BRPI0808797A2

BRPI0808797A2 - composiÇço farmacÊutica

Info

Publication number: BRPI0808797A2
Application number: BRPI0808797-0A
Authority: BR
Inventors: Ruediger Thomas; Frieder Maerz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2007-03-14
Filing date: 2008-03-13
Publication date: 2013-01-15
Also published as: EP2120884B1; KR101503674B1; JP5742045B2; PT2120884E; ECSP099629A; AU2008225754A1; CY1111350T1; IL200125A; ES2358770T3; PE20090165A1; EP2120884A1; EA200901169A1; CA2680608A1; EA018574B1; CA2680608C; ATE493119T1; CO6220927A2; MA31251B1; UY30961A1; AR065726A1

Abstract

COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a um comprimido ou camada de comprimido farmacêutico que compreende o antagonista de receptor de angiotensina II, telmisartan, na forma amorfa, um agente básico e sorbitol, caracterizado pelo fato de que o sorbitol tem uma área superficial específica entre 0,75 e 3,5 m^ 2^/g.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA".

A presente invenção refere-se a um comprimido ou à camada de comprimido farmacêutico que compreende o ingrediente ativo telmisartan, um agente básico e sorbitol.

Telmisartan é um antagonista do receptor de angiotensina Il de- senvolvido para o tratamento de hipertensão e outras indicações médicas, como descrito no documento n° EP-A-502314. Seu nome químico é ácido 4'-

[2-n-propil-4-metil-6-(1-metil-benzimidazol-2-il)-benzimidazol-1-il-metil]-

bifenil-2-carboxílico, que tem a seguinte estrutura:

se caracteriza por uma solubilidade muito ruim em sistemas aquosos na fai- xa do pH fisiológico do trato gastrointestinal entre pH 1 e 7. Como descrito no documento n0 WO 00/43370, telmisartan cristalino existe em duas formas polimórficas que têm pontos de fusão diferentes. Sob a influência de calor e umidade, o polimorfo B com ponto de fusão mais baixo se transforma irre- versivelmente no polimorfo A com ponto de fusão mais alto. Além disso, tel- misartan pode ser preparado na forma amorfa, isto é, um tipo de solução solidificada ou vidro que tem uma temperatura de transição vítrea Tg > 50°C ou de preferência > 80°C.

dosagens de 20 mg, 40 mg e 80 mg. Os comprimidos de 20 mg são redon-

HOOC

Telmisartan é fabricado e fornecido na forma de ácido livre. Ele

Telmisartan está disponível no mercado como comprimidos em dos, medindo 7 mm de diâmetro e cerca de 2,5 mm de altura. Os comprimi- dos de 40 mg e 80 mg têm formatos ovais, como são os comprimidos bica- madas comercializados, contendo hidroclorotiazida (HCTZ) como segundo ingrediente ativo. Os comprimentos dos produtos com formatos ovais são entre 12 mm e 16,2 mm, a largura é na faixa entre 5,8 mm e 7,9 mm, e a espessura é entre 3,8 mm e 6,2 mm.

A potência farmacológica de telmisartan necessita o uso de um diluente em um comprimido. Além da preparação com liberação imediata a ser deglutida, é ainda desejável formular comprimidos ou camadas de com- primidos que contêm telmisartan em analogia com a descrição fornecida na monografia da Farmacopeia Européia "Comprimidos para Uso na Boca". Como descrito no documento n0 WO 03/059327, isto significa características de dissolução por um processo de erosão em vez de desintegração da ma- triz e requer um diluente solúvel em água apropriado. O documento n0 WO 03/059327 descreve sorbitol como um diluente preferido para telmisartan e também as composições farmacêuticas registradas de telmisartan compre- endem sorbitol como uma carga. Além disso, sorbitol é usualmente um exci- piente mais barato do que as cargas alternativas tais como xilitol.

Adicionalmente, a solubilidade ruim e o caráter lipofílico de tel- misartan requerem medidas específicas para atingir as taxas de dissolução registradas de telmisartan do comprimido ou camada de comprimido, res- pectivamente. De acordo com a definição da mon°grafia da USP, Q precisa ser maior do que 75%, de preferência maior do que 85%. Assim sendo, de acordo com a presente invenção, deve-se assegurar que pelo menos 75% e tipicamente pelo menos 85% da carga do fármaco telmisartan devem estar dissolvidos depois de 30 min. De acordo com o documento n0 WO 03/059327, tais medidas são a presença de um agente básico no comprimi- do, que suporta a dissolução de telmisartan em um meio aquoso, e o uso da

forma amorfa de telmisartan, que pode ser obtida por secagem por atomiza- ção.

