BRPI0808927B1 - Modificação c cristalográfica (9-isopropil-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4- metano-naftalen-5-il)-amida racêmica syn do ácido 3-difluorometil-1-metil-1hpirazol-4- carboxílico e composição a compreendendo, bem como método para controlar doenças em plantas úteis ou no material de propagação das mesmas, causadas por agentes fitopatogênicos - Google Patents

Abstract

formas solidas de microbiocida. a presente invencdo refere-se a novas formas sélidas de (9- isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil- 1-metil-1h-pirazol-carboxilico, tais como modificagdes cristalograficas e hidratos, composições compreendendo estas novas formas sélidas e ao uso das mesmas no controle de infestagdo de doengas nas plantas cultivadas.

Description

A presente invenção refere-se a novas formas sólidas de (9- isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3- difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, tais como, modificações crista- lográficas e hidratos, composições compreendendo estas novas formas sólidas e ao uso das mesmas no controle de infestação de doenças nas plantas cultivadas.

A amida mencionada acima é um fungicida valioso e é descrito, por exemplo, nos WO 04/35589 e WO 06/37632. (9-Isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico possui a estrutura da fórmula (I) e também é referido no presente documento como "composto da fórmula (I)":

O composto da fórmula (I) pode ocorrer em quatro formas este- reoisoméricas, mostradas como dois pares de enantiômeros das fórmulas syn1/syn2 e anti1/anti2 respectivamente:

De acordo com a invenção "(9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- metano-naftalen-5-il)-amida racêmica syn do ácido 3-difluorometil-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxílico" ou "composto racêmico syn da fórmula (I)" significa uma mistura racêmica de compostos da fórmula syn1 e syn2.

De acordo com a invenção "(9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- metano-naftalen-5-il)-amida racêmica anti do ácido 3-difluorometil-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxílico" ou "composto racêmico anti da fórmula (I)" significa uma mistura racêmica de compostos da fórmula anti1 e anti2.

Novo Polimorfo do Composto Racêmico syn da Fórmula (I) ("a modificação C):

Material cristalino do composto racêmico syn da fórmula (I) possuindo um ponto de fusão simples de 110 a 112°C (pureza diastereomérica: 90%) é descrito no WO 04/35589. Este material cristalino será referido no presente documento como "modificação A cristalográfica do composto ra- cêmico syn da fórmula (I)". Uma segunda forma cristalina do composto ra- cêmico syn da fórmula (I) é descrita no PCT/EP2006/00898 e será referida no presente documento como "modificação B cristalográfica do composto racêmico syn da fórmula (I)".

Material amorfo que é uma mistura de compostos syn e anti da fórmula (I) em uma taxa syn/anti de 35:65 é descrito no WO 04/35589.

Várias modificações cristalográficas dos compostos químicos podem exibir diferentes propriedades físicas, que podem conduzir a problemas não previsíveis durante a preparação técnica e processamento destes compostos. As características das modificações cristalográficas frequentemente possuem uma influência importante na capacidade de separação (filtração), capacidade de agitação (forma do cristal), atividade da superfície (espumamento), taxa de secagem, solubilidade, qualidade, capacidade de formulação, estabilidade de armazenamento e bioeficácia, por exemplo, de compostos agroquímicos e farmaceuticamente ativos. Por exemplo, as pro-priedades de moagem e formulação (por exemplo, granulação, moagem, mistura, dissolução) dos produtos podem ser completamente diferentes, dependendo da respectiva modificação. Uma vez que, dependendo do proces- so de formulação previsto, propriedades físicas diferentes dos respectivos produtos são importantes, é especialmente vantajoso encontrar a forma otimamente apropriada para o respectivo processo de formulação. Adicionalmente, a modificação pode se transformar bruscamente em outra modificação indesejada, sob determinadas condições termodinâmicas que poderiam levar, por exemplo, a uma estabilidade de armazenamento diminuída de um material agroquímico formulado. O número de estados polimórficos de um composto químico é imprevisível. O estado polimórfico mais estável pode não se formar em razão da taxa de formação de novos cristais de uma solução poder ser extremamente lenta.

Portanto, o objetivo da presente invenção é prover especificamente novas modificações cristalográficas do composto racêmico syn da fórmula (I) com boas propriedades em relação à formulação do ingrediente ativo e sua capacidade de armazenamento tanto como material sólido quanto em formulações típicas empregadas na agroquímica, tal como concentrado em suspensão (SC).

A presente invenção refere-se à modificação C cristalográfica do composto racêmico syn da fórmula (I) ("a modificação C"), em que a dita modificação cristalográfica é caracterizada por um padrão de difração de pó em raio x, expresso em termos de espaçamentos d e intensidades relativas, em que dito padrão de difração de pó em raio x compreende as linhas carac-terísticas que se seguem: 13,74 A (forte), 7,95 A (fraco), 6,94 A (médio), 6,04 A (fraco), 4,43 A (médio) e 3,72 A (forte). O padrão de difração de pó em raio x foi obtido por emprego de um difratômetro de pó em raio x Bruker- AXS D8, fonte: Cu Kα1.

A modificação C do composto racêmico syn da fórmula (I) difere das modificações A e B com relação à estabilidade termodinâmica, parâmetros físicos, tais como, o padrão de absorção de infravermelho e espectros Raman, nas investigações da estrutura de raio x e em sua solubilidade em água ou outros veículos líquidos geralmente usados nas formulações agroquímicas.

A modificação C possui vantagens significativas em comparação à modificação A. Assim, por exemplo, DSC (calorimetria diferencial de varredura), testes de solubilidade e outros experimentos, mostraram que a modificação C possui surpreendentemente estabilidade termodinâmica substancialmente melhor em relação à modificação A. Por exemplo, a solubilidade em água da modificação C é inferior à solubilidade em água da modificação A em faixas de temperatura relevantes. Nas suspensões aquosas o polimorfo com a mais baixa solubilidade é mais estável. Um polimorfo com uma solubilidade maior é instável, uma vez que a fase aquosa circundante será super- saturada em relação ao polimorfo mais estável conduzindo à dissolução do polimorfo mais instável e cristalização do polimorfo mais estável. A alteração resultante dos tamanhos de partícula poderia conduzir a uma alteração da estabilidade da suspensão formulada.

É especificamente importante para um fungicida que sua formulação agroquímica garanta estabilidade alta e reproduzível por um longo período. Estas pré-condições são preenchidas pela incorporação do composto racêmico syn da fórmula (I) na forma da modificação C cristalográfica, devido a sua estabilidade termodinâmica alta, em comparação à modificação A cristalográfica. Especificamente, isto é exibido na forma de dosagem agroquímica do concentrado em suspensão. Se um ingrediente ativo for submetido a um processo de conversão, isto pode também afetar prontamente a estabilidade desta formulação.

Ingredientes agroquímicos ativos ou formas polimórficas dos mesmos que são de interesse primário para o desenvolvimento de novos ingredientes ativos são aqueles que exibem estabilidade alta e não apresentam as desvantagens mencionadas acima. A modificação C preenche estas pré-condições.

A modificação C foi preparada conforme descrito no exemplo P1 (cristalização espontânea da solução em o-xileno). A dita modificação também pode ser preparada por emprego da técnica de cristalização apresentada no exemplo P1b) embora empregando outros solventes, tais como, ace- tonitrila, metilciclo-hexano, 1-pentanol ou 1,2-propandiol.

