagem, modos de administração e tempos de administração podem ser modificados pelo clínico versado.
O inibidor de Hedgehog e o segundo agente terapêutico e/ou radiação podem ser administrados simultaneamente (por exemplo, simultaneamente, essencialmente simultaneamente ou com o mesmo protocolo de tratamento) ou seqüencialmente (isto é, um seguido pelo outro, com um in20 tervalo de tempo opcional entre), dependendo da natureza da doença proliferativa, a condição do paciente, e a escolha real do segundo agente terapêutico e/ou radiação a ser administrado.
Se o inibidor de Hedgehog, e o segundo agente terapêutico e/ou radiação não são administrados simultaneamente ou essencialmente simul25 taneamente, em seguida a ordem ideal de administração pode ser diferente para condições diferentes. Desse modo, em certas situações o inibidor de Hedgehog pode ser administrado primeiro seguido pela administração do segundo agente terapêutico e/ou radiação; e em outras situações o segundo agente terapêutico e/ou radiação pode ser administrado primeiro seguido 30 pela administração de um inibidor de Hedgehog. Esta administração alternada pode ser repetida durante um único protocolo de tratamento. A determinação da ordem de administração, e o número de repetições de administração de cada agente terapêutico durante um protocolo de tratamento, está bem dentro do conhecimento do médico versado depois da avaliação da doença a ser tratada e a condição do paciente. Por exemplo, o segundo agente terapêutico e/ou radiação pode ser administrado primeiro, especialmente se 5 é um agente citotóxico, e em seguida o tratamento continuou com a administração de um inibidor de Hedgehog seguido, onde determinado vantajoso, pela administração do segundo agente terapêutico e/ou radiação, e assim por diante até que o protocolo de tratamento fosse concluído.
Exemplificacão
A invenção a ser agora geralmente descrita, será mais facilmen
te entendida por referência aos seguintes exemplos, que são incluídos somente para propósitos de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção e não são pretendidos limitar a invenção.
Exemplo 1
Etapa A
Ciclopamina 2 (5,02 g, 12,2 mmols, 1,0 eq) foi dissolvida em piridina anidra (25 mL). DMAP (300 mg, 2,44 mmols, 0,2 eq.) e trietilamina (5,5 mL, 39,1 mmols, 3,2 eq) foram adicionados, seguido por BtO-Cbz (10,5 g, 39,1 mmols, 3,2 eq) e a mistura foi aquecida a 40°C durante 2 horas. A 20 mistura foi resfriada em temperatura ambiente, tratada com 30 mL de água, aquecida para adquirir uma solução homogênea e permitida resfriar em temperatura ambiente. O precipitado branco que formou-se foi coletado por filtração, a massa filtrada foi lavada com porções de água (3 X 50 mL), e secada em ar para proporcionar 9,53 g de material bruto que foi cristalizado a partir de tolueno/heptanos (1:9, 70 mL) para produzir 6,75 g do produto desejado.
Etapa B
Em uma solução de dietil zinco (572 mg, 482 μί, 4,63 mmols, 3 eq) em DCM (5,0 mL) a -20°C foi adicionada uma solução de ácido bis-(2,6- Dimetilfenil)fosfórico (1,42 g, 4,63 mmols, 3 eq) em DCM (15 mL) mantendo a temperatura de reação abaixo de -8°C. A solução foi envelhecida durante minutos a 0°C, di-iodometano puro (1,24 g, 374 μί, 3 eq) foi adicionado, a mistura foi envelhecida durante 15 minutos a 0°C antes de adicionar uma solução de (Bis-CBz-ciclopamina, 1,05 g, 1,54 mmol, 1,0 eq), em DCM (10 mL). O banho de resfriamento foi substituído por um banho de água em temperatura ambiente e mantido em temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura foi resfriada a -76°C com um banho de gelo seco - acetona e tratada gota a gota com solução de DCM de ácido metanossulfônico (0,6 mL 50% de solução de v/v 4,63 mmols, 3,0 eq) mantendo a temperatura de reação abaixo de -74°C. A mistura foi envelhecida durante 15-20 minutos e resfriada bruscamente gota a gota com morfolina (2,69 g, 2,70 mL, 20 eq) mantendo a temperatura de reação abaixo de -65°C. O banho de resfriamento foi removido, a mistura de reação foi agitada durante 16-18 horas, o precipitado branco foi filtrado, e o filtrado foi sucessivamente lavado com 2,0 M de HCI (2 x 20 mL), bicarbonato de sódio saturado (2 x 20 mL), água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). Foi secado em sulfato de magnésio, concentrado em vácuo até a secura e o bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílicagel (hexanos/EtOAc 17:3-4: 1) para proporcionar 924 mg (1,33 mmol, 86%) do produto desejado. Etapa C
Em uma solução do composto 4 (4,05 g, 5,83 mmols, 1 eq) em uma solução de EtOAc:tolueno (2:1, 60 mL) foram adicionados 20% de hidróxido de paládio em carbono (823 mg, 0,583 mmol, 0,1 eq.). O frasco foi evacuado e carregado com hidrogênio três vezes. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 1 hora. Etilenodiamina puro (0,38 mL) foi adicionado, a mistura foi agitada durante 1 hora, e o catalisador foi filtrado. A massa filtrada foi lavada duas vezes com EtOAc:tolueno (2:1, 12 mL). Os filtrados combinados foram lavados com uma solução aquosa a 2% de etilenodiamina (3 X 20 mL), secados em sulfato de sódio e concentrados em vácuo para produzir 2,46 g do composto 5 como um sólido cristalino branco. Etapa D
Um frasco de fundo redondo foi seqüencialmente carregado 15 com o álcool homo-alílico 14 (7,50 g, 17,6 mmols, 1 eq), terc-butóxido de alumínio (6,10 g, 24,8 mmols, 1,4 eq), tolueno anidro (115 mL), e 2-butanona (90 g, 1,24 mol, 7 eq). A suspensão foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio a 75°C durante 16 horas. A temperatura de reação foi em seguida permitida resfriar a 49°C. Solução de tartarato de sódio de potássio aquosa 20 20% (p/p) (226 g) foi adicionada à suspensão agitada. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 20% de sal de Rochelle aquoso (2 x 250 mL) e água (225 mL), em seguida secada em sulfato de sódio e filtrada. O resíduo foi enxaguado com tolueno (30 mL) e descartado. Os orgânicos combinados foram concentrados até a secura. Solventes de reação residuais foram removidos a partir do material concentrando-se a partir de 2- propanol (250 mL adicionados porção a porção) em uma massa de solução final de 44 g. Troca de solvente a partir de 2-propanol a η-heptano (275 mL 5 adicionados porção a porção) em uma massa de solução final de 41 g completamente precipitou o produto desejado. A suspensão foi diluída com ηheptano adicional (40 mL), agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e filtrada. O produto foi lavado com η-heptano (17 mL) e secado para proporcionar 5,4 g do produto desejado.