Definindo D(0,5) como o tamanho de partícula no qual 50% em volume das partículas de uma substância usada são abaixo do valor numéri- co de D(0,5) correspondente, o tamanho de partícula D(0,5) de telmisartan amorfo usado para preparar as composições registradas de telmisartan é na faixa de 20-55 μηι, enquanto que o tamanho de partícula D(0,5) de sorbitol é na faixa de 160-190 μητι, isto é, além de 150 μηι. Tamanhos de partícula me- nores de sorbitol melhorariam a estabilidade contra expulsão da carga sorbi- tol da mistura, e também do agente ativo telmisartan e de outros componen- tes da composição farmacêutica e resultaria em uma homogeneidade melho- rada e mais facilmente reprodutível da composição farmacêutica. Entretanto, os tamanhos de partícula de sorbitol abaixo de 150 μπι não resultam em comprimidos com a dureza requerida, a qual, para os comprimidos de telmi- sartan de 80 mg, de acordo com o Exemplo 1, precisa ser maior do que 100 N, de preferência maior do que 130 N, determinada como resistência ao es- magamento com um instrumento Erweka TBH30. Expressada como resis- tência à tração, como descrito por Newton et al. (J. Pharm. Pharmac. Su- plemento 23, 195S-201S (1971)) para comprimidos redondos com face a- chatada, tais como o comprimido de acordo com o Exemplo 2, isto eqüivale a pelo menos 1,6 N/mm2, de preferência > 2,1 N/mm2.

Um farmacêutico sabe que a expulsão dos componentes da mis- tura é um problema técnico geralmente observado caso os tamanhos de par- tícula do ingrediente ativo, por um lado, e do diluente, por outro lado, difiram em mais do que um fator de dois, como é o caso na composição registrada que compreende telmisartan e sorbitol (tipicamente 175 μπι (sorbitol):38 μΓτι (telmisartan) = 4,6). Esta diferença considerável de tamanhos eventualmente gera uma composição que tem de ser rejeitada porque ela não atende às especificações técnicas registradas.

Na produção farmacêutica, a dureza especificada de comprimi- dos é usualmente atingida através do ajuste apropriado da pressão de com- pactação. Até o máximo de deformação permitido pelo ferramental, este pro- cedimento permite compensar as variações de compensação de batelada para batelada que por sua vez é causada por variações naturais nos parâ- metros físicos dos ingredientes. Por exemplo, o telmisartan amorfo secado por atomização fabricado de acordo com o método descrito no documento n° 10

WO 03/059327 pode ter densidade aparente entre 0,4 e 0,6 g/ml.

Além disso, sabe-se que a compressão para níveis de dureza mais altos pode levar a uma dissolução diminuída. Assim sendo, não foi possível até agora obter consistentemente comprimidos ou camadas de comprimidos que compreendem telmisartan apresentando taxas de dissolu- ção de níveis de dureza em níveis mais favoráveis.

A requerente descobriu agora surpreendentemente que, não o tamanho de partícula, mas a área superficial do sorbitol usado na prepara- ção de um comprimido ou camada de comprimido que compreende telmisar- tan, principalmente determina a dureza do comprimido ou camada de com- primido e a taxa de dissolução do ingrediente ativo telmisartan. Assim sendo, a presente invenção enuncia o uso de sorbitol com uma área superficial es- pecífica entre 0,75 e 3,5 m2/g para a preparação de comprimidos ou cama- das de comprimidos de telmisartan enquanto que, anteriormente, o sorbitol usado tinha uma área superficial específica entre 0,3 e 0,7 m2/g.

A área superficial específica é determinada considerando a mo- nografia da USP <846>, método 2, usando um instrumento BET calibrado apropriado (Micrometrics ASAP 2400 ou equivalente), a 77 K com nitrogênio. O peso da amostra é 3 g a 5 g. A amostra é desgaseificada a 40°C por 2 horas sob vácuo. Uma determinação de 6 pontos é feita a p/p0 = 0,07 - 0,22.

Os comprimidos fabricados de acordo com a invenção apresen- tam melhor dureza, bem como taxas de dissolução mais altas dentro da fai- xa preferida de pressão de compactação < 60% da resistência máxima do ferramenta!. Além disso, a reprodutibilidade dos parâmetros de dissolução e ~25—dureza é melhorada significativamente, resultando em variação dentro da batelada e variação entre bateladas mais baixas. Isto minimiza o risco de não-conformidade com as especificações registradas.