A modificação C foi analisada por difração de pó em raio x (em- pregando um difratômetro de pó em raio x Bruker-AXS D8, fonte: Cu KD1) e um padrão de pó em raio x foi obtido com linhas características com espaçamentos interplanares (valores d em Angstrom) de 13,74 A (forte), 7,95 A (fraco), 6,94 A (médio), 6,04 A (fraco), 4,43 A (médio) e 3,72 A (forte) (vide tabela 1 ou figura 1). Tabela 1: caracterização da modificação C do composto racêmico syn da fórmula (I) (padrão de pó em raio x).

Em contraste, as modificações A e B apresentam padrão de pó em raio x com linhas características diferentes: 21,98 A (médio), 10,81 A 10 (fraco), 8,79 A (fraco), 6,51 A (fraco), 4,65 A (médio) e 4,20 A (médio) (modificação A); e 13,42 A (forte), 9,76 A (médio), 6,93 A (médio), 6,74 A (médio), 4,79 A (médio), 4,73 A (médio), e 3,66 A (médio) (modificação B). Os pa-drões são descritos no PCT/EP2006/00898 (vide tabelas 7 e 8 e figuras 1 e 2). O padrão de difração de pó em raio x foi obtido conforme descrito acima 15 para a modificação C.

No espectro Raman a modificação C difere das modificações A e B na forma e na intensidade relativa de muitas faixas (vide figura 2). Os espectros Raman das modificações A e B são descritos no PCT/EP2006/00898, figuras 4 e 3. Para o registro de todos os Espectros

Raman, foi empregado o aparelho Microscópio de Termo elétron Almega Raman (785 nm, ajustes de alta resolução).

O termograma em calorimetria diferencial de varredura ("DSC") também é característico da modificação C (vide figura 3). O mesmo apresenta uma máxima endotérmica tipicamente na faixa de 130°C a 142°C, porém isto dependerá da pureza. Por exemplo, a modificação C cristalográfica na forma pura apresenta tipicamente uma temperatura máxima de 141°C e um sinal endotérmico tipicamente ao redor de 83 J/g. Este termograma é carac- teristicamente diferente dos termogramas das modificações A e B. A modificação A possui uma máxima endotérmica de cerca de 112°C e um sinal en- dotérmico de 76; a modificação B possui uma máxima de cerca de 128°C e um sinal de 90 J/g (vide PCT/EP2006/00898, figuras 5 e 6). Todas medições foram realizadas em um Metler Toledo 820 DSC em um recipiente fechado, porém não vedado, com uma taxa de aquecimento de 10 K/minuto. A quantidade de amostra típica é de cerca de 5 mg.

A presente invenção preferivelmente refere-se à modificação C cristalográfica do composto racêmico syn da fórmula (I), em que a dita modificação cristalográfica é caracterizada por um padrão de difração de pó em raio x, expresso em termos de espaçamentos d e intensidades relativas, em que o dito padrão de difração de pó em raio x compreende as linhas características que se seguem: 13,74 A (forte), 7,95 A (fraco), 7,70 A (médio), 6,94 A (médio), 6,04 A (fraco), 5,47 A (forte), 5,27 A (médio), 4,88 A (fraco), 4,43 A (médio), 4,04 A (forte), 3,72 A (forte) e 3,59 A (médio).

A presente invenção preferivelmente refere-se à modificação C cristalográfica do composto racêmico syn da fórmula (I), em que a dita modificação cristalográfica é caracterizada por apresentar o padrão de difração de pó em raio x ilustrado na figura 1.

Em uma concretização da invenção, a modificação C cristalográ- fica do composto racêmico syn da fórmula (I) apresenta no termograma, na calorimetria diferencial de varredura, um sinal endotérmico com uma máxima na faixa de 130°C a 142°C.

Em uma concretização da invenção, a modificação C cristalográ- fica do composto racêmico syn da fórmula (I) está na forma substancialmente pura. De acordo com a invenção "substancialmente pura" significa preferi-velmente pelo menos 70% em peso da modificação C cristalográfica do composto racêmico syn da fórmula (I), mais preferivelmente pelo menos 75% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 80% em peso. A natureza química do material, que não é a modificação C cristalográfica do composto racêmico syn da fórmula (I), dependerá do método de produção e/ou purificação e pelo menos parte desta poderá ser, por exemplo, o composto racêmico anti da fórmula (I), que pode estar presente na solução sólida na matriz cristalográfica do composto syn ou na forma de material cristalino individual ou amorfo.

Em outra concretização da presente invenção, a modificação C cristalográfica do composto racêmico syn da fórmula (I) está na forma pura. De acordo com a invenção "pura" significa pelo menos 90% em peso da modificação C cristalográfica do composto racêmico syn da fórmula (I), mais preferivelmente pelo menos 95% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 98% em peso.

Novo Polimorfo do Composto Racêmico Anti da Fórmula (I) ("modificação I"):

Conforme ressaltado acima, WO 04/35589 descreve um material enriquecido com amorfo anti de compostos da fórmula (I) que apresenta uma taxa anti/syn de 65:35. Material cristalino enriquecido com anti ainda é des-conhecido.

O único material cristalino do composto da fórmula (I), que é conhecido, é altamente syn-enriquecido. Conforme ressaltado acima, este material é tanto da modificação A quanto B do composto racêmico syn da fórmula (I) e é conhecido do WO 04/35589 e PCT/EP2006/00898. Ambos materiais possuem purezas syn diastereoméricas em torno de 75% ou acima. Nenhuma forma de cristal adicional foi detectada, quando do emprego de raio x ou análise de DSC naqueles materiais. Isto sugere que, nestes materiais, todos os compostos anti estejam tanto na solução sólida nas matrizes de cristal dos compostos syn quanto na forma de material amorfo.

Para o material enriquecido com anti existe, portanto, a necessi- dade de prover novas modificações cristalográficas com boas propriedades em relação à formulação do ingrediente ativo e sua capacidade de armazenamento tanto como material sólido quanto em formulações típicas empregadas na agroquímica, tal como concentrado em suspensão (SC).

O material amorfo possui várias desvantagens. Nas faixas de temperatura que são típicas para armazenamento de agroquímicos, material amorfo se comporta como um líquido supersaturado. Fora desta razão ele é termodinamicamente instável e cristalizará com o tempo, isto é, ele alterará suas propriedades físico-químicas. Quando um ingrediente ativo for armazenado, por exemplo, como material técnico não-formulado ou como material sólido formulado (tal como, formulação de grânulo dispersável em água, WG), esta falta da estabilidade em armazenamento pode conduzir aos problemas não previstos durante processamento adicional destes ingredientes ativos. Adicionalmente, material amorfo geralmente possui uma solubilidade maior em água, em faixas de temperatura relevantes. Nas suspensões aquosas (tais como, formulações SC), material amorfo é instável, uma vez que a fase aquosa circundante será supersaturada em relação às formas cristalinas mais estáveis, conduzindo à dissolução do amorfo mais instável e cristalização da forma cristalina mais estável. A alteração resultante dos tamanhos de partícula poderia conduzir a uma alteração da estabilidade da suspensão formulada. É especificamente importante para um fungicida que esta formulação agroquímica garanta estabilidade alta e reproduzível por um período longo.

A presente invenção refere-se à modificação I cristalográfica do composto racêmico anti da fórmula (I) ("modificação I"), em que a dita modificação cristalográfica é caracterizada por um padrão de difração de pó em raio x, expresso em termos de espaçamentos d e intensidades relativas, em que o dito padrão de difração de pó em raio x compreende as linhas características que se seguem: 16,19 A (muito forte), 11,77 A (forte), 9,47 A (médio), 5,49 A (muito forte), 5,16 A (médio), 4,61 A (forte) e 4,22 A (forte). O padrão de difração de pó em raio x foi obtido por emprego de um difratôme- tro de pó em raio x Bruker-AXS D8, fonte: Cu Kü1.