Etapa E
Um frasco de fundo redondo foi carregado com material de partida 6 (110 mg, 0,26 mmol, 1 eq) e 10% de paládio em carbono (106 mg). Os sólidos foram suspensos em piridina (4 mL). A suspensão foi colocada sob atmosfera de hidrogênio (1 atm) e a mistura foi agitada durante a noite em 15 temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado em vácuo. O material bruto foi purificado usando cromatografia rápida em sílica-gel foi purificado (MeOH/DCM 5:95) para proporcionar 93 mg do composto desejado.
Etapa F
Um frasco de fundo redondo foi carregado com composto 7
(4,23 g, 9,94 mmols, 1 eq) e THF (60 mL). Trietilamina (6,92 mL, 49,7 mmols, 5,0 eq) e cloroformiato de benzila (1,54 mL, 10,93 mmols, 1,1 eq) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura reacional foi dividida entre bicarbonato aquoso saturado (100 mL) e EtOAc (100 mL). As fases foram separadas e os orgânicos foram secados (Na2SO^ e concentrados até a secura. O material bruto foi purificado usando cromatografia rápida em sílica-gel (EtOAc/Hexanos 2:98 -» 14:86) para produzir 3,75 g de material.
Etapa G
Um frasco de fundo redondo seco foi carregado com KO/Bu (0,57 g, 5,1 mmols, 7 eq) e íBuOH (6 mL) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Composto 8 (0,3 g, 0,73 mmol, 1 eq) foi 10 adicionado e agitado durante 5 minutos. A suspensão branca tornou-se uma solução clara amarela. Formiato de etila (0,35 mL, 4,4 mmols, 6 eq) foi adicionado gota a gota, e a solução tornou-se ligeiramente opaca e produziu bolhas. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi em seguida repartida entre MTBE/1% de NaOH (2 x 20 mL). A 15 camada aquosa foi acidificada com HCI a 2 N até que o pH alcançou 5, em seguida extraída com clorofórmio (2X). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2S04, e concentradas até a secura para produzir 200 mg de espuma amarela pálida. Este material foi usado sem outra purificação na próxima etapa.
Etapa H
Cto
Uma solução de piridina (4 mL) do composto 9 (200 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq) aquecida a 110°C foi tratada com uma solução aquosa (1,2 mL) de hidroxilamina HCI (71 mg, 1,0 mmol, 3 eq). Depois de agitar durante 4 minutos, a mistura foi dividida entre água e DCM (30 mL cada). A camada orgânica foi lavada com HCI aquoso a 1M (30 mL) e em seguida salmoura (30 mL), secada em sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (10-40% de é5 ter/hexanos) para produzir o [3,2-c]-isoxazol como um sólido branco (87,0 mg).
O isoxazol de carbamato de produto foi dissolvido em EtOAc (7 mL) em um frasco com barra de agitação e septo de borracha. A solução foi pulverizada com nitrogênio, e 10% de Pd/C (úmido, Degussa tipo E101, Al10 drich, 25 mg) foram adicionados. Esta mistura foi pulverizada com nitrogênio e em seguida gás de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi em seguida pulverizada com nitrogênio, filtrada através de uma membrana de polietileno de 0,45 μιη e concentrada em um óleo claro. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (0,5% de hi15 dróxido amônio/2-» 10% de MeOH/DCM), e as frações puras foram concentradas para produzir um óleo que foi Iiofilizado a partir de 7% de água/fBuOH, para proporcionar o produto desejado como um pó branco (37 mg: [M+H] = 451,7 m/z).
Exemplo 2
10
Uma solução de etanol (4 mL) do composto 9 (100,0 mg, 0,17
mmol, 1,0 eq) foi tratada com hidrazina (16 mg, 0,34 mmol, 2,0 eq) e aquecida a 70°C durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (20 60% de éter/hexanos) para produzir o pirazol protegido como um sólido branco (72,0 mg).
O produto isoxazol de carbamato foi dissolvido em EtOAc (7 mL) em um frasco com barra de agitação e septo de borracha. A solução foi pul5 verizada com nitrogênio, e 10% de Pd/C (úmido, Degussa tipo E101, Aldrich, 25 mg) foram adicionados. Esta mistura foi pulverizada com nitrogênio e em seguida gás de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi em seguida pulverizada com nitrogênio, filtrada através de uma membrana de polietileno de 0,45 μιτι e concentrada em um óleo cla10 ro. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (0,5% de hidróxido de amônio/2 -> 10% de MeOH/DCM), e as frações puras foram concentradas para produzir um óleo que foi Iiofilizado a partir de 7% de água/ffiuOH, para proporcionar o produto desejado como um pó branco (37 mg: [M+H] = 450,6 m/z).
Exemplo 3
11
Composto 11 foi feito de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2, usando metil hidrazina no Iugarde hidrazina. ([M+H] = 464,7 m/z) Exemplo 4
Cbzi Uma solução de etanol (4 mL) do composto 9 (100,0 mg, 0,17 mmol, 1,0 eq) foi tratada com hidrazina (16 mg, 0,34 mmol, 2,0 eq) e aquecida a 70°C durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (20 -» 60% de éter/hexanos) para pro5 duzir o pirazol protegido como um sólido branco (72,0 mg).