A composição farmacêutica descrita na presente invenção pode ser usada também como uma camada separada de comprimido em uma combinação de dose fixa, combinando telmisartan com um ou mais outros ingredientes ativos, por exemplo, comprimidos bicamadas ou tricamadas. Os exemplos desses outros ingredientes ativos em uma camada separada

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15

combinada com uma camada que compreende telmisartan são diuréticos,

tais como hidroclorotiazida, antagonistas do receptor de cálcio, tal como a-

Iondipina1 inibidores de ACE tais como enalaprila, lisinoprila, ramiprila, etc,

inibidores de HMG-CoA redutase, tais como sinvastatina ou atovastatina,

agentes antidiabéticos, tais como metformin, glitazonas, e inibidores de DPP-IV.

Assim sendo, uma modalidade da presente invenção é um com- primido ou camada de comprimido farmacêutico que compreende, por e- xemplo, em uma matriz de comprimido dissolvente, o antagonista do recep- tor de angiotensina Il telmisartan, um agente básico e sorbitol como diluente, distinguido pelo fato de que o sorbitol tem uma área superficial específica entre 0,75 e 3,5 m2/g. Uma faixa preferida da área superficial específica do sorbitol é entre 1,4 e 3,0 m2/g, e a faixa mais preferida é entre 2,0 e 2,5 m2/g.

Adicionalmente, o sorbitol usado para as preparações de acordo com a presente invenção pode ser caracterizado por tamanhos de partícula D(0,5) na faixa entre 100 e 350 μηη, enquanto que os tamanhos preferidos

são na faixa de 120-300 μτη, e os tamanhos muito mais preferidos são entre 150 e 250 μηι.

Para atingir a taxa de dissolução requerida registrada do agente ativo telmisartan, ele é usado, de preferência, na forma amorfa com tamanho de partícula menor do que 80 μηη, de preferência, 20 a 55 μΓΠ. Tal forma amorfa de telmisartan pode ser preparada por qualquer método apropriado conhecido pelos versados na técnica como, por exemplo, por secagem por congelamento de soluções aquosas, revestimento de partículas-veículo em um feito fluidizado, e deposição com solvente sobre péfetes de açúcar ou outros veículos. De preferência, entretanto, o telmisartan substancialmente amorfo é preparado por um método de atomização, como descrito no docu- mento n0 WO 03/059327, em que o telmisartan é preparado dissolvendo-o em água purificada com a ajuda de um ou mais agentes básicos, tais como hidróxido de sódio e/ou meglumina. Opcionalmente, um auxiliar de solubili- zação e/ou um retardante de recristalização pode ser adicionado. O teor de matéria seca da solução aquosa de partida é geralmente 10 a 50% em peso,

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30 de preferência 20 a 40% em peso. A solução aquosa é então atomizada à temperatura ambiente ou, de preferência, a temperaturas elevadas, por e- xemplo, entre 50°C e 100°C, em um atomizador co-corrente ou contracor- rente em uma pressão de spray de, por exemplo, 100 a 500 kPa (1 a 5 bar). Dito geralmente, as condições de atomização são escolhidas, de preferên- cia, de tal modo que seja obtido um granulado de secagem por atomização com uma umidade residual < 5% em peso, de preferência < 3,5% em peso, no ciclone de separação. Para esta finalidade, a temperatura do ar de saída do atomizador é mantida, de preferência, em um valor entre cerca de 80°C e 90°C, enquanto que os outros parâmetros do processo, tais como pressão do spray, taxa de aspersão, temperatura do ar de entrada, etc., são ajusta- dos de acordo. O granulado seco por atomização obtido é, de preferência, um pó fino que tem a seguinte distribuição de tamanho de partícula: di0: < 20 μηι, de preferência < 10 μιτι d50: < 80 μι-η, de preferência 20 a 55 μιη d90: < 350 μιτι, de preferência 50 a 150 μιη Depois da secagem por atomização, o ingrediente ativo telmisar- tan, bem como os excipientes contidos no granulado seco por atomização, estão em um estado substancialmente amorfo com nenhuma cristalinidade sendo detectável. Pode ser feita uma distinção entre grânulos de telmisartan de baixa densidade (0,4-0,5 g/ml) e alta densidade (0,5-0,6 g/ml) obtidos.