A modificação I difere do estado físico do material enriquecido com anti conhecido, que é amorfo. A modificação I possui vantagens significativas descritas acima, em comparação ao material amorfo conhecido enriquecido com anti.

Ingredientes agroquímicos ativos ou formas polimórficas dos mesmos que são de interesse primário para o desenvolvimento de novos ingredientes ativos são aqueles que exibem estabilidade alta e não apresentam as desvantagens mencionadas acima. A modificação I do composto ra- cêmico anti da fórmula (I) preenche estas pré-condições.

A modificação I do composto racêmico anti da fórmula (I) foi preparada conforme descrito no exemplo P2 (cristalização espontânea a partir da solução em hexano). A dita modificação também pode ser preparada por emprego de uma técnica de cristalização apresentada no exemplo P1b) embora empregando outros solventes, tais como, etanol, isopropanol, 2- metilpentano, acetona, 1-pentanole, acetato de etila, 2-metil-2-butanol, metil- ciclo-hexano e o-xileno.

A modificação I foi analisada por difração de pó em raio x (conforme descrito acima para a modificação C do composto racêmico syn da fórmula (I)) e um padrão foi obtido com linhas características com espaçamentos interplanares (valores d em Angstrom) de 16,19 A (muito forte), 11,77 A (forte), 9,47 A (médio), 5,49 A (muito forte), 5,16 A (médio), 4,61 A (forte) e 4,22 A (forte) (vide tabela 2 ou figura 4). Tabela 2: caracterização da modificação I do composto racêmico anti da fórmula (I) (padrão de pó em raio x)

O espectro Raman da modificação I também apresenta faixas características (vide figura 5). O espectro foi gravado conforme descrito acima para a modificação C do composto racêmico syn da fórmula (I).

O termograma em DSC também é característico da modificação I (vide figura 6). A modificação I cristalográfica na forma pura apresenta tipicamente uma máxima endotérmica a 140°C e tipicamente um sinal endotér- mico em torno de 92,3 J/g. A medição foi realizada conforme descrita acima para a modificação C do composto racêmico syn da fórmula (I).

A presente invenção preferivelmente refere-se à modificação I cristalográfica do composto racêmico anti da fórmula (I), em que a dita modificação cristalográfica é caracterizada por um padrão de difração de pó em raio x, expresso em termos de espaçamentos d e intensidades relativas, em que dito padrão de difração de pó em raio x compreende as linhas características que se seguem: 16,19 A (muito forte), 13,67 A (fraco), 11,77 A (forte), 9,47 A (médio), 6,84 A (fraco), 5,49 A (muito forte), 5,16 A (médio), 4,61 A (forte), 4,22 A (forte), 3,95 A (forte), 3,80 A (médio) e 3,59 A (fraco).

A presente invenção preferivelmente refere-se à modificação I cristalográfica do composto racêmico anti da fórmula (I), em que a dita modificação cristalográfica é caracterizada por apresentar o padrão de difração de pó em raio x ilustrado na figura 4.

Em uma concretização da invenção, a modificação I cristalográ- fica do composto racêmico anti da fórmula (I) está na forma substancialmente pura. De acordo com a invenção "substancialmente pura" significa preferivelmente pelo menos 75% em peso da modificação I cristalográfica do composto racêmico anti da fórmula (I), mais preferivelmente pelo menos 80% em peso. A natureza química do material, que não é a modificação I cristalográ- fica do composto racêmico anti da fórmula (I), dependerá do processo de produção e/ou purificação e pelo menos parte do mesmo pode ser, por exemplo, o composto racêmico syn da fórmula (I), que pode estar presente na solução sólida na matriz cristalográfica do composto anti ou na forma de material cristalino individual ou amorfo.

Em outra concretização da presente invenção, a modificação I cristalográfica do composto racêmico anti da fórmula (I) está na forma pura. De acordo com a invenção "pura" significa pelo menos 90% em peso da modificação I cristalográfica do composto racêmico anti da fórmula (I), mais preferivelmente pelo menos 95% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 98% em peso.

Novo Mono-hidrato do Composto Racêmico Anti da Fórmula (I) ("mono- hidrato na forma A"):

A presente invenção refere-se, adicionalmente, a um mono- hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I), em que a dita forma é caracterizada por um padrão de difração de pó em raio x, expresso em termos de espaçamentos d e intensidades relativas, em que o dito padrão de difração de pó em raio x compreende as linhas características que se seguem: 6,39 A (fraco), 6,08 A (fraco), 5,33 A (forte), 4,07 A (fraco), 3,84 A (médio) e 3,47 A (fraco). O padrão de difração de pó em raio x foi obtido por emprego de um difratômetro de pó em raio x Bruker-AXS D8, fonte: Cu Kα1. O mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I) difere em seu estado físico do estado físico dos compostos anti conhecidos, que são tanto enriquecidos com anti, porém amorfos, ou estão presentes apenas em pequenas quantidades na solução sólida, nas matrizes do cristal dos compostos syn conforme descrito acima. O mono-hidrato na for-ma A também difere da modificação I do composto racêmico anti da fórmula (I), com relação ao teor de água, estabilidade termodinâmica, parâmetros físicos, tais como, o padrão de absorção de infravermelho e espectros Raman, nas investigações da estrutura de raio x e em sua solubilidade em água ou outros veículos líquidos geralmente usados nas formulações agro- químicas.

O mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I) possui vantagens significativas em termos de estabilidade em armazenamento em comparação ao material amorfo enriquecido com anti ou mesmo em comparação à modificação I. Em comparação ao material amorfo, o mono-hidrato na forma A apresenta, em razão de seu estado cristalino, as mesmas vantagens conforme ressaltado acima para a modificação I. Estas vantagens são especialmente pronunciadas para suspensões aquosas (tais como, formulações SC) e em armazenamento na forma sólida sob condições úmidas, em razão do mono-hidrato, na forma A, ser muito mais estável sob aquelas circunstâncias, em comparação ao material amorfo ou com a modificação I.

Os ingredientes agroquímicos ativos ou formas polimórficas dos mesmos que são de interesse primário para o desenvolvimento de novos ingredientes ativos são aqueles que exibem estabilidade alta e não apresentam as desvantagens mencionadas acima. O mono-hidrato na forma A preenche estas pré-condições.

O mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I) foi preparado conforme descrito no exemplo P3.

O mono-hidrato na forma A foi analisado por difração de pó em raio x (conforme descrito acima para a modificação C do composto racêmico syn da fórmula (I)) e um padrão foi obtido com linhas características com espaçamentos interplanares (valores d em Angstrom) de 6,39 A (fraco), 6,08 A (fraco), 5,33 A (forte), 4,07 A (fraco), 3,84 A (médio) e 3,47 A (fraco) (vide tabela 3 ou figura 7). Tabela 3: caracterização do mono-hidrato na forma A do composto racê- mico anti da fórmula (I) (padrão de pó em raio x)

Em contraste, a modificação I apresenta um padrão de pó em raio x com linhas características diferentes: 16,19 A (muito forte), 11,77 A (forte), 9,47 A (médio), 5,49 A (muito forte), 5,16 A (médio), 4,61 A (forte) e 4,22 A (forte) (vide tabela 2 ou figura 4).

No espectro Raman o mono-hidrato na forma A difere da modificação I na forma e na intensidade relativa de muitas faixas (vide figura 8 em comparação com a figura 5). Conforme mencionado acima, os espectros foram registrados conforme descrito para a modificação C do composto ra- cêmico syn da fórmula (I).