O pirazol Cbz-protegido (200 mg, 0,34 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em piridina (4 mL) e tratado com cloreto de metanossulfonila (117 mg,
1,03 mmol, 3 eq) com agitação em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos a mistura foi dividida entre EtOAc (40 mL) e água (20 mL). A camada 10 orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), secada em sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (10 -> 20% de EtOAc/hexanos) para produzir um óleo claro (150 mg).
O pirazol de metanossulfonila foi dissolvido em EtOAc (15 mL) em um frasco com barra de agitação e septo de borracha. A solução foi pulverizada com nitrogênio, e 10% de Pd/C (úmido, Degussa tipo E101, Aldrich, 50 mg) foram adicionados. Esta mistura foi pulverizada com nitrogênio e em seguida gás de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi em seguida pulverizada com nitrogênio, filtrada através de uma membrana de polietileno de 0,45 μίτι e concentrada em um óleo claro. O óleo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (0,5% de hidróxido de amônio/2 10% de MeOH/DCM), e as frações puras foram concentradas para produzir um óleo que foi Iiofilizado a partir de 7% de águaItbutanol, proporcionando o produto desejado como um pó branco (78 mg: [M+H] = 528,8 m/z). Exemplo 5
Composto 10 (60 mg, 0,13 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em DCM (1 mL) com Mel (38 mg, 0,27 mmol, 2 eq) e agitado vigorosamente com carbonato de potássio (74 mg, 0,53 mmol, 4,0 eq) em temperatura ambiente.
Depois de agitar durante 1 hora, a mistura foi dividida entre DCM (20 mL) e água, e a camada aquosa foi extraída com uma segunda porção de DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas em sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (0,5% de hidró10 xido de amônio/1 ->· 6% de MeOH/DCM), e as frações puras foram concentradas para produzir um óleo que foi Iiofilizado a partir de 7% de águaItbutanol, proporcionando o produto desejado como um pó branco (18 mg: [M+H] = 464,6 m/z). Exemplo 6
Composto 10 (80,0 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq) foi dissolvido em DCM seco (2 mL) com di-isopropiletilamina (115 mg, 0,9 mmol, 5 eq) e tratado com cloreto de acetila (42 mg, 0,54 mmol, 3 eq). Depois de agitar durante 5 30 minutos em temperatura ambiente a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi restabelecido em 1: 1 THF/MeOH (5 mL) e tratado com hidróxido de amônio (0,5 mL) com agitação durante 1,5 hora. Esta mistura foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel (0,5% de hidróxido de amônio/1 -» 8% de MeOH/DCM) para produzir um 10 óleo claro que foi Iiofilizado a partir de 7% de água/f-butanol para proporcionar o produto desejado como um pó branco (14 mg: [M+H] = 492,5 m/z). Exemplo 7
Etapa A Um frasco de fundo redondo seco foi carregado com KOfBu (0,70 g, 6,3 mmols, 7 eq) e tBuOH (10 mL) e a solução foi agitada em rt, durante 10 min. Composto 8 (0,5 g, 0,89 mmol, 1 eq) foi adicionado e agitado durante 5 min. Trifluoroacetato de etila (0,64 ml, 5,4 mmols, 6 eq) foi adicio5 nado gota a gota, e a solução ficou ligeiramente opaca e produziu bolhas. A suspensão foi agitada em rt, durante 48 h. A mistura foi diluída com DCM (40 mL) e lavada com água (2 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4, e concentrada até a secura para produzir 550 mg de uma espuma laranja pálida. Este material foi usado na próxi10 ma etapa sem outra purificação.
Etapa B
Cte.
Uma solução de etanol (4 mL) do composto 16 (210 mg, 0,32 mmol, 1,0 eq) foi tratada com hidrazina (32 mg, 0,64 mmol, 2,0 eq) e aquecida a 80°C durante 1,5 h. A solução foi concentrada em vácuo e purificada por cromatografia rápida de sílica-gel (20 -» 55% de EtOAc/hexanos) para produzir o 3-trifluorometil pirazol como um sólido branco (95,0 mg).
O produto carbamato pirazol foi dissolvido em EtOAc (7 mL) em um frasco com barra de agitação e septo de borracha. A solução foi pulverizada com nitrogênio, e 10% de Pd/C (úmido, Degussa tipo E101, Aldrich, 25 20 mg) foram adicionados. Esta mistura foi pulverizada com nitrogênio e em seguida gás de hidrogênio e agitada em rt, durante 2 h. A mistura foi, em seguida, pulverizada com nitrogênio, filtrada através de uma membrana de polietileno de 0,45 μηι e concentrada em um óleo claro. O óleo foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (0,5% de hidróxido de amônio/-» 14% 25 de MeOH/DCM), e as frações puras foram concentradas para produzir um óleo que foi Iiofilizado a partir de 7% de água/f-butanol para proporcionar o produto desejado como um pó branco (42 mg: [M+H] = 518,8 m/z).
Exemplo 8 Etapa A
Um frasco de fundo redondo seco foi carregado com KOfBu (0,57 g, 5,1 mmols, 7 eq) e ffiuOH (6 mL) e a solução foi agitada em rt, durante 10 min. Composto 7 (0,3 g, 0,73 mmol, 1 eq) foi adicionado e agitado 5 durante 5 min. Formiato de etila (0,35 mL, 4,4 mmols, 6 eq) foi adicionado gota a gota, e a solução ficou ligeiramente opaca e produziu bolhas. A suspensão foi agitada em rt, durante 48 h. A mistura foi dividida entre MTBE/1% de NaOH (2 X 20 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCI a 2 N até que o pH fosse 5, em seguida extraída com clorofórmio (2X). As camadas 10 orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2SO4, e concentradas até a secura para produzir 200 mg de uma espuma amarela pálida. Este material foi usado sem outra purificação.