Baseado em 100 partes em peso de telmisartan, o granulado seco por atomização contém, de preferência, 5 a 200 partes em peso de um agente básico e, opcionalmente, auxiliar de solubilização e/ou retardante de cristalização. Os exemplos específicos de agentes básicos são hidróxidos de metais alcalinos tais como NaOH e KOH; aminoácidos básicos, tais como arginina e lisina; e meglumina (N-metil-D-glicamina), sendo NaOH e meglu- mina preferidos.

Um comprimido de acordo com a presente invenção contém ge- ralmente entre 10 a 160 mg, de preferência 20 a 80 mg ou 40 a 80 mg de telmisartan. As potências das doses preferidas de telmisartan são 20 mg, 40 mg e 80 mg. Em outra modalidade, o comprimido ou camada de comprimido que compreende telmisartan, sorbitol e um agente básico compreende, adi- cionalmente, excipientes e/ou adjuvantes, tais como aglutinantes, veículos, desintegradores, cargas, lubrificantes, agentes de controle de fluidez, retar- dantes de cristalização, auxiliares de solubilização, agentes colorantes, a- gentes para controle do pH, tensoativos e emulsificantes. Os excipientes e/ou adjuvantes para a composição de comprimido ou camada de comprimi- do são escolhidos, de preferência, de tal modo que uma matriz de comprimi- do não-ácido com rápida dissolução seja obtida.

Um comprimido ou camada de comprimido de acordo com a presente invenção compreende geralmente 3 a 50% em peso, de preferên- cia 5 a 35% em peso, de telmisartan; 0,25 a 20% em peso, de preferência 0,40 a 15% em peso de agente básico; e 30 a 95% em peso, de preferência 60 a 80% em peso de sorbitol.

A mistura é conduzida em dois estágios, isto é, em uma primeira etapa de mistura o granulado seco por atomização e o diluente são mistura- dos usando, por exemplo, um misturador de alto cisalhamento ou um mistu- rador de queda livre, e em uma segunda etapa de mistura, o lubrificante é misturado com a pré-mistura, de preferência também sob condições de alto cisalhamento. Assim sendo, um lubrificante, tal como estearato de magné- sio, é adicionado geralmente à pré-mistura em uma quantidade de 0,1 a 5% em peso, de preferência 0,3 a 2% em peso, baseado no peso da composi- ção de comprimido ou camada de comprimido. O método da invenção não está, entretanto, limitado a estes procedimentos de mistura, e geralmente procedimentos alternativos de mistura podem ser empregados nas várias etapas do processo.

Outros constituintes (opcionais) podem ser escolhidos entre um

ou mais dos seguintes excipientes e/ou adjuvantes nas quantidades indica- das:

a 30% em peso, de preferência 15 a 25% em peso de agluti- nantes e veículos;

0,01 a 5% em peso de desintegrador; 0,01 a 5% em peso, de preferência 0,5 a 3% em peso de lubrifi- cantes;

0,01 a 5% em peso, de preferência 0,3 a 2% em peso de agen- tes de controle de fluidez;

0,01 a 20% em peso, de preferência 2 a 8% em peso de retar- dantes de cristalização;

0,01 a 10% em peso, de preferência 2 a 8% em peso de auxilia- res de solubilização;

0,01 a 1,5% em peso, de preferência 0,1 a 0,8% em peso de agentes colorantes;

0,01 a 10% em peso, de preferência 2 a 8% em peso de agentes de controle do pH;

0,01 a 5% em peso, de preferência 0,05 a 1% em peso de ten- soativos e emulsificantes.

Os comprimidos da presente invenção são ligeiramente higros- cópicos e, portanto, são embalados de preferência usando um material de embalagem à prova de umidade, tais como blister de folha de alumínio, ou tubos de polipropileno e frascos de HDPE, que de preferência contêm um dessecante.

Um método preferido para produzir um comprimido ou camada de comprimido de acordo com a presente invenção compreende

(a) preparar uma solução aquosa de telmisartan, pelo menos um agente básico e, opcionalmente um auxiliar de solubilização e/ou retardante de cristalização;

(b) secar por atomização a dita solução aquosa para obter um granulado seco por atomização;

(c) misturar o dito granulado seco por atomização com um sorbi- tol que tem uma área superficial específica entre 0,75 e 3,5 m2/g, para obter uma pré-mistura;

(d) misturar a dita pré-mistura com um lubrificante para obter uma mistura final;

(e) opcionalmente, adicionar outros excipientes e/ou adjuvantes 10

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cia.

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em qualquer uma das etapas (a) a (d); e

(f) prensar a dita mistura final para obter um comprimido ou ca- mada de comprimido.