O termograma em DSC também é característico do mono- hidrato na forma A (vide figura 9), que apresenta, tipicamente, um sinal en- dotérmico amplo na faixa de 50°C a 130°C - dependendo da pureza e condições experimentais. Tal sinal amplo é caracteristicamente diferente do sinal da modificação I, que - também na forma pura - possui uma máxima pronunciada, tipicamente ao redor de 140°C (vide figura 6). Conforme mencionado acima, ambas medições foram realizadas conforme descrito para a modificação C do composto racêmico syn da fórmula (I).

A presente invenção preferivelmente refere-se ao mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I), em que a dita forma é caracterizada por um padrão de difração de pó em raio x, expresso em termos de espaçamentos d e intensidades relativas, em que dito padrão de di- fração de pó em raio x compreende as linhas características que se seguem: 6,81 A (fraco), 6,39 A (fraco), 6,08 A (fraco), 5,50 A (fraco), 5,33 A (forte), 4,90 A (fraco), 4,43 A (médio), 4,25 A (fraco), 4,07 A (fraco), 3,96 A (médio), 3,84 A (médio), 3,61 A (fraco) e 3,47 A (fraco).

A presente invenção preferivelmente refere-se ao mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I), em que dita forma é caracterizada por apresentar o padrão de difração de pó em raio x ilustrado na figura 7.

Em uma concretização da invenção, o mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I) apresenta, no termograma, na calorimetria diferencial de varredura, um sinal endotérmico na faixa de 50°C a 130°C.

Em uma concretização da invenção o mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I) está na forma substancialmente pura. De acordo com a invenção "substancialmente pura" significa preferivelmente pelo menos 75% em peso do mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I), mais preferivelmente pelo menos 80% em peso. A natureza química do material, que não é o mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I), dependerá do método de produção e/ou purificação e pelo menos parte do mesmo pode ser, por exemplo, o composto racêmico syn da fórmula (I), que pode estar presente na solução sólida na matriz cristalográfica do composto anti ou na forma de material cristalino individual ou amorfo.

Em outra concretização da presente invenção, o mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I) está na forma pura. De acordo com a invenção "pura" significa pelo menos 90% em peso do mono- hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I), mais preferi-velmente pelo menos 95% em peso, mesmo mais preferivelmente pelo menos 98% em peso.

Composições Compreendendo Compostos Racêmicos syn e Anti da Fórmula (I) em Novas Formas Sólidas: a produção em grande escala dos compostos syn ou anti racê- micos da fórmula (I) apresentando pureza alta, tal como, uma pureza de pelo menos 98% em peso do composto racêmico syn da fórmula (I), está associ- ada a custos significativamente altos. Como ambos compostos syn e anti possuem atividade fungicida, pode ser desejável, em considerações de cus- to/desempenho, produzir um produto-mistura compreendendo ambos os compostos. Tal produto-mistura é tipicamente enriquecido tanto do composto syn quanto do composto anti. Um exemplo de produto-mistura altamente enriquecido com syn é uma mistura apresentando uma taxa de syn/anti variando de 80:20 a 95:5. Outro exemplo de produto-mistura altamente enriquecido com syn é uma mistura apresentando uma taxa de syn/anti variando de 80:20 a 85:15.

É um outro objetivo da invenção prover uma composição altamente enriquecida com syn compreendendo o composto racêmico syn da fórmula (I) na forma sólida e o composto racêmico anti da fórmula (I) na forma sólida, que apresenta boas propriedades em relação à formulação da composição e sua capacidade de armazenamento, tanto como material sólido, quanto em formulações típicas empregadas na agroquímica, tal como concentrado em suspensão (SC).

Portanto, a presente invenção refere-se, adicionalmente, a uma composição compreendendo o composto racêmico syn da fórmula (I) na forma sólida e o composto racêmico anti da fórmula (I) na forma sólida, em que a razão do composto racêmico syn para o composto racêmico anti da fórmula (I) varia de 80:20 a 95:5, preferivelmente de 80:20 a 90:10, mais preferivelmente de 80:20 a 85:15, mesmo mais preferivelmente sendo de cerca de 85:15, em que o composto racêmico syn da fórmula (I) se encontra na modificação C cristalográfica conforme descrita acima e em que pelo menos uma parte do composto racêmico anti da fórmula (I) é um mono-hidrato na forma A conforme descrito acima.

Um exemplo de tal composição (taxa syn/anti = 84:16) foi preparado através de formas polimórficas intermediárias diferentes que foram so- lubilizadas em metanol/água (9:1) e recristalizadas, conforme descrito no exemplo P4 (vide também figuras 10 e 11).

O método conforme descrito no exemplo P4b) foi repetido partindo de um material cristalino do composto da fórmula (I) com uma taxa syn/anti de 88:12 (preparada pelo método conforme descrito no exemplo P4a), pureza: 94,6%). Também a partir deste material de partida, poderia ser obtida uma composição compreendendo o composto racêmico syn da fórmula (I) na modificação C cristalográfica e o composto racêmico anti da fórmula (I) como um mono-hidrato na forma A.

Uma composição adicional (taxa syn/anti = 88:12) foi preparada através de formas polimórficas diferentes, que foram suspensas em aceto- na/água (3:7 em peso) e re-cristalizadas ("método de transformação crista- lográfica"), como é descrito no exemplo P5 (vide também figuras 12 e 13).

Consequentemente, a invenção refere-se adicionalmente a um processo para preparação de uma composição compreendendo (9-isopropil- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida racêmica syn do ácido 3- difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico na forma sólida e (9-isopropil- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida racêmica anti do ácido 3- difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico na forma sólida, em que a razão de amida syn para amida anti varia de 80:20 a 95:5, preferivelmente de 80:20 a 90:10, em que a amida está na modificação C cristalográfica conforme descrita acima e em que pelo menos parte da amida anti é um mono- hidrato na forma A conforme descrita acima, que compreende: (a) preparação de uma solução ou uma suspensão da amida syn e da amida anti, em que a razão da amida syn para a amida anti varia de 80:20 a 95:5, preferivelmente de 80:20 a 90:10, em um solvente ou um agente de suspensão, (b) cristalização da composição desejada do solvente ou agente de suspensão por adição de cristais em sementes na forma de: (b1) a amida syn na modificação C cristalográfica conforme descrita acima, ou (b2) uma mistura da amida syn na modificação C cristalográfica conforme descrita acima e do mono-hidrato na forma A da amida anti conforme descrita acima, e (c) isolamento da composição desejada.

De acordo com a invenção o termo "novas formas sólidas do composto da fórmula (I)" é empregado para representar a modificação C do composto racêmico syn da fórmula (I), modificação I do composto racêmico anti da fórmula (I), o mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I) ou quaisquer misturas destas formas sólidas.

Todas as novas formas sólidas do composto da fórmula (I) podem ser usadas contra os micro-organismos que causam doenças nas plantas úteis, especialmente contra fungos fitopatogênicos. Elas são eficazes especialmente contra fungos fitopatogênicos pertencendo às classes que se seguem: Ascomicetos (por exemplo, Venturia, Podosphaera, Erysiphe, Moni- linia, Mycosphaerella, Uncinula); Basidiomicetos (por exemplo, os gêneros Hemileia, Rhizoctonia, Phakopsora, Puccinia, Ustilago, Tilletia); Fungi imper- fecti (também conhecido como Deuteromicetos; por exemplo, Botrytis, Hel- minthosporium, Rhynchosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora, Alternaria, Pyricularia e Pseudocercosporella); Oomicetos (por exemplo, Phytophthora, Peronospora, Pseudoperonospora, Albugo, Bremia, Pythium, Pseudosclerospora, Plasmopara).