Etapa B
Um frasco de fundo redondo foi carregado com o composto 18 15 (195 mg, 0,44 mmol, 1 eq). O material foi dissolvido em EtOH (3 mL) e hidrazina (43 μί, 0,89 mmol, 2 eq) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida até o refluxo. Depois de 1 h, a solução foi resfriada em rt. Sólidos quebrados da solução, foram filtrados, lavados com heptano, e secados para proporcionar 19 mg do material desejado ([M+H] = 436,4 m/z). Exemplo 9
Etapa A
Um frasco de fundo redondo foi carregado com bis(trimetilsilil)amida de potássio (580 mg, 1,04 mmol, 1 eq) e foi dissolvido 5 em THF anidro (12 mL). A mistura de reação foi resfriada a -IA0C. A reação foi carregada com o composto 8 (310 mg, 1,55 mmol, 1,5 eq). A mistura foi agitada durante 0,5 h e clorotrietilsilano (234 mg, 1,55 mmol, 1,5 eq) em THF anidro (2 mL). A mistura de reação foi agitada durante 0,5 h e carregada com água (10 mL). A mistura de reação foi aquecida em rt, e extraída com 10 EtOAc. O orgânico foi separado, secado e concentrado até a secura. O resíduo foi purificado usando cromatografia rápida de sílica-gel (EtOAc/hexanos 2% -> 6%) para proporcionar o material desejado.
Etapa B
Um frasco de fundo redondo foi carregado com uma solução de 15 formaldeído aquosa a 37% (329 mg, 4,05 mmols, 5 eq) e diluída em THF (10 mL). A reação foi resfriada a -200°C carregada com uma solução de material de partida (546 mg, 0,810 mmol, 1 eq) em THF (2 mL) e fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M em THF (1,06 g, 4,05 mmols, 5 eq). A mistura foi agitada durante 0,5 n a -200°C e dividida entre salmoura e EtOAc. A camada orgânica foi separada, secada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia rápida de sílica-gel (EtOAc/hexanos 10% -» 20%) para proporcionar o material desejado.
Etapa C
Um frasco de fundo redondo foi carregado com o composto 21
(100 mg, 0,169 mmol, 1 eq) e dissolvido em DCM (5 mL). A reação foi resfriada a O0C e carregada com Periodinano de Dess-Martin (144 mg, 0,339 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada durante 0,5 h a 0°C. A mistura de reação foi dividida entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e 10 EtOAc. O orgânico foi separado, secado e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia rápida de sílica-gel (EtOAc/hexanos 5% -> 10%) para proporcionar o material desejado.
Etapa D
Um frasco de fundo redondo foi carregado com o composto 22 15 (50 mg, 0,085 mmol, 1 eq) e dissolvido em EtOH (3 mL). A reação foi carregada com hidrazina (27 mg, 0,851 mmol, 10 eq). A mistura foi aquecida a 80°C e agitada. Depois de 0,5 h, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia rápida de sílica-gel (EtOAc/hexanos 50%) para proporcionar o material desejado.
Etapa E Um frasco de fundo redondo foi carregado com o composto 23 (43 mg, 0,074 mmol, 1 eq) e 10% de paládio em carbono (8 mg). Os sólidos foram suspensos em EtOAc (3 ml_). A suspensão foi colocada sob atmosfera de hidrogênio e a mistura foi agitada durante 20 h em rt. A mistura de reação 5 foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia rápida de sílica-gel (MeOH/DCM 0% -» 5%) para proporcionar o material desejado. ([M+H] = 450,5 m/z).
Exemplo 10 Etapa A
30
Em uma solução do Composto 10 (72 mg, 0,16 mmol, 1 eq) em
clorofórmio (1,4 ml) em temperatura ambiente, foi adicionada piridina (215 mg, 2,72 mmols, 17 eq). A mistura resultante foi resfriada a O0C e tratada com peróxido de benzoíla (388 mg, 1,60 mmol, 10 eq). A mistura foi agitada durante 1,5 hora e permitida aquecer em temperatura ambiente. A mistura 15 de reação foi diluída com água (10 ml) e pH ajustado em 7-8 com bicarbonato de sódio saturado seguido por extração com clorofórmio (2x15 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e secadas em vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida (Diclorometano/Metanol 97:3). O Composto 30 - alvo foi obtido (26 mg, 0,046 20 mmol, -30% de rendimento).
Etapa B Uma solução do Composto 30 (26 mg, 0,046 mmol, 1 eq) em metanol (0,8 ml) em temperatura ambiente foi tratada com Hidróxido de Potássio a 2N (19mg, 0,342mmol, 7,5eq). A solução resultante foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10ml) e pH ajustado 5 em 6~7 com HCI a 1N seguido por extração com clorofórmio (3x1 Oml), as camadas orgânicas combinadas secadas em Na2SO4 e em vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (clorofórmio/metanol 90: 10). As frações desejadas foram congeladas e Iiofilizadas para produzir o Composto 31 como um pó branco (11 mg, 0,024mmol, -52% de rendimento).
Exemplo 11
Etapa A
Um frasco de fundo redondo foi carregado com o composto 33 (2,0 g, 3,40 mmols, 1 equiv.) e foi dissolvido em tolueno (25 mL). A reação foi carregada com DDQ (0,849 g, 3,74 mmols, 1,1 eq). A mistura foi agitada durante 0,5 h em rt. A mistura de reação foi em seguida concentrada em vácuo a 10% do volume original. O resíduo foi purificado usando cromatografia rápida de sílica-gel (hexanos/EtOAc 10% 20%) para proporcionar o material desejado 34.
Etapa B
Um frasco de fundo redondo foi carregado com 34 (123 mg,
0,21 mmol, 1 equiv.), DMF (3 mL) e MeOH (8,5 uL, 2,1 mmols, 10 equiv.). A esta solução foi adicionado dicromato de piridínio (424 mg, 1,2 mmol, 6 equiv.). A suspensão foi agitada durante 4 dias a 25°C. A mistura foi diluída com EtOAc e água. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, 10 enxaguada com EtOAc1 em seguida as camadas foram cortadas. A camada aquosa foi extraída com uma porção de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HCI a 1 N, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura. O material bruto (232 mg) foi dissolvido com CH2CI2, carregado em uma coluna de SiO2 (6 g) e eluído com hexanos/EtOAc (20%) 15 para produzir o éster desejado 35 (36 mg).