O dito método pode ser usado para a fabricação de um compri- mido ou camada de comprimido de acordo com a presente invenção para tratar hipertensão, seja isoladamente ou em combinação com o tratamento ou prevenção de uma condição selecionada no grupo que consiste em angi- na estável crônica, angina vasoespástica, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, insuficiência cardíaca congestiva doença cardiovascular, diabetes, resistência à insulina, tolerância à glicose enfraquecida, pré-diabetes, diabetes melito tipo 2, nefropatia diabética, sín- drome metabólica (síndrome X), obesidade, dislipidemia, hipertrigliceridemia concentrações séricas elevadas de proteína C reativa, concentrações séri- cas elevadas de lipoproteína (a), concentração sérica elevada de homociste- ína, concentração sérica elevada de colesterol de lipoproteína de baixa den- sidade (LDL) concentração sérica elevada de fosfolipase associada à lipo- proteína (A2), concentração sérica reduzida de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), concentração sérica reduzida de colesterol HDL(2b), concentração sérica reduzida de adiponectina, declínio cognitivo e demên-

É particularmente preferido o tratamento adicional ou a preven- ção de angina estável crônica, angina vasoespástica, acidente vascular ce- rebral, infarto de miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva, diabetes, disli- pidemia ou demência.

Finalmente, uma camada de comprimido de acordo com a pre- sente invenção pode ser prensada com uma ou mais composições de ca- madas de comprimido, compreendendo outros ingredientes ativos em múlti- plos comprimidos com camadas, tais como comprimidos bicamadas e trica- madas com o peso-alvo do comprimido, com tamanho apropriado e resistên- cia a esmagamento, usando uma prensa de comprimidos apropriada. Opcio- nalmente, um sistema de spray de lubrificante externo para as matrizes e punções pode ser usado durante a fabricação desses comprimido, para me- 10

Ihorar a lubrificação.

Para ilustrar ainda mais a presente invenção, os exemplos não- Iimitativos que se seguem são fornecidos. Exemplos

Exemplo 1: Comprimido (camada) aue compreende 80 mo Hp talmteartan

Constituintes mg por comprimido % de camada de telmisar- tan Telmisartan Hidróxido de sódio Povidona Meglumina Sorbitol 2 m2/g Estearato de magnésio Água purificada* 80,000 6,720 24,000 24,000 337,280 8,000 16,667 1,400 5,000 5,000 70,267 1,667 Camada de telmisartan total 480,000 100,000 -

componente volátil, não permanece no produto final Exemplo 2: Comprimido (camada) aue compreende 40 mg de telmisartan

Constituintes mg por comprimido % de camada de telmisartan Telmisartan 40,000 16,667 Hidróxido de sódio 3,360 1,400 Povidona 12,000 5,000 Meglumina 12,000 5,000 Sorbitol 2 m2/g 168,640 70,267 Estearato de magnésio 4,000 1,667 Agua purificada* * - Camada de telmisartan total 240,000 100,000

componente volátil, não permanece no produto final

Exemplo 3: Co_mprimido (camada) aue compreende 20 mg de telmisartan Constituintes mg por comprimido % de camada de telmisar- tan Telmisartan 20,000 16,667 Hidróxido de sódio 1,680 1,400 Povidona 6,000 5,000 Meglumina 6,000 5,000 Sorbitol 2 m2/g 84,320 70,267 Estearato de magnésio 2,000 1,667 Água purificada* * * Camada de telmisartan total 120,000 100,000

*

componente volátil, não permanece no produto final

Exemplo 4: comprimido bicamada com 80 mg de telmisartan e 12.5 ma de hidroclorotiazida (HCTZ)

Constituintes mg por comprimido % da camada de telmisartan % da camada de HCTZ Telmisartan 80,000 16,667 Hidróxido de sódio 6,720 1,400 Povidona 24,000 5,000 Meglumina 24,000 5,000 Sorbitol 2 m2/g 337,280 70,267 Estearato de magnésio 8,000 1,667 Água purificada* * * Camada de telmisartan total 480,000 100,000 Hidroclorotiazida 12,500 6,250 Lactose mono-hidratada 112,170 56,085 Celulose microcristalina 64,000 32,000 Oxido de ferro vermelho 0,330 0,165 Glicolato de amido sódico 4,000 2,000 Amido de milho anidro 6,000 3,000 Estearato de magnésio 1,000 0,500 Camada de HCTZ total 200,000 100,000 Comprimido bicamada total 680,000 *

componente volátil, não permanece no produto final

Exemplo 5: Comparação da dureza de comprimido (camada) de telmisartan de 80 ma

Formato do comprimido oval, 16,2 mm χ 7,9 mm χ 4,6 mm (L χ

Wx Η)