De acordo com a invenção "plantas úteis" compreendem tipicamente, as espécies de plantas que se seguem: frutas de pomo; frutas de caroço; uvas, morangos; tomates; batatas; pimentas; alface; beterrabas; amendoim; trigo; centeio; cevada; triticale; aveia; arroz; milho; algodão; sojas; óleo de semente de colza; colheitas de leguminosas; girassol; café; chá; cana de açúcar; banana; vegetais, tais como, pepinos, feijões e cucúrbitas; tabaco; frutas e ornamentais em horticultura e viticultura; turfa e gramados.

O termo "plantas úteis" deve ser entendido como incluindo também (1) plantas que se tornaram tolerantes aos herbicidas como bromoxinila ou classes de herbicidas como resultado de métodos convencionais de reprodução ou engenharia genética; (2) plantas que se transformaram por uso de técnicas de DNA recombinante, de modo que elas sejam capazes de sintetizar uma ou mais toxinas seletivamente atuantes, tais como são conhecidas, por exemplo, das bactérias que produzem toxinas, especialmente aquelas do gênero Bacillus; (3) plantas que foram transformadas pelo uso de téc- nicas de DNA recombinante, de modo que elas sejam capazes de sintetizar substâncias antipatogênicas possuindo uma ação seletiva, tais como, por exemplo, as assim chamadas "proteínas relacionadas à patogênese"; e (4) plantas que podem compreender também um ou mais "traços de rendimento" (traços que fornecem qualidade melhorada do produto), tais como, traços que alteram a composição do ácido graxo da planta/semente, por exemplo, fornecem níveis alterados de ácido oleico e/ou ácido esteárico ou traços que fornecem produtos industriais, tais como, por exemplo, farmacêuticos (incluindo anticorpos) e também enzimas industriais (por exemplo, fitase, xilanase, glicanase).

Todas novas formas sólidas do composto da fórmula (I) são também eficazes para proteger as substâncias naturais da planta e/ou de origem animal, suas formas processadas ou material técnico contra ataque de fungos.

A quantidade das novas formas sólidas do composto da fórmula (I) a ser aplicada, dependerá de vários fatores, tais como, o indivíduo do tratamento, tal como, por exemplo, plantas, solo ou sementes, o tipo de tratamento, tal como, por exemplo, aspersão, enevoamento ou revestimento da semente; a finalidade do tratamento, tal como, por exemplo, profilático ou terapêutico, o tipo de fungo a ser controlado ou o tempo de aplicação. As novas formas sólidas do composto da fórmula (I) podem também ser usadas com fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas, nematicidas, moluscici- das adicionais ou misturas de vários destes ingredientes ativos.

As novas formas sólidas do composto da fórmula (I) podem ser empregadas em qualquer forma convencional, por exemplo, na forma de um concentrado em suspensão (SC), um concentrado em emulsão (EC) ou um concentrado escoável para tratamento da semente (FS). Quando da utilização das novas formas sólidas do composto da fórmula (I), elas são aplicadas às plantas úteis, ao local das mesmas ou ao material de propagação das mesmas, tipicamente como uma composição (uma forma convencional), conforme descrito acima. Em uma concretização da invenção, as novas formas sólidas do composto da fórmula (I) são empregadas na forma de um concentrado em suspensão (SC).

As novas formas sólidas do composto da fórmula (I) podem ser aplicadas aos fungos, às plantas úteis, aos locais das mesmas ou ao material de propagação das mesmas. Elas podem ser aplicadas antes ou após infecção das plantas úteis ou do material de propagação das mesmas pelos fungos. O termo "local" da planta útil conforme usado no presente documento engloba o local no qual as plantas úteis se desenvolvem, onde os materiais de propagação da planta das plantas úteis serão colocados no solo. Um exemplo para tal local é um campo, no qual as plantas de colheita estão se desenvolvendo. O termo "material de propagação da planta" é entendido como indicando partes geradoras da planta, tais como, sementes, que podem ser usadas para multiplicação da mesma e material vegetativo, tal como, cortes e tubérculos, por exemplo, batatas; preferivelmente "material de propagação da planta" indica sementes.

As novas formas sólidas do composto da fórmula (I) são úteis no controle das seguintes doenças de plantas úteis: Espécie Alternaria em frutos e vegetais; espécie Acochyta em colheitas de leguminosas; Botrytis cine- rea nos morangos, tomates, girassol, colheitas de leguminosas, vegetais e uvas, tais como, Botrytis cinerea nas uvas; Cercospora arachidicola em amendoim; Cochliobolus sativus nos cereais; espécie Colletotrichum em co-lheitas de leguminosas; espécie Erysiphe nos cereais; tais como, Erysiphe graminis no trigo e Erysiphe graminis na cevada; Erysiphe cichoracearum e Sphaerotheca fuliginea nas cucúrbitas; espécie Fusarium nos cereais e mi-lho; Gaumannomyces graminis nos cereais e grama; espécie Helminthospo- rium no milho, arroz e batatas; Hemileia vastatrix no café; espécie Microdo- chium no trigo e centeio; Mycosphaerella fijiensis na banana; espécie Pha- kopsora na soja, tal como, Phakopsora pachyrizi na soja; espécie Puccinia nos cereais, colheitas de plantas largas e plantas perenes; tais como, Pucci- nia recondita no trigo, Puccinia striiformis no trigo e Puccinia recondita na cevada; espécie Pseudocercosporella nos cereais, tais como, Pseudocer- cosporella herpotrichoides no trigo; Phragmidium mucronatum nas rosas; espécie Podosphaera nas frutas; espécies Pyrenophora na cevada, tais co- mo, Pyrenophora teres na cevada; Pyricularia oryzae no arroz; Ramularia collo-cygni na cevada; espécies Rhizoctonia no algodão, soja, cereais, milho, batatas, arroz e grama, tal como, Rhizoctonia solani na batata, arroz, turfa e algodão; Rhynchosporium secalis na cevada, Rhynchosporium secalis no centeio; espécie Sclerotinia na grama, alface, vegetais e óleo de semente de colza, tal como, Sclerotinia sclerotiorum em óleo de semente de colza, e Sclerotinia homeocarpa em turfa; espécie Septoria nos cereais, soja e vegetais, tais como, Septoria tritici no trigo, Septoria nodorum no trigo e Septoria glycines na soja; Sphacelotheca reilliana no milho; espécie Tilletia nos cereais; Uncinula necator, Guignardia bidwellii e Phomopsis viticola nas uvas; Urocystis occulta no centeio; espécie Uromyces nos feijões; espécie Ustilago nos cereais e milho; espécie Venturia nas frutas, tais como, Venturia inequa- lis na maça; espécie Monilinia nos frutos; e/ou espécie Penicillium nos cítricos e maçãs.

Quando aplicadas nas plantas úteis, as novas formas sólidas do composto da fórmula (I) são empregadas em taxas de 5 a 2.000 g a.i./ha, especificamente de 10 a 1.000 g a.i./ha, por exemplo, 50, 75, 100 ou 200 g a.i./ha; quando aplicada na forma da composição, a taxa de aplicação tipicamente varia de 20 a 4.000 g da composição total por hectare. Quando usadas para tratamento da semente, taxas de 0,001 a 50 g da modificação C por kg de semente, preferivelmente de 0,01 a 10 g por kg de semente são geralmente suficientes.