Etapa C
Um frasco de fundo redondo foi carregado com 35 (35 mg, 0,057 mmol, 1 equiv.) e 3 mg de 10% de Pd/C (úmido, Aldrich Degussa tipo E101). O material foi suspenso em EtOH (3 mL). O frasco foi selado e pur20 gado três vezes durante a noite com hidrogênio e deixado durante a noite sob 1 atm de hidrogênio. A suspensão foi filtrada através de 0,2 mícrons de Acrodisc e lavada com EtOH. O solvente foi concentrado a ~3 mL sob vácuo. À solução etanólica do intermediário de desproteção foi adicionado hidrato de hidrazina (10 uL, 0,22 mmol, 4 equiv.) e a mistura foi aquecida a 70°C durante 4 h. O produto foi precipitado fora da reação por ranhuras com 2-propanol, em seguida heptano. O resíduo foi purificado por coluna de SiO2 5 (1 g) eluindo com CH2CI2/MeOH (10%). O produto principal foi Iiofilizado a partir de f-BuOH/7% de H2O para produzir 15 mg de pirazolona 32 ([M+H] = 466,5 m/z).
Compostos 40-45 foram feitos usando técnicas similares àquelas descritas acima.
Exemplo 12 O material de partida (50,0 mg) foi suspenso em DCM (1,5 ml) e agitado vigorosamente com bicarbonato de sódio (28 mg, 0,33 mmol, 3 equiv) em água (0,50 ml). A mistura foi tratada com anidrido metanossulfônico (28 mg, 0,11 mmol, 1 equiv) e agitada durante 15 minutos em temperatura 5 ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada em seguida com salmoura e secada em sulfato de sódio. O resíduo obtido na concentração foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (50 -> 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer um sólido branco, Composto 40 (10 mg: [M+H] = 528,1 m/z).
Exemplo 13
O^Sf0 O material de partida (100,0 mg, 0,22 mmol, 1 equiv) foi suspenso em DCM (3,0 ml) e agitado com piridina (88 mg, 1,1 mmol, 5 equiv). A mistura foi tratada com anidrido metanossulfônico (97 mg, 0,55 mmol, 2,5 equiv) e agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi 5 dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada em seguida com salmoura e secada em sulfato de sódio. O resíduo obtido na concentração foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (20 -» 50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer um sólido branco, Composto 41 (50 mg: [M+H] = 606,1 m/z).
Exemplo 14
42
Etapa A
Uma mistura do material de partida (300 mg, 0,51 mmol, 1 equiv), acetato de sódio (42 mg, 0,51 mmol, 1 equiv), e ácido acético (30 mg, 0,51 mmol, 1 equiv) suspenso em 10:1 de dioxano/água (25 ml) foi tratada 15 com N-bromossucinimida (95 mg, 5,4 mmols, 1,05 equiv) e agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada em seguida com salmoura e secada em sulfato de sódio. O resíduo obtido na concentração foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (5 -> 30% de acetato de etila/hexanos) 20 para fornecer um óleo claro como uma mistura de isômeros de bromocetona (62 mg).
Etapa B Esta mistura de bromocetona foi dissolvida em etanol (1 ml) e aquecida em refluxo com tioacetamida (33 mg, 0,44 mmol, 4,6 equiv) durante 3 horas. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada em seguida com salmoura e secada em sulfato de sódio.
5 O resíduo obtido na concentração foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (5 -» 35% de acetato de etila/hexanos) para fornecer um sólido branco (35 mg). Este material foi dissolvido em etanol (4 ml) e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio com 20 mg de 10% de Pd/C (tipo Degussa úmido) durante 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e 10 seu resíduo concentrado purificado por cromatografia de sílica-gel (0,5% de NH4OH/I 10% de Metanol/diclorometano) para produzir um óleo claro, Composto 42 (16 mg: [M+H] = 481,1 m/z).
Exemplo 15
O material de partida (140,0 mg, 0,24 mmol, 1 equiv) foi suspenso em DCM (3,0 ml) e agitado com piridina (95 mg, 1,2 mmol, 5 equiv). A mistura foi tratada com cloreto de toluenossulfonila (54 mg, 0,288 mmol, 1,2 equiv) e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada em seguida com salmoura e secada em sulfato de sódio. O resíduo obtido na concentração foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (5 -» 30% de acetato de etila/hexanos) para fornecer um sólido branco. Este material 5 foi dissolvido em 1:1 de etanol/ acetato de etila (4 ml) e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio com 30 mg de 10% de Pd/C (tipo Degussa úmido) durante 1,5 hora em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seu resíduo concentrado purificado por cromatografia de sílica-gel (0,5% de NH4OH/I -> 14% de Metanol/diclorometano) para produzir um óleo claro, 10 Composto 43 (64 mg: [M+H] = 604,1 m/z).
Exemplo 16
Em diclorometano seco (7 ml) a O0C, isocianato de clorossulfoniIa (1,0g, 7,06 mmols, 1 equiv) e álcool benzílico (764 mg, 7,06 mmols, 1 equiv) foram agitados durante 30 min para formar uma solução de cloreto de Cbz-sulfamoíla a 1M. Em um frasco separado, o material de partida (100,0 mg, 0,22 mmol, 1 equiv) foi dissolvido em DCM (3,0 ml) com piridina (88 mg,
1,1 mmol, 5 equiv) foi tratado com o cloreto de Cbz-sulfamoíla (0,55 ml, mmol, 2,5 equiv) e agitado durante 5 min em temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada 20 em seguida com salmoura e secada em sulfato de sódio. O resíduo obtido na concentração foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (0,25% de ácido acético/80 -» 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer um sólido branco. Este material foi dissolvido em 1:1 de etanol/acetato de etila (4 ml) com 0,25% de ácido acético, e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio com 25 mg de 10% de Pd/C (tipo Degussa úmido) durante 1 hora em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e seu resíduo concentrado purifi5 cado por cromatografia de sílica-gel (0,25% de ácido acético/80 -» 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir um sólido branco claro, Composto 44 (32 mg: 529.1 [M+H] = m/z).