L = comprimento; W = largura; H = altura

Sorbitol com área superficial específica 0,5-0,7 m2/g usado

Grupo de Razão de densidade Lote do Dureza Força de Pressão de pressão de de telmi- comprimido (N) compactação compactação compacta- sartan (kN) (MPa) ção/dureza (M Pa/N) 204348 122 21 194 1,6 LD* 204349 114 32 295 2,6 204350 114 32 295 2,6 508489 109 24 222 2,0 508490 109 25 231 2,1 HD** 508491 122 28 259 2,1 510280 107 30 277 2,6 602146 79 38 351 4,4 602147 90 38 351 3,9 2,7 média 107 30 275 35 RSD 13 20 20 (%) 79 21 194 1,6 mínima -.......- - · 122 38 351 4,4 máxi- ___ ma

Sorbitol com área superficial específica 2 m2/g usado

Grupo de densidade de telmi- sartan Lote do comprimido Dureza (N) Força de compacta- ção (kN) Pressão de compactação (MPa) Razão de pres- são de com- pacta- ção/dureza (MPa/N) LD* N0 75 222 20 185 0,8 N0 72 216 20 185 0,9 N0 73 211 20 185 0,9 N0 74 215 20 185 0,9 HD" 606035 190 20 185 1,0 606036 189 20 185 1,0 606037 191 20 185 1,0 702619 198 24 222 1,1 204 21 189 0,9 média 7 7 7 1,0 RSD (%) 189 20 185 0,8 mínima 222 24 222 1,1 máxima

LD = baixa densidade 0,4-0,5 g/mL **HD = alta densidade 0,5-0,6 g/mL

Exemplo 6: Comparação da taxa de dissolução do comprimido (camada) de telmisartan de 80 mg a. Sorbitol com área superficial específica 0,5-0,7 m2/g usado

Grupo de densidade de telmisar- tan Lote do comprimido Valor médio de dissolu- ção (%) Valor mínimo de única disso- lução (%) Variação do valor (mínimo-médio) da dissolução (%) 204348 88 83 5 LD 204349 82 74 8 204350 83 78 C 508489 88 76 12 508490 86 82 4 HD 508491 510280 91 91 79 85 12 6 602146 88 81 7 602147 85 72 13 87 82 91 79 72 85 2 8 4 12 Média mínima máxima < 75 (n) b. Sorbitol com área superficial específica 2 m2/g usado

Grupo de den- sidade de tel- misartan Lote do com- primido Valor médio de dissolução (%) Valor mínimo de única dis- solução (%) Variação do valor (mínimo- médio) da dis- solução LD 75 95 95 0 72 93 84 9 73 95 91 4 74 94 93 1 HD 606035 87 84 3 606036 84 78 6 606037 87 83 4 702619 94 93 1 91 84 95 87 78 95 0 4 0 9 Média Mínima máxima < 75 (n)

Exemplo 7: Comparação da dureza de comprimido (camada) de 20mg de

telmisartan

Formato do comprimido oval, 7 mm de diâmetro, 2,5 mm de largura. b· Sorbitol com área suroerficial específica 2 m2Ia usarin

Grupo de densida- Lote do de de Com- telmi- primido sartan

Força de Resis- Pressão de

Dure- Com- tên-cia Com-

za(N) pactação atração pactação Dureza

(kN) (N/mm2) (MPa) (M Pa/N)

HD

702914 67

9,5

2,4

247

Razão Pressão de Compactação / Resis-

tência à tração

3,7

101

Exemplo 8: Comparação da dureza de camada de comprimido de telmisar- tan

(comprimido bicamada de 80 mg de telmisartan mais 12,5 mg de hidrocloro- tiazida)

a. Sorbitol com área superficial específica 0,5 - 0,7 m2/g usado

Grupo de densidade de telmi- sartan Lote do Comprimido Dureza (N) Força de Com- pactação (kN) Pressão de Com- pactação (MPa) Razão Pres- são de Com- pactação / Dureza (Mpa/N) HD 506918 133 16 148 1,1 506919 135 16 148 1,1 506920 131 15 139 1,1 509994 129 19 175 1,4 509995 127 19 175 1,4 509996 125 17 157 1,3 130 17 157 1,2