A presente invenção adicionalmente refere-se a uma composição fungicida compreendendo como ingrediente ativo as novas formas sólidas do composto da fórmula (I) em uma quantidade fungicidamente eficaz, em conjunto com um veículo apropriado.

Estas composições da invenção podem ser empregadas em qualquer forma convencional, em que pelo menos uma parte do composto da fórmula (I) está no estado sólido, por exemplo, na forma de embalagem dupla (KK ou KL), um concentrado em suspensão (SC), uma suspensão- emulsão (SE), um grânulo dispersável em água (WG), um grânulo emulsio- nável (EG), um pó emulsionável (EP), uma dispersão em óleo (OD), um es- coável miscível em óleo (OF), uma suspensão de volume ultrabaixo (SU), um pó umectável (WP), um concentrado técnico (TK), um concentrado dis- persável (DC), um pó para tratamento de semente seca (DS), um concentrado escoável para tratamento de semente (FS), um pó dispersável em água para tratamento de semente (WS), ou qualquer formulação tecnicamente possível, em que pelo menos uma parte do composto da fórmula (I) está no estado sólido, em combinação com adjuvantes agricolamente aceitáveis. Preferivelmente a composição está na forma do concentrado em emulsão (SC).

Tais composições podem ser produzidas de modo convencional, por exemplo, por mistura do ingrediente ativo ou ingredientes ativos com inertes de formulação apropriados (diluentes, solventes, cargas e opcionalmente outros ingredientes de formulação, tais como, agentes tensoativos, biocidas, anticongelantes, aglutinantes, espessantes e compostos que fornecem efeitos adjuvantes). Especificamente, as formulações a serem aplicadas nas formas de aspersão, tais como, concentrados dispersáveis em água (por exemplo, SC, DC, SE e similares), pós umectáveis e grânulos, podem conter agentes tensoativos, tais como, agentes umectantes e dispersantes e outros compostos que fornecem efeitos adjuvantes, por exemplo, o produto de condensação do aldeído fórmico com naftaleno sulfonato, um alquilarils- sulfonato, um sulfonato de lignina, um alquil sulfato graxo e alquilfenol etoxi- lado e um álcool graxo etoxilado. Estas composições também podem compreender pesticidas adicionais, tais como, por exemplo, fungicidas, inseticidas ou herbicidas.

Uma formulação de revestimento de semente é aplicada de modo propriamente conhecido às sementes empregando as composições de acordo com a invenção e um diluente na forma de formulação apropriada de revestimento de semente, por exemplo, como uma suspensão aquosa ou em uma forma de pó seco possuindo boa aderência às sementes. Tais formulações de revestimento de semente são conhecidas na técnica.

Em geral, as formulações incluem de 0,01 a 90% em peso do agente ativo, de 0 a 20% de agente tensoativo agricolamente aceitável e de 10 a 99,99% de inertes e adjuvante(s) de formulação sólida ou líquida, o agente ativo sendo pelo menos a modificação C e compreendendo, opcionalmente, outros agentes ativos. As formas concentradas das composições contêm, geralmente, entre cerca de 2 e 80%, preferivelmente entre cerca de 5 e 70% em peso do agente ativo. As formas de aplicação das composições podem conter, por exemplo, de 0,01 a 20% em peso, preferivelmente de 0,01 a 5% em peso do agente ativo. Considerando-se que os produtos comerciais serão formulados preferivelmente como concentrados, o usuário final normalmente empregará formulações diluídas.

A presente invenção refere-se, adicionalmente, a um método para controle de doenças em plantas úteis ou no material de propagação das mesmas, causadas por agentes fitopatogênicos, que compreende aplicação às plantas úteis, ao local ou material de propagação das mesmas, de uma composição compreendendo, como ingrediente ativo, novas formas sólidas do composto da fórmula (I) em uma quantidade fungicidamente eficaz, em conjunto com um veículo apropriado.

As preparações das novas formas sólidas do composto da fórmula (I) são realizadas, por exemplo, conforme descrito nas concretizações a seguir.

Exemplo P1: preparação do composto syn da fórmula (I) (pureza: >99%) na modificação C. a1) Preparação do composto racêmico syn puro da fórmula (I) através da cristalização fracional.

240 g de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5- il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico cristalino (pureza: 97,6%; taxa syn/anti 94:6; preparado partindo de 9-isopropil-5- amino-benzonorborneno com uma taxa syn/anti de 9:1 conforme descrita no WO 04/35589 ou WO 06/37632) foram misturados com 560 g de metanol a uma temperatura de 60°C. A mistura foi aquecida a 65°C e agitada até o material cristalino ter dissolvido. A solução foi resfriada por um período de tempo de 20 minutos a uma temperatura de 40°C e então por um período de tempo de 2 horas a 25°C. Durante aquele período de tempo um precipitado se formou. O precipitado foi filtrado a 25°C e seco a 60°C sob vácuo. Foram obtidos 113 g de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)- amida syn do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico puro (pureza: >99%, ponto de fusão de 128°C, rendimento: 47%). O material cristalino foi analisado por calorimetria diferencial de varredura e difração de raio x e foi identificado como modificação B cristalográfica de (9-isopropil-1,2,3,4- tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida syn do ácido 3-difluorometil-1- metil-1H-pirazol-4-carboxílico; não foi detectada presença da modificação A ou C.

a2) Preparação do composto racêmico syn puro da fórmula (I) através de cromatografia.

Syn-enriquecido 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno (49,83g, taxa syn/anti 9:1; preparado conforme descrito no WO 04/35589 ou WO 06/37632) foi cromatografado sobre gel de sílica (4,7kg) em acetato de etila- hexano-(1:6). As primeiras frações de eluição com teor syn >98% (g.l.c) foram combinadas (5,80 g) e cristalizadas a partir de hexano para fornecer cristais (4,40 g, 8,8%, ponto de fusão de 57 a 58°C) com um teor syn de 99,8% (g.l.c). 5-Amino-9-syn-isopropil-benzonorborneno (7,32 g, 99,8% syn, preparado conforme descrito acima) foi reagido com ácido 5-difluorometil-2- metil-pirazol-4-carboxílico (8,33 g, 1,3 eq., preparado conforme descrito no WO 04/35589), cloreto do ácido bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (12,96 g, 1,4 eq.) e trietilamina (9,2 g, 2,5 eq.) em diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente por 21 horas para fornecer, um óleo viscoso, após operação aquosa com solução de NaHCO3 saturada e purificação sobre gel de sílica em acetato de etila-hexano-(2:3). Cristalização a partir de hexano forneceu o produto desejado (12,1 g, 92,6%, ponto de fusão de 128-130°C, 99,2% syn (g.l.c)).

b) Preparação do composto racêmico syn da fórmula (I) na modificação C.

14 mg de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5- il)-amida syn do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico cristalino apresentando uma pureza >99% preparado conforme descrito acima foram misturados com 0,4 ml de o-xileno. A mistura foi aquecida a 40°C até o material cristalino se dissolver, a solução foi mantida por 2 horas a 40°C. A solução foi resfriada para 5°C com uma taxa de resfriamento de 10°C/hora e então mantida a 5°C por 10 horas. Durante aquele período de tempo um precipitado se formou. Solvente em excesso foi removido e os cristais foram secos por uma corrente de gás nitrogênio. (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro- 1,4-metano-naftalen-5-il)-amida syn do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico (pureza: >99%, ponto de fusão de 141°C) foi obtido. O material cristalino foi analisado por calorimetria diferencial de varredura e difração de raio x e foi identificado como a modificação C cristalográfica de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida syn do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, nenhuma presença da modificação A ou B foi detectada (vide figuras 1, 2 e 3).