Exemplo 17
Um frasco de fundo redondo seco foi carregado com KOtBu (0,49 g, 4,4 mmols, 7 eq) e íBuOH (5 mL) e a solução foi agitada em rt, durante 10 min. O material de partida (0,349 g, 0,623 mmol, 1 eq) foi adicionado e agitado durante 5 min. A suspensão branca tornou-se uma solução clara amarela. Formiato de etila (0,30 mL, 3,75 mmols, 6 eq) foi adicionado gota a gota, e a solução ficou ligeiramente opaca e produziu bolhas. A suspensão foi agitada em rt, durante 48 h. A mistura foi dividida em seguida entre MTBE/1% de hidróxido de sódio aquoso (2 x 20 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCI a 2 N até que o pH alcançasse 5, e em seguida extraída duas vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas em Na2SO4, e concentradas até a secura para produzir 200 mg de espuma amarela pálida. Este material foi usado sem outra purificação na próxima etapa. Uma solução de etanol (4 mL) do 2-formilcetona (262 mg, 0,45 mmol, 1,0 eq) foi tratada com hidrato de hidrazina (50 mg, 0,90 mmol, 2,0 eq) e aquecida a 80°C durante 0,5 h. A mistura foi concentrada em vácuo e foi purificada por cromatografia rápida de sílica-gel (20 -» 60% de acetato de 5 etila/hexanos) para produzir o pirazol protegido como um sólido branco (151 mg). O carbamato intermediário foi dissolvido em 1:1 de etanol/acetato de etila (4 mL) em um frasco com barra de agitação e septo de borracha. A solução foi pulverizada com nitrogênio, e 10% de Pd/C (úmido, Degussa tipo E101, Aldrich1 30 mg) foram adicionados. Esta mistura foi pulverizada com 10 nitrogênio e em seguida gás de hidrogênio e agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada em um óleo claro que foi purificado por cromatografia rápida de sílica-gel (0,5% de hidróxido de amônio/1 -» 10% de Metanol/diclorometano) para produzir um óleo que foi Iiofilizado a partir de 7% de água//BuOH, para proporcionar o produto dese15 jado, Composto 45, como um pó branco (108,8 mg: 450,1 [M+H] = m/z). Exemplo 18
Inibição da Série de Reação de Hedgehoq em Cultura Celular usando Análogos de Alcalóides Esteroidais
Efeitos de morte de célula cancerígena específica de série de 20 reação de Hedgehog podem ser averiguados usando o seguinte ensaio. Células C3H10T1/2 diferenciam-se nos osteoblastos quando contatados com o peptídeo de Hedgehog sônico (Shh-N). Na diferenciação, estes osteoblastos produzem níveis altos de fosfatase alcalina (AP) que podem ser medidos em um ensaio enzimático (Nakamura, e outros, BBRC (1997) 237:465). Com25 postos que bloqueiam a diferenciação de C3H10T1/2 nos osteoblastos (um evento dependente de Shh) podem, portanto, ser identificados por uma redução na produção de AP (van der Horst, e outros, Bone (2003) 33:899). Os detalhes do ensaio são descritos abaixo. Os resultados aproximados (EC50 para inibição) do ensaio de diferenciação são mostrados abaixo na Tabela 1. Cultura Celular
Células C3H10T1/2 de fibroblastos de mesoderma embriônicas 5 de camundongo (obtidas de ATCC) foram cultivadas em Meios MEM Basais (Gibco/lnvitrogen) suplementados com 10% de FBS inativado por calor (Hyclone), 50 unidades/ml de penicilina e 50 ug/ml de estreptomicina (Gibco/lnvitrogen) a 37°C com 5% de CO2 em atmosfera de ar.
Ensaio de Fosfatase Alcalina Células C3H10T1/2 foram semeadas em 96 poços com uma densidade de 8x103 células/poço. As células foram crescidas em confluência (72hrs). Depois do tratamento de composto e/ou Hedgehog sônico (250ng/ml), as células foram Iisadas em 110 μί de tampão de Iise (50 mM de Tris pH 7,4, 0,1% de Triton X100), as placas foram sonicadas e os Iisados girados através de placas de PVDF de 0,2 μΐη (Corning). 40 μΙ_ de Iisados foram analisados quanto à atividade de AP em solução de tampão alcalina (Sigma) contendo 1 mg/ml de Fosfato de p-Nitrofenila. Depois de incubar durante 30 min a 37°C, as placas foram lidas em uma leitora de placa Envision em 405 nm. Proteína total foi quantificada com um kit de ensaio de proteína BCA de Pierce de acordo com as instruções do fabricante. Atividade de AP foi normalizada contra proteína total. "A" indica que a IC50 é menor que nM, "B" indica que a IC50 é 20-100 nM, "C" indica que a IC50 é > 100 nM. Tabela 1 - EC50 Aproximada para Inibição_
Composto EC50 do Ensaio de Diferenciação 1 B A 11 B 12 C 13 B 14 B C 17 B 19 C 31 B 32 C 40 B 41 C 42 C 43 C 44 B 45 C Exemplo 19: Modelo de Câncer Pancreático
A atividade do Composto 10 foi também testada em um modelo pancreático humano: células BxPC-3 foram implantadas subcutaneamente nos flancos das patas direitas dos camundongos. No 42° dia do implante pós-tumor, os camundongos foram randomizados em dois grupos para receber Veículo (30% de HPBCD) ou Composto 10. Composto 10 foi administrado oralmente em 40 mg/kg/dia. Depois de receber 25 doses diárias, Composto 10 reduziu estatisticamente o crescimento do volume de tumor por 37% quando comparado ao controle de veículo (p=0,0437). No final do estudo, os tumores foram colhidos 4 horas após a última dose para avaliar um em resposta-alvo por análise de q-RT-PCR dos genes de série de reação de HH. Análise de Gli-1 humano não resultou na modulação. A análise dos níveis de mRNA de Gli-1 de murino resultou em uma sub-regulação robusta no grupo tratado com Composto, quando comparado ao grupo tratado com Veículo.
A atividade do Composto 10 foi testada da mesma forma em outro modelo de câncer pancreático em que as células cancerígenas pancreáticas PANC-1 foram implantadas no sítio ortotópico, isto é, diretamente no pâncreas. No término de 5 semanas de dosagem, 40 mg/kg/dia (um total 20 de 35 doses), o crescimento de tumor foi monitorado pesando-se os tumores quando eles foram removidos dos animais. Houve uma diferença estatisticamente significante (p=0,00014) entre o Composto 10 e animais tratados com veículo que foi vista como uma diminuição de 47% no peso do tumor nos animais tratados com Composto 10. Além disso, o tecido de tumor foi 25 colhido e o RNA foi isolado 24 horas após a dose final do Composto 10. Um resultado similar foi visto para as células PANC-1 como foi visto para BxPC
3. A análise de mRNA de Gli-1 humano não revelou modulação, ao mesmo tempo que a análise de Gli-1 de murino revelou modulação. Estes dados revelam que a inibição da série de reação de Hedgehog em células de camundongo, porém não células de tumor humanas, sugerem que o efeito do inibidor da série de reação de Hedgehog é afetar uma interação de tumorestroma.