Média

b. Sorbitol com área superficial específica 2 m2/g usado

Grupo de densidade

Força de Pressão de Razão de Pres- Lotedo Dureza Com- Com- são de Compac- detelmi- Comprimido (N) pactação pactação tação/Dureza ______(kN) (MPa) (Mpa/N)

sartan

HD

609031

180

14

129

0,7

:xemplo 9: Comparação da razão de dissolução de telmisartan (comprimido bicamada de 80 mg de telmisartan mais 12,5 mg de hidrocloro- tiazida)

a. Sorbitol com área superficial específica 0,5 - 0,7 m2/g usado

Grupo de densidade de telmi- sartan Lote do Comprimido Valor médio de dissolução (%) Valor mí- nimo único de dissolu- ção (%) Valor da varia- ção da disso- lução (mínima média) (%) HD 506918 102 99 3 506919 94 92 2 506920 100 97 3 509994 97 95 2 509995 94 88 6 509996 98 96 2 98 94 3 Média 94 88 2 Mínima 102 99 6 máxima b. Sorbitol com área superficial específica 2 m2/g usado Grupo de densidade de telmi- sartan Lote do Comprimido Valor médio de dissolução (%) Valor mínimo único de disso- lução (%) Valor da variação da Dissolução (mí- nima média) (%) HD 609031 97 94 3 Exemplo 10: ComDaracão da dureza de comprimido (camada) de 40 ma de

telmisartan

(Formato do comprimido oval, 12,0 mm χ 5,8 mm χ 3,8 mm (L χ W χ H)) a.Sorbitol com área superficial específica 0.5 - 0,7 m2/g usado

Razão Pres-

^ , , Força de Pressão de

Grupo de Lote do são de Com-

, . . . Λ Dureza Com- Com-

densidade de Compri- pacta-

. , . (N) pactação pactação

telmi-sartan mido v cão/Dureza

(kN) (MPa)

-----'__(Mpa/N) HD

603199 77 22 382 5.0 603200 80 21 354 4.4 603201 66 24 410 6.2 603202 91 21 363 4.0 603203 67 22 366 5.5 603204 68 22 377 5.5 75 22 375 5.1

b- Sorbitol com área superficial específica 1.3 m2/g usado

Força de

Grupo de densidade de telmi- sartan

Lote do Compri- mido

Pressão Dureza Com- de Com- (N) pactação pactação _ (kN) (MPa)

Média

Razão Pressão de Compactação / Dureza (Mpa/N)

HD

710507

83

18

306

3.7

c· Sorbitol com área superficial específica 1.8 m2Ia usado

Grupo de densidade de telmi-sartan

Lote do Compri- mido

Dureza (N)

Força de

Com- pactação (kN)

Pressão de Com- pactação (MPa)

Razão Pres- são de Com- pactação / Dureza (Mpa/N)

HD 710508 113 16 270 2.4 d. Sorbitol com área superficial específica 2 m2/a usado Grupo de densida- de de telmi- sartan Lote do Comprimido Dureza (N) Força de Com- pactação (kN) Pressão de Com- pactação(MPa) Razão de Pressão de Compactação / Dureza (Mpa/N) HD 708400 143 17 295 2.1 708401 147 18 302 2.1 708402 143 17 295 2.1 708403 147 18 305 2.1 708407 144 20 338 2.4 709123

160 147

16

268

1.7

18 300 2.1 Média

Exemplo 11: Comparação da dureza de camada de comprimido de 40 mg de telmisartan

(comprimido bicamada de 40 mg de telmisartan mais 12,5 mg de hidrocloro- tiazida;

Formato do comprimido oval, 14,0 mm χ 6,8 mm χ 5,2 mm (L χ W χ H)) a. Sorbitol com área superficial específica 0.5 - 0.7 m2/g usado

Grupo de densida-de de telmi- sartan Lote do Comprimido Dureza (N) Força de Com- pactação (kN) Pressão de Com- pactação (MPa) Razão de Pressão de Compactação / Dureza (Mpa/N) HD 608690 117 16 201 1.7 608691 125 15 190 1.5 608692 115 15 189 1.6 608693 122 15 185 1.5 608694 114 16 195 1.7 608695 123 16 192 1.6 119 16 192 1.6

b· Sorbitol com área superficial específica 1.4 m2/q usadn

média

Grupo de densida-de de telmi- sartan

Lote do Comprimi do

Dureza (N)

Força de

Com- pactação (kN)

Pressão de Com- pactação (MPa)

Razão de Pressão de Compactação / Dureza (Mpa/N)