Exemplo P2: preparação do composto racêmico anti da fórmula (I) na modificação I.

Anti-enriquecido 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno (42 g, taxa syn/anti 3:7; preparado conforme descrito no WO 04/35589 ou WO 06/37632) foi cromatografado sobre gel de sílica (2,1 kg) em acetato de etila- hexano-(1:7). As últimas frações de eluição com conteúdo anti > 97% (1,2 g, g.l.c) foram combinadas e recromatografadas sobre gel de sílica (250 g) em acetato de etila para fornecer 0,72 g (1,96%) do sólido cristalino (ponto de fusão de 64°C) com um teor anti de 99,2% (g.l.c).

5-Amino-9-anti-isopropil-benzonorborneno (0,72 g, anti 99,2%, preparado conforme descrito acima) foi reagido com ácido 5-difluorometil-2- metil-pirazol-4-carboxílico (0,76 g, 1,2 eq.), cloreto do ácido bis-(2-oxo-3- oxazolidinil)-fosfínico (1,0 g, 1,2 eq.) e trietilamina (0,87g, 2,4 eq.) em diclo- rometano (25 ml) à temperatura ambiente por 3 horas para fornecer um óleo viscoso após operação aquosa com solução de NaHCO3-saturada e purificação sobre gel de sílica em acetato de etila-hexano-(1:2). Cristalização a partir de hexano forneceu o produto desejado (1,18 g, rendimento: 91,7%, ponto de fusão de 140°C, anti 99,4% (g.l.c)). O material cristalino foi analisado por calorimetria diferencial de varredura e difração de raio x e foi identificado como a modificação I cristalográfica de anti-(9-isopropil-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico, não sendo detectada a presença de outras formas cristalinas (vide figuras 4, 5 e 6).

Exemplo P3: preparação do mono-hidrato do composto racêmico anti da fórmula (I) na modificação A

75 mg de anti-(9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-nafta- len-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico cristalino apresentando uma pureza >99% preparado conforme descrito acima foram misturados com 1 ml de água/metanol (1:4 mistura em peso) a uma temperatura de 45°C e sonicadas até o material ter sido dissolvido em uma solução límpida. A solução foi mantida a uma temperatura de 45°C por 10 minutos. Durante aquele período de tempo um precipitado se formou. Solvente em excesso foi removido e os cristais foram secos por uma corrente de gás nitrogênio. Um material cristalino de anti-(9-isopropil-1,2,3,4-tetra- hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico (pureza: >99%) foi obtido. O material cristalino foi analisado por calorimetria diferencial de varredura e difração de raio x e foi identificado como o mono-hidrato de anti-(9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico na forma A. Não foi detectada presença de outras formas cristalinas (vide figuras 7, 8 e 9).

Exemplo P4: preparação de uma mistura do composto racêmico syn da fórmula (I) na modificação C e do mono-hidrato do composto racêmico anti da fórmula (I) na forma A (taxa syn/anti 84:16) através da cristalização a partir de uma solução. a) Preparação do composto da fórmula (I).

A uma solução de 203 kg de 9-isopropil-5-amino-benzonor- borneno (taxa syn/anti 84:16, preparado conforme descrito no WO 04/35589 ou WO 06/37632; 0,42 kmol, solução de clorobenzeno a 46%) e 47 kg de trietilamina (0,46 kmol, 1,1 eq.) em 145 kg de clorobenzeno foram adicionados a 40°C, no curso de 2 horas, 201 kg de cloreto de 3-difluorometil-1-metil- 1H-pirazol-4-carbonila (solução de clorobenzeno a 47%, 0,42 kmol, 1 eq.) e a agitação é realizada por 15 minutos. Após a adição de água e ácido clorídrico (um pH de 6 e 7 é estabelecido), a fase orgânica é extraída com cloro- benzeno. A fase orgânica é concentrada por destilação do clorobenzeno. Seguindo-se a cristalização subsequente a partir de metanol/água (3:1 mis-tura em peso) são obtidos 142 kg de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4- metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico (ponto de fusão de 113 a 114°C; pureza: 93,8%; taxa syn/anti 84:16 de acordo com GC, rendimento: 88,6%). O material cristalino foi analisado por calorimetria diferencial de varredura e difração de raio x e foi identificado como modificação A cristalográfica de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro- 1,4-metano-naftalen-5-il)-amida syn do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico, não sendo detectada nenhuma presença de outro material cristalino. Com base nestes dados (por exemplo, nenhum material anti cristalino individual foi detectado) é provável que o composto racêmico anti da fórmula (I) estivesse presente na solução sólida na matriz cristalográfica do composto racêmico syn da fórmula (I).

b) Preparação de uma mistura do composto racêmico syn da fórmula (I) na modificação C e do mono-hidrato do composto racêmico anti da fórmula (I) na forma A.

2 g do material cristalino preparado conforme descrito em P4a) acima foram misturados com 12 g de metanol/água (9:1 mistura em peso). A mistura foi aquecida a 50°C e agitada até o material cristalino ter dissolvido e a solução foi agitada por 2 horas a 40°C. A solução foi resfriada a 10°C com uma taxa de resfriamento de 15°C/hora C. Uma vez que a temperatura de 36°C tenha sido alcançada, foi adicionado 0,1 g do composto racêmico syn da fórmula (I) na modificação C cristalográfica (preparado conforme descrito em P1 acima). A mistura foi então mantida a 10°C por 48 horas. Durante aquele período de tempo o precipitado desejado se formou. Solvente em excesso foi removido e os cristais foram secos por uma corrente de gás nitrogênio. Um material cristalino foi obtido.

O material cristalino foi analisado por calorimetria diferencial de varredura e difração de raio x e foi identificado como uma mistura do com- posto racêmico syn da fórmula (I) na modificação C e do mono-hidrato do composto racêmico anti da fórmula (I) na forma A. Não foi detectada presença de formas de cristal adicionais (vide figuras 10a, 10b e 11).

A partir da comparação do padrão de raio x para o material (vide figura 10b, traço A) com o padrão de raio x da modificação C (vide figura 10b, traço B), fica claro que um segundo material cristalino está presente devido às máximas/projeções máximas adicionais. As máximas adicionais em 2-Teta de 13,96, 16,81, 21,23 e 23,68 e a projeção em 13,08 podem ser associadas às máximas características que pertencem ao mono-hidrato na forma A (vide figura 10b, traço C). Ao contrário, nenhuma máxima adicional que possa ser associada à modificação I (vide figura 4) está visível; especialmente a máxima forte em 2-Teta de 5,46 está ausente.

O termograma-DSC (vide figura 11) mostra um endoterma de fusão com uma máxima proeminente ao redor de 132°C - característica da modificação C - e um sinal endotérmico amplo na faixa de 50°C a 75°C - novamente característico do mono-hidrato na forma A.

Exemplo P5: preparação de uma mistura do composto racêmico syn da fórmula (I) na modificação C e do mono-hidrato do composto racêmico anti da fórmula (I) na forma A (taxa syn/anti 88:12) através da cristalização a partir de uma suspensão.