Exemplo 20: Modelo de Meduloblastoma 5 A atividade do Composto 10 foi avaliada em um modelo de ca
mundongo transgênico de meduloblastoma. Os camundongos que são heterozigotos para perda de mutações da função nos supressores de tumor Patchedl (PtchI) e Hipermetilados em Câncer (HicI) desenvolvem meduloblastoma espontâneo. Similar a meduloblastoma humano, estes tumores de10 monstram hipermetilação de promotor completa do alelo de Hicl restante, bem como a perda da expressão do alelo de Ptchl tipo selvagem. Quando inoculados como aloenxertos subcutâneos, estes tumores crescem agressivamente e são dependentes de série de reação de Hedgehog. Este modelo foi empregado para avaliar a eficácia do Composto oralmente administrado, 15 e correlatar a atividade com exposição ao fármaco no plasma e tumores. A administração oral (PO) de uma única dose de Composto 10 levou à subregulação dependente de dose da série de reação de HH em tumores subcutaneamente implantados, como medido por expressão de mRNA de Gli-1 diminuída 8 horas após administração de dose.
Administração diária (QD) do Composto PO levou a uma inibi
ção dependente de dose do crescimento de tumor, com regressão de tumor ostensiva vista em doses mais altas. A dose oral diária eficaz aproximada para 50% de inibição do crescimento de tumor (ED50) está entre 8mg/kg. Quando os animais foram tratados QD durante 21 dias, a sobrevivência a 25 longo prazo foi observada depois da cessação do tratamento (>19 dias), com pouco a nenhum recrescimento de tumor. Isto demonstra que o inibidor de Hedgehog Composto 10 inibe tanto a série de reação de Hedgehog quanto o crescimento de tumor em um tumor dependente da série de reação de Hedgehog devido a uma mutação genética.
Incorporação por Referência
Todas as patentes U.S. e pedidos de patente publicados U.S. citados aqui estão por este meio incorporados por referência. Equivalentes
Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de averiguar usando não mais do que experimentação rotineira, muitos equivalentes às modalidades específicas da invenção descritos aqui. Tais equivalentes são pretendidos ser abrangidos pelas seguintes reivindicações.

Claims (26)

1. Composto de Fórmula 1a ou 1b: <formula>formula see original document page 65</formula> ou um tautômero, derivado saturado ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que; R1 é H1 alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hidroxila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -SR20, -OR20, -C(O)R20, CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)i -S(O)R20, -S(O)2R20, S(O)2N(R20)(R20)1 -[(W)-C(O)JpR201 -[(W)-C(O)OipR201 -[(W)-OC(O)JpR201 [(W)-SO2IpR201 -[(W)-N(R20)SO2JpR201 -[(W)-C(O)N(R20)JpR201 -[(W)-OJpR201 [(W)-N(R20)JpR20 ou -[(W)-SJpR20; cada um dentre R21 R6 e R9 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, nitrila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, alquilseleno, aralquilseleno, arilseleno, alquiltio, aralquiltio, ou ariltio; R3 é H; ou R2 e R3 empregados juntos formam uma ligação; cada um dentre R4 e R5 é independentemente H1 alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, nitrila, aralquila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, heteroarila ou heteroaralquila; ou R4 e R5 empregados juntos formam = O1 = S1 =N(R20)1 =N-OR201 ou =N(N(R20)2); cada um dentre R7 e R8 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou aralquila; ou R6 e R7 empregados juntos formam uma ligação; ou R8 e R9 empregados juntos formam uma ligação; cada um dentre R10 e R11 é independentemente H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou aralquila; ou R9 e R10 empregados juntos formam uma ligação; ou R10 e R11 empregados juntos formam uma ligação; R20 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou -[C(R)2]q-R21; ou quaisquer duas ocorrências de R20 podem ser empregadas juntas para formar um anel opcionalmente substituído com 4-8 membros que contém 0-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O1SeP; R21 é independentemente para cada ocorrência H, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila; alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, acilamino, amido, ou grupo contendo carbonila; R22 é independentemente para cada ocorrência H, haleto, éster, amida ou nitrila; R23 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, =O1 -SR20, -OR201 -N(R20)(R20)1 -C(O)R20, -CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R20, N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2]q-R21; R24 é independentemente para cada ocorrência H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)j -C(O)R201 CO2R201 -OC(O)R201 -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R20, N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2]q-R21; p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; q é O1 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; R é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroarilalquila; -T1-T2-T3- é Y-B-A1 B-Y-A ou A-B-Y; cada um dentre A e B é independentemente N1 S ou C(R23); W é um dirradical; X é uma ligação ou -C(R22)2-; Y é -O-, -S- ou -N(R24)-; e cada alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, seja só ou parte de outro grupo, é opcionalmente substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R6, R7, R8, R9, R10, R11 é cada qual H ou alquila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R2 e R3 empregados juntos formam uma ligação.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que R4 e R5 são cada qual H; ou R4 e R5 empregados juntos formam =Oou=S.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 4, em que Y é -O- ou -N(R24)-.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 5, em que -T1-T2-T3- representa -CR23-N-NR24 - ou -CR23-NR24-N-.