HD

709569

134

14

173

1.3

c· Sorbitol com área superficial específica 2 m2/a usadn Grupo de densida-de de telmi- sartan

Lote do Compri- mido

Dureza (N)

Força de

Com- pactação (kN)

Pressão de

Com- pactação (MPa)

Razão Pres- são de Com- pactação / Dureza (Mpa/N)

HD 609030/24 152

15

185

1.2

Claims

1. Comprimido ou camada de comprimido farmacêutico, com- preendendo o antagonista de receptor de angiotensina II, telmisartan, na forma amorfa, um agente básico e sorbitol, caracterizado pelo fato de que o sorbitol tem uma área superficial específica entre 0,75 e 3,5 m2/g, de prefe- rência 1,4-3,0 m2/g, e mais preferivelmente 2,0-2,5 m2/g.

2. Comprimido ou camada de comprimido, de acordo com a rei- vindicação 1, compreendendo sorbitol com um tamanho médio de partícula D(0,5) de 100-350 μηι, de preferência 120-300 μτη, e mais preferivelmente 150-200 μηι.

3. Comprimido ou camada de comprimido, de acordo com a rei- vindicação 1, em que o agente básico é selecionado entre hidróxidos de me- tais alcalinos, aminoácidos básicos e meglumina.

4. Comprimido ou camada de comprimido, de acordo com a rei- vindicação 1, contendo 10-160 mg, de preferência 20-80 mg ou 40-80 mg de telmisartan.

5. Comprimido ou camada de comprimido, de acordo com a rei- vindicação 1, compreendendo telmisartan amorfo que tem um tamanho mé- dio de partícula < 80 μηι, de preferência 20-55 μίτι.

6. Comprimido ou camada de comprimido, de acordo com a rei- vindicação 1, compreendendo adicionalmente outros excipientes ou adjuvan- tes.

7. Comprimido ou camada de comprimido, de acordo com a rei- vindicação 6, em que os outros excipientes e adjuvantes são selecionados entre aglutinantes, veículos, desintegradores, cargas, lubrificantes, agentes de controle de fluidez, retardantes de cristalização, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de controle do pH, tensoativos e emulsificantes.

8. Comprimido ou camada de comprimido, de acordo com a rei- vindicação 1, produzido por secagem por atomização de uma solução aquo- sa, que compreende telmisartan e um agente básico para obter um granula- do seco por atomização, misturando o dito granulado seco por atomização com sorbitol para obter uma pré-mistura e misturar a dita pré-mistura com um lubrificante para obter uma mistura final.

9. Comprimido ou camada de comprimido, de acordo com a rei- vindicação 1, embalado em um material de embalagem à prova de umidade, tais como blister de folha de alumínio, tubos de polipropileno e frascos de HDPE.

10. Método para a fabricação de um comprimido ou camada de comprimido como definido na reivindicação 1, para tratar hipertensão, seja isoladamente ou em combinação com o tratamento ou a prevenção de uma condição selecionada no grupo que consiste em angina estável crônica, an- gina vasoespástica, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, ataque isquêmico transiente, insuficiência cardíaca congestiva, doença cardiovascu- lar, diabetes, resistência à insulina, tolerância à glicose enfraquecida, pré- diabetes, diabetes melito tipo 2, nefropatia diabética, síndrome metabólica (síndrome X), obesidade, dislipidemia, hipertrigliceridemia, concentrações séricas elevadas de proteína C reativa, concentrações séricas elevadas de lipoproteína (a), concentração sérica elevada de homocisteína, concentração sérica elevada de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL)1 con- centração sérica elevada de fosfolipase associada à lipoproteína (A2), con- centração sérica reduzida de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL), concentração sérica reduzida de colesterol HDL(2b), concentração sérica reduzida de adiponectina, declínio cognitivo e demência.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, em que a condi- ção tratada ou prevenida é angina estável crônica, angina vasoespástica, acidente vascular cerebral, infarto de miocárdio, insuficiência cardíaca con- gestiva, diabetes, dislipidemia ou demência.

12. Processo para a preparação do comprimido ou camada de comprimido farmacêutico como definido na reivindicação 1, compreendendo - secar por atomização uma solução aquosa que compreende telmisartan e um agente básico para obter um granulado seco por atomiza- ção; - misturar o dito granulado seco por atomização com um sorbitol que tem uma área superficial específica entre 0,75 e 3,5 m2/g para obter uma pré-mistura; - misturar a dita pré-mistura com um lubrificante para obter uma mistura final; e - prensar a dita mistura final para obter um comprimido ou ca- mada de comprimido.