O material de partida era material cristalino sendo uma mistura do composto racêmico syn da fórmula (I) nas modificações cristalográficas A e B preparado conforme descrito acima (taxa syn-anti 88:12, pureza: 96%, conforme descrito no exemplo P4a) acima, também para este material era provável que o composto anti estivesse na solução sólida nas matrizes do composto syn). 431 kg do material de partida foram suspensos em 2.443 kg de acetona/água (3:7 mistura em peso). A suspensão foi aquecida a 40°C e semeada com uma suspensão de 3 kg da mistura do composto racêmico syn da fórmula (I) na modificação C cristalográfica e o mono-hidrato do composto racêmico anti da fórmula (I) na forma A (taxa syn/anti 88:12, preparada pelo método conforme descrito no exemplo P4b)) foi adicionado em 17 kg de acetona/água (3:7 mistura em peso). A suspensão foi agitada por 6 horas a 40°C. Durante aquele período de tempo o precipitado desejado foi formado. A suspensão foi resfriada a 25°C com uma taxa de resfriamento de 15°C/hora. A suspensão foi mantida a 25°C por 1 hora. O precipitado foi filtrado a 25°C e seco a 40°C. Foram obtidos 391 kg do material cristalino (taxa syn/anti: 88:12, pureza: 94%).

O material cristalino foi analisado por calorimetria diferencial de varredura e difração de raio x e foi identificado como uma mistura do composto racêmico syn da fórmula (I) na modificação C e do mono-hidrato do composto racêmico anti da fórmula (I) na forma A. Não foi detectada presença de formas de cristal adicionais (vide figuras 12a, 12b e 13).

Como por exemplo, P4: a partir da comparação do padrão de raio x para o material (vide figura 12b, traço A) com o padrão de raio x da modificação C (vide figura 12b, traço B) fica claro que um segundo material cristalino está presente devido às projeções adicionais/projeções máximas. As máximas adicionais em 2-Teta de 13,96, 16,81, 21,23 e 23,68 e a projeção em 13,08 podem estar associadas às máximas características pertencendo ao mono-hidrato na forma A (vide figura 12b, traço C). Ao contrário, nenhuma máxima adicional que possa estar associada à modificação I (vide figura 4) está visível; especialmente a máxima forte em 2-Teta de 5,46 está ausente.

O termograma-DSC (vide figura 13) também é muito similar ao termograma do material do exemplo P4. Ele mostra um endoterma de fusão com uma máxima pronunciada ao redor de 132°C - característica da modificação C - e um sinal endotérmico amplo na faixa de 50°C a 90°C - novamente característico do mono-hidrato na forma A.

Exemplos de Formulação

Os exemplos que se seguem servem para ilustrar a invenção, "ingrediente ativo" indicando uma nova forma sólida do composto da fórmula (I).

O ingrediente ativo finamente moído é intimamente misturado com os outros componentes da formulação, fornecendo um concentrado em suspensão que pode ser diluído em água em qualquer taxa desejada. Usando tais diluições, as plantas vivas bem como material de propagação de planta pode ser tratado e protegido contra infestação por micro-organismos, por aspersão, derramamento ou imersão.

O ingrediente ativo é misturado completamente com outros componentes da formulação e a mistura é completamente moída em um moinho apropriado, fornecendo pós umectáveis que podem ser diluídos com água para fornecer suspensões da concentração desejada.

O ingrediente ativo é completamente misturado com os outros componentes da formulação e a mistura é completamente moída em um moinho apropriado, fornecendo pós que podem ser usados diretamente pra tratamento da semente.

Pós prontos para uso são obtidos por mistura do ingrediente ativo com os veículos e moagem da mistura em um moinho apropriado. Tais pós podem também ser usados para revestimentos secos para sementes.

O ingrediente ativo foi misturado e moído com os outros compo nentes da formulação e a mistura umectada com água. A mistura foi extru- sada e então seca em uma corrente de ar.

O ingrediente ativo finamente dividido é intimamente misturado com os outros componentes da formulação, fornecendo um concentrado em suspensão que pode ser diluído adicionalmente em água para ser aplicado às sementes. Usando tais diluições, o material de propagação da planta pode ser tratado e protegido contra infestação de micro-organismos, por aspersão, derramamento ou imersão.

Descrição das Figuras

A figura 1 ilustra o padrão de raio x, a figura 2 ilustra o espectro Raman e a figura 3 ilustra o gráfico de DSC da modificação C cristalográfica do composto racêmico syn da fórmula (I) conforme preparado no exemplo P1.

A figura 4 ilustra o padrão de raio x, a figura 5 ilustra o espectro Raman e a figura 6 ilustra o gráfico de DSC da modificação I cristalográfica do composto racêmico anti da fórmula (I) conforme preparado no exemplo P2.

A figura 7 ilustra o padrão de raio x, a figura 8 ilustra o espectro Raman e a figura 9 ilustra o gráfico de DSC do mono-hidrato na forma A do composto racêmico anti da fórmula (I) conforme preparado no exemplo P3.

A figura 10a ilustra o padrão de raio x e a figura 11 ilustra o gráfico de DSC da mistura do composto racêmico syn da fórmula (I) na modificação C e o mono-hidrato do composto racêmico anti da fórmula (I) na forma A (taxa syn/anti 84:16) conforme preparado no exemplo P4. A figura 10b ilustra uma sobreposição do padrão de raio x: (A) da mistura conforme preparada no exemplo P4, (B) do composto racêmico syn puro da fórmula (I) na modificação C conforme preparado no exemplo P1 (a figura 10b, traço B, é idêntica à figura 1), e (C) do mono-hidrato puro do composto racêmico anti da fórmula (I) na forma A conforme preparado no exemplo P3 (a figura 10b, traço C é idêntica à figura 7).

A figura 12a ilustra o padrão de raio x e a figura 13 ilustra o gráfico de DSC da mistura do composto racêmico syn da fórmula (I) na modifi- cação C e o mono-hidrato do composto racêmico anti da fórmula (I) na forma A (taxa syn/anti 88:12) conforme preparado no exemplo P5. A figura 12b ilustra uma sobreposição do padrão de raio x: (A) da mistura conforme preparada no exemplo P5, (B) do composto racêmico syn puro da fórmula (I) na modifica ção C conforme preparado no exemplo P1 (a figura 12b, traço B, é idêntica à figura 1), e (C) do mono-hidrato puro do composto racêmico anti da fórmula (I) na forma A conforme preparado no exemplo P3 (a figura 12b, traço C, é 10 idêntica à figura 7).

Claims (4)

1. Modificação C cristalográfica de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hi- dro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida racêmica syn do ácido 3-difluorometil-1- metil-1H-pirazol-4-carboxílico, em que a dita modificação cristalográfica é caracterizada por um padrão de difração de pó em raio x, expresso em termos reflexões (valores 2-teta) em um comprimento de onda de Cu Kα1, em que o dito padrão de difração de pó em raio x compreende as linhas características que se seguem: 6.44 (forte), 11.17 (fraco), 11.54 (médio), 12.82 (médio), 14.78 (fraco), 16.35 (forte), 17.00 (médio), 18.41 (fraco), 20.37 (médio), 22.39 (forte), 24.45 (forte), e 25.43 (médio) e possui em seu termogra- ma de calorimetria diferencial de varredura, um sinal endotérmico com uma máxima na faixa de 130°C a 142°C.

2. Modificação cristalográfica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de estar na forma pura.

3. Composição para controle de doenças em plantas úteis ou no material de propagação das mesmas, causadas por agentes fitopatogênicos, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo a modificação C cristalográfica de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano- naftalen-5-il)-amida racêmica syn do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxílico como definida na reivindicação 1 em uma quantidade fungicidamente eficaz com um veículo apropriado.

4. Método para controlar doenças em plantas úteis ou no material de propagação das mesmas, causadas por agentes fitopatogênicos, caracterizado pelo fato de que compreende aplicação às plantas úteis, ao local ou material de propagação das mesmas da composição como definida na reivindicação 3.