7. Composto de fórmula 6a: <formula>formula see original document page 67</formula> ou um tautômero, derivado saturado ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que; R1 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hidroxila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -SR20, -OR20, -C(O)R20, CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)j -S(O)R20, -S(O)2R20, S(O)2N(R20)(R20)1 -[(W)-C(O)JpR201 -[(W)-C(O)OjpR201 -[(W)-0C(0)]pR2°, [(W)-SO2JpR201 -[(W)-N(R20)SO2JpR201 -[(W)-C(O)N(R20)JpR201 -[(W)-OJpR201 [(W)-N(R20)JpR20 ou -[(W)-SJpR20; cada um dentre R4 e R5 é independentemente H1 alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, nitrila, aralquila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, heteroarila ou heteroaralquila; ou R4 e R5 empregados juntos formam =O ou =S; R20 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou -[C(R)2Jq-R21; ou quaisquer duas ocorrências de R20 podem ser empregadas juntas para formar um anel opcionalmente substituído com 4-8 membros que contém 0-3 heteroátomos selecionados a partir de N1 S e P; R21 é independentemente para cada ocorrência H1 cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila; alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, acilamino, amido ou grupo contendo carbonila; R22 é independentemente para cada ocorrência H, haleto, éster, amida ou nitrila; R23 é independentemente para cada ocorrência H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, =0, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)1 -C(O)R20, -CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R201 N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R201 -S(O)2R201 -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jq-R21; R24 é independentemente para cada ocorrência H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)1 -C(O)R201 CO2R20, -OC(O)R201 -C(O)N(R20)(R20)j -N(R20)C(O)R201 N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R201 -S(O)2R201 -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jq-R21; p é O1 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; q é Ο, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; R é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroarilalquila; é Y-B-A, B-Y-A ou A-B-Y -T1-T2-T3-; cada qual dentre A e B é independentemente N, S ou C(R23); W é um dirradical; X é uma ligação ou -C(R22)2-; Y é -O-, -S- ou -N(R24)-; e cada alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, seja só ou parte de outro grupo, é opcionalmente substituída.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que X é uma ligação ou -CH2-.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7 ou reivindicação8, em que Y é -O- ou -N(R24)-.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações7-9, em que -T1-T2-T3- representa -CR23-N-NR24- ou -CR23-NR24-N-.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações7-10, em que R24 é H, alquila ou -S(O)2R20.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações7-11, em que R1 é H, alquila, hidroxila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)(R20)1 [(W)-C(0)]pR20, -[(W)-C(O)OlpR20, -[(W)-0C(0)]pR20, -[(W)-SO2IpR201 -[(W)N(R20)SO2]pR20, -[(W)-C(O)N(R20)]pR20, -[(W)-OjpR20, -[(W)-N(R20)]pR20 ou -25 [(W)-SlpR20.
13. Composto de fórmula 11b: <formula>formula see original document page 69</formula> ou um tautômero, derivado saturado ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos; em que; R1 é H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, hidroxila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, haloalquila, -SR20, -OR20, -C(O)R201 CO2R201 -OC(O)R201 -C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R201 -S(O)2R201 S(O)2N(R20)(R20)1 -[(W)-C(0)]pR20, -[(W)-C(O)OJpR20, -[(W)-OC(O)JpR20, [(W)-SO2JpR20, -[(W)-N(R20)SO2JpR20, -[(W)-C(O)N(R20)JpR201 -[(W)-OJpR201 [(W)-N(R20)JpR20 ou -[(W)-SJpR20; cada um dentre R4 e R5 é independentemente H1 alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, nitrila, aralquila, alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, alquilamino, arilamino, acilamino, aralquilamino, heteroarila ou heteroaralquila; ou R4 e R5 empregados juntos formam =O ou =S; R20 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou -[C(R)2Jq-R21; ou quaisquer duas ocorrências de R20 podem ser empregadas juntas para formar um anel opcionalmente substituído com 4-8 membros que contém 0-3 heteroátomos selecionados a partir de N, O, S e P; R21 é independentemente para cada ocorrência H, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclila; alcoxila, arilóxi, acilóxi, haleto, sulfidrila, alquiltio, ariltio, aralquiltio, hidroxila, amino, acilamino, amido ou grupo contendo carbonila; R22 é independentemente para cada ocorrência H1 haleto, éster, amida ou nitrila; R23 é independentemente para cada ocorrência H1 alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, =O, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)j -C(O)R20, -CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R20, N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jq-R21; R24 é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, per-haloalquila, haleto, nitro, nitrila, -SR20, -OR20, -N(R20)(R20)1 -C(O)R20, CO2R20, -OC(O)R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -N(R20)C(O)R20, N(R20)C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)(R20)1 N(R20)S(O)2R20 ou -[C(R)2Jq-R21; p é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; R é independentemente para cada ocorrência H, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila ou heteroarilalquila; -T1- T2-T3- é Y-B-A, B-Y-A ou A-B-Y; cada um dentre A e B é independentemente N, S ou C(R23); W é um dirradical; X é uma ligação ou -C(R22)2-; Y é-O-,-S-ou-N(R24)-; e cada alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, seja só ou parte de outro grupo, é opcionalmente substituída.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que X é uma ligação ou -CH2-.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13 ou reivindicação 14, em que Y é -O- ou -N(R24)-.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 13-15, em que -T1-T2-T3- representa -CR23-N-NR24- ou -CR23-NR24-N-.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações13-16, em que R24 é H, alquila ou -S(O)2R20.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações13-17, em que R1 é H, alquila, hidroxila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, -OR20, -C(O)R20, -CO2R20, -C(O)N(R20)(R20)1 -S(O)2R201 -S(O)2N(R20)(R20)1 -[(W)-C(O)JpR201 -[(W)-C(O)OJpR201 -[(W)-OC(O)JpR201 -[(W)-SO2JpR201 -[(W)N(R20)SO2JpR20, -[(W)-C(O)N(R20)JpR20, -[(W)-OJpR20, -[(W)-N(R20)JpR20 ou [(W)-SJpR20.
19. Composto selecionado a partir do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 72</formula> <formula>formula see original document page 73</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composição farmacêutica, que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-19, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
21. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 -19 na terapia.
22. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 -19, na fabricação de urh medicamento.
23. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-19, na fabricação de um medicamento para tratar câncer.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o câncer é um câncer do sistema nervoso central.
25. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o câncer é um câncer do sistema do trato gastrointestinal.
26. Método de inibir ativação de uma série de reação de Hedgehog in vitro ou ex vivo, compreendendo contatar uma proteína de Hedgehog com um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 -19em uma quantidade suficiente para reduzir a ativação da série de reação de Hedgehog.